CN101166729A

CN101166729A - 稠合的杂环化合物

Info

Publication number: CN101166729A
Application number: CNA2006800147137A
Authority: CN
Inventors: 麻生和义; 望月伦代; 艾伯特·C·吉奥科斯; 克里斯托弗·P·科雷特; 赵皙永; 斯科特·A·普拉特; 克里斯托弗·S·西德姆
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-27
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2008-04-23
Anticipated expiration: 2026-04-26
Also published as: ZA200708844B; UA92169C2; CN101166729B

Abstract

本发明提供了一种CRF受体拮抗剂，其包含式(I)化合物或其盐或其前药，其中R¹是任选取代的烃基、任选取代的C－连接的杂环基、任选取代的N－连接的杂芳基、氰基或酰基；R²是任选取代的环状烃基或任选取代的杂环基；X是氧、硫或－NR³－(其中R³是氢、任选取代的烃基或酰基)；Y¹、Y²和Y³各自是任选取代的碳或氮，条件是Y¹、Y²和Y³中的一个是氮或都不是氮；和Z是键、－CO－、氧、硫、－SO－、－SO₂－、－NR⁴－、－NR⁴－alk－、－CONR⁴－或－NR⁴CO－(其中alk是任选取代的C_3－4亚烷基和R⁴是氢、任选取代的烃基或酰基)。

Description

稠合的杂环化合物

技术领域

本发明涉及具有CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)拮抗活性的新颖的含氮稠合的杂环化合物和含有它们的药物组合物。

背景技术

促肾上腺皮质激素释放因子(以下简称“CRF”)是一种具有41个氨基酸的神经肽，其从脑下垂体中分离纯化，作为促进促肾上腺皮质激素(ACTH)释放的肽。从羊下丘脑中首次确定其结构，此后在大鼠和人中也证实了其存在并且确定了它的结构[Science，213，1394(1981)；Proc.Natl.Acad.Sci USA，80，4851(1983)；EMBO J.5，775(1983)]。氨基酸序列在人和大鼠中是相同的，但是在绵羊中有7个氨基酸不同。CRF以羧基末端的前原CRF形式合成、切割并分泌。CRF肽和其mRNA在下丘脑和脑下垂体中含量最多，并且它们广泛分布于脑例如大脑皮层、小脑、海马和杏仁体中。此外，在外周组织中，已经在胎盘、肾上腺、肺、肝、胰脏、皮肤和消化道中证实了该物质的存在[J.Clin.Endocrinol.Metab.，65，176(1987)；J.Clin.Endocrinol.Metab.，67，768(1988)；Regul.Pept.，18，173(1987)，Peptides，5(Suppl.1)，71(1984)]。CRF受体是一种7-跨膜G蛋白偶联受体，并且存在CRF1和CRF2两种亚型。据报道CRF1主要存在于大脑皮层、小脑、嗅球、脑下垂体和扁桃体核。另一方面，CRF2受体具有CRF2α和CRF2β两种亚型。已弄清楚的是CRF2α受体多分布于下丘脑、隔区、脉络膜丛，CRF2β受体主要存在于外周组织例如骨骼肌并且在脑血管中有分布[J.Neurosci.15，6340(1995)；Endocrinology，137，72(1996)；Biochim.Biophys.Acta，1352，129(1997)]。由于每种受体在生物体中分布存在差异，这提示它们的作用也是不同的[Trends.Pharmacol.Sci.23，71(2002)]。

对于CRF的生理作用，已知的是对内分泌系统的作用，其中应答下丘脑应激产生并分泌CRF并作用于脑下垂体以促进ACTH的释放[RecentProg.Horm.Res.，39，245(1983)]。除了对内分泌系统的作用之外，CRF还作为脑中的神经递质或神经调节因子、并集合电生理学、自主神经以及实施应激[Brain Res.Rev.，15，71(1990)；Pharmacol.Rev.，43，425(1991)]。当将CRF给予到实验动物如大鼠的脑室中时，观察到焦虑行为，并且与正常动物相比，在CRF过度表达的鼠中观察到更多的焦虑行为[Brain Res.，574，70(1992)；J.Neurosci.，10，176(1992)；J.Neurosci.，14，2579(1994)]。此外，肽能CRF受体拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)在动物模型中发挥抗焦虑作用[Brain Res.，509，80(1990)；J.Neurosci.，14，2579(1994)]。应激或给药CRF会增加大鼠血压、心率和体温，但肽能CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)抑制由于应激导致的血压、心率和体温增加[J.Physiol.，460，221(1993)]。肽能CRF受体拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)抑制由于停用依赖性药物例如乙醇和可卡因而导致的异常行为[Psychopharmacology，103，227(1991)；Pharmacol.Rev.53，209(2001)]。另外，已经有报道称在大鼠中给药CRF会促进学习和记忆[Nature，375，284(1995)；Neuroendocrinology，57，1071(1993)；Eur.J.Pharmacol.，405，225(2000)]。

因为CRF与生物体的应激反应相关，所以得出了关于应激相关的抑郁或焦虑的临床报告。与正常人相比，抑郁患者的脑脊液中CRF浓度较高[Am.J.Psychiatry，144，873(1987)]，并且与正常人相比，抑郁患者的下丘脑中CRF的mRNA水平有所增加[Am.J.Psychiatry，152，1372(1995)]。因抑郁自杀的患者的大脑皮层的CRF结合位点有所减少[Arch.Gen.Psychiatry，45，577(1988)]。在抑郁患者中由于给药CRF导致血浆ACTH浓度的增加是微弱的[N.Engl.J.Med.，314，1329(1986)]。在惊恐性障碍患者中，由于给药CRF导致血浆ACTH浓度的增加是微弱的[Am.J.Psychiatry，143，896(1986)]。由应激例如强迫性神经症、心理创伤后应激障碍、图雷特氏综合征等诱导的焦虑患者的脑脊液中CRF浓度比正常人中的高[Arch.Gen.Psychiatry，51，794(1994)；Am.J.Psychiatry，154，624(1997)；Biol.Psychiatry，39，776(1996)]。精神分裂症患者的脑脊液中CRF浓度比正常人中的高[Brain Res.，437，355(1987)；Neurology，37，905(1987)]。因而，已有报道称在应激相关的精神病中存在通过CRF的生物体应答系统异常。

CRF对内分泌系统的作用可通过导入CRF基因的动物的特性和在实验动物中的作用来推测。在CRF过度表达鼠中，出现了ACTH和肾上腺皮质甾体的过度分泌和，并且观察到类似库兴氏综合征的异常，例如肌肉萎缩、秃头、不育等[Endorcrinology，130，3378(1992)]。在实验动物如大鼠中，CRF抑制摄食[Life Sci.，31，363(1 982)；Neurophamacology，22，337(1983)]。另外，肽能CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)抑制因在实验模型中加载应激而导致的摄食减少[Brain Res.Bull.，17，285(1986)]。CRF抑制遗传性肥胖动物体重增长[Physiol.Behav.，45，565(1989)]。在神经性食欲不振患者中，给药CRF导致血浆ACTH的增加是微弱的[J.Clin.Endocrinol.Metab.，62，319(1986)]。已有提示低的CRF值与肥胖综合征有关[Endocrinology，130，1931(1992)]。已经提出了通过释放CRF发挥出血清素重摄取抑制剂的摄食抑制和减重作用的可能性[Pharmacol.Rev.，43，425(1991)]。

CRF与涉及应激或炎症的消化道活动中枢性或外周性相关[Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.280，G315(2001)]。CRF在中枢或外周作用，减弱胃收缩能力并且减少胃分泌能力[Regulatory Peptides，21，173(1988)；Am.J.Physiol.，253，G241(1987)]。另外，肽能CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)对因异常运作导致的胃机能减退具有修复作用[Am.J.Physiol.，258，G152(1990)]。CRF抑制胃中碳酸氢根离子的分泌、减少胃酸分泌和抑制寒冷束缚应激导致的溃疡[Am.J.Physiol.，258，G152(1990)]。此外，肽能CRF拮抗剂α-螺旋CRF(9-41)显示出对束缚应激导致的胃酸分泌减少、胃分泌减少、小肠运输减少和大肠运输增加的抑制作用[Gastroenterology，95，1510(1988)]。在健康人中，精神应激增加了焦虑和肠扩张导致的气体和异常疼痛，并且CRF减少了不适的阈值[Gastroenterology，109，1772(1995)；Neurogastroenterol.Mot.，8，9[1996]。在过敏性肠综合征患者中，由于给药CRF导致大肠活动相比于健康人过度增加[Gut，42，845(1998)]。

自实验动物研究和临床研究中报道了炎症诱导CRF并且CRF涉及炎症反应。在实验动物的炎症位点和类风湿性关节炎患者的关节液中，CRF的产生局部增加[Science，254，421(1991)；J.Clin.Invest.，90，2555(1992)；J.Immunol.，151，1587(1993)]。CRF促使肥大细胞脱粒并增加血管渗透性[Endocrinology，139，403(1998))；J.Pharmacol.Exp.Ther.，288，1349(1999)]。CRF还可以在自身免疫性甲状腺炎患者的甲状腺中检测到[Am.J.Pathol.145，1159(1994)]。当将CRF给药到实验自身免疫性脑脊髓膜炎大鼠时，症状诸如麻痹的进展被显著地抑制[J.Immunil.，158，5751(1997)]。在大鼠中，通过给药CRF或加载应激减少了免疫应答活性例如T-淋巴细胞增殖和天然杀伤细胞活性[Endocrinology，128，1329(1991)]。

由上述报道，预期的是CRF受体拮抗化合物对于治疗或预防涉及CRF的各种疾病将会显现出优异的作用。

至于CRF拮抗剂，例如已报道了肽CRF受体拮抗剂，其中人类或其它哺乳动物的CRF或相关肽的部分氨基酸序列被改变或删除，并且报道它们显示出诸如ACTH释放抑制作用和抗焦虑作用的药理学作用[Science，224，889(1984)；J.Pharmacol.Exp.Ther.，269，564(1994)；Brain Res.Rev.，15，71(1990)]。但是，从药代动力学观点考虑，例如生物体中口服给药的化学稳定性和可吸收性、生物利用度和大脑传输性，肽衍生物作为药物具有低的利用价值。

发明内容

根据本发明，提供了：

(1)式(I)所示的化合物，或其盐：

其中，R¹是任选取代的烃基、任选取代的C-连接的杂环基、任选取代的N-连接的杂芳基或酰基，条件是排除甲基和三氟甲基；

R²是任选取代的环状烃基或任选取代的杂环基，条件是排除2-[2-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]-3-吡啶基；

X是氧、硫或-NR³-(其中R³是氢、任选取代的烃基或酰基)；

Y¹、Y²和Y³各自是任选取代的碳或氮，条件是Y¹、Y²和Y³中的一个是氮或都不是氮；和

Z是键、-CO-、氧、硫、-SO-、-SO₂-、-NR⁴-、-NR⁴-alk-、-CONR⁴-或-NR⁴CO-(其中alk是任选取代的C_1-4亚烷基和R⁴是氢、任选取代的烃基或酰基)；

条件是排除以下情况：(i)其中X是-NH-、和R²是任选取代的噻吩环的化合物，

(ii)其中R¹是氰基、Y³是被甲基取代的碳，该甲基被三个取代基取代，其中一个为酰基，另外两个可形成环的化合物，

(iii)a)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-腈(carbonitrile)，

b)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺(carboxamide)，和

c)6-{[(烯丙基氨基)硫代羰基(carbonothioyl)]氨基}-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，

(iv)4-({2-[(4-氯苯基)氨基]-1，7-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，

(v)其中R³是取代的杂芳基甲基、R²是在1-位具有取代基的4-哌啶基的化合物，

(vi)其中R²是取代的8-氧代(oxo)-5-硫杂(thia)-1-氮杂(aza)-双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基的化合物，和

(vii)7-乙基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺和7-乙烯基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；

(2)根据上述(1)所述的化合物或其盐的前药；

(3)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中R¹是任选取代的无环支链的C_3-11烃基；

(4)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中R¹是任选取代的C_6-10芳基；

(5)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中R¹是任选取代的C-连接的5至14元杂环基或N-连接的5至10元杂芳基；

(6)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中X是-NR³-(其中R³如上述(1)中定义)；

(7)根据上述(6)所述的化合物或其盐，其中R³是甲基、乙基或羟乙基；

(8)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中Y¹是CR^3a、Y²是CR^3b、和Y³是CR^3c(其中R^3a、R^3b和R^3c独立地是氢、卤素、硝基、氰基、任选取代的C_1-4烃基、任选取代的C_1-4烃氧基、任选取代的C_1-4烃硫基、任选取代的氨基或含有至多4个碳原子的酰基；

(9)根据上述(8)所述的化合物或其盐，其中R^3a是氢、卤素、氰基、任选取代的C_1-3烷基、或任选取代的C_1-3烷氧基、R^3b是氢、和R^3c是氢；

(10)根据上述(9)所述的化合物或其盐，其中R^3a是氯、溴、甲氧基或甲基；

(11)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中Y¹、Y²和Y³中的一个是氮；

(12)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中R²是任选取代的C_6-10芳基或任选取代的5至8元杂环基；

(13)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中R²是2，4，6-三取代的、2，4，5-三取代的或2，4-二取代的苯基；

(14)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其中Z是-NR⁴-(其中R⁴如上述(1)中定义)、或氧；

(15)根据上述(14)所述的化合物或其盐，其中R⁴是氢；

(16)根据上述(1)所述的化合物或其盐，其为

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，

4-氯-2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑，

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，或

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑，

或其盐；

(17)根据上述(1)所述的化合物或其盐的生产方法，其包括将下式所示的化合物：

其中L代表选自卤素原子、磺酰氧基和酰氧基的离去基团，和其它符号如上述(1)中定义，与下式所示的化合物反应：

R²-ZH (ii)

其中各个符号如上述(1)中定义；

(18)一种药物组合物，其包含根据上述(1)所述的化合物或其盐；

(19)一种CRF受体拮抗剂，其为式(I′)所示的化合物或其盐：

其中R¹是任选取代的烃基、任选取代的C-连接的杂环基、任选取代的N-连接的杂芳基、氰基或酰基；

R²是任选取代的环状烃基或任选取代的杂环基；

X是氧、硫或-NR³-(其中R³是氢、任选取代的烃基或酰基)；

Y¹、Y²和Y³各自是任选取代的碳或氮，条件是Y¹、Y²和Y³中的一个是氮或都不是氮；

(20)一种治疗或预防涉及CRF受体的疾病的方法，其包括向所需患者给药有效量的根据上述(19)所述的CRF受体拮抗剂；

(21)根据上述(20)所述的方法，其中所述治疗或预防的疾病选自情感障碍、抑郁或焦虑；

(22)根据上述(19)所述的CRF受体拮抗剂用于生产预防或治疗涉及CRF受体的疾病的药物的用途；

(23)根据上述(22)所述的用途，其中所述治疗或预防的疾病选自情感障碍、抑郁或焦虑；

(24)一种用于预防或治疗涉及CRF受体的疾病的药物组合物，其包含根据上述(19)所述的CRF受体拮抗剂；

(25)根据上述(24)所述的药物组合物，其中所述治疗或预防的疾病选自情感障碍、抑郁或焦虑；等。

发明的最佳实施方式

在本说明书中，术语“烃基”是指仅含有碳和氢的单价基团。

在式(I)和(I′)中，X代表氧、硫或-NR³-(其中R³是氢、任选取代的烃基或酰基)。更确切地说，式(I)和(I′)中5元环的例子包括唑环、噻唑环和咪唑环。

式：-NR³-的R³表示的“任选取代的烃基”的“烃基”例子包括任选取代的脂肪族烃基、任选取代的脂环族烃基、任选取代的脂环族-脂肪族烃基、任选取代的脂环族-脂环族烃基、任选取代的芳香族烃基、任选取代的芳香-脂肪族烃基(芳烷基)等。

所述脂肪族烃基的例子包括具有1-8个碳原子的饱和脂肪族烃基(例如烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；和具有2-8个碳原子的不饱和脂肪族烃基(例如链烯基、炔基、链二烯基、链二炔基等)，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基、1-庚炔基、1-辛炔基。

所述脂环族烃基的例子包括具有3-7个碳原子的饱和脂环族烃基(例如环烷基等)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；具有3-7个碳原子的不饱和脂环族烃基(例如环烯基、环二烯基等)，例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2，4-环庚二烯基等；部分饱和且稠合的双环烃基[优选C_9-10部分饱和且稠合的双环烃基等，(包括苯环与5或6元非芳香环烃基结合的基团)]，例如1-茚基、2-茚基、1-茚满基、2-茚满基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、1，2-二氢-1-萘基、1，2-二氢-2-萘基、1，4-二氢-1-萘基、1，4-二氢-2-萘基、3，4-二氢-1-萘基、3，4-二氢-2-萘基等。所述脂环族烃基可以是交叉连接的。

所述脂环族-脂肪族烃基的例子包括上述脂环族烃基和上述脂肪族烃基结合的基团，例如含有4-14个碳原子的这类基团，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、2-(3，4-二氢-2-萘基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)乙基、2-(3，4-二氢-2-萘基)乙烯基等，(例如C_3-7环烷基-C_1-4烷基、C_3-7环烯基-C_1-4烷基、C_3-7环烷基-C_2-4链烯基、C_3-7环烯基-C_2-4链烯基、C_9-10部分饱和且稠合的双环烃基-C_1-4烷基、C_9-10部分饱和且稠合的双环烃基-C_2-4链烯基等)。

所述脂环族-脂环族烃基的例子包括被两个选自上述脂环族烃基的C_3-7环烷基取代的C_1-4烷基，例如下式表示的基团：

所述芳香族烃基的例子包括具有6-10个碳原子的芳香烃基(包括其中5或6元非芳香烃环与苯基稠合的基团)，例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-茚满基、5-茚满基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6-二氢-1-萘基、5，6-二氢-2-萘基、5，6-二氢-3-萘基、5，6-二氢-4-萘基等。

所述芳香-脂肪族烃基的例子包括具有7-14个碳原子的芳烷基(C_6-10芳基-C_1-4烷基)，例如苯基-C_1-4烷基，如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等；萘基-C_1-4烷基，如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基、β-萘基乙基等；C_6-10芳基-C_2-4链烯基，如苯基-C_2-4链烯基，如苯乙烯基、肉桂等；等。

上述“烃基”基团可以在可取代的位置具有取代基。所述取代基的例子包括卤素、硝基、氰基、氧代、(1)任选取代的杂环基、(2)任选取代的亚磺酰基、(3)任选取代的磺酰基、(4)任选取代的羟基、(5)任选取代的硫醇基、(6)任选取代的氨基、(7)酰基、(8)任选酯化或酰胺化的羧基、(9)任选取代的膦酰基等。

上述(2)任选取代的亚磺酰基、(3)任选取代的磺酰基、(4)任选取代的羟基、(5)任选取代的硫醇基和(6)任选取代的氨基的取代基的例子包括任选取代的烃基。所述任选取代的烃基的“烃基”的例子包括上面示例的基团。所述烃基可以在可取代的位置上被一个或多个取代基取代。作为取代基的任选取代的烃基的取代基的例子包括卤素、硝基、氰基、羟基、硫醇、氨基和羧基。

对于上述(2)中任选取代的亚磺酰基，具体示例的是C_1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等)和C_6-10芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基等)。

对于上述(3)中任选取代的磺酰基，具体示例的是C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等)和C_6-10芳基磺酰基(例如苯基磺酰基、萘基磺酰基等)。

对于上述(4)中任选取代的羟基，具体示例的是羟基、C_1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基等和C_6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)。

对于上述(5)中任选取代的硫醇基，具体示例的是硫醇、C_1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)和C_6-10芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)。

对于上述(6)中任选取代的氨基，具体示例的是氨基、单-C_1-6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)、二-C_1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基等)等。

上述(7)中酰基的例子包括与R³的酰基相同的基团。

上述(8)中任选酯化或酰胺化的羧基的酯基或酰胺基的例子包括具有与上述(4)的任选取代的羟基的取代基相同的任选取代的烃基的酯基或具有上述(6)的任选取代的氨基的酰胺基。

对于任选酯化的羧基，具体示例的是羧基、C_1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C_6-10芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基等)、C_7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基、苯乙氧羰基等)等。

对于任选酰胺化的羧基，具体示例的是氨甲酰基、单-C_1-6烷基-氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、二-C_1-6烷基-氨甲酰基(例如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基等)、C_6-10芳基-氨甲酰基(例如苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲酰基等)、5至6元杂环氨甲酰基(例如2-吡啶基氨甲酰基、3-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲酰基、2-噻吩基氨甲酰基、3-噻吩基氨甲酰基等)等。

式：-NR³-的R³表示的“酰基”的例子包括甲酰基和羰基与C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基或芳香基(例如苯基、吡啶基等)结合的基团(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基等)等。

R³优选为氢、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_2-10炔基，更优选为氢、C_1-10烷基。

具体地，对于R³，优选甲基、乙基、羟乙基等。

式(I)和(I′)中的R¹是任选取代的烃基、任选取代的C-连接的杂环基、任选取代的N-连接的杂芳基、氰基或酰基。本文中，所述“任选取代的C-连接的杂环基”中的术语“C-连接的”是指R¹通过R¹杂环基的碳原子与式(I)所示的稠合双环连接。同样地，“任选取代的N-连接的杂芳基”中的术语“N-连接的”是指R¹通过R¹杂环基的氮原子与式(I)所示的稠合双环连接。

R¹的“任选取代的烃基”的例子包括与R³的任选取代的烃基示例的基团相同的基团。

R¹的“任选取代的C-连接的杂环基”中“任选取代的杂环基”的例子包括与下文中R²的任选取代的杂环基所示例的基团相同的基团。

R¹的“任选取代的N-连接的杂芳基”中“杂芳基”的例子包括除了一个氮原子之外还任选含有1-3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至10元芳香杂环基(例如吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基等)。所述杂芳基可被1-3个选自下述的取代基取代：卤素、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_5-7环烷基、C_6-10芳基(所述芳基可具有1或2个选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基)、C_7-14芳烷基(所述芳烷基可具有1或2个选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基)、羟基、羟基-C_1-6烷基、C_6-10芳氧基(所述芳氧基可具有1或2个选自卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基)、C_7-14芳烷氧基、C_6-10芳基-羰基、羧基、C_1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、C_6-10芳基-氨甲酰基、氨基、C_6-10芳基-羰基氨基、C_1-6烷基-羰基氨基、C_1-6烷氧基-羰基氨基、C_6-10芳硫基、C_6-10芳基磺酰基、氰基、5至7元杂环基和氧代。

R¹的酰基的例子包括与R³的酰基所示例基团相同的基团。

其中，式(I)和(I′)中R¹优选为任选取代的无环支链的C_3-14烃基(优选无环支链的C_3-7烃基，如2-丙基、3-己基、3-戊基、4-庚基等)、任选取代的C_6-10芳基、任选取代的C-连接的5至14元杂环基或N-连接的5至10元杂芳基。

式(I)和(I′)中R²是任选取代的环状烃基或任选取代的杂环基。

R²的“任选取代的环状烃基”中“环状烃基”的例子包括C_3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)、C_3-7环烯基(例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基等)、具有6-10个碳原子的芳基(包括其中5至6元非芳香烃环与苯基稠合的基团)，例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-茚满基、5-茚满基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6-二氢-1-萘基、5，6-二氢-2-萘基、5，6-二氢-3-萘基、5，6-二氢-4-萘基等；等。

R²的“任选取代的杂环基”中“杂环”的例子包括(i)含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7元杂环基、(ii)含有2-4个氮原子的5至6元杂环基、(iii)含有1-2个氮原子和一个硫或氧原子的5至6元杂环基、(iv)含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的8至12元稠合双环或三环的杂环基等。另外，(i)至(iv)中示例的各个杂环基可以是饱和的或不饱和的杂环基，并且所述不饱和的杂环基可以是芳香族的或非芳香族的。

R²的任选取代的杂环基中的杂环基的例子包括芳香族单环的杂环基和非芳香族的杂环基。

任选取代的杂环基中的杂环基的具体例子包括(i)芳香族单环的杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等)和(ii)非芳香族的杂环基(例如环氧乙烷基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等)，和

(iii)稠合的杂环基例如8至12元双环或三环的杂环基(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并唑基、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夹氧硫杂蒽(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基、1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉基等)。

R2中的上述“环烷基”、“环烯基”、“芳基”和“杂环基”可具有与R³的任选取代的烃基所示例基团相同的取代基，并且进一步地可具有与R³的任选取代的烃基相同的基团作为它们的取代基。

此外，R²的“任选取代的环状烃基”中“环状烃基”或“任选取代的杂环基”中的“杂环基”的两个取代基可以彼此结合与该环状烃基或杂环基形成稠合环。稠合环的例子包括，例如芳香稠合杂环基如8至12元芳香稠合杂环基(优选由上述5至6元芳香单环杂环基与苯基稠合的杂环基或由上述5至6元芳香单环杂环基与相同或不同的上述5至6元芳香单环杂环基稠合的杂环基)等(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并唑基、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夹氧硫杂蒽、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)。

此外，R²的“任选取代的环状烃基”中的“环状烃基”或“任选取代的杂环基”中的“杂环基”的取代基可以与式(I)和(I′)的Z的-NR⁴-、-NR⁴-alk-、-CONR⁴-或-NR⁴CO-中的R⁴取代基结合在一起形成与R²的环状烃基或杂环基稠合的含氮稠合环。所述稠合环的例子包括，例如由苯环与含有一个氮原子的饱和的单环杂环基稠合形成的8至12元双环杂环基，例如1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂等。

上述“稠合环”和“含氮稠合环”还可以含有1-3个选自下述的取代基：酰基(例如乙酰基、丙酰基等)、酰胺(例如二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基等)、胺(例如二甲基氨基、甲基氨基、氨基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、低级烷基(例如甲基、乙基、三氟甲基等)和低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)，上述每种取代基可被取代。

其中，R²优选为任选取代的C_6-10芳基(更优选苯基)或任选取代的5至8元(优选5至6元)杂环基(更优选吡啶基)。更优选地，R²是具有2个或3个取代基的2，4-二取代的、2，4，6-三取代的或2，4，5-三取代的苯基、或具有2个或3个取代基的二取代或三取代的吡啶基。苯基和吡啶基的取代基可以是相同或不同的，它们的例子包括酰基(例如乙酰基、丙酰基等)、酰胺(例如二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基等)、胺(例如二甲基氨基、甲基氨基、氨基等)、卤素(例如氟、氯、溴等)、低级烷基(例如甲基、乙基、三氟甲基等)和低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)，上述每种取代基可被取代。

在式(I)和(I′)中，Y¹是CR^3a或氮，Y²是CR^3b或氮，和Y³是CR^3c或氮(其中R^3a、R^3b和R^3c独立地是氢、卤素、硝基、氰基、任选取代的烃基、任选取代的烃氧基、任选取代的烃硫基、任选取代的氨基或酰基)，条件是Y¹、Y²和Y³中的一个是氮或都不是氮。

式(I)和(I′)中含有Y¹、Y²和Y³的6元环是含有一个或更少氮原子的环，例如苯环和吡啶环。

卤素的例子包括氟、氯、溴、碘等，优选氯和溴。

R^3a、R^3b和R^3c中“任选取代的烃基”的例子包括与R³的任选取代的烃基所示例基团相同的基团。其中优选任选取代的C_1-3烷基，并更优选未取代的C_1-3烷基、被羟基取代的C_1-3烷基或胺取代的C_1-3烷基(例如二甲基氨基、甲基氨基、吡咯烷等)。R^3a、R^3b和R^3c中所述“任选取代的烃氧基”和“任选取代的烃硫基”的烃基的例子包括与R³的任选取代的烃基所示例基团相同的基团。特别地，优选具有1-4个碳原子的烃基。

其中，优选任选取代的C_1-3烷氧基，并更优选取代的C_1-3烷氧基和卤代取代的C_1-3烷氧基，特别优选甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。R^3a、R^3b和R^3c中“任选取代的氨基”的例子包括氨基、N-单取代的氨基、和N，N-二取代的氨基。所述取代的氨基的例子包括其具有1个或2个下述取代基：任选取代的烃基(例如C_1-8烷基、C_3-7环烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_3-7环烯基、可具有C_1-4烷基的C_6-10芳基等)、任选取代的杂环基(例如与R²的任选取代的杂环基相同的基团)、或式：-COR^3d(其中R^3d代表氢原子或任选取代的烃基或任选取代的杂环基。对于R^3d的“任选取代的烃基”中的“烃基”或“任选取代的杂环基”中的“杂环基”，其可具有R³的“任选取代的烃基”中的“烃基”或R²的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”相同的取代基，优选C_1-10酰基(例如C_2-7烷酰基、苯甲酰基、烟酰基等)。它们具体的例子包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二烯丙基氨基、环己基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基氨基、烟酰氨基等。

另外，上述取代的氨基中的两个基团可以结合形成含氮的5至7元环(例如，哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉代、硫代吗啉代等)。

R^3a、R^3b和R^3c的酰基的例子包括与R³的酰基所示例基团相同的基团。特别地，优选具有2-4个碳原子的酰基。

在式(I)和(I′)中，Y¹、Y²和Y³分别优选为CR^3a、CR^3b和CR^3c，或者Y¹、Y²和Y³中的一个是氮。R^3a、R^3b和R^3c优选为氢、卤素、氰基、酰基、任选被羟基取代的C_1-4烷基(例如甲基、乙基、羟甲基)、氨基、和C_1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)。对于R^3a，更优选氯、溴、甲氧基和甲基。

在式(I)和(I′)中，Z是键、-CO-、氧(-O-)、硫(-S-)、-SO-、-SO₂-、-NR⁴-、-NR⁴-alk-、-CONR⁴-或-NR⁴CO-。

所述alk是任选取代的C_1-4亚烷基，比如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。

R⁴是氢、任选取代的烃基或酰基。R⁴的“任选取代的烃基”和“酰基”包括与R³的任选取代的烃基和酰基所示例基团相同的基团。

此外，R⁴可与R²的任选取代的烃基或任选取代的杂环基的环状烃基或杂环基的取代基结合在一起形成环。所述环的例子包括与由上述R²的两个取代基形成的环示例的情况相同的环。

条件是从式(I)化合物中排除以下情况：(i)其中X是-NH-、和R²是任选取代的噻吩环的化合物，

(ii)其中R¹是氰基、R^3c是具有三个取代基的甲基，其中一个取代基为酰基，另外两个取代基可形成环的化合物，

(iii)a)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-腈，

b)N-{7-氰基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}乙酰胺，

c)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，和

d)6-{[(烯丙基氨基)硫代羰基]氨基}-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，

(v)N-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺，

(vi)其中R³是取代的杂芳基甲基、R²是在1-位具有取代基的4-哌啶基的化合物，

(vii)6-氯-4-甲基-N-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-胺，和

(viii)其中R²是取代的8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基的化合物。

对于式(I)和(I′)的优选化合物，例如为其中X是NR³(其中R³优选为甲基、乙基、羟乙基等)；Y¹是CR^3a(其中R^3a优选为H、Me、卤素(例如F、Cl、Br)、氰基、酰基、烷氧基等)、Y²是CR^3b(其中R^3b优选为H、Me、卤素(例如F、Cl、Br)等)或氮和Y³是CR^3c(其中R^3c优选为H、Me、卤素(例如F、Cl、Br)等)或氮；Z是NR⁴(其中R⁴优选为H、C_1-4烷基等)或氧；R¹是任选取代的无环支链的C_3-7烃基(特别是2-丙基、3-己基、3-戊基、4-庚基)；和R²是任选取代的C_6-10芳基(特别是苯基、更优选二或三取代的苯基或任选取代的吡啶基(特别是吡啶基、更优选二或三取代的吡啶基)的化合物。其中，特别优选化合物是其中的R¹是3-戊基、3-己基或4-庚基、X是NR³、R³是甲基、乙基或羟乙基、Y¹是CR^3a、Y²是CR^3b、Y³是CR^3c、R^3a是氯、溴、甲氧基或甲基、R^3b是氢、R^3c是氢、R²是具有取代基的2，4，6-三取代的、2，4，5-三取代的或2，4-二取代的苯基或具有取代基的三取代的吡啶基。苯基和吡啶基的取代基的例子包括酰基如乙酰基和丙酰基、酰胺如二甲基氨基羰基和甲基氨基羰基、胺如二甲基氨基、甲基氨基和氨基、卤素如氟、氯、溴、低级烷基如甲基、乙基和三氟甲基和低级烷氧基如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基，上述每种取代基可被取代。

化合物(I)或(I′)可以是其前药的形式。化合物(I)或(I′)的前药是指在生物体的生理条件下通过与酶、胃酸等反应而转换为化合物(I)或(I′)的化合物，也就是说，(i)通过酶氧化、还原、水解等转换为化合物(I)或(I′)的化合物，和(ii)通过胃酸等水解转换为化合物(I)或(I′)的化合物。可用作化合物(I)或(I′)前药的例子包括其中化合物(I)或(I′)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转变为硼酸盐的化合物或其盐(例如其中化合物(I)或(I′)的羟基被转变为乙酰氧基、棕榈酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基、二甲基氨基甲基羰氧基等的化合物或其盐)、其中化合物(I)或(I′)的羧基被酯化或酰胺化的化合物或其盐(例如其中化合物(I)或(I′)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基氧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧甲基酯化、乙氧基羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基酯化、或转换为甲酰胺等的化合物或其盐)等。这些前药可以根据本质上已知的方法或其改进方法生产。

另外，化合物(I)或(I′)的前药可以是在如“Development of Drugs”(第7卷，Molecular Design，Hirokawa Shoten，1990；163-198页)所述的生理条件下转换为化合物(I)或(I′)的化合物或其盐。

一般合成方法

下文讨论了本发明的式(I)化合物或其盐的生产方法。给出下述实施例以解释说明本发明并且不打算以任何方式包括所有的内容。本领域技术人员可采用替代的方法。

本发明的式(I)化合物或其盐的制备方法显示下下列方法中。

(流程1)

其中R^1a是任选取代的烃基、任选取代的C-连接的杂环、任选取代的N-连接的杂芳基和酰基，Ar是任选取代的芳基，L¹是离去基团(例如卤素原子如氯、溴和碘等，磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲基磺酰氧基等，和酰氧基如乙酰氧基和苯甲酰氧基等)，其它各个符号具有上述相同的定义。

化合物(III)或其盐可以通过分别用卤化剂、磺酰化剂或酰化剂卤化、磺酰化或酰化化合物(II)或其盐来制备。

卤化剂的例子包括磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、无氯化磷、氯气、溴和亚硫酰氯。该卤化剂以每摩尔化合物(II)使用1摩尔至过量的量使用或者作为溶剂。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，酯如乙酸乙酯，腈如乙腈，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用。

虽然反应温度可随使用的化合物(II)或其盐以及其它条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃。反应时间为10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。

由此获得的化合物(III)可通过已知的分离纯化方法分离纯化，例如减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。

当化合物(III)或其盐中L¹是磺酰氧基或酰氧基时，可通过在碱处理化合物(II)之后化合物(II)与磺酰化剂或酰化剂反应而制得化合物(III)或其盐。

碱例如可以是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾等、碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾等、铯盐如碳酸铯等、碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾等、氨基钠、醇盐如甲醇钠和乙醇钠等、胺如三甲胺、三乙胺和二异丙基乙胺等、环状胺如吡啶等。

磺酰化剂的例子包括对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲基磺酰氯等。该磺酰化剂以每1摩尔化合物(II)使用1至10摩尔优选的1至5摩尔的量使用。

酰化剂的例子包括乙酰氯、苯甲酰氯等。该酰化剂以每摩尔化合物(II)使用1至10摩尔优选的1至5摩尔的量使用。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，和亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用。

虽然反应温度可随使用的化合物(II)或其盐以及其它条件而变化，但该温度为0-200℃，优选0-150℃。反应时间为10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。

由此获得的化合物(III)可通过已知的分离纯化方法，例如减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

包括在本发明化合物(I)中的化合物(Ia)或其盐可以通过化合物(III)与ArZH反应而制得。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(II)或其盐使用1-20摩尔优选1-10摩尔的ArZH所示的化合物或其盐。

该反应可在碱性条件下进行。碱例如可以是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾等、碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾等、铯盐如碳酸铯等、碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾等、氨基钠、碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾等、胺如三甲胺、三乙胺和二异丙基乙胺等、环状胺如吡啶等。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用，或者可以不使用溶剂。

虽然反应温度可随使用的化合物(III)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃，或者该反应可通过微波辐射加热。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的化合物(Ia)可通过已知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

(流程2)

其中R⁵是氢和任选取代的烃基，R³和R⁵可以彼此结合形成环，R⁶和R⁷是任选取代的烃基，L²和L³是卤素原子如氯、溴和碘，其它各个符号具有上述相同的定义。

化合物(IIa)或其盐可通过用1，1’-羰基二咪唑、光气、三光气、卤代甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯、卤代甲酸苯基酯如氯甲酸苯基酯或尿素等处理化合物(IV)而制得。化合物(IV)或其盐大多商业上可获得或者可以从化合物(IV)的硝基衍生物制得。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(IV)或其盐使用1至5摩尔、优选1至3摩尔的环化试剂或其盐。

虽然反应温度可随使用的化合物(IV)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-150℃，优选20-100℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的化合物(IIa)可通过已知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

化合物(IIb)或其盐可通过化合物(IIa)或其盐与R⁶MgL²和R⁷MgL³发生格氏(Grinard)反应而制得。当化合物(IIb)的R⁶等于R⁷时，在该步骤中可使用R⁶MgL²。当化合物(IIb)的R⁶不等于R⁷时，在该步骤中利用R⁶MgL²和R⁷MgL³逐步进行所述格氏反应。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(IIa)或其盐使用1至20摩尔、优选1至10摩尔的R⁶MgL²和R⁷MgL³所示的化合物或其盐。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，卤代如氯仿和二氯甲烷，酮如丙酮和2-丁酮和亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用，或者可以不使用溶剂。

虽然反应温度可随使用的化合物(IIa)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为-20-150℃，优选0-100℃。反应时间为5分钟至24小时，优选5分钟至12小时。

由此获得的化合物(IIb)可通过已知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

化合物(IIc)或其盐可通过化合物(IIb)或其盐与酸脱水来制备，并且随后采用合适的还原剂或催化氢化还原所述烯烃。

酸例如可以是无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和亚硫酰氯等，和普通有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸和甲磺酸等，以及路易斯酸。

在脱水步骤中，相对于每摩尔化合物(IIb)或其盐使用1摩尔至过量的酸或者酸可用作溶剂。

虽然反应温度可随使用的化合物(IIb)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的烯烃可通过已知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

在还原步骤中，还原剂优选为硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和三乙酰氧硼氢化钠。可以在该步骤中进行催化氢化。催化剂的例子包括钯催化剂如钯黑、氧化钯、硫酸钡钯、钯碳、氢氧化钯，铂催化剂如铂黑、氧化铂和铂碳，或镍催化剂如还原的镍、氧化的镍和阮内镍。

在该步骤中，相对于每摩尔所述烯烃或其盐使用1至20摩尔、优选1至10摩尔的还原剂。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用。

虽然反应温度可随使用的烯烃或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-150℃，优选0-100℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的化合物(IIc)可通过已知的分离纯化方法例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

(流程3)

其中各个符号具有上述相同的定义。

包括在本发明化合物(I)中的化合物(Ic)或其盐可以采用流程2中制备化合物(IIb)类似的方法由化合物(Ib)或其盐制备。

包括在本发明化合物(I)中的化合物(Id)或其盐可以采用流程2中制备化合物(IIc)类似的方法由化合物(Ic)或其盐制备。

(流程4)

其中各个符号具有上述相同的定义。

化合物(IId)或其盐可以采用流程2中制备化合物(IIb)类似的方法由化合物(IIa)或其盐制备。

(流程5)

其中各个符号具有上述相同的定义。

包括在本发明化合物(I)中的化合物(Ie)或其盐可以采用流程2中制备化合物(IIb)类似的方法由化合物(Ib)或其盐制备。

(流程6)

其中R^1b是任选取代的烃基和任选取代的C-连接的杂环，R^1c是任选取代的烃基、任选取代的C-连接的杂环和任选取代的N-连接的杂芳基，R⁸和R⁹独立地是氢、任选取代的烃基、羟基和任选取代的烷氧基并且可以彼此结合形成环，

是杂芳基，L⁴是卤素原子如氯、溴和碘，其它各个符号具有上述相同的定义。

化合物(VI)或其盐可通过卤化剂卤化化合物(V)或其盐而制得。

卤化剂包括氯气、溴、碘、亚硫酰氯、氯化铜(I)，氯化铜(II)、溴化铜(I)，溴化铜(II)、氯化钠、溴化钠、碘化钠、碘化钾等。该卤化剂以每摩尔化合物(V)使用0.5摩尔至10摩尔、优选0.5摩尔至5摩尔的量使用。

在该步骤中，在引入卤素原子之前可制备重氮型化合物。用于制备重氮型化合物的试剂的例子包括亚硝酸钠、亚硝酸钾和亚硝酸叔丁酯等。该试剂以每摩尔化合物(V)使用1摩尔至10摩尔、优选1摩尔至5摩尔的量使用。

该反应可在酸性条件下进行。酸的例子包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和硫酸铜等，以及路易斯酸。酸以每摩尔化合物(V)使用2摩尔至过量的量使用。

虽然反应温度可随使用的化合物(V)或其盐以及其它条件而变化，但该温度为-20-150℃，优选0-100℃。反应时间为10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。

由此获得的化合物(VI)可通过已知的分离纯化方法，例如减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

当化合物(IIe)或其盐的R^1c是任选取代的烃基、任选取代的C-连接的杂环时，化合物(IIe)或其盐可通过如下方法制得：根据Suzuki偶联方法(OrganicSynthesis via Boranes，第3卷：Suzuki coupling，A.Suzuki and H.C.Brown，Aldrich，2002)及其改进方法所述在钯催化剂优选四(三苯基膦)钯(0)和三(二亚苄基乙酸酯)二钯(0)、催化量的膦配体优选2-(二环己基膦)联苯、2-(二环己基膦)-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)和2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(X-Phos)和碱存在下，或者根据Stille偶联方法(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25，504(1986))及其改进方法所述在三烷基芳基锡如芳基三甲基锡或芳基三丁基锡等或其盐和任选添加剂的存在下，化合物(VI)与R^1bBR⁸R⁹或其盐反应。

当化合物(IIe)的R^1c是

时，化合物(IIe)或其盐也可以通过在钯催化剂优选乙酸钯(II)和铜剂优选乙酸铜(II)存在下化合物(VI)或其盐与

或其

盐反应而制得。可以使用催化量的膦配体，优选2-(二环己基膦)联苯。该反应可按照Buchwald等人(J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722)和Lam等人(Tetrahedron Lett.，1998，39，2941)所述的方法及其改进方法进行。

(流程7)

其中各个符号具有上述相同的定义。

化合物(VII)或其盐可通过化合物(VI)或其盐与硼试剂经锂化或偶联反应而制得。

当该反应是通过锂化进行时，硼试剂的例子包括三烷基硼，优选三异丙基硼。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(VI)或其盐使用1至10摩尔、优选1至5摩尔的硼试剂。

锂化试剂例如可以是烷基锂，优选正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂，并且以每摩尔化合物(VI)或其盐使用1至5摩尔、优选1至3摩尔的量使用。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，卤代烃如氯仿和二氯甲烷。这些溶剂可以适当的比例混合使用。

虽然反应温度可随使用的化合物(VI)或其盐以及其它条件而变化，但该温度为-100-100℃，优选-80-50℃。反应时间为10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。

当进行使用金属催化剂的偶联反应时，硼试剂的例子包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷和双戊酰二硼。在该步骤中，相对于每摩尔化合物(VI)或其盐使用1至10摩尔、优选1至5摩尔的硼试剂。

钯催化剂优选二乙酸钯(II)、催化剂的膦配体优选2-(二环己基膦)联苯和碱可根据J.Org.Chem.，62，6458(1997)所述方法及其改进方法使用。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮和亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用，或者不使用溶剂。

虽然反应温度可随使用的化合物(VI)或其盐以及其它条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃。反应时间为10分钟至48小时，优选30分钟至24小时。

由此获得的化合物(VII)可通过已知的分离纯化方法，例如减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

化合物(IIe)或其盐可以采用流程6中制备化合物(IIe)类似的方法由化合物(VII)或其盐制备。

(流程8)

其中各个符号具有上述相同的定义。

化合物(VIII)或其盐可以采用流程1中制备化合物(III)或其盐类似的方法由化合物(VI)或其盐制备。

化合物(IX)或其盐可以采用流程1中制备化合物(Ia)或其盐类似的方法由化合物(VIII)或其盐制备。

包括在本发明化合物(I)中的化合物(If)或其盐可以采用流程6中制备化合物(IIe)或其盐类似的方法由化合物(IX)或其盐制备。

(流程9)

其中R¹⁰和R¹¹是氢和任选取代的烃基，其它各个符号具有上述相同的定义。

化合物(X)或其盐可通过化合物(V)或其盐与亚硝酸钠反应而制得，并且所得重氮盐通过合适的还原剂还原。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(V)或其盐使用1至5摩尔、优选1至3摩尔的亚硝酸钠。

还原剂的例子包括碱金属硼氢化物，优选硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和三乙酰氧硼氢化钠，金属，优选Fe、Zn、Sn和SnCl₂和金属催化剂，钯催化剂如钯黑、氧化钯、硫酸钡钯、钯碳、氢氧化钯，铂催化剂如铂黑、氧化铂和铂碳，或镍催化剂如还原的镍、氧化的镍和阮内镍。所述还原剂以每摩尔化合物(V)使用催化量至过量的量使用。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，和亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用，或者不使用溶剂。

由此获得的化合物(X)可通过已知的分离纯化方法，例如减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

化合物(IIf)或其盐可通过化合物(X)或其盐与化合物(XI)或其盐反应而制得。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(X)或其盐使用1至5摩尔、优选1至3摩尔的化合物(XI)或其盐。

可以使用酸并且例如为无机酸如盐酸、硫酸和硝酸等，和普通有机酸如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和甲磺酸等，以及路易斯酸。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酸如甲酸和乙酸以及亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用。

虽然反应温度可随使用的化合物(V)或其盐以及其它条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃。反应时间为10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。

由此获得的化合物(IIf)可通过已知的分离纯化方法，例如减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

(流程10)

其中各个符号具有上述相同的定义。

化合物(IIg)或其盐可以采用流程9中制备化合物(IIf)或其盐类似的方法由化合物(V)或其盐制备。

(流程11)

其中R¹²是任选取代的C_1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基和乙基羰基等)、苯基羰基、C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等)、苯氧基羰基(例如苯氧羰基)、C_7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基)、C_7-10芳烷基(例如苄基和4-甲氧基苄基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基等。上述各个基团的取代基可以是卤素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C_1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基等)和硝基，其它各个符号具有上述相同的定义。

化合物(IIa)或其盐也可以通过如流程11所示的步骤制备。

化合物(XIV)或其盐可通过用硝化剂硝化化合物(XIII)或其盐而制得。化合物(XIII)或其盐大多商业上可获得或者可以利用常见的乙酰化方法由对应于化合物(XIII)的苯胺衍生物制得。

硝化剂的例子包括硝酸(例如发烟硝酸、硝酸和硫酸的溶液等、硝酸盐(例如硝酸钠、硝酸钾、硝酸银、硝酸铵、苯甲酰硝酸盐、硝酸苄基三苯基膦、碱式硝酸铋等)。所述硝化剂以每摩尔化合物(XIII)使用0.5摩尔至50摩尔、优选0.5摩尔至30摩尔的量使用，或者作为溶剂使用。

该反应也可以在添加剂存在的情况下进行。添加剂的例子包括酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐等)、酰基氯(例如亚硫酰氯等)、酸(例如乙酸、甲磺酸等)、金属(例如铁等)。

所述添加剂以每摩尔化合物(XIII)使用0.5摩尔至50摩尔、优选0.5摩尔至30摩尔的量使用。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，乙酸、卤代烃如氯仿和二氯甲烷等。这些溶剂可以适当的比例混合使用，或者不使用溶剂。虽然反应温度可随使用的化合物(XIII)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为-20-150℃，优选0-100℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。由此获得的化合物(XIV)可通过已知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

化合物(XV)或其盐可通过用酸或碱脱乙酰化化合物(XIV)或其盐，随后利用合适的还原剂或催化氢化还原硝基而制得。

碱例如可以是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾等、碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾等、铯盐如碳酸铯等、碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾等、氨基钠、碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾等。

在脱乙酰化步骤中，相对于每摩尔化合物(XIV)或其盐使用1摩尔至过量的酸或碱，或者酸可以用作溶剂。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮以及亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用，或者不使用溶剂。

虽然反应温度可随使用的化合物(XIV)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的硝基化合物可通过已知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

在还原步骤中，还原剂优选为硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和三乙酰氧硼氢化钠。在该步骤中可进行催化氢化。催化剂的例子包括钯催化剂如钯黑、氧化钯、硫酸钡钯、钯碳、氢氧化钯，铂催化剂如铂黑、氧化铂和铂碳，或镍催化剂如还原的镍、氧化的镍和阮内镍。

在该步骤中，相对于每摩尔硝基化合物或其盐使用1至20摩尔、优选1至10摩尔的还原剂。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮以及亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用。

虽然反应温度可随使用的化合物(XIV)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-150℃，优选0-100℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的化合物(XV)可通过已知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

化合物(XVI)或其盐可以采用流程2中制备化合物(IIa)类似的方法由化合物(XV)或其盐制备。

化合物(XVII)或其盐可通过化合物(XVI)与R¹²-L²或酸酐(R¹²)₂O反应而制得。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(XVI)或其盐使用1至10摩尔、优选1至5摩尔的R¹²-L²或酸酐(R¹²)₂O表示的化合物或其盐。

该反应可以在碱性的条件下进行。碱例如可以是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾等、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠和碳酸氢钾等、碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾等、铯盐如碳酸铯等、碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾等、氨基钠、碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾等、胺如三甲胺、三乙胺和二异丙基乙胺等、环状胺如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU等。

对反应没有不利作用的溶剂的例子包括水，醇如甲醇和乙醇，醚如乙醚、二氧杂环己烷和四氢呋喃，芳香烃如苯、甲苯和二甲苯，酯如乙酸乙酯，卤代烃如氯仿和二氯甲烷，腈如乙腈，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，酮如丙酮和2-丁酮以及亚砜如二甲亚砜。这些溶剂可以适当的比例混合使用，或者可以不使用溶剂。

虽然反应温度可随使用的化合物(XVI)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的化合物(XVII)可通过已知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

化合物(XVIII)或其盐可以采用制备化合物(XVII)类似的方法由化合物(XVII)或其盐制备。

化合物(IIa)或其盐可通过酸、碱或催化氢化使化合物(XVIII)或其盐脱保护而制得。

可以在该步骤中进行催化氢化。催化剂的例子包括钯催化剂如钯黑、氧化钯、硫酸钡钯、钯碳、氢氧化钯，铂催化剂如铂黑、氧化铂和铂碳，或镍催化剂如还原的镍、氧化的镍和阮内镍。

在该步骤中，相对于每摩尔化合物(XVIII)或其盐使用1摩尔至过量的酸或碱，或者酸可以用作溶剂。

虽然反应温度可随使用的化合物(XVIII)或其盐以及其它反应条件而变化，但该温度为0-200℃，优选20-150℃。反应时间为5分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

由此获得的化合物可通过已知的分离纯化方法，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱分离纯化。

本发明化合物(I)的起始化合物可以呈盐的形式，包括与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸和硫酸等)形成的盐和与有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸和苯磺酸等)形成的盐。当任何这些化合物具有酸性基团如-COOH等时，可以与无机碱(例如碱金属或碱土金属如钠、钾、钙和镁、氨水等)或有机碱(例如三C_1-3烷基胺如三乙胺等)形成盐。

在上述每种反应中，当起始化合物具有氨基、酰胺基、肼基、脲基、羧基或羟基作为取代基时，那么所述基团可以由肽化学领域通常采用的保护基团衍生化，如果希望得到想要的化合物时所述保护基团在反应后裂解。

氨基、酰胺基和脲基的保护基团例如可以是任选取代的C_1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基和乙基羰基等)、苯基羰基、C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基等)、苯氧基羰基(例如苯氧羰基)、C_7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基)、C_7-10芳烷基(例如苄基和4-甲氧基苄基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基等。上述各个基团的取代基可以是卤素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C_1-6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基等)和硝基，它们可以出现1至约3次。

羧基的保护基团例如可以是任选取代的C_1-6烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基和t-丁基等)、苯基、三苯甲基和甲硅烷基等。上述各个基团的取代基可以是卤素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C_1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和丁基羰基等)和硝基，它们可以出现1至约3次。

羟基的保护基团例如可以是任选取代的C_1-6烷基(例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基和叔丁基等)、苯基、C_7-10芳烷基(例如苄基等)、C_1-6烷基羰基(例如甲酰基、甲基羰基和乙基羰基等)、苯氧基羰基(例如苯氧羰基)、C_7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。上述各个基团的取代基可以是卤素原子(例如氟、氯、溴和碘等)、C_1-6烷基、苯基、C_7-10芳烷基、硝基等，它们可以出现1至约4次。

裂解保护基团的方法是本质上已知的方法或类似的方法，例如用酸、碱、还原剂、紫外光、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等处理。

含有本发明化合物(I)或(I′)的药物组合物预计可用于治疗和预防涉及CRF的疾病，如抑郁、严重抑郁、双相抑郁、精神抑郁、季节性情感障碍、复发性抑郁、产后精神抑郁、抑制症状、躁狂症、焦虑、一般性焦虑症、焦虑综合征、惊恐性障碍、恐怖症、社交恐怖症、强迫性神经失调、创伤后应激障碍、应激诱导的失眠、心理创伤后应激障碍、图雷特(氏)综合征、孤独症、感情障碍、适应障碍、情绪恶劣性障碍、睡眠障碍、失眠、双相型障碍、循环系统疾病、神经机能病、精神分裂症、消化性溃疡、过敏性肠综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、应激诱导的胃肠道病、神经性呕吐、消化性溃疡、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、与应激有关的胃肠道功能障碍和神经性呕吐、阿尔茨海默氏病、阿耳茨海默氏型老年痴呆、神经变性疾病如帕金森氏病和亨延顿氏病、多梗塞性痴呆、老年痴呆、神经性食欲不振、进食障碍、神经性厌食、饮食过量和其它摄食障碍、肥胖症、糖尿病、酒精依赖、服药恐怖(pharmacophinia)、停药、偏头痛、应激性头痛、紧张性头痛、局部缺血神经障碍、神经障碍、大脑性麻痹、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、肌肉抽搐、慢性疲乏综合征、青光眼、梅尼尔综合征、自动性失衡、秃头、高血压、心血管疾病、心动过速、充血性心脏病发作、呼吸过度(hyperplea)、支气管哮喘、呼吸暂停、婴儿猝死综合征、炎性疾病、疼痛、变应性紊乱、性无能、绝经期紊乱、受精障碍、不育、癌症、HIV感染导致的免疫功能异常、应激导致的免疫功能异常、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁或骨质疏松。

本发明的化合物(I)或(I′)可与药学上可接受的载体配制，并且可以固体制剂如片剂、胶囊、颗粒、粉末等；或液体制剂如糖浆、注射液等口服或肠胃外给药。另外，可以制成用于透皮给药的制剂如斑片、泥敷剂、软膏(包括乳膏)、硬膏、带、洗剂、液体和溶液、混悬液、乳剂、喷雾剂等。

对于药学上可接受的载体，使用并混合各种有机或无机的载体物质，该载体物质作为配制材料已经常规使用，作为固体制剂的填充剂、润滑剂、粘合剂、和崩解剂；液体制剂的赋形剂、增溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、和止痛剂。如果需要，可以使用制剂辅料如防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂、甜味剂等。

填充剂优选的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、微晶纤维素、轻质无水硅酸等。润滑剂优选的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石、胶体二氧化硅等。粘合剂优选的例子包括微晶纤维素、α-淀粉、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂优选的例子包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等。赋形剂优选的例子包括用于注射的水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油等。

如果需要，为了掩盖味道、肠溶衣或延长作用，可以按照本质上已知的方法包衣制备口服制剂。包衣剂的例子包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、吐温80、Pluronic F68[聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇]、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟甲基纤维素、Eudragit(由Rohm公司生产，甲基丙烯酸与丙烯酸的共聚物)等。

所述增溶剂优选的例子包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨甲烷(trisamiomethane)、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。所述混悬剂优选的例子包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙烯酸、卵磷脂、氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水的高分子物质如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；等等。等渗剂优选的例子包括氯化钠、甘油、D-甘露醇等。缓冲剂优选的例子包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐缓冲液等。止痛剂优选的例子包括苯甲醇等。防腐剂优选的例子包括对氧苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。抗氧化剂优选的例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。

下述实施例和实验描述了制造和使用本发明的方式和方法并且是说明性而非限制性的。应理解的是存在落入由本文所附权利要求限定的本发明精神和范围内的其它实施方式。

在下面的实施例中，在下述条件下进行制备HPLC。

设备：吉尔森高通量纯化系统

柱：YMC CombiPrep ODS-A S-5μm，50×20mm

溶剂：A；0.1％三氟乙酸水溶液，B；0.1％三氟乙酸的乙腈溶液

梯度循环：0.00分钟(A/B＝95/5)，1.00分钟(A/B＝95/5)，5.20分钟(A/B＝5/95)，6.40分钟(A/B＝5/95)，6.50分钟(A/B＝95/5)，6.60分钟(A/B＝95/5)

流速：20mL/分钟

检测：UV 220nm

实施例1

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺盐酸盐

2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯

将20g(99mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸在800mL二氯甲烷中的悬浮液于冰浴中冷却。向反应中加入二甲基甲酰胺(0.40mL)，随后滴加13.85g(109mmol)的草酸。使反应物升温至室温并搅拌6h。滴加甲醇(200mL)并搅拌反应物过夜。将该反应物浓缩得到残留物，将其溶解在二氯甲烷中并通过硅胶填料，用50％乙酸乙酯/己烷混合物洗脱。真空浓缩滤出液，得到21.5g(100％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.98(s，3H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H).

2-甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯

向21.5g(99.5mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的300mL四氢呋喃(THF)溶液中滴加300mL(597mmol)的甲胺(2M的THF溶液)进行处理并在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩至干，溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机物经硫酸钠干燥、过滤、并真空浓缩得到20.8g(100％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.82(d，J＝5.5Hz，3H)，3.9(s，3H)，6.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，8.04(J＝7.8Hz，1H)，8.57(s，1H).

MS计算值：210；测定值：211(M+H)。

3-氨基-2-甲基氨基苯甲酸甲酯

用氮气钝化20.7g(98mmol)的2-甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的1200mL甲醇溶液。向该溶液中加入5g(2.3mmol)的10％钯碳(50％湿)。用氢气吹洗反应物并在氢气球压力下搅拌7h。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到17.5g(99％)标题化合物。

MS计算值：180；测定值：181(M+H)。

1-甲基-2-氧代-1，3-二氢-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯

向17.5g(97mmol)的3-氨基-2-甲基氨基苯甲酸甲酯的550mL四氢呋喃溶液中加入20.5g(146mmol)的1，1’-羰基二咪唑并在室温下搅拌反应物过夜。在50℃加热反应物2小时并使其冷却到室温过夜。真空浓缩反应物并且残留物溶于1L乙酸乙酯中，用400mL水洗涤。有机物经硫酸钠干燥、过滤、并真空浓缩得到残留物。该残留物经快速层析纯化，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷溶液洗脱，得到7.22g(78％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.59(s，3H)，3.95(s，3H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)。

MS计算值：206；测定值：207(M+H)。

1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

用10mL乙醚稀释8.5mL(17mmol)的氯化丙基镁溶液(2M的乙醚溶液)并在冰浴中冷却。向该溶液中缓慢加入1.0g(4.85mmol)的1-甲基-2-氧代-1，3-二氢-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯并在35℃下搅拌反应物过夜。用50mL甲醇、100mL水和10mL的1N盐酸水溶液淬灭反应。所述含水混合物用50mL乙醚萃取和用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机物，硫酸钠干燥、过滤、和真空浓缩得到残留物。将该残留物溶于50mL乙醇并加入10mL的6N盐酸水溶液。在75℃下加热该混合物2h，然后真空浓缩。将所得残留物溶解于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。有机物经硫酸钠干燥、过滤、和真空浓缩得到1.05g的粗1-甲基-7-(1-丙基丁-1-烯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，不用进一步纯化就将其用于下一步中。MS计算值：244；测定值：245(M+H)。将该粗物质溶于50mL甲醇中并用氮气钝化。该溶液用300mg(2.16mmol)的10％钯碳(50％湿)处理，用氢气吹洗并在氢气球压力下搅拌36h。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩。由此得到的粗残渣经快速层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷混合物洗脱。所得不纯的混合物用乙醚研磨并过滤。真空浓缩含有标题化合物和少量未鉴定杂质的滤液。由此得到的残留物不用进一步纯化即用于下一步反应。

MS计算值：246；测定值：247(M+H)。

2-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

将粗1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(710mg，2.88mmol)溶解于10mL磷酰氯中并在100℃下加热过夜。使反应物冷却至室温并真空浓缩。将由此得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥、过滤、和真空浓缩得到655mg(86％)标题化合物，不用进一步纯化就将其用于在下一步中。

MS计算值：264；测定值：265(M+H)。

在100℃下加热100mg(0.38mmol)的2-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑和163mg(0.76mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基胺的纯混合物过夜。将反应物冷却至室温并且将残留物溶解于10mL二氯甲烷中，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。由此得到的残留物经制备HPLC纯化得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该盐溶解于甲醇中并用盐酸(1N的乙醚溶液)处理。真空浓缩该溶液得到40mg(23％)的呈盐酸盐形式的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.4Hz，6H)，1.26(m，4H)，1.71(m，4H)，2.12(s，3H)，3.40(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，6.93(s，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.03(s，1H)，7.09(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(br s，1H)。

MS计算值：443；测定值：444(M+H)。

按照类似的方法制备了下述化合物。

表1

实施例8

{2-[(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}(4-甲氧基苯基)甲酮.

7-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

用15mL THF稀释12mL(6.00mmol)的4-甲氧基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液)并在冰浴中冷却。向该溶液中缓慢加入309mg(1.50mmol)的1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯并在60℃下搅拌该反应物24h。用水淬灭该反应。含水混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经柱层析纯化，用20-70％乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到标题化合物(148mg，35％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.00(s，3H)，3.87(s，3H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝7.2Hz，2H)。

MS计算值：282；测定值：283(M+H)。

(2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)(4-甲氧基苯基)-甲酮

将145mg(0.514mmol)的7-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的混合物溶解于1.5mL磷酰氯中并在100℃下加热18h。使反应物冷却至室温并真空浓缩。将由此得到的残留物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到124mg(80％)标题化合物，不用进一步纯化就将其用于在下一步中。

MS计算值：300；测定值：301(M+H)。

{2-[(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}(4-甲氧基苯基)甲酮

将120mg(0.399mmol)的(2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基)(4-甲氧基苯基)-甲酮和216mg(0.998mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基胺在0.5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于100℃加热20h。将反应物冷却至室温并且将残留物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。由此得到的残留物经制备HPLC纯化得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该盐溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到30mg(16％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.19(s，3H)，3.56(s，3H)，3.82(s，3H)，3.91(s，3H)，5.94(m，1H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H)；MS计算值：481；测定值：482(M+H)。

实施例9

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(1-乙基丁基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺

4-溴-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮

在135℃下加热20.0g(103mmol)的3-甲基-4-硝基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮在168mL的48％氢溴酸中的溶液6h。另外加入33mL的48％氢溴酸并在135℃下搅拌反应物过夜。将反应物冷却至室温并淬灭于1675mL冰水中。通过加入125mL饱和氨水溶液将所得悬浮液调节至pH9。过滤沉淀并用200mL水洗涤，在50℃烘箱中真空干燥过夜得到17.58g(75％)标题产物，呈淡黄色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.54(3H，s)，7.08(1H，d，J＝4.9Hz)，7.94(1H，d，J＝4.9Hz)，11.71(1H，s)。

MS计算值：227；测定值：228(M+H)。

(E)-4-(己-3-烯-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮

将0.68g(3.0mmol)的4-溴-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮和0.17g(0.20mmol)的PdCl₂dppf-二氯甲烷络合物的混合物溶解于12mL甲苯中，并用3.8mL(7.7mmol)的2N碳酸钠和0.72g(3.6mmol)的(Z)-2-(己-3-烯-3-基)苯并[d][1，3，2]二氧杂硼杂环戊二烯(dioxaborole)处理。所得混合物在90℃下加热5h，在水和乙酸乙酯中分配，过滤除去细的沉淀并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。由此得到的棕色油状物经快速层析纯化，用25％甲醇/二氯甲烷混合物洗脱，得到0.40g(58％)标题化合物，呈乳白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.01(3H，t，J＝7.6Hz)，1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，2.29-2.36(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.4Hz)，3.46(3H，s)，5.46(1H，t，J＝7.2Hz)，6.98(1H，d，J＝5.3Hz)，8.28(1H，d，J＝5.1Hz)，10.83(1H，brs)。

MS计算值：231；测定值：232(M+H)。

4-(己-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮

向0.36g(1.6mmol)(E)-4-(己-3-烯-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮的30mL乙醇溶液中加入0.99g(10mol％Pd)的钯碳(50％湿，Degussa类型)。通过气球使反应物保持在氢气氛下并在室温下搅拌6h。过滤除去催化剂并且滤液真空浓缩得到0.33g(91％)标题化合物，呈灰白色油状，静置固化。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.12-1.29(2H，m)，1.66-1.82(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，3.21-3.28(1H，m)，3.67(3H，s)，6.94(1H，d，J＝5.2Hz)，8.31(1H，d，J＝5.2Hz)，10.25(1H，br s)。

MS计算值：233；测定值：234(M+H)。

2-氯-4-(己-3-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶

根据前述制备2-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑的方法由4-(己-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮制备，分离产率为68％。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.80(3H，t，J＝7.4Hz)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.06-1.31(2H，m)，1.68-1.93(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，3.30-3.37(1H，m)，4.05(3H，s)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，8.43(1H，d，J＝5.4Hz)。

MS计算值：251；测定值：252(M+H)。

根据前述制备2-氯-4-(己-3-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的方法制备，分离产率为47％。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14-1.32(2H，m)，1.68-1.84(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.18(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，3.82(3H，s)，3.90(3H，s)，5.98(1H，br s)，6.94(1H，s)，7.06(1H，s)，7.23(1H，d，J＝4.5Hz)，8.29(1H，d，J＝5.3Hz)。

MS计算值：430；测定值：431(M+H)。

按照类似的方法制备了下述化合物。

表2

实施例12

4-[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]庚-4-醇

2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯

将20g(99mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸在800mL二氯甲烷中的悬浮液于冰浴中冷却。向反应混合物中加入二甲基甲酰胺(0.40mL)，随后滴加13.85g(109mmol)草酰氯。使反应物升温至室温并搅拌6h。滴加甲醇(200mL)并搅拌反应物过夜。真空蒸发溶剂。残留物用正己烷研磨。通过过滤收集所得固体，用己烷洗涤并真空干燥得到21.0g(98％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.98(3H，s)，7.49(1H，t，J＝8.4Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)。

2-[(2-羟乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯

向4.70g(21.9mmol)的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的300mL的THF溶液中滴加300mL的2-乙醇胺(80mmol)并且将该混合物回流过夜。将反应物浓缩至干，溶解于乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。有机物经硫酸镁干燥、过滤、和真空浓缩得到5.00g(20.8mmol，95％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.68(1H，br)，3.12(2H，dd，J＝4.8，10.2Hz)，3.85(2H，t，J＝4.8Hz)，3.92(1H，s)，6.69(1H，t，J＝8.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，8.72(1H，br)。

MS计算值：240；测定值：241(M+H)。

9-硝基-2，3-二氢-4，1-苯并氧氮杂-5(1H)-酮

在0℃下向2.00g(8.32mmol)的2-[(2-羟乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯的150mL的THF溶液中滴加6N HCl(100mL)并且搅拌该混合物30分钟。回流该反应混合物16h。冷却至室温后，用水(150ml)稀释该混合物并真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯中并用硫酸氢钠水溶液和水洗涤。有机物经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到1.03g(5.00mmol，60％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.91-3.95(2H，m)，4.58-4.61(2H，m)，6.79(1H，t，J＝8.4Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.43(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.96(1H，br)。

MS计算值：208；测定值：209(M+H)。

9-氨基-2，3-二氢-4，1-苯并氧氮杂-5(1H)-酮

用氮气钝化500mg(2.42mmol)的9-硝基-2，3-二氢-4，1-苯并氧氮杂-5(1H)-酮在500mL甲醇中的溶液。向该溶液中加入100mg的10％钯碳(50％湿)，用氢气吹洗该反应物并在氢气球压力下搅拌6h。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到430mg(99％)标题化合物。

¹H NMR(CD₃OD)δ：3.00-3.03(2H，m)，3.77-3.80(2H，m)，5.95(1H，t，J＝8.4Hz)，6.25(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)。

MS计算值：178；测定值：179(M+H)。

4，5-二氢-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮杂-2，7(1H)-二酮

向200mg(1.13mmol)的9-氨基-2，3-二氢-4，1-苯并氧氮杂-5(1H)-酮在20mL的THF中的溶液中加入280mg(2mmol)的1，1’-羰基二咪唑，并且在室温下搅拌该反应混合物过夜。在50℃下加热该反应混合物4h并使其冷却至室温。真空浓缩该反应物并且将残留物溶解于乙酸乙酯/正己烷(1∶1)的混合物中，用水洗涤。有机物经硫酸钠干燥、过滤、和真空浓缩得到286mg(1.40mmol，70％)标题化合物。

¹H NMR(CD₃OD)δ：4.25-4.27(2H，m)，4.75-4.77(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝1.2，8.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)。

MS计算值：204；测定值：205(M+H)。

2-氯-4，5-二氢-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮杂-7-酮

将4，5-二氢-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮杂-2，7(1H)-二酮(1.00g，4.89 mmol)溶解于15 mL磷酰氯中并在110℃下加热6h。使反应物冷却至室温，倒入带冰的水中，并搅拌1h。该含水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到1.06g(98％)标题化合物，不用进一步纯化就将其用于在下一步反应中。

MS计算值：222；测定值：223(M+H)。

2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-4，5-二氢-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮杂-7-酮

将1.06g(4.77mmol)的2-氯-4，5-二氢-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮杂-7-酮和1.73g(14.3mmol)的2，4-甲基苯胺在0.1ml的N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于100℃加热过夜。将反应物冷却至室温并且残留物溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)研磨，得到0.96g(66％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.14(3H，s)，2.22(3H，s)，4.35-4.37(2H，m)，4.78-4.80(2H，m)，5.98(1H，br)，6.59(1H，d，J＝7.2 Hz)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.72(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)。

MS计算值：307；测定值：308(M+H)。

4-[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-1-(2-羟乙基)-1H)苯并咪唑-7-基]庚-4-醇

向30mL正丙基溴化镁(27％的四氢呋喃溶液)的回流溶液中加入500mg(1.63mmol)的2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-4，5-二氢-7H-咪唑并[4，5，1-jk][4，1]苯并氧氮杂-7-酮并且回流该混合物1h。将反应混合物冷却至室温并用50mL水稀释，1N HCl中和。该含水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。由此得到的残留物经制备HPLC纯化得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该盐溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到161mg(0.41mmol，25％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.23-1.41(4H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.13(3H，s)，2.22(3H，s)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，6.59(1H，d，J＝7.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.03(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)。

MS计算值：395；测定值：396(M+H)。

按照类似的方法制备了下述化合物。

表3

实施例14

2-[2-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇

用氮气钝化100mg(0.25mmol)的9-硝基-2，3-二氢-4，1-苯并氧氮杂-5(1H)-酮的3mL乙醇溶液。向该溶液中加入阮内镍的乙醇溶液，用氢气吹洗反应物并在氢气球压力下搅拌6h。过滤除去催化剂并且真空浓缩滤液。由此得到的残留物经制备HPLC纯化得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。将该盐溶解于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到27mg(0.07mmol，28％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.92(6H，t，J＝7,5Hz)，1.22-1.41(4H，m)，1.79-1.89(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.12(3H，s)，2.22(3H，s)，2.87(1H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，6.59(1H，d，J＝7.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，6.87(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，t，J＝8.1Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)。

MS计算值：379；测定值：380(M+H)。

实施例15

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

7-溴-2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑

将7-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2.20g，9.69mmol)溶于30mL磷酰氯中并在110℃加热该混合物2天。使反应物冷却至室温，倒入带冰的水中，并搅拌1h。该含水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到2.32g标题化合物，不用进一步纯化就将其用于在下一步反应中。

MS计算值：243；测定值：244(M+H)。

7-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

将2.32g(9.69mmol)的7-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和4.98g(29.1mmol)的4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺在0.5mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于110℃加热2天。将反应物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。混合物用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨得到3.13g(8.23mmol，85％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：2.17(3H，s)，3.82(3H，s)，4.04(3H，s)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.56(1H，t，J＝8.1Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)。

MS计算值：379；测定值：380(M+H)。

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三氟乙酸盐

向25mg(65.6mol)的7-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺、11.8mg(78.7mol)的2-乙基苯基硼酸、12.0mg(13.1mol)的三(二亚苄基丙酮)合二钯和12.5mg(26.2mol)的2-(二环己基膦)-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯在1mL的1，2-二甲氧基乙烷的混合物中加入131μl的1M磷酸钾水溶液中。在130℃下微波辐射加热该反应混合物10分钟，并让其冷却至室温。反应混合物用二氯甲烷和水稀释，用过滤管(Wattmann制造)分离并真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，得到2.5mg(9.8％)呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(3H，s)，2.40-2.54(2H，m)，3.07(3H，s)，3.80(3H，s)，6.78(1H，d，J＝2.4Hz)， 6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，t，J＝7.8Hz)，7.23-7.41(4H，m)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)。

MS计算值：405；测定值：406(M+H)。

实施例16-60

按照实施例15所述类似的方法制备表4中呈三氟乙酸盐形式的实施例16-54和游离碱形式的实施例55-60。

表4

实施例61

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

在100℃下搅拌280mg(1.23mmol)的7-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、222mg(1.48mmol)的2-乙基苯基硼酸、113mg(0.0123mmol)的三(二亚苄基丙酮)合二钯、29mg(0.0615mmol)的X-Phos和522mg(2.46mmol)的磷酸钾在9mL甲苯中的混合物4小时。冷却后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合并通过塞力特硅藻土。滤液用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用25-65％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到200mg(64％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.04(3H，t，J＝7.7Hz)，2.34-2.52(2H，m)，2.84(3H，s)，6.86-6.98(2H，m)，7.05-7.08(2H，m)，7.18-7.39(3H，m)，8.58(1H，br s)。

MS计算值：252；测定值：253(M+H)。

2-氯-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在80℃下搅拌190mg(0.753mmol)的7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和1.5mL磷酰氯的混合物5小时。冷却后，将反应混合物倒入冰中并用12N氢氧化钠中和。用乙酸乙酯(X2)萃取含水混悬液。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用3-10％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到123mg(60％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.30-2.48(2H，m)，3.19(3H，s)，7.05-7.15(1H，m)，7.26-7.45(5H，m)，7.60(1H，m)。

MS计算值：270，272；测定值：271，273(M+H)。

在120℃下搅拌100mg(0.369mmol)的2-氯-7-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑和239mg(1.11mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺的混合物15小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后加入乙酸乙酯。所得结晶经过滤收集并用水和乙酸乙酯洗涤，并悬浮于热乙酸乙酯中。冷却至室温后，结晶经过滤收集并用乙酸乙酯和50％二甲亚砜/甲醇混合物洗涤，得到90mg(54％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.16(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，3.09(3H，s)，3.81(3H，s)，5.79(1H，br s)，6.88-6.92(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.26-7.41(4H，m)，7.52(1H，d，J＝7.8Hz)。

MS计算值：449，451；测定值：450，452(M+H)。

按照类似的方法制备了下述化合物。

表5

实施例64

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-{2-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1H-苯并咪唑-2-胺

将33mg(0.0813mmol)的2-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基]苯甲醛、0.033mL(0.325mmol)的40％甲胺的甲醇溶液和1mL乙醇的混合物回流4小时。冷却后，加入9.2mg(0.244mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌该混合物4小时，并加入15mg(0.407mmol)硼氢化钠。在室温下搅拌15小时后，用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备HPLC和碱性硅胶柱层析纯化，用50-100％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到5mg(17％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.18(3H，s)，2.27(3H，s)，3.08(3H，s)，3.57(2H，s)，3.81(3H，s)，6.79(1H，s)，6.87-6.89(2H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.33-7.53(5H，m)。

实施例65

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-胺

1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

将50mg(0.220mmol)的7-溴-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、0.035mL(0.440mmol)的3-甲基吡唑、42mg(0.0220mmol)碘化铜(I)和61mg(0.440mmol)碳酸钾在1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混悬液于190℃微波辐射搅拌2小时。冷却后，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用25％乙酸乙酯/正己烷混合物洗脱，得到57mg含有标题化合物的混合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.34(3H，s)，2.98(3H，s)，6.26(1H，d，J＝2.2Hz)，6.97-7.18(3H，m)，7.57(1H，d，J＝2.2Hz)，9.60(1H，br s)。

MS计算值：228；测定值：229(M+H)。

在80℃下搅拌17mg(0.0745mmol)的1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮在0.5mL磷酰氯中的混合物5天。冷却后，真空蒸发掉磷酰氯。残留物用12N氢氧化钠水溶液中和。用乙酸乙酯(X2)萃取该含水混悬液。合并有机层，用水(X1)和盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备TLC纯化，用30％乙酸乙酯/正己烷混合物洗脱得到2-氯-1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑。在120℃下搅拌上述得到2-氯-1-甲基-7-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑、48mg(0.223mmol)的4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺和0.15mL的1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物3天。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯(X2)萃取该含水混悬液。合并有机层，用水(X1)和盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备TLC纯化，用75％乙酸乙酯/正己烷混合物洗脱得到5.7mg(18％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.17(3H，s)，2.40(3H，s)，3.23(3H，s)，3.80(3H，s)，5.87(1H，br s)，6.28(1H，d，J＝2.1Hz)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00-7.13(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(1H，d，J＝2.1Hz)。

MS计算值：425，427；测定值：426，428(M+H)。

实施例66

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

7-肼基-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向5.0g(30.6mmol)7-氨基-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的16mL浓盐酸悬浮液中加入8mL的2.18g(31.6mmol)亚硝酸钠水溶液，在0℃下搅拌该混合物30分钟。将氯化锡(II)(18.0g，94.9mmol)溶于10mL浓盐酸中，并在0℃下将该溶液加入反应混合物中。1小时后，用12N氢氧化钠碱化该混合物，向该悬浮液中随后加入乙酸乙酯。加入24.6mL二碳酸二叔丁酯(107mmol)后，在室温下搅拌该混合物15小时。分离水层并用乙酸乙酯(X1)萃取。有机层用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留的固体用己烷洗涤得到8.53g标题化合物的叔丁氧羰基衍生物，呈黄色晶体。在室温下搅拌8.53g(17.8mmol)标题化合物的叔丁氧羰基衍生物在100mL的4N氯化氢甲醇溶液中的悬浮液12小时。经过滤收集所得结晶并用甲醇洗涤得到3.17g(52％)标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.52(3H，s)，6.79-6.82(2H，m)，6.98(1H，t，J＝8.0Hz)，8.02(1H，s)，10.03(2H，s)，11.00(1H，s)。

7-(2，4-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向211mg(0.986mmol)7-肼基-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的2mL乙酸悬浮液中加入0.13mL(0.986mmol)3，5-庚二酮，在100℃搅拌该混合物2小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，50-80％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到221mg(83％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.8Hz)，2.35-2.53(2H，br)，2.69(2H，q，J＝7.8Hz)，2.85(3H，s)，6.06(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.08(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，9.49(1H，br s)。

2-氯-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在85℃下搅拌220mg(0.814mmol)7-(2，4-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮在2mL磷酰氯中的混合物4小时。冷却后，真空蒸发掉磷酰氯。残留物用冰冷水稀释并用氢氧化钠水溶液中和。含水混悬液用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用水(X1)和盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，25-50％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到181mg(77％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.44(2H，q，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.20(3H，s)，6.10(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)。

MS计算值：288，290；测定值：289，291(M+H)。

在110℃下搅拌83mg(0.287mmol)2-氯-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑、186mg(0.862mmol)4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺和0.15mL1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物20小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物，随后加入乙酸乙酯。过滤收集所得结晶并用水和乙酸乙酯洗涤得到112mg(83％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.18(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，2.17(3H，s)，2.49(2H，q，J＝7.4Hz)，2.72(2H，q，J＝7.6Hz)，3.07(3H，s)，3.81(3H，s)，5.81(1H，br s)，6.09(1H，s)，6.93-7.16(4H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)。

MS计算值：467，469；测定值：468，470(M+H)。

按照类似的方法制备了下述化合物。

表6

实施例69

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向257mg(1.57mmol)7-氨基-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮在2mL乙酸中的混悬液中加入0.18mL(1.57mmol)的2，5-己二酮，在90℃搅拌该混合物1小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该反应混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，25-50％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到258mg(68％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.97(6H，s)，2.79(3H，s)，5.92(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.08-7.16(2H，m)，9.45(1H，s)。

2-氯-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在85℃搅拌239mg(0.991mmol)7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮在2mL磷酰氯中的混合物4小时。冷却后，真空蒸发掉磷酰氯。残留物用冰稀释并用氢氧化钠水溶液中和。含水混悬液用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用水(X1)和盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用10-20％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到185mg(72％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.94(6H，s)，3.09(3H，s)，5.95(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)。

MS计算值：259；测定值：260(M+H)。

在110℃搅拌90mg(0.347mmol)2-氯-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑和225mg(1.04mmol)4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺的混合物15小时。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用60-90％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱。收集所需的级分并真空蒸发，残留固体用乙醚洗涤得到53.4mg(35％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.99(6H，s)，2.19(3H，s)，2.96(3H，s)，3.81(3H，s)，5.94(2H，s)，6.92-6.96(2H，m)，7.05(1H，d，J＝1.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)。

MS计算值：438，440；测定值：439，441(M+H)。

实施例70-71

按照实施例15所述类似的方法制备表7中的实施例70和71。

表7

实施例72

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并咪唑-2-胺

按照实施例66所述类似的方式制备该化合物。

¹H NMR(CDCll₃)δ：2.13(3H，s)，2.42(3H，s)，3.19(3H，s)，3.79(3H，s)，5.81(1H，br s)，6.45(1H，s)，6.91-6.96(2H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.23(5H，s)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)。MS计算值：501，503；测定值：502，504(M+H)。

实施例73

4-[1-(2-羟乙基)-2-(均三甲苯基氨基)-1H-苯并咪唑-7-基]庚-4-醇

按照实施例12所述类似的方式制备该化合物。

mp 267-270℃

¹H NMR(CD₃OD)δ：1.24(6H，t，J＝7，5Hz)，1.60-1.74(4H，m)，2.16-2.40(4H，m)，2.52(6H，s)，2.63(3H，s)，4.47(2H，t，J＝4.8Hz)，5.19(2H，t，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.28(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)。MS计算值：409；测定值：410(M+H)。

实施例74

2-[2-(均三甲苯基氨基)-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇

按照实施例14前述类似的方式制备该化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.20-1.40(4H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.53(6H，s)，2.63(3H，s)，2.87(1H，m)，4.21(2H，t，J＝4.8Hz)，4.45(2H，t，J＝4.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)，7.27(2H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.8，1.2Hz)。

MS计算值：393；测定值：394(M+H)。

实施例75

2-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-羟基-1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙基乙酸酯

用乙酸酐(1mL)处理4-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-7-基]庚-4-醇(100mg，0.22mmol)的吡啶(5mL)溶液并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析得到97mg(0.20mmol，89％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.23-1.41(4H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.12(3H，s)，2.15(3H，s)，3.80(3H，s)，4.56(2H，t，J＝4.8Hz)，4.85(2H，t，J＝4.8Hz)，6.80(1H，d，J＝2.1Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝2.1Hz)，7.03(1H，t，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)。

MS计算值：487；测定值：488(M+H)。

实施例76

2-{2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-[(1E)-1-丙基丁-1-烯-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙基乙酸酯和2-{2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-[(1Z)-1-丙基丁-1-烯-1-基]-1H-苯并咪唑-1-基}乙基乙酸酯

在室温下搅拌2-[2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-羟基-1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙基乙酸酯(50mg，0.10mmol)和三乙基硅烷(1mL)的乙醚(10mL)溶液14h。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析得到11mg(0.023mmol，23％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.92(6H，t，J＝7，5Hz)，1.28-1.49(4H，m)，1.78-1.91(2H，m)，2.08(3H，s)，2.17(3H，s)，3.79(3H，s)，4.20-4.41(4H，m)，5.57(0.8H，t，J＝7.2Hz)，5.65(0.2H，t，J＝7.2Hz)，6.75(1H，d，J＝7.2Hz)，6.80(1H，d，J＝2.1Hz)，6.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.04(1H，t，J＝7.2Hz)，7.41(1H，d，J＝7.2Hz)。MS计算值：469；测定值：470(M+H)。

实施例77

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

7-(1-乙基-1-羟丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

在0℃将溴化乙基镁(3M的乙醚溶液；32mL，96mmol)溶液滴加入3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(5.00g，24.2mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混悬液中。在40℃搅拌该混合物过夜。用水和1N HCl淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经乙醇/乙醚结晶得到标题化合物，呈无色晶体(3.39g，70％)。mp199-201℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.90-2.20(m，5H)，3.84(s，3H)，6.90-7.05(m，3H)，9.10-9.30(m，1H)。

MS计算值：234；测定值：235(M+H)。

7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

在50℃搅拌7-(1-乙基-1-羟丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(6.00g，25.6mmol)和6N HCl(20mL)在乙醇(100mL)中的混合物3h。真空浓缩该混合物，将所得残留物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸钾水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到淡黄色油状物，不用进一步纯化就将其用于在下一步反应中。MS计算值：216；测定值：217(M+H)。将粗物质溶解于乙醇(150mL)中。用10％钯碳(50％湿；1.00g)处理该溶液，用氢气吹洗，并在5氢气压下搅拌7h。过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。残留物经乙醇/乙醚结晶得到呈无色结晶的标题化合物(3.02g，54％)。mp 130-132℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝6.6Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.65(s，3H)，6.85-6.98(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，10.2-10.5(m，1H)。

MS计算值：218；测定值：219(M+H)。

4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

将2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)(94mg，0.57mmol)加入7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2.90g，13.3mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(1.95g，14.6mmol)在四氯化碳(250mL)中的混合物中。在70℃搅拌该混合物2天。真空浓缩反应物，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残留物。残留物经乙醇/异丙醇结晶，得到呈无色结晶的标题化合物(2.28g，68％)。mp 165-166℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，3.64(s，3H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，8.55(s，1H)。MS计算值：251；测定值：252(M+H)。

2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在90℃搅拌4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.17g，4.63mmol)在磷酰氯(28g)中的混合物3h。使反应物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到残留物。残留物经硅胶层析(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并经乙酸乙酯-己烷结晶得到呈无色结晶的标题化合物(1.03g，82％)。mp 94-95℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.90(m，4H)，3.20-3.30(m，1H)，4.01(s，3H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)。MS计算值：270；测定值：271(M+H)。

在氮气氛下于130℃搅拌2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(140mg，0.52mmol)、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(335mg，1.55mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5滴)的混合物2天。将该混合物溶于乙酸乙酯/水中，乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并浓缩得到棕色油状物。该油状物经硅胶层析(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并经异丙醇结晶，得到呈无色结晶的标题化合物(115mg，49％)。mp.218-220℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.15(s，3H)，3.10-3.25(m，1H)，3.76(s，3H)，3.79(s，3H)，6.08(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.03(s，1H)，7.10-7.20(m，1H)。MS计算值：449；测定值：450(M+H)。

按照实施例77所述类似的方法制备实施例78-96。

实施例78

4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 219-221℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.16(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.07(s，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.05-7.20(m，1H)。

MS计算值：405；测定值：406(M+H)。

实施例79

4-氯-N-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 147-149℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，3.87(s，3H)，6.75-6.90(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.45(m，2H)，8.30-8.40(m，1H)。

MS计算值：479；测定值：480(M+H)。

实施例80

4-氯-N-(2，4-二氯苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 130-132℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.84(s，3H)，6.72(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)。MS计算值：395；测定值：396(M+H)。

实施例81

4-氯-N-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 126-128℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.1 5-3.30(m，1H)，3.87(s，3H)，6.81(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，3H)，8.30-8.40(m，1H)。MS计算值：445；测定值：446(M+H)。

实施例82

N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 247-249℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.55-1.80(m，4H)，2.17(s，6H)，3.00-3.20(m，1H)，3.40-3.65(m，3H)，5.90-6.00(m，1H)，6.70-6.90(m，2H)，7.00-7.20(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)。MS计算值：434；测定值：435(M+H)。

实施例83

4-氯-N-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 247-249℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.55-1.80(m，4H)，2.18(s，6H)，3.00-3.20(m，1H)，3.40-3.65(m，3H)，5.90-6.00(m，1H)，6.70-6.90(m，2H)，7.05-7.20(m，2H)。MS计算值：389；测定值：390(M+H)。

实施例84

N-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 136-138℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.84(s，3H)，6.81(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)。MS计算值：440；测定值：441(M+H)。

实施例85

N-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 127-129℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.5 Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.85(s，3H)，6.80(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)。MS计算值：440；测定值：441(M+H)。

实施例86

N-(2-溴-4-甲基苯基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 174-176℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.30(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.80(s，3H)，6.74(s，1H)，6.94(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)。MS计算值：420；测定值：421(M+H)。

实施例87

4-氯-N-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 122-123℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.25(m，1H)，3.87(s，3H)，6.81(s，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)。MS计算值：445；测定值：446(M+H)。

实施例88

N⁵-[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]-N²，N²，4-三甲基吡啶-2，5-二胺

mp 224-226℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.26(s，3H)，3.00-3.20(m，1H)，3.07(s，6H)，3.59(s，3H)，5.90(s，1H)，6.41(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)。MS计算值：385；测定值：386(M+H)。

实施例89

N-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 210-211℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.15-1.35(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25-3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.07(s，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.00-7.20(m，2H)。MS计算值：477；测定值：478(M+H)。

实施例90

4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 204-206℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.75(m，4H)，2.15(s，3H)，3.25-3.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.08(s，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)。MS计算值：433；测定值：434(M+H)。

实施例91

4-氯-N-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 146-148℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.84(s，3H)，6.79(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)。MS计算值：423；测定值：424(M+H)。

实施例92

N-(2-溴-4-氯苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 145-147℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.84(s，3H)，6.80(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)。MS计算值：469；测定值：470(M+H)。

实施例93

N-(4-溴-2-氯苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 145-147℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.1-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.84(s，3H)，6.79(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)。MS计算值：469；测定值：470(M+H)。

实施例94

4-氯-N-[4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 130-132℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.40(m，1H)，3.81(s，3H)，6.56(s，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，8.00-8.20(m，1H)。MS计算值：473；测定值：474(M+H)。

实施例95

4-氯-N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 128-129℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(6H，t，J＝7.4Hz)1.65-1.88(4H，m)3.14-3.27(1H，m)3.88(3H，s)6.94-7.04(2H，m)7.20-7.28(1H，m)7.55(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)7.66(1H，d，J＝1.9Hz)8.20(1H，d，J＝9.9Hz)

MS计算值：429；测定值：430(M+H)。

实施例96

4-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 198-199℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.17(s，3H)，3.15(m，1H)，3.72(s，3H)，3.78(s，3H)，6.11(bs，1H)，6.77(s，1H)，6.81(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.20-7.30(m，1H)。

MS计算值：449；测定值：450(M+H)。

实施例97

4-氯-2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在100℃下加热2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(5.5g，20.2mmol)、2，4-二氯-6-甲基苯酚(10g，56.5mmol)和碳酸钾(8.4g，60.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(55mL)溶液9h。向该混合物中加入2，4-二氯-6-甲基苯酚(5g，28.3mmol)和碳酸钾(4.2g，30.4mmol)并在100℃加热16h。另加入2，4-二氯-6-甲基苯酚(5g，28.3mmol)和碳酸钾(4.2g，30.4mmol)并在100℃加热9h。冷却后，用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物经NH硅胶柱层析纯化，用12.5％乙酸乙酯/正己烷洗脱。所得固体经10％乙酸乙酯/正己烷重结晶得到5.3g(64％)呈无色结晶的标题化合物。

mp 155-157℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.64-1.86(m，4H)，2.31(s，3H)，3.17-3.28(m，1H)，3.99(s，3H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS计算值：410；测定值：411(M+H)。

按照实施例97所述类似的方法制备实施例98-99。

实施例98

4-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 87-89℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(6H，t，J＝7.3Hz)1.63-1.88(4H，m)3.16-3.28(1H，m)3.97(3H，s)6.96(1H，d，J＝8.2Hz)7.18(1H，d，J＝8.2Hz)7.32(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)7.47(1H，d，J＝2.5Hz)7.74(1H，d，J＝8.8Hz)。

MS计算值：396；测定值：397(M+H)。

实施例99

4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-(均三甲苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 137-139℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(6H，t，J＝7.4Hz)1.65-1.87(4H，m)2.17(6H，s)2.30(3H，s)3.17-3.29(1H，m)3.97(3H，s)6.87-6.95(3H，m)7.12(1H，d，J＝8.2Hz)。

MS计算值：370；测定值：371(M+H)。

实施例100

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

将4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(250mg，0.841mmol)、无水碘化亚铜(cuprus iodide)(192mg，1.01mmol)和28％甲醇钠的甲醇(5.2 mL)溶液在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中溶液于100℃加热1h。冷却后，用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(190mg，0.765mmol，91％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.80(4H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.63(3H，s)，3.90(3H，s)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.4Hz)，8.39(1H，br)。

MS计算值：248；测定值：249(M+H)。

2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑

在110℃搅拌7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(190mg，0.765mmol)在磷酰氯(2.14mL)中的混合物6h。使反应物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并经乙酸乙酯/正己烷结晶得到呈无色结晶的标题化合物(123mg，60％)。

MS计算值：266；测定值：267(M+H)。

在氮气氛下于130℃搅拌2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑(120mg，0.450mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(231mg，1.35mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)的混合物2天。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并经异丙醇结晶得到呈无色结晶的标题化合物(100mg，55％)。

mp 188-189℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.08(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82(s，3H)，3.90(s，3H)，5.89(m，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83(d，J＝1.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)。MS计算值：401；测定值：402(M+H)。

实施例101

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

回流4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(250mg，0.84mmol)、四(三苯基膦)合钯(194mg，0.168mmol)、四甲基锡(1.16mL，8.4mmol)的六甲基磷酸三酰胺(5mL)溶液18h。冷却后，用水稀释该混合物并用二氯甲烷萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝90∶10-50∶50)得到标题化合物(111mg，0.48mmol，57％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(6H，t，J＝7.5Hz)，1.55-1.80(4H，m)，2.38(3H，s)，3.10-3.20(1H，m)，3.65(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz))，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，10.15(1H，br)。

MS计算值：232；测定值：233(M+H)。

2-氯-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑

在110℃搅拌7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(105mg，0.452mmol)在磷酰氯(1.23mL)中的混合物3h。使反应物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并经乙酸乙酯/正己烷结晶得到呈无色结晶的标题化合物(100mg，88％)。

MS计算值：250；测定值：251(M+H)。

在氮气氛下于120℃搅拌2-氯-7-(1-乙基丙基)-1，4-二甲基-1H-苯并咪唑(100mg，0.399mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(205mg，1.20mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)的混合物2天。用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)并经异丙醇结晶得到呈无色结晶的标题化合物(53mg，34％)。

mp 201-202℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.11(s，3H)，2.45(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，6.00(m，1H)，6.78(d，J＝2.1Hz，1H)，6.80-6.95(m，3H)。MS计算值：385；Found测定值：386(M+H)。

实施例102

[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯

2，3-二氨基苯甲酸甲酯

向2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(15g，76.5mmol)的甲醇(800mL)混悬液中加入10％钯碳(50％湿；6.5g)，并在氮气氛下于室温搅拌该混合物20小时。过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩。残留固体经二异丙醚-己烷结晶，得到11.57g(69.6mmol，91.0％)标题化合物，呈暗黄色针状。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.33(2H，br s)，3.07(3H，s)，5.56(2H，br s)，6.60(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)。

MS计算值：166；测定值：167(M+H)。

2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

向2，3-二氨基苯甲酸甲酯(10.5g，63.2mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入N，N’-羰基二咪唑(10.2g，63.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物60小时。过滤收集所得固体并用乙酸乙酯洗涤得到10.2g(53.1mmol，84.0％)标题化合物，呈无色晶体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：3.87(3H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，10.82(2H，br s)。

MS计算值：192；测定值：193(M+H)。

4-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(513mg，2.67mmol)的四氢呋喃(5mL)混悬液中加入3M溴化乙基镁的乙醚溶液(3.6ml，10.7mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时和回流20小时。加入3M溴化乙基镁的乙醚溶液(5.3mL，16.0mmol)，然后回流30小时。用6 N盐酸酸化该反应混合物并用乙酸乙酯萃取(X2)。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，得到440mg(2.00mmol，74.8％)标题化合物。

¹HNMR(CDCl₃)δ：0.83(6H，t，J＝7.5Hz)，1.76-1.98(4H，m)，2.19(1H，brs)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92-7.02(2H，m)，9.16(1H，br s)，9.44(1H，br s)。

MS计算值：220；测定值：203(M-H₂O+H)。

4-[(1E)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和4-[(1Z)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向4-(1-乙基-1-羟丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(410mg，1.86mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入6N盐酸(1.2mL)，并在75℃搅拌该混合物2小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用水(X1)和盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥，通过硅胶并真空浓缩得到364mg(1.80mmol，96.8％)标题化合物，呈淡黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(0.75H，d，J＝6.9Hz)，1.84(2.25H，d，J＝6.9Hz)，2.36(0.5H，q，J＝7.5Hz)，2.50(1.5H，q，J＝7.5Hz)，5.62-5.75(1H，m)，6.82-7.08(3H，m)，8.29(0.25H，s)，8.42(0.75H，s)，9.30(1H，s)。

MS计算值：202；测定值：203(M+H)。

4-(1-乙基丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向4-[(1E)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和4-[(1Z)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮混合物(329mg，1.63mmol)和甲酸铵(820mg，13.0mmol)在乙醇(3mL)中的混悬液中加入10％钯碳(50％湿；120mg)，并室温下搅拌该混合物15小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。残留物用水稀释并用乙酸乙酯(X1)萃取。有机层用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩得到354mg(＞99％)标题化合物，呈无色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.80(6H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.82(4H，m)，2.50-2.62(1H，m)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，t，J＝7.8Hz)，9.44(1H，s)，9.54(1H，s)。

MS计算值：204；测定值：205(M+H)。

4-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯

在0℃向4-(1-乙基丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(7.25g，35.5mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)混悬液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(4.34g，35.5mmol)和二叔丁基二碳酸酯(8.16ml，35.5mmol)，在0℃搅拌该混合物30分钟。用水稀释该反应混合物并用二氯甲烷(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X2)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用5-40％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脱得到7.87g(25.9mmol，72.8％)标题化合物，呈无色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.79(6H，t，J＝7.4Hz)，1.55-1.83(4H，m)，1.68(9H，s)，2.40-2.60(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，8.93(1H，s)。

4-(1-乙基丙基)-3-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯

向4-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(7.70g，25.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混悬液中加入碳酸钾(3.84g，27.8mmol)和溴代乙酸异丙酯(3.60ml，27.8mmol)，在室温下搅拌该混合物5小时。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用氯化钠水溶液(X2)和盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脱得到8.95g(22.1mmol，87.5％)标题化合物，呈无色油状。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.82(6H，t，J＝7.5Hz)，1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，1.53-1.76(4H，m)，1.67(9H，s)，2.57-2.68(1H，m)，4.80(2H，s)，5.02-5.14(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)。

[7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯

向4-(1-乙基丙基)-3-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(8.95g，22.1mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(20ml)溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脱。残留的固体用己烷洗涤得到5.76g(18.9mmol，85.6％)标题化合物，呈无色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.26(6H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.79(4H，m)，2.62-2.73(1H，m)，4.82(2H，s)，5.05-5.15(1H，m)，6.90-6.94(2H，m)，7.04(1H，d，J＝7.8Hz)，9.12(1H，s)。

MS计算值：304；测定值：305(M+H)。

[4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯

向[7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯(5.29g，17.4mmol)的四氯化碳(350mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.55g，19.1mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(86mg，0.522mmol)，在70℃下搅拌该混合物3天。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物并用二氯甲烷(X2)萃取。合并有机层，用水(X1)和盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脱得到3.83g(11.3mmol，65.0％)标题化合物，呈无色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.83(6H，t，J＝7.5Hz)，1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，1.57-1.78(4H，m)，2.59-2.68(1H，m)，4.80(2H，s)，5.02-5.14(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.67(1H，s)。

MS计算值：338；测定值：339(M+H)。

[2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯

在100℃搅拌[4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯(3.73g，11.0mmol)和磷酰氯(20mL)的混合物48小时。冷却后，真空蒸发掉磷酰氯。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液中和和乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用5-15％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脱得到3.82g(10.7mmol，97.2％)呈油状的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.81(6H，t，J＝7.5Hz)，1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.83(4H，m)，2.72-2.82(1H，m)，5.06-5.21(1H，m)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)

MS计算值：356，358；测定值：357，359(M+H)。

在110℃搅拌[2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯(1.60g，4.48mmol)、(4-氯-2-甲氧基-6-甲基)苯胺(3.18g，18.6mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)的混合物4.5天。冷却后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和乙酸乙酯(X1)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度混合物洗脱。残留的固体用乙酸乙酯/二异丙醚和正己烷洗涤得到1.18g(2.40mmol，53.5％)标题化合物，呈无色固体。滤液用制备HPLC纯化得到204mg(0.414mmol，9.2％)呈固体的标题化合物。

mp 205-207℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.82(6H，t，J＝7.4Hz)，1.30(6H，d，J＝6.3Hz)，1.58-1.81(4H，m)，2.11(3H，s)，2.80-2.92(1H，m)，3.83(3H，s)，4.89(2H，s)，5.09-5.20(1H，m)，6.56(1H，s)，6.78(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.87(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.6Hz)。

MS计算值：491，493；测定值：492，494(M+H)。

实施例103

2-[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇

向[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸异丙酯(453mg，0.920mmol)的四氢呋喃(5mL)的溶液中加入四氢硼酸锂(60mg，2.76mmol)，并回流该混合物2小时。冷却后，反应混合物用水稀释和乙酸乙酯(X2)萃取。合并有机层，用盐水(X1)洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留固体用乙酸乙酯-正己烷重结晶得到250mg(0.573mmol，62.3％)标题化合物，呈无色晶体。将滤液真空浓缩，残留固体用乙酸乙酯-己烷重结晶得到91mg(0.209mmol，22.7％)标题化合物，呈无色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.85(6H，t，J＝7.2Hz)，1.65-1.83(4H，m)，2.16(3H，s)，2.45-2.60(1H，br)，2.79-2.87(1H，m)，3.76(3H，s)，4.14(2H，t，J＝4.5Hz)，4.43(2H，t，J＝4.5Hz)，6.76(1H，d，J＝1.8Hz)，6.83(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87(1H，d，J＝1.8Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50-7.70(1H，br)。

MS计算值：435，437；测定值：436，438(M+H)。

实施例104

[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸

向2-[4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙醇(861mg，1.75mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，并在室温下搅拌该混合物15小时。向反应混合物中加入水，随后用6N盐酸中和。真空浓缩该混合物，并且将残留物溶解于甲醇中。过滤除去沉淀，将滤液真空浓缩得到781mg(1.73mmol，99.1％)呈无定形的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.76(6H，t，J＝7.2Hz)，1.52-1.73(4H，m)，2.07(3H，s)，3.06-3.15(1H，m)，3.76(3H，s)，4.77(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93-6.99(3H，m)，8.64(1H，s)。

MS计算值：449，451；测定值：450，452(M+H)。

实施例105

1-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，2-二甲基丙-1-酮

7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

将3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(500mg，2.42mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(355mg，2.66mmol)和2，2’-偶氮二(异丁腈)(20mg，0.12mmol)的四氯化碳(40mL)溶液回流2天。冷却后，真空浓缩该反应混合物。所得物经乙酸乙酯和水萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析得到167mg(0.07mmol，29％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.57(3H，s)，3.95(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.4Hz)，8.03(1H，br)。

MS计算值：240；测定值：241(M+H)。

2，4-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯

将7-氯-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(150mg，0.63mmol)溶解于3mL磷酰氯中并在110℃下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，倒入碎冰中，并搅拌1h。所得物用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得产物(147mg，90％)不用进一步纯化即用于下一步反应中。

MS计算值：257；测定值：258(M+H)。

4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯

在130℃搅拌2，4-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol)和4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(200mg，1.17mmol)的混合物过夜。冷却后，该反应混合物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析得到68mg(0.17mmol，44％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.19(3H，s)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.95(3H，s)，6.17(1H，br)，6.76(1H，d，J＝1.8Hz)，6.88(1H，d，J＝1.8Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)。

MS计算值：393；测定值：394(M+H)。

在-78℃下将叔丁基锂的正戊烷溶液(1.46M，0.5ml)加入4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(100mg，0.23mmol)的乙醚(5mL)溶液中并搅拌1h。用水(5mL)稀释该反应混合物，在室温下搅拌0.5h并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化。所得产物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到31mg(0.073mmol，32％)标题化合物。

mp.249-250℃

¹H NMR(CDCl₃)δ 1.37(9H，s)，2.20(3H，s)，3.37(3H，s)，3.80(3H，s)，6.10(1H，br)，6.78(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝1.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10(1H，d，J＝8.1Hz)。

MS计算值：419；测定值：420(M+H)。

实施例106

3-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，2，4，4-四甲基戊-3-醇

在-78℃下将叔丁基锂的正戊烷溶液(1.46M，0.5ml)加入4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(100mg，0.23mmol)的乙醚(5mL)溶液中并搅拌1h。用水(5mL)稀释该反应混合物，在室温下搅拌0.5h并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化。所得产物用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到5mg(0.010mmol，5％)标题化合物。

mp.246-248℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ1.12(18H，s)，2.20(3H，s)，3.67(3H，s)，3.75(3H，s)，6.76(1H，s)，6.87(1H，s)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)。

MS计算值：477；测定值：478(M+H)。

实施例107

3-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，4-二甲基戊-3-醇

在-78℃下向4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(200mg，0.50mmol)的乙醚(3mL)溶液中滴加入异丙基锂的戊烷溶液(0.7M溶液，5mL)，并在0℃搅拌1h。反应混合物用6N盐酸淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脱，得到标题化合物(153mg，68％)。

mp.218-219℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(d，J＝6.9Hz，6H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)，2.19(s，3H)，2.31-2.43(m，2H)，3.77(s，3H)，3.87(s，3H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：449；测定值：450(M+H)。

实施例108

4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-异丙基-2-甲基丙-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

在70℃加热3-{4-氯-2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-基}-2，4-二甲基戊-3-醇(75mg，0.17mmol)的三氟乙酸(3mL)溶液1h。冷却后，将该反应混合物真空浓缩，用饱和碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脱，得到标题化合物(58mg，80％)。

mp.166-168℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.65(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.82(s，3H)，2.37(s，3H)，3.02-3.08(m，1H)，3.19(s，3H)，3.67(s，3H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)。

MS计算值：431；测定值：432(M+H)。

实施例109

4-氯-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-[(1Z)-1-乙基丙-1-烯-1-基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

按照实施例108所述类似的方法制备实施例109。

mp.166-168℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.96(t，J＝7.5Hz，3H)，1.82(d，J＝6.6Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.57(m，2H)，3.58(s，3H)，3.80(s，3H)，5.52(q，J＝6.6Hz，1H)，6.04(s，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)。

MS计算值：403；测定值：404(M+H)。

按照实施例77所述类似的方法制备实施例110-124。

实施例110

4-氯-N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 237-238℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.18(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.71(s，3H)，6.00-6.05(m，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(m，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS计算值：409；测定值：410(M+H)，412.

实施例111

4-氯-N-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，2.43(s，3H)，3.15(m，1H)，3.66(s，3H)，3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，6.45(s，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(m，1H)。

MS计算值：402；测定值：403(M+H)，405.

实施例112

4-氯-N-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 178-180℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.75(s，3H)，3.99(s，3H)，6.90-7.00(m，3H)，7.20-7.30(m.2H)，8.24(s，1H)。

MS计算值：453；测定值：454(M+H)。

实施例113

4-氯-N-[2，4-二氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 206-208℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.86(s，3H)，6.89(s，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，8.25-8.65(br，1H)。

MS计算值：493；测定值：494(M+H)。

实施例114

4-氯-N-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 230-232℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，2.10-2.20(m，6H)，3.20-3.90(m，4H)，6.00(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.20(m，3H)。

MS计算值：417；测定值：418(M+H)。

实施例115

N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 234-236℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.55-1.80(m，4H)，2.10-2.20(m，6H)，3.15-3.80(m，4H)，5.90-6.20(br，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.20(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)。

MS计算值：463；测定值：464(M+H)。

实施例116

5-{[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2(1H)-酮

mp 237-239℃。

¹HNMR(CDCl₃)δ0.80-0.95(m，6H)，1.00-1.80(m，8H)，2.10-2.30(m，3H)，3.20-4.85(m，4H)，5.55(s，1H)，6.30-7.70(m，4H)，8.35-8.60(br，1H)。

MS计算值：386；测定值：387(M+H)。

实施例117

4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 236-238℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.10-1.30(m，4H)，1.60-1.95(m，8H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.81(t，J＝6.3Hz，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.60(s，3H)，6.11(s，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：409；测定值：410(M+H)。

实施例118

4-氯-2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(t，J＝7.5 Hz，6H)，1.15-1.30(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，3.17(t，J＝8.1Hz，2H)，3.30-3.50(m，1H)，3.76(s，6H)，4.20(t，J＝8.1Hz，2H)，6.45-7.30(m，5H)。

MS计算值：411；测定值：412(M+H)。

实施例119

1-[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.30(m，4H)，1.55-1.75(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，3.30-3.40(m，1H)，3.58(s，3H)，3.75(s，3H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，6.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，6.69(d，J＝3.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)。

MS计算值：425；测定值：426(M+H)。

实施例120

1-[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂

¹H NMR(CDCl₃)δ0.80(t，J＝7.2Hz，6H)，1.05-1.20(m，4H)，1.50-1.90(m，8H)，2.80-3.00(m，2H)，3.10-3.25(m，1H)，3.19(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80-4.30(br，2H)，6.95(m，2H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：439；测定值：440(M+H)。

实施例121

5-溴-N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺

mp.276-278℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66-1.84(m，4H)，2.01(s，3H)，2.14(s，3H)，3.13-3.21(m，1H)，3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，5.80-6.20(br，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.47(s，1H)。MS计算值：493；测定值：494(M+H)。

实施例122

5-氯-4-{[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基}-2-(三氟甲基)苯酚

mp 197-199℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.35(m，4H)，1.60-1.80(m，5H)，3.30-3.40(m，1H)，3.88(s，3H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)。

MS计算值：473；测定值：474(M+H)。

实施例123

4-氯-N-[2，4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-胺

mp 196-198℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.30(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，3.30-3.40(m，1H)，3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，3.99(s，3H)，6.57(s，1H)，6.66(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)。

MS计算值：483；测定值：484(M+H)。

按照实施例97所述类似的方法制备实施例124-144。

实施例124

4-氯-2-(均三甲苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

mp 165-167℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.17(s，6H)，2.30(s，3H)，3.30-3.45(m，1H)，3.96(s，3H)，6.85-6.95(m，3H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)。

MS计算值：398；测定值：399(M+H)。

实施例125

4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 168-169℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.81(s，6H)，3.20-3.30(m，1H)，3.98(s，3H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)。

MS计算值：390；测定值：391(M+H)，393.

实施例126

4-氯-2-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 161-162℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.36(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.77(s，6H)，3.95(s，3H)，6.47(s，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：402；测定值：403(M+H)，405.

实施例127

4-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

mp 87-88℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.40(m，4H)，1.60-1.90(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)。

MS计算值：424；测定值：425(M+H)。

实施例128

2-(4-溴-2-氯苯氧基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

mp 97-99℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.40(m，4H)，1.60-1.90(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)。

MS计算值：470；测定值：471(M+H)。

实施例129

4-氯-2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

mp 148-150℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.31(s，3H)，3.30-3.45(m，1H)，3.98(s，3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS计算值：438；测定值：439(M+H)。

实施例130

4-氯-2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

mp 160-162℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.19(s，6H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.20(m，3H)。

MS计算值：418；测定值：419(M+H)。

实施例131

2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

mp 155-157℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.19(s，6H)，3.30-3.45(m，1H)，3.97(s，3H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)。

MS计算值：464；测定值：465(M+H)。

实施例132

4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-1H-苯并咪唑

mp 148-150℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，3.30-3.45(m，1H)，3.99(s，3H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.43(s，1H)。

MS计算值：458；测定值：459(M+H)。

实施例133

4-氯-2-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑

mp 203-205℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.36(s，3H)，3.30-3.45(m，1H)，3.77(s，6H)，3.95(s，3H)，6.47(s，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：430；测定值：431(M+H)。

实施例134

9-{[4-氯-1-甲基-7-(1-丙基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]氧基)-1，2，5，6-四氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮

mp 150-152℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.40(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.98(t，J＝7.8Hz，2H)，3.17(t，J＝8.7Hz，2H)，3.30-3.45(m，1H)，3.92(s，3H)，4.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.90-7.05(m，3H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)。

MS计算值：451；测定值：452(M+H)。

实施例135

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 114-115℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，3.15-3.30(m，1H)，3.98(s，3H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)

MS计算值：440；测定值：441(M+H)，443，445.

实施例136

5-溴-2-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 214-216℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.83(m，4H)，2.18(s，6H)，3.18-3.26(m，1H)，3.95(s，3H)，7.08-7.10(m，3H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)。

MS计算值：433；测定值：434(M+H)。

实施例137

2-(4-溴-2，6-二甲基苯氧基)-4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 197-198℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.75-1.82(m，4H)，2.18(s，6H)，3.19-3.25(m，1H)，3.97(s，3H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(s，2H)。

MS计算值：434；测定值：435(M+H)。

实施例138

4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-1H-苯并咪唑

mp 155-157℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.65-1.77(m，4H)，3.18-3.25(m，1H)，3.99(s，3H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(s，2H)。

MS计算值：430；测定值：431(M+H)。

实施例139

4-氯-7-(1-乙基丙基)-2-[(4-甲氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 183-184℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.68-1.82(m，4H)，2.45(s，3H)，2.52(s，3H)，3.20-3.26(m，1H)，3.76(s，3H)，3.96(s，3H)，6.66(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：387；测定值：388(M+H)。

实施例140

4-氯-2-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 145-147℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.68-1.82(m，4H)，3.20-3.24(m，1H)，4.00(s，3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(s，2H)。

MS计算值：480；测定值：481(M+H)。

实施例141

3-{[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N，2，6-四甲基吡啶-4-胺

mp 175-177℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.70-1.82(m，4H)，2.27(s，3H)，2.46(s，3H)，2.92(s，6H)，3.20-3.24(m，1H)，3.97(s，3H)，6.49(s，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)。

MS计算值：400；测定值：401(M+H)。

实施例142

3，5-二氯-4-{[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N-二甲基苯胺

mp 200-202℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.68-1.81(m，4H)，2.97(s，6H)，3.20-3.26(m，1H)，3.98(s，3H)，6.62(s，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：439；测定值：440(M+H)。

实施例143

3，5-二氯-2-{[4-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺

mp 141-143℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.2Hz，6H)，1.67-1.81(m，4H)，2.63(s，3H)，3.08(s，3H)，3.20-3.23(m，1H)，3.95(s，3H)，6.95(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.1 8(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS计算值：467；测定值：468(M+H)。

实施例144

4-氯-2-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基-丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

mp 165-167℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.75-1.82(m，4H)，2.27(s，3H)，3.20-3.24(m，1H)，3.71(s，3H)，3.95(s，3H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4 Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)。

MS计算值：406；测定值：407(M+H)。

实施例145

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑

在氮气氛下于120℃搅拌2，4-二氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(200mg，0.750mmo1)、2，4-二氯-6-甲基苯酚(398mg，2.25mmol)、碳酸钾(311mg，2.25mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)的混合物12h。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取，和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用2-30％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱并经甲醇结晶得到呈无色结晶的标题化合物(109mg，36％)。

mp 130-131℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.85(m，4H)，2.30(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)。

MS计算值：406；测定值：407(M+H)，409.

实施例146

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑

按照实施例145所述类似的方法制备实施例146。

mp 106-107℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.50-1.85(m，4H)，3.10-3.25(m，1H)，3.92(s，3H)，3.97(s，3H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)

MS计算值：436；测定值：437(M+H)，439，441.

实施例147

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-醇

在0℃向2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑(80mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，2mL)，并在室温下搅拌1h。在0℃冷却该反应混合物，用水淬灭和乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用异丙基醚和己烷(1∶1)洗涤，得到标题化合物(67mg，86％)。

mp 175-177℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.66-1.82(m，4H)，3.08-3.18(m，1H)，3.96(s，3H)，6.00-6.40(br，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)。

MS计算值：422；测定值：423(M+H)。

实施例148

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-4-(三氟甲氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在0℃向氢氧化钾水溶液(50％溶液)中滴加2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-醇的二氯甲烷(2mL)溶液。搅拌20分钟后，在0℃向反应混合物中通入氯二氟代甲烷使其鼓泡30分钟。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脱，得到油状的标题化合物(24mg，43％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.2Hz，6H)，1.64-1.87(m，4H)，3.17-3.27(m，1H)，3.99(s，3H)，6.94-7.00(m，2H)，7.09(t，J＝76Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)。

MS计算值：472；测定值：473(M+H)。

实施例149

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(150mg，0.505mmol)和2-(三丁基甲锡烷基(tributhylstanyl))呋喃(361mg，1.01mmol)在甲苯(2ml)的混合物中加入四(三苯基膦)合钯(0)(117mg，0.101mmol)并回流该混合物3h。冷却后，真空蒸发掉溶剂，残留物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物经制备HPLC纯化，用5-95％乙腈/水梯度混合物洗脱，得到81mg(0.285mmol，56％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，1.60-1.80(m，4H)，3.10-3.25(m，1H)，3.66(s，3H)，6.52(dd，J＝2.1，3.3Hz，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.74(s，1H)。

MS计算值：284；测定值：285(M+H)。

2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在120℃搅拌7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(79mg，0.278mmol)在磷酰氯(0.78ml，8.33mmol)中的混合物2h。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1-30％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到44mg(0.145mmol，52％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.85(m，4H)，3.20-3.35(m，1H)，4.01(s，3H)，6.54(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)。

MS计算值：302；测定值：303(M+H)，305.

在氮气氛下于120℃加热2-氯-7-(1-乙基丙基)-4-(2-呋喃基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(42mg，0.139mmol)、2-溴-4-氯苯酚(87mg，0.417mmol)和碳酸钾(58mg，0.417mmol)的混合物18h。用水稀释该混合物。水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1-20％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱，得到45mg(0.0950mmol，68％)标题化合物，呈无色晶体。

mp 159-162℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.70-1.85(m，4H)，3.20-3.35(m，1H)，4.01(s，3H)，6.47(dd，J＝1.5，3.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝3.3Hz，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)。

MS计算值：472；测定值：473(M+H)，475.

实施例150

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈

7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-腈

在150℃用微波辐射(200w)加热4-溴-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(300mg，1.01mmol)和氰化铜(116mg，1.30mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物1h。冷却后，用饱和碳酸氢钠稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留物用50％二异丙醚/正己烷洗涤得到标题化合物(209mg，86％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(t，J＝7.8Hz，6H)，1.57-1.83(m，4H)，3.18-3.27(m，1H)，3.67(s，3H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，9.51(s，1H)。

MS计算值：243；测定值：244(M+H)。

2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈

在120℃加热7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(3.80g，15.6mmol)和磷酰氯(50mL)的混合物6h。冷却后，将该反应混合物倒入碎冰中并搅拌30分钟，用碳酸氢钠中和和乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物用二异丙醚洗涤得到标题化合物(3.76g，92％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.27-3.36(m，1H)，4.05(s，3H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：261；测定值：262(M+H)。

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈

在氮气氛下于120℃搅拌2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈(250mg，0.957mmol)、2-溴-4-氯苯酚(595mg，2.87mmol)、碳酸钾(397mg，2.87mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)的混合物12h。用水稀释该混合物，乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，2-30％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱和甲醇结晶得到呈无色结晶的标题化合物(134mg，32％)。

mp 136-137℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.90(m，4H)，3.25-3.35(m，1H)，4.02(s，3H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，4，8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)

MS计算值：431；测定值：432(M+H)，434.

实施例151

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈

按照实施例150所述类似的方法制备实施例151。

mp 192-192℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，6H)，1.65-1.90(m，4H)，2.31(s，3H)，3.20-3.35(m，1H)，4.01(s，3H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：401；测定值：402(M+H)，404.

实施例152

2-[(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)氨基]-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈

在130℃加热2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-腈(1.00g，3.82mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(1.97g，11.50mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)的混合物48h。冷却后，反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释。该混合物经乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化得到呈白色粉末的标题化合物(670mg，44％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，1.64-1.85(m，4H)，2.20(s，3H)，3.17-3.27(m，1H)，3.79(s，6H)，6.13(s，1H)，6.78(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)。MS计算值：396；测定值：397(M+H)。 mp.223-225℃。

实施例153

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

将7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-腈(1.50g，6.17mmol)、氢氧化钾(20.0g，356mmol)、水(30ml)和乙醇(30ml)的混合物回流加热48h。真空浓缩反应混合物。残留物用乙酸乙酯稀释并加入2N盐酸，萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥和真空浓缩得到粗羧酸。将原乙酸三甲基酯(10ml)和甲苯(10ml)加入残留物中并在100℃加热6h。将反应混合物真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用35％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到1.31g(4.74mmol，77％)呈白色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(t，J＝7.44Hz，6H)，1.57-1.88(m，4H)，3.15-3.31(m，1H)，3.65(s，3H)，3.95(s，3H)，6.96(d，J＝8.48Hz，1H)，7.62(d，J＝8.67Hz，1H)，9.21(s，1H)。

MS：计算值：276；测定值：277(M+H)。

2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

在100℃加热7-(1-乙基丙基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.30g，4.70mmol)和磷酰氯(10ml)的混合物3h。该混合物用甲苯稀释并真空浓缩除去过量试剂。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用10％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到1.18g(4.00mmol，85％)呈无色油状的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝7.35Hz，6H)，1.64-1.91(m，4H)，3.27-3.40(m，1H)，4.01(s，3H)，4.05(s，3H)，7.19(d，J＝8.10Hz，1H)，7.92(d，J＝8.29Hz，1H)。

在110℃加热2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.15g，3.90mmol)、4，6-二氯邻甲酚(2.07g，11.70mmol)、碳酸钾(2.16g，15.60mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物5h。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经氧化铝柱层析纯化，15％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到1.41g(3.24mmol，83％)呈白色粉末的标题化合物。

mp 177-178℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.44Hz，6H)，1.65-1.92(m，4H)，2.36(s，3H)，3.25-3.39(m，1H)，3.84(s，3H)，4.03(s，3H)7.06(d，J＝8.29Hz，1H)，7.21(d，J＝1.88Hz，1H)，7.30(d，J＝2.64Hz，1H)，7.79(d，J＝8.29Hz，1H)。

MS：计算值：435；测定值：436(M+H)。

实施例154

[2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇

在55℃加热2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(1.00g，2.30mmol)、硼氢化锂(100mg，4.60mmol)和四氢呋喃(20ml)的混合物1h。真空浓缩该反应混合物。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到920mg(2.26mmol，98％)呈白色粉末的标题化合物。

mp 141-143℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.66-1.88(m，4H)，2.29(s，3H)，3.16-3.30(m，1H)，3.90(d，J＝6.31Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.85(d，J＝6.22Hz，2H)，6.98(s，2H)，7.20(d，J＝1.70Hz，1H)，7.32(d，J＝2.45Hz，1H)。

MS：计算值：407；测定值：408(M+H)。

实施例155

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛

在室温下搅拌[2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]甲醇(100mg，0.25mmol)、氧化锰(IV)(428mg，4.92mmol)和四氢呋喃(5ml)的混合物16h。将反应混合物真空浓缩。残留物经氧化铝柱层析纯化，50％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到93mg(0.23mmol，93％)呈白色粉末的标题化合物。

mp 148-149℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.44Hz，6H)，1.70-1.93(m，4H)，2.32(s，3H)，3.25-3.39(m，1H)，4.04(s，3H)，7.11(d，J＝8.29Hz，1H)，7.24(d，J＝1.88Hz，1H)，7.35(d，J＝2.45Hz，1H)，7.72(d，J＝8.10Hz，1H)，10.55(s，1H)。

实施例156

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并咪唑

向2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛(93mg，0.23mmol)、吡咯烷(33mg，0.46mmol)、乙酸(0.5ml)和乙酸乙酯(1.5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)并在室温下搅拌该反应混合物1h。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经氧化铝柱层析纯化，5％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到100mg(0.22mmol，94％)呈白色粉末的标题化合物。

mp 107-108℃

¹H NMR(CDCl³)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.65-1.86(m，8H)，2.30(s，3H)，2.47-2.59(m，4H)，3.20-3.26(m，1H)，3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝7.91Hz，1H)，7.1 7(d，J＝7.91Hz，1H)，7.21(d，J＝1.88Hz，1H)，7.32(d，J＝2.45Hz，1H)。

MS：计算值：460；测定值：461(M+H)。

实施例157

N-{[2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]甲基)-N-甲基乙胺

向2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲醛(120mg，0.296mmol)、甲胺(2M四氢呋喃溶液，1.48ml，2.96mmol)、乙酸(0.5ml)和乙酸乙酯(2.0ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(314mg，1.48mmol)并在室温下搅拌该反应混合物48h。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经氧化铝柱层析纯化，5％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到93mg(0.21mmol，70％)呈白色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.04(t，J＝7.16Hz，3H)，1.65-1.87(m，4H)，2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.42(q，J＝7.16Hz，2H)，3.16-3.31(m，1H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，6.98(d，J＝7.91Hz，1H)，7.14(d，J＝7.91Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.31(d，J＝1.88Hz，1H)。

MS：计算值：448；测定值：449(M+H)。

实施例158

N-(4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺

2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

在80℃加热2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(23.5g，0.10mol)、原乙酸三甲基酯(60.1g，0.50mol)和甲苯(60ml)的混合物16h。将反应混合物真空浓缩。加入甲苯并再次浓缩除去过量试剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用1-10％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱得到24.9g(0.50mol 100％)呈无色油状的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.97(s，3H)，7.87-7.90(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，8.22(s，1H)。

2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

在50℃加热2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.49g 0.01mol)、连二亚硫酸钠(8.71g，0.05mol)、乙醇(20ml)和水(20ml)的混合物3h。加入水并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，5％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到1.46g(6.67mmol 67％)呈白色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.90(s，3H)，5.50-6,20(brs，2H)，6.85(d，J＝8.48Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.95(d，J＝8.48Hz，1H)。

MS计算值：219；测定值：220(M+H)。

2-(乙酰基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

在室温下搅拌2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8.00g，0.036mol)、乙酸酐(11.18g，0.109mol)、吡啶(8.62g，0.109mol)和氯仿(20ml)的混合物48h。将反应混合物真空浓缩。残留物用水稀释和乙酸乙酯萃取。萃取物用1N盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，50％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到8.10g(0.031mol 86％)呈白色粉末的标题化合物。

mp 86-87℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.26(s，3H)，3.97(s，3H)，7.32(dd，J＝1.41，8.38Hz，1H)，8.14(d，J＝8.29Hz，1H)，9.08(s，1H)，11.11(s，1H)。

MS计算值：261；测定值：262(M+H)。

2-(乙酰基氨基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

向冰冷硝酸(发烟)(20ml)中分批加入2-(乙酰基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(7.30g，0.028mol)并搅拌30分钟。将该反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，30％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到3.20g(0.010mol，38％)呈黄色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.21(s，3H)，3.98(s，3H)，7.68(d，J＝8.29Hz，1H)，8.19(d，J＝8.29Hz，1H)，9.10(s，1H)。

2-氨基-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

在55℃加热2-(乙酰基氨基)-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.00g，3.27mmol)和10％盐酸的甲醇溶液(10ml)的混合物16h。将反应混合物真空浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，30％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到780mg(0.030mol 90％)呈黄色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.95(s，3H)，6.90-7.15(brs，2H)，6.99(d，J＝8.29Hz，1H)，8.16(d，J＝8.29Hz，1H)。

2，3-二氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯

在室温下向搅拌的2-氨基-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.80g，0.022mol)、甲酸铵(30.0g，0.476mol)的乙醇(300ml)溶液中加入10％钯碳(500mg)并搅拌2h。过滤除去不溶物，真空浓缩滤液。残留物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到5.10g(0.022mol，99％)呈黄色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.87(brs，2H)，3.90(s，3H)，5.68(brs，2H)，6.88(d，J＝8.67Hz，1H)，7.47(d，J＝8.67Hz，1H)。

MS计算值：234；测定值：235(M+H)。

2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

向搅拌的2，3-二氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.10g，0.022mol)和二异丙基乙胺(6.26g，0.048mol)的甲苯(50ml)溶液中滴加入三光气(2.58g，0.0087mol)的甲苯(20ml)溶液并在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。残留物用1N盐酸稀释并用乙酸乙酯和四氢呋喃萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。将50％二异丙醚/正己烷加入残留物中，过滤白色沉淀，用同样的溶剂洗涤得到5.00g(0.019mol 87％)呈白色粉末的标题化合物。

mp.281-283℃

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.92(s，3H)7.32(d，J＝8.48Hz，1H)，7.61(d，J＝8.48Hz，1H)，11.23(s，1H)，11.63(s，1H)。

MS计算值：260；测定值：261(M+H)

3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯

向搅拌的2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(2.34g，9.00mmol)、二叔丁基二碳酸酯(4.32g，20.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(240ml)的混合物中分批加入60％氢化钠(800mg，20.0mmol)并在50℃搅拌2h。将该反应混合物倒入1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。将50％二异丙醚/正己烷加入残留物中，过滤白色沉淀(起始物质)。将滤液真空浓缩得到粗1-叔丁基4-甲基2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1，4-二羧酸酯，呈无色油状。

向搅拌的所得粗二羧酸酯、甲基碘(2.82g，20.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中分批加入60％氢化钠(800mg，20.0mmol)并在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入1N盐酸并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩得到1-叔丁基4-甲基3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1，4-二羧酸酯，呈无色油状。

在50℃搅拌所得粗1，4-二羧酸酯和三氟乙酸(5ml)的混合物10分钟并真空浓缩。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到1.13g(4.12mmol 46％)呈白色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.57(s，3H)，3.99(s，3H)，7.29(d，J＝8.48Hz，1H)，7.54(dd，J＝0.75，8.48Hz，1H)，9.36(brs，1H)。

MS计算值：274；测定值：275(M+H)。

7-(1-乙基丙-1-烯-1-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

向冰冷的3-甲基-2-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(2.80g，10.2mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴加3M溴化乙基镁的乙醚溶液(13.6ml，40.8mmol)并在45℃搅拌16h。小心地加入甲醇和水以分解过量的试剂。加入2N盐酸并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。向残留物中加入乙醇(40ml)和浓盐酸(10ml)，所得混合物在80℃下加热6h。将该反应混合物真空浓缩。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到609mg(2.14mmol，21％，顺式/反式＝3/1)呈白色粉末的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.97(t，J＝7.50Hz，3H×0.75，)，1.06(t，J＝7.44Hz，3H×0.25，)，1.39-1.45(m，3H×0.25)，1.83(d，J＝6.78Hz，3H×0.75)，2.19-2.68(m，2H)，3.44(s，3H)，5.49(q，J＝6.78Hz，1H×0.75)，5.74(q，J＝6.78Hz，1H×0.25)，6.80(d，J＝8.10Hz，1H×0.25)，6.86(d，J＝8.10Hz，1H×0.75)，7.19(d，J＝8.29Hz，1H×0.75)，7.24(d，J＝8.28Hz，1H×0.25)，9.07(s，1H)。

MS计算值：284；测定值：285(M+H)。

7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

在5氢气压下于50℃氢化7-(1-乙基丙-1-烯-1-基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(486mg，1.71mmol)、10％钯碳(200mg)和乙酸(5ml)的混合物2h。过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经二异丙醚/正己烷重结晶得到350mg(1.22mmol，72％)呈白色粉末的标题化合物。

mp.205-206℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.82(t，J＝7.44Hz，6H)，1.58-1.88(m，4H)，3.14-3.36(m，1H)，3.67(s，3H)，7.02(d，J＝8.48Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，8.92(brs，1H)。

MS计算值：286；测定值：287(M+H)。

2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑

在110℃加热7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(310mg，1.08mmol)和磷酰氯(5ml)的混合物1h并真空浓缩。加入甲苯并再次浓缩以除去过量的试剂。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，20％乙酸乙酯/正己烷洗脱得到300mg(0.99mmol，91％)呈无色油状的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.50Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.24-3.40(m，1H)，4.05(s，3H)，7.19(d，J＝7.91Hz，1H)，7.53(d，J＝8.10Hz，1H)。

MS计算值：304；测定值：305(M+H)。

在110℃加热2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(290mg，0.95mmol)、4-氯-2-甲氧基-6-甲基苯胺(491mg，2.86mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(3滴)的混合物72h。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，10％乙酸乙酯/正己烷洗脱并经二异丙醚/正己烷重结晶得到140mg(0.32mmol，34％)呈白色粉末的标题化合物。

mp.187-188℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.35Hz，6H)，1.63-1.89(m，4H)，2.18(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，6.18(s，1H)，6.78(s，1H)，6.88(d，J＝2.07Hz，1H)，6.97(d，J＝8.29Hz，1H)，7.36(d，J＝8.29Hz，1H)。

MS计算值：440；测定值：441(M+H)。

实施例159

N-(2-溴-4-氯苯基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺

按照实施例158所述类似的方法制备实施例159。

mp.151-152℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(t，J＝7.44Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.19-3.34(m，1H)，3.87(s，3H)，6.93(s，1H)，7.07(d，J＝8.10Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.45，8.85Hz，1H)，7.45(d，J＝7.35Hz，1H)，7.56(d，J＝2.45Hz，1H)，8.29(d，J＝8.67Hz，1H)。

MS计算值：474；测定值：475(M+H)。

实施例160

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑

在110℃加热2-氯-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑(304mg，1.00mmol)、4，6-二氯邻甲酚(531mg，3.00mmol)、碳酸钾(553mg，4.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物48h。向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，10％乙酸乙酯/正己烷洗脱并经二异丙醚/正己烷重结晶得到290mg(0.65mmol，65％)呈白色粉末的标题化合物。

mp.149-151℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H)，1.66-1.91(m，4H)，2.31(s，3H)，3.24-3.37(m，1H)，4.02(s，3H)，7.05(d，J＝8.10Hz，1H)，7.21(d，J＝1.88Hz，1H)，7.31(d，J＝2.45Hz，1H)，7.39(d，J＝8.10Hz，1H)。

MS计算值：445；测定值：446(M+H)。

实施例161

2-(2-溴-4-氯苯氧基)-7-(1-乙基丙基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑

按照实施例160所述类似的方法制备实施例161。

mp.119-120℃

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.44Hz，6H)，1.65-1.91(m，4H)，3.24-3.37(m，1H)，4.02(s，3H)，7.10(d，J＝8.10Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.45，8.85Hz，1H)，7.44(d，J＝8.29Hz，1H)，7.64(d，J＝2.45Hz，1H)，7.95(d，J＝9.04Hz，1H)。

MS计算值：475；测定值：476(M+H)。

实施例162

2-(2，4-二氯-6-甲基苯氧基)-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑

在90℃搅拌2-氯-7-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(92mg，0.318mmol)、2，4-二氯-6-甲基苯酚(114mg，0.643mmol)、碳酸钾(89mg，0.643mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的混悬液5.5天(在5.5天内分三等份加入2，4-二氯-6-甲基苯酚和碳酸钾)。冷却后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，10-25％乙酸乙酯/正己烷梯度混合物洗脱得到107mg(0.249mmol，78.3％)呈油状的标题化合物。该油状物经己烷结晶，得到70mg(51％)淡黄色晶体。

mp：115-119℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.5Hz)，2.26(3H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，3.23(3H，s)，6.10(1H，s)，7.09-7.19(3H，m)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝6.9Hz)。

MS计算值：428；测定值：429(M+H)，431.

实施例163

3，5-二氯-4-{[7-(1-乙基丙基)-4-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氧基}-N，N-二甲基苯胺

按照实施例145所述类似的方法制备实施例163。

mp 176-177℃.

¹H NMR(CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65-1.85(m，4H)，2.94(s，6H)，3.15-3.25(m，1H)，3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)。

MS计算值：435；测定值：436(M+H)，438.

实验1

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)结合抑制率的测定

使用人CRF受体表达CHO细胞膜碎片和羊CRF，[¹²⁵I]-tyr⁰(¹²⁵I-CRF)进行受体结合实验。在结合测试缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM EDTA，10mMMgCl₂，0.05％CHAPS，0.1％BSA，0.5mM PMSF，0.1μg/ml抑胃酶肽，20μg/ml亮肽素，pH 7.5)中用1μg人CRF受体表达CHO细胞膜碎片和50pM的¹²⁵I-CRF温育1000nM测试化合物。此外，对于测定非特异性结合(NSB)，在结合测试缓冲液中用1μg人CRF受体表达CHO细胞膜碎片和50pM的¹²⁵I-CRF温育0.1μM未标记的人尿皮质素(Urocortin)。在室温下进行结合反应1.5小时后，使用细胞收集器(Perkin Elmer)在玻璃滤器(GF-C微量滤盘(UniFilter plate GF-C)/Perkin Elmer)中通过抽滤捕集细胞膜，并用冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤。在干燥玻璃滤器之后，加入液体闪烁混合剂(Microscinti 0，Perkin Elmer)，使用Topcount(Perkin Elmer)测定玻璃滤器中残留的¹²⁵I-CRF放射性。

计算(TB-SB)/(TB-NSB)×100(SB：当加入化合物时的放射性，TB：最大结合放射性，NSB：非特异性结合放射性)，获得在1,000nM各个测试物质存在下的结合率。使用GraphPad Prism软件计算IC₅₀值。

由上述方法测定的各个化合物的结合抑制率显示在表8中。

表8

实施例编号	结合抑制率(％)1000nM
实施例编号	结合抑制率(％)1000nM	1	＞80
9	＞80	1	＞80
9	＞80	64	＞80

69	＞80
69	＞80	77	＞80
84	＞80	77	＞80
84	＞80	90	＞80
97	＞80	90	＞80
97	＞80	101	＞80
103	＞80	101	＞80

由上述方法测定各个化合物的IC₅₀值，在表9中以A和B表示[A：小于10nM；B：10-50nM]。

表9

实施例编号	IC₅₀(nM)
实施例编号	IC₅₀(nM)	15	B
66	B	15	B
66	B	77	B
97	A	77	B
97	A	101	A
145	A	101	A

工业实用性

本发明化合物(I)或(I’)具有优异的CRF拮抗活性，因此可用作治疗或预防情感障碍、抑郁或焦虑等的药物。

Claims

1.式(I)所示的化合物，或其盐：

X是氧、硫或-NR³-(其中R³是氢、任选取代的烃基或酰基)；

b)6-氨基-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，和

c)6-{[(烯丙基氨基)硫代羰基]氨基}-2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酰胺，

(vi)其中R²是取代的8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基的化合物，和

(vii)7-乙基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺和7-乙烯基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐的前药。

3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R¹是任选取代的无环支链的C_3-11烃基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R¹是任选取代的C_6-10芳基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R¹是任选取代的C-连接的5至14元杂环基或N-连接的5至10元杂芳基。

6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中X是-NR³-(其中R³如权利要求1中定义)。

7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中R³是甲基、乙基或羟乙基。

8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Y¹是CR^3a、Y²是CR^3b、和Y³是CR^3c(其中R^3a、R^3b和R^3c独立地是氢、卤素、硝基、氰基、任选取代的C_1-4烃基、任选取代的C_1-4烃氧基、任选取代的C_1-4烃硫基、任选取代的氨基或含有至多4个碳原子的酰基。

9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中R^3a是氢、卤素、氰基、任选取代的C_1-3烷基、或任选取代的C_1-3烷氧基、R^3b是氢、和R^3c是氢。

10.根据权利要求9所述的化合物或其盐，其中R^3a是氯、溴、甲氧基或甲基。

11.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Y¹、Y²和Y³中的一个是氮。

12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R²是任选取代的C_6-10芳基或任选取代的5至8元杂环基。

13.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中R²是2，4，6-三取代的、2，4，5-三取代的或2，4-二取代的苯基。

14.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中Z是-NR⁴-(其中R⁴如权利要求1中定义)、或氧。

15.根据权利要求14所述的化合物或其盐，其中R⁴是氢。

16.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其为：

或其盐。

17.根据权利要求1所述的化合物或其盐的制备方法，其包括将下式所示的化合物：

其中L代表选自卤素原子、磺酰氧基和酰氧基的离去基团，和其它符号如权利要求1中定义，与下式所示的化合物反应：

R²-ZH (ii)

其中各个符号如权利要求1中定义。

18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其盐。

19.一种CRF受体拮抗剂，其为式(I′)所示的化合物或其盐：

R²是任选取代的环状烃基或任选取代的杂环基；

X是氧、硫或-NR³-(其中R³是氢、任选取代的烃基或酰基)；

Z是键、-CO-、氧、硫、-SO-、-SO₂-、-NR⁴-、-NR⁴-alk-、-CONR⁴-或-NR⁴CO-(其中alk是任选取代的C_1-4亚烷基和R⁴是氢、任选取代的烃基或酰基)。

20.一种治疗或预防涉及CRF受体的疾病的方法，其包括向所需患者给药有效量的根据权利要求19所述的CRF受体拮抗剂。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述治疗或预防的疾病选自情感障碍、抑郁或焦虑。

22.根据权利要求19所述的CRF受体拮抗剂用于制备预防或治疗涉及CRF受体的疾病的药物的用途。

23.根据权利要求22所述的用途，其中所述治疗或预防的疾病选自情感障碍、抑郁或焦虑。

24.一种用于预防或治疗涉及CRF受体的疾病的药物组合物，其包含根据权利要求19所述的CRF受体拮抗剂。

25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述治疗或预防的疾病选自情感障碍、抑郁或焦虑。