MXPA00003390A - Derivado de tiazolbenzoimidazol novedoso. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a un derivado de tiazolobenzoimidazol novedoso. El compuesto provisto con la invencion actua especificamente sobre el receptor de glutamato metabotropico y se usa como un medicamento. Tambien, la presente invencion provee compuestos que son utiles como intermediarios de sintesis novedosos que seran usados en la sintesis del compuesto de la presente invencion.

Description

DERIVADO DE TIAZOLBENZOIMIDAZOL NOVEDOSO Campo Técnico La presente invención se refiere a un derivado de tiazolbenzoimidazol novedoso o sales del mismo. Además, se refiere a un ligando para el receptor de glutamato me abotró ico, que comprende el derivado de tiazolbenzoimidazol o una sal del mismo como un ingrediente activo.

Técnica Antecedente El glutamato es el neurotransmisor de excitación predominante en el sistema nervioso central de mamíferos (Mayor M. ad estbrool G.L., Prog. Neurobiol . , 28 (1987) 197-276) . Varios estudios actuales han revelado que el glutamato juega un papel importante en la plasticidad neuronal, desarrollo neuronal y neurodegeneración. Los efectos centrales del glutamato ' son mediados a través de sus receptores. Los receptores de glutamato se categorizan en dos grupos distintos de receptores calificados como receptores yonotrópicos y metabotrópicos (Hollmann M. ad Heinemann S., Annu. Rev. Neurosci . , 17 (1994) 31-108).

Los receptores metabotrópicos (mGluRs) consiste de oche subtipos diferentes (mGluRl-8) (Nakanishi S., Neuron 13 (1954) 1031-1037; Pin J.P. & Duvoisin R., Neuropharmacology 34 (1995) 1-26). Los ocho subtipos de la familia mGluR se clasificaron en tres grupos de acuerdo con sus similitudes de secuencia, mecanismos de transducción de señal y selectividades agonistas. mGluRl y mGluR5 se acoplaron para la estimulación de hidrólisis de fosfatidil inositol/transducción de señal Ca+, y mGluR2, mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluRS se ligaron en una cascada de cAMP inhibidora. Estos receptores diferencialmente distribuidos en el sistema nervioso central, sugieren que puede jugar papel específico en el sistema glutamatérgico .

La falta de ligandos potentes y selectivos para los mGluRs tienen limitada la caracterización precisa del papel de los mGluRs individuales en la transmisión de glutamato. Actualmente, sin embargo, se han reportado los compuestos selectivos, pero no potentes para mGluRs (Hayashi Y. y otros, Br. J. Pharmacol., 107 (1992) 539-543; Hayashi Y. y otros, J. Neurosci. 14 (1995) 3370-3377) . Los estudios actuales han elucidado el papel de los mGluRs en la función del cerebro y la patología usando estos compuestos como en los siguientes casos (1) a (4) ; (1) La epilepsia se induce por la administración de agonistas de mGluR de ácido (1S, 3R)-1-aminociclopentano- 1 , 3 -dicarboxílico (para ser denominado como (1S,3R)-ACPD de aquí en adelante) (Tizzano J.P. y otros, Weurosci. Lett., 162 (1993) 12-16; McDonald J.W. y otros, J. Neurosci., 13 (1993) 4445 - 4455). Además, las efectividades de (S) -4 -carboxi -3 -hidroxifenilglicina (denominada como (S) -CHPG de aquí en adelante) , que es un antagonista para mGluRl y también un agonista para mGluR2, en varias modelos de epilepsia se han reportado (Dalby, N.O. £¿ Thomsen, C.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 276 (1996 516 -522). (2) Punto de estudios electrofisiológicos en un papel de mGluRl/R5 en la mediación de las respuestas nociceptivas espinales (.Young, M.R. y otros, Neuropharmacology, 33 (1994) 141-144, ibid, 34 (1995) 1033-1041). En las ratas, (S) -CHPG prolonga la latencia de las respuestas nociceptivas de conducta inducidas por la estimulación térmica y mecánica (Young, M.R. y otros, Br. J. Pharmacol., 114 (1995) 316P) . (3) Administración intracerebral o sistémica de (1S, 3R) -ACPD o (R, S) -3 , 5 -dihidroxifenilglicina (para ser dominada como 3,5-DHPG de aquí en adelante) en ratones o ratas que ocasionan muerte de células neuronales en el cerebro después de los ataques (Lipartit, M. y otros, Life Sci . , 52 (1993) PL85-90, McDonald, J.W. y otros, J. Neurosci. 13 (1993) 4445-4455; Tizzano, J.P., y otros, Neuropharmacology, 34 (1995) 1063-1067) . Se ha considerado que esto resulta de la activación de mGluRl y mGluR5. (4) La dependencia de benzodiazepina surge a través del uso de las benzodiazepinas como farmacéuticas para tratar otros trastornos. La eficacia de (1S, 3R) -ACPD) para estimular la hidrólisis de fosfatidil inositol se . incrementa de 2 a 3 días de discontinuación a partir de los 7 días de exposición a lorazepam, sugiriendo que los mGluRs pueden estar implicado en la producción de retirada de la exposición prolongada a lorazepam (Mortensen, M. y otros, J. Pharmacol . Bxp. Ther., 274 (1995) 155-163) .

Se piensa que estos hallazgos pretenden que los que actúan en mGluRl podrían ser útiles para tratar epilepsia, dolor, muerte neuronal y síndrome de retirada de benzodiazepin .

Los derivados de tiazolbenzoimidazol se han descrito, por ejemplo, en J. Org. Chem. , 29 (4) 865 - 869 (1964); Can. J. Chem., 45 (23) 2903 - 2912 (1967); Khim. Geterotsikl. Soedin. , 7 (3) 393 - 396 (1971); Indian J. Exp. Bid. , 10 (1) 37 - 40 (1972); Khim. Geterotsikl. Soedin., (6) 778 - 783 (1974); Synthesis, (3) 189 (1976); Tetrahedron Lett., (3) 275 - 278 (1977); Bull . Chem. Soc . Jpn. , 61 (4) 1339 - 1344 (1988); J. Prakt. Chem., 330 (3) 338 - 348 (1988); Bull. Pol. Acad. Sci . Chem., 37 (5 - 6) 185 - 191 (1989); Chem. Pap. , 48 (2) 108 - 110 (1994), o Tetrahedron, 52 (31) 10485 - 10496 (1996) . Sin embargo, no existe descripción o sugestión al respecto de la acción de estos derivados de tiazolbenzoimidazol en los receptores de glutamato metabotrópicos .

Al respecto los compuestos que tienen la acción en los receptores de glutamato metabotropicos, un compuesto que tiene un aminoácido o estructura de pép ido (cf. J-A-7-267908; el término "JP-A" como se usa en la presente se refiere a una "solicitud de patente Japonesa publicada no examinada"), un compuesto que tiene una estructura de tieno [2 , 3-b]indol (cf. WO 95/25110), un derivado de ácido ciclopropacromenocarboxílico (cf. JP-A-8-169884) , un derivado de 3-vinilindol (cf . WO 97/05109) , un derivado de piridino [2, 3-b]indol (cf. WO 97/05137) y un derivado de imidazobenzotiazol (cf. WO 98/06724) se han reportado rápidamente, pero los derivados de tiazolbenzoimidazol no se conocen .

Aunque estos compuestos se conocen como ejemplos del ligando para el receptor de glutamato metabotrópico, se demanda un compuesto que tiene más acción excelente en los receptores de glutamato metabotrópico.

Los objetivos de la invención son proveer un derivado de tiazolbenzoimidazol que tiene un esqueleto basal novedoso y muestra excelente acción sobre los receptores de glutamato metabotropicos, y sales de los mismos, y además provee un medicamento que contiene el misrr.o .

Descripción de la Invención Con el propósito de lograr los objetivos descritos antes, los inventores de esta invención han realizado extensos estudios y encontraron que un derivado de tiazolbenzoimidazol ejerce fuerte acción sobre los receptores de glutamato metabotrópicos y así logran la invención.

Consecuentemente, la invención se refiere a un derivado de tiazolbenzoimidazol representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo y un antagonista del receptor de glutamato metabotropico que usa el compuesto como el ingrediente activo.

Un derivado de tiazolbenzoimidazol representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo (en donde cada uno de los símbolos significan lo siguiente: R1 y R2 : pueden ser iguales o diferentes uno del otro y cada uno representa hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, R3: hidrógeno o un alquilo inferior, R*: un grupo representado por una fórmula -CH2-N(RS)-R6, y R5 y Rs: pueden ser iguales o diferentes uno del otro y cada uno representa hidrógeno o un alquilo inferior que puede substituirse, siempre y cuando R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden tener un substituyente o formar un hetero anillo saturado o un heteroarilo, que puede tener otros hetero átomos) ) , preferiblemente un compuesto, o una sal de mismo, seleccionado de 6-{[(2-metoxietil) amino]me il } -N-metil-N-neopentiltiazol [3 , 2 -a]benzo-imidazol-2-carboxiamida, N-ciclohexil-6- { [ (2-metoxietil) amino]metil } -N-metiltiazol [3,2 -a]benzoimidazol-2 -carboxamina, 6-{ (3 -metoxipropil) amino] metil} -N-metil-N-neopentiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxiamida, N-ciclohexil-N-metil-6-morfolinometiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxiamida, metil éster de N- ({2- [ciclohexil (metil) carbamoil]tiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-6-il}metil) -N-metilglicina, 6-{ [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] metil } -N-metil-N-neopentiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida, N-ciclohexil-6- { [3 , 2-a]benzo-imidazol-2-carboxiamida, N-ciclohexil-6- { [N- (2-metoxietil) -N-metilamino]metil } -N-metiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol -2-carboxi-amida y N- ({ 2 - [ciclohexil (metil) carbamoil]tiazol [3 , 2 -a]benzo- imidazol-6- il }me il ) -N-me lglicina .

Otros objetivos de la ' invención incluyen un antagonista del receptor de glutamato metabotrópico que comprende el derivado de tiazolbenzoimidazol descrito antes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo, preferiblemente un agente para evitar o tratar golpes, más preferiblemente un agente para tratar golpes agudos en seres humanos.

Como otro objetivo de la invención, se proveen los siguientes compuestos que son útiles como intermediarios en la sintetización del derivado de tiazolbenzoimidazol o una sal del mismo.

Un compuesto de la siguiente fórmula general (la) o una sal del mismo (en donde cada uno de los símbolos significa lo siguiente; R1 y R : pueden ser iguales o diferentes uno del otro y cada uno representa hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, R3: hidrógeno o un alquilo inferior, y R"1" : carboxilo, hidroxime- ilo, formilo o sililoximetilo substituido) .

Un compuesto de la siguiente fórmula general (Ib) o una sal del mismo (en donde cada uno de los símbolos significa lo siguiente; R: hidrógeno o un alquilo inferior, R3 : hidrógeno o un alquilo inferior, y Ra: carboxilo, hidroximetilo, formilo o sililoximetilo substituido) .

Lo siguiente además describe el compuesto representado por la fórmula general (I) . En la definición de la fórmula general como se usa en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término "inferior" significa una cadena de carbón recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbón.

El "alquilo inferior" es un alquilo de C^.g, preferiblemente un alquilo de C1-5 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo o neo-pentilo, más preferiblemente un alquilo de C,_3.

El "alquilo inferior" puede substituirse, y los ejemplos del substituyentes incluyen Oh, un alquilo inferior-O- amino, un mono do dialquil-amino inferior, carboxilo y un alquilo inferior-O- (=0) - .

El "cicloalquilo" significa un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbón, y aquellos que tienen entrelazamiento también se incluyen en la presente. Se prefiere un cicloalquilo que tiene de 5 a 6 átomos de carbón. Este cicloalquilo puede substituirse con un alquilo inferior .

El "hetero anillo saturado" significa un hetero anillo saturado monocíclico de cinco o seis miembros que tiene de 1 a 2 hetero átomos cada uno seleccionado del grupo que consiste de átomos de oxigeno, azufre y nitrógeno, además en el átomo de nitrógeno al cual Rs y R6 se unen, y sus ejemplos preferidos incluyen anillos de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfonila y tiomorfolina . El "heteroarilo" significa un grupo heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros que tienen 1 o 2 hetero átomos cada uno seleccionado del grupo que consiste de átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, además en el átomo de nitrógeno al cual R5 y R6 se unen, y sus ejemplos preferidos incluyen pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. Se prefiere más un heteroarilo monocíclico de cinco miembros que tienen 1 átomo de nitrógeno diferente al átomo de anillo .

Este "hetero anillo saturado" y "heteroarilo" puede substituirse opcionalmente, y los ejemplos del grupo substituyente incluyen un alquilo inferior, un alquilo inferior-C (=0) - , OH, un alquilo inferior-0-, amino, un mono o di alquil -amino inferior, un alquilo inferior que puede substituirse con OH o un alquilo inferior-0-, y nitro .

El "mono o di -alquil -amino inferior" significa un grupo amino substituido con 1 ó 2 de los alquilos inferiores mencionados antes .

El " sililoximetilo substituido" significa un grupo sililoximetilo substituido por el alquilo inferior o arilo.

Dependiendo de la clase de grupos, el compuesto de la invención existe en formas isómeras ópticas (v.gr., isómeros ópticamente activos y diastereómeros). Además, un compuesto que tiene la ligadura amido se incluye en el compuesto de la invención, de manera que los tautómeros basados en la ligadura amino también existen. Estos isómeros en la forma aislada o mezclada se incluye en la invención.

El compuesto de la invención forma una sal con un ácido o una base. Los ejemplos de la sal con un ácido incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácidos malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácidos metansulfónico, ácido etansulfónico y ácido glutámico.

Los ejemplos de la sal con una base incluyen sales con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio, con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, meglumina ' y" etanolamina, o con aminoácidos básicos tales como lisina, arginina y ornitina, así como con una sal de amoníaco. Además, el compuesto de la invención puede formar hidratos, solvatos tales como etanol y polimorfismo.

Método de producción El compuesto (I) de la invención e intermediarios de síntesis de los mismos pueden producirse por los siguientes primero a nueve métodos de croducción.

(En la siguiente descripción, DMF normal para ditne ilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetilo, THF para tetrahidrofurano, TFA para ácido trifluoroacético, DCE para 1 , 2-dicloroetano, Pi para piridina y Tol para tolueno) .

(El primer método de producción: Producción de anillo de tiazol [3 , 2 -a]benzoimidazol) ?? (En la formula anterior, R7 es R4 o un grupo que puede convertirse en R4 usando un procedimiento usual, y sus ejemplos ilustrativos incluyen -C02H, -CN y -CH2OR10, R8 es un grupo alquilo inferior, R9 es un grupo alquilo inferior o un grupo -0-alquilo inferior, R10 es un grupo sililo tal como t-butildimetilsililo o t-butildifenilsililo, o un grupo bencilo, X1 es un halo, y R3 y R4 son como se definió en la presente) .

Los esquemas 1, 2, 3, y 4 son el método de producción del anillo de tiazol [3 , 2 -a]benzoimidazol . En los pasos a partir de (2) a (3a, 4a) en el esquema 1, (2) y (7a) se deja reaccionar uno con el otro en un solvente de alcohol tal como EtOH o MeOH o en un solvente inerte tal como THF, DMF, acetona o MeCN, en presencia de una base tal como NaOH, KOH, o K2C03, o bajo condiciones neutras, a temperatura ambiente o bajo una condición calentada. También, en los pasos a partir de (3a, 4a) a (6) , los (3a, 4a) se deja reaccionar con un haluro ácido (9) o un anhídrido ácido o un anhídrido ácido mezclado (8) en presencia de una base tal como Pi, Et3N o NaOAc bajo un enfriamiento en hielo para la condición calentada, obteniendo así (5) que después se somete a la reacción en presencia de una base tal como Pi, NaOAc, tBuOK en un solvente inerte tal como DMF o MeCN o en un solvente de alcohol c en un ácido acético bajo una condición calentada. También, en los pasos a partir de (2a) a (6) del esquema 2, (2a) y (7b) se permiten para reaccionar uno con el otro en la misma forma como en el caso del esquema 1, obteniendo así (3b, 4b) que después se somete a ciclización bajo un enfriamiento en hielo para la condición de calentamiento en un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o acético o en un solvente inerte tal como Tol o CC14 usando el catalizador de ácido descrito antes o un catalizador de ácido de Le is tal como BF3-Et20. En esta relación, cada uno de los compuestos (3b) y (4b) están bajo equilibrio en' su solución, y regio- isómeros (4c) y (4d) existen en (4b) basados en la posición del grupo substituyente R7, pero es posible para dar el compuesto de ciclización (4c) ó (4d9 regioselectivamente como los cristales mediante la cristalización bajo una condición de precipitación apropiada. También en la reacción de deshidratación mostrada en el esquema subsiguiente 3, es posible para dar (6a) ó (6b) mediante el tratamiento (4c) ó (4d) bajo . una condición apropiada sin perdida de regioselectividad, por ejemplo, mediante el calentamiento en el ácido sulfúrico. En el esquema 4, el compuesto (10) se deja bajo la reacción a temperatura ambiente o bajo condición de calentamiento en un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o ácidos acético o en un solvente tal como Tol o CCI; usando el catalizador de ácido descrito antes o un catalizador de ácido de Lewis tal como BF3-Et20.

(Segundo método de producción: hidrólisis) (Esquema 5) (12) (13) (Esquema 6) (en la formula anterior, R1 a R3, R7 y R3 son como se definió en la presente) .

Los esquemas 5 y 6 son la reacción de hidrólisis básica o ácida usual. Es decir, la reacción se lleva acabo a temperatura ambiente o bajo una condición de calentamiento en un solvente tal como MeOH, EtOH, THF, 1,4-dioxano, o agua o en un solvente mezclado de los mismos, usando NaOH, KOH, K-COj, NaHC03, LiOH, etc., en el caso de hidrólisis básica o ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, TFA, etc., en el caso de hidrólisis ácida.

(Tercer método de producción: formación de amido) (11) (14) (Esquema 7) (en la fórmula anterior, R1 a R3 y R7 son como se definió antes en la presente) .

El esquema 7 es una reacción de formación de amido usual. El compuesto (11) se convierte en un haluro ácido usando un agente de halogenación tal como SOCIj o (COCI)j y después se deja bajo la reacción en enfriamiento en hielo a temperatura ambiente, o si es necesario bajo una condición de calentamiento, en presencia de una amina primaria o secundaria correspondiente (15) y una base orgánica tal como Et3N o Pi o una base inorgánica tal como NaHC03 o K2C03, en un solvente inerte tal como DCE, CH2CI2 o CHCI3, o en un solvente de dos capas del mismos con agua, o usando una base tal como Pi por si misma como el solvente. Además, el método convencional también puede usarse, tal como un método en el cual la reacción con una amina se lleva acabo vía un anhídrido de ácido mezclado, un método en el cual POCI3 se usa como un agente de condensación en el solvente de Pi o un método en el cual la condensación se lleva acabo directamente en presencia de un agente de condensación apropiado tal como difenilfosforilazida (para ser denominado como DPPA de aquí en adelante) o 1,1'-carbonilbis-lH-imidazol (para ser denominado como CDI de aquí en adelante) .

(Cuarto método de producción: Reducción mediante el hidruro de metal) (16} (17) 2 O (En la fórmula anterior, R11 es -CO-NfR^R2 o -CO-R8 y R1 a R2 y R8 son como se definió en la presente) .

El esquema 8 es una reacción de reducción del grupo carboxilo por un hidruro de metal. El compuesto (16) se deja bajo la reacción bajo un enfriamiento en la condición de calentamiento usando un agente de reducción tal como BH3 o un complejo del mismo en un solvente inerte tal como THF o Et20, ó (16) se convierte en un haluro ácido usando un agente de halogenacion tal como S0CI2 o (COCI)2 o en un éster activo usando un agente de condensación tal como CDI, y después se bajó reposar la reacción bajo un enfriamiento en la condición de calentamiento usando un agente de reacción tal como BH3 o un complejo del mismo en un solvente inerte tal como THF o Et20 o (16) se convirtió en un haluro ácido usando un agente de halogenacion tal como SOCI- o (C0CI)2 o en un éster activo usando un agente de condensación tal como CDI, y después se dejo reposar la reacción bajo un enfriamiento en la condición de calentamiento usando un agente de reducción tal como NaBH,.

(Quinto método de producción: N-Alquilación) (Esquema 9) (18) (19) (21) (22) (Esquema 11) (24) (22) (Esquema 12) (23) (22) (En la fórmula anterior, X2 es halo o un grupo sulfoniloxi, R12 y R12 son R6 en la forma de -CH(R12)R13, y R1 a R7 y R11 son como se definió en la presente) .

Los esquemas 9, 10 y 11 son la reacción de N-alquilación usual. Un halüro de alquilo o un éster de alquilo de ácido sulfónico se dejo reaccionar con H3 o una amina primaria o secundaria o una amida secundaria o un hetero anillo que contiene nitrógeno, bajo un enfriamiento en hielo en la condición de calentamiento en un solvente inerte tal como DMF, MeCN, acetona o CH2CI2> usando una base tal como NaH, K^COj, NaHC03, BuLi o Et3N o usando una cantidad en exceso de la amina que será usa en la reacción como una base. Los esquemas 12 y 13 son la reacción de aminación reductiva usual. Un aldehido o una cetona se dejan reaccionar con NH3 o una amina primaria o secundaria bajo un enfriamiento en hielo en la condición de calentamiento en un solvente tal como DCE, CH2CI2, THF, MeOH, EtOH, usando un agente de reacción tal como NaB(Ac)3H, NaB (CN) H3 o NaBH4, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido acético o ácidos clorhídrico o un catalizador de ácido de Lewis tal como Ti(0-I-Pr)4. Alternativamente, en lugar de usar el agente de reducción, un catalizador de metal tal como Pd puede usarse bajo una condición de reducción catalítica usual, ilustrativamente en una atmósfera de hidrógeno. También, cuando R12 . y R13 del esquema 13 son ambos hidrógeno, la reacción puede llevarse acabo en un solvente mezclado de ácido fórmico y formalina bajo una condición de calentamiento.

(Sexto método de producción: Oxidación de alcohol) (Esquema 14) (En la fórmula anterior, R3 y R11 son como se definió antes en la presente) .

El esquema 14 es una reacción de oxidación usual del alcohol. El compuesto (17) se dejo para reposar .la reacción a una temperatura a partir de -78 eC a temperatura ambiente en un solventa inerte tal como CH2CI2 usando DMSO, (COCI) 2 y Et3N, o a temperatura ambiente en un solvente de DMSO usando S03-PI. Además una reacción de oxidación usual mediante el ácido crómico, ácido permangánico, etc., también puede usarse.

(Séptimo método de producción: Halogenacion o formación sulfoniloxi de alcohol) (17) (24) (Esquema 15) (En la formula anterior, R3, R11 y X3 son como se definió antes en la presente) .

El esquema 5 es la halogenacion o formación de sulfoniloxi de alcohol. Cuando X3 en (24) es halo, (17) se deja para reposar la reacción bajo un enfriamiento en hielo en la condición de calentamiento en un solventa inerte tal como THF, 1,4-dioxano, CH2CI2 o CC14, usando un agente de halogenacion tal como SOCI- o (COCI)-, o usando el agente de halogenacion por mismo como el solvente. También, cuando X3 en (249 es sulfoniloxi, la reacción se lleva acabo bajo un enfriamiento en hielo a una condición a temperatura ambiente en el solvente inerte en presencia de una base tal como Et3N o Pi usando un agente de sulfonilación tal como cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo .

(Octavo método de producción: Sililación de alcohol) (17) (Esquema 16) (En la fórmula anterior, R14, R15 y R16 pueden ser iguales o diferentes uno del otro y cada uno representa el grupo alquilo inferior o un grupo fenilo, y R3 y R11 son como se definió antes) .. esquema 16 es una reacción de O-sililación usua Los compuestos (17) y (26) se dejan para reaccionar uno con el otro en un solvente inerte tal como DCE, CH.CI. o CHCI3 en presencia de una base tal como imidazol, Et3N, N,N-dimetil-4-aminopiridina o Pi, bajo un enfriamiento en hielo en la condición de calentamiento.

(Noveno método de producción: Desililación) (25) (17) (Esquema 17) (En la fórmula anterior, R3( Ru, R14, R15 y R16 son como se definió antes) . El esquema 17 es una reacción de desililación usual. El compuesto (25) se dejo para reposar la reacción a temperatura ambiente o bajo una condición de calentamiento en un solvente tal como THF o metanol en presencia de un agente de desililación tal como KF o fluoruro de tétrabutilamonio .

En esta relación, los métodos de producción no son restringidos por los grupos substituyentes de la fórmula y pueden aplicarse ampliamente a casos en los cuales el compuesto de la invención o sus intermediarios de síntesis tienen grupos substituyentes similares. El compuesto de la invención producido en esta forma se aisla y purifica en su forma libre o como una sal del mismo. El aislamiento y purificación se llevan acabo empleando operaciones químicas usuales tal como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración recristalización y varios tipos de cromatografía.

Varios isómeros pueden separarse seleccionando compuestos de material apropiado o haciendo uso de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden separase en isómeros ópticamente puros seleccionando un material de partida apropiado o mediante un método para la resolución óptica de compuestos racémicos (v.gr. , un método en el cual pueden convertirse en sales diastereoméricas con una base general ópticamente activa o ácido y pueden someterse a una resolución óptica) .

Una preparación farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de la invención o sales de los mismos como el ingrediente activo se prepara usando vehículos, rellenos y otros aditivos generalmente usados en la preparación de medicamentos .

Los vehículos y rellenos para el uso de la preparación farmacéutica pueden ser sólidos o líquidos, y sus ejemplos incluyen lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, solución reguladora de cacao, glicol de etileno y otras substancias generalmente usadas .

Puede ser administrado ya sea por administración oral a través de tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos o soluciones, o mediante la administración parentela a través de inyecciones tales como inyección intravenosa o inyección intramuscular, supositorios o preparaciones percutáneas . Su dosis opcionalmente se decide tomando en consideración las condiciones de cada caso tal como síntomas, edad y sexo del paciente que será tratado, pero, usualmente, si se administra solamente dentro de la escala de 0.1 a 1,000 mg, preferiblemente de 0.5 a 200 mg, por día por adulto dividiendo la dosis diaria de 1 a varias dosis por día o inyectada intravenosamente dentro de la escala de 0.1 a 500 mg por día por adulto dividiendo la dosis diaria de 1 a varias dosis por día o continuamente dentro de la escala de 1 a 24 horas por día. Como, una materia en curso, como se describe en la presente, varias dosis bajo varias condiciones, de manera que una dosis más pequeña que la escala anterior puede ser suficiente en algunos casos.

La composición sólida para el uso en la administración oral de acuerdo con la invención se usa en la forma de tabletas, polvos, gránulos y similares. En dicha composición sólida, una o más substancias activas se mezclan con por lo menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, metasilicato o aluminio de magnesio. En la ruta usual, la composición puede contener otros. aditivos diferentes al diluyente inerte, que incluyen un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente desintegrante tal como glicolato de celulosa de calcio, un agente estabilizante tal como lactosa y un agente de asistencia a la solubilización tal como ácido glutánico, ácido aspártico. Si es necesario, las tabletas o pildoras pueden revestirse con una película de una substancia gástrica o entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa .

La composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables y contienen un diluyente inerte generalmente usado tal como agua purificada o etanol . Además en el diluyente inerte, esta composición puede también contener agentes auxiliares tales como agentes de humectación y un agente de suspensión, así como un edulcorante, un saborizante, un aromático y un antiséptico. Las inyecciones para la administración parentela incluyen soluciones suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas asépticas, Los ejemplos del diluyente para usarse en las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destila para el uso de inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del diluyente para el uso en las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen glicol de propileno, glicol de polietileno, aceites de plantas (v.gr., aceite de olivo), alcoholes (v.gr., alcohol etílico) y polisorbato 80. Dicha composición además puede contener agentes auxiliares tales como un antiséptico, un agente de humectación, un agente emulsificante, un agente dispersante, un agente estabilizante (v.gr. , lactosa) y un agentes que asiste la solubilización (v.gr. , ácido glutámico o ácido aspártico) . Estas composiciones se esterilizan por filtración a través de un filtro que retiene la bacteria, la mezcla de un germicida o irradiación. Alternativamente, puede usarse marcando primeramente en composiciones sólidas estéril y disolviéndolas en agua estéril o un solvente estéril para uso de inyección antes de su uso.

Mejor Modo para Llevar Acabo la Invención Después, la invención además se describe en detalle por los Ejemplos, pero la invención no se limita a estos Ejemplos. En esta conexión, los métodos para producir compuestos de materiales usados en los Ejemplos se describen como los Ejemplos de Referencia. (Las abreviaturas usadas en los siguiente son las mismas que aquellas usadas en los métodos de producción) .

Ejemplo de Referencia 1 Aproximadamente 1:1 mezcla de 6- (t-butildifenilsililoxi) metilciazol [3 , 2 -a]benzoimidazol -2 -carboxilato de etilo y 7- (t -bucildifenilsililoximetil) tiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxilato de etilo.

Se agregaron Iraidazol (24 g) y cloruro de t-butildifenilsililo (96g) a una solución de DMF (300 mi) de 5-hidroximetil -2 -mercaptobenzoimidazol (60 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se agregó MeOH (50 mi) , y la mezcla se agitó. Después, se agregó agua y éter diisopropílico y la mezcla además se agitó. El precipitado se recuperó por filtración y se lavó con agua y éter diisopropílico para dar 5-(t-butildifenilsililoximetil) -2 -mercaptobenzoimidazol (107 g) . Después, una solución de 2-butanona (300 mi) de este compuesto (21 g) y 2 -cloroacetoacetato de etilo (11 mi) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo una presión reducida, se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03 saturada y después se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. Después de secar con MgS04 anhídrido, el solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (denominado como "cromatografía en columna" de aquí en adelante) (eluyente: n-hexano (denominado de aquí en adelante como Hex) : EtOAc = 3:1 - 2:1) , obteniendo así 2- [ (5-t-butildifenilsililoximetilbenzoimidazol -2-il) tio]aceto-acetato de etilo (23 g) . Después, una solución de DMF (300 mi) que contiene este compuestos, el anhídrido fórmico acético (5.5 g) y Pi (8.4 mi) se calentó y se agitó da 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida mientras el calentamiento, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHC03 saturada, agua y salmuera saturada y después se secó con MgS04 anhídrido, subsecuentemente la evaporación del solvente bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: Hex: EtOAc=5 : 1 -4:1) para dar el compuesto del titulo (16 g) .

MS (FAB) : 515 (M + 1) Ejemplo de Referencia 2 Aproximadamente 1:1 mezcla de ácido 6- (t-butildifenilsililoximetil) iazol [3 , 2-a) benzoimidazol-2 -carboxílico y ácidos 7- (t-butildifenilsililoximetil) tiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxílico.

Se agregó una solución acuosa de NaOH 1N (100 mi) a una solución de EtOH (160 mi) del compuesto del Ejemplo de Referencia 1 (16 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se neutralizó con HCI 1N (100 mi) , se agregó agua (500 mi) y la mezcla se agitó. El precipitado resultante se recuperó por filtración, se lavó con agua y después se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del -ítulo (14 g) . MS (FAB) : 487 (M + 1) Ejemplo de referencia 3 Aproximadamente 1:1 mezcla de 6-t-butildifenilsililoximetil-N-ciclohexil-N-metiltiazol [3,2-a]benzoimidazol-2-carboxiaraida y 7-t-butildifenilsililoxi-metil-N-ciclohexil-N-metiltiazol [3 , 2 -a]benzoimidazol-2 -carboxiamida A -20eC, se agregó POCI3 (5.6 mi) a una solución de Pi (150 mi) del compuesto del Ejemplo de Referencia 2 (19 g) y N-metilciclohexilamina (10.4 mi), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo, y la mezcla se agitó. Después, el precipitado resultante se recuperó por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (22 g) .

MS (FAB) : 582 (M + 1) .

Ejemplo de Referencia 4 sulfato de tiazol [3 , 2 -a]benzoimidazol-2 , 6-dicarboxilato ácido de 2 -Metilo Se agregó 2-cloro-3-hdiroxipropenoato de metilo (114 g) a una solución de DMF (460 mi) de ácido 2--ercaptobenzoimidazol-5-carboxílico (135 g) , y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, gradualmente se agregó agua (3 L) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó. Por lo tanto, los cristales precipitados se recuperaron por filtración para dar cristales crudos 2 , 3-dihidro-3-hidroxitiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2 , 7-dicar-boxilato ácido de 2-metilo (168 g) . Después, los cristales crudos resultantes se suspendieron en 1,4-dioxano (1.5 L) , se agregó una solución de 1,4-dioxano de HCI 4N (500 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas . El precipitado resultantes se recuperó por filtración y se lavó con 1,4-dioxano para dar cristales crudos de clorhidrato de 2 , 3-dihidro-3 -hidroxitiazol [3 , 2 -a]benzoimidazol-2 , 6-dicarboxilato ácido de 2-metilo (189 g) . Los cristales crudos resultantes se agregaron lentamente a ácido sulfúrico (760 mi) calentado a 60°C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua de hielo, y por lo tanto los cristales precipitados se recuperaron por filtración para dar el compuesto del título (152 g) .

RMN (DMS0-d;) : d 9.51 (s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.01 (dd, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.30 - 8.00 (br) , 3.92 (s, 3H) .

Ejemplo de Referencia 5 6-Hidorxinietiltiazol [3, 2 -ajbenzoimidazol -2 -carboxilato de metilo Se agregó CDI (65 g) a una suspensión de THF (50.0 mi) del compuesto de Ejemplo de Referencia 4 (50 g) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento la solución de reacción a -20 °C, una solución acuosa (200 mi) de NaBH4 (30 g) se agregó gradualmente, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento en hielo durante 2 horas. A la misma temperatura, se agregó ácido clorhídrico concentrado (200 mi) y agua (200 mi) , y la mezcla además se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se neutralizó con una solución acuosa de NaOH al 20% y por lo tanto los cristales precipitados se recuperaron por filtración para dar el compuesto del título (25 g) · RMN (D S0-ds) : d 9.42 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 5.33 (t, 1H) , 4.65 (d, 2H) , 3.91 (s, 3H) .

Ejemplo de Referencia 6 Ácidc 6-hidroximetiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxílico Se agregó una solución acuosa de NaOH 1N (189 mi) a una solución de MeOH (189 mi) del compuesto del Ejemplo de Referencia 6 (33g) , y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento en hielo, se agregó una solución acuosa de HCI 1 N (189 mi) a la mezcla de reacción, y por lo tanto los cristales precipitados se recuperaron por filtración para dar el compuesto del título (31 g) .

RMN (DMS0-d6) : d 9.27 (s, 1H) , 8.12 (brs, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.36 (dd, 1H) , 4.65 (s, 2H) .

Ejemplo de Referencia 7 Clorhidrato de N-ciclohexil-6-hidroximetil-N-metiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol -2 -carboxiamida Se agregó una solución acuosa de HCI 1N (50 mi) al compuesto del Ejemplo de Referencia 6 (5 g) . La mezcla se agitó, y el agua se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en DMF (50 mi) , se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (3.6 g) y clorhidrato de l-etil-3- (31 -dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC-HCL) (11.6 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después, se agregó N-metilciclohexilamina (5.3 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Además se agregó agua (200 mi) y una solución acuosa de NaOH 1N (100 mi) y la mezcla se agitó. El precipitado resultante se recuperó por filtración para dar la forma ¿esalada del compuesto del título (6.1 g) . El compuesto del título se obtuvo convirtiendo esto en clorhidrato en el procedimiento usual .

RMN (DMSO-d6) : d 9.15 (br, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 6.06 (br) , 4.69 (s, 2H) , 4.25 (br, 1H) , 3.18 (brs, 3H) , 1.00 - 1.85 (m, 10H) .

Ejemplo de Referencia 8 clorhidrato de N-ciclohexil-7-hidroximetil-N-metiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2 -carboxiamida Se disolvió el compuesto del Ejemplo de Referencia 3 (24 g) en THF (100 mi) , se agregó una solución de THF (60 mi) de fluoruro de tetrabutilamonio 1 N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora . Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo resultante se separó y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: Tol: acetona = 1:1) y después se sometió a la formación de sal usual, obteniendo así el compuesto de: Referencia del Ejemplo 7 y el compuesto del título.

RMN (DMSO-ds) : d 9.04 (br, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 6.12 (br) , 4.66 (s, 2H) , 4.25 (br, 1H) , 3.18 {br, 3H) , 1.05 - 1.85 (m, 10H) .

Ejemplo de Referencia 9 Clorhidrato de 6-Hidroximetil-N-metil-N-neopentiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida Este se produjo del compuesto del Ejemplo de Referencia 6 y N-metilneopentilamina en la misma forma como se describe en el Ejemplo de Referencia 7.

RM (DMSO-d6) : d 9.27 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.72-8.21 (br) , 7.72-7.74 (m.lH), 7.40-7.43 (m, 1H) , 4.70 (brs, 2H) , 3.35-3.55 (m, 5H) , 0.97 (s, 9H) .

Ejemplo de Referencia 10 N-ciclohexil-6-formil-N-metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida Et,N (17 mi) y S03-Py (16 g) se agregaron a una suspensión de DIVISO (60 mi) de la forma desalada del compuesto del Ejemplo de Referencia 7 /(12 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El agua (300 mi) se agregó a la solución' de reacción mientras que se agitaba, y la precipitación se colecto por medio de filtración para dar el compuesto del título (9.4 g) RMN (DMSO-ds.) : d 10.09 (s,lH), 9.12 (br, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 4.26 (br, 1H) , 3.18 (br, 3H) , 1.07-1.85 (m. 10H) .

Ejemplo de Referencia 11 6-formil-N-metil-N-neopentiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida .

Esta se produjo de la forma desalada del compuesto del Ejemplo de referencia 9 en la misma forma que se describe en el ejemplo de referencia 10.

RMN (DMS0-d6) : d?? .10 (S,1H), 9.23 (brs, 1H) . 8.71 (s,lH), 7.96 (dd, 1H) , 7.86 (d, 1H) , 3.2-3.6 (m, 5H) , 0.97 (s, 9H) .

Ejemplo de Referencia 12 Tiazol [3,2-a) benzoimidazol-2-carboxilato de Etilo.

Una solución de acetona (1.5 L) de 2-mercaptobenzoimidazol (150 g) y etil 2-cloroacetoacetato (247 g) se calentó bajo reflujo por 5 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después el precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para dar etil 2- [ (benzoimidazol-2-ilo) tio) acetoacetato hidrocloruro (303 g) como cristales incoloros. Los cristales por lo tanto obtenidos 845 g) se disolvieron en DM? (200 mi) , Py (32 mi) y anhídrido fórmico acético (35 g) se agregaron, y la mezcla se agitó por 3 horas mientras que se calentó a 100°C. Después del enfriamiento, la solución de reacción se sumergió en agua, y el precipitado resultante se recuperó por medio de filtración y se lavó con agua. El sólido por lo tanto obtenido se secó bajo una presión reducida, se purificó por medio de cromatografía de columna (eluyente: CHC13) y después se cristalizó de EtOAc/Hex para dar el compuesto del título (22 g) .

MS (FAB) : 247 (M +1) Ej emplo de Referencia 13.

Tiazol [3, 2-a)benzoimidazol-2-ácido carboxílico.

El compuesto del Ejemplo de referencia 12 (4.3 g) se disolvió en un solvente mezclado del THF (100 ml)/MeOH (200 mi) , una solución acuosa de 1N NaOH (30 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. Después de la completacion de la reacción, este se neutralizó agregando 1N HCL de solución acuosa (30 mi) , y el precipitado resultante se colecto por medio de filtración para dar el compuesto del título (2.8 g) MS (FAB) : 219 (M +1) Ejemplo de Referencia 14 N-ciclohexil -N-metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida SOCl; (20 mi) y después algunas gotas de DMF se agregaron al compuesto de Ejemplo de referencia 13 (2.8 g), y la mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento, Tol se agregó a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración para dar clorhidrato de cloruro de ácido tiazol [3 , 2 -a) benzoimidazol-2-carboxílico. Este se suspendió en DCE (25 mi) , se agregó N-metilciclohexilamina (2.73 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de completar la reacción, se agregó agua, seguido por la extracción con CHC13 y se secó con MgS04 anhídrido. Después el solvente se evaporó bajo una presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: Hex: EtOAc =1.1), y los cristales por lo tanto obtenidos se recristalizaron con CHC13/Hex para dar el compuesto del título (2.36 g) .

MS (FAB) : 314 (M +1) Ejemplo de Referencia 15 N-ciclohexil-N-metil-6-nitrotiazol [3,2-a] benzoimidazol-2 -carboxiamida .

El compuesto del Ejemplo 14 (12.3 g) se disolvió en ácido sulfúrico (123 mi), ácido nítrico fumante (1.95 mi) se agregó a la solución bajo enfriamiento por hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de sumergir la solución de reacción en agua de hielo, esta se neutralizó agregando una solución acuosa de NH3 acuosa, y el precipitado resultante se colecto por medio de filtración. Lavando los cristales crudos así obtenidos con MeOH caliente, se obtuvo el compuesto del título (12.7 g) .

MS (FAB) : 359 (M +1) Ejemplo de Referencia 16 Diclorhidrato de 6-amino-N-ciclohexil-N-metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida El compuesto del Ejemplo 15 (12.5 g) se disolvió en el solvente mezclado del THF (230 mi) y MeOH (120 mi) , una solución acuosa (100 mi) de Na2S204 (30.4 g) se agregó, y la mezcla se calentó bajo reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento de la solución de reacción, un ácido hidroclórico concentrado (30 mi) se agregó, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo una presión reducida, diluida con agua y después neutralizado con NaOH. El precipitado resultante se recuperó por medio de filtración, lavada con agua y después secada bajo una presión reducida. El producto crudo resultante se purifico por cromatografía de columna (eluyente : CHC13 : MeOH= 10:1) para dar forma desalada del compuesto del título (9.4 g) . Este se convirtió en sal de clorhidrato en el procedimiento usual para dar el compuesto del título.

MS (FAB) : 329 (M +1) Ejemplo de Referencia 17 Diclorhidrato de N-ciclohexil-6-glicilamino-N-metiltiazol [3 , 2 -a] enzoimidazol-2-carboxiamida Bajo enfriamiento de hielo, WSC-HCl (0.58 g) se agregó a una solución de DMF (15 mi) de la forma desalada del compuesto del ejemplo 16 (0.33 g) y N- (t-butoxicarbonil) glicidina (0.53 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La solución de reacción se sumergió en agua de hielo, y el precipitado resultante se recuperó por medio de filtración, se lavó con agua y después se secó bajo una presión reducida. Los cristales por lo tanto obtenidos se disolvieron en un solvente mezclado de MeOH/EtOAc, se agregó una solución de 4 N HCl EtOAc, y la mezcla además se agitó. El precipitado resultante se recuperó por medio de la filtración, se lavó con EtOAc y después se recristalizó de un solvente mezclado de MeOH/EtOAc para dar el compuesto del título (180 rng) .

MN (DMS0-d6) : d??.29 (s, 1H) , 9.20 (brs, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.43 (br) , 7.85 (br) , 7.77 (d.lH), 7.57 (d, 1H) , 4.23 ,br, 1H) , 3.88 (brd, 2H) , 3.18 (brs, 3H) , 1.00-1.85 (m, 10H) .

Las estructuras y valores de propiedades físicas (espectro de masa) de los compuestos de los Ejemplos se muestran en la Tabla 1.

Las abreviaturas en la tabla respectivamente significan como sigue.

Ej : Número de Ejemplo, Sal: Sal, datos: valor de propiedades físicas, Me: metilo, Et : etilo, cPen: ciclopentilo, cHex : ciclohexilo, cHept : cicloheptilo, neo-Pen: neopentilo, sec-But: butilo secundario.

Tabla 1 Los siguientes muestran métodos sintéticos usuales y RMN (espectro de resonancia magnética: medido con DMS0-d6, TMS normal interno, a menos que de alguna manera se note) de los compuestos de los Ejemplos mostrados en la tabla anterior.

En este caso, el gel de silicio se usó como el relleno de cromatografía en columna.

Ejemplo 1: Diclorhidrato de 6- { [ (2-metoxietil) amino] metil } -N-metil-N-neopentiltiazol [3 , 2-a] benzoimidazol-2-carboxi-amida .

El compuesto del Ejemplo de referencia 9 (0.99 g) se agregó a S0C12 (5 mi) bajo enfriamiento en hielo, la mezcla se agitó a la misma temperatura por 2 horas y después el S0C12 se evapora bajo una presión reducida para dar clorhidrato de 6-clorometil-N-metil-N-neopentiltiazol [3, 2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida (1.15 g) . El compuesto resultante (200 mg) se disolvió en DMF (10 mi) , 2-metoxietilamina (390 mg) y KjC03 (1.0 g) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La solución de reacción se sumergió en agua, extraída con EtOAc, lavado con agua y- solución salina saturada y secada con MgSO, anhídrido. Después, el solvente se evaporó bajo una presión reducida. ?1 residuo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: CHC13: MeOH: una solución acuosa ??·, saturada = 10:1:0.1) y después se convirtió en clorhidrato en el procedimiento usual para dar el compuesto del título (160 mg) RMN: d 9.26-9.48 (br) , 9.12 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 5.00-5.70 (br) , 4.22-4.36 (m, 2H) , 3.60-3.66 (m, 2H) , 3.38-3.53 (m, 5H) , 3.30 (s, 3H) , 3.02-3.18 (m, 2H) , 0.97 (s, 9H) .

Ejemplo 6:· Clorhidrato de N-ciclohexil-6- { [2-metoxietil) amino] metil} -N-metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2 - carboxiamida RMN: d 9.53 (brs, 2H) , 8.82-9.26 (br, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.79 (d,lH), 7.68 (dd, 1H) , 4.29 (brt, 2H) , 4.15-4.36 (br, 1H) , 3.66 (t, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.00-3.30 (m, 5H) , 1.52-1.90 (m, 7H) , 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.07-1.25 (m, 1H) .

Ejemplo 7: Diclorhidrato de 6- {[ (3 -metoxipropil) amino] metil } -N-metil-N-neopentiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2 -carboxiamida RMN: d 9.30-9.50 (br) , 9.14 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.66 (dd, 1H) , 5.50-6.20 (br) , 4.27 (brt, 2H), 3.36-3.54 (m, 7H) , 3.22 (s, 3H) , 2.88-3.02 (m, 2H) , 1.86-1.98 (m, 2H) , 0.97 (s, 9H) .

Ejemplo 9: Diclorhidrato de N-ciclohexil-N-metil-6-morfolinometiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2 -carboxiamida RMN: d 11.36-11.54 (br, 1H) , 8.75-9.10 (br, 1H) , 8.27 (s,lH), 7.79 (d, 1H) , 7.72 (brd, 1H) , 4.48 (brd, 2H) , 4.07-4.37 (br-3H) , 3.76-3.98 (m( 4?) , 3.02-3.34 (m, 5?) , 1.50-1.85 (m, 7?) , 1.25-1.44 (m, 2?) , 1.07-1.21 (m, 1?) .

Ejemplo 13: Diclorhidrato de éster metílico de N-({2-[ciclohexil (metil) carbamoil] tiazol [3,2-a] benzoimidazol-6-ilo}metil) -N-metilglicina.

RMN: d 10.65-11.08 (br, 1H) , 8.80-9.20 (br, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 4.05-4.80 (br) , 3.76 (s, 3H) , 3.05-3.30 (br, 3H) , 2.83 (s, 3H) , 1.50-1.87 (m, 7H) , 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.07-1.25 (m, 1H) .

Los compuestos de los ejemplos 2 a 13 se produjeron a partir de uno de los compuestos de alcohol de los Ejemplos de referencia 8, 9 y 10 y amino o imidazol o pirazol primario o secundario correspondiente, en la misma manera que se describe en el Ejemplo 1.

Ejemplo 14: Sesquifumarato de 6- { [N- (2 -metoxietil) -N-metilamino] metil} - N-metil-N-neopentiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2- carboxiamida .

El ácido fórmico (12 mi) y una solución acuosa de formaldehído al 37% (12 mi) se agregaron a la forma desalada del compuesto del Ejemplo 1 ( 2.84 g) , y la mezcla se agitó a 100 °C por 1 hora. Después de la evaporación del solvente bajo una presión reducida, el residuo resultante se separó entre solución acuosa de 1N HCl y CHC13. La capa de agua se neutralizó con NaOH, extraída con CHC13 y se secó con Na3S04 anhídrido. Después el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (eluyente: CHC13 : MeOH: una solución acuosa de NH3 saturada = 20:1:0.1), y el aceite por lo tanto obtenido en el fumarato en el procedimiento usual y después recristalizado de EtOH para dar el compuesto del título (2.72 g) .

RMN: d 9.07 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.32 (dd, 1H) , 6.62 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.35-3.55 (m, 7H) , 3.24 (s, 3H) , 2.65 (t, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 0.96 (s, 9H) .

Ejemplo 15: Sesquifumarato de N-ciclohexil-6- { [N- (2-metoxietil) -N-metilamino] metil} -N-metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2 -carboxiamida .

Esto se produjo del compuesto del ejemplo 6 en la misma manera que se describe en el Ejemplo 14.

RMN: d 8.95 (brs, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 6.62 (s, 3H) , 4.15-4.35 (br, 1H) , 3.77 (s, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.17 (brs, 3H) , 2.58 (t, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.74-1.86 (m, 2H) , 1.52-1.74 (m, 5H) , 1.28-1.43 (m, 2H) , 1.07-1.21 (m, 1H) .

Ejemplo 16: Diclorhidrato de N- ( {2- [ciclohexil (metil) carbamoil] tiazol [3,2-a] benzoimidazol-6- ilo}metil) -N-metilglicina .

El compuesto del Ejemplo 13 (0.11 g) se disolvió en MeOH (5 mi), una solución acuosa de 1 N NaOH (0.52 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 :-"cras . Después de la neutralización de la solución de reacción con una solución acuosa de 1N HCl, el solvente se evaporó bajo una presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna. El residuo se disolvió en MeOH, una solución de 4N HCl EtOAc se agregó, y la mezcla se agitó. Después, el solvente se evaporó bajo una presión reducida para dar cristales crudos. Los cristales crudos resultantes se lavaron con EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (92 mg) .

RM : d 10.20-11.00 (br, 1H) , 8.80-9.20 (br, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.61 (dd, 1H) , 4.35-4.75 (br, 2H) , 4.15-4.35 (br, 1H) , 4.13 (brs, 2H) , 3.18 (brs, 3H) , 2.8Í (s, 3H) , 1.50-1.87 (m, 7H) , 1.28-1.44 (m, 2H) , 1.05-1.25 (m, 1H) .

Los compuestos mostrados en la tabla 2 se sintetizaron por métodos similares a los de los ejemplos anteriores.

Tabla 2 Los siguientes compuestos también pueden sintetizarse en la misma manera. Tabla 3 (Métodos de Prueba) Los efectos de los compuestos de la presente invención se confirmaron por los siguientes métodos de prueba . 1. Estudio de unión. Un sistema de análisis basado en células usando células expresadas mGlu l se usan para evaluar los efectos de los compuestos que actúan mGluRl . Sin embargo, este sistema de análisis es inconveniente debido a la complejidad de su procedimiento experimental .

Los inventores presentes han desarrollado un método de análisis más conveniente, análisis de unión el cual usa tritio-etiquetado 6- amino-N-ciclohexil-N, 3-dimetiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida (WO 99/44639). Este compuesto es un antagonista potente y selectivo para el receptor de mGluRl (ICS0=24 nM, fosfatidilinositol hidrólisis análisis usando células expresadas de mGluRl, Nature, 383, 89-92, 1996) .

Ejemplo de producción [3H] -6-amino-N-ciclohexil-N, 3-dimetiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida El compuesto de tritio etiquetado usado en la prueba de unión se sintetizo sujetando 6-amino-N-ciclohexil-3-metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida, la cual se sintetizó de 3 -metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-ácido carboxílico y ciclohexilamina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de producción 1 de WO 99/44639. para selectiva de amido usando NaH (3 equivalentes) y [,H) -metil iodido (CT3I, 1-2 equivalente) en D F .

Actividad especifica: 83 Ci/mmol (Amersham) Preparación de tejido Las ratas Wistar masculinas (9 a 12 semanas de edad) se decapitaron y el cerebelo se removió y se homogeneizó en 7 a 10 volúmenes de hielo frío 0.32 M solución de sucrosa. El homogenizado se centrífugo a 900 x g por 15 minutos a 4°C y, el sobrenadante se recuperó en un contenedor (sobre hielo) . La pella resultante se resuspendió en 7 a 10 volúmenes de 0.32 M de solución de sacarosa y se centrifugó a 900 x g por 15 minutos a 4°C. El sobrenadante se combinó con el sobrenadante recuperado previamente y centrifugado a 1.5,000 x g por 20 minutos a 4°C. La pella resultante se lavó dos veces adicionales por resuspensión en 5 mM Tris-HCl pH 7.4 y centrifugación a 15,000 x g por 15 minutos a 4°C. Además, la pella resultante se lavó una ves por resuspensión en 50 mM Tris-HCl pH 7.4 y centrifugación a 15,000 x g por 15 minutos a 4°C. La pella final se resuspendió en 50 mM Tris-HCl pH 7.4 y se almacenó en alícuotas a -80 °C hasta su uso.

Unión de Radioligando Este análisis de unión se desarrollo por medio del método de Thomsen y otros, con menor modificación.

En resumen, membranas cerebelares de rata (aprox. 0.1 ng) se incubaron con [3H] -6-amino-N-ciclohexil-N, 3-dimetiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida y compuestos de prueba en 200 µ? de solución reguladora de pH de análisis (50 mM Tris-HCl), pH 7.4) por 45 minutos a temperatura ambiente (aprox. 25°C) . La incubación se terminó por medio de la técnica de filtración usando filtro de Whatman GF/B. La radioactividad se determinó usando contra centello líquido. Los experimentos de saturación revelaron un componente de unión sencillo con el valor Kd de 47 nM y Bmax de 3.9 pmol/mg proteína. Para el experimento de competencia, aprox. se usaron 20 nM de [3H] -6-amino-N-ciclohexil-N, 3 -dimetiltiazol [3, 2-a] benzoimidazol-2-carbamida. La unión especifica se definió como una porción de la unión total la cual se reemplazó por 10 µ? de ciclohexil-6-glicilamino-N-metiltiazol [3,2-a] benzoimidazol-2-carboxiamida (ejemplo de referencia 17) (ICS0=20nM, análisis de hidrólisis de fosfatidilinositol usando células expresadas de mGluRl) . Los valores de IC50 se calcularon de los análisis de regresión no-lineal. La concentración de proteínas se determinó usando análisis de proteína BIO-RAD CD (BIO-RAD) en las cuales la albúmina de suero bovino se usó como una normal .

Documento de Referencia: Thompsen C, Mulvi ill E.R., Haldeman B. , Pickering D.S., Hampson D.R. y Suzdak P.D., A pharmacological characterization of the mGluRl alpha subtype of the metatotropic glutamate receptor expressed in a cloned baby hámster kidney cell line., Brain Res., Agosto 13, 1993, 13, 619(1-2), 22-8.

Como un resultado de la prueba anterior, se confirmó que el compuesto de la presente invención tiene una fuerte afinidad por mGluRl con un valor ICS0 ' de desde 10"9 a lO-7 M. 2. Acción neuroprotectora in vivo (Modelo ocluido permanente MCA) El compuesto de prueba (5 mg/ 3 mi) se disolvió en salina fisiológica y la solución se ajustó a la escala de pH natural (7-8) con algunas gotas de un NaOH .

De acuerdo con un reporte previo (J. Pharmacol. Exp. Thr. , 276 (1996) 84-92, el MCA de lado izquierdo de una rata de Fisher-344 se ocluyo permanentemente. Después de la anestesia de cirugía se apagó, y una infusión de compuesto de prueba iv de 5 mg/ 3 mi/ kg/h 24 horas se empezó 5 minutos después de la oclusión de MCA. 24 horas después de la oclusión de MCA, los animales se volvieron a anestesiar con hidrato clorado y se decapitaron. Los cerebros se removieron y se seccionaron con un cortador de tej ido a intervalos de 1 mm. Las secciones coronales se riñeron con 2% de solución de clorhidrato de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) para medir el volumen de infarto .

Resultados El compuesto de la presente invención que tiene una inhibición selectiva y potente contra mGluRl redujo significantemente al volumen de infarto cerebral en un modelo de isquemia focal de rata, que soporta la utilidad clínica potencial de mGluRl antagonista como un agente terapéutico en choques agudos de tratamiento en humanos .

Aplicabilidad Industrial De acuerdo con la invención, se provee un derivado de tiazolbenzoimidazol la cual actúa específicamente en mGluRl . En consecuencia, el compuesto de la invención es útil como un agente para la prevención y tratamiento de enfermedades, preferiblemente apoplejía, en los cuales se considera que toma parte mGluRl .

También se relaciona- con intermediarios novedosos los cuales son útiles para la síntesis del compuesto (I) de la presente invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de tiazolbenzoimidazol representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal del mismo (en donde cada uno de los símbolos significan lo siguiente: R: y R2: pueden ser iguales o diferentes uno del otro y cada uno representa hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, R3 : hidrógeno o un alquilo inferior, R': un grupo representado por una fórmula -CH2- (Rs) - R6, y R' y R6: pueden ser iguales o diferentes uno del otro y cada uno representa hidrógeno o un alquilo inferior que puede substituirse, siempre y cuando R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden tener un substituyente o formar un hetero anillo saturado o un heteroarilo, que puede tener otros hetero átomos) ) .

2. Un compuesto seleccionado de 6-{[(2- metoxietil) amino]metil } -N-metil-N-neopentiltiazol [3,2- a]benzoimidazol-2-carboxiamida( N-ciclohexil-6- {[ (2-metoxietil) aminojmetil } -N-metiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2 -carboxa- mina, 6-{ (3-metoxipropil) amino]metil } -N-metil-N-neo-pentil- tiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxiamida, N-ciclohexil -N- metil-6-morfolinometiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxi- amida, metil . éster de N- ( {2- [ciclohexil (metil) carbamoiljtiazol [3, 2-a]benzoimidazol-6-il}metil) -N-metilgli- cina, 6- { [N- (2-metoxietil) -N-metilamino]metil } -N-metil-N-neopentiltiazol [3 , 2-a]benzoimidazol-2-carboxiamida, N-ciclohexil-6- { [3, 2-a]benzoimidazol-2-carboxiamida, N-ciclohexil-6-' { [N- (2-metoxietil) -N-metilamino]metil } -N-metiltiazol [3 , 2- a]benzoimidazol-2-carboxiamida y N- ( {2- [ciclohexil (metil) carbamoil]tiazol [3, 2-a]benzoimidazol-6-il}metil) -N-metil- glicina .

3. Un antagonista receptor de glutamato metabotrópico el cual comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

4. Un compuesto de la siguiente fórmula general (la) o una sal del mismo (en donde cada uno de los símbolos significa lo siguiente; R1 y R2: pueden ser iguales o diferentes uno del otro y cada uno representa hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, R3: hidrógeno o un alquilo inferior, y R4a: carboxilo, hidroximetilo, formilo o sililoximetilo substituido) .

5. Un compuesto de la siguiente fórmula general (Ib) o una sal del mismo (en conde cada uno de los símbolos significa lo siguiente; R: hidrógeno o un alquilo inferior, R3: hidrógeno o un alquilo inferior, y R*a: carboxilo, hidroximetilo, formilo o sililoximetilo substituido) .