DE69911259T2 - Tricyclische benzodiazepine als vasopressin antagonisten - Google Patents

Tricyclische benzodiazepine als vasopressin antagonisten Download PDF

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B. Alexey DYATKIN
E. Bruce MARYANOFF
M. Jay MATTHEWS
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Patentanmeldung beansprucht eine Priorität der Provisional Patent Application Nr. 60/116,358, eingereicht am 19. Januar 1999, welche hierin durch Bezugnahme mit eingeschlossen ist.
  • Diese Erfindung betrifft neue tricyclische Vasopressinrezeptorantagonisten. Insbesondere unterbrechen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Bindung des Peptidhormons Vasopressin an seine Rezeptoren und sind daher geeignet zur Behandlung von Zuständen, welche gesteigerte Gefäßresistenz und Kardialinsuffizienz einschließen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Vasopressin ist ein Nonapeptidhormon, das hauptsächlich abgesondert wird aus der Hypophysenhinterlappendrüse. Das Hormon bewirkt seine Wirkung durch Membrangebundene V-1- und V-2-Rezeptorunterarten. Die Funktionen des Vasopressins schließen eine Kontraktion des Gebärmutter-, Blasen- und Eingeweidemuskels; Stimulation der Glycogenaufspaltung in der Leber; Freigabe von Corticotropin aus dem Hypophysenvorderlappen; Induktion einer Blutplättchenaggregation; und eine Modulation des zentralen Nervensystems bei Verhaltens- und Streßantworten ein. Der V-1-Rezeptor überträgt die Kontraktion des Eingeweidemuskels und hepatische, glycogenolytische und zentrale Nervensystemwirkungen des Vasopressins. Der V-2-Rezeptor, der vermutlich lediglich in der Niere gefunden wird, bewirkt die antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin über eine Stimulierung von Adenylatcyclase.
  • Es scheint, daß erhöhte Plasmavasopressingehalte eine Rolle bei der Pathogenese eines kongestiven Herzfehlers spielen (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol., 1990, 7, 49). Als Fortschritt bei der Behandlung eines kongestiven Herzfehlers haben Nonapeptidvasopressin-V-2-Rezeptorantagonisten eine niedrige Osmolalitätsaquarese und eine verminderte periphere Resistenz bei Hunden bei Bewußtsein mit kongestivem Herzfehler induziert (H. Ogawa, J. Med. Chem., 1996, 39, 3547). Bei bestimmten pathologischen Zuständen können Plasmavasopressingehalte ungünstig für eine gegebene Osmolalität erhöht werden, wodurch sie in einer Nierenwasserretention und in einer Hyponatriäemie resultieren. Hyponatriäemie, verbunden mit ödemartigen Zuständen (Zirrhose, kongestiver Herzfehler, Nierenversagen), kann begleitet sein durch das Syndrom einer ungenügenden Abscheidung von antidiuretischem Hormon (SIADH). Eine Behandlung von SIADH-kompromittierten Ratten mit einem V-2-Vasopressinantagonisten hat deren existierende Hyponatriäemie korrigiert (G. Fujisawa, Kidney Int., 1993, 44 (1), 19). Teilweise aufgrund der kontraktilen Wirkungen von Vasopressin an dem V-1-Rezeptor in der Gefäßanordnung, haben V-1-Vasopressinantagonisten Blutdruck als eine mögliche Behandlung für Hypertonie reduziert. Somit können Vasopressinrezeptorantagonisten als Therapeutika geeignet sein bei den Zuständen von Hypertonie, kongestivem Herzfehler/Kardialinsuffizienz, Koronarvasospasmus, kardiale Ischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Zerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose und Wasserverhaltung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Verbindung der Formel (I) oder (II):
    Figure 00020001
    wobei
    m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist;
    mit der Bedingung, daß, wenn m 0 oder 1 ist, dann
    "HET" in der Verbindung der Formel (II) ein stabiles, fünf- oder sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Ringsystem ist, das zusammengesetzt ist aus Kohlenstoffatomen und einem Heteroatom, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, welche jede Position in dem Ring besetzen können, wodurch das resultierende Ringsystem stabil ist;
    A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-, SO2 und CH2;
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2 und CH als Teil eines Olefins;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH als Teil eines Olefins, NR3, S und O;
    mit der Bedingung, daß, wenn Y CH als Teil eines Olefins ist, dann X CH als Teil eines Olefins ist;
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und CH;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Aminoalkyl und Nitro;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, NR4COAr, NR4CO-Heteroaryl, NR4Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-Heteroaryl, CF=CH-Heteroaryl, CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, CH=CCl-Heteroaryl, OCH2-Ar, OCH2-Heteroaryl, SCH2-Ar und NR4CH2Ar;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy, Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    Ar ausgewählt ist aus Naphthyl, wobei Naphthyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können); oder Phenyl, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei optional die Alkyl- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy (wobei optional die Alkoxy- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional sub stituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl);
    und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben; wobei
    die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" aus geraden oder verzweigten C1-C8-Gruppen oder cyclischen C3-C8-Gruppen bestehen;
    der Begriff "Aryl" eine unsubstituierte aromatische Gruppe oder eine aromatische Gruppe bedeutet, die substituiert ist mit einem bis drei Substituenten; welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl (z. B. Trifluormethyl), fluoriertem C1-C8-Alkoxy (z. B. Trifluormethoxy), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino (d. h. -NH-C1-C4-Alkyl), C1-C4-Dialkylamino (d. h. -N-[C1-C4-alkyl]2, wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können) oder Phenyl, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy, wobei optional die Alkoxy- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino [wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können], C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl;
    der Begriff "Heteraryl" einen stabilen, fünf- oder sechsgliedrigen, monocyclischen, aromatischen Ring oder ein neun- oder zehngliedriges, benzo-kondensiertes, heteroaromatisches Ringsystem bedeutet, welches aus Kohlenstoffatomen und von einem bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O oder S, wobei die Heteroarylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Nitro oder Hydroxy; und
    der Begriff "Acyl" einen organischen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (verzweigt oder gerade) bedeutet, der erhalten wird aus einer organischen Säure durch Entfernung der Hydroxylgruppe.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Vasopressinrezeptorantagonisten, die als Aquaretika und im allgemeinen zur Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung geeignet sind.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00050001
    wobei
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2 und CH als Teil eines Olefins;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH als Teil eines Olefins, NR3, S und O;
    mit der Bedingung, daß, wenn Y CH als Teil eines Olefins ist, dann X CH als Teil eines Olefins ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Amino-C1-C4-Alkyl und Nitro;
    R2 NHCOAr ist;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Acyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy, Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    wobei alle anderen Variablen wie zuvor definiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  • In einer Klasse der Erfindung liegt eine Verbindung, bei welcher
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2 und CH als Teil eines Olefins;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH als Teil eines Olefins, O und S;
    mit der Bedingung, daß, wenn Y CH als Teil eines Olefins ist, dann X CH als Teil eines Olefins ist;
    Z CH ist;
    Ar Phenyl ist, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy (wobei die Alkoxy- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl);
    und alle anderen Variablen wie zuvor definiert sind;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt eine Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00070001
    wobei
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, S und O;
    R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Amino-C1-C4-Alkyl und Nitro;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (wobei das Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl); Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl) und Aralkoxy (wobei die Alkoxy- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhänig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl);
    R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Kombinationen derselben, wobei R7 eine bis vier unabhängig ausgewählte Gruppen darstellt;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben;
    wobei
    die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" aus geraden oder verzweigten C1-C8-Gruppen oder cyclischen C3-C8-Gruppen bestehen; und
    der Begriff "Aryl" eine unsubstituierte aromatische Gruppe oder eine aromatische Gruppe bedeutet, die mit einem bis drei Substituenten substituiert ist; welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl (z. B. Trifluormethyl), fluoriertem C1-C8-Alkoxy (z. B. Trifluormethoxy), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino (d. h. -NH-C1-C4-Alkyl), C1-C4-Dialkylamino (d. h. -N-[C1-C4-alkyl]2, wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können) oder Phenyl, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy, wobei optional die Alkoxy- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino [wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können], C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl.
  • Die folgenden Verbindungen sind zusätzliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung:
    10-[4-[[(2-Biphenyl)carbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepin;
    10-[4-[[(2-Biphenyl)carbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-5H-(tetrahydropyridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepin;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (S)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (S)-2-(4-Hydroxyphenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (S)-2-Phenyl-4-hydroxy-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (S)-2-(3-Hydroxyphenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (S)-2-Phenyl-5-hydroxy-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-(4-Methyl-2-thienyl)-4-fluor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2,6-Dimethyl-N[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2,3-Dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (R)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[3-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[2-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2,3,4,5-Tetrafluor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Chlor-5-trifluormethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Fluor-3-chlor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-(Difluormethylthio)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[2-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[3-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Methyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Methyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Methyl-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-fluor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazin[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-methoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-fluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8,9-dimethoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(9-chlor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8,9-difluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-methyl-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-chlor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(8-fluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(10-methyl-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Phenyl-N-[4-(10-methoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-3,5-Dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Iod-3-methyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-3,5-Dichlor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Methyl-3-iod-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (RS)-2-Fluorphenyl)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (S)-2-Phenyl-N-[3-dimethylamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    (S)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zwischenproduktverbindung der Formel (V):
  • Figure 00110001
  • Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zwischenproduktverbindung der Formel (VI):
  • Figure 00120001
  • Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und irgendeine der Verbindungen, die oben beschrieben wurden, umfaßt. Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt wird durch Mischen irgendeiner der Verbindungen, die oben beschrieben wurden, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches ein Mischen irgendeiner der Verbindungen, die oben beschrieben wurden, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers umfaßt.
  • Ein Beispiel der Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln eines kongestiven Herzfehlers bei einer Person, die dieses benötigt, umfassend ein Verabreichen der Person eine therapeutisch wirksame Menge irgendeiner der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben beschrieben wurden.
  • Weiter veranschaulichend für die Erfindung ist das Verfahren zum Behandeln eines kongestiven Herzfehlers, wobei die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung etwa 0,1 bis etwa 300 mg/kg/Tag ist.
  • Eine weitere Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zum Behandeln eines Zustandes, der ausgewählt ist aus Hypertonie, kongestivem Herzfehler, Kardialinsuffizienz, Koronarvasospasmus, kardiale Ischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Cerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserverhaltung bei einer Person, die dieses benötigt, umfassend ein Verabreichen der Person eine therapeutisch wirksame Menge irgendeiner der Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, die oben be schrieben wurden. Bevorzugt ist die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung, die zur Behandlung irgendeines dieser Zustände verabreicht wird, etwa 0,1 bis etwa 300 mg/kg/Tag.
  • Ebenfalls eingeschlossen in der Erfindung ist die Verwendung irgendeiner der Verbindungen, die oben beschrieben wurden, für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Zustands, der ausgewählt ist aus Hypertonie, kongestivem Herzfehler, Kardialinsuffizienz, Koronarvasospasmus, kardialer Ischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Cerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserverhaltung bei einer Person, die dieses benötigt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt tricyclische Benzodiazepinverbindungen bereit, welche als Antagonisten von Vasopressin geeignet sind. Insbesondere inhibieren die Verbindungen der Formeln (I) und (II) die Bindung von Vasopressin an V-1- und V-2-Rezeptoren, und sind daher geeignet zur Behandlung von Zuständen mit gesteigerter vaskulärer Resistenz. Beispiele von Zuständen mit gesteigerter vaskulärer Resistenz schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf kongestiven Herzfehler, Ödem, Wasserhaltezustände, etc. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf Verbindungen der Formeln (I) und (II):
    Figure 00130001
    und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben; wobei A, X, Y, Z, R1, R2, R3 und m wie zuvor definiert sind.
  • Die tricyclischen Benzodiazepinverbindungen der vorliegenden Erfindung sind Vasopressinrezeptorantagonisten, in einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen oral aktiv. Wie demonstriert durch die Ergebnisse der pharmakologischen Studien, die im folgenden beschrieben werden, zeigen die Verbindungen die Fähigkeit, eine Vasopressinbindung an rekombinantes V-1 und V-2 zu zeigen, und einen Argininvasopressin-erhöhten Blutdruck in Tierversuchen zu senken.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls gegenwärtig sein in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische "pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder von ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen geeignet sein. Beispielhafte organische oder anorganische Salze schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Succin-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, Pamoin-, 2-Naphthalensulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamid-, Salicyl-, Saccharin- oder Trifluoressigsäure.
  • Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum aufweisen, können sie demzufolge als Enantiomere vorliegen. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorliegen. Es ist zu verstehen, daß alle solchen Isomeren und Mischungen derselben innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind. Ferner können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorliegen, und sind als solche beabsichtigt, um in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen zu sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln bilden, und solche Solvate sind ebenfalls beabsichtigt, um innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eingeschlossen zu sein.
  • Der Begriff "Person", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein Tier, bevorzugt ein Säugetier, höchst bevorzugt einen Menschen, der das Objekt einer Behandlung, Beobachtung oder eines Experiments gewesen ist.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Agens, die bzw. das die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, Tier oder Mensch hervorruft, das bzw. der von einem Forscher, Tierarzt, Medizinarzt oder anderem Kliniker untersucht wird, was eine Linderung der Symptome der Krankheit oder Störung, die behandelt wird, einschließt.
  • Wenn hierin verwendet, sofern nicht anderweitig bezeichnet, schließen Alkyl und Alkoxy, entweder alleine oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Ketten, cyclische Gruppen (mit oder ohne anhängende Kohlenstoffketten) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatome ein, oder irgendeine Anzahl innerhalb dieses Bereichs. Beispielsweise schließen Alkylreste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 2-Methylpentyl ein. Alkoxyreste sind Sauerstoffether, die aus den zuvor beschriebenen geraden und verzweigten Ketten oder cyclischen Alkylgruppen gebildet werden. Cycloalkyl- und Cycloalkoxygruppen enthalten 3 bis 8 Ringkohlenstoffatome und bevorzugt 5 bis 7 Ringkohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Ar", wie er hierin verwendet wird, ist im folgenden in Anspruch 1 definiert.
  • Der Begriff "Aryl", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine nicht-substituierte oder substituierte aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl. Wenn die Arylgruppe substituiert ist, kann sie einen bis drei Substituenten aufweisen, welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl (z. B. Trifluormethyl), fluoriertem C1-C8-Alkoxy (z. B. Trifluormethoxy), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino (d. h. -NH-C1-C4-Alkyl), C1-C4-Dialkylamino (d. h. -N-[C1-C4-Alkyl]2, wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können) oder Phenyl, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy, wobei die Alkoxy- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Al kylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino [wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können], C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl.
  • Der Begriff "HET", wie er hierin verwendet wird, ist im folgenden in Anspruch 1 definiert.
  • Der Begriff "Heteroaryl", wenn er hierin verwendet wird, stellt ein stabiles, nicht-substituiertes oder substituiertes, fünf- oder sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Ringsystem oder ein neun- oder zehngliedriges, Benzo-kondensiertes, heteroaromatisches Ringsystem dar, welches aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O oder S. Die Heteroarylgruppe kann an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom angefügt sein, was in der Erschaffung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele von Heteroarylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyrazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl oder Quinolinyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl und Quinolinyl ein. Wenn die Heteroarylgruppe substituiert ist, kann die Heteroarylgruppe einen bis drei Substituenten aufweisen, welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Nitro, Hydroxy.
  • Der Begriff "Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z. B. Benzyl, Phenylethyl). In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "Aralkoxy" eine Alkoxygruppe, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z. B. Benzyloxy). Der Begriff Aminoalkyl bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer Aminogruppe substituiert ist (d. h. -Alkyl-NH2). Der Begriff "Alkylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe substituiert ist (d. h. -NH-Alkyl). Der Begriff "Dialkylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, welche mit Alkylgruppen disubstiuiert ist, wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschied lich sein können (d. h. -N-[Alkyl]2). Der Begriff "Alkylthio" bedeutet eine Alkylthiolethergruppe (d. h. -S-Alkyl).
  • Der Begriff "Acyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet einen organischen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (verzweigte oder gerade Kette), der von einer organischen Säure durch Entfernung der Hydroxylgruppe erhalten wird.
  • Der Begriff "Halogen" soll Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
  • Immer wenn der Begriff "Alkyl" oder "Aryl" oder entweder ihre Vorsilbenwurzeln in einem Namen eines Substituenten erscheinen (z. B. Aralkyl, Dialkylamino) sollen sie so interpretiert werden, daß sie solche Begrenzungen, die oben für "Alkyl" und "Aryl" gegeben wurden, einschließen. Bezeichnete Anzahlen von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-C6) sollen sich unabhängig auf die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einer Alkyl- oder Cycloalkyleinheit oder auf den Alkylbereich eines größeren Substituenten beziehen, in welchen Alkyl als seine Vorsilbenwurzel erscheint.
  • Es ist beabsichtigt, daß die Definition irgendeines Substituenten oder einer Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig ist von ihren Definitionen anderswo in dem Molekül. Es ist zu verstehen, daß Substituenten und Substitutionsmuster an der Verbindung dieser Erfindung ausgewählt werden können durch einen Fachmann auf diesem Gebiet, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und welche leicht durch Verfahren synthetisiert werden können, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, ebenso wie durch Verfahren, die hierin dargelegt werden.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt eine Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00180001
    wobei
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (wobei das Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino [wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können], C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl); Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor [bevorzugt eins] und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen [bevorzugt Fluor oder Chlor], C1-C4-Alkyl [bevorzugt C1-C2-Alkyl], C1-C6-Alkylthio [bevorzugt ein C1-C4] oder Hydroxyl) und Aralkylkoxy (wobei die Alkoxy- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor [bevorzugt eins] und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen [bevorzugt Fluor oder Chlor], C1-C4-Alkyl [bevorzugt C1-C2-Alkyl], C1-C6-Alkylthio [bevorzugt ein C1-C4] oder Hydroxyl); und
    R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxyl, C1-C6-Alkyl (bevorzugt C1-C4, und besonders bevorzugt C1-C2), C1-C6-Alkoxy (be vorzugt C1-C4 und besonders bevorzugt C1-C2) und Kombinationen derselben, wobei R7 eine bis vier unabhängig ausgewählte Gruppen sein kann.
  • Wenn hierin verwendet, ist der Begriff "Zusammensetzung" beabsichtigt, um ein Produkt einzuschließen, das die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfaßt, ebenso wie jedes Produkt, welches, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen resultiert.
  • Die Verwendbarkeit der Verbindungen, um Störungen von gesteigerter vaskulärer Resistenz zu behandeln, kann beurteilt werden gemäß den Vorgehensweisen, die hierin beschrieben werden. Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zum Behandeln von vaskulären Resistenzstörungen in einer Person bereit, die dieses benötigt, welches ein Verabreichen irgendeiner der Verbindungen, die hierin definiert sind, in einer Menge umfaßt, die wirksam ist, um vaskuläre Resistenzstörungen zu behandeln. Eine Verbindung kann an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, über irgendeine herkömmliche Verabreichungsroute verabreicht werden, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf oral, nasal, sublingual, Okular, transdermal, rektal, vaginal und parenteral (d. h. subkutan, intramuskulär, intradermal, intravenös, etc.).
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, wird eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder (II) oder ein Salz derselben als das aktive Bestandteil innig mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Compoundierungsverfahren vermischt, welcher Träger eine große Vielzahl an Formen annehmen kann, abhängig von der Zubereitungsform, die zur Verabreichung gewünscht wird (z. B. oral oder parenteral, wie intramuskulär). Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Beschreibungen einiger dieser pharmazeutisch annehmbarer Träger können gefunden werden in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, veröffentlicht von der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society aus Großbritannien.
  • Verfahren zum Zubereiten pharmazeutischer Zusammensetzungen sind beschrieben worden in zahlreichen Veröffentlichungen, wie Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Second Edition. Revised and Expanded, Bände 1–3, herausgegeben von Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Bände 1–2, herausgegeben von Avis et al.; und Pharmaceutical Dosage Forms Disperse Systems, Bände 1–2, herausgegeben von Lieberman et al.; veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc..
  • Zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in flüssiger Dosierungsform für orale, topische und parenterale Verabreichung, kann irgendeines der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien oder Trägerstoffe verwendet werden. Somit schließen für flüssige Dosierungsformen, wie Suspensionen (d. h. Colloide, Emulsionen und Dispersionen) und Lösungen, geeignete Träger und Additive ein, sind jedoch nicht begrenzt auf pharmazeutisch annehmbare Benetzungsagentien, Dispersionsmittel, Flockungsmittel, Verdickungsmittel, pH-Regelmittel (d. h. Puffer), osmotische Agentien, Farbagentien, Aromastoffe, Duftstoffe, Konservierungsmittel (d. h. um mikrobielles Wachstum, etc., zu steuern), und ein flüssiges Bindemittel kann verwendet werden. Nicht alle der Komponenten, die oben aufgeführt sind, werden für jede flüssige Dosierungsform erforderlich sein.
  • In festen oralen Zubereitungen, wie beispielsweise Pulvern, Granalien, Kapseln, Kaplets, Gelkapseln, Pillen und Tabletten (jeweils einschließend sofortige Freigabe-, zeitliche Freigabe- und verzögerte Freigabeformulierungen), schließen geeignete Träger und Additive ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Streckmittel, Granulierungsagentien, Schmiermittel, Binder, Gleitmittel, Zerfallsmittel und dergleichen. Aufgrund ihrer Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, in welchem Falle feste pharmazeutische Träger offensichtlicherweise verwendet werden. Falls gewünscht, können Tabletten zuckerbeschichtet, gelatinebeschichtet, filmbeschichtet oder enterisch beschichtet werden durch Standardverfahren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel und dergleichen, eine Menge des aktiven Bestandteils enthalten, der notwendig ist, um eine wirksame Dosis, wie oben beschrieben, zu liefern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden pro Einheitsdosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffel und dergleichen, von etwa 0,03 mg bis 100 mg/kg (bevorzugt von etwa 0,1 bis 30 mg/kg) enthalten und können mit einer Dosierung von etwa 0,1–300 mg/kg/Tag (bevorzugt etwa 1–50 mg/kg/Tag und besonders bevorzugt etwa 0,03 bis 10 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Bevorzugt wird für das Verfahren der Behandlung von vaskulären Resistenzstörungen, das in der vorliegenden Erfindung unter Verwendung irgendeiner der Verbindungen, die hierin definiert werden, beschrieben wird, die Dosierungsform einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, der zwischen etwa 0,01 mg und 100 mg, besonders bevorzugt etwa 5 bis 50 mg der Verbindung enthält und in irgendeiner Form konstituiert sein kann, die geeignet ist für die Art der ausgewählten Verabreichung. Die Dosierungen können jedoch abhängig von der Erfordernis des Patienten, der Schwere des Zustands, der zu behandeln ist, und der verwendeten Verbindung variieren. Die Verwendung entweder einer tälichen Verabreichung oder einer nachperiodischen Dosierung kann eingesetzt werden.
  • Bevorzugt sind diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granalien, Pastillen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, abgemessenen Aerosol- oder Flüssigsprays, Drops, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien; zur Verabreichung durch orale, intranasale, sublinguale, intraokkulare, transdermale, parenterale, rektale, vaginale, inhalative oder insufflative Mittel. Alternativerweise kann die Zusammensetzung in einer Form vorgelegt werden, die geeignet ist zur Verabreichung einmal pro Woche oder einmal pro Monat; beispielsweise ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie das Decanoatsalz, kann angepaßt werden, um eine Depotzubereitung für eine intramuskuläre Injektion bereitzustellen.
  • Zum Herstellen von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Streckmitteln, Bindern, Klebstoffen, Zerfallsmitteln, Schmiermitteln, Antihaftmitteln und Gleitmitteln, vermischt. Geeignete Streckmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Stärke (d. h. Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke, welche hydrolysiert sein kann), Lactose (granulierte, sprühgetrocknete oder wasserfreie), Sucrose, Streckmittel auf Sucrosebasis (Süßwarenzucker; Sucrose plus etwa 7 bis 10 Gewichtsprozent Invertzucker, Sucrose plus etwa 3 Gewichtsprozent modifizierte Dextrine; Sucrose plus Invertzucker, etwa 4 Gewichtsprozent Invertzucker, etwa 0,1 bis 0,2 Gewichtsprozent Maisstärke und Magnesiumstearat), Dextrose, Inositol, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose (d. h. AVICEL®-mikrokristalline Cellulose, erhältlich von FMC Corp.), Dicalciumphosphat, Calciumsulfatdihydrat, Calciumlactattrihydrat und dergleichen. Geeignete Binder und Klebstoffe schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Akaziengummi, Guargummi, Tragantgummi, Sucrose, Gelatine, Glucose, Stärke und Cellulosesorten (d. h. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen), wasserlösliche oder dispergierbare Binder (d. h. Alginsäure und Salze derselben, Magnesiumaluminiumsilikat, Hydroxyethylcellulose [d. h. TYLOSE®, erhältlich von Hoechst Celanese], Polyethylenglykol, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylate und vorgelatinisierte Stärke) und dergleichen. Geeignete Zerfallsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Stärken (Mais, Kartoffel, etc.), Natriumstärkeglykolate, vorgelatinisierte Stärken, Tone (Magnesiumaluminiumsilikat), Cellulosen (wie vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose), Alginate, vorgelatinisierte Stärken (d. h. Maisstärke, etc.), Gummis (d. h. Agar, Guar, Johannisbrot, Karaya, Pektin und Tragantgummi), vernetztes Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Geeignete Schmiermittel und Antihaftmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium), Stearinsäure, Talgwachse, feuchte Stearinsäure (stearowet), Borsäure, Natriumchlorid, DL-Leucin, Carbowachs 4000, Carbowachs 6000, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat und dergleichen. Geeignete Gleitmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Talg, Maisstärke, Silica (d. h. CAB-O-SIL®-Silica, erhältich von Cabot, SYLOID®-Silica, erhältlich von W. R. Grace/Davison und AEROSIL®-Silica, erhältlich von Degussa) und dergleichen. Süßungsmittel und Aromastoffe können zugefügt werden zu kaubaren festen Dosierungsformen, um die Schmackhaftigkeit der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können Farbmittel und Beschichtungen zugefügt oder auf die feste Dosierungsform aufgetragen werden zur Erleichterung der Identifikation des Arzneimittels oder für ästhetische Zwecke. Diese Träger werde zubereitet mit dem pharmazeutischen aktiven Agens, um eine genaue, geeignete Dosierung des pharmazeutischen aktiven Agens mit einem therapeutischen Freigabeprofil bereitzustellen.
  • Im allgemeinen werden diese Träger mit dem pharmazeutischen Aktiva vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, welche eine homogene Mischung des pharmazeutischen Aktivas der vorliegenden Erfindung, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben enthält. Im allgemeinen wird die Vorformulierung gebildet werden durch eines der drei gewöhnlichen Verfahren: (a) Naßgranulierung, (b) Trockengranulierung und (c) Trockenmischen. Wenn diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, wird gemeint, daß der aktive Bestandteil gleichmäßig innerhalb der Zusammensetzung dispergiert wird, so daß die Zusammensetzung leicht in gleiche wirksame Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen und Kapseln, aufgeteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann aufgeteilt in Einheitsdosierungsformen der Art, die oben beschrieben wurden, enthaltend von etwa 0,1 mg bis etwa 5 mg des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung. Die Tabletten oder Pillen, die die neuen Zusammensetzungen enthalten, können ebenfalls zubereitet werden in Mehrschichttabletten oder -pillen, um verzögerte oder Doppelfreigabeprodukte bereitzustellen. Beispielsweise kann eine Doppelfreigabetablette oder -pille eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in der Form einer Umhüllung um die erstere ist. Die zwei Komponenten können getrennt sein durch eine enterische Schicht, welche dazu dient, um einen Zerfall in dem Magen zu widerstehen und es der inneren Komponente ermöglicht, intakt in den Zwölffingerdarm zu gelangen, oder in der Freigabe verzögert zu sein. Eine Vielzahl an Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien eine Anzahl von polymeren Materialien, wie Schellack, Celluloseacetat (d. h. Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimetllitat), Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methyacrylat- und Ethacrylatcopolymere, Methacrylat- und Methylmethacrylatcopolymere und dergleichen einschließen. Tabletten mit verzögerter Freigabe können ebenfalls hergestellt werden durch Filmbeschichten oder Naßgranulieren unter Verwendung von geringlöslichen oder unlöslichen Subtanzen in Lösung (welche für eine Naßgranulierung als die Bindungsagentien wirken) oder niedrigschmelzenden Feststoffen einer geschmolzenen Form (welche in einer Naßgranulierung den aktiven Bestandteil einbetten können). Diese Materialien schließen natürliche und synthetische polymere Wachse, hydrierte Öle, Fettsäuren und Alkohole (d. h. Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und dergleichen), Ester von Fettsäurenmetallseifen und andere annehbare Materialien ein, die verwendet werden können, um zu granulieren, zu beschichten, einzufangen oder anderweitig die Löslichkeit eines aktiven Bestandteils begrenzen können, um ein verlängertes oder verzögertes Freigabeprodukt zu erzielen.
  • Die flüssigen Formen, in denen die neuen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für eine Verabreichung oral oder durch Injektion integriert werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf wäßrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, ebenso wie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Bindemittel, Geeignete suspendierende Agentien für wäßrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie Akazien-, Agar-, Alginat- (d. h. Propylenalginat, Natriumalginat und dergleichen), Guar-, Karaya-, Johannisbrot-, Pektin-, Tragant- und Xanthangummi, Cellulosesorten, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose und Kombinationen derselben, synthetische Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon, Carbomer (d. h. Carboxypolymethylen) und Polyethylenglykol; Tone, wie Bentonit, Hectorit, Attapulgit oder Sepiolit; und andere pharmazeutisch annehmbare suspendierende Agentien, wie Lecithin, Gelatine oder dergleichen ein. Geeignete oberflächenaktive Mittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat, Octoxynol-9, Nonoxynol-10, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Polyoxamer 188, Polyoxamer 235 und Kombinationen derselben. Geeignete Entflockungs- oder Dispersionsagentien schließen Lecithine von pharmazeutischer Reinheit ein. Geeignete Flockungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf einfache neutrale Elektrolyte (d. h. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen), hoch geladene, unlösliche Polymere und Polyelektrolytspezies, wasserlösliche, divalente oder trivalente Ionen (d. h. Calciumsalze, Aluminate oder Sulfate, Citrate und Phosphate (welche gemeinsam in Zubereitungen, wie pH-Puffern und Entflockungsmitteln verwendet werden können). Geeignete Konservierungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Parabene (d. h. Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl), Sorbinsäure, Thimerosal, quartäre Ammoniumsalze, Benzylalkohol, Benzoesäure, Chlorhexidingluconat, Phenylethanol und dergleichen. Es gibt viele flüssige Bindemittel, die in flüssigen pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden können, jedoch muß das flüssige Bindemittel, das in einer besonderen Dosierungsform verwendet wird, kompatibel sein mit den suspendierenden Agens(ien). Beispielsweise werden nicht-polare flüssige Bindemittel, wie flüssige Bindemittel aus Fettestern und Ölen, am besten verwendet mit Suspendierungsagentien, wie oberflächenaktiven Mitteln mit niedrigem HLB (Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht), Steralkoniumhectorit, wasserunlöslichen Harzen, wasserunlöslichen filmbildenden Polymeren und dergleichen. Umgekehrt werden polare Flüssigkeiten, wie Wasser, Alkohole, Polyole und Glykole, am besten verwendet mit Suspendierungsagentien, wie oberflächenaktiven Mitteln mit höherem HLB, Tonen, Silikaten, Gummis, wasserlöslichen Cellulosesorten, wasserlöslichen Polymeren und dergleichen. Für eine parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen gewünscht. Flüssige Formen, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein. Isotonische Zubereitungen, welche im allgemeinen geeignete Konervierungsmittel enthalten, werden verwendet, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht wird.
  • Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden in intranasaler Form über topische Verwendung von geeigneten intranasalen Bindemitteln, oder über transdermale Hautpflaster, deren Zusammensetzung Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt ist. Um in der Form eines transdermalen Liefersystems verabreicht werden zu können, wird die Verabreichung einer therapeutischen Dosis selbstverständlich eher kontinuierlich sein als periodisch durch die Dosierungsvorgabe.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls verabreicht werden in der Form von Liposomlieferungssystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln, mehrlamellaren Vesikeln und dergleichen. Liposome könne aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin, Phophatidylcholinen und dergleichen gebildet werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls verabreicht werden durch die Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger, auf welche die Verbindungsmoleküle angekoppelt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls angekoppelt werden mit löslichen Polymeren als gezielte Arzneimittelträger. Solche Polymere können einschließen, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxy-Ethylaspartamidphenol, oder Polyethyleneoxidpolysin, substituiert mit Palmitoylrest. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gekoppelt werden mit einer Klasse von bioabbaubaren Polymeren, die geeignet sind zum Erreichen einer geregelten Freigabe eines Arzneimittels, beispielsweise Homopolymeren und Copolymeren (welches Polymere bedeutet, die zwei oder mehr chemisch unterscheidbare Wiederholungseinheiten enthalten), von Lactid (welches Milchsäure, d-, l- und meso-Lactid einschließt), Glykolid (einschließlich Glykolsäure), ε-Caprolacton, p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on), Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on), Alkylderivaten von Trimethylencarbonat, δ-Valerolacton, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton, ε-Decalacton, Hydroxybutyrat, Hydroxyvalerat, 1,4-Dioxepan-2-on (einschließlich seines Dimers 1,5,8,12-Tetraoxacyclotetradecan-7,14-dion), 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2-on, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere aus Hydrogelen und Mischungen derselben.
  • Wo die Verfahren für die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung Anlaß geben für Mischungen aus Stereoisomeren, können diese Isomere getrennt werden durch her kömmliche Methoden, wie präparative Chromatographie. Die Verbindungen können hergestellt werden in racemischer Form, oder einzelne Enantiomere können hergestellt werden entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Aufspaltung. Die Verbindungen können beispielsweise aufgespalten werden in ihre Komponentenenantiomere durch Standardmethoden, wie die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung. Die Verbindungen können ebenfalls aufgespalten werden durch Bildung von diastereomeren Estern oder Amiden, gefolgt von einer chromatographischen Trennung und Entfernung der chiralen Hilfsmittel. Alternativerweise können die Verbindungen aufgespalten werden unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule.
  • Während jedes der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann erzielt werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie solchen, die in Protective Groups in Organic Chemistry, herausgegeben von J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, beschrieben werden. Die Schutzgruppen können in einer günstigen nachfolgenden Stufe unter Verwendung von Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, entfernt werden.
  • Verbindungen dieser Erfindung können verabreicht werden in irgendeiner der vorangehenden Zusammensetzungen und gemäß einer Dosierungsvorgabe, die sich auf dem Fachgebiet etabliert hat, jedesmal wenn eine Behandlung von Störungen einer vaskulären Resistenz für eine Person erforderlich ist.
  • Die tägliche Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann variiert werden über einen breiten Bereich von etwa 0,01 bis 30,000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag, jedoch wird diese Dosis bevorzugt in dem Bereich von 0,01 bis etwa 1,000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag liegen. Für eine orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen bevorzugt bereitgestellt in der Form von Tabletten, welche 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils für die symptomatische Anpassung der Dosierung an die zu behandelnde Person enthalten. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird gewöhnlich mit einem Dosierungsgehalt von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag geliefert. Bevorzugt ist der Bereich von etwa 0,03 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, am bevorzug testen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg/Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können mit einer Vorgabe von ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden.
  • Zu verabreichende optimale Dosierungen können leicht bestimmt werden durch Fachleute auf diesem Gebiet, und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart, der Stärke der Zubereitung und dem Fortschritt bei dem Erkrankungszustand variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit der bestimmten zu behandelnden Person verbunden sind, einschließlich Personenalter, Gewicht, Diät und Verabreichungszeit, in der Notwendigkeit resultieren, die Dosis an ein geeignetes therapeutisches Niveau anzupassen.
  • Abkürzungen, die in der folgenden Beschreibung verwendet werden, insbesondere in den Schematas und Beispielen, sind wie folgt:
    Bn oder Bzl Benzyl
    Boc t-Butoxycarbonyl
    BOP-Cl Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinchlorid
    CBZ Benzyloxycarbonyl
    CP Verbindung
    DCM Dichlormethan
    DIC Diisopropylcarbodiimid
    DIEA Diisopropylethylamin
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    EDC Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid
    Et2O Dietyhlether
    EtOAc Etylacetat
    EtOH Ethanol
    HBTU 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOBT Hydroxybenzotriazol
    HPLC Hochleistungsflüssigchromatographie
    i-Pr Isopropyl
    LAH Lithiumaluminiumhydrid
    Me Methyl
    MeOH Methanol
    MPK Milligramm pro Kilogramm
    NMM N-Methylmorpholin
    NT Nicht getestet
    Ph Phenyl
    PPT Niederschlag
    RT oder rt Raumtemperatur
    TEA Triethylamin
    THF Tetrahydrofuran
    TFA Trifluoressigsäure
    Z Benzyloxycarbonyl
  • Das Verfahren zum Benennen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung folgt angenommenen Nomenklaturregeln. Wo er bezeichnet ist, gibt der Buchstabe "R" oder "S" die absolute Konfiguration (Cahn-Ingold-Prelog-Regeln) an. Beispielsweise werden Strukturnamen im allgemeinen gemäß dem folgenden System erhalten:
  • Figure 00280001
  • Somit ist der Name, welcher Verbindung 4 darstellt:
    (S)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche Verbindungen ein, die in Tabelle I gezeigt sind.
  • TABELLE I
    Figure 00290001
  • Die Verbindungen der Erfindung, bei denen X und Y Methylen sind, können hergestellt werden, wie es in Schema AA gezeigt ist. Isatoinanhydrid (2H-3,1-Benzoxazin-2,4-(1H)-dion) und Pipecolinsäure wurden bei hoher Temperatur in DMF kondensiert, um Zwischenproduktamid AA3 zu ergeben. Amid AA3 wurde mit Lithiumaluminiumhydrid in unter Rückfluß kochendem THF reduziert, und dann verknüpft mit Säurechlorid AA5, um 4-Nitrobenzamid AA6 zu ergeben. Die Nitrogruppe kann zu dem entsprechenden Amin mit Zink reduziert werden und dann gekoppelt werden mit Säurechlorid AA8, um das Endprodukt AA9 zu ergeben. Für Verbindungen, bei denen X O oder S und Y Methylen sind, kann das cyclische Aminosäurezwischenprodukt entsprechend zu AA1 wie veröffentlicht (U. Larsson und R. Carlson, Acta Chimica Scandinavica 1994, 48, 517–525) hergestellt werden. Für Verbindungen, bei denen X CH und Y CH (Olefin) ist, kann das cyclische Aminosäurezwischenprodukt entsprechend zu AA1 wie veröffentlicht (F. Rutjes, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 677–680) hergestellt werden.
  • TABELLE II
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • TABELLE III
    Figure 00310002
  • Figure 00320001
  • Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden wie bei (I) unter Verwendung der Anthranilsäurederivate, d. h. 2-Amino-3-thiophen-carbonsäure oder 2-Amino-3-pyridin-carbonsäure, und Regioisomeren derselben. Die Anthranilsäurederivate können umgewandelt werden zu den entsprechenden Isatoinanhydridderivaten durch Standardverfahren (Kondensation mit Carbonyldiimidazol) und dann, wie in Schema AA gezeigt, verwendet werden.
  • SCHEMA AA
    Figure 00320002
  • Die Verbindungen der Erfindung, bei denen X O und Y Methylen ist, können wie in Schema AB gezeigt hergestellt werden. Aziridin AB1 wurde durch die Wirkung von Benzylchlorfomat geschützt, um AB2 zu ergeben, und dann umgesetzt mit 2-Chlorethanol, um das Serinderivat AB3 zu ergeben. Verbindung AB3 wurde durch Hydrogenolyse entschützt und dann in der Gegenwart von Triethylamin cyclisiert, um Morpholin AB5 zu ergeben. Eine Acylierung von AB5 mit 2-Nitrobenzoylchlorid, gefolgt von einer Eisen-vermittelten reduktiven Cyclisierung lieferte Benzodiazepindion AB7. Dieses Bis-Lactam wurde mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, als sein Ditoluoltartratsalz aufgespalten und mit 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid acyliert, um AB9 herzustellen. Eine Reduktion von AB9 mit Zinkstaub, gefolgt von einer Acylierung mit 2-Bipenylcarbonylchlorid lieferte Oxazin 4.
  • SCHEMA AB
    Figure 00330001
  • Die Verbindungen der Erfindung, bei denen X S und Y Methylen ist, können hergestellt werden, wie es in Schema AC gezeigt ist. Aminoethanthiol und 3-Brompyruvat wurden kondensiert und cyclisiert, um AC1 herzustellen. Dieses Imin wurde reduziert durch Natriumcyanoborhydrid, um Thiazin AC2 zu ergeben. Eine Acylierung von AC2 mit 2-Nitrobenzoylchlorid, gefolgt von einer Eisen-vermittelten Reduktion, lieferte Bis-Lactam AC4. Das Zwischenprodukt AC4 kann wie in Schema AB vorwärts getragen werden, um die fertigen Thiazinzielverbindungen zu ergeben.
  • SCHEMA AC
    Figure 00340001
  • Reagentien wurden von der Aldrich Chemical Company erworben. 1H-NMR-Hochfeldspektren wurden auf einem Bruker AC-360-Spektrometer bei 360 MHz aufgenommen, und die Kopplungskonstanten sind in Herz angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einer Mel-Temp II-Schmelzpunktvorrichtung bestimmt und sind nicht korrigiert. Mikroanaly sen wurden bei Robertson Microlit Laboratories, Inc. Madison, New Jersey, durchgeführt und sind ausgedrückt in Gewichtsprozentanteilen jedes Elements pro molekularem-Gesamtgewicht. In solchen Fällen, wo das Produkt als ein Salz erhalten wird, wird die freie Base durch Verfahren erhalten, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, z. B. durch Basisionenaustauschreinigung. Nuklearmagnetische Resonanzspektren (NMR) für Wasserstoffatome wurden in dem angezeigten Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als dem inneren Standard auf einem Bruker AM-360 (360 MHz)-Spektrometer gemessen. Die Werte sind ausgedrückt in Parts per Million Tieffeld vom TMS. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Micromass/Hewlett Packard Series 1050 Spektrometer (MH+) bestimmt unter Verwendung von Elektrosprayionisierungsmethoden. Sofern nicht anderweitig bezeichnet, wurden die Materialien, die in den Beispielen verwendet werden, von leicht verfügbaren kommerziellen Lieferanten erhalten oder durch Standardverfahren synthetisiert, die Fachleuten auf dem Gebiet der chemischen Synthese bekannt sind. Die Substituentengruppen, welche zwischen Beispielen variieren, sind Wasserstoff sofern nicht anderweitig bezeichnet.
  • BEISPIEL 1
  • 10-[4-[[(2-Biphenyl)carbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepin·HCl (1)
  • Eine Mischung von Isatoinanhydrid (1,1 g, 0,0068 mol) und Pipecolinsäure (1,0 g, 0,0078 mol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei 150°C für 18 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (10 ml) gegossen. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um AA3 (1,0 g) zu ergeben. Eine Lösung von AA3 in THF (10 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (13,4 ml, 1,0 M in THF, 0,0130 mol) behandelt, unter Rückfluß für 4 Stunden erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Diese Mischung wurde langsam mit Wasser (5 ml) und Natriumhydroxid (5 ml) gequencht, und das Produkt mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und verdampft, um AA4 als einen Feststoff (0,53 g) zu ergeben. Eine Lösung von AA4, DCM (15 ml) und TEA (0,34 g, 0,0034 mol) wurde bei Raumtemperatur mit AA5 (0,54 g, 0,0029 mol) behandelt und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit DCM (50 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (15 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und verdampft, um AA6 als ein Glas (0,83 g) zu ergeben. Eine Mischung von AA6, MeOH (29 ml) und Ammoniumchlorid (0,75 g) wurde mit Zinkstaub (5,2 g, 0,08 mol) behandelt und dann unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt, über Celite filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit 10%-iger Essigsäure (1 ml) behandelt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und das Produkt mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und verdampft, um AA7 als einen weißen Feststoff (0,59 g) zu ergeben. Eine Lösung von AA7, DCM (9 ml) und TEA (0,24 g, 0,0024 mol) wurde bei Raumtemperatur mit AA8 (0,44 g, 0,002 mol) behandelt und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit DCM (50 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und zu einem gelben Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde durch Umkehrphasen-HPLC (0,01% TFA/MeCN, C18-Säule) gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit HCl (1,0 N, 1,0 ml) behandelt und verdampft, um AA9 als ein hellbraunes Pulver zu ergeben: Schmelzpunkt 191–193°C. 1H-NMR (DMSO-d6 1,2 (m, 2H), 1,6 (m, 5H), 2,3 (t, J = 4, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (t, J = 4, 1H), 2,9 (d, J = 4, 1H), 3,4 (d, J = 6, 1H), 3,8 (d, J = 6, 1H), 4,8 (d, J = 6, 1H), 6,4 (d, J = 3, 1H), 6,7–7,0 (m, 7H), 7,1–7,4 (m, 8H), 7,8 (d, J = 3, 1H); MS m/e 502,3 (MH+).
  • BEISPIEL 2
  • 10-[4-[[(2-Biphenyl)carbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-5H-(tetrahydropyridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepin (2)
    • 1H-NMR (CDCl3) 1,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H); 2,7 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 5,6 (br s, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 4H); 7,2–7,6 (m, 12H); 10,31 (s, 1H); MS m/e 500,3 (MH+).
  • BEISPIEL 3
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid (3)
    • 1H-NMR (DMSO-d6) 2,5 (m, 5H), 2,9 (m, 1H); 3,2 (m, 2H), 3,8 (d, J = 6, 1H), 4,1 (d, J = 6, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,0–7,2 (m, 4H), 7,3–7,6 (m, 11H); MS m/e 520,5 (MH+).
  • BEISPIEL 4
  • (S)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (4)
  • Eine Lösung von AB1 (49 g, 0,48 mol), DCM (1,0 l) und Et3N (48,6 g, 1 äq.) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Benzylchlorformat (96 g, 1 äq.) in DCM (100 ml) tropfenweise über eine Stunde behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung für 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (200 ml), 20%-iger Zitronensäure (150 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), verdampft und unter hohem Vakuum getrocknet, um AB2 als ein Bernsteinöl (87,4 g, 77%) zu ergeben. Eine Lösung von AB2 (87,4 g), DCM (1,5 l) und 2-Chlorethanol (225 ml, 10 äq.) wurde bei Raumtemperatur mit BF3·Et2O (14 ml) behandelt, für 48 Stunden gerührt und mit Wasser (1 l) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), verdampft und unter hohem Vakuum getrocknet, um AB3 als ein Bernsteinöl (114 g, 99%) zu ergeben. Eine Mischung von AB3 (114 g, 0,36 mol), MeOH (2 l), HCl (1 N, 360 ml) und 10% Pd-C (10 g) wurde bei 50 psig/Raumtemperatur in einer Parr-Vorrichtung für 7 Stunden hydriert. Die Mischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat verdampft und getrocknet, um AB4 als weiße Kristalle (79,2 g, 99%) zu ergeben. Eine Mischung von AB4 (79,2 g), MeOH (8 l) und Et3N (73 g, 2 äq.) wurde unter Rückfluß für 7 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (1,2 l) gelöst und die organische Schicht mit Salzlösung (2 × 300 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), verdampft und unter hohem Vakuum getrocknet, um AB5 als ein dunkles Bernsteinöl (29 g, 56%) zu ergeben. Eine Lösung von AB5 (29 g, 0,20 mol), DCM (3 l) und Et3N (26,3 g, 1,3 äq.) wurde bei 0°C mit einer Lösung von 2-Nitrobenzoylchlorid (45,4 g, 1,1 äq.) in DCM (500 ml) tropfenweise über eine Dauer von 1 Stunde behandelt. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung für 18 Stunden gerührt. Diese Mischung wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), verdampft und über Silicagelflashchromatographie (EtOAc) gereinigt, um AB6 als einen Feststoff (53 g, 90%) zu ergeben. Eine Mischung von AB6 (50 g, 0,17 mol), AcOH (1 l) und Eisen (60 g, 5 äq.) wurde unter Rückfluß für 20 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit AcOH-Waschlösung filtriert. Das Filtrat wurde verdampft und der abgekühlte braune Rückstand mit eiskaltem Wasser (150 ml) behandelt. Dieser dunkle Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um AB7 als einen hellbraunen Feststoff (24,6 g, 62%) zu ergeben. Eine Lösung von AB7 (20 g, 0,087 mol) und THF (600 ml) wurde bei 0°C mit LAH (1 N in THF, Fluka, 270 ml, 3,1 äq.) tropfenweise über eine Dauer von 1 Stunde behandelt und das Eisbad entfernt. Die Mischung wurde für 18 Stunden gerührt, auf 0°C gekühlt und sequentiell mit Wasser (24 ml), NaOH (1 N, 36 ml) und THF (500 ml) behandelt. Diese Mischung wurde filtriert und das Filtrat getrocknet (Na2SO4) und verdampft, um ein Bernsteinöl zu ergeben. Das Öl wurde durch Flashchromatographie (1 : 1 Hexan/EtOAc) gereinigt, um das racemische tricyclische Diaminprodukt als schwachgelbe Kristalle (10,9 g, 61%) zu ergeben. Zu einer Lösung des Diaminprodukts (6,2 g, 0,030 mol) in MeOH (40 ml) wurde D-di-p-Toluoylweinsäure (5,8 g, 1 äq.) unter Rühren zugefügt. Sobald die Auflösung stattgefunden hatte, wurde Et2O (80 ml) zugegeben, um eine wolkige Lösung zu ergeben, und dann wurde MeOH tropfenweise zugefügt, bis Klarheit wieder eingestellt war. Die Lösung wurde verschlossen und konnte für 3 Tage stehen, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Et2O gewaschen und getrocknet, um 3,4 g aufgespaltenes Salz (58%) zu ergeben. Dieses Material wurde zwischen EtOAc und NaOH (1 N) aufgeteilt, intensiv vermischt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft, um AB8 als einen weißen Feststoff (1,52 g, 52%; kein falsches Enantiomer wurde unter Verwendung eines Pirkle-Shift-Reagens-NMR detektiert) zu ergeben. Eine Lösung von Verbindung AB8 (2,0 g, 0,0099 mol), DCM (20 ml) und Et3N (1,8 ml, 1,3 äq.) wurde bei 0°C mit einer Lösung von 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid (2,4 g, 1,1 äq.) in DCM (10 ml) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmt und für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit DCM verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), verdampft und über Silicagelflashchromatographie (0,1% NH4OH/1% MeOH/DCM) gereinigt, um AB9 als einen weißen Schaum (3,8 g, 99%) zu ergeben. Eine Lösung des Schaums und MeOH (100 ml) wurde mit NH4Cl (2,6 g, 5 äq.) und Zinkstaub (22,7 g, 35 äq.) behandelt, unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat zu einem Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt, und die wäßrige Phase einmal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und verdampft, um AB10 als einen weißen Feststoff (3,6 g, 99%) zu ergeben. Eine Lösung von 2-Biphenylcarbonsäure (2,2 g, 0,011 mol), DCM (15 ml), DMF (0,1 ml) und Oxalylchlorid (1,0 ml, 1 äq.) wurde für 2,5 Stunden gerührt und dann zu einer Lösung von AB10 (3,6), DCM (20 ml) und Et3N (1,8 ml) zugefügt. Diese Mischung wurde für 3 Stunden gerührt, mit DCM (100 ml) verdünnt und mit 10%-igem NaHCO3, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4), verdampft und über Silicagelflashchromatographie (0,1% NH4OH/1% MeOH/DCM) gereinigt, um einen weißen Feststoff (ca. 2 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde in MeOH (25 ml) gelöst, mit HCl/Et2O (1 N, 15 ml) behandelt, und die Lösungsmittel wurden verdampft, um 4 (1,0 HCl·1,3 H2O·0,25 Et2O) als einen weißen Feststoff (2,5 g) zu ergeben: Schmelzpunkt > 210°C (Zersetzung); MS m/e 538 und 540 (MH+); ⎕D 23 + 215,5° (c 0,278, MeOH). Analyse berechnet für C32H28ClN3O3·1,0 HCl·1,3 H2O·0,25 Et2O (616,46): C, 64,30; H, 5,58; N, 6,82; Cl, 11,50. Gefunden: C, 64,40; H, 5,44; N, 6,70; Cl, 11,90).
  • BEISPIEL 5
  • (S)-2-(4-Hydroxyphenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (5)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 2,61 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J = 6 Hz, 2H); 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,7 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,0–7,7 (m, 12H); MS m/e 554 und 556 (MH+).
  • BEISPIEL 6
  • (S)-2-Phenyl-4-hydroxy-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (6)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J = 6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,9 (m, 4H), 6,8 (m, 2H), 7,0–7,7 (m, 13H); MS m/e 554 und 556 (MH+).
  • BEISPIEL 7
  • (S)-2-(3-Hydroxyphenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (7)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 2,60 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J = 6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,3 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,7 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 4 Hz, 1H); 7,1–7,7 (m, 13H); MS m/e 554 und 556 (MH+).
  • BEISPIEL 8
  • (S)-2-Phenyl-5-hydroxy-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (8)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,8 (dt, J = 6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,0 (m, 4H), 6,9,1 (s, 2H), 7,0 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,2–7,7 (m, 11H); MS m/e 554 und 556 (MH+).
  • BEISPIEL 9
  • (RS)-2-(4-Methyl-2-thienyl)-4-fluor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (9)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 2,14 (s, 3H), 2,59 (s, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (m, 3 H), 3,8 (dt, J = 6 Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,9 (m, 3H), 6,9 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,0–7,7 (m, 9H), 7,62 (s, 1H); MS m/e 576 und 578 (MH+).
  • BEISPIEL 10
  • (RS)-2,6-Dimethyl-N[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (10)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 1,4 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 3,2–4,1 (m, 7H), 4,2 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,9 (m, 2H), 6,9 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,0–7,7 (m, 7H), 7,83 (s, 1H); MS m/e 490 und 492 (MH+).
  • BEISPIEL 11
  • (RS)-2,3-Dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (11)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 2,28 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,3–4,1 (m, 8H), 4,4 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,0 (m, 2H), 7,0–7,5 (m, 8H), 7,5 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); MS m/e 490 und 492 (MH+).
  • BEISPIEL 12
  • (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (12)
    • Weißes Pulver: 1H-NMR (CD3OD) 2,30 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 4,5 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,1 (m, 2H), 6,9 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,2–7,7 (m, 16 H); MS m/e 518 (MH+).
  • BEISPIEL 13
  • (R)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (13)
    • Weißes Pulver: MS m/e 538 und 540 (MH+).
  • BEISPIEL 14
  • (RS)-2-Phenyl-N-[3-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (14)
    • Weißes Pulver: MS m/e 534,6 (MH+).
  • BEISPIEL 15
  • (RS)-2-Phenyl-N-[2-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (15)
    • Hellbraunes Pulver: MS m/e 534,6 (MH+).
  • BEISPIEL 16
  • (RS)-2,3,4,5-Tetrafluor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (16)
    • Gelbes Pulver: MS m/e 535 und 537 (MH+).
  • BEISPIEL 17
  • (RS)-2-Chlor-5-trifluormethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (17)
    • Weißes Pulver: MS m/e 565 und 567 (MH+).
  • BEISPIEL 18
  • (RS)-2-Fluor-3-chlor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (18)
    • Weißes Pulver: MS m/e 514 und 516 (MH+).
  • BEISPIEL 19
  • (RS)-2-(Difluormethylthio)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (19)
    • Weißes Pulver: MS m/e 544 und 546 (MH+).
  • BEISPIEL 20
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (20)
    • Weißes Pulver: MS m/e 504,6 (MH+).
  • BEISPIEL 21
  • (RS)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (21)
    • Weißes Pulver: MS m/e 552 und 554 (MH+).
  • BEISPIEL 22
  • (RS)-2-Phenyl-N-[2-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (22)
    • Hellbraunes Pulver: MS m/e 520,6 (MH+); Smp. 188–195°C (Zers.).
  • BEISPIEL 23
  • (RS)-2-Phenyl-N-[3-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (23)
    • Hellbraunes Pulver: MS m/e 520,6 (MH+); Smp. 185–188°C (Zers.).
  • BEISPIEL 24
  • (RS)-2-Methyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (24)
    • Weißes Pulver: MS m/e 476 und 478 (MH+).
  • BEISPIEL 25
  • (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (25)
    • Weiße Flocken: MS m/e 552 und 554 (MH+).
  • BEISPIEL 26
  • (RS)-2-Methyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (26)
    • Weißes Pulver: MS m/e 442,5 (MH+).
  • BEISPIEL 27
  • (RS)-2-Methyl-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (27)
    • Weißes Pulver: MS m/e 456,5 (MH+).
  • BEISPIEL 28
  • (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (28)
    • Cremiges Pulver: MS m/e 532,6 (MH+).
  • BEISPIEL 29
  • (RS)-2-Phenyl-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (29)
    • Weißes Pulver: MS m/e 518,6 (MH+).
  • BEISPIEL 30
  • (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-fluor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·TFA (30)
    • Cremige Flocken: MS m/e 536,6 (MH+).
  • Synthese von AC4
  • Ein 1 l-Rundhalskolben wurde mit 2-Aminoethanthiolhydrochlorid (5,24 g, 0,046 mol), Natriumbicarbonat (9,70 g, 2,5 äq.), 4,0 g 3 A-Molekularsieben (aktiviert im Mikrowellenofen) und 200 ml trockenem Methanol befüllt. Indikator-Bromcresolviolett, 50 mg – wurde zur pH-Überwachung zugefügt, die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült und in der Stickstoffatmosphäre gehalten. Ethylbrompyruvat (10 g, 0,051 mol) wurde über eine Spritzenpumpe mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt, daß der pH-Wert der Reaktionsmischung oberhalb 6 (dunkelolive Farbe der Reaktionsmischung) gehalten wurde. Die Zugabe dauerte etwa 3 Stunden. Die Reaktion wurde für weitere 30 Minuten geführt und Natriumcyanoborhydrid (5,8 g, 2 äq.) wurde als eine Portion zugefügt.
  • Die Reaktion wurde auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und bei diesem pH-Wert für 3 Stunden durch vorsichtigen Zusatz von 6,0 M HCl gehalten. Die Farbe der Reaktionsmischung war gelb, der pH-Wert wurde mit Panpeha®-Indikatorpapier überwacht. Dann wurde der Überschuß an Salzsäure zugefügt, um einen pH-Wert von 1–2 zu bekommen, nachdem eine Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde die Reaktionsmischung über Celite® abfiltriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst und einmal mit Diethylether extrahiert, wobei die Etherlösung verworfen wurde. Die wäßrige Lösung wurde basisch gemacht (pH-Wert 8,9) durch Zusatz von 6 N wäßriger Lösung von Natriumhydroxid und 5-mal mit 50 ml Portionen Diethylether extrahiert. Vereinigte organische Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Eine Sättigung dieser Lösung mit gasförmigem HCl resultierte in dem Niederschlag des Aminosäureesterhydrochlorids, welches durch Filtration abgetrennt wurde. Die weißen Kristalle wurden in dem Vakuumofen getrocknet, was 7,9 g (0,037 mol) AC2 lieferte die spektralen Daten sind in Übereinstimmung mit der Literatur (U. Larsson und R. Carlsson (Acta Chem. Scand 48 (1994), 517–525). In einem 100 ml Kolben wurde AC2 (8,66 g, 0,041 mol) in 50 ml Dioxan, enthaltend 5 ml Wasser, gelöst. Natriumbicarbonat (12,0 g, 0,14 mol) wurde als eine Portion zugefügt, und 6,82 g (0,036 mol) 2-Nitrobenzoylchlorid wurde tropfenweise zugefügt, wobei die Zugabe etwa 45 Minuten dauerte. Das System wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, mit 200 ml Salzlösung verdünnt und mit Ether (4-mal mit 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was 12,0 g (0,037 mol) eines viskosen gelben Öls (AC3) lieferte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ein 200 ml Kolben mit Rückflußkondensator wurde mit AC3 (12,0 g, 0,037 mol) und 10 g Eisenspänen befüllt. Die Reaktion wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt und in 500 ml kaltes Wasser dekantiert. Nach 20 Minuten Rühren wurde der weiße Feststoff ausgefällt. Er wurde abfiltriert, mit einer großen Menge an kaltem Wasser gewaschen und in dem Vakuumofen getrocknet, was AC4 als einen wießen Feststoff (7,0 g, 0,028 mol) lieferte. 1H-NMR (DMSO-d6) 2,65 (dd, J = 14,4 und 5,8 Hz, 1H), 2,74–2,91 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 12,6 und 4,7 Hz, 1H), 3,33–3,41 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 9,9 und 5,8 Hz, 1H), 4,58 (dd, J 14,1 und 4,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H); MS m/e 249 (MH+).
  • BEISPIEL 31
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-methoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (31)
    • Weißes Pulver: MS m/e 550,7 (MH+).
  • BEISPIEL 32
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-fluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (32)
    • Weiße Flocken: MS m/e 538,6 (MH+); Smp. 177–180°C.
  • BEISPIEL 33
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8,9-dimethoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (33)
    • Weißes Pulver: MS m/e 550,7 (MH+).
  • BEISPIEL 34
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(9-chlor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (34)
    • Weiße Flocken: MS m/e 554 und 556 (MH+).
  • BEISPIEL 35
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8,9-difluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (35)
    • Weißes Pulver: MS m/e 556,6 (MH+); Smp. 194–199°C.
  • BEISPIEL 36
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-methyl-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (36)
    • Weiße Flocken: MS m/e 534,7 (MH+); Smp. 191–196°C.
  • BEISPIEL 37
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-chlor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (37)
    • Weiße Flocken: MS m/e 554 und 556 (MH+).
  • BEISPIEL 38
  • (RS)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(8-fluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (38)
    • Weiße Flocken: MS m/e 572 und 574 (MH+).
  • BEISPIEL 39
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(10-methyl-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (39)
    • Weißes Pulver: MS m/e 534,7 (MH+).
  • BEISPIEL 40
  • (RS)-2-Phenyl-N-[4-(10-methoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (40)
    • Weißes Pulver: MS m/e 550,7 (MH+).
  • BEISPIEL 41
  • (RS)-3,5-Dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (41)
    • Weißes Pulver: MS m/e 506 und 508 (MH+).
  • BEISPIEL 42
  • (RS)-2-Iod-3-methyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (42)
    • Gelbes Pulver: MS m/e 618 und 620 (MH+).
  • BEISPIEL 43
  • (RS)-3,5-Dichlor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (43)
    • Weißes Pulver: MS m/e 547 und 549 (MH+).
  • BEISPIEL 44
  • (RS)-2-Methyl-3-iod-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (44)
    • Hellbraunes Pulver. MS m/e 618 und 620 (MH+).
  • BEISPIEL 45
  • (RS)-2-Fluorphenyl)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (45)
    • Weißes Pulver: MS m/e 538,6 (MH+).
  • BEISPIEL 46
  • (S)-2-Phenyl-N-[3-dimethylamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (46)
    • Weißes Pulver: MS m/e 563,7 (MH+).
  • BEISPIEL 47
  • (S)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid·HCl (47)
    • Weißes Pulver: Smp. 192–197°C MS m/e 554 und 556 (MH+); ⎕D 23 + 173,4° (c 0,154, MeOH); Smp. 192–197°C. Analyse berechnet für C32H28ClN3O2S·1,0 HCl·1,0 H2O (608,58): C, 63,15; H, 5,13; N, 6,90; Cl, 11,65. Gefunden: C, 63,29; H, 4,99; N, 6,78; Cl, 11,40.
  • BEISPIEL 48
  • 10-[4-[[(2-Biphenyl)carbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-1,2-methanopyrrolidin[2,1-c][1,4]benzodiazepin·TFA (48)
    • Weißes Pulver: MS m/e 500,3 (MH+).
  • BEISPIEL 49
  • Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung 9 aus Beispiel 1 mit ausreichend feinverteilter Lactose zubereitet, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, um eine Hartgelkapsel der Größe 0 zu füllen.
  • BEISPIEL 50
  • IN-VITRO-REKOMBINANTE
  • VASOPRESSINREZEPTORBINDUNGSUNTERSUCHUNG
  • Die Verbindungen wurden untersucht bezüglich ihrer Fähigkeit, 3H-Argininvasopressin aus dem menschlichen V-1- oder V-2-Rezeptor in HEK-293-Zellen zu ersetzen. Der Untersuchungspuffer ist 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl2, 0,1% BSA (pH-Wert 7,5), enthaltend 5 μg/ml Aprotinin, Leupeptin, Pepstatin, 50 μg/ml Bacitracin und 1 mM Pefabloc. 3H-Vasopressin ist 3H-Arginin-Vasopressin (68,5 Ci/mmol, endgültige Konzentration in der Untersuchung ist 0,65–0,75 nM). In Bohrungen von Polypropylenplatten mit 96 Rundbodenbohrungen wurden Puffer, Testverbindung, Membran (enthaltend geklonten menschlichen V-1- oder V-2-Rezeptor) und 3H-Vasopressin, zugefügt. Die Reaktionsplatten konnten bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehen. Die Proben wurden filtriert über Unifilter GF/C-Platten (voreingetaucht in 0,3 Polyethylenimin). Die Platten wurden 5-mal mit kalter physiologischer Salzlösung gewaschen, enthaltend 0,05% Tween 20. Nach dem Trocknen wurde der Boden der Filterplatten versiegelt und 0,025 ml Mikroscint-20 wurde zu jedem Filter zugefügt. Der obere Teil der Platte wurde versiegelt und die Platte wurde gezählt. Ein nicht-spezifisches Binden wurde bestimmt durch den Zusatz von 1,25 uM Arginin-8-Vasopressin in solche Bohrungen.
  • BEISPIEL 51
  • UMKEHRUNG VON VASOPRESSIN-INDUZIERTER HYPERTONIE BEI RATTEN
  • Die anti-hypertonische Aktivität von Verbindungen wurde in einem anästhetisierten Modell einer Vasopressin-induzierten Hypertonie überprüft. Männliche Long Evans, normotensive Ratten zwischen 350 und 450 g Körpergewicht, wurden anästhesiert mit Pentobarbital (35 mg/kg, ip) und während der Vorgehensweise mit einer ip-Infusion von 10 mg/kg/Std. gehalten. Argininvasopressin wurde bei 30 ng/kg/min, iv, infusiert, um einen stabilen hypertonischen Zustand (ca. 50 mmHg-Zunahme im mittleren arteriellen Blutdruck) zu induzieren. Interessierende Verbindungen wurden in einer aufsteigenden Dosisart verabreicht, und die maximale Verminderung des mittleren arteriellen Blutdrucks wurde aufgezeichnet. Ein ED50-Wert wurde aus dem linearen Bereich des Dosis-Antwort-Verhältnisses für jedes Tier bestimmt.
  • Dieses Modell wurde geringfügig modifiziert, um die Bioverfügbarkeit der interessierenden Verbindungen einzuschätzen. Anstelle einer Dosierung der Tiere iv auf eine ansteigende Dosisart wurde eine einzelne Dosis pro Tier unmittelbar in den Zwölffingerdarm verabreicht. Die anti-hypertonischen Wirkungen wurden dann für 60 Minuten überwacht und die maximale Prozentumkehr wurde berechnet. TABELLE IV In vitro-Ergebnisse
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    • NT
    nicht getestet.
  • TABELLE V In vivo-Blutdruckreduktionsergebnisse
    Figure 00510002
  • Während die vorangehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt sind, wird es verstanden, daß die Praxis der Erfindung alle die gewöhnlichen Variationen, Anpassungen und/oder Modifikationen umfaßt, die innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche und ihrer Äquivalente liegen.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I) oder (II):
    Figure 00520001
    wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; mit der Bedingung, daß, wenn m 0 oder 1 ist, dann "HET" in der Verbindung der Formel (II) ein stabiles, fünf- oder sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Ringsystem ist, das zusammengesetzt ist aus Kohlenstoffatomen und einem Heteroatom, wobei das Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, welche jede Position in dem Ring besetzen können, wodurch das resultierende Ringsystem stabil ist; A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-, SO2 und CH2; Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2 und CH als Teil eines Olefins; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH als Teil eines Olefins, NR3, S und O; mit der Bedingung, daß, wenn Y CH als Teil eines Olefins ist, dann X CH als Teil eines Olefins ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und CH; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Aminoalkyl und Nitro; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, NR4COAr, NR4CO-Heteroaryl, NR4Ar, CH=CH-Ar, CF=CH-Ar, CH=CF-Ar, CCl=CH-Ar, CH=CCl-Ar, CH=CH-Heteroaryl, CF=CH-Heteroaryl, CH=CF-Heteroaryl, -CCl=CH-Heteroaryl, CH=CCl-Heteroaryl, OCH2-Ar, OCH2-Heteroaryl, SCH2-Ar und NR4CH2Ar; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy, Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), Trifluormethyl und Trifluormethoxy; Ar ausgewählt ist aus Naphthyl, wobei Naphthyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino oder C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können); oder Phenyl, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei optional die Alkyl- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy (wobei optional die Alkoxy- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl); und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben; wobei die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" aus geraden oder verzweigten C1-C8-Gruppen oder cyclischen C3-C8-Gruppen bestehen; der Begriff "Aryl" eine unsubstituierte aromatische Gruppe oder eine aromatische Gruppe bedeutet, die substituiert ist mit einem bis drei Substituenten; welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino (d. h. -NH-C1-C4-Alkyl), C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können) oder Phenyl, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit we nigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy, wobei optional die Alkoxy- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino [wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl; der Begriff "Heteraryl" einen stabilen, fünf- oder sechsgliedrigen, monocyclischen, aromatischen Ring oder ein neun- oder zehngliedriges, benzo-kondensiertes, heteroaromatisches Ringsystem bedeutet, welches aus Kohlenstoffatomen und von einem bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O oder S, wobei die Heteroarylgruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit 1–3 Substituenten, welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Nitro oder Hydroxy; und der Begriff "Acyl" einen organischen Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (verzweigt oder gerade) bedeutet, der erhalten wird aus einer organischen Säure durch Entfernung der Hydroxylgruppe.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher "HET" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Thiophen, Furan, Pyrrol und Pyridin; A -C(O)- ist; Ar Naphthyl ist, wobei Naphthyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Trifluromethyl, Trifluormethoxy, -NH-C1-C4-Alkyl oder -N-(C1-C4-Alkyl)2 (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können); R2 NR4COAr ist; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Methyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher R4 Wasserstoff ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (III):
    Figure 00560001
    wobei Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2 und CH als Teil eines Olefins; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH als Teil eines Olefins, NR3, S und O; mit der Bedingung, daß, wenn Y CH als Teil eines Olefins ist, dann X CH als Teil eines Olefins ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Amino-C1-C4-Alkyl und Nitro; R2 NHCOAr ist; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Acyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor, Fluor, Hydroxy, Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, bei welcher Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2 und CH als Teil eines Olefins; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, CH als Teil eines Olefins, O und S; mit der Bedingung, daß, wenn Y CH als Teil eines Olefins ist, dann X CH als Teil eines Olefins ist; Z CH ist; Ar Phenyl ist, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy (wobei die Alkoxy- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl); und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  6. Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00580001
    wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH2, S und O; R1 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Amino-C1-C4-Alkyl und Nitro; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl (wobei das Phenyl optional substituiert ist mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen an dem Amin gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl); Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl) und Aralkoxy (wobei die Alkoxy- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich mit wenigstens einem Fluor substituiert sein kann und/oder der Arylbereich unabhänig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl); R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Kombinationen derselben, wobei R7 eine bis vier unabhängig ausgewählte Gruppen darstellt; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben; wobei die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" aus geraden oder verzweigten C1-C8-Gruppen oder cyclischen C3-C8-Gruppen bestehen; und der Begriff "Aryl" eine unsubstituierte aromatische Gruppe oder eine aromatische Gruppe bedeutet, die mit einem bis drei Substituenten substituiert ist; welche unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino (d. h. -NH-C1-C4-Alkyl), C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können) oder Phenyl, wobei Phenyl optional substituiert ist mit einem bis drei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, fluoriertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Aralkyl (wobei die Alkyl- oder Arylbereiche optional unabhängig substituiert sind und der Alkylbereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), C1-C8-Aralkoxy, wobei optional die Alkoxy- oder Arylbereiche unabhängig substituiert sind und der Alkoxybereich substituiert sein kann mit wenigstens einem Fluor und/oder der Arylbereich unabhängig substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C6-Alkylthio oder Hydroxyl), Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C8-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino (wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können), C1-C8-Alkylsulfonyl, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Alkylsulfinyl, Heteroaryl, einem zweiten Phenyl (wobei das zweite Phenyl optional substituiert sein kann mit einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, fluoriertem C1-C4-Alkyl, fluoriertem C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino [wobei die Alkylgruppen gleich oder unterschiedlich sein können], C1-C4-Alkylsulfonyl, C1-C4-Alkylthio oder C1-C4-Alkylsulfinyl.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 10-[4-[[(2-Biphenyl)carbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-5H-piperidino[2,1-c][1,4]benzodiazepin; 10-[4-[[(2-Biphenyl)carbonyl]amino]benzoyl]-10,11-dihydro-5H-(tetrahydropyridino)[2,1-c][1,4]benzodiazepin; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (S)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (S)-2-(4-Hydroxyphenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (S)-2-Phenyl-4-hydroxy-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (S)-2-(3-Hydroxyphenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (S)-2-Phenyl-5-hydroxy-N-(3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-(4-Methyl-2-thienyl)-4-fluor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2,6-Dimethyl-N[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2,3-Dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (R)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[3-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[2-methoxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2,3,4,5-Tetrafluor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Chlor-5-trifluormethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Fluor-3-chlor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-(Difluormethylthio)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-5-oxobenzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[2-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[3-hydroxy-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Methyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Methyl-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Methyl-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[3-methyl-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-(4-Methyl-phenyl)-N-[3-fluor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]oxazin[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-methoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-(4-(8-fluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8,9-dimethoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(9-chlor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8,9-difluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-(4-(8-methyl-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(8-chlor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(8-fluor-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(10-methyl-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Phenyl-N-[4-(10-methoxy-1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-3,5-Dimethyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Iod-3-methyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-3,5-Dichlor-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-Methyl-3-iod-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (RS)-2-(2-Fluor-phenyl)-N-[4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (S)-2-Phenyl-N-[3-dimethylamino-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; (S)-2-Phenyl-N-[3-chlor-4-(1,3,4,12a-tetrahydro-6H-[1,4]thiazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-11(12H)-yl-carbonyl)phenyl]benzamid; und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  8. Verbindung der Formel (V):
    Figure 00650001
  9. Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00660001
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 umfaßt.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Mischen oder Granulieren einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, welche angepaßt ist, um eine Dosis von 0,1 bis 300 mg/kg/Tag bereitzustellen.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 12 zur Verwendung zur Behandlung eines Zustandes, der ausgewählt ist aus Bluthochdruck, kongestivem Herzfehler, Kardialinsuffizienz, Koronarvasospasmus, kardiale Ischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenfehler, Cerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserverhaltung.
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