CN1339036A - 作为血管加压素激动剂的噻吩基苯甲酰基苯并吖庚因 - Google Patents

作为血管加压素激动剂的噻吩基苯甲酰基苯并吖庚因 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物:其中Y是独立地选自NH或-(CH2)n-的基团,其中n是1;m是1-2的整数;基团(a)代表:(1)具有一个N原子的5-元芳香(不饱和的)杂环(其中A是N,而B和C为CH),(2)具有一个N原子的6-元芳香(不饱和的)杂环(其中A是碳,B是N,而C为-CH-CH-),(3)6-元芳香(不饱和的)环(其中A是碳,B是CH,而C是-CH-CH-)。本发明还提供利用这些化合物治疗那些能够借助于血管加压素激动剂的活性而治愈或减轻的疾病的方法和药物组合物,这些疾病包括尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症或暂时性延迟排尿。

Description

作为血管加压素激动剂的噻吩基苯甲酰基苯并吖庚因
本发明涉及作为血管加压素V2激动剂的三环芳基噻吩,和使用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
发明背景
血管加压素(制尿激素,ADH)-一种非肽激素和神经递质,是在大脑的下丘脑的超视觉(supraoptic)神经核中合成,通过超视觉垂体束传送到垂体后叶并且在这里储存下来的。当大脑渗透压感受器感受到血浆渗透压浓度增加或者血液体积或血压减小(通过压力感受器和体积感受器检测)时,血管加压素被释放到血液循环中,使血管上的血管加压素V1a受体活化,引起血管收缩,血压升高;使肾脏的肾单位的血管加压素V2受体活化,引起主要为水和少量电解质的重吸收,使得血液体积增大(Cervoni and Chan,Diuretic Agents,in Kirk-Othmer,Encylopedia of Chemical Technology,4th.版,Wiley,Volume 8,398-432,(1993))。早在1895年就已知在垂体中存在有血管加压素(Oliver and Schaefer,J.Physiol.(London),18,277-279,(1895))。血管加压素结构的测定及其总合成是由DuVigneaud及其同事于1954年完成的(du Vigneaud,Gish andKatsoyannis,J.Am.Chem.Soc.,76,4751-4752,(1954))。
血管加压素V1a受体是通过磷脂酰肌醇途径介导而发生作用的。血管加压素V1a受体的活化引起血管的平滑肌收缩,使血压升高。血管加压素V2受体是通过腺苷酸环化酶体系的活化和胞内cAMP水平的升高的介导而发生作用的。由血管加压素或血管加压素类似(多肽或非多肽的)化合物引起的血管加压素V2受体的活化增大了肾单位的收集管对水的通透性,允许大量的游离水发生重吸收。最终的结果是形成浓缩的尿并且排泄出去,减少了尿液的体积,增大了尿液的渗透压浓度。
血管加压素通过浓缩肾脏的收集管处的尿液而在水的保持中起着至关重要的作用。相对来说,在受体处不存在血管加压素时肾脏的收集管是不通透水的,因此,在通过肾小球过滤,穿过邻近的肾曲小管、亨勒襻和远端的肾曲小管后,形成了低渗流体,并将以稀的尿液排泄出去。然而,在脱水、减液或失血期间,血管加压素从大脑中释放出来,将肾脏收集管中的血管加压素V2受体活化,因此使得收集管很容易通透水,从而把水重新吸收,排泄出浓缩的尿液。在患有中枢性或神经原性尿崩症的病人和动物中,大脑中血管加压素的合成存在缺陷,因此,使得他们只生产很少的或者不生产血管加压素,但是他们的肾脏中血管加压素受体却是正常的。因为他们不能浓缩尿液,因此他们能生产多达健康的人或动物10倍体积的尿液,而且他们对血管加压素和血管加压素V2激动剂的作用很敏感。血管加压素和作为天然血管加压素的多肽类似物的去氨加压素被用于患有中枢神经性尿崩症的病人。血管加压素V2也可用于治疗夜间遗尿、夜尿症、尿失禁以及需要时暂时性地延迟排尿。
血管加压素通过活化其V1a受体而发挥收缩血管的作用,从而升高血压。血管加压素V1a受体的拮抗剂将会抵消这种作用。血管加压素和血管加压素类似物的激动剂释放因子VIII和von Willebrand因子,因此它们可用于治疗出血症例如血友病。血管加压素和血管加压素类似物激动剂还向血液循环中释放组织型纤维蛋白溶酶活化因子(t-PA),因此它们可用于溶解血块,例如患有心肌梗塞和其它血栓栓塞的病人中的血块(Jackson,“Vasopressin and other agentsaffecting the renal conservation of water”,in Goodman andGilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed.,Hadman,Limbird,Molinoff,Ruddon and Gilman Eds.,McGraw-Hill,New York,pp.715-731(1996);Lethagen,Ann.Hematol.69,173-180(1994);Cash et al.,Brit.J.Haematol.,27,363-364(1974);David,Regulatory Peptides,45,311-317(1993);Burggraaf et al.,Cli.Sci.,86,497-503(1994))。
下列现有技术参考文献描述了多肽型血管加压素拮抗剂:Manning et al.,J.Med.Chem.,35,382(1992);Manning et al.,J.Med.Chem.,35,3895(1992);Gavras and Lammek,USPatent5,070,187(1991);Manning and Sawyer,USPatent5,055,448(1991);Ali,US Patent4,766,108(1988);Ruffolo et al.,Drug News and Perspectives 4(4),217(May1991);Albright and Chan,Curr.Pharm.Des.3(6),615(1997)。William等人报道了一种有效的六肽催产素拮抗剂[J.Med.Chem.,35,3905(1992)],这种拮抗剂还与V1和V2受体结合,对血管加压素产生弱的拮抗作用。多肽型血管加压素拮抗剂缺乏口服活性,这些多肽中的许多是非选择性的拮抗剂,因为它们还具有部分激动剂的活性。
最近公开了非肽型血管加压素拮抗剂。Albright等人在下列文献中描述了三环吖庚因(azepines)用作血管加压素的拮抗剂或血管加压素和催产素的拮抗剂:US5,516,774(1996)、US5,532,235(1996)、US5,536,718、US5,610,156(1997)、US5,612,334(1997)、US5,624,923(1997)、US5,654,297(1997)、US5,686,445(1997)、US5,693,635(1997)、US5,696,112、US5,700,796(1997)、US5,719,278(1998)、US5,733,905(1998)、US5,736,538(1998)、US5,736,540(1998)、US5,739,128(1998)、US5,747,487(1998)、US5,753,648(1998)、US5,760,031(1998)、US5,780,471(1998);在JP0801460-A(1996)中公开了四氢苯并二吖庚因衍生物用作血管加压素的拮抗剂;Ogawa等人在WO9534540-A中公开了苯并杂环衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂,以及该衍生物用作血管加压素的激动剂;以及Venkatesan等人在US5,521,173(1996)中公开了三环苯并吖庚因衍生物用作血管加压素和催产素的拮抗剂。
如上所述,去氨加压素(1-去氨基(desamino)-8-D-精氨酸血管加压素)(Huguenin and Boissonnas,Helv.Chim.Acta,49,695(1966))是一种血管加压素的激动剂,该化合物是一种具有不同的生物可利用度的合成多肽。鼻腔给药方式难以忍受,而用于夜间遗尿的口服制剂需要的剂量比鼻腔内给药大10-20倍。
Albright等人在US5,521,173(1996)中公开了(参考实施例1和6)一小组三环吡咯并苯并二吖庚因,它们作为本申请的一部分,用作V1和/或V2血管加压素受体的拮抗剂和催产素受体的拮抗剂。
Albright等人在US5,521,173的方案I中教导通式结构7a的化合物具有针对V1和/或V2受体的拮抗剂活性,并且在活体内表现了血管加压素拮抗剂的活性以及针对催产素受体的拮抗剂活性。
Figure A0080345600081
7a,方案I(Albright等人),US5,521,173其中m为1;Y是选自(CH2)n的基团,其中n是1;D、E和F选自碳;A1是CH;R6是下列基团:K1是CH;X是S;R5是H;R7是H;而下列基团:代表稠合的苯基或任意选择性取代的苯基。
Albright等人还在WO96/22282A1(1996)中广义地公开了一小组三环吡咯并和吡啶并苯并二吖庚因,这些化合物作为本申请的一部分,用作V1和/或V2血管加压素受体的拮抗剂和催产素受体的拮抗剂。
在Albright等人要求保护的上述申请的方案12中,通式结构61b的化合物具有针对V1和/或V2受体的拮抗剂活性,并且在活体内表现了血管加压素拮抗剂的活性和针对催产素受体的拮抗剂活性。
Figure A0080345600091
61b,方案12(Albright等人),WO96/22282A1其中m是1;Y是NH或选自(CH2)n的基团,其中n是1;R5和R7选自H;X是一条直键;R10代表下列基团
Figure A0080345600092
p是O;R1和R2选自H、(C1-C3)低级烷基、(C1-C3)低级烷氧基和卤素;而基团代表任意选择性取代的苯基、含有一个N原子的5-元芳香(不饱和的)杂环或含有一个N原子的6-元芳香(不饱和的)杂环。
然而,已经出其不意地发现,某些通式结构7b和61b的三环吡咯并-和吡啶并苯并二吖庚因在活体内是血管加压素V2受体的激动剂,因而具有与原始公开的那些化合物不同的生物学性状和临床用途。因此,它们不是具有排泄水(aquaretic)的作用,而是出乎意料地引起水的重新吸收,即它们减少了尿液的体积,增大了尿液的渗透浓度。
本发明的化合物是非肽型的,并且具有良好的口服生物可利用度。它们是血管加压素V2受体的激动剂,因而能促进水的重新吸收。它们不具有血管加压素V1a受体激动剂的活性,因而不会使血压升高,相比之下,所述的现有技术的化合物既是血管加压素V1a受体的拮抗剂,又是血管加压素V2受体的拮抗剂。
发明概述
本发明涉及选自通式(I)的新化合物和已知化合物或其药学上可接受的盐或药物前体:
Figure A0080345600101
其中:
Y是独立地选自NH或-(CH2)n-的基团,其中n是1;m是1-2的整数;
R1、R2、R5和R6独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级烷氧基、卤素和CF3
R3和R4独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C6)低级烷氧基或(C1-C6)低级烷基氨基;而基团
Figure A0080345600111
代表:
(1)含有一个N原子的5-元芳香(不饱和的)杂环(其中A是N,而B和C是CH);
(2)含有一个N原子的6-元芳香(不饱和的)杂环(其中A是碳,B是氮,而C是CH-CH);
(3)6-元芳香(不饱和的)环(其中A是碳,B是CH,而C是-CH-CH-)。
优选的本发明的化合物包括:
(4-噻吩-2-基-苯基)-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮(methanone);
[4-(5-溴噻吩-2-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
[2-氯-4-(5-氯噻吩-3-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
(2-氯-4-噻吩-2-基-苯基)-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
[2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
[2-氯-4-(5-甲基噻吩-2-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
(2-氯-4-噻吩-3-基-苯基)-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
[2-氯-4-(5-氯噻吩-3-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
(2-甲基-4-噻吩-2-基苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;
[2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮;和
(2-氯-4-噻吩-3-基-苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
本领域技术人员将会明白,由R1、R2、R3和R4的定义确定的本发明的一些化合物可以含有一个或多个不对称中心,因而会产生旋光异构体和非对映体。本发明包括具有上述活性的这些旋光异构体和非对映体及其外消旋的和经过拆分的对映体纯的R和S立体异构体及其药学上可接受的盐。可以按照本领域技术人员熟知的标准方法得到纯粹的旋光异构体。也应当明白,本发明包括具有上述活性的所有可能的位置异构体(regioisomers)及其混合物。可以按照本领域技术人员熟知的标准的分离方法得到纯粹的这种位置异构体。
本发明还提供一种治疗或预防可以用血管加压素受体激动剂治愈或减轻的疾病的方法。用于在哺乳动物中诱导血管加压素激动活性的本发明的方法包括但是不限于:治疗、减轻或预防尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症,以及所要的人或其他哺乳动物暂时性地延迟排尿的方法,包括给人或其它哺乳动物服用有效量的本发明的化合物或药物组合物。
相应地,本发明提供一种包含本发明的化合物和与其混合或缔合的药学上可接受的载体的药物组合物。具体地,本发明提供一种包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
组合物优选适用于口服,然而,组合物也可以适用于其它给药方式,例如适用于患有凝血症的病人以非肠胃方式给药。
为了得到给药的一致性,优选本发明的组合物以单位剂量形式存在。合适的单位剂型包括片剂、胶囊和袋装或瓶装的粉剂。这样的单位剂型可以包含0.1-1000mg,优选包含2-50mg本发明的化合物。更进一步优选的单位剂型包含5-25mg本发明的化合物。本发明的化合物可以以大约0.01-100mg/kg或者优选0.1-10mg/kg的剂量口服。这样的组合物每天可以服用1-6次,更通常地每天服用1-4次。可以用常用的赋形剂例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等配制本发明的组合物。按照常规方式例如以与已知的抗高血压药、利尿剂和β-阻断剂相似的方式配制本发明的组合物。
本发明还提供生产本发明的化合物的方法。本发明的方法
通式(I)的本发明化合物可以按照方案1中所示的方法方便地制备。
                    方案1
这样,使式1(其中m、Y、A、B、C、R3和R4如前面所定义)的三环苯并二吖庚因与合适取代的酰化剂例如卤代芳酰卤,优选式2(其中J=COCl,X=Br或I,而R1、R2如前面所定义)的溴代芳酰(碘代芳酰)氯,在无机碱例如碳酸钾存在下,在极性的非质子性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺存在下;或者在有机碱存在下,在非质子性溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中,在-40℃至50℃的温度下反应,得到酰化的中间体衍生物(3)。
另外,酰化剂可以是相应羧酸的混合酸酐,例如用2,4,6-三氯苯甲酰氯在一种非质子性的有机溶剂如二氯甲烷中,按照Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.,52,1989(1979)中所述的方法,处理所说的酸而制得的酸酐。用式(1)的三环苯并二吖庚因在溶剂例如二氯甲烷中,在有机碱存在下在0℃至溶剂的回流温度下,处理所说的通式(2)的混合酸酐,得到方案(I)的酰化的中间体衍生物(3)。
式(2)的酰化中间体是根据它与基团R1、R2、R3和R4的相容性以及它与式(1)的三环苯并二吖庚因的反应性而最终选定的。
式3(其中X=Br或I)的化合物与式4(其中R5和R6如前面所定义,而W=B(OH)2)的合适取代的噻吩硼酸在溶剂混合物例如甲苯-乙醇-水中,在Pd(O)催化剂和碱如碳酸钠存在下,在室温至溶剂的回流温度下反应,得到所要的式(I)化合物(其中Y、m、A、B、C、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义)。
另外,式3(其中X=I)的化合物与式4(其中R5和R6如前面所定义,而W=Sn(烷基)3)的合适取代的噻吩三烷基锡衍生物反应,得到所要的式(I)化合物(其中Y、m、A、B、C、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义)。
优选的方案I(X=Br或I,J=COCl)的式(2)的取代的4-溴(碘)芳酰氯可以通过商业获得,或者是本领域中已知的,或者可以容易地按照与文献中已知化合物相似的方式制备。
优选的式4(W=B(OH)2)的取代的噻吩硼酸可以通过商业获得,或者是本领域中已知的,或者可以容易地按照与文献中已知化合物相似的方式制备。
优选的方案I的式4(W=Sn(烷基)3)的取代的噻吩三烷基锡烷可以通过商业获得,或者可以按照方案II中所示的方式方便地制得。这样,先使相应的式5(其中W=Br,而R5和R6如前面所定义)的溴代原料与正丁基锂反应,然后用三烷基(优选三甲基或三正丁基)锡氯化物处理锂化物中间体,得到所要的噻吩锡烷中间体4(其中W=Sn(烷基)3,而R5和R6如前面所定义)。
                    方案II
另外,如方案III中所示,方案I的溴代衍生物(3)(其中X=Br,而Y、m、A、B、C、R1、R2、R3和R4如前面所定义)与六烷基二锡在钯(0)催化剂和氯化锂存在下反应,得到式(6)的三(烷基)锡中间体。(6)进一步与式5(其中X=Br或I,R5和R6如前面所定义)的合适取代的噻吩卤化物在钯(0)催化剂存在下反应,得到所要的方案I的式(I)化合物。
                    方案III
Figure A0080345600161
另外,所要的方案I的式(I)化合物可以按照方案IV中所示的方法制备。这样,使式7(其中P是羧酸保护基,优选P=烷基或苄基)的合适取代的羧酸衍生物与噻吩三(烷基)锡衍生物(4)在钯(0)催化剂存在下反应,得到酯(8)中间体。然后脱去羧酸官能团的保护基,然后使用前面所述的任何方法把酸(9)中间体活化,并且把中间体(10)偶合到式(1)的三环苯并二吖庚因上,得到所要的化合物(I),其中Y、m、A、B、C、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。
                    方案IV
Figure A0080345600171
另外,所要的方案IV的式(8)的中间体可以通过使(7)和式4(其中W=B(OH)2)的噻吩硼酸衍生物在溶剂混合物例如甲苯-乙醇-水中,在钯(0)催化剂和碱例如碳酸钠存在下,在室温至溶剂的回流温度下反应而制得,如方案V所示。
                    方案V
Figure A0080345600181
作为式(I)化合物的5-取代的2-烷基噻吩可以方便地按照方案VI中所示的方法,使式(3)的溴化物中间体与式11的2-烷基噻吩在钯(0)催化剂、乙酸钾和溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺存在下,在卡里乌斯(Carius)管中,在最高150℃的温度下,基本上按照Ohta等人在Heterocycles,31,1951(1990)中所述的方法反应而制备。
                    方案VI
按照下列方法试验了本发明的主题化合物的生物学活性。试验化合物在喝足了水的有正常知觉的大鼠中对血管加压素V2的激动作用:
给体重350-500g的血压正常的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories,Inc.,Kingston,NY)随意地喂食标准的啮齿类膳食(Purina Rodent Lab.Chow 5001)和水。在试验的那天,把大鼠单个地放进代谢笼中,代谢笼装有把粪便和尿液分开的装置和收集尿液的容器。以10mg/Kg的剂量按照10mL/Kg的体积口服试验化合物或参考试剂。所用的载体是20%的二甲基亚砜(DMSO)(在2.5%预先煮沸的玉米淀粉中)。在服用试验化合物30分钟后,使用饲喂针以30mL/Kg的量给大鼠的胃中强制灌水。在试验期间,不给大鼠提供水或食物。服用试验化合物后花4小时的时间收集尿液,在4小时结束时,测定尿液的体积。使用Fiske One-Ten渗透压测定仪(FiskeAssociates,Norwood,MA,02062)或Advanced CRYOMATIC渗透压测定仪,Model 3C2(Advanced Instruments,Norwood,MA)测定尿液渗透压浓度。使用离子特异性电极在Beckman SYNCHRON EL-ISEElectrolyte System分析仪中测定Na+、K+和Cl-离子。尿液的渗透压浓度应当按比例地增大。在筛选试验中,针对每个化合物使用两只大鼠。如果两只大鼠的尿液体积相差50%以上,则使用第3只大鼠。
该研究结果如表1中所示。
                                表1
 实施例1 尿液体积(减少%)a 尿液渗透压浓度的变化b  大鼠类型
    1     68     224     CD
    2     74     819     CD
    3     71     190     CD
    4     74     365     CD
    5     63     180     CD
    6     75     286     CD
    7     75     282     CD
    8     44     143     CD
a在10mg/Kg剂量下,与对照组相比尿液体积减少的百分数b在10mg/Kg剂量下,与对照组相比渗透压浓度变化的百分数c所用的大鼠模型:Sprague-Dawley(CD)
下列实施例在于详细说明本发明而不是限定本发明的保护范围。
                    实施例1(2-氯-4-噻吩-2-基-苯基)-(5H-10,11-二氢-吡咯并[2,1-c][1,4]
            苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮步骤A.(4-溴-2-氯苯基)-(5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮
把N,N-二甲基甲酰胺(1滴)加入4-溴-2-氯苯甲酸(2.30g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中。加入草酰氯(1.46g),把混合物加热到回流。把所得的溶液冷却到室温,然后蒸发至干,得到粗的4-溴-2-氯苯甲酰氯的金色粘稠液体,该产物可直接使用,不需要进一步纯化。
向在冰浴中冷却的10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因(1.44g)和三乙胺(0.95g)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中滴加粗品4-溴-2-氯苯甲酰氯(2.42g)的二氯甲烷(20ml)溶液。移去冷却浴,搅拌22小时后,依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和水洗涤反应混合物。二氯甲烷溶液通过无水硫酸钠干燥,过滤,然后蒸发至干,得到灰白色的泡沫。通过闪蒸色谱在Merck-60硅胶上纯化,用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱,得到一种白色固体(3.02g),熔点为77-80℃。
MS(EI,m/z):400[M]+。步骤B.(2-氯-4-噻吩-2-基-苯基)-(5H,10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮
把噻吩-2-硼酸(0.51g,4mmol)加入步骤A的(4-溴-2-氯苯基)-(5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮(1.61g,4mmol)和碳酸钠(1.02g,9.6mmol)在甲苯(36ml)、乙醇(10ml)和水(20ml)中的混合物中。向所得的溶液中充氮气15分钟,然后加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.18g,0.16mmol),加热回流反应混合物17小时,冷却到室温,再搅拌26小时,通过硅藻土过滤,然后用乙酸乙酯冲洗。用水/乙酸乙酯(1∶1)把合并后的滤液稀释到140ml。把乙酸乙酯萃取液通过无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发至干。残留物(棕色泡沫)在Merck-60硅胶闪蒸色谱上纯化(洗脱剂:己烷-乙酸乙酯=4∶1),得到灰白色泡沫,把泡沫重新溶于二氯甲烷,加入己烷,得到白色粉末状的标题化合物,熔点129.5-132℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.28(br m,4H),5.90(t,1H),5.99(s,1H),6.82(s,
1H),7.10(m,4H),7.40(m,3H),7.60(d,2H),7.64(s,1H)
MS(EI,m/z):404[M]+C23H17ClN2OS的分析:计算值:C 68.22,H 4.23,N 6.92
                    测定值:C 68.30,H 4.26,N 6.74
                    实施例2[2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-苯基]-(5H,10,11-二氢吡咯并[2,1-
         c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮
把5-氯噻吩-2-硼酸(0.65g,4mmol)加入实施例1的步骤A的(4-溴-2-氯苯基)-(5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮(1.61g,4mmol)和碳酸钠(1.02g,9.6mmol)在甲苯(36ml)、乙醇(10ml)和水(20ml)中的混合物中。向所得的溶液中充氮气10分钟,然后加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.18g,0.16mmol),加热回流溶液41小时,冷却到室温,通过硅藻土过滤,然后用乙酸乙酯冲洗。用水/乙酸乙酯(1∶1)把合并后的滤液稀释到140ml。合并后的有机萃取液通过无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发至干。残留物(棕色泡沫)在Merck-60硅胶闪蒸色谱上纯化(洗脱剂:己烷-乙酸乙酯=4∶1),得到白色泡沫,把泡沫重新溶于二氯甲烷,加入己烷,得到灰白色固体的标题化合物,熔点119.5-122℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.28(br m,4H),5.90(t,1H),5.99(s,1H),6.81(s,1H),7.10(m,4H),7.40(d,3H),7.50(d,1H),7.64(s,1H)MS(+FAB,m/z):461[M+Na]+,439[M+H]+C23H16Cl2N2OS的分析:计算值:C 62.88,H 3.67,N 6.38
                      测定值:C 62.52,H 3.69,N 6.27
                    实施例3[2-氯-4-(5-甲基噻吩-2-基)-苯基]-(5H,10,11-二氢吡咯并[2,1-
        c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮
基本上按照Ohta等人在Heterocycles,31,1951(1990)中设定的条件制备标题化合物。把乙酸钾(0.44g,4.5mmol)加入装在15ml的卡里乌斯试管中的实施例1的步骤A的(4-溴-2-氯苯基)-(5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮(1.2g,3mmol)和2-甲基噻吩(1.5ml,15.49mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(7.5ml)溶液中。向所得的溶液中充氮气15分钟,然后加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.17g,0.15mmol),在油浴中在150℃下加热密封的试管16.5小时,在真空下除去溶剂,用水(10ml)研制残留物,用二氯甲烷萃取。有机萃取液通过无水硫酸钠干燥,过滤,蒸发,得到一种暗棕色油状物。残留物在Merck-60硅胶闪蒸色谱上纯化(洗脱剂:己烷-乙酸乙酯=2∶1),得到灰白色泡沫,把泡沫重新溶于二氯甲烷,加入己烷,得到浅白色粉末的标题化合物,熔点154-155.5℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.43(s,3H)5.27(br m,4H),5.90(t,1H),5.98(s,1H),6.81(m,2H),7.04(m,3H),7.32(s,2H),7.39(d,2H),7.55(s,1H)MS(EI,m/z):418[M]+C24Hz19ClN2OS的分析:计算值:C 68.81,H 4.57,N 6.69
                     测定值:C 68.77,H 4.69,N 6.61
                    实施例4(2-氯-4-噻吩-3-基-苯基)-(5H,10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯
             并二吖庚因-10-基)-甲基酮
把噻吩-3-硼酸(0.51g,4mmol)加入实施例1的步骤A的(4-溴-2-氯苯基)-(5H,11H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮(1.61g,4mmol)和碳酸钠(1.02g,9.6mmol)在甲苯(36ml)、乙醇(10ml)和水(20ml)中的混合物中。向所得的溶液中充氮气10分钟,然后加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.18g,0.16mmol),加热回流反应混合物64小时,冷却到室温,通过硅藻土过滤,然后用乙酸乙酯冲洗。用水/乙酸乙酯(1∶1)把合并后的滤液稀释到140ml,水层用乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液通过无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发至干,得到一种棕色泡沫,残留物在Merck-60硅胶闪蒸色谱上纯化(洗脱剂:己烷-乙酸乙酯=4∶1),得到白色固体的标题化合物,熔点101℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.28(br m,4H),5.90(t,1H),5.99(s,1H),6.81(s,
1H),7.03(m,3H),7.37(m,2H),7.55(m,3H),7.74(s,1H),7.99(s,1H)
MS(EI,m/z):404[M]+C23H17ClN2OS的分析:计算值:C 68.23,H 4.23,N 6.92
                    测定值:C 67.98,H 4.49,N 6.88
                    实施例5[2-氯-4-(5-氯噻吩-3-基)-苯基]-(5H,10,11-二氢吡咯并[2,1-
        c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮
把5-溴-2-氯噻吩(1.16g,5.79mmol)加入到3-氯-4-羧基硼酸(l.09g,5.5mmol)、三乙胺(4ml)和四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.2g,0.17mmol)在预先冲洗过的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物中,加热回流反应混合物24小时,在真空下浓缩溶液,残留物用水浸取。用乙醚洗涤水溶液,加入冰/浓盐酸(10ml)中,把白色的沉淀萃取到二氯甲烷中,用盐水洗涤溶液,合并后的萃取液通过无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发至干,得到预期的酸(0.65g)。
把新鲜制备的酸(0.65g,2.38mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中,加入草酰氯(0.22ml,2.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴),把混合物温热到35℃维持10分钟。把所得的溶液冷却到室温,然后蒸发至干,得到粗的酰氯,可直接使用,不需要进一步纯化。
向10,11-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因(0.417g,2.3mmol)和二异丙基乙胺(0.5ml,2.8mmol)在二氯甲烷(l0ml)中的混合物中加入粗酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液中,在室温下搅拌反应混合物过夜。用1N盐酸和盐水洗涤有机溶液,通过无水硫酸钠干燥,过滤,蒸发至干。在Merck-60硅胶闪蒸色谱上纯化(洗脱剂:己烷-乙酸乙酯=2∶1),得到白色固体的标题化合物(0.1g),熔点97-99℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ5.00-5.35(m,4H),5.91(s,1H),5.99(s,1H),6.81(s,1H),7.1(m,3H),7.21-8.01(m,6H)MS(EI,m/z)::438,440,442[M]+
                    实施例6(2-甲基-4-噻吩-2-基-苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并
              二吖庚因-10-基)-甲基酮步骤A.(4-溴-2-甲基苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-6-基)-甲基酮
在氮气气氛下,向含有几滴N,N-二甲基甲酰胺的4-溴-2-甲基苯甲酸(4.9g,22.8mmol)的二氯甲烷悬浮液中滴加草酰氯(2.4ml,27.5mol)。待气体不再逸出后,再回流反应混合物15分钟,然后在真空下蒸发至干,得到粗品4-溴-2-甲基苯甲酰氯。
在氮气气氛下,向6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因(3g,15.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入固体碳酸钾(6.3g,45.6mmol)。滴加粗4-溴-2-甲基苯甲酰氯(22.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液,在室温下搅拌混合物15分钟。滤去过量的碳酸钾,用水洗涤滤液,用氯仿萃取水层,萃取液通过无水硫酸钠干燥,蒸发至干,把残留物溶于二氯甲烷中,吸附到Merck-60硅胶闪蒸柱上,用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到泡沫状的标题化合物,后者在乙醇/己烷中用声波处理后结晶。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.04(s,3H),4.10和5.46(dd,2H),6.54(m,1H),6.68(m,1H),6.78(m,1H),6.90(m,1H),7.00(m,1H),7.18-7.29(m,1H),8.10(m,1H),9.55(s,1H)MS(EI,m/z):393/395[M]+C20H16BrN3O+0.05C2H6O的分析:计算值:C 60.89,H 4.13,N 10.61
                                   测定值:C 60.49,H 4.07,N 10.44步骤B.(2-甲基-4-噻吩-2-基-苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮
在氮气气氛下,向步骤A的(4-溴-2-甲基苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-6-基)-甲基酮(0.5g,1.27mmol)、噻吩-2-硼酸(0.167g,1.30mmol)和碳酸钠(0.595g,5.6mmol)在甲苯(20ml)、乙醇(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.066g,0.057mmol),加热回流混合物19小时,再次加入硼酸(0.170g,1.30mmol)和催化剂(0.050g,0.043mmol),重新回流3小时。在室温下搅拌过夜后,通过硅藻土过滤混合物,用乙酸乙酯洗涤滤饼。用水洗涤合并后的有机层,通过无水硫酸钠干燥,蒸发至干。把残留物溶于二氯甲烷,吸附到Merck-60硅胶闪蒸柱上,用乙酸乙酯-己烷梯度液(从30到50%)洗脱,得到泡沫状的标题化合物(0.29g),用乙醚/己烷研制,标题化合物以白色固体结晶出来,熔点118-120℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ2.11(s,3H),4.10和5.49(dd,2H),6.52(m,1H),
6.70(m,1H),6.90-7.00(m,2H),7.08(m,1H),7.21-7.30(m,2H),7.35(m,1H),7.45
(m,1H),7.51(m,1H),7.59(m,1H),8.11(m,1H),9.56(s,1H)
MS(EI,m/z):397[M]+C24H19N3OS的分析:计算值:C 72.52,H 4.82,N 10.57
                  测定值:C 72.79,H 5.18,N 10.52
                    实施例7[2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基-苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]
            苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮步骤A.(4-溴-2-氯苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮
在氮气气氛下,向含有几滴N,N-二甲基甲酰胺的4-溴-2-氯苯甲酸(5.4g,22.9mmol)的二氯甲烷(40ml)悬浮液中滴加草酰氯(2.4ml,27.5mol)。待气体不再逸出后,再回流反应混合物15分钟,然后在真空下蒸发至干,得到粗的酰氯。
在氮气气氛下,向6,11-二氢-5H-吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因(3g,15.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入固体碳酸钾(6.3g,45.6mmol)。混合物中滴加粗4-溴-2-氯苯甲酰氯(22.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液.在室温下搅拌混合物15分钟后,在搅拌下加入水。收集所得的固体,溶于氯仿,用1N NaOH和盐水洗涤溶液。有机层通过无水硫酸钠干燥,蒸发至干,把残留物(紫色泡沫)溶于二氯甲烷中,吸附到Merck-60硅胶闪蒸柱上,用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到3.4g泡沫状的标题化合物,后者在乙醇-乙醚中研制,以白色固体结晶出来,熔点165-168℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.13和5.42(dd,2H),6.54(m,1H),6.73-6.79
(m,2H),7.01(m,1H),7.22-7.34(m,2H),7.45(m,1H),7.48-7.62(m,2H),8.10(m,
1H),9.55(s,1H)
MS(EI,m/z):413/415/417[M]+C19H13BrClN3O的分析:计算值:C 55.03,H 3.16,N 10.13
                     测定值:C 54.81,H 3.15,N 9.86步骤B.[2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮与己烷(0.28)的溶剂化物
在氮气气氛下,向步骤A的(4-溴-2-氯苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮(0.5g,1.2mmol)、5-氯噻吩-2-硼酸(0.21g,1.29mmol)和碳酸钠(0.57g,5.38mmol)在甲苯(20ml)、乙醇(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.06g,0.052mmol),加热回流混合物18小时,再次加入硼酸(0.2g,1.29mmol)和催化剂(0.065g,0.056mmol)。5小时后,冷却混合物,通过硅藻土过滤,然后用乙酸乙酯冲洗.用水洗涤有机层,通过无水硫酸钠干燥,蒸发至干。把残留物溶于二氯甲烷,吸附到Merck-60硅胶闪蒸柱上,用25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到泡沫状的标题化合物(0.25g),由乙醇-己烷研制,标题化合物以淡黄色固体结晶出来,熔点131-134℃。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ4.14和5.44(dd,2H),6.52(m,1H),6.72-6.79
(m,2H),7.00(m,1H),7.15(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.41-7.48(m,2H),7.53-7.63
(m,2H),8.11(m,1H),9.56(s,1H)
MS(EI,m/z):451/453/455[M]+C23H15Cl2N3OS的分析:计算值:C 62.21,H 4.00,N 8.82
                       测定值:C 62.07,H 3.98,N 8.96。
                    实施例8(2-氯-4-噻吩-3-基-苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二
               吖庚因-10-基)-甲基酮
在氮气气氛下,向实施例7的步骤A的(4-溴-2-氯苯基)-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮(0.5g,1.23mmol)、噻吩-3-硼酸(0.158g,1.23mmol)和碳酸钠(0.568g,5.36mmol)在甲苯(20ml)、乙醇(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)催化剂(0.06g,0.052mmol),加热回流反应混合物20小时,冷却,通过硅藻土过滤,然后用乙酸乙酯冲洗。用水洗涤有机层,通过硫酸钠干燥,蒸发至干。把残留物(蓝绿色油状物)溶于二氯甲烷,吸附到Merck-60硅胶闪蒸柱上,用25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱,得到一种泡沫状的物质(0.24g),用乙醚-己烷研制该物质,得到白色固体的标题化合物,熔点125-130℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):4.14和5.45(dd,2H),6.51(m,1H),6.76-6.80(m,2H),6.99(m,1H),7.22-7.26(m,2H),7.54-7.71(m,5H),7.98(m,1H),8.11(m,1H),9.56(s,1H)MS(EI,m/z):417/419[M]+C23H16ClN3OS的分析:计算值:C 60.10,H 3.86,N 10.05
                    测定值:C 66.38,H 4.11,N 9.85

Claims (18)

1.通式(I)的化合物:
Figure A0080345600021
其中:
Y是独立地选自NH或-(CH2)n-的基团,其中n是1;m是1-2的整数;
R1、R2、R5和R6独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、(C1-C6)低级烷氧基、卤素和CF3
R3和R4独立地选自H、(C1-C6)低级烷基、卤素、氨基、(C1-C6)低级烷氧基或(C1-C6)低级烷基氨基;而基团
Figure A0080345600022
代表:
(1)具有一个N原子的5-元芳香(不饱和的)杂环(其中A是N,而B和C是CH);
(2)具有一个N原子的6-元芳香(不饱和的)杂环(其中A是碳,B是N,而C是CH-CH);
(3)6-元芳香(不饱和的)环(其中A是碳,B是CH,而C是-CH-CH-)。
2.权利要求1的化合物,其中A是N,B和C是CH,而Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物,其中A是碳,B是N,C是CH-CH-,而Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义。
4.权利要求1的化合物,其中A是碳,B是CH,C是CH-CH-,而Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1所定义。
5.权利要求1的化合物,它是(4-噻吩-2-基-苯基)-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
6.权利要求1的化合物,它是[4-(5-溴噻吩-2-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
7.权利要求1的化合物,它是[2-氯-4-(5-氯噻吩-3-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
8.权利要求1的化合物,它是(2-氯-4-噻吩-2-基-苯基)-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
9.权利要求1的化合物,它是[2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
10.权利要求1的化合物,它是[2-氯-4-(5-甲基噻吩-2-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
11.权利要求1的化合物,它是(2-氯-4-噻吩-3-基-苯基)-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
12.权利要求1的化合物,它是[2-氯-4-(5-氯噻吩-3-基)-苯基]-(5H-10,11-二氢吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
13.权利要求1的化合物,它是(2-甲基-4-噻吩-2-基苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
14.权利要求1的化合物,它是[2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
15.权利要求1的化合物,它是(2-氯-4-噻吩-3-基-苯基]-(5,11-二氢吡啶并[2,3-b][1,5]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
16.一种治疗那些通过血管加压素激动剂活性而治愈或减轻的哺乳动物疾病的方法,该方法包括:给需要治疗的哺乳动物服用药学上有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法,其中借助于血管加压素激动剂的活性而治愈或减轻的疾病选自尿崩症、夜间遗尿、夜尿症、尿失禁、出血症和凝血症或暂时性的排尿延迟。
18.一种包含权利要求1的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
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