TW202334153A - 新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及具有通式 Ib 之新穎化合物， 其中 R 1、R 1b、R 2、R 3及 Z 係如本文所述；包含該等化合物之組成物；及使用該等化合物之方法。

Description

新穎化合物
本發明涉及可用於治療及/或預防哺乳動物的有機化合物，且特定而言涉及調節 NLRP3 抑制的化合物。
本發明提供新穎的式 Ib 化合物， Ib 其中 R 1為 H、鹵烷基或 OH； R 1b為 H、鹵基或烷基； R 2為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、腈或烷基； R 3為 H； 或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 係選自下列環系統 ； A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H、烷基或環丙基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H 或烷基； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2及 A 3不能兩者均為 N； A 4為 CR Z2或 N，其中 R Z2為 H 或烷基； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H 或烷基； A 6為 S、NR X2或 O，其中 R X2為 H 或烷基； 其中若 A 6為 S 或 O，則 A 4及 A 5不能兩者均為 N； A 7、A 8及 A 9獨立地為 CR W1或 N，其中 CR W1為 H 或烷基； 其中 A 7、A 8及 A 9不能全部為 N； A 10、A 11及 A 12獨立地為 CR W2或 N，其中 CR W2為 H 或烷基； 其中 A 10、A 11及 A 12不能全部為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環、或 1,2,3,5,6,7,8,8a‑八氫吲哚𠯤 (octahydroindolizin)-7-基，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基、OH 或鹵基之一個或兩個取代基取代； 及醫藥上可接受之鹽。
此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或光學異構物。
NOD 樣受體 (NLR) 家族、含熱蛋白結構域之蛋白 3 (pyrin domain–containing protein 3, NLRP3) 發炎體是發炎過程之成分，且其活性異常是遺傳病症（例如 Cryopyrin 相關週期性症候群 (CAPS)）及複雜疾病（例如多發性硬化症、第 2 型糖尿病、阿滋海默症 (Alzheimer's disease) 及動脈粥狀硬化 (atherosclerosis) 之致病因素。
NLRP3 是一種細胞內傳訊分子，其感測許多病原體來源、環境及宿主來源的因子。活化時，NLRP3 結合至含有半胱天冬酶活化及招募結構域之細胞凋亡相關之斑點樣蛋白 (ASC)。ASC 隨後聚合以形成大的聚集物，稱作 ASC 斑點。聚合之 ASC 進而與半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1（cysteine protease caspase-1）相互作用以形成複合物，稱作發炎體。這導致半胱天冬酶-1 之活化，其切割促炎細胞激素 IL-1β 及 IL-18 的前驅物形式（分別稱為 pro-IL-1β 及 pro-IL-18），從而活化這些細胞激素。半胱天冬酶-1 亦介導一種稱為細胞焦亡的炎性細胞死亡。ASC 斑點亦可招募並活化半胱天冬酶-8，後者可處理促-IL-1β 和促-IL-18 並觸發凋亡性細胞死亡。
半胱天冬酶-1 將促-IL-1β 及促-IL-18 裂解成其活性形式，其為自細胞分泌。活性半胱天冬酶-1 亦裂解 gasdermin-D 以觸發細胞焦亡。半胱天冬酶-1 透過細胞焦亡性細胞死亡路徑之其控制，亦介導警報素 (alarmin) 分子 (例如 IL-33 及高遷移率族蛋白 1 (HMGB1)) 之釋放。半胱天冬酶-1 亦裂解細胞內 IL-1R2，從而引起其降解並容許 IL-1α 之釋放。在人類細胞中，半胱天冬酶-1 亦可控制 IL-37 之處理及分泌。多種其他半胱天冬酶-1 受質 (例如細胞骨架及解糖作用路徑之組分) 可促使半胱天冬酶-1 依賴性發炎。
NLRP3 依賴性 ASC 斑點釋放至細胞外環境中，其中其可活化半胱天冬酶-1，誘導半胱天冬酶-1 受質之處理並傳播發炎。
源自 NLRP3 發炎體活化之活性的細胞激素為發炎之重要驅動子且與其他細胞激素路徑相互作用以形成對感染及損傷之免疫反應。例如，IL-1β 信號誘導促發炎細胞激素 IL-6 及 TNF 之分泌。IL-1β 及 IL-18 與 IL-23 協同作用以誘導在缺乏 T 細胞受體結合下由記憶 CD4 Th17 細胞及由 γδ T 細胞產生 IL-17。IL-18 及 IL-12 亦協同作用以誘導驅動 Th1 反應之記憶 T 細胞及 NK 細胞產生 IFN-γ。
遺傳的 CAPS 疾病 Muckle-Wells 症候群 (Muckle-Wells syndrome, MWS)、家族性冷因性自體發炎症候群 (FCAS) 及新生兒多重系統發炎症候群 (NOMID) 係由 NLRP3 之功能增益突變所引起，由此將 NLRP3 定義為發炎過程之關鍵成分。NLRP3 亦參與多種複雜疾病（顯著地，包括代謝失調，例如第 2 型糖尿病、動脈粥狀硬化、肥胖症及痛風）之致病機制。
NLRP3 出現在中樞神經系統疾病中之作用，且亦已顯示肺病受 NLRP3 影響。NLRP3 亦已被認為在許多中樞神經系統病況中起作用，這些中樞神經系統病況包括帕金森病 (PD)、阿滋海默症 (AD)、失智症、亨汀頓氏舞蹈症、腦型瘧、肺炎球菌性腦膜炎引起的腦損傷 (Walsh 等人, Nature Reviews, 15: 84-97, 2014；及 Dempsey 等人 Brain.Behav. Immun. 201761: 306-316)。NLRP3 亦被證明在許多肺部疾病中起作用，這些肺部疾病包括慢性阻塞性肺病症 (COPD)、氣喘 (包括類固醇抗性氣喘)、石棉肺及矽肺 (De Nardo 等人, Am. J. Pathol., 184: 42-54, 2014；及 Kim 等人 Am J Respir Crit Care Med. 2017 196(3): 283-97)。此外，NLRP3 在肝病、腎病及老化之發生中起作用。該等相關性中之許多均為使用 Nlrp3 − / − 小鼠定義，但亦瞭解該等疾病中 NLRP3 之特異性活化。在第 2 型糖尿病 (T2D) 中，胰島類澱粉多肽在胰臟中之沉積會活化 NLRP3 及 IL-1β 傳訊，從而引起細胞死亡及發炎。
若干小分子已被證明可抑制 NLRP3 發炎體。格列本脲在微莫爾濃度下響應於 NLRP3 之活化而非 NLRC4 或 NLRP1 之活化，而抑制 IL-1β 產生。其他先前經表徵之弱 NLRP3 抑制劑包括小白菊內酯、3,4-亞甲基二氧基-β-硝基苯乙烯及二甲亞碸 (DMSO)，但這些藥劑效力有限且非特異性的。
針對 NLRP3 相關疾病的當前治療方法包括靶向 IL-1 的生物製劑。這些生物製劑為重組 IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素 (anakinra)、中和 IL-1β 抗體卡那單抗 (canakinumab) 及可溶性誘餌 IL-1 受體利納西普 (rilonacept)。這些方法已被證明在 CAPS 治療中取得成功，且這些生物製劑已用於其他 IL-1β 相關疾病的臨床試驗。
需要提供具有改良之藥理學及/或生理及或物理化學性質之化合物及/或提供已知化合物之有用替代物之化合物。
本發明提供新穎的式 Ib 化合物， Ib 其中 R 1為 H、鹵烷基或 OH； R 1b為 H、鹵基或烷基； R 2為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、腈或烷基； R 3為 H； 或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 係選自下列環系統 ； A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H、烷基或環丙基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H 或烷基； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2及 A 3不能兩者均為 N； A 4為 CR Z2或 N，其中 R Z2為 H 或烷基； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H 或烷基； A 6為 S、NR X2或 O，其中 R X2為 H 或烷基； 其中若 A 6為 S 或 O，則 A 4及 A 5不能兩者均為 N； A 7、A 8及 A 9獨立地為 CR W1或 N，其中 CR W1為 H 或烷基； 其中 A 7、A 8及 A 9不能全部為 N； A 10、A 11及 A 12獨立地為 CR W2或 N，其中 CR W2為 H 或烷基； 其中 A 10、A 11及 A 12不能全部為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環、或 1,2,3,5,6,7,8,8a‑八氫吲哚𠯤 (octahydroindolizin)-7-基，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基、OH 或鹵基之一個或兩個取代基取代； 及醫藥上可接受之鹽。
術語「烷基」表示 1 至 6 個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和的烴基團。在一些實施例中，若非另有說明，否則烷基包含 1 至 6 個碳原子（C 1-6-烷基）或 1 至 4 個碳原子（C 1-4-烷基）。C 1-6-烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基及戊基。特定的烷基基團為甲基及乙基。
術語「烷氧基」表示式 -O-R' 的基團，其中 R' 為 C 1-6-烷基基團。C 1-6-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。
術語「胺基」表示 -NH 2基團。
術語「環烷基」表示單環或多環飽和或部分不飽和之非芳烴。在一些實施例中，除非另有說明，否則環烷基包含 3 至 8 個碳原子、3 至 6 個碳原子或 3 至 5 個碳原子。在一些實施例中，環烷基為飽和單環或多環烴。環烷基基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、八氫戊烯基、螺[3.3]庚基及諸如此類。特定的實例包括環丙基、環丁基及環己基。
術語「鹵素」、「鹵化物」及「鹵基」可在本文中互換使用，且表示氟、氯、溴或碘。特定的鹵素為氟及氯。較佳之鹵素為氟。
術語「鹵烷基」表示 C 1-6-烷基基團，其中該 C 1-6-烷基基團之氫原子中的至少一者經相同或不同鹵素原子取代。鹵烷基的實例包括氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。特定的實例為三氟甲基。
術語「鹵烷氧基」表示 C 1-6-烷氧基基團，其中該 C 1-6-烷氧基基團之氫原子中的至少一者經相同或不同鹵素原子取代。鹵烷氧基的實例為二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基及三氟乙氧基。特定的實例為三氟甲氧基。
術語「雜環」表示 4 至 9 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。單環飽和雜環的實例為四氫吖唉基、二氮𠰢基、吡咯啶基、四氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基及哌嗪基。多環飽和雜環的實例為氮雜螺庚基、二氮雜螺庚基、氮雜螺辛基、二偶氮基螺辛基、二氮雜螺壬基、氧雜氮雜螺辛基及氧雜二氮雜螺壬基。雜環的特定實例為四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、四氫哌喃基及哌𠯤基。雜環的更特定實例為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌𠯤基。雜環的較佳實例為哌啶基。雜環的另一較佳實例為氧戊環基環 (oxolanyl ring)。
術語「羥基」表示 -OH 基團。
術語「腈」表示 –C≡N 基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」指代彼等保有生物效應及游離鹼或游離酸特性，且並非在生物學上或在其他方面有不利之處的鹽。該等鹽係與無機酸諸如三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定而言鹽酸形成，以及與有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯半胱胺酸形成。此外，此等鹽可由無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 I 化合物亦可以兩性離子的形式存在。特別較佳的式 I 化合物的醫藥上可接受之鹽為與甲酸形成的鹽及與鹽酸形成的鹽，產生鹽酸鹽、二鹽酸鹽或三鹽酸鹽。
縮寫 uM 表示微莫耳，等同於符號 µM。
縮寫 uL 表示微升，等同於符號 µL。
縮寫 ug 表示微克，等同於符號 µg。
式 Ib 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物（例如外消旋物）、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
式 I 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純鏡像異構物、鏡像異構物的混合物（例如外消旋物）、光學上純非鏡像異構物、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。
根據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。
再者，本發明的實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，特定而言提供根據如本文所述式 I 之化合物及其醫藥上可接受之鹽，更特定而言提供根據如本文所述式 Ib 之化合物。
再者，本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽或酯，特定而言提供根據本文所述的式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽，更特定而言提供根據本文所述的式 I 化合物。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 Z 係選自 環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N；或 環系統 B，其中 A 4為 CR Z2，其中 R Z2為 H； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H； A 6為 S 或 NR X2，其中 R X2為烷基； 其中若 A 6為 S，則 A 4和 A 5都不能為 N。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 Z 為環系統 A，其中環系統 A 包含 2 個 N 雜原子。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 N；且 A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 1為 OH。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 1b為 H。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基且 R 3為 H；或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之雜環或環烷基環。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之雜環或環烷基環。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成環烷基環。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成 4 員環烷基環。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之雜環或環烷基環，且 Z 為環系統 A，其中環系統 A 包含 2 個 N 雜原子。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成環烷基環，且 Z 為環系統 A，其中環系統 A 包含 2 個 N 雜原子。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、或包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基及 OH 之一個或兩個取代基取代。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 W 為乙基哌啶基或 1-乙基-哌啶-3-醇。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 Ib 之化合物，其中 W 為乙基哌啶基。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 1b為 H、鹵基或烷基； R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基； R 3為 H； 或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 係選自 環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N；或 環系統 B，其中 A 4為 CR Z2，其中 R Z2為 H； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H； A 6為 S 或 NR X2，其中 R X2為烷基； 其中若 A 6為 S，則 A 4和 A 5都不能為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、或包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基及 OH 之一個或兩個取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 1b為 H、鹵基或烷基； R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基； R 3為 H； 或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 為環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、或包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基及 OH 之一個或兩個取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 R 1為 OH； R 1b為 H； R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 N； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； W 為乙基哌啶基或 1-乙基哌啶-3-醇； 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據本文所述的式 Ib 化合物，其中 R 1為 OH； R 1b為 H； R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成 4 員環烷基環； Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 N； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； W 為乙基哌啶基； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ib 化合物的特定實例選自 (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚；甲酸； (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚； (外消旋)-2-[4-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；甲酸； (外消旋)-2-[4-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-N-(1-乙基-3-哌啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-胺； (外消旋)-N-(1-乙基-3-哌啶基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-胺； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；鹽酸鹽； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；以及 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]呋喃并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
再者，如本文所述之式 Ib 化合物的特定實例係選自 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-咪唑并[4,5-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[7-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲氧基)酚； 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[1-甲基-4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-甲基-異㗁唑并[4,5-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； 3-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-醇； (3S,5R)-1-乙基-5-[[7-(4-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]哌啶-3-醇； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ib 化合物的較佳之實例選自 5-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； 3-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-醇； (3S,5R)-1-乙基-5-[[7-(4-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]哌啶-3-醇； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 Ib 化合物的最佳之實例為 3-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-醇及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供式 I 化合物，其中式 I 化合物為式 Ib 化合物， I 其中 R 1為 H、鹵烷基或 OH； R 2為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、腈或烷基； Z 係選自下列環系統 ； A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H、烷基或環丙基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H 或烷基； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2及 A 3不能兩者均為 N； A 4為 CR Z2或 N，其中 R Z2為 H 或烷基； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H 或烷基； A 6為 S、NR X2或 O，其中 R X2為 H 或烷基； 其中若 A 6為 S 或 O，則 A 4及 A 5不能兩者均為 N； A 7、A 8及 A 9獨立地為 CR W1或 N，其中 CR W1為 H 或烷基； 其中 A 7、A 8及 A 9不能全部為 N； A 10、A 11及 A 12獨立地為 CR W2或 N，其中 CR W2為 H 或烷基； 其中 A 10、A 11及 A 12不能全部為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環、或 1,2,3,5,6,7,8,8a‑八氫吲哚𠯤 (octahydroindolizin)-7-基，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經烷基、OH 或鹵基取代； 及醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 1為 OH。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 2為鹵基或鹵烷基。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 2為鹵烷基。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 Z 係選自 環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N； 環系統 B，其中 A 4為 CR Z2或 N，其中 R Z2為 H； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H； A 6為 S、NR X2或 O，其中 R X2為烷基； 其中若 A 6為 S 或 O，則 A 4和 A 5都不能為 N； 環系統 C，其中 A 7為 N，且 A 8及 A 9二者皆為 CH； 環系統 D，其中 A 10及 A 11二者皆為 CH，且 A 12為 N； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基或 1-甲基-3-哌啶基。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基或 1-甲基-3-哌啶基。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為甲基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為甲基； A 2為 N； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基； Z 係選自 環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N； 環系統 B，其中 A 4為 CR Z2或 N，其中 R Z2為 H； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H； A 6為 S、NR X2或 O，其中 R X2為烷基； 其中若 A 6為 S 或 O，則 A 4和 A 5都不能為 N； 環系統 C，其中 A 7為 N，且 A 8及 A 9二者皆為 CH； 環系統 D，其中 A 10及 A 11為 CH，且 A 12為 N； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基或 1-甲基-3-哌啶基； 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 2為鹵烷基； Z 係選自環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基或 1-甲基-3-哌啶基； 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 2為鹵烷基； Z 係選自環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為甲基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基； 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 2為鹵烷基； Z 係選自環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為甲基； A 2為 N； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基； 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明的一個實施例提供根據如本文所述式 I 之化合物，其中 R 1為 OH； R 2為鹵烷基； Z 係選自環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為甲基； A 2為 N； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； 且 W 為 1-乙基-3-哌啶基； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的特定實例選自 (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚；甲酸； (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚； (外消旋)-2-[4-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；甲酸； (外消旋)-2-[4-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-N-(1-乙基-3-哌啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-胺； (外消旋)-N-(1-乙基-3-哌啶基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-胺； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；鹽酸鹽； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；以及 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]呋喃并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的較佳之實例係選自 (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚；甲酸； (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚； (外消旋)-N-(1-乙基-3-哌啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-胺； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；鹽酸鹽； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；以及 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]呋喃并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的更佳之實例為 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；或 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所述之式 I 化合物的最佳之實例為 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸；或 及其醫藥上可接受之鹽
本發明之另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備此類組成物及藥物的方法。在一個示例中，可藉由在適當 pH 於環境溫度中，及在所需之純度將式 I 化合物與生理學上可接受之載劑 (亦即，在採用的劑量及濃度對接受者無毒的載劑) 混合來配製成生藥 (galenical) 投予形式。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但任何情況下都較佳範圍皆為約 3 至約 8。在一個示例中，式 I 化合物在乙酸乙酯緩衝劑 (pH 5) 中調配。在另一實施例中，式 I 化合物為無菌的。化合物可例如以固體或無定形組成物、作為凍乾製劑或者作為水溶液形式儲存。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。
本發明的化合物可藉由任何合適的方式投予，該等方式包括口服、局部（包括口腔和舌下）、直腸、陰道、透皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外和鼻內，並且如果需要的話，用於局部治療、病灶內投予。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。
本發明之化合物可以任何方便的投予形式投予，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。該等組成物可含有醫藥製劑中之習用成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型調配物藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載體和賦形劑是本領域技術人員眾所周知的，並且詳細描述在例如，Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2000；和 Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一種或多種緩沖劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，提供藥物（亦即，本發明之化合物或其醫藥組成物）之良好呈現或輔助製造藥品（亦即，藥劑）。
式 I 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機佐劑一起加工，用於製造錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬質明膠膠囊、注射溶液或局部調配物，可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作錠劑、糖衣錠及硬質明膠膠囊之此類佐劑。
軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
用於局部眼用調配物之適合佐劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載體及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在較寬界限內改變且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予的情況下，每公斤體重約 0.1 mg 至 20 mg，較佳為每公斤體重約 0.5 mg 至 4 mg (例如每人約 300 mg) 的每日劑量較佳分成 1 至 3 個獨立劑量 (其可由例如相同量組成) 應該是適當的。在局部投予的情況下，調配物可包含按 0.001 ％ 重量至 15 ％ 重量的藥物，且可在 0.1 至 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予，或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予，或每週多劑量投予，然而，顯而易見的是，當表明有指示時，可以超過本文給定的上限或下限。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用為治療活性物質。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用在治療或預防疾病、異常 (disorder) 或病症 (condition)，其中該疾病、異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用於治療或預防疾病、異常或病症，其中該異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用為治療活性物質。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用在治療或預防疾病、異常或病症，其中該疾病、異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防疾病、異常或病症，其中該異常或病症對 NLRP3 抑制有反應。
如本文所用，術語「NLRP3 抑制」係指 NLRP3 活性水平之完全或部分降低，且包括例如對活性 NLRP3 之抑制及/或對 NLRP3 之活化之抑制。
有證據表明 NLRP3 所誘導之 IL-1 及 IL-18 在與多種不同異常相關而發生或由其導致的炎症反應中的作用（Menu 等人，Clinical and Experimental Immunology，166：1-15，2011；Strowig 等人，Nature，481：278-286，2012）。
在一個實施例中，疾病、異常或病症選自： (i)        發炎； (ii)       自體免疫疾病； (iii)      癌症； (iv)      感染； (v)       中樞神經系統疾病； (vi)      代謝疾病； (vii)     心血管疾病； (viii)    呼吸道疾病； (ix)      肝臟疾病； (x)       腎臟疾病； (xi)      眼部疾病； (xii)     皮膚疾病； (xiii)    淋巴病症； (xiv)    心理疾患； (xv)     移植物抗宿主病； (xvi)    異常性疼痛； (xvii)   與糖尿病相關之病症；及 (xviii)  經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。
在另一實施例中，疾病、異常或病症選自： (i)        癌症； (ii)       感染； (iii)      中樞神經系統疾病； (iv)      心血管疾病； (v)       肝臟疾病； (vi)      眼部疾病；或 (vii)     皮膚疾病。
在本發明的另一個典型實施例中，疾病、異常或病症為發炎。可經治療或預防的發炎的實例包括與以下項相關而發生或由其導致的炎症反應： (i)        皮膚病症，諸如接觸性過敏、大皰性類天皰瘡、曬傷、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、扁平苔蘚、硬皮病、天皰瘡、水皰性表皮鬆解症、蕁麻疹、紅斑或禿髮； (ii)       關節病症，諸如骨關節炎、全身性幼年特發性關節炎、成人斯蒂爾病、復發性多發性軟骨炎、類風濕性關節炎、幼年慢性關節炎、痛風或血清陰性脊椎關節病變（例如關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎或 Reiter 氏病）； (iii)      肌肉病症，諸如多發性肌炎或重症肌無力； (iv)      胃腸道病症，諸如發炎性腸道疾病（包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎）、結腸炎、胃潰瘍、乳糜瀉（Coeliac disease）、直腸炎、胰臟炎、嗜酸性胃腸炎、肥胖細胞增多症、抗磷脂質症候群或可能具有與腸道甚遠之影響的食物相關過敏（例如，偏頭痛、鼻炎或濕疹）； (v)       呼吸道病症，諸如慢性阻塞性肺病 (COPD)、氣喘（包括嗜酸性球性、支氣管、過敏性、內在、外在或粉塵性氣喘，且特定而言為慢性或頑固性氣喘（inveterate asthma），諸如晚期氣喘及氣道過度敏感）、支氣管炎、鼻炎（包括急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、乾酪狀鼻炎、肥厚性鼻炎、pumlenta 鼻炎、乾性鼻炎、藥物性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎，例如枯草熱及血管舒縮性鼻炎）、鼻竇炎、特發性肺纖維化 (IPF)、類肉瘤病、農夫肺、矽肺、石棉肺、火山灰誘發之發炎、成人呼吸窘迫症候群、過敏性肺炎或特發性間質性肺炎； (vi)      血管病症，諸如動脈粥狀硬化、Behcet 病、血管炎或韋格納肉芽腫病； (vii)     自體免疫病症，諸如全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、全身性硬化症、橋本氏甲狀腺炎、第 I 型糖尿病、特發性血小板減少性紫斑症或格雷夫斯病； (viii)    眼部病症，諸如眼色素層炎、過敏性結膜炎或春季結膜炎； (ix)      神經病症，諸如多發性硬化症或腦脊髓炎； (x)       感染或感染相關病症，諸如獲得性免疫缺陷症候群 (AIDS)、急性或慢性細菌感染、急性或慢性寄生蟲感染、急性或慢性病毒感染、急性或慢性真菌感染、腦膜炎、肝炎（A 型、B 型或 C 型或其他病毒性肝炎）、腹膜炎、肺炎、會厭炎、瘧疾、登革出血熱、黑熱病、鏈球菌性肌炎、結核分枝桿菌（包括結核分枝桿菌及 HIV 合併感染）、細胞內鳥分枝桿菌、卡氏肺囊蟲肺炎、睾丸炎/副睾炎、退伍軍人症桿菌、萊姆病、A 型流行性感冒、艾司坦-巴爾病毒感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎或骨盆腔發炎性疾病； (xi)      腎臟病症，諸如腎小球環間膜增生性腎絲球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis）、腎病症候群、腎炎、腎絲球腎炎、肥胖相關腎絲球病變、急性腎衰竭、急性腎損傷、尿毒症、腎症候群、腎纖維化（包括慢性晶體腎病）或腎性高血壓； (xii)     淋巴病症，諸如卡斯爾曼氏病； (xiii)    免疫系統病症或涉及免疫系統的病症，諸如高 IgE 症候群、瘤型麻風、家族性吞噬血球性淋巴組織細胞增生症或移植物抗宿主病； (xiv)    肝臟病症，諸如慢性活動性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝臟疾病 (NAFLD)、酒精性脂肪肝 (alcoholic fatty liver disease, AFLD)、酒精性脂肪肝 (alcoholic steatohepatitis, ASH)、原發性膽汁性肝硬化、猛爆性肝炎、肝纖維化或肝衰竭； (xv)     癌症，包括上文所列出的那些癌症； (xvi)    燒傷、傷口、創傷、出血或中風； (xvii)   輻射曝露； (xviii)  代謝疾病，諸如第 2 型糖尿病 (T2D)、動脈粥狀硬化、肥胖症、痛風或假性痛風；及/或 (xix)    疼痛，諸如發炎性痛覺過敏、骨盆腔疼痛、異常性疼痛、神經性疼痛或癌症誘發之骨痛。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防選自以下的疾病、異常或病症： (i)                  發炎； (ii)               自體免疫疾病； (iii)             癌症； (iv)              感染； (v)                中樞神經系統疾病； (vi)              代謝疾病； (vii)            心血管疾病； (viii)         呼吸道疾病； (ix)              肝臟疾病； (x)                腎臟疾病； (xi)              眼部疾病； (xii)            皮膚疾病； (xiii)         淋巴病症； (xiv)          心理疾患； (xv)            移植物抗宿主病； (xvi)          異常性疼痛； (xvii)        與糖尿病相關之病症；及 (xviii)      經判定帶有 NLRP3 之生殖細胞系或體細胞非靜默突變之個體的任何疾病。
本發明的一個實施例是根據如本文所述式 Ib 之化合物在治療或預防疾病、病症或病況中之用途，其中疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物在治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病 (Parkinson's disease) 的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物在治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物，其用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 Ib 之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ib 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ib 之化合物。
本發明的一個實施例涉及一種抑制 NLRP3 之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 Ib 之化合物。
再者，本發明的一個實施例為根據所述方法中之任一者所製造之如本文所述之式 Ib 化合物。
本發明的一個實施例為一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據如本文所述之式 Ib 之化合物及治療惰性載劑。
本發明的一個實施例是根據如本文所述式 I 之化合物在治療或預防疾病、病症或病況中之用途，其中疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物在治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物在治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物，其用於治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物用於製備藥物之用途，治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病的疾病、異常或病症的藥物中之用途。
本發明的一個實施例是根據如本文所述之式 I 之化合物用於製備藥物之用途，治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症的藥物中之用途。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自阿滋海默症及帕金森病的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 I 之化合物。
本發明的一個實施例是一種治療或預防選自氣喘或 COPD 的疾病、異常或病症之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 I 之化合物。
本發明的一個實施例涉及一種抑制 NLRP3 之方法，該方法包含投予有效量之根據如本文所述之式 I 之化合物。
再者，本發明的一個實施例為根據所述方法中之任一者所製造之如本文所述之式 I 化合物。
本發明的一個實施例為一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據如本文所述之式 I 之化合物及治療惰性載劑。 測定程序 NLRP3 及細胞焦亡
已知 NLRP3 之活化導致細胞焦亡，且該特徵在臨床疾病之表現發揮重要作用（Yan-gang Liu 等人，Cell Death & Disease，2017，8(2)，e2579；Alexander Wree 等人，Hepatology，2014，59(3)，898-910；Alex Baldwin 等人，Journal of Medicinal Chemistry，2016，59(5)，1691-1710；Ema Ozaki 等人，Journal of Inflammation Research，2015，8，15-27；Zhen Xie 及 Gang Zhao，Neuroimmunology Neuroinflammation，2014，1(2)，60-65；Mattia Cocco 等人，Journal of Medicinal Chemistry，2014，57(24)，10366-10382；T. Satoh 等人，Cell Death & Disease，2013，4，e644）。因此，預期 NLRP3 之抑制劑將阻斷細胞焦亡以及促發炎細胞激素（例如 IL-1β）從細胞中之釋放。 THP-1 細胞：培養及製備
THP-1 細胞 (ATCC # TIB-202) 在包含 L-麩醯胺酸 (Gibco #11835) 且補充有於 10% 胎牛血清 (FBS) (Sigma # F0804) 中之 1mM 丙酮酸鈉 (Sigma # S8636) 及青黴素（100 單位/ml）/鏈黴素 (0.1mg/ml) (Sigma # P4333) 的 RPMI 中生長。細胞經常規繼代並生長至匯合（約 10 6個細胞/ml）。於實驗當天，收穫 THP-1 細胞並重懸浮於 RPMI 培養基（不含 FBS）中。然後對細胞計數並藉由台盼藍 (Sigma # T8154) 檢查生存力 (＞90%)。進行適當稀釋以得到 625,000 個細胞/ml 的濃度。向該稀釋的細胞溶液中添加 LPS (Sigma # L4524)，以得到 1 µg/ml 的最終測定濃度 (FAC)。將 40 µl 最終製備物等量分至 96 孔盤的各孔中。將由此製備的盤用於化合物篩選。 THP-1 細胞焦亡測定
按照以下方法逐步測定進行化合物篩選。 1.    將 THP-1 細胞（25,000 個細胞/孔）（包含 1.0 μg/ml LPS，於 40 μl RPMI 培養基（不含 FBS）中），接種於聚-D-離胺酸塗覆的 96 孔、黑壁、透明底細胞培養盤 (VWR # 734-0317) 中 2.    將 5µl 化合物（8 點半對數稀釋，最高劑量為 10µM）或載體 (DMSO 0.1% FAC) 添加至適當的孔中 3.    於 37℃、5% CO 2下孵育 3 小時 4.    將 5µl 尼日利亞菌素 (Sigma # N7143) (FAC 5µM) 添加至所有孔中 5.    於 37°C、5% CO 2下孵育 1 小時 6.    孵育期結束時，將盤以 300xg 離心 3 分鐘並移除上清液 7.    然後添加 50 µl 刃天青 (Sigma # R7017) (FAC 100 µM 刃天青於不含 FBS 的 RPMI 培養基中) 並將盤於 37℃ 及 5% CO 2下進一步孵育 1 至 2 小時 8.    在 Envision 酶標儀上於 Ex 560nm 及 Em 590nm 下讀盤 9.    將 IC 50資料擬合至非線性回歸方程式（log (抑制劑) vs. 反應-可變斜率 4 參數）
細胞焦亡測定的結果作為 THP IC 50總結於下表 1 中。 人類全血 IL-1β 釋放測定
對於全身性遞送，當化合物存在於血流中時抑制 NLRP3 的能力具有重要意義。出於這一原因，根據以下方案研究人類全血中許多化合物的 NLRP3 抑制活性。
於 Li-肝素管中之人類全血來自志願者供體小組的健康供體。 1.    將 80µl 包含 1µg/ml LPS 的全血鋪在 96 孔透明底細胞培養盤 (Corning # 3585) 中 2.    將 10µl 化合物（8 點半對數稀釋，最高劑量為 10µM）或載體 (DMSO 0.1% FAC) 添加至適當的孔中 3.    於 37℃、5% CO 2下孵育 3 小時 4.    將 10µl 尼日利亞菌素 (Sigma # N7143) (10µM FAC) 添加至所有孔中 5.    於 37°C、5% CO 2下孵育 1 小時 6.    孵育期結束時，將盤以 300xg 離心 5 分鐘以沉澱細胞並移除 20µl 上清液，再添加至 96 孔 v 形底盤中進行 IL-1β 分析（註解：這些包含上清液的盤可儲存於 -80℃ 下以備稍後進行分析） 7.    根據製造商方案（Perkin Elmer-AlphaLisa IL-1 套組 AL220F-5000）測量 IL-1β 8.    將 IC 50資料擬合至非線性回歸方程式（log (抑制劑) vs. 反應-可變斜率 4 參數）
人類全血測定的結果作為HWB IC 50總結於下表 1 中。 hERG 篩選測定
在小分子藥物開發過程中，導致藥物失敗的最常見的不良副作用之一為心律失常。此類失敗往往與藥物抑制人類 ether-à-go-go 相關基因 (hERG) 心臟鉀通道的能力有關。因此對 hERG 心臟鉀通道無抑制或低抑制被視為有益的。
細胞
CHO crelox hERG 細胞株（ATCC 參考編號 PTA-6812，雌性中國倉鼠細胞）係在羅氏產生並驗證。即用型速凍 CHO-hERG 細胞係在 Evotec（德國）冷凍保存並直接用於實驗。
實驗溶液
細胞外溶液包含（以 mM 為單位）：NaCl 150；KCl 4；CaCl 21；MgCl 21；HEPES 10；pH 7.2 至 7.4 (含 NaOH)，滲透壓 290 mOsm 至 330 mOsm。內部溶液包含（以 mM 為單位）：KCl，10；KF，100；NaCl，10；HEPES，10；EGTA，20；pH = 7.0-7.4（含 KOH），滲透壓 260 mOsm 至 300 mOsm。
電生理學
將在至少 4 個細胞中以 2 個濃度評估化合物對 hERG K+- 電流參數的影響。
hERG 檢測係使用自動化箝膜系統 SynchroPatch® 384（Nanion Technologies GmbH，德國）進行。K+ 電流係於 35℃ 至 37℃ 的全細胞組態中使用膜片-電壓-鉗（patch-voltage-clamp）技術測量。
資料分析
在各藥物濃度下記錄 IKhERG 之幅度，並將它們與載體對照值（取為 100%）進行比較以定義阻斷分數。濃度-反應資料係用以下關係擬合：
  
其中 C 為濃度，
   IC 50為產生 50% 阻斷之濃度
   h 為 Hill 係數。
使用 EworkBook 套件（ID Business Solutions Ltd，英國），藉由非線性回歸分析擬合濃度-反應曲線。資料擬合係使用 4 參數邏輯模型 (擬合 = (A+(B/(1+((x/C)^D))))，其中 A=0 且 B=100) 完成。 跨細胞 P-gp 測定：
一般測定使用經轉染之過表現人類或小鼠 P-gp 的 LLC-PK1 細胞 (豬腎上皮細胞)，在 96 孔半透濾膜盤上培養，其中它們形成具有緊密連接的極化單層，並用作頂端與基底外側腔室之間的屏障。
P-gp 在該單層之面向頂端的膜中表現。
藉由分別添加細胞不可滲透的標記物螢光黃及參考 P-gp 受質依度沙班 (edoxaban) 來確認細胞單層之緊密性及 P-gp 之功能活性。 PAMPA：
PAMPA (平行人工膜通透性測定) 為針對候選藥物的一線通透性篩選方法。PAMPA 測定使用人工磷脂膜模擬跨細胞吸收條件。該測定確定可用於化合物優化及排序目的的通透性值，以及用於電腦模擬模型中預測腸道吸收的輸入參數。
在 t-開始 (參考) 處測量供體濃度，並與一定時間 (t-結束) 後供體及受體濃度進行比較，以計算化合物通過膜的程度。 微粒體穩定性：
在 TECAN (Tecan Group Ltd, Switzerland) 自動液體處理系統上，於 37℃ 在 96 孔盤中，以微粒體中之 1 µM 測試化合物 (0.5 mg/mL) 及輔因子 NADPH 進行孵育。在測試化合物與微粒體預孵育 10 分鐘後，藉由添加輔因子開始酶反應。在第 1、3、6、9、15、25、35 及 45 分鐘時，取出孵育的等分試樣並用含有內標的 1:3 (v/v) 乙腈淬滅。然後將樣品冷卻並離心，然後藉由 LC-MS/MS 2 分析上清液。 肝細胞中的代謝穩定性： 測定描述：
生物材料。獲得凍存之肝細胞 [小鼠、大鼠、兔、猴及人類 (男性及女性；混合)]。在整個研究中，復溶後肝細胞的活力為至少 80%。獲得即用型大鼠/人類 HepatoPac® 培養物 [長期肝細胞共培養物；混合 (對於人類，男性 n = 5，女性 n = 5)] 與基質小鼠纖維母細胞 (陰性對照；合併) 以及用於孵育的盤、應用培養基及維持培養基。
藉由懸浮肝細胞評估代謝。將初代合併之凍存肝細胞於含有 10% FCS、0.05 mg/mL 鏈黴素及 50 U/mL 青黴素及 0.4 mM L-麩醯胺酸以及 0.01 mg/mL 健他黴素、0.048 mg/mL 皮質醇及 0.004 mg/mL 胰島素的經預熱之 William's E 培養基中再組，使最終懸浮液密度為 1 × 106 個細胞/mL。孵育係用配備迴旋振盪器的 CO2 培養箱的液體處理系統 (Tecan) 全自動進行。將測試化合物以例如 1 µM 添加至孔 (1 × 105 個細胞/孔) 中後，將 96 孔肝細胞懸浮培養盤於 37℃ 在 5% CO2 中孵育。藉由在長達 2 小時的指定時間點向孵育孔中添加乙腈 (包括內標) 來淬滅樣品。
藉由 HepatoPac® 評估代謝。如懸浮液測定中所進行的試驗品之孵育 (於例如 1 µM 下，0.1% v/v DMSO) 係於含有貼壁肝細胞與小鼠纖維母細胞對照細胞之共培養物或單獨對照細胞的 96 孔盤中進行 (5% CO2 環境及 37℃)。人類 HepatoPac® 中之孵育培養基與懸浮肝細胞中之培養基相同。在確定的時間點 (2、18、26、48、72 及 96 小時)，用含有內標的冰冷乙腈淬火整個孔。
然後適當離心樣品，並藉由 LC-MS/MS 分析上清液。孵育係以 n = 1 或 2 進行。 表 1 ：NLRP3 抑制活性
實例編號 THP-1 細胞焦亡 測定 IC 50(nM) 人類全血 IB-1β 測定 IC50 (nM)
1 1.6 0.088
2 3.5 0.349
3 57.2 0.091
4 52.4 0.328
5-TFA 12.4 0.028
5-HCl 11.6   
6 3.5 0.028
7 9.1 0.592
9 2.7 0.217
10 2.3 0.024
11 76.0   
12 2.2 0.014
13 18.0 2.6
14 7.8 0.111
15 8.6 0.232
16 361.5   
17 3.6 0.015
18 2.2 0.033
19 46.6 0.30
現在將藉由以下無限制性特徵的實例來說明本發明。
在製備實例係作為鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物獲得的情況下，純鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文所述的方法或本領域技術人員已知的方法諸如手性層析或結晶來獲得。 實驗方法 縮寫：
ACN 乙腈
CH 2Cl 2 二氯甲烷
DIPEA 二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
h，hr 小時
HPLC 高效液相層析法
min(s) 分鐘
MSD 質量選擇偵檢器
NMR 核磁共振譜法
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
prep 製備型
PE 石油醚
RP 逆相
TFA 三氟乙酸
TLC 薄層層析法
分析方法
在 TopSpin 程式控制下，使用 ICON-NMR 在 Bruker 400 MHz 光譜儀上運行 NMR 譜。除非另有說明，否則譜係於 298 K 下測量，並相對於溶劑共振進行參考。 LC-MS 方法：
使用 SHIMADZU LCMS-2020、Agilent 1200 LC/G1956A MSD 及 Agilent 1200\G6110A、Agilent 1200 LC 和 Agilent 6110 MSD。移動相：A: 0.025% NH 3·H 2O 於水中之溶液 (v/v)；B：乙腈。管柱：Kinetex EVO C 182.1 × 30 mm，5 µm。 系統Waters Acquity UPLC - 二元泵 - 自動進樣器 Waters 2777C (alias CTC Pal HT) - 管柱管理器 (4 根管柱) - 光電二極體陣列檢測器 (PDA) - 單四極質譜儀 (分別為 SQD1 及 SQD2) 溶析液通道 A：水 0.1% 甲酸 通道 B：乙腈 0.07% 甲酸 內置管柱 ( 於 50℃) ：管柱 1：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 快速分離 HT 柱，2.1 × 30 mm，1.8 µm，部件號959731-902 管柱 2：(僅用於 MS1+5+7)：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 × 50 mm，1.7 µm，部件號186002350 管柱 3：無 管柱 4：無 (流動注射) 方法：快速梯度 (2 分鐘，管柱 1，質量範圍 m/z 150 至 900)
時間 [分鐘] 流速 [ml/min] %A %B
初始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
實例
如果沒有另外說明，所有實例及中間體均在氮氣環境下製備。 實例 1 及 2 ： ( 外消旋 )-2-[7-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ]-5( 三氟甲基 ) 酚；甲酸 及 ( 外消旋 )-2-[4-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5 ( 三氟甲基 ) 酚；甲酸
步驟 A ： ( 外消旋 )-7- 氯 - N-(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -4- 胺及 ( 外消旋 )-4- 氯 - N-(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 胺
向 4,7-二氯噻吩并[2,3- d]嗒𠯤 (CAS # 699-89-8, 50 mg, 0.244 mmol, 1.0 eq) 及 ( 外消旋)-1-乙基哌啶-3-胺 (CAS # 6789-94-2, 41.8 µL, 0.293 mmol, 1.2 eq) 於 DMSO (0.2 mL) 中之混合物中添加 DIPEA (128 µL, 0.731 mmol, 3.0 eq)。將反應混合物加熱至 120℃ 持續 16 小時。將黃色反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。將有機層用水洗滌。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物 (棕色油狀物，110.9 mg) 來自相同規模的不同實驗的另一粗混合物於不同溶劑 (50 mg，於 NMP 中) 中合併，得到新的粗殘餘物 (橙色油狀物，169 mg)，將該粗殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，4 g，CH 2Cl 2與 MeOH 梯度)，以得到含有位置異構物之混合物的深黃色固體狀標題化合物 (82.5 mg)。LCMS： m/ z297.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： ( 外消旋 )-2-[7-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚；甲酸及 ( 外消旋 )-2-[4-[(1- 乙基 -3- 哌啶基 ) 胺基 ] 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚；甲酸
將上述 ( 外消旋)-7-氯- N-(1-乙基-3-哌啶基)噻吩并[2,3- d]嗒𠯤-4-胺及 ( 外消旋)-4-氯- N-(1-乙基-3-哌啶基)噻吩并[2,3- d]嗒𠯤-7-胺之位置異構物 (82.5 mg, 0.278 mmol, 1.0 eq)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 1072951-50-8, 97.0 mg, 0.471 mmol, 1.7 eq)、碳酸鉀 (183.6 mg, 1.33 mmol, 4.8 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii) 二氯甲烷複合物 (26.2 mg, 0.032 mmol, 0.116 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及水 (0.7 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫；添加 MeOH (2 mL)，並在真空中濃縮。藉由 RP 製備型 HPLC 純化粗產物 (管柱：YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；條件：ACN/水 + 0.1% HCOOH，運行時間 11 分鐘，梯度為於水中之 10-98-100 ACN)，以得到黃色固體狀標題化合物 1(14.8 mg，產率 11%) 及其位置異構物 2(29.5 mg，產率 23%)，兩者皆為甲酸鹽，莫耳比 (按 NMR 產物:甲酸鹽之莫耳量計) 分別為 53:47 及 52:48。LCMS：m/z 423.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 3 及 4 ： ( 外消旋 )- N-(1- 乙基 -3- 哌啶基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 胺及 ( 外消旋 )- N-(1- 乙基 -3- 哌啶基 )-7-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 噻吩并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -4- 胺
類似於先前 實例 1 及 2 步驟 B，將上述 ( 外消旋)-7-氯- N-(1-乙基-3-哌啶基)噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-胺及 ( 外消旋)-4-氯-N-(1-乙基-3-哌啶基)噻吩并[2,3- d]嗒𠯤-7-胺之位置異構物 (80 mg, 0.270 mmol, 1.0 eq)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 128796-39-4, 86.8 mg, 0.457 mmol, 1.7 eq)、碳酸鉀 (178 mg, 1.29 mmol, 4.8 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (25.4 mg, 0.031 mmol, 0.116 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.6 mL) 及水 (0.8 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯及水萃取。將有機層用水洗滌。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由 RP 製備型 HPLC 純化粗產物 (管柱：YMC-Triart C 18，12 nm，5 µm，100 × 30 mm；條件：ACN/水 + 0.1% 三乙胺)，以得到黃色固體狀標題化合物 3(28.1 mg，產率 24%) 及其位置異構物 4(47.9 mg，產率 42%)。LCMS：m/z 407.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 5-HCl ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡咯并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚；鹽酸鹽
步驟 A ： 1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡咯 -3- 甲酸甲酯
在 N 2下，於 0℃ 向 1 H-吡咯-3-甲酸甲酯 (CAS # 2703-17-5, 10.0 g, 79.9 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (100 mL) 中之混合物中添加 NaH (3.52 g，87.9 mmol，1.1 eq，純度 60%)。將混合物攪拌 15 分鐘，然後添加 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (18.4 mL, 104 mmol, 1.3 eq)，並於 25℃ 攪拌 45 分鐘。TLC (PE/EtOAc = 2:1) 顯示反應已完成並偵測到一個新斑點。將混合物倒入水 (20 mL) 中並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 (使用 PE/EtOAc = 2/1) 純化殘餘物，以得到無色油狀標題化合物 (20 g，產率 98%)。LCMS：m/z 255.9 [M+H] +，ESI。
步驟 B ： 2-[ 羥基 -[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡咯 -3- 甲酸甲酯
在 N 2下，於 -60℃ 向上述 1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯-3-甲酸甲酯 (5.0 g, 19.6 mmol, 1.0 eq) 於二異丙醚 (100 mL) 中之混合物中逐滴添加二異丙基胺基鋰 (24.5 mL, 48.9 mmol, 2.5 eq)，並攪拌 10 分鐘。然後添加 2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛 (4.40 g, 21.5 mmol, 1.1 eq)，並將混合物於 -60℃ 攪拌 50 分鐘。反應完成後 (TLC: PE/EtOAc = 10:1)，將混合物用飽和 NH 4Cl (10 mL) 淬滅。將水層用 EtOAc (100 mL × 2) 萃取。將合併之有機層用水 (50 mL) 洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物，用 PE/EtOAc = 10:1 沖提，以得到無色油狀標題化合物 (4.50 g，產率 50%)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ = 7.49 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 2H), 3.83, 3.81 (2 s, 3H each), 3.26 - 3.10, 0.64 - 0.55, 0.50 - 0.41 (3 m, 2H, 1H, 1H), -0.10 (s, 9H)。
步驟 C ： 2-[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ]-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡咯 -3- 甲酸甲酯
將上述 2-[羥基-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯-3-甲酸甲酯 (4.50 g, 9.79 mmol, 1.0 eq) 及 2,2-二甲氧基丙烷 (6.23 g, 14.7 mmol, 1.5 eq) 於 CH 2Cl 2(50 mL) 中之混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。反應完成後 (TLC: PE/EtOAc = 10:1)，將混合物用飽和 Na 2SO 3(50 mL) 淬滅，並將水層用 CH 2Cl 2(100 mL × 2) 萃取。將合併之有機層用水 (50 mL) 洗滌，並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化粗產物，用 PE/EtOAc = 10:1 沖提，以得到無色油狀標題化合物 (2.0 g，產率 44%)。LCMS：m/z 458.0 [M+H] +，ESI。
步驟 D ： 7-[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) -5 H- 吡咯并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -4- 酮
將上述 2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯-3-甲酸甲酯 (1.50 g, 3.28 mmol, 1.0 eq) 及水合肼 (820 mg, 16.4 mmol, 5.0 eq) 於乙醇 (10 mL) 中之混合物於 70℃ 攪拌 16 小時。反應完成後，將混合物倒入水 (20 mL) 中，並用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。合併的有機層以鹽水(20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 (使用 PE/EtOAc = 2/1) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (1.0 g，產率 68%)。LCMS：m/z 440.4 [M+H] +，ESI。
步驟 E ： 4- 氯 -7-[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1 H- 吡咯并 [2,3- d] 嗒 𠯤
將上述 7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5 H-吡咯并[2,3- d]嗒𠯤-4-酮 (1.0 g, 2.28 mmol, 1.0 eq) 及 POCl 3(3.49 g, 22.8 mmol, 10 eq) 於甲苯 (10 mL) 中之混合物於 110℃ 攪拌 2 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水-MeCN 條件) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (340 mg，產率 46%)。LCMS：m/z 327.9 [M+H] +，ESI。
步驟 F ： 4- 氯 -7-[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 吡咯并 [2,3- d] 嗒 𠯤
在 N 2下，於 0℃ 向上述 4-氯-7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1 H-吡咯并[2,3- d]嗒𠯤 (340 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (4 mL) 中之混合物中添加 NaH (62.3 mg，1.56 mmol，1.5 eq，純度 60%)，並攪拌 5 分鐘。然後將碘甲烷 (221 mg, 1.56 mmol, 1.5 eq) 添加至混合物中，並於 25℃ 攪拌 55 分鐘。反應完成後，將混合物倒入飽和 NH 4Cl 溶液 (20 mL) 中，並用乙酸乙酯 (100 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 (使用 PE/EtOAc = 4/1) 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (260 mg，產率 67%)。LCMS：m/z 341.8 [M+H] +，ESI。
步驟 G ： N -[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-7-[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 吡咯并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -4- 胺
在 N 2下，向上述 4-氯-7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-吡咯并 [2,3- d]嗒𠯤 (100 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之溶液中添加 BinapPdG 3(20.0 mg, 0.060 mmol, 0.20 eq)、碳酸銫 (190.7 mg, 0.590 mmol, 2.0 eq) 及 4-氯-7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3- d]嗒𠯤 (100 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)。將混合物於 100℃ 攪拌 4 小時。反應完成後，將反應混合物用水 (2 mL) 淬滅，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水-ACN條件) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (100 mg，產率 79%)。LCMS：m/z 434.2 [M+H] +，ESI。
步驟 H ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡咯并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚；鹽酸鹽
將上述 N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3- d]嗒𠯤-4-胺 (130 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq) 及 BBr 3(1.13 g, 4.50 mmol, 15 eq) 於 CH 2Cl 2(2 mL) 中之混合物於 -60℃ 攪拌 10 分鐘，然後於 25℃ 攪拌 50 分鐘。反應完成後，藉由添加氨以將 pH 調節至 pH 為約 7，然後過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。將粗產物藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% HCl 水-ACN) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (92.7 mg，產率 66%)。LCMS：m/z 420.0 [M+H] +，ESI。
類似於上文，實例 5 亦作為 TFA 鹽製備： 實例 5-TFA ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡咯并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
將上述 N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-7-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-吡咯并[2,3- d]嗒𠯤-4-胺 (30.0 mg, 0.070 mmol, 1 eq) 及 BBr 3(173 mg, 0.69 mmol, 10 eq) 於 CH 2Cl 2(1 mL) 中之混合物於 -60℃ 攪拌 10 分鐘，然後於 25℃ 攪拌 50 分鐘。反應完成後，藉由添加氨以將混合物調節至 pH 為約 7，然後過濾，並在減壓下濃縮濾液。將粗產物藉由 RP 急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水-ACN) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (15.0 mg，產率 37%)。LCMS：m/z 420.1 [M+H] +，ESI。 實例 6 ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 2- 甲基吡唑 -3,4- 二甲酸二乙酯
向 1 H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯 (4.00 g, 18.9 mmol, 1.0 eq) 於 ACN (60 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (5.21 g, 37.7 mmol, 2.0 eq)。將混合物於 20℃ 攪拌 0.5 小時，然後將碘甲烷 (4.01 g, 28.3 mmol, 1.5 eq) 添加至該混合物中。將混合物於 20℃ 攪拌 12 小時。反應完成後 (TLC: PE:EtOAc = 3:1)，將混合物用 H 2O (100 mL) 淬滅，並用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (100 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯，5:1 至 2:1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (1.35 g，產率 32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.88 (s, 1H), 4.37, 4.21 (q, 2H each), 3.94 (s, 3H), 1.34 - 1.21 (m, 6H)。
步驟 B ： 1- 甲基吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4,7- 二醇
向 2-甲基吡唑-3,4-二甲酸二乙酯 (1.1 g, 4.86 mmol, 1,0 eq) 於甲醇 (20 mL) 中之溶液中添加一水合肼 (0.71 mL, 14.6 mmol, 3.0 eq)。將混合物於 20℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 RP 急速層析 (CombiFlash 0.1% NH 3·H 2O 水-ACN 條件) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (100 mg，產率 12%)。LCMS：m/z 167.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 4,7- 二氯 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤
將上述 1-甲基吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4,7-二醇 (200 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq) 於 POCl 3(2.0 mL) 中之混合物於 60℃ 攪拌 12 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (220 mg，產率 90%)。LCMS：m/z 202.8 [M+H]+，ESI pos。
步驟 D ： 7- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 胺
向上述 4,7-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤 (200 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq) 及 (3 R)-1-乙基哌啶-3-胺 (CAS # 1020396-26-2, 152 mg, 1.18 mmol, 1.20 eq) 於 NMP (1 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (272 mg, 1.97 mmol, 2.0 eq)。將混合物加熱至 85℃ 並在 N 2下攪拌 16 小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至 20℃，再藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水-ACN 條件) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (70 mg，產率 24%)。LCMS：m/z 295.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
向上述 7-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-胺 (60.0 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) 及 [2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 1072951-50-8, 83.8 mg, 0.410 mmol, 2.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.400 mL) 中之溶液中添加 CsF (92.8 mg, 0.610 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(29.8 mg, 0.040 mmol, 0.20 eq)。將上述反應混合物在微波下於 130℃ 攪拌 1.5 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水-ACN 條件) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型 HPLC (方法：管柱 3_Phenomenex Luna C 1875mm × 30mm × 3µm；條件：水 (TFA)-ACN；開始時 B：10；結束時 B：40；梯度時間 (分鐘)：7；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：25) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (34.4 mg，產率 30%)。LCMS：m/z 421.1 [M+H] +，ESI pos。 純化方法：
使用由 Gilson-322 泵模塊、Gilson-156 UV 光度計偵測單元及 Gilson-281 餾分收集器所驅動之 Gilson GX-281 系統進行自動化逆相管柱層析。 Phenomenex Luna C 18：75mm × 30mm × 3µm pH (水 (10 mM TFA)-ACN)：5 至 6 平均粒徑：3 µm
使用前，用 100% ACN (2 分鐘) 活化管柱，然後轉換為 1% ACN (於 0.8 分鐘時)。流速 = 25 mL/min。 分離運行：
時間 (min) A：水 (10 mM TFA B：MeCN
0 90% 10%
7 60% 40%
7.1 0% 100%
9.1 0% 100%
9.2 95% 5%
9.7 95% 5%
檢測波長：220 nm 及 254 nm。
每次新運行之前，使用條件方法（conditioning method.）淨化管匣。 實例 7 ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 呋喃并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ：呋喃并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -4,7- 二醇
向呋喃-2,3-二甲酸二甲酯 (4.50 g, 24.4 mmol, 1.0 eq) 於乙醇 (45 mL) 中之混合物中添加水合肼 (1.22 g, 244 mmol, 10 eq)。將混合物於 70℃ 攪拌 2 小時。然後過濾該混合物，並將濾餅添加至 HCl (3.05 mL, 36.7 mmol, 1.5 eq) 於水 (30 mL) 中之溶液中。反應完成後 (TLC (PE:EtOAc=1:1))。過濾該混合物，並獲得白色濾餅。將濾餅用水研磨，以得到白色固體狀標題化合物 (2.70 g，產率 73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 11.77 (br. s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.03 (d, 1H)。
步驟 B ： 4,7- 二氯呋喃并 [2,3- d] 嗒 𠯤
將上述呋喃并[2,3- d]嗒𠯤-4,7-二醇 (1.00 g, 6.57 mmol, 1.0 eq) 於 POCl 3(0.5 mL) 中之混合物脫氣，並用 N 2吹掃三次，並將吡啶 (1.0 mL, 12.4 mmol, 1.88 eq) 添加至該混合物中。將混合物於 110℃ 攪拌 3 小時。LCMS 顯示偵測到所需質量。將混合物倒入冰水 (100 mL) 中，並用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.10 g，產率 88%)。LCMS：m/z 188.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2-(4- 氯呋喃并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚
將上述 4,7-二氯呋喃并[2,3- d]嗒𠯤 (3.00 g, 1.59 mmol, 1.0 eq)、K 2CO 3(4.38 g, 3.17 mmol, 2.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(116 mg, 0.160 mmol, 0.10 eq) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 及水 (10 mL) 中之混合物脫氣，並用 N 2吹掃三次。然後將 [2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 1072951-50-8, 262 mg, 1.27 mmol, 0.80 eq) 添加至該混合物中。將混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。將混合物在減壓下濃縮，並藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水/ACN 條件) 及製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25mm × 5 µm；條件：水 (氫氧化銨 v/v)-ACN；開始時 B：35，結束時 B：65；梯度時間 (分鐘)：9；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (mL/min)：25) 純化。冷凍乾燥後，獲得黃色油狀 (110 mg，產率 22%)。LCMS：m/z 315.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 呋喃并 [2,3- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
向 2-(4-氯呋喃并[2,3-d]嗒𠯤-7-基)-5-(三氟甲基)酚 (28.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 及 (3 R)-1-乙基哌啶-3-胺 (CAS # 1020396-26-2, 57.1 mg, 0.44 mmol, 5.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之溶液中添加 Cs 2CO 3(72.5 mg, 0.220 mmol, 2.5 eq) 及 BinapPdG 3(5.0 mg, 0.020 mmol, 0.20 eq)。將混合物在 110 °C 下於 N 2下攪拌 12 小時。將混合物在減壓下濃縮，再藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% NH 3·H 2O 水/ACN 條件) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (4 mg，產率 10%)。LCMS：m/z 407.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 9 ： 2-[7-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 4- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 胺
向 4,7-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤 ( 實例 6 ，步驟 C；200 mg，0.99 mmol，1.0 eq) 及 (3 R)-1-乙基哌啶-3-胺 (CAS # 1020396-26-2, 151.57 mg, 1.18 mmol, 1.2 eq) 於 NMP (1 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (272 mg, 1.97 mmol, 2.0 eq)。將混合物於 85℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。反應完成後，將反應混合物冷卻至 20℃ 並藉由逆相急速層析 (CombiFlash，0.1% TFA 水-ACN 條件) 純化，以得到黃色固體狀位置異構物 (70.0 mg，產率 24%； INT 實例 6 ，步驟 D) 及黃色固體狀標題化合物 (20.0 mg，產率 7%)。LCMS：m/z 295.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-[7-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
向 4-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-胺 (20 mg, 0.07 mmol, 1.0 eq) 及 [2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 1072951-50-8, 27.94 mg, 0.14 mmol, 2.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.40 mL) 中之溶液中添加 CsF (30.92 mg, 0.2 mmol, 3.0 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(9.93 mg, 0.01 mmol, 0.2 eq)。將上述反應混合物在微波條件下於 130℃ 攪拌 1.5 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮並藉由逆相急速層析 (CombiFlash，0.1% TFA 水-ACN 條件) 純化，以得到粗產物。藉由製備型 HPLC 純化粗產物 (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100mm × 25mm × 4µm；條件：水 (TFA)-MeCN 開始時 B：23；結束時 B：43；梯度時間 (分鐘)：7；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25)，以得到黃色固體，然後藉由製備型 HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 × 25mm × 5µm；條件：水 (NH 4HCO 3)-MeCN，開始時 B：55；結束時 B：85；梯度時間 (分鐘)：10；100% B 保持時間 (分鐘)：2；流速 (ml/min)：25) 再次純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (6.48 mg，產率 22%)。LCMS：m/z 421.1 [M+H] +，ESI pos。 實例 10 ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： N -[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-7-[2- 甲氧基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 胺
在微波管中，將 7-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-胺 ( 實例 6 ，步驟 D，150.0 mg，0.51 mmol，1.0 eq)、CsF (386.47 mg, 2.54 mmol, 5.0 eq) 及 2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基硼酸 (144.08 mg, 0.61 mmol, 1.2 eq；CAS: 355836-10-1) 溶解於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.4 mL) 中，並將混合物用氮氣吹掃三次，然後添加 Pd(dppf)Cl 2(74.39 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq)，以得到紅色溶液。將反應混合物在微波條件下於 130℃ 攪拌 3 小時，以得到黑色溶液。將反應混合物用水 (10 mL) 淬滅，以得到棕色溶液，然後用 EtOAc (3 × 20 mL) 萃取，用鹽水 (2 × 30 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體。藉由逆相急速層析純化粗產物 (CombiFlash，0.1% TFA 水-ACN 條件)，以得到黃色固體狀標題化合物 (60.0 mg，產率 26%)。LCMS：m/z 451.2 [M+H]+，ESI pos。
步驟 B ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
在 N 2下，向 N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-7-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-胺 (40.0 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (0.5 mL) 中之混合物中添加 BBr 3(222.46 mg, 0.89 mmol, 10.0 eq)，並於 -60℃ 攪拌 10 分鐘，然後於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物藉由添加冰水 (2 mL) 以淬滅，並用 NH 3-H 2O 溶液中和，過濾並將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色固體。藉由逆相急速層析純化粗產物 (CombiFlash，0.1% TFA 水-ACN 條件)，以得到白色固體狀標題化合物 (29.7 mg，產率 58%)。LCMS：m/z 437.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 11 ： 2-[4-[[(1 R,2 R)-2- 羥基環己基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： (1 R,2 R)-2-((7- 氯 -1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ) 環己 -1- 醇及 (1 R,2 R)-2-((4- 氯 -1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ) 胺基 ) 環己 -1- 醇
在 N 2下，向 (1 R,2 R)-2-胺基環己醇鹽酸鹽 (CAS: 13374-31-7, 896.2 mg, 5.91 mmol, 8.0 eq) 於 NMP (5 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(815.64 mg, 5.91 mmol, 8.0 eq) 及 4,7-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤 ( 實例 6 ， 步驟 C；150.0 mg，0.74 mmol，1.0 eq)，然後將混合物於 115℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (2 mL) 淬滅，然後在真空中濃縮。藉由逆相急速層析純化殘餘物 (CombiFlash，0.1% TFA 水-ACN 條件)，以得到所需產物 (1 R,2 R)-2-[(7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-基)胺基]環己醇 (45.0 mg，產率 14%)，其為淺黃色固體；LCMS：m/z 282.2 [M+H] +，ESI pos。作為副產物，分離得到淺黃色固體狀 (1 R,2 R)-2-[(4-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基)胺基]環己醇 (40.0 mg，產率 19%)；LCMS：m/z 282.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-[4-[[(1 R,2 R)-2- 羥基環己基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚 ； 2,2,2- 三氟乙酸
在 N 2下，於 25℃ 向 [2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 1072951-50-8, 43.86 mg, 0.210 mmol, 1.5 eq)、(1 R,2 R)-2-[(7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-基)胺基]環己醇 (40.0 mg, 0.140 mmol, 1 eq)、CsF (86.26 mg, 0.570 mmol, 4 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL)/水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(5.19 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq)。將反應混合物在微波照射下於 125℃ 加熱 2 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮並藉由逆相急速層析 (CombiFlash，0.1% TFA 水-ACN 條件) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (29.0 mg，產率 38%)。LCMS：m/z 408.0 [M+H] +，ESI pos。 實例 12 ： 5- 氯 -2-[1- 甲基 -4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ] 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ] 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 4- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 胺
於 25℃ 向 7-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-胺 ( 實例 6 ，步驟 D；80.0 mg，0.27 mmol，1.0 eq)、4-氯-2-羥基苯基硼酸 (CAS: 1238196-66-1, 93.6 mg, 0.54 mmol, 2.0 eq) 及 Cs 2CO 3(265.26 mg, 0.81 mmol, 3.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及水 (0.3 mL) 中之混合物中添加 XPhos Pd G 3(34.5 mg, 0.04 mmol, 0.15 eq)，並將混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 4 小時，以得到棕色溶液。將反應混合物用 2 mL 水淬滅，然後藉由添加 2 mL 1N HCl 溶液以調節至 pH ＜ 5，然後用 2mL MeOH，以得到棕色溶液，將其藉由逆相急速層析 (CombiFlash 0.1% TFA 水-ACN 條件) 純化並在隨後冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (22.0 mg，產率 15%)。LCMS：m/z 387.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 13 ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-3- 甲基 - 異㗁唑并 [4,5- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 7- 氯 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 - 異㗁唑并 [4,5-d] 嗒 𠯤 -4- 胺
將 4,7-二氯-3-甲基-異㗁唑并[4,5-d]嗒𠯤 (124.0 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq, CAS # 106584-70-7)、DIPEA (0.53 mL, 3.04 mmol, 5.0 eq) 及 [(3 R)-1-乙基哌啶-1-鎓-3-基]銨；二氯化物 (128.37 mg, 0.64 mmol, 1.05 eq) 溶解於 NMP (5 mL) 中，並於 110℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用 MeOH (20 mL) 稀釋，並與 SCX (6 g) 一起攪拌 30 分鐘。過濾該混合物，並將樹脂用 MeOH (20 mL) 洗滌。然後將粗產物用 0.7 N NH 3於 MeOH (50 mL) 中之溶液沖提，以得到棕色油狀物。藉由矽膠層析法純化粗產物 (0% 至 10% (0.7 N NH 3於 MeOH 中之溶液)/DCM)，以得到黃色油狀標題化合物 (83.0 mg，產率 42%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm]: 6.48 (d, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.37 (q, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.01 (t, 3H)。
步驟 B ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-3- 甲基 - 異㗁唑并 [4,5- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
將上述 7-氯-N-[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]-3-甲基-異㗁唑并[4,5-d]嗒𠯤-4-胺 (90.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq)、氟化銫 (596.41 mg, 1.22 mmol, 4.0 eq)、XPhos Pd G3 (25.79 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq；CAS # 1445085-55-1) 及 2-甲氧基-4-(三氟甲基)-苯基硼酸 (93.7 mg, 0.43 mmol, 1.4 eq；CAS # 312936-89-3) 懸浮於 DMF (2 mL) 中，再將容器抽空並用 N 2回充 (3 次)。將反應混合物於 110℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物用 EtOAc (20 mL) 稀釋，用鹽水 (20 mL) 及 10 重量% LiCl 水 (20 mL) 洗滌，然後使用相分離器乾燥，並在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 DCM (3 mL) 中，並添加 BBr 3(1.0 M，於 DCM 中，0.91 mL，0.91 mmol，3.0 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，然後在真空中濃縮。所得殘餘物吸收於 DCM (10 mL) 中，並添加 NaHCO 3(1 g)。將反應混合物攪拌 20 分鐘，然後過濾並將濾液在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於 DMSO/MeOH/DCM 中，過濾，並藉由逆相製備型 HPLC (Waters 2767 樣品管理器、Waters 2545 二元梯度模塊、Waters 系統流控組織器、Waters 515 ACD 泵、Waters 515 補充泵、Waters 2998 光電二極體陣列檢測器、Waters QDa) 在 Waters XBridge BEH C18 ODB 製備管柱 (130 Å, 5 µm, 30 mm × 100 mm) 上純化 (流速為 40 mL·min-1，用 12.5 分鐘內之於水-MeCN 中之 0.3% 氨梯度進行沖提，使用 PDA 以及 QDA 及 ELS 檢測器所獲得之所有波長下之 UV)。在整個方法中，管柱上稀釋泵提供 2 mL min-1 甲醇，其包含於以下 MeCN 百分比中。梯度資訊：0.0 至 0.5 分鐘，55% MeCN；0.5 分鐘至 10.5 分鐘，從 55% MeCN 遞增至 85% MeCN；10.5 分鐘至 10.6 分鐘，從 85% MeCN 遞增至 100% MeCN；10.6 分鐘至 12.5 分鐘，保持於 100% MeCN 下。由此得到淺棕色固體狀標題化合物（4.3 mg，產率 3%）。LCMS m/z: 421.8 (M+H) +，ESI pos。 實例 14 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚； 2,2,2- 三氟乙酸
步驟 A ： 1 H- 吡唑 -4,5- 二卡肼
於 20℃ 向 1 H-吡唑-4,5-二甲酸二乙酯 (CAS: 37687-26-6, 1.0 g, 4.71 mmol, 1.0 eq) 於乙醇 (20 mL) 中之溶液中添加一水合肼 (1.6 mL, 33 mmol, 7.0 eq)。將混合物緩慢加熱至 70℃，並於 70℃ 繼續攪拌 5 小時。然後，將混合物冷卻至 20℃，再過濾懸浮液，並將濾餅用 EtOH (3 × 20 mL) 洗滌並在真空下乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (800.0 mg，產率 92%)。
步驟 B ： 1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4,7- 二醇
於 20℃ 向 2-甲基吡唑-3,4-二卡肼 (0.8 g, 4.04 mmol, 1.0 eq) 於水 (4 mL) 中之溶液中逐滴添加 HCl (2.29 mL, 27.43 mmol, 6.79 eq)。將混合物在 100°C 攪拌 2 小時。冷卻至環境溫度後，將懸浮液用水 (20mL) 稀釋並過濾。將濾餅用 EtOH (3 × 10 mL) 洗滌並在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (570.0 mg，產率 85%)。
步驟 C ： 4,7- 二氯 -1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤
將 1 H-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4,7-二醇 (0.92 g, 6.02 mmol, 1.0 eq) 之混合物添加至 POCl 3(10.0 mL) 中。將混合物在 60°C 攪拌 12 小時。然後，將混合物在真空下濃縮，以去除過量 POCl 3並得到粗製標題化合物 (600.0 mg，產率 53%)，將其直接用於下一步。
步驟 D ： 4,7- 二氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤
於 0℃ 向 4,7-二氯-1 H-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤 (0.22 g, 1.14 mmol, 1.0 eq) 於 THF (5 mL) 中之溶液中分批添加 NaH (68.57 mg, 1.71 mmol, 1.5 eq)，然後於 0℃ 攪拌 0.25 小時，然後於 0℃ 在 2 小時內添加 SEMCl (286.29 mg, 1.71 mmol, 1.5 eq)。反應完成後，將混合物用 H 2O (30 mL) 淬滅，並用 EtOAc (30 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物經管柱層析法 (己烷/EtOAc，5:1) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (85.0 mg，產率 23%)。LCMS：m/z 319.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 E ： ( R)-7- 氯 - N-(1- 乙基哌啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 胺
向 4,7-二氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤 (65.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 及 (3 R)-1-乙基哌啶-3-胺 (33.94 mg, 0.26 mmol, 1.3 eq) 於 NMP (2 mL) 中之溶液中添加 DIEA (78.91 mg, 0.61 mmol, 3.0 eq)。將混合物於 85°C 在 N 2下攪拌 16 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮並藉由逆相急速層析 (CombiFlash，0.1% TFA 水-ACN 條件) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (10.0 mg，產率 12%)。LCMS：m/z 411.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 F ： 2-(4-((( R)-1- 乙基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 )-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚
在 N 2下，向 ( R)-7-氯- N-(1-乙基哌啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-胺 (15.0 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 及 [2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (32.11 mg, 0.15 mmol, 4.0 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液中添加 CsF (22.17 mg, 0.15 mmol, 4.0 eq) 及 Xphos Pd G 3(3.09 mg, 0.1 eq)。將混合物在 95°C 攪拌 5 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM/MeOH 10:1) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (9.0 mg，產率 67%)。LCMS：m/z 551.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 G ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 酚 ； 2,2,2- 三氟乙酸
向 2-[4-[[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-7-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚 (9.0 mg, 0.02 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (0.5 mL) 中之溶液中添加 TFA (0.5 mL)。將混合物在 25°C 攪拌 2 小時。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮，並藉由製備型 HPLC 純化殘餘物 (管柱：Phenomenex Synergi Polar-RP 100 × 25mm × 4µm；條件：水 (TFA)-ACN；開始時 B：12；結束時 B：32；梯度時間 (分鐘)：7；流速 (ml/min)：25)，以得到黃色固體狀所需產物 (1.58 mg，產率 18%)。LCMS：m/z 421.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 15 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 2- 溴 -6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯胺
於 -10℃ 向市售 2-氟-4-(三氟甲基)苯胺 (25.0 g, 140 mmol, 1.00 eq) 於 DMF (300 mL) 中之溶液中添加 NBS (26.1 g, 147 mmol, 1.05 eq)。將混合物於 25℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用 EtOAc (500 mL) 稀釋並萃取。將有機相用鹽水 (500 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化，以得到標題化合物黃色油狀 (36.0 g，產率 99.9%)。LCMS：m/z 257.9 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧環戊硼烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯胺
在 N 2下向化合物 2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯胺 (30.0 g, 116 mmol, 1.00 eq) 於二㗁烷 (500 mL) 中之溶液中添加 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧環戊硼烷 (59.1 g, 233 mmol, 2.00 eq)、KOAc (28.5 g, 291 mmol, 2.50 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2。CH 2Cl 2(9.50 g, 11.6 mmol, 0.10 eq)。將混合物於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應物在真空中濃縮。將殘餘物用 EtOAc (1000 mL) 稀釋並萃取。將有機相用鹽水 (1000 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黑色油狀標題化合物 (45.0 g)，其直接用於下一步驟。LCMS：m/z 306.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 2- 胺基 -3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ 向上述 2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 (45.0 g, 148 mmol, 1.00 eq) 於 THF (600 mL) 中之溶液中添加 NaOH (2M, 221 mL, 3.00 eq) 及 H 2O 2(100 g，885 mmol，85.0 mL，純度 30.0%，6.00 eq)，並將反應物於 25℃ 攪拌 3 小時。將反應物用 EtOAc (1500 mL) 稀釋並萃取。將有機相用 Na 2SO 3水溶液 (1500 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將粗產物藉由逆相 HPLC (0.1% 甲酸條件) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (11.0 g，產率 38%)。LCMS：m/z 196.0 [M+H]+，ESI pos。
步驟 D ： 3- 氟 -2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 酚
於 0℃ 向 2-胺基-3-氟-5-(三氟甲基)酚 (11.0 g, 56.4 mmol, 1.00 eq) 及 H 2SO 4(40.5 g, 404 mmol, 22.0 mL, 7.17 eq) 於 H 2O (200 mL) 及丙酮 (50.0 mL) 中之溶液中添加 NaNO 2(7.78 g, 113 mmol, 2.00 eq)，并將反應物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 向反應物中添加 CuI (26.8 g, 141 mmol, 2.50 eq) 及 NaI (21.1 g, 141 mmol, 2.50 eq)，并將反應物於 0℃ 攪拌 1.5 小時。反應完成後，向該反應物中添加水 (500 mL)。將水相用 EtOAc (300 mL × 2) 洗滌。合併之有機層用鹽水 (300 mL × 2) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 至 10/1) 純化，以得到棕色油狀標題化合物 (20.0 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.04 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H)。
步驟 E ： 1-( 乙氧基甲氧基 )-3- 氟 -2- 碘 -5-( 三氟甲基 ) 苯
向化合物 3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)酚 (20.0 g, 65.4 mmol, 1.00 eq) 及氯甲氧乙烷 (9.27 g, 98.0 mmol, 9.09 mL, 1.50 eq) 於 DMF (200 mL) 中之溶液中添加 Cs 2CO 3(31.9 g, 98.0 mmol, 1.50 eq)，並將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。反應完成後，添加 EtOAc (500 mL)，並將各相分離並萃取。將有機相用鹽水 (500 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物，將其藉由管柱層析 (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0 至 10/1) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (10.0 g，產率 42%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.15 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.78 (q, 2H), 1.24 (t, 3H)。
步驟 F ： 2-[2-( 乙氧基甲氧基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧環戊硼烷
於 -70℃ 向 1-(乙氧基甲氧基)-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯 (10.0 g, 27.5 mmol, 1.00 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (15.3 g, 82.4 mmol, 16.8 mL, 3.00 eq) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (2.50 M, 27.5 mL, 2.50 eq)，並將反應物於 -70℃ 攪拌 1 小時。反應完成後，添加 NH 4Cl 水溶液 (300 mL)，並將混合物攪拌 10 分鐘，用 EtOAc (200 mL × 2) 萃取。合併之有機層用鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-CN 250 × 50 × 10 µm；移動相：[己烷-EtOH]；B%：0%-0%，7 分鐘），以得到白色固體狀標題化合物 (7.00 g，產率 60%，純度 86.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ = 7.10 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.39 (s, 12H), 1.22 (t, 3H)。
步驟 G ： 7-[2-( 乙氧基甲氧基 )-6- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - N-[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -4- 胺
將 7-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-胺 (70 mg，0.24 mmol，1.0 eq； 實例 6 ，步驟 D)、上述 2-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (201.5mg, 0.48 mmol, 2.0 eq)、碳酸鉀 (131.3 mg, 0.95 mmol, 4.0 eq) 及 SPhos Pd G3 (25.1 mg, 0.03 mmol, 0.14 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.81 mL) 及水 (0.7 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 110℃ 攪拌 3 小時。添加額外當量之硼酸及 0.1 當量之 SPhos Pd G3，並將反應於 90℃ 攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並用乙酸乙酯 (約 30 mL) 及半飽和 NH 4Cl 水溶液 (約 0.5 mL) 萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並 在真空中濃縮。該粗產物不經進一步純化即用於下一步。LCMS m/z: 439.3；497.3 [M+H] +，ESI pos。
步驟 H ： 2-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 酚
在冰冷卻下，向 7-[2-(乙氧基甲氧基)-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-胺 (100 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) 及二氯甲烷 (4.1 mL) 中逐滴添加 TFA (689 mg, 466 µL, 6.0 mmol, 30 eq)。將反應混合物於 0℃ 攪拌，然後使其達到室溫，同時繼續攪拌 2 小時。然後，將混合物在減壓下濃縮，並將粗產物溶解於 DCM 中，用飽和 NaHCO 3水溶液洗滌，再將有機相分離並用水及鹽水再洗滌一次。將水相用 DCM 反萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並在 真空中濃縮。藉由矽膠急速層析法純化殘餘物 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH；110:10:1))，以得到標題化合物 (50 mg，產率 57%)。LCMS m/z: 439.2 [M+H] +，ESI pos。 實例 16 2-[4-[(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
步驟 A ： 3-[(7- 氯 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ]-1- 甲基 - 環丁醇
向 4,7-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤 ( 實例 6 ，步驟 C) (130 mg, 0.61 mmol, 1.00 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.0 mL) 及水 (0.10 mL) 中之混合物中添加 N, N-二異丙基乙胺 (337 mg, 0.455 mL, 2.61 mmol, 4.28 eq) 及順式-3-胺基-1-甲基環丁-1-醇 鹽酸鹽 (CAS # 1523606-23-6, 125 mg, 0.91 mmol, 1.49 eq)。將混合物在 100 °C 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後以乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (57 mg，產率 33%)。LCMS： m/z268.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-[4-[(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 酚
將 3-[(7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-基)胺基]-1-甲基-環丁醇 ( 實例 16 ，步驟 A) (54 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸 (CAS # 1072951-50-8, 80 mg, 0.39 mmol, 2.03 eq)、碳酸鉀 (130 mg, 0.94 mmol, 4.91 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (20 mg, 0.02 mmol, 0.13 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.1 mL) 及水 (0.55 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯及半飽和 NH 4Cl 水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 20% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯研磨，以得到深棕色粉末狀標題化合物 (25 mg，產率 32%)。LCMS： m/z394.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 17 ： 5-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
步驟 A ： 4- 芐氧基 -5- 溴 -2,3- 二氫苯并呋喃
向 5-溴二氫苯并呋喃-4-醇 (CAS # 2279149-27-6, 4.59 g, 20.26 mmol, 1.00 eq) 於乙腈 (40 mL) 中之溶液中依次添加碳酸鉀 (5.6 g, 40.51 mmol, 2.00 eq) 及溴甲苯 (4.89 g, 3.4 mL, 28.57 mmol, 1.41 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，220 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (6.17 g，產率 95%)。LCMS： m/z305.1/307.0 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： 2-(4- 芐氧基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
於 -76℃ 在 40 分鐘內向 4-芐氧基-5-溴-2,3-二氫苯并呋喃 ( 實例 17 ，步驟 A) (6.16 g, 19.18 mmol, 1.00 eq) 及 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (CAS # 61676-62-8, 5.47 g, 6.0 mL, 29.41 mmol, 1.53 eq) 於四氫呋喃 (80 mL) 中之溶液逐滴添加 1.6 M 正丁基鋰於己烷中之溶液 (19 mL, 30.4 mmol, 1.59 eq)。於 -76℃ 攪拌 2.5 小時。將反應混合物溫熱至 -60℃，用飽和 NH 4Cl 水溶液於 -60℃ 下淬滅，溫熱至室溫，然後用乙酸乙酯及飽和 NH 4Cl 水溶液萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。有機層以鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，120 g，梯度：於庚烷中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (5.78 g，產率 81%)。LCMS： m/z353.1 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
將 2-(4-苯甲醯氧基二氫苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 ( 實例 17 ，步驟 B) (5.77 g, 15.56 mmol, 1.00 eq) 於乙酸乙酯 (70 mL) 中之溶液交替抽空三次，並用氬氣沖洗。添加活性炭載鈀 (10% Pd 基) (577 mg, 0.54 mmol, 0.03 eq)。將反應燒瓶抽空，用氬氣沖洗，抽空，並用氫氣沖洗。將反應混合物在氫氣環境下 (氣球) 於室溫下攪拌 3 小時。添加甲醇 (10 mL)。將反應燒瓶交替抽空並用氬氣沖洗三次，抽空並用氫氣沖洗。將反應混合物在氫氣環境下 (氣球) 於室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物過濾並用乙酸乙酯/甲醇充分沖洗。將濾液在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (4.22 g，產率 98%)，其不經進一步純化即使用。LCMS： m/z263.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 5-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -7- 基 ]-2,3- 二氫苯并呋喃 -4- 醇
將 7-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-胺 ( 實例 6 ，步驟 D) (300 mg, 1.02 mmol, 1.00 eq)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇 ( 實例 17 ，步驟 C) (570 mg, 1.87 mmol, 1.84 eq)、碳酸鉀 (675 mg, 4.88 mmol, 4.80 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (126 mg, 0.15 mmol, 0.15 eq) 於 1,4-二㗁烷 (6.0 mL) 及水 (3.0 mL) 中之混合物用氬氣沖洗並於 95℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用乙酸乙酯及半飽和 NH 4Cl 水溶液萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取兩次。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。
將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析法 (Si-胺，25 g，梯度：於乙酸乙酯中之 0% 至 10% 甲醇) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析法 (矽膠，25 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 20% 甲醇) 再次純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀標題化合物 (234 mg，產率 57%)。LCMS： m/z395.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 18 ： 3-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ] 雙環 [4.2.0] 八 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇
步驟 A ： 2-[(3- 溴 -2- 雙環 [4.2.0] 八 -1,3,5- 三烯基 ) 氧基甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷
於室溫下向 3-溴雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯-2-醇 (WO2021150574, 195 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (302 mg, 2.19 mmol, 2.20 eq)。將所的混合物用超音波處理，然後添加 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯 (200 µL, 1.13 mmol, 1.15 eq)，並將反應混合物於室溫下攪拌 16 小時。然後依次添加碳酸鉀 (140 mg, 1.01 mmol, 1.03 eq) 及 2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯 (0.1 mL, 0.570 mmol, 0.58 eq)，並將反應混合物於室溫下攪拌 2 小時。將反應混合物用 EtOAc (50 mL) 及 50 體積% 鹽水 (100 mL) 稀釋，並將經分離之水層用 EtOAc (2 × 50 mL) 進一步萃取。將合併之有機層用 50 體積% 鹽水 (100 mL) 洗滌，乾燥 (MgSO4)，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析 (40 g，0-20% MTBE:異己烷)純化粗製反應混合物，以得到標題化合物無色油狀 (345.0 mg，產率 100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.28 (dd, 2H), 3.05 (dd, 2H), 0.91 – 0.85 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS 無電離。
步驟 B ：三甲基 -[2-[[3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧環戊硼烷 -2- 基 )-2- 雙環 [4.2.0] 八 -1,3,5- 三烯基 ] 氧基甲氧基 ] 乙基 ] 矽烷
將 2-[(3-溴-2-雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (103.0 mg, 0.270 mmol, 1 eq)、雙(品納醇)二硼 (81.0 mg, 0.320 mmol, 1.2 eq) 及乙酸鉀 (111.0 mg, 1.13 mmol, 4.25 eq) 於乙酸異丙酯 (8 mL) 中鼓泡 (用氮氣鼓泡 10 分鐘，同時用超音波處理)。添加 XPhos Pd G3 (46.0 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq) 及 XPhos (11.0 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq) 並將反應混合物於 90℃ 攪拌 16 h。將反應混合物弄搜，並藉由矽膠層析 (40 g，0-20% MTBE:異己烷) 純化所得殘餘物，以得到淺黃色油狀標題化合物 (199 mg，產率 41%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.57 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.81 – 3.71 (m, 2H), 3.30 (dd, 2H), 3.18 – 3.05 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.97 – 0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。LCMS 無電離。
步驟 C ： N -[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ]-1- 甲基 -7-[2-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲氧基 )-3- 雙環 [4.2.0] 八 -1(6),2,4- 三烯基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -4- 胺
將 7-氯- N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-胺 ( 實例 6 ，步驟 D) (48 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq)、上述三甲基-[2-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯基]氧基甲氧基]乙基]矽烷 (93 mg, 0.22 mmol, 1.37 eq)、碳酸鉀 (108 mg, 0.78 mmol, 4.80 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (20 mg, 0.02 mmol, 0.150eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.4 mL) 及水 (0.70 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 95℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮，以得到深綠色油狀標題化合物 (33 mg，產率 38%)。LCMS： m/z509.4 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： 3-[4-[[(3 R)-1- 乙基 -3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -7- 基 ] 雙環 [4.2.0] 八 -1(6),2,4- 三烯 -2- 醇
向 N-[(3 R)-1-乙基-3-哌啶基]-1-甲基-7-[2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲氧基)-3-雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯基]吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-胺 ( 實例 18 ，步驟 A) (33 mg, 0.06 mmol, 1.00 eq) 於二氯甲烷 (1.6 mL) 及甲醇 (0.40 mL) 中之溶液中逐滴添加二㗁烷中之 4 M HCl (192 mg, 0.160 mL, 0.64 mmol, 10.39 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用二氯甲烷/甲醇 (19:1) 稀釋，小心地添加到 1 mL 冰冷的水及 4 mL 飽和 NaHCO 3水溶液之混合物上，然後用二氯甲烷/甲醇 (19:1) 萃取。將有機層用水洗滌。將水層用二氯甲烷/甲醇 (19:1) 反萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色泡沫狀標題化合物 (25 mg，產率 96%，純度 90%)。LCMS： m/z379.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 19 ： (3 S,5 R)-1- 乙基 -5-[[7-(4- 羥基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 )-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 醇
步驟 A ： (3 R,5 S)-3-[(7- 氯 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ]-5- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向 4,7-二氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤 ( 實例 6 ，步驟 C) (200 mg, 0.94 mmol, 1.00 eq) 及 (3 R,5 S)-3-胺基-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 (CAS # 1932513-59-1, 306 mg, 1.41 mmol, 1.51 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中之混合物中添加 N, N-二異丙基乙胺 (366 mg, 0.494 mL, 2.83 mmol, 3.02 eq)。將反應混合物於 100℃ 攪拌兩天，然後於室溫靜置三天。將反應混合物用乙酸乙酯及水萃取。將水層用乙酸乙酯反萃取。將有機層用水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，25 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (210 mg，產率 56%)。LCMS： m/z383.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 B ： (3 S,5 R)-5-[(7- 氯 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ] 哌啶 -3- 醇鹽酸鹽
向 (3 R,5 S)-3-[(7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-基)胺基]-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級丁基酯 ( 實例 19 ，步驟 A) (205 mg, 0.51 mmol, 1.00 eq) 於二氯甲烷 (1.0 mL) 及甲醇 (0.50 mL) 中之溶液中逐滴添加二㗁烷中之 4 M HCl (1.2 mL, 4.8 mmol, 9.44 eq)。將反應混合物於室溫攪拌 1.5 小時。將反應混合物在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (162 mg，產率 95%)。LCMS： m/z283.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 C ： (3 S,5 R)-5-[(7- 氯 -1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ) 胺基 ]-1- 乙基 - 哌啶 -3- 醇
在冰浴冷卻下，向 (3 S,5 R)-5-[(7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-基)胺基]哌啶-3-醇 鹽酸鹽 ( 實例 19 ，步驟 B) (160 mg, 0.48 mmol, 1.00 eq) 於二氯甲烷 (3.0 mL) 中之懸浮液中依次添加乙醛 (47 mg, 0.06 mL, 1.06 mmol, 2.23 eq) 及乙酸鈉 (79 mg, 0.96 mmol, 2.02 eq)。於 0℃ 分三批添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (152 mg, 0.72 mmol, 1.51 eq)。添加完成後，移除冰浴，並將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO 3水溶液小心地淬滅，並用 二氯甲烷萃取三次。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色泡沫狀標題化合物 (102 mg，產率 65%)。LCMS： m/z311.2 [M+H] +，ESI pos。
步驟 D ： (3 S,5 R)-1- 乙基 -5-[[7-(4- 羥基 -2,3- 二氫苯并呋喃 -5- 基 )-1- 甲基 - 吡唑并 [3,4- d] 嗒 𠯤 -4- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -3- 醇
將 (3 S,5 R)-5-[(7-氯-1-甲基-吡唑并[3,4- d]嗒𠯤-4-基)胺基]-1-乙基-哌啶-3-醇 ( 實例 19 ，步驟 C) (90 mg, 0.28 mmol, 1.00 eq)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇 ( 實例 17 ，步驟 C) (140 mg, 0.51 mmol, 1.84 eq)、碳酸鉀 (170 mg, 1.23 mmol, 4.47 eq) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷複合物 (34 mg, 0.04 mmol, 0.15 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.6 mL) 及水 (0.80 mL) 中之混合物用氬氣沖洗，並於 95℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯及半飽和 NH 4Cl 水溶液萃取。以乙酸乙酯反萃取水層。有機層以水及鹽水洗滌。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物吸收於 ISOLUTE HM-N 上，並藉由急速層析 (矽膠，12 g，梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 100% (二氯甲烷:甲醇:NH 4OH 9:1:0.05)) 純化。將包含產物的所有餾分合併並在真空中濃縮，以得到棕色泡沫狀標題化合物 (58 mg，產率 49%)。LCMS： m/z411.3 [M+H] +，ESI pos。 實例 A
式 I 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分： 每錠劑活性成分                            200 mg 微晶型纖維素                    155 mg 玉米澱粉                             25 mg 滑石                                     25 mg 羥丙基甲基纖維素 20 mg425 mg 實例 B
式 I 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分： 每個膠囊活性成分                            100.0 mg 玉米澱粉                             20.0 mg 乳糖                                     95.0 mg 滑石                                      4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg220.0 mg 實例 A’
式 Ib 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的錠劑之活性成分： 每錠劑活性成分                            200 mg 微晶型纖維素                    155 mg 玉米澱粉                             25 mg 滑石                                     25 mg 羥丙基甲基纖維素 20 mg425 mg 實例 B’
式 Ib 化合物本身可用已知方式作為製造下列組成物的膠囊之活性成分： 每個膠囊活性成分                            100.0 mg 玉米澱粉                             20.0 mg 乳糖                                     95.0 mg 滑石                                      4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg220.0 mg
細胞係保持在 -80 mV 的靜止電壓下，並藉由圖 1 (用於在 35℃ 至 37℃ 引發向外 K +電流的脈衝模式) 中所示之電壓模式刺激它們以活化 hERG 通道並向外傳導 IKhERG 電流，刺激頻率為 0.1 Hz (6 bpm)。

Claims (36)

  1. 一種式 I 化合物， Ib 其中 R 1為 H、烷氧基、鹵烷基或 OH； R 1b為 H、鹵基或烷基； R 2為鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、腈或烷基； R 3為 H； 或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之雜環或環烷基環； Z 係選自下列環系統 ； A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H、烷基或環丙基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H 或烷基； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2及 A 3不能兩者均為 N； A 4為 CR Z2或 N，其中 R Z2為 H 或烷基； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H 或烷基； A 6為 S、NR X2或 O，其中 R X2為 H 或烷基； 其中若 A 6為 S 或 O，則 A 4及 A 5不能兩者均為 N； A 7、A 8及 A 9獨立地為 CR W1或 N，其中 CR W1為 H 或烷基； 其中 A 7、A 8及 A 9不能全部為 N； A 10、A 11及 A 12獨立地為 CR W2或 N，其中 CR W2為 H 或烷基； 其中 A 10、A 11及 A 12不能全部為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環、或 1,2,3,5,6,7,8,8a‑八氫吲哚𠯤 (octahydroindolizin)-7-基，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基、OH 或鹵基之一個或兩個取代基取代； 及醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 Z 係選自 環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A2 為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A3 為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A1 為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N；或 環系統 B，其中 A 4為 CR Z2，其中 R Z2為 H； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H； A 6為 S 或 NR X2，其中 R X2為烷基； 其中若 A 6為 S，則 A 4和 A 5都不能為 N。
  3. 如請求項 1 至 2 中任一項之化合物，其中 Z 為環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中環系統 A 包含 2 個 N 雜原子。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 N；且 A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R 1為 H 或 OH。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R 1為 OH。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R 1b為 H。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基，且 R 3為 H；或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之雜環或 4 員環烷基環。
  10. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之雜環或環烷基環。
  11. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成環烷基環。
  12. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環。
  13. 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成 4 員環烷基環。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，其中 W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、或包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基及 OH 之一個或兩個取代基取代。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其中 W 為乙基哌啶基或 1-乙基-哌啶-3-醇。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項之化合物，其中 W 為乙基哌啶基。
  17. 如請求項 1 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 1b為 H、鹵基或烷基； R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基； R 3為 H； 或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 係選自 環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N；或 環系統 B，其中 A 4為 CR Z2，其中 R Z2為 H； A 5為 CR Y2或 N，其中 CR Y2為 H； A 6為 S 或 NR X2，其中 R X2為烷基； 其中若 A 6為 S，則 A 4和 A 5都不能為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、或包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基及 OH 之一個或兩個取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如請求項 1 或請求項 17 之化合物，其中 R 1為 H 或 OH； R 1b為 H、鹵基或烷基； R 2為鹵基、鹵烷基或鹵烷氧基； R 3為 H； 或 R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 為環系統 A，其中 A 1為 S、NR X1或 O，其中 R X1為 H 或烷基； A 2為 CR Y1或 N，其中 R Y1為 H； A 3為 CR Z1或 N，其中 R Z1為 H 或烷基； 其中若 A 1為 S 或 O，則 A 2和 A 3都不能為 N； W 為經取代 4 員環烷基、經取代 6 員環烷基、或包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環，其中經取代 4 員環烷基係經羥基及甲基取代，經取代 6 員環烷基係經 OH 取代，且包含單個雜原子 N 之經取代 6 員雜環係經獨立地選自烷基及 OH 之一個或兩個取代基取代； 及其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項 1、17 或 18 之化合物，其中 R 1為 OH； R 1b為 H； R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成包含 1 個 O 雜原子之 5 員雜環或 4 員環烷基環； Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 N； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； W 為乙基哌啶基或 1-乙基-哌啶-3-醇； 及其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項 1 或請求項 17 至 19 之化合物，其中 R 1為 OH； R 1b為 H； R 2及 R 3與其所接附的原子一起鍵結以形成 4 員環烷基環； Z 為環系統 A，其中 A 1為 NR X1，其中 R X1為烷基； A 2為 N； A 3為 CR Z1，其中 R Z1為 H； W 為乙基哌啶基； 及其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物，其選自 (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚；甲酸； (外消旋)-2-[7-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基]-5(三氟甲基)酚； (外消旋)-2-[4-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；甲酸； (外消旋)-2-[4-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； (外消旋)-N-(1-乙基-3-哌啶基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-胺； (外消旋)-N-(1-乙基-3-哌啶基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-胺； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；鹽酸鹽； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；2,2,2-三氟乙酸； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚；以及 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]呋喃并[2,3-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 及其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物，其選自 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-咪唑并[4,5-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[7-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲氧基)酚； 2-[4-[[(1R,2R)-2-羥基環己基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-氯-2-[1-甲基-4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-3-甲基-異㗁唑并[4,5-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-3-甲基-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-3-氟-5-(三氟甲基)酚； 2-[4-[(3-羥基-3-甲基-環丁基)胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-5-(三氟甲基)酚； 5-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； 3-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-醇； (3S,5R)-1-乙基-5-[[7-(4-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]哌啶-3-醇； 及其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項 1 至 20 或 22 中任一項之化合物，其中該化合物為 5-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]-2,3-二氫苯并呋喃-4-醇； 3-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-醇； (3S,5R)-1-乙基-5-[[7-(4-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-基]胺基]哌啶-3-醇； 及其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項 1 至 20 或 22 至 23 中任一項之化合物，其中該化合物為 3-[4-[[(3R)-1-乙基-3-哌啶基]胺基]-1-甲基-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-基]雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-醇，及其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  26. 如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其用於治療或預防疾病、病症或病況，其中該疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
  27. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 24 中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  28. 一種如請求項 1 至 24 中任一項之化合物用於治療或預防疾病、病症或病況之用途，其中該疾病、病症或病況對 NLRP3 抑制有反應。
  29. 如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其用於治療或預防選自氣喘或 COPD 之疾病、病症或病況。
  30. 如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其用於治療或預防選自帕金森病或阿滋海默症之疾病、病症或病況。
  31. 一種如請求項 1 至 24 中任一項之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自氣喘或 COPD 之疾病、病症或病況。
  32. 一種如請求項 1 至 24 中任一項之化合物用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防選自帕金森病或阿滋海默症之疾病、病症或病況。
  33. 一種抑制 NLRP3 之方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 24 中任一項之化合物以抑制 NLRP3。
  34. 一種治療或預防疾病、病症或病況之方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其中該疾病、病症或病況係選自氣喘或 COPD。
  35. 一種治療或預防疾病、病症或病況之方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其中該疾病、病症或病況係選自帕金森病或阿滋海默症。
  36. 如前文所述之本發明。
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