CN1120842C - 新颖的噻唑并苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的噻唑并苯并咪唑衍生物。本发明提供的化合物对代谢调节型谷氨酸受体具有特异性作用，可作为医药品使用。此外，本发明还提供了作为用于合成本发明化合物的新颖的合成中间体的有用的化合物。

Description

新颖的噻唑并苯并咪唑衍生物
                       技术领域
本发明涉及新颖的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐。更涉及以噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐为有效组分的代谢调节型谷氨酸受体作用剂。
                       背景技术
谷氨酸在哺乳动物的中枢神经系统中起神经传递介质的作用(Mayer M.L.和Westbrook G.L.，Prog.Neurobiol.，28(1987)197-276)。最近的研究发现谷氨酸在高级脑神经机能中的重要性。谷氨酸由神经末梢释放，通过存在于突触后膜或神经末梢的谷氨酸受体对神经细胞活性或神经传递介质的释放进行调节。从各种药理学和生理学研究获知，目前将谷氨酸受体大致分为两大类。一类是离子通道内藏型受体，另一类是代谢调节型受体(Hollmann M.和Heinemann S.，Annu.Rev.Neurosci.，17(1994)31-108)。
分子生物学研究表明，目前代谢调节型谷氨酸受体(以下称为mGluR)至少存在mGluR1～mGluR8这不同的8个亚型。mGluR还可被分为以下两大类，即利用G蛋白与磷脂酶C作用、产生肌醇三磷酸(IP3)、以及促进钙离子向细胞内转移的受体(mGluR1和mGluR5)，和与Gi蛋白作用、抑制cAMP产生的受体(mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。这些受体分别显示不同的脑内分布，负责各种不同的生理作用，例如，mGluR6不存在于脑内，只存在于视网膜上(Nakanishi S.，Neuron 13(1995)1031-1037)。
目前，报道了与离子通道内藏型谷氨酸受体相比，对mGluR有选择性作用的化合物(Hayashi Y.等，Br.J.Pharmacol.107(1992)539-543；Hayashi Y.等，J.Neurosci.14(1995)3370-3377)，通过使用这些化合物的研究，对mGluR和各种病症的关系作出以下1)～4)的报道。
1)给予作为mGluR激动剂的(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(以下称为(1S，3R)-ACPD)，诱发癫痫(TIzzano J.P.等，Neurosci.Lett.，162(1993)12-16；McDonald J.W.等，J.Neurosci.，13(1993)4445-4455)。另外，对作为mGluR1的拮抗剂和mGluR2的激动剂的(S)-4-羧基-3-羟基苯基氨基乙酸(以下称为(S)-CHPG)对各种癫痫模型的有效性也有所报道(Dalby，N.0.&Thomsen，C.J.Pharmaco1.Exp.Ther.，276(1996)516-522)。
2)通过电生理学实验证明了mGluR与向脊髓后角神经细胞传递痛觉刺激的关系(Young，M.R.等，Neuropharmacology，33(1994)141-144；ibid，34(1995)1033-1041)。另外，还对(S)-CHPG延迟大鼠对热和机械痛觉刺激的回避反应的作用有所报道(Young，M.R.等，Br.J.Pharmacol.，114(1995)316P)。
3)在小鼠或大鼠的脑内实质微量给药或全身给予(1S，3R)-ACPD和(RS)3，5-二羟基苯基甘氨酸(以下称为3，5-DHPG)后，在引起痉挛的同时，还导致了神经细胞的死亡(Lipartit，M.等，Life Sci.，52(1993)PL85-90；McDonald，J.W.等，J.Neurosci.，13(1993)4445-4455；Tizzano，J.P.，等，Neuropharmacology，34(1995)1063-3067)。-般认为这是mGluR1和mGluR5激活而产生的结果。
4)众所周知，长期服用苯二氮会产生成瘾性。连续服用苯二氮7天后的第2天和第3天，利用(1S，3R)-ACPD通过mGluR可使肌醇·磷脂的代谢循环有所改善，这就暗示mGluR与苯二氮的停药症候群的出现有关联(Mortensen，M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，274(1995)155-163)。
从以上报道可看出，作用于mGluR1的化合物对癫痫、疼痛、神经细胞死亡的抑制和苯二氮停药症候群有用。
J.Org.Chem.，29(4)865-869(1964)；Can.J.Chem.，45(23)2903-2912(1967)、Khim.Geterotsikl.Soedin.，7(3)393-396(1971)；Indian J.Exp.Bid.，10(1)37-40(1972)、Khim.Geterosikl.Soedin.，(6)778-783(1974)；Synthesis.(3)189(1976)；Tetrahedron Lett.，(3)275-278(1977)；Bull.Chem.Soc，Jpn.，61(4)1339-1344(1988)；J.Prakt.Chem.，330(3)338-348(1988)；Bull.Pol.Acad.Sci.Chem.，37(5-6)185-191(1989)；Chem.Pap.，48(2)108-110(1994)或Tetrahedron 52(31)10485-10496(1996)等均揭示了噻唑并苯并咪唑衍生物。但是，对这些噻唑并苯并咪唑衍生物与代谢调节型谷氨酸受体的关系既无揭示也无暗示。
作为代谢调节型谷氨酸受体作用剂的化合物，已有报道的包括氨基酸或肽结构的化合物(参考日本专利公开公报平7-267908号)、噻吩并[2，3-b]吲哚结构的化合物(参考WO95/25110号)、环丙并苯并吡喃羧酸衍生物(参考日本专利公开公报平8-169884号)、3-乙烯基吲哚衍生物(参考WO97/05109号)、吡啶并[2，3-b]吲哚衍生物(参考WO97/05137号)、咪唑并苯并噻唑衍生物(参考WO98/06724号)等，但噻唑并苯并咪唑衍生物是未知的。
以上化合物为已知的代谢调节型谷氨酸受体作用剂，希望研究出具备更好的代谢调节型谷氨酸受体作用的化合物。
                       发明内容
本发明的目的是提供具备良好的代谢调节型谷氨酸受体作用、且具有新颖的基本骨架的噻唑并苯并咪唑衍生物及其盐，更进一步提供包含上述衍生物及其盐的医药品。
本发明者们对上述课题进行认真研究后发现，噻唑并苯并咪唑衍生物对代谢调节型谷氨酸受体具有很强的活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下通式(I)表示的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐，以及以该化合物为有效组分的代谢调节型谷氨酸受体拮抗剂。
以下通式(I)表示的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐(式中符号具有以下含义：R1和R2可以相同也可不同，表示氢原子、低级烷基或环烷基，R3表示氢原子或低级烷基，R4为式-CH2-N(R5)-R6表示的基团，R5和R6可以相同也可不同，表示氢原子或可被取代的低级烷基，但是，R5和R6可与相邻的氮原子一起形成可带有取代基、还可含有其他杂原子的饱和杂环或杂芳基)中，较好的是选自6-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-环己基-6-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、6-[(3-甲氧基丙基氨基)甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-环己基-N-甲基-6-[(4-吗啉代)甲基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-[[2-[环己基(甲基)氨基甲酰基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基]甲基]-N-甲基氨基乙酸甲酯、6-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-环己基-6-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基]-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-[[2-[环己基(甲基)氨基甲酰基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基]甲基]-N-甲基氨基乙酸的化合物或其盐。
本发明的另一目的是提供以上述噻唑并苯并咪唑衍生物或其制药学上允许的盐为有效组分的代谢调节型谷氨酸受体拮抗剂，较好的是提供脑梗塞的预防或治疗剂，更好的是提供急性脑梗塞的治疗剂。
本发明还有一个目的是提供以下所示的作为以上噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐的合成中间体的化合物。
例如，以下通式(Ia)表示的化合物或其盐，式中的符号具有以下含义：R1和R2可以相同也可不同，表示氢原子、低级烷基或环烷基，R3表示氢原子或低级烷基，R4a表示羧基、羟甲基或甲酰基。
例如，以下通式(Ib)表示的化合物或其盐，
Figure C0010493600072
式中符号具有以下含义：R表示氢原子或低级烷基，R3表示氢原子或低级烷基，R4a表示羧基、羟甲基或甲酰基。
具体实施方式
以下，对通式(I)表示的化合物进行更为详细的说明。本说明书的通式的定义中，对“低级”无特别的限定，表示碳原子数为1～6的直链或支链碳链。
“低级烷基”是指C1～6烷基，较好的是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、新戊基等C1～5烷基，更好的是C1-3烷基。
“低级烷基”可被取代，其取代基包括OH、低级烷基-O-、氨基、-或二低级烷基-氨基、羧基、低级烷基-O-C(＝O)-等。
“环烷基”是指碳原子数为3～8的环烷基，包括带有桥键结构的环烷基。较好的是碳原子数为5或6的环烷基，这些环烷基可被低级烷基取代。
“饱和杂环”是指除与R5和R6结合的氮原子之外具有1～2个作为环原子的氧原子、硫原子和氮原子等杂原子的5或6元单环的饱和杂环。较好的是吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉环等。
“杂芳基”是指除与R5和R6结合的氮原子之外具有1～2个作为环原子的氧原子、硫原子和氮原子等杂原子的5或6元单环的杂芳基，较好的是吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪等。更好的是具有1个作为其他环原子的氮原子的5元单环杂芳基。
这些“饱和杂环”和“杂芳基”可任意地被取代，其取代基包括低级烷基、低级烷基-C(＝O)-、OH、低级烷基-O-、氨基、一或二低级烷基-氨基、被OH或低级烷基-O-取代的低级烷基、硝基等。
“一或二低级烷基-氨基”是指被1或2个上述低级烷基取代的氨基。
本发明化合物中由于基团的种类，还存在旋光异构体(旋光活性体、非对映立体异构体等)。此外，本发明化合物还包括具有酰胺键的化合物，以及以酰胺键为基础的互变异构体。本发明包括它们的异构体的分离体或混合物。
本发明的化合物还可与酸或碱形成盐。包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐。
与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，与甲胺、乙胺、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺等有机碱或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐和铵盐。此外，本发明的化合物还可形成水合物、与乙醇等形成溶剂合物及多晶型物质等。
制备方法
按照以下的制备方法1～9可制得本发明化合物(I)或其中间体。
以下的叙述中，DMF表示二甲基甲酰胺、DMSO表示二甲亚砜、THF表示四氢呋喃、TFA表示三氟乙酸、DCE表示1，2-二氯乙烷、Py表示吡啶、Tol表示甲苯。(制备方法1：噻唑并[3，2-a]苯并咪唑环的制备)
Figure C0010493600092
(式1)
Figure C0010493600093
(式2)(式3)(式4)式中，R7表示R4或利用常规反应可转变为R4的基团，具体表示-CO2H、-CN、-CH2OR10等，R8表示低级烷基，R9表示低级烷基或-O-低级烷基，R10表示叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基或苄基等，X1表示卤原子，R3和R4如前所述。
式1、式2、式3、式4为噻唑并[3，2-a]苯并咪唑环的制备方法。式1中，(2)至(3a，4a)的步骤是(2)和(7a)在EtOH、MeOH等醇类溶剂或THF、DMF、丙酮、MeCN等惰性溶剂中，在NaOH、KOH、NaHCO3、K2CO3等碱的存在下，或中性条件下，在室温至升温条件下进行的反应。(3a，4a)至(6)的步骤是(3a，4a)和酰基卤(9)或酸酐或混合酸酐(8)在Py、Et3N、NaOAc等碱的存在下，在冰冷至升温条件下进行反应生成(5)，再使(5)在Py等碱的存在下，在DMF、MeCN等惰性溶剂中，在升温条件下进行的反应。式2中，(2a)至(6)的步骤是(2a)和(7b)在进行完与式1同样的反应生成(3b，4b)后，在浓硫酸、三氟乙酸、乙酸等酸中，或在Tol、CCl4等溶剂中，使用上述酸催化剂或BF3·Et2O等路易斯酸催化剂，在冰冷至升温条件下进行的环化反应。化合物(3b)和(4b)在各自的溶液中处于平衡状态，而且，(4b)中存在因取代基R7的取代位置不同而产生的位置异构体(4c)和(4d)，在适当的析出条件下使其结晶化可分别析出作为单独的位置异构体结晶的环化物(4c)或(4d)。继续进行式3所示的脱水反应，(4c)或(4d)在适当条件下，例如，在浓硫酸中升温，可获得取代基位置不同的(6a)或(6b)。式4是化合物(10)在浓硫酸、三氟乙酸、乙酸等酸中，或Tol、CCl4等溶剂中，使用上述酸催化剂或BF3·Et2O等路易斯酸催化剂，在室温或升温条件下进行的反应。
(制备方法2：水解)
Figure C0010493600101
(式5)(式6)式中，R1～R3、R7和R8如前所述。
式4、式5是常规的碱或酸的水解反应。即，为碱水解反应时，使用NaOH、KOH、K2CO3、肼、甲胺等，为酸水解反应时，使用硫酸、盐酸、硝酸和TFA等，在MeOH、EtOH、THF、1，4-二噁烷、EtOAc、水等溶剂或它们的混合溶剂中，在室温至升温条件下进行的反应。(制备方法3：酰胺化)(式7)式中，R1～R3、R7如前所述。
式7是常规的酰胺化反应。利用SOCl2或(COCl)2等卤化剂使(11)转变为酰基卤后，在相应的伯胺或仲胺(15)和Et3N、Py等有机碱或NaHCO3、K2CO3等无机碱的存在下，在DCE、CH2Cl2、CHCl3等惰性溶剂中，或它们和水的双层溶剂中，或以Py等碱本身为溶剂，在冰冷至室温下，或根据需要在升温条件下进行反应。此外，还可使用通过混合酸酐使其与胺反应的方法；在Py溶剂中，使用POCl3作为缩合剂的方法；或在二苯基磷酰叠氮(以下称为DPPA)、1，1′一羰基双-1H-咪唑(以下称为CDI)等适当的缩合剂存在下直接进行酰胺化的方法等常规方法。
(制备方法4：利用金属氢化物进行的还原)
Figure C0010493600112
(式8)式中，R11表示-CO-N(R1)R2或-CO2R8，R1～R3，R3如前所述。
式8是利用金属氢化物使羧基还原的反应。在THF、Et2O等惰性溶剂中，使用BH3或其配合物等还原剂，在冷却至升温条件下使(16)反应，或用SOCl2或(COCl)2等卤化剂，使(16)转变为酰基卤或在CDI等缩合剂存在下使(16)转变为活性酯后，使用NaBH4等还原剂，在冷却至升温条件下进行反应。(制备方法5：N-烷基化)(式9)
Figure C0010493600122
(式10)
Figure C0010493600123
(式11)(式12)
Figure C0010493600125
(式13)式中，X2表示卤原子或磺酰氧基，R12和R13以-CH(R12)R13的形式表示R6，R1～R7和R11如前所述。
式9、10、11为常规的N-烷基化反应。烷基卤化物或磺酸烷基酯和NH3或伯胺、仲胺或仲酰胺或含氮杂环在NaOH、K2CO3、NaHCO3、BuLi等或Et3N等碱存在下，或以参加反应的过量的胺为碱，在DMF、MeCN、丙酮和CH2Cl2等惰性溶剂中，在冰冷至升温条件下进行反应。式12和13是常规的还原胺化反应。使用NaB(Ac)3H、NaB(CN)H3、NaBH4等还原剂，在DCE、CH2Cl2、THF、MeOH、EtOH等溶剂中，在乙酸和盐酸等酸催化剂，或Ti(O-l-Pr)4等路易斯酸催化剂存在下，在冷却至升温条件下，使醛或酮和NH3或伯胺或仲胺进行反应。此外，也可以不使用上述还原剂，在通常的接触还原条件下，具体是在氢氛围气下，使用Pd等金属催化剂进行反应。另外，如果式13中的R12和R13都为氢原子，也可在甲酸、福尔马林的混合溶剂中，在升温条件下进行反应。(制备方法6：醇的氧化)
Figure C0010493600131
(式14)式中，R3和R11如前所述。
式14是常规的醇的氧化反应。在CH2Cl2等惰性溶剂中使用DMSO、(COCl)2、Et3N，在-78℃至室温条件下使(17)进行反应。或者，使用SO3·Py，在DMSO溶剂中，在室温条件下使(17)进行反应。此外，还可利用铬酸、高锰酸等进行常规的氧化反应。(制备方法7：醇的卤化或磺酰氧化)(式15)式中，R3、R11和X3如前所述。
式15是醇的卤化或磺酰氧化反应。(24)中的X3为卤原子时，使用SOCl2、(COCl)2等卤化剂，在THF、1，4-二噁烷、CH2Cl2、CCl4等惰性溶剂中，或以卤化剂本身为溶剂，在冰冷至升温条件下使(17)反应。此外，(24)中的X3为磺酰氧基时，在上述惰性溶剂中，在Et3N、Py等碱存在下，使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等磺酰化剂，在冰冷至室温条件下使(17)反应。(制备方法8：醇的甲硅烷化)
Figure C0010493600141
(式16)式中，R14、R15、R16可相同也可不同，表示低级烷基或苯基，R3和R11如前所述。
式16是常规的O-甲硅烷化反应。在咪唑、Et3N、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、Py等碱存在下，在DCE、CH2Cl2、CHCl3等惰性溶剂中，在冰冷至升温条件下使(17)和(26)进行反应。(制备方法9：脱甲硅烷化)(式17)式中，R3、R11、R14、R15、R16如前所述。
式17是常规的脱甲硅烷化反应。在KF、氟化四丁基铵等脱甲硅烷化剂和THF、甲醇等溶剂中，在室温至升温条件下使(25)反应。
上述制备方法并不仅限于式中的取代基，它们广泛适用于具有与本发明化合物或其合成中间体相同的取代基的场合。
利用上述方法制得的本发明化合物可以直接使用，也可以其盐的形式分离·精制。
分离·精制可采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种层析法等常用化学方法进行。
通过选择适当的原料化合物，或利用异构体间的物理化学性质差别可对各种异构体进行分离。例如，通过选择适当的原料化合物，或利用消旋化合物的光学离析法(例如，与具有一般的光学活性的碱形成非对映立体异构体盐的光学离析法等)产生立体化学上纯粹的异构体。
利用通常用于制剂的载体和赋形剂及其他添加剂可制得以1种或2种以上本发明的化合物或其盐为有效组分的制剂。
制剂用载体和赋形剂可以是固体也可以是液体，例如，乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等，以及其他常用材料。
给药时可采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药方式，或静注、肌注等注射剂、栓剂、经皮等非经口给药方式中的任一种。给药量可考虑症状、给药对象的年龄、性别等根据情况作适当决定。一般，成人1天0.1～1,000mg，较好是0.5～200mg，1天1次至分数次经口给药，或成人1天0.1～500mg，1天1次至分数次静脉注射给药，或者1天1小时～24小时静脉滴注。当然，如前所述给药量可在各种条件下发生变动，有时给药量少于上述范围。
本发明的经口给药的固体组合物包括片剂、散剂和颗粒剂等。这些固体组合物中包含1种或1种以上活性物质，同时也混合了至少1种惰性稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸、铝酸镁。根据常规方法，组合物中还可包含除惰性稀释剂以外的添加剂，例如，硬脂酸镁等润滑剂，纤维素葡糖醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。如果是片剂或丸剂，还可根据需要包裹蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性薄膜。
经口给药的液体组合物包括药剂学上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，其中可包含常用的惰性稀释剂，如精制水和乙醇。这些组合物中还可包含除惰性稀释剂以外的湿润剂、悬浮剂等助剂，甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。
非经口给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳浊剂。水性溶液剂、悬浮剂包含注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液剂和悬浮剂包含丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨酸酯80等。这些组合物中还可包含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、助溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。使它们通过滤菌器进行过滤，或与杀菌剂配合使用或进行照射达到无菌化的目的。此外，将它们制成无菌的固体组合物，在使用前用无菌水或无菌注射用溶剂加以溶解就可使用。
以下，利用实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。此外，将实施例所用的原料化合物的制备方法作为参考例进行说明(以下所用的省略符号与制备方法中的相同)。
参考例1
6-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸乙酯和7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸乙酯的约1∶1的混合物
在5-羟甲基-2-巯基苯并咪唑(60g)的DMF(300ml)溶液中加入咪唑(24g)和氯化叔丁基二苯基甲硅烷(96g)，在室温下搅拌2小时后，在其中加入MeOH(50ml)，搅拌后加水和二异丙基醚再搅拌。滤取析出物后，用水和二异丙醚洗净，获得5-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-2-巯基苯并咪唑(107g)。然后，使该化合物(21g)在2-氯乙酰乙酸乙酯(11ml)的2-丁酮(300ml)溶液中加热回流2小时，反应混合物减压浓缩后，用饱和NaHCO3水溶液中和，再用EtOAc萃取，并用水和饱和食盐水洗净。用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法(以下称为柱色谱)(洗脱液：正己烷(以下称为Hex)∶EtOAc＝3∶1～2∶1)精制后，获得2-[(5-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基苯并咪唑-2-基)硫代]乙酰乙酸乙酯(23g)。然后，在75℃对上述化合物与乙酸甲酸酐(5.5g)及Py(8.4ml)的DMF(300ml)溶液加热搅拌2小时。加热下，减压浓缩反应混合物，用EtOAc稀释后，用饱和NaHCO3水溶液、水、饱和食盐水洗净，再用无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂。残留物用柱色谱(洗脱液：Hex∶EtOAc＝5∶1～4∶1)精制后，获得标题化合物(16g)。
MS(FAB)：515(M+1)
参考例2
6-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸和7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸的约1∶1的混合物
在参考例1的化合物(16g)的EtOH(160ml)溶液中加入1N的NaOH水溶液(100ml)，室温下搅拌30分钟。反应液用1N的HCl(100ml)中和后，再加水(500ml)进行搅拌。然后，滤取析出物，用水洗净后，减压干燥获得标题化合物(14g)。
MS(FAB)：487(M+1)
参考例3
6-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-N-环己基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺和7-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基-N-环己基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺的约1∶1的混合物
在-20℃的温度下，在参考例2的化合物(19g)和N-甲基环己胺(10.4ml)的Py(150ml)溶液中加入POCl3(5.6ml)，同一温度下搅拌4小时后，将反应混合物注入冰水并搅拌，然后，滤取析出物，用水洗净后，减压干燥获得标题化合物(22g)。
MS(FAB)：582(M+1)
参考例4
噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2，6-二甲酸2-甲酯·硫酸盐
在2-巯基苯并咪唑-5-甲酸(135g)的DMF(460ml)溶液中加入2-氯-3-羟基丙烯酸甲酯(114g)，于60℃搅拌一晚。冷却至室温后，在反应液中慢慢加入水(3L)并搅拌。滤取析出的结晶，获得2，3-二氢-3-羟基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2，7-二甲酸2-甲酯的粗结晶(168g)。然后将所得粗结晶悬浮于1，4-二噁烷(1.5L)，加4N HCl的1，4-二噁烷溶液(500ml)，于室温搅拌60小时。滤取析出物，用1，4-二噁烷洗净，获得2，3-二氢-3-羟基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2，6-二甲酸2-甲酯·盐酸盐的粗结晶(189g)。将所得粗结晶慢慢加入升温至60℃的浓硫酸(750ml)后，在相同温度下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液注入冰水，滤取析出的结晶，获得标题化合物(152g)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，8.84(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.30-8.00(br)，3.92(s，3H)
参考例5
6-羟甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸甲酯
在参考例4的化合物(50g)的THF(500ml)悬浮液中加入CDI(65g)，于60℃搅拌2小时后，使反应液冷却至-20℃。然后，慢慢加入NaBH4(30g)的水溶液(200ml)，在冰冷条件下搅拌2小时。接着，在相同温度下加浓盐酸(200ml)、水(200ml)，室温搅拌一晚。用20％的NaOH水溶液中和反应液后，滤取析出的结晶，获得标题化合物(25g)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，8.12(s，1H)，7.65(d，1H)，7.36(d，1H)，5.33(t，1H)，4.65(d，2H)，3.91(s，3H)
参考例6
在6-羟甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸
在参考例5的化合物(33g)的MeOH(189ml)溶液中加入1N的NaOH水溶液(189ml)，于50℃搅拌2小时后，用冰冷却反应液，然后，加入1N的HCl水溶液(189ml)，滤取析出的结晶，获得标题化合物(31g)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.12(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.36(dd，1H)，4.65(s，2H)
参考例7
N-环己基-6-羟甲基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·盐酸盐
在参考例6的化合物(5g)中加入1N的HCl水溶液(50ml)并搅拌后，减压蒸去水，使残留物悬浮于DMF(50ml)，室温下在其中加入1-羟基苯并三唑(3.6g)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(WSC·HCl)(11.6g)，在相同温度下搅拌2小时。然后，在其中加入N-甲基环己胺(5.3ml)，搅拌15分钟后，加入水(200ml)和1N的NaOH水溶液(100ml)，搅拌后滤取析出物，获得标题化合物的游离碱(6.1g)。最后，利用常规方法使其转变为盐酸盐，获得标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.15(br，1H)，8.21(s，1H)，7.72(d，1H)，7.42(d，1H)，6.06(br)，4.69(s，2H)，4.25(br，1H)，3.18(brs，3H)，1.00-1.85(m，10H)
参考例8
N-环己基-7-羟甲基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·盐酸盐
将参考例3的化合物(24g)溶于THF(100ml)，在其中加入1N的氟化四丁基铵的THF溶液(60ml)后，室温搅拌1小时。减压蒸去溶剂后，用柱色谱(洗脱液：Tol：丙酮＝1∶1)分离精制残留物，再利用常用的成盐法就可分别获得参考例7的化合物和标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.04(br，1H)，8.10(d，1H)，7.70(s，1H)，7.35(d，1H)，6.12(br)，4.66(s，2H)，4.25(br，1H)，3.18(br，3H)，1.05-1.85(m，10H)
参考例9
6-羟甲基-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·盐酸盐
与参考例7同样操作，利用参考例6的化合物和N-甲基新戊胺可制得标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.22(s，1H)，7.72-8.21(br)，7.72-7.74(m，1H)，7.40-7.43(m，1H)，4.70(brs，2H)，3.35-3.55(m，5H)，0.97(s，9H)
参考例10
N-环己基-6-甲酰基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑
在参考例7的化合物的游离碱(12g)的DMSO(60ml)悬浮液中加入Et3N(17ml)、SO3·Py(16g)，室温搅拌1小时。搅拌过程中，在反应液中加水(300ml)，滤取析出物，获得标题化合物(9.4g)。
NMR(DMSO-d6)：δ10.09(s，1H)，9.12(br，1H)，8，72(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.85(d，1H)，4.26(br，1H)，3.18(br，3H)，1.07-1.85(m，10H)
参考例11
6-甲酰基-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺
与参考例10同样操作，由参考例9的化合物的游离碱可制得标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ10.10(s，1H)，9.23(brs，1H)，8.71(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.86(d，1H)，3.2-3.6(m，5H)，0.97(s，9H)
参考例12
噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸乙酯
使2-巯基苯并咪唑(150g)和2-氯乙酰乙酸乙酯(247g)的丙酮(1.5L)溶液加热回流5小时后，将反应液冷却至室温，滤取析出物，获得为无色结晶的2-[(苯并咪唑-2-基)硫代]乙酰乙酸乙酯的盐酸盐(303g)。将所得结晶(45g)溶于DMF(200ml)中，在其中加入Py(32ml)和乙酸甲酸酐(35g)，于100℃加热搅拌3小时。冷却反应液后，将其注入水中，滤取析出物，析出物用水洗净后，使所得固体减压干燥，再用柱色谱(洗脱液：CHCl3)精制，最后用EtOAc/Hex重结晶，获得标题化合物(22g)。
MS(FAB)：247(M+1)
参考例13
噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酸
将参考例12的化合物(4.3g)溶于THF(100ml)/MeOH(200ml)的混合溶剂后，在其中加入1N的NaOH水溶液(30ml)，室温搅拌5小时。反应结束后，加入1N的HCl水溶液(30ml)进行中和，滤取析出物，获得标题化合物(2.8g)。
MS(FAB)：219(M+1)
参考例14
N-环己基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺
在参考例13的化合物(2.8g)中加入SOCl2(20ml)后，滴入数滴DMF，加热回流1小时。使反应液冷却后，加入Tol并搅拌，滤取析出物，获得噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰氯·盐酸盐。将该盐悬浮于DCE(25ml)中，加入N-甲基环己胺(2.73ml)，室温搅拌1小时。反应结束后，加水用CHCl3萃取，再用无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂。残留物用柱色谱(洗脱液：Hex∶EtOAc＝1∶1)精制，再用CHCl3/Hex对所得结晶进行重结晶，获得标题化合物(2.36g)。
MS(FAB)：314(M+1)
参考例15
N-环己基-N-甲基-6-硝基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺
将参考例14的化合物(12.3g)溶于浓硫酸(123ml)中，在冰冷却条件下在其中加入发烟硝酸(1.95ml)，室温搅拌30分钟后，将反应液注入冰水，然后，添加饱和NH3水溶液进行中和，滤取析出物。所得粗结晶用热MeOH洗净后，获得标题化合物(12.7g)。
MS(FAB)：395(M+1)
参考例16
6-氨基-N-环己基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·2盐酸盐
将参考例15的化合物(12.5g)溶于THF(230m)/MeOH(120ml)，在其中加入Na2S2O4(30.4g)的水溶液(100ml)，加热回流3小时。冷却反应液后，加入浓盐酸(30ml)，再加热回流1小时。将反应液减压浓缩后，用水稀释，并用NaOH中和。滤取析出物，用水洗净后，减压干燥，所得粗品用柱色谱(洗脱液：CHCl3∶MeOH＝1∶1)精制后，获得标题化合物的游离碱(9.4g)，最后用常规方法使其转变为盐酸盐，获得标题化合物。
MS(FAB)：329(M+1)
参考例17
N-环己基-6-氨基乙酰氨基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·2盐酸盐
在冰冷却条件下，在参考例16的化合物的游离碱(0.33g)和N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酸(0.53g)的DMF(15ml)溶液中加入WSC·HCl(0.58g)，室温搅拌6小时后，将反应液注入冰水，滤取析出物，用水洗净后减压干燥。将所得结晶溶于MeOH/EtOAc的混合溶剂中，在其中加入4N HCl的EtOAc溶液后再次搅拌。滤取析出物，用EtOAc洗净后，用MeOH/EtOAc混合溶剂进行重结晶，获得标题化合物(180mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ11.29(s，1H)，9.20(brs，1H)，8.70(s，1H)，8.43(br)，7.85(br)，7.77(d，1H)，7.57(d，1H)，4.23(br，1H)，3.88(brd，2H)，3.18(brs，3H)，1.00-1.85(m，10H)
实施例化合物的结构和物性值(质谱)如表1所示。
表中符号具有以下含义，Ex：实施例编号，Sal：盐，Data：物性值，Me：甲基，Et：乙基，cPen：环戊基，cHex：环己基，cHept：环庚基，neo-Pen：新戊基，sec-But：仲丁基表1
Figure C0010493600221
此外，还给出了上表所示实施例化合物的代表合成方法和NMR(核磁共振谱，如无特别说明，以DMSO-d6，TMS内标进行测定)。
另外，柱色谱中所用的填充剂为硅胶。
实施例1：6-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·2盐酸盐
在冰冷却条件下，在SOCl2(5ml)中加入参考例9的化合物(0.99g)，相同温度下搅拌2小时后，减压蒸去SOCl2，获得6-氯甲基-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·盐酸盐(1.15g)。将所得化合物(200mg)溶于DMF(10ml)后，在其中加入2-甲氧基乙胺(390mg)和K2CO3(1.0g)，室温搅拌3天。然后，将反应液注入水中，用EtOAc萃取，再用水和饱和食盐水洗净后，用无水MgSO4干燥，减压蒸去溶剂，残留物用柱色谱(洗脱液：CHCl3∶MeOH∶饱和NH3水溶液＝10∶1∶0.1)精制后，利用常规方法使其转变为盐酸盐，获得标题化合物(160mg)。
NMR：δ9.26-9.48(br)，9.12(1H，s)，8.21(1H，s)，7.78(d，1H)，7.63(dd，1H)，5.00-5.70(br)，4.22-4.36(m，2H)，3.60-3.66(m，2H)，3.38-3.53(m，5H)，3.30(s，3H)，3.02-3.18(m，2H)，0.97(s，9H)
实施例6：N-环己基-6-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·2盐酸盐
NMR：δ9.53(brs，2H)，8.82-9.26(br，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，1H)，7.68(dd，1H)，4.29(brt，2H)，4.15-4.36(br，1H)，3.66(t，2H)，3.30(s，3H)，3.00-3.30(m，5H)，1.52-1.90(m，7H)，1.28-1.43(m，2H)，1.07-1.25(m，1H)
实施例7：6-[(3-甲氧基丙基氨基)甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·2盐酸盐
NMR：δ9.30-9.50(br)，9.14(s，1H)，8.23(s，1H)，7.79(d，1H)，7.66(dd，1H)，5.50-6.20(br)，4.27(brt，2H)，3.36-3.54(m，7H)，3.22(s，3H)，2.88-3.02(m，2H)，1.86-1.98(m，2H)，0.97(s，9H)
实施例9：N-环己基-N-甲基-6-[(4-吗啉代)甲基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·2盐酸盐
NMR：δ11.36-11.54(br，1H)，8.75-9.10(br，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，1H)，7.72(brd，1H)，4.48(brd，2H)，4.07-4.37(br，3H)，3.76-3.98(m，4H)，3.02-3.34(m，5H)，1.50-1.85(m，7H)，1.25-1.44(m，2H)，1.07-1.21(m，1H)
实施例13：N-[[2-[环己基(甲基)氨基甲酰基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基]甲基]-N-甲基氨基乙酸甲酯·2盐酸盐
NMR：δ10.65-11.08(br，1H)，8.80-9.20(br，1H)，8.26(s，1H)，7.80(d，1H)，7.61(dd，1H)，4.05-4.80(br)，3.76(s，3H)，3.05-3.30(br，3H)，2.83(s，3H)，1.50-1.87(m，7H)，1.28-1.43(m，2H)，1.07-1.25(m，1H)
与实施例1同样操作，由参考例8、9、10的任一种醇和相应的伯胺或仲胺或咪唑、吡唑可制得实施例2～13的化合物。
实施例14：6-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·1.5富马酸盐
在实施例1的游离碱(2.84g)中加入甲酸(12ml)、37％的甲醛水溶液(12ml)，于100℃搅拌1小时。减压蒸去溶剂后，用1N的HCl水溶液和CHCl3进行分液。水层用NaOH中和后，用CHCl3萃取，再用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。残留物用柱色谱(洗脱液：CHCl3∶MeOH∶28％NH3水溶液＝20∶1∶0.1)精制，再用常规方法使所得油状物转变为富马酸盐，最后用EtOH重结晶获得标题化合物(2.72g)。
NMR：δ9.07(s，1 H)，8.06(s，1H)，7.63(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.62(s，3H)，3.73(s，2H)，3.35-3.55(m，7H)，3.24(s，3H)，2.65(t，2H)，2.25(s，3H)，0.96(s，9H)
实施例15：N-环己基-6-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基]-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺·1.5富马酸盐
与实施例14同样操作，利用实施例6的化合物可制得标题化合物。
NMR：δ8.95(brs，1H)，8.07(s，1H)，7.63(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.62(s，3H)，4.15-4.35(br，1H)，3.77(s，2H)，3.52(t，2H)，3.25(s，3H)，3.17(brs，3H)，2.68(t，2H)，2.27(s，3H)，1.74-1.86(m，2H)，1.52-1.74(m，5H)，1.28-1.43(m，2H)，1.07-1.21(m，1H)
实施例16：N-[[2-[环己基(甲基)氨基甲酰基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基]甲基]-N-甲基氨基乙酸·2盐酸盐
将实施例13的化合物(0.11g)溶于MeOH(5ml)，添加1N的NaOH水溶液(0.52ml)后，室温搅拌6小时。反应液用1N的HCl水溶液中和后，减压蒸去溶剂，残渣用柱色谱精制后，将残渣溶于MeOH，添加4N HCl的EtOAc溶液并搅拌后，减压蒸去溶剂，获得粗结晶。所得粗结晶用EtOAc洗净并干燥，获得标题化合物(92mg)。
NMR：δ10.20-11.00(br，1H)，8.80-9.20(br，1H)，8.28(s，1H)，7.79(d，1H)，7.61(dd，1H)，4.35-4.75(br，2H)，4.15-4.35(br，1H)，4.13(brs，2H)，3.18(brs，3H)，2.81(s，3H)，1.50-1.87(m，7H)，1.28-1.44(m，2H)，1.05-1.25(m，1H)
利用与上述实施例同样的方法可合成表2的化合物。表2
Figure C0010493600262
同样合成以下化合物。表3
Figure C0010493600272
Figure C0010493600281
Figure C0010493600291
(试验方法)
利用以下试验方法可确认本发明化合物的效果。
1.mGluR1抑制作用
作为确认对mGluR1起作用的化合物的效果的方法，公知的是使用表达mGluR1的细胞的评估系统，但由于使用了细胞等，所以，这种评估系统较复杂。
现在，本发明者们开发了-种更简便的试验方法，即使用对mGluR1有选择性、且有很强作用的6-氨基-N-环己基-N，3-二甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺(WO99/44639)的氚标记物的结合试验。
对使用mGluR1α表达细胞的磷脂酰肌醇(PI)水解系统(Nature 383，89-92，1996)中的谷氨酸的反应，上述化合物的IC50＝24nM。
将大鼠(Wistar，雄性，9-12周龄)断头，取出小脑，测定其重量，在9～10倍量的0.32M的蔗糖溶液中均化，以900×g进行15分钟离心，将上清液保存在另一容器中(冰中)。用与前次等量的0.32M的蔗糖溶液再次均化沉渣，以900×g进行15分钟离心，合并此次获得的上清液和前次获得的上清液，以15，000×g进行20分钟离心。沉渣用5mM的Tris·HCl(pH7.4)均化，以15,000×g进行15分钟离心。重复上述操作1次。沉渣用50mM的Tris·HCl(pH7.4)均化，以15,000×g均化15分钟。沉渣用适量50mM Tris·HCl(pH7.4)均化，分成小份于-80℃保存。
(结合试验)
本结合试验是对Thomsen等的方法进行改进而进行的。
使用50mM的Tris·HCl，2.5mM的CaCl2(pH7.4)作为试验缓冲液。将[3H]-6-氨基-N-环己基-N，3-二甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺(特异性活性，83Ci/mmol，Amersham)、试验化合物和约0.1mg的大鼠小脑P2膜部分悬浮于试管或96孔微量板内，使全量为200μl。室温(约25℃)下培养45分钟。培养结束时使用Whatman GF/B滤器进行过滤，再通过液体闪烁计数器测定放射能量。饱和实验中的KD值为47nM，Bmax为3.9pmol/mg蛋白质。竞争实验中使用约20nM的[3H]-6-氨基-N-环己基-N，3-二甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺，特异性结合是总结合量中被10μM的N-环己基-6-氨基乙酰基氨基-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺(参考例17，IC50＝20nM，使用mGluR1α表达细胞的PI水解体系)取代的部分。试验化合物的评估可通过求出影响特异性结合的结合抑制率而进行。
蛋白定量使用BIO-RAD蛋白质鉴定法(BIO-RAD)。其标准品为牛血清白蛋白。
参考文献：
Thomsen-C；Mulvihill-ER；Haldeman-B；Pickering-DS；Hampson-DR；Suzdak-PD，A pharmacological characterization of the mGluR1 alphasubtype of the metabotropic glutamate receptor expressed in a clonedbaby hamster kidney cell line，Brain-Res.1993 Aug 13；619(1-2)：22-8
上述试验的结果可确认本发明化合物对mGluR1的IC50值为10-9～10-7M，有很强的亲和性。
2.体内的脑梗塞抑制作用
(MCA永久闭塞模型)
将本发明化合物溶于生理盐水，将其浓度调整为6mg/3ml。
根据已有文献(J.Pharmacol.Exp.Thr.276，84-92，1996)，使Fischer-344系大鼠的左MCA永久闭塞，5分钟后以6mg/3ml/kg/h的给药量在无麻醉无束缚的情况下静脉持续滴注本发明化合物24小时。给药结束后断头，摘出脑，用氢氯化2，3，5-三苯基四唑鎓(TTC)染色，测定梗塞体积。
上述试验的结果是，对mGluR1有选择性、且具有很强拮抗作用的本申请的化合物用于因局部缺血而造成脑梗塞的动物模型时，显示出缩小脑梗塞体积的效果。这就可以证明具有mGluR1拮抗作用的本申请的化合物对脑梗塞治疗的有效性，同时确认这种化合物可用于急性期脑梗塞的治疗。
本发明提供了对mGluR1有特异性作用的新颖的噻唑并苯并咪唑衍生物。
因此，本发明化合物可作为与mGluR1有关的疾病，特别是脑梗塞的预防·治疗剂使用。
此外，本发明还提供了用于合成本发明化合物(I)的新颖的中间体。

Claims (5)

1.通式(I)表示的噻唑并苯并咪唑衍生物或其盐，式中，R1表示氢原子、C1-C6烷基或C5-C6环烷基，R2、R3各独立地氢原子或C1-C3烷基，R4为式-CH2-N(R5)-R6表示的基团，R5和R6可以相同也可不同，表示氢原子或可被取代的C1-C3烷基，可与相邻的氮原子一起形成可带有取代基的吡咯烷、哌嗪、咪唑、吡唑、二氢吡唑、哌啶、吗啉、硫代吗啉。
2.选自6-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-环己基-6-[[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基]-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、6-[(3-甲氧基丙基氨基)甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-环己基-N-甲基-6-[(4-吗啉代)甲基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-[[2-[环己基(甲基)氨基甲酰基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基]甲基]-N-甲基氨基乙酸甲酯、6-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基]-N-甲基-N-新戊基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-环己基-6-[[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]甲基]-N-甲基噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-甲酰胺、N-[[2-[环己基(甲基)氨基甲酰基]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基]甲基]-N-甲基氨基乙酸的化合物或其盐。
3.代谢调节型谷氨酸受体拮抗剂，所述拮抗剂以权利要求1所述的化合物或其制药学上允许的盐为有效组分。
4.通式(Ia)表示的化合物或其盐，式中，R1、R2、R3的定义与权利要求1中的相同，R4a表示羧基、羟甲基、甲酰基。
5.通式(Ib)表示的化合物或其盐，式中，R表示氢原子或C1-C6烷基，R3的定义与权利要求1中的相同，R4a表示羧基、羟甲基、甲酰基。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2002062803A1 (fr) * 2001-02-08 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thienopyrimidine
WO2003000680A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
WO2003016302A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
US6927036B2 (en) 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
WO2003078441A1 (fr) * 2002-03-20 2003-09-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thiazolobenzimidazole substitue par aminomethyle
WO2004016287A1 (ja) * 2002-08-14 2004-02-26 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. 精神分裂病治療剤
TW200819458A (en) * 2006-06-23 2008-05-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
GB0800411D0 (en) * 2008-01-10 2008-02-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009151069A1 (ja) * 2008-06-12 2009-12-17 第一三共株式会社 ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
WO2010077295A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 King Faisal Specialist Hospital & Research Centre Substituted tricyclic heterocycles and uses to treat tumors and proliferative disorders
US10137211B2 (en) * 2015-08-28 2018-11-27 Chdi Foundation, Inc. Probes for imaging Huntingtin protein
CN108017659A (zh) * 2017-12-04 2018-05-11 沈阳药科大学 苯并咪唑并噻唑甲酰胺类化合物及其应用
TW202044646A (zh) * 2019-04-04 2020-12-01 美商希爾格得有限公司 用於高能量可充電鋰電池之聚醯胺—醯亞胺塗覆分隔件

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2782823B2 (ja) * 1989-08-21 1998-08-06 吉富製薬株式会社 ニコチン酸アミド化合物
US5576323A (en) 1993-12-03 1996-11-19 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
JPH09510223A (ja) 1994-03-14 1997-10-14 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 複素環式化合物、その調製及び使用
JP3993651B2 (ja) 1994-10-21 2007-10-17 アスビオファーマ株式会社 シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
JPH11509847A (ja) 1995-07-31 1999-08-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用
WO1997005137A1 (en) 1995-07-31 1997-02-13 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
EP1059090A4 (en) * 1998-03-03 2002-02-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd DRUGS AGAINST BLEEDING OF THE BRAIN

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