MX2010013256A - Derivado heterociclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de beta-secretasa. - Google Patents

Derivado heterociclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de beta-secretasa.

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Terukazu Kato
Akihiro Hori
Shuji Yonezawa
Chiaki Fujikoshi
Sae Matsumoto
Yuuji Kooriyama
Tatsuhiko Ueno
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Shionogi & Co
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Abstract

Se proporciona el siguiente compuesto como un agente para tratar una enfermedad inducida por la producción, secreción y/o depósito de proteína ß-amiloide, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R1 es alquilo inferior opcionalmente sustituido o similares, R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o similares, R3a y R3C son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sustituido o similares, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

Description

DERIVADO HETEROCICLICO QUE CONTIENE AZUFRE QUE TI ACTIVIDAD INHIBITORIA DE BETA- SECRETASA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compu actividad inhibitoria de la producción de amilo il como un agente para tratar la enfermedad indu producción, secreción y/o depósito de la ide- ß .
Antecedentes de la Invención En el cerebro del paciente con Alzhei rva ampliamente el péptido compuesto de aproxim esiduos de aminoácido llamado proteína amiloide-ß la para formar motas insolubles (motas seniles) células nerviosas. Se concibe que estas motas ilan las células nerviosas para provocar la en ma 1 de escisión de APP de beta-sitio, BACE a que la inhibición de esta enzima conduc ción de la producción de proteína amiloide-ß á debido a la inhibición del agente terapéutico medad de Alzheimer.
La literatura 1 de patente describe los co on similares a aquellos de la presente invenció estos que no tienen actividad inhibitoria de tasa y son útiles para demencia.
Las literaturas 2 a 5 de patente y las lit 2 no de patente describen los compuestos ares a aquellos de la presente invención, y so agente hipertenso, analgésico tipo uilizadores , compuesto intermedio para medi onista de NPYY5, analgésico, o similar, respecti De la Literatura 6 a 24 de Patente se c Literatura 3 de Patente.- Patente de los s 3227713 Literatura 4 de Patente.- Publicación 09-0 itud JP Literatura 5 de Patente.- Publicac /111031 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 6 de Patente.- Publicación WO licitud de Patente Internacional Literatura 7 de Patente.- Publicación WO 0 licitud de Patente Internacional Literatura 8 de Patente.- Publicac /058311 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 9 de Patente.- Publicac /097767 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 10 de Patente.- Publicac /041404 de Solicitud de Patente Internacional 049532 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 16 de Patente.- Publicac 146225 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 17 de Patente.- Publicac 114771 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 18 de Patente.- Publicac 073284 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 19 de Patente.- Publicac 058583 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 20 de Patente.- Publicac 058580 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 21 de Patente.- Publicac 138217 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 22 de Patente.- Publicac 138192 de Solicitud de Patente Internacional Literatura 23 de Patente.- Publicac * 5 stry, 33, 8, 3126-3132 (1968) Literatura 3 no de Patente.- Journal of M stry, 50, 24, 5912-5925 2007 Breve Descripción de la Invención emas que se van a Solucionar por la Invención La presente invención proporciona compues n efectos reductores para producir proteína ami ialmente actividad inhibitoria de ß-secretasa, s como un agente para tratar enfermedad indu cción, secreción y/o depósito de proteína amiloi s para Solucionar los Problemas La presente invención proporciona: 1) un compuesto representado por la s la (I) : 2b nalmente sustituido; R2a y R2b son cada uno independientemente hidrógeno ior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente susti R3a y R3c son cada uno independientemente eno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente S nilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo nalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido ior opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior opci tuido, heteroaril-alquilo inferior opcionalmente S alcoxi inferior opcionalmente sustituido, heteroa ior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opci tuido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior que tiene opci ustituyente ciano, amino opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, un grupo carbocíclico opci tuido, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituid njuntamente para formar un anillo; nde Rx es un grupo carbocíclico opcionalmente sustit heterocíclico opcionalmente sustituido; R3a y R3b son cada uno independientemente h eno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente su nilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo nalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido ior opcionalmente sustituido, aril-alquilo nalmente sustituido, heteroaril-alquilo inferior opci tuido, aril-alcoxi inferior opcionalmente su oaril-alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ior opcionalmente sustituido, carboxi, ciano, alcoxi ior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente su moilo opcionalmente sustituido, un grupo car ralmente sustituido; El anillo A, R2a y R2b son cada uno como se defi terior; nde Ry es halógeno, alquilo inferior; R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independi geno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opci tuido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ior opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente su i inferior opcionalmente sustituido, aril-alquilo nalmente sustituido, heteroaril-alquil inferior opci tuido, aril-alcoxi inferior opcionalmente su oaril-alcoxi inferior opcionalente sustituido, ior opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo nalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, c nalmente sustituido, un grupo carbocíclico opci tuido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido el anillo A, R2a, y R213 son cada uno como se defi anteriores ; nde RZa y Rzb son cada uno independientemente ior opcionalmente sustituido, o se toman conju un átomo de carbono el cual están unidos para f ciclo; el anillo A, R2a, y R2b son como se defin nterior; y R3c y R3d son como se definen e ior ; s sal farmacéuticamente aceptable; o un sol , 4') un compuesto representado por la fórm ior : onde R2a y Rzb son cada uno independientemente hi eno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, e toman conjuntamente con un átomo de carbono al para formar un carbociclo; y el anillo A, R2a, se definen en el 1) anterior; y R3c y R3d son ) y 6) , en donde R1 es alquilo de un número de a 3, o su farmacéuticamente aceptable; o un sol , 8) el compuesto de acuerdo al 2) anterior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, o un grupo heterocíclico a contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido, o céuticamente aceptable; o un solvato del mismo, 9) el compuesto de acuerdo el 2) u 8) ant donde R3a y R3b son ambos hidrógeno, o céuticamente aceptable; o un solvato del mismo, 10) el compuesto de acuerdo con el 3) ante R3a, R3b, R3c y R3d son todos hidrógenos, o céuticamente aceptable, o un solvato del mismo, 11) el compuesto de acuerdo con cualquier 0) anterior, en donde R2a y R2b son ambos hidróge V) 00 (xiii1) (xiV) (xixi') nde R5 es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; R6 es alquilo inferior opcionalmente sus nilo inferior opcionalmente sustituido, o a rior opcionalmente sustituido; W1 es 0 o S; 2 es 0, S o NR5; Ak es alquileno inferior opcionalmente sus enileno inferior opcionalmente sustituido, o alq rior opcionalmente sustituido; el anillo A' es fenilo o un grupo heter tico que contiene nitrógeno, o su sal farmacéut able; o un solvato del mismo, 14) el compuesto de acuerdo el 12) ante el anillo A' es un grupo heteromonocíclico, ar ontiene nitrógeno, o su sal farmacéuticamente ac solvato del mismo, 15) el compuesto de acuerdo el 12) ante el anillo A' es fenilo, o su sal farmacéut able; o un solvato del mismo, 16) el compuesto de acuerdo con cualquier a 15) anteriores, en donde el anillo B es omonocíclico, aromático que contiene nitrógeno, céuticamente aceptable; o un solvato del mismo, 17) una composición farmacéutica que co un ingrediente activo, el compuesto de acu cualquiera de los 1) a 16) anteriores, o céuticamente aceptable; o un solvato del mismo, 20) uso del compuesto de acuerdo con cualq 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéut able; o un solvato del mismo en la elaboració amento para inhibir la actividad de ß-secretasa, 21) el compuesto de acuerdo con cualquier 16) anteriores, o su sal farmacéuticamente acep lvato del mismo para el uso en un método para in idad ß-secretasa, 22) un método para tratar la enfermedad la producción, secreción o depósito de proteína a ue comprende administrar el compuesto de acu uiera de los 1) a 16) anteriores, o céuticamente aceptable; o un solvato del mismo, 23) uso del compuesto de conformidad con cu 25) un método para tratar enfermedad de A comprende administrar al compuesto de acuerdo cu os 1) a 16) anteriores, o su sal farmacéut able; o un solvato del mismo, 26) use el compuesto de acuerdo con cualq 1) a 16) anteriores, o su farmacéuticamente acep lvato del mismo en la elaboración de un medicame r enfermedad de Alzheimer, 27) el compuesto de acuerdo con cualquier 16) anteriores, o sus sal farmacéuticamente acep olvato del mismo para el uso en un método par medad de Alzheimer. o de la Invención Los compuestos de la presente invención so un agente para tratar enfermedad inducida cción, secreción o depósito de proteína am icado de un número de carbonos de 1 a 15, d rente de un número de carbonos de 1 a 10, d onalmente preferente de un número de carbonos d manera adicionalmente preferente de un nú nos de 1 a 3 , y los ejemplos incluyen metilo, e io, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butil o, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, is tilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonil o .
Una parte de alquilo inferior del ior" , el "halógeno-alquilo inferior", el " io inferior" , el "halógeno-alcoxi inferió oxi-alcoxi inferior", el "alcoxicarbonilo infer geno-acoxicarbonilo inferior", el "alcoxic ior-alquilo inferior", el "alquilamino inferi xi inferior-alquilo inferior", el "hidroxi-imino ilsulfoniloxi inferior", el "alquilsulfo ior" , el "alquilsulfonilo inferior-alq ior" , el "alquilsulfonilimino inferior ilsulfinilamino inferior", el "alquilsulfinilo i ilamino inferior", el "alquilsulfinilimino infer ilsulfamoilo inferior", el "alquilsulfinilo in "carbociclilalquilo inferior", el "carbociclil rior", el "carbociclil -alcoxicarbonilo inferi ociclil- alquilamino inferior", el "carb ilcarbamoilo inferior", el "cicloalquil rior" , el "cicloalquil-alcoxi inferior", el "cicl ilamino inferior", el "cicloalquil-alcoxic rior" , el "cicloalquil-alquilcarbamoilo inferi 1-alquilo inferior", el "aril-alcoxi inferior", e ilamino" , el "aril -alcoxicarbonilo inferior", e ilcarbamoilo inferior", el "heterociclil Como se usa en la presente, el grup tuyentes es un grupo que consiste de halógeno, i inferior, halógeno-alcoxi inferior, hidrox ior, alcoxi inferior-alcoxi interior, acilo, xi, alcoxicarbonilo inferior, amino, ac lamino inferior, imino, hidroxiimino, alc ior, alquiltio inferior, carbamoilo, alquilca ior, hidroxi -alquilcarbamoilo inferior, sul lsulfamoilo inferior, alquilsulfinilo i lsulfonilamino inferior, alquilsulfonilo i lamino inferior, alquilsulfonilimino i lsulfinilamino inferior, alquilsulfinil i lamino inferior, alquilsulfinilimino, ciano, n carbocíclico y un grupo heterocíclico en cíelo y el heterociclo pueden estar sustituidos alógeno y/o hidroxi. ente del "alquilo inferior" anterior, y los yen metilideno, etilideno, propilideno, isoprop ideno, pentilideno, y hexilideno.
El "alquenilo inferior" incluye alquenilo icado de un número de carbonos de 2 a 15, d rente de un número de carbonos de 2 a 10, de ma rente de un número de carbonos de 2 a 6, d ionalmente preferente un número de carbonos de 2 uno o más dobles enlaces en una posición opció los incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopr ilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pe ntenilo, pentadienilo, hexenilo, isoh ienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, d enilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradece decenilo .
El "alquinilo inferior" incluye alquinilo ior opcionalmente sustituido" y el "alquinilo nalmente sustituido" incluyen uno o más susti cionados del grupo a anterior de sustituyent de alquenilo inferior del "hidroxi-alquenilo in lcoxi inferior-alquenilo inferior" , el "alcoxi i nilo-alquenilo inferior", el "carbociclil-a ior", el "alqueniloxi inferior", el "alcoxi i niloxi inferior", el "alqueniltio inferior", enilamino inferior" es el mismo como el "a ior" anterior.
Una parte de alquinilo inferior del " nilo inferior" , el "alcoxi inferior-alquinilo in "alcoxicarbonilo inferior-alquinilo inferio ociclil-alquinilo inferior", el "alquiniloxi in alcoxi inferior-alquiniloxi inferior", el "alq ior", y el "alquinilamino inferior" es la misma onilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pi" oilo, acriloilo, propioilo, metacriloilo, cro ilo, ciclohexanocarbonilo, piridinaca carbonilo, tiofencarbonilo, benzotiazolca incarbonilo, piperidincarbonilo, y tiomorolino .
Una parte de acilo de "acil -amino" y el ?? rno se describe anteriormente.
Los ejemplos del sustituyente del nalmente sustituido" incluyen uno o más susti cionados del grupo a de sustituyentes . Además, u illo del carbociclilcarbonilo y el heterociclilc estar sustituida con uno o más susti cionados de alquilo inferior, un grupo tuyente, y alquilo inferior sustituido con un s seleccionados del grupo de sustituyentes.
El "grupo carbocíclico" incluye ciclo ior" , el "cicloalcoxi" , el "cicloalqui ior" , el "cicloalquiltio" , el "cicloalquilami oalquil-alquilamino inferior" , oalquilsulfamoilo" , el "cicloalquilsulfonil oalquilcarbamoilo" , el "cicloalquil-alquilo in moilo", el "cicloalquil-alcoxicarbonilo inferio loalcoxicarbonilo" es la misma como el "ciclo ior .
El "cicloalquenilo" incluye el cicloalqu uno o más dobles enlaces en una posición opcion lo, y los ejemplos incluyen ciclopr butenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohe octinilo y ciclohexadienilo .
El "arilo" incluye fenilo, naftilo, an trilo, y fenilo es particularmente preferible.
El "grupo carbocíclico, fusionado, no ar Una parte de carbociclilo del "carbociclil ociclil-alquilo inferior", el "carbociclilo-a ior" , el "carbociclil-alquinilo inferior ociclil-alcoxi inferior", el "carb icarbonilo inferior", el "carbocicliltio ociclil-amino" , el "carbociclil-alquilamino in carbociclil-carbonilo" , el "carbociclil-sulfamo ociclilsulfonilo" , el "carbociclilcarbamoil ociclil-alquilcarbamoilo inferior" , y ocicliloxicarbonilo" es la misma como el cíclico" .
Una parte arilo del "aril-alquilo infer loxi" , el "ariloxicarbonilo" , el "ariloxicarbonil 1-alcoxicarbonilo inferior", el "ariltio lamino", el "aril-alcoxi inferior", el "aril-alq rior" , el "arilsulfonilo" , el "arilsulfonilo zolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, ox azolilo, isotiazolilo, tiazolilo, y tiadiazolilo ocíclicos no aromáticos tal como dioxanilo, ti nilo, oxetanilo, oxatioranilo, azetidinilo, lidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazol zolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, ip razinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorf orfolino, dihidropiridilo, tetrahidrop ahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidroti ahidrotiazolilo, tetrahidroisoti drooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiaz trahidropiridazinilo; grupos heterocíclicos , fus clicos tal como indolilo, isoindolilo, ind lidinilo, indolinilo, isoindolinilo, qu uinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinaz ridinilo, quinoxalinilo, purinilo, Pter zotiazolilo , pirazinopiridadinilo, quinaz lilo, isoquinolilo, naftir rotiazolpirimidinilo; tetrahidroqu hidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, xazinilo, dihidrobenzimidazolilo, tet tienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodi dioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocr robenzodioxinilo , dihidrobenzoxazinilo , dihid pinilo, y dihidrotienodioxinilo; grupos hetero nados, tricíclicos tales como carbazolilo, acr nilo, fenotiadinilo, fenoxatiinilo, fenox zofurilo, imidazoquinolilo, y tetrahidrocarb rible es un heteroarilo de 5 a 6 miembros o ocíclico no aromático .
Una parte de heterociclilo del "hetero lo inferior", el "heterocicliloxi" , geno" es un grupo que contiene al menos un n el "grupo heterocíclico" , y los ejemplos oarilo de 5 o 6 miembros tal como pi zolilo, pirazolilo, piridilo, pirid idinilo, pirazinilo, triazolilo, tri zolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadi azolilo, tiazolilo, y tiadiazolilo; ocíclicos fusionados dicíclicos tales como i dolilo, indazolilo, indolidinilo, ind dolinilo, quinolilo, isoquinolilo , cinn zinilo, quinazolinilo, naftirdinilo, quinox ilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzimid triazolilo, benzisoxazolilo, benzox xadiazolilo, benzisotiazolilo, benzoti tiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazop olopiridina, triazolopiridilo, imidazoti hidrotiazolilo, y tetrahidroisotiazolilo .
Un enlace del "grupo heterocíclico" y e ocíclico, aromático de nitrógeno" puede estar si uier anillo.
El "grupo heteromonocíclico, aromátic iene nitrógeno7' se refiere al grupo monocíclico o heterocíclico, aromático, que contiene nitróge los incluyen heteroarilos de 5 a 6 miembros lilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirid idinilo, pirazinilo, triazolilo, tri zolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadi iazolilo, tiazolilo, y t iadiazolilo .
Un enlace del "grupo heteromonocíclico, ar contiene nitrógeno" puede estar situado en c de carbono .
El "heteroarilo" incluye un grupo cíclico a ltio inferior etc.; alquilo inferior opcio tuido con uno o más sustituyentes selecciona que consiste de un grupo a de sustit xiimino y alcoxiimino inferior, en la prese tuyente es manera preferente halógeno, hidroxi, ior y/o alcoxicarbonilo inferior etc.; amino ior sustituido con uno o más grupos seleccionad de sustituyentes; en la presente, el sustitu anera preferente acilo, alquilo inferior y/o ior, etc.; hidroxiimino-alquilo inferior; alc ior-alquilo inferior; alquenilo inferior opcio tuido con uno o más sustituyentes selecciona OÍ de sustituyentes, en la presente, el sustitu anera preferente alcoxicarbonilo inferior, halóg eno-alcoxicarbonilo inferior etc.; alquinilo nalmente sustituido con uno o más susti de sustituyentes ; alqueniloxi inferior opcio tuido con uno o más sustituyentes seleccionado a de sustituyentes, en la presente, el sustituy nera preferente halógeno, hidroxi, amino y/o alq ior etc.; alcoxi inferior-alquiniloxi nalmente sustituido con uno o más susti cionados de un grupo a de sustituyentes; alq ior opcionalmente sustituido con uno o más susti cionados de un grupo de sustituyentes, en la p stituyentes es de manera preferente halógeno y/o ; alcoxi inferior-alquiniloxi inferior opcio ituido con uno o más grupos seleccionados de un ustituyentes; alquiltio inferior opcionalmente su uno o más sustituyentes seleccionados de un gr ituyentes; alqueniltio inferior opcionalmente su uno o más sustituyentes seleccionados de un gr OÍ de sustituyentes y alquilideno inferior tuido con uno o más sustituyentes seleccionado de sustituyentes; alquilsulfonilo nalmente sustituido con uno o más susti cionados de un grupo a de sustituyentes; alquils ior opcionalmente sustituido con uno o más susti cionados de un grupo de sustituyen lsulfamoilo inferior opcionalmente sustituido c sustituyentes seleccionados de un grupo tuyentes a; un grupo carbocíclico, por alquilo, arilo y similares, opcionalmente sustit o más sustituyentes seleccionados del grupo que n grupo de sustituyentes, azido, alquilo in eno-alquilo inferior; grupo heterocíclico opcio ituido con uno o más sustituyentes seleccionado d consiste de un grupo a de sustituyentes, azido, ior; carbocicliloxi , por ejemplo, cicloalcoxi, a ares, opcionalmente sustituido con uno tuyentes seleccionado del grupo que consiste de sustituyentes , azido, alquilo inferior y h lo inferior; heterocicliloxi opcionalmente su uno o más sustituyentes seleccionados del g ste de un grupo a de sustituyentes, azido, ior y halógeno-alquilo inferior; carbociclil- ior, por ejemplo, cicloalquil-alcoxi inferior i inferior y similares, opcionalmente sustituido S sustituyentes seleccionados del grupo que con rupo OÍ de sustituyentes, azido, alquilo inf eno-alquilo inferior; heterociclil -alcoxi i nalmente sustituido con uno o más susti cionados del grupo que consiste de un grup tuyentes, azido, alquilo inferior y halógeno ior; carbocicliltio, por ejemplo, cicloal ío y similares, opcionalmente sustituido con u tuyentes seleccionados del grupo que consist a de sustituyentes , azido, alquilo inferior y h lo inferior; heterocicliltio opcionalmente su uno o más sustituyentes seleccionados del gr ste de un grupo a de sustituyentes, azido, ior y halógeno inferior; carbociclilamino , por alquilamino, arilamino y similares, opcio tuido con uno o más sustituyentes selecciona que consiste de un grupo a de sustituyentes, io inferior y halógeno-alquilo i ociclilamino opcionalmente sustituido con uno ituyentes seleccionados del grupo que consist a de sustituyentes, azido, alquilo inferior y h ÍIO inferior; carbociclil -alquilamino inferi ustituyentes seleccionados del grupo que consis OÍ de sustituyentes; carbociclilsulfamoilo, por alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo y los si nalmente sustituido con uno o más susti cionados del grupo que consiste de un grup tuyentes, azido, alquilo inferior y halógeno ior; heterociclilsulfamoilo opcionalmente sustit más sustituyentes seleccionados del grupo que n grupo OÍ de sustituyentes, azido, alquilo in eno-alquilo inferior; carbociclilsulfonilo, por alquilsulfonilio, arilsulfonilo y si nalmente sustituido con uno o más susti cionados del grupo que consiste de un grup tuyentes, azido, alquilo inferior y halógeno ior; heterociclilsulfonilo opcionalmente sustit o más sustituyentes seleccionados del grupo que ior; carbociclil-alquilcarbamoilo inferior, por lquil -alquilcarbamoilo inferior, aril-alquilca ior, opcionalmente sustituido con uno tuyentes seleccionados del grupo que consist o. de sustituyentes , azido, alquilo inferior y h lo inferior; heterociclil-alquilcarbamoilo nalmente sustituido con uno o más susti cionados del grupo que consiste de un grup tuyentes, azido, alquilo inferior y halógeno ior; carbocicliloxicarbonilo, por alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y si nalmente sustituido con uno o más susti cionados del grupo que consiste de un grup ituyentes, azido, alquilo inferior y halógeno rior; heterocicliloxicarbonilo opcionalmente su uno o más sustituyentes seleccionados del g ?? onde Ak1, Ak2 y Ak3 son cada uno independiente e, alquileno inferior opcionalmente sus nileno inferior opcionalmente sustituido o alq ior opcionalmente sustituido; Ak4 es alquileno inferior opcionalmente sus nileno inferior opcionalmente sustituido o alq ior opcionalmente, W1 y W3 son cada uno independientemente O o cada W2 es independientemente 0, S o NR5; R5 y R6 son cada uno independientemente hi lo inferior, hidroxi -alquilo inferior, alcoxi i lo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo i ciclil-alquilo inferior, alquenilo inferior, nilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-a ior, carbociclil-alquenilo inferior, alquinilo i ??-alquinilo inferior, alcoxi inferior-a Un átomo de oxígeno en (xii) puede colocar ión cis o trans al sustituyente R7.
Entre los grupos mostrados en (i) a (xi ribles : ?') (?') (xiii') (xiv') onde Ak es alquileno inferior opcionalmente sus enileno inferior opcionalmente sustituido o alq rior opcionalmente sustituido, y otros símbolos efine anteriormente. nalraente sustituido", el "cicloalquilo nalmente sustituido", el "fenilo opcio tuido" , y el "grupo heterocíclico aromático que geno opcionalmente sustituido" incluyen alquilo nalmente sustituido con uno o más grupos selec grupo a de sustituyentes , y uno o más susti cionados del grupo que consiste del grup tuyentes .
Los ejemplos preferibles R4 incluyen h IO inferior, halógeno-alquilo inferior, alcoxi i ógeno-alcoxi inferior.
"Alquileno inferior" incluye una ca nos , divalente, recta o ramificada del nú nos de 1 a 10, de manera preferente un n nos de 1 a 6, de manera más preferente un n nos de 1 a 3. Los ejemplos incluyen m Los ejemplos incluyen vinileno, prop ileno, butadienileno, metilpropenileno, penten ileno .
El "alquinileno inferior" incluye una ca nos, divalente, recta o ramificada de un nú nos de 2 a 10, de manera más preferente un n nos de 2 a 6 , de manera más preferente un n nos de 2 a 4 , que tiene un triple enlace en una nal y además, que tiene opcionalmente un doble ejemplos incluyen etinileno, propinileno, but nileno y hexinileno.
Los ejemplos de sustituyente del "a ior opcionalmente sustituido" , el "alquenileno nalmente sustituido", y el "alquinileno nalmente sustituido" incluyen el grupo ituyentes, de manera preferente halógeno, e hidro otros símbolos se definen como la fórmula (I) íos de una modalidad preferible del anillo C i no, piridina, pirimidina, cicl hidropiridina, y dihidropirano .
En la presente especificación, el n ye, por ejemplo, un solvato con un solvente org drato. Cuando se forma un hidrato, se puede coor o arbitrario de moléculas de agua.
El compuesto representado por la fórm ye una sal farmacéuticamente aceptable. Los yen sales con metales alcalinos tal como litio, io; metales alcalinotérreos tal como magnesio o O; bases orgánicas; y aminoácidos; o sales co ánicos tal como ácido clorhídrico, ácido su nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico drico; y ácidos orgánicos tal como ácido acétic Además, el compuesto representado por la o se limita a un isómero específico, sino que los posibles isómeros, tal como isómeros de ce ros de imina-enamina , diastereoisómeros , os e isómeros de rotación; y racematos . Por ejei esto representado por la fórmula (I) en la cua geno incluye los siguientes tautomeros.
Los compuestos representados por las formul y (IV) incluyen los tautomeros similares.
El presente compuesto representado por la (II) , (III) o (IV) se pueden producir, por ejet do al método descrito en la Literatura 15 de P anera apropiada el orden de los pasos que mentar, y cada compuesto intermedio se puede a en un siguiente paso. oduccion de Compuesto Representado por la Fórmul El compuesto representado por la fórmula producir, por ejemplo, de acuerdo a un mét tizar un compuesto v o un compuesto ab mos nuación .
Síntesis del Compuesto v P q R1 es alquilo inferior opcionalmente sus nilo inferior opcionalmente sustituido, a ior opcionalmente sustituido, un grupo carb nalmente sustituido o un grupo heter nalmente sustituido; R2a es hidrógeno, alquilo inferior opcio tuido o acilo opcionalmente sustituido; R3c es cada uno independientemente hi eno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sus nilo inferior opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, alcoxi inferior opcio tuido, aralquilo opcionalmente sus oarilalquilo opcionalmente sustituido, ara nalmente sustituido, heteroarilalcoxi opcio tuido, alquiltio inferior opcionalmente sus xi , alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sus propilamida de litio en un solvente tal como rometano, tetrahidrofurano, o un solvente mez , adicionan un compuesto p que se puede prepara o conocido, y al hacerlos reaccionar a -80°C a a preferente -80°C a 0°C, durante 0.1 a 24 a preferente 0.1 a 12 horas. do Paso Se puede obtener un compuesto r al hacer re ompuesto q a 0°C a 80 °C, de manera preferente , durante 0.5 a 48 horas, de manera preferente d S en la presencia de un ácido tal como ácido clor bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluor solvente tal como dioxano, metanol, diclorometa ente mezclado de éstos. er Paso Un compuesto s se puede obtener al ad gente oxidante tal como ácido 2 -yodoxibenz uesto s y haciendo reaccionar de 0°C a 8 ra preferente de 10°C a 40°C, durante 0. s , de manera preferente de 1 a 12 horas ente tal como sulfóxido de metilo y dicloro En el tercer paso y el cuarto paso, se eger los grupos amina y/o aldehido del comp i compuesto u por el método descrito en Pro ps in Organic Synthesis, Theodora W Wiley & Sons) , y desproteger en un piado, si es necesario. to Paso Se puede obtener un compuesto v al ad iocianato que tiene un grupo protecto pio, i sot ioc ianato de benzolilo, que a 60°C, durante 0. 5 a 24 horas, érente de 1 a 12 horas. nde Rp representa un grupo protector de amina; R3a es cada uno independientemente hi eno, hidroxi, alquilo inferior opcionalmente sus nilo inferior opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, alcoxi inferior opcio r Paso Se puede obtener un compuesto x al hacer re ompuesto w, que se puede preparar al proteger del compuesto s con un grupo protector, de 0eC anera preferente de 10 eC a 40 eC, durante 0.5 a 4 nera preferente de 1 a 12 horas bajo la condició ión de oxidación de Swern en la cual se usan el lo-sulfóxido de metilo, o al adicionar un nte de un grupo de alcohol tal .como á ibenzoico, en un solvente tal como rometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mez ismos. do Paso Se puede obtener un compuesto y al a eactivo de Grignard que corresponde a una s tivo tal como bromuro de met i lmagnes io al co gente oxidante de un grupo de alcohol t uro de oxal i lo - sul fóxido de metilo o ác xibenzoico al compuesto y, haciendo reacci a 80 eC, de manera preferente de 10°C nte 0.5 a 48 horas, de manera preferente d s en un solvente tal como sulfóxido de dimeti to Paso Se puede obtener un compuesto ab al a iocianato que tiene un grupo protector, por iocianato de benzoilo, que está comerc onible o se prepara por el método conoc esto aa, haciendo reaccionar de -30 °C a 5 ra preferente de -10eC a 25eC, durante 0.1 a 1 anera preferente de 0.1 a 3 horas en un solv dioxano, tetrahidrofurano , tolueno, y aceton ente mezclado de los mismos y de manera subsi Síntesis de Compuesto f donde Rx es un grupo carbocíclico opcio ituido, o un grupo heterocíclico opcio ituido; R2a y R2b son cada uno independientemente hi ilo inferior opcionalmente sustituido o onalmente sustituido; opcionalmente sustituido, carbamoilo opcio tuido, un grupo carbocíclico opcionalmente sust upo heterocíclico opcionalmente sustituido; L es un grupo saliente tal como halógeno o lsulfoniloxi inferior; y los otros símbolos son en anteriormente . r Paso Se puede obtener un compuesto b al hacer re mpuesto a que está comercialmente disponible, o rar por el método conocido, con clorhidrato ilhidroxilamina o su forma libre de -40 °C a a preferente de -20eC a 30°C, durante 0.1 a 24 h a preferente de 0.3 a 6 horas en la presencia tal como piridina, trietilamina, diisopropiletil etilaminopiridina en un solvente tal como rometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mez En el primer paso y en el segundo paso, esto c se obtiene directamente de un compuesto a ión del segundo paso, se puede omitir el primer r Paso Se puede obtener un compuesto d al hacer re ompuesto c disuelto en un solvente tal com hidrofurano , y dioxano, o un solvente mezclado s con un reactivo de Wittig que corresponde ncia objetivo, que se prepara al adicionar u e tal como un reactivo de alquil -metal por eje itio a R3aR3bCHPPh3L, por ejemplo, yod trifenilfosfonio, que está comercialmente disp ede sintetizar por el método conocido, de -40 °C nera preferente de -20'C a 30°C, durante 0.1 a 2 anera preferente de 0.3 a 6 horas, en un solv éter, tetrahidrofurano, y dioxano, o un por ejemplo, cloruro de tetra-n-butil-amonio, trametil -amonio, y se puede realizar la reacción. o Paso Se puede obtener un compuesto f al adiciona al compuesto e y al hacer reaccionar a 0eC a 1 a preferente de 20 eC a 80eC, durante 1 a 72 h a preferente de 6 a 48 horas en un solvente no, diclorometano, y tetrahidrofurano, o un ado de los mismos.
Síntesis de Compuesto o l-Rx y trisbencilideneacetona-dipaladio, ace io, tetraquistrifenilfosfina-paladio, o un cat (0) que se prepara in si tu, y un ligando tal com fosfina, y diciclohexilbifenilfosfina y, adicion onando yoduro de cobre a un compuesto g, q cialmente disponible o se puede preparar por e ido, y al hacer reaccionar 20 °C a 120 °C, de rente de 30 eC a 80°C, durante 0.1 a 24 horas, d rente de 0.1 a 12 horas en la presencia de una diisopropiletilamina, trietilamina, y trimetila solvente tal como tolueno, dicloromet hidrofurano, o un solvente mezclado de los mismo do Paso Se puede obtener un compuesto i al dis esto h en sulfóxido de dimetilo, y al adicion do por una reacción a 20 °C a 200 °C, de manera pr do al método descrito en Chem. Lett . , 3, 373-376 o Paso Se puede obtener un compuesto k al adic acetonitrilo y ácido sulfúrico concentrado al c eguido por una reacción de -20 "C a 100°C, d rente de O'C a 40 eC, durante 0.2 a 24 horas, d rente de 1 a 12 horas en la presencia d xílico tal como ácido acético, ácido fórmico luoroacético . o Paso Se puede obtener un compuesto 1 al adicion ico y tiourea al compuesto k, seguido por una rea C a 100 eC, de manera preferente de 0eC a 40 °C, a 24 horas, de manera preferente de 1 a 12 hor ente tal como metanol, etanol, y alcohol isopropí El cuarto paso y el quinto paso se pueden mo Paso Un compuesto n se puede obtener al ocianato que tiene un grupo protector, por ocianato de benzoilo, que está comercialmente dispon ra por el método conocido al compuesto m y ionar de -30 °C a 50 °C, de manera preferente de -10 ° te 0.5 a 24 horas, de manera preferente de 0.5 a 12 lvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, y t lvente mezclado de los mismos. o Paso Se puede obtener un compuesto o al adicionar e lo, cloruro de tionilo o similar, y una cantidad c ?-dimetilformamida, o al adicionar un agente de clor l-cloro-2-trimetilpropenilamina al compuesto n y ionar de 0°C a 100 °C, de manera preferente de 20 °C te 0.5 a 72 horas, de manera preferente de 0.5 a 12 nde Pc es un grupo protector de ácido carboxílic símbolos son como se definen anteriormente. r Paso Se puede obtener un compuesto cb al adic ivo Grignard correspondiente tal como bro sio Rx, y al hacer reaccionar un compuesto ca cialmente disponible o se puede preparar por e ido de -80 °C a 30 °C, de manera preferente de , durante 0.1 a 24 horas, de manera preferente oras en un solvente tal como tolueno, diclorom hidrofurano, o un solvente mezclado de los mismo do Paso Se puede obtener un compuesto j al someter ctor Pc de ácido carboxílico a una reac oteccion por un método ordinario. oducción de Compuesto Representado por la Fórmul nde R11 es arilo opcionalmente sustituido; Ry es halógeno-alquilo inferior; R3d es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ior opcionalmente sustituido, alquenilo nalmente sustituido, acilo opcionalmente sus i inferior opcionalmente sustituido, a nalmente sustituido, heteroarilalquilo opcio tuido, aralquiloxi opcionalmente sus oarilalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio nalmente sustituido, carboxi , alcoxicarbonilo puede preparar por el método conocido, de 50 °C nera preferente de 80 °C a 150 eC, durante 1 a 4 anera preferente de 2 a 24 horas bajo la c dratación en la presencia de un reactivo que cor compuesto objetivo tal como 2-amino- -fenileta dad catalítica de ácido sulfúrico, y un ácido piridinio-para-toluenosulfónico en un solvente no, tetrahidrofurano, y tolueno, o un solvente s mismos. do Paso Se puede obtener un compuesto ae al adic ivo de vinilitio que corresponde a una a ivo al compuesto ad y al hacer reaccionar de , de manera preferente de -80°C a 0°C, durante , de manera preferente de 0.5 a 12 horas en un como éter, y tetrahidrofurano, o un solvente mez omo dioxano, y tetrahidrofurano, o un solvente os mismos, adicionando álcali acuoso tal como a de hidróxido de sodio, y peróxido de hidrógeno hacerlos reaccionar durante 0.5 a 12 horas. o Paso Se puede obtener un compuesto ag al adic izador de paladio tal como Pd (0H)2, o Pd-C al c al hacer reaccionar de 0eC a 60 eC, de manera pr eC a 50 "C, durante 1 a 24 horas, de manera prefe 12 horas bajo flujo e hidrógeno en un solvente ol, etanol, acetato de etilo, y tetrahidrofura nte mezclado de los mismos. o Paso Se puede obtener un compuesto ah al a ocianato que tiene un grupo protector, por iocianato de benzoilo, que está comercialmente di reactivo de cloración tal como 1- ti lpropenilamina , al compuesto ah y al hacer re 100 eC, de manera preferente de 10 °C a 50 °C dura horas, de manera preferente de 0.5 a 6 hora nte tal como diclorometano, tetrahidrofurano, y Síntesis de Compuesto al al onde R12 es arilo opcionalmente sustituido, o het hacerlos reaccionar de -80 °C a 30 eC, de rente de -80 °C a 0°C durante 0.1 a 24 horas, d rente de 0.1 a 12 horas en un solvente tal como rometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mez ismos . do Paso Se puede obtener un compuesto ak al adicion ídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroac ares, al compuesto aj obtenido en el primer pa íos reaccionar de 0°C a 60 eC, de manera prefe 30 "C, durante 0.1 a 24 horas, de manera prefe 12 horas. r Paso Se puede obtener un compuesto al, al a ocianato que tiene un grupo protector, por ocianato de benzoilo, que está comercialmente di horas, de manera preferente de 1 a 6 horas. oducción de Compuesto (IV) El compuesto (IV) se puede producir, por cuerdo al método para sintetizar un compuesto esto be o un compuesto bh.
Síntesis de Compuesto ao onde RZa y Rzb representan cada uno independie -2-butanono, en la presencia de una base t propilamida de litio y hexametildisilazida de po cerlos reaccionar de -80 eC a 30 eC, de manera pr 80 °C a 0°C, durante 0.1 a 24 horas, de manera pr 0.1 a 12 horas en un solvente tal como rometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mez ismos . do Paso Se puede obtener un compuesto an al adicion ídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroac ares, al compuesto am obtenido en el primer pa los reaccionar de O'C a 60 °C, de manera prefe a 30 °C, durante 0.1 a 24 horas, de manera prefe 12 horas . r Paso Se puede obtener un compuesto ao al a co concentrado o similares, y al hacerlos a 70'C , de manera preferente de -20 'C a horas, de manera preferente de 1 a 6 horas Síntesis de Compuesto be rometano, y tetrahidrofurano, o un solvente mez ismos . do Paso Se puede obtener un compuesto bb al adici ión de cloruro de hidrógeno al compuesto ba obt imer paso, y al hacer reaccionar -20 eC a 80 °C, d rente de 0°C a 30 °C, durante 0.1 a 24 horas, d rente de 0.1 a 12 horas en un solvente tal como I y agua, o un solvente mezclado de los mismos. r Paso Se puede obtener un compuesto be al a iocianato que tiene un grupo protector, por iocianato de benzoilo, que está comercialmente di prepara por el método conocido, al compuesto reaccionar -30 'C a 70 °C, de manera preferente °C, durante 0.1 a 12 horas, de manera preferente rómetaño . o Paso Se puede obtener un compuesto bd al adici tal como pirrolidina, piperidina, piperaz lina al compuesto bd y al hacer reaccionar de , de manera preferente de 40eC a 80 eC, durante , de manera preferente de 1 a 12 horas en un omo dioxano, tetrahxdrofurano, y tolueno, o un ado de los mismos.
Síntesis de Compuesto bh bb bf bg HO un grupo amino está apropiadamente protegido protector, y al someter a una reacción de esis en un solvente tal como tolueno, diclorom hidrofurano, o un solvente mezclado de est ratura de reacción es de -20 °C a 60 °C, de rente de 0°C a 30eC, y un tiempo de reacción es ras, de manera preferente de 1 a 12 horas . do Paso Se puede obtener un compuesto bg al a ocianato que tiene un grupo protector, por ocianato de benzoilo, que está comercialmente di prepara por el método conocido, al compuesto reaccionar -30 eC a 70 °C, de manera preferente eC durante 0.1 a 12 horas, de manera preferente ras en un solvente tal como diclorometano, hidrofurano, tolueno, y acetona, o un solvente ado de los mismos .
El compuesto bh se puede someter a una iada para convertir adicionalmente un grupo de a nversión del Sustituyente (1) A continuación se describe la sínte esto ab-2 obtenida por una conversión ituyente . onde Pa y Pb son un grupo protector de amino; y l los son como se definen anteriormente .
Se puede obtener un compuesto af-1 al a (dibencilidenoacetona) -dipaladio, acetato de io (0) preparado in situ o similar, y un li tuyente que se puede desproteger por el método rotective Groups in Organic Synthesis, Teodora Wiley & Sons) , y los ejemplos incluyen alcoxic ior, alqueniloxicarbonilo inferior, trialquil , metanosulfonilo, trifluoroetanosu nosulfonilo y similares. nversion de Sustituyente (2) A continuación se describe la síntesis esto ab-4 obtenido por una conversión tuyente . ab-3 ab-4 donde los símbolos respectivos son como tetrahidrofurano, acetato de etilo, y metano io reaccionar de 30 eC a 120*0, de manera prefe a 80 eC, durante 0.5 a 48 horas, de manera prefe 20 horas bajo la atmósfera de hidrógeno a una l a 5 atmósferas, de manera preferente de presio atmósferas, o por el método descrito en Compr ic Transformations , Richard C Larock ( cgraw-Hil Los compuestos v, ab, al, ao, be y bh s cir por una resolución óptica de cada c medio y un producto final, o el siguiente mét lo, de acuerdo al método descrito en (1) T. Fuj Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2) D. l., Sulfur Reports, vol.21, pp.211-239 (1999), ama et al., Tetrahedron, 58, 9621-9628 (2002) an et al., Current Organic Chemistry, 9, 1 ) . Como un procedimiento de la resolución óptica 1) el compuesto, en donde el anillo A' es rupo heterocíclico aromático que contiene nitróg nte en la presente, referido como compuesto en illo A' es A' 1) , el compuesto, en donde el anil o, piridilo, indolilo, benzoisoxazolilo, benzopi benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolil robenzodioxolanilo (más adelante en la p ido como compuesto en el cual el anillo A' es esto, en donde el anillo ' es fenilo (más ade resente, referido como compuesto en el cual el a 3), el compuesto, en donde el anillo A' es ? nte en la presente, referido como compuesto en R2b son R2-1) , el compuesto, en donde R2a y R2b s geno (más adelante en la presente, referido esto en el cual R2a y R2aq son R2-2), 4) el compuesto, en donde R3a y R3c son endientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, rior o amino (más adelante en la presente, refer ompuesto en el cual R3a y R3c son R3-1) , el compu R3a y R3c son el mismo sustituyente selecci eno o alquilo inferior (más adelante en la p rido como el compuesto en el cual R y R son R esto, en donde R3a y R3c son todos hidróge ante en la presente, referido como compuesto en R3c son R3-3) , 5) el compuesto, en donde n es 0 a 2, y ca pendientemente halógeno, alcoxi inferior, alq ) anterior (más adelante en la presente, referido como cual G es G2) , el compuesto, en donde G es el (?'), , (?' ) , (?' ) , (????' ) o (???' ) , anterior y el añi ilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opci tuido, tiazolilo opcionalmente sustituido, is nalmente sustituido, benzotiazolilo opcionalmente su lopiridilo opcionalmente sustituido, quinolilo opci tuido, isoquinolilo opcionalmente sustituido, naft nalmente sustituido, quinazolinilo opcionalmente sust opirimidinilo opcionalmente sustituido, en la pres tuyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que grupo a de sustituyentes y alquilo inferior opci tuido con uno o más grupos seleccionados del a de sust adelante en la presente, referido como compuesto en el el compuesto, en donde G es el (?' ) anterior, y el an ilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opci tuyentes (más adelante en la presente, referido esto en el cual G es G4) , el compuesto, en donde G es ior, R5 es hidrógeno o alquilo inferior, W1 es O, el iridilo opcionalmente sustituido, o pirazinilo opci tuido, en la presente, el sustituyente es de 1 a cionados del grupo que consiste del grupo a de sustit lo inferior opcionalmente sustituido con uno o má cionados del grupo de sustituyentes (más adelan nte, referido como compuesto en el cual G es G5) , compuestos en los cuales, en la fórmula ( nación del anillo A', R1, R2a y R2*5, R3a, R3c, n y R4, y .
,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1) , (A ' 1 , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R ,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3) , (?' 1^1-1^2-1^3-1 ;R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G5) , (A' 1,R1-1,R2-1,R3-1,R , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R4 - 2 , G2 ) , (A T 1 , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R ,R1- 1,R2 ~ 1L i R3 -3, R4 -2,G2) , (A ' 1, Rl- 1,R2 -1, R3 -3, R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3, R4 -2,G4) , (A 1 1, Rl- 1#R2 -1,R3 -3, R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1#R4 -1,G1) , ( 1 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -i, R ,R1- 1,R2 -2,R3 R4 -1,G3) , (A ' 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -1/ R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, R4 -1,G5) , (?' 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -i, R ,R1- 1,R2 -2#R3 R4 -2,G2) (?' 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -i, R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, R4 -2,G4) , (?' 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -i, R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2, R4 -1,G1) , (?' 1, Rl- 1,R2 -2#R3 - 2 , R ,R1- 1,R2 -2,R3 - 2 , R4 -1,G3) , (A1 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -2, R i Rl ~ 1,R2 -2,R3 - 2 , R4 -1, G5) , (?' 1, Rl- 1,R2 -2#R3 - 2 , R ,R1- 1,R2 -2,R3 - 2 , R4 -2#G2) , (A- 1, Rl- 1, R2 -2#R3 - 2 , R ,R1- 1,R2 -2,R3 - 2 , R4 -2,G4) , (A- 1,R1- 1#R2 -2,R3 - 2 , R ,R1- 1,R2 -2#R3 -3, R4 -1,G1) , (A 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -3, R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -1 G3) , (A 1, Rl- 1 f R2 -2,R3 -3, R ,R1- 1, R2 -2,R3 -3, R4 -1,G5) , (A 1, Rl- 1,R2 -2,R3 -3, R ,R1- 1#R2 -2,R3 -3, R4 -2,G2) , (A 1, Rl- 1#R2 -2,R3 -3, R Rl -2,R2 -1,R3 - 2 , R4 -2,G2) , (A* 1#R1 -2,R2 -1,R3 -2 Rl -2,R2 -1,R3 - 2 , R4 -2,G4) , (A» 1,R1 -2,R2 -1,R3 -2 R Rl -2,R2 -1;R3 -3, R4 -1,G1) , (A ' 1,R1 -2,R2 -1,R3 -3 R Rl -2,R2 -1,R3 -3, R4 -1,G3) , (A 1 1,R1 -2,R2 -1,R3 -3 R Rl -2,R2 -1#R3 -3, R4 -1/G5) , (?' 1,R1 -2,R2 -1,R3 -3 R Rl -2,R2 -1#R3 -3, R4 -2,G2) , (?' 1,R1 -2,R2 -1,R3 -3 R Rl -2,R2 -1,R3 -3, R4 -2,G4) , (?' 1,R1 -2,R2 -1, R3 -3 R Rl -2,R2 -2#R3 -1, R4 -1,G1) , (A 1 1,R1 -2,R2 -2f R3 -1 R Rl -2,R2 -2,R3 -i, R4 -1/G3) , (?' 1,R1 -2, R2 -2,R3 -1 R Rl -2,R2 -2,R3 -1, R4 -1/G5) , (?' 1,R1 -2,R2 -2,R3 -1 R Rl -2,R2 -2,R3 -1, R4 -2,G2) , (?' 1,R1 -2,R2 -2,R3 -1 R Rl ~ 2 , R2 -2,R3 R4 -2,G4) , (?' 1#R1 -2,R2 -2,R3 -1 R Rl -2,R2 -2,R3 - 2 , R4 -1,G1) , (A- 1,R1 -2,R2 -2,R3 -2 R Rl -2, R2 -2#R3 - 2 , R4 -1,G3) , (A- 1,R1 -2, R2 -2;R3 -2 R Rl -2,R2 -2,R3 - 2 , R4 -1,G5) , (?' 1,R1 -2,R2 -2,R3 -2 R Rl -2,R2 -2,R3 - 2 , R4 - 2 , 0,2 ) , (?' 1,R1 -2,R2 -2f R3 -2 R Ri- 1, R2 -1, R3 -1, R4 "2, G2) , (A- 2,R1- 1,R2 -1,R3 -1,R R1- 1,R2 -1,R3 -i, R4 -2, G4) , CA2,R1- 1,R2 -1,R3 -1,R R1- 1,R2 -1,R3 -2, R4 -1, Gl) , ÍA' 2,R1- 1,R2 -1,R3 -2,R R1- 1,R2 -1,R3 -2, R4 -1, G3) , (?' 2,R1- 1,R2 ~1,R3 -2,R R1- 1,R2 -1,R3 -2, R4 ,G5) , (?' 2,R1- 1,R2 -1,R3 -2,R Ri- 1,R2 -1,R3 -2, R4 - t -G2) , (?' 2,R1- lf R2 -1,R3 -2#R ,R1- 1#R2 -1#R3 -2, R4 -2, ,G4) , (A 1 2,R1- 1,R2 -1,R3 -2,R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3, R4 -1, ,G1) , (?' 2,R1- 1#R2 -1,R3 -3,R ,Ri- 1,R2 -1,R3 -3, R4 -1 rG3), (?' 2,R1- 1#R2 -1,R3 -3,R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3, R4 -1 ,G5) , (?' 2,R1- 1,R2 -1,R3 -3,R ,Ri- 1,R2 -1#R3 -3, R4 -2 ,G2) , CA2,R1- 1,R2 -1,R3 -3,R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3, R4 -2 ,G4) , ÍA' 2,R1- 1,R2 -1,R3 -3,R ,R1- 1#R2 -2,R3 -1, R4 -1 ,G1) , (A 2,R1- 1,R2 -2,R3 -1,R ,Rl- 1,R2 -2,R3 -1, R4 -1 ,G3) , (A 2,R1- 1,R2 -2,R3 -1,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, R4 -1 ,G5) , (A 2,R1- 1,R2 -2#R3 -1,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, R4 -2 ,G2) , (A 2,R1- 1,R2 -2#R3 -1,R R1 -1,R2 -2,R3 -3, R4 -2,G2) , (?' 2, R1 -1,R2 -2,R3 -3, R Rl -1,R2 -2,R3 -3, R4 -2,04) , (?' 2, R1 -1,R2 -2,R3 -3, R Rl -2,R2 -1,R3 R4 -1,G1) , (A> 2, R1 -2,R2 -1,R3 R Rl -2,R2 -1,R3 -1, R4 -1,G3) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 -i, R , Ri -2,R2 -1,R3 -i, R4 -1,G5) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 R Rl -2,R2 -1,R3 R4 -2,G2) , (?' 2, R1 ~ 2 , R2 -1,R3 R R1 -2,R2 -1,R3 R4 -2,04) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 -1, R ,R1 -2,R2 -1,R3 -2, R4 -1,G1) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 '2, R # 1 -2,R2 -1,R3 -2, R4 -1,G3) , (?' 2, R1 -2 ,R2 -1, R3 -2, R ,R1 -2,R2 -1,R3 -2, R4 -1,G5) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 -2, R Rl -2, R2 -1,R3 -2, R4 -2,G2) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 -2, R -2,R2 -1,R3 -2, R4 -2,04) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 -2, R ,R1 -2,R2 -1,R3 -3, R4 -1,G1) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 -3, R , Rl -2,R2 -1,R3 -3, R4 -1,G3) , (?' 2, R1 -2,R2 -1,R3 -3, R /Rl -2,R2 -1,R3 -3, R4 -1/G5) , (? 2, R1 -2,R2 -1,R3 -3, R /Rl -2,R2 -1,R3 -3, R4 -2,G2) , (? 2, R1 -2,R2 -1,R3 -3, R , Rl - 2 , R2 - 2 , R3 - 2 , R4 - 2 , G2 ) (?' 2, R1 -2,R2 -2,R3 -2, R ,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G4) (?' 2, R1 -2,R2 -2,R3 -2, R ,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G1) (?' 2, R1 -2,R2 -2,R3 -3, R , Rl - 2 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 1 , G3 ) (?' 2, R1 -2,R2 -2,R3 -3, R , R1 - 2 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 1 , G5 ) (?' 2, R1 -2,R2 -2,R3 -3, R ,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2) (? 1 2, R1 -2,R2 -2,R3 -3, R ,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4) (?' 2, R1 -2,R2 -2,R3 -3, R , Rl - 1 # R2 - 1 , R3 - 1 , R4 - 1 , Gl ) (?' 3, R1 -1,R2 -1,R3 -i, R , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R4 - 1 , G3 ) (?' 3, R1 -1,R2 -1, R3 -i. R ,Rl-l,R2-l,R3-l,R4-lf G5) (?- 3, R1 -1,R2 -1,R3 -i, R , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R4 - 2 , G2 ) (?' 3, R1 -1,R2 -1,R3 -i, R , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R4 - 2 , G4 ) (? 3, R1 -1,R2 -1,R3 -i, R ,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G1) (? 3, R1 -1,R2 -1,R3 -2, R , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 -2 , R4 - 1 , G3 ) (? 3, R1 -1,R2 -1,R3 -2, R , Rl - 1 , R2 - 1 , R3 - 2 , R4 - 1 , G5 ) (? 3, R1 -1, R2 -1, R3 -2, R ,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G2) (? 3, R1 -1,R2 -1,R3 -2, R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, R4 -2,G2) , (A 13, Rl -1,R2 -2,R3 -1,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -i, R4 - ,04) , (A» 3,R1 -1,R2 -2,R3 -1,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2, R4 -1,G1) , (A ' 3, Rl -1,R2 -2,R3 -2,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2, R4 -1,G3) , (A ' 3, Rl -1,R2 -2,R3 -2,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2, R4 -1,G5) , (A ' 3, Rl -1,R2 -2, R3 -2,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2, R4 -2,G2) , (A« 3, Rl -1,R2 -2,R3 -2,R ,Ri- 1,R2 -2,R3 '2, R4 -2,G4) , (?' 3, Rl -1,R2 -2,R3 -2,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -1,G1) , (?' 3, Rl -1,R2 -2,R3 -3,R ,R1- 1#R2 -2,R3 -3, R4 -1,G3) , (?' 3, Rl -1,R2 -2,R3 -3,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -1,G5) , (?' 3, Rl -1,R2 -2,R3 -3,R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -2,02) , (?' 3, Rl -1,R2 -2,R3 -3,R ,R1- 1,R2 -2, R3 -3, R4 -2,G4) , (?' 3, Rl -lf R2 -2,R3 -3,R ,R1- 2,R2 -1,R3 R4 -1,G1) , (A 3, Rl -2,R2 -1,R3 -1,R ,R1- 2,R2 -1,R3 -1, R4 -1,G3) , (?' 3, Rl -2,R2 -1,R3 -1,R ,R1- 2,R2 -1,R3 -1, R4 -1,G5) , (A 3, Rl -2,R2 -1,R3 -1,R ,R1- 2,R2 -1,R3 -1, R4 -2,G2) , (A 3, Rl -2,R2 -1,R3 -1,R Rl -2, R2 -1, R3 -3, R4 -2,G2) , (A 13 Rl -2,R2 -1,R3 -3 Rl -2t R2 -i, R3 -3, R4 -2,G4) , CA3, Rl -2,R2 -1,R3 -3 R Rl -2, ,R2 -2, R3 R4 -1,G1) , ÍA' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -1 R Rl -2 trR2 -2, R3 -1, R4 -1,G3) , CA3, Rl -2,R2 -2,R3 -1 R Rl -2,rR2 -2, R3 -i, R4 -1,G5) , ÍA' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -1 R Rl -2,rR2 -2, R3 -i, R4 -2,G2) , (?' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -1 R Rl -2 ,R2 -2, R3 -i, R4 -2,G4) , (?' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -1 R Rl -2 ,R2 -2, R3 -2, R4 -1,G1) , CA3, Rl -2,R2 ~2,R3 -2 R Rl -2 , R2 -2, R3 -2, R4 -1,G3) , CA' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -2 R Rl -2 ,R2 '2, R3 -2, R4 -1,G5) , (?' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -2 R Rl -2 rR2 -2, R3 -2, R4 -2,G2) , CA3, Rl -2,R2 -2,R3 -2 R Rl -2 ,R2 -2, R3 -2, R4 -2,G4) , ÍA' 3, Rl ~ 2 f R2 -2,R3 -2 R Rl -2 rR2 -2, R3 -3, R4 -1,G1) , CA3, Rl -2,R2 -2,R3 -3 R Rl -2 rR2 -2, R3 -3, R4 -1,G3) , ÍA' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -3 R Rl -2 rR2 -2, R3 -3, R4 -1,G5) , (A 3, Rl -2,R2 -2,R3 -3 R Rl -2 , R2 -2, R3 -3, R4 -2,G2) , (?' 3, Rl -2,R2 -2,R3 -3 R Rl-1, R2 -1,R3 -2,R4 -2,G2) , ( 14, Rl-1,R2 -1, R3 -2 Rl- 1, R2 -1,R3 -2,R4 -2, G4) , (?' 4,R1 -1,R2 -1,R3 -2 Rl- 1, R2 -1,R3 -3,R4 -1/G1) , (?' 4,R1 -1,R2 -1,R3 -3 Rl- 1, ,R2 -1,R3 -3,R4 -1,G3) , (?' 4,R1 -1, R2 -1,R3 -3 Rl- 1, R2 -1,R3 -3,R4 -1,G5) , (?' 4,R1 -1,R2 -1#R3 -3 Rl- 1,rR2 -1,R3 -3, R4 -2,G2) , (?' 4 , Rl -1,R2 -1,R3 -3 Rl- 1,rR2 -1, R3 -3#R4 -2,G4) , (?' 4,R1 -1,R2 -1,R3 -3 Rl- 1,rR2 -2,R3 -1, R4 -1/G1) , (A- 4,R1 -1,R2 -2,R3 -1 Rl- 1, , R2 -2,R3 -1,R4 -1*G3) , (A' 4,R1 -1,R2 -2, R3 -1 Rl- 1,r 2 -2#R3 -1,R4 -1/G5) , CA4,R1 -1,R2 -2,R3 -1 Rl- 1,rR2 -2#R3 -1,R4 -2,G2) , ÍA' 4,R1 -1#R2 -2,R3 -1 Rl- 1,rR2 -2, R3 -1,R4 -2,G4) , (A- 4,R1 -1,R2 -2,R3 -1 Rl-1,rR2 -2,R3 -2#R4 -1, Gl) , (A- 4,R1 -1,R2 -2,R3 -2 Rl- 1, PR2 -2,R3 -2,R4 -1/G3) , (A 4,R1 -1#R2 -2,R3 -2 Rl- 1 r 2 -2,R3 -2,R4 -1/G5) , (A- 4#R1 -1,R2 -2, R3 -2 Rl- 1 r 2 -2,R3 -2,R4 -2,G2) , (A 4,R1 -1,R2 -2,R3 -2 ,R1 -2, R2 -1,R3 -1,R4 -2,G2) , (A ' 4, Rl -2,R2 -lf R3 -1 ,R1 -2, R2 -1,R3 -1,R4 -2,G4) , (?' 4, Rl -2,R2 -1,R3 -1 R ,R1 -2, R2 -1, R3 -2,R4 -1/G1) , (?' 4 , Rl -2,R2 -1,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -2#R4 -1,G3) , (?' 4, ,R1 -2,R2 -1#R3 -2 R ,R1 -2, ,R2 -1,R3 -2,R4 -1,G5) , (?' 4, Rl -2,R2 -1,R3 -2 R ,R1 -2, , R2 -1,R3 -2,R4 -2#G2) , (?' 4, ,R1 -2,R2 -1,R3 -2 R #R1 -2t ,R2 -1,R3 -2,R4 -2,G4) , CA4,rRl -2,R2 -1,R3 -2 R /Rl -2,rR2 -1,R3 -3,R4 -1/G1) , ÍA' 4,fRl -2#R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2 PR2 -1,R3 -3,R4 -1/G3) , (?' 4, (R1 -2,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2 rR2 -1,R3 -3,R4 -1/G5) , (A 4 r l -2,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2, ,R2 -1,R3 -3,R4 -2,G2) , (A 4,rRl -2,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2 rR2 -1,R3 -3,R4 -2#G4) , (A 4 rRl -2,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2 , R2 -2,R3 -1,R4 -1,G1) , (A 4 r l -2,R2 -2#R3 -1 R ,R1 -2 rR2 -2,R3 -1,R4 -1/G3) , (?' 4 rRl -2, R2 -2,R3 -1 R ,Rl -2 rR2 -2, R3 -1,R4 -1,G5) , (A 4 rRl -2, R2 -2,R3 -1 ,Rl -2 rR2 -2,R3 -1,R4 -2,G2) , (A 4 rRl -2,R2 -2,R3 -1 R R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G2) , (?' 4 , Rl-2 , R2-2 , R3 -3 , R R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4) , (?' 4 , R1-2 , R2-2 , R3-3 , R4- En la fórmula (??') : 1) el compuesto, en donde el anillo A' es rupo heterocíclico aromático que contiene nitróg nte en la presente, referido como el compuest el anillo A' es A'l), el compuesto, en donde o, piridilo, indolilo, bencisoxazolilo, benzopir benzofurilo, benzotienilo, benzodioxolil robenzodioxolanilo (más adelante en la p nte, referido como el compuesto en el cual R e mpuesto, en donde Rx es fenilo opcionalmente sus ilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcio tuido, tiazolilo opcionalmente sustituido, iso nalmente sustituido, benzotiazolilo opcio tuido, tiazolopiridilo opcionalmente sus lilo opcionalmente sustituido, isoq nalmente sustituido, naftiridinilo opcio ituido, quinazolinilo opcionalmente sustitu opirimidinilo opcionalmente sustituido (más ade resente, referido como el compuesto en el cual R el compuesto, en donde Rx es ciclohexilo, pirr linilo, piperidilo, o piperazinilo (más adelan nte, referido como el compuesto en el cual Rx es 3) el compuesto, en donde R2a y R2b son endientemente hidrógeno, alquilo inferior o ac propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohex nte en la presente, referido como el compuest R3a ^ R3b son R3_2) ; el compuesto, en donde R3a ismo sustituyente seleccionado de halógeno o ior (más adelante en la presente, referido esto en el cual R3a y R3b son R3-3) , el compu R3a y R3b son todos hidrógeno (más adelant nte, referido como el compuesto en el cual R3a 5) el compuesto, en donde n es 0 a 2, y ca endientemente halógeno, alcoxi inferior, alqu ior, alquiltio inferior, oxo, o alquilenodioxi adelante en la presente, referido como el comp ual R4 es R4-1) , el compuesto, en donde n es de R4 es independientemente halógeno (más adelant ente, referido como el compuesto en el cual R4 es nalmente sustituido, isoxazolilo opcio tuido, benzotiazolilo opcionalmente sus lopiridilo opcionalmente sustituido, q nalmente sustituido, isoquinolilo opcio tuido, naftiridinilo opcionalmente sus zolinilo opcionalmente sustituido, o opcio ituido piridopirimidinilo, en la presen ituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados del g iste del grupo oc de sustituyentes y alquilo nalmente sustituido con uno o más grupos selec grupo de sustituyentes (más adelante en la p rido como el compuesto en el cual G es G3 ) , el co onde G es el (?') anterior, y el anillo B es nalmente sustituido, pirazinilo opcio ituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, iso onalmente sustituido, benzotiazolilo opcio ido como el compuesto en el cual G es G4) , el co onde G es el (?') anterior, R5 es hidrógeno o ior, W1 es O, y el anillo B es piridilo opcio tuido o pirazinilo opcionalmente sustituido, nte, el sustituyente es de 1 a 3 grupos selec rupo que consiste del grupo a de sustituyentes y ior opcionalmente sustituido con uno o más cionados del grupo a de sustituyentes (refe ante en la presente, como el compuesto en el c compuestos en .los cuales, en la fórmula (I inación del anillo A', Rx, R2a y R2b, R3a R3b, n y mo sigue.
,Rx-l,R2-l ,R3-1,R4-1,G1) , (A ' 1 , Rx- 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R ,Rx-l,R2-l,R3-l,R4-l,G3) , (A * 1 , Rx-1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R , Rx- 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R - 1 , G5 ) , (A ' 1 , Rx- 1 , R2 - 1 , R3 - 1 , R Rx - 1 , R2 - 1 , R3 - 3 , R4 - 1 , G5 (A l,Rx-l,R2-l,R3 Rx-1 R2-1,R3-3,R4-2,G2 (A Rx-1,R2-1 R3 Rx-1 R2-1,R3-3,R4-2,G4 (A Rx-1,R2-1 R3 Rx-1 R2-l/R3-4/R4-l/Gl (A Rx-1,R2-1 R3 Rx-1 R2-1,R3-4ÍR4-1/G3 (A Rx-1,R2-1 R3 Rx-1 R2-1,R3-4,R4-1,G5 (A Rx-1, R2-1 R3 Rx-1 R2-1,R3-4,R4-2,G2 (A Rx-1, R2-1 R3 Rx-1 R2-1,R3-4,R4-2,G4 (A Rx-1,R2-1 R3 Rx-1 R2-2,R3-1,R4-1,G1 Rx-l,R2-2 R3 Rx-1 R2 -2 ,R3-1,R4-1,G3 Rx-l,R2-2 R3 Rx-1 R2-2,R3-1,R4-1,G5 (A Rx-1 , R2-2 R3 Rx-1 R2-2/R3-l/R4-2/G2 (A Rx-1, R2-2 R3 Rx-1 R2-2,R3-1,R4-2,G4 (A Rx-l,R2-2 R3 Rx-1 R2-2/R3-2/R4-l/Gl (A Rx-l,R2-2 R3 Rx-1 R2-2/R3-2/R4-l/G3 (A Rx-1, R2-2 R3 Rx-1 R2-2,R3-2,R4-1,G5 (A Rx-1, R2-2 R3 Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5 (A l,Rx-l,R2-2,R3 Rx-l,R2-2,R3-4 R4-2,G2 (A Rx-1 R2-2 R3 Rx-l/R2-2/R3-4 R4 - 2 , G4 (A Rx-1 R2-2 R3 Rx-2 ,R2-1,R3-1 R4-1,G1 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2/R2-l/R3-l R4-1#G3 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-1,R3-1 R4 - 1 , G5 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-1,R3-1 R4 - 2 , G2 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-1,R3-1 R4 - 2 , G4 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-l,R3-2 R4-1/G1 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2 , R2-1 , R3-2 R4-1,G3 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-l,R3-2 R4-1,G5 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-l,R3-2 R4-2,G2 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-l,R3-2 R4-2,G4 (A Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-l,R3-3 R4 - 1 , Gl (A 1 Rx-2 R2-1 R3 Rx-2,R2-l,R3-3 R4 - 1 , G3 ( Rx-2 R2-1 R3 Rx-2/R2-l/R3-3 R4-1,G5 (A 1 Rx-2 R2-1 R3 ,Rx-2,rR2 -2, R3 -1 ,,R4 -1,-G5) , ( 11, Rx- 2,rR2 -2,r R3 -1 ,Rx- 2,rR2 -2, R3 rR4 -2 i ,G2) , (?' 1, Rx- 2trR2 -2 rR3 -1 , Rx- 2] ,R2 -2, ,R3 -1;rR4 -2,rG4) , <?' 1, , Rx- 2trR2 -2,rR3 -1 ,Rx-2,rR2 - , ,R3 -2 r 4 -1,rGl) , (?' 1, Rx-2, ,R2 -2,r 3 -2 , Rx- trR2 -2 ,r 3 -2 rR4 -1, ,G3) , (?' 1, Rx- 2t ,R2 -2,rR3 -2 , Rx- 2 rR2 -2t - ,fR4 -11 ,G5) , (?' 1, . Rx- 2>rR2 -2 rR3 -2 ,Rx-2 rR2 -2, ,R3 -2, PR4 "2; ,G2), (?' 1, . Rx- 2t PR2 -2 PR3 -2 , Rx- 2t , R2 -2,r 3 -2,rR4 - ,fG4) , (A- 1, , Rx- 2Á , R2 -2,f R3 -2 , Rx- trR2 -2, FR3 -3 rR4 rGl) , (?' 1, , Rx- 2trR2 -2 ,rR3 -3 ,Rx- 2> ,R2 -2, , R3 -3 ,R4 -1 rG3) , (A' 1, , Rx- 2>rR2 -2 ,R3 -3 , Rx- 2> R2 - , ,R3 -3,rR -liG5) , (A' 1, Rx- 2,rR2 -2 r 3 -3 , Rx- 2> ,R2 -2¡r 3 -3,rR4 -2, ,G2) , (?' 1, Rx- 2t , R2 -2 ,R3 -3 , Rx- 2t ,R2 -2, ,R3 -3,rR4 -2,r 4) # (A' 1, Rx- 2> ,R2 -2,rR3 -3 , Rx- 2trR2 -2, ,R3 -4 ,rR4 -1,rGl) , (A 1 1, , Rx- 2trR2 -2,rR3 -4 ,Rx- 2 trR2 -2,rR3 -4 ,rR4 -1 ,rG3) , (A- 1,rRx- 2,rR2 -2 rR3 -4 , Rx- 2, ,R2 -2,R3 -4,r 4 -1, ,G5) , (A' 1, Rx-2krR2 -2,r 3 -4 ,Rx-3,R2-l,R3-2,R4-l,G5 l,Rx-3,R2-l,R3-2 , Rx-3 R2-1,R3-2,R4-2,G2 Rx-3 R2-1 R3-2 , Rx-3 R2-1,R3-2,R4-2,G4 (A Rx-3 R2-1 R3-2 , Rx-3 R2 - 1 , R3 - 3 , R4 - 1 , Gl (A Rx-3 R2-1 R3-3 , Rx-3 R2-1,R3-3,R4-1,G3 (A Rx-3 R2-1 R3-3 , Rx-3 R2-1,R3-3,R4-1#G5 (A Rx-3 R2-1 R3-3 , Rx-3 R2-1,R3-3,R4-2,G2 (A Rx-3 R2-1 R3-3 , Rx-3 R2-1,R3-3,R4-2,G4 (A Rx-3 R2-1 R3-3 , Rx-3 R2-1,R3-4,R4-1#G1 (A Rx-3 R2-1 R3-4 ,Rx-3 R2-1,R3-4,R4-1,G3 (A Rx-3 R2-1 R3-4 , Rx-3 R2-1,R3-4,R4-1,G5 (A Rx-3 R2-1 R3-4 , Rx-3 R2-1, R3-4, R4-2,G2 (A Rx-3 R2-1 R3-4 , Rx-3 R2-1, R3-4, R4-2#G4 (A Rx-3 R2-1 R3-4 , Rx-3 R2-2/R3-l/R4-l,Gl (A Rx-3 R2-2 R3-1 , Rx-3 R2-2#R3-1#R4-1,G3 Rx-3 R2-2 R3-1 , Rx-3 R2-2, R3-1#R4-1,G5 Rx-3 R2-2 R3-1 Rx - 3 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 1 , G5 (A l,Rx-3,R2-2,R3 Rx-3 R2-2 R3-3 R4-2,G2 (A Rx-3 R2-2 R3 Rx-3 R2-2 R3-3 R4 - 2 , G4 Rx-3 R2-2 R3 Rx-3 R2-2 R3-4 R4 - 1 , Gl Rx-3 R2-2 R3 Rx-3 R2-2 R3-4 R4 - 1 , G3 (A Rx-3 R2-2 R3 Rx-3 R2-2 R3-4 R - 1 , G5 (A Rx-3 R2-2 R3 Rx-3 R2-2 R3-4 R4-2,G2 (A 1 Rx-3 R2-2 R3 Rx-3 R2-2 R3-4 R4-2,G4 (A Rx-3 R2-2 R3 Rx-1 R2-1 R3-1 R4-1/G1 (A Rx-1 R2-1 R3 Rx-1 R2-1 R3-1 R4-1, G3 (A Rx-1 R2-1 R3 Rx-1 R2-1 R3-1 R4 - 1 , G5 (A Rx-1 R2-1 R3 Rx-1 R2-1 R3-1 R4-2,G2 (A Rx-1 R2-1 R3 Rx-1 R2-1 R3-1 R4-2,G4 (A Rx-1 R2-1 R3 Rx-1 R2-1 R3-2 R4-1,G1 (A Rx-1 R2-1 R3 Rx-1 R2-1 R3-2 R4 - 1 , G3 (A Rx-1 R2-1 R3 Rx-1 R2-1 R3-2 R4-1,G5 (A Rx-1 R2-1 R3 , Rx- 1, R2 -1, R3 - , R4 -1, G5) , (A» 2, Rx- 1,R2 -1, R3 -4 , Rx- 1, R2 -1, ,R3 -4, ,R4 -2, ,G2) , ( ' 2, ,Rx- 1,R2 -1,R3 -4 R , Rx- 1, R2 -1, ,R3 -4, ,R4 - , ,G4) , (A 1 2, Rx- 1,R2 -1#R3 -4 R , Rx- 1, R2 -2 t R3 -1, R4 -1, Gl) , ( ' 2, Rx- 1,R2 -2,R3 -1 R , Rx- 1, R2 -2t ,R3 -1, ,R4 -1, ,G3) , (A 1 2, Rx- 1,R2 -2,R3 -1 R , Rx- 1, rR2 -2, ,R3 , R4 -1, 5) , (A 1 2, rRx- 1,R2 -2,R3 -1 R , Rx- 1, R2 -2, ,R3 ,R4 -2, ,G2) , (A 1 2, Rx- 1,R2 -2, R3 -1 R , Rx- 1, rR2 -2, rR3 -1, rR4 "2; r 4) , (A 1 2 , rRx- 1,R2 -2,R3 -1 R , Rx- 1, rR2 - , rR4 -1, ,G1) , (A 1 2, ,Rx- 1,R2 -2,R3 -2 R , Rx- 1 , , R2 rR3 -2, , R4 -1,G3) , (A 1 2, , Rx- 1 / R2 -2,R3 -2 R , Rx- 1, f R2 -2 -2 rR4 -1 rG5) , (A 1 2, ( Rx- 1,R2 -2,R3 -2 R , Rx- 1, R2 -2i ,R3 -2, fR4 -2, r 2) , (A 1 2 , Rx- 1,R2 -2,R3 -2 R , Rx- 1, rR2 -2, -2 , rR4 -2 , r 4) , CA2, , Rx- 1,R2 -2,R3 -2 R , Rx- 1, , R2 -2, rR3 -3, , R4 -1, fGl) , ÍA' 2 , Rx- 1#R2 -2,R3 -3 R , Rx- 1, rR2 -2k rR3 -3 , R4 -1 ,G3 ) , (?' 2, , Rx- 1,R2 -2, R3 -3 R , Rx- 1, r R2 -2J PR3 -3, , R4 -1, ,05) , (?' 2 , Rx- 1,R2 -2,R3 -3 R Rx- 2 , R2 - 1 , R3 - 1 , R4 - 1 , G5 (A 2,Rx-2,R2-l,R3-l,R Rx-2 R2-l,R3-l,R4-2 G2 (A Fi-j 2 R2-1,R3-1 R Rx-2 R2-l,R3-l,R4-2 G4 (A Rx-2 R2-1, R3-1 R Rx-2 R2-1 ,R3-2,R4-1 Gl (A Rx-2 R2-l,R3-2 R Rx-2 R2-l/R3-2/R4-l G3 (A Rx-2 R2-l,R3-2 R Rx-2 R2-l/R3-2/R4-l G5 (A Rx-2 R2-l,R3-2 R Rx-2 R2-l/R3-2,R4-2 G2 (A Rx-2 R2 - 1 , R3 - 2 R Rx-2 R2-l,R3-2,R4-2 G4 (A Rx-2 R2-l,R3-2 R Rx-2 R2 -1,R3-3,R4-1 Gl Rx-2 R2-l,R3-3 R Rx-2 R2-1,R3-3,R4-1 G3 Rx-2 R2-l,R3-3 R Rx-2 R2 - 1 , R3 - 3 , R4 - 1 G5 (A Rx-2 R2-1, R3-3 R Rx-2 R2-l,R3-3,R4-2 G2 (A Rx-2 R2-l,R3-3 R Rx-2 R2 - 1 , R3 - 3 , R4 - 2 G4 (A Rx-2 R2 - 1 , R3 - 3 R Rx-2 R2-1, R3-4, R4-1 Gl (A Rx-2 R2-l,R3-4 R Rx-2 R2-1,R3-4,R4-1 G3 (A Rx-2 R2-l,R3-4 R Rx-2 R2-1,R3-4,R4-1 G5 (A Rx-2 R2-l,R3-4 R ,Rx-2,R2 -2, R3 -2, R4 -1,G5) , (A 2,Rx-2,R2-2,R3-2,R , Rx-2,R2 -2, R3 -2, R4 -2,02) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-2,R , Rx-2,R2 -2, R3 -2, R4 -2,G4) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-2,R , Rx-2,R2 -2, R3 -3, R4 -1,G1) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-3,R , Rx-2,R2 -2, R3 -3, R4 -1,G3) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-3,R , Rx- 2,R2 -2t R3 -3, ,R4 -1,G5) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-3,R ,Rx-2,R2 -2, ,R3 -3, ,R4 -2#G2) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-3,R , Rx- 2,R2 -2,r R -3,r R4 -2,G4) , (A 2 Rx-2 R2 -2 , R3 - 3 , R ,Rx-2,R2 -2 rR3 - ,rR4 -1,G1) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-4,R ,Rx- 2,R2 -2 rR -4 rR4 -1,G3) # (A 2 Rx-2 R2-2,R3-4,R , Rx-2,R2 -2 rR3 -4 R4 -1,G5) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-4,R ,Rx- 2,R2 -2 rR3 -4 rR4 -2/G2) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-4,R , Rx- 2,R2 -2 rR3 -4 , R4 -2,G4) , (A 2 Rx-2 R2-2,R3-4, , Rx- 3,R2 -1 , R3 -1 , R4 -1,G1) , (A 2 Rx-3 R2 - 1 , R3 - 1 , , Rx- 3,R2 -1 ,R3 -1 ,R4 -1,G3) , (A 2 Rx-3 R2-1,R3-1, , Rx- 3,R2 -1 ,R3 -1 ,R4 -1,G5) , (A 2 Rx-3 R2-1,R3-1, R4-l/G5 (A 2,Rx-3,R2-l,R3 R4-2,G2 (A Rx-3 R2-1 R3 R4-1,G3 (A Rx-3 R2-1 R3 R4-1,G5 (A Rx-3 R2-1 R3 R4-2,G2 (A Rx-3 R2-1 R3 R4 -2 , G4 (A Rx-3 R2-1 R3 R4-1,G1 (A Rx-3 R2-2 R3 R4 - 1 , G3 (A Rx-3 R2-2 R3 R4-l/G5 (A Rx-3 R2-2 R3 R4-2,G2 (A Rx-3 R2-2 R3 R4-2,G4 (A Rx-3 R2-2 R3 R4-1,G1 (A Rx-3 R2-2 R3 R4 - 1 , G3 (A Rx-3 R2-2 R3 R4 - 1 , G5 (A Rx-3 R2-2 R3 Rx- 3,R2 -2,R3 -4,R4 -1,G5) , <A' 2t , Rx- 3,R2 -2,R3 -4 Rx- 3,R2 -2,R3 -4,R4 -2,G2) , ( 1 2, ,Rx- 3,R2 -2,R3 -4 R Rx- 3,R2 -2,R3 -4,R4 - 2 , G4 ) , (A ' 2> , Rx- 3,R2 -2#R3 -4 R Rx- 1,R2 -1,R3 -1,R4 -1,G1) , (A ' 3, r Rx- 1,R2 -1,R3 -1 R Rx- 1#R2 -1,R3 -1,R4 -1,G3) , (A 1 3, rRx- 1#R2 -1,R3 -1 R Rx- 1,R2 -1#R3 -1,R4 -1,G5) , (A 1 3, , Rx- 1,R2 -1,R3 -1 R Rx- 1,R2 -1,R3 -1,R4 -2#G2) , (?' 3 ,Rx- 1, R2 -1,R3 -1 R Rx- 1,R2 -1,R3 -1, R4 -2,G4) , (?' 3 , Rx- 1, R2 -1,R3 -1 R Rx- 1, R2 -1,R3 -2, R4 -1/G1) , (?' 3 rRx- 1,R2 -1#R3 -2 R Rx- 1,R2 -1,R3 -2,R4 -1/G3) , (?' 3 , Rx- 1,R2 -1,R3 -2 R Rx- 1,R2 -1,R3 -2#R4 -1,G5) , (?' 3 ,Rx- 1, R2 -1,R3 -2 R Rx- 1,R2 -lf R3 -2,R4 -2,G2) , (?' 3 rRx- 1,R2 -1, R3 -2 R Rx- 1,R2 -1,R3 -2,R4 -2,G4) , (?' 3 , Rx- 1,R2 -1,R3 -2 R Rx- 1,R2 -1,R3 -3,R4 -1,G1) , (?' 3 ,Rx- 1,R2 -1,R3 -3 R Rx- 1,R2 -1,R3 -3,R4 -1,G3) , (?' 3 , Rx- 1,R2 -1,R3 -3 R Rx- 1, R2 -1,R3 -3, R4 -1,G5) , (?' 3 pRx- 1#R2 -1,R3 -3 R ,Rx-l,R2-2,R3-l,R4-l,G5 (A 3 ,Rx- 1,R2-2,R3-1,R , Rx- 1 , R2 - 2 , R3 - 1 , R4 - 2 , G2 (A Rx-l,R2-2 ,R3-1 R , Rx- 1 , R2 - 2 , R3 - 1 , R4 - 2 , G4 (A Rx-l/R2-2/R3-l R ,Rx-l,R2-2,R3-2,R4-l,Gl (A Rx-l,R2-2,R3-2 R , Rx- 1 , R2 - 2 , R3 - 2 , R4 - 1 , G3 (A Rx-l,R2-2,R3-2 R , Rx-1,R2-2,R3-2,R4-1,G5 (A Rx-l,R2-2,R3-2 R , Rx - 1 , R2 - 2 , R3 - 2 , R4 - 2 , G2 (A Rx-l,R2-2,R3-2 R ,Rx-l,R2-2,R3-2,R4-2,G4 (A Rx-l/R2-2/R3-2 R , Rx- 1 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 1 , G1 (A Rx-l,R2-2 ,R3-3 R , Rx - 1 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 1 , G3 (A Rx-l/R2-2/R3-3 R , Rx - 1 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 1 , G5 (A Rx-l,R2-2,R3-3 R , Rx- 1 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 2 , G2 (A Rx-l,R2-2,R3-3 R , Rx - 1 , R2 - 2 , R3 - 3 , R4 - 2 , G4 Rx-1, R2-2 ,R3-3 R , Rx- 1 , R2 - 2 , R3 - 4 , R4 - 1 , G1 Rx-l,R2-2 ,R3-4 R ,Rx-l,R2-2,R3-4,R4-l,G3 (A Rx-l,R2-2 ,R3-4 R , Rx-1,R2-2,R3-4,R4-1,G5 (A Rx-l/R2-2/R3-4 R , Rx- 2,R2 -1#R3 -2, R4 -1,G5) , (A ' 3, Rx- 2,R2 -1,R3 -2, R , Rx- 2,R2 -1,R3 -2, R4 -2,G2) , (?' 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -2, R , Rx- 2fR2 -1,R3 -2, R4 -2,G4) , ( 1 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -2, R , Rx- 2,R2 -1,R3 -3, R4 -1,G1) , (A- 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -3, R , Rx- 2, 2 -1,R3 -3, R4 -1,G3) , (A 1 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -3, R , Rx- 2,R2 -1,R3 -3, R4 -1,G5) , (A« 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -3, R , Rx- 2,R2 -1,R3 -3, R4 -2, G2) , (A' 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -3, R , Rx- 2,R2 -1,R3 -3, R4 -2,G4) , ( 1 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -3, R , Rx- 2,R2 -1,R3 -4, R4 -1,G1) , (?' 3, Rx- 2, R2 -1,R3 - , R , Rx- 2,R2 -1,R3 -4,R4 -1,G3) , (A- 3, Rx- 2, R2 -1, R3 -4, R ,Rx- 2,R2 -1, R3 -4,R4 -1,G5) , (?' 3, Rx- 2, R2 -1#R3 - , R , Rx- 2,R2 -1, R3 -4, R4 -2,G2) , (?' 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -4, R , Rx- 2,R2 -1,R3 -4, R4 -2,G4) , (A- 3, Rx- 2, R2 -1,R3 -4, R , Rx- 2,R2 -2,R3 -1, R4 -1,G1) , (A 3, Rx- 2, R2 -2,R3 -i, R , Rx- 2,R2 -2,R3 R4 -1,G3) , (A 3, Rx- 2, R2 -2#R3 -I R , Rx- 2,R2 -2#R3 R4 -1,G5) , (A 3, Rx- 2, R2 -2,R3 -i, R , Rx- 2, R2 -2,R3 -3, R4 -1,G5) , CA3, Rx- 2, R2 -2,R3 -3 , Rx- 2, R2 -2,R3 -3, R4 -2,G2) , ÍA» 3, Rx- 2, R2 -2,R3 -3 R , Rx- 2, R2 -2,R3 -3, R4 -2,04) , (?' 3, Rx- 2, R2 -2,R3 -3 R , Rx- 2, R2 -2,R3 -4, R4 -1,G1) , (?' 3, Rx- 2, R2 -2,R3 -4 R , Rx- 2, R2 -2, R3 -4, R4 -1,G3) , (?' 3, Rx- 2, R2 -2f R3 -4 R , Rx- 2, R2 -2,R3 -4, R4 -1,G5) , (?' 3, Rx- 2, R2 -2,R3 -4 R , Rx- 2, R2 -2, R3 -4, R4 -2,G2) , (?' 3, Rx- 2, R2 -2, R3 -4 R , Rx- 2, R2 -2,R3 - , R4 -2,G4) , (?' 3, Rx- 2, R2 -2,R3 -4 R ; RX— 3, R2 -1,R3 -1/ R4 -1/G1) , (?' 3, Rx- 3, R2 -1,R3 -1 R ,Rx- 3, R2 -1,R3 -1, R4 -1,G3) , CA3, Rx- 3, R2 -lf R3 -1 R , Rx- 3, R2 -1,R3 -1, R4 -1,G5) , ÍA' 3, Rx- 3, R2 -1,R3 -1 _ ,Rx- 3, R2 -1,R3 -i, R4 -2,G2) , (A 3, Rx- 3, R2 -1,R3 -1 R , Rx- 3, R2 -1,R3 -1, R4 -2,G4) , (A 3, Rx- 3, R2 -1,R3 -1 R , Rx- 3, R2 -1,R3 -2, R4 -1,G1) , (A '3, Rx- 3, R2 -1,R3 -2 R , Rx- .3, R2 -1,R3 -2, R4 -1,03) , (A '3, Rx- 3, R2 -1,R3 -2 R , Rx- 3, R2 -1,R3 -2, R4 -1;G5) , (A '3, Rx- 3, R2 -1,R3 -2 R Rx- 3( R2 -1,R3 -4, R4 -1,G5) , (A 13, Rx Rx- 3, R2 -1,R3 -4, R4 -2,G2) , (A- 3, Rx R2-1,R3 Rx- 3, R2 -1,R3 -4, R4 -2,G4) , (A 1 3, Rx R2-1,R3 Rx- 3, rR2 -27R3 -1, R4 -1,G1) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3, rR2 -2,R3 -1, R4 -1/G3) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3 rR2 -2, R3 -1, R4 -1/G5) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3, , R2 -2,R3 -1, R4 -2, G2) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3 rR2 -2,R3 -i, R4 -2,G4) , (?' 3, Rx R2 - 2 , 3 Rx- 3 ,R2 -2,R3 -2, R4 -1,G1) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3, ,R2 -2,R3 -2, R4 -1,G3) , (?« 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3, rR2 -2,R3 -2, R4 -1/G5) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3, rR2 -2,R3 -2, R4 -2,G2) , (? 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3, rR2 -2,R3 -2, R4 -2,G4) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3, rR2 -2f R3 -3, R4 -1/G1) , (?' 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3 ,R2 -2,R3 R4 -1,G3) , (? 3, Rx R2-2,R3 Rx- 3 rR2 -2,R3 -3, R4 -1,G5) , (? 3, Rx R2-2,R3 , Rx- 1,R2 -1#R3 -1,R4 -1,G5) , (A ' 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -1 , Rx- 1,R2 -1,R3 -1, R4 -2,G2) , (A 1 4, Rx- 1#R2 -1,R3 -1 R ,Rx- 1,R2 -1#R3 -1,R4 -2,G4) , (A1 4, Rx- 1,R2 -1#R3 -1 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -2,R4 -1,G1) , (A ' 4, Rx- 1#R2 -1,R3 -2 R , Rx- 1, R2 -1, R3 -2, R4 -1,G3) , (?' 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -2 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -2,R4 -1,G5) , (A1 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -2 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -2,R4 -2#G2) , (A1 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -2 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -2,R4 -2#G4) , (?' 4, Rx- 1 , R2 -1,R3 -2 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -3,R4 -1,G1) , (A 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -3 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -3,R4 -1,G3) , (A 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -3 R , Rx- 1, R2 -1, R3 -3,R4 -1,G5) , (A 4,Rx- 1, R2 -1, R3 -3 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -3,R4 -2,G2) , (A 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -3 R ,Rx- 1, R2 -1#R3 -3#R4 -2#G4) , (A 4, Rx- 1,R2 -1,R3 -3 R , Rx- 1, R2 -1,R3 -4, R4 -1/G1) , (A 4,Rx- 1,R2 -1,R3 -4 R , Rx- 1,R2 -1,R3 -4,R4 -1,G3) , (A '4, Rx- 1,R2 -1,R3 -4 , Rx- 1,R2 -1,R3 -4,R4 -1,G5) , (A '4, Rx- 1,R2 -1,R3 -4 Rx- 1, R2 -2,R3 -2, R4 -1, G5) , (?' 4, Rx- 1,R2 -2¡ R3 -2 Rx- 1, R2 -2,R3 -2, ,R4 -2t G2) , CA4, , Rx- 1#R2 -2, ,R3 -2 Rx- 1, R2 -2#R3 - t ,R4 -2 , G4) , CA' 4 , Rx- 1,R2 -2, ,R3 -2 Rx- 1, ,R2 -2,R3 -3, R4 -1,rGl) , CA4, , Rx- 1#R2 -2 ,rR3 -3 Rx- 1, ,R2 -2,R3 -3 , (R4 -1,rG3) , ÍA- 4, , Rx- 1,R2 - trR3 -3 Rx- 1,rR2 -2,R3 -3,rR4 -1,rG5) , CA4( ,Rx- 1,R2 -2,rR3 -3 Rx- 1,rR2 -2,R3 -3,r R4 - ,rG2), CA - 4, , Rx- 1, R2 -2, ,R3 -3 Rx- 1 rR2 -2,R3 -3 , , R4 -2 ,rG4) , CA4 ,Rx- 1,R2 -2, FR3 -3 Rx- 1, , R2 -2, R3 -4 ,r 4 -1, ,G1) , CA' 4,i Rx- 1,R2 -2, ,R3 -4 Rx- 1, R2 -2,R3 -4 ,rR4 -1 , -G3) , (A 4 , Rx- 1,R2 -2,rR3 -4 Rx- 1, R2 -2f R3 -4 rR4 -1,r 5) , CA4 , Rx- 1,R2 -2 ,rR3 -4 Rx- 1,rR2 -2,R3 -4 , ,R4 -2,rG2) , CA' 4 ,rRx- 1,R2 -2,rR3 -4 Rx- 1, ,R2 -2,R3 -4 ,rR4 ~21 ,G4) , CA4(rRx- 1,R2 -2,r 3 -4 Rx-2, ,R2 -1,R3 rR4 -1,fGl) , CA 4,fRx- 2,R2 -1, ,R3 -1 Rx~ 2,rR2 -1,R3 -1 rR4 -1J ,G3) , CA4,rRx- 2,R2 -1,rR3 -1 Rx-2, ,R2 -1,R3 -1,r 4 -1,rG5), CA 4, ,Rx- 2,R2 -1 , ,R3 -1 Rx-2 ,R2-1,R3-3,R4-1,G5 (A 4,Rx-2,R2-l,R3-3,R Rx-2/R2-l/R3-3 R4-2,G2 (A Rx-2 R2-1 R3-3 R Rx-2,R2-l,R3-3 R4 - 2 , G4 (A Rx-2 R2-1 R3-3 R Rx-2 ,R2-l,R3-4 R4-1,G1 (A Rx-2 R2-1 R3-4 R Rx-2,R2-l,R3-4 R4 - 1 , G3 (A Rx-2 R2-1 R3-4 R Rx-2,R2-l,R3-4 R4 - 1 , G5 (A Rx-2 R2-1 R3-4 R Rx-2/R2-l/R3-4 R4-2,G2 (A Rx-2 R2-1 R3-4 R Rx-2,R2-l,R3-4 R4-2,G4 (A Rx-2 R2-1 R3-4 R Rx-2, R2-2,R3-1 R4-1/G1 (A Rx-2 R2-2 R3-1 R Rx-2 , R2-2 , R3-1 R4-1,G3 (A Rx-2 R2-2 R3-1 R Rx-2 ,R2-2,R3-1 R4 - 1 , G5 (A Rx-2 R2-2 R3-1 R Rx-2,R2-2,R3-1 R4-2,G2 (A Rx-2 R2-2 R3-1 R Rx-2,R2-2,R3-1 R4-2,G4 (A Rx-2 R2-2 R3-1 R Rx-2,R2-2 ,R3-2 R4-1,G1 (A Rx-2 R2-2 R3-2 R Rx-2,R2-2,R3-2 R4-1#G3 (A Rx-2 R2-2 R3-2 Rx-2 ,R2-2 ,R3-2 R4-l/G5 (A Rx-2 R2-2 R3-2 R Rx- 2 ,R2-2,R3-4 ,R4-1,G5 (A 4,Rx-2,R2-2,R3-4,R Rx-2 R2-2/R3-4,R4-2/G2 (A Rx-2 R2-2 R3-4 R Rx-2 R2-2,R3-4,R4-2,G4 (A Rx-2 R2-2 R3-4 R Rx-3 R2-1,R3-1,R4-1,G1 (A Rx-3 R2-1 R3-1 R Rx-3 R2-1,R3-1,R4-1,G3 (A Rx-3 R2-1 R3-1 R Rx-3 R2-1,R3 -1,R4-1,G5 (A Rx-3 R2-1 R3-1 R Rx-3 R2-1,R3-1,R4-2,G2 (A Rx-3 R2-1 R3-1 R Rx-3 R2-1,R3-1,R4-2,G4 ( Rx-3 R2-1 R3-1 R Rx-3 R2-1,R3-2,R4-1,G1 (A Rx-3 R2-1 R3-2 R Rx-3 R2 - 1 , R3 - 2 , R4 - 1 , G3 (A Rx-3 R2-1 R3-2 R Rx-3 R2-1,R3-2,R4-1,G5 (A Rx-3 R2-1 R3-2 R Rx-3 R2-1,R3-2,R4-2,G2 (A Rx-3 R2-1 R3-2 R Rx-3 R2-1,R3-2,R4-2,G4 (A Rx-3 R2-1 R3-2 R Rx-3 R2-l,R3-3 ,R4-1,G1 (A Rx-3 R2-1 R3-3 R Rx-3 R2-1,R3-3,R4-1,G3 (A Rx-3 R2-1 R3-3 R Rx-3 R2-1,R3-3,R4-1,G5 (A Rx-3 R2-1 R3-3 R ,Rx- 3, R2 -2,R3 -1, R4 -1,G5) , (?' 4,Rx- 3, R2 -2,R3 -1 , Rx- 3, R2 -2,R3 -1,R4 -2,G2) , (?' 4,Rx- 3, R2 -2,R3 -1 R , Rx- 3, R2 -2, R3 -1,R4 -2,G4) , (?' 4 , Rx- 3., R2 -2,R3 -1 R ,Rx- 3, R2 -2,R3 -2#R4 -1,G1) , (?' 4,Rx- 3, R2 -2,R3 -2 R , Rx- 3, R2 -2,R3 -2 ,R4 -1,G3) , (A1 4 , Rx- 3, R2 -2,R3 -2 R , Rx- 3, R2 -2,R3 -2,R4 -1,G5) , (?' 4 , Rx- 3, R2 -2,R3 -2 R i Rx— 3, R2 -2,R3 -2,R4 -2,G2) , (?' 4,Rx- 3, R2 -2,R3 -2 R , Rx- 3, R2 -2,R3 -2,R4 -2, G4) , (?' 4 , Rx- 3, R2 -2f R3 -2 R , RX" 3, R2 -2,R3 -3#R4 -1,G1) , (?' 4 , Rx- 3, R2 -2,R3 -3 R , Rx- 3, R2 -2,R3 -3,R4 -1,G3) , (? 4 , Rx- 3, R2 -2,R3 -3 R , Rx- 3, R2 -2,R3 -3,R4 -1,G5) , (? 4 , Rx- 3, R2 -2,R3 -3 R , RX— 3, R2 -2,R3 -3,R4 -2,G2) , (? 4,Rx- 3, R2 -2, R3 -3 R , RX- 3, R2 -2,R3 -3,R4 -2,G4) , (? 4,Rx- 3, R2 -2,R3 -3 R , RX" 3, R2 -2,R3 -4 ,R4 -1,G1) , (? 4 , Rx- 3, R2 -2 ,R3 -4 R ,RX- 3, R2 -2,R3 -4,R4 -1,G3) , (? 14 , Rx- 3, R2 -2, R3 -4 R , Rx- 3, R2 -2,R3 -4,R4 -1,G5) , (? '4,Rx- 3, R2 -2, R3 -4 R 1) el compuesto, en donde el anillo A' es rupo heterocíclico aromático, que contiene nitróg nte en la presente, referido como el compuest el anillo Á' es A'l), el compuesto, en donde e es fenilo, piridilo, indolilo, bencisox pirazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodiox robenzodioxolanilo (más adelante en la p rido como el compuesto en el cual el anillo A' ompuesto, en donde el anillo A' es fenilo (más a presente, referido como el compuesto en el lo A' es A'3), el compuesto, en donde el anil dilo (más adelante en la presente, referido esto en el cual el anillo ' es A' ), 2) el compuesto, en donde Ry es alquilo ituido con halógeno (más adelante en la p rido como el compuesto en el cual Ry es R independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, rior o amino (más adelante en la presente, refer ompuesto en el cual R3a, R3b, R3c, y R3d son R esto, en donde R3a y R3b, o R3c y R3d s untamente para formar ciclopropilo, cicl opentilo, o ciclohexilo (más adelante en la p rido como el compuesto en el cual R3a, R3b, R3c ) , el compuesto, en donde R3a y R3b, o R3c y R3 0 sustituyente seleccionado de halógeno o rior (más adelante en la presente, referido esto en el cual R3a, R3b, R3c y R3d son R3 uesto, en donde R3a, R3b, y R3c y R3 son todos h adelante en la presente, referido como el comp ual R3a, R3b, R3c y R3d son R3-4), 5) el compuesto, en donde n es 0 a 2, y ca pendientemente halógeno, alcoxi inferior, alqu ) (más adelante en la presente, referido esto en el cual 6 es G2) , el compuesto, en donde ), (ii"), (iV), (V), (?'), (xiii') o (xiV) a i anillo B es piridilo opcionalmente sus inilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcio ituido, isoxazolilo opcionalmente sus tiazolilo opcionalmente sustituido, tiazolo nalmente sustituido, quinolilo opcionalmente sus inolilo opcionalmente sustituido, nafti nalmente sustituido, quinazolinilo opcio ituido o piridopirimidinilo opcionalmente sustitu resente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos selec grupo que consiste del grupo oc de sustituyentes y rior opcionalmente sustituido con uno o más ccionados del grupo de sustituyentes (refe ante en la presente, como el compuesto en el c ustituyente es de 1 a 3 grupos seleccionados d consiste del grupo de sustituyentes y alquilo nalmente sustituido con uno o más grupos selec grupo a de sustituyentes (más adelante en la p ido como el compuesto en el cual G es G4), el co onde G es el (ii;) anterior, R5 es hidrógeno o ior, W1 es O, y el anillo B es piridilo opcio tuido o pirazinilo opcionalmente sustituido, nte, el sustituyente es de 1 a 3 grupos selec rupo que consiste del grupo de sustituyentes y ior opcionalmente sustituido con uno o más cionados del grupo de sustituyentes (más ade esente, referido como el compuesto en el cual G compuestos en los cuales una combinación de Ry; R2a y R2b; R3a, R3b, R3c, y R3d; n, y R4; y G .
,Ry- 1, R2 -1, R3 -2, f R4 -2, ,G4) , (?' i,Ry- 1, R2 -1, ,R3 -2 ,Ry- 1,R2 -1, R3 -3 , , R4 -lt rGl) , (?' i,Ry- 1, ,R2 -1, ,R3 -3 R ,Ry- 1, rR2 -1, R3 -3, ,R4 -1, ,G3) , (?' i/Ry- 1, rR2 -1, rR3 -3 R ,Ry- 1, R2 -1, R3 -3 , rR4 -1, r 5) , (?' i,Ry- 1, ,R2 -1, ,R3 -3 R ,Ry- 1, ,R2 -1, R3 -3 , , R4 -2,G2) , (?' l,Ry- 1, , R2 -1, fR3 -3 R ,Ry- 1, R2 -1, ,R3 -3 , ,R4 -2, ,G4) , (?' i,Ry- 1, R2 -1, ,R3 -3 R ,Ry- 1, R2 -1, , R3 -4 rR4 -1 FG1) , (?' i,Ry- 1, ,R2 -1, ,R3 -4 R Ry- 1 , rR2 -1, rR3 -4, rR4 -1, rG3) , (?' i,Ry- 1, rR2 -1, , R3 -4 R Ry- 1, rR2 -1, ,R3 -4, rR4 -1, ,G5) , (?' i,Ry- 1, , R2 -1, rR3 -4 R /Ry- 1, R2 -1, rR3 -4 , r 4 -2 , rG2) , (?' i,Ry- 1, rR2 -1, (R3 -4 R *Ry- 1, ,R2 -1, rR3 -4, rR4 -2 ,G4) , (?' l,Ry- 1, rR2 -1, rR3 -4 R ,Ry- 1, rR2 -2, f R3 -1 rR4 -1 rGl) , (?' i,Ry- 1, ,R2 - , rR3 -1 R iRy- 1, rR2 -2, -1 , R4 -1 ,G3) , (?' i,Ry- 1, PR2 -2, PR3 -1 R 1, ,R2 -2t rR3 -1, ,R4 -1, ,G5) , (?' i,Ry- 1, ,R2 -2 i rR3 -1 R ,Ry- 1 , , R2 -2i ,R3 -1 rR4 -2, G2) , (?« i,Ry- 1, ,R2 -2, ,R3 -1 R /Ry- 1, R2 -2> , R3 -1 rR4 -2 rG4) , (?' i,Ry- 1, R2 -2, ,R3 -1 R ,Ry- 1, R2 -2,R3 -3, ,R4 -2, G4) , (A ' i,Ry- 1, ,R2 -2, ,R3 -3 ,Ry- 1, R2 -2,R3 - , rR4 -1, Gl) , (?' i,Ry- 1, rR2 -2, rR3 -4 ,Ry- 1, R2 -2,R3 - , ,R4 -1, G3) , (?' l,Ry- 1, R2 -2, ,R3 -4 R ,Ry- 1, R2 -2,R3 - , ,R4 -1, G5) , (?' i,Ry- 1, , R2 -2, , R3 -4 R ,Ry- 1, ,R2 -2,R3 "4 , ,R4 -2,G2) , (?' i/Ry- 1 , , R2 -2, ,R3 -4 R ,Ry- 1, ,R2 -2,R3 -4 , , R4 - , ,G4) , (?' i/Ry- 1, R2 - t ,R3 -4 R ,Ry- 2, rR2 -1,R3 -1, ,R4 -1, ,G1) , (A- i,Ry- 2t rR2 -1 , ,R3 -1 R ,Ry- 2, rR2 -1,R3 -1J rR4 -1, rG3) , (?' l,Ry- 2t rR2 -1, rR3 -1 R ,Ry- 2t ,R2 -1,R3 -1, rR4 -1, rG5) , (?' i,Ry- 2t ,R2 -1,R3 -1 R ,Ry- , , R2 -1, 3 -1, rR4 -2 , rG2) , (?' i,Ry- > rR2 -1 , rR3 -1 R ,Ry- 2t rR2 -1,R3 -1, fR -2, rG4) , (?' l,Ry- 2, rR2 -1, ,R3 -1 R ,Ry- 2, rR2 -1,R3 -2, rR4 -1 rGl) , (?' i,Ry- 2, ,R2 -1, rR3 -2 R ,Ry- 2t , R2 -1,R3 -2] PR4 -1, FG3) , (?' i,Ry- 2> rR2 -1, rR3 -2 R ,Ry- , , R2 -1,R3 -2, PR4 -1, ,G5) , (?' i,Ry- > rR2 -1,R3 -2 R ,Ry- 2, , R2 -1,R3 - , rR4 -2 G2) , (?' i,Ry- 2, rR2 -1, ,R3 -2 R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -2, rR4 -2 ,G4) , (?' i,Ry- 2, , R2 -1, ,R3 -2 R 2, R2 -1, R3 -4,r 4 -2,>G4) , ( 1 i,Ry- 2t,R2 -1,rR3 -4 Ry-2,rR2 -2,rR3 -1, ,R4 -1, ,G1), (A- i,Ry- 2,rR2 -2,rR3 -1 ,Ry-2, , R2 -2, ,R3 -i.rR4 -1( ,G3) , ( 1 i,Ry- 2>rR2 -2,rR3 -1 /Ry- ,fR2 -2,rR3 -1,R4 -1,rG5) , ( ' i,Ry- 2trR2 -2,rR3 -1 * Ry-2. , R2 -2,rR3 -1 ,R4 -2, ,G2) , (A ' i,Ry- 2, , R2 -2,rR3 -1 ,Ry-2, ,R2 -2, ,R3 -1; ,R4 -2, - G4 ) , (A ' i,Ry- 2t ,R2 -2 , ,R3 -1 /Ry- 2 rR2 -2 rR3 -2, , R4 -1,rGl) , (A 1 i,Ry-2, ,R2 -2,rR3 -2 Ry-2 , R2 -2, , R3 -2(fR4 -1,rG3), (A ' l,Ry- , , R2 -2 ,rR3 -2 /Ry-2,rR2 -2,rR3 -2,rR4 -1,rG5) , (?' l,Ry-2,rR2 -2,rR3 -2 ,Ry-2,rR2 -2 ,rR3 -2,rR4 - , ,G2) , (?' i,Ry- 2> , R2 -2,rR3 -2 ,Ry-2 ,R2 -2 ,rR3 rR4 -2 G4) , (?' ifRy-2,rR2 -2,rR3 -2 ,Ry-2.rR2 -2( ,R3 -3, ,R4 -1,rGl) , (A1 i,Ry- , ,R2 -2, ,R3 -3 ,Ry-2,rR2 -2 ,r 3 -3 rR4 -1 rG3) , (?' i,Ry- 2,rR2 -2 rR3 -3 Ry-2, ,R2 -2,rR3 -3,R4 -1,rG5) , (A' i,Ry-2, ,R2 -2, ,R3 -3 /Ry- 2, R2 -2 ,rR3 -3 ,rR4 -2,rG2) , (A- i,Ry- 2,rR2 -2,rR3 -3 iRy-2,rR2 -2, , R3 -3,rR4 -2 ,G4) , (A- i,Ry- , , R2 -2,rR3 -3 ,Ry- 1, R2 -1,R3 -1,,R4 -2t,G4) , ( 12,Ry- 1, R2 -1, R3 -1 iRy- 1, R2 -1,R3 -2, ,R4 -1, Gl) , (A 1 2,Ry- 1,rR2 -1, ,R3 -2 R 1, R2 -1,R3 -2 ,rR4 -1,G3) , (A1 2,Ry- 1, ,R2 -1,fR3 -2 R ,Ry- 1,rR2 -1,R3 -2,rR4 -1,rG5) , (?' 2,Ry- 1, ,R2 -1,rR3 -2 R ,Ry- 1, R2 -1,R3 -2trR4 -2, ,G2) , (?' 2,Ry- 1,rR2 -1,rR3 -2 R >Ry- 1,rR2 -1,R3 -2 r 4 -2,r 4) , (A- 2,Ry- 1,rR2 -1,r 3 -2 R /Ry- 1,rR2 -1,R3 -3 , ,R4 -1. ,G1), (?' 2,Ry- 1, ,R2 -1 , ,R3 -3 R ,Ry- 1, ,R2 -1,R3 -3 rR4 -1,rG3) , (A- 2,Ry- 1, R2 "I 1 ,R3 -3 R ,Ry- 1, R2 -1,R3 -3 , ,R4 -1,rG5) , (?' 2,Ry- 1, ,R2 -1, ,R3 -3 R ,Ry- 1,rR2 -1,R3 -3 rR4 -2 ,G2) , (?' 2,Ry- 1,rR2 -1,rR3 -3 R *Ry- 1, , R2 -1,R3 -3 ,rR4 rG4) , (?' 2,Ry- 1,rR2 -1, ,R3 -3 R ,Ry- 1,rR2 -1,R3 -4 rR4 -1,rGl) , (?' 2,Ry- 1, ,R2 -1,rR3 -4 R ,Ry- 1, ,R2 -1,R3 -4 -1 rG3) , (?' 2,Ry- 1,rR2 -1,R3 -4 R /Ry- 1,rR2 -1,R3 - ,fR4 -1,rG5) , (?' 2,Ry- 1, , R2 -1, ,R3 -4 R Ry- 1, ,R2 -1,R3 -4 ,R4 -2 rG2) , (?' 2,Ry- 1, R2 -1, ,R3 -4 R /Ry- 1, R2 -1,R3 -4,rR4 -2, ,G4), (?' 2,Ry- 1, ,R2 -1, ,R3 -4 R ,Ry- 1#R2 -2,R3 -2, R4 -2,G4) , (A ' 2,Ry- 1,R2 -2, R3 -2 iRy- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -1,G1) , (A1 2,Ry- 1, R2 -2,R3 -3 R 1,R2 -2,R3 -3, R4 -1,G3) , (A ' 2,Ry- 1,R2 -2, R3 -3 R ,Ry- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -1,G5) , (A» 2,Ry- 1,R2 -2, R3 -3 R ,Ry- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -2,G2) , (?' 2,Ry- 1#R2 -2, R3 -3 R ,Ry- 1,R2 -2,R3 -3, R4 -2,G4) , (?' 2,Ry- 1,R2 -2, R3 -3 R /Ry- 1,R2 -2,R3 -4, R4 -1,G1) , (?' 2,Ry- 1,R2 "2, R3 -4 R #Ry- 1,R2 -2,R3 -4, R4 -1/G3) , (?' 2,Ry- 1,R2 '2, R3 -4 R Ry- 1,R2 -2, R3 -4, R4 -1,G5) , (?' 2,Ry- 1,R2 -2, R3 -4 R ,Ry- 1,R2 -2,R3 -4, R4 -2,02) , (?' 2,Ry- 1#R2 -2, R3 -4 R ,Ry- 1,R2 -2,R3 -4,R4 -2,G4) , (?' 2,Ry- 1,R2 -2, R3 -4 R ,Ry- 2,R2 -1,R3 -1 R4 -1,G1) , CA2,Ry- 2,R2 -1, R3 -1 R ,Ry- 2,R2 -1,R3 R4 -1,G3) , ÍA' 2,Ry- 2,R2 -1, R3 -1 R Ry- 2,R2 -1#R3 -1, R4 -1,G5) , CA2,Ry- 2,R2 -1,R3 -1 R ,Ry- 2,R2 -1,R3 -1, R4 -2,G2) , ÍA 2,Ry- 2,R2 -1, R3 -1 R /Ry- 2,R2 -1, R3 -1, R4 -2,G4) , (A 2,Ry- 2,R2 -1, R3 -1 R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -3, R4 - 2 , G4 ) , (A» 2,Ry- 2, ,R2 -1, R3 -3, ,Ry- 2, R2 -1,R3 -4, R4 -1,G1) , ( ' 2,Ry- 2, ,R2 -1, ,R3 -4, R ,Ry- 2, R2 -1, R3 -4, R4 -1/G3) , ( 1 2,Ry- 2, , R2 -1, rR3 -4, R ,Ry- 2,R2 -1,R3 -4, R4 -1/G5) , ( 1 2,Ry- , rR2 -1, ,R3 -4, R Ry- 2, ,R2 -1,R3 -4, R4 -2,G2) , ( ' 2,Ry- 2, rR2 -1, ,R3 -4, R ,Ry- t rR2 -1,R3 -4, R4 -2,G4) , (?' 2,Ry- 2, rR2 -1, ,R3 -4, R /Ry- k ,R2 -2,R3 -1, R4 -1/G1) , (?' 2,Ry- 2, rR2 -2t , R3 -i, R ,Ry- 2, , R2 -2, R3 -1, R4 -1,G3) , (?' 2,Ry- 2 , ,R2 -2, ,R3 -i, R fRy- 2 rR2 -2,R3 R4 -1/G5) , (?' 2,Ry- { rR2 -2, , R3 -i, R /Ry- 2, , R2 -2,R3 -i, R4 -2,0,2) , (?' 2,Ry- 2 ,R2 -2, rR3 -i, R ,Ry- 2 ,R2 -2,R3 -1, R4 -2,G4) , (?' 2,Ry- 2 ,R2 -2, rR3 -1 R ,Ry- 2 rR2 -2,R3 -2, R4 -1,G1) , (?' 2,Ry- 2 rR2 -2, rR3 R 2 , R2 -2,R3 -2, R4 -1,G3) , (?' 2,Ry- 2 fR2 -2{ r R3 ' , R ,Ry- 2 rR2 -2,R3 -2, R4 -1,G5) , (?' 2,Ry- 2 rR2 -2 rR3 -2, R ,Ry- 2 rR2 -2 , R3 -2, R4 -2,G2) , (? 2,Ry- 2 rR2 -2 , R3 -2, R , y- 2 rR2 -2,R3 -2, R4 -2,G4) , (?' 2,Ry- 2 rR2 -2, (R3 -2, R 2 , R2 -2,R3 -4, R4 -2,G4) , (A- 2,Ry- 2,R2 -2t,R3 -4 ,Ry- 1 j R2 -1,R3 -1,R4 -1,rGl) , A3,Ry- 1,R2 -1, R3 -1 R /Ry- 1, R2 -1,R3 -1, R4 -1,rG3) , ÍA" 3,Ry- 1,R2 -1, R3 -1 R /Ry- 1, R2 -1,R3 -1, R4 -1, ,G5) , ( ' 3,Ry- 1, R2 -1, ,R3 -1 R ,Ry- 1,rR2 -1,R3 R4 -2i ,G2) , (A 1 3,Ry- 1,R2 -1,fR3 -1 R ,Ry- 1,rR2 -1,R3 -1, R4 -2tG4) , CA3,Ry- 1,R2 -1, R3 -1 R /Ry- 1,rR2 -lf R3 -2, R4 -1,rGl) , CA' 3,Ry- 1,R2 -1, ,R3 -2 R iRy- 1, , R2 -1, R3 -2, R4 -1 r 3) , CA3,Ry- 1,R2 -1,rR3 -2 R iRy- 1, , R2 -1,R3 -2, R4 -1 rG5) , ÍA' 3,Ry- 1,R2 -1, 3 -2 R ,Ry- 1 ,R2 -1, R3 -2, R4 -2,rG2) , (?' 3,Ry- 1,R2 -1, ,R3 -2 R ,Ry- 1, R2 -1,R3 -2, R4 -2 rG4) , (?' 3,Ry- 1, R2 -1, ,R3 -2 R ,Ry- 1,rR2 -1,R3 -3, R4 Gl) , (?' 3,Ry- 1#R2 -1,rR3 -3 R ,Ry- 1,rR2 -1,R3 -3, R4 -1 r 3) , (?' 3,Ry- 1,R2 -1, ,R3 -3 R /Ry- 1 ,rR2 -1,R3 -3, R4 -1 , G5) , (?' 3,Ry- 1,R2 -1 ( FR3 -3 R ,Ry- 1, ,R2 -1,R3 -3, R4 -2 , G2) , (?' 3,Ry- 1,R2 -1,rR3 -3 R ,Ry- 1(rR2 -1,R3 -3, R4 -2 , ,64) , (?' 3, y- 1,R2 -i. ,R3 -3 R /Ry- 1, R2 -2,R3 -1, R4 -2, G4) , (A» 3, Ry- 1#R2 - , rR3 -1 ,Ry- 1, R2 -2, R3 -2, R4 -1 , r Gl ) , (A ' 3, Ry- 1,R2 - , rR3 -2 R 1, rR2 -2,R3 -2, rR4 -1, -G3) , (A- 3, Ry- 1,R2 -2t rR3 -2 R ,Ry- 1, R2 -2,R3 -2, rR4 -1, G5) , ( 1 3, Ry- 1,R2 -2, rR3 -2 R iRy- 1, rR2 -2,R3 -2, rR4 -2, G2) , (A ' 3, Ry- 1,R2 -2, ,R3 -2 R ,Ry- 1, , R2 -2,R3 - , , R4 -2, ,G4) , (A ' 3, Ry- 1#R2 -2, rR3 -2 R ,Ry- 1, rR2 -2, R3 -3, ,R4 -1, ,G1) , ( ' 3, Ry- 1,R2 -2 ,R3 -3 R ,Ry- 1, ,R2 -2,R3 -3, rR4 -1, (G3) , (?' 3, Ry- 1,R2 -2 , ,R3 -3 R y- 1, ,R2 -2,R3 -3, rR4 -1, rG5) , (?' 3, Ry- 1,R2 r 3 -3 R ,Ry- 1, , R2 -2,R3 -3, rR4 -2 rG2) , (?' 3, Ry- 1,R2 -2 r 3 -3 R /Ry- 1, R2 -2,R3 -3 rR4 -2, rG4) , (?' 3, Ry- 1,R2 -2, rR3 -3 R ,Ry- 1, ,R2 -2,R3 -4 rR4 -1, rGl) , (?' 3, Ry- 1,R2 -2, rR3 -4 R /Ry- 1; rR2 -2,R3 -4i rR4 -1, rG3) , (?' 3, Ry- 1,R2 -2 rR3 -4 R ,Ry- 1, rR2 -2,R3 -4 rR4 -1, rG5) f (?' 3, Ry- 1,R2 -2 rR3 -4 R ,Ry- 1, rR2 -2,R3 -4 rR4 -2, rG2) , (?' 3, Ry- 1 / R2 -2 PR3 -4 R *Ry- 1- ,R2 -2,R3 -4 , rR4 -2 , ,G4) , (?' 3, Ry- 1,R2 -2, ,R3 -4 R iRy- 2, R2 -1,R3 -2 ,R4 -2,G4) , (A13, Ry- , ,R2 -1, R3 -2 ,Ry- 2, R2 -1,R3 -3,R4 -1,G1) , ( ' 3, Ry- 2, rR2 -1, R3 -3 R 2, R2 -1,R3 -3,R4 -1/G3) , (A1 3, Ry- 2, rR2 -1, R3 -3 R iRy- 2, rR2 -1,R3 -3, R4 -1,G5) , ( ' 3, Ry- 2, ,R2 -1, ,R3 -3 R ,Ry- 2, rR2 -1,R3 -3,R4 -2,G2) , (A ' 3, Ry- , , R2 -1, ,R3 -3 ,Ry- 2, ,R2 -1,R3 -3,R4 -2,G4) , (A ' 3, Ry- 2. r R2 -1, ,R3 -3 R ,Ry- 2> rR2 -1,R3 -4,R4 -1,G1) , ( 1 3, Ry- 2, ,R2 -1, rR3 -4 R ,Ry- 2, rR2 -1,R3 -4,R4 -1,G3) , (?' 3, Ry- 2 t PR2 -1, r R3 -4 2{ rR2 -1,R3 -4 , R4 -1/G5) , (?' 3, Ry- , FR2 -1, r 3 -4 ,Ry- 2t f R2 -1#R3 -4,R4 -2,G2) , (?' 3, Ry- 2, , R2 -1, ,R3 -4 R iRy- 2, , R2 -1,R3 -4,R4 -2,G4) , (?' 3, Ry- 2 rR2 -1, rR3 -4 R ,Ry- 2t ,R2 -2, R3 -lf R4 -1,G1) , (?' 3, Ry- 2, ,R2 -2, rR3 -1 R ,Ry- 2, ,R2 -2f R3 -1,R4 -1,G3) , (?' 3, Ry- 2i ,R2 -2, ,R3 -1 R ,Ry- 2, PR2 -2, R3 -1,R4 -1 G5) , (?' 3, Ry- 2 rR2 -2 , rR3 -1 R ,Ry- 2, ,R2 -2,R3 -1,R4 -2fG2) , (?' 3, Ry- 2 rR2 -2( rR3 -1 ,Ry- 2, rR2 -2,R3 -1,R4 -2,G4) # (?' 3, Ry- 2 rR2 -2, rR3 -1 R ,Ry- 2, R2 -2,R3 -3, R4 -2,G4) , ( 13,Ry- 27R2 -2, R3 -3 2, R2 -2,R3 -4, R4 -1,G1) , CA3,Ry- 2,R2 -2,R3 -4 ,Ry- 2, R2 -2,R3 -4, R4 -1,G3) , ÍA' 3,Ry- 2,R2 -2,R3 -4 R ,Ry- 2, R2 -2,R3 -4, R4 -1,G5) , CA3,Ry- 2,R2 -2,R3 -4 R ,Ry- 2, R2 -2,R3 -4, R4 -2,0,2) , ÍA' 3,Ry- 2,R2 -2#R3 -4 R ,Ry- 2, ,R2 -2,R3 - , R4 -2,G4) , CA3,Ry- 2,R2 - 2 , R3 -4 R ,Ry- 1, R2 -1,R3 R4 -1,G1) , ÍA- 4,Ry- 1,R2 -1, R3 -1 R Ry- 1, ,R2 -1,R3 -1, R4 -1/G3) , CA4,Ry- 1, R2 -1,R3 -1 R ,Ry- 1, rR2 -1,R3 -1/ R4 -1/G5) , CA' 4,Ry- 1,R2 -1,R3 -1 R ,Ry- 1, ,R2 -1#R3 -1, R4 -2,G2) , (A- 4,Ry- 1,R2 -1,R3 -1 R ,Ry- 1, , R2 -1,R3 -1, R4 -2, G4) , CA4,Ry- 1#R2 -1,R3 -1 Ry- 1, rR2 -1,R3 -2, R4 -1,G1) , ÍA' 4,Ry- 1, R2 -1,R3 -2 ,Ry- 1 f R2 -1,R3 -2, R4 -1,G3) , (A- 4,Ry- 1,R2 -1,R3 -2 R ,Ry- 1 PR2 -1,R3 -2, R4 -1,G5) , (A 4,Ry- 1,R2 -1,R3 -2 ,Ry- 1 rR2 -1,R3 -2, R4 -2,G2) , (A 4,Ry- 1,R2 -1,R3 -2 ,Ry- 1, ,R2 -1,R3 -2, R4 -2,G4) , (A1 4,Ry- 1,R2 -1,R3 -2 ,Ry- 1, R2 -1, R3 -4#R4 -2, G4) , (A- 4,Ry- 1, R2 -1,R3 -4 ,Ry- 1, R2 -2, ,R3 -1,R4 -lt rGl) , (A- 4,Ry- 1, ,R2 -2,R3 -1 R ,Ry- 1, R2 -2, R3 -1,R4 -11 rG3) , (?' 4,Ry- 1, R2 -2#R3 -1 R ,Ry- 1, R2 - , R3 -1,R4 -1, rG5) , (?' 4,Ry- 1, ,R2 -2,R3 -1 R ,Ry- 1, R2 - , ,R3 -1#R4 -2, ,02) , (A- 4,Ry- 1, rR2 -2, R3 -1 R ,Ry- 1, R2 - , rR3 -1,R4 -2, ,G4) , (?' 4,Ry- 1, rR2 -2,R3 -1 R /Ry- 1, R2 -2, ,R3 -2#R4 -1, -Gl) , (?' 4,Ry- 1, rR2 -2,R3 -2 R /Ry- 1, R2 -2, , R3 -2,R4 -1, ,G3) , (?' 4,Ry- 1, ,R2 -2,R3 -2 R Ry- 1 , rR2 -2 , rR3 -2,R4 -1, rG5) , (?' 4 , Ry- 1, rR2 -2, R3 -2 R ,Ry- 1, rR2 -2, ,R3 -2,R4 -2 , rG2) , (?' 4,Ry- 1, rR2 -2,R3 -2 R ,Ry- 1 rR2 -2 rR3 -2,R4 -2 ,G4) , (A 4,Ry- 1, R2 -2,R3 -2 R ,Ry- 1 , R2 -2, ,R3 -3 , R4 -1 rGl) , (?' 4,Ry- 1, ,R2 -2,R3 -3 R /Ry- 1, rR2 -2, rR3 -3, R4 -1 rG3) , (A 4,Ry- 1 ,R2 -2,R3 -3 R /Ry- 1 ,R2 -2 ,R3 -3#R4 rG5) , (A 4,Ry- 1, , R2 -2#R3 -3 R ,Ry- 1 ,R2 -2 ,R3 -3, R4 -2 ,G2) , (A 4,Ry- 1, rR2 -2,R3 -3 R ,Ry- 1, , R2 -2, (R3 -3,R4 -2 rG4) , (A 4,Ry- 1, rR2 -2,R3 -3 R 2, R2 -1,R3 -1, R4 -2,G4) , (A ' 4,Ry- 2, ,R2 -1, R3 -1, 2, R2 -1,R3 -2, R4 -1,G1) , (A» 4,Ry- t rR2 -1, R3 -2, R Ry- 2, R2 -1,R3 -2, R4 -1/G3) , (A · 4,Ry- 2t rR2 -1, R3 -2, R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -2, ,R4 -1/G5) , (A» 4,Ry- 2, ,R2 -1, R3 -2, R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -2{ ,R4 -2,G2) , (?' 4,Ry- 2, ,R2 R3 -2, R /Ry- 2, R2 -1,R3 -2, ,R4 -2,G4) , (?' 4,Ry~ 2, rR2 R3 -2, R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -3, r R4 -1/G1) , (?' 4,Ry- 2, rR2 -1, ,R3 -3, R /Ry- 2, R2 -1,R3 -3, rR4 - 1 , G3 ) , (?' 4,Ry- 2, ,R2 -1, rR3 -3, R /Ry- 2, R2 -1,R3 -3, R4 -1,G5) , (?' 4,Ry- 2 ,R2 -1, ,R3 -3, R ,Ry- 2, R2 -1#R3 -3, rR4 - 2 , G2 ) , (A- 4,Ry- 2 rR2 rR3 -3, R /Ry- 2, R2 -1#R3 -3 rR4 -2,G4) , (A' 4,Ry- 2, rR2 -1, rR3 -3, R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -4 ,R4 -1/G1) , (A- 4,Ry- 2 rR2 -1, R3 -4 , R *Ry- 2, R2 -1,R3 -4, rR4 -1,G3) , (A 1 4,Ry- 2, rR2 ,R3 -4, R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -4 rR4 -1/G5) , (A- 4,Ry- 2t , R2 -1, ,R3 -4, R ,Ry- 2, R2 -1,R3 -4 rR4 -2,G2) , (?' 4,Ry- 2 rR2 -1, R3 -4, R ,Ry- 2, R2 -1#R3 -4 PR4 - 2 , G4 ) , (A 1 4,Ry- 2 rR2 -1, ,R3 -4, R , R2 -2, R3 -2, R4 -2,G4) (A»4,Ry-2,R2-2,R3-2,R ,Ry- 2, R2 -2, R3 -3, R4 -1,G1) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R Ry- 2,R2 -2,R3 -3, R4 -1,G3) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R /Ry- 2, R2 -2, R3 -3, R4 -1,G5) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R #Ry- 2, R2 -2, R3 -3, R4 -2,G2) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-3,R /Ry- 2, R2 -2, R3 -3, R4 -2,G4) ( A 14 , Ry- 2 , R2 - 2 , R3 - 3 , R ,Ry- 2, R2 -2, R3 -4, R4 -1,G1) (A'4,Ry-2,R2-2,R3-4,R Ry- 2, R2 "2, R3 -4, R4 -1,G3) <A' 4 ,Ry-2 , R2-2,R3-4,R #Ry- 2, R2 -2, R3 - , R4 -1,G5) ( A 14 , Ry- 2 , R2 - 2 , R3 - 4 , R Ry- 2, R2 -2, R3 -4, R4 -2,G2) (A'4/Ry-2/R2-2/R3-4,R /Ry- 2, R2 -2, R3 -4, R4 -2, G4) (?' 4 , Ry-2 ,R2-2,R3-4,R4 - es fenilo, piridilo, indolilo, benzoisox pirazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzodiox robenzodioxolanilo (más adelante en la p ido como el compuesto en el cual el anillo A' ompuesto, en donde el anillo A' es fenilo (más a presente, referido como el compuesto en el o A' es A' 3), el compuesto, en donde el anill ilo (más adelante en la presente, referido esto en el cual el anillo A' es A'4), 2) el compuesto, en donde R1 es opcio ituido alquilo inferior (más adelante en la p ido como el compuesto en el cual R1 es Rl esto, en donde R1 es metilo (más adelante nté, referido como el compuesto en el cual R es 3) el compuesto, en donde R2a y R2b son endientemente hidrógeno, alquilo o acilo infer eno y alquilo inferior (más adelante en la p ido como el compuesto en el cual R y R son R esto, en donde R3c y R3d son todos hidróge nte, en la presente, referido como el compuest R3c y R3d son R3-3) , 5) el compuesto, en donde n es 0 a 2, y ca endientemente halógeno, alcoxi inferior, alq ior, alquiltio inferior, oxo, o alquilenodioxi adelante en la presente, referido como el comp ual R4 es R4-1) , el compuesto, en donde n es 0 R4 es independientemente halógeno (más adelant nte, referido como el compuesto en el cual R4 es 6) el compuesto, en donde G es el (ii) , (Í (xiii) , o (xiv) anterior (más adelante en la p ido como el compuesto en el cual G es Gl) , el co onde G es el (?'), (ii"), (iV), (V ) , ( ' ) , ( nalmente sustituido, quinazolinilo opcio tuido o piridopirimidinilo opcionalmente sustit esente, el sustituyente es de 1 a 3 grupos selec grupo que consiste del grupo a sustituyentes y ior opcionalmente sustituido con uno o más cionados del grupo ce de sustituyentes (más ade resente, referido como el compuesto en el cual G r ompuesto, en donde G es el (?') anterior, y el piridilo opcionalmente sustituido, pi nalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sus zolilo opcionalmente sustituido, benzot nalmente sustituido, tiazolopiridilo opcio ituido, quinolilo opcionalmente sustituido, isoq onalmente sustituido, naftiridinilo opcio ituido, quinazolinilo opcionalmente sustit dopirimidinilo opcionalmente sustituido, en la p rupo que consiste del grupo a de sust ituyentes y ior opcionalmente sustituido con uno o más cionados del grupo a de sustituyentes , (más ade resente, referido como el compuesto en el cual G compuestos en los cuales una combinación de R2a y R2b, R3C y R3d, n y R\ y G es como sigue. ,R1 -1,R2 -1,R3 R4 -1,G1) , (A Rl- 1,R2 -1,R3 -1/ R ,R1 -1,R2 -1,R3 -i, R4 -1/G3) , (A '1/ Rl- 1,R2 -1,R3 -1, R ,R1 -1,R2 -1,R3 -i, R4 -1,G5) , (A ' 1 / Rl- 1,R2 -1,R3 -i, R ,R1 -1,R2 -1,R3 -i, R4 -2,G2) , (A •i, Rl- 1, R2 -1,R3 -i, R ,R1 -1,R2 -1,R3 -i, R4 -2,G4) , (A 11 / Rl- 1,R2 -1,R3 -i, ,R1 -1,R2 -1#R3 -2, R4 -1,G1) , (A ?, Rl- 1,R2 -1,R3 -2, R ,R1 -1,R2 -1,R3 -2, R4 -1/G3) , (A ' 1 / Rl- 1,R2 -1,R3 -2, R ,R1 -1,R2 -1,R3 ~™ 2 f R4 -1,G5) (A 11 / Rl- 1,R2 -1,R3 -2, R ,R1 -1,R2 -1,R3 -2, R4 -2,G2) (A ' 17 R ~ 1, R2 -1,R3 -2, R ,R1 -1, R2 -1#R3 -2, R4 -2,G4) (A ' 1 / Rl- 1, R2 -1,R3 -2, R ,R1 -1,,R2 -2, R3 -1, R4 -2,-G4) , (A 11, R1 -1,R2 -2,,R3 -1 ,R1 -1 ( ,R2 -2t ,R3 -2, ,R4 -1, ,G1) , ( 1 1( , R1 -1,R2 - ,rR3 -2 R , Rl R2 -2, R3 -2 , ,R4 -ltrG3) , (A · 1, R1 -1,R2 -2, F R3 -2 R ,R1 -1,rR2 -2t R3 -2 ,rR4 -1,G5) , (A ' 1, R1 -1,R2 -2¡ ,R3 -2 R #R1 -1,rR2 -2trR3 -2t PR4 -2, ,02) t (A 1 1, ,R1 -1,R2 '2,rR3 -2 R ,R1 -1,rR2 - trR3 -2,rR4 -2,G4) , (A ' 1, ,R1 -1, R2 -2 ,r 3 -2 R ,R1 -1 ,rR2 - , , R3 -3,fR4 -1, Gl) , (?' 1, Rl -1,R2 -2,R3 -3 R ,R1 -1, , R2 - , , R3 -3 tfR4 -1 r G3) , (?' 1, ,R1 -1,R2 -2 rR3 -3 R ,R1 -1, ,R2 -2, ,R3 -3,rR4 -1,rG5) , (?' 1, ,R1 -1,R2 -2,rR3 -3 R , Rl -1, R2 - , ,R3 -3 rR4 -2,rG2) , (A» 1, Rl -1,R2 -2, ,R3 -3 R /Rl -1, R2 -2 ( ,R3 -3 ,R4 -2 rG4) # (?' 1, Rl -1,R2 -2, ,R3 -3 R ,R1 -2 ,rR2 -1, PR3 -1,rR4 -1,rGl) , (?' 1, ,R1 -2,R2 -1,rR3 -1 R ,R1 -2, , R2 -1,R3 -1 rR4 pG3) , (?' 1, , Rl -2,R2 -1,rR3 -1 R , Rl -2t R2 -1, ,R3 r 4 -1 5) , (?' 1, Rl -2,R2 -1, ,R3 -1 R ,R1 -2,rR2 -1,rR3 ¦i.r R -2 rG2) # (?' 1, , Rl -2,R2 -1 rR3 -1 R ,R1 -2, R2 -1,r -1,r 4 -2, ,G4) , (?' 1,rRl -2,R2 -1,rR3 -1 R ,R1 -2, R2 -1, R3 -3, R4 -2,04) , ( 11, Rl -2, R2 -1,R3 -3 ,R1 -2, R2 -2, R3 *L f R4 -1,G1) , (?' 1/ Rl -2 , R2 -2,R3 -1 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -1, R4 -1,G3) , (?' 1, Rl ,R2 -2,R3 -1 R ,R1 -2, R2 -2, R3 R4 -1,G5) , (?' 1, Rl '2,rR2 -2,R3 -1 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -i, R4 - 2 , G2 ) , (?' 1, Rl -2, ,R2 -2,R3 -1 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -1/ R4 -2,G4) , (?' 1, Rl -2,rR2 -2,R3 -1 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -2, R4 -1,G1) , (?' 1, Rl -2 ,rR2 -2,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -2, R4 -1/G3) , (?' 1, Rl -2,rR2 -2,R3 -2 R #R1 -2, R2 -2, R3 -2, R4 -1,G5) , (?' 1, Rl -2,rR2 -2#R3 -2 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -2, R4 -2,G2) , (?' 1, Rl -2 , , R2 -2,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -2, R4 -2,G4) , (?' 1,R1 -2 rR2 -2, R3 -2 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -3, R4 -1,G1) , - (?' 1, Rl -2 , R2 -2,R3 -3 R / Rl -2, R2 R!3 -3, R4 -1,G3) , (?' 1, Rl -2 rR2 -2,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -3, R4 -1,G5) , (?' 1, Rl -2 , R2 -2,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -3, R4 -2,G2) , (?' 1, Rl -2 , R2 -2,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -2, R3 -3, R4 -2,G4) , (? 1, Rl -2 , R2 -2,R3 -3 R , Rl- 1,R2 -1,R3 -2,R4 -2,G4) , (A' 2> Rl- 1,R2 -1,R3 -2 / Rl— 1,R2 -1,R3 -3,R4 -1,G1) , ( ' 2, Rl- 1,R2 -1,R3 -3 R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3,R4 -1/G3) , (A' 2, Rl- 1,R2 -1,R3 -3 R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3,R4 -1/G5) , (A- 2,rRl" 1,R2 -1,R3 -3 R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3, R4 -2,G2) , (A- 2, FR1- 1,R2 -1, R3 -3 R ,R1- 1,R2 -1,R3 -3,R4 - 2 , G4 ) , (A- 2, Rl- 1,R2 -1#R3 -3 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1,R4 -1/G1) , (A- < ,R1- 1, R2 -2,R3 -1 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, R4 -1/G3) , (A- 2trRl" 1,R2 -2,R3 -1 R ,R1- 1,R2 -2, R3 -1,R4 -1,G5) , (A' 2 PRI- 1,R2 -2, R3 -1 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1,R4 -2,G2) , (A- 2 rRl- 1, R2 -2,R3 -1 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1,R4 -2,G4) , (A1 2,rRl" 1#R2 -2,R3 -1 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2,R4 -1/G1) , (A- 2 rRl- 1,R2 -2, R3 -2 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2,R4 -1/G3) , (A 2 rRl" 1,R2 -2,R3 -2 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2,R4 -1/G5) , (A- 2 rRl" 1,R2 -2,R3 -2 R ,R1- 1,R2 -2#R3 -2, R4 -2,G2) , (?' 2 rRl" 1,R2 -2, R3 -2 R , 1- 1,R2 -2#R3 -2,R4 -2,G4) , (A 2 ,R1- 1#R2 -2,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -1,,R4 - 2 , G4) , (A ' 2,fRl - 2 trR2 -1,R3 -1 ,R1 -2, R2 -1,R3 - , R4 -1, Gl) , CA2, Rl -2,rR2 -1,R3 -2 R i Rl -2, R2 -1,R3 -2, R4 -1, G3) , ÍA' , , Rl - ,rR2 -1,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -2, ,R4 -lt -G5) , CA2 t ,R1 -2, ,R2 -1,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -1,R3 - , R4 - ,rG2) , ÍA' 2, Rl -2, , R2 -1,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -2, R4 -2, -G4) , (?' 2, ,R1 -2, , R2 -1,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -3, ,R4 -1, , Gl ) , (?' 2, ,R1 -2, ,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -3, -1;rG3) , (?' 2,fRl -2,rR2 -1,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -3 ,rR4 -1, ,G5) , (?' 2 , Rl -2,rR2 -1,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -1,R3 ,R4 -2 , ,G2) , (A- 2, ,R1 -2,rR2 -1,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -3, , R4 ,G4) , (?' 2, ,R1 -2,rR2 -1,R3 -3 R / Rl ~~ 2 ^ R2 -2,R3 -1,rR4 -1, ,G1) , CA2, ,R1 -2 ,rR2 -2#R3 -1 R ,R1 -2, R2 -2,R3 -1, P 4 -1 ,G3) , ÍA' 2,rRl - , ,R2 - 2 , R3 -1 R , Rl R2 -2,R3 -1 ,R4 -1 rG5) , (A1 2,fRl -2,rR2 -2,R3 -1 R ,R1 -2, R2 -2,R3 -1,fR4 -2, ,G2) , (A- 2, , Rl -2,rR2 -2#R3 -1 R ,R1 - , R2 -2,R3 -1 ,R4 -2 ,rG4) , (A1 2 ,Rl -2 ,rR2 -2,R3 -1 R ,R2-2,R3-3,R4-2,G4 (A 2;R1-2,R2-2,R3 R2-1,R3-1# 4-1,G1 (A Rl-1/R2-1 R3 R2-1,R3-1,R4-1,G3 (A R1-1,R2-1 R3 R2-1,R3-1,R4-1,G5 (A R1-1,R2-1 R3 R2-1,R3-1,R4-2,G2 (A R1-1,R2-1 R3 R2-1,R3 1, R4-2,G4 (A R1-1,R2-1 R3 R2-1,R3 2, R4-1,G1 (A R1-1,R2-1 R3 R2 - 1 , R3 2#R4-1,G3 Rl-1/R2-1 R3 R2-1,R3 2, R4-1,G5 Rl-1/R2-1 R3 R2-1#R3 27R4-2,G2 (A R1-1,R2-1 R3 R2-1,R3 2, R4-2 G4 (A Rl-1/R2-1 R3 R2 - 1 , R3 3 , R4 - 1 , Gl (A R1-1#R2-1 R3 R2-1,R3 3, R4-1,G3 (A Rl -1 , R2 - 1 R3 R2-1,R3 3,R4-1,G5 (A Rl-1 R2-1 R3 R2 - 1 , R3 3,R4-2,G2 (A R1-1#R2-1 R3 R2-1,R3 3,R4-2,G4 (A R1-1,R2-1 R3 Rl -1, R2 -2,R3 -2,,R4 - t-G4) , ( ' 3, Rl- 1, R2 -2, R3 -2 Rl -1, R2 -2,R3 -3, R4 -1, Gl ) , (A ' 3, Rl- 1, R2 -2,R3 -3 Rl -1, R2 -2,R3 -3, R4 -1, G3) , (A ' 3, ,R1- 1,rR2 -2,R3 -3 Rl R2 -2#R3 -3, ,R4 -G5) , (A 1 3, ,R1- 1,rR2 -2,R3 -3 Rl -1 , ,R2 -2,R3 -3, ,R4 -2trG2) , (A» 3, ,R1- 1, , R2 -2#R3 -3 Rl -1, ,R2 -2,R3 -3,rR4 -2,rG4) , (A ' 3, ,R1- 1,rR2 -2,R3 -3 Rl -2 ,rR2 -1#R3 -llrR4 -ljr l) , (A¦ 3,rRl- 2, ,R2 -1,R3 -1 Rl -2 rR2 -1,R3 -1;rR4 -1 , ,G3) , (A ' 3 ,r Rl- >rR2 -1,R3 -1 Rl -2, ,R2 -1,R3 -1,rR G5) , ( ' 3,rRl" 2>rR2 -1,R3 -1 Rl -2,rR2 -1,R3 -1 P 4 -2k , G2) , (A 1 3, ,R1- 2, P 2 -1#R3 -1 Rl -2, PR2 -1,R3 -1 PR4 -2 r 4) , (?' 3, PR1- 2, PR2 -1, R3 -1 Rl - ,rR2 -1,R3 -2 ,rR4 -1, ,Gl) , (?' 3, (R1- 2, ,R2 -1,R3 -2 Rl -2,rR2 -1#R3 -2 r 4 -1, (G3) , -(?' 3, ,R1- 2, , R2 -1,R3 -2 Rl -2 , R2 -1#R3 -2 ,R4 -1,r 5) , (?' 3 r l" 2 PR2 -1,R3 -2 Rl -2 R2 -1,R3 -2 , R4 -2 rG2) , (?' 3 rRl" 2 ,R2 -1,R3 -2 Rl -2 ,rR2 -1,R3 -2 PR4 -2 ,G4) , (?' 3, ,R1- 2,r R2 -1,R3 -2 Rl -2,R2 -2,R3 -1, R4 -2,G4) , (A 13,,R1 -2 Rl -2,R2 -2,R3 -2, R4 -1/G1) , (A1 3,rRl -2 R2-2,R3 Rl -2,R2 -2,R3 -2, R4 -1/G3) , (A 1 3, PR1 -2 R2-2,R3 Rl -2,R2 -2#R3 -2 ( R4 -1/G5) , (AT 3,fRl -2 R2-2,R3 Rl -2,R2 -2,R3 -2, R4 -2,G2) , (?' 3, ,R1 -2 R2-2,R3 Rl -2,R2 -2,R3 -2,rR4 -2,G4) , (?' 3,rRl -2 R2-2,R3 Rl -2,R2 -2,R3 -3, R4 -1/G1) , (?' 3,rRl -2 R2-2,R3 Rl -2 , R2 -2,R3 rR4 -1/G3) , (?' 3¿r -2 R2-2,R3 Rl -2, R2 -2,R3 -3, ,R4 -1,05), (?' 3,rRl -2 R2-2,R3 Rl -2,R2 -2,R3 -3( , R4 -2,G2) , (?' 3 rRl -2 R2 - 2 , R3 Rl -2,R2 -2,R3 -3, FR4 -2,G4) , (?' 3 ,R1 -2 R2-2, R3 Rl -1,R2 -1,R3 -1,rR4 -1/G1) , (?' 4 rRl -1 R2-1,R3 Rl -1,R2 -1,R3 -1, , R4 -1 G3) , (?' 4 f Rl -1 R2 - 1 , R3 Rl -lfR2 -1,R3 -1,rR4 -1/G5) , (?' 4 rRl -1 R2 - 1 , R3 Rl -lf R2 -1,R3 -1 rR4 -2f G2) , CA4 rRl -1 R2 - 1 , R3 Rl -1,R2 -1,R3 -1, , R4 -2,G4) , ÍA' 4 r l -1 R2 - 1 , R3 ,R1- 1,R2 -1,R3 -3 , R4 -2#G4) , (A' 4, R1- 1,R2 -1,,R3 -3 ,R1- 1,R2 -2, R3 -1, R4 -1,G1) , ( ' 4, R1- 1,R2 - t ,R3 -1 R ,R1- 1, R2 -2,R3 -1,fR4 -1,G3) , (?' 4(rRl" 1,R2 -2; ,R3 -1 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, ,R4 -1,G5) , (?' 4 ,rRl- 1,R2 -2,rR3 -1 R ,R1- 1,R2 :-2,R3 -1,rR4 -2,G2) , (?' 4,rRl- 1,R2 R3 -1 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -1, ,R4 -2, G4) , (?' 4,r Rl- 1,R2 -2 ;rR3 -1 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -2,rR4 -1,G1) , (A- 4 ,rRl- 1,R2 -2,rR3 -2 R ,R1- 1,R2 -2,R3 - 2 rR4 -1,G3) , (?' 4, , Rl- 1, R2 -2,rR3 -2 R ,R1- 1, R2 -2, R3 - 2 , ,R4 -1/G5) , (?' 4,rRl" 1, R2 -2 rR3 -2 R ,R1- 1,R2 -2,R3 - 2 ,rR4 -2,G2) , (?' 4,fRl- 1,R2 -2 rR3 -2 R ,R1- 1,R2 -2,R3 - 2 rR4 -2,G4) , (?' 4,rRl- 1,R2 -2 ,R3 -2 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3 rR ~ 1 / Gl ) , (? 4 rRl" 1#R2 -2 rR3 -3 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3 rR4 -1/G3) , (? 4 rRl- 1,R2 -2 rR3 -3 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3 rR4 -1,G5) , (? 4 ,R1- 1,R2 -2 rR3 -3 R ,R1- 1,R2 -2,R3 -3 r R4 -2,G2) , (? 4 Rl- 1,R2 - 2 , ,R3 -3 R /Rl- 1,R2 -2,R3 -3 f R4 -2, G4) , (? 4 ,R1- 1, R2 - 2 rR3 -3 R ,R1 -2,R2 -1,R3 -2,R4 -2,04), (A ' 4, Rl -2,R2 -1,R3 -2 ,R1 -2,R2 -1,R3 -3,R4 -1/G1) / (A' 4, Rl — 2 , R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2,R2 -1,R3 -3,R4 -1/G3) , (?' 4, Rl -2,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2, R2 -1,R3 -3 ,R4 -1,G5) , (?' 4, ,R1 -2,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2,R2 -1,R3 -3, R4 -2,G2) , (?' 4, ,R1 -2#R2 -1, R3 -3 R ,R1 -2,R2 -1,R3 -3,R4 -2,G4) , CA4,rRl -2,R2 -1,R3 -3 R ,R1 -2,R2 -2,R3 -1,R4 -1,G1) , ÍA' 4, -2#R2 -2,R3 -1 R ,R1 -2,R2 - 2 , R3 -1#R4 -1,G3) , (?' ,r R -2,R2 -2 ,R3 -1 R ,R1 -2,R2 -2,R3 -1,R4 -1#G5) , (A 4 rRl -2,R2 -2,R3 -1 R ,R1 -2,R2 -2, R3 -1, R4 -2,G2) , CA4 rRl -2,R2 -2,R3 -1 R ,R1 -2,R2 -2,R3 -1,R4 -2,G4) , ÍA 4 rRl -2,R2 -2,R3 -1 R ,R1 -2,R2 -2,R3 -2,R4 -1,G1) , (A 4 rRl -2,R2 -2,R3 -2 R ,R1 -2,R2 -2,R3 -2,R4 -1/G3) , (A- 4 rRl -2f R2 -2,R3 -2 R ,R1 -2,R2 -2,R3 -2,R4 -1,G5) , (A 4 rRl -2, R2 -2f R3 -2 R ,R1 -2,R2 -2,R3 -2,R4 -2,G2) , (A '4 l -2,R2 -2,R3 -2 R ,R1 -2, R2 -2,R3 -2,R4 - 2 , G4 ) , (A 4 rRl -2,R2 -2 ,R3 -2 R imer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil imer, síndrome de Down, deterioro de memoria, en prión (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) , d itivo moderado (MCI) , hemorragia cerebral her Holandés con amiloidosis, angiopatía amiloide c tipo de demencia degenerativa, demencia mezc Alzheimer y tipo vascular, demencia con enfer inson, demencia con parálisis supranuclear pro cia con degeneración Cortico-basal , enferm eimer con enfermedad de cuerpos difusos d neración macular relacionada a la edad, Enfer inson, angiopatía amiloide y demás .
Puesto que el presente compuesto tie vidad inhibitoria en la ß-secretasa, y/o ti ctividad en otras enzimas, puede ser un medícam to secundario reducido. Adicionalmente , puesto olismo, es alta la solubilidad, es alta la capa ción oral, se exhibe buena biodisponibilidad, epuración, es alta la transferencia al cerebro, da media, es alta la proporción de no unión a pr aja la inhibición del canal de hERG, es ición de CYP, y/o es negativa la prueba de Ames.
Los presentes compuestos se pueden admini nación con otros agentes farmacéuticos tal co cos terapéuticos para enfermedad de Alzheim lo, inhibidores de acetilcolinesterasa y simila ntes compuestos se pueden tratar de manera conc los agentes anti -demencia tal como Clorhid ezilo, Tacrina, Galantamina, Rivastigmina, Za tina, y Vinpocetina.
Cuando el presente compuesto se administ o, se puede administrar de manera oral como Una dosis es diferente dependiendo del a enfermedad, de la ruta de administración y del peso del paciente, y usualmente es de Ug/día, de manera preferente de 0.01 a 200 do se administra de manera oral a un ad ímente es de 0.1 ]iq a 10 g/día, de erente de 0.1 a 2 g/día cuando se admini ra parenteral . ios Los siguientes ejemplos y ejemplos de tran la presente invención en más detalle, enté invención no se limita por estos ejempl En el ejemplo, el significado d viación es el siguiente.
Me metilo Et etilo TF t etrahidrofurano DMSO sulfóxido de dimetilo DMT-MM cloruro de 4 - ( 4 , 6 - dimetoxi zina-2-il) - 4 -met i lomorfol inio DMF , N- dimet i 1 formamida mCPBA ácido metacloroperbenzoico Catalizador de Grubbs' de segunda gene i 1 ideno [l,3-bis(2,4,6- t rimet i lofeni 1 ) - 2 -azolidinilideno] dieloro ( triciclohexilofosf in Se midieron los datos de LC/MS del p uesto bajo cualquiera de las siguientes con odos A y B) , y un tiempo de retención y [ 1 ran . odo A) mna: aters XBridge C18 5 µ?? contiene ácido fórmico al 0.1 %) . do B) na: Shimadzu Shim pack XR-ODS 50L x 3.0 o : 50 x 3.0 mm idad de flujo: 1.6 mL/min de columna: 50 eC tud de onda de detección de UV: PDA (254 mm) ealizó gradiente lineal de solvente al 10 % ción de acetonitrilo que contiene ácido fórmic urante 3 minutos, y durante 0.5 minutos se ma nte al 100 % (solución de acetonitrilo que fórmico al 0.1 %) . lo 1 de Referencia sis del Compuesto (21) Intermedio Uno El compuesto (10) (7.17 g) se diso hidrofurano (70.0 mi), se adicionaron 1-e ibenceno (5.63 g) , tetraquistrifenilfosfina d, J = 7.6 Hz) , 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.30 ( Dos El compuesto (11) (1.00 g) se disolvió en s imetilo (10.0 mi), se adicionó yodo (501 mg las se calentó a 165°C y se agitó durante 2 h nte de reacción se extrajo con acetato de eti la capa orgánica con una solución acuosa de ti odio y agua destilada. La capa orgánica se se ato de magnesio anhidro y el solvente se evap ión reducida. Al residuo se adicionaron dicloro opropil-éter, y el sólido precipitado se recol ración para dar el compuesto (12) (532 mg) . RMN-1 : 3.89 <3H, s) , 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.91 ( 0 Hz) , 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 8.33 (1H, d, 8.58-8.61 (2H, m) . er Paso on reducida para dar el compuesto (13) (2.02 esto resultante (13) * (2.02 g) se adicion acetonitrilo (10.1 mi), ácido acético (12.8 mi), rico concentrado (12.8 mi), y la mezcla se ratura ambiente durante 2 horas. La solución de rtió en agua hielo, y el sólido precipitado se r filtración para dar el compuesto (14) (2.34 g) -d6) d: 3.74 (30H, s) , 4.26 (2H, dd, J = 20.5, 1 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7 = 8.0 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz) , (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25 (1H, s) , 9.22 <1H, s) . o Paso Al compuesto (14) (2.34 g) se adicionó tiou etanol (12.0 mi), y ácido acético (2.40 mi), y l lentó a 80°C y se agitó durante la noche. El sol ró bajo presión reducida, se adicionó agua dest ar a 0°C durante 1 hora, la mezcla se eratura ambiente durante 3 horas adicionale ción de reacción se adicionaron 2 mol/L d hídrico (6.8 mi), el solvente se concentró vieron los productos insolubles por filtrac rado resultante se extrajo con agua destilad con diclorometaño . La capa acuosa result ralizó con ácido clorhídrico, se extrajo 1a de diclorometano y metanol, y el solv oró bajo presión reducida para dar el co (300 mg) . RMN-1H (DMS0-d6) d: 3.71 (3H, s d, J = 9.9 Hz) , 4.04 (1H, d, J = 6.6 Hz s), 5.75 (2H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz d, J = 8.6 Hz), 7.55 ( 1H , t, J = 8.0 Hz d, J = 8.1 Hz) , 8.04 (1H, d, J = 7.1 Hz s) . (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.64 (2H, dd, J = 13 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (2H, d, 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.22 (1H, s), 8. 11.20 (1H, s) , 12.15 (1H, s) . imo Paso El compuesto (17) (31.2 mg) se diso orometano (1.00 mi), se adicionó 1-et i lpropeni 1 amina (0.0183 mi) , y la mezcla s mperatura ambiente durante 2 horas. La solu ción se extrajo con dic lorometano , la capa avó con agua destilada, y el solvente se presión reducida para dar el compuesto (18 RMN-1H (DMSO-d6) d: 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, , 11.6 Hz) , 6.94 (2H, df J = 8.3 Hz), 7.43 8.6 Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, Hz) , 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, mna para dar el compuesto (19) (128 mg) . 0-d6) d: 3.71 (3H, s) , 3.93 (2H, s) , 6.78 ( (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.40 (2H, d, J = 8 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 7 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.32 (1H, s) . no Paso El compuesto (19) (120 mg) se diso orometano (1.20 mi) , se adicionó dicarbonato tilo (564 mg) , y la mezcla se agitó a tem ente durante 6 horas. El solvente se evapo ión reducida, y el residuo se purifi atografía en columna para dar el compues mg) . RMN-1H (DMSO-d6) d: 1.41 (9H, s) , 3. 3.90 (2H, dd, J = 22.7, 12.6 Hz) , 6.89 (2H, Hz) , 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.64 (1H, s d, J = 6.6 Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.30 (1H, d, (4H, m) , 3.84 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.85-6. 6.96-6.99 (2H, m) , 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz d,' J = 8.8 Hz) . plo 2 de Referencia esis de Compuesto Intermedio (31) propilamida de litio no/etilbenceno/tetrahidrofurano normal (16.2 mi) adicionó gota a gota durante 10 minutos una sol onato de t -butilo (4.73 mi) en tetrahidrofurano és de que se agita a -78 °C durante 1 hora y 20 dicionó gota a gota durante 40 minutos una sol opropóxido de clorotitanio (12.0 g) en tetrahid mi) . Después de que se agita a -78 °C durante te 30 minutos se adicionó gota a gota una soluci esto (22) (3.00 g) en tetrahidrofurano (10 mi) , e se agitó a -78°C durante 1 hora, la mezcla se a solución acuosa saturada de cloruro de a iones en un baño de hielo, y los productos in itantes se separaron por filtración. Los p lubles se lavaron con acetato de etilo, y ica se secó sobre sulfato de magnesio anhi cto crudo. r Paso El compuesto (24) (2.37 g) obtenido en el se suspendió en tetrahidrofurano (8 mi) , y a onó una solución de borano/tetrahidrofurano al i) . Después de agitar a temperatura ambiente dur , la mezcla se vertió en agua con hielo, y se a hacer alcalina, una solución acuosa de hidr a 1 mol/L. La mezcla se extrajo con acetato de apa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio olvente se evaporó bajo presión reducida para esto (25) (1.67 g) como un producto crudo. o Paso A una solución del compuesto (25) (1.67 g) l tercer paso en tetrahidrofurano (16 mi) se adi (8 mi), carbonato ácido de sodio (1.74 g) e onó ácido 2 -yodoxibenzoico (1.93 g) , y la me a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 mi onaron agua y acetato de etilo, y se removi ación los productos insolubles resultes, ica se secó sobre sulfato de magnesio anhidr nte se evaporó bajo presión reducida para esto (27) (3.77 g) como un producto crudo.
Paso A una solución del compuesto (27) (3.77 g) el quinto paso en metanol (60 mi) se adi formiato de metilo (38 µ?) y monohidrato de no-sulfónico (66 mg) , y la mezcla se agitó y c jo durante 30 minutos. El solvente se evap ión reducida, y el residuo se diluyó con ac o. La mezcla se lavó con una solución acuosa sat onato ácido de sodio, y la capa orgánica se se sulfato de magnesio anhidro. El solvente se presión reducida, y el residuo se so tografía en columna para dar la mezcla de diast (985 mg) a aproximadamente 2:3 calculado de una rotón de RM ^H. RM ^H (mezcla de diastereómeros .80 (d, J = 7.2 Hz) , 1.06 (d, J = 7.2 Hz) , 1.48 z) , 1.62 (d, J = 1.7 Hz) , 2.40-2.60 (m) , 3.17 ( 3.36 (s) , 3.41 (s) , 3.72 (d, J = 2.6 Hz) , 4.34 z), 7.11-7.20 (m) , 8.10-8.19 (m) , 8.59 (dd, J = 8.71 (dd, J = 6. , 2.9 Hz) .
O Paso A una solución del compuesto (29) (985 na (5 mi) se adicionó isotiocianato de benzoilo C, la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minuto nte se evaporó bajo presión reducida. Al re ionó ácido sulfúrico concentrado (6 mi) , la m z), 8.30 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz) . o Paso A una solución del compuesto (30) (968 mg) co (8 mi) y agua (1 mi) se adicionó hierro (76 ezcla se agitó a 60°C. La mezcla se hizo alca Íaco acuoso al 28 %, los productos insolubles res emovieron por filtración, el filtrado se ext to de etilo, y se secó sobre sulfato de ro. El solvente se evaporó bajo presión reduc el compuesto (31) (968 mg) . RM -Hl (CDC13) d: 1 1.78 (3H, d, J = 1.3 Hz), 3.51 (2H, br) , 5.94 (1H 1.5 Hz) , 6.51 (1H, ddd, J = 8.5, 3.8, 2.8 Hz) , 6 = 6.6, 2.8 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 11.4, 8.5 Hz) lo 3 de Referencia esis de Compuesto Intermedio (39) (38) (39) er Paso A una solución de un compuesto (32) (5.1 ahidrofurano (50 mi) se adicionaron (40 mi) , c o de sodio (7.57 g) e imida de ác orenilmetoxicarboniloxi ) succínico (8.36 g) , la m ó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre productos insolubles resultantes. La capa orgá con agua, se secó sobre sulfato de magnesio an olvente se evaporó bajo presión reducida. El re ió a cromatografía en columna para dar el compue g) . +l) 449.00 r Paso A éter dietílico (60 mi) se adicionó tetr itanio (3.1 mi) a -78°C/ y a la suspensión tante se adicionó gota a gota una solución de 3 i ro de meti1-magnesio en éter dietílico (9.5 mi). ue la mezcla se aumentó a -40°C, durante 30 mi onó gota a gota una solución del compuesto (34) ter dietílico (15 mi) . Después de que se agitó horas, se adicionó hielo, y la mezcla se ca ratura ambiente. La mezcla se extrajo con ac productos insolubles resultantes. La capa org con agua, se secó sobre sulfato de magnesio an olvente se evaporó bajo presión reducida. El re ió a cromatografía en columna para dar el compue g) . +l) 463.16 o Paso A una solución del compuesto (36) (2.3 ilformamida (10 mi) se adicionó piperidina (60 zcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 dicionó agua, y la mezcla se extrajo con ac .
La capa orgánica se secó sobre sulfato de ro, el solvente se evaporó bajo presión redu úo se sometió a cromatografía en columna para esto (37) (928 mg) . R N-1!! (CDC13) d: 1.51 (3H, ratura ambiente 3 horas. Se adicionó hielo, y l izo alcalina con una solución acuosa de amoníaco anto que se agita bajo enfriamiento con hielo. L trajo con acetato de etilo, la capa orgánica se , y se secó sobre sulfato de magnesio anhi nte se evaporó bajo presión reducida, el itante se disolvió en etanol (6 mi) , y se idrato de hidrazina (290 mg) . Después de que se durante 2 horas, se adicionó agua, la mezcla se acetato de etilo, y la capa orgánica se se ato de magnesio anhidro. El solvente se evap ión reducida, el residuo se sometió a cromatog na para dar el compuesto (38) (523 mg) . RMN- H ( (3H, d, J = 1.2 Hz) , 1.99 (3H, d, J = 1.5 Hz) , 4 5.93 (2H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz) , 7.15 (1H, dd, J Hz) , 8.11 (1H, ddd, J = 8.9, 4.1, 2.9 Hz) , 8.38 nte se evaporó bajo presión reducida para esto (39) (407 mg) . RMN-^i (CDC13) d: 1.66 (3H, z), 1.96 (3H, d, J = 1.5 Hz) , 3.51 (2H, br) , 5 = 4.7, 1.5 Hz), 6.48 (1H, ddd, J = 8.5, 3.6, (1H, dd, J = 6.7, 2.9 Hz) , 6.81 (1H, dd, J = 1 lo 4 de Referencia sis del Compuesto Intermedio (53) r Paso A ácido sulfúrico concentrado, enfriado (6 año de hielo se adicionó gota a gota ácido nít ara preparar un reactivo. A -38°C, al compuesto e adicionó gota a gota ácido sulfúrico concentr seguido por disolución. A esta solución se adici ta el reactivo anteriormente preparado a -25 °C d . Después de esto, se mantuvo una temperatura in C a -20 °C. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se adicionó a agua con hielo, s rosamente durante 40 minutos bajo enfriamiento co do Paso El compuesto (41) (10 g) se disolvió en mi) , se adicionó hierro (15 g) , y bajo enfriami se adicionó gota a gota ácido clorhídrico con i) . Después de agitar durante 5 horas, se removi ctos insolubles resultantes por filtración a t a, y al filtrado resultante se adicionó una a de hidróxido de sodio a 4 mol/L (69 m iamiento con hielo. Después de que la mezcla se s de Celita, el filtrado se extrajo con ac . La capa orgánica se lavó con una solución a ro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio an olvente se evaporó bajo presión reducida. El re ficó por cromatografía en columna de gel de síl el compuesto (42) (8.63 g) . RMN-^ (CDC13) d: 7.43 7.6 Hz) , 7.32-7.28 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J - onaron agua y acetato de etilo, y la mezcla se acetato de etilo. La capa orgánica se lavó ión acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre su anhidro, y el solvente se evaporó bajo ida. El residuo se purificó por cromatografía en el de sílice para dar el compuesto (43) (10.5 g) cla con compuesto de hidrato, DMS0-d6) d: 10.33 (0.7H, s) , 8.41 (1H, s) , 7.97 (1H, d, J = 7.8 H , s) , 7.73-7.70 (1.7H, m) , 7.59 (1H, t, J = (1.4H, s) , 7.32-7.27 (1.4H, m) , 2.08 (3H, , s) . to Paso El compuesto (43) (2.0 g) se disolvió en mi), se adicionaron 2 -amino- -feniletanol (1 -toluenosulfonato de piridinio (0.-22 g) , y la m ntó a 130°C en el recipiente equipado con un (1H, s) , 7.73 (1H, d# J = 8.3 Hz) , 7.38-7.27 (7H, (1H, ra), 4.52 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 4.08 (1H, d, J = (1H, t, J = 8.3 Hz) , 2.04 (3H, s) . o Paso A tetravinilestaño (10 mi) se adicionó got -litio (42.2 mi: 2.6 mol/L) bajo corriente de nitr onó pentano al sólido blanco resultante, el sobreñ tó, y se disolvió en HF (25 mi) . Por otra p esto (44) (3.2 g) se disolvió en THF (32 mi), y la nil-litio anteriormente preparada (22.1 mi) se adic a a -78°C. Después de agitar durante 1.5 horas, la onó a la solución acuosa saturadas de cloruro d ada con hielo, y se extrajo con acetato de etilo, ica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se eva on reducida. El residuo se purificó por cromato xido de sodio (8.7 mi: 4 mol/L) . La mezcla se acetato de etilo, la capa orgánica se lavó ión acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre su anhidro, y el solvente se evaporó bajo ida. El residuo se purificó por cromatografía en l de sílice para dar el producto crudo (46) (728 mo Paso El compuesto (46) (728 mg) se diso rometano (7 mi) , y se adicionaron diisopropile mi) y cloroformiato de bencilo (0.308 m amiento con hielo bajo una corriente de ni és de agitar durante 1 hora, bajo enfriamie s se adicionó una solución acuosa saturada de el O y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, ica se lavó con una solución acuosa saturada de odio, se secó sobre sulfato de sodio anhidr bajo enfriamiento con hielo se adicionó un com o/dimetilo-sulfuro (15.3 mi: 2 mol/L) bajo una c itrógeno, y la mezcla se agitó a la misma tem te 30 minutos. La mezcla se calentó a tei nte, y se agitó durante 30 minutos. Adicionalm a se calentó a 40°C, se agitó durante 2.5 hor ó con hielo. Después de que a la solución de rea onó agua (4.8 mi), se adicionaron una solución a xido de sodio (25.5 mi: 4 mol/L) y peróxido de h o (10.4 mi: 30 %) . Después de agitar a tem nte durante la noche, la mezcla se extrajo con ilo. La capa orgánica se lavó con una solución a ro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio an olvente se evaporó bajo presión reducida. El re ficó por cromatografía en columna de gel de síl el compuesto (48) (1.7 g) . RMN^H (DMSO-d6) 6: 9 g) . o Paso El compuesto (49) (24 mg) se disolvió en bajo enfriamiento con hielo se adicionó a uoroacético (0.029 mi), y la mezclas se ratura ambiente durante 5.5 horas, y se adició ión acuosa de carbonato ácido de sodio. Adicion ezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa avó con una solución acuosa de cloruro de sodio, sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evap ión reducida. El residuo se purificó por cromatog na de gel de sílice para dar el compuesto (50) (CDC13) d: 8.53 (1H, s) , 7.76 (1H, s) , 7.68 (1H Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.40 (1H, d, J = -3.58 (1H, m) , 3.46-3.39 (1H, m) , 2.22 (2H, t, 11.69 (1H, s), 11.30 (1H, s) , 8.03-8.01 (2H, m (2H, m) , 7.68-7.66 (1H, m) , 7.56-7.54 (2H, m) , 7 m) , 7.34-7.33 (1H, m) , 4.81-4.79 (1H, m) , 3.73-3 .48-3.45 (1H, m) , 2.67-2.65 (1H, m) . cimo Paso El compuesto (51) {80 mg) se diso rometano (2 mi) , y bajo una corriente de nitr ionó 1 -cloro- 2 -trimetilpropenilamina (0.043 mi) . ue la mezcla se agitó a temperatura ambiente d , se adicionó una solución acuosa de carbonato , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, ica se lavó con agua y una solución acuosa de el , se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el vaporó bajo presión reducida. El residuo se puri atografía en capa delgada de gel de sílice par esto (52) (58 mg) . R N-Hí (DMSO-d6) d: 11.42 ró bajo presión reducida para dar el compuesto ( RMN^H {DMSO-d6) 5: 7.01 (1H, t , J = 7.8 Hz) , 6 .59 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.51 (1H, d, J = 7.8 H s) , 5.07 (2H, s) , 2.90 (1H, d, J = 10.6 Hz) , 2 m) , 1.74 (1H, t, J = 13.4 Hz) . lo 5 de Referencia sis del Compuesto Intermedio (58) (57) (58) ezcla se calentó a temperatura ambiente. La m jo con acetato de etilo, y la capa orgánica sulfato de magnesio anhidro. El solvente se presión reducida, y el residuo se purif tografía en columna, para dar el compuesto (55) la mezcla de diastereómeros . do Paso A la mezcla del compuesto (55) (380 mg) obt primer paso se adicionaron una solución d ídrico/dioxano a 4 mol/L (1.8 mi) y metanol (45 a se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h ionaron éter dietílico y agua, la capa acuosa lina con amoníaco acuoso al 28 %, la mezcla se acetato de etilo. La capa orgánica se sec ato de magnesio anhidro, y el solvente se presión reducida para dar el compuesto (5 tos, y el solvente se evaporó bajo presión re esiduo se adicionó ácido sulfúrico concentra la mezcla se agitó a temperatura ambiente oche, se adicionó agua (500 µ?) , y la me ó a 50°C durante 6 horas. La mezcla se hizo una solución acuosa de amoníaco al 28 % en ta agita bajo enfriamiento con hielo. La me ajo con acetato de etilo, la capa orgánica agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhi ente se evaporó bajo presión reducida, y el urificó por cromatografía en columna para uesto (57) (112 mg) . RMN- """H (CDC13) d: 1.81 (3 9 Hz) , 4.80 (2H, s) , 6,.46 (1H, d, J = 5.5 Kz dd, J = 10.5, 8.9 Hz) , 7.34-7.49 (5H, m) , 8. J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz) , 8.45 (1H, dd, J = 6 esto (58) (98.7 mg) como un producto crudo. plo 6 de Referencia esis de Compuesto Intermedio (63) (62) <63> er Paso A una solución de 0.5 mol me i ldis i laz ida potásica en tolueno (8 capa orgánica se secó sobre sulfato de m dro. El solvente se evaporó bajo presión re residuo se purificó por cromatografía en dar el compuesto (60) (307 mg) . RMN-1H (C (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.06 (3H, d, J = 6 (9H, s) , 1.77 (3H, s) , 2.55 (1H, septet, 3.41 (1H, d, J = 18.8 Hz) , 3.72 (1H, d, J 5.46 (1H, s) , 7.12 (1H, dd , J « 11.3, 8 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.8 Hz) , 8.56 (1H, 2.8 Hz) . ndo Paso Al compuesto (60) (307 mg) obtenido ier paso se adicionó una solución de hí dr ico/dioxano a 4 mol/L (1.65 mi) y meta y la mezcla se agitó a temperatura nte 1 hora. Se adicionaron éter dietílico tos, y el solvente se evaporó bajo cida. Al residuo se adicionó ácido su entrado (1.6 mi) , la mezcla se agitó a temp ente durante la noche, y la mezcla se hizo a una solución acuosa de amoníaco al 28 % e se agita bajo enfriamiento con hielo. La me ajo con acetato de etilo, la capa orgánica agua, y se secó sobre sulfato de magnesio a solvente se evaporó bajo presión reducida duo se purificó por cromatografía en colum el compuesto (62) (96 mg) . R N-1H (CDC13) s) , 1.68 (3H, s) , 1.77 (3H, s), 2.70 (1H, Hz) , 2.87 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.80 (2H, s d, J = 5.5 Hz) , 7.14 (1H, dd, J = 11.0, 8 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz), 8.44 (1H, 3.0 Hz) . ente se evaporó bajo presión reducida para uesto (63) (78.3 mg) como un producto crudo. ío 7 de Referencia sis de Compuesto Intermedio (70) (64) (65) secó sobre sulfato de sodio anhidro. La s ánicas se removió por filtración, el solvente se presión reducida, y el residuo se so tografía en columna para dar el compuesto (65) H (CDCI3) d: 1.21 (9H, s) , 1.68 (3H, s) , 2.79 (1 .4, 7.3 Hz) , 2.92 (1H, dd, J = 13.4, 6.8 Hz) , 4 5.10 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 1 -5.66 (1H, m) , 6.95 (1H, dd, J = 10.6, 10.1 Hz (1H, m) , 7.67-7.72 (1H, m) , 9.96 (1H, s) . do Paso El compuesto (65) (3.99 g) se disolvió e mi) , a temperatura ambiente bajo agitación se solución de ácido clorhídrico-etanol a 1 mol/ 1a se agitó a temperatura ambiente durante 1 ente se evaporó bajo presión reducida, el re yó con acetato de etilo, y la mezcla se extraj 2.47 (1H, dd, J = 13.1, 8.1 Hz) , 2.76 (1H, dd, J z) , 5.03-5.11 (2H, m) , 5.46-5.58 (1H, m) , 7.01-7 .52-7.60 (2H# m) , 8.25-8.36 (1H, br) . r Paso El compuesto resultante (66) se disolvió en tileno (20 mi) , y se adicionó gota a gota isoti nzoilo (1.43 mi) en tanto que se agita bajo enfr hielo. La mezcla se agitó durante 5 minut amiento con hielo, y se agitó a temperatura te 45 minutos. El solvente se evaporó bajo ída, el residuo se sometió a cromatografía en dar el compuesto (67) (4.34 g) . RMN^H (CDC13) s) , 2.73 (1H, dd, J = 13.1, 6.6 Hz) , 3.18 (1H, 7.6 Hz) , 5.24 (1H, d, J = 10.6 Hz) , 5.29 (1H, 5.67-5.79 (1H, m) , 6.99-7.*07 (1H, dd, J = 10. 7.45-7.53 (3H, m) , 7.57-7.65 (2H, m) , 7.83 (2H alizó ( H = 8) con carbonato ácido de sodio. L xtrajo con acetato de etilo, la capa orgánica sulfato de sodio. La sustancia inorgánica se filtración, y el solvente se evaporó bajo ída para dar el compuesto (68) . Se usó una de esto en la siguiente reacción sin purificaci o Paso El compuesto (68) se disolvió en tetrahid mi) , se adicionó pirrolidina (4 mi) , la me tó a reflujo durante 2 horas. Se adicionó a se extrajo con acetato de etilo, y la capa org sobre sulfato de sodio. La sustancia inorg ió por filtración, y el solvente se evaporó bajo ida. El residuo se sometió a cromatografía en dar el compuesto (69) (3.44 g) . RMN- i (CDC13) s), 2.71 (1H, d, J = 14.1 Hz) , 3.39 (1H, d, ecó sobre sulfato de sodio. La sustancia inorg io por filtración, y el solvente se evaporó bajo ida. El residuo se sometió a cromatografía en dar el compuesto (70) (158 mg) . R -^ (CDC13) s) , 2.53 (1H, d, J = 13.6 Hz) , 2.89 (1H, d, 4.97 (1H, s), 5.09 <1H, s) , 6.45-6.51 (1H, m) , 6 m) . lo 8 de Referencia sis de Compuesto Intermedio (76) COOEt r Paso El compuesto (71) (8.00 g) se disolvió en tileno (20 mi) , se adicionaron acrilato de etilo catalizador de Grubbs de segunda generación (0.4 ezcla se agitó a temperatura ambiente durante atmósfera de nitrógeno. El solvente se evap ion reducida, y el residuo se sometió a cromatog na para dar el compuesto (72) (8.34 g) . RMN^H ( (3H, t, J = 6.6 Hz) , 1.53-1.78 (3H, br) , 2.72-2 3.14-3.38 (1H, br) , 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4 br) , 5.44-5.67 (1H, br) , 5.82-5.98 (1H, br) , 6 br) , 6.97 (1H, dd, J = 9.6, 9.6 Hz) , 7.19-7.85 ( -8.82 (1H, br) . ndo Paso El compuesto (72) (8.32 g) se disolvió tilformamida, se adicionó piperidina (0.125 mi 4.1, 8.1 Hz) , 4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.86 (1H Hz) , 6.69 (1H, ddd, J = 15.2, 8.1, 8.1 Hz) , 7 = 10.1, 8.1 Hz), 7.56-7.64 (2H, m) , 8.14-8.26 ( r Paso El compuesto (73) (0.950 g) se disolvió en etileno (14 mi) , se adicionó isotiocianato de 70 mi) gota a gota durante 10 minutos bajo enfr hielo, la mezcla se agitó durante 30 minut iamiento con hielo. Posteriormente, se adicio 32 g) una vez bajo enfriamiento con hielo, y la m a temperatura ambiente durante 45 minutos. La m ió nuevamente con hielo, y durante 5 minutos se a gota una solución de 1 , 8 -biciclo [5.4.0] und 81 mi) disuelto en cloruro de metileno (10 las se calentó a temperatura ambiente, y la m ó durante 4 horas. La solución de reacción se di 5.83 (1H, s) , 7.14 (1H, dd, J = 11.1, 9.1 Hz) , 7 m) , 7.58 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 8.00 (2H, d, J = -8.16 (lHf m) , 9.62-9.76 (1H, br) . o Paso El compuesto (74) (0.700 mg) se diso ño, y la temperatura interna se mantuvo por ab Durante 5 minutos se adicionó gota a gota una mol/L de hidruro de diisobutil -aluminio, la m ió en un baño de acetona-hielo seco, y s ionalmente durante 30 minutos. Después de extin ol, la mezcla se calentó a temperatura ambi ró, y el solvente se evaporó bajo presión redu úo se sometió a cromatografía en columna para esto (75) (0.183 g) . RMI^H (CDC13) d: 1.52-1.98 (3H, s) , 2.75 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 3.40 (1H, Hz), 3.44-3.87 (2H, br) , 4.07 (1H, dd, J = 1 ión de reacción se diluyó con solución acuosa loruro de sodio, se extrajo con cloroformo, y ica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. De iltración, el solvente se evaporó bajo presión dar el compuesto (76) como una mezc ilhidrazina . El compuesto (76) se usó en la s ión sin una purificación. RM 1!! (CDC13) d: 1.45 (1H, d, J = 14.2 Hz) , 2.82 (1H, d, J = 14.2 Hz (4H, br) , 3.98 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 5.49 (1H, m (1H, m) , 6.60-6.65 (1H, m) , 6.70 (1H, dd, J = 1 ío 9 de Referencia sis de Compuesto Intermedio (79)· ión acuosa saturada de cloruro de sodio. ica se secó sobre sulfato de magnesio anhidr nte se evaporó bajo presión reducida. El residuo alcohol diisopropílico para dar el compuesto ( RM XH (DMSO-d6) d: 3.96 (3H, s) , 8.48 (1H, s) , 9 = 1.5 Hz), 9.29 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 9.56 (1H, s do Paso El compuesto (78) (50 mg) se diso hidrofuran (1 mi) y metanol (1 mi) , se adic ión acuosa a 2 mol/L de hidróxido de sodio (0.1 zcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h ionó 2 mol/L de ácido clorhídrico (0.12 mi), el aporó bajo presión reducida, y se adicionó cloro úo, para dar el compuesto (79) (27 mg) (que ro de sodio) por filtración. RMN1!! (DMS0-d6) d: 8 9.13 (1H, s) , 9.27 (1H, s) , 9.55 (1H, s) , 14.18 ( O (84) r Paso El compuesto (80) (1.0 g) se disolvió en s imetilo (10 mi), se adicionaron metanosulfona-ami carbonato de potasio (1.6 g) , y la mezcla se durante 1 hora. Se adicionaron 0.2 mol/L ídrico para ajustar el pH a 4 la mezcla se ext to de etilo. La capa orgánica se lavó con ag ión acuosa saturada de cloruro de sodio en o orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhid nte se evaporó bajo presión reducida. El residuo éter dietilico para dar el compuesto (81) (1.1 ico se evaporó bajo presión reducida. Se adició residuo se recolectó por filtración, y se 1 hidrofurano para dar el compuesto (82) (161 mg -d6) d: 3.39 (3H, s) , 8.34 (1H,^ d, J = 1.5 H d, J = 1.0 Hz) , 11.62 (1H, s) , 13.35 (1H, s) . r Paso El compuesto (81) (300 mg) y carbonato de mg) se disolvieron en dimetilformamida (3 onó yoduro de metilo (203 mg) , la mezcla se agit te 2 horas. Se adicionó agua, la mezcla se ext to de etilo, la capa orgánica se lavó con agu ión acuosa saturada de cloruro de sodio. ica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el vaporó bajo presión reducida. El residuo se s tografía en gel de sílice para dar el compue mg) . RM^H (DMS0-d6) d: 3.39 (3H, s) , 3.42 (3H, El residuo se recolectó por filtración, y se para dar el compuesto (84) (121 mg) . RMN1!! (D S (3H, s) , 3.41 (3H, s) , 8.85 (1H, d, J = 1.0 H d, J = 1.5 Hz) , 13.53 (1H, s) . ío 11 de Referencia sis de Compuesto Intermedio (88) r Paso 6.97 (1H, d, J = 1.0 Hz) , 7.12 (7H, m) , 7.28-7 do Paso A tetrahidrofurano agitado y enfriado con h se adicionó hidruro de aluminio y litio (333 m onó gota a gota una solución del compuesto (86) etrahidrofurano (40 mL) . Después de hacer re ratura ambiente durante 1 hora, se adiciona mL) , una solución acuosa de hidróxido de so (0.35 mL) , y agua (1.05 mL) en tanto que se ag iamiento con hielo, y la mezcla se agitó a tem nte durante 1 hora. Los productos insolubles res emovieron a través de Celita, y los productos in a Celita se lavaron con cloroformo caliente y S soluciones de lavado se evaporaron bajo cida para dar el compuesto (87) (960 mg) . R N1*! ( onó una solución acuosa saturada de cloruro d L) , y la solución de reacción se concentró bajo ída. Al residuo se adicionó etanol caliente, l trajo y el solvente se evaporó bajo presión redu úo se sometió a cromatografía en columna de e para da el compuesto (88) (497 mg, que c reza). RM ^ (CDC13) d: 4.85 (2H, s) , 6.88 (1H, s (16H, m) , 7.84 (1H, s) , 8.59 (1H, s) . lo 12 de Referencia sis de Compuesto Intermedio (95) rcer assoo — El compuesto (89) (10.0 g) se diso nitrilo (200 mi) , se adicionaron éter 2-bromoet lo (9.5 mi) y carbonato de potasio (11.3 g) , y l itó a 85 °C durante 1.5 horas. Después de dejar a mperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo ída, y se adicionó agua. La mezcla se extr to de etilo, la capa orgánica se secó sobre su anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión dar el compuesto (90) (17.0 g) . R ^H (CDC13) d, J = 2.5 Hz) , 3.86 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 3.94 (2H, s) , 4.90 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 7.19-7.36 (6H Cuando n es 2 El compuesto (89) (10.0 g) se diso onitrilo (100 mi) , se adicionaron éter 3-bromop encilo (11.2 mi) y carbonato de potasio (11.3 1a se agitó a 85 °C durante 1.5 horas. Después do Paso Cuando n es 1 El compuesto (90) (17.0 g) se disolvió en dicionó una solución acuosa de hidróxido de sod (32 mi) en tanto que se agita bajo enfriami . Después de que se agita a temperatura ambiente oras, la solución de reacción se concentró bajo ida. Se adicionó ácido clorhídrico a 0.2 mo a se extrajo con acetato de etilo, la capa org sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se presión reducida para dar el compuesto (91) un producto crudo.
Cuando n es 2, el compuesto se s almente .
No se midió un espectro del producto crudo. r Paso de sílice para dar el compuesto el compuesto (9 MN1H (CDCI3) d: 1.44 (9H, s) , 3.85 (2H, t, J = (3H, s) , 4.37 (2H, t , J = 4.3 Hz) , 4.52 (2H, s) , 7.28 (5H, m) , 7.90 (1H, s) .
Cuando n es 2, el compuesto se sintetizó d ar. RMNXH (CDC13) 6: 1.48 (9H, s) , 2.08-2.14 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.90 (3H, s) , 4.23 (2H, t, 4.57 (2H, s) , 6.80 (1H, s) , 7.35 (5H, m, Hz) , 7 o Paso Cuando n = 1, El compuesto (92) (15.0 g) se disolvió en mi), se adicionó hidróxido de paladio (1.40 g 1a se agitó vigorosamente a temperatura ambiente iente de hidrógeno. Después de 5 horas, los insol ieron ar filtración con Celita, el filt o Paso Cuando n = 1, El compuesto (93) (11.4 g) se disolvió en se adicionaron 1 , 1 (azodicarbonil ) dipiperazina ibutilfosfina (13 mi) , y la mezcla se agitó te 15 minutos. Después de que se hace reacci 1a se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los p lubles precipitados se removieron por filtració rado se concentró bajo presión reducida. Al re ionó agua, y la mezcla se extrajo con acetato d apa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhid ente se evaporó bajo presión reducida. El re tió a cromatografía en columna de gel de sílice ompuesto (94) (7.60 g) . RMNXH (CDC13) d: 1.57 (3H, s) , 4.39 (4H, s) , 6.17 (1H, s) . do n es 2, el compuesto se sintetizó de forma ratura ambiente durante 4.5 horas. A la sol ión se adicionó ácido clorhídrico a 0.1 mol/L, l xtrajo con cloroformo, la capa orgánica se se to de sodio anhidro. El solvente se evaporó bajo cida para dar el compuesto (95) (844 mg) como un . RM 1H (CDC13) d: 1.59 (9H, s) , 4.41 (4H, s) , 6 Cuando n es 2, el compuesto se sintetizó lar. RM ^ (CDC13) d: 1.56 (9H, s) , 2.18-2.24 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 4.25 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6 lo 13 de Referencia esis de Compuesto Intermedio (101) a se agitó a temperatura ambiente durante 24 h onó una solución acuosa saturada de carbonato , la mezclas se extrajo con d'iclorometano . ica se lavó con una solución acuosa satu nato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de olvente se evaporó bajo presión reducida. El re ió a cromatografía en columna de gel de sílice ompuesto (97) (14.3 g) . RMIS^H (DMSO-d6) d: 8 , m) , 7.85-7.83 (2. OH, m) , 4.40-4.32 (4. OH, m (6. OH, m) . do Paso El compuesto (97) (14.3 g) se disolvió e mi) y agua (72 mi) , se adicionó ácido clorhíd rado (14.3 mi), la mezcla se agito a 60°C dura S . Después de enfriar con hielo, el sólido resul lectó por filtración, y se lavó con agua para te 2.5 horas. Después de que se deja en ratura ambiente, y se adiciona agua (31 m iamiento con hielo. Se evaporó el diclorometa ion reducida, el sólido precipitado se recole ación, y se lavó con agua para dar el compue g) . , d, J = 1.68 Hz) , 4.36 15 (2. OH, q, J = 7.07 H , t, J = 7.09 Hz). to Paso Al compuesto (99) (6 g) se adicionó amoníac 8 % (40.2 mi), la mezcla se agitó a temperatura te 2 horas, y bajo enfriamiento con hielo se a gota ácido clorhídrico concentrado (44.1 do precipitado se recolectó por filtración y se para dar el compuesto (100) (4.6 g) . RM 1H (DM -8.95 1.0H m 8.43-8.40 (1.0H m) 8.33 (1.0H mg) . Además, el filtrado se extrajo con éster de tilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato ro, el solvente se evaporó bajo presión redu úo se lavó con agua, y se- recolectó por filtrac el compuesto (101) (305 mg) . RM^H (DMS0-d6) d: 9 , m) , 8.75-8.72 (1.0H, m) . lo 14 de Referencia sis de Compuesto Intermedio (105) Ni >0 N C102> C103> Segundo paso NC COOH C104) <105> r Paso A una suspensión de hidruro de sodio (3.9 a se calentó a reflujo durante 7 horas. Despué olvente se evaporó bajo presión reducida, se , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. De el solvente se evaporó bajo presión reducida, el ometió a cromatografía en columna de gel de síl l compuesto (104) (294 mg) . RMNXH (CDC13) d: 2.84 (2H, s) . r Paso A una solución del compuesto (104) (2.1 ina (20 mi) se adicionó dióxido de selenio (4. ezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla sar a temperatura ambiente durante la noc ctos insolubles resultantes se removier ración, y el solvente se evaporó bajo presión r esiduo se disolvió en agua, la mezcla se hizo és de cromatografía en columna HP-20SS, y el sol r Paso Una solución del compuesto (106) (1.0 g) rico concentrado (5.4 mi) y agua (600 µ?) se durante 22 horas, la mezcla se vertió en , y el sólido precipitado se recolectó por fil ólido se lavó con agua, y se secó de manera natu el compuesto (107) (1.02 g) . R ^H (DMSO-d6) 5: 8 8. 0 (1H, m) . sis de Compuesto 2 Noveno paso r Paso El compuesto (1) (21.25 g) se disolvió en dic mi) , se adicionaron clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilami piridina (23.2 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la durante 20 minutos. Se adicionó ácido clorhídrico di a se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó ídrico diluido, una solución acuosa saturada de carbonat , y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se eva on reducida. Al residuo se adicionó hexano y el sólido p colectó por filtración para dar el compuesto (2) (22.47 3) d: 3.41 (3H, s) , 3.57 (3H, s) , 7.62 (1H, t, J = 8.1 uo (15.86 g) del compuesto (3). RMfa (CDC13) d: 3.33 (3H, s), 3.74 (2H, brs), 6.76 (1H, ddd, J ~ 7.8, 2.4, 1.2 t, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz) , 7.17 (I r Paso El compuesto (3) (15.81 g) se disolvió en dicloro se adicionaron anhídrido trifluoroacético (13.6 mi) y mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó os. Se adicionó ácido clorhídrico diluido, la mezcla s diclorometano. La capa orgánica se lavó con ácido c do, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se s to de sodio anhidro, y el solvente se evaporó baj ida. Al residuo se adicionó hexano, y el sólido preci ectó por filtración para dar el compuesto (4) (14.92 3) d: 3.37 (3H, s) , 3.58 (3H, s) , 7.42 (1H, t, J = 7.8 , la mezcla se extrajo con acetato de eti ctos insolubles se removieron por filtración, ica se lavó con agua, y una solución acuosa sat ro de sodio en orden, se secó sobre sulfato ro y el solvente se evaporó bajo presión redu úo se purificó por cromatografía para dar el c (833 mg) . RMIS^H (CDC13) d: 1.20-1.96 (10H, m) , 3 m) , 7.52 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 7.76 (1H, dt , J = 7.92 (1H, ddd, J = 8.1, 1.7, 1.2 Hz) , 8.03 (1H, z) , 8.07 (1H, brs) . to Paso Se suspendió el yoduro de metiltrifenil 3 g) en tetrahidrofurano (21 mi) , y una soluci lit io-hexano a 1.57 mol/L (9.0 mi) se adicionó bajo enfriamiento con hielo. Después de a eratura ambiente durante 50 minutos, se adic dar el compuesto (6) (1.47 g) . RMN^ (CDC13) d: 1 m) , 2.34-2.43 (1H, m) , 5.05 (1H, t, J = 1.2 H s) , 7.21 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz) , 7.34 (1H, t, 7.47 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 7.52 (1H, ddd, J = 7 z) , 7.85 (1H, brs) .
Paso El compuesto (6) (1.20 g) se disolvió en el i), se adicionaron yodo (2.46 g) , tiocianato de g) , cloruro de tetra-n-butilamonio (50 mg) y y la mezcla se agitó a 60°C durante 45.5 h ionó una solución acuosa de tiosulfato de so iamiento con hielo, y la mezcla se extr formo. La capa orgánica se lavó con agua y una a saturada de cloruro de sodio en orden, se se to de sodio anhidro, y el solvente se evap ion reducida. El residuo se purificó por croma onaron acetato de etilo y agua, la mezcla se ext orgánica se lavó con agua, y una solución acuosa loruro de sodio, en orden, se secó sobre sulfato ro, y el solvente se evaporó bajo presión redu a similar, usando el compuesto (7) (57 hidrofurano (5.8 mi), y t-butilamina (0.378 mi), s reacción. Se combinaron ambos residuos de reacci icó por cromatografía para dar el compuesto (8) ( (CDC13) d: 0.90-2.00 (11H, m) , 1.47 (9H, s) , 3. ABq, J = 10.4 Hz) , 7.26-7.37 (2H, m) , 7.47-7.60 (2 o Paso El compuesto (8) (464 mg) se suspendió ídrico concentrado (4.6 mi), y la mezcla se agitó te 2.5 horas. Se adicionó una solución ac xido de sodio a 5 mol/L, la mezcla se extrajo co tilo. La capa orgánica se lavó con agua, y una o Paso Se suspendió el ácido 5-metoxipir xílico (47 mg) en metanol (1.4 mi), se adiciona 88 mg) y metanol (0.7 mi), seguido por el compu g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente ra. Se adicionaron acetato de etilo y solución a arbonato de potasio al 5 %, la mezcla se ext to de etilo. La capa orgánica se lavó con agu ión acuosa saturada de cloruro de sodio en o sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se presión reducida. El residuo se purifi tografía para dar el compuesto (2) (63 mg) . MN1* .80-2.10 (11H, m) , 3.59, 3.79 (2H, ABq, J = 1 (3H, s) , 4.67 (1H, brs) , 7.15 (1H, dt , J = 8.1, (1H, t, J = 8.1 Hz) , 7.68 (1H, t, J = 1.8 Hz) , 7 J = 8.1, 1.8, 1.2 Hz) , 8.15 (1H, d, J = 1.2 H 114) una solución agitada bajo enfriamiento RMN1H (CDCI3) d: 3.92 (3H, s) , 4.37 (1H# s) , 7 m) , 7.31-7.38 (1H, m) , 7.52 (1H, t, J = 8.2 H dq, J = 8.2, 1.0 Hz), 8.19 (1H, dq, J = 8.2, (1H, t, J = .1 Hz) . do Paso A una solución agitada bajo enfriamiento co compuesto (109) (3.24 g) en metanol (32 mi) se a gota una solución acuosa de hidróxido de s (15.9 mi), y la mezcla se agitó durante 30 mi olución de reacción se adicionó ácido clorhídr L para hacer la solución ácida y la mezcla se ext oformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato dro, el solvente se evaporó bajo presión reduci dúo se sometió a cromatografía en columna de ce para dar el compuesto (110) (2.77 g) . RMN1!! ( -7.40 (4H, m) , 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.84 {1 ica se secó sobre sulfato de sodio anhidro nte se evaporó bajo presión reducida para esto (111) como un producto crudo. o Paso A una solución agitada bajo enfriamiento c compuesto (111) obtenido en el tercer rometano (24 mi) , se adicionaron N, -dimetilf 4 g) y cloruro de oxalilo (1.16 mi), y la m a temperatura ambiente durante 3 horas. La sol ión se vertió en metanol (20 mi) , y el sol ró bajo presión reducida para dar el compues un producto crudo. o Paso A una solución agitada bajo enfriamiento c compuesto (112) obtenido en el cuarto ahidrofurano (10 mi) se adicionó gota a gota una esto (113) como un producto crudo.
Paso A una solución agitada bajo enfriamiento c compuesto (113) obtenido en el quinto paso en mi) se adicionó Fmoc-isotiocianato (0.40 g) , y l gitó durante 1.5 horas. La solución de rea ró bajo presión reducida, y el residuo se s atografía en columna de gel de sílice para esto (114) (0.57 g) . imo Paso El compuesto (114) (0.57 g) se diso orometano (31 mi) , y se adicionó 1-cloro-N, N-2 -t openilamina (0.27 g) en tanto que se agi iamiento con hielo. Después de agitar a te ente durante 2 horas, se adicionó agua, la m ajo con diclorometano . La capa orgánica se se 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.29 (1H, t, J = 2.0 H o Paso A una solución del compuesto (115) (0.2 to de etilo (2.2 mi) y metanol (2.2 mi) se de paladio al 10 % en carbón (0.07 g) , y la m a temperatura ambiente durante 7 horas . Los p ubles se removieron por filtración, el filt ró bajo presión reducida, y el residuo se s tografía en columna de gel de sílice para esto (116) (0.18 g) . RM 1!! (CDC13) d: 3.73 (2H, (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.91 (1H, d, J = 11.8 H t, J = 7.1 Hz) , 4.46 (2H, d, J = 7.1 Hz) , 6.59-6 .94-7.18 (4H, m) , 7.29-7.32 (4H, m) , 7.40 (2H, z) , 7.62 (2H, d, J = 7.7 Hz) , 7.76 (2H, d, J - 7 o Paso A una solución agitada bajo enfriamiento c nica se secó sobre sulfato de sodio anhi ente se evaporó bajo presión reducida, y el ometió a cromatografía en columna de gel de dar el compuesto (117) (0.05 g) . RMN1H (C (1H, d, J = 11.7 Hz)¦, 3.99 (1H, d, J = 11 (1H, t, 45 J = 6.8 Hz) , 4.47 (3H, d, J = 6 (1H, dd, J = 8.9, 7.2 Hz), 7.10-7.14 ( -7.42 (9?,· m) , 7.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7. m) , 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, 9.77 (1H, s) . mo Paso A una solución agitada bajo enfriamie o del compuesto (117) (0.05 g) en diclor mi) se adicionó piperidina (0.03 mg) , y la gitó durante 1 hora. Se adicionó agua, la me ajo con dic lorometano , y la capa orgánica (1H, s) . o 16 de Referencia is de Compuesto 203 na solución acuosa de cloruro de sodio, y se se to de sodio. El residuo resultante se so tografía para dar el producto crudo (119) (932 m do Paso Se disolvió diisopropilamina (0.554 hidrofurano (8 mL) , se adicionó gota a gota but mol/L: 1.873 mL) a -78°C/ y la mezcla se agitó inutos . Entonces, se adicionó gota a gota una roducto crudo (119) (796 mg) en tetrahidrofurano ezcla se agitó durante 10 minutos, se adicionó metil-vinil-centona (0.315 mL) , y la mezcla te aproximadamente 3 horas. La mezcla se calent dicionó una solución acuosa saturada de cío O, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, ica se lavó con una solución acuosa de cloruro d secó sobre sulfato de sodio para dar el produc , la capa orgánica se secó sobre sulfato de so úo resultante se sometió a cromatografía para cto crudo (121) (200 mg) . o Paso Al producto crudo (121) (200 mg) se adicio ión de ácido clorhídrico y ácido acético (1 mol/L: 1. ea (63.7 mg) , la mezcla se agitó a 40°C durante 4.5 ho to a 50°C. Después de que se agitó durante la noche, la accion se concentró para dar el producto crudo (122) (2 o Paso Al producto crudo (122) (272 mg) se adiciona uoroacético (3 mL) y ácido sulfúrico concentrado (0.1 zcla se agitó a 60°C durante aproximadamente 7 horas. D ar a temperatura ambiente, la solución de reacción se c utralizó con una solución acuosa de carbonato de pota a se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se Paso El compuesto (123) (146 mg) se diso hidrofurano (1.5 mL) , se adicionó Boc20 (298 mg) , y la a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 onó agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, ica se lavó con una solución acuosa de cloruro de so sobre sulfato de sodio. El residuo resultante se pur tografía para dar el compuesto (124) (174 mg) . RMI^H (1.0H, t, J = 8.08 Hz), 6.94-6.89 (1.0H, m) , 2.89-2. .66-2.59 (2. OH, m) , 2.12-2.05 (1.0H, m) , 1.68 (3. OH, , s) . mo Paso Al compuesto (124) (47 mg) , N-metil-5-metil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) picolinamida (38 mg) ) (9.11 mg) se adicionó DME (1 mL) , se adicionó a una a de carbonato de sodio (1 mol/L: 0.335 mL) , se ir na solución acuosa de carbonato de sodio, y se acetato de etilo. La capa orgánica se lavó ión acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sodio. El residuo resultante se purifi tografía, y se lavó con éter isopropílico para esto (203) (3.5 mg) . RMNXH (DMS0-d6) d: 8.85 (1 (1.0H, s) , 8.15-8.08 (2. OH, m) , 7.64 (1.0H, t, 7.45-7.39 (1.0H, m) , 6.00 (2. OH, br s) , 3.09-2.9 .85 (3. OH, d, J = 3.54 Hz) , 2.71-2.59 (1.0H, m (1.0H, m) , 1.96-1.85 (1.0H, t?) , 1.49 (3. OH, s) . lo 17 de Referencia sis de Compuesto 205 (126) (127) nato ácido de sodio, y la mezcla se extrajo con tilo. La capa orgánica se lavó con agua y una a de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de rificó por cromatografía para dar el compuesto ( RM ^ (DMSO-d6) d:9.75 (1.0H, s) , 7.76-7.61 (2. -6.98 (1.0H, m) f 3.03-2.93 (1.0H, m) , 2.63-2.5 .25-2.03 (2. OH, m) , 1.50 (3. OH, s) , 1.42 (9. OH, do Paso Al compuesto (127) (100 mg) , ác opiridina-3 -borónico (40.7 mg) , Pd(PPh3) (25. nato de potasio (47.1 mg) se adicionaron D E ( (0.5 mL) , la mezcla se agitó a 50°C durante la n tó a 70°C, y se agitó durante aproximadamente 7. és de enfriar a temperatura ambiente, se adicio ídrico a 2 mol/L, la mezcla se agitó durante l dicionó ácido trifluoroacético, y se agitó d .66-2.57 (2. OH, m) , 2.08-1.98 (l.OH, lo 18 de Referencia sis de Compuesto Intermedio (135) o paso l| I S ¾exvtton pnaascon H2N 'N' OOMe (132) (133) (135) er Paso ción, y la mezcla se extrajo con acetato de apa orgánica se secó sobre sulfato de sod el producto crudo (2) (5.29 g) . ndo Paso Se disolvió el oxibromuro de fósforo olueno (100 mL) , y la mezcla se calentó y d °C. El producto crudo (129) (25.7 g) se a amente a la misma temperatura, y la me ó a 110°C durante 4 horas. Después de en eratura ambiente, se adicionó agua con se adicionó hidróxido de sodio 10 mol/L { misma temperatura, y la mezcla se extr ato de etilo. La capa orgánica se la onato ácido de sodio y una solución ac uro de sodio, y se secó sobre sulfato d dar el producto crudo (130) (40.3 g) . ración para dar el producto crudo (131) (46 to Paso El producto crudo (131) (361 mg) se d etanol (8 tnL) , se adicionó cloruro de 18 mL) , y la mezcla se calentó a reflujo imadamente 2 horas. Después de enf eratura ambiente, la solución se concentr ionó carbonato ácido de sodio, la mez ajo con acetato de etilo. La capa orgá con una solución acuosa de cloruro de s ecó sobre sulfato de sodio para dar el p o (132) (243.6 mg) . to Paso El producto crudo (132) (100 m CF3)2 (17.54 mg) , polvo de zinc (6.55 mg) , f t i 1 - 2 - i ldi - t ert -but i 1 fosf ina (18.5 mg) y . dar el compuesto (133) (54.3 mg) . RMNXH (D .97 (1.0 H, S) , 8.62 (1.0H, d, J = 9.35 Hz H f s ) . o Paso El compuesto (133 ) (64 mg) se diso ahidrofurano (1 mL) , se adicionó una s sa de hidróxido de sodio a 1 mol/L (0.39 y la mezcla se agitó a temperatura a nte 2.5 horas. La solución se concent ionó ácido clorhídrico 2 mol/L (0.195 mL) l sólido resultante se recolectó por fil . dar el producto crudo (134) (47 mg) . imo Paso El producto crudo (134) (47 mg) se d F (1 mL) , es adicionó cloruro de oxalilo a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 ho ezcla se filtró. El filtrado se concent el producto crudo (135) (28 mg) . ío 19 de Referencia sis de Compuesto Intermedio 145 r Paso A una solución de diisopropilamina (13.1 g) tetrahidrofurano (75 mi) se adicionó gota a ión de n-butil -litio/hexano 2.67 mol/L (48.6 mi) durante 5 minutos en tanto que se onalmente, la mezcla se agitó a la misma ter te 20 minutos, y durante 10 minutos se. adic ión de 2 -metil- 3 -oxobutanoato de etilo (9.36 g) tetrahidrofurano (75 mi) . La mezcla se agitó du os, y durante 10 minutos se adicionó gota a ión del compuesto (136) (7.63 g) disue hidrofurano (150 mi) . La mezcla se agitó a ratura durante 75 minutos, se transfirió a una sa saturada de cloruro de amonio, y se extr to de etilo. La capa orgánica se secó sobre su anhidro. Después de la filtración, el filt l, se adicionó una solución de ácido clorhídric mol/L (22 mi) , y la mezcla se agitó a tem nte durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con con hexano-éter dietílico (1:1), la capa acuosa a con carbonato de potasio, y se extrajo con clo apa orgánica se secó sobre sulfato de sodio és de la filtración, el filtrado se evaporó bajo ída para da el. compuesto (138) . Se usó una 1 en la siguiente reacción sin purificación. r Paso El compuesto (138) se disolvió en clo leño (30 mi) , se adicionó isotiocianato de benzoi bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se ag temperatura durante 30 minutos. El solvente se presión reducida para dar el compuesto (139) . Se idad total en la siguiente reacción sin una purif co sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la fi iltrado se evaporó bajo presión reducida, y el re ió a cromatografía en columna para dar el compues g) . RM ^ (CDCI3) d: 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.74 (3H, s), 2.71 (1H, d, J = 14.9 Hz) , 3.97 (1H, d, 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.13 (1H, dd, J = 11.6, 7.38 (3H, m) , 7.48 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 8.00 (2H, 8.10-8.16 (1H, m) , 9.55-9.68 (1H, br) , 12.06-12.36 ( o Paso El compuesto (140) (296.6 g) se disolvió en t se adicionó gota a gota una solución de hi butilaluminio/tolueno a 1 mol/L (3.31 mi) a -78°C os. La mezcla se agitó a la misma temperatura duran onal, y se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento c dicionaron 10 mi de una solución acuosa de tar io y sodio al 20 % p/p-10 mi de acetato de etilo, itó a temperatura ambiente durante la noche. De r con una solución acuosa saturada de cloruro d zcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el fil ró bajo presión reducida. El residuo se so tografía en columna para dar el compuesto (14 RMN^i (CDCI3) d: 1.60 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 2.46 3.9 Hz), 3.20 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 2.79-3.69 ( (1H, d, J = 12.1 Hz) , 4.08 (1H, d, J = 12.1 Hz (1H, m) , 6.63-6.69 (1H, m) , 6.79 (1H, dd, J = 1 imo Paso El compuesto (142) (94 mg) se diso ahidrofurano (2 mi) , se adicionó dicarbonato de mg) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h ente se evaporó bajo presión reducida, y el re eño (2 mi) , se adicionó dióxido de manganeso (510 m a se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La so ión se filtró a través de Celita, y el filtrado se eva on reducida para dar el compuesto (144) . Se usó una en la siguiente reacción sin una purificación. o Paso El compuesto (144) se disolvió en cloruro de me se adicionó trifluoruro de N,N-dietilaminoazuf e (88 amiento con hielo, y la mezcla se agitó a la misma te te 1 hora, a 50°C durante 3 horas, y a 65°C durante 3 h ión de reacción se adicionó a una solución acuosa sa bonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el vaporó bajo presión reducida. El residuo se s tografía en columna para dar el compuesto (145) (30.2 3) d: 1.51 (9H, s) , 1.52 (3H, s) , 1.53 (9H, s) , 1.74 etileno (1.3 mi), se adicionó dióxido de mangan y la mezcla se agitó a temperatura ambiente du . La mezcla se filtró a través de Celita, y el iltrado se evaporó bajo presión reducida. El tante se disolvió en cloruro de metileno-ácido ) (1.3 mi), se adicionaron pirrolidina (210 etilborohidruro de sodio (109 mg) , y la mezcla mperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla s na solución acuosa saturada de carbonato ácido d extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el fil oró bajo presión reducida. El residuo se so atografía en columna para dar el compuesto (14 RMNXH (CDC13) d: 1.51 (9H, s), 1.52 (1H, s) , 1 1.67-1.73 (2H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.94-2.03 (2H, m (2H, m) , 2.42-2.56 (3H, m) , 2.91 (1H, d, J = 1 r Paso El compuesto (148) (100 mg) se disolvió en 2-pr se adicionó 4-cloroquinazolina (52.7 mg) , y la mezcla S tó a reflujo. Después de 6 horas, se adicionó 4-cloroqu mg) , y la mezcla se agitó y calentó a reflujo durante és de enfriar a temperatura ambiente, se adicionó a a se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánic sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó baj ida. El residuo se sometió a cromatografía en columna e para dar el compuesto (149) (126 mg) . RMNhl (CDC13 s) , 2.11-2.18 (1H, m), 2.75-2.82 (1H, ra), 2.90-2.92 3.02 (1H, m) , 7.19 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz) , 7.40- .60 (1H, s) , 7.77 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.88-7.90 (2H, (1H, m) , 8.24 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 8.71 (1H, s) . do Paso El compuesto (149) (131 mg) se disolvió en etano Hz) , 9.89 (1H, s) .
De manera similar, se sintetizaron los s estos, si es necesario, se realizó una reacción de con n precursor en el cual se protegió un grupo amino de la o de tiazol, por ejemplo, como el compuesto (21) descr ío 1 de Referencia, y finalmente, se removió el grupo obtener una sustancia objetivo. 1 Estructura MS RMN (solvente, d) [M+l] NH2 RMN1H (nVlSO-d6) d: 1.54 (3H, 2.19 (3H, S) , 3.99 (3H, s) , 6 (1H, dd, J=9.6, 4.6 Hz) , 6 (2H, s), 6.47 (1H, d, J= Hz), 6.80 (1H, s), 7.11 ( dd, J=11.7, 9.1 Hz), 7.57-7 (1H, m) , 7.71 {1H, dd, J=7 2.8 Hz), 10.16 {1H, s) .
Estructura . MS RMN (solvente, d) [M+l] RMt^H (DMSO-d6) d: 1.56 (3H, s), 6.16 (1H, dd, Estructura S tiempo de rentenc [M+l] (condición de med RMN (solvente, v cambio, orden ase 396 0.98 (Métod 449 1.29 (Métod 444 1.2 (Método F- H* Estructura MS Tienpo de rentenc [M (condición de medic +l] (solvente, valor orden ascende NH2 382 1.22 (Métod Estructura MS Tiempo de rent 1 /MS (condición de [M+l] o RMN(solvente, cambio, orden as R Kfa (CDC13) d: s) , 2.51 (3H, s) , brs) , 6.28 (2H, m) m) , 7.25 (1H, m) , ° structura MS Tiempo de rent L£/MS (condición de [ +l] o RMN(solvente, cambio, orden as 386 1.04 (Métod HO 426 1.21 (Métod CIH 1 VYNH2 Estructura MS Tienpo de rent LC/MS (condición de [M+l] o MN(sol ente, cambio, orden ase 454 1.36 (Métod 460 1.38 (Métod 469 1.3 (Método 395 1.14 (Métod F O Estructura S Tiempo de rent LC/MS (condición de [M+l] o RMN(solvente, cambio, orden as 318 0.99 (Métod Estructura MS Tiempo de rent LC/MS (condición de [M+l] o RMN(solvente, cambio, orden as 446 1.38 (Métod ?3???2 399 1.08 (Métod Estructura MS Tiempo de rent LC/MS {condición de [M+1] o RM {solvente, cambio, orden as 512 1.43 (Métod CIH 0 CIH 497 0.81 (Métod 405 1.18 (Métod 1 453 O.' 88 (Métod structura MS Tiempo de rent LC/MS (condición de [M+l] o MN{solvente, cambio, orden ase 385 0.88 (Método NH.
NH2 379 0.85 (Método 371 0.98 (Métod 365 0.92 (Métod Estructura MS Tiempo de rent LC/MS(condición de [M+l] o RMN(solvente, cambio, orden ase 408 1.23 (Métod 365 0.96 (Métod NH2 433 1.34 (Métod Estructura MS Tienpo de rent LC/MS (condición de [M+l] o RMN(solvente, cambio, orden as 377 0.97 (Métod 332 0.82 (Métod 320 1.03 (Métod 338 0.16 (Métod Estructura MS Tienpo de rent LC/MS (cxandición de [M+l] o R JST(solvente, cambio, orden ase 359 0.93 (Método 331 1.33 (Método 327 0.96 (Métod . Estructura MS Tiempo de rent LC/MS (condición de [M+l] o RN(solvente, cambio, orden ase 320 1.11 (Método 332 1.06 (Métod 341 0.96 (Métod 19 tructura MS Tiempo de rent LC/MS (condición de [M+l] o RMN(solvente, cambio, orden ase 343 1.37 (Método 2 1.34 (Método NH2 32 367 1.43 (Métod 331 1.32 (Métod Estructura S Tiempo de rent LC/MS (condición de [M+l] o MN(solvente, cambio, orden ase 313 1.02 (Método 359 0.87 (Métod a 20 esto Estructura MS Tiempo de retención . [M+l] (condición de mediei esto Estructura MS Tiempo de retención . [M+l] (condición de medici (solvente, valor de can ascendente) 5 402 1.11 (Método A 6 466 1.51 (Método B El efecto del presente compuesto se conf siguientes ejemplos de prueba. lo 1 de Prueba.- Ensayo de Actividad Inhibido tasa Se adicionaron 48.5 µ?. de solución de pé trato (Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu:X= -ácido ntraciones finales del péptido de substrato y d a recombinante se ajustaron a 18 nM y ctivamente, y la reacción se realizó en amortig to de sodio (acetato de sodio 50 mM, pH 5.0, Tri .008 %) .
Después de la incubación para la reacc ionaron a cada concavidad 50 µ? de Estreptavidina g/ml (CIS bio international) disuelta en amortig to (150 mM K2 HP04-KH2 P04, pH 7.0, Tritón X-100 F 0.8 M) y se dejaron reposar a 30°C durante u és de esto, se midió la intensidad de fluor itud de onda de excitación: 320 nm, longitud de ción: 620 nm y 665 nm) usando contador de multie ac 1420 (Perkin Elmer life sciences) . La a ática se determinó de la relación de conteo itud de onda (10 , 000 x Cuenta 665/Cuenta 62 mpuesto. No. ic50 (µ M) Compuesto No. ic50 22 0.572 66 0.2 23 5.280 70 o . o 24 0.054 72 0.2 33 0.073 73 o .2 35 0.096 75 0.6 38 0.304 76 0. O 39 0.097 79 o.o 44 2.130 81 0.0 46 0.611 99 o.o 47 0.091 101 o . o 48 0.273 102 o . o 51 0.016 104 0.0 53 0.076 106 O. 56 0.352 Los siguientes compuestos mostraron el valo µ? o menos por la prueba similar. Compuestos 13, 14, 15, 17, 18, 19, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 45, 49, 50, 52, 54, 55, 57, 74, 77, 78, grupo. Se aisló un cerebro 3 horas después istración, se aisló una semiesfera cerebral, se de la misma, la semiesfera se congeló rápida geno líquido y se almacenó a -80°C hasta la cción. La semiesfera cerebral congelada se tran homogenizador fabricado por Teflon (marca c trada) bajo enfriamiento con hielo, se adic en de 5 veces de un peso de un amortigu cción (que contiene CHAPS al 1 % amidopropil ) dimetilamonio] -1-propanosulfonato} ) , 20 mM (pH 8.0), NaCl 150 mM, inhibidor com asa (Roche) ) , se repitió el movimiento hacia abajo, y esto se homogenizó para solubilizar d os . La suspensión se transfirió a un ifugación, se dejó reposar en hielo durante 3 y posteriormente se centrifugó a 100,000 x mádamente excelente en la prueba, y se mostró esto tiene alta actividad inhibitoria de ß--cerebral . ío 3 de Prueba 3. - Prueba de BI Fluorescente d la prueba de MBI fluorescente de CYP3A4 a para investigar la mejora de la inhibición d compuesto por una reacción metabólica, y se re a usando, como la enzima CYP3A4 expresada en Esc y empleando como un índice, una reacción en la ncila 7-benciloxitrifluorometilchmarin (7-BFC) a CYP3A4 para producir un metaboli xitrifluorometilchmarin (HFC) que emit escente .
Las condiciones de reacción fueron como rato, 5.6 ymol/L de 7-BFC; tiempo de pre-reacci minutos; tiempo de reacción, 15 minutos; temper firió a otra placa de 96 concavidades de modo o 1/10 por un substrato en un amortiguador onó NADPH como un co- factor para iniciar una un índice (sin pre-incubación) y después de u terminado de reacción, se adicionó acetonit Tris (trishidroxiaminometano) = 4/1 para de ión. Además, se adicionó NADPH a una solución re-incubación para iniciar una pre-incubación ( ación) y después de un tiempo predeterminado de ación, se transfirió una parte a otra placa de iluyó 1/10 con un substrato y un amortiguador iniciar una reacción como un índice. Despué o predeterminado de una reacción, se nitrilo/0.5 mol/L Tris (trishidroxiaminometano detener la reacción. Para la placa en la c ión índice se ha realizado, se midió u se definió como (+) y cuando la diferencia es , esto se definió como (-) . tado : Compuesto 99: (-) Compuesto 108 (-) ío 4 de Prueba.- Prueba de Inhibición de CYP Usando microsoma hepático humano cialmente disponible , y empleando, como marca resorufin-O-deetilación (CYP1A2) , tolbutamid xilación (CYP2C9) , mefenitoina-4 ' -hidro C19) , dextrometorfan-O-demetilación (CYP2D nedina-hidroxilación como reacciones tipi olismo de substrato de cinco formas principale a CYP humana CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 , 3A4) , se v inhibitorio de cada cantidad de produc olito por un compuesto de prueba. a, o un fármaco de prueba en amortiguador Hep una solución de reacción se adicionó a una pla vidades en la composición como se iormente, NADPH, como un cofactor se adicio iar las reacciones metabólicas como marcadores, y a incubación a 37 °C durante 15 minutos, se adic ión de metanol/acetonitrilo = l/l (v/v) para de ión. Después de la concentración a 3000 rpm du tos, la resorufina (metabolito de CYP1A2) enadante se cuantificó por un contador multi rescente y mediante LC/MS/MS se cuantificaron h tributamida (metabolito de CYP2CP) , mefenit óxido (metabolito de CYP2C19) , dextrom abolito CYP2D6) , y terfenadina-alcohol (metab 4) .
La adición de solo DMSO que es un solv Compuesto No.68: cinco clases > 20 µ Compuesto No.104: cinco clases > 20 µ? Compuesto No.106: cinco clases > 20 µ? ío 5 de Prueba.- Prueba de Solubilidad Una serie de diluciones de 2 veces (12 pu solución 10 m de un compuesto de prueba en onó a un medio (JP-I, JP-II) (2 %) , y la solubi ó por 3 etapas (Alta; > 40 µ?, Media; 3-40 µ?, B de una turbidez después de 4 horas (informa alización) . tado : Compuesto No.2: Alta (JP-I) Compuesto No.9: Alta (JP-I) Compuesto No.23: Alta (JP-I) Compuesto No.32: Alta (JP-I) Compuesto No.60: Alta (JP-I) te O minutos o 30 minutos en la presencia de 1 m en 0.2 mL de un amortiguador (Tris-HCl 150 mm cloruro de potasio 50 mmol/L, cloruro de mag L) que contiene 0.5 mg de proteína/mL de mí icas humanas. Después de la reacción, se adició de la solución de reacción a 100 ol/acetonitrilo = 1/1 (v/v) , mezclado y centri rpm durante 15 minutos. El compuesto de prueb nadante se cuantificó por LC/MS/MS, y se ca idad restante del compuesto de prueba despué ión, dejando una cantidad de compuesto en el t ión a 0 minutos que es de 100 %. itado: Compuesto No.38: 95 % Compuesto No.70: 94 % 30 Compuesto No.212: 95 % mbrana de -80 mV por el método de sujeción de p a entera usando un sistema de sujeción automat e (PatchXpress 7000A, Axon Instruments In tró la IKr inducida por la estimulación del im larización a +50 mV durante 2 segun onalmente, la estimulación del impulso de repola mV durante 2 segundos. Después de que se estab ente generada, se aplicó una solución extr : 137 mmol/L, KCl : 4 mmol/L, CaC12 · 2H20: 1.8 · 6H20: 1 mmol/L, glucosa: 10 mmol/L, HEPES acid xietil) -1-piperazinaetanosulfónico) : 10 mmol/L en la cual se ha disuelto el compuesto de prue ntración objetivo, a la célula bajo la cond ratura ambiente durante 10 minutos. De los regí se midió, un valor absoluto de la corriente pico ase al valor de corriente al potencial de des Compuesto 102: 2.3 % ío 8 de Prueba . - Prueba de FAT Cada 20 L de Salmonella typhimurium al lada (cepa TA98 y TA100) se inoculó en 10 mL ente líquido (caldo nutriente Oxoid No .2 al 2. cultivos se incubaron a 37 °C bajo agitación du . Se centrifugaron 9 mL del cultivo TA98 (2000 os) para remover el medio, y la bacteria se susp de amortiguador Micro F (K2HP04: 3.5 g/L, KH2P04 2S04 : 1 g/L, dihidrato de citrato de trisodio: 0 · 7H20: 0.1 g/L), y la suspensión se adicionó dio Exposure (amortiguador Micro F que contiene g/mL, histidina: 0.2 pg/mL, glucosa: 8 mg/i ionaron 3.16 mL de cultivo de TA100 a 120 mL d sure para preparar la solución bacteriana de pr laron 588 L de la solución bacteriana de p como control positivo para TA100 sin sis ación metabólica; 40 g/mL de solución antracen-DMSO como control positivo para ? ma de activación metabólica; o 20 g/mL de sol noantraceno-DMSO como control positivo para T ma de activación metabólica. Se mezclaron 12 µ ión y 588 µ?. de la solución bacteriana de pru ión mezclada de 498 µ? de la solución bacte a y 90 ih de la mezcla S9 con condición de ac ólica) y se incubó a 37°C bajo agitación du os. Se mezclaron 460 ?* de la solución ba sta a la sustancia de prueba con 2300 µ?. d ator (amortiguador Micro F que contiene bio , histidina: 0.2 µg/mL/ glucosa: 8 mg/mL, Bromo ra: 37.5 µg/mL) , cada 50 µ?. se distribuyero avidades por dosis en las placas de microconcavid ío 1 de Preparación Se produce un gránulo que contiene los si dientes . diente uesto representado por la fórmula (I) 10 mg osa 700 mg dón de maíz 274 mg -L 16 mg 1000 mg El compuesto representado por la fórmula sas se hacen pasar a través de un tamiz de mall pasar el almidón de maíz a través de un tamiz Estos se mezclan con un mezclador tipo V. lado se adiciona una solución acuosa d roxipropilcelulosa de baja viscosidad) , esto se a ía (granulación por extrusión, diámetro de poro sa 90 mg on de maíz 42 mg 3 mg 150 mg El compuesto representado por la fórmula sa se hacen pasar a través de un tamiz malla 60. almidón de maíz a través de un maíz de malla 12 ezclan, se adiciona una solución de HPC-L a lado, esto se amasa, se granula, y se seca. El resultante se ajusta a un tamaño, y 150 mg de na en una cápsula de gelatina dura No.4 ío 3 de Preparación Se produce una tableta que contiene los si dientes ediente esto representado por la fórmula (I) 10 mg mezclado para obtener un polvo mezcla teado. El presente polvo mezclado se tamente para obtener 150 mg de una tableta. ío 4 de Preparación Los siguientes ingredientes se calientan, san para obtener un producto inyectable diente esto representado por la fórmula (I) 3 mg e tensioactivo no iónico 15 purificada por inyección 1 mi abilidad Industrial El presente compuesto puede ser un medicame un agente para tratar una enfermedad induc cción, y secreción y/o depósito de proteína amil Se hace constar que con relación a esta f método conocido por la solicitante para llev

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones: 1. Compuesto representado por la fórmula terizado porque el anillo A es un grupo carbocíclico opcio ituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sus R1 es alquilo inferior opcionalmente sus nilo inferior opcionalmente sustituido, a rior opcionalmente sustituido, ciano, un ior opcionalmente sustituido, acilo opcio tuido, alcoxi inferior opcionalmente sustituid IO inferior opcionalmente sustituido, heteroaril ior opcionalmente sustituido, aril-alcoxi nalmente sustituido, heteroaril -alcoxi nalmente sustituido, alquiltio inferior opcio ituido, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo nalmente sustituido, amino opcionalmente sus moilo opcionalmente sustituido, un grupo carb nalmente sustituido, o un grupo heter nalmente sustituido, o R3a y R3c se puede ntamente para formar un anillo, o céuticamente aceptable; o un solvato del mismo. 2. Compuesto representado por la fórmula NR2AR2B nilo inferior opcionalmente sustituido, a ior opcionalmente sustituido, acilo opcio tuido, alcoxi inferior opcionalmente sustituid lo inferior opcionalmente sustituido, heteroaril ior opcionalmente sustituido, aril-alcoxi nalmente sustituido, heteroaril -alcoxi nalmente sustituido, alquiltio inferior opcio tuido, carboxi , ciano, alcoxicarbonilo nalmente sustituido, amino opcionalmente sus moilo opcionalmente sustituido, un grupo carb nalmente sustituido o un grupo heter nalmente sustituido; y el anillo A, R2a y R2b son cada uno de con la reivindicación 1, o su sal farmacéut table; o un solvato del mismo. 3. Compuesto representado por la s R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independie geno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior opcio tuido, alquenilo inferior opcionalmente sus nilo inferior opcionalmente sustituido, nalmente sustituido, alcoxi inferior opcio tuido, aril-alquilo inferior opcionalmente sus oaril-alquilo inferior opcionalmente sustituid i inferior opcionalmente sustituido, heteroari ior opcionalmente sustituido, alquiltio nalmente sustituido, carboxi, ciano, alcoxic ior opcionalmente sustituido, amino opcio ituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, u cíclico opcionalmente sustituido o un rocíclico opcionalmente sustituido; y el anillo A, R2a, y R2b son cada uno de con la reivindicación 1, o su sal farmacéut RZa y Rzb son cada uno independientemente hi eno, alquilo inferior opcionalmente sustituid conjuntamente con un átomo de carbono al cu s para formar un carbociclo; y el anillo A, R1, R2a# y R2b son de conformida ndicación 1, y R3c y R3d son de conformidad indicación 3, o sus sal farmacéuticamente aceptab to del mismo. 5. Compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R3a y R3c son ambos hidróge farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mis 6. Compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 1, 4 y 5, caracterizado porque R1 es número de carbono de 1 a 3 , o su sal farmacéut table, o un solvato del mismo. 7. Compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque R3a, R3b, R3c y R3d son todos hi sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de 10. Compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2a y hidrógeno, o su sal farmacéuticamente aceptab to del mismo. 11. Compuesto de conformidad con cualquier ndicaciones 1 a 10, caracterizado porque el anillo A onde el anillo A' es un grupo carbocíclico o rocíclico; G es ior opcionalmen e sustituido; W1 es O o S; W2 es O, S o NR5; Ak es alquileno inferior opcionalmente sus nileno inferior opcionalmente sustituido, o alq ior opcionalmente sustituido; el anillo B es un grupo carbocíclico opcio tuido o un grupo heterocíclico opcionalmente sus R4 es cada uno independientemente h xi , mercapto, halógeno-alquilo inferior, ior, alcoxi inferior, amino opcionalmente susti ltio inferior y n es un número entero de 0 a 2 ; sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato de 12. Compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque el anillo A; es fenilo o ocíclico aromático que contiene nitrógeno, o 15. Composición farmacéutica, caracterizad ende como un ingrediente activo, el compu rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 l farmacéuticamente aceptable, o un solvato del 16. Composición farmacéutica que tiene a itoria de ß-secretasa, caracterizada porque co un ingrediente activo, el compuesto de conform uiera de las reivindicaciones 1 a 14 , o acéuticamente aceptable, o un solvato del mismo . 17. Método para inhibir la actividad tasa, caracterizado porque comprende adminis esto de conformidad con cualquiera indicaciones 1 a 14, o su sal farmacéut table, o un solvato del mismo. 18. Uso del compuesto según cualquiera indicaciones 1 a 14, o su sal farmacéut
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