JP2024522494A - トリアジン誘導体およびがんの処置におけるその使用 - Google Patents

トリアジン誘導体およびがんの処置におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式Ｉｂ：TIFF2024522494000066.tif54165（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、本明細書に記載のとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、および該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＮＬＲＰ３阻害を調節する化合物に関する。
本発明は、式Ｉｂ：
Figure 2024522494000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
Ｒ５は、Ｈであるか、または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子は、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む４～６員複素環のいずれかを形成するか、もしくはＲ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子は、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、ハロまたはハロアルコキシで任意選択的に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルであり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－ＮＨＣＨ２－であり；
Ｒ４は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、もしくはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された複素環であるか、または
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルである）
の新規化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体を含む。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリーのピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性障害、多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などの複合疾患において病原性である。
ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来因子、環境因子および宿主由来因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。活性化されると、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化およびリクル－トドメイン（ＡＳＣ）を含むアポト－シス関連のスペック状タンパク質に結合する。次いで、ＡＳＣは重合して、ＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。次いで、重合ＡＳＣは、システインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用して、インフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ－１の活性化をもたらし、これは炎症促進性サイトカインＩＬ－１βおよびＩＬ－１８（それぞれプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８と呼ばれる）の前駆体形態を切断し、それによってこれらのサイトカインを活性化する。カスパーゼ－１はまた、パイロトーシスとして公知のタイプの炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ－８をリクル－トして活性化することもでき、これはプロＩＬ－１βおよびプロＩＬ－１８をプロセシングしてアポト－シス細胞死を引き起こすことができる。
カスパーゼ－１はｐｒｏ－ＩＬ－１βとｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断してそれらの活性型に変換し、細胞から分泌される。活性カスパーゼ－１はまた、ガスデルミン－Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロトーシス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３および高移動度グル－プボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ－１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分のような他の多くのカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性の炎症に寄与し得る。
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、そこでカスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質のプロセシングを誘導し、炎症を伝播することができる。
ＮＬＲＰ３インフラマソ－ム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染や傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６およびＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１βおよびＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリ－ＣＤ４ Ｔｈ１７細胞およびＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞によるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８およびＩＬ－１２はまた、相乗的に作用して、メモリ－Ｔ細胞およびＴｈ１応答を駆動するＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導する。
遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテロ－ム性動脈硬化症、肥満および痛風などの代謝障害を含む、多くの複合疾患の病因にも関与している。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓疾患、腎臓疾患および老化の発症において役割を果たす。これらの関連性の多くは、Ｎｌｒｐ３－／－マウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３およびＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死および炎症をもたらす。
いくつかの小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが示されている。グリブリドは、ＮＬＲＰ３の活性化に応答してマイクロモル濃度でＩＬ－１β産生を阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１の活性化には応答しない。以前に特徴付けられた他の弱いＮＬＲＰ３阻害剤には、パルテノリド、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレンおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるが、これらの薬剤は効力が限定的であり、非特異的である。
ＮＬＲＰ３関連疾患の現在の処置には、ＩＬ－１を標的とする生物学的薬剤が含まれる。これらは、組換えＩＬ－１受容体拮抗薬アナキンラ、中和ＩＬ－１β抗体カナキヌマブおよび可溶性デコイＩＬ－１受容体リロナセプトである。これらのアプローチは、ＣＡＰＳの処置において成功していることが証明されており、これらの生物学的薬剤は、他のＩＬ－１β関連疾患の臨床試験において使用されている。
薬理学的および／または生理学的および／または物理化学的特性が向上した化合物、および／または公知の化合物の有用な代替となる化合物を提供する必要がある。
本発明は、式Ｉｂ：
Figure 2024522494000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
Ｒ５は、Ｈであるか、または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子は、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む４～６員複素環のいずれかを形成するか、もしくはＲ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子は、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、ハロまたはハロアルコキシで任意選択的に置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルであり；
Ｚは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－ＮＨＣＨ２－であり；
Ｒ４は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、もしくはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された複素環であるか、または
Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルである）
の新規化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない場合、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１～６－アルキル）または１～４個の炭素原子（Ｃ１～４－アルキル）を含む。Ｃ１～６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびペンチルが挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチルおよびプロピルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルが含まれ得、「プロピル」には、ｎ－プロピルおよびイソプロピルが含まれ得る。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１～６－アルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。Ｃ１～６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定の例は、メトキシおよびエトキシである。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の非芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子または３～５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和の単環式または多環式炭化水素である。他の実施形態では、シクロアルキルは、１つまたは複数の二重結合（例えば、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合したシクロアルキル、または１つもしくは２つの二重結合を含む非芳香族単環式炭化水素）を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。二環式とは、共有した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基によって置き換えられているアルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２－シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびヒドロキシシクロプロピルメチルが挙げられる。
「ハロゲン」、「ハライド」および「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。具体的なハロゲンとしては、フルオロ、クロロ等が挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１～６－アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６－アルキル基を表す。特定の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、Ｃ１～６－アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６－アルコキシ基を表す。ハロアルコキシの例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシである。特定の例は、トリフルオロメトキシである。
「複素環式」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～１０個の環原子または４～９個の環原子の一価の飽和もしくは部分不飽和単環式または二環式環系を示す。単環式飽和複素環の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルまたはピペラジニルである。部分不飽和複素環の例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。複素環の特定の例は、ピペリジニル、フラニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルおよび１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イルである。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピルおよびジヒドロキシプロピルが挙げられる。
「ニトリル」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を表す。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、無機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインで形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式Ｉｂの化合物は、双性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉｂの化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、ギ酸を用いて形成される塩、および塩酸塩、二塩酸塩または三塩酸塩を生じる、塩酸を用いて形成される塩である。
略語のｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。
略語のｕＬは、マイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。
略語のｕｇは、マイクログラムを意味し、記号のμｇと同等である。
式Ｉｂの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
本発明の一実施形態はまた、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルコキシである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣＨ３である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ＣＦ３である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルが、ハロで任意選択的に置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルが、ハロで任意選択的に置換されている、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、またはアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２がＨまたはアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２がアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がＨまたはアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がＨである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がメチルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、
１個もしくは２個のヘテロ原子Ｎを含む６～９員複素環；または
アルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～２個の置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環；または
アルキルおよび－ＯＨ－から独立して選択される１～２個の置換基で置換された４～６員シクロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、
ただ一つのヘテロ原子Ｎを含む９員複素環；または
１個のアルキル置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、メチルピペリジルまたはエチルピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルで任意選択的に置換された複素環、またはアルキルおよび－ＯＨから選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキル環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルで任意選択的に置換された複素環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルおよび－ＯＨで置換されたエチルピペリジンまたはシクロブタンのいずれかである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４がエチルピペリジンである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｚが－Ｏ－または－ＮＨ－である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｚが－ＮＨ－である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換された、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む４～６員複素環のいずれかを形成するか、または、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む４～６員複素環のいずれかを形成するか、または、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が３～６員シクロアルキル環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環を形成する、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、
１個もしくは２個のヘテロ原子Ｎを含む６～９員複素環；または
アルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～２個の置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環；または
アルキルおよび－ＯＨ－から独立して選択される１～２個の置換基で置換された４～６員シクロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、
ただ一つのヘテロ原子Ｎを含む９員複素環；または
１個のアルキル置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、メチルピペリジルまたはエチルピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈであるか；または
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、アルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、エチルピペリジルである、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む４～６員複素環のいずれかを形成するか、もしくは、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む４～６員複素環のいずれかを形成するか、または、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、３～６員シクロアルキル環を形成し：
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物が式Ｉｂの化合物である、式Ｉによる化合物を提供する。
Figure 2024522494000004
式Ｉｂの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載の式Ｉによる化合物、およびその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはニトリルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、ハロまたはハロアルコキシで任意選択的に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルであり；
Ｚが、－Ｏ－、－ＮＨ－または－ＮＨＣＨ２－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、もしくはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された複素環であるか、または
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルが、ハロまたはハロアルコキシで任意選択的に置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルであり；
Ｚが、－Ｏ－、－ＮＨ－または－ＮＨＣＨ２－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、もしくはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された複素環であるか、または
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルコキシである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣＨ３である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１が、ＣＦ３である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルがハロで任意選択的に置換されている、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルがハロで任意選択的に置換されている、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２がＨまたはアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２がアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がＨまたはアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がＨである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ３がメチルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルで任意選択的に置換された複素環、またはアルキルおよび－ＯＨから選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキル環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルで任意選択的に置換された複素環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４がアルキルで置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、アルキルおよび－ＯＨで置換されたエチルピペリジンまたはシクロブタンのいずれかである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｒ４が、エチルピペリジンである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｚが、－Ｏ－または－ＮＨ－である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、Ｚが、－ＮＨ－である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ、ＯＣＦ３、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｆで任意選択的に置換されたＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｆで任意選択的に置換されたＨ、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｚが、Ｏ、または－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、もしくはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された複素環であるか、または
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、Ｏ、または－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、もしくはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環であるか；または
Ｒ４が、アルキル、ハロ、ハロアルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルである、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、Ｏ、または－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキルまたはハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＦ３、またはＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキルまたはハロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された１個のヘテロ原子を含む複素環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロまたはハロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換された１個のヘテロ原子を含む複素環であるか、またはＲ４が、アルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたシクロアルキル環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ハロまたはＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３が、Ｈまたはメチルであり；
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環またはアルキルおよび－ＯＨから選択される１～２個の置換基で置換されたシクロブタン環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＣＦ３またはＣｌであり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり、
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ｒ１が、ＣＦ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、メチルであり、
Ｚが、－ＮＨ－であり；
Ｒ４が、アルキルで置換されたピペリジン環である、本明細書に記載の式Ｉによる化合物を提供する。
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の特定の例は、
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［３－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－フルオロ－フェノール；
５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の他の特定の例は、
３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（３Ｒまたは３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（３Ｓまたは３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
４－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
２－［３－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［５－メチル－３－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルアミノ）－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－フルオロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
５－クロロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［６－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール；
（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［６－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール；
５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール
２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（８Ｒ，８ａＳまたは８Ｓ，８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（８Ｓ，８ａＲまたは８Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ，８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の好ましい例は、５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２、３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール、またはその薬学的に許容され得る塩である。
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の他の好ましい例は、
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－フルオロ－フェノール；
５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
４－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
５－クロロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール；
２－［３－［［（８Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物のより好ましい例は、
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の最も好ましい例は、
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式Ｉの化合物の特定の例は、
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［３－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
２－［３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
５－クロロ－２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－フルオロ－フェノール
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載の式Ｉの化合物の製造のための方法は、本発明の対象である。
式Ｉの化合物の合成は、例えば、スキーム１に従って達成し得る。
本明細書に記載の式Ｉｂの化合物の製造のための方法は、本発明の対象である。
式Ｉの化合物の合成は、例えば、スキーム３に従って達成し得る。
トリアジン化合物の一般的な合成スキーム：
式Ｉの化合物は、上記の方法の変形および以下のスキーム１に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、または公知の方法に従って調製され得る。
スキーム１
Figure 2024522494000005
本発明の式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に示される一般的な合成に従って合成される。
Ｘが臭素、塩素またはヨウ素などのハロゲン原子、より好ましくは塩素である式（ＩＩＩ）の市販の構成要素は、式（ＩＶ）の化合物を調製するために求核芳香族置換に供することができる。求核芳香族置換は、適当なアミンＺ－Ｒ４（式中、ＺおよびＲ４は、一般式Ｉについて与えられる意味を有し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）または当業者に一般的で既知のおよび／または市販されているトリメチルアミンとしての塩基の存在下で行われる）を用いて行われる。通常、溶媒として１，４－ジオキサンを使用したが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ－メチル－２－ピロリジン（ＮＭＰ）などの溶媒も適している。Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化と同様の他の方法を使用することができる。左辺を一般式（ＩＶ）の化合物に添加し、パラジウム触媒およびボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル、例えば４または４ｂの存在下で、当業者に周知の標準条件に従って鈴木クロスカップリングを使用して式（Ｖ）の化合物を形成する。最終工程において、メチルエーテル基をジクロロメタン中の三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）で切断して、一般式Ｉの化合物を送達する。以下、例示した各化合物の具体例をより詳細に説明する。
スキーム２
Figure 2024522494000006
ＸがＮＨ２である場合、式（ＩＩ）の構成要素も、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ型反応によって調製して、Ｘ＝Ｃｌである構成要素（ＩＩＩ）を得た。具体例は、例示した化合物ごとに以下に記載する。
さらに、アミンＺ－Ｒ４およびＲ４が、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を含有する場合、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を使用して、実施例１について記載した初期段階またはメチルエーテル開裂中の最終段階のいずれかで追加の脱保護工程を行った。
スキーム３
Figure 2024522494000007
本発明の式Ｉｂの化合物の合成は、スキーム３に示される一般的な合成に従って合成され、式中、Ｒ’は、Ｈ、または当業者に公知の保護基、例えばＳＥＭ、ベンジル、またはフェノールのための任意の他の適切な保護基であり得る。Ｒ’＝Ｈの場合、ＶａはＩｂに等しい。
したがって、本発明は、本発明の方法に従って製造された場合の、本発明による化合物に関する。
本発明の一実施形態は、パラジウム触媒およびボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルの存在下で、ＩＶの化合物を式Ｖの化合物とする反応（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは、上に定義されるとおりである）を含む、上に定義される式Ｉの化合物を調製する方法である。
本発明の一実施形態は、ＩＩの化合物をＩＩＩの化合物とする反応を含む、上で定義した式Ｉの化合物を調製する方法である。
Figure 2024522494000009
本発明の一実施形態は、パラジウム触媒およびボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルの存在下で、ＩＶの化合物を式Ｖａの化合物とする反応を含む（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは、上に定義されるとおりである）、上に定義される式Ｉｂの化合物を調製する方法である。
Figure 2024522494000010
本発明の一実施形態は、ＩＩの化合物をＩＩＩの化合物とする反応を含む、上で定義した式Ｉｂの化合物を調製する方法である。
Figure 2024522494000011
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物および治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するための、本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉｂの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、用いられる投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に配合され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式Ｉｂの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液に配合される。別の実施形態では、式Ｉｂの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で配合、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医師に公知な他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、坐剤、ジェル、乳濁液、パッチなどの任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤における従来の構成要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤およびさらなる活性剤を含み得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の的確な提示を提供する、または医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
式Ｉｂの化合物、およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射溶液または局所製剤の生産のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのようなアジュバントとして、使用され得る。
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射溶液または局所製剤の生産のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのようなアジュバントとして、使用され得る。
軟質ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、および液状ポリオールなどである。
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、逆糖、グルコースなどである。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトールまたは当技術分野で公知の多くの他の担体および賦形剤である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含み得る。それらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有し得る。
投与量は広範に変動され得、当然、各特定の場合における個々の要件に適合され得る。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１および２５ｍｇの間であり得る必要な投与は、１日あたりまたは１週間あたりの単回投与によって、１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、または１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限または下限を超え得ることは明らかであろう。
本発明の一実施形態は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
本発明の一実施形態は、疾患、障害もしくは症状の処置または予防において使用するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
本発明の一実施形態は、疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物であって、前記障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
本発明の一実施形態は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
本発明の一実施形態は、疾患、障害もしくは症状の処置または予防において使用するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
本発明の一実施形態は、疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物であって、前記障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物である。
本明細書で使用される場合、「ＮＬＲＰ３阻害」という用語は、ＮＬＲＰ３の活性レベルの完全または部分的な減少を指し、例えば、活性ＮＬＲＰ３の阻害および／またはＮＬＲＰ３の活性化の阻害を含む。
多数の異なる障害に関連して、またはその結果として生じる炎症応答におけるＮＬＲＰ３誘導性ＩＬ－１およびＩＬ－１８の役割についての証拠がある（Ｍｅｎｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６６：１－１５、２０１１；Ｓｔｒｏｗｉｇら、Ｎａｔｕｒｅ、４８１：２７８～２８６、２０１２）。
一実施形態では、疾患、障害または症状は、以下から選択される：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
別の実施形態では、疾患、障害または症状は、以下から選択される：
（ｉ）がん
（ｉｉ）感染症；
（ｉｉｉ）中枢神経系疾患；
（ｉｖ）心血管疾患；
（ｖ）肝疾患；
（ｖｉ）眼疾患；または
（ｖｉｉ）皮膚疾患。
本発明のさらなる典型的な実施形態では、疾患、障害または症状は、炎症である。処置または予防され得る炎症の例としては、以下に関連して、または以下の結果として生じる炎症反応が挙げられる：
（ｉ）接触過敏症、水疱性類天疱瘡、日焼け、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、強皮症、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、紅斑、または脱毛症などの皮膚症状；
（ｉｉ）変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、痛風、または血清反応陰性脊椎関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライターの疾患）などの関節症状；
（ｉｉｉ）多発性筋炎または重症筋無力症などの筋肉症状；
（ｉｖ）炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、大腸炎、胃潰瘍、セリアック病、直腸炎、膵炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、抗リン脂質症候群などの胃腸管症状、または腸から離れた影響を及ぼし得る食品関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎または湿疹）；
（ｖ）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息（好酸球性、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵性喘息、特に慢性または難治性喘息、例えば後期喘息および気道過敏性を含む）、気管支炎、鼻炎（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、カゼオーサ性鼻炎、肥厚性鼻炎、パンレンタ性鼻炎、乾性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、例えば、花粉症および血管運動性鼻炎を含む）、副鼻腔炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、サルコイドーシス、農夫肺、珪肺、石綿肺、火山灰誘発性炎症、成人呼吸窮迫症候群、過敏性肺臓炎、または特発性間質性肺炎などの呼吸器系症状；
（ｖｉ）アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、血管炎、またはウェゲナー肉芽腫症などの血管症状；
（ｖｉｉ）全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性硬化症、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、またはグレーブス病などの自己免疫症状；
（ｖｉｉｉ）ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、または春期結膜炎などの眼の症状；
（ｉｘ）多発性硬化症または脳脊髄炎などの神経症状；
（ｘ）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性もしくは慢性細菌感染症、急性もしくは慢性寄生虫感染症、急性もしくは慢性ウイルス感染症、急性もしくは慢性真菌感染症、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ、または他のウイルス性肝炎）、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、マラリア、出血性デング熱、リーシュマニア症、連鎖球菌性筋炎、結核菌（結核菌およびＨＩＶの同時感染を含む）、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルレア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、精巣炎／エピディミティス、レジオネラ、ライム病、インフルエンザＡ、エプスタイン・バーウイルス感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、または骨盤内炎症性疾患などの感染症または感染症関連症状；
（ｘｉ）メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎症候群、腎炎、糸球体腎炎、肥満関連糸球体症、急性腎不全、急性腎障害、尿毒症、腎炎症候群、慢性結晶性腎症を含む腎線維症、または腎性高血圧などの腎症状；
（ｘｉｉ）キャッスルマン病などのリンパ症状；
（ｘｉｉｉ）高ＩｇＥ症候群、肝芽腫性ハンセン病、家族性血球貪食性リンパ組織球増加症、または移植片対宿主病などの免疫系の症状、またはそれに関与する症状；
（ｘｉｖ）慢性活動性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝疾患（ＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変、劇症肝炎、肝線維症、または肝不全などの肝症状；
（ｘｖ）上記のがんを含むがん；
（ｘｖｉ）熱傷、創傷、外傷、出血または脳卒中；
（ｘｖｉｉ）放射線暴露；
（ｘｖｉｉｉ）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風または偽痛風などの代謝性疾患；および／または
（ｘｉｘ）炎症性痛覚過敏、骨盤痛、異痛症、神経障害性疼痛、またはがん誘発性骨痛などの疼痛。
本発明の一実施形態は、以下から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防における本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防において使用するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物である。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
本発明の一実施形態は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む方法である。
本発明の一実施形態は、有効量の本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物を投与することを含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法に関する。
記載される方法のいずれか１つに従って製造される場合の、本明細書に記載の式Ｉｂの化合物もまた、本発明の一実施形態である。
本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉｂによる化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、以下から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である：
（ｉ）炎症；
（ｉｉ）自己免疫疾患；
（ｉｉｉ）がん；
（ｉｖ）感染症；
（ｖ）中枢神経系疾患；
（ｖｉ）代謝性疾患；
（ｖｉｉ）心血管疾患；
（ｖｉｉｉ）呼吸器疾患；
（ｉｘ）肝疾患；
（ｘ）腎疾患；
（ｘｉ）眼疾患；
（ｘｉｉ）皮膚疾患；
（ｘｉｉｉ）リンパ症状；
（ｘｉｖ）心理学的障害；
（ｘｖ）移植片対宿主病；
（ｘｖｉ）異痛症；
（ｘｖｉｉ）糖尿病に関連する症状；および
（ｘｖｉｉｉ）個体がＮＬＲＰ３において生殖系列または体細胞非サイレント変異を有すると判定された任意の疾患。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防における本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防において使用するための、本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための本明細書に記載の式Ｉによる化合物である。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための医薬を調製するための本明細書に記載の式Ｉによる化合物の使用である。
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のため方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
本発明の一実施形態は、喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防の方法であって、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法である。
本発明の一実施形態は、有効量の本明細書に記載の式Ｉによる化合物を投与することを含む、ＮＬＲＰ３を阻害する方法に関する。
記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式Ｉの化合物もまた、本発明の一実施形態である。
本発明の一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉによる化合物および治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
アッセイ手順
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現において重要な役割を果たすことは十分に確立されている（Ｙａｎ－ｇａｎｇ Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１７、８（２）、ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｗｒｅｅら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１４、５９（３）、８９８～９１０；Ａｌｅｘ Ｂａｌｄｗｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１６，５９（５）、１６９１－１７１０；Ｅｍａ Ｏｚａｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１５、８、１５～２７；Ｚｈｅｎ Ｘｉｅ＆Ｇａｎｇ Ｚｈａｏ、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０１４、１（２）、６０－６５；Ｍａｔｔｉａ Ｃｏｃｃｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１４、５７（２４）、１０３６６～１０３８２；Ｔ．Ｓａｔｏｈら、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅ、２０１３、４、ｅ６４４）。したがって、ＮＬＲＰ３の阻害剤は、パイロトーシス、ならびに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えばＩＬ－１β）の放出を遮断することが予想される。
ＴＨＰ－１細胞：培養および調製
ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ－２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｆ０８０４）中、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ番号Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍｌ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ４３３３）を補充したＬ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ番号１１８３５）を含有するＲＰＭＩ中で増殖させた。細胞を定期的に継代し、コンフルエント（約１０６細胞／ｍｌ）まで増殖させた。実験の当日に、ＴＨＰ－１細胞を回収し、ＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）に再懸濁した。次いで、細胞を計数し、生存率（＞９０％）をトリパンブルー（Ｓｉｇｍａ番号Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈を行い、６２５，０００細胞／ｍｌの濃度を得た。この希釈細胞溶液にＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ番号Ｌ４５２４）を添加して、１μｇ／ｍｌの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。最終調製物４０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに分注した。このようにして作製したプレートを化合物スクリーニングに用いた。
ＴＨＰ－１細胞パイロトーシスアッセイ
化合物スクリーニングについては、以下の方法の段階的アッセイに従った。
１． ９６ウェルのポリ－Ｄ－リジン（ＶＷＲ番号７３４－０３１７）で被覆された黒色壁透明底細胞培養プレート中の４０μｌのＲＰＭＩ培地（ＦＢＳなし）中に１．０μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有するＴＨＰ－１細胞（２５，０００細胞／ウェル）を播種する
２． ５μｌの化合物（１０μＭの最高用量を用いた８ポイントの半対数希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに添加する
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
４． ５μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（ＦＡＣ５μＭ）を全てのウェルに加える
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００ｘｇで３分間回転させ、上清を除去する。
７． 次いで、５０μｌのレサズリン（Ｓｉｇｍａ番号Ｒ７０１７）（ＦＢＳを含まないＲＰＭＩ培地中のＦＡＣ １００μＭ レサズリン）を添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で、さらに１～２時間インキュベートする。
８． プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーでＥｘ ５６０ｎｍおよびＥｍ ５９０ｎｍで読み取った。
９． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
パイロトーシスアッセイの結果を、ＴＨＰ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
ヒト全血ＩＬ－１β放出アッセイ
全身送達のためには、化合物が血流内に存在する場合にＮＬＲＰ３を阻害する能力が非常に重要である。このため、以下のプロトコルに従って、ヒト全血中の多数の化合物のＮＬＲＰ３阻害活性を調べた。
Ｌｉ－ヘパリン管中のヒト全血を、ボランティアドナー集団から健康なドナーから得た。
１． ９６ウェル平底細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３５８５）中に１μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する８０μｌの全血をプレートアウトする
２． １０μｌの化合物（１０μＭの最高用量での８点半対数希釈）またはビヒクル（ＤＭＳＯ ０．１％ ＦＡＣ）を適切なウェルに加える。
３． ３７℃、５％ ＣＯ２で３時間インキュベートする
４． １０μｌのニゲリシン（Ｓｉｇｍａ番号Ｎ７１４３）（１０μＭ ＦＡＣ）を全てのウェルに添加する。
５． ３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートする
６． インキュベーション期間の終わりに、プレートを３００×ｇで５分間回転させて細胞をペレット化し、２０μｌの上清を除去し、ＩＬ－１β分析のために９６ウェルｖ底プレートに加える（注記：上清を含むこれらのプレートは、後の日に分析するために－８０℃で保存することができる）。
７． ＩＬ－１βは、製造業者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ－ＡｌｐｈａＬｉｓａ ＩＬ－１ Ｋｉｔ ＡＬ２２０Ｆ－５０００）に従って測定した。
８． ＩＣ５０データを非線形回帰方程式に当てはめる（対数阻害剤対応答変数勾配４パラメータ）
ヒト全血アッセイの結果をＨＷＢ ＩＣ５０として以下の表１に要約する。
ｈＥＲＧスクリーニングアッセイ
細胞
ＣＨＯクレロックスｈＥＲＧ細胞株（ＡＴＣＣ参照番号ＰＴＡ－６８１２、雌チャイニーズハムスター細胞）を作製し、Ｒｏｃｈｅで検証した。すぐに使用可能な凍結即時ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞をＥｖｏｔｅｃ（ドイツ）で凍結保存し、実験に直接使用した。
実験溶液
細胞外溶液は、（ｍＭ単位で）ＮａＣｌ １５０；ＫＣｌ ４；ＣａＣｌ２ １；ＭｇＣｌ２ １；ＨＥＰＥＳ １０を含有し、ＮａＯＨによるｐＨ７．２～７．４、浸透圧モル濃度２９０～３３０ｍＯｓｍ。内部溶液は、（ｍＭ単位で）：ＫＣｌ、１０；ＫＦ，１００；ＮａＣｌ、１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ、２０を含有し、ＫＯＨによるｐＨ＝７．０～７．４、浸透圧モル濃度２６０～３００ｍＯｓｍ。
電気生理学
ｈＥＲＧ Ｋ＋－電流パラメータに対する化合物の効果を、少なくとも４つの細胞において２つの濃度で評価することになる。
ｈＥＲＧ試験は、自動パッチクランプシステムＳｙｎｃｈｒｏＰａｔｃｈ（登録商標）３８４（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ、ドイツ）を用いて行う。Ｋ＋電流は、３５～３７℃で全細胞構成でパッチボルテージクランプ法を用いて測定される。
細胞を－８０ｍＶの静止電圧に保持し、図１に示す電圧パターンで刺激して、０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）の刺激周波数でｈＥＲＧチャネルを活性化し、外向きにＩＫｈＥＲＧ電流を伝導させた。
データ分析
ＩＫｈＥＲＧの振幅を各薬物濃度で記録し、ビヒクル対照値（１００％とする）と比較して端数ブロックを定義した。濃度－反応データを以下の関係で適合させた：
Figure 2024522494000012
濃度－反応曲線を、ＥｗｏｒｋＢｏｏｋ ｓｕｉｔｅ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ、英国）を使用した非線形回帰分析によって当てはめた。データ適合は、４パラメータ・ロジスティック・モデル（ｆｉｔ＝（Ａ＋（Ｂ／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））、式中、Ａ＝０、Ｂ＝１００である）を用いて行った。
Figure 2024522494000013
Figure 2024522494000014

Figure 2024522494000015

Figure 2024522494000016

Figure 2024522494000017

Figure 2024522494000018

Figure 2024522494000019

Figure 2024522494000020
これより、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって本発明を説明する。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法によって、または当技術分野の当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化によって得られ得る。
実験方法
略語：
Figure 2024522494000021
分析方法
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で、ＩＣＯＮ－ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ分光計で実行した。スペクトルは、特に明記しない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴を基準とした。
ＬＣ－ＭＳ方法：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ／Ｇ１９５６Ａ ＭＳＤおよびＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ ＭＳＤを使用する。移動相：Ａ：水中０．０２５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍ。
精製方法（工程Ｅ）
自動逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ－３２２ポンプモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ－１５６ ＵＶ光度計検出ユニットおよびＧｉｌｓｏｎ－２８１フラクションコレクタによって駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使用して行った。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ：７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ
ｐＨ（水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ）：３～４
平均粒径：３μｍ
使用前に１００％ ＭｅＣＮ（２分間）でカラムをコンディショニングし、次いで１％ ＭｅＣＮ（０．８分間）にした。流量＝２５ｍＬ／分
分離操作：
Figure 2024522494000022
精製方法（工程Ｆ）
自動逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ－３２２ポンプモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ－１５６ ＵＶ光度計検出ユニットおよびＧｉｌｓｏｎ－２８１フラクションコレクタによって駆動されるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１システムを使用して行った。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ：７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ
ｐＨ（水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ）：３～４
平均粒径：３μｍ
使用前に１００％ ＭｅＣＮ（２分間）でカラムをコンディショニングし、次いで１％ ＭｅＣＮ（０．８分間）にした。流量＝２５ｍＬ／分
分離操作：
Figure 2024522494000023
検出波長：２２０および２５４ｎｍ。それぞれ新しい実行の前に、コンディショニング方法を用いてカートリッジを洗浄した。
３５～３７℃で外向きのＫ＋電流を誘発するために使用されるパルスパターン。
別様に指定のない場合、全ての実施例および中間体は、窒素雰囲気下で調製された。
実施例１：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2024522494000024
工程Ａ：６－ブロモ－３－クロロ－１，２，４－トリアジン
Figure 2024522494000025
６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－アミン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（１００ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（４．７ｇ、４６ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＣｕＣｌ（３．７ｇ、３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。その残渣を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１０：１）によって精製し、標題化合物（１．６ｇ、収率２９％）を黄色油として得た。
工程Ｂ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024522494000026
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（６２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＳＯ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、２．２当量）および６－ブロモ－３－クロロ－１，２，４－トリアジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、標題化合物（５９０ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０４．０，［Ｍ－Ｃ４Ｈ９＋２＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｃ：６－ブロモ－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2024522494000027
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－ブロモ－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（４９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色ゴム（ＴＦＡ塩、５００ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｄ：６－ブロモ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン
Figure 2024522494000028
６－ブロモ－Ｎ－［（３Ｒ）－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミンの溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＡＣＮ（１ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）および臭化エチル（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）を混合物に添加し、逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ水性－ＡＣＮ条件）によって精製して、標題化合物（２０ｍｇ、収率２５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｅ：Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－６－［２－メトキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2024522494000029
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－［２－メトキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．６当量）、６－ブロモ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、７当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．３当量）を混合物に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）を混合物に添加した。残渣を逆相フラッシュ（０．１％ ＴＦＡ条件）２回および分取ＨＰＬＣ（方法：カラム３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ ２８ 終了Ｂ ４８；勾配時間（分）：７；１００％ Ｂ；ホールド時間（分）：２；流速（ｍｌ／ｍｉｎ）：２５）によって精製し、標題化合物を黄色固体として得た（ＴＦＡ塩、１２ｍｇ、収率４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｆ：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2024522494000030
Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－６－［２－メトキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．０７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１０当量）を－７０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、氷水（１ｍＬ）を混合物に添加し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを用いてｐＨを約ｐＨ８に調整し、混合物を凍結乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３μｍ；条件：水（０．１％ ＴＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ ２３ 終了Ｂ ４３；勾配時間（分）：７；１００％ Ｂ；ホールド時間（分）：２；流速（ｍＬ／ｍｉｎ）：２５）によって精製し、標題化合物を黄色固体として得た（ＴＦＡ塩、２５ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２：５－クロロ－２－［３－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール（ｒａｃ）
Figure 2024522494000031
工程Ａ：６－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、１５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－エチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号６７８９－９４－２、１９６μＬ、１．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１６０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ定組成）によって精製して、標題化合物（２２１ｍｇ、微量のジクロロメタン）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ ２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：６－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（ｒａｃ）
Figure 2024522494000032
１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の上述の６－クロロ－Ｎ－（１－エチル－３－ピペリジル）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（４０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１２３８１９６－６６－１、４５．７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．７当量）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、４．８当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１４．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１１６当量）の混合物に、アルゴンでフラッシュし、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトパッドでフィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ；条件：ＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ；ＡＰＳ運転時間１５分、勾配２０－４０－５５－１００ 水中のＡＣＮ）によって精製して、標題化合物（１９．９ｍｇ、収率３３％）を灰色固体として得た。ｍ／ｚ ３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例３：２－［３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000033
工程Ａ：３－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－１－メチル－シクロブタノール
実施例３と同様に：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノ－１－メチル－シクロブタノール塩酸塩（ＣＡＳ番号１８２０６８７－１１－３、２５１．７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６３９μＬ、３．６６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで４回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物（３１７ｍｇ）をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ勾配０～８０％）によって精製して、標題化合物（１５９．４ｍｇ、純度９０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ ２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：３－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－１－メチル－シクロブタノール
Figure 2024522494000034
１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中の上述の３－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－１－メチル－シクロブタノール（８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、１０９．９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１．７当量）ボロン酸、炭酸カリウム（２０７．９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、４．８当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２９．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１１６当量）の混合物に、アルゴンでフラッシュし、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトパッドでフィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物（２９７ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：カラムアキラル１００ ＰＥＩ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；条件：３５％ ＭｅＯＨ；ＳＦＣ）によって精製して、標題化合物（９８．９ｍｇ、収率７８％）を灰色固体として得た。ｍ／ｚ ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例４：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000035
工程Ａ：６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン
Figure 2024522494000036
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミン（ＣＡＳ番号１０２０３９６－２６－２、１．２４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）アミンの混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１４ｍｇ、１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物は、
ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（１．３２ｇ、収率８０％）を緑色固体として得た。ｍ／ｚ ２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000037
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の上述の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（２８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、３６５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．７当量）ボロン酸、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、４．８当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１１５当量）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって再精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてトリチュレーションすると、標題化合物（２４６ｍｇ、収率６１％）を灰白色粉末として得た。ｍ／ｚ ３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５：５－クロロ－２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール
Figure 2024522494000038
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（２８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１２３８１９６－６６－１、３０５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．７当量）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、４．８当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１１５当量）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～６０％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって再精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてトリチュレーションすると、標題化合物（２０４ｍｇ、収率５５％）を灰白色粉末として得た。ｍ／ｚ ３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例６：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－フルオロ－フェノール
Figure 2024522494000039
１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）および水（０．９００ｍＬ）中の上述の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（８０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１当量）、（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号８５０５６８－００－２、８５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、１．７４当量）、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、４．７４当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１１４当量）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水で２回およびブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配０％～１０％（ジクロロメタン中メタノール）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ、収率４６％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ
実施例７：５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
Figure 2024522494000040
工程Ａ：５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール（ＣＡＳ番号１４４８２２－８２－２、２．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、ピリジントリブロミド（４．７０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１当量）を－４０℃で添加した。得られた混合物を－４０℃で０．５時間撹拌した後、２０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ×２）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１～１０：１）によって精製して、標題化合物（１．９０ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．８［Ｍ－Ｈ］－，ＥＳＩ ｎｅｇ．
工程Ｂ：２－［（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）オキシメトキシ］エチル－トリメチルシラン
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール（実施例７、工程Ａ）（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．９９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に滴下により添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、出発物質が消費され、別の主スポットが形成されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～１５：１）によって精製すると、標題化合物（１．３０ｇ、収率８１％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ），－０．０１－－０．０５（ｍ，９Ｈ）．
工程Ｃ：トリメチル－［２－［［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル］オキシメトキシ］エチル］シラン
２－［（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）オキシメトキシ］エチル－トリメチルシラン（１．２０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、無水ＡｃＯＫ（０．７５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．２当量）、Ｘｐｈｏｓ（１６６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、０．１００当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気し、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）は、出発物質が消費され、１つの新たなスポットが検出されたことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を最初にカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８０：１～５０：１）、引き続いて逆相フラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ水性ＡＣＮ）によって精製し、続けて凍結乾燥を行うと、標題化合物（２８８．３ｍｇ、収率２０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｄ：Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－６－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の前述の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル－［２－［［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル］オキシメトキシ］エチル］シラン（５３．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（６０．８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、４．５当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４、９．５８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１２０当量）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、９０℃で６時間および２３℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物を褐色油（８５ｍｇ、純度７０％）として得て、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｅ：５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－６－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン（８５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン中溶液に、エクストラドライ（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を、室温でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１２３μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）、氷水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗褐色材料をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．１トリエチルアミン）を使用して精製して、標題化合物（１２ｍｇ、２７％）を淡黄色非晶質凍結乾燥固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８：３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール
Figure 2024522494000041
工程Ａ：２－［（３－ブロモ－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５トリエニル）オキシメトキシ］エチル－トリメチル－シラン
３－ブロモビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５トリエン－２－オール（国際公開第２０２１１５０５７４号、１９５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を超音波処理し、次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２００μＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０３当量）、引き続いて２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ、０．５８当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および５０ｖ％ブライン（１００ｍＬ）で希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を５０ｖ％ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、フィルタにかけ、濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、０～２０％ＭＴＢＥ：イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（３４５．０ｍｇ、収率１００％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ イオン化なし。
工程Ｂ：トリメチル－［２－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５トリエニル］オキシメトキシ］エチル］シラン
酢酸イソプロピル（８ｍＬ）中の２－［（３－ブロモ－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５トリエニル）オキシメトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１０３．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８１．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（１１１．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４．２５当量）を、スパージした（超音波処理しながら窒素を１０分間バブリングした）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＸＰｈｏｓ（１１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０～２０％ＭＴＢＥ：イソヘキサン）によって精製して、標題化合物（１９９ｍｇ、収率４１％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，２Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），－０．０３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ イオン化なし。
工程Ｃ：Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－６－［２－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－３－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエニル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン
１，４－ジオキサン（２．５２ｍＬ）および水（１．２６ｍＬ）中の前述の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（５３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチル－［２－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエニル］オキシメトキシ］エチル］シラン（実施例４、工程Ｂ）（１０３．７４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．４当量）、炭酸カリウム（１２２．４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、４．５当量）の混合物。混合物をアルゴンでフラッシュし、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４、２４．１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１２０当量）を、アルゴンで再びフラッシュした。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝０～５０％ ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、標題化合物（７５ｍｇ、７８％）を淡褐色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｄ：３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール
Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－６－［４－（２－トリメチルシリルエトキシメトキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン（７５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３９９．２μＬ、１．６０ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）、氷水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質（７７ｍｇ）をＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．１トリエチルアミン）を使用して精製して、標題化合物（３２ｍｇ、５９％）灰白色非晶質凍結乾燥固体を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000042
工程Ａ：２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン
市販の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（３００ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（２６．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を－１０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、標題化合物（３６．０ｇ、収率９９．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン
化合物２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（３０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５００ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５９．１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（２８．５ｇ、２９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、Ｎ２下で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮して、標題化合物（４５．０ｇ）を黒色油として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｄ：２－アミノ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール
上述の２－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４５．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２２１ｍＬ、３．００当量）およびＨ２Ｏ２（１００ｇ、８８５ｍｍｏｌ、８５．０ｍＬ、純度３０．０％、６．００当量）を、０℃で添加し、反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ３水溶液（１５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸条件）によって精製して、標題化合物（１１．０ｇ、収率３８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｅ：３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）フェノール
化合物２－アミノ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（１１．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨ２ＳＯ４（４０．５ｇ、４０４ｍｍｏｌ、２２．０ｍＬ、７．１７当量）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびアセトン（５０．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮＯ２（７．７８ｇ、１１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣｕＩ（２６．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＮａＩ（２１．１ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で反応物に添加し、反応物を０℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、水（５００ｍＬ）を反応混合物に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、標題化合物（２０．０ ｇ）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｆ：１－（エトキシメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）フェノール（２０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロメトキシエタン（９．２７ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、９．０９ｍＬ、１．５０当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１．９ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、相を分離し、抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製して、標題化合物（１０．０ｇ、収率４２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
工程Ｇ：２－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－（エトキシメトキシ）－３－フルオロ－２－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５．３ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、１６．８ｍＬ、３．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、２７．５ｍＬ、２．５０当量）を－７０℃で添加し、反応物を－７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、はＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ－ＣＮ ２５０＊５０＊１０μｍ；移動相：［ヘキサン－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：０％－０％、７分）によって精製し、標題化合物（７．００ｇ、収率６０％、純度８６．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
工程Ｈ：６－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン
１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の前述の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（６７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１当量）、２－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２１．９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（１４４．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４当量）の混合物。混合物を、アルゴンで５分間フラッシュし、ＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ＣＡＳ番号１４４５０８５－８２－４、０．６６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．１５０当量）を再びアルゴンでフラッシュした。混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物（１４０ｍｇ、褐色油、純度８０％）を次の工程に供した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｉ：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール
上述の６－［２－（エトキシメトキシ）－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例９、工程Ｈ）（１４０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１当量）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液に、氷冷下でＴＦＡ（５６６μＬ、７．３４ｍｍｏｌ、３０当量）を滴下添加した。反応混合物を０°～＋２３℃で４時間撹拌した。完全に変換した後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を飽和ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加し、抽出した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣（１９０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ １１０：１０：１））によって精製した後、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、アセトニトリル／水＋０．１トリエチルアミン）でさらに精製して、標題化合物（５１ｍｇ、５０％）を灰白色非晶質凍結乾燥固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０および１１：２－［３－［［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノールおよび２－［３－［［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000043
工程Ａ：（ｒａｃ）－Ｎ－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）－６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン
市販の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）と市販の（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミン；塩酸塩（ＣＡＳ番号２２４３５１３－２５－７、４１８．７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物の１，４－ジオキサン（４．７５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１４μＬ、２．９４ｍｍｏｌ、２．０３当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、８０℃で２２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製すると、標題生成物（２７３ｍｇ、６６％）が緑色粘性油として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：２－［３－［（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
１，４－ジオキサン（５．５ｍＬ）および水（２．７５ｍＬ）中の上述の（ｒａｃ）－Ｎ－（１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル）－６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（２７３ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３３６．８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．７当量）、炭酸カリウム（６３８．１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、４．８当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９０．３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、０．１１５当量）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、８５℃で５時間撹拌した。完全に変換した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を水（４ｍＬ）およびブライン（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製して、標題生成物（３１６ｍｇ、８０％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
粗物質をキラルＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、ＭｅＯＨ ５％＋０．２％トリメチルアミン、ＳＦＣ）に供すると、第１のエナンチオマー１０を淡褐色固体（１４４ｍｇ、１００％ ｅｅ、６％ ＭｅＯＨ含有）として、第２のエナンチオマー１１を淡褐色固体（１１６ｍｇ、９０％ ｅｅ、１０％ ＭｅＯＨ含有）として得た。
旋光度：
実施例１０：［α］２０Ｄ＝－１７．４７（ｃ＝０．１６１ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）
実施例１１：［α］２０Ｄ＝＋１８．５８（ｃ＝０．１２０ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）
実施例１２：４－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル
Figure 2024522494000044
１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中の上述の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（１２０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１当量）、市販の４－シアノ－２－ヒドロキシ－フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号ｎ／ａ、１３０．２９ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．７当量）、炭酸カリウム（３１１．３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、４．８当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４４．２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．１１５当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、約１５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび約１５ｍＬの半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。水層を約１５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を約１０ｍＬの水および約１０ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮｓ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、７２％）を淡褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１３：２－［３－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000045
工程Ａ：Ｎ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
市販のＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－３－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ番号１３６３３７８－０８－８、４６９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン中溶液に、エクストラドライ（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３８μＬ、５．３７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いてヨードメタン（１６１．２μＬ、２．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。溶液を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物（４６１ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得、これを次の工程のように使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミン
上記のＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（実施例１３、工程Ａ）（４６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．７７ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、８当量）を滴下添加した。淡黄色反応溶液を２３℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、高真空中５０℃で１時間乾燥させると、所望の標題化合物（３６９ｍｇ、１：１塩化水素）を淡黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｃ：６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン
前述の［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミンの混合物に；１，４－ジオキサン中塩酸塩（実施例１３、工程Ｂ）（３５９．９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．４当量）、エクストラドライ（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を周囲温度でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ、５．０当量）に添加して、淡黄色溶液を得た。２３℃で１０分間撹拌した後、市販の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２３℃で６０時間撹拌した。反応完了後、主な量の溶媒を蒸発させ、次いで、反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル；次いで、酢酸エチル：メタノール９：１）によって精製して、標題化合物（２７１ｍｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｄ：２－［３－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
１，４－ジオキサン（１．９ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）中の上述の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例１３、工程Ｃ）－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（７２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（９１．３ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．６当量）、炭酸カリウム（１．２５ｍｍｏｌ、４．５当量）の混合物を、アルゴンで２分間フラッシュした後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２７．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１２０当量）をフラッシュした。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完全に変換した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）および半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル；次いで、酢酸エチル：メタノール９：１）によって精製し、引き続いて酢酸エチル／ヘプタン１：１を用いて結晶化させて、標題生成物（３９ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１４：２－［５－メチル－３－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルアミノ）－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000046
工程Ａ：（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アミン
市販の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、７１ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１当量）と市販の５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルアミンの混合物に；１，４－ジオキサン中二塩酸塩（ＣＡＳ番号２４０８９６２－１５－０、１３６．４５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１．５当量）、エクストラドライ（２ｍＬ）を室温でＮ－エチルジイソプロピルアミン（２３３．８μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、３．１当量）に添加した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。生成物が形成されなかったため、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは最小の変換を示したので、混合物を密封管に移して１００℃で１時間マイクロ波反応を行った。ＬＣＭＳは、生成物を示したが、依然として主に出発物質を示した。したがって、さらなるＮ－エチルジイソプロピルアミン（２３３．８μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、３．１当量）を添加し、次いで、混合物を１２０℃で９０分間、さらに１２０℃で６０分間マイクロ波照射した。生成物へのより多くの変換が形成されたので、反応を停止した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（２３ｍｇ、２０％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２６７．１（［｛３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：２－［５－メチル－３－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルアミノ）－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
上述の（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アミン（実施例１４、工程Ａ）（２３ｍｇ、８６．９μｍｏｌ、１．０当量）および［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３０．４ｍｇ、１４７．７μｍｏｌ、１．７当量）および炭酸カリウム（４８．０ｍｇ、３４７．６μｍｏｌ、４．０当量）の混合物を１，４－ジオキサン（１０００μＬ）および水（５００μＬ）に溶解した。密封可能な管をアルゴンでフラッシュして、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８．５１ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、０．１２０当量）を添加した。アルゴンで再度フラッシュして、密封管を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌゾル（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗物質を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル／水＋０．１ ＨＣＯＯＨ）によって精製し、引き続いて一晩凍結乾燥すると、所望の標題化合物（３．５ｍｇ、１０％）を白色非晶質凍結乾燥固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１５：５－フルオロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール
Figure 2024522494000047
工程Ａ：６－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン
１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、４００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）および（３Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－アミン（ＣＡＳ番号１００１３５３－９２－９、４１８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２６ｍｇ、０．４４０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５％メタノール）によって精製して、標題化合物（２９０ｍｇ、収率４７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：５－フルオロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール
１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中の６－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例１５、工程Ａ）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号８５０５６８－００－２、７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５７当量）、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．１８当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１１当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５０％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって再精製して、標題化合物（４２ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１６：５－クロロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール
Figure 2024522494000048
１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）中の６－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例１５、工程Ａ）（９５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ番号１２３８１９６－６６－１、１０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．６９当量）、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、４．８１当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１１当量）の混合物を、アルゴンでフラッシュし、９０℃で５時間および室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、勾配酢酸エチル中０％～１０％メタノール）によって再精製して、標題化合物（７１ｍｇ、収率５４％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１７：２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000049
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（３．６ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、１８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および市販のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１８８１１１－７９－７、３３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０４当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ヘプタン中０％～４０％酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮すると、標題化合物（３５１ｍｇ、収率９３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４トリアジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例１７、工程Ａ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、１１５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９３当量）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、５．４９当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１３当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で１回およびブラインで１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ヘプタン中０％～４０％酢酸エチル）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮すると、標題化合物（１０５ｍｇ、収率７６％）を黄色気泡体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｃ：２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［６－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例１７、工程Ｂ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むジクロロメタン（０．５５ｍＬ）およびメタノール（０．２７ｍＬ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５２８ｍｇ、０．４４０ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、８．４当量）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１９：１）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液水溶液の混合物で抽出した。水層をジクロロメタン／メタノール（１９：１）の混合物で２回、ジクロロメタン／メタノール（９：１）の混合物で３回逆抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮し、標題化合物（７０ｍｇ、収率８５％）を黄色気泡体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１８：２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000050
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の６－クロロ－５－メチル－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例１５、工程Ａ）（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．７当量）、炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、４．８１当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタン（約１：１）を用いてトリチュレーションして、標題化合物（２４ｍｇ、収率１８％）を灰白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１９：２－［３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000051
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］シクロヘキサノール
１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および市販の（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（ＣＡＳ番号１３３７４－３１－７、２７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３６ｍｇ、０．８６０ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ、４．０４当量）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５％メタノール）によって精製して、標題化合物（１７８ｍｇ、収率５７％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：２－［３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
１，４－ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］シクロヘキサノール（実施例１９、工程Ａ）（９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、１３２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．７１当量）、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４．８１当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～５％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションして、標題化合物（８７ｍｇ、収率６０％）を灰白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２１：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000052
１，４－ジオキサン（０．８０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（ＣＡＳ番号２５５７３５８－３８－８、１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．４９当量）、炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３．０３当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１１当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製して、標題化合物（６７ｍｇ、収率７２％）を褐色気泡体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２２：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール
Figure 2024522494000053
１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１３０９７６８－２２－６、９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５６当量）、炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３．０３当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１１当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中勾配０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって再精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンを用いてトリチュレーションして、標題化合物（２８ｍｇ、収率２６％）を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２３：（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［６－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
Figure 2024522494000054
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、２５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ番号１９３２５１３－５９－１、３９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０４ｍｇ、０．２７５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、勾配ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（４４３ｍｇ、収率８０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－３－オール塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシラート（実施例２３、工程Ａ）（３３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３．６ｍＬ）およびメタノール（１．８ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１２．８５当量）を滴下添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標題化合物（３８８ｍｇ、収率９６％、純度６５％）を黄色気泡体として得て、これをさらに精製することなく使用したＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－１－エチル－ピペリジン－３－オール
（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］ピペリジン－３－オール塩酸塩（実施例２３、工程Ｂ）（３８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量、純度６５％）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）中懸濁液に、氷浴冷却下で酢酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２．０３当量）、引き続いてアセトアルデヒド（１０１ｍｇ、０．１３０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２．５８当量）を添加した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で１５分間および室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に塩基性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物（８５ｍｇ、収率３３％）を橙色気泡体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｄ：（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［６－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－１－エチル－ピペリジン－３－オール（実施例２３、工程Ｃ）（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号１０７２９５１－５０－８、１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．７２当量）および炭酸カリウム（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４．８２当量）の１，４－ジオキサン（１．３２ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）中溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１２当量）を添加した。アルゴン下、９０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ－ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製した。生成物を含有する全ての画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンを用いてトリチュレーションすると、標題化合物（５１ｍｇ、収率４１％）を淡褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２４：（３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［６－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール
Figure 2024522494000055
１，４－ジオキサン（０．８０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）－５－［（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）アミノ］－１－エチル－ピペリジン－３－オール（実施例２３、工程Ｃ）（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号２５５７３５８－０６－０、６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．４２当量）、炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３．０２当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で２．７５時間撹拌した。反応混合物に、室温で［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＣＡＳ番号２５５７３５８－０６－０、２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．５０当量）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で１．２５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中勾配０％～１００％（ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製して、標題化合物（４９ｍｇ、収率５９％、純度９０％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２５：５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール
Figure 2024522494000056
工程Ａ：２－（４－ベンジルオキシインダン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
４－ベンジルオキシ－５－ブロモ－インダン（ＣＡＳ番号２６７６８６３－６０－６、５３８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量、純度８５％）および２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４６５ｍｇ、０．５１０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１．６６当量）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（１．９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、２．０２当量）を－７６℃で滴下添加した（内部温度を－６８℃未満に維持）。－７６℃で３時間撹拌する。反応混合物を－６０℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で－６０℃でクエンチし、室温に加温し、次いで、酢酸エチルおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３９１ｍｇ、収率７０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダン－４－オール
酢酸エチル（４．８ｍＬ）中の上述の２－（４－ベンジルオキシインダン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（実施例２５、工程Ａ）（３８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を交互に３回除き、アルゴンでフラッシュした。活性炭担持パラジウム、１０％ Ｐｄ基礎（３９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、０．０４当量）を慎重に添加した。反応フラスコを排気し、アルゴンでフラッシュし、排気し、水素でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、酢酸エチル／メタノールで十分にすすいだ。濾液を真空中で濃縮すると、標題化合物（２８６ｍｇ、定量的収率）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｃ：５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール
１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）および水（０．９０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－アミン（実施例４、工程Ａ）（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダン－４－オール（実施例２５、工程Ｂ）（１２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．６０当量）、炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、４．６０当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、０．１５当量）の混合物にアルゴンでフラッシュし、１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンを用いてトリチュレーションした。濾液を真空中で濃縮すると、標題化合物（６９ｍｇ、収率６３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例２６および２７：２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノールおよび２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000057
工程Ａ：（６－クロロ－５－メチル－１，２，４トリアジン－３－イル）－インドリジジン－８－イル－アミン
市販の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、２７７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）および市販のインドリジジン－８－イルアミン（３７４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，４－ジオキサン中溶液に、エクストラドライ（６ｍＬ）を室温でＮ－エチルジイソプロピルアミン（３０３μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加すると、褐色透明溶液が得られた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を、２つの画分：第１の画分（２５５ｍｇ、５５％）として淡褐色ゴムとして得て、第２の画分（３７ｍｇ、８％）として淡褐色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６８．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），２７０．１（［｛３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000058
前述の（実施例２６／２７、工程Ａ、画分１）（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－インドリジジン－８－イル－アミン（２５５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１．００当量）および［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３３３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．７０当量）および炭酸カリウム（６３２ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、４．８０当量）の混合物を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。密封可能な管にアルゴンでフラッシュし、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．１２０当量）を添加した。アルゴンで再度フラッシュして、密封管を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）中でトリチュレーションして、標題化合物（実施例２６）（２２６ｍｇ、収率５７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｃ：２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000059
上述の（実施例２６／２７、工程Ａ、画分２、）（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－インドリジジン－８－イル－アミン（３７ｍｇ、１３８．２μｍｏｌ、１．００当量）および［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４８．４ｍｇ、２３５μｍｏｌ、１．７０当量）および炭酸カリウム（９１．７ｍｇ、６６３．３μｍｏｌ、４．８０当量）の混合物を、１，４－ジオキサン（８７１μＬ）および水（４３５μＬ）に溶解した。密封可能な管にアルゴンでフラッシュし、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１３．５ｍｇ、１６．６μｍｏｌ、０．１２０当量）を添加した。アルゴンで再度フラッシュして、密封管を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌゾル（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）、引き続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（実施例２７）（２２ｍｇ、３８％）を淡褐色気泡体として得た。相対立体化学は帰属されたが、この時点では検証されなかった。
実施例２８および２９：２－［３－［［（８Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノールおよび２－［３－［［（８Ｓ，８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000060
前述の標題化合物（実施例２６）（９２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．００当量）をキラル分取ＨＰＬＣ（ＳＦＣ、カラムキラルＬｕｘ Ｃ４、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；方法：２５％ ｉＰｒＯＨ＋ＤＥＡ；１２０バールのＢＰＲ、９０ｍＬ／分）に供すると、エナンチオピュアな実施例２８を灰白色固体（４１ｍｇ、ｒｔ＝１．７０６分、１００％ｅｅ）として、エナンチオピュアな実施例２９を灰白色固体（３８ｍｇ、ｒｔ＝２．１８４分、１００％ｅｅ）としての２つの画分を得た。
実施例３０：２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2024522494000061
工程Ａ：５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン
ＮａＯＡｃ（９．５３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、２．１当量）の水（３６ｍＬ）中の溶液に、市販の１，１－ジブロモ－３，３，３－トリフルオロアセトン（ＣＡＳ番号４３１－６７－４、９．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、次いで、１００℃で３０分間撹拌し、次いで、２０℃に冷却し、市販の［（Ｅ）－アミノカルボノヒドラゾノイル］アンモニウム；ヒドロン；カーボネート（ＣＡＳ番号２５８２－３０－１、４．５４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０℃で小分けにして添加し、２０℃で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（水中１６．７ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ、２．０当量、４Ｍ）を添加し（ｐＨを約１０に調整し）、次いで、２０℃で３６時間撹拌した。反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）によって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
工程Ｂ：６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン
５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（３００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３８８．１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次いで、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラム（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～２：１）によって精製して、標題化合物（２２０ｍｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
工程Ｃ：２－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
６－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－３－アミン（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中溶液に、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１７２．９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１８５．４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）によって精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｄ：２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
２－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（９０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣｌ（８２．５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＬｉＣｌ（２３．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ベンジル（トリエチル）アザニウムの混合物に；ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中塩化物（２４０．３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．８当量）に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４３．１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で添加し、次いで、混合物をＮ２下、７０℃で１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、標題化合物（２０．０ｍｇ、収率２１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３１、３２、３３および３４：２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ，８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノールおよび２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
Figure 2024522494000062
工程Ａ：Ｎ－（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－アミン
１，４－ジオキサン（４．９ｍＬ）中の市販の３，６－ジクロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン（ＣＡＳ番号１３２４３４－８２－３、２６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）および市販のインドリジジン－６－アミン（１８２４２０２－７７－８、３１６．８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０１ｍｇ、２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０３３当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層をブラインで洗浄した。水層をジクロロメタンで２回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、勾配ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を２つの画分：第１の画分（１２４ｍｇ、収率２９％）として緑色固体として、および第２の画分（８０ｍｇ、収率１９％）として淡緑色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程Ｂ：２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ，８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノールおよび２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
上記のＮ－（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－インドリジジン－６－イル－アミン（工程Ａ、画分１）（１２４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．００当量）および［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１３８．３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．４５当量）の１，４－ジオキサン中溶液に、エクストラドライ（１．８ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）をアルゴン炭酸セシウム（４３４．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．８８当量）下で添加し、続いてメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３８．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０９８当量）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で１時間撹拌した。色が暗緑色から暗褐色へ変化した。反応混合物を室温に冷却し、約５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび約５ｍＬの水で抽出した。水層を約５ｍＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を約５ｍＬの水および約５ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～５％）によって精製すると、２つの画分の黄色粉末：第１のもの（５６ｍｇ、３１％）および第２のもの（２４ｍｇ、１３％）が得られた。ＬＣＭＳ（両方の画分）：ｍ／ｚ ３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
別のフラスコ内で：上記の（工程Ａ、画分２）Ｎ－（６－クロロ－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－インドリジジン－６－イル－アミン（８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）および［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（８４．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１．４５当量）の１，４－ジオキサン中溶液に、エクストラドライ（０．９５ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）をアルゴン下で添加し、炭酸セシウム（２６６．３ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、２．８８当量）、続いてメタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２３．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０９８当量）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で１８時間撹拌した。色が褐色から暗褐色に変化した。反応混合物を室温に冷却し、約５ｍＬの酢酸エチルおよび約５ｍＬの水で抽出した。水層を約５ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。有機層を約５ｍＬの水および約５ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中ヘプタン／ＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製して、標題化合物を２つの画分を黄色粉末：第１の画分（３７ｍｇ、収率３３％）および第２の画分（１８ｍｇ、収率１６％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
最終段階で、上記の２つの画分（３７ｍｇ）および（５６ｍｇ）を合わせ、ＳＦＣ分離（カラムキラルＯ Ｊ－Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；１０％ ｉＰｒＯＨ＋０．２％ジエチルアミン）に供すると、２つの新しい鏡像異性的画分：第１のものは灰白色粉末（３０ｍｇ、５１％）としての実施例３１、および第２のものは白色粉末（３５ｍｇ、６０％）としての実施例３２が得られた。この段階では、相対立体化学は調査しなかった。
さらに、上で言及した他の２つの左画分（２４ｍｇ）および（１８ｍｇ）を合わせ、ＲＰ分離（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｎ Ｘ、１２ｎｍ、５μＭ、１００×３０ｍｍ；ＣＡＮ／水＋０．１％トリメチルアミン）に供して、白色粉末実施例３４（８ｍｇ、１３％）および実施例３３（１２ｍｇ、２０％）の両方として２つのさらなる鏡像異性的に純粋な画分を得た。この段階では、相対立体化学は調査しなかった。
参考例ＲＥ－Ａ：２－［６－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－４－メチル－ピリダジン－３－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ＲＥ－Ａは、国際公開第２０２００２３４７１５号に記載されているように合成した。
実施例Ａ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ’
式Ｉｂの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (35)

  1. 式Ｉｂ：
    Figure 2024522494000063
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
    Ｒ５は、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子は、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む４～６員複素環のいずれかを形成するか、もしくは、Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子は、ハロもしくはアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルは、ハロまたはハロアルコキシで任意選択的に置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、またはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルであり；
    Ｚは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－ＮＨＣＨ２－であり；
    Ｒ４は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、オキソ、－ＣＯ２Ｈ、もしくはハロで任意選択的に置換されたシクロアルキルから独立して選択される１～２個の置換基で任意選択的に置換された複素環であるか；または
    Ｒ４は、アルキル、ハロ、ハロアルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたシクロアルキルである）
    の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
    Ｒ５が、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成する、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
    Ｒ５が、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成する、
    請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ハロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４員シクロアルキル環を形成する、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｈ、ハロまたはアルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、Ｈである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、
    １個もしくは２個のヘテロ原子Ｎを含む６～９員複素環；または
    アルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～２個の置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環；または
    アルキルおよび－ＯＨ－から独立して選択される１～２個の置換基で置換された４～６員シクロアルキル
    である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、
    ただ一つのヘテロ原子Ｎを含む９員複素環；または
    １個のアルキル置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環
    である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、メチルピペリジルまたはエチルピペリジルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、エチルピペリジルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｚが、－ＮＨ－である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
    Ｒ５が、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２が、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｚが、－ＮＨ－であり；
    Ｒ４が、
    １個もしくは２個のヘテロ原子Ｎを含む６～９員複素環；または
    アルキルおよび－ＯＨから独立して選択される１～２個の置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環；または
    アルキルおよび－ＯＨ－から独立して選択される１～２個の置換基で置換された４～６員シクロアルキル
    である、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ１が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシもしくはニトリルであり；
    Ｒ５が、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｒ３が、アルキルであり；
    Ｚが、－ＮＨ－であり；
    Ｒ４が、
    ただ一つのヘテロ原子Ｎを含む９員複素環；または
    １個のアルキル置換基で置換された、１個のヘテロ原子Ｎを含む６員複素環
    である、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒ１が、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであり；
    Ｒ５が、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４～５員シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｒ３が、アルキルであり；
    Ｚが、－ＮＨ－であり；
    Ｒ４が、メチルピペリジルまたはエチルピペリジルである、
    請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ１が、ハロアルキルであり；
    Ｒ５が、Ｈであるか；または
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、ただ一つのヘテロ原子Ｏを含む５員複素環のいずれかを形成するか、もしくは
    Ｒ１およびＲ５、ならびにそれらが結合している原子が、４員シクロアルキル環を形成し、
    Ｒ２が、Ｈであり；
    Ｒ３が、アルキルであり；
    Ｚが、－ＮＨ－であり；
    Ｒ４が、エチルピペリジルである、
    請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  18. ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ５－クロロ－２－［３－［（１－エチル－３－ピペリジル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［（３－ヒドロキシ－３－メチル－シクロブチル）アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ５－クロロ－２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－フルオロ－フェノール；
    ５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール
    から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  19. ３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒまたは３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｓまたは３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ４－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
    ２－［３－［［（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［５－メチル－３－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イルアミノ）－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ５－フルオロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
    ５－クロロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
    ２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
    （３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［６－［２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール；
    （３Ｓ，５Ｒ）－１－エチル－５－［［６－［２－ヒドロキシ－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－３－イル］アミノ］ピペリジン－３－オール；
    ５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール；
    ２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［５－メチル－３－［［ｒａｃ－（８Ｓ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（８Ｒ，８ａＳまたは８Ｓ，８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（８Ｓ，８ａＲまたは８Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸；
    ２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ、８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＳまたは８ａＲ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（６Ｓまたは６Ｒ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（６Ｒまたは６Ｓ，８ａＲまたは８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－６－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール
    から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  20. ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ５－クロロ－２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－フルオロ－フェノール；
    ５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
    ３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
    ４－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－ヒドロキシ－ベンゾニトリル；
    ５－クロロ－２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］フェノール；
    ２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
    ５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール；
    ２－［３－［［（８Ｒ，８ａＳ）－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロインドリジン－８－イル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール
    から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  21. ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
    ３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール；
    ２－［５－メチル－３－［［（３Ｒ）－１－メチル－３－ピペリジル］アミノ］－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール；
    ５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］インダン－４－オール
    から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  22. ２－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    ５－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－オール；
    ３－［３－［［（３Ｒ）－１－エチル－３－ピペリジル］アミノ］－５－メチル－１，２，４－トリアジン－６－イル］ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－２－オール
    から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、パラジウム触媒およびボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルの存在下で、ＩＶの化合物をＶの化合物とする反応：

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは上記に定義したとおりである）
    を含む、方法。
  24. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、パラジウム触媒およびボロン酸またはボロン酸ピナコールエステルの存在下で、ＩＶの化合物をＶａの化合物とする反応：
    Figure 2024522494000065
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＺは上記に定義したとおりである）
    を含む、方法。
  25. 治療活性物質として使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 疾患、障害もしくは症状の処置または予防において使用するための請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物であって、前記疾患、障害または症状が、ＮＬＲＰ３阻害に応答性である、化合物。
  27. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  28. 疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記疾患、障害または症状がＮＬＲＰ３阻害に応答性である、使用。
  29. 喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防における請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  31. 喘息またはＣＯＰＤから選択される疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための医薬を調製するための請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  32. ＮＬＲＰ３を阻害する方法であって、ＮＬＲＰ３を阻害するのに有効な量の、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  33. 疾患、障害もしくは症状の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含み、前記疾患、障害または症状が、喘息またはＣＯＰＤから選択される、方法。
  34. 請求項２２に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 先に記載したとおりの発明。
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