CN1294134C - 环己基苯基血管升压素激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)和(II)的化合物以及应用这些化合物诱导排尿暂时延迟或治疗通过血管升压素激动剂活性改善的疾病的方法和药用组合物，其中Y为NR或-(CH2)n；R为氢或烷基；“Z”代表具有1个氮原子的任选取代的苯环或6元芳环；“W”代表具有1个氮原子的任选取代的苯环或5元芳环；“X”代表具有1个硫原子的任选取代的5元芳环；所述疾病包括尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁或出血和凝血疾病。

Description

环己基苯基血管升压素激动剂
本发明涉及用作血管升压素V2激动剂的环己基苯基类化合物以及应用这些化合物的治疗方法和药用组合物。
发明背景
血管升压素在通过浓缩肾集合小管中的尿液而保持水分方面起重要作用。肾集合小管在感受器上不存在血管升压素时是相对不透水的，因此，通过肾小球、近曲小管、亨利氏袢和远曲小管过滤后形成的低渗液体将会作为稀释尿被排泄。然而，在脱水、容积减少或失血期间，血管升压素从大脑中释放出来并激活肾集合小管中的血管升压素V2受体，使肾集合小管极易透水；因此，水被重吸收并排泄浓缩尿。Aquaporins(水通道膜蛋白)在这种复杂的过程中起主要作用(有关哺乳动物aquaporins的综述，参见Beitz和Schultz，Current MedicinalChemistry，6，457-467(1999))。在患有中枢或神经原性尿崩症的病人和动物中，血管升压素在大脑中的合成是有缺陷的，因此，他们几乎或完全不产生血管升压素，但其肾脏中的血管升压素受体却是正常的。因为它们不能浓缩尿液，所以他们可能产生比其健康对照者多10倍的尿液并且对血管升压素和血管升压素V2激动剂的作用非常敏感。血管升压素和去氨血管升压素(1-脱氨基-8D-精氨酸血管升压素，它是天然血管升压素的肽类似物)一直被用于中枢性尿崩症患者中。必要时，血管升压素V2激动剂也可用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁和排尿暂时延迟。
血管升压素通过活化其V1a受体发挥血管收缩作用，以便升高血压。血管升压素V1a受体拮抗剂将抵抗这种作用。血管升压素和血管升压素样激动剂引起因子VIII和von Willebrand因子从胞内贮藏物中释放出来，因此它们可用于治疗出血障碍，例如血友病。血管升压素和血管升压素样激动剂也使组织型血纤维蛋白溶酶原活化因子(t-PA)释放到血液循环中，因此它们可用于溶解血块，例如溶解心肌梗塞和其它血栓栓塞疾病患者体内的血块(Jackson，“Vasopressin and otheragents affecting the renal conservation of water(影响肾脏水分保持的血管升压素和其它药剂)”，载于Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，Hadman，Limbird，Molinoff，Ruddon和Gilman编著，McGraw-Hill，New York，第715-731页(1996)；Lethagen，Ann.Hemato.69，173-180(1994)；Cash等，Brit.JHaematol.，27，363-364(1974)；David，Regulatory Peptides，45，311-317(1993)；Burggraaf等，Cli.Sci.，86，497-503(1994))。
最近，已经公开了非肽类血管升压素拮抗剂。Albright等在以下专利文献中描述了作为血管升压素拮抗剂或血管升压素和缩宫素拮抗剂的三环氮杂类化合物：美国专利5,516,774(1996)、美国专利5,532,235(1996)、美国专利5,536,718(1996)、美国专利5,610,156(1997)、美国专利5,612,334(1997)、美国专利5,624,923(1997)、美国专利5,654,297(1997)、美国专利5,686,445(1997)、美国专利5,693,635(1997)、美国专利5,696,112(1997)、美国专利5,700,796(1997)、美国专利5,719,278(1998)、美国专利5,733,905(1998)、美国专利5,736,538(1998)、美国专利5,736,540(1998)、美国专利5,739,128(1998)、美国专利5,747,487(1998)、美国专利5,753,648(1998)、美国专利5,760,031(1998)、美国专利5,780,471(1998)；作为血管升压素拮抗剂的四氢苯并二氮杂衍生物公开于J.P.0801460-A(1996)；Ogawa等在WO9534540-A中公开了作为血管升压素和缩宫素拮抗剂以及作为血管升压素激动剂的苯并杂环衍生物；Ogawa等在WO 97/22591(1997)和美国专利6,096,736(2000)中公开了具有抗血管升压素活性、缩宫素拮抗剂活性和血管升压素激动剂活性、可用作血管升压素拮抗剂、血管升压素激动剂和缩宫素拮抗剂的苯并氮杂衍生物；以及Venkatesan等在美国专利5,521,173(1996)中公开了作为血管升压素和缩宫素拮抗剂的三环苯并氮杂衍生物。Ohtake等在WO 99/65525(1999)中公开了表现出血管升压素V1受体拮抗作用的降眼压剂和磷酸酯衍生物；和Hoekstra等在WO 00/43398(2000)中公开了可用作血管升压素受体拮抗剂以治疗包括血管阻力增加和心功能不全在内的病症的三环苯并二氮杂类化合物。
Albright等尤其在美国专利5,849,735(1998)和WO 96/22282 A1(1996)中公开了(但没有具体举例)作为V1和/或V2血管升压素受体拮抗剂和缩宫素受体拮抗剂的本申请的三环二苯并二氮杂、吡咯并苯并二氮杂和吡咯并吡啶并二氮杂部分的一个亚组。
Albright等在美国专利5,532,235(1996)中也公开了作为V1和/或V2血管升压素受体拮抗剂和缩宫素受体拮抗剂的三环吡咯并吡啶并二氮杂类的一个亚组。
Albright等在美国专利5,624,923(1997)和美国专利5,736,540(1998)中也公开了作为V1和/或V2血管升压素受体拮抗剂和缩宫素受体拮抗剂的三环吡咯并苯并二氮杂类和吡咯并吡啶并二氮杂类的一个亚组。
Albright等在美国专利5,654,297(1997)和美国专利5,696,112(1997)中也描述了作为V1和/或V2血管升压素受体拮抗剂和缩宫素受体拮抗剂的噻吩并氮杂类的一个亚组。
发明概述
本发明涉及选自式(I)或式(II)化合物的新的和已知的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式：
Figure C0281164000101
其中：
Y为选自NR或-(CH2)n的部分；
其中R为氢或(C1-C6)烷基，且n为1；
Figure C0281164000102
代表(1)被1个或2个独立选自以下的取代基任选取代的苯环：氢、(C1-C6)低级烷基、卤素、氰基、CF3、-OCF3、羟基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧羰基；羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；或(2)具有1个氮原子、被(C1-C6)低级烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基任选取代的6元芳族(不饱和)杂环；
代表(1)被1个或2个独立选自以下的取代基任选取代的苯环：氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、CF3、羟基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；或(2)具有1个氮原子、被(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素任选取代的5元芳族(不饱和)杂环；或(3)具有1个氮原子、被C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基任选取代的6元芳族(不饱和)杂环；
Figure C0281164000104
代表具有1个硫原子、被(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基任选取代的5元芳族(不饱和)杂环。
本发明的一组化合物包含下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
本发明的另一组化合物包含下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0281164000112
其中：
R为H或C1-C6烷基；
R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
本发明的再一组化合物包含下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R为H或C1-C6烷基；且
R1、R2、R3和R4各自独立选自H、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3、-O-CF3、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2。
本发明的另一组化合物包含下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；且
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
本文所用的术语“低级”，当用于指烷氧基或烷基时，应理解为是指具有1-6个碳原子的直链或支链例如1-4个碳原子的那些基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。卤素是指氟、氯、溴或碘。
Y的实例是-CH2-、-NH-、-NCH3-和-NCH2CH3-。
Z的一个实例是稠合苯。W可以是例如选自苯、吡啶(2，3位)和吡咯(1，2位)的稠环。所述稠环可以如本文中所述被取代。
本发明的优选化合物是：
1.10-(4-环己基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；
2.(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮；
3.(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-11-甲基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮；
4.(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-11-乙基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮；
5.(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-甲酮；
6.(4-环己基-苯基-(5，11-二氢-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-甲酮；
7.(4-环己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮；
8.(4-环己基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基)-甲酮。
本领域技术人员知道，本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生旋光异构体和非对映体。本发明包括具有所述活性的这类旋光异构体和非对映体；以及外消旋和拆分的、对映体纯的R和S立体异构体及其药学上可接受的盐。旋光异构体可以通过本领域技术人员已知的标准方法以纯的形式获得。还应该知道，本发明包括具有所述活性的所有可能的区域异构体及其混合物。这样的区域异构体可以通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯的形式获得。
此外，按照本发明，提供一种治疗通过血管升压素受体激动剂活性改善或缓解的、最好是人类或其它哺乳动物的疾病的方法，所述疾病包括但不限于尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血和凝血疾病以及排尿暂时延迟，所述方法包括给予人或其它哺乳动物有效量的本发明化合物或药用组合物。
因此，本发明提供一种包含本发明化合物和药学上可接受的载体组合或混合的药用组合物。具体地说，本发明提供一种包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
所述组合物最好适用于口服给药。然而，它们可以适用于其它给药方式，例如适用于心力衰竭患者的胃肠外给药。
为了实现给药的一致性，优选本发明组合物为单位剂型。合适的单位剂型包括片剂、胶囊剂及小药囊或管形瓶中的粉剂。这样的单位剂型可以含有0.1-1000mg本发明化合物，优选2-50mg。再更优选的单位剂型含有5-25mg本发明化合物。本发明的化合物可以以约0.01-100mg/kg的剂量范围、或者优选以0.1-10mg/kg的剂量范围口服给予。这样的组合物可以每天给予1-6次，更通常每天给予1-4次。本发明的组合物可以与诸如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等常规赋形剂一起配制。它们以常规方式例如以与已知抗高血压药、利尿药和β-阻滞药所用的方式相似的方式配制。
此外，按照本发明，提供本发明化合物的制备方法。
本发明的方法
通式(I)的本发明化合物可以依照流程1所示的方法常规制备。
流程1
Figure C0281164000151
因此，式(3)的三环二氮杂用适当活化的式(2)的环己基羧酸衍生物进行处理，得到式(I)的所需化合物，其中Y为选自NR或-(CH2)n的部分；其中R为氢或(C1-C6)低级烷基且n为1；而
Figure C0281164000152
和
Figure C0281164000153
如上定义。
同样，如流程2所示，适当活化的式(2)的环己基羧酸衍生物用式(4)的二环氮杂进行处理，得到式(II)的所需化合物，其中
Figure C0281164000154
如上定义。
流程2
式(1)的环己基羧酸可以在以下条件下被活化为酰基卤，优选酰基氯(J＝Cl)，然后分别与式(3)的三环二氮杂或式(4)的二环氮杂反应：在无机碱例如碳酸钾的存在下，在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基-甲酰胺中，或者在有机碱例如N，N-二异丙基乙基胺或4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在非质子溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-20℃至50℃的温度范围内。
或者，式(2)酰化种类可以是前述羧酸的混合酸酐，例如依照Inanaga等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，用2，4，6-三氯苯甲酰氯在非质子有机溶剂例如二氯甲烷中处理所述酸制备的混合酸酐。用式(3)的三环二氮杂或式(4)的二环氮杂在非质子溶剂例如二氯甲烷中并且在有机碱例如4-(二甲基氨基)吡啶的存在下，在0℃至所述溶剂的回流温度的温度范围内，处理式(2)的混合酸酐，分别得到式(I)化合物或(II)化合物，其中Y、 和 如上定义。
或者，在有机非质子溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在范围0℃-120℃的温度下，通过使所述酸与本领域技术人员已知的其它肽偶联试剂反应，进行式(1)羧酸的活化。
式(1)羧酸的活化剂最终根据其分别与式(3)的三环二氮杂或式(4)的二环氮杂的反应性进行选择。
按照下述方法，测试本发明题述化合物的生物活性。正常清醒的水负载大鼠中试验化合物的血管升压素V2激动剂作用
给体重350-500g的雄性或雌性血压正常的Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)不限量供应标准啮齿动物饲料(Purina Rodent Lab.Chow 5001)和水。试验当天，将大鼠单独放在装有将粪便和尿分开的装置以及收集尿的容器的代谢笼中。以体积为10mL/Kg的10mg/Kg的口服剂量给予试验化合物或参比药物。所用的溶媒为在20％二甲亚砜(DMSO)中的2.5％预煮玉米淀粉。给予试验化合物后30分钟，大鼠经管饲法用加液针将30mL/Kg水注入胃中。在所述试验期间，不给大鼠供应水或食物。收集给予所述试验化合物后4小时的尿液。4小时结束时，测量尿液体积。用Fiske One-TenOsmometer(Fiske Associates，Norwood，MA，02062)或AdvancedCRYOMATIC Osmometer，3C2型(Advanced Instruments，Norwood，MA)，测定尿重量摩尔渗透压浓度。用Beckman SYNCHRON EL-ISEElectrolyte System分析仪中的离子比电极，对Na+、K+和Cl-离子进行测定。尿重量摩尔渗透压浓度应该按比例增加。在筛选试验中，每种化合物使用2只大鼠。如果2只大鼠的尿液体积之差大于50％，则使用第3只大鼠。
本项研究的结果示于表1。
表1
  实施例  尿液体积(减少百分率)a   尿重量摩尔渗透压浓度(增加百分率)b   大鼠类型c
  1  61   232   CD
  2  48   51   CD
  3  51   129   CD
  4  64   132   CD
a10mg/Kg剂量下相对于对照的尿液体积减少百分率
b10mg/Kg剂量下相对于对照的重量摩尔渗透压浓度增加百分率
c所用的大鼠模型：Sprague-Dawley(CD)
以下实施例用来说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
10-(4-环己基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
将4-环己基苯甲酸(0.50g，2.45mmol)的亚硫酰氯(3mL)悬浮液在回流下加热30分钟。冷却后，真空除去亚硫酰氯。将残余物溶于甲苯中并真空浓缩，得到为黄色油状物的粗制酰基氯。然后将所述酰基氯溶于二氯甲烷(5mL)中，并缓慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.67g，3.64mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.94mL，5.4mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。搅拌2小时后，用水猝灭反应物。分离各层，有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种黄色油状物。先用50％二氯甲烷的己烷、再用25％乙酸乙酯的己烷的溶剂系统，经快速色谱纯化，得到超声处理时从己烷/乙酸乙酯中结晶的白色泡沫状物，得到为白色固体的标题化合物(0.60g，66.1％)，mp 127-129℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.15-1.32(m，5H)，1.64-1.74m，5H)，2.39-2.42(m，1H)，4.80-5.40(宽的单峰，4H)，5.91-5.94(m，2H)，6.81(t，1H)，6.90(d，1H)，7.05-7.11(m，3H)，7.15-7.19(m，3H)，7.45-7.47(m，1H)。
MS[EI，m/z]：370[M]+。
C25H26N2O+0.05C4H8O2的分析计算值：C 80.74，H 7.10，N 7.47。
实测值：C 80.36，H 7.11，N 7.53。
实施例2
(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮
将4-环己基苯甲酸(1.30g，6.4mmol)的亚硫酰氯(6mL)悬浮液在回流下加热30分钟。冷却后，真空除去亚硫酰氯。将残余物溶于甲苯中并真空浓缩，得到为金色油状物的酰基氯。然后将所述酰基氯溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并缓慢加入到6，11-二氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂(1.0g，5.1mmol)和碳酸钾(0.77g，5.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。搅拌1小时后，用水猝灭反应物并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用1N氢氧化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到淡粉红色固体。将所述固体溶于大体积的沸腾乙醇中并热过滤。标题化合物(1.19g)结晶为灰白色固体，m.p.230-233℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.11-1.32(m，5H)，1.63-1.71(m，5H)，2.30-2.41(m，1H)，4.05(d，1H)，5.55(d，1H)，6.52-6.61(m，2H)，6.71-6.74(m，1H)，7.01-7.06(m，5H)，7.28-7.31(m，1H)，7.51-7.52(m，1H)，8.07-8.08(m，1H)，9.55(s，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：384[M+H]+。
C25H25N3O+0.08C2H6O的分析计算值：C 78.05，H 6.63，N 10.85。
实测值：C 77.76，H 6.65，N 10.79。
实施例3
(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-11-甲基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮
将氢化钠(60％油状悬浮液，0.070g，1.75mmol)用己烷洗涤2次，氮气下干燥，重悬于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入实施例2的(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(0.50g，1.30mmol)后，加入甲基碘(0.10mL，1.60mmol)。搅拌1小时后，用水猝灭反应物并用二氯甲烷萃取。有机萃取液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种黄色固体。用30％乙酸乙酯的己烷溶剂系统，经快速色谱纯化，得到为白色固体的标题化合物(0.17g，32.9％)，m..p.136-138℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.13-1.34(m，5H)，1.63-1.74(m，5H)，2.37-2.42(m，1H)，3.51(s，3H)，4.28(宽的单峰，1H)，5.75(宽的单峰，1H)，6.85-6.94(m，3H)，7.06-7.08(m，2H)，7.14-7.16(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.55-7.57(m，1H)，8.19-8.21(m，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：398[M+H]+。
C26H27N3O的分析计算值：C 78.56，H 6.85，N 10.57。
实测值：C 78.75，H 6.96，N 10.60。
实施例4
(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-11-乙基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮
将氢化钠(60％油状悬浮液，0.070g，1.75mmol)用己烷洗涤2次，氮气下干燥，重悬于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入实施例2的(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮(0.49g，1.28mmol)后，加入乙基碘(0.12mL，1.50mmol)。搅拌1小时后，用水猝灭反应物并用二氯甲烷萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到一种黄色油状物。用30％乙酸乙酯的己烷溶剂系统，经快速色谱纯化，得到经超声处理时从乙酸乙酯/己烷中结晶的无色油状物，提供为白色固体的标题化合物(0.16g，30.4％)，m.p.130-132℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.11-1.35(m，8H)，1.63-1.73(m，5H)，2.40-2.44(m，1H)，3.90(宽的单峰，1H)，4.20-4.50(宽的多重峰，2H)，5.73(宽的单峰，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.93-6.95(m，2H)，7.03-7.09(m，2H)，7.20-7.25(m，3H)，7.35-7.37(m，1H)，7.54-7.55(m，1H)，8.17-8.19(m，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：412[M+H]+。
C27H29N3O的分析计算值：C 78.80，H 7.10，N 10.21。
实测值：C 78.48，H 7.11，N 10.07。
实施例5
(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)甲酮
向4-环己基苯甲酸(10.0g)的二氯甲烷(75mL)悬浮液中加入草酰氯(10.0g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。将所述混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去所有挥发物，得到粗制酰基氯(11.0g)。
让含N，N-二异丙基乙基胺(1.3g)的5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂(1.96g)的二氯甲烷(50mL)溶液与如上所述制备的粗制4-环己基苯甲酰氯(2.22g)反应。反应混合物在室温下静置过夜，然后用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。该溶液经无水硫酸钠干燥并通过用若干额外体积的二氯甲烷洗脱的Magnesol短柱过滤。总流出物在逐步加入己烷下回流，直至出现结晶。冷却并过滤，得到为无色晶体的标题化合物(1.28g)，m.p.175-176℃。
MS.[(+)ESI，m/z]：383[M+H]+。
C26H26N2O的分析计算值：C 81.64，H 6.85，N 7.32。实测值：C 81.62，H 7.07，N 7.46。
实施例6
(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-甲酮
步骤A.1-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-2，2，2-三氟乙酮
将在二氯甲烷(100mL)和N，N-二异丙基乙基胺(2.79g)中的10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂(3.88g)在冰浴中冷却，并缓慢加入三氟乙酸酐(4.50g)。让反应混合物达到室温，连续搅拌过夜。将所述混合物过滤，滤液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。有机萃取液通过用若干额外体积的二氯甲烷洗脱的Magnesol短柱过滤。总流出物在逐步加入己烷下回流，直至出现结晶。冷却并过滤，得到单酰化标题化合物(3.34g)，m.p.140-141℃。
C15H11F3N2O的分析计算值：C 61.65，H 3.79，N 9.58。
实测值：C 61.41，H 3.54，N 9.50。
步骤B.1-(10，11-二氢-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-2，2，2-三氟乙酮
将步骤A的1-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(3.12g)加入至含氢化钠(60％油状分散体，0.60g，用己烷洗涤)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。当加入碘代甲烷(2.0g)后不久，将所述混合物在室温下搅拌过夜，用冰猝灭，用盐水稀释。收集沉淀，然后再次溶于二氯甲烷中。该溶液经无水硫酸钠干燥，并通过用若干额外体积的二氯甲烷洗脱的Magnesol短柱过滤。将总流出物蒸发至干，残余物从己烷中结晶，得到为无色晶体的标题化合物(1.23g)，m.p.104-106℃。
MS[(+)ESI，m/z]：307[M+H]+。
C16H13F3N2O的分析计算值：C 62.74，H 4.24，N 9.15，F 18.61。
实测值：C 62.73，H 4.20，N 9.11，F 18.26。
步骤C.10，11-二氢-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
将步骤B的1-(10，11-二氢-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.0g)的乙醇(25mL)溶液用1N氢氧化钠(10mL)处理。将反应混合物回流5小时，冷却，真空除去所有挥发物，残余物用水研磨。滤出所得固体，重溶于二氯甲烷中，经无水硫酸钠干燥。该溶液通过用若干额外体积的二氯甲烷洗脱的Magnesol短柱过滤。将总流出物蒸发至干，得到为灰白色结晶固体的标题化合物(0.65g)，m.p.115-117℃。
MS[(+)ESI，m/z]：211[M+H]+。
C14H14N2的分析计算值：C 79.97，H 6.71，N 13.32。实测值：C 80.05，H 6.47，N 12.93。
步骤D.(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基-甲酮
将含有N，N-二异丙基乙基胺(0.29g)的步骤C的10，11-二氢-5-甲基-二苯并[b，e][1，4]二氮杂(0.42g)的二氯甲烷(10mL)溶液用4-环己基苯甲酰氯(0.50g)处理。室温下搅拌过夜后，反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。该溶液通过用若干额外体积的二氯甲烷洗脱的Magnesol短柱过滤。蒸发所有挥发物，得到用无水乙醚研磨的玻璃状残余物，得到为灰白色结晶固体的标题化合物(0.66g)，m.p.111-112℃。
MS[(+)ESI，m/z]：397[M+H]+。
C27H28N2O的分析计算值：C 81.78，H 7.12，N 7.06。实测值：C 81.53，H 7.36，N 6.93。
实施例7
(4-环己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
步骤A.2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
将2-甲基烟酸甲酯(20.0g，0.132mol)和三氯异氰尿酸(46.0g，0.198mol)的二氯甲烷(100mL)溶液在室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发溶剂，得到为黄色液体的标题化合物(11.2g)，所述化合物照原样用于下一步。
步骤B.2-(2-甲酰基-吡咯-1-基-甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯
向氢化钠(5.8g，0.12mol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)悬浮液中在氮气下缓慢加入吡咯2-甲醛(10.5g，0.11mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL )溶液，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后让反应物冷却至5℃，缓慢加入步骤A的2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯，将温度保持在20℃或20℃以下。在完成加入后，在室温下搅拌反应物30分钟。将混合物蒸发至干，残余物溶于乙酸乙酯(250mL)中。该溶液用水洗涤，经无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，留下黑色结晶固体(23.4g)，经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，得到为褐色结晶固体的标题化合物(13.75g)，m.p.91-93℃。
步骤C.[3-(2-甲酰基-吡咯-1-基-甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸苄酯
向步骤B的2-(2-甲酰基-吡咯-1-基-甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯(13.65g，55.9mmol)的甲醇(50mL)搅拌溶液中加入氢氧化钠(2.2g，55.9mmol)。在氮气下回流反应混合物2小时，然后真空除去溶剂。将残余的黄色固体的一部分(5g)悬浮于苯甲醇(20mL)和苯(30mL)的混合物中。加入二苯基磷酰基叠氮化物(6.54g，1.2equiv.)，将反应物缓慢加热至回流。回流1小时后，让混合物冷却，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到为褐色结晶固体的标题化合物(4.4g)，m.p.109-111℃。
步骤D.9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁
将含有10％披钯木炭(10mg)、硫酸镁(0.010g)和5滴乙酸的步骤C的[3-(2-甲酰基-吡咯-1-基-甲基)-吡啶-2-基]氨基甲酸苄酯(1.0g)的乙酸乙酯(10mL)的搅拌混合物在大气压下氢化，直至氢摄入停止。然后反应混合物通过Celite过滤，真空除去溶剂。粗产物(黄色结晶固体，0.530g)经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯的石油醚梯度洗脱，得到为黄色结晶固体的标题产物，m.p.171-172℃。
步骤E.(4-环己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
将步骤D的9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁(4.67mmol)、4-环己基苯甲酰氯(4.90mmol)和三乙胺(5.1mmol)的1，2-二氯乙烷的混合物在氮气下回流3天，真空除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶剂梯度洗脱，得到为褐色固体的标题化合物(0.684g)，m.p.150-152℃。
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，6H)，1.6-1.8(m，5H)，5.05(s，2H)，5.4(s，2H)，5.9(m，1H)，6.0(s，1H)，6.9(m，1H)，7.1(m，3H)，7.2(m，3H)，7.3(d，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：372[M+H]+。
C24H25N3O的分析计算值：C 77.60，H 6.78，N 11.31。实测值：C76.65，H 6.83，N 11.16。
实施例8
(4-环己基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基)-甲酮
将4-环己基-苯甲酸(0.479g)的四氢呋喃(10ml)溶液先用N，N-二甲基甲酰胺(20μl)处理，然后滴加草酰氯(0.260ml)。当气体放出停止时，让该溶液温至回流达5分钟，然后冷却并真空浓缩至油状物。该油状物用四氢呋喃(5ml)稀释，再次真空浓缩。重复该循环一次以上，然后将该油状物溶于二氯甲烷(15ml)中。让5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂(0.300g)和Hunig氏碱(1.1 equiv.)的二氯甲烷(25ml)溶液冷却至0℃，用前面制备的4-环己基苯甲酰氯溶液滴加处理。将反应物搅拌过夜，让温度恢复至室温。该溶液依次用0.1N盐酸、50％饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残余的油状物经硅胶色谱纯化，用15％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到为带橙色固体的标题化合物(0.54g)。
m.p.145-148℃。
IR(KBr，cm-1)：1630
MS[(+)APCI，m/z]：340[M+H]+。
NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(t，1H)，1.34(m，4H)，1.79(m，7H)，2.0(br s，2H)，2.43(br s，1H)，3.86(dd，2H)，4.01(br s，2H)，6.18(br s，1H)，6.62(br s，1H)，7.04(d，2H)，7.20(m，2H)。
C21H25NOS的分析计算值：C，74.29；H 7.42；N 4.13。实测值：C74.09；H 7.50；N 4.02。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式：
其中：
Y为选自NR或-(CH2)n的部分；
其中R为氢或(C1-C6)烷基，且n为1；
Figure C028116400002C2
代表(1)任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代的苯环：氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、CF3、羟基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；或(2)具有1个氮原子、任选被(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基取代的6元芳族不饱和杂环；
Figure C028116400002C3
代表(1)任选被1个或2个独立选自以下的取代基取代的苯环：氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、CF3、羟基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；(2)具有1个氮原子、任选被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代的5元芳族不饱和杂环；或(3)具有1个氮原子、任选被(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基取代的6元芳族不饱和杂环。
2.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式：
其中：
Figure C028116400003C2
代表具有1个硫原子、任选被(C1-C6)烷基、卤素或(C1-C6)烷氧基取代的5元芳族不饱和杂环。
3.一种权利要求1要求保护的具有式(Ia)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
4.一种权利要求1要求保护的具有式(Ib)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R为H或C1-C6烷基；
R1和R2独立选自H、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3、-OCF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2；且
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
5.一种权利要求1要求保护的具有式(Ic)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R为H或C1-C6烷基；且
R1、R2、R3和R4各自独立选自H、C1-C6烷基、卤素、CN、CF3、-O-CF3、OH、C1-C6烷氧基或(C1-C6烷氧基)羰基；羧基、-CONH2、-CONH[C1-C6烷基]、-CON[C1-C6烷基]2。
6.一种权利要求1要求保护的具有式(Id)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C028116400005C1
其中：
R1选自C1-C6烷基、卤素或C1-C6烷氧基；且
R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
7.一种根据权利要求1的化合物，所述化合物是10-(4-环己基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
8.一种根据权利要求1的化合物，所述化合物是(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮或其药学上可接受的盐形式。
9.一种根据权利要求1的化合物，所述化合物是(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-11-甲基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮或其药学上可接受的盐形式。
10.一种根据权利要求1的化合物，所述化合物是(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-11-乙基-5H-吡啶并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-6-基)-甲酮或其药学上可接受的盐。
11.一种根据权利要求1的化合物，所述化合物是(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)甲酮。
12.一种根据权利要求1的化合物，所述化合物是(4-环己基-苯基)-(5，11-二氢-5-甲基-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-甲酮。
13.一种根据权利要求1的化合物，所述化合物是(4-环己基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮或其药学上可接受的盐。
14.一种根据权利要求2的化合物，所述化合物是(4-环己基-苯基)-(5，6，7，8-四氢-噻吩并[3，2-b]氮杂-4-基)-甲酮。
15.权利要求1-14中任一项要求保护的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式在制备用于治疗哺乳动物通过血管升压素激动剂活性治疗或缓解的疾病的药物中的应用。
16.权利要求15的应用，其中所述通过血管升压素激动剂活性治疗或缓解的疾病选自尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁或出血和凝血障碍。
17.权利要求1-14中任一项要求保护的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式在制备用于诱导哺乳动物排尿暂时延迟的药物中的应用。
18.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-14中任一项要求的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物形式以及药学上可接受的载体。
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