KR101385433B1

KR101385433B1 - 다이하이드로테트라아자벤조아줄렌의 알킬사이클로헥실에터

Info

Publication number: KR101385433B1
Application number: KR1020117011201A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 슈나이더
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2008-11-18
Filing date: 2009-11-09
Publication date: 2014-04-14
Also published as: BRPI0921058A2; IL212119A; EP2358714B1; TWI389911B; ZA201102604B; CY1113692T1; CA2739900C; SI2358714T1; AU2009317386A1; WO2010057795A1; ES2391374T3; CN102216304A; SG171742A1; HRP20120816T1; EP2358714A1; US8642590B2; AU2009317386B2; MX2011005119A; CN102216304B; PL2358714T3

Abstract

본 발명은 V1a 수용체 조절제로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 다이하이드로테트라아자벤조아줄렌 유도체의 알킬사이클로헥실에터, 즉 하기 화학식 I의 5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 유도체의 알킬사이클로헥실에터, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 병태에 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다:
화학식 I

상기 식에서,
R¹, R² 및 R³은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

다이하이드로테트라아자벤조아줄렌의 알킬사이클로헥실에터{ALKYLCYCLOHEXYLETHERS OF DIHYDROTETRAAZABENZOAZULENES}

본 발명은 V1a 수용체 조절제로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 다이하이드로테트라아자벤조아줄렌 유도체의 알킬사이클로헥실에터, 즉 5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 유도체의 알킬사이클로헥실에터, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.

바소프레신은 시상하부의 실방핵에 의해 주로 생성되는 9 아미노산 펩티드이다. 말초에서, 바소프레신은 신경호르몬으로서 작용하고, 혈관수축, 글리코겐분해 및 항이뇨를 자극한다.

모두 부류 I G-단백질 커플링된 수용체에 속하는 3개의 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 정소에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 물의 재흡수를 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개하는 신장에서 발현된다(문헌[Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"]). 따라서, V2 수용체에서 활성을 갖는 화합물은 혈액 항상성에 대한 부작용을 야기할 수 있다.

옥시토신 수용체는 바소프레신 수용체 계열과 관련되고, 뇌 및 말초에서의 신경호르몬 옥시토신의 효과를 매개한다. 옥시토신은 주요한 불안완화 효과를 갖는 것으로 여겨진다(문헌[Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"]). 따라서, 주요한 옥시토신 수용체 길항작용은 원치 않는 부작용으로서 여겨지는 불안유발 효과를 야기할 수 있다.

뇌에서 바소프레신은 신경조절제로서 작용하고, 스트레스를 받는 동안 편도에서 증가한다(문헌[Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopression release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"]). 스트레스가 많은 인생 사건이 주요 우울증 및 불안을 유발할 수 있음(문헌[Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"])과 둘다 매우 높은 공존이환을 갖고, 불안이 종종 주요 우울증에 선행함(문헌[Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"])이 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 구체적으로 불안의 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 편도, 외측 중격 및 해마와 같은 변연계 영역에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹-아웃 마우스는 플러스-미로, 개방 광장 및 명-암 상자에서 불안 거동의 감소를 나타낸다(문헌[Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"]). 격벽에서 안티센스 올리고뉴클레오티드 주사를 사용하는 Va1 수용체의 하향조절이 또한 불안 거동의 감소를 야기한다(문헌[Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"]). 바소프레신 또는 V1a 수용체는 또한 다른 신경심리학적 질환에 영향을 준다: 유전학적 연구는 최근 자폐 스펙트럼 장애에 대한 인간 V1a 수용체의 프로모터의 서열 다형체와 관련되어 있고(문헌[Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"]), 바소프레신의 비강내 투여는 인간 남성의 공격성에 영향을 주는 것으로 나타났고(문헌[Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"]), 바소프레신 수준은 정신분열증 환자(문헌[Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"]) 및 강박 장애를 갖는 환자(문헌[Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"])에서 상승하는 것으로 밝혀졌다.

V1a 수용체는 또한 고립로 핵에서 혈압 및 심박수를 중추적으로 조절함으로써 뇌내의 심혈관 효과를 매개한다(문헌[Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"]). 말초에서, 이는 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용체의 만성 억제는 심근경색된 래트내의 혈류역학적 변수를 개선한다(문헌[Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"]). 따라서, 혈액-뇌 장벽을 통한 개선된 침투력을 가진 V1a 길항제가 이로울 것으로 기대된다.

바소프레신 V1a 수용체 길항제는 클리닉에서 월경통을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다(문헌[Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"]). V1a 수용체 길항작용은 또한 여성 성기능장애의 치료에 영향을 주었다(문헌[Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"]). 최근 연구에서, V1a 수용체 길항제가 발기 기능장애 및 조루증 둘다에서 치료적 역할을 갖는 것으로 시사되었다(문헌[Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"]).

본 발명의 활성 화합물은 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 병태에 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다.

구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 다이하이드로테트라아자벤조아줄렌 유도체의 알킬사이클로헥실에터에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 본원에 기술된 바와 같다.

본 발명의 목적은 V1a 수용체 조절제로서, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은, 선택성이 상기한 바와 같은 표적을 벗어난 원치 않는 부작용을 야기할 낮은 가능성을 부여하므로, V1a 수용체의 선택적인 억제제를 제공하는 것이다.

이러한 V1a 길항제는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 병태에 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다. 본 발명에 관한 바람직한 적응증은 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 치료이다.

V1a 활성은 약학 시험 단락에 기술된 바와 같이 검출될 수 있다.

본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의가, 해당 용어가 단독으로 또는 조합으로 나타나는지에 관계없이, 적용된다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 일직선의 또는 분지된 탄소 쇄를 포함하는 포화, 즉 지방족, 탄화수소 기를 나타낸다. 더욱 특정되지 않는 경우, "알킬" 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 기, 예컨대 "C_1-12-알킬"을 나타낸다. "C_1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고, "C_1-7-알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 기를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이다. 메틸 및 i-프로필이 바람직하다.

용어 "알콕시", 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 기 -O-R'(이때, R'는 상기 정의된 알킬임)를 나타낸다. "C_1-12-알콕시"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타내고, "C_1-4-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타내고, "C_1-7-알콕시"는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다. 메톡시가 바람직하다.

용어 "방향족"은 휘켈의 법칙에 따른 고리내의 전자 6개의 존재를 의미한다.

용어 "사이아노"는 -CN을 나타낸다.

용어 "하이드록시"는 기 -OH를 나타낸다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 요오도, 플루오로 및 브로모를 나타낸다. 클로로 및 플루오로가 바람직하다.

용어 "할로-C_1-n-알킬" 및 "C_1-n-할로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 본원에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 C₁ _-n-알킬 기를 나타내고, 이때 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된다. 할로-C_1-n-알킬의 예는 비제한적으로 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자로 치환된, 특히 1, 2 또는 3개의 플루오로 또는 클로로로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 본원의 실시예에 구체적으로 예시된 것을 포함한다. 바람직한 할로-C_1-n-알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸, 및 -CF_3, -CH(CH₃)CH₂CF₃, -CH(CH₃)CH₂F이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 본원에 정의된 바와 같이, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 1가 3- 내지 7-원, 또는 4- 내지 7-원 포화 고리를 지칭한다. 용어 "3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 본원에 정의된 바와 같이, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 1가 3- 내지 7-원 고리를 지칭한다. 용어 "4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 잔기의 예는 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일 또는 피페라진일이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 옥세탄일 및 테트라하이드로푸란일이다. 헤테로사이클로알킬은 본원에 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.

용어 "헤테로아릴" 및 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 1가 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 6-원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로 피리딘일, 피리미딘일 또는 피라진일을 포함한다. 피리딘일이 바람직하다.

용어 "사이클로알킬" 및 "C_3-7-사이클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합으로, 3- 내지 7-원 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.

헤테로사이클로알킬상의 치환기를 지칭하는 경우, 용어 "옥소"는 산소 원자가 헤테로사이클로알킬 고리에 부착됨을 의미한다. 이에 의하여, "옥소"는 탄소 원자상의 2개의 수소 원자를 대체할 수 있거나, 또는 황이 산화된 형태로, 즉 1 또는 2개의 산소-유사 기 -SO₂를 갖는 형태로 존재하도록 단순히 황에 부착될 수 있다.

치환기의 수를 나타내는 경우, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기로부터 가장 높은 가능한 수의 치환, 즉 치환기에 의한 하나의 수소의 대체로부터 모든 수소의 대체를 의미한다. 이에 의하여, 1, 2 또는 3개의 치환기가 바람직하다. 1 또는 2개의 치환기, 또는 하나의 치환기가 더욱 더 바람직하다.

용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 포함한다. 염산 염이 바람직하다.

상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 다이하이드로테트라아자벤조아줄렌 유도체의 알킬사이클로헥실에터 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 하나 이상의 할로, 하이드록시, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬; B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C_3-7-사이클로알킬; O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;

R²는 H; 하나 이상의 OH, 할로, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬; -(CH₂)_q-R^a; -(CH₂)_rNRⁱRⁱⁱ; 알킬이 하나 이상의 OH, 할로, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-C_1-12-알킬; -C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-알킬; -C(O)(CH₂)_qNRⁱRⁱⁱ; 알킬이 하나 이상의 OH, 할로, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)O-C_1-12-알킬; -S(O)₂-C_1-12-알킬; 또는 -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ이고;

R^a는 각각 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;

Rⁱ 및 Rⁱⁱ는 서로 독립적으로 H 또는 C₁ _-12-알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬을 형성하되, 상기 헤테로사이클로알킬은 B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;

q는 1, 2, 3 또는 4이고;

r은 2, 3 또는 4이고;

A는 할로, 사이아노, OH, C_1-7-알킬, 할로-C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

B는 옥소, 할로, OH, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이고;

R³은 Cl 또는 F이다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 상용가능한 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.

용어 "약학 조성물"은 소정 양 또는 비율의 특정 성분, 및 특정 성분을 특정 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함한다. 바람직하게는, 이는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 선택적인 담체, 및 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 착물화 또는 응집, 또는 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함한다.

하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.

[표 1]

본 발명은 또한 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 제조 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 각각의 개별적인 입체이성질체 및 이들의 혼합물, 즉 이들의 개별적인 광학이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 부가적인 비대칭 중심은 분자상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심이 2개의 광학이성질체를 독립적으로 생성할 것이고, 혼합물내의 가능한 모든 광학이성질체 및 부분입체이성질체, 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명은 상기 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의미된다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 기술된 방법론의 적절한 개질에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체화학은, 필요에 따라, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 결정질 생성물 또는 유도체화된 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 필요에 따라, 화합물의 라세미 혼합물은 개별적인 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 부분입체이성질체성 혼합물을 형성하기 위한 거울상이성질체적으로 순수한 화합물으로의 화합물의 라세미 혼합물의 커플링, 및 이어지는 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 개별적인 부분입체이성질체의 분리에 의해 수행될 수 있다.

이는 구체적으로 화학식 I의 화합물의 알킬사이클로헥실에터-헤드 기(HG), 즉

에 적용되고, 이때 적어도 탄소 원자 1 및 4는 비대칭 탄소 원자이고, R¹은 비대칭 탄소 원자를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 헤드 기의 모든 개별적인 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.

구체적으로, 이러한 헤드 기 HG는 다음과 같다:

또한, 본원에 기술된 발명의 모든 양태는 서로 조합될 수 있는 것으로 이해된다.

특정 양태에서, R¹은 상기 정의된 바와 같다.

특정 양태에서, R¹은 하나 이상의 할로, 하이드록시, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬이다. 특정 양태에서, R¹은 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C_3-7-사이클로알킬이되, B는 옥소, 할로, OH, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이다. 특정 양태에서, R¹은 C_3-7-사이클로알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 B로 치환되거나 치환되지 않고, B는 옥소, 할로, OH, C₁ _-7-알킬 또는 C₁ _-7-알콕시이다. 특정 양태에서, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬은 O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 O를 함유하고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 옥소, 할로, OH, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥세탄일 또는 테트라하이드로-피란일이다.

특정 양태에서, R¹은 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬; C_3-7-사이클로알킬; 또는 O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 O를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 옥소, 할로, OH, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시로 치환되거나 치환되지 않고, 바람직하게는 치환되지 않는다.

특정 양태에서, R¹은 -CF₃, -CH(CH₃)CH₂CF₃, -CH(CH₃)CH₂F, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)CH₂OMe, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 에틸, i-프로필, 메틸, 옥세탄일, sec-부틸, t-부틸 또는 테트라하이드로-피란일이다.

특정 양태에서, R¹은 C_1-12-알킬 또는 C_3-7-사이클로알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 i-프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다.

특정 양태에서, R¹은 치환되지 않은 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 메틸이다.

특정 양태에서, R¹은 에틸이다.

특정 양태에서, R¹은 이소프로필이다.

특정 양태에서, R¹은 sec-부탄일이다.

특정 양태에서, R¹은 t-부탄일이다.

특정 양태에서, R¹은 하나 이상의 할로로 치환된 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 CF₃이다.

특정 양태에서, R¹은 CH(CH₃)CH₂CF₃이다.

특정 양태에서, R¹은 -CH(CH₃)CH₂CF₃이다.

특정 양태에서, R¹은 하나 이상의 하이드록시로 치환된 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 -CH(CH₃)CH₂OH이다.

특정 양태에서, R¹은 하나 이상의 C_1-12-알콕시로 치환된 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 -CH(CH₃)CH₂OH이다.

특정 양태에서, R¹은 C_3-7-사이클로알킬이다.

특정 양태에서, R¹은 사이클로부틸이다.

특정 양태에서, R¹은 사이클로헥실이다.

특정 양태에서, R¹은 사이클로펜틸이다.

특정 양태에서, R¹은 O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 O를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않는다.

특정 양태에서, R¹은 옥세탄일이다.

특정 양태에서, R¹은 테트라하이드로-피란일이다.

특정 양태에서, R²는 상기한 바와 같다.

특정 양태에서, R²는 H; 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬; -(CH₂)_q-R^a(이때, R^a는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, q는 1, 2, 3 또는 4임); -C(O)-C_1-12-알킬(이때, 알킬은 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않음); -C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-알킬(이때, q는 1, 2, 3 또는 4임); -C(O)O-C_1-12-알킬; -S(O)₂-C_1-12-알킬; 또는 -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ(이때, Rⁱ 및 Rⁱⁱ는 서로 독립적으로 H 또는 C_1-12-알킬임)이다.

특정 양태에서, R²는 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R²는 2-하이드록시-에틸, -C(O)CH₂OC(O)메틸, -C(O)하이드록시메틸, -C(O)메틸, -C(O)O-t-부틸, -CH₂-피리딘-2-일, H, i-프로필, 메틸, -S(O)₂메틸 또는 -S(O)₂N(메틸)₂이다.

특정 양태에서, R²는 H이다. 이에 의해, 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 함께 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성한다. 유리 염기 및 염산 염이 바람직하다.

특정 양태에서, R²는 하나 이상의 OH, 할로, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬이다. 특정 양태에서, R²는 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R²는 치환되지 않은 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R²는 메틸이다.

특정 양태에서, R²는 이소프로필이다.

특정 양태에서, R²는 하나 이상의 OH로 치환되지 않은 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R²는 2-하이드록시-에틸이다.

특정 양태에서, R²는 -(CH₂)_q-R^a이되, R^a는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 각각 A로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, A는 할로, 사이아노, OH, C₁ _-7-알킬, 할로-C₁ _-7-알킬 또는 C₁ _-7-알콕시이고, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1이다. 특정 양태에서, R²는 -(CH₂)_q-R^a이되, R^a는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1이다. 특정 양태에서, R²는 -CH₂-피리딘일 또는 벤질이고, 바람직하게는 R²는 -CH₂-피리딘-2-일이다.

특정 양태에서, R²는 -C(O)-C_1-12-알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 OH, 할로, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 양태에서, R²는 -C(O)-C_1-12-알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않는다.

특정 양태에서, R²는 -C(O)하이드록시메틸이다.

특정 양태에서, R²는 -C(O)메틸이다.

특정 양태에서, R²는 -C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-알킬이되, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1이다.

특정 양태에서, R²는 -C(O)CH₂OC(O)메틸이다.

특정 양태에서, R²는 -C(O)O-C_1-12-알킬이되, 상기 알킬은 하나 이상의 OH, 할로, 사이아노 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다. 특정 양태에서, R²는 -C(O)O-C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R²는 -C(O)O-t-부틸이다.

특정 양태에서, R²는 -S(O)₂-C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R²는 -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ이고, 이때 Rⁱ 및 Rⁱⁱ는 서로 독립적으로 H 또는 C_1-12-알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 B로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, B는 옥소, 할로, OH, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시이다. 특정 양태에서, R²는 -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ이되, Rⁱ 및 Rⁱⁱ는 서로 독립적으로 H 또는 C_1-12-알킬, 바람직하게는 C_1-12-알킬이다.

특정 양태에서, R²는 -S(O)₂메틸이다.

특정 양태에서, -S(O)₂N(메틸)₂이다.

R²는 H; 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬; -(CH₂)_q-R^a(이때, R^a는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1임); -C(O)-C₁ _-12-알킬(이때, 알킬은 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않음); -C(O)(CH₂)_qOC(O)-C₁ _-12-알킬(이때, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1임); -C(O)O-C_1-12-알킬; -S(O)₂-C_1-12-알킬; 또는 -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ(이때, Rⁱ 및 Rⁱⁱ는 서로 독립적으로 H 또는 C_1-12-알킬, 바람직하게는 C_1-12-알킬임)이다.

특정 양태에서, R³은 Cl 또는 F이다.

특정 양태에서, R³은 Cl이다.

특정 양태에서, R³은 F이다.

본 발명의 특정 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 C_1-12-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬; C_3-7-사이클로알킬; 또는 O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 하나의 O를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬(이때, 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 옥소, 할로, OH, C_1-7-알킬 또는 C_1-7-알콕시로 치환되거나 치환되지 않고, 바람직하게는 치환되지 않음)이고;

R²는 H; 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-12-알킬; -(CH₂)_q-R^a(이때, R^a는 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1임); -C(O)-C_1-12-알킬(이때, 알킬은 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않음); -C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-12-알킬(이때, q는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1임); -C(O)O-C₁ _-12-알킬; -S(O)₂-C₁ _-12-알킬; 또는 -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ(이때, Rⁱ 및 Rⁱⁱ는 서로 독립적으로 H 또는 C₁ _-12-알킬, 바람직하게는 C₁ _-12-알킬임)이고;

R³은 Cl 또는 F이다.

본 발명의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'의 부분 집합으로서 제공된다:

[화학식 I']

상기 식에서,

HG는

로부터 선택되고;

R¹, R² 및 R³은 상기한 바와 같고, 이들의 모든 조합을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 예는 실험 부분 및 하기 표에 도시된다.

[표 2]

선택된 실시예의 화학식

본 발명의 바람직한 화합물은 실시예에 제시된다. 하기 화합물이 특히 바람직하다:

트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;

트랜스-2-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄올;

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-설폰산 다이메틸아미드;

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-피리딘-2-일메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;

트랜스-아세트산 2-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-옥소-에틸 에스터;

트랜스-1-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-하이드록시-에탄온;

트랜스-1-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄온;

트랜스-8-플루오로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

시스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;

(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

(+)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

(-)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

(-)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

(RS)-트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;

트랜스-8-클로로-1-[4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;

시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터; 또는

트랜스-1-(4-tert-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터.

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 또는 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌이 특히 바람직하다.

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌이 가장 바람직하다.

본 발명의 특정 양태는, 본원에 기술된 방법에 의해 수득가능한, 임의의 양태에 기술된 화합물이다.

본 발명의 특정 양태는, 본원에 기술된 방법에 의해 수득되는 한, 임의의 양태에 기술된 화합물이다.

본 발명의 특정 양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 임의의 양태에 기술된 화합물이다.

본 발명의 특정 양태는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 임의의 양태에 기술된 화합물이다.

본 발명의 특정 양태는 임의의 양태에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.

본 발명의 특정 양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 유용한, 임의의 양태에 기술된 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.

본 발명의 특정 양태는 약제의 제조를 위한, 임의의 양태에 기술된 화합물의 용도이다.

본 발명의 특정 양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한, 임의의 양태에 기술된 화합물의 용도이다.

본 발명의 특정 양태는 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료를 위한, 임의의 양태에 기술된 화합물의 용도이다.

본 발명의 특정 양태는 임의의 양태에 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신 분비 이상, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 치료 및/또는 예방 방법이다.

특정 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법에 따라 제조될 수 있다:

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다.

상기 방법은 하기 일반적인 반응식 및 과정 A 내지 I에 의해 더욱 상세히 기술된다.

[반응식 1]

일반적인 반응식 A

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 하이드라자이드 유도체와 화학식 III의 티오락탐 유도체의 열 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 합성은 하기 일반적인 반응식 D-I에 약술된다. 화학식 III의 화합물은 하기 일반적인 반응식 C에 따라 제조될 수 있다. 일반적인 반응식 A는 하기 일반적인 과정 IV에 의해 더욱 설명된다.

[반응식 2]

일반적인 반응식 B

H가 아닌 R²를 갖는 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 화학식 I-b의 화합물을 카본에이트 염과 같은 무기 염기 또는 3차 아민과 같은 유기 염기, 및 당해 분야에 널리 공지된 방법 및 출발 물질에 따라 용이하게 제조되거나 시판중인 친전자성 반응물 R²-LG(이때, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설포닐임)로 처리함으로써, 화학식 I-b의 화합물(R²가 H인 화학식 I의 화합물)로부터 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 화학식 I-b를 케톤 또는 알데하이드 및 적합한 환원제, 예컨대 보로하이드라이드 유도체, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드로 연속적으로 처리함으로써 환원적 알킬화를 통해 수득될 수 있다. 화학식 I-b의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하는 화학식 I의 화합물의 치환기 R²의 분할에 의해 수득될 수 있다. 화학식 I-b의 화합물은 화학식 I-a의 화합물(R²가 tert-부톡시카보닐인 화학식 I의 화합물)을 적절한 용매중 산, 예를 들어 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란중 메탄설폰산, 또는 메탄올중 염산으로 처리함으로써, 염기성 수성 후처리 후 염 또는 유리 염기로서 편리하게 수득된다. 일반적인 반응식 B는 하기 일반적인 과정 V 및 VI에 의해 더욱 설명된다.

[반응식 3]

일반적인 반응식 C

화학식 III-1의 티오락탐 유도체(R²가 tert-부톡시카보닐인 화학식 III의 화합물)는 다음과 같이 수득될 수 있다: 화학식 a의 2-나이트로벤질 알콜의 화학식 b의 벤질 클로라이드로의 변형은 유기 3차 아민 염기의 존재하에 염소화제, 예컨대 티온일 클로라이드에 의해 수행될 수 있다. 유기 3차 아민 염기의 존재하에 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드에 의한 화학식 b의 화합물의 알킬화, 및 다이-tert-부틸 다이카본에이트 및 촉매량의 4-N,N-다이메틸아미노피리딘을 사용하는 화학식 c의 화합물의 N-보호는 화학식 d의 화합물을 제공한다. 나이트로 기는 아연 할라이드, 아연 브로마이드로 예비처리된 차콜상 팔라듐상에서의 수소화에 의해 선택적으로 환원되어 화학식 e의 아닐린 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 f의 락탐으로의 환화는 테트라하이드로푸란중에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드에 의한 화학식 e의 화합물의 처리에 의해 달성된다. 화학식 III-1의 티오락탐 유도체는 승온에서 로손 시약(Lawesson's reagent)(2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드) 또는 인 펜타설파이드에 의한 화학식 f의 화합물의 처리에 의해 수득된다.

[반응식 4]

일반적인 반응식 D

화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체는 다음과 같은 환원적 에터화에 의해 수득될 수 있다: 4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(IV)는 당해 분야에 공지된 O-실릴화에 의해, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드 또는 다이클로로메탄중에서 염기, 예컨대 이미다졸 또는 2,6-루티딘의 존재하에 실릴화제, 예컨대 트라이메틸실릴 클로라이드 또는 트라이메틸실릴 트라이플레이트에 의한 처리에 의해 4-트라이메틸실란일옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(V)로 전환될 수 있다. 다이클로로메탄중 트라이메틸실릴 트라이플레이트 및 환원제, 예컨대 트라이에틸실란에 의한 4-트라이메틸실란일옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(V) 및 화학식 VI의 케톤 또는 알데하이드의 연속적인 처리는 화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 야기한다. 화학식 VII의 화합물은 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물로서 통상적으로 수득되고, 일부 경우에, 크로마토그래피에 의해 분리되어 화학식 VII-a의 순수한 트랜스-4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 및 VII-b의 시스-4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터를 제공할 수 있다. 일반적인 반응식 D는 하기 일반적인 과정 I에 의해 더욱 설명된다.

[반응식 5]

일반적인 반응식 E

다르게는, 화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체는 다음과 같은 환원적 에터화에 의해 수득될 수 있다: 다이클로로메탄중 트라이메틸실릴 트라이플레이트 및 환원제, 예컨대 트라이에틸실란에 의한 화학식 IX의 알콕시-트라이메틸-실란 및 4-사이클로헥산온카복실산 에틸 에스터(X)의 연속적인 처리는 화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 유도체를 제공한다. 화학식 VII의 화합물은 통상적으로 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물로서 수득되고, 일부 경우에, 크로마토그래피에 의해 분리되어 화학식 VII-a의 순수한 트랜스-4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 및 화학식 VII-b의 시스-4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터를 제공할 수 있다. 화학식 IX의 알콕시-트라이메틸-실란 유도체는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 O-실릴화 방법을 사용하여, 예를 들어 화학식 VIII의 알콜을 적합한 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아미드 또는 다이클로로메탄중에서 염기, 예컨대 이미다졸 또는 2,6-루티딘의 존재하에 실릴화제, 예컨대 트라이메틸실릴 클로라이드 또는 트라이메틸실릴 트라이플레이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 IX의 알콕시-트라이메틸-실란 유도체는, 4-사이클로헥산온카복실산 에틸 에스터(X)에 의한 환원적 에터화 단계 전에 단리 없이 동일 반응계에서, 화학식 VIII의 알콜을 다이클로로메탄중 2,6-루티딘 및 트라이메틸실릴 트라이플레이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 일반적인 반응식 E는 하기 일반적인 과정 IIA 및 IIB에 의해 더욱 설명된다.

[반응식 6]

일반적인 반응식 F

화학식 VII-4의 옥세탄-3-일옥시 유도체는 화학식 VII-3의 화합물을 환류하에 톨루엔중 칼륨 tert-부톡사이드로 처리함으로써 수득될 수 있다. 화학식 VII-3의 화합물은 화학식 VII-1의 화합물의 수소화분해성 이중-O-탈벤질화에 의해 제조된 화학식 VII-2의 다이하이드록시 유도체의 모노토실화에 의해 형성된다. 화학식 VII-1의 화합물은 일반적인 반응식 E에 기술된 환원적 에터화 과정에 따라 1,3-다이벤질옥시-2-프로판올로부터 수득될 수 있다.

[반응식 7]

일반적인 반응식 G

4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(VII-5)는 중간체(XI)를 다이클로로메탄중에서 HF-피리딘 및 N-브로모숙신이미드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화합물(XI)은 나트륨 하이드라이드에 의한 4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터의 O-탈보호, 및 이어서 카본 다이설파이드 및 메틸 요오다이드의 순차적인 첨가에 의해 수득된다.

[반응식 8]

일반적인 반응식 H

시스/트랜스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(VII-6)는 시스/트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(IV)를 마그네슘 클로라이드의 존재하에 다이-tert-부틸 다이카본에이트로 처리함으로써 제조될 수 있다. 순수한 트랜스 이성질체(VII-6-a) 및 순수한 시스 이성질체(VII-6-b)는 크로마토그래피 분리에 의해 수득될 수 있다.

[반응식 9]

일반적인 반응식 I

화학식 VII의 4-아릴옥시-사이클로헥산카복실산 에스터는 하이드라진 수화물과 함께 가열됨으로써 화학식 II의 하이드라자이드 유도체로 전환될 수 있다. 다르게는, 화학식 VII의 에스터 유도체는 수성 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 용액 및 에터성 용매, 예컨대 다이옥산의 2상 혼합물을 사용하여 화학식 XII의 카복실산 유도체로 가수분해될 수 있다. 화학식 II의 하이드라자이드 유도체는 화학식 XII의 산 중간체를, 예를 들어 에틸 클로로폼에이트, 티온일 클로라이드, 옥살릴클로라이드 또는 펩티드 커플링제로 활성화시키고, 이어서 하이드라진으로 커플링시킴으로써 수득될 수 있다. 일반적인 반응식 I는 하기 일반적인 과정 IIIA 및 IIIB에 의해 더욱 설명된다.

산과의 상응하는 약학적으로 허용되는 염은, 당업자에게 공지된 표준 방법, 예컨대, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 염기와의 약학적으로 허용되는 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은, 이러한 화합물을 상기 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위한 하나의 가능한 방법은, 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)_n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수임)을 적합한 용매(예컨대 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.

이의 제조 방법이 실시예에 기술되어 있지 않은 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 본원에 설명된 방법 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정된다.

약리학적 시험

본 발명의 화합물은 V1a 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 V1a 수용체의 선택적인 억제제이고, 이에 따라 표적을 벗어난 원치 않는 부작용을 야기할 낮은 가능성을 갖는다. V1a 활성은 하기한 바와 같이 검출될 수 있다.

인간 V1a 수용체는 완전한 인간 간 RNA로부터의 RT-PCR에 의해 클로닝되었다. 코딩 서열은 증폭된 서열의 동일성을 확인하도록 서열화한 후 발현 벡터에서 서브클로닝되었다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위하여, 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터로 일시적으로 형질감염되고 하기 프로토콜에 의해 20ℓ 발효조에서 성장되는 HEK293 세포로부터 세포 막을 제조하였다.

50g의 세포를 30㎖의 신선하게 제조된 빙랭 리시스(Lysis) 완충액(50mM HEPES, 1mM EDTA, pH = 7.4로 조정된 10mM 마그네슘 다이클로라이드 + 프로테아제 억제제의 완전한 칵테일(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)))에 재현탁하였다. 폴리트론(Polytron)으로 1분 동안 균질화하고, 80% 강도로 2 x 2분 동안 얼음상에서 초음파처리하였다(비브라셀(Vibracell) 초음파발생장치). 제제를 4℃에서 500g로 20분 동안 원심분리하고, 펠렛을 경사분리하고, 상청액을 4℃에서 43,000g로 1시간 동안 원심분리하였다(19,000rpm). 펠렛을 12.5㎖ 리시스 완충액 + 12.5㎖ 수크로스 20%에 재현탁하고, 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분 동안 균질화시켰다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 방법으로 측정하고, 분취액을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위하여, 15분 동안 혼합함으로써, 60mg 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴(Amersham))를 결합 완충액(50mM 트리스, 120mM 나트륨 클로라이드, 5mM 칼륨 클로라이드, 2mM 칼슘 다이클로라이드, 10mM 마그네슘 다이클로라이드)중에서 막의 분취액과 혼합하였다. 이어서, 50㎕의 비드/막 혼합물 및 이어서 50㎕의 4nM 3H-바소프레신(아메리칸 라디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))을 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 전체 결합 측정을 위하여, 100㎕의 결합 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 비-특이적 결합을 위하여, 100㎕의 8.4mM 차가운 바소프레신을 첨가하고, 화합물 시험을 위하여, 2% 다이메틸 설폭사이드중 각각의 화합물의 연속적인 희석액 100㎕를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리하고, 1,000g로 1분 동안 원심분리하고, 패커드 탑-카운트(Packard Top-Count)상에서 계수하였다. 비-특이적 결합 수를 각각의 웰로부터 공제하고, 데이터를 100%에서 최대 특이적 결합 세트로 정규화하였다. IC₅₀을 계산하기 위하여, 곡선을 비-선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하고 정합하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 Ki를 계산하였다.

하기 대표적인 데이터는 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 길항 활성을 나타낸다.

[표 3]

선택된 실시예의 인간 V1a pKi

약학 조성물

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로 수행되거나, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적으로 수행될 수 있다.

화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.

용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사용 용액에 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.

투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조정되어야 한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 상한치가 필요한 경우에 초과될 수 있지만, 사람 당 약 10 내지 1,000mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절하다.

하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 섭씨로 주어진다.

본 발명에 따른 조성물의 실시예는 비제한적으로 다음과 같다.

실시예

실시예 A

하기 조성의 정제가 통상적인 방식으로 제조된다:

[표 4]

가능한 정제 조성

제조 과정

1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.

2. 과립을 50℃에서 건조한다.

3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.

4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스에서 압축한다.

실시예 B-1

하기 조성의 캡슐을 제조한다:

[표 5]

가능한 캡슐 성분 조성

제조 과정

1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.

2. 성분 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.

3. 적합한 캡슐에 충전한다.

화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 다시 믹서로 옮기고, 활석(및 마그네슘 스테아레이트)을 이에 첨가하고, 완전히 혼합한다. 기계를 사용하여 혼합물을 적합한 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

실시예 B-2

하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다:

[표 6]

가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성

[표 7]

가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성

제조 과정

화학식 I의 화합물을 미지근하게 용융하는 다른 성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리한다.

실시예 C

하기 조성의 좌제를 제조한다:

[표 8]

가능한 좌제 조성

제조 과정

좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 그 위에, 미세하게 분말화된 화학식 I의 화합물을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 모듈에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 좌제를 모듈로부터 제거하고, 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 포장한다.

실시예 D

하기 조성의 주사 용액을 제조한다:

[표 9]

가능한 주사 용액 조성

제조 과정

화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔여량의 물을 첨가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절히 과잉공급하여 바이알에 충전하고, 멸균한다.

실시예 E

하기 조성의 사쉐를 제조한다:

[표 10]

가능한 사쉐 조성

제조 과정

화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈과 함께 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.

하기 실시예 1 내지 69를 본 발명의 설명을 위해 제공한다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단지 본 발명의 대표적인 예로서 간주되어야 한다.

화학식 V의 중간체

시스/트랜스-4-트라이메틸실란일옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(2:1)

N,N-다이메틸폼아미드(90㎖)중 시스/트랜스-4-하이드록시사이클로헥산 카복실산 에틸 에스터(2:1)(5.0g, 29mmol) 및 이미다졸(4.4g, 64mmol)의 용액에 0 내지 5℃의 트라이메틸실릴 클로라이드(4.0㎖, 32mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 메틸 에터(300㎖) 및 물(150㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 2개의 150㎖ 분획의 물 및 하나의 50㎖ 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물(6.7g, 94%)을 수득하였다. MS m/e: 245 (M+H⁺).

화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체

환원적 에터화

일반적인 과정 I:

다이클로로메탄(0.1M)중 시스/트랜스-4-트라이메틸실란일옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(2:1)의 용액에 -78℃에서 화학식 VI의 케톤 또는 알데하이드(0.85당량) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트(0.10당량)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 트라이에틸실란(1당량)의 첨가 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액으로 급랭시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

일반적인 과정 IIA:

트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트(1당량)를 -78℃의 다이클로로메탄(0.1M)중 화학식 VIII의 알콜 유도체(1당량) 및 2,6-루티딘(1당량)의 용액에 첨가하여 동일 반응계에서 화학식 IX의 알콕시-트라이메틸-실란 중간체를 제조하였다. 1시간 후, 4-사이클로헥산온카복실산 에틸 에스터(X)(0.85당량) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트(0.1당량)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 트라이에틸실란(2당량)의 첨가 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액으로 급랭시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

일반적인 과정 IIB:

시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 화학식 IX의 트라이메틸실릴옥시 중간체를 다이클로로메탄(0.1M)에 용해시켰다. 4-사이클로헥산온카복실산 에틸 에스터(X)(0.85당량) 및 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트(0.1당량)를 -78℃에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 트라이에틸실란(2당량)의 첨가 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액으로 급랭시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 VII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 중간체를 수득하였다.

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 1

트랜스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 2

시스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

트랜스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 시스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 아세트알데하이드로부터 수득하였다.

트랜스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 18% 수율로 수득하였다. MS m/e: 200 (M⁺).

시스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 24% 수율로 수득하였다. MS m/e: 201 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 3

트랜스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 4

시스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

트랜스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 시스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 아세톤으로부터 수득하였다.

트랜스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 23% 수율로 수득하였다. MS m/e: 214 (M⁺).

시스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 57% 수율로 수득하였다. MS m/e: 215 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 5

트랜스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 6

시스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

트랜스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 시스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 2-부탄온으로부터 수득하였다.

트랜스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 22% 수율로 수득하였다. MS (EI) m/e: 228 (M⁺, 1%), 199 ([M-C₂H₅]⁺, 6%), 155 ([M-C₄H₉O]⁺, 100%).

시스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 37% 수율로 수득하였다. MS m/e: 229 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 7

트랜스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 8

시스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

트랜스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 시스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 사이클로부탄온으로부터 수득하였다.

트랜스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 19% 수율로 수득하였다. MS (EI) m/e: 155 ([M-C₄H₇O]⁺, 49%).

시스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 58% 수율로 수득하였다. MS m/e: 227 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 9

트랜스-4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 10

시스-4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

트랜스-4-사이클로펜톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 시스-4-사이클로펜톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 사이클로펜탄온으로부터 수득하였다.

트랜스-4-사이클로펜톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 8% 수율로 수득하였다. MS (EI) m/e: 240 (M⁺,1%), 155 [M-C₅H₉O]⁺, 30%).

시스-4-사이클로펜톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 29% 수율로 수득하였다. MS m/e: 241 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 11

트랜스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 12

시스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

트랜스-4-사이클로펜톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 시스-4-사이클로펜톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 사이클로헥산온으로부터 수득하였다.

트랜스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 15% 수율로 수득하였다. MS (EI) m/e: 254 (M⁺).

시스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 51% 수율로 수득하였다. MS m/e: 255 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 13

(RS)-트랜스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 14

(RS)-시스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

(RS)-트랜스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 (RS)-시스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 메톡시아세톤으로부터 수득하였다.

(RS)-트랜스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 21% 수율로 수득하였다. MS m/e: 245 (M+H⁺).

(RS)-시스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 43% 수율로 수득하였다. MS m/e: 245 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 15

(RS)-트랜스-4-(2-아세톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 16

(RS)-시스-4-(2-아세톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

(RS)-트랜스-4-(2-아세톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 (RS)-시스-4-(2-아세톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 아세톡시아세톤으로부터 수득하였다.

(RS)-트랜스-4-(2-아세톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 13% 수율로 수득하였다. MS m/e: 273 (M+H⁺).

(RS)-시스-4-(2-아세톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 연황색 오일로서 41% 수율로 수득하였다. MS m/e: 273 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 17

(RS)-트랜스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 18

(RS)-시스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

(RS)-트랜스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 (RS)-시스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후 일반적인 과정 I에 따라 아세톡시아세톤으로부터 수득하였다.

(RS)-트랜스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 9% 수율로 수득하였다. MS (EI) m/e: 282 (M⁺).

(RS)-시스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 4% 수율로 수득하였다. MS m/e: 283 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 19

시스/트랜스-4-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

표제 화합물을 일반적인 과정 IIA에 따라 1,3-다이벤질옥시-2-프로판올로부터 무색 오일로서 49% 수율로 수득하였다. MS m/e: 427 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 20

시스/트랜스-4-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:7)

아세트산(54㎖)중 시스/트랜스-4-(2-벤질옥시-1-벤질옥시메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(2.30g, 5.39mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 차콜상 팔라듐 10%(0.57g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체로 퍼징하고, 수소 기체의 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 데칼라이트(Decalite)상에서 여과하여 제거하였다. 여액을 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 무색 오일로서 표제 화합물(0.74g, 56%)을 제공하였다. MS m/e: 247 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 21

(RS)-시스/트랜스-4-[1-하이드록시메틸-2-(톨루엔-4-설포닐옥시)-에톡시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:7)

다이클로로메탄(30㎖)중 시스/트랜스-4-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:7)(0.74g, 3.0mmol) 및 트라이에틸아민(0.42㎖, 3.0mmol)의 용액에 촉매량의 4-N,N-다이메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 다이클로로메탄(10㎖)중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.57g, 3.0mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100㎖) 및 0.5M 수소 클로라이드 수용액(50㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 2개의 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 하나의 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 무색 오일로서 표제 화합물(0.46g, 38%)을 제공하였다. MS m/e: 401 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 22

시스/트랜스-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(7:1)

표제 화합물을 일반적인 과정 I에 따라 테트라하이드로-피란-4-온으로부터 무색 오일로서 49% 수율로 수득하였다. MS m/e: 257 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 23

시스/트랜스-4-메틸설파닐티오카복시옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

N,N-다이메틸폼아미드(35㎖)중 에틸 4-하이드록시사이클로헥산 카복실레이트(2:1)(3.0g, 17mmol)의 용액에 0 내지 5℃의 나트륨 하이드라이드(1.0g, 21mmol, 광유중 50%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 45분 동안 교반하였다. 카본 다이설파이드(2.1㎖, 35mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 0 내지 5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.3㎖, 21mmol)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(6㎖)으로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(150㎖) 및 tert-부틸 메틸 에터(150㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 2개의 150㎖ 분획의 tert-부틸 메틸 에터로 세척하였다. 합한 유기 층을 2개의 50㎖ 분획의 물 및 하나의 50㎖ 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 무색 오일로서 표제 화합물(0.46g, 38%)을 제공하였다. MS m/e: 263 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 24

트랜스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

및

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터 25

시스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터

다이클로로메탄(6㎖)중 시스/트랜스-4-하이드록시사이클로헥산 카복실산 에틸 에스터(2:1)(1.0g, 5.8mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카본에이트(2.9g, 13.4mmol)의 용액에 사전에 150℃에서 1시간 동안 높은 진공(약 1mbar)중에 활성화된 무수 마그네슘 퍼클로레이트(0.13g, 0.58mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(50㎖) 및 물(30㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 하나의 50㎖ 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/tert-부틸 메틸 에터를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 순수한 트랜스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 및 시스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 수득하였다.

트랜스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 8% 수율로 수득하였다. MS (EI) m/e: 228 (M⁺,1%), 155 ([M-C₄H₉O]⁺, 61%).

시스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터를 무색 오일로서 8% 수율로 수득하였다. MS m/e: 229 (M+H⁺).

화학식 XII의 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 중간체

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 1

시스/트랜스-4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥산카복실산(1:3)

톨루엔(11.5㎖)중 시스/트랜스-4-[1-하이드록시메틸-2-(톨루엔-4-설포닐옥시)-에톡시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(3:7)(0.46g, 1.2mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(0.14g, 1.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 1M 수소 클로라이드 수용액(30㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 2개의 50㎖ 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 1,4-다이옥산(12㎖) 및 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액(5.7㎖, 12mmol)에 용해시켰다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에터(30㎖) 및 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(50㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 하나의 50㎖ 분획의 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 추출하였다. 합한 수성 층을 농축 염산 용액 및 분쇄된 얼음(50g)의 첨가에 의해 산성화시키고, 3개의 50㎖ 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 회백색 고체로서 표제 화합물(0.12g, 50%)을 제공하였다. MS m/e: 199 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 2

시스/트랜스-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥산카복실산(1:2)

무수 톨루엔(1.5㎖)중 시스/트랜스-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(7:1)(0.385g, 1.50mmol) 및 나트륨 에톡사이드(0.204g, 3.00mmol)의 혼합물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 1,4-다이옥산(7.5㎖) 및 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액(7.5㎖)으로 희석하였다. 16시간 동안 교반한 후, 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액(50㎖) 및 다이클로로메탄 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 하나의 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 2개의 50㎖ 분획의 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 세척하였다. 농축 염산 용액(100㎖)을 첨가함으로써, 합한 수성 층을 pH 1까지 산성화시켰다. 수성 층을 2개의 150㎖ 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 산성 추출로부터의 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.358g, 93%)을 수득하였다. MS m/e: 229 (M+H⁺).

4-알콕시-사이클로헥산카복실산 3

시스/트랜스-4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥산카복실산

다이클로로메탄(13㎖)중 N-브로모숙신이미드(4.95g, 27.8mmol)의 현탁액에 무수 피리딘(2.5㎖) 및 수소 플루오라이드 피리딘 착물 70%(5.80㎖, 223mmol)를 -45℃에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(10㎖)중 시스/트랜스-4-메틸설파닐티오카복시옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(1.46g, 5.6mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 메틸 에터(150㎖), 및 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액(20㎖), 40% 나트륨 수소 설파이트 수용액(20㎖) 및 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(20㎖)의 혼합물 사이에 분할하였다. 추가의 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(210㎖)을 첨가함으로써, pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 2개의 100㎖ 분획의 tert-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 2개의 50㎖ 분획의 1M 수소 클로라이드 수용액 및 하나의 50㎖ 분획의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조질 시스/트랜스-4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터(0.57g)를 1,4-다이옥산(18㎖) 및 2M 나트륨 하이드록사이드 수용액(11.8㎖, 23.7mmol)에 용해시켰다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1M 수소 클로라이드 수용액(20㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3개의 100㎖ 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 비결정질 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.37g, 73%)을 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS m/e: 211 (M-H⁺).

화학식 II의 하이드라자이드 중간체

일반적인 과정 IIIA : 4-알콕시- 사이클로헥산카복실산 에스터로부터의 하이드라자이드 형성

n-부탄올(0.2 내지 1M)중 4-알콕시-사이클로헥산카복실산 에스터(1당량) 및 하이드라진 수화물(2 내지 6당량)의 혼합물을 환류하에 16 내지 72시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄, 및 물 사이에 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 조질 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

일반적인 과정 IIIB: 4-알콕시-사이클로헥산카복실산으로부터의 하이드라자이드 형성

테트라하이드로푸란(0.2M)중 4-알콕시-사이클로헥산카복실산(1당량) 및 트라이에틸아민(1당량)의 용액에 0℃의 에틸 클로로폼에이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 암모늄 염을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 메탄올(0.2M)중 하이드라진 수화물(2당량)의 차가운 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄, 및 물 사이에 분할하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 2 또는 3개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 조질 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

하이드라자이드 1

시스/트랜스-4-메톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(1:1)

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIB에 따라 시스/트랜스-4-메톡시-사이클로헥산카복실산으로부터 무색 비결정질 고체로서 55% 수율로 수득하였다. MS m/e: 173 (M+H⁺).

하이드라자이드 2

트랜스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 트랜스-4-에톡시-사이클로헥산-카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다. MS m/e: 187 (M+H⁺).

하이드라자이드 3

시스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 시스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다. MS m/e: 187 (M+H⁺).

하이드라자이드 4

트랜스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 트랜스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 회백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다. MS m/e: 201 (M+H⁺).

하이드라자이드 5

시스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 시스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. MS m/e: 201 (M+H⁺).

하이드라자이드 6

(RS)-트랜스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 (RS)-트랜스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS (EI) m/e: 214 (M⁺).

하이드라자이드 7

트랜스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 트랜스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 93% 수율로 수득하였다. MS m/e: 213 (M+H⁺).

하이드라자이드 8

시스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 시스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 213 (M+H⁺).

하이드라자이드 9

트랜스-4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 트랜스-4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 80% 수율로 수득하였다.

MS (EI) m/e: 226 (M⁺).

하이드라자이드 10

트랜스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 트랜스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다.

MS m/e: 241 (M+H⁺).

하이드라자이드 11

시스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 시스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 241 (M+H⁺).

하이드라자이드 12

(RS)-트랜스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 (RS)-트랜스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 231 (M+H⁺).

하이드라자이드 13

(RS)-트랜스-4-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 (RS)-4-(2-아세톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 무색 비결정질 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 217 (M+H⁺).

하이드라자이드 14

(RS)-트랜스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 (RS)-트랜스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 84% 수율로 수득하였다. MS m/e: 269 (M+H⁺).

하이드라자이드 15

시스/트랜스-4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(1:3)

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIB에 따라 시스/트랜스 4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥산카복실산(1:3)으로부터 백색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. MS m/e: 215 (M+H⁺).

하이드라자이드 16

시스/트랜스-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(1:2)

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIB에 따라 시스/트랜스-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥산카복실산(1:2)으로부터 황색 고체로서 88% 수율로 수득하였다. MS m/e: 243 (M+H⁺).

하이드라자이드 17

시스/트랜스-4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIB에 따라 시스/트랜스-4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥산카복실산으로부터 황색 고체로서 86% 수율로 수득하였다.

MS m/e: 227 (M+H⁺).

하이드라자이드 18

트랜스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 트랜스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 백색 고체로서 81% 수율로 수득하였다. MS m/e: 215 (M+H⁺).

하이드라자이드 19

시스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

표제 화합물을 일반적인 과정 IIIA에 따라 시스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터로부터 연황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.

MS m/e: 215 (M+H⁺).

화학식 III의 티오락탐 중간체

7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터

(a) 4-클로로-2-클로로메틸-1-나이트로-벤젠

물 욕으로 냉각시킴으로써 내부 온도를 32℃ 미만으로 유지하면서, 다이클로로메탄(840㎖)중 5-클로로-2-나이트로벤질 알콜(80g, 0.42mol) 및 트라이에틸아민(64㎖, 0.46mol)의 용액에 30분의 기간 동안 티온일 클로라이드(34㎖, 0.46mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 미지근한 tert-부틸 메틸 에터(970㎖)에서 마쇄하였다. 암모늄 염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공중에 농축하여 갈색 오일로서 표제 화합물(85g, 99%)을 수득하고, 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS m/e: 205 (M⁺).

(b) (5-클로로-2-나이트로-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스터

에탄올(1,000㎖)중 4-클로로-2-클로로메틸-1-나이트로-벤젠(85g, 0.41mol), 글리신 에틸 에스터 하이드로클로라이드(70g, 0.50mol) 및 트라이에틸아민(121.4㎖, 0.8665mol)의 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 따뜻한 tert-부틸 메틸 에터에서 마쇄하였다. 암모늄 염을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공중에 농축하여 비결정질 갈색 고체로서 표제 화합물(111g, 99%)을 수득하고, 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS m/e: 273 (M+H⁺).

(c) [tert-부톡시카보닐-(5-클로로-2-나이트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터

다이클로로메탄(1,200㎖)중 (5-클로로-2-나이트로-벤질아미노)-아세트산 에틸 에스터(110g, 0.403mol), 다이-tert-부틸 다이카본에이트(180g, 0.807mol) 및 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(2.51g, 0.0202mol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 및 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 용리제로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 연황색 점성 오일로서 표제 화합물(76.4g, 51%)을 수득하였다. MS m/e: 373 (M+H⁺).

(d) [(2-아미노-5-클로로-벤질)-tert-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 에틸 에스터

에틸 아세테이트(1,200㎖)중 [tert-부톡시카보닐-(5-클로로-2-나이트로-벤질)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(69.0g, 0.186mol)의 용액에 아연 브로마이드(8.5g, 0.037mol)를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 팔라듐 촉매(활성화된 차콜상 10%, 7.9g, 0.0074mol)의 첨가 후, 약 13ℓ의 수소 기체가 소비될 때까지, 혼합물을 약 48시간의 기간 동안 상압에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 각각 2개의 분획의 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 황색 왁스성 고체로서 표제 화합물(60.6g, 95.5%)을 수득하였다. MS m/e: 343 (M+H⁺).

(e) 7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터

테트라하이드로푸란(600㎖)중 [(2-아미노-5-클로로-벤질)-tert-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 에틸 에스터(60g, 0.18mol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(22g, 0.19mol)를 작은 분획으로 5℃에서 얼음-물 욕상에서 냉각하면서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(400㎖), 포화 암모늄 클로라이드 수용액(280㎖) 및 에틸 아세테이트(800㎖)를 첨가하였다. 10분 후, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 층을 여액으로부터 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 사전에 여과에 의해 수집된 침전물과 합하고, 고온 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(46g, 88%)을 수득하였다. MS m/e: 295 (M-H⁺).

(f) 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터

테트라하이드로푸란(1,100㎖)중 7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터(41.1g, 0.139mol) 및 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이티아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(31.5g, 0.0763mol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 tert-부틸 메틸 에터에서 마쇄하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축 건조하였다. 잔사를 고온 에탄올로부터 결정화시켜 연황색 고체로서 표제 화합물(37.5g, 86.4%)을 수득하였다. MS m/e: 311 (M-H⁺).

7-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터

5-플루오로-2-나이트로벤질 알콜을 5-클로로-2-나이트로벤질 알콜 대신에 단계 (a)에서 사용하여, 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터의 합성을 위한 상기 과정에 따라 표제 화합물을 연황색 고체로서 필적하는 수율로 수득하였다. MS m/e: 297 (M-H⁺).

일반적인 과정 IV: 하이드라자이드 및 티오락탐의 트라이아졸로의 축합

n-부탄올(0.1 내지 0.2M)중 화학식 II의 하이드라자이드 유도체(1 내지 1.5당량) 및 화학식 III의 티오락탐(1당량)의 혼합물을 환류하에 16 내지 72시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 화학식 III-a의 티오락탐(R²가 tert-부톡시카보닐인 화학식 III의 화합물)이 사용되는 경우, 생성된 화학식 I-a의 트라이아졸 생성물의 N-tert-부톡시카보닐 기는 열적으로 부분적으로 또는 완전히 분할될 수 있고, 화학식 I-b의 2차 아민 유도체가 추가로 또는 유일한 생성물로서 수득되었다.

일반적인 과정 V: N-tert-부톡시카보닐(N-BOC) 기의 분할

1.25M 메탄올성 또는 1.5M 에탄올성 수소 클로라이드 용액(10 내지 20당량 HCl)중 화학식 I-a의 N-BOC 유도체(1당량)의 용액을 50℃에서 15 내지 60분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 하이드로클로라이드 염으로서 화학식 I-b의 2차 아민 유도체를 수득하였다. 선택적으로, 유리 염기는 하이드로클로라이드 염을 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액 및 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄에 분할함으로써 수득될 수 있다. 층을 분리하고, 수성 층을 2개의 분획의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 화학식 I-b의 유리 염기를 수득하였다.

일반적인 과정 VI: 환원적 N-알킬화

메탄올중 유리 염기 또는 하이드로클로라이드 염으로서 화학식 I-b의 화합물(1당량, 0.1 내지 0.2M), 트라이에틸아민(화학식 I-b의 화합물의 하이드로클로라이드 염이 사용되는 경우 1당량) 및 알데하이드 또는 케톤(8당량)의 혼합물을 환류하에 2 내지 6시간 동안 가열하였다. 0℃까지 냉각한 후, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(2 내지 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 16시간 동안 교반하고, 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액으로 급랭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 플래쉬-크로마토그래피는 화학식 I의 N-알킬 유도체를 제공한다.

실시예 1

시스-8-클로로-1-(4-메톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

(a) 시스/트랜스-8-클로로-1-(4-메톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터(1:1)

하이드라자이드: 시스/트랜스-4-메톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(1:1)

티오락탐: 7-클로로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. MS m/e: 433 (M+H⁺).

(b) 시스/트랜스-8-클로로-1-(4-메톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(1:1)

일반적인 과정 V를 사용하여 시스/트랜스-8-클로로-1-(4-메톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터(1:1)로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 333 (M+H⁺).

(c) 시스-8-클로로-1-(4-메톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

용리제로서 n-헵탄/2-프로판올(7:3)을 사용하는 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼상 분취용 HPLC에 의한 정제 후에 일반적인 과정 VI에 따라 시스/트랜스-8-클로로-1-(4-메톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(1:1) 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 4% 수율로 수득하였다. MS m/e: 347 (M+H⁺).

실시예 2

트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 447 (M+H⁺).

실시예 3

트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 347 (M+H⁺).

실시예 4

트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 79% 수율로 수득하였다. MS m/e: 361 (M+H⁺).

실시예 5

시스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 37% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 시스-4-에톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 447 (M+H⁺).

실시예 6

시스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 시스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. MS m/e: 347 (M+H⁺).

실시예 7

시스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. MS m/e: 361 (M+H⁺).

실시예 8

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 38% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 461 (M+H⁺).

실시예 9

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 361 (M+H⁺).

실시예 10

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 78% 수율로 수득하였다. MS m/e: 375 (M+H⁺).

실시예 11

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌

다이클로로메탄(5㎖)중 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.070g, 0.18mmol) 및 트라이에틸아민(0.052㎖, 0.37mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.015㎖, 0.19mmol)를 실온에서 첨가하였다. 19시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 황색 고체로서 표제 화합물(0.004g, 5%)을 제공한다. MS m/e: 439 (M+H⁺).

실시예 12

트랜스-2-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄올

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 글리콜알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 50% 수율로 수득하였다. MS m/e: 405 (M+H⁺).

실시예 13

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 아세톤으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 25% 수율로 수득하였다. MS m/e: 403 (M+H⁺).

실시예 14

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-설폰산 다이메틸아미드

다이클로로메탄(3㎖)중 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.070g, 0.18mmol) 및 트라이에틸아민(0.037㎖, 0.26mmol)의 용액에 N,N-다이메틸설파모일 클로라이드(0.028㎖, 0.26mmol)를 실온에서 첨가하였다. 65시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 백색 고체로서 표제 화합물(0.063g, 77%)을 수득하였다. MS m/e: 468 (M+H⁺).

실시예 15

트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-피리딘-2-일메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌

아세토나이트릴(1㎖)중 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.070g, 0.18mmol) 및 칼륨 카본에이트(0.073㎖, 0.53mmol)의 혼합물에 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.048g, 0.18mmol)를 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 20시간 동안 교반한 후, 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(30㎖) 및 다이클로로메탄(30㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 2개의 30㎖ 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.046g, 58%)을 수득하였다. MS m/e: 452 (M+H⁺).

실시예 16

트랜스-아세트산 2-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-옥소-에틸 에스터

다이클로로메탄(5㎖)중 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.090g, 0.23mmol) 및 트라이에틸아민(0.066㎖, 0.48mmol)의 용액에 아세톡시 아세틸 클로라이드(0.031g, 0.25mmol)를 실온에서 첨가하였다. 19시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 백색 고체로서 표제 화합물(0.073g, 70%)을 제공하였다. MS m/e: 461 (M+H⁺).

실시예 17

트랜스-1-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-하이드록시-에탄온

메탄올(5㎖)중 트랜스-아세트산 2-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-옥소-에틸 에스터의 용액에 하나의 점적의 30% 메탄올성 나트륨 메톡사이드 용액을 실온에서 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 물로 급랭시켰다. 혼합물을 3개의 분획의 tert-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 백색 고체로서 표제 화합물(0.033g, 49%)을 제공하였다. MS m/e: 419 (M+H⁺).

실시예 18

트랜스-1-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄온

다이클로로메탄(5㎖)중 트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드(0.080g, 0.20mmol) 및 트라이에틸아민(0.059㎖, 0.42mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.016㎖, 0.22mmol)를 실온에서 첨가하였다. 19시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 백색 고체로서 표제 화합물(0.062g, 77%)을 제공하였다. MS m/e: 403 (M+H⁺).

실시예 19

트랜스-8- 플루오로 -1-(4- 이소프로폭시 - 사이클로헥실 )-4H,6H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 -5- 카복실산 tert -부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 60% 수율로 수득하였다.

티오락탐: 7-플루오로-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-벤조[e][1,4]다이아제핀-4-카복실산 tert-부틸 에스터

MS m/e: 445 (M+H⁺).

실시예 20

트랜스-8-플루오로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-플루오로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 345 (M+H⁺).

실시예 21

트랜스-8-플루오로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-플루오로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 77% 수율로 수득하였다. MS m/e: 359 (M+H⁺).

실시예 22

시스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 64% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 시스-4-이소프로폭시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 461 (M+H⁺).

실시예 23

시스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 시스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 361 (M+H⁺).

실시예 24

시스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 시스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 90% 수율로 수득하였다. MS m/e: 359 (M+H⁺).

실시예 25

(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: (RS)-트랜스-4-sec-부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 475 (M+H⁺).

실시예 26

(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 (RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 375 (M+H⁺).

실시예 27

(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 (RS)-트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 66% 수율로 수득하였다. MS m/e: 389 (M+H⁺).

실시예 28

(+)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

및

실시예 29

(-)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

(+)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 (-)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌을 (RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 용리제로서 n-헵탄/에탄올(4:1)을 사용하는 키랄팩 AD 컬럼상의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.

(+)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(0.068g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/e: 389 (M+H⁺), [α]_D = + 17.2 (c = 0.414, CHCl₃, 20℃).

(-)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(0.035g, 18%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/e: 389 (M+H⁺), [α]_D = - 15.5 (c = 0.414, CHCl₃, 20℃).

실시예 30

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 86% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 473 (M+H⁺).

실시예 31

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS m/e: 373 (M+H⁺).

실시예 32

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다. MS m/e: 387 (M+H⁺).

실시예 33

시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 95% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 시스-4-사이클로부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 473 (M+H⁺).

실시예 34

시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 373 (M+H⁺).

실시예 35

시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 387 (M+H⁺).

실시예 36

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 65% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 487 (M+H⁺).

실시예 37

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 387 (M+H⁺).

실시예 38

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 56% 수율로 수득하였다. MS m/e: 401 (M+H⁺).

실시예 39

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 74% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 501 (M+H⁺).

실시예 40

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. MS m/e: 401 (M+H⁺).

실시예 41

트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 69% 수율로 수득하였다. MS m/e: 415 (M+H⁺).

실시예 42

시스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

하이드라자이드: 시스-4-사이클로헥실옥시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 501 (M+H⁺).

실시예 43

시스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 시스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 401 (M+H⁺).

실시예 44

시스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 시스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다. MS m/e: 415 (M+H⁺).

실시예 45

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 54% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: (RS)-트랜스-4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 491 (M+H⁺).

실시예 46

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 (RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 391 (M+H⁺).

실시예 47

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 (RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 79% 수율로 수득하였다. MS m/e: 405 (M+H⁺).

실시예 48

(+)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

및

실시예 49

(-)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

(+)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 (-)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌을 (RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌으로부터 용리제로서 n-헵탄/에탄올(3:1)을 사용하는 키랄팩 AD 컬럼상 키랄 HPLC 분리에 의해 수득하였다.

(+)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(0.081g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/e: 405 (M+H⁺), [α]_D = + 5.75 (c = 0.574, CHCl₃, 20℃).

(-)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌(0.078g, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS m/e: 405 (M+H⁺), [α]_D = -5.76 (c = 0.538, CHCl₃, 20℃).

실시예 50

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 39% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: (RS)-트랜스-4-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 477 (M+H⁺).

실시예 51

(RS)-트랜스-2-[4-(8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 (RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연갈색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.

MS m/e: 377 (M+H⁺).

실시예 52

(RS)-트랜스-2-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올

일반적인 과정 VI을 사용하여 (RS)-트랜스-2-[4-(8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 59% 수율로 수득하였다. MS m/e: 391 (M+H⁺).

실시예 53

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

다이클로로메탄(2㎖)중 (RS)-트랜스-2-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올(0.055g, 0.14mmol)의 용액에 [비스(2-메톡시에틸)-아미노]황 트라이플루오라이드(0.031㎖, 0.17mmol)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 추가로 [비스(2-메톡시에틸)-아미노]황 트라이플루오라이드(0.016㎖, 0.08mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카본에이트 수용액(30㎖) 및 에틸 아세테이트(30㎖) 사이에 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 2개의 30㎖ 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 백색 고체로서 표제 화합물(0.020g, 36%)을 제공하였다. MS m/e: 393 (M+H⁺).

실시예 54

(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 28% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 529 (M+H⁺).

실시예 55

( RS )-트랜스-8- 클로로 -1-[4-(3,3,3- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 프로폭시 )- 사이클로헥실 ]-5,6- 다이하이드로 -4H-2,3,5,10b- 테트라아자 - 벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

표제 화합물을 일반적인 과정 V를 사용하여 (RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 429 (M+H⁺).

실시예 56

(RS)-트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

표제 화합물을 일반적인 과정 VI을 사용하여 (RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 백색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. MS m/e: 443 (M+H⁺).

실시예 57

트랜스-8-클로로-1-[4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 51% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 시스/트랜스-4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 475 (M+H⁺).

실시예 58

트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

(a) (RS)-트랜스-3-클로로-2-[4-(8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-[4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 411 (M+H⁺).

(b) (RS)-트랜스-3-클로로-2-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올

일반적인 과정 VI을 사용하여 (RS)-트랜스-3-클로로-2-[4-(8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. MS m/e: 425 (M+H⁺).

(c) 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

톨루엔(2㎖)중 (RS)-트랜스-3-클로로-2-[4-(8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-1-일)-사이클로헥실옥시]-프로판-1-올(0.045g, 0.11mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(0.013g, 0.12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 2개의 분획의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 용리제로서 n-헵탄/2-프로판올을 사용하는 플래쉬-크로마토그래피는 백색 고체로서 표제 화합물(0.10g, 24%)을 제공하였다. MS m/e: 389 (M+H⁺).

실시예 59

트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

및

실시예 60

시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터 및 시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터를 플래쉬-컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 후에 일반적인 과정 IV에 따라 수득하였다.

하이드라자이드: 시스/트랜스-4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드(1:2)

트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 26% 수율로 수득하였다.

MS m/e: 503 (M+H⁺).

시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터를 백색 포말로서 14% 수율로 수득하였다.

MS m/e: 503 (M+H⁺).

실시예 61

트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 403 (M+H⁺).

실시예 62

트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 포말로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 417 (M+H⁺).

실시예 63

시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. MS m/e: 403 (M+H⁺).

실시예 64

시스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 회백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS m/e: 417 (M+H⁺).

실시예 65

트랜스-8-클로로-1-(4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 33% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 시스/트랜스-4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 487 (M+H⁺).

실시예 66

트랜스-8-클로로-1-(4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드

일반적인 과정 V를 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 연황색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다.

MS m/e: 387 (M+H⁺).

실시예 67

트랜스-8-클로로-5-메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌

일반적인 과정 VI을 사용하여 트랜스-8-클로로-1-(4-트라이플루오로메톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드 및 파라-폼알데하이드로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 76% 수율로 수득하였다.

MS m/e: 401 (M+H⁺).

실시예 68

트랜스-1-(4-tert-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 55% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 트랜스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 475 (M+H⁺).

실시예 69

시스-1-(4-tert-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터

일반적인 과정 IV를 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 63% 수율로 수득하였다.

하이드라자이드: 시스-4-tert-부톡시-사이클로헥산카복실산 하이드라자이드

MS m/e: 475 (M+H⁺).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 I

상기 식에서,
R¹이 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 C_1-7-알콕시로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-7-알킬; C_3-7-사이클로알킬; 또는 O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬이되, 상기 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 할로 또는 C_1-7-알킬로 치환되거나 치환되지 않고;
R²가 H; 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않은 C_1-7-알킬; -(CH₂)_q-R^a; 알킬이 하나 이상의 OH로 치환되거나 치환되지 않은 -C(O)-C_1-7-알킬; -C(O)(CH₂)_qOC(O)-C_1-7-알킬; -C(O)O-C_1-7-알킬; -S(O)₂-C_1-7-알킬; 또는 -S(O)₂NRⁱRⁱⁱ이고;
R^a가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
q가 1, 2, 3 또는 4이고;
Rⁱ 및 Rⁱⁱ가 서로 독립적으로 H 또는 C_1-7-알킬이고;
R³은 Cl 또는 F이다.
삭제
제 1 항에 있어서,
R¹이 C_1-7-알킬 또는 C_3-7-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,
R¹이 -CF₃, -CH(CH₃)CH₂CF₃, -CH(CH₃)CH₂F, -CH(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)CH₂OMe, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 에틸, i-프로필, 메틸, 옥세탄일, sec-부틸, t-부틸 또는 테트라하이드로-피란일인 화학식 I의 화합물.
제 1 항에 있어서,
R¹이 i-프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물.
삭제
제 1 항에 있어서,
R²가 C_1-7-알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R²가 2-하이드록시-에틸, -C(O)CH₂OC(O)메틸, -C(O)하이드록시메틸, -C(O)메틸, -C(O)O-t-부틸, -CH₂-피리딘-2-일, H, i-프로필, 메틸, -S(O)₂메틸 또는 -S(O)₂N(메틸)₂인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R²가 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서,
R³이 Cl인 화합물.
제 1 항에 있어서,
트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-에톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메탄설포닐-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-2-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄올;
트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-이소프로필-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-설폰산 다이메틸아미드;
트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-피리딘-2-일메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
트랜스-아세트산 2-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-옥소-에틸 에스터;
트랜스-1-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-2-하이드록시-에탄온;
트랜스-1-[8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-일]-에탄온;
트랜스-8-플루오로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
(RS)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
(+)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
(-)-트랜스-1-(4-sec-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 하이드로클로라이드;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로헥실옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌;
(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
(-)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-하이드록시-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(2-플루오로-1-메틸-에톡시)-사이클로헥실]-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
(RS)-트랜스-8-클로로-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
(RS)-트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(3,3,3-트라이플루오로-1-메틸-프로폭시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌;
트랜스-8-클로로-1-[4-(옥세탄-3-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
트랜스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터;
시스-8-클로로-1-[4-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로헥실]-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터, 및
트랜스-1-(4-tert-부톡시-사이클로헥실)-8-클로로-4H,6H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-5-카복실산 tert-부틸 에스터
로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,
트랜스-8-클로로-1-(4-이소프로폭시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌,
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로부톡시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌, 및
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌
으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,
트랜스-8-클로로-1-(4-사이클로펜틸옥시-사이클로헥실)-5-메틸-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌인 화합물.
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제 1 항, 제 3 항 내지 제 5 항, 및 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제 1 항, 제 3 항 내지 제 5 항, 및 제 7 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 월경통, 남성 또는 여성 성기능장애, 고혈압, 만성 심부전, 간 경변, 신 증후군, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 정신분열증 또는 공격 행동의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
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