JP7030827B2 - Ｓｓａｏ阻害剤として有用なアミノピリミジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、アミノピリミジン化合物、前記化合物の医薬的に許容される塩、および前記化合物およびこれらの塩の治療上の使用に関する。
セミカルバジド感受性アミノオキシダーゼ／血管接着タンパク質－１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１）は、膜結合アイソフォームおよび血漿可溶性アイソフォームの両方が存在する。主に、内皮細胞表面、血管平滑筋および脂肪細胞から発現される。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１は、グルコース処理、炎症反応およびその関連する疼痛、ならびに白血球動員を含む多くの細胞プロセスに関与する。この酵素の高い活性レベルは、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、慢性腎臓疾患、およびアルツハイマー病、その他の障害を伴う。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１は、脂肪肝疾患などの肝臓疾患の病理発生に関与している（Weston C. J., et al., J. Neural. Transm., 2011, 118, 1055）。脂肪肝疾患（ＦＬＤ）には、肝臓における脂肪の過剰な蓄積（炎症を伴うこともある）によって特徴付けられる一連の病状が含まれる。ＦＬＤは、インスリン耐性によって特徴付けられる非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を引き起こしうる。ＮＡＦＬＤを治療しない場合、持続的な炎症反応または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、進行性肝線維症、最終的には、肝硬変症に進行しうる。現在、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨなどの肝臓疾患のための代替的な治療方法を供することが必要とされている。
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１阻害剤は、肝臓の炎症および線維症を減少させ、それにより肝臓疾患の治療、特に、ＮＡＦＬＤおよび／またはＮＡＳＨの治療を供するものと考えられている。さらに、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１の活性化は、炎症およびこれに関連する疼痛に関与するため、ＳＳＡＡ／ＶＡＰ－１酵素の阻害は、疼痛、特に、骨関節炎に関連する疼痛に有用でありうる（Luis M. et al., J of Pharm and Experimental Therapeutics, 2005, 315, 553）。
ＵＳ特許第８，４２６，５８７号は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ１阻害剤として有用なハロアリルアミン化合物を開示する。
現在、ＮＡＳＨの治療用に認可された薬物は存在しておらず、ＮＡＳＨの標準治療は、からなる食事管理および／または生活スタイルの改善からなる。さらに、疼痛のための現在の標準治療は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）およびオピエート系が多数を占めている。両方の薬物クラスとも、短期間の使用のみが推奨されている。疼痛、特に、慢性疼痛を管理するためのより多くの治療選択肢が望まれている。本発明は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１酵素を阻害し、これらの必要性を１つでも解決しうる化合物を提供する。
本発明は、下記式１：
Figure 0007030827000001
 １
［式中、
Ｒ１は、
Figure 0007030827000002
 から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0007030827000003
 から選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007030827000004
 であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－４シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－４シクロアルキルから選択され；ならびに
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Figure 0007030827000005
 で表されるフッ素への結合は、フッ素原子およびメトキシピリミジン基が、互いにＺ（zusammen，一緒に）またはＥ（entgegen，逆に）のいずれかでありうることを示す（Brecher, J., et al., "Graphical Representation of Stereochemical Configuration", Pure and Appl. Chem, 2006, 78(10) 1897, at 1959を参照のこと）。式１で示される構造には、二重結合についてＺ立体化学配置またはＥ立体化学配置を示す化合物；またはそれぞれＺまたはＥ立体化学配置を示す化合物の混合物が含まれる。好ましい本発明の化合物は、二重結合についてＥ立体化学配置を有する。
本発明はまた、式２：
Figure 0007030827000006
 ２
［式中、
Ｒ１は、
Figure 0007030827000007
 から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0007030827000008
 から選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007030827000009
 であり；
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－４シクロアルキル、および－ＣＨ２－Ｃ３－４シクロアルキルであり；ならびに
ｎは、１または２である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
別の形態において、本発明は、式１または２で示される化合物であって、Ｒ１は、
Figure 0007030827000010
 から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは、上記で供されるとおりである、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。１の好ましい実施態様において、Ｒ１は、
Figure 0007030827000011
 であり、Ｒ５およびｎは、上記で供されるとおりである。他の好ましい実施態様において、Ｒ１は、
Figure 0007030827000012
 であり、Ｒ５は、Ｈ、－ＣＨ３、
Figure 0007030827000013
 から選択され；さらに好ましくは、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
別の形態において、本発明は、式１または２で示される化合物であって、Ｒ１は、
Figure 0007030827000014
 であり；Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
Figure 0007030827000015
 から選択され；ならびにＲ３およびＲ４は、上記で供されるとおりである、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。１の好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、上記で供されるとおりであり、またはその医薬的に許容される塩である。他の好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈである。
別の形態において、本発明は、式１または２で示される化合物であって、Ｒ１は、
Figure 0007030827000016
 であり；
Ｒ４は、
Figure 0007030827000017
 であり、ならびにＲ２およびＲ３は、上記で供されるとおりである、化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は両方、Ｈである。
別の形態において、本発明は、下記式３：
Figure 0007030827000018
 ３，
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
さらに別の形態において、本発明は、下記式４：
Figure 0007030827000019
 ４，
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。１の形態において、式４の化合物は、遊離塩基として供される。
別の形態において、式４の化合物は、医薬的に許容される塩として供される。好ましくは、式４の化合物は、一もしくは二塩酸付加塩として供される。
別の形態において、本発明は、式１～４のいずれか１つで示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、肝障害に罹患している患者の治療に用いることができる。
別の形態において、本発明は、肝障害の治療を必要とする患者の治療方法を提供する。前記方法は、有効量の式１～４で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを特徴とする。ある実施態様において、前記方法には、肝障害の治療を必要とする患者の治療方法であって、前記肝障害が、肝線維症、アルコール誘発性線維症、アルコール性脂肪症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択されるものである方法が含まれる。特に好ましい実施態様において、前記方法には、ＮＡＳＨの治療を必要とする患者の治療方法が含まれる。好ましくは、前記方法には、ＮＡＳＨの治療のために、有効量の式４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することが含まれる。
別の形態において、本発明は、治療における使用のための式１～４のいずれか１つで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、肝障害の治療のための式１～４のいずれか１つで示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。前記肝障害は、肝線維症、アルコール誘発性線維症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、およびＮＡＳＨから選択されうる。ある実施態様において、前記治療は、肝線維症の治療のためである。別の実施態様において、前記治療は、ＮＡＦＬＤのためである。なおさらなる別の実施態様において、前記治療は、ＮＡＳＨのためである。
さらに別の形態において、本発明は、肝障害の治療剤の製造における、式１～４で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。好ましい実施態様において、前記肝障害は、肝線維症、アルコール誘発性線維症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、およびＮＡＳＨから選択される。
本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される塩」は、臨床的および／または獣医学的使用に許容されると考えられる本発明の化合物の塩を意味する。医薬的に許容される塩の例およびこれらの一般的な製造方法は、"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" P. Stahl, et al., 2nd Revised Edition, Wiley-VCH, 2011 and S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19で見出すことができる。
本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される添加剤を用いて製造されうる。前記医薬組成物のための本明細書で用いられる用語「医薬的に許容される添加剤」は、その組成物または製剤の他の添加剤と適合しており、患者に有害ではない１つまたはそれ以上の担体、希釈剤、および賦形剤を意味する。医薬組成物の例およびそれらの製造方法は、can be found in "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Loyd, V., et al. Eds., 22nd Ed., Mack Publishing Co., 2012で見出すことができる。
本明細書で用いられるように、用語「有効量」は、肝臓の炎症、線維症、および脂肪性肝炎を含む肝臓疾患などの障害を治療するときに有効な投薬である量を意味する。担当医は、当業者として、従来技術を用いることによって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって有効量を容易に決定することができる。化合物の有効量または用量の決定で考慮される因子として、化合物またはその塩のいずれかが投与されるか；他の薬剤の共投与（使用される場合）；哺乳類の種；その大きさ、年齢、および総体的な健康；合併症の程度または障害の重症度；各患者の反応性；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択される投薬計画；他の併用投薬の使用；およびその他の関連事項が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「治療する」、「治療するため」、または「治療」には、存在する症状、障害、状態、または疾患の進行または重症度を遅らせ、減らし、または逆転させることが含まれ、肝臓疾患、例えば、肝臓の炎症、線維症、および脂肪性肝炎を治療することが含まれうる。
本明細書で用いられるように、用語「患者」は、哺乳類を意味し、好ましくは、患者は、ヒトまたはコンパニオン哺乳類、例えば、イヌまたはネコである。
治療する医師、獣医、または他の医療者は、必要とされる患者の治療のための化合物の有効量を決定することができる。好ましい医薬組成物は、経口投与のための錠剤またはカプセル剤、経口投与のための溶液、または注射可能な溶液として製剤化することができる。前記錠剤、カプセル剤、または溶液は、本発明の化合物を、治療を必要とする患者を治療するために有効な量で含みうる。
本明細書で用いられる略語は、Daub G.H., et al., "The Use of Acronyms in Organic Chemistry" Aldrichimica Acta, 1984, 17(1), 6-23に従って定義される。他の略語は、下記のとおりに定義される：「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し；「ＤＢＡＤ」は、ジベンジルアゾジカルボキシレートを意味し；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミンテトラ酢酸を意味し；「ＥＧＴＡ」は、エチレングリコールテトラ酢酸を意味し；「ＥＳ／ＭＳ」は、エレクトロスプレー質量分析を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを意味し；「ＨＡＴＵ」は、（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＨＥＰＥＳ」は、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸を意味し；「ｈｒまたはｈｒｓ」は、時間または時間を意味し；「ＩＣ５０」は、その薬剤に可能な最大阻害応答の５０％を生じる薬剤濃度（相対的なＩＣ５０）、またはプラセボコントロールと比較して目的の活性の５０％阻害を生じる薬剤濃度（絶対的なＩＣ５０）を意味し；「ＩＵ」は、国際単位を意味し；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析を意味し；「ＭＡＯａおよびＭＡＯｂ」は、各々、モノアミンオキシダーゼａおよびｂアイソフォームを意味し；「ＭｅＯＨ」は、メチルアルコールまたはメタノールを意味し；「ｍｉｎまたはｍｉｎｓ」は、分を意味し；「ＭＴＢＥ」は、メチル ｔ－ブチル エーテルを意味し；「ＮＡＳＨ」は、非アルコール性脂肪性肝炎を意味し；「ＮＭＰ」は、Ｎ－メチルピロリドンまたは１－メチル－２－ピロリジノンを意味し；ＰＥは、石油エーテルを意味し；ｔ（Ｒ）＝保持時間；「ｓａｔ」は、飽和溶液を意味し；「ＳＳＡＯ」は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼを意味し；「ｈＳＳＡＯ」は、ヒトＳＳＡＯを意味し；ならびに「ＴＧ」は、トリグリセリドを意味し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
本明細書に記載の製造において、ヒドロキシルおよびアミノ官能基は、本明細書に記載の化合物の合成を容易にするために保護することができる。保護官能基の例は、"Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis," Wuts, P.G.M., et al., Eds. 5th Ed., John Wiley and Sons, 2014で見出すことができる。ヒドロキシル基またはアミノ基に容易に変換することができる他の官能基を用いることができる。このような官能基、製造、およびこれらの基の変換は、"Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" by Larock. R.C., Wiley VCH, 1999、および"March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure," Smith, M.B., Ed., 7th Ed., Wiley-Interscience, 2013で見出すことができる。
本発明の化合物またはその塩は、様々な方法、下記のスキーム、製造、実施例で示されるものによって調製されうる。下記スキームにおける各工程の生成物は、従来の方法（抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、トリチュレーション、および結晶化を含む）によって回収することができる。さらに、各異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーは、選択的な結晶化技術またはキラルクロマトグラフィー（例えば、J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981、およびE.L. Eliel and S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994を参照のこと）などの方法によって分離または分解されうる。下記スキームにおいて、全ての置換基は、他に記載のない限り、以前に定義されるとおりである。試薬および出発物質は、当業者が容易に利用可能である。
スキーム１
Figure 0007030827000020
スキーム１は、式１（式中、「ＰＧ」は、ヒドロキシル基の保護基である）で示される化合物の一般的な合成を示す。具体的には、ステップ１のサブステップ１において、化合物Ａのクロロが、Ｒ１置換環状アミン化合物の窒素と置換して、化合物Ｂが生じうる。ステップ１のサブステップ２において、ヒドロキシル基の脱保護は、具体的な保護基に応じて様々な方法で行うことができる。ステップ２のサブステップ１において、得られた化合物Ｂのヒドロキシルを、適当に保護されたアミンである２－ブロモ－３－フルオロ－プロピル－２－エン－アミンでアルキル化して、式１の化合物を得ることができる。該アルキル化は、一般に、塩基性条件下で行うことができる。保護アミンを脱保護して、式１の化合物を得ることができる。
製造および実施例
下記の製造および実施例は、本発明をさらに例示し、本化合物の典型的な合成を示す。
製造１
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007030827000021
 トリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル ｔｅｒｔ－ブチルカルボネート（１．８７ｇ，１．１当量，８．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の４－（５－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－２－オン（２．００ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。該反応混合物を２５℃で３日間攪拌して、黄色の懸濁液を生成する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を該反応物に加え、該混合物を食塩水で洗浄する（５ｘ５０ｍＬ）。該有機層を濃縮して、粗生成物を黄色の固形物として得る。該物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中で０～５０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）にかけて、表題化合物（１．５７ｇ，５５％）を白色の固形物として得る。
製造２
Ｔｅｒｔ－ブチル ２－オキソ－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007030827000022
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５７ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２３ｇ，１．１当量，４．８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２９ｇ，３．００当量，１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３２ｇ，０．１当量，０．４４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加える。該反応混合物を、１００℃でＮ２下において攪拌しながら１時間脱気する。該反応混合物を濾過し、該濾液を濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得る。該物質をシリカゲルクロマトグラフ（ＰＥ中で０～５０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）にかけて、表題化合物（１．７０ｇ，９６％）を淡黄色の固体として得る。
製造３
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ヒドロキシ－２－ピリジル）－２－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007030827000023
 水酸化ナトリウム（水溶液，２ｍＬ，１Ｍ）および過酸化水素（水溶液，２ｍＬ，３０質量％）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ，６１．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－オキソ－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。該反応混合物を２５℃で２時間攪拌する。該反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで６～７に調整する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、該有機抽出物を合わせ、濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得る。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中で０～７０％のＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出）にかけて、表題化合物（１２０ｍｇ，３３％）を黄色の固形物として得る。 LCMS (m/z): 294.0 [M+H]+.
製造４
１－メチル－３－（４－ピリジルオキシ）ピロリジン－２－オン
Figure 0007030827000024
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＢＡＤ（３．０６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＤＣＭ（９ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（５００ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン－４－オール（０．８２６ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、および（ｎ－ブチル）３Ｐ（２．７２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）溶液に滴下して加え、該反応混合物を室温で４時間攪拌する。該反応混合物を減圧濃縮し、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０．５～１０％のＭｅＯＨのグラジエントで溶出）で精製して、表題化合物（３００ｍｇ，収率３２％）を淡黄色の油状物として得る。LCMS (m/z): 193.0 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.35 (m, 2H), 7.00 - 6.87 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H).
製造５
３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン ブロミド
Figure 0007030827000025
 ブロモメチルベンゼン（０．５３４ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の１－メチル－３－（４－ピリジルオキシ）ピロリジン－２－オン（５，３００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物を５５℃に１６時間温める。該反応混合物を減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ１０ｍＬ）。該水層を減圧濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ，７１．４％）を白色の固形物として得る。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 5.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 5H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 1H)
製造６
３－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－１－メチル－ピロリジン－２－オン
Figure 0007030827000026
 ＮａＢＨ４（２１２ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中の３－（１－ベンジルピリジン－１－イウム－４－イル）オキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン ブロミド（４５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄する。該有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、続いて該濾液を減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０～１％のＭｅＯＨのグラジエントで溶出）にかけて、表題化合物（１２０ｍｇ，３６％）を無色のガム状物として得る。LCMS (m/z): 287.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.14 (m, 5H), 4.71 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 3.74-3.50 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 1H)
製造７
１－メチル－３－（４－ピペリジルオキシ）ピロリジン－２－オン
Figure 0007030827000027
 パラジウム炭素（５０％ 水，１０重量％，２０．０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中の３－［（１－ベンジル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）オキシ］－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該反応混合物を室温で水素雰囲気下において５時間攪拌する。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、該濾液を減圧濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ，９６．９％）を無色のガム状物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 2H)
製造８
ｔｅｒｔ－ブチル ２－シクロプロピル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007030827000028
 ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を合わせる。次いで、ピリジン（１４５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２０３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．２ｍＬ）をシリンジにより加える。該混合物を１１０℃に６４時間加熱する。該混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮し、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中で５０％のＥｔＯＡｃで溶出）にかけて、表題化合物を淡黄色の油状物として得る。LCMS (m/z): 317.3 [M+Na]+
製造９
２－シクロプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸塩
Figure 0007030827000029
 ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル ２－シクロプロピル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１７２ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ，３ｍｍｏｌ，０．５ｍｍｏｌ／ｍＬ）中に溶解し、８０℃に５０分間加熱する。該混合物を減圧濃縮して、表題化合物を淡褐色の油状物として得て、さらに精製することなく用いる。LCMS (m/z): 195.3 [M+H]+
製造１０
Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ４－メチル ４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート
Figure 0007030827000030
 ヘキサン中のリチウム ジイソプロピルアミド（９．７０ｍＬ，１９．３９６ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ／Ｌ）を、－７８℃でＮ２下において、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＯ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ４－メチル ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（３．１４６ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加える。生じた混合物を－７８℃で３０分間攪拌し、次いで１，２－ジブロモエタン（２．２３ｍＬ，２５．８６１ｍｍｏｌ）を加える。生じた混合物を室温に温め、１時間攪拌する。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ３０ｍＬ）。該有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮する。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中で２０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（０．６９８ｇ，１５％）を黄色がかった油状物として得る。LCMS (m/z): (79Br/81Br) 372.2/374.2 [M+Na]+
製造１１
ｔｅｒｔ－ブチル ２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007030827000031
 Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル Ｏ４－メチル ４－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（６９８ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、２－メチルプロパン－２－アミン（１．５９ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を、マイクロ波照射により１２０℃に１６時間加熱する。該溶液を濃縮し、次いで該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中で２５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（７４ｍｇ，１１％）を明黄色の油状物として得る。LCMS (m/z): 333.3 [M+Na]+
製造１２
２－ｔｅｒｔ－ブチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸塩
Figure 0007030827000032
 ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル ２－ｔｅｒｔ－ブチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ，０．５０ｍｍｏｌ／ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波照射により８０℃に５分間加熱する。該溶液を濃縮して、表題化合物（５６ｍｇ，９５％）を明黄色の油状物として得る。LCMS (m/z): 211.2 [M+H]+
製造１３
２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸塩
Figure 0007030827000033
 ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４５．２ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（２５０ｍＬ，４．０Ｍ）を加え、該溶液を３０分間激しく攪拌する。該混合物を室温に温め、５時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮して、表題化合物（３４．６ｇ，９８．４％）を淡黄色の固形物として得る。ES/MS (m/z) 169.2 (M+H).
製造１４
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート
Figure 0007030827000034
 炭酸カリウム（１．１２６ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－オール（５０１ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－アリル］カルバメート（５０７ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌する。該反応物を、水およびＥｔＯＡｃを加えることによりクエンチし、該水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ５０ｍＬ）。該有機抽出物を合わせて、該溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮する。該物質をヘキサン中のＥｔＯＡｃでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色の固形物（６５８ｍｇ，８７％）として得る。LCMS (ESI): m/s 340.2 [M+Na]+.
製造１５
８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000035
 ＤＩＰＥＡ（１．７ｇ，１３ｍｍｏｌ）および５－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン（０．６１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸塩（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物に加える。該反応混合物を１００℃で２０時間攪拌する。次いで該反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×２０ｍＬ）。該有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで該濾液を減圧濃縮して、残渣が生じる。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０～１％のＭｅＯＨのグラジエントで溶出）にかけて、表題化合物（０．３９ｇ，４２％）を淡黄色の固形物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 2H), 7.45-7.30 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H).
製造１６
１－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure 0007030827000036
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン（４００ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボキサミド（０．２８ｇ，１．２当量，２．１８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．０当量，３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃でＮ２下において１７時間攪拌する。該反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過する。該濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、該物質を０．５時間攪拌する。該溶液を濾過し、該濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、表題化合物（３１０ｍｇ，４９％）をピンク色の固形物として得る。1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 7.47-7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.67-4.60 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H).
製造１７
８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－シクロプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000037
 ５－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン（７９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を合わせて加える。２－シクロプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸（７２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中に溶解し、該反応混合物に加える。該反応物をマイクロ波照射により１１０℃に６２時間加熱する。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、該スラリーを珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮し、該粗混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中で５５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ，３５％）を白色の固形物として得る。LCMS (m/z): 379.2 [M+H]+.
製造１８
８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－ｔｅｒｔ－ブチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000038
 ＮＭＰ（１ｍＬ）を２－ｔｅｒｔ－ブチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸塩（５６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、５－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン（５４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）に加える。該混合物をマイクロ波照射により１２０℃に１６時間加熱する。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、それを珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮して、残渣が生じ、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中で２５％のＥｔＯＡｃで溶出）にかけて、表題化合物（１６ｍｇ，収率１９％）を白色の固形物として得る。LCMS (m/z): 395.3 [M+H]+
製造１９
９－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン
Figure 0007030827000039
 ｔｅｒｔ－ブチル １－オキソ－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（１．９０７ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で攪拌しながら加える。生じた溶液を４時間攪拌する。該溶液を濃縮して、中間体２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン ２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．０９６ｇ，６．６８３ｍｍｏｌ）を淡黄色の油状物として得る。該粗混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン（８８０ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５８ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサミド（２２０ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．６１２ｇ，１２．０６ｍｍｏｌ）を加える。。生じた混合物をＮ２下で攪拌し、１００℃に６時間加熱する。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮し、得られた粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で７％のＭｅＯＨで溶出）にかけて、表題化合物（８６９ｍｇ，６１％）を黄色の固形物として得る。LCMS (m/z): 353.2 [M+H]+
製造２０
８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000040
 鉱油中の水素化ナトリウム（６０質量％，６６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（０．３９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該混合物を０℃で２０分間攪拌する。ヨードメタン（０．３１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を冷却した（０℃）混合物に加える。該混合物を周囲温度に温め、該混合物を１時間攪拌する。該反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチする。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（２×１５ｍＬ）。該有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで該濾液で減圧濃縮して、表題化合物（０．４２ｇ，９８％）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく用いることができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 4.42 (dt, J = 4.0, 13.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H).
別の製造２０
８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
ＮＭＰ中で５－ベンジルオキシ－２－クロロ－ピリミジン（２４．８２４ｇ，１１２．５０ｍｍｏｌ）、２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン塩酸塩（２９．７３６ｇ，１４５．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６．６４３ｇ，３３７．５０ｍｍｏｌ）を合わせる。ＮＭＰ（１７０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２３．５ｍＬ、１６８．７５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１３０℃に３０時間加熱する。該混合物を冷まし、濾過して、該固形物を収集し、続いて該固形物をＥｔＯＡｃで洗浄する。該濾液を濃縮し、該濃縮溶液を砕いた氷（約１．２Ｌ）に注ぎ入れる。明褐色の固形物がすぐに沈殿する。該混合物を３０分間攪拌し、次いで該混合物を室温で終夜静置する。該混合物を濾過して、該固形物を収集し、該固形物をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄する。該固形物を減圧下で５０℃にて１．５日間乾燥させて、表題化合物（３６．９２４ｇ，８８．４８％）を淡褐色の固体として得て、さらに精製することなく用いることができる。ES/MS (m/z) 353.3 (M+H).
製造２１
８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－（シクロプロピルメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000041
 鉱油中の水素化ナトリウム（２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，６０質量％）を、０℃でＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。該混合物を室温に温め、５分間攪拌する。（ブロモメチル）シクロプロパン（１００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間攪拌する。該溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得る。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中で４０％のＥｔＯＡｃで溶出）にかけて、表題生成物（４０ｍｇ，５５％）を白色の固形物として得る。LCMS (m/z): 392.2 [M+H]+
製造２２
９－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン
Figure 0007030827000042
 ９－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン（１８３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、該溶液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム（４１ｍｇ，１．０１８ｍｍｏｌ，６０質量％）を一度に加える。該溶液を０℃で１５分間攪拌する。ヨードメタン（０．０６４ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、該混合物を室温に温め、３０分間攪拌する。該混合物を０℃に冷却し、さらなる量の水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌する。ヨードメタン（０．０３２ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温に温め、次いで３０分間攪拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加えて、該反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、該水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。該有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、該濾液を濃縮して、残渣が生じる。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中で７５％のＥｔＯＡｃで溶出）にかけて、表題化合物（１５８ｍｇ，８３％）を得る。LCMS (m/z): 367.2 [M+H]+
製造２３
８－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000043
 パラジウム炭素（水中で５０％，１０重量％，４２ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（０．４２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。該混合物を、水素雰囲気下において室温で４時間、続いて４０℃で６時間攪拌する。該混合物を珪藻土のパッドに通して濾過する。該濾液を減圧濃縮して、表題化合物（０．３４ｇ，９７％）を淡黄色の固形物として得て、さらに精製することなく用いることができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 2H), 4.54-4.44 (m, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), ES/MS (m/z) 262.9 (M+H).
別の製造２３
８－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１８．１９０ｇ，４９．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を高圧リアクターに移し、これに、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５％のパラジウム活性炭素（１．８４ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加える。該混合物を、Ｐａｒｒ（登録商標）シェーカー内において、３１０ｋＰａの水素下で４時間水素化する。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、該混合物を珪藻土に通して濾過する。該濾液を乾燥するまで濃縮して、表題化合物（１２．９ｇ，４６．７ｍｍｏｌ，９５．３％）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく用いる。ES/MS (m/z) 263.3 (M+H).
製造２４
２－シクロプロピル－８－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000044
 ８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－シクロプロピル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中に溶解する。パラジウム活性炭素（１０ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，５質量％）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中で懸濁し、上記溶液に移す。１，４－シクロヘキサジエン（０．０９６ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で終夜攪拌する。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮して、表題化合物（２９ｍｇ，９８％）を白色の固形物として得て、さらに精製することなくそのまま用いる。LCMS (m/z): 289.1 [M+H]+
製造２５
２－（シクロプロピルメチル）－８－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000045
 ８－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２－（シクロプロピルメチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（４０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２０ｍｇ，５質量％）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で一緒にしてＨ２雰囲気下において室温で１６時間攪拌する。該混合物を珪藻土に通して濾過し、該濾液を減圧濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０％のＥｔＯＡｃおよび２０％のヘキサンで溶出）にかけて、表題化合物（１７ｍｇ，５５％）を白色の固形物として得る。LCMS (m/z): 303.3 [M+H]+
製造２６
９－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン
Figure 0007030827000046
 パラジウム活性炭素（５０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で懸濁し、９－（５－ベンジルオキシピリミジン－２－イル）－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン（９７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に加える。水素バルーンを設置し、水素で３回排気し、得られた混合物を室温で４時間攪拌する。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、該溶液を珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮して、表題化合物（７２ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得て、さらに精製することなくそのまま用いる。LCMS (m/z): 263.1 [M+H]+
下記化合物を基本的に製造２６の方法に従って製造する（該混合物を１～５時間攪拌する）。
Figure 0007030827000047
製造３０
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート
Figure 0007030827000048
８－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（０．１４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－アリル］カルバメート（０．１１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で合わせる。生じた混合物を５０℃に温め、１．５時間攪拌する。該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１５ｍＬ）。該有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで該濾液を減圧濃縮して、残渣が生じる。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０～０．５％のＭｅＯＨで溶出）にかけて、表題化合物（０．１６ｇ，８２％）を白色の固形物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 2H), 6.70 (d, J = 82.0 Hz, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 12H).
別の製造３０
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート
８－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（１２．９ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－アリル］カルバメート（１３．２ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１９．４ｇ，１４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７３ｍＬ）と合わせる。生じた混合物を室温で５時間攪拌する。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土に通して濾過する。該濾液を濃縮して、残渣が生じる。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で３％ ＭｅＯＨで溶出）にかけて、表題化合物（１８．６ｇ，４０．６ｍｍｏｌ，８６．８％）を黄色の油状物として得る。ES/MS (m/z) 450.3 (M+H).
下記化合物を基本的に別の製造３０の方法に従って製造する（該混合物を３時間から６４時間攪拌する）。
Figure 0007030827000049

Figure 0007030827000050

ａ室温で攪拌し、該反応物を８０℃に１．５時間加熱する
製造３７
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 0007030827000051
 ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－アリル］カルバメート（０．１２ｇ，１．１当量，０．４５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１７ｇ，３当量，１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ヒドロキシ－２－ピリジル）－２－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に加える。該混合物を７０℃で２時間攪拌して、黄色の懸濁液を得る。水（２０ｍＬ）を該混合物に加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ２０ｍＬ）。該抽出物を合わせ、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄する（２ｘ２０ｍＬ）。該有機抽出物を濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく、そのまま用いる。LCMS (ESI): m/s 381.2 [M+H]+.
製造３９
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［［２－（４－カルバモイル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート
Figure 0007030827000052
 基本的に製造３８の方法による手順に従うが、２当量の炭酸カリウムを用いる。ES/MS (m/z) [M+H]+ 410.2
製造４０
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－（３－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート
Figure 0007030827000053
 ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート（１１４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、メチルイミダゾリジノン（１１５ｍｇ，１．１５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４０．１ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４０μＬ）、炭酸セシウム（３５１ｍｇ，１．０７７ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下においてマイクロ波条件下で１６０℃に３時間加熱する。該反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。該残渣を下記条件で分取ＨＰＬＣにかける：ＬＣカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）；Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ），１１分で２４～３９％ ＡＣＮのグラジエント、１７分で停止；カラム温度 室温；流速 ３０ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝１０．０分（ＵＶ）。表題生成物を白色の固形物として得る（１３７ｍｇ，２７％）。LCMS (ESI): m/s 382.2 [M+H]+.
製造４１
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート
Figure 0007030827000054
 ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン（６７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で１２時間攪拌する。該溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０～５％ ＭｅＯＨのグラジエントで溶出）にかけて、表題化合物（６１ｍｇ，６８．４６％）を白色の固形物として得る。LCMS (ESI): m/s 436.3 [M+H].
下記化合物を基本的に製造４１の方法に従って製造する（１１０～１２０℃に３～１２時間加熱する）。
Figure 0007030827000055

Figure 0007030827000056


Figure 0007030827000057

ａ下記の精製手順を参照。
製造４３の精製
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－［４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート
該粗物質を下記条件で分取ＨＰＬＣにかけて（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）；Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ），グラジエント：１１分で３３～４８％ ＡＣＮ、１８分で停止；カラム温度：室温；流速：３０ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝８．７分（ＵＶ））、表題化合物（１６ｍｇ，２１％）が白色の固形物として生じる。
製造４５の精製
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［［２－［（３Ｓ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート
該粗物質を下記条件で分取ＨＰＬＣにかけて（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＡＣＮ，グラジエント：１１分で３５～４０％ ＡＣＮ、１７分で停止；カラム温度：室温；流速：３５ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝９．８分（ＵＶ）））、表題化合物（１２０ｍｇ，５３％）が生じる。
製造４７の精製
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［［２－（３，３－ジメチル－５－オキソ－ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート
該粗物質を下記条件で分取ＨＰＬＣにかけて（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）；Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ）、グラジエント：１１分で２９～４４％ ＡＣＮ、１７分で停止；カラム温度：室温；流速：３０ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝１０．１分（ＵＶ））、表題化合物が白色の固形物（１５ｍｇ，６％）として生じる。
製造５１
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［［２－（４，４－ジメチル－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート
Figure 0007030827000058
 ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［［２－［（２－アミノ－２－メチル－プロピル）アミノ］ピリミジン－５－イル］オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート（１５１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１２２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を一度に加える。該混合物を室温で終夜攪拌し、続いて該混合物を６０℃に５時間加熱する。該反応混合物を減圧濃縮して、粗製混合物をさらに精製することなく用いる。
製造５２
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－［４－（１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシ－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート
Figure 0007030827000059
 ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の１－メチル－３－（４－ピペリジルオキシ）ピロリジン－２－オン（８５ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［（２－クロロピリミジン－５－イル）オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート（０．１２３ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０２ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ，０．１３５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間攪拌する。該反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ１５ｍＬ）。該有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し（３ｘ３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで該濾液を減圧濃縮する。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０～０．５％ ＭｅＯＨで溶出）にかけて、表題化合物（８５ｍｇ，４１％）を無色のガム状物として得る。LCMS (m/z): 480.2 [M+H]+,
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 2H), 6.70 (d, J = 81.6 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 4.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.35-3.20 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
製造５３
１－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007030827000060
 水酸化リチウム（３００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）の混合物中のメチル １－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。生じた混合物を室温で１６時間攪拌する。濾過して、該固形物を除去し、該濾液を濃縮して、粗表題生成物を得て、さらに精製することなくそのまま用いることができる。LCMS (ESI): m/s 411.3[M+H].
製造５４
１－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007030827000061
 水酸化リチウム（１９ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物中のエチル １－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボキシレート（３５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。生じた混合物を室温で１６時間攪拌する。次いで、該混合物を、マイクロ波照射下で１００℃に２時間加熱する。１０％ ＨＣｌを加えて、ｐＨを約３に調整し、該混合物を、乾燥するまで減圧下で蒸発させて、該粗表題生成物を白色の固形物として得て、さらに精製することなくそのまま用いる。LCMS (ESI): m/s 425.3[M+H].
製造５５
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［［２－［４－（ジメチルカルバモイル）－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート
Figure 0007030827000062
 ＴＨＦ中のジメチルアミン（０．１０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ／Ｌ）を、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボン酸（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いてＨＡＴＵ（０．１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を室温で１６時間攪拌する。該溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を得て、下記条件を用いて分取ＨＰＬＣにより精製する：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）；Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ），グラジエント：１１分で３１～４６％ ＡＣＮ、１８分で停止；カラム温度：室温；流速：３０ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝９．２分（ＵＶ）。表題生成物（２３ｍｇ，３７％）を白色の固形物として単離する。LCMS (ESI): m/s 438.4[M+H].
製造５６
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－［４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル］－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート
Figure 0007030827000063
 適当なアミン化合物であるピロリジン－３－オールを用いて、基本的に製造５５の方法による手順に従う。
実施例１
８－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン二塩酸塩
Figure 0007030827000064
 ３Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－（２－メチル－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート（０．１６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中に溶解する。生じた混合物を室温で１時間攪拌する。該混合物を減圧濃縮して、残渣を得る。該残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、該混合物を凍結乾燥させて、表題化合物（０．１３ｇ，８６％）を淡黄色のガム状物として得る。ES/MS (m/z) 350.2 (M+H).
実施例２
８－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン
Figure 0007030827000065
 炭酸カリウム（１００ｍＬ）および２－メチル－ＴＨＦ（２００ｍＬ）の飽和水溶液を、８－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン二塩酸塩（９．１７ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）に加える。水層を有機層から分離する。該水層を２－メチル－ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、該有機抽出物を該有機層に加える。該有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで該濾液を減圧濃縮して、表題化合物（８５質量％，７．４７ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，８５．９％）を得る。ES/MS (m/z) 350.2 (M+H).
実施例３
４－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］－２－ピリジル］ピペラジン－２－オン
Figure 0007030827000066
 ＨＣｌ（３ｍＬ，１，４－ジオキサン中で４Ｍ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］－２－ピリジル］－２－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。該反応混合物を室温で２時間攪拌する。該溶媒を減圧下で留去して、粗生成物を黄色の固形物として得る。該物質を、下記条件を用いて分取ＨＰＬＣにかけて（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ，１～３０％ Ｂ（Ａ（水／０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）を含む），Ｂ：ＡＣＮ，流速：２５ｍＬ／分）、表題化合物（２０．２ｍｇ，１９％）を得る。LCMS (ESI): m/s 280.9 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 84 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.44 (t, J = 4.0 Hz, 2H).
実施例４
３－［［１－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－４－ピペリジル］オキシ］－１－メチル－ピロリジン－２－オン二塩酸塩
Figure 0007030827000067
 ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（４．０ｍＬ，４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－［４－（１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）オキシ－１－ピペリジル］ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート（８５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで該反応混合物を減圧濃縮する。該残渣を、下記条件を用いて分取ＨＰＬＣにかけて（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ，０～３０％ Ｂ（Ａ（水／０．０５％ ＨＣｌ）を含有）、Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分）、表題化合物（４５ｍｇ，６１％）を黄色のガム状物として得る。LCMS (m/z): 380.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 6.86 (s, 2H), 5.68 (d, J = 80.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.29-2.14 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.95-0.81 (m, 1H), 0.52-0.15 (m, 5H)
実施例５
１－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－３－メチル－イミダゾリジン－２－オン塩酸塩
Figure 0007030827000068
 ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－（３－メチル－２－オキソ－イミダゾリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート（３５．１ｍｇ，０．０９２０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０ｍＬ，ＥｔＯＡｃ中で１Ｍ）中に溶解し、得られた溶液を終夜攪拌する。該懸濁液を減圧濃縮し、水中に溶解し、該溶液を凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固形物（２４ｍｇ，６３％）として得る。LCMS (ESI): m/s 282.2 [M+H]+.
下記化合物を、適当なＢＯＣ保護アリルメチルアミン化合物を用いて、基本的に実施例５の方法に類似する方法で製造する。
Figure 0007030827000069
ａ１ｍＬの０．５ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中）と予め混合する
ｂ該混合物を８０℃に１時間加熱する
実施例８
１－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩
Figure 0007030827000070
 ＨＣｌ（８ｍＬ，ＭｅＯＨ中で４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－２－［［２－（４－カルバモイル－１－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］－３－フルオロ－アリル］カルバメート（８０．０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の混合物を１０℃で２時間攪拌する。該反応混合物を減圧濃縮する。該残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０５％ ＨＣｌで溶出）で精製して、表題化合物（４３．０ｍｇ，６２％）を黄色の固形物として得る。LCMS (ESI): m/s 309.9 [M+H], 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.49 (s, 2H), 7.28 (d, J = 80.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H).
実施例９
８－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン二塩酸塩
Figure 0007030827000071
 ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－フルオロ－２－［［２－（３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－５－イル］オキシメチル］アリル］カルバメート（６１ｍｇ，０．１４０１ｍｍｏｌ，１００質量％）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（４．０ｍＬ，０．３９ｍｏｌ／Ｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において６０℃で２時間攪拌する。該溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色の固体（６０ｍｇ，９９％）として得る。LCMS (ESI): m/s 336.3 [M+H].
下記化合物を、基本的に実施例９の方法に類似する方法で調製する（約６０～８０℃に５分間～２時間加熱する）。
Figure 0007030827000072

Figure 0007030827000073


Figure 0007030827000074


Figure 0007030827000075

ａ該粗物質を水中に溶解し、固形物に凍結乾燥させる。
ｂ下記の精製方法を参照のこと。
実施例１２の精製
７－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン
該粗物質を下記条件で分取ＨＰＬＣにかけて（ＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８ ３０ｘ１５０ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ １０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：ＡＣＮ，グラジエント：０～２分で０～５％ ＡＣＮ、２～１２分で１０～２０％ ＡＣＮ、１８分で停止；カラム温度：室温；流速：３５ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝１０．７分（ＵＶ））、表題生成物（８．５ｍｇ，３６％）が白色の固形物として生じる。
実施例２０の精製
９－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－１－オン
該粗物質を水中に溶解し、ＮａＨＣＯ３で塩基性にする。得られた物質を下記条件で分取ＨＰＬＣかけて（ＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）；Ｂ：ＡＣＮ，グラジエント：９分で１０～２５％ Ｂ、１４分で停止；カラム温度：室温；流速：３５ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝８．７分（ＵＶ））、表題化合物（２１ｍｇ，５２％）が明黄色の油状物として生じる。
実施例２２
１－［５－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－Ｎ，Ｎ，４－トリメチル－ピペリジン－４－カルボキサミド二ギ酸
Figure 0007030827000076
 ＴＨＦ中のジメチルアミン（０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ／Ｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１－［５－［（Ｅ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－アリルオキシ］ピリミジン－２－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－カルボン酸（３２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、続いてＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を室温で１６時間攪拌する。該混合物を減圧濃縮して、粗生成物を得る。該粗物質を、下記条件を用いて分取ＨＰＬＣにかけて（ＬＣカラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ ５μｍ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）；Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ），グラジエント：０～３分で５～５％ ＡＣＮ、３～１３分で５～１０％ ＡＣＮ、１９分で停止；カラム温度：室温；流速：３０ｍＬ／分；ｔ（Ｒ）＝８．５分（ＵＶ））、表題化合物（１５ｍｇ，４３％）が白色の固形物として生じる。LCMS (ESI): m/s 352.2[M+H].
生物学的アッセイ
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ－１インビトロ活性
組み換えｈＳＳＡＯ、ｈＭＡＯａ、およびｈＭＡＯｂアイソフォームのアミンオキシダーゼ活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｖ１４０２）からのＭＡＯ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキットを用いて測定する。試験化合物（ベヒクルとしてＤＭＳＯ、ＳＳＡＯについては０．５ｖ/ｖ％）および酵素を室温で１０分間インキュベートし、発光基質を加える。該基質濃度は、ヒト組み換えＳＳＡＯについて１０μＭである。該アッセイは、ウェルプレート内のｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．４ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００１％ Ｔｗｅｅｎ－２０）中で行う。該基質の酸化を２時間行い、製造業者のプロトコールに従って検出試薬を加える。試験化合物のＩＣ５０値は、用量応答曲線を、４パラメーター非線形回帰分析を用いて適合させることによって算出する。実施例の化合物は、１００ｎＭ未満のｈＳＳＡＯ阻害ＩＣ５０値を示す。実施例１の化合物のＩＣ５０値は、１９．３６±５．６８である（ｎ＝５）（データは、平均±標準偏差として示す）。
試験された実施例化合物は、ｈＭＡＯａおよびｈＭＡＯｂについてそれぞれ、１５μＭおよび１８０μＭのＩＣ５０値を示し、このことは、実施例の化合物が、ｈＭＡＯａまたはｈＭＡＯｂに対して選択性を有することを示す。
ＳＳＡＯターゲットエンゲージメント
ラット血漿および肝臓組織におけるＳＳＡＯ活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｖ１４０２）からのＭＡＯ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイキットを用いて測定する。化合物処置後のラットにおける残りのＳＳＡＯ活性を、ＭＡＯ阻害剤クロルギリンおよびパルギリンの存在で反応しにくい血漿または肝臓溶解物における総アミンオキシダーゼ活性を測定することによって推定する。ラットに、実施例１の化合物を１５、３、０．６、０．１２、０．０２５、０．００５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。コントロール群を、同一の容量（２ｍｌ／ｋｇ）の投薬ベヒクル（ヒドロキシエチルセルロース １ｗ／ｖ％、０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０）として投与する。化合物処置２または２４時間後の血漿および肝臓を回収し、分析するまで－７８℃で保存する。組織溶解物は、溶解緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００および１ｘロッシュコンプリートプロテアーゼインヒビター錠剤）中でホモジェナイズすることによって調製する。組織粒子は、４℃で２，０００ｒｐｍにおける３０分間の遠心分離によって取り除く。４０μｌの血漿または肝臓溶解物を、クロルギリン（１０μＭ）およびパルギリン（１０μＭ）と室温で２０分間インキュベートし、発光基質（５０μＭ）を６０分間加える。生じた生成物を製造業者の方法に従って定量化する。ＭＡＯ阻害剤の存在に対して反応しにくい活性フラクションを、残りのＳＳＡＯ活性の代替物として用いる。実施例１の化合物を、様々な用量で投与される上記に基本的に記載されるプロトコールで評価する。結果を下記表に記載する。
実施例１の化合物のＳＳＡＯターゲットエンゲージメント
Figure 0007030827000077
データは、平均±ＳＥＭとして示す（ｎ＝６）。
これらの結果により、実施例１の化合物が、ラット血漿および肝臓組織の両方のＳＳＡＯ活性を用量依存的に阻害することが示される。

Claims (18)

  1. 下記式：
    Figure 0007030827000078
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 0007030827000079
     から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 0007030827000080
     から選択され、
    Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｒ４は、Ｈまたは
    Figure 0007030827000081
     であり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－４シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－４シクロアルキルから選択され；ならびに
    ｎは、１または２である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Figure 0007030827000082
     ［式中、
    Ｒ１は、
    Figure 0007030827000083
     から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 0007030827000084
     から選択され、
    Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｒ４は、Ｈまたは
    Figure 0007030827000085
     であり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ３－４シクロアルキル、および－ＣＨ２－Ｃ３－４シクロアルキルから選択され、ならびに
    ｎは、１または２である］
    である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、
    Figure 0007030827000086
     から選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、
    Figure 0007030827000087
     である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ５が、Ｈ、－ＣＨ３、
    Figure 0007030827000088
     から選択される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、
    Figure 0007030827000089
     であり、Ｒ２が、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 0007030827000090
     である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ３が、Ｈである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、
    Figure 0007030827000091
     である、請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Figure 0007030827000092
     である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. Figure 0007030827000093
     である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. 一もしくは二塩酸付加塩として供される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Figure 0007030827000094
     である、請求項１０に記載の化合物。
  13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１３に記載の医薬組成物を含む、非アルコール性脂肪性肝炎の治療を必要とする患者の治療剤であって、前記医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを特徴とする、治療剤。
  15. 非アルコール性脂肪性肝炎の治療を必要とする患者の治療剤であって、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、治療剤。
  16. 治療における使用のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  17. 非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための請求項１３に記載の医薬組成物。
  18. 非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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