ES2294130T3 - Ciclohexilfenilos como agonistas de la vasopresina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): en la que: Y es un resto seleccionado de entre NR o -(CH2)n; en la que R es hidrógeno o alquilo (C1-C6) y n es 1; representa (1) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, CF3, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) carbonilo; carboxi, -CONH2, -CONH[alquilo (C1-C6)], y -CON[alquilo (C1-C6)]2; o (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C6), halógeno o alcoxi (C1-C6); representa (1) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), halógeno, ciano, CF3, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6) carbonilo; carboxi, -CONH2, -CONH[alquilo (C1-C6)], y -CON[alquilo (C1-C6)]2; (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) o halógeno; o (3) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C1-C6), halógeno, o alcoxi (C1-C6); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Ciclohexilfenilos como agonistas de la
vasopresina.
La presente invención se refiere a
ciclohexilfenilos que actúan como agonistas V_{2} de vasopresina,
así como a los procedimientos de tratamiento y a las composiciones
farmacéuticas que utilizan estos compuestos.
La vasopresina desempeña una función vital en la
conservación del agua al concentrar la orina en los conductos
colectores de los riñones. Los conductos colectores de los riñones
son relativamente impermeables al agua sin la presencia de
vasopresina en los receptores y por consiguiente, el fluido
hipotónico formado después de filtrarse a través de los glomérulos,
que pasa al túbulo contorneado proximal, a los bucles de Henle y a
los túbulos contorneados distales, será excretado como orina
diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, la eliminación del
volumen o la pérdida de sangre, se libera la vasopresina en el
cerebro y activa los receptores V_{2} de vasopresina en los
conductos colectores de los riñones lo que hace a los conductos muy
permeables al agua; por lo tanto el agua se reabsorbe y se excreta
una orina concentrada. Las acuaporinas (proteínas de la membrana
del canal del agua) desempeñan una función principal en este
complejo proceso (para un estudio sobre las acuoporinas de
mamíferos, véase Beitz y Schultz, Current Medicinal
Chemistry, 6, 457-467 (1999). En los pacientes
y animales con diabetes insípida central o neurógena, la síntesis de
la vasopresina en el cerebro es insuficiente y por consiguiente,
producen muy poca o ninguna vasopresina, pero sus receptores de
vasopresina en los riñones son normales. Debido a que no pueden
concentrar la orina, pueden producir como mucho 10 veces los
volúmenes de orina de sus homólogos sanos y son muy sensibles a la
actuación de la vasopresina y a los agonistas V_{2} de
vasopresina. La vasopresina y la desmopresina,
(1-desamino-8D-arginina
vasopresina) que es un péptido análogo de la vasopresina natural,
están siendo utilizados en pacientes con diabetes insípida central.
Los agonistas V_{2} de vasopresina sirven también para el
tratamiento de la micción involuntaria nocturna, nicturia,
incontinencia urinaria y demora temporal de la micción, cuando
se
desee.
desee.
La vasopresina, mediante activación de sus
receptores V_{1a}, ejerce efectos de vasoconstricción a fin de
aumentar la presión sanguínea. Un antagonista del receptor V_{1a}
de vasopresina contrarrestará este efecto. La vasopresina y los
agonistas similares a vasopresina provocan la liberación del factor
VIII y del factor von Willebrand procedente de las reservas
intracelulares, de este modo sirven para el tratamiento de los
trastornos hemorrágicos, tales como la hemofilia. La vasopresina y
los agonistas similares a la vasopresina liberan también el
activador del plasmógeno de tipo tisular (t-PA) en
la circulación sanguínea de este modo sirven para disolver los
coágulos sanguíneos tales como en pacientes con infarto de miocardio
y otros trastornos tromboembólicos (Jackson, "Vasopressin and
other agents affecting the renal conservation of water", en
Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª
ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon y Gilman eds.,
McGraw-Hill, Nueva York, págs.
715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69,
173-180 (1994); Cash et al., Brit. J.
Haematol.,27, 363-364 (1974); David, Regulatory
Peptides, 45, 311-317 (1993); Burggraaf et
al., Cli. Sci., 86, 497-503 (1994)).
Recientemente se han descrito los antagonistas
de vasopresina no peptídicos. Albright et al. describen
azepinas tricíclicas como antagonistas de vasopresina o antagonistas
de vasopresina y oxitocina en la patente US nº 5.516.774 (1996),
patente US nº 5.532.235 (1996), patente US nº 5.536.718 (1996),
patente US nº 5.610.156 (1997), patente US nº 5.612.334 (1997),
patente US nº 5.624.923 (1997), patente US nº 5.654.297 (1997),
patente US nº 5.686.445 (1997), patente US nº 5.693.635 (1997),
patente US nº 5.696.112 (1997), patente US nº 5.700.796 (1997),
patente US nº 5.719.278 (1998), patente US nº 5.733.905 (1998),
patente US nº 5.736.538 (1998), patente US nº 5.736.540 (1998),
patente US nº 5.739.128 (1998), patente US nº 5.747.487 (1998),
patente US nº 5.753.648 (1998), patente US nº 5.760.031 (1998),
patente US nº 5.780.471 (1998); derivados de
tetrahidrobenzodiazepina como antagonistas de vasopresina se dan a
conocer en la patente J.P. nº 0801460-A (1996);
Ogawa et al., dan a conocer derivados benzoheterocíclicos
como antagonistas de vasopresina y oxitocina, y como agonistas de
vasopresina en el documento WO 9534540-A; Ogawa
et al. dan a conocer derivados de benzazepina con actividad
contra la vasopresina, actividad antagonística para la oxitocina y
actividad agonística para la vasopresina, útiles como antagonistas
de vasopresina, agonistas de vasopresina y antagonistas de oxitocina
en el documento WO 97/22591 (1997) y en la patente US nº 6.096.736
(2000); y Venkatesan et al., dan a conocer derivados
tricíclicos de benzazepina y antagonistas de vasopresina y oxitocina
en la patente US nº 5.521.173 (1996). Ohtake et al. dan a
conocer agentes reductores de la tensión ocular y derivados del
éster fosfórico que presentan antagonismo del receptor V_{1} de
vasopresina en el documento WO 99/65525 (1999); y Hoekstra et
al. dan a conocer benzodiazepinas tricíclicas útiles como
antagonistas del receptor de vasopresina para el tratamiento de las
afecciones que implican aumento de resistencia vascular e
insuficiencia cardiaca en el documento WO 00/43398 (2000).
Albright et al., dan a conocer sin
ejemplificación apreciable, un subconjunto de dibenzodiazepinas
tricíclicas, pirrolo benzodiazepinas y pirrolo piridodiazepinas
parte de la presente solicitud, como antagonistas del receptor
V_{2} de vasopresina y antagonistas del receptor de oxitocina en
la patente US nº 5.849.735 (1998) y el documento WO 96/22282 A1
(1996), entre otros.
Albright et al., también dan a conocer un
subconjunto de pirrolo piridodiazepinas tricíclicas como
antagonistas del receptor de vasopresina V_{1} y/o V_{2} y
antagonistas del receptor de oxitocina en la patente US nº
5.532.235 (1996).
Albrigth et al., también dan a conocer un
subconjunto de pirrolo benzodiazepinas tricíclicas y pirrolo
piridodiazepinas como antagonistas del receptor de vasopresina
V_{1} y/o V_{2} y antagonistas del receptor de oxitocina en la
patente US nº 5.624.923 (1997) y en la patente US nº 5.736.540
(1998).
Albright et al., describen también un
subconjunto de tienoazepinas como antagonistas del receptor de
vasopresina V_{1} y/o V_{2} y antagonistas del receptor de
oxitocina en la patente US nº 5.654.297 (1997) y en la patente US
nº 5.696.112 (1997).
La presente invención se refiere a nuevos y
conocidos compuestos seleccionados de entre los que presenta la
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Y es un resto seleccionado de entre NR o
-(CH_{2})_{n};
en la que R es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) inferior y n es 1;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- representa (1) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente de entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior, halógeno, ciano, CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) inferior, o alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo inferior; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior], -CON[alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior]_{2}; o (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior, halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6}) inferior;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- representa (1) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre el grupo que comprende hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior, halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}) inferior, o alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo inferior; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior], -CON[alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior]_{2}; o (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alcoxi (C_{1}-C_{6}) inferior, halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6}) inferior; o (3) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior, halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6}) inferior;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
Un grupo de compuestos de la presente invención
comprende los que presentan la fórmula:
en la
que:
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, CF_{3}, -OCF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, o (alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}], -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}; y
- \quad
- R_{3} se selecciona de entre el grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de la presente invención comprende
los que presentan la fórmula:
en la
que:
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, CF_{3}, -OCF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, o (alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}], -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}; y
- \quad
- R_{3} se selecciona de entre el grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo adicional de compuestos de la
presente invención comprende los que presentan la fórmula:
en la
que:
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se
seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, CF_{3},
-O-CF_{3}, OH, alcoxi
C_{1}-C_{6}, o alcoxi
C_{1}-C_{6} carbonilo; carboxi, -CONH_{2},
-CONH[alquilo C_{1}-C_{6}],
-CON[alquilo
C_{1}-C_{6}]_{2};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos de la presente
invención comprende los de la fórmula:
en la
que:
R_{1} se selecciona de entre alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
R_{3} se selecciona de entre el grupo de
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Tal como se utiliza en la presente memoria el
término "inferior", en relación al alcoxi o al alquilo, se
entiende que se refiere a aquellos grupos que tienen de 1 a 6
átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, p. ej. 1 a 4
átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo. Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Ejemplos de Y son -CH_{2}-, -NH-, -NCH_{3}-
y -NCH_{2}CH_{3}-.
Un ejemplo de Z es el benceno condensado. W
puede ser por ejemplo anillos condensados seleccionados de entre
benceno, piridina (posiciones 2,3) y pirrol (posiciones 1,2). Dichos
anillos condensados pueden estar sustituidos como se describe en la
presente memoria.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son:
1.
10-(4-ciclohexil-benzoil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina;
2.
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-il)-metanona;
3.
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-11-metil-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-il)-metanona;
4.
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-11-etil-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-il)-metanona;
5.
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona;
6.
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-5-metil-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona;
7.
(4-ciclohexil-fenil)-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona.
Los expertos en la materia entenderán que
algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener
uno o más centros asimétricos y de este modo dar lugar a isómeros
ópticos y diastereómeros. La presente invención incluye dichos
isómeros ópticos y diastereómeros; así como los estereoisómeros R y
S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad
indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por
procedimientos normalizados conocidos por los expertos en la
materia. Debe entenderse asimismo que la presente invención abarca
todos los posibles regioisómeros, y las mezclas de los mismos que
poseen la actividad indicada. Dichos regioisómeros pueden obtenerse
en forma pura por los procedimientos de separación habituales
conocidos por los expertos en la materia.
Asimismo según la presente invención se
proporciona una utilización de los compuestos de la presente
invención para la preparación de un medicamento destinado a tratar
los trastornos que se remedian o se alivian mediante la actividad
del agonista receptor de vasopresina incluyendo, pero sin limitarse
a diabetes insípida, micción involuntaria nocturna, nicturia,
incontinencia urinaria, trastornos de hemorragia y coagulación y
retraso temporal de la micción siempre que sea deseable en seres
humanos u otros mamíferos, que comprende administrar a un ser
humano u a otro mamífero una cantidad eficaz de un compuesto o de
una composición farmacéutica de la invención.
La presente invención por consiguiente
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención en combinación o asociación con un portador
farmacéuticamente aceptable. En particular la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de la presente invención y un portador
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones se adaptan preferentemente
para administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse para otros
modos de administración, por ejemplo, administración parenteral para
pacientes que padecen de insuficiencia
cardíaca.
cardíaca.
Con el objetivo de obtener continuidad de la
administración, se prefiere que una composición de la invención
esté en forma de dosis unitaria. Las formas de dosis unitaria
adecuadas incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en bolsitas o
viales. Dichas formas de dosis unitaria pueden contener desde 0,1
hasta 1.000 mg de un compuesto de la invención y preferentemente
desde 2 hasta 50 mg. Las formas de dosis unitaria todavía más
preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente
invención. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía oral en un intervalo de dosis de
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg o preferentemente en un intervalo
de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Dichas composiciones pueden
administrarse desde 1 hasta 6 veces al día, más frecuentemente
desde 1 hasta 4 veces al día. Las composiciones de la invención
pueden formularse con excipientes convencionales, tal como una
carga, un agente disgregador, un aglutinante, un lubricante, un
agente saborizante y similares. Se formulan de manera convencional,
por ejemplo, de manera similar a la utilizada por los agentes
hipertensores, diuréticos y agentes
\beta-bloqueantes conocidos.
Asimismo según la presente invención se
proporcionan procedimientos para producir los compuestos de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención de
fórmula general (I) pueden prepararse convencionalmente según el
procedimiento mostrado en el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Por lo tanto, una diazepina tricíclica de
fórmula (3) se trata con un derivado del ácido ciclohexil
carboxílico activado de manera apropiada de fórmula (2) para
proporcionar los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un resto
seleccionado de entre NR o -(CH_{2})_{n}; en la que R es
hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) inferior y n
es 1; y
y
son como se definieron
anteriormente en la presente
memoria.
El ácido ciclohexil carboxílico de fórmula (1)
puede activarse como haluro del ácido, preferentemente el cloruro
del ácido (J = Cl), y reaccionar con la diazepina tricíclica de
fórmula (3), en presencia de una base inorgánica tal como carbonato
potásico en un disolvente polar y aprótico tal como
N,N-dimetilformamida; o una base orgánica tal como
N,N-diisopropiletilamina o
4-(dimetilamino)piridina en un disolvente aprótico, tal como
diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas que oscilan entre
-20ºC y 50ºC.
Alternativamente las especies acilantes de
fórmula (2) pueden ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico
mencionado anteriormente, tal como el preparado tratando dicho ácido
con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo en un
disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano, según el
procedimiento de Inanaga et al, Bull. Chem. Soc.
Jpn., 52, 1989 (1979). El tratamiento del anhídrido mixto de
fórmula (2) con la diazepina tricíclica de fórmula (3) en un
disolvente aprótico tal como diclorometano, y en presencia de una
base orgánica tal como 4-(dimetilamino) piridina a temperaturas que
oscilan entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente,
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que Y,
y
son como se definieron
anteriormente.
Alternativamente, la activación del ácido
carboxílico de formulación (1) puede realizarse haciendo reaccionar
dicho ácido con otros reactivos de acoplamiento del péptido
conocidos por los expertos en la materia, en un disolvente aprótico
orgánico tal como diclorometano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, y similares, a temperaturas
que oscilan entre 0ºC y 120ºC.
El agente activador del ácido carboxílico de
fórmula (1) se selecciona por último basándose en su reactividad
con la diazepina tricíclica de fórmula (3).
Se probó la actividad biológica en los
compuestos objeto de la presente invención según los procedimientos
siguientes.
A las ratas Sprague-Dawley macho
o hembra normotensas (Charles River Laboratories, Inc., Kingston,
NY) de 350 a 500 g de peso corporal se les administró la dieta
habitual para roedores (Purina Rodent Lab. Chow 5001) y agua a
discreción. El día de la prueba, se colocaron las ratas
individualmente en jaulas metabólicas equipadas con dispositivos
para separar las heces de la orina y recipientes para la recogida de
orina. Se administró un compuesto de ensayo o un agente de
referencia a una dosis oral de 10 mg/kg en un volumen de 10 ml/kg.
El vehículo utilizado fue almidón de maíz precocido al 2,5% en
sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 20%. Treinta minutos después de la
dosificación del compuesto de la prueba, se cebó por sonda
nasogástrica a las ratas con agua a razón de 30 ml/Kg en el
estómago utilizando una aguja de alimentación. Durante la prueba, no
se proporcionó agua ni alimento a las ratas. Se recogió la orina
durante 4 horas después de la dosificación del compuesto de la
prueba. Al final de las cuatro horas, se midió el volumen de orina.
Se determinó la osmolalidad urinaria utilizando un osmómetro
One-Ten de Fiske (Fiske Associates, Norwood, MA,
02062) o un osmómetro avanzado CRYOMATIC, modelo 3C2 (Advanced
Instruments, Norwood, MA). Se realizaron determinaciones de los
iones Na^{+}, K^{+} y Cl^{-} utilizando electrodos de ión
específico en un analizador SYNCHRON EL-ISE
Electrolyte System de Beckman. La osmolalidad urinaria debería
aumentar proporcionalmente. En la prueba de identificación, se
utilizaron dos ratas para cada compuesto. Si la diferencia en el
volumen de orina de las dos ratas era mayor del 50%, se utilizaba
una tercera rata.
Los resultados de este estudio se presentan en
la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se presentan a título
ilustrativo y no limitativo del alcance de la invención.
Una suspensión de ácido
4-ciclohexilbenzoico (0,50 g, 2,45 mmoles) en
cloruro de tionilo (3 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos.
Tras el enfriamiento, se eliminó el cloruro de tionilo al vacío. El
residuo se disolvió en tolueno y se concentró al vacío para dar el
cloruro ácido en bruto como un aceite amarillo. El cloruro ácido se
disolvió a continuación en diclorometano (5 ml) y se añadió
lentamente a una solución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina
(0,67 g, 3,64 mmoles) y
N,N-diisopropil-etilamina (0,94 ml,
5,4 mmoles) en diclorometano (15 ml). Tras la agitación durante 2
horas, se enfrió la reacción con agua. Se separaron las capas y se
lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1
N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se
concentró al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por
cromatografía de flash utilizando un sistema disolvente de
diclorometano al 50% en hexano seguida de 25% de acetato de etilo
en hexano, dio una espuma blanca que cristalizó por tratamiento con
ultrasonidos en hexano/acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título (0,60 g, 66,1%) como un sólido blanco, p.f.
127-129ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz):
\delta 1,15-1,32 (m, 5H),
1,64-1,74 (m, 5H), 2,39-2,42 (m,
1H), 4,80-5,40 (s ancho, 4H),
5,91-5,94 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 6,90 (d, 1H),
7,05-7,11 (m, 3H), 7,15-7,19 (m,
3H), 7,45-7,47 (m, 1H).
MS [EI, m/z]: 370 [M]^{+}.
Anal. Calc. para C_{25}H_{26}N_{2}O + 0,05
C_{4}H_{8}O_{2}: C 80,74, H 7,10, N 7,47.
Obtenido: C 80,36, H 7,11, N 7,53.
Una suspensión de ácido
4-ciclohexilbenzoico (1,30 g, 6,4 mmoles) en cloruro
de tionilo (6 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Tras el
enfriamiento, se eliminó el cloruro de tionilo al vacío. El residuo
se disolvió en tolueno y se concentró al vacío para dar el cloruro
ácido como un aceite dorado. El cloruro ácido se disolvió a
continuación en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se
añadió lentamente a una solución de
6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(1,0 g, 5,1 mmoles) y carbonato potásico (0,77 g, 5,6 mmoles) en
dimetilformamida (15 ml). Tras la agitación durante una hora, se
enfrió la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se lavaron con hidróxido sódico 1 N, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al
vacío para dar un sólido rosado claro. El sólido se disolvió en un
gran volumen de etanol hirviendo y se filtró en caliente. El
compuesto del título (1,19 g) cristalizó como un sólido blanco
desvaído, p.f. 230-233ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz):
\delta 1,11-1,32 (m, 5H),
1,63-1,71 (m, 5H), 2,30-2,41 (m,
1H), 4,05 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,52-6,61 (m, 2H),
6,71-6,74 (m, 1H), 7,01-7,06 (m,
5H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,51-7,52
(m, 1H), 8,07-8,08 (m, 1H), 9,55 (s, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 384 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{25}H_{25}N_{3}O + 0,08
C_{2}H_{6}O: C 78,05, H 6,63, N 10,85.
Obtenido: C 77,76, H 6,65, N 10,79.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite,
0,070 g, 1,75 mmoles) se lavó dos veces con hexano, se secó en
nitrógeno y se volvió a poner en suspensión en
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). Tras la
adición de
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-pirido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-6-il)-metanona
del Ejemplo 2 (0,50 g, 1,30 mmoles), se añadió yoduro de metilo
(0,10 ml, 1,60 mmoles). Después de agitar durante una hora, se
enfrió la reacción con agua y se extrajo con diclorometano. Se
secaron los extractos orgánicos sobre sulfato sódico anhidro, se
filtraron y se concentraron al vacío para dar un sólido amarillo. La
purificación por cromatografía de flash utilizando un sistema
disolvente de 30% de acetato de etilo en hexano proporcionó el
compuesto del título (0,17 g, 32,9%) como un sólido blanco, p.f.
136-138ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz):
\delta 1,13-1,34 (m, 5H),
1,63-1,74 (m, 5H), 2,37-2,42 (m,
1H), 3,51 (s, 3H), 4,28 (s ancho, 1H), 5,75 (s ancho, 1H),
6,85-6,94 (m, 3H), 7,06-7,08 (m,
2H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,22-7,26
(m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H),
7,55-7,57 (m, 1H), 8,19-8,21 (m,
1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 398 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{27}N_{3}O: C
78,56, H 6,85, N 10,57.
Obtenido: C 78,75, H 6,96, N 10,60.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite,
0,070 g, 1,75 mmoles) se lavó dos veces con hexano, se secó en
nitrógeno y se volvió a poner en suspensión en
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). Tras la
adición de
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-pirido[2,3-b][1,5]benzo-diazepin-6-il)-metanona
del Ejemplo 2 (0,49 g, 1,28 mmoles), se añadió yoduro de etilo
(0,12 ml, 1,50 mmoles). Después de agitar durante una hora, se
enfrió la reacción con agua y se extrajo con diclorometano. Se
combinaron y se secaron las capas orgánicas sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite
amarillo. La purificación por cromatografía de flash utilizando un
sistema disolvente de 30% de acetato de etilo en hexano proporcionó
un aceite incoloro que cristalizó por tratamiento con ultrasonidos
en acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del
título (0,16 g, 30,4%) como un sólido blanco, p.f.
130-132ºC.
RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz):
\delta 1,11-1,35 (m, 8H),
1,63-1,73 (m, 5H), 2,40-2,44 (m,
1H), 3,90 (s ancho, 1H), 4,20-4,50 (m ancho, 1H),
5,73 (s ancho, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H),
6,93-6,95 (m, 2H), 7,03-7,09 (m,
2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,35-7,37
(m, 1H), 7,54-7,55 (m, 1H),
8,17-8,19 (m, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 412 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{27}H_{29}N_{3}O: C
78,80, H 7,10, N 10,21.
Obtenido: C 78,48, H 7,11, N 10,07.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de ácido
4-ciclohexilbenzoico (10,0 g) en diclorometano (75
ml) se añadió cloruro de oxalilo (10,0 g) seguido de
N,N-dimetilformamida (2 gotas). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche y a continuación se
eliminaron al vacío todos los volátiles para proporcionar el cloruro
ácido en bruto (11,0 g).
La
5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(1,96 g) en diclorometano (50 ml) que contenía
N,N-diisopropiletilamina (1,3 g) se hizo reaccionar
con el cloruro de
4-ciclohexil-benzoílo en bruto
preparado como se describió anteriormente (2,22 g). La mezcla de
reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, a
continuación se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado.
La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a
través de una columna corta de Magnesol® que se eluyó con varios
volúmenes adicionales de diclorometano. El efluente total se
calentó a reflujo con adición gradual de hexano hasta que se observó
cristalización. El enfriamiento y la filtración proporcionaron el
compuesto del título como cristales incoloros (1,28 g), p.f.
175-176ºC.
MS. [(+) ESI, m/z]: 383 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{26}H_{26}N_{2}O:
81,64, H 6,85, N 7,32. Obtenido: C 81,62, H 7,07, N 7,46.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se enfriaron en un baño con hielo
10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
(3,88 g) en diclorometano (100 ml) y
N,N-diisopropiletilamina (2,79 g) y se añadió
lentamente anhídrido trifluoroacético (4,50 g). La mezcla de
reacción se dejó volver a la temperatura ambiente y se continuó la
agitación durante la noche. Se filtró la mezcla y el filtrado se
lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Se filtró el extracto orgánico a través de
una columna corta de Magnesol® que se eluyó con varios volúmenes
adicionales de diclorometano. El efluente total se calentó a reflujo
con adición gradual de hexano hasta que se observó la
cristalización. El enfriamiento y la filtración proporcionaron el
compuesto del título monoacilado (3,34 g), p.f.
140-141ºC.
Anal. Calc. para
C_{15}H_{11}F_{3}N_{2}O: C 61,65, H 3,79, N 9,58.
Obtenido: C 61,41, H 3,54, N 9,50.
Etapa
B
Se añadió
1-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]dizepin-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
de la Etapa A (3,12 g) a N,N-dimetilformamida
anhidra (50 ml) que contenía hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite, 0,60 g, lavada con hexano). Tras un corto periodo se añadió
yodometano (2,0 g) y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente, se enfrió con hielo y se diluyó con salmuera.
Se recogió el precipitado y se redisolvió en diclorometano. Se secó
la solución sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una
columna corta de Magnesol® se se eluyó con varios volúmenes
adicionales de diclorometano. El efluente total se evaporó a
sequedad y el residuo se cristalizó en hexano para proporcionar el
compuesto del título como cristales incoloros (1,23 g), p. f.
104-106ºC.
MS [(+) ESI, m/z]: 307 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para
C_{16}H_{13}F_{3}N_{2}O: C 62,74, H 4,24, N 9,15, F
18,61.
Obtenido: C 62,73, H 4,20, N 9,11, F 18,26.
Etapa
C
La
1-(10,11-dihidro-5-metil-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
de la Etapa B (1,0 g) en etanol (25 ml) se trató con hidróxido
sódico 1 N (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante cinco horas, se enfrió, se eliminaron todos los volátiles
al vació y el residuo se disgregó con agua. El sólido resultante se
filtró, se redisolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Se filtró la solución a través de una columna corta
de Magnesol® que se eluyó con varios volúmenes adicionales de
diclorometano. El efluente total se evaporó a sequedad para
proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino
blanco desvaído (0,65 g), p.f. 115-117ºC.
MS [(+) ESI, m/z]: 211 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{14}H_{14}N_{2}: C
79,97, H 6,71, N 13,32. Obtenido: C 80,05, H 6,47, N 12,93.
\newpage
Etapa
D
Una disolución de
10,11-dihidro-5-metil-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
de la Etapa C (0,42 g) en diclorometano (10 ml) que contenía
N,N-diisopropiletilamina (0,29 g) se trató con
cloruro de 4-ciclohexilbenzoilo (0,50 g). Después
de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró la solución a través de
una columna corta de Magnesol® que se eluyó con varios volúmenes
adicionales de diclorometano. La evaporación de todos los volátiles
dio un residuo brillante que se disgregó con éter dietílico anhidro
para proporcionar un sólido cristalino blanco desvaído (0,66 g),
p.f. 111-112ºC.
MS [(+) ESI, m/z]: 397 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{27}H_{28}N_{2}O: C
81,78, H 7,12, N 7,06. Obtenido: C 81,53, H 7,36, N 6,93.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de
2-metilnicotinato de metilo (20,0 g, 0,132 moles) y
ácido tricloroisocianúrico (46,0 g, 0,198 moles) en diclorometano
(100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla
de reacción se lavó a continuación con carbonato sódico acuoso
saturado y cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó al vació para
proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (11,2
g), que se utilizó como tal en la etapa siguiente.
Etapa
B
A una suspensión de hidruro sódico (5,8 g, 0,12
moles), en N,N-dimetilformamida anhidra (25 ml) se
añadió lentamente bajo nitrógeno una solución de pirrol
2-carboxaldehído (10,5 g, 0,11 moles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se
enfrió a continuación a 5ºC y se añadió lentamente éster metílico
del ácido
2-clorometil-piridina-3-carboxílico
de la Etapa A, manteniéndose la temperatura a 20ºC o inferior. Una
vez se completó la adición, se agitó la reacción a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad, y se
disolvió el residuo en acetato de etilo (250 ml). Se lavó la
solución con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
disolvente se eliminó a continuación al vacío dejando un sólido
cristalino oscuro (23,4 g), que se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de
petróleo para proporcionar el compuesto del título como un sólido
cristalino marrón claro (13,75 g), p.f. 91-93ºC.
Etapa
C
A una solución agitada del éster metílico del
ácido
2-(2-formil-pirrol-1-il-metil)-piridina-3-carboxílico
de la Etapa B (13,65 g, 55,9 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió
hidróxido sódico (2,2 g, 55,9 mmoles). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas, y a continuación
se eliminó el disolvente al vacío. Una parte del sólido amarillo
residual (5 g) se puso en suspensión en una mezcla de alcohol
bencílico (20 ml) y benceno (30 ml). Se añadió azida de
difenilfosforilo (6,54 g, 1,2 equiv.) y la reacción se calentó
lentamente a reflujo. Después de calentar a reflujo durante 1 hora,
la mezcla se enfrió y se lavó con agua, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para
proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino
marrón claro (4,4 g), p.f. 109-111ºC.
Etapa
D
Una mezcla agitada del éster bencílico del ácido
[3-(2-formil-pirrol-1-il-metil)-piridin-2-il]-carbámico
de la Etapa C (1,0 g) en acetato de etilo (10 ml) que contenía 10%
de paladio en carbón activo (10 mg), sulfato de magnesio (0,010 g)
y 5 gotas de ácido acético se hidrogenó a la presión atmosférica
hasta que cesó la absorción de hidrógeno. La mezcla de reacción se
filtró a continuación a través de Celite y se eliminó el disolvente
al vacío. Se purificó el producto en bruto (sólido cristalino
blanco, 0,530 g) por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar
el producto del título como un sólido cristalino amarillo, p.f.
171-172ºC.
Etapa
E
Una mezcla de
9,10-dihidro-4H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azuleno
de la Etapa D (4,67 mmoles), cloruro de
4-ciclohexilbenzoílo (4,90 mmoles) y trietilamina
(5,1 mmoles) en 1,2-dicloroetano se calentó a
reflujo durante tres días bajo nitrógeno. El disolvente se eliminó
al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo
con un gradiente de disolvente desde 5 hasta 20% de acetato de etilo
en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido
marrón claro (0,684 g), p.f. 150-152ºC.
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 1,2-1,4 (m, 6H), 1,6-1,8
(m, 5H), 5,05 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,9
(m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
MS [(+)APCI, m/z]: 372 [M+H]^{+}.
Anal. Calc. para C_{24}H_{25}N_{3}O: C
77,60, H 6,78, N 11,31. Obtenido: C 76,65, H 6,83, N 11,16.
Claims (16)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que:
Y es un resto seleccionado de entre NR o
-(CH_{2})_{n};
en la que R es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{6}) y n es 1;
- \quad
- representa (1) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente de entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})], y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2}; o (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno o alcoxi (C_{1}-C_{6});
- \quad
- representa (1) un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, de entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, ciano, CF_{3}, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo (C_{1}-C_{6})], y -CON[alquilo (C_{1}-C_{6})]_{2};
- \quad
- (2) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) o halógeno; o (3) un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 elementos que tiene un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido por alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, o alcoxi (C_{1}-C_{6});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 que
presenta la fórmula (Ia):
en la
que:
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, CF_{3}, -OCF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, o (alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}], -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}; y
- \quad
- R_{3} se selecciona de entre el grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 que
presenta la fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
- \quad
- R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, CF_{3}, -OCF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, o (alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}], -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2}; y
- \quad
- R_{3} se selecciona de entre el grupo de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 1 que
presenta la fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es H o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan cada uno independientemente de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, CF_{3}, -O-CF_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, o (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo; carboxi, -CONH_{2}, -CONH[alquilo C_{1}-C_{6}], -CON[alquilo C_{1}-C_{6}]_{2};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 1 que
presenta la fórmula (Id):
en la
que:
R_{1} se selecciona de entre alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{6}; y
R_{3} se selecciona de entre el grupo de
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o halógeno;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
10-(4-ciclohexil-benzoil)-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepina.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-il)-metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-11-metil-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-il)-metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-11-etil-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-il)-metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-il)-metanona.
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
(4-ciclohexil-fenil)-(5,11-dihidro-5-metil-10H-dibenzo[b,e]
[1,4]diazepin-10-il)-metanona.
[1,4]diazepin-10-il)-metanona.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que es
la
(4-ciclohexil-fenil)-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-il)-metanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Utilización de los compuestos según las
reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento
destinado a tratar los trastornos que se remedian o se alivian
mediante la actividad del agonista de vasopresina en un
mamífero.
14. Utilización de la reivindicación 13, en la
que el trastorno que se remedia o se alivia mediante la actividad
del agonista de vasopresina se selecciona de entre el grupo
constituido por diabetes insípida, micción involuntaria nocturna,
nicturia, incontinencia urinaria o trastornos de hemorragia y
coagulación.
15. Utilización de los compuestos según las
reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un medicamento
destinado a provocar el retraso temporal de la micción en un
mamífero.
16. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una
sal de la misma farmacéuticamente aceptable y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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