JP2004526771A - シクロヘキシルフェニルバソプレッシンアゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明により、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）[式中、ＹはＮＲまたは（ＣＨ２）ｎ；ＲはＨまたはアルキル；「Ｚ」は置換されていてよいフェニルまたは１つの窒素原子を有する６員芳香族環；「Ｗ」は、置換されていてよいフェニルまたは１つの窒素原子を有する５員芳香族環；「Ｘ」は、１つの硫黄原子を有する置換されていてよい５員芳香族環である]の化合物、ならびに、排尿の一時的な遅延を誘導するための、または尿崩症、夜尿症、夜間尿、尿失禁、または出血および凝固疾患を含むバソプレッシンアゴニスト活性により治療される疾患の治療のための、これらの化合物を用いる方法および医薬組成物が提供される。
Description
【０００１】
本発明は、バソプレッシンＶ２アゴニストとして作用するシクロヘキシルフェニル、ならびにそれらの化合物を用いる治療法および医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
バソプレッシンは、腎臓の集合管において尿を濃縮することにより水分の保存に重要な役割を果たす。腎臓の集合管は、レセプターにおいてバソプレッシンが存在しなければ、比較的不浸透性であり、それゆえ、糸球体で濾過され、近位曲尿細管、ヘンレわな、および遠位曲尿細管を通過した後に生じる低張の液体が、希釈尿として排出される。しかし、脱水症、体液喪失または出血中は、バソプレッシンが脳から放出され、腎臓の集合管においてバソプレッシンＶ２レセプターを活性化し、管を水に対して極めて浸透性のあるものにし、それゆえ、水が再吸収され、濃縮された尿が排出される。アクアポリン（水チャネル膜タンパク質）がこの複雑なプロセスに主要な役割を果たす(哺乳動物のアクアポリンに関するレビューとしては、Beitz and Schultz, Current Medicinal Chemistry, 6, 457-467 (1999)を参照されたい。)。中枢性または神経性尿崩症を有する患者または動物では、脳におけるバソプレッシンの合成が欠損しており、それゆえ非常にわずかしかバソプレッシンを産生しないかもしくは全く産生しない。しかし、彼らの腎臓におけるバソプレッシンレセプターは、正常である。彼らは尿を濃縮することができないために、健康な対照の１０倍もの尿容積を生じ、そして、バソプレッシンおよびバソプレッシンＶ２アゴニストの活性に非常に感受性がある。バソプレッシンおよびデスモプレッシン、天然バソプレッシンのペプチド類似体である（１−デスアミノ−８Ｄ−アルギニンバソプレッシン）が中枢性尿崩症の患者に用いられている。バソプレッシンＶ２アゴニストは、夜尿症、夜間尿、尿失禁の治療、および望まれる場合にはいつでも排尿の一時的な遅延にも有用である。
【０００３】
バソプレッシンは、そのＶ１ａレセプターの活性化により、血管収縮効果を発揮し、血圧を上昇させる。バソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニストはこの効果を打ち消す。バソプレッシンおよびバソプレッシン様アゴニストは細胞内貯蔵からの第ＶＩＩＩ因子およびフォン・ウィル・ブランド因子の放出を引き起こし、故に、血友病などの出血性疾患の治療に有用である。バソプレッシンおよびバソプレッシン様アゴニストは、組織−タイププラスミノゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）をも血液循環に放出し、故に、例えば心筋梗塞および他の血栓塞栓症の患者において、血液クロットを溶解するのに有用である(Jackson, 「水分の腎臓保存に影響を与えるバソプレッシンおよびその他の剤」, Goodman and Gilman, 治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 9th ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman Eds., McGraw-Hill, New York, pp. 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David, 調節ペプチド(Regulatory Peptides), 45, 311-317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497-503 (1994))。
【０００４】
非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストが近年開示された。Albrightらは、U.S.特許第5,516,774号(1996)、U.S.特許第5,532,235号(1996)、U.S.特許第5,536,718号、U.S.特許第5, 610,156号(1997)、U.S.特許第5,612,334号(1997)、U.S.特許第5,624,923号(1997)、U.S.特許第5,654,297号(1997)、U.S.特許第5,686,445号(1997)、U.S.特許第5,693,635号(1997)、U.S.特許第5,696,112号(1997)、U.S.特許第5,700,796号(1997)、U.S.特許第5,719, 278号(1998)、U.S. 特許第5,733, 905号(1998)、U.S. 特許第5,736,538号(1998)、U.S. 特許第5,736,540号(1998)、U.S. 特許第5,739,128号(1998)、U.S. 特許第 5,747,487号(1998)、U.S. 特許第 5,753,648号(1998)、U.S. 特許第 5,760,031号(1998)、U.S. 特許第 5,780,471号(1998)に、バソプレッシンアンタゴニストまたはバソプレッシンおよびオキシトシンアゴニストとしての三環式アゼピンを開示し；バソプレッシンアンタゴニストとして、テトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体がJ.P. 0801460-A (1996)に開示されており、Ogawaらは、バソプレッシンおよびオキシトシンアンタゴニストおよびバソプレッシンアゴニストとしてのベンゾ複素環誘導体をWO 9534540-Aに開示し、Ogawaらは、バソプレッシンアンタゴニスト、バソプレッシンアゴニストおよびオキシトシンアンタゴニストとして有用な、抗バソプレッシン活性、オキシトシンアンタゴニスト活性およびバソプレッシンアゴニスト活性を有するベンズアゼピン誘導体を、WO 97/22951号(1997)およびU.S. 特許第6,096,736号(2000)に開示し、Venkatesanらは、バソプレッシンおよびオキシトシンアンタゴニストとしての三環式ベンズアゼピン誘導体をU.S. 特許第5,521,173号(1996)に開示する。Ohtaheらは、バソプレッシンＶ１レセプターアンタゴニズムを示す眼圧降下剤およびリン酸エステル誘導体をWO 99/65525号(1999)に開示し、Hoekstraらは、増加した血管抵抗および心不全を含む疾患の治療に、バソプレッシンレセプターアンタゴニストとして有用な三環式ベンゾジアゼピンをWO 00/43398号(2000)に開示する。
【０００５】
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとして、本願の三環ジベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピンおよびピロロピリドジアゼピン部分のサブセットを特にU.S.特許第5,849,735号(1998)およびWO 96/22282 A1号(1996)に、明らかな例示を用いずに開示する。
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしての三環式ピロロピリドジアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,532,235号(1996)に開示する。
【０００６】
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしての、三環ピロロベンゾジアゼピンおよびピロロピリドジアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,624,923号(1997)、およびU.S.特許第5,736,540号(1998)に開示する。
Albrightらはさらに、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしてのチエノアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,654,297号(1997)、およびU.S.特許第5,696,112号(1997)に広く開示する。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
[式中、
Ｙは、ＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎから選択される基（Ｒは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびｎは１）；
【０００９】
【化２】
【００１０】
は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環；または（２）（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
【００１１】
【化３】
【００１２】
は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環；または（２）（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；または（３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
【００１３】
【化４】
【００１４】
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの硫黄原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環である]の化合物から選択される、新規および公知の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグに関する。
【００１５】
本発明の化合物の１群は、式：
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；および、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１６】
本発明の他の群は、式：
【化６】
（式中、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；および、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物のさらに他の群は、式：
【化７】
（式中、ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２からそれぞれ独立に選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の他の群は、式：
【化８】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；および、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１９】
本明細書中に用いられる、アルコキシまたはアルキルに関して用いられる「低級」なる用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの１−４個の炭素原子などの１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を有する基を意味することが理解される。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
Ｙの例は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、および−ＮＣＨ２ＣＨ３−である。
【００２０】
Ｚの例は縮合ベンゼンである。Ｗは、例えば、ベンゼン、ピリジン（２、３位）およびピロール（１、２位）から選択される縮合環であってよい。該縮合環は、本明細書に記載のごとく置換されていてよい。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、
1. 10-(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン;
2. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン;
3. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-メチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5] ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン;
4. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-エチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン;
5. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン;
6. (4-シクロヘキシル-フェニル-(5,11-ジヒドロ-5-メチル-10H-ジベンゾ [b,e][1,4] ジアゼピン-10-イル)-メタノン;
7. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(4H,10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン;
8. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノン;
である。
【００２２】
本発明の化合物のいくつかは１またはそれ以上の不斉中心を含んでよく、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得ることが当業者には理解される。本発明は、そのような光学異性体およびジアステロマー、ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体および指定の活性を有するその医薬上許容される塩が含まれる。光学異性体は、当該分野の専門家に公知の常套法により純粋形態で得られ得る。本発明は、全可能なレギオ異性体、および指定の活性を有するその混合物を包含するとさらに理解される。そのようなレギオ異性体は、当該分野の専門家に公知の常套の分離法により純粋形態で得ることができる。
【００２３】
さらに本発明に従い、制限されるものではないが、尿崩症、夜尿症、夜間尿、尿失禁、または出血および凝固疾患、およびヒトまたは他の哺乳類において望まれる場合排尿の一時的な遅延を含む、バソプレッシンレセプターアゴニスト活性により治療もしくは緩和される疾患を治療する方法であって、ヒトまたは他の哺乳動物に本発明の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明により、従って、本発明の化合物を医薬上許容されるキャリアと組み合わせてもしくはそれらに付随させて含む医薬組成物が提供される。特に、本発明により、本発明の化合物の有効量および医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。
組成物は、好ましくは経口投与のために適合される。しかし、それらは、例えば、心不全に罹患している患者のための非経口投与などの、他の投与様式に適合され得る。
【００２５】
投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は単位投与製剤であることが好ましい。適当な単位投与製剤には、錠剤、カプセル、およびサシェまたはバイアル中の粉末が含まれる。そのような単位投与製剤は、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含んでよい。さらにいっそう好ましい単位投与製剤は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、または好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与範囲で経口投与することができる。そのような組成物は、一日１〜６回、より通常は一日１〜４回投与されてよい。本発明の組成物は、常套の賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤などと処方されてよい。それらは常套法で、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤、およびβ−ブロッキング剤に用いられるものと同様の方法で処方される。
【００２６】
さらに本発明に従い、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
発明のプロセス
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキーム１に示すプロセスに従い簡便に調製されてよい。
【００２７】
【化９】
【００２８】
つまり、式（３）の三環のジアゼピンを適当に活性化した式（２）のシクロヘキシルカルボン酸誘導体で処理して、所望の式（Ｉ）の化合物[式中、ＹはＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｒは水素または（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルおよびｎは１；および、
【化１０】
は前に定義するものである）から選択される基である]を得る。
【００２９】
同様に、適当に活性化された式（２）のシクロヘキシルカルボン酸をスキーム２に示すように式（４）の二環アゼピンで処理して、所望の式（ＩＩ）の化合物（式中、
【化１１】
は前に定義するものである）
を得る。
【００３０】
【化１２】
【００３１】
式（１）のシクロヘキシルカルボン酸は、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物（Ｊ＝Ｃｌ）として活性化し、式（３）の三環ジアゼピンまたは式（４）の二環アゼピンとそれぞれ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中の炭酸カリウムなどの無機塩基、またはジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチル−アミノ）ピリジンなど有機塩基の存在下に、−２０℃〜５０℃の範囲の温度で反応させてよい。
【００３２】
別法として、式（２）のアシル化物質は、Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979)の方法に従いジクロロメタンなどの非極性有機溶媒中の２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドで酸を処理することにより調製されるものなどの前記カルボン酸の混合無水物であり得る。式（２）の混合無水物の式（３）の三環ジアゼピンまたは式（４）の二環アゼピンでの、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度での処理により、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（それぞれ式中、Ｙ、
【化１３】
は前記のものである）を得る。
【００３３】
別法として、式（１）のカルボン酸の活性化は、該酸を当該分野の専門家に公知の他のペプチドカップリング試薬と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機性非プロトン性溶媒中、０℃〜１２０℃の範囲の温度で反応させることにより行うことができる。
【００３４】
式（１）のカルボン酸に対する活性化剤は、最終的には、式（３）の三環ジアゼピンまたは式（４）の二環アゼピンそれぞれとのその反応性に基いて選択される。
本発明の対象化合物を、以下の方法に従い生物活性に関して試験した。
【００３５】
正常な意識のあるウォーターロードしたラットにおける試験化合物のバソプレッシンＶ２アゴニスト効果
３５０−５００ｇの体重のオスまたはメス正常血圧スプラーク・ダウレイラット（Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY)に通常の齧歯動物用の食餌(Purina Rodent Lab. Chow 5001)および水を無制限に与えた。試験日に、糞を尿から分けるための装置と尿の回収のための容器を備えた代謝檻に、ラットを別々に入れた。試験化合物または対照試薬を、１０ｍＬ／Ｋｇの容積にて、１０ｍｇ／Ｋｇの経口投与にて与えた。用いたビヒクルは、２０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２．５％の前煮沸コーンスターチであった。試験化合物投与３０分後、ラットに、給餌針を用い、胃管栄養法にて３０ｍL／Kgの水を胃に加えた。試験中は、ラットは、水も食餌も与えられなかった。尿を、試験化合物投与後４時間回収した。４時間の終わりに、尿容積を測定した。尿浸透圧をFiske One-Tenオスモメーター(Fiske Associates, Norwood, MA, 02062)またはアドバンスト・クリオマティック・オスモメーター、モデル３Ｃ２（Advanced Instruents, Norwood, MA)を用いて測定した。Ｎａ＋、Ｋ＋、およびＣｌ−イオンの測定をベックマンのシンクロンＥＬ−ＩＳＥエレクトロライトシステムアナライザーにてイオン特殊電極を用いて行った。尿浸透圧は比例的に上昇するはずである。スクリーニング試験では、２匹のラットを各化合物に関して用いた。２匹のラットの尿容積の差が５０％を超える場合は、第３のラットを用いた。
本試験の結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
以下の実施例を説明のために示すが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３８】
実施例 1
10-(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン
塩化チオニル(3 mL)中の4-シクロヘキシル安息香酸(0.50 g, 2.45 mmol)の懸濁液を30 分間還流にて加熱した。冷却後、塩化チオニルを真空中で除去した。残存物をトルエンに溶解し、真空中で濃縮して、粗酸塩化物を黄色オイルとして得た。酸塩化物を次いでジクロロメタン (5 mL)に溶解し10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.67 g, 3.64 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.94 mL, 5.4 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液にゆっくりと添加した。2 時間攪拌後、反応を水でクエンチした。相を分離し、有機相を1 N 塩酸、1 N 水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および真空中で濃縮して黄色オイルを得た。50% ヘキサン中のジクロロメタンの後25%ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡を得、これをヘキサン/ 酢酸エチルから超音波処理に際して結晶化し、標題化合物 (0.60 g, 66.1%)を白色固体、 mp 127-129℃として得た。
【００３９】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.15-1.32 (m, 5H), 1.64-1.74 (m, 5H), 2.39-2.42 (m, 1H), 4.80-5.40 (ブロード s, 4H), 5.91-5.94 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 1H).
MS [EI, m/z]: 370 [M]+.
分析. 計測値 C25H26N2O + 0.05 C4H8O2に関して: C 80.74, H 7.10, N 7.47.
実測値: C 80.36, H 7.11, N 7.53.
【００４０】
実施例 2
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン
塩化チオニル(6 mL)中の4-シクロヘキシル安息香酸 (1.30 g, 6.4 mmol)の懸濁液を30 分間還流にて加熱した。冷却後、塩化チオニルを真空中で除去した。残存物をトルエンに溶解し、真空中で濃縮して酸塩化物を山吹色のオイルとして得た。酸塩化物を次いでN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)に溶解し、6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン (1.0 g, 5.1 mmol)および 炭酸カリウム (0.77 g, 5.6 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)溶液にゆっくりと添加した。１時間攪拌後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を1 N 水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および真空中で濃縮して明ピンク色の固体を得た。固体を大量のボイリングエタノールに溶解し、熱濾過した。標題化合物 (1.19 g)をオフホワイトの固体、m.p. 230-233℃として結晶化した。
【００４１】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11-1.32 (m, 5H), 1.63-1.71 (m, 5H), 2.30-2.41 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.52-6.61 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 9.55 (s, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 384 [M+H]+.
分析. 計測値 C25H25N3O + 0.08 C2H6O: C 78.05, H 6.63, N 10.85.
実測値: C 77.76, H 6.65, N 10.79.
【００４２】
実施例 3
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-メチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5] ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン
水素化ナトリウム(60% オイル中懸濁液, 0.070 g, 1.75 mmol)を２回ヘキサンで洗浄し、窒素下に乾燥し、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に再懸濁した。実施例 2の(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]-ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン(0.50 g, 1.30 mmol)の添加後、メチル ヨーダイド (0.10 mL, 1.60 mmol)を添加した。１時間攪拌後、反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過および真空中で濃縮して黄色固体を得た。30% ヘキサン中酢酸エチルの溶媒システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物 (0.17 g , 32.9%)を白色固体、 m.p. 136-138℃として得た。
【００４３】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.13-1.34 (m, 5H), 1.63-1.74 (m, 5H), 2.37-2.42 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.28 (ブロード s, 1H), 5.75 (ブロード s, 1H), 6.85-6.94 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 398 [M+H]+.
分析計測値 C26H27N3O: C 78.56, H 6.85, N 10.57.
実測値: C 78.75, H 6.96, N 10.60.
【００４４】
実施例 4
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-エチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン
水素化ナトリウム (60% オイル中懸濁液, 0.070 g, 1.75 mmol)を２回ヘキサンで洗浄し、窒素下に乾燥して乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に再懸濁した。実施例 2の(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン(0.49 g, 1.28 mmol)の添加後、エチル ヨーダイド (0.12 mL, 1.50 mmol)を添加した。１時間攪拌後、反応を水でクエンチし、 ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過および真空中で濃縮して黄色 オイルを得た。30% ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により無色のオイルを得、これを酢酸エチル/ヘキサンからの超音波処理により結晶化し、標題化合物を 白色固体 (0.16 g, 30.4%)、m.p. 130-132 ℃として得た。
【００４５】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11-1.35 (m, 8H), 1.63-1.73 (m, 5H), 2.40-2.44 (m, 1H), 3.90 (ブロード s, 1H), 4.20-4.50 (ブロード m, 2H), 5.73 (ブロード s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.54-7.55 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 412 [M+H]+.
分析計測値 C27H29N3O: C 78.80, H 7.10, N 10.21.
実測値: C 78.48, H 7.11, N 10.07.
【００４６】
実施例 5
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン
4-シクロヘキシル安息香酸 (10.0 g)のジクロロメタン中の懸濁液(75 mL)に 塩化オキサリル(10.0 g)、次いでN,N-ジメチルホルムアミド (2 滴)を添加した。混合液を室温で 一晩攪拌し、次いで全揮発物質を真空中で除去して粗酸塩化物 (11.0 g)を得た。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.3 g)を含んでいる5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン (1.96 g)のジクロロメタン溶液(50 mL)を前記のように調製した粗 4-シクロヘキシルベンゾイル塩化物(2.22 g)と反応させた。反応混合液を室温で 一晩維持し、次いで水および 飽和 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Magnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを更なる数容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの流出物を結晶化が認められるまでヘキサンを徐々に添加して還流した。冷却および濾過により、標題化合物を無色の結晶(1.28 g)、 m.p. 175-176 ℃として得た。
MS. [(+) ESI, m/z]: 383 [M+H]+.
分析計測値 C26H26N2O: C 81.64, H 6.85, N 7.32. 実測値: C 81.62, H 7.07, N 7.46.
【００４７】
実施例 6
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-5-メチル-10H-ジベンゾ [b,e][1,4] ジアゼピン-10-イル)-メタノン
ステップ A. 1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン(3.88 g)のジクロロメタン溶液(100 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.79 g)を氷浴中で冷却し、トリフルオロ-無水酢酸(4.50 g)を徐々に添加した。反応混合液を室温へと冷却し、攪拌を一晩継続した。混合液を濾過し、濾過物を水および飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機抽出物をMagnesol（登録商標）の短いカラムを通じて濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの溶離物を結晶化が認められるまでヘキサンを徐々に添加して還流した。冷却および濾過により、モノアシル化 標題化合物 (3.34 g)、 m.p. 140-141℃を得た。
分析計測値 C15H11F3N2O: C 61.65, H 3.79, N 9.58.
実測値: C 61.41, H 3.54, N 9.50.
【００４８】
ステップ B. 1-(10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
ステップＡの1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (3.12 g)を、水素化ナトリウム (オイル中60%の分散液, 0.60 g、ヘキサンで洗浄）を含んでいる乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)に添加した。短時間後、ヨードメタンを添加し(2.0 g)、混合液を一晩 室温で混合し、氷でクエンチし、塩水で希釈した。沈殿を収集し、ジクロロメタン中に再度溶解した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Magnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの溶離物を乾燥状態へと蒸発させて、残存物をヘキサンから結晶化し、標題化合物を無色の結晶 (1.23 g)、m.p. 104-106 ℃として得た。
MS [(+) ESI, m/z]: 307 [M+H]+.
分析計測値 C16H13F3N2O: C 62.74, H 4.24, N 9.15, F 18.61.
実測値: C 62.73, H 4.20, N 9.11, F 18.26.
【００４９】
ステップ C. 10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンe
ステップＢの1-(10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (1.0 g)のエタノール溶液(25 mL)を1 N 水酸化ナトリウム (10 mL)で処理した。反応混合液を５時間還流し、冷却し、全揮発性物質を真空中で除去して、残存物を水で磨砕した。生じた固体を濾過除去し、ジクロロメタンに再度溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液をMagnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの溶離物を乾燥状態へと蒸発させ、標題化合物をオフホワイトの結晶固体 (0.65 g)、m.p. 115-117 ℃として得た。
MS [ (+)ESI, m/z]: 211 [M+H]+.
分析計測値 C14H14N2: C 79.97, H 6.71, N 13.32. 実測値: C 80.05, H 6.47, N 12.93.
【００５０】
ステップ D. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-5-メチル-10H-ジベンゾ [b,e][1,4] ジアゼピン-10-イル-メタノン
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.29 g)を含んでいるステップ Cの10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン(0.42 g)のジクロロメタン溶液(10 mL)を4-シクロヘキシルベンゾイル 塩化物 (0.50 g)で処理した。一晩 室温で攪拌後、反応混合物を水および飽和 重炭酸ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をMagnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。全揮発性物質を蒸発させて、ガラス質の残存物を得、これを無水ジエチルエーテルで磨砕して標題化合物をオフホワイトの結晶固体 (0.66 g)、 m.p. 111-112 ℃として得た。
MS [(+)ESI, m/z]: 397 [M+H]+.
分析計測値 C27H28N2O: C 81.78, H 7.12, N 7.06. 実測値: C 81.53, H 7.36, N 6.93.
【００５１】
実施例 7
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(4H,10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン
ステップ A. 2-クロロメチル-ピリジン-3-カルボン酸 メチル エステル
メチル 2-メチルニコチネート (20.0 g, 0.132 mol)およびトリクロロイソ-シアヌール酸 (46.0 g, 0.198 mol）のジクロロメタン溶液(100 mL) を室温で 一晩攪拌した。反応混合物を次いで飽和 炭酸ナトリウム水および飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を黄色液体 (11. 2 g)として得、これをそのまま次のステップに用いた。
【００５２】
ステップ B. 2-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-3-カルボン酸 メチル エステル
水素化ナトリウム (5.8 g, 0.12 mol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL)中の懸濁液に、窒素下にゆっくりとピロール2-カルボキシアルデヒド (10.5 g, 0.11 mol)の N,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)を添加し、反応混合液を室温で30 分間攪拌した。反応液を次いで5 ℃へと冷却し、ステップＡの2-クロロメチル-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルをゆっくりと添加し、温度を２０℃またはそれ未満に維持した。添加完了後、反応液を室温で30 分間攪拌した。混合液を乾燥状態へと蒸発させ、残存物を酢酸エチル(250 mL)に溶解した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を次いで真空中で除去し、結晶固体 (23.4 g)を得、これを酢酸エチル/ペトロレウムエーテルで溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標題化合物を黄褐色結晶固体 (13.75 g)、m.p. 91-93 ℃として得た。
【００５３】
ステップ C. [3-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ステップ Bの2-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-3-カルボン酸 メチル エステル of (13.65 g, 55.9 mmol)メタノール溶液(50 mL)に水酸化ナトリウム (2.2 g, 55.9 mmol)を添加した。反応混合液を窒素下に2 時間還流し、次いで溶媒を真空中で除去した。残る黄色固体の部分(5 g)をベンジルアルコール (20 mL)およびベンゼン (30 mL)の混合液中に懸濁した。ジフェニルホスホリル アジド (6.54 g, 1.2 equiv.)を添加し、反応液をゆっくりと加熱して還流した。1 時間還流後、混合液を冷却し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過および乾燥状態へと蒸発させて標題化合物を黄褐色結晶固体 (4.4 g)、m.p. 109-111 ℃として得た。
【００５４】
ステップ D. 9,10-ジヒドロ-4H-3a, 5, 9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン
10% チャーコール上パラジウム (10 mg)、硫酸マグネシウム (0.010 g)および5 滴の酢酸を含んでいるステップ Cの[3-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-2-イル] カルバミン酸ベンジルエステル (1.0 g)の酢酸エチル攪拌混合液(10 mL)を大気圧にて水素の取りこみが止むまで水素化した。反応混合液を次いでセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物 (黄色 結晶固体, 0.530 g)を酢酸エチルのペトロレウムエーテル溶液の勾配で溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を黄色結晶固体、 m.p. 171-172 ℃として得た。
【００５５】
ステップ E. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(4H,10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン
ステップ Dの9,10-ジヒドロ-4H-3a, 5, 9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン (4.67 mmol)、4-シクロヘキシルベンゾイル塩化物 (4.90 mmol)およびトリエチルアミン (5.1 mmol)の1,2-ジクロロエタン中の混合物を３日間窒素下に還流した。溶媒を真空中で除去し、残存物を5〜20% の ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標題化合物を黄褐色固体 (0.684 g)、m.p. 150-152 ℃して得た。
【００５６】
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.4 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (d, 1H).
MS [(+)APCI, m/z]: 372 [M+H]+.
分析計測値 C24H25N3O: C 77.60, H 6.78, N 11.31. 実測値: C 76.65, H 6.83, N 11.16.
【００５７】
実施例 8
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノン
4-シクロヘキシル-安息香酸(0.479g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)をN,N-ジメチルホルムアミド (20μl)次いで塩化オキサリル (0.260 ml)の滴下にて処理した。ガスの放出が止んだとき、溶液を温めて5 分間還流し、次いで冷却して、真空中で濃縮してオイルを得た。オイルをテトラヒドロフラン(5ml)で希釈して、再び真空中で濃縮した。このサイクルを１回以上繰り返し、オイルをジクロロメタン(15 ml)に溶解した。5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピンe (0.300 g)およびHunig's塩基(1.1 当量.)のジクロロメタン溶液(25ml)を０℃へと冷却し、予め調製した4-シクロヘキシルベンゾイル 塩化物の溶液で滴下処理した。反応液を一晩、温度を室温へ戻しつつ攪拌した。溶液を0.1N 塩酸、50% 飽和 重炭酸ナトリウム水および塩水で連続洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および真空中で蒸発させた。残存オイルを15% ヘキサン中の酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、標題化合物 (0.54 g)を橙色の固体として得た。
m.p. 145-148℃
IR (KBr, cm-1): 1630
MS [(+)APCI, m/z]: 340 [M+H]+.
【００５８】
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (t, 1H), 1.34 (m, 4H), 1.79 (m, 7H), 2.0 (br s, 2H), 2.43 (br s, 1H), 3.86 (dd, 2H), 4.01 (br s, 2H), 6.18(br s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (m, 2H).
分析計測値 C21H25NOS: C, 74.29; H 7.42; N 4.13. 実測値: C 74.09; H 7.50; N 4.02.
本発明は、バソプレッシンＶ２アゴニストとして作用するシクロヘキシルフェニル、ならびにそれらの化合物を用いる治療法および医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
バソプレッシンは、腎臓の集合管において尿を濃縮することにより水分の保存に重要な役割を果たす。腎臓の集合管は、レセプターにおいてバソプレッシンが存在しなければ、比較的不浸透性であり、それゆえ、糸球体で濾過され、近位曲尿細管、ヘンレわな、および遠位曲尿細管を通過した後に生じる低張の液体が、希釈尿として排出される。しかし、脱水症、体液喪失または出血中は、バソプレッシンが脳から放出され、腎臓の集合管においてバソプレッシンＶ２レセプターを活性化し、管を水に対して極めて浸透性のあるものにし、それゆえ、水が再吸収され、濃縮された尿が排出される。アクアポリン（水チャネル膜タンパク質）がこの複雑なプロセスに主要な役割を果たす(哺乳動物のアクアポリンに関するレビューとしては、Beitz and Schultz, Current Medicinal Chemistry, 6, 457-467 (1999)を参照されたい。)。中枢性または神経性尿崩症を有する患者または動物では、脳におけるバソプレッシンの合成が欠損しており、それゆえ非常にわずかしかバソプレッシンを産生しないかもしくは全く産生しない。しかし、彼らの腎臓におけるバソプレッシンレセプターは、正常である。彼らは尿を濃縮することができないために、健康な対照の１０倍もの尿容積を生じ、そして、バソプレッシンおよびバソプレッシンＶ２アゴニストの活性に非常に感受性がある。バソプレッシンおよびデスモプレッシン、天然バソプレッシンのペプチド類似体である（１−デスアミノ−８Ｄ−アルギニンバソプレッシン）が中枢性尿崩症の患者に用いられている。バソプレッシンＶ２アゴニストは、夜尿症、夜間尿、尿失禁の治療、および望まれる場合にはいつでも排尿の一時的な遅延にも有用である。
【０００３】
バソプレッシンは、そのＶ１ａレセプターの活性化により、血管収縮効果を発揮し、血圧を上昇させる。バソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニストはこの効果を打ち消す。バソプレッシンおよびバソプレッシン様アゴニストは細胞内貯蔵からの第ＶＩＩＩ因子およびフォン・ウィル・ブランド因子の放出を引き起こし、故に、血友病などの出血性疾患の治療に有用である。バソプレッシンおよびバソプレッシン様アゴニストは、組織−タイププラスミノゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）をも血液循環に放出し、故に、例えば心筋梗塞および他の血栓塞栓症の患者において、血液クロットを溶解するのに有用である(Jackson, 「水分の腎臓保存に影響を与えるバソプレッシンおよびその他の剤」, Goodman and Gilman, 治療の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics), 9th ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman Eds., McGraw-Hill, New York, pp. 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David, 調節ペプチド(Regulatory Peptides), 45, 311-317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497-503 (1994))。
【０００４】
非ペプチドバソプレッシンアンタゴニストが近年開示された。Albrightらは、U.S.特許第5,516,774号(1996)、U.S.特許第5,532,235号(1996)、U.S.特許第5,536,718号、U.S.特許第5, 610,156号(1997)、U.S.特許第5,612,334号(1997)、U.S.特許第5,624,923号(1997)、U.S.特許第5,654,297号(1997)、U.S.特許第5,686,445号(1997)、U.S.特許第5,693,635号(1997)、U.S.特許第5,696,112号(1997)、U.S.特許第5,700,796号(1997)、U.S.特許第5,719, 278号(1998)、U.S. 特許第5,733, 905号(1998)、U.S. 特許第5,736,538号(1998)、U.S. 特許第5,736,540号(1998)、U.S. 特許第5,739,128号(1998)、U.S. 特許第 5,747,487号(1998)、U.S. 特許第 5,753,648号(1998)、U.S. 特許第 5,760,031号(1998)、U.S. 特許第 5,780,471号(1998)に、バソプレッシンアンタゴニストまたはバソプレッシンおよびオキシトシンアゴニストとしての三環式アゼピンを開示し；バソプレッシンアンタゴニストとして、テトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体がJ.P. 0801460-A (1996)に開示されており、Ogawaらは、バソプレッシンおよびオキシトシンアンタゴニストおよびバソプレッシンアゴニストとしてのベンゾ複素環誘導体をWO 9534540-Aに開示し、Ogawaらは、バソプレッシンアンタゴニスト、バソプレッシンアゴニストおよびオキシトシンアンタゴニストとして有用な、抗バソプレッシン活性、オキシトシンアンタゴニスト活性およびバソプレッシンアゴニスト活性を有するベンズアゼピン誘導体を、WO 97/22951号(1997)およびU.S. 特許第6,096,736号(2000)に開示し、Venkatesanらは、バソプレッシンおよびオキシトシンアンタゴニストとしての三環式ベンズアゼピン誘導体をU.S. 特許第5,521,173号(1996)に開示する。Ohtaheらは、バソプレッシンＶ１レセプターアンタゴニズムを示す眼圧降下剤およびリン酸エステル誘導体をWO 99/65525号(1999)に開示し、Hoekstraらは、増加した血管抵抗および心不全を含む疾患の治療に、バソプレッシンレセプターアンタゴニストとして有用な三環式ベンゾジアゼピンをWO 00/43398号(2000)に開示する。
【０００５】
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとして、本願の三環ジベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピンおよびピロロピリドジアゼピン部分のサブセットを特にU.S.特許第5,849,735号(1998)およびWO 96/22282 A1号(1996)に、明らかな例示を用いずに開示する。
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしての三環式ピロロピリドジアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,532,235号(1996)に開示する。
【０００６】
Albrightらは、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしての、三環ピロロベンゾジアゼピンおよびピロロピリドジアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,624,923号(1997)、およびU.S.特許第5,736,540号(1998)に開示する。
Albrightらはさらに、Ｖ１および／またはＶ２バソプレッシンレセプターアンタゴニストおよびオキシトシンレセプターアンタゴニストとしてのチエノアゼピンのサブセットをU.S.特許第5,654,297号(1997)、およびU.S.特許第5,696,112号(1997)に広く開示する。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【０００７】
【化１】
[式中、
Ｙは、ＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎから選択される基（Ｒは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびｎは１）；
【０００９】
【化２】
は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環；または（２）（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
【００１１】
【化３】
は、（１）水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]、−ＣＯＮ[（Ｃ１−Ｃ６）アルキル]２から成る群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてよいフェニル環；または（２）（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；または（３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；
【００１３】
【化４】
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの硫黄原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環である]の化合物から選択される、新規および公知の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグに関する。
【００１５】
本発明の化合物の１群は、式：
【化５】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１６】
本発明の他の群は、式：
【化６】
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；および、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物のさらに他の群は、式：
【化７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２からそれぞれ独立に選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の他の群は、式：
【化８】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）の化合物または医薬上許容されるその塩が含まれる。
【００１９】
本明細書中に用いられる、アルコキシまたはアルキルに関して用いられる「低級」なる用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの１−４個の炭素原子などの１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を有する基を意味することが理解される。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
Ｙの例は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、および−ＮＣＨ２ＣＨ３−である。
【００２０】
Ｚの例は縮合ベンゼンである。Ｗは、例えば、ベンゼン、ピリジン（２、３位）およびピロール（１、２位）から選択される縮合環であってよい。該縮合環は、本明細書に記載のごとく置換されていてよい。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、
1. 10-(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン;
2. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン;
3. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-メチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5] ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン;
4. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-エチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン;
5. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノン;
6. (4-シクロヘキシル-フェニル-(5,11-ジヒドロ-5-メチル-10H-ジベンゾ [b,e][1,4] ジアゼピン-10-イル)-メタノン;
7. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(4H,10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン;
8. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノン;
である。
【００２２】
本発明の化合物のいくつかは１またはそれ以上の不斉中心を含んでよく、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得ることが当業者には理解される。本発明は、そのような光学異性体およびジアステロマー、ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体および指定の活性を有するその医薬上許容される塩が含まれる。光学異性体は、当該分野の専門家に公知の常套法により純粋形態で得られ得る。本発明は、全可能なレギオ異性体、および指定の活性を有するその混合物を包含するとさらに理解される。そのようなレギオ異性体は、当該分野の専門家に公知の常套の分離法により純粋形態で得ることができる。
【００２３】
さらに本発明に従い、制限されるものではないが、尿崩症、夜尿症、夜間尿、尿失禁、または出血および凝固疾患、およびヒトまたは他の哺乳類において望まれる場合排尿の一時的な遅延を含む、バソプレッシンレセプターアゴニスト活性により治療もしくは緩和される疾患を治療する方法であって、ヒトまたは他の哺乳動物に本発明の化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明により、従って、本発明の化合物を医薬上許容されるキャリアと組み合わせてもしくはそれらに付随させて含む医薬組成物が提供される。特に、本発明により、本発明の化合物の有効量および医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。
組成物は、好ましくは経口投与のために適合される。しかし、それらは、例えば、心不全に罹患している患者のための非経口投与などの、他の投与様式に適合され得る。
【００２５】
投与のコンシステンシーを得るために、本発明の組成物は単位投与製剤であることが好ましい。適当な単位投与製剤には、錠剤、カプセル、およびサシェまたはバイアル中の粉末が含まれる。そのような単位投与製剤は、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含んでよい。さらにいっそう好ましい単位投与製剤は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、または好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与範囲で経口投与することができる。そのような組成物は、一日１〜６回、より通常は一日１〜４回投与されてよい。本発明の組成物は、常套の賦形剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、風味剤などと処方されてよい。それらは常套法で、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿剤、およびβ−ブロッキング剤に用いられるものと同様の方法で処方される。
【００２６】
さらに本発明に従い、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
発明のプロセス
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキーム１に示すプロセスに従い簡便に調製されてよい。
【００２７】
【化９】
つまり、式（３）の三環のジアゼピンを適当に活性化した式（２）のシクロヘキシルカルボン酸誘導体で処理して、所望の式（Ｉ）の化合物[式中、ＹはＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｒは水素または（Ｃ１−Ｃ６）低級アルキルおよびｎは１；および、
【化１０】
【００２９】
同様に、適当に活性化された式（２）のシクロヘキシルカルボン酸をスキーム２に示すように式（４）の二環アゼピンで処理して、所望の式（ＩＩ）の化合物（式中、
【化１１】
を得る。
【００３０】
【化１２】
式（１）のシクロヘキシルカルボン酸は、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物（Ｊ＝Ｃｌ）として活性化し、式（３）の三環ジアゼピンまたは式（４）の二環アゼピンとそれぞれ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中の炭酸カリウムなどの無機塩基、またはジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチル−アミノ）ピリジンなど有機塩基の存在下に、−２０℃〜５０℃の範囲の温度で反応させてよい。
【００３２】
別法として、式（２）のアシル化物質は、Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979)の方法に従いジクロロメタンなどの非極性有機溶媒中の２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライドで酸を処理することにより調製されるものなどの前記カルボン酸の混合無水物であり得る。式（２）の混合無水物の式（３）の三環ジアゼピンまたは式（４）の二環アゼピンでの、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中および４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度での処理により、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（それぞれ式中、Ｙ、
【化１３】
【００３３】
別法として、式（１）のカルボン酸の活性化は、該酸を当該分野の専門家に公知の他のペプチドカップリング試薬と、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機性非プロトン性溶媒中、０℃〜１２０℃の範囲の温度で反応させることにより行うことができる。
【００３４】
式（１）のカルボン酸に対する活性化剤は、最終的には、式（３）の三環ジアゼピンまたは式（４）の二環アゼピンそれぞれとのその反応性に基いて選択される。
本発明の対象化合物を、以下の方法に従い生物活性に関して試験した。
【００３５】
正常な意識のあるウォーターロードしたラットにおける試験化合物のバソプレッシンＶ２アゴニスト効果
３５０−５００ｇの体重のオスまたはメス正常血圧スプラーク・ダウレイラット（Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY)に通常の齧歯動物用の食餌(Purina Rodent Lab. Chow 5001)および水を無制限に与えた。試験日に、糞を尿から分けるための装置と尿の回収のための容器を備えた代謝檻に、ラットを別々に入れた。試験化合物または対照試薬を、１０ｍＬ／Ｋｇの容積にて、１０ｍｇ／Ｋｇの経口投与にて与えた。用いたビヒクルは、２０％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中２．５％の前煮沸コーンスターチであった。試験化合物投与３０分後、ラットに、給餌針を用い、胃管栄養法にて３０ｍL／Kgの水を胃に加えた。試験中は、ラットは、水も食餌も与えられなかった。尿を、試験化合物投与後４時間回収した。４時間の終わりに、尿容積を測定した。尿浸透圧をFiske One-Tenオスモメーター(Fiske Associates, Norwood, MA, 02062)またはアドバンスト・クリオマティック・オスモメーター、モデル３Ｃ２（Advanced Instruents, Norwood, MA)を用いて測定した。Ｎａ＋、Ｋ＋、およびＣｌ−イオンの測定をベックマンのシンクロンＥＬ−ＩＳＥエレクトロライトシステムアナライザーにてイオン特殊電極を用いて行った。尿浸透圧は比例的に上昇するはずである。スクリーニング試験では、２匹のラットを各化合物に関して用いた。２匹のラットの尿容積の差が５０％を超える場合は、第３のラットを用いた。
本試験の結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
以下の実施例を説明のために示すが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００３８】
実施例 1
10-(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピン
塩化チオニル(3 mL)中の4-シクロヘキシル安息香酸(0.50 g, 2.45 mmol)の懸濁液を30 分間還流にて加熱した。冷却後、塩化チオニルを真空中で除去した。残存物をトルエンに溶解し、真空中で濃縮して、粗酸塩化物を黄色オイルとして得た。酸塩化物を次いでジクロロメタン (5 mL)に溶解し10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン(0.67 g, 3.64 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.94 mL, 5.4 mmol)のジクロロメタン(15 mL)溶液にゆっくりと添加した。2 時間攪拌後、反応を水でクエンチした。相を分離し、有機相を1 N 塩酸、1 N 水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および真空中で濃縮して黄色オイルを得た。50% ヘキサン中のジクロロメタンの後25%ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡を得、これをヘキサン/ 酢酸エチルから超音波処理に際して結晶化し、標題化合物 (0.60 g, 66.1%)を白色固体、 mp 127-129℃として得た。
【００３９】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.15-1.32 (m, 5H), 1.64-1.74 (m, 5H), 2.39-2.42 (m, 1H), 4.80-5.40 (ブロード s, 4H), 5.91-5.94 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 1H).
MS [EI, m/z]: 370 [M]+.
分析. 計測値 C25H26N2O + 0.05 C4H8O2に関して: C 80.74, H 7.10, N 7.47.
実測値: C 80.36, H 7.11, N 7.53.
【００４０】
実施例 2
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン
塩化チオニル(6 mL)中の4-シクロヘキシル安息香酸 (1.30 g, 6.4 mmol)の懸濁液を30 分間還流にて加熱した。冷却後、塩化チオニルを真空中で除去した。残存物をトルエンに溶解し、真空中で濃縮して酸塩化物を山吹色のオイルとして得た。酸塩化物を次いでN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)に溶解し、6,11-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン (1.0 g, 5.1 mmol)および 炭酸カリウム (0.77 g, 5.6 mmol)の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)溶液にゆっくりと添加した。１時間攪拌後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を1 N 水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および真空中で濃縮して明ピンク色の固体を得た。固体を大量のボイリングエタノールに溶解し、熱濾過した。標題化合物 (1.19 g)をオフホワイトの固体、m.p. 230-233℃として結晶化した。
【００４１】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11-1.32 (m, 5H), 1.63-1.71 (m, 5H), 2.30-2.41 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.52-6.61 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 9.55 (s, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 384 [M+H]+.
分析. 計測値 C25H25N3O + 0.08 C2H6O: C 78.05, H 6.63, N 10.85.
実測値: C 77.76, H 6.65, N 10.79.
【００４２】
実施例 3
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-メチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5] ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン
水素化ナトリウム(60% オイル中懸濁液, 0.070 g, 1.75 mmol)を２回ヘキサンで洗浄し、窒素下に乾燥し、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に再懸濁した。実施例 2の(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]-ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン(0.50 g, 1.30 mmol)の添加後、メチル ヨーダイド (0.10 mL, 1.60 mmol)を添加した。１時間攪拌後、反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過および真空中で濃縮して黄色固体を得た。30% ヘキサン中酢酸エチルの溶媒システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物 (0.17 g , 32.9%)を白色固体、 m.p. 136-138℃として得た。
【００４３】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.13-1.34 (m, 5H), 1.63-1.74 (m, 5H), 2.37-2.42 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.28 (ブロード s, 1H), 5.75 (ブロード s, 1H), 6.85-6.94 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 398 [M+H]+.
分析計測値 C26H27N3O: C 78.56, H 6.85, N 10.57.
実測値: C 78.75, H 6.96, N 10.60.
【００４４】
実施例 4
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-エチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン
水素化ナトリウム (60% オイル中懸濁液, 0.070 g, 1.75 mmol)を２回ヘキサンで洗浄し、窒素下に乾燥して乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)に再懸濁した。実施例 2の(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノン(0.49 g, 1.28 mmol)の添加後、エチル ヨーダイド (0.12 mL, 1.50 mmol)を添加した。１時間攪拌後、反応を水でクエンチし、 ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過および真空中で濃縮して黄色 オイルを得た。30% ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒システムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により無色のオイルを得、これを酢酸エチル/ヘキサンからの超音波処理により結晶化し、標題化合物を 白色固体 (0.16 g, 30.4%)、m.p. 130-132 ℃として得た。
【００４５】
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11-1.35 (m, 8H), 1.63-1.73 (m, 5H), 2.40-2.44 (m, 1H), 3.90 (ブロード s, 1H), 4.20-4.50 (ブロード m, 2H), 5.73 (ブロード s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.54-7.55 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H).
MS [(+)ESI, m/z]: 412 [M+H]+.
分析計測値 C27H29N3O: C 78.80, H 7.10, N 10.21.
実測値: C 78.48, H 7.11, N 10.07.
【００４６】
実施例 5
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)メタノン
4-シクロヘキシル安息香酸 (10.0 g)のジクロロメタン中の懸濁液(75 mL)に 塩化オキサリル(10.0 g)、次いでN,N-ジメチルホルムアミド (2 滴)を添加した。混合液を室温で 一晩攪拌し、次いで全揮発物質を真空中で除去して粗酸塩化物 (11.0 g)を得た。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.3 g)を含んでいる5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン (1.96 g)のジクロロメタン溶液(50 mL)を前記のように調製した粗 4-シクロヘキシルベンゾイル塩化物(2.22 g)と反応させた。反応混合液を室温で 一晩維持し、次いで水および 飽和 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Magnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを更なる数容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの流出物を結晶化が認められるまでヘキサンを徐々に添加して還流した。冷却および濾過により、標題化合物を無色の結晶(1.28 g)、 m.p. 175-176 ℃として得た。
MS. [(+) ESI, m/z]: 383 [M+H]+.
分析計測値 C26H26N2O: C 81.64, H 6.85, N 7.32. 実測値: C 81.62, H 7.07, N 7.46.
【００４７】
実施例 6
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-5-メチル-10H-ジベンゾ [b,e][1,4] ジアゼピン-10-イル)-メタノン
ステップ A. 1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン(3.88 g)のジクロロメタン溶液(100 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.79 g)を氷浴中で冷却し、トリフルオロ-無水酢酸(4.50 g)を徐々に添加した。反応混合液を室温へと冷却し、攪拌を一晩継続した。混合液を濾過し、濾過物を水および飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機抽出物をMagnesol（登録商標）の短いカラムを通じて濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの溶離物を結晶化が認められるまでヘキサンを徐々に添加して還流した。冷却および濾過により、モノアシル化 標題化合物 (3.34 g)、 m.p. 140-141℃を得た。
分析計測値 C15H11F3N2O: C 61.65, H 3.79, N 9.58.
実測値: C 61.41, H 3.54, N 9.50.
【００４８】
ステップ B. 1-(10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
ステップＡの1-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (3.12 g)を、水素化ナトリウム (オイル中60%の分散液, 0.60 g、ヘキサンで洗浄）を含んでいる乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)に添加した。短時間後、ヨードメタンを添加し(2.0 g)、混合液を一晩 室温で混合し、氷でクエンチし、塩水で希釈した。沈殿を収集し、ジクロロメタン中に再度溶解した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Magnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの溶離物を乾燥状態へと蒸発させて、残存物をヘキサンから結晶化し、標題化合物を無色の結晶 (1.23 g)、m.p. 104-106 ℃として得た。
MS [(+) ESI, m/z]: 307 [M+H]+.
分析計測値 C16H13F3N2O: C 62.74, H 4.24, N 9.15, F 18.61.
実測値: C 62.73, H 4.20, N 9.11, F 18.26.
【００４９】
ステップ C. 10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンe
ステップＢの1-(10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (1.0 g)のエタノール溶液(25 mL)を1 N 水酸化ナトリウム (10 mL)で処理した。反応混合液を５時間還流し、冷却し、全揮発性物質を真空中で除去して、残存物を水で磨砕した。生じた固体を濾過除去し、ジクロロメタンに再度溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶液をMagnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。トータルの溶離物を乾燥状態へと蒸発させ、標題化合物をオフホワイトの結晶固体 (0.65 g)、m.p. 115-117 ℃として得た。
MS [ (+)ESI, m/z]: 211 [M+H]+.
分析計測値 C14H14N2: C 79.97, H 6.71, N 13.32. 実測値: C 80.05, H 6.47, N 12.93.
【００５０】
ステップ D. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-5-メチル-10H-ジベンゾ [b,e][1,4] ジアゼピン-10-イル-メタノン
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.29 g)を含んでいるステップ Cの10,11-ジヒドロ-5-メチル-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン(0.42 g)のジクロロメタン溶液(10 mL)を4-シクロヘキシルベンゾイル 塩化物 (0.50 g)で処理した。一晩 室温で攪拌後、反応混合物を水および飽和 重炭酸ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をMagnesol（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、これを数回さらなる容積のジクロロメタンで溶離した。全揮発性物質を蒸発させて、ガラス質の残存物を得、これを無水ジエチルエーテルで磨砕して標題化合物をオフホワイトの結晶固体 (0.66 g)、 m.p. 111-112 ℃として得た。
MS [(+)ESI, m/z]: 397 [M+H]+.
分析計測値 C27H28N2O: C 81.78, H 7.12, N 7.06. 実測値: C 81.53, H 7.36, N 6.93.
【００５１】
実施例 7
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(4H,10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン
ステップ A. 2-クロロメチル-ピリジン-3-カルボン酸 メチル エステル
メチル 2-メチルニコチネート (20.0 g, 0.132 mol)およびトリクロロイソ-シアヌール酸 (46.0 g, 0.198 mol）のジクロロメタン溶液(100 mL) を室温で 一晩攪拌した。反応混合物を次いで飽和 炭酸ナトリウム水および飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、標題化合物を黄色液体 (11. 2 g)として得、これをそのまま次のステップに用いた。
【００５２】
ステップ B. 2-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-3-カルボン酸 メチル エステル
水素化ナトリウム (5.8 g, 0.12 mol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (25 mL)中の懸濁液に、窒素下にゆっくりとピロール2-カルボキシアルデヒド (10.5 g, 0.11 mol)の N,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)を添加し、反応混合液を室温で30 分間攪拌した。反応液を次いで5 ℃へと冷却し、ステップＡの2-クロロメチル-ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルをゆっくりと添加し、温度を２０℃またはそれ未満に維持した。添加完了後、反応液を室温で30 分間攪拌した。混合液を乾燥状態へと蒸発させ、残存物を酢酸エチル(250 mL)に溶解した。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を次いで真空中で除去し、結晶固体 (23.4 g)を得、これを酢酸エチル/ペトロレウムエーテルで溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標題化合物を黄褐色結晶固体 (13.75 g)、m.p. 91-93 ℃として得た。
【００５３】
ステップ C. [3-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-2-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ステップ Bの2-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-3-カルボン酸 メチル エステル of (13.65 g, 55.9 mmol)メタノール溶液(50 mL)に水酸化ナトリウム (2.2 g, 55.9 mmol)を添加した。反応混合液を窒素下に2 時間還流し、次いで溶媒を真空中で除去した。残る黄色固体の部分(5 g)をベンジルアルコール (20 mL)およびベンゼン (30 mL)の混合液中に懸濁した。ジフェニルホスホリル アジド (6.54 g, 1.2 equiv.)を添加し、反応液をゆっくりと加熱して還流した。1 時間還流後、混合液を冷却し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過および乾燥状態へと蒸発させて標題化合物を黄褐色結晶固体 (4.4 g)、m.p. 109-111 ℃として得た。
【００５４】
ステップ D. 9,10-ジヒドロ-4H-3a, 5, 9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン
10% チャーコール上パラジウム (10 mg)、硫酸マグネシウム (0.010 g)および5 滴の酢酸を含んでいるステップ Cの[3-(2-ホルミル-ピロール-1-イル-メチル)-ピリジン-2-イル] カルバミン酸ベンジルエステル (1.0 g)の酢酸エチル攪拌混合液(10 mL)を大気圧にて水素の取りこみが止むまで水素化した。反応混合液を次いでセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物 (黄色 結晶固体, 0.530 g)を酢酸エチルのペトロレウムエーテル溶液の勾配で溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、標題生成物を黄色結晶固体、 m.p. 171-172 ℃として得た。
【００５５】
ステップ E. (4-シクロヘキシル-フェニル)-(4H,10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノン
ステップ Dの9,10-ジヒドロ-4H-3a, 5, 9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン (4.67 mmol)、4-シクロヘキシルベンゾイル塩化物 (4.90 mmol)およびトリエチルアミン (5.1 mmol)の1,2-ジクロロエタン中の混合物を３日間窒素下に還流した。溶媒を真空中で除去し、残存物を5〜20% の ヘキサン中の酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、標題化合物を黄褐色固体 (0.684 g)、m.p. 150-152 ℃して得た。
【００５６】
NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.4 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (d, 1H).
MS [(+)APCI, m/z]: 372 [M+H]+.
分析計測値 C24H25N3O: C 77.60, H 6.78, N 11.31. 実測値: C 76.65, H 6.83, N 11.16.
【００５７】
実施例 8
(4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノン
4-シクロヘキシル-安息香酸(0.479g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)をN,N-ジメチルホルムアミド (20μl)次いで塩化オキサリル (0.260 ml)の滴下にて処理した。ガスの放出が止んだとき、溶液を温めて5 分間還流し、次いで冷却して、真空中で濃縮してオイルを得た。オイルをテトラヒドロフラン(5ml)で希釈して、再び真空中で濃縮した。このサイクルを１回以上繰り返し、オイルをジクロロメタン(15 ml)に溶解した。5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピンe (0.300 g)およびHunig's塩基(1.1 当量.)のジクロロメタン溶液(25ml)を０℃へと冷却し、予め調製した4-シクロヘキシルベンゾイル 塩化物の溶液で滴下処理した。反応液を一晩、温度を室温へ戻しつつ攪拌した。溶液を0.1N 塩酸、50% 飽和 重炭酸ナトリウム水および塩水で連続洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および真空中で蒸発させた。残存オイルを15% ヘキサン中の酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにかけ、標題化合物 (0.54 g)を橙色の固体として得た。
m.p. 145-148℃
IR (KBr, cm-1): 1630
MS [(+)APCI, m/z]: 340 [M+H]+.
【００５８】
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (t, 1H), 1.34 (m, 4H), 1.79 (m, 7H), 2.0 (br s, 2H), 2.43 (br s, 1H), 3.86 (dd, 2H), 4.01 (br s, 2H), 6.18(br s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (m, 2H).
分析計測値 C21H25NOS: C, 74.29; H 7.42; N 4.13. 実測値: C 74.09; H 7.50; N 4.02.
Claims (18)
- 式（Ｉ）：
Ｙは、ＮＲまたは−（ＣＨ２）ｎから選択される基（Ｒは、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびｎは１）；
（２）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはハロゲンにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環式環であり；または（３）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより置換されていてよい、１つの窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環である]の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。 - 式（ＩＩ）：
の化合物、またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ。 - 式（Ｉａ）：
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式（Ｉｂ）：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または(Ｃ１−Ｃ６アルコキシ)カルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２から独立に選択され；および、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式（Ｉｃ）：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル；カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]、−ＣＯＮ[Ｃ１−Ｃ６アルキル]２からそれぞれ独立に選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式（Ｉｄ）：
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンから成る群から選択される）
の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 10-(4-シクロヘキシル-ベンゾイル)-10,11-ジヒドロ-5H-ピロロ [2,1-c][1,4] ベンゾジアゼピンである、請求項１記載の化合物。
- (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-ピリド[2,3-b][1,5] ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
- (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-メチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
- (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-11-エチル-5H-ピリド[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン-6-イル)-メタノンである請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
- (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノンである、請求項１記載の化合物。
- (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,11-ジヒドロ-5-メチル−10H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-10-イル)-メタノンである、請求項１記載の化合物。
- (4-シクロヘキシル-フェニル)-(4H,10H-3a,5,9-トリアザ-ベンゾ[f]アズレン-9-イル)-メタノンである、請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
- (4-シクロヘキシル-フェニル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-メタノンである、請求項２記載の化合物。
- 哺乳動物におけるバソプレッシンアゴニスト活性により治療または緩和される疾患の治療法であって、治療を必要とする哺乳動物に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグの医薬有効量を投与することを含む方法。
- バソプレッシンアゴニスト活性により治療または緩和される疾患が、尿崩症、夜尿症、夜間尿、尿失禁、または出血および凝固疾患の群から選択される、請求項１５記載の方法。
- 哺乳動物において排尿の一時的な遅延を誘導する方法であって、誘導を必要とする哺乳動物に、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグの医薬有効量を投与することを含む方法。
- 請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグおよび医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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