UA70984C2

UA70984C2 - Трициклічні бензодіазепіни як антагоністи вазопресинових рецепторів

Info

Publication number: UA70984C2
Application number: UA2001075136A
Authority: UA
Inventors: Вілліам Дж. Хоекстра; Олексій Б. Дяткін; Брюс Е. Мар'яноф; Джей М. Меттьюс
Original assignee: Орто-Макнейл Фармасьютікел, Інк.; Орто-Макнейл Фармасьютикел, Инк.
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2004-11-15
Also published as: EP1147115A2; RS50820B; WO2000043398A3; NO327896B1; AU772397C; YU51901A; CZ302647B6; NO20013515D0; CN1174986C; MEP17808A; ATE249465T1; ME00129B; EP1147115B3; PL349778A1; ES2207333T3; DE69911259T2; DE69911259D1; EP1147115B1; WO2000043398A2; CZ20012598A3

Abstract

Винахід стосується трициклічних бензодіазепінів, що корисні як антагоністи вазопресинових рецепторів для лікування станів, котрі включають підвищений судинний опір та серцеву недостатність. Розкриті також фармацевтичні композиції, що включають трициклічні бензодіазепіни даного винаходу, та способи лікування таких станів як гіпертензія, застійна серцева недостатність, серцева недостатність, коронарний вазоспазм, серцева ішемія, цироз печінки, нирковий вазоспазм, ниркова недостатність, церебральний набряк та ішемія, удар, тромбоз або затримка води.

Description

замісниками, що вибираються із галогену, С1і-С4. алкілу, Сі-Св алкілтіо або гідроксилу), С1-Св аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкокси частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену, С1і-Са алкілу, С1-Св алкілтіо або гідроксилу), галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, Сі-Св алкіламіно, С1-С4 діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), С1-Св алкілсульфонілу,

Сі-Св алкілтіо, Сі-Св алкілсульфінілу, гетероарилу, другого фенілу (де другий феніл є заміщений, при потребі, одним - двома замісниками, що вибираються незалежно із С1і-Са алкілу, С1-С4 алкокси, фторованого Сі-Са алкілу, фторованого С1-Са алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1і-Са алкіламіно, С1і-Са діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), С1-Са алкілсульфонілу, С1-Са алкілтіо, або Сі-Са алкілсульфінілу;

Аг вибирається із водню, МА«СОА, МА«СО-гетероарилу, МА«Аг, СН-СН-Аг, СЕ-СН-Аг,

СН-СБ-А СС1-СН-А СН-СС1-А СнНАСН-гетероарилу, СЕ-СН-гетероарилу, СНАСЕ- гетероарилу, - СС1СН-гетероарилу, СНЕСС1-гетероарилу, ОСН2-Аг, ОСНо-гетероарилу, 5СН»-Аг або МААаСНагА"г; краще, Р» є МА«СОАГ; ще краще, Н2 є МНОСОАГ;

Аз вибирається із водню, ацилу, алкілу, алкоксикарбонілу, алкілсульфонілу або арилсульфонілу;

Ва вибирається із водню або Сі-Са алкілу; краще, Ва є воднем або метилом; ще краще, Ва є воднем та

А5 вибирається із водню, С1-Са алкілу, Сі-Са4 алкокси, хлору, фтору, гідрокси, діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), трифторометилу або трифторометокси; та їх фармацевтично прийнятні солі.

Сполуки даного винаходу є антагоністами вазопресинових рецепторів, корисні як акваретики, і загалом, придатні для лікування серцево-судинних захворювань.

Один варіант даного винаходу включає сполуку формули (11): о и кує я св де Ві вибирається із водню, Сі-Са алкілу, Сі-С4 алкокси, галогену, аміно С1і-Са4 алкілу або нітро;

В2 є МНОСОАГ;

Аз вибирається із водню, ацилу, алкілу, алкоксикарбонілу, алкілсульфонілу або арилсульфонілу; та

А5 вибирається із водню, С1і-Са алкілу, Сі-С. алкокси, хлору, фтору, гідрокси, діалкіламіно, трифторометилу або трифторометокси; усі інші змінні відповідають визначеним вище; та її фармацевтично прийнятні солі.

У даний винахід входить сполука, де Х вибирається із СН», СН як частина олефіну, 5 або 0; 7 є СН;

Аг є фенілом, де феніл є заміщений, при потребі одним - трьома замісниками, що вибираються незалежно із С1-Св алкілу, Сі-Св алкокси, фторованого Сі-Св алкілу, фторованого

Сі-Св алкокси, С1і-Св аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкільна частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену, С1-Са алкілу, С1і-Св алкілтіо або гідроксилу), Сі-Св аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкокси частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену, С1-Са4 алкілу, С1і-Св алкілтіо або гідроксилу), галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-Св алкіламіно, Сі-Са діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), С1-Св алкілсульфонілу, С1-Св алкілтіо, Сі-Св алкілсульфінілу, гетероарилу, другого фенілу (де другий феніл є заміщений, при потребі, одним - двома замісниками, що вибираються незалежно із С1і-С4. алкілу, Сі-С. алкокси, фторованого Сі1-С4 алкілу, фторованого С1-Са алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1і-Са алкіламіно, С1-С4 діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), С1-Са« алкілсульфонілу,

Сі-Сх алкілтіо, або С1-Са алкілсульфінілу; і всі інші змінні відповідають визначеним вище; та її фармацевтично прийнятні солі.

Один варіант даного винаходу включає сполуку формули (ІМ):

а ше Чий о їк сах я їй де Не вибирається із групи, що складається із фенілу (де даний феніл є заміщений, при потребі, одним - двома замісниками, що вибираються незалежно із С1-Са алкілу, Сі-Са4 алкокси, фторованого С1-Са алкілу, фторованого С1і-Са алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-

Са алкіламіно, С1-Са діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними)|, С1-

Са алкілсульфонілу, С1-Са алкілтіо, або С1-Са алкілсульфінілу); аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкільна частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору (краще, однимі, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену (краще, фтору або хлору)|, С1і-Са алкілу

Ікраще, С1-С» алкілу|, С1-Сє алкілтіо (краще, Сі-С4або гідроксилу), та аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкокси частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору (краще, однимі, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену (краще, фтору або хлору), С1-

Са алкілу (краще, С1-Са алкілу|, С1-Сє алкілтіо (краще, Сі-Са|або гідроксилу); та

А; вибирається незалежно із групи, що включає водень, фтор, хлор, гідроксил, С1-Св алкіл (краще, Сі-Са, і ще краще, С1-С2), С1і-Сє алкокси (краще, С1-Са, і ще краще, С1-Сз2) та їх комбінації, де А; може являти одну - чотири незалежно вибраних груп; усі інші змінні відповідають визначеним вище; та її фармацевтично прийнятні солі.

І1,4І-бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід; (85)-2,6-диметил-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-/1 Яоксазиної|4,3-а| П,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбонілуфеніл|бензамід; (85)-2,3-диметил-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-/1 Яоксазиної|4,3-а| П,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбонілуфеніл|бензамід; (85)-2-(4-метил-феніл)-ІМ-(4-(1,3,4,12а-тетрагідро-вН-(И1,4|оксазиної|4,3-а|(/1,4|-бензодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід; (8)-2-феніл-|М-|ІЗ-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-вбН-|1,4оксазиної4,3-а|| 1,4|-бензодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід; (85)-2-феніл-М-ІЗ-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1 А|оксазиної|4,3-а|/1,41-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід; (85)-2-феніл-М-(2-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1 А|оксазиної|4,3-а|/1,41-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл )фенілі бензамід; (85)-2,3,4,5-тетрафторо-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-в6Н-/1 Яоксазиної|4,3-а|(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбонілуфеніл|бензамід; (85)-2-хлоро-5-трифторометил-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-в6Н-(1 Яоксазиної4,3-а1(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)фенілі бензамід; (85)-2-фторо-3З-хлоро-М-ІЗ-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(/1 Яоксазиної|4,3-а|(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)фенілі бензамід; (85)-2-(дифторометилтіо)-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-/1 Яоксазиної|4,3-а| 11,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)фенілі бензамід; (85)-2феніл-М-|4-(1,3,4,12а-тетрагідро-вН-(1,А|оксазиної4,3-а| (1,4|-безодіазепін-11 (12Н)-іл- карбоніл)фенілі бензамід;

Інший варіант даного винаходу включає проміжну сполуку формули (М): і -и В

Гі

Інший варіант даного винаходу включає проміжну сполуку формули (МІ):

КАХ

М сон у ь (м

Ілюстрацією даного винаходу слугує фармацевтична композиція, що включає фармацевтично прийнятний носій та будь-яку зі сполук, що описані вище. Ілюстрацією даного винаходу слугує фармацевтична композиція, що одержана шляхом змішування будь-якої зі сполук, котрі описані вище, та фармацевтично прийнятного носія. Ілюстрацією даного винаходу слугує спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої зі сполук, котрі описані вище, та фармацевтично прийнятного носія.

Прикладом даного винаходу слугує спосіб лікування застійної серцевої недостатності у суб'єкта що потребує такого лікування, котрий включає призначення даному суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, що описані вище.

Подальшим прикладом даного винаходу слугує спосіб лікування застійної серцевої недостатності, в якому терапевтично ефективна кількість даної сполуки складає від приблизно 0,1 до приблизно ЗбОмг/кг/добу.

Додатковою ілюстрацією даного винаходу слугує спосіб лікування стану, котрий вибирається із гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності, коронарного вазоспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, ниркового вазоспазму, ниркової недостатності, церебрального набряку та ішемії, удару, тромбозу або затримки води, у суб'єкта, який потребує такого лікування, що включає призначення даному суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, що описані вище. Краще, коли терапевтично ефективна кількість сполуки, що призначена для лікування будь-якого із зазначених станів, складає від приблизно 0,1 до приблизно Зб0Омг/кг/добу.

Даний винахід також включає застосування будь-якої зі сполук, що описані вище, для виготовлення медикаментів для лікування стану, котрий вибирається із гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності, коронарного вазоспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, ниркового вазоспазму, ниркової недостатності, церебрального набряку та ішемії, удару, тромбозу або затримки води, у суб'єкта, який потребує такого лікування.

Детальний опис винаходу

Даний винахід запроваджує трициклічні бензодіазепінові сполуки, що корисні як антагоністи вазопресину. У більш конкретному викладі, сполуки формул (І) та (ІІ) інгібують зв'язування вазопресину з М-1 та М-2 рецепторами і тому придатні для лікування станів із підвищеним судинним опором. Приклади станів із підвищеним судинним опором включають, але не обмежуються цим, застійну серцеву недостатність, набряк, стани затримки води і таке інше. Більш конкретно, даний винахід спрямований на сполуки формул (І) та (І): ща са щі

ІЗ р

Р

'

Ву КТ,

Ком ШК и

Мр

Ку " та їх фармацевтично прийнятні солі; де А, Х, У, 2, Ві, Н», Аз та т є такі як визначено вище.

Трициклічні бензодіазепінові сполуки даного винаходу є антагоністами вазопресинового рецептора, і у варіанті якому віддається перевага, є перорально активними. Як продемонстровано на результатах фармакологічних досліджень, що описані нижче, дані сполуки виявляють здатність блокувати зв'язування вазопресину з рекомбінантними У-1 та У-2, і знижують аргініно-вазопресиновий підвищений кров'яний тиск у тваринних моделях.

Сполуки даного винаходу можуть також бути присутніми у формі фармацевтично прийнятних солей. Для використання у медицині солі сполук даного винаходу являють собою нетоксичні "фармацевтично прийнятні солі". Проте інші солі можуть бути корисними у виготовленні сполук згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Типові органічні або неорганічні кислоти включають, але не обмежуються цим, хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, хлорну, сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропіонову, гліколеву, молочну, бурштинову, малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, бензойну, мигдалеву, метансульфонову, гідроксиетансульфонову, бензолсульфонову, щавлеву, памову, 2- нафталінсульфонову, р-толуолсульфонову, циклогексансульфамінову, саліцилову, сахаринову або трифторооцтову кислоту.

Якщо сполуки згідно з даним винаходом мають принаймні один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати як енантіомери. Коли дані сполуки мають два або більше хіральних центри, вони можуть додатково існувати як діастереомери. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми даних сполук можуть існувати як поліморфи і як такі, як мається на думці, також включені у даний винахід. Крім того, деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати, як мається на думці, також включені в обсяг даного винаходу.

Термін "суб'єкт" в даному тексті стосується тварин, краще, ссавців, ще краще, людей, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту.

Під виразом "терапевтично ефективна кількість" у даному тексті мається на думці така кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну реакцію у тканинній системі, тварині або людині, котру очікує дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клініцист, яка включає послаблення симптомів хвороби або розладу, що піддаються лікуванню.

Якщо окремо не зазначено, в даному тексті терміни алкіл та алкокси, коли вони застосовуються окремо або як частина групи замісника, включають групи з прямими та розгалуженими ланцюгами, циклічні (зі звислими вуглецевими ланцюгами або без таких) групи, що мають від 1 до 8 вуглецевих атомів, або будь-яку кількість у зазначених межах. Наприклад, алкіл радикали включають метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, зес-бутил, І-бутил, п-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, п-гексил, 2-гексил та 2- метилпентил. Алкокси радикали є кисневими ефірами, що утворені із попередньо описаних алкільних груп з прямими та розгалуженими ланцюгами або циклічних алкільних груп. Циклоалкіл та циклоалкокси групи містять 3-8 кільцевих вуглеців, краще, 5-7 кільцевих вуглеців. Подібно до цього, алкеніл та алкініл групи включають алкени та алкіни з прямими та 14 розгалуженими ланцюгами або циклічні алкени та алкіни, що мають 1-8 вуглецевих атомів, або будь-яку кількість у зазначених межах.

Терміни "Аг" та "арил" у даному тексті є синонімами і стосуються незаміщеної або заміщеної ароматичної групи, такої як феніл та нафтил. Коли Аг або арильна група є заміщеною, вона може містити 1-3 замісника, котрі вибираються незалежно із С1-Св алкілу, Сі-Св алкокси, фторованого

Сі-Св оалкілу (наприклад, трифторометилу), фторованого Сі-Св оалкокси (наприклад, трифторометокси), галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкіламіну (тобто, -МН-С1-Са4 алкілу), С1-Са діалкіламіну (тобто, -М(С1-Са алкілі|г, де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), або фенілу, де феніл є заміщений, при потребі, одним - трьома замісниками, що вибираються незалежно із С1-Св алкілу, Сі-Св алкокси, фторованого Сі-Св алкілу, фторованого

Сі-Св алкокси, С1і-Св аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкільна частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену, С1-Са алкілу, С1і-Св алкілтіо або гідроксилу), Сі-Св аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкокси частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену, С1-С4 алкілу, С1-Св алкілтіо або гідроксилу), галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-Св алкіламіно, С1-Са4 діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), С1-Св алкілсульфонілу, С1-Св алкілтіо, Сі-Св алкілсульфінілу, гетероарилу, другого фенілу (де другий феніл є заміщений, при потребі, одним - двома замісниками, що вибираються незалежно із С1-С4 алкілу, Сі-С4 алкокси, фторованого Сі1-С4 алкілу, фторованого Сі1-Са алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1і-Са алкіламіно, С1-С4 діалкіламіно (де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними), С1-С« алкілсульфонілу,

Сі-Са алкілтіо, або С1-С4 алкілсульфінілу.

Термін "НЕТ" або "гетероарил" у даному тексті репрезентує стабільну незаміщену або заміщену п'яти- або шестичленну моноциклічну ароматичну кільцеву систему, або дев'яти чи десятичленну бензо-злиту гетероароматичну кільцеву систему, котра складається із вуглецевих атомів та з від одного до трьох гетероатомів, що вибираються із М, О або 5. Дана гетероарильна група може бути приєднана до будь-якого гетероатома або вуглецевого атома, внаслідок чого утворюється стабільна структура. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, тіофеніл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тіазоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, бензопіразоліл, індоліл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл або хінолініл.

Гетероарильні групи, яким віддається перевага, включають піридиніл, тіофеніл, фураніл та хінолініл. Коли дана гетероарильна група є заміщеною, вона може мати один-три замісника, що вибираються незалежно із Сі-Св алкілу, галогену, арилу, гетероарилу, алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, нітро, гідрокси.

Під терміном "аралкіл" мається на думці алкільна група, що заміщена арильною групою (наприклад, бензил, фенілетил). Подібно до цього, термін "аралкокси" відповідає алкокси групі, що заміщена арильною групою (наприклад, бензилокси). Термін аміноалкіл стосується алкільної групи, що заміщена аміногрупою (тобто, -алкіл-МНг). Термін "алкіламіно" стосується аміногрупи, що заміщена алкільною групою (тобто, -МН-алкіл). Термін "діалкіламіно" стосується аміногрупи, що двічі заміщена алкільними групами, де дані алкільні групи можуть бути однаковими або різними (тобто, -М-(алкілі|»). Під терміном "алкілтіо" мається на думці алкілтіолефірна група (тобто, -5-алкіл).

Під терміном "ацил" у даному тексті мається на думці органічний радикал, що має 2-6 вуглецевих атомів (розгалужений або прямий ланцюг), одержаний із органічної кислоти шляхом вилучення гідроксильної групи.

Термін "галоген" включає йод, бром, хлор та фтор.

У тих випадках, коли терміни "алкіл" або "арил", або будь-який із їх префіксних коренів з'являються у назві замісника (наприклад, аралкіл, діалкіламіно), їх слід інтерпретувати як такі, що включають обмеження, подані вище для "алкіл" та "арил". Позначені номери вуглецевих атомів (наприклад, С1-Св) мають незалежно стосуватись кількостей вуглецевих атомів в алкільній або циклоалкільній складовій або алкільної частини більшого замісника, в якому алкіл має вигляд його префіксного кореня.

Припускають, що визначення будь-якого замісника або змінної у конкретному місцеположенні в молекулі не залежить від їх визначень в інших місцеположеннях даної молекули. Зрозуміло, що замісники та схеми заміщення у сполуках даного винаходу можуть вибиратись звичайним фахівцем у даній галузі у такий спосіб, щоб забезпечити хімічну стабільність даних сполук та їх легкий синтез з використанням як відомих способів, так і способів, що викладені у даному винаході.

Один варіант даного винаходу включає сполуку формули (ІМ): сх У пе- (І У с ве в» -ще

Мн т

З

Ж же пра

Фа де Не вибирається із групи, що складається із фенілу (де даний феніл є заміщений, при потребі, одним - двома замісниками, що вибираються незалежно із С1-Са алкілу, Сі-Са4 алкокси, фторованого С1-Са алкілу, фторованого С1і-Са алкокси, галогену, ціано, гідрокси, аміно, нітро, С1-

Са алкілсульфонілу, С1-Са алкілтіо, або С1-Са алкілсульфінілу); аралкілу (де, при потребі, алкільна або арильна частини є незалежно заміщеними, і алкільна частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору (краще, однимі, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену (краще, фтору або хлору), С1і1-Са алкілу

Ікраще, С1-С» алкілу|, С1-Сє алкілтіо (краще, Сі-С4або гідроксилу), та аралкокси (де, при потребі, алкокси або арильна частини є незалежно заміщеними, і алюокси частина може бути заміщена принаймні одним атомом фтору (краще, однимі, і/або арильна частина може бути незалежно заміщена одним - двома замісниками, що вибираються із галогену (краще, фтору або хлору), С1-

Са алкілу (краще, Сі-Сг алкілу|, Сі-Сб алкілтіо (краще, С1-С4|або гідроксилу); та

А; вибирається незалежно із групи, що включає водень, фтор, хлор, гідроксил, С1-Св алкіл (краще, Сі-Са, і ще краще, С1-С2), С1і-Сє алкокси (краще, С1-Са, і ще краще, С1-Сз2) та їх комбінації, де А; може являти одну - чотири незалежно вибраних груп.

Термін "композиція", як мається на думці у даному тексті, охоплює як продукт, що включає визначені інгредієнти у визначених кількостях, так і будь-який продукт, що є результатом, прямим або непрямим, комбінування зазначених визначених інгредієнтів у визначених кількостях.

Застосування даних сполук для лікування розладів, пов'язаних з підвищеним судинним опором, може бути визначено за допомогою способів, що описані в даному винаході. Тому даний винахід запроваджує спосіб лікування розладів, пов'язаних із судинним опором, у суб'єкта, що потребує такого лікування, котрий включає призначення будь-якої зі сполук, котрі описані в даному тексті, у кількості, що ефективна для лікування розладів, пов'язаних із судинним опором.

Дана сполука може уводитись пацієнту, котрий потребує такого лікування, за будь-якою звичайною схемою, включаючи, але не обмежуючись цим, пероральне, назальне, сублінгвальне, окулярне, трансдермальне, ректальне, вагінальне та парентеральне (тобто підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньошкірне, внутрішньовенне і так далі) введення.

Даний винахід також запроваджує фармацевтичні композиції, що включають одну або більше сполук даного винаходу сумісно з фармацевтично прийнятним носієм.

Для одержання фармацевтичної композиції даного винаходу одну або більше сполук формули (І) або (ІІ), або її сіль як активний інгредієнт ретельно змішують з фармацевтичним носієм згідно зі звичайними методиками виготовлення фармацевтичних композицій, де зазначений носій може набувати широкий різновид форм у залежності від форми препарату, бажаної для застосування (наприклад, пероральної або парентеральної, такої як внутрішньом'язова). Придатні фармацевтично прийнятні носії добре відомі у даній галузі. Опис деяких таких фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти у роботі Напарсок ої Рнагтасецісаї!

Ехсіріеєпіз. що видана Американською Фармацевтичною Асоціацією та Фармацевтичним

Товариством Великобританії.

Способи складання фармацевтичних композицій описані у багатьох виданнях, таких як

Рінаптасешіса! Созаде Еоптв: Табієїв, Зесопа Едйоп. Немізей апа Ехрапаєд. Моїштез 1-3, єа. Ву

Перетгтап еї аі.; Рпнапптасешіса! бозаде Еоптвг: Рагепіега! Медісакйоп5. Моїштев 1-2, ей. Ву Аміз єї аї.; та Рпаптасешіса! Оозаде Еоптв: ЮОівєрегзе бЗузієтв. Моїштев 1-2. ей. Бу Перегтап еї аї., що видані Магсеї! Оеккег, Іпс.

При виготовленні фармацевтичної композиції даного винаходу у рідкій дозовій формі для перорального, локального та парентерального призначення можуть застосовуватись будь-які звичайні фармацевтичні середовища або наповнювачі. Так, для рідких дозових форм, таких як суспензії (тобто колоїди, емульсії та дисперсії) та розчини, придатні носії та добавки включають, але не обмежуються цим, фармацевтично прийнятні змочувальні агенти, диспергатори, флокулянти, загусники, агенти, що контролюють рН (тобто буфери), агенти, що контролюють осмос, барвники, коригенти смаку та запаху, консерванти (тобто агенти для контролювання мікробного росту і так далі), і в цьому разі можуть застосовуватись рідкі наповнювачі. Не всі з перелічених вище компонентів потрібні для кожної рідкої дозової форми.

У твердих пероральних препаратах, таких як, наприклад, порошки, гранули, капсули, облатки, капсулаторки, пілюлі та таблетки (кожен з яких може бути негайної дії, уповільненої дії та тривалої дії), придатні носії та добавки включають, але не обмежуються цим, розріджувачі, гранулятори, мастила, зв'язуючі речовини, агенти, що сприяють ковзанню, агенти, що сприяють дезінтеграції, і таке подібне. Завдяки легкості вживання, таблетки та капсули являють собою найбільш зручні одиничні форми перорального дозування, і в цьому випадку застосовуються, очевидно, тверді фармацевтичні носії. При бажанні за допомогою стандартних методів таблетки можуть бути покриті цукром, желатином, іншими плівками або ентеросолюбільною оболонкою.

Фармацевтичні композиції даного винаходу містять на одиницю дозування, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, чайну ложку і таке подібне кількість активного інгредієнта, що достатня для доставки ефективної дози як описано вище. Фармацевтичні композиції даного винаходу містять на одиницю дозування, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, супозиторій, чайну ложку і таке подібне від приблизно 0,03мг до приблизно 100мг/кг (краще, від приблизно 0,1 до приблизно Збомг/кг) і можуть призначатись при дозуванні від приблизно 0,1 до приблизно ЗбОмг/кг/добу (краще, від приблизно 1 до приблизно 5Омг/кг/добу, і ще краще, від приблизно 0,03 до приблизно 1Омг/кг/добу). Краще, коли для способу лікування розладів, пов'язаних із судинним опором, що описаний у даному винаході, з використанням будь-яких сполук, як визначено в даному тексті, форма дозування включає фармацевтично прийнятний носій, що містить від приблизно 0,01мг до приблизно 100мг, краще, від приблизно 5 мг до приблизно 50мг даної сполуки, Її може бути будь-якою, котра придатна для вибраного способу застосування. Проте, дози можуть варіювати у залежності від вимог пацієнтів, серйозності даного стану хвороби, що піддається лікуванню, та типу використаної сполуки. Можуть застосовуватись як добові схеми уживання ліків, так і пост-періодичні.

Перевага віддається композиціям у таких одиничних дозових формах як таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, коржики, стерильні парентеральні розчини або суспензії, мірні аерозолі або рідкі спреї, краплі, ампули, пристрої для самоін'єкції або супозиторії; для перорального, інтраназального, сублінгвального, інтраокулярного, трансдермального, парентерального, ректального, вагінального, інгаляційного або інсуфляційного введення. Як альтернатива, дані композиції можуть бути у формі, що придатна для вживання раз на тиждень або раз на місяць; наПриклад, нерозчинна сіль даної активної сполуки, така як деканоат, може бути пристосована для створення депо-препарату для внутрішньом'язової ін'єкції.

Для приготування твердих фармацевтичних композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішується з фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними таблетковими інгредієнтами, такими як розріджувачі, зв'язуючі речовини, адгезиви, агенти, що сприяють дезінтеграції, мастила, агенти, що протидіють злипанню, та агенти, що сприяють ковзанню.

Придатні розріджувачі включають, але не обмежуються цим, крохмаль (тобто кукурудзяний, пшеничний або картопляний крохмаль, що може бути гідролізований), лактозу (гранульовану, висушену розпиленням або безводну), цукрозу, розріджувачі на основі цукрози (кондитерський цукор, цукроза плюс приблизно 7-10ваг.95 інвертного цукру; цукроза плюс приблизно Зваг.9о модифікованих декстринів; цукроза плюс інвертний цукор, приблизно 4ваг.95 інвертного цукру, приблизно 0,1-0,2ваг.9о кукурудзяного крохмалю та стеарат магнію), декстроза, інозитол, манітол, сорбітол, мікрокристалічна целюлоза (тобто мікрокристалічна целюлоза АМІСЕЇ М, що постачається корпорацією ЕМС), дикальцій фосфат, кальцій сульфат дигідрат, кальцій лактат тригідрат і таке подібне. Придатні зв'язуючі речовини та адгезиви включають, але не обмежуються цим, аравійську камедь, гуар, трагакант, цукрозу, желатин, глюкозу, крохмаль та целюлози (тобто метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу і таке подібне), водорозчинні або диспергуючі зв'язуючі речовини (тобто альгінова кислота та її солі, магній алюміній силікат, гідроксиетилцелюлоза (тобто ТМ О5Е "М, що постачається Ноеснзі Сеіапевзеєї|, поліетиленгліколь, полісахаридні кислоти, бентоніти, полівінілпіролідон, поліметакрилати та прежелатинований крохмаль) і таке подібне. Придатні агенти, що сприяють дезінтеграції включають, але не обмежуються цим, крохмалі (кукурудзяний, картопляний і так далі), натрій крохмаль гліколяти, прежелатиновані крохмалі, глини (магній алюміній силікат), целюлози (такі як структурована натрій карбоксиметилцелюлоза та мікрокристалічна целюлоза), альгінати, прежелатиновані крохмалі (тобто кукурудзяний крохмаль і так далі), смоли (тобто агар, гуар, плоди робінії, карайя, пектин та трагакант), структурований полівінілпіролідон і таке подібне. Придатні мастила та агенти, що протидіють злипанню, включають, але не обмежуються цим, стеарати (магнію, кальцію та натрію), стеаринову кислоту, талькові воски, стеарожир, борну кислоту, хлорид натрію, ОіІ- лейцин, карбовакс 4000, карбовакс 6000, олеат натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, натрій лаурил сульфат, магній лаурил сульфат і таке подібне. Придатні агенти, що сприяють ковзанню, включають, але не обмежуються цим, тальк, кукурудзяний крохмаль, кремнезем (тобто САВ-О-

ЗІ/7м кремнезем, що постачається Сарої 5МІОІЮ7М кремнезем, що постачається М.В.

Стасе/ЮОамігоп, та АЕНОБІ7М кремнезем, що постачається Юедиввза) і таке подібне.

Підсолоджувачі та ароматизатори можуть додаватись до жувальних твердих форм дозування для поліпшення смакових якостей даної пероральної форми дозування. На додаток, барвники та покриття можуть додаватись або наноситись на дані тверді форми дозування для легкості ідентифікації даних ліків або з естетичними цілями. Зазначені носії змішуються з фармацевтично активними речовинами для утворення точної відповідної дози активної речовини з відповідним терапевтичним профілем виділення.

Загалом, зазначені носії змішують з фармацевтично активними речовинами для утворення попередньої твердої композиції, що містить гомогенну суміш фармацевтично активної речовини даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Загалом, дану попередню композицію одержують за допомогою одного із трьох звичайних методів: (а) мокрого гранулювання, (Б) сухого гранулювання та (с) сухого змішування. Коли зазначені попередні композиції називають гомогенними, мають на думці, що активний інгредієнт є рівномірно диспергованим по всій даній композиції, так що дана композиція може бути легко підрозділена на однаково ефективні дозові форми, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім дану попередню тверду композицію підрозділяють на одиничні дозові форми типу, розглянутого вище, що містять від приблизно 0,1мг до приблизно 500мг активного інгредієнту даного винаходу. Таблетки або пілюлі, що містять дані нові композиції можуть бути також складені як багатошарові таблетки або пілюлі для запровадження продуктів тривалого виділення або подвійного виділення. Наприклад, таблетка або пілюля подвійного виділення може включати внутрішній дозовий компонент та зовнішній дозовий компонент, останній у формі оболонки навколо першого. Зазначені компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, котрий захищає від дезінтеграції у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим у дванадцятипалу кишку або забезпечує затримку його виділення. Для таких ентеросолюбільних шарів або покрить може використовуватись різновид матеріалів, включаючи ряд полімерних матеріалів, таких як шелак, ацетати целюлози (тобто целюлоза ацетат фталат, целюлоза ацетат триметилат), полівініл ацетат фталат, гідроксипропіл метилцелюлоза фталат, гідроксипропіл метилцелюлоза ацетат сукцинат, сополімери метакрилату та етилакрилату, сополімери метакрилату та метилметакрилату і таке подібне. Таблетки тривалого виділення можуть також бути виготовлені нанесенням плівки або мокрим гранулюванням з використанням малорозчинних або нерозчинних речовин у розчині (котрі для мокрого гранулювання слугують зв'язуючими агентами), або легкоплавких твердих речовин у розплавленій формі (котрі у мокрому гранулюванні можуть включати активний інгредієнт). Ці матеріали включають природні та синтетичні полімерні воски, гідровані олії, жирні кислоти та спирти (наприклад, бджолиний віск, карнаубський віск, цетиловий спирт, цетилстеариловий спирт і таке подібне), ефіри жирних кислот, металічні мила та інші прийнятні матеріали, що можуть застосовуватись для обмеження розчинності даного активного інгредієнта шляхом гранулювання, нанесення покриття, захоплення або іншими способами з метою одержання продукту пролонгованого або тривалого виділення.

Рідкі форми, в які можуть бути включені нові композиції даного винаходу для перорального застосування або для ін'єкцій, включають, але не обмежуються цим, водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або олійні суспензії та ароматизовані емульсії з їстивними оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова або арахісова олія, так само як і еліксири та подібні фармацевтичні наповнювачі. Придатні суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як аравійська камедь, агар, альгінат (тобто пропілен альгінат, натрій альгінат і таке подібне), гуар, карайю, плоди робінії, пектин, трагакант та ксантанову смолу, целюлози, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза, їх комбінації, синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон, карбомер (тобто карбоксиполіметилен) та поліетиленгліколь; глини, такі як бентоніт, гекторит, атапульгіт або сепіоліт; та інші фармацевтично прийнятні суспендуючі агенти, такі як лецитин, желатин або подібне. Придатні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються цим, натрій докузат, натрій лаурил сульфат, полісорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80, поліоксамер 188, поліоксамер 235 та їх комбінації. Придатні дефлокулянти або диспергуючі агенти включають лецитини фармацевтичної чистоти. Придатні флокулянти включають, але не обмежуються цим, прості нейтральні електроліти (тобто хлорид натрію, хлорид калію і таке подібне), високозарядні нерозчинні полімери та поліелектролітні речовини, водорозчинні двовалентні або тривалентні іони (тобто солі кальцію, галун або сульфати, цитрати та фосфати (котрі можуть бути застосовані у композиціях сумісно як рН буфери та флокулянти). Придатні консерванти включають, але не обмежуються цим, парабени (тобто метил, етил, пропіл та бутил), сорбінову кислоту, тимеросал, солі четвертинного амонію, бензиловий спирт, бензойну кислоту, хлорогексидин глюконат, фенілетанол і таке подібне. Існує багато рідких наповнювачів, що можуть використовуватись у рідких фармацевтичних дозових формах, проте, даний рідкий наповнювач, що використовується у конкретній дозовій формі, має бути сумісним з даним (и) суспендуючим (и) агентом (ами).

Наприклад, неполярні рідкі наповнювачі, такі як ефіри жирних кислот та олії, краще всього застосовувати з такими суспендуючими агентами як поверхнево-активні сполуки з низьким НІ В (гідрофільно-ліпофільним балансом), стеаралконій гекторит, нерозчинні у воді смоли, нерозчинні у воді плівкоутворюючі полімери і таке подібне. Навпаки, полярні рідини, такі як вода, спирти, поліоли та гліколі краще використовувати з такими суспендуючими агентами як поверхнево- активні речовини з більш високим НІВ, глинисті силікати, смоли, водорозчинні целюлози, водорозчинні полімери і таке подібне. Для парентерального призначення бажані стерильні суспензії та розчини. Рідкі форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії. Коли потрібне внутрішньовенне введення, використовують ізотонічні препарати, які загалом містять придатні консерванти.

Крім того, сполуки даного винаходу можуть застосовуватись інтраназально, шляхом місцевого введення придатних інтраназальних носіїв, або трансдермально, з використанням нашкірних бляшок, склад яких добре відомий фахівцям у даній галузі. При трансдермальній системі доставки введення терапевтичної дози за даною схемою дозування здійснюється, звичайно, безперервно, а не у переривчастий спосіб.

Сполуки даного винаходу можуть також застосовуватись у формі ліпосомних систем доставки, таких як невеликі одношарові везикули, великі одношарові везикули, багатошарові везикули і таке подібне. Ліпосоми можуть бути утворені з різних видів фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін, фосфатидилхоліни і таке подібне.

Сполуки даного винаходу можуть також доставлятись за допомогою моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули даної сполуки. Сполуки даного винаходу можуть також сполучатись з розчинними полімерами як цільовими носіями ліків. Такі полімери можуть включати, але не обмежуються цим, полівінілпіролідон, пірановий сополімер, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідрокси-етиласпартамідфенол або поліетиленоксид - полілізин, заміщений пальмітоїловим залишком. Крім того, сполуки даного винаходу можуть сполучатись з класом полімерів, що піддаються біологічному розкладу, котрі корисні для досягнення контрольованого виділення лікарської речовини, наприклад, з гомополімерами та сополімерами (що відповідає полімерам, котрі містять дві або більше хімічно відмінних повторюваних одиниці) лактиду (який включає молочну кислоту, а-, 1- та мезолактид), гліколідом (включаючи гліколеву кислоту), є-капролактоном, р-діоксаноном (1,4-діоксан-2-он), триметилен карбонатом (1,3-діоксан-2-он), алкільними похідними триметилен карбонату, 5-валеролактоном, р- бутиролактоном, у-бутиролактоном, є-декалактоном, гідроксибутиратом, гідроксивалератом, 1,4- діоксепан-2-оном (включаючи його дімер 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-діон), 1,5- діоксепан-2-оном, 6,6-диметил-1,4-діоксан-2-оном, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціаноакрилатами та структурованими або амфіпатичними блоксополімерами їх гідрогелей та сумішей.

Коли способи одержання сполук згідно з даним винаходом дають суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою звичайних методів, таких як препаративна хроматографія. Дані сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або за допомогою енантіоспецифічного синтезу чи шляхом розщеплення можуть бути одержані окремі енантіомери.

Дані сполуки можуть, наприклад, бути розщеплені на окремі енантіомери за допомогою стандартних методів, таких як утворення діастереомерних пар шляхом солеутворення. Дані сполуки можуть бути також розщеплені шляхом утворенням діастереомерних ефірів або амідів з наступним хроматографічним розділенням та вилученням побічної хіральної речовини. Як альтернатива, дані сполуки можуть бути розщеплені методом високоефективної рідинної хроматографії з використанням хіральної колонки.

Під час проведення будь-якого процесу одержання сполук даного винаходу може виникнути потреба та/або бажання захистити чутливі або реакційні групи на будь-якій із відповідних молекул.

Це може бути досягнуто за допомогою звичайних захисних груп, таких як описані у роботі

Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Спетівігу, єд. ру 9У.Е.МУ. МесОтіє, Ріеєпит Ргевв5, 1973; та Т.МУ. Сгеепе 8

Р.а.М. МУцїв, Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів. дуопп УМієу 5 бопв, 1991. Дані захисні групи можуть бути вилучені на будь-якій зручній наступній стадії з використанням відомих у цій галузі методів.

Сполуки даного винаходу можуть застосовуватись у будь-якій із розглянутих вище композицій та згідно зі схемами дозування, що встановились у даній галузі для лікування у суб'єкта розладів, пов'язаних з судинним опором.

Добова доза фармацевтичної композиції даного винаходу може варіювати у широких межах від приблизно 0,01 до приблизно 30000мг на дорослу людину за добу, проте краще, коли дана доза знаходиться у межах від приблизно 0,01 до приблизно 1000мг на дорослу людину за добу.

Для перорального вжитку дані композиції запроваджують, переважно, у формі таблеток, що містять 0,01,0,05,0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0 та 500 Омг даного активного інгредієнта для симптоматичного підбору дози для суб'єкта, що має лікуватись.

Ефективна кількість даної лікарської речовини звичайно постачається при дозовому рівні від приблизно 0,01мг/кг до приблизно ЗбОмг/кг ваги тіла за добу. Краще, коли ці межі складають від приблизно 0,03 до приблизно 10Омг/кг ваги тіла за добу, і ще краще, від приблизно 0,03 до приблизно 10мг/кг ваги тіла за добу. Дані сполуки можуть вживатись за схемою від 1 до 4 разів на добу.

Оптимальні дози для застосування можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі і будуть варіювати у залежності від конкретної сполуки, способу вживання, концентрації препарату та прогресу даного хворобливого стану. Крім того, слід ураховувати чинники, які пов'язані з особливостями суб'єкта, що піддається лікуванню, такі як його вік, вага, харчування та час уживання. Це потребує додаткового коригування даної дози до відповідного терапевтичного рівня.

Перелік скорочень, що використовуються у тексті даного винаходу та у Прикладах і на схемах:

Впабо ВІ /- бензил

Вос - І-бутоксикарбоніл

ВОР-СІ к біс(2-оксо-3З-оксазолідиніл)-фосфі- новий хлорид (9574 - бензилоксикарбоніл

СР - сполука ром - дихлорометан

ІС діізопропілкарбодіїмід

ПІЕА т дізопропілетиламін

ОМАР - 4-диметиламінопіридин

ОМЕ - М,.Мм-диметилформамід рМ5о - диметилсульфоксид

ЕОС - етил диметиламінопропіл- карбодіїмід

ЕБО - діетиловий ефір

ЕЮОАс - етилацетат

ЕЮН ж етанол - 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- нвт тетраметилуроній гексафторофосфат нов гідроксибензотриазол

НРІС ж високоефективна рідинна хроматографія

І-Рг т ізопропіл

АН - літій алюміній гідрид

Ме ж метил меон ж метанол

МРК - МГ/КГ

МММ - М-метилморфолін

МТ Е не випробувалась

РИ - феніл

РРТ Е осад

ВТабоп х кімнатна температура

ТЕА - триетиламін

ТНЕ - тетрагідрофуран

ТЕА т трифторооцтова кислота 7 т бензилоксикарбоніл

Спосіб найменування сполук даного винаходу відповідає прийнятим номенклатурним правилам. Де це застосовується, літери "В" або "5" вказують на абсолютну конфігурацію (правила

Кана-Інгольда-Прелога). Наприклад, структурні назви загалом одержують згідно з наступною системою:

А. ар ШЕ їщ Х ще я б '" сн. др М--

У я й ек / ж нн чий о /

У і і чі

Так, назва Сполуки 4 наступна: (8)-2-феніл-М-(З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1,4|оксазиної|4,3-а|(/1,4|-бензодіазепін-11(12Н)-

іл-карбоніл)фенілі бензамід.

Сполуки даного винаходу, яким віддається особлива перевага, включають такі, що наведені у

Таблиці І.

Зебошкії т

Ше Я х

С дних о 5 дб й З ге)

ДВ ше

Приклад Мо Х У А5 Конфіг. 1 сне сне Н во 2 сн сн Нн во

З З СНег Нн во 4 ів) СНне 3-СІ в

Сполуки даного винаходу, де Х та У є метиленом, можуть бути одержані як показано на Схемі

АА. Ізатоєвий ангідрид та піпеколінову кислоту конденсували при високій температурі у ОМЕ для утворення проміжного аміду ААЗ. Амід ААЗ був відновлений літій алюміній гідридом при нагріванні із оберненим холодильником у ТНЕ і потім сполучений з хлороангідридом АА5 для утворення 4-нітробензаміду ААб. Дана нітрогрупа може бути відновлена до відповідного аміну цинком і потім сполучена з хлорангідридом ААВ з утворенням кінцевого продукту ААУ. Для сполук, де Х є О або 5, і Х є метиленом, циклічна амінокислотна проміжна сполука, що відповідає АА1, може бути одержана як у роботі ). І агє5оп апа В. Сапівоп, Асіа Спітіса Зсапаїіпаміса 1994, 48, 517-525. Для сполук, де Х є СН і Х є СН (олефін), циклічна амінокислотна проміжна сполука, що відповідає АА1, може бути одержана як у роботі РЕ. Ацуев, Темганедгоп І ей., 1997, 38, 677-680.

Хома їх ит ки х

А яр г "чн я бух й м

НАЙ

26 |в) Нн Нн Ме Нн во 27 |в) Нн З3-Ме Ме Нн во 28 |в) Нн З3-Ме 4-Ме-Ріи Нн во 29 |в) Нн З3-Ме РП Нн во

Зо (в); Н 3-Е 4-Ме-Рі Н во

Табувця ЦІ

АТХ су р. яе-- ) жк ще щ- "

Мо бух п к

Що. р ій т м пу

Йрнкли Ж Ще в ре Кацфік. хи я щОМе НІ РЕ н и5

М оОвЕ В те н 5 за 5 ЩоїОоМе; Н РЕ я нив з 5 щої Н те Б в з 5 КОЧЕ» н ве и Ще 36 хо вм В Рв 133 Кк у вової н РО В ва з 5ОВЕ 3 ва В НЕ зу 5 ньме я ве ІК я

СН 5 НнюОМе н т к 5

ЕН 5 я За В ЗАМ вЕ 33 5 3-СІ І 3-Ме ко 33 З ка н зась хх з з я з Ме зі не 5 н н Х-ЕРВ я ке 46 З виМе Рв я 5 я? 5 н з ве н 5

Сполуки формули (І) можуть бути одержані як (І) з використанням похідних антранілової кислоти, тобто 2-аміно-З-тіофен-карбонової кислоти або 2-аміно-З-піридин-карбонової кислоти, та їх регіоїзомерів. Похідні антранілової кислоти можуть бути перетворені у відповідні похідні ізатоєвого ангідриду за допомогою стандартних методів (конденсація з карбонілдіімідазолом) та наступним використанням як показано на Схемі АА.

Ск АКА

Я

7 сечо бНЕ па

І «Код -- не а А

Ам вл вл їн е ве сно сс а, Вот ще лНЕ А я

Кк у оч І

РОМ ре дя ва ТЕТ щу й дохо мак ва а за оте чних в су вбчеч, ме со 7 АХ і с

Я маку гу

МН, З) раувикх 4 Мои

БА зна ой, кі

Примітка перекладача: На схемі АА 7п дві відповідає 2п пилу; ргер Пріс відповідає препаративній високоефективній рідинній хроматографії; інші скорочення див. вище.

Сполуки даного винаходу, де Х є с і Х є метилен, можуть бути одержані згідно зі Схемою АВ.

Азиридин АВІ був захищений дією бензилхлороформіату з утворенням АВА і потім піддавався реакції з 2-хлороетанолом з одержанням похідної серину АВЗ3. Сполуку АВЗ піддавали депротектуванню шляхом гідрогенолізу і потім циклізації у присутності триетиламіну з утворенням морфоліну АВ5. Ацилювання АВ5 2-нітробензоїлхлоридом з наступною відновлювальною циклізацією за участю Ре призвело до утворення бензодіазепіндіону АВ7. Цейзобіс-лактам був відновлений літій алюміній гідридом, виділений як толуолтартратна сіль та ацильований 2-хлоро- 4-нітробензоїлхлоридом з утворенням АВУ. Відновлення АВО цинковим пилом з наступним ацилюванням 2-біфенілкарбонілхлоридом дало оксазин 4. їхема АВ - дк Й та й куме Гек ть ссніКя са етан

Я йно дво внессоре зві ре дна

Ак, / кон го. ! знов ку ге нг осв К сова. Вясну шо ак п яв | ой щкода пені; са «5

Я А знан я ре и | С дкьтооя Є я. Кк

ХА отиорнююмх А па І шо Кая в рваннсж - НІ пувсяжи са

АВ; яка ду ка» т ЗРЖТВВС Я зи во дю в ної кща оку знов З о З си, я вай чна у

АВ х че

Примітка перекладача: на схемі АВ ад відповідає водний; спде таїега! изей відповідає використовувався неочищений матеріал; гапагіс асіа відповідає винній кислоті; 2п див відповідає 7п пилу; інші скорочення див. вище. Сполуки даного винаходу, де Х є 5 і Х є метилен, можуть бути одержані за Схемою АС. Аміноетантіол та З-бромопіруват конденсували та циклізували з утворенням АС. Цей імін був відновлений ціаноборогідридом натрію з утворенням тіазину АС2.

Ацилювання АС2 2-нітробензоїлхлоридом з наступним відновленням за участю заліза дало біс- лактам АС4. Дана проміжна сполука АС4 може піддаватись подальшим реакціям, приклад яких наведений на Схемі АВ, з одержанням кінцевих шуканих тіазинових сполук.

Тхемо Є не чи - да ш-к С ї Інн, (з Шо "ве ї Мао ! чі г | ян у зако ся ож ле со пишилши о МА

Со

Ас ка

Примітка перекладача: на схемі АС ад відповідає водний; діохапе відповідає діоксану; інші скорочення див. вище.

Реактиви були придбані у Олдріч Кемікал компані (Аїідгісй Спетісаї Сотрапу). "Н ЯМР спектри (при високій напруженості поля) знімали на спектрометрі Впикег АС-360 при З36ОМГЦ, і константи взаємодії наведені у Гц. Точки плавлення визначали на приладі Ме!-Тетр ЇЇ, і вони не коригувались. Мікроаналізи проводили у Нобрегізоп Місгоїї І арогаюгіев, Іпс., Мадізоп, Мем Уегзеу, і результати виражені у вагових відсотках кожного елемента від загальної молекулярної ваги. У тих випадках, коли даний продукт одержується як сіль, вільну основу одержують за допомогою методів, що відомі фахівцям у даній галузі, наприклад, катіонообмінною очисткою. Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) для атомів водню вимірювались у вказаному розчиннику з тетраметилсиланом (ТМ5) як внутрішнім еталоном на спектрометрі Вгикег АС-360 при З360МГЦц.

Значення подані у мільйонних долях (млн") нижче по полю від ТМ5. Мас-спектри (МС) знімались на спектрометрі Місготав5/Немей Раскага Зепйев 1050 (МН. з використанням методу іонізації електророзпиленням. Якщо окремо не зазначено, матеріали, які були використані у даних

Прикладах, одержували від комерційних постачальників або синтезували з використанням стандартних методів, що відомі фахівцям у галузі хімічного синтезу. Замінні групи, що змінюються для різних Прикладів, являють собою, якщо не вказано інше, водень.

Приклад 1 10-І4-І(2-біфеніл)карбоніл|аміно|бензоїл|-10,11-дигідро-5Н-піперидиної2,1-с|1,Абензодіазепін нНец)

Суміш ізатоєвого ангідриду (1,1г, 0,00б8моль) та піпеколінової кислоти (1,0г, 0,0078моль) у диметилформаміді (мл) нагрівали при 1507"С протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури та виливали у льодяну воду (1Омл). Білий осад відфільтровували, промивали льодяною водою та висушували у вакуумі з одержанням ААЗ (1,0г). Розчин ААЗ у ТНЕ (10мл) обробляли при кімнатній температурі літій алюміній гідридом (13,4мл, 1,0М у ТНЕ, 0,01Змоль), нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 годин та охолоджували до кімнатної температури. Дану суміш повільно гасили водою (5мл) та гідроксидом натрію (5мл), і продукт екстрагували ЕЮАс (50мл). Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію (20мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали з одержанням АА4 у вигляді твердої речовини (0,53Г).

Розчин АА4, ОСМ (15мл) та ТЕА (0,34г, 0,0034 моль) обробляли при кімнатній температурі АА5 (0,54г, 0,0029моль) та перемішували протягом 18 годин. Дану реакційну суміш розводили ОСМ (5Омл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (15мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали з одержанням ААб у вигляді скла (0,83г). Суміш ААб, Меон (29мл) та хлориду амонію (0,75г) обробляли цинковим пилом (5,2г, 0,08моль) і потім нагрівали із оберненим холодильником протягом 2 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, і фільтрат концентрували. Залишок обробляли 1095 оцтовою кислотою (Імл), нейтралізували насиченим бікарбонатом натрію, і утворений продукт екстрагували ЕЮАсС (5Омл). Органічний шар промивали водою (15 мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали з одержанням АА? у вигляді білої твердої речовини (0,59г). Розчин АА7, ОСМ (9 мл) та ТЕА (0,24г, 0,0024моль) обробляли при кімнатній температурі АА8 (0,44г, 0,002моль) та перемішували протягом 18 годин. Дану реакційну суміш розводили ОСМ (50О0мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (20мл), осушували (сульфат натрію) та випарювали до жовтої твердої речовини. Дану тверду речовину очищали методом високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (0,0195 ТЕА/МесСМ, колонка С18) з одержанням білої твердої речовини. Дану тверду речовину обробляли НСІ (1,0 М, 1,Омл) та випарювали з одержанням ААЗ у вигляді жовто- коричневого порошку: Тпл. 191-1932С. "Н ЯМР (0М50-йв) 1,2 (т, 2Н), 1,6 (т, 5Н), 2,3 ( 9-4, 1Н), 2,4 (т, 1Н), 2,7 (6 9-4, 1Н), 2,9 (9, 9-41), 3,4 (а, 0-61), 3,8 (9, 9-61), 4,8 (а, 0-6, 1), 6,4 (й, 9-3, 1Н), 6,7-7,0 (т, 7Н), 7,1-7,4 (т, 8Н), 7,8 (а, 9-3, 1Н); МС т/е 502,3 (МН..).

Приклад 2 10-І4-І(2-біфеніл)карбоніл|аміно|бензоїл|-10,11-дигідро-5Н-(тетрагідропіридино) (2,1 - с|/1,бензодіазепін (2)

ІН ЯМР (СОСІв) 1,1 (т, 1Н), 2,9 (т, 1Н), 2,3 (т, 1Н), 2,7 (т, 1Н), 2,9 (т, 2Н), 3,1 (т, 1Н), 3,9 (т,1Н), 4,7 (т, 1Н), 5,6 (г 5, 2Н), 6,7 (т, 1Н), 7,1 (т, 4Н), 7,2-7,6 (т, 12Н), 10,31 (5, 1); МС т/е 500,3 (МН-.).

Приклад З (85)-2-феніл-М-(4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4|гіазино|4,3-а|(1,4|-безодіазепін-11(12Н)-іл-

карбоніл)феніл|бензамід (3)

ІН ЯМР (0М50-ав) 2,5 (т, 5Н), 2,9 (т, 1Н), 3,2 (т, 2Н), 3,8 (а, 9-6, 1Н), 4,1 (а, 9-6, 1Н), 4,7 (т, 1Н), 6,7 (т, 1Н), 7,02-7,2 (т, 4Н), 7,3-7,6 (т, 11Н); МС т/е 520,5 (МН..).

Розчин АВІ (49г, 0,48моль), ОСМ (1,0л) та ЕївМ (48,6г, Текв.) при 0"С обробляли розчином бензилхлороформіату (96г, текв.) у ОСМ (100мл) по краплях протягом 1 години. Льодяну баню вилучали, і дану суміш перемішували протягом 20 годин. Дану суміш промивали водою (200мл), 2095 лимонною кислотою (150мл) та розсолом (100мл). Органічний шар осушували (Маг5Оа), випарювали та висушували під високим вакуумом з утворенням АВ2 у вигляді масла бурштинового кольору (87,4г, 77905). Розчин АВ2 (87,4г), ОСМ (1,5л) та 2-хлороетанолу (225мМл, 1бекв.) обробляли при кімнатній температурі ВЕгЕСО (14мл), перемішували протягом 48 годин та розводили водою (1л). Утворені шари розділяли, і органічний шар осушували (Ма»бОд), випарювали та висушували під високим вакуумом з одержанням АВЗ у вигляді масла бурштинового кольору (114г, 9995). Суміш АВЗ (114г, 0,3бмоль), МеОн (гл), НСІ (1М, ЗвОомл) та 1095 Ра-С (10г) гідрували при 50 фунт/кв.дюйм при кімнатній температурі у приладі Парра протягом 7 годин. Дану суміш відфільтровували через целіт, і фільтрат випарювали та висушували з одержанням АВА у вигляді білих кристалів (79,2г, 9995). Суміш АВА (79,2г), МЕОН (вл) та ЕВвМ (73Зг, 2екв.) нагрівали із оберненим холодильником протягом 7 годин, охолоджували до кімнатної температури та випарювали до сухого стану. Залишок розчиняли у ОСМ (1 2л), і органічний шар промивали розсолом (2х300мл), осушували (Маг25О4), випарювали та висушували під високим вакуумом з одержанням АВ5 у вигляді масла темно-бурштинового кольору (29г, 5690).

Розчин АВ5 (29 г, 0,20 моль), ОСМ (Зл) та ЕївМ (26,3г, 1,Зекв.) обробляли при 0"С розчином 2- нітробензоїлхлориду (45,4г, 1,1екв.) у ОСМ (500мл) по краплях на протязі 1 години. Льодяну баню вилучали, і дану суміш перемішували протягом 18 годин. Суміш розводили водою (250мл), і шари розділяли. Органічний шар осушували (Маг2504), випарювали та очищали методом силікагелевої флеш-хроматографії (ЕЮАс) з одержанням АВб у вигляді твердої речовини (53г, 9095). Суміш АВб (50г, 0,17моль), АСОН (Іл) та заліза (б0г, 5екв.) нагрівали із оберненим холодильником протягом годин, охолоджували до кімнатної температури та фільтрували з промивкою АСсОН. Даний фільтрат випарювали та охолоджували, коричневий залишок обробляли льодяною водою (15О0мл). Цю тверду речовину темного кольору фільтрували та висушували з утворенням АВ7 у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (24,6г, 6295). Розчин АВ7 (20г, 0,087моль) та ТНЕ (600мл) обробляли при 0"С ГАН (1М у ТНЕ, Ріка, 27Омл, З,1екв.) по краплях протягом 1 години, і льодяну баню вилучали. Дану суміш перемішували протягом 18 годин, охолоджували до 0"С та обробляли послідовно водою (24мл), МаОнН (1Н, Збмл) та ТНЕ (500мл). Цю суміш відфільтровували, і фільтрат осушували (Ма»5О:5) та випарювали з утворенням масла бурштинового кольору. Дане масло очищали методом флеш-хроматографії (1:1гексан/ЕАс) з одержанням рацемічного трициклічного діамінового продукту у вигляді блідо-жовтих кристалів (10,9г, 6195). До розчину даного діамінового продукту (6,2г, О0,030моль) у МеОН (40мл) додавали при перемішуванні ЮО-ді-р-толуолвинну кислоту (5,8г, Текв.). Після розчинення додавали ЕБО (дОмл) з утворенням каламутного розчину, і потім по краплях додавали МеОнН до відновлення прозорого розчину. Даний розчин накривали і витримували протягом трьох діб для утворення кристалів. Дані кристали відфільтровували, промивали холодним Еб2О та висушували з одержанням 3,4г розділеної солі (5895). Цей матеріал був розподілений між ЕТОАс та Маон (1М), ретельно змішаний, і шари були розділені. Органічний шар промивали водою та розсолом, осушували (Ма»5О»4) та випарювали з одержанням АВ8 у вигляді білої твердої речовини (1,52Гг, 5295; сторонній енантіомер, як було встановлено з використанням зсувного ЯМР реагента Перкле, не виявлявся). Розчин сполуки АВ (2,0г, 0,0099моль), ОСМ (20мл) та ЕМ (1,8мл, 1,3Зекв.) обробляли при 0"С розчином 2-хлоро-4-нітробензоїлхлориду (2,4г, 11екв) у ОСМ (10 мл) підігрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1,5 години. Дану реакційну суміш розводили ОСМ, промивали водою, осушували (Ма»50О»4), випарювали та очищали методом силікагелевої флеш-хроматографії (0,195. МНАОН/195 МеоОн/ОСМ) з одержанням АВО у вигляді білої піни (3,8г, 9995). Розчин даної піни та МеонН (100мл) обробляли МНАаСІ (2,6бг, Бекв.) та цинковим пилом (22,7г, ЗБекв.), нагрівали із оберненим холодильником протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Дану суміш фільтрували через целіт, і фільтрат випарювали до твердої речовини. Дану тверду речовину розподіляли поміж ЕАСс та водою, і водну фазу екстрагували один раз ЕТАс. Поєднані органічні шари промивали розсолом, осушували (Ма»5О»4) та випарювали з одержанням АВ10 у вигляді білої твердої речовини (3,6г, 9995). Розчин 2-біфенілкарбонової кислоти (2,2г, 0,011моль), ОСМ (15мл), ОМЕ (0,1мл) та оксалілхлориду (1,О0мл, Текв.) перемішували протягом 2,5 годин і потім додавали до розчину АВ1О (3,6), ОСМ (20мл) та ЕВвМ (1,6мл). Цю суміш перемішували протягом З годин, розводили ОСМ (100мл) та промивали 1095 Мансоз, водою та розсолом. Органічний шар осушували (Ма»5Одз), випарювали та очищали методом силікагелевої флеш-хроматографії (0,195МнНаОНл о

Меон/ОСМ) з одержанням білої твердої речовини (приблизно 2г). Дану тверду речовину розчиняли у Меон (25мл), обробляли НСИЕБО (1Н, 15мл), і розчинники випарювали з одержанням сполуки 4 (1,0 НСІ1,3 Н2О"0,25 ЕБО) у вигляді білої твердої речовини (2,5г):

Тпл.»2102С (розкл.); МС т/е 538 та 540 (МН); ПОгозя215,57 (с 0,278, МеОН). Анал. розрах. для

Сз2НгвСІМ3Оз3"1,0 НСІ1,3 НгО"0,25 ЕСО (616,46): С, 64,30; 3, 5,58; М, 6,82; СІ, 11,50. Знайдено: С, 64,40; Н, 5,44; М, 6,70; СІ, 11,90.

Приклад 5 (5)-2-(4-гідроксифеніл)-М-(З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1,4Аоксазиної|4,3-а|1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "ТЕА (5)

Білий порошок: "Н ЯМР (СОзОб) 2,61 (5, 1Н), 3,1 (т, 1Н), 3,3 (т, ЗН), 3,8 (а, 9-6Гц, 2Н), 41 (т, 2Н), 4,4 (а, 20-9Гц, 1Н), 4,9 (т, 4Н), 6,7 (9, У-4Гц, 1Н), 6,82 (5, 2Н), 7,0-7,7 (т, 12Н); МС т/е 554 та 556 (МН..).

Приклад 6 (5)-2-феніл-4-гідрокси-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4|оксазиної4,3-а|(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "ТЕА (6)

Білий порошок: "Н ЯМР (СОзОБ) 2,59 (в, 1Н), 3,1 (т, 1Н), 3,3 (т, ЗН), 3,8 (аї, Уу-6Гц, 2Н), 41 (т, 2Н), 4,4 (а, 9-9Гц, 1Н), 4,9 (т, 4Н), 6,8 (т, 2Н), 7,0-7,7 (т, 13Н); МС т/е 554 та 556 (МН..).

Приклад 7 (5)-2-(З-гідроксифеніл)-М- |З-хлоро-4-( 1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,А|оксазиної4,3-а| (1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбонілуфеніл|бензамід "ТЕА (7)Білий порошок: "М ЯМР (СОзО0) 2,60 (5, 1Н), 3,1 (т, Ш), 3,3 (т, ЗН), 3,8 (а, 9-6Гц, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,3 (й, 2-9 Гц, 1Н), 5,0 (т, 4Н), 6,7 (й, у-4 Гу, 1), 6,9 (а, 9-4 Гц, 1), 7,1-7,7 (т, 13Н); МС т/е 554 та 556 (МН..).

Приклад 8 (5)-2-феніл-5-гідрокси-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4|оксазиної4,3-а|(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "ТЕА (8)

Білий порошок: "Н ЯМР (СОзОБ) 2,59 (в, 1Н), 3,1 (т, 1Н), 3,3 (т, ЗН), 3,8 (аї, у-6Гц, 2Н), 41 (т, 2Н), 4,4 (а, 9-9Гц, 1), 5,0 (т, 4Н), 6,91 (5, 2Н), 7,0 (а, 9-4 Гц, 1), 7,12 (в, 1Н), 7,2-7,7 (т, 11);

МС т/е 554 та 556 (МН..).

Приклад 9 (85)-2-(4-метил-тієніл)-4-фторо-М-(З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И Яоксазиної|4,3-а|(/1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "ТЕА (9)

Білий порошок: "Н ЯМР (СОзОб) 2,14 (5, ЗН), 2,59 (в, 1Н), 3,1 (т, 1Н), 3,3 (т, ЗН), 3,8 (а,

Убгц, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,4 (а, 9-9ГцЦ, 1), 4,9 (т, ЗН), 6,9 (9, 9У-4Гц, 2Н), 7,0-7,7 (т, 9Н), 7,62 (5, 1Н); МС т/е 576 та 578 (МН.).

Білий порошок: "Н ЯМР (СОзОБ) 1,4 (т, 1Н), 2,30 (5, 6Н), 3,2-4,1 (т, 7Н), 4,2 (д, Ух9Гц, 2Н), 4,5 (т, 1Н), 4,9 (т, 2Н), 6,9 (а, У-4 Гц, 2Н), 7,0-7,7 (т, 7Н), 7,83 (5, 1Н); МС т/е 490 та 492 (МН..).

Білий порошок: "Н ЯМР (СОзОБ) 2,28 (5, ЗН), 2,31 (5, ЗН), 3,1 (т, 1Н), 3,3-4,1 (т, 8Н), 4,4 (а, 9У9ГцЦ, 1), 5,0 (т, 2Н), 7,0-7,5 (т, 8Н), 7,5 (а, У-4Гц, 1Н), 7,6 (а, У-4ГцЦ, 1Н), 7,82 (5, 1Н); МС т/е 490 та 492 (МН..).

Білий порошок: "Н ЯМР (СОзОБ) 2,30 (5, ЗН), 3,0 (т, 1Н), 3,5 (т, 4Н), 3,8 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4.5 (а, 9-9ГцЦ, 1Н), 5,1 (т, 2Н), 6,9 (й, у-4ГЦ, 1), 7,2-7,7 (т, 16Н); МС т/е 518 (МН..).

Приклад 13 (8)-2-феніл-М-(З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1 ,Аоксазиної|4,3-а|1,4|-бензодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (13)

Білий порошок: МС т/е 538 та 540 (МН.).

Приклад 14 (85)-2-феніл-М-ІЗ-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1 А|оксазиної|4,3-а|/1,41-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "НС1(14)

Білий порошок: МС т/е 534,6 (МН кю).

Приклад 15 (85)-2-феніл-М-(2-метокси-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1 А|оксазиної|4,3-а|/1,41-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСЦ(15)

Білий порошок: МС т/е 534,6 (МН.ю).

Приклад 16 (85)-2,3,4,5-тетрафторо-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-в6Н-/1 Яоксазиної|4,3-а|(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "ТЕА (16)

Білий порошок: МС т/е 535 та 537 (МН).

Приклад 17 (85)-2-хлоро-5-трифторометил-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-в6Н-(1 Яоксазиної4,3-а1(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "ТЕА (17)

Білий порошок: МС т/е 565 та 567 (МН).

Приклад 18 (85)-2-фторо-3З-хлоро-М-ІЗ-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(/1 Яоксазиної|4,3-а|(1,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбонілуфенщібензамід "ТЕА (18)

Білий порошок: МС т/е 514 та 516 (МН).

Приклад 19 (85)-2-(дифторометилтіо)-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-/1 Яоксазиної|4,3-а| 11,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "ТЕА (19)

Білий порошок: МС т/е 544 та 546 (МН).

Білий порошок: МС т/е 504,6 (МН.ю).

Приклад 21 (85)-2-феніл-|м-(З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1 4Яоксазиної|4,3-а|11,41-5-оксо- безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "ТЕА (21)

Білий порошок: МС т/е 552 та 554 (МН).

Приклад 22 (85)-2-феніл-М-(2-гідрокси-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-/1 Яоксазиної|4,3-а|(1,4|-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (22)

Жовто-коричневий порошок: МС т/е 520,6 (МН); Тпл. 188-1957С (розкл.).

Жовто-коричневий порошок: МС т/е 520,6 (МН); Тпл.185-1887С (розкл.).

Білий порошок: МС т/е 476 та 478 (МН).

Приклад 25 (85)-2-(4-метил-феніл)-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4|оксазиної4,3-а|(1,41- безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "ТРА (25)

Білі пластівці: МС т/е 552 та 554 (МН).

Білий порошок: МС т/е 442,5 (МН.ю.

Білий порошок: МС т/е 456,5 (МН.ю).

Приклад 28 (85)-2-(4-метил-феніл)-М-(З-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1,4Аоксазиної(4,3-а|1,41- безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "ТЕА (28)

Кремовий порошок: МС т/е 532,6 (МН).

Приклад 29 (85)-2-феніл-М-І(З-метил-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-вН-(1,Аоксазиної4,3-а|(1,4|-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)/феніл|бензамід "ТЕА (29)

Білий порошок: МС т/е 518,6 (МН...

Приклад 30 (85)-2-(4-метил-феніл)-ІМ-(З-фторо-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-/1,4оксазиної4,3-а|(/1,41- безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "ТЕА (30)

Кремові пластівці: МС т/е 536,6 (МН).

Синтез АСА

Круглодонну колбу об'ємом ї1л завантажували 2-аміноетантіол гідрохлоридом (5,24г, 0,046моль), бікарбонатом натрію (9,70г, 2,5екв.), 4,0г ЗА молекулярних сит (що були активовані у мікрохвильовій печі) та 200мл безводного метанолу. Для моніторингу рН додавали 50мг індикатора - бромокрезолу рожевого, дану реакційну суміш промивали азотом та витримували в атмосфері азоту. За допомогою шприцевого насосу додавали етилбромопіруват (10г, 0,051моль) з такою швидкістю, що величина рН даної реакційної суміші підтримувалась на рівні вище 6 (темно-оливковий колір реакційної суміші). Таке введення займало приблизно З години. Реакцію підтримували ще протягом 30 хвилин, і однією порцією додавали натрій ціаноборогідрид (5,8г, 2екв.)

Дану реакційну суміш підкислювали до рнаА та підтримували при цій величині рН протягом З годин шляхом обережного додавання 6,0М НСЇІ. Реакційна суміш мала жовтий колір, величину рН контролювали за допомогою індикаторного паперу РапрепйафФ. Потім додавали надлишок хлористоводневої кислоти до рнНІ1і-2, після завершення виділення газу реакційну суміш фільтрували через СейефФ та випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли у 200мл води та екстрагували один раз діетиловим ефіром, ефірний розчин відкидали. Водний розчин робили основним (рН 8-9) шляхом додавання 6М водного розчину гідроксиду натрію та екстрагували 5 разів 5ХОмл порцією діетилового ефіру. Поєднані органічні екстракти осушували над сульфатом магнію та фільтрували. Насичення даного розчину газуватим НС спричинило осадження гідрохлориду амінокислотного ефіру, котрий відділяли фільтрацією. Білі кристали висушували у вакуумній печі з одержанням 7,9г (0,037 моль) АС2 (спектральні дані відповідають літературним даним (М. І агезоп апа В. Сапівоп, Асіа Спет. 5сапа. 48(1994), 517-525). У 100мл колбі АС2 (8,66г, 0,041моль) розчиняли у 50мл діоксану, що містив 5мл води. Однією порцією додавали бікарбонат натрію (12,0г, 0,14моль), і по краплях додавали 6,82г (0,03бмоль) 2-нітробензоїлхлориду, що зайняло приблизно 45 хвилин. Дану систему витримували 4 години при кімнатній температурі, розводили 200мл розсолу та екстрагували ефіром (4 рази по 50Омл). Поєднані органічні фракції осушували над безводним сульфатом магнію та випарювали з одержанням 12,0г (0,037моль) в'язкого жовтого масла (АСЗ), котре застосовувалось без подальшої очистки. 200мл колбу з парціальним конденсатором гарячого зрошення завантажували АСЗ (12,0г, 0,037моль) та 10г залізного наповнювача. Дану реакційну суміш нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 годин та декантували у 500мл холодної води. Через 20 хвилин перемішування в осад випала біла тверда речовина. її відфільтровували, промивали великою кількістю холодної води та висушували у вакуумній печі з одержанням АСА у вигляді білої твердої речовини (7,0г, 0,028моль). "Н ЯМР (0М50-дв) 2,65 (да, 9У-14,4 та 5,8Гц, 1Н), 2,74-2,91 (т, 2Н), 3,16 (аї, 9У-12,6 та 4,7 Гц, 1Н), 3,33-9,41 (т, 1Н), 4,19 (да, 9-9,9 та 5,8Гц, 1), 4,58 (ай, 9У-14,1 та 4,3Гц, 1), 7,11 (9, 9-8,0ГцЦ, 1), 7,25 (ї, 97,7 ГЦ, 1Н), 7,54 (1, 9-7,2Гц, 1Н), 7,80 (а, 9-8,0Гц, 1); МС т/е 249 (МН..).

Приклад 31 (85)-2-феніл-М-(4-(8-метокси-1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1,Агіазино(4,3-а|/1,4|-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НОСІ (31)

Білий порошок: МС т/е 550,7 (МН).

Приклад 32 (85)-2-феніл-М-(4-(8-фторо-1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(И1,4Ігіазиної(4,3-а|(1,4|-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (32)

Білі пластівці: МС т/е 538,6 (МН); Тпл. 177-180.

Білий порошок: МС т/е 550,7 (МН).

Білі пластівці: МС т/е 554 та 556 (МН).

Приклад 35 (85)-2-феніл-М-(4-(8,9-дифторо-1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4Цгіазино(4,3-а|(1,4|-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (35)

Білий порошок: МС т/е 556,6 (МН); Тпл. 194-19926.

Білі пластівці: МС т/е 534,7 (МН); Тпл.191-1967С0.41

Приклад 37 (85)-2-феніл-М|4-(8-хлоро-1,2,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1,Агіазиної(4,3-а|(/1,4|-безодіазепін-1 1 (12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (37)

Білі пластівці: МС т/е 554 та 556 (МН-.).

Приклад 38 (85)-2-феніл-М-ІЗ-хлоро-4-(8-фторо-1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1 4|гіазино|4,3-а| П,41- безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ(38)

Білі пластівці: МС т/е 572 та 574 (МН).

Приклад 39 (85)-2-феніл-М-(4-(10-метил-1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(И1,4І|гіазино|4,3-а|/1,41-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (39)

Білий порошок: МС т/е 534,7 (МН.ю.

Білий порошок: МС т/е 550,7 (МН.ю).

Приклад 41 (85)-3,5-диметил-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1 4 гіазиної|4,3-а111,4|-безодіазепін- 11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (41)

Білий порошок: МС т/е 506 та 508 (МН).

Приклад 42 (85)-2-йодо-3-метил-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4І|гіазино(4,3-а|1,41- безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НОСІ (42)

Жовтий порошок: МС т/е 618 та 620 (МН.ю).

Білий порошок: МС т/е 547 та 549 (МН).42

Приклад 44 (85)-2-метил-3-йодо-М-|З-хлоро-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4І|гіазино(4,3-а|1,41- безодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл)феніл|бензамід "НОСІ (44)

Жовто-коричневий порошок: МС т/е 618 та 620 (МН).

Приклад 45 (85)-2-фторофеніл-М-І|4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-(1,4|гіазино(4,3-а|/1,41-безодіазепін-11. (12Н)- іл-карбоніл)феніл|бензамід "НСІ (45)

Білий порошок: МС т/е 538,6 (МН.ю).

Приклад 46 (5)-2-феніл-М-ІЗ-диметиламіно-4-(1,3,4,12а-тетрагідро-6Н-И1,4Ігіазино(4,3-а|11,41- бензодіазепін-11(12Н)-іл-карбоніл/феніл|бензамід "НСІ (46)

Білий порошок: МС т/е 563,7 (МН.ю).

Білий порошок: Тпл. 192-1977С, МС т/е 554 та 556 (МН; ПОгз-173,4 (с 0,154, МеОН);

Тпл.192-197"С. Анал. розрах. для Сз2НавСІМаО2571,0 НСІ1,0 НгО (608,58): С, 63,15; Н, 5,13; М, 6,90; СІ, 11,65. Знайдено: С, 63,29; Н, 4,99; М, 6,78; 0,11,40.

Приклад 48 10-І4-І(2-біфеніл)карбоніл|аміно|бензоїл|-10,11-дигідро-1,2-метанопіролідино) (2,1 - с|1,4бензодіазепін "ТЕА(48)

Білий порошок: МС т/е 500,3 (МН.ю).

Приклад 49

Як специфічний варіант пероральної композиції, 100мг сполуки 9 із Прикладу 1 змішували з достатньо тонко розмеленою лактозою з одержанням загальної кількості 580-590мг для заповнення твердих гелевих капсул розміром 0.

Приклад 50

Іп мйго проба на зв'язування рекомбінантного вазопресинового рецептора Сполуки оцінювались на їх здатність витісняти ЗН-аргініновий вазопресин із М-1 або У-2 рецепторів людини у клітинах НЕК-293. Буферний розчин даної проби являв собою 50мМ Ттіз-С1, 5мМ Масіг, 0,190

ВЗА (альбумін бичачої сироватки) (ріН7,5), що містив 5 ультраграм/мл апротиніну, лейпептин, пепстатин, 50 ультраграм/мл бацитрацину та їмМ Пефаблоку (Регаріос). ЗН-вазопресин являє собою ЗН-аргінін-8-вазопресин (68,5Кі/ммоль, кінцева концентрація у пробі 0,65-0,75нМ). У комірки 96-коміркового круглодонного поліпропіленового планшету вводили буфер, випробувану сполуку, мембрану (що містила клонований М-1 або М-2 рецептор людини) та ЗН-вазопресин. Реакційні чашки витримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Зразки фільтрували через пластинки Опіййег СБ/б (що попередньо вимочувались у 0,3 поліетиленіміні). Пластинки промивали 5 разів холодним фізіологічним розчином, що містив 0,0590 Тмжеєеп 20. Після висушування нижню частину фільтрувальних пластинок герметизували, і до кожного фільтра додавали 0,025мл Місговсіпі-20. Верхню частину планшету герметизували, і проводили лічбу.

Неспецифічне зв'язування визначали шляхом додавання 1,25 ультрам аргінін-8-вазопресину у ці комірки.

Приклад 51

Зворотний хід індукованої вазопресином гіпертензії у щурів

Антигіпертензивна активність сполук перевірялась на моделі індукованої вазопресином гіпертензії у анестезованих тварин. Самці щурів Гопд Емап5 з нормальним тиском крові вагою 350-450г були анестезовані пентобарбіталом (З5мг/кг, внутрішньочеревинно) і підтримувались під час цієї процедури внутрішньочеревинним вливанням 1Омг/кг/годину. Для індукування стійкого гіпертензивного стану (підвищення середнього артеріального тиску приблизно на 50мм Но) вливали внутрішньовенно аргінін-вазопресин при Зонг/кг/годину. Досліджувані сполуки вводились за схемою зростаючої дози, і максимальне зниження середнього артеріального тиску фіксувалось. Величина ЕЮОхо (ефективна доза) визначалась із лінійної ділянки співвідношення доза-реакція для кожної тварини.

Для оцінки біодоступності вивчаємих сполук дана модель була дещо модернізована. Замість внутрішньовенного дозування тварин за схемою зростаючої дози, кожній тварині вводили одну дозу безпосередньо у дванадцятипалу кишку. Потім антигіпертензивні ефекти контролювали протягом 60 хвилин і обчислювали максимальний відсоток послаблення гіпертензії.

Таблиця ІМ

Результати іп міго проби

Сполука Ма зв'яз. М1 зв'яз. Ма2сСАМР

ІСво (НМ) (95 інгіб., ОД ультрам) ІСво (ультрам) 1 9 З19о 0,21 2 14 2990 0,46

З 10 4290 0,71 4 2 (0,082 ультрам) 0,011 9 2990 МТ (5) З 4990 МТ 7 11 190 МТ 8 27 За МТ 9 11 1895 МТ 9 1595 МТ 11 8 1195 МТ 12 (с) (0,030 ультрам) МТ 13 32 (2,8 ультрам) МТ 14 9 Збою МТ 13 699 МТ 16 25 2090 МТ 17 (6395/0,1 ультрам) 1590 МТ 18 18 1595 МТ 19 27 2495 МТ 8 699 МТ 21 (5995/0,1 ультрам) 29 МТ 22 б 6790 МТ 23 10 Зоо МТ 24 16 3490 МТ 12 бою МТ 26 (6595/0,1 ультрам) 58 МТ 27 13 7 МТ 28 10 1495 МТ 29 (5) Зоо МТ

Зо 14 7490 МТ 31 43 2795/10 ультрам МТ 32 20 4495/10 ультрам МТ 33 (1995/0,1 ультрам) 695/10 ультрам МТ 34 (4195/0,1 ультрам) 190/10 ультрамМ МТ 38 15960110 ультрамМ МТ

Зб 18 7690 МТ 37 22 7590 МТ

З8 18 9 МТ 39 (3795/0,1 ультрам) (0,7 ультрам) МТ (1295/0,1 ультрам) (4,3 ультрам) МТ 41 (3895/0,1 ультрам) Бо МТ 42 (6295/0,1 ультрам) ооо МТ 43 (4795/01 ультрам) 1195 МТ 44 (4395/0,1 ультрам) го МТ (6995/0,1 ультрам) 1595 МТ ; 46 47 896 МТ 47 11 (0,85 ультрам) МТ

МТ 2 не випробувалась

Таблиця М

Результати іп мімо проби по зниженню кров'яного тиску

Сполука Мо Доза у дванадцятипалу кишку (мг/кг) Зниження кров'яного тиску (90) 1 10 б7до

З 10 10095 4 10 10095

Хоча попередній детальний опис розкриває принципи даного винаходу і наводить приклади, котрі подані з метою ілюстрації, зрозуміло, що практичне застосування даного винаходу охоплює всі звичайні різновиди, адаптації та/або модифікації, що входять в обсяг пунктів наступної формули винаходу та їх еквівалентів.