TW202210470A - 靶向蛋白降解化合物及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一類靶向IRAK4激酶蛋白降解的雙功能化合物、藥物組合物及其製備方法。本發明所述化合物不但能夠有效的抑制和/或降解細胞中的IRAK4激酶蛋白，能有效的抑制免疫細胞產生IL-6，且具有很好的降解選擇性。可用作製備治療和/或預防由IRAK4介導的相關疾病或病症的藥物，如癌症、免疫性疾病和炎性疾病。

Description

靶向蛋白降解化合物及其製備方法和應用
本發明屬於藥物領域，具體的本發明涉及靶向IRAK4蛋白降解的化合物、藥物組合物及其製備方法和其在製備治療和/或預防由IRAK4介導的相關疾病或病症的藥物中的應用，如癌症、免疫性疾病和炎性疾病。
白介素-1受體激酶4（IRAK4）是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，具有生物學上重要的激酶活性，在啟動免疫系統中起重要作用。研究表明，IRAK4是白細胞介素 IL-1β家族受體（包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R）和Toll樣受體（TLR）信號傳導通路下游的關鍵因數，IRAK4缺失的小鼠和IRAK4缺失的患者均對TLR(TLR3除外)和IL-1β家族的刺激不起反應。
根據有無MyD88的參與，TLR／IL-1α、IL-1β介導的信號通路可分為MyD88依賴型信號通路和MyD88非依賴性通路，其中IL-1R和TLR2、TLR4、TLR7/8、TLR9所介導的信號轉導通路都依賴MyD88作為調節因數啟動下游的炎症信號通路。TLR／IL-1β與配體結合後，募集MyD88分子，MyD88通過其N末端死亡結構域進一步募集IRAK4到TLR／IL-1β複合物中，並與IRAK1或IRAK2相互作用且將其啟動，從而向下游傳遞信號至 E3泛素連接酶TNF受體相關因數（TRAF6），活化絲氨酸／蘇氨酸激酶TAK1，進而啟動NF-κB及MAPK信號通路，引起多種炎症細胞因數和抗凋亡分子的釋放。IRAK4依賴性的TLR／IL-1β信號通路已經被證明與多種疾病相關：如多發性硬化、動脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌炎、伏格特-小柳-原田綜合症(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、肥胖、1型糖尿病、類風濕性關節炎、脊椎關節炎(特別是牛皮癬性脊椎關節炎和別克捷列夫氏病(Bekhterev's disease))、紅斑狼瘡、銀屑病、白癜風、巨細胞動脈炎、慢性炎性腸道疾病和病毒性疾病，例如HIV(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒；皮膚病如銀屑病、特應性皮炎、金德勒綜合症(Kindler's syndrome)、大皰性類天皰瘡、變應性接觸性皮炎、斑禿、反常性痤瘡(acneinversa)和尋常痤瘡；其他炎症性疾病如過敏症、貝切特氏病、痛風、成人斯蒂爾氏病(adult-onset Still's disease)、心包炎和慢性炎性腸道疾病例如潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病(Crohn's disease)、移植排斥反應和移植物抗宿主反應；婦科疾病例如子宮內膜異位症(adenomyosis)、痛經、交媾困難和子宮內膜組織異位元症(endometriosis)，特別是與子宮內膜異位症相關的疼痛和其他與子宮內膜異位症相關的症狀例如痛經、交媾困難、排尿困難和大便困難；眼部疾病如視網膜缺血、角膜炎、過敏性結膜炎、乾燥性角結膜炎、黃斑變性和眼色素層炎；纖維化疾病如肝纖維化、心肌炎、原發性膽汁性肝硬化、囊性纖維化；慢性肝臟疾病，例如脂肪肝肝炎，特別是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)；心血管疾病和神經障礙，例如心肌再灌注損傷、心肌梗死、高血壓,以及阿爾茨海默氏病、中風、顱腦創傷、肌萎縮性側索硬化(ALS)和帕金森氏症；瘙癢和疼痛（包括急性、慢性、炎性和神經性疼痛）如痛覺過敏、異常性疼痛、經前痛、與子宮內膜異位症相關的疼痛、手術後疼痛、間質性膀胱炎、CRPS(複雜性局部疼痛綜合症)、三叉神經痛、前列腺炎、脊髓損傷引起的疼痛、炎症引發的疼痛、下腰痛、癌痛、化療相關的疼痛、HIV治療誘發的神經病、燒傷引起的疼痛和慢性疼痛；腫瘤疾病如某些淋巴瘤：ABC-DLBCL(活化B細胞彌漫性大細胞B細胞淋巴瘤)、套細胞淋巴瘤和沃爾丹斯特倫疾病( disease)，以及慢性淋巴細胞性白血病、黑色素瘤、胰腺腫瘤和肝細胞癌、ras-依賴性腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、前列腺癌。
IRAK4介導的信號傳導途徑的調節主要與其激酶功能有關，但是，也有一些報導表明在某些細胞類型中，IRAK4對下游過程的信號調節與IRAK4的非激酶功能有關。 Cushing等人就表示，儘管在IL-1β刺激的人皮膚成纖維細胞中IRAK4磷酸化水準降低，但IRAK4的藥理抑制作用並不會導致IL-6和TNF-α的抑制。支持這些結果的是，IRAK4缺乏的成纖維細胞與野生型細胞相比，IRAK4的支架功能對於IL1信號傳導很重要，但是它的激酶作用卻是多餘的。同時，Chiang和他的同事也表示，IRAK4激酶活性在人類B細胞和T細胞、樹突狀細胞和單核細胞中不是必要的，且siRNA基因切除也顯示IRAK4在這些細胞中具有支架功能作用。現已報導了多種針對IRAK4的強效的選擇性抑制劑，如CA-4948、BAY-1834845、BMS-986126以及PF-06650833等，這些抑制劑都能選擇性的抑制IRAK4的激酶活性，主要用於自身免疫性疾病，炎性疾病和腫瘤性疾病的預防和治療。然而，一方面由於IRAK4具有支架蛋白和活性激酶的作用，且另一方面傳統的小分子抑制劑易產生耐藥性，因此，僅抑制IRAK4激酶活性可能不足以產生治療效果。
蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis Targeting Chimeria， PROTAC）是一種不同于傳統小分子抑制劑的技術，傳統小分子抑制劑通常需要作用於靶蛋白的活性位點才能抑制其活性，而PROTAC為一種異質雙功能分子，其一端為可識別靶蛋白的小分子抑制劑，通過連接鏈，另一端為可識別E3泛素連接酶的E3泛素連接酶配體，這種雙功能分子在體內識別靶蛋白和E3泛素連接酶，將靶蛋白和E3泛素連接酶拉近，形成三元複合物，將靶蛋白泛素化後，在體內通過泛素－蛋白酶體途徑將靶蛋白降解。相較于傳統小分子抑制劑，一方面PROTAC只需要將靶蛋白與E3泛素連接酶拉近，使底物降解，這種作用模式使得這種技術可以應用於一些不可成藥靶點；另一方面，由於靶蛋白在被降解後，PROTAC分子還可釋放出來繼續參與下一蛋白的降解過程，因此這種具有催化效果的降解作用，使得較少的PROTAC藥物劑量就可以實現高效的降解；再一方面，傳統的小分子抑制劑易產生耐藥性常常是因為發生了點突變，使得小分子抑制劑失去了對靶點的抑制作用，而PROTAC可以直接將靶蛋白降解，在一定程度上能過避免點突變產生的耐藥性。因此，相較于傳統小分子抑制劑，運用PROTAC技術進行新藥小分子研發具有很高的優勢和可行性，有望成為下一代極具前途的新型藥物。PROTAC技術也已被應用於多種靶點藥物的改造，如雄性激素受體、雌性激素蛋白受體、BTK等等。US2019/0151295、US2019/0192688、WO2019/160915和WO2020/113233中公開了幾類靶向IRAK4的降解劑，更多的靶向IRAK4的降解劑丞待開發。
本發明提供了式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽； PTM-L-ULM Ⅰ
其中，
PTM為能夠抑制IRAK4激酶蛋白或與IRAK4激酶蛋白相結合的小分子化合物；
L為連接鏈，其通過共價鍵連接PTM和ULM；
ULM為E3泛素連接酶複合體中的小分子配體，且所述ULM具有下式結構
Figure 02_image001
ULM-1
其中所述ULM-1中，
X''為CH或N；
Y''為CH、N、O或者S；
Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 各自獨立地為CR3 ''或N；
R3 ''各自獨立地為氫、氘、羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、-O(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、N(C1-C6烷基)2 、NH(C3-C8環烷基)、NH(3-8元雜環烷基)、-O-(6-10元芳基)、或-O-(5-10元雜芳基)；所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選地被1-3個獨立地選自羥基、鹵素、氰基、氨基的基團取代；或者R3 ''與其所連接的原子一起形成環烷基、雜環烷基、雜芳基或者芳基；
m''為1、2或3；
R1 ''各自獨立地為氫、氘、羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、或-O(C1-C6烷基)，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選地被1-3個獨立地選自羥基、鹵素、氰基、氨基的基團取代；
R2 ''為無、氫、氘、C1-C6烷基或者C3-C6環烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6環烷基任選地被1-3個獨立地選自羥基、鹵素、-O-(C=O)-(C1-C6烷基)、氰基或氨基的基團取代。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的
X''為CH或N；
Y''為CH、N、O或者S；
Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 各自獨立的為CR3 ''或N；
R3 ''各自獨立的為氫、氘、羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、-O(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、N(C1-C6烷基)1-2 、NH(C3-C8環烷基)、NH(3-8元雜環烷基)、-O-(6-10芳基)、-O-(5-10元雜芳基)；所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選的被1-3個獨立的選自羥基、鹵素、氨基的基團取代；
m''為1、2或3；
R1 ''各自獨立的為氫、氘、羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、-O(C1-C6烷基)，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選的被1-3個獨立的選自羥基、鹵素、氨基的基團取代；
R2 ''為氫、氘、C1-C6烷基或者C3-C6環烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6環烷基任選的被1-3個獨立的選自羥基、鹵素、或氨基的基團取代。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 中的1個或者2個為N，其餘各自獨立地為CR3 ''。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 各自獨立地為CR3 ''。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的X''為N。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的X''為CH。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的Y''為N。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的R1 ''各自獨立地為氫、氘、-F、-Cl、或C1-C6烷基，所述烷基任選被1-3個鹵素取代；優選R1 ''為氫。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的R2 ''為氫或C1-C6烷基，所述烷基任選被1-3個鹵素取代取代；優選R2 ''為氫。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1中的R3 ''各自獨立地為氫、氘、鹵素、-O(C1-C6烷基)、或C1-C6烷基，所述烷基任選被1-3個鹵素取代；優選R3 ''各自獨立地為氫、氘、F、 Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-羥基丙-2基或三氟甲基。
本發明某些實施方式中，所述ULM-1通過Q1 、Q2 、Q3 、Q4 或Q5 與L連接。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image003
ULM-1a
其中所述Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 、R1 ''、R2 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image005
ULM-1b
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image007
ULM-1c
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image009
ULM-1d
其中所述R3 ''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image011
ULM-1e
其中所述Q1 、Q2 、Q3 、Q5 、R1 ''、R2 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image013
ULM-1f
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image015
ULM-1g
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''如上述ULM-1中所定義。
Figure 02_image017
ULM-1h
其中所述R3 ''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中，所述ULM選自
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
或
Figure 02_image039
。
本發明某些實施方式中，所述ULM選自
Figure 02_image041
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
或
Figure 02_image061
。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image063
ULM-1aa
其中所述Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 、R1 ''、R2 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image065
ULM-1bb
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image067
ULM-1cc
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image069
ULM-1dd
其中所述R3 ''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image071
ULM-1ee
其中所述Q1 、Q2 、Q3 、Q5 、R1 ''、R2 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image073
ULM-1ff
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''、m''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中, 所述ULM具有下式結構
Figure 02_image075
ULM-1gg
其中所述R1 ''、R2 ''、R3 ''如上述ULM-1中所定義。
Figure 02_image077
ULM-1hh
其中所述R3 ''如上述ULM-1中所定義。
本發明某些實施方式中，所述ULM選自
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
或
Figure 02_image097
。
本發明某些實施方式中，所述ULM選自
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
或
Figure 02_image117
。
本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式Ⅰa化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image119
Ⅰa
其中所述Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 、R1 ''、R2 ''、m''、X''、Y''如ULM-1中所定義，所述L、PTM如本文中所定義。
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
PTM-1                PTM-1a            PTM-1b
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中所述PTM-1、PTM-1a或者PTM-1b中：
Z1 是氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基或不存在；
Z2 是氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
R1 是氫、氘、任選取代的烷基、氨基、鹵素、氰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的(芳基)烷基-或任選取代的(雜環烷基)烷基-；
R2 每次出現時是氫、氘、鹵素、氨基、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的(芳基)烷基-或任選取代的(雜環烷基)烷基-；
R3 每次出現時是羥基、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的環烷基或-NRa Rb ;
Ra 和Rb 每次出現時獨立地是氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的醯基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的(芳基)烷基-或任選取代的(雜環烷基)烷基-；
m每次出現時是0、1或2；且
n每次出現時是0、1或2；或者，
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
PTM-2                  PTM-2a
Figure 02_image130
Figure 02_image132
PTM-2b                  PTM-2c
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中所述PTM-2、PTM-2a、PTM-2b或PTM-2c中：
Z1 是任選取代的雜芳基；
Z2 是任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基或鍵；
R1 是烷基、氰基、-NRa Rb 或任選取代的環烷基、任選取代的芳基、或任選取代的雜環烷基；其中所述取代基在每次出現時獨立地為烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OC(O)CH2 O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2 或-CH2 OP(O)(O-烷基)2 ；
R2 每次出現時獨立地是任選取代的烷基、任選取代的環烷基，其中所述取代基在每次出現時獨立地為鹵素、烷氧基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；
R3 每次出現時獨立地是氫、氘、鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、羥基烷基或-NRa Rb ；
Ra 是氫或烷基；
Rb 是氫、氘、烷基、醯基、羥基烷基、-S(O)2 烷基或任選取代的環烷基；
m或n獨立地為1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image134
Figure 02_image136
PTM-3             PTM-3′
Figure 02_image138
Figure 02_image140
PTM-3a             PTM-3a′
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中所述PTM-3、PTM-3′、PTM-3a或PTM-3a′中：
X1 、X2 和X3 各自獨立地為CR2 或N；
A是O、S、S(O)或S(O)2 ;
Z1 是任選取代的雜芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基、任選取代的環烷基、任選取代的(雜環烷基)烷基-、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的(環烷基)烷基-、任選取代的芳基-O-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的雜環烷基-O-、任選取代的環烷基-O-、任選取代的芳基-NR’-、任選取代的雜芳基-NR’-、任選取代的雜芳基-S-、任選取代的雜芳基-S-、任選取代的雜環烷基-NR’-、任選取代的環烷基-NR’-、任選取代的雜環烷基-S-、任選取代的環烷基-S-、任選取代的(環烷基)烷基-NR’-、任選取代的(芳基)烷基-NR’-、任選取代的(雜環烷基)烷基-NR’-、任選取代的(雜芳基)烷基-NR’-、任選取代的(環烷基)烷基-S-、任選取代的(芳基)烷基-S-、任選取代的(雜環烷基)烷基-S-、任選取代的(雜芳基)烷基-S-、任選取代的(環烷基)烷基-O-、任選取代的(芳基)烷基-O-、任選取代的(雜環烷基)烷基-O-、任選取代的(雜芳基)烷基-O-；其中所述任選取代基為RX ；
Z2 不存在或是任選取代的雜芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基、任選取代的環烷基、任選取代的(雜環烷基)烷基-、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的(環烷基)烷基-、任選取代的芳基-O-、任選取代的雜芳基-O-、任選取代的雜環烷基-O-、任選取代的環烷基-O-、任選取代的(環烷基)烷基-、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(雜環烷基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的(環烷基)烷基-NR”-、任選取代的(雜環烷基)烷基-NR”-、任選取代的(雜芳基)烷基-NR”-、任選取代的(芳基)烷基-NR”-、任選取代的(環烷基)烷基-S-、任選取代的(芳基)烷基-S-、任選取代的(雜環烷基)烷基-S-、任選取代的(雜芳基)烷基-S-、任選取代的(環烷基)烷基-O-、任選取代的(芳基)烷基-O-、任選取代的(雜環烷基)烷基-O-、任選取代的(雜芳基)烷基-O-；其中所述任選取代基為Ry ；
Z3 是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基-O-、任選取代的雜芳基-O-、任選取代的環烷基-O-、任選取代的雜環烷基-O-、任選取代的(環烷基)烷基-、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(雜環烷基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的環烷基-NR”’-、任選取代的芳基-NR”’-、任選取代的雜芳基-NR”’-、任選取代的雜環烷基-NR”’-、任選取代的(環烷基)烷基-NR”’-、任選取代的(芳基)烷基-NR”’-、任選取代的(雜芳基)烷基-NR”’-、任選取代的(雜環烷基)烷基-N R”’-、任選取代的環烷基-S-、任選取代的芳基-S-、任選取代的雜芳基-S-、任選取代的雜環烷基-S-、任選取代的(環烷基)烷基-O-、任選取代的(芳基)烷基-O-、任選取代的(雜芳基)烷基-O-、任選取代的(雜環烷基)烷基-O-、任選取代的(環烷基)烷基-S-、任選取代的(芳基)烷基-S-、任選取代的(雜芳基)烷基-S-、任選取代的(雜環烷基)烷基-S-;其中所述任選取代基為Rz ；
R2 選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的(環烷基)烷基、任選取代的環烷基-O-、任選取代的芳基、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的(雜環烷基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、-NRa Rb 、-OR3 和-SR3 ；其中所述任選地取代基為烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、-SH、-S(烷基)、氰基、醯胺基、氨基、羧酸、甘胺酸酯、丙氨酸酯、氧代、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基；
每個R’、R”和R”’各自獨立地選自氫、氘、烷基、羥基、羥基烷基、醯基、環烷基；
每個Rx 、Ry 和Rz 獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、氰基、醯胺基、羧酸、羧酸根、酯、硫酯、烷氧基羰基、-C(O)NH(烷基)、氧代、環烷基、環烷基-O-、(環烷基)烷基-、芳基、(芳基)烷基-、雜環烷基、雜芳基、(雜環烷基)烷基-、(雜芳基)烷基-、-NRa Rb 、-OR4 和-SR4 ；其中所述環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基任選被一個或多個選自鹵素、鹵代烷基、氨基、羥基、烷基、氰基、硝基、烯基、氨基烷基、羥基烷基或鹵代烷氧基的取代基進一步的取代；
每個Ra 和Rb 各自獨立地選自氫、氘、烷基、氨基烷基、醯基、氨基醯基、鹵素、鹵代烷基、羥基、鹵代烷氧基、羥基烷基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基-、(雜環烷基)烷基、(芳基)烷基-、(雜芳基)烷基-；其中所述環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個選自烷基、鹵素、烯基、氰基、羥基、羥基烷基、烷氧基、氨基或硝基的取代基進一步取代；或者
Ra 和Rb 與他們所連接的N原子一起形成3至8元任選取代的環；且
每個R3 和R4 各自獨立地選自氫、氘、烷基、氨基醯基、磷酸酯、膦酸酯、烷基磷酸酯、烷氧基羰基、環烷基、(環烷基)烷基-、芳基、雜芳基、雜環烷基、(芳基)烷基-、(雜芳基)烷基-、或(雜環烷基)烷基-；或者，
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image142
Figure 02_image144
PTM-4                PTM-4′
Figure 02_image146
Figure 02_image148
PTM-4a                PTM-4a′
Figure 02_image150
Figure 02_image152
PTM-4b              PTM-4b′
Figure 02_image154
Figure 02_image155
PTM-4c               PTM-4c′
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中所述PTM-4、PTM-4a、PTM-4b、PTM-4c、PTM-4a′、PTM-4b′、PTM-4c′、PTM-4d′中：
A是任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的環烷基、任選取代的(環烷基)烷基、任選取代的(雜環烷基)烷基、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的環烷基-NRX -、任選取代的雜環烷基-NRX -、任選取代的芳基-NRX -、任選取代的雜芳基-NRX -、任選取代的環烷基-O-、任選取代的雜環烷基-O-、任選取代的芳基-O-或任選取代的雜芳基-O-；其中所述任選取代基為RX ；
B是氫、氘、鹵素、氰基、任選取代的烷基、烯基、任選取代的烷氧基、-NRa Rb 、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的(環烷基)烷基、任選取代的(雜環烷基)烷基、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的環烷基-NRx -、任選取代的雜環烷基-NRx -、任選取代的芳基-NRx -、任選取代的雜芳基-NRx -、任選取代的環烷基-O-、任選取代的雜環烷基-O-、任選取代的雜芳基-O-、任選取代的芳基-O-；其中所述任選取代基為Ry ；
Q不存在或是任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳基、任選取代的環烷基、任選取代的(雜環烷基)烷基、任選取代的(雜芳基)烷基、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(環烷基)烷基、-NR3 R4 、-OR3 或-SR3 ；其中所述任選取代基為Rz ；
W是N或是CH；
R1 是氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的(環烷基)烷基、任選取代(雜環烷基)烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(雜芳基)烷基-、任選取代的烷氧基烷基、任選取代的氨基烷基或-(CH2)m R2 ；其中所述任選取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基、硝基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；
R2 是氫、氘、-NRa Rb 、烷氧基、羥基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環烷基；其中所述任選取代基為Ry ；
R3 和R4 各自獨立地選自任選取代的芳基、任選取代的環烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的(芳基)烷基-、任選取代的(環烷基)烷基、任選取代的(雜芳基)烷基或任選取代的(雜環烷基)烷基；其中所述任選取代基各自獨立地選自烷基、鹵素鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基-、(雜芳基)烷基-、(雜環烷基)烷基、雜芳基和(雜芳基)烷基；
Ra 和Rb 各自獨立地選自氫、氘、烷基、氨基烷基、醯基、雜環烷基；或者Ra 和Rb 與他們所連接的氮一起形成任選取代的環；
RX 是氫、氘、烷基、羥基、羥基烷基、醯基或環烷基；
Ry 和Rz 各自獨立地選自羥基、羥基烷基、鹵素、烷基、氧代、鹵代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘胺酸酯、酯、硫酯、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、(芳基)烷基-和(雜芳基)烷基；其中所述羥基、羥基烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選被一個或多個選自烷基、鹵素、烯基、氨基、硝基、環烷基或(環烷基)烷基的取代基進一步取代；或者
Ry 和Rz 與他們所連接的原子一起形成具有1-10個碳原子的烷基鏈；其中的1-3個碳原子任選被O、NH或S替代；
m是1，2或3；且n是1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
PTM-5              PTM-5a            PTM-5b
或其前藥、氮氧化物、立體異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-5、PTM-5a、PTM-5b中：
X選自O、S或NH；
A選自芳基或雜芳基；
R獨立地選自氫、氘、氰基、鹵素、羥基、硝基、-NR3 R4 、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基；所述任選取代基獨立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、-NR5 NR6 或-C(O)OR7 ;
R1 獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、芳基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基-、雜芳基、-Y-(芳基)烷基-或-Y-環烷基；所述環烷基、芳基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基-、雜芳基或(芳基)烷基-任選地被羥基、烷基、鹵代烷基、氰基或鹵素取代；
Y選自鍵、-O-、-C(O)-或-NR7 -;
R2 獨立地選自氫、氘、羧基、氰基、羥基、羥基烷基、烷基、芳基、雜芳基、-S(O)2 R5 或者氧代；
R3 和R4 獨立地選自氫、氘、羥基烷基、氨基烷基、任選取代的烷基、任選取代的雜環烷基、任選取代的芳基；所述任選取代基獨立地選自鹵素、鹵代烷基或者-C(O)OR7 ；
R5 和R6 各自獨立地選自氫、氘、烷基、-C(O)R7 或者-C(O)OR7 ；
R7 選自氫和烷基；
且m、n和p各自獨立地選自1、2或3；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
PTM-6       PTM-6a       PTM-6b      PTM-6c
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-6、PTM-6a、PTM-6b、PTM-6c中：
A為經0-2個R取代的三唑或者為
Figure 02_image171
或
Figure 02_image173
；
X為N或CR7 ；
R為氫、氘、R1 、鹵素、氰基、硝基、-OR1 -、-C(O)R1 、-C(O)OR1 、-C(O)NR11 R1 、-S(O)2 R1 、-NR11 C(O)R1 、-NR11 C(O)NR11 R1 、-NR11 C(O)OR1 、-NR11 S(O)2 R1 或者-NR11 R1 ；
R1 為氫、氘、經0-4個R1a 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、經0-4個R1a 取代的C2-C6烯基、經0-3個R1a 取代的C2-C6炔基、經0-3個R1a 取代的C3-C10環烷基、經0-3個R1a 取代的6-10元芳基、經0-3個R1a 取代的包含1-4個選自N、O或S雜原子的5-10元雜芳基、經0-3個R1a 取代的包含1-4個選自N、O或S雜原子的5-10元雜環烷基；
R2 為經0-4個R2a 取代的6-10元芳基、經1-4個R2a 取代的包含１-４個選自N、O或S雜原子的5-10元雜環烷基、經0-4個R2a 取代的包含1-4個選自N、O或S雜原子的5-10元雜環烷基；
R1a 為氫、氘、氧代、F、Cl、Br、OCF3 、CN、NO2 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r SRb 、-(CH2 )r C(O)Rb 、-(CH2 )r C(O)ORb 、-(CH2 )r OC(O)Rb 、-(CH2 )r NR11 R11 、-(CH2 )r C(O)NR11 R11 、-(CH2 )r NRb C(O)Rc 、-(CH2 )r NRb C(O)ORc 、- NRb C(O)NR11 R11 、-S(O)p NR11 R11 、-NRb S(O)p Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)Rc 、 經0-2個Ra 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、經0-3個Ra 取代的-(CH2 )r -3-14元碳環、或經0-3個Ra 取代的-(CH2 )r -5-7元雜環烷基或雜芳基，所述雜環烷基或雜芳基各自包含碳原子和選自N、O或S(O)p 的1-4個雜原子；
R2a 為氫、氘、氧代、鹵素、OCF3 、CN、NO2 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r SRb 、-(CH2 )r C(O)Rb 、-(CH2 )r C(O)ORb 、-(CH2 )r OC(O)Rb 、-(CH2 )r NR11 R11 、-(CH2 )r C(O)NR11 R11 、-(CH2 )r NRb C(O)Rc 、-(CH2 )r NRb C(O)ORc 、- NRb C(O)NR11 R11 、-S(O)p NR11 R11 、-NRb S(O)p Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)Rc 、 經0-2個Ra 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、經0-1個Ra 取代的-(CH2 )r -3-14元碳環、或經0-2個Ra 取代的-(CH2 )r -5-7元雜環烷基或雜芳基，所述雜環烷基或雜芳基各自包含碳原子和選自N、O或S(O)p 的1-4個雜原子；
R3 為經0-3個R3a 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、經0-3個R3a 取代的C2-C6烯基、經0-3個R3a 取代的C2-C6炔基、經0-3個R3a 取代的C3-C10環烷基、經0-3個R3a 取代的6-10元芳基、經0-3個R3a 取代的包含１-４個選自N、O或S雜原子的5-10元雜芳基、經0-3個R3a 取代的包含１-４個選自N、O或S雜原子的5-10元雜環烷基；
R3a 為氫、氘、氧代、F、Cl、Br、OCF3 、CN、NO2 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r SRb 、-(CH2 )r C(O)Rb 、-(CH2 )r C(O)ORb 、-(CH2 )r OC(O)Rb 、-(CH2 )r NR11 R11 、-(CH2 )r C(O)NR11 R11 、-(CH2 )r NRb C(O)Rc 、-(CH2 )r NRb C(O)ORc 、- NRb C(O)NR11 R11 、-S(O)p NR11 R11 、-NRb S(O)p Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)Rc 、 經0-2個Ra 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、經0-3個Ra 取代的-(CH2 )r -3-14元碳環、或經0-3個Ra 取代的-(CH2 )r -5-7元雜環烷基或雜芳基，所述雜環烷基或雜芳基各自包含碳原子和1-4個選自N、O或S(O)p 雜原子；
R4 和R5 各自獨立地選自氫、氘、經0-1個Rf 取代的C1-C4烷基、經0-3個Rd 取代的(CH2 )-苯基或含有碳原子和選自N、O或S(O)p 雜原子的-(CH2 )-5-7元雜環烷基；
R6 和R7 各自獨立地為氫、氘、氧代、F、Cl、Br、OCF3 、CN、NO2 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r SRb 、-(CH2 )r C(O)Rb 、-(CH2 )r C(O)ORb 、-(CH2 )r OC(O)Rb 、-(CH2 )r NR11 R11 、-(CH2 )r C(O)NR11 R11 、-(CH2 )r NRb C(O)Rc 、-(CH2 )r NRb C(O)ORc 、- NRb C(O)NR11 R11 、-S(O)p NR11 R11 、-NRb S(O)p Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)Rc 、 經0-2個Ra 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、經0-3個Ra 取代的-(CH2 )r -3-14元碳環、或經0-3個Ra 取代的-(CH2 )r -5-7元雜環烷基或雜芳基，所述雜環烷基或雜芳基各自包含碳原子和1-4個選自N、O或S(O)p 雜原子，前提是R6 和R7 不都為氫；
R11 在各種情況下獨立地為氫、氘、Re 、經0-1個Rf 取代的C1-C4烷基、經0-3個Rd 取代的CH2 -苯基、或經0-3個Rd 取代的包含碳原子和1-4個選自N、O或S(O)p 雜原子的-(CH2 )-5-7元雜環；或
R11 和在相同的氮原子上的另一個R11 、R1 或R2 一起形成任選取代的雜環烷基；
Ra 為氫、氘、F、Cl、Br、OCF3 、CF3 、CHF2 、CN、NO2 、-(CH2 )r ORb 、-(CH2 )r SRb 、-(CH2 )r C(O)Rb 、-(CH2 )r C(O)ORb 、-(CH2 )r OC(O)Rb 、-(CH2 )r NR11 R11 、-(CH2 )r C(O)NR11 R11 、-(CH2 )r NRb C(O)Rc 、-(CH2 )r NRb C(O)ORc 、- NRb C(O)NR11 R11 、-S(O)p NR11 R11 、-NRb S(O)p Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)Rc 、 經0-1個Rf 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、-(CH2 )r -3-14元碳環、或-(CH2 )r -5-7元雜環或雜芳基，所述雜環或雜芳基各自包含碳原子和選自N、O或S(O)p 的1-4個雜原子；或者相鄰碳原子上的或者在相同碳原子上的兩個Ra 形成與其所連接的碳原子一起形成式-O-(CH2 )n -O-或-O-CF2 -O-的環狀縮醛，其中n選自1或2；
Rb 為氫、氘、Re 、經0-2個Rd 取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6環烷基或經0-3個Rd 取代的(CH2 )r -苯基；
Rc 為經0-1個Rf 取代的C1-C6烷基、 C3-C6環烷基或經0-3個Rf 取代的(CH2 )r -苯基；
Rd 為氫、氘、F、Cl、Br、OCF3 、CF3 、CN、NO2 、-ORe 、-(CH2 )r C(O)Rc 、-NRe Re 、NRe C(O)ORc 、C1-C6烷基、或經0-3個Rf 取代的(CH2 )r -苯基；
Re 選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基和經0-3個Rf 取代的(CH2 )r -苯基；
Rf 為氫、氘、鹵素、NH2 、OH或O(C1-C6烷基)；
p為0、1或2；
r為0、1、2、3或4；
或m為0、1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image175
PTM-7
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-7中：
HET為選自吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯並[2,3-b]嘧啶基、吡唑並[3,4-b]吡啶基、吡唑並[3,4-b]嘧啶基、咪唑並[4,5-b]吡啶基、咪唑並[4,5-b]嘧啶基的雜芳基，其中所述雜芳基通過所述雜芳基中的氮環原子連接於化合物中的吡啶基且其中所述雜芳基經0-2個Rb 取代；
A為吡唑基、咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁二唑基或二氫異噁唑基，其各自獨立地經Ra 取代；
R3 為C2-C3烷基、C2-C3氟烷基、C3-C4羥基烷基、C3-C6環烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或吡唑基的環狀基團，其中所述環狀基團經0-2個獨立地選自F、-OH、C1-C2烷基、或-CH2 CHF2 的取代基取代；
Ra 為：(i) 氫、氘、F、Cl、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C5羥基-氟烷基、C2-C6烯基、C1-C6氨基烷基、-(CH2 )1-3 NHRy 、-(CH2 )1-3 NHRy Ry 、-CH2 CH(OH)(苯基)、-CH2 (CH2 OH)(苯基)、-CH2 CH(OH)CH2 (苯基)、-CH2 CH(OH)CH2 O(甲氧基苯基)、-CH2 CH(NH2 )(苯基)、-(CH2 CH2 O)4 H、-(CH2 )1-3 O(C1-C3烷基)、-CH2 CH(OH)CH2 O(C1-C3烷基)、-CH2C(O)(C1-C3烷基)、-CH2 C(O)NRy Ry 、-(CH2 )1-3 NRy C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)O(C1-C3烷基)、-C(O)NH2 、-CH2 NRy C(O)NH2 、-(CH2 )1-2 NRy C(O)O(C1-C2烷基)、-(CRy Ry )1-5 OC(O)CH2 NRy Ry 、-CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-CH2 S(O)2 (C1-C3烷基)、-CH2 S(O)2 (苯基)、或-NH(氨基環己烷)；或
(ii) -(CH2 )0-3 NHRz 、或-(CH2 )0-1 C(O)Rz ，其中Rz 為C3-C6環烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷及、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氧代嘧啶基、苯並[d]咪唑基、苯並[d]噻唑基、1，3-二氧雜環戊基或8-氮雜二環[3.2.1]辛基，其各自獨立地經0-4個獨立地選自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、NRy Ry 、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C1-C6羥基烷基、-CH(苯基)2 、-O(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4氘代烷基)、-C(O)( C1-5羥基烷基)、-C(O)( C1-C3氟烷基)、-C(O)(C3-C6環烷基)、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NRy Ry 、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2 (C3-C6環烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C3氟代烷基)、-NHC(O)CH3 、-NHC(O)O(C1-C3烷基)、-NHC(O)O(CH3)3 、-S(O)2 (C1-C3烷基)、-OS(O)2 (C1-C3烷基)、甲基噁二唑或嘧啶基；
Rb 各自獨立地選自氫、氘、Cl、-CN、-NH2 或-C(O)NH2 ，其中所述雜芳基通過所述雜芳基中的氮原子連接與該吡啶基；且
Ry 各自獨立為氫或C1-C2烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image177
PTM-8
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-8中：
HET為選自咪唑並[1,2-b]噠嗪基或吡唑並[1,5-a]嘧啶基的雜芳基，其中所述雜芳基通過所述雜芳基中的碳環原子連接與該化合物中的吡啶基，其中所述雜芳基經0-2個Rb 取代；
A為吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自經0-1個Ra 取代；
R3 ：(i) -CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CHF2 、-CH(CH3 )CH2 OH、氧雜環丁烷、四氫呋喃基或經0-2個F取代的C3-5環丙基；
（ii）經0-2個獨立地選自以下取代基取代的吡唑基：C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3氟代烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃基或四氫吡喃基；
Ra 為：(i) F、Cl、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氰基烷基或C1-C6羥基烷基；或
(ii) C3-C6烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基酮、嗎啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自獨立地經0-4個選自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、NRy Ry 、C1-C3烷基、氟代C1-C3烷基、-CH(苯基)2 、-O(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4氘代烷基)、-C(O)(C3-C6環烷基)、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NRy Ry 、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH2 (C3-C6環烷基)、-NHC(O)CH3 、-NHC(O)OCH3 、-NHC(O)O(CH3 )3 、-S(O)2 (C1-C3烷基)、或-OS(O)2 (C1-C3烷基)；
Rb 選自F、Cl、-CN、-NH2 、-CH3 、-OCH3 或環丙基；
Ry 為氫或C1-C3烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image179
PTM-9
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-9中：
HET為雜芳基，該雜芳基選自噁唑基、吡唑基、咪唑並[1,2-b]噠嗪-3-基或吡唑並[1.5-a]嘧啶-3-基，其中所述雜芳基通過該雜芳基中的碳環原子連接到該化合物的吡啶基，並且其中所述雜芳基被0-2個Rb 取代；
每個Rb 獨立地選自氫、氘、F、Cl、-CN、-NH2 、C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、-NH(C1-C3烷基)、-NH(C1-C4羥基烷基)、氰基苯基、吡啶基或羥基吡咯烷基；
R1是：(i) 被1-4個獨立地選自F、-CN、-OH、-OCH3 、-OCD3 、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、或C1-C3氟代烷氧基取代基取代的C3-C6烷基；
(ii) -(CRy Ry )1-3 Rx 或-(CH2 )1-3 C(O)Rx ，其中所述Rx 是苯基、氧雜環丁烷、四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或C4-6環烷基，每個被0-3個獨立地選自F、Cl、-OH、C1-C3烷基、C1-C2烷氧基或-S(O)2 NH2 取代基取代；
(iii) 被0-2個獨立地選自-OH、C1-C4羥基烷基、C1-C3烷氧基、-(CH2 )1-3 O(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C3-C6環烷基)、-N(C1-C3烷基)2 、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)O(C1-C3烷基)或-NHC(O)(C1-C4羥基烷基)的取代基取代的C4-6環烷基；
(iv) 四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，每個被0-2個獨立地選自C1-C4羥基烷基、-S(O)2 (C1-C3烷基)、-CH2 C(O)NH(C1-C3烷基)、-CH2 C(O)NH(C1-C6羥基烷基)、-CH2 C(O)NH(C1-C6氟代烷基)或-CH2 C(O)NH(C1-C6羥基-氟烷基)的取代基取代；或
(v) 1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基；
Ry 獨立地是氫、氘、F或-OH；且
R3 是：(i) C2-C5烷基、C2-C5氟代烷基、C2-C5羥基烷基、-(CH2 )1-3 Rz 或-CH(CH2 OH)CH2 Rz ，其中Rz 是C4-C6環烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃基、四氫吡喃基或苯基，每個被0-1個獨立地選自-OH或甲基取代基取代；
(ii) 被0-3個獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-C(O)NH(C1-C3氟代烷基)的取代基取代的C3-C6環烷基；
(iii) 氧雜環丁烷、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基或4，5，6，7-四氫吡唑並[1，5-a]吡嗪基，每個被0-2個獨立地選自F、-OH、C1-C4烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C4氟代烷基、-CH2 (C3-C6環烷基)、-(CH2 )1-3 (C1-C3烷基)、-C(O)( C1-C3氟代烷基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、C3-C6環烷基、C3-C6氟代環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嘧啶基、氟嘧啶基或甲氧基嘧啶基的取代基取代；或
(iv) 被0-3個獨立地選自F、Cl、-CN、-OH、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-C3烷基)、或-C(O)NH(C1-C3氟代烷基)的取代基取代的苯基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image181
PTM-10
或其藥學上可接受的鹽或前藥；其中所述PTM-10中：
X為CR4 或N；
Y為CR5 或N；前提是X和Y中僅一個為N；
R1 為
Figure 02_image183
；
R1a 、R1b 、R1c 各自獨立地為氫、氘、-OH、F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基或C3-C6環烷基；或兩個R1a 連同其所連接的碳原子一起可形成3-4元螺環烷基環；或
R1a 及R1b 連同其所連接的碳原子一起可形成3-4元環烷基環；
R1a 及R1c 連同其所連接的碳原子一起可形成3-4元環烷基環；
R2 為氫、氘、鹵素、C1-C3烷基或C3-C6環烷基；
R3 為C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C3-C6環烷基；
R4 和R5 各自獨立地為氫、氘、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C3-C6環烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image185
Figure 02_image187
PTM-11        PTM-11′
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-11、PTM-11′中：
X為N或CH；
m為1或2；
Ar為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
R1 為氫、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基- C1-C6烷基、C1-C6烷基-氨基、氨基- C1-C6烷基、氨基- C1-C6烷基氨基、羥基- C1-C6烷基氨基、C3-C6環烷基氨基、氨基- C3-C6環烷基氨基、氨基- C3-C6雜環烷基氨基、氨基羰基、鹵素或羥基- C1-C6烷氧基；且
R2 為氫或C1-C6烷基；或者，
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image189
Figure 02_image191
PTM-12                           PTM-12′
或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-12或PTM-12′中：
R1 是氫或鹵素；
R3 是氫、氘、鹵素、-CN、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C3-7環烷基、C1-C3烷基醯基、-(C0-3烷基)C(O)NR6 R7 、-(C2-C3烯基)C(O)NR6 R7 、-S(O)1-2 NR6 R7 、-NR8 R9 、-OC1-C3烷基、3-7元單環飽和或部分飽和的雜環烷基、5-6元單環雜芳基或5-6元單環芳基；其中所述烷基、烷基醯基或烯基任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基取代；且所述環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基取代；
R4 是氫、氘、鹵素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、-(C0-C3烷基)C(O)R13 、-(C2-C3烯基)C(O)NR10 R11 、-S(O)1-2 NR10 R11 、3-7元單環飽和的或部分飽和的雜環烷基，-(C0-C3烷基)C(O)NR10 R11 、-C(O)NR8 R9 、-NR8 R9 ；其中所述烷基、雜環烷基環或烯基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基或者任選被氧代取代的3-7單環飽和的或部分飽和的雜環烷基環取代；
R5 是氫、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、-NR8 R9 、-C(O)NR8 R9 、-O(C3-C7環烷基)、-O(C1-C3烷基)-3-8元環烷基、-O(C0-3烷基)-3-8元飽和的部分不飽和的雜環烷基、-O(C1-C3烷基)苯基、-O(C1-C3烷基)-5-6元雜芳基、-3-11元飽和或部分飽和的雜環烷基、5-6元單環雜芳基；其中所述烷基或烷氧基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C3-7環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、或者任選地被任選被鹵素取代的-C(O)(C1-C3烷基)或C1-C3烷基取代的-3-11元飽和或部分飽和的雜環烷基取代；且所述環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C6烷氧基、-NR8 R9 、-C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-C3烷基)C(O)NR10 R11 、-S(O)1-2 NR8 R9 、-OP(O)(OC1-C3烷基)2 、任選被-OH或鹵素取代的C3-C10環烷基、任選被氧代或C1-C3烷基取代的3-11元飽和的部分飽和的雜環烷基、任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基取代的5-6元單環雜芳基、或者任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、-NR8 R9 、-C(O)NR8 R9 、苯基、C3-C10環烷基、任選被氧代或C1-C3烷基取代的飽和的部分飽和的3-11元雜環烷基環、任選被氧代、鹵素或C1-C3烷基取代的5-6元單環雜芳基取代的C1-C4烷基；
A是3-11元雜環烷基，其任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C6烷基、-(C0-C3烷基)-C3-C6環烷基、-(C0-C3烷基)-3-11元雜環烷基、-NR8 R9 、-NR12 C(O)R13 、-NR12 S(O)1-2 R13 、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)NR10 R11 、-C(O)OR13 、-S(O)1-2 NR10 R11 、或-(C0-C3烷基)-OP(O)(OC1-C3烷基)2 取代；其所述烷基、環烷基或雜環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OR13 、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-C(O)(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、或者任選被-OH、鹵素、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基或者3-8元雜環烷基取代的取代C1-C3烷基；
當所述A為5元氮雜環烷基時，氮雜原子被取代；
R6 和R7 在每次出現時獨立地是氫、氘、C1-C3烷基、或C3-C6環烷基；其中所述烷基或環烷各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基取代；
R8 、R9 、R10 或R11 在每次出現時各自獨立地氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C3烷基)-苯基、3-11元飽和雜環烷基、5-6元單環雜芳基、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-S(O)1-2 R13 或-C(O)NR6 NR7 ；或者所述R11 和R10 與其所連接的原子一起形成5-8元雜環烷基；其中所述烷基、環烷基、苯基、雜環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-OR13 、-NR6 NR7 或者5-8元雜芳基取代；
R12 在每次出現時獨立地是氫、氘、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基；所述烷基或環烷基各自獨立地任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基取代；且
R13 在每次出現時獨立地是氫、氘、C1-C6烷基、或C3-C10環烷基或3-11元飽和雜環烷基；其中所述烷基、環烷基、或雜環烷基各自獨立地任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-OR12 或-NR6 NR7 取代；
R16為氫、氘、鹵素、-CN或者任選地被-NH2 、鹵素或者-CN取代的C1-C3烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image193
PTM-13
或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-13中：
R1 為C1-C6烷氧基、氧雜環丁烷、-NRx Ry 、或任選被Rz 取代的6元雜芳基；
R2 為氫、氘、氧代、-CN、-OH、C1-C6烷基、-(C0-3烷基)-C3-C6環烷基、-(C0-3烷基)-3-11元雜環烷基、-NRa Rb 、-NRe C(O)Rf 、-NRe S(O)1-2 Rf 、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)NRc Rd 、- C(O)ORf 、-S(O)1-2 Rc Rd 、-(C0-3烷基)-OP(O)(OC1-C3烷基)2 ；所述烷基、環烷基或雜環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-ORf 、C1-C3鹵代烷氧基、-C(O)(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、或者任選被-OH、鹵素、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基或3-8元雜環烷基取代的C1-C3烷基的取代基取代；
環A為5元或6元雜芳基、6元飽和或部分飽和的雜環烷基、包含至少兩個選自N、O或S雜原子的9元雙環雜芳基；所述環A任選地被Rm 取代，條件是環A不包含以下結構的任選被取代的9元雙環雜芳基
Figure 02_image195
Ra 、Rb 、Rc 和Rd 各自獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C3烷基)-苯基、3-11元飽和雜環烷基、5-6元單環雜芳基、-C(O)Rf 、-C(O)NRg Rh 、- C(O)ORf 、-S(O)1-2 Rf 、或者Rc 和Rd 與其相連接的原子一起形成5-8元雜環烷基；所述烷基、環烷基、苯基、雜環烷基、或者雜芳基各自獨立地任選地被選自鹵素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、-ORf 、C1-C3鹵代烷氧基、-NRg Rh 、或者5-6元單環雜芳基取代；
Re 為氫、氘、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；所述烷基或環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基取代；
Rf 為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基或者3-11元飽和的雜環烷基；所述烷基、環烷基或者雜環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基、-ORe 或者-NRg Rh 取代；
Rg 和Rh 各自獨立地選自氫、氘、C1-C6烷基或者C3-C6環烷基；所述烷基或環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基取代；
Rm 選自鹵素、氧代、-CN、-ORv 、-S(O)1-2 Rv 、-OH、C1-C6烷氧基、-NRn Rp 、-C(O)( C1-C3烷基) 、-(C0-3烷基)C(O)NRr Rs 、-S(O)1-2 NRn Rp 、-OP(O)(OC1-C3烷基)、任選地被-OH或者鹵素取代的C3-C10環烷基、任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、-NRn Rp 或者任選被鹵素或者-OH取代的C1-C4烷基取代的3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基、任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、-NRn Rp 、-C(O)NRn Rp 、苯基、C3-C10環烷基、任選被氧代、C1-C3烷基或者任選被氧代、鹵素或C1-C3烷基取代的5-6元單環雜芳基取代的3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基取代的C1-C4烷基;
Rn 、Rp 、Rr 和Rs 各自獨立地選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C3烷基)-苯基、3-11元飽和的雜環烷基、5-6元單環雜芳基、-C(O)Rv 、-C(O)ORv 、-C(O)NRt Ru 、或者-S(O)1-2 Rv ；或者Rr 和Rs 與其所連接的原子一起形成雜環烷基；所述烷基、環烷基、苯基、雜環烷基或者雜芳基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-ORv 、-NRt Ru 、或者5-6元單環雜芳基取代；
Rt 和Ru 各自獨立地選自氫、氘、C1-C3烷基、C3-C6環烷基；所述烷基或環烷基各自獨立地任選地被選自鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的取代基取代；
Rv 為氫、氘、C1-C3烷基、C3-C10環烷基、或者3-11元飽和的雜環烷基；所述烷基、環烷基或者雜環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-ORw 或者-NRt Ru 取代；
Rw 選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；所述烷基、環烷基各自獨立地任選被鹵素、氧代、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、或者C1-C3鹵代烷氧基取代；
Rx 和Ry 各自獨立地選自C1-C6烷基；或者Rx 和Ry 與其所連接原子一起形成任選地被Rz 取代的6元雜環烷基；
Rz 為鹵素、氧代、-CN、-S(O)1-2 Rv 、-OH、C1-C6烷氧基、-NRn Rp 、-C(O)(C1-C3烷基) 、-(C0-C3烷基)C(O)NRr Rs 、-S(O)1-2 NRn Rp 、-OP(O)(OC1-C3烷基)2 、任選地被-OH或者鹵素取代的C3-C10環烷基、任選被氧代、或者C1-C3烷基取代的3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基、任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C4烷基、-NRn Rp 、或者任選被鹵素或-OH取代的C1-C4烷基取代的5-6元單環雜芳基、或者任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、-NRn Rp 、-C(O)NRn Rp 、苯基、C3-C10環烷基、任選被氧代、C1-C3烷基或者任選被氧代、鹵素或C1-C3烷基取代的5-6元單環雜芳基取代的3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基取代的C1-C4烷基;或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image197
PTM-14
其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-14中：
R1 是C1-C6烷氧基、氧雜環丁烷、-NRa Rb 或者任選被Rc 取代的6元雜芳基；
R2 為甲基、羥基甲基、2-羥丙基-2-基；
R3 為甲基；或者
R2 和R3 與所連接碳原子一起形成任選被C1-C3烷基取代的6元雜環烷基；
環A為5元或6元雜芳基、6-元飽和或部分飽和的雜環烷基、包含至少兩個選自N、O或S雜原子的9元雙環雜芳基；所述環A任選地被Rd 取代，條件是環A不包含以下結構的任選被取代的９-元雙環雜芳基
Figure 02_image195
Ra 和Rb 各自獨立地為C1-C6烷基；或者Ra 和Rb 與其所連接原子一起形成任選被Rc 取代的6元雜環烷基；
Rc 選自鹵素、氧代、-CN、-S(O)1-2 Rn 、-OH、C1-C6烷氧基、-NRe Rf 、C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NRg Rf 、-S(O)1-2 NRe Rf 、-OP(O)(OC1-C3烷基)2 、任選被-OH或者鹵素取代的C3-C10環烷基、任選被氧代或者C1-C3烷基取代的3-11元飽和的或者部分飽和的雜環烷基；任選被氧代、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、-NRe Rf 、或者任選被鹵素或者-OH取代的C1-C4烷基取代的5-6元單環雜芳基；任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、-NRe Rf 、-C(O)NRe Rf 、苯基、C3-C10環烷基、任選被氧代、C1-C3烷基或者任選任選被氧代、鹵素、C1-C3烷基取代的5-6元單環雜芳基取代的3-11飽和的部分飽和的3-11元雜環烷基；
Rd 為鹵素、氧代、-CN、-ORn 、-S(O)2 Rn 、-OH、C1-C6烷氧基、-NRe Rf 、C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NRg Rf 、-S(O)1-2 NRe Rf 、-OP(O)(OC1-C3烷基)2 、任選被-OH或者鹵素取代的C3-C10環烷基、任選被氧代或者C1-C3烷基取代的3-11元飽和的或者部分飽和的雜環烷基；任選被氧代、鹵素、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、-NRe Rf 、或者任選被鹵素或者-OH取代的C1-C4烷基取代的5-6元單環雜芳基；任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、-NRe Rf 、-C(O)NRe Rf 、苯基、C3-C10環烷基、任選被氧代、C1-C3烷基或者任選任選被氧代、鹵素、C1-C3烷基取代的5-6元單環雜芳基取代的3-11飽和的部分飽和的3-11元雜環烷基；
Re 、Rf 、Rg 和Rh 各自獨立地選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C3烷基)-苯基、3-11元飽和雜環烷基、5-6元單環雜芳基、-C(O)Rn 、-C(O)ORn 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)1-2 Rn 或者Rg 和Rh 與其所連接的原子一起形成5-8元雜環烷基；所述烷基、環烷基、苯基、雜環烷基或者雜芳基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、-ORn、-NRkRm、或者5-6元單環雜芳基取代；
Rk 和Rm 各自獨立地選自氫、氘、C1-C3烷基或者C3-C6環烷基；所述烷基或者環烷基各自獨立任選被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或者鹵代C1-C3烷氧基取代；
Rn 選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基或者3-11飽和的雜環烷基；所述烷基、環烷基、雜環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、-ORp 或者-NRg Rh 取代；
Rp 選自氫、氘、C1-C6烷基或者C3-C6環烷基；所述烷基或者環烷基各自獨立地任選地被鹵素、氧代、-CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
PTM-15   PTM-15a     PTM-15b      PTM-15
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
PTM-15d         PTM-15e      PTM-15f         PTM-15
Figure 02_image215
PTM-15h
或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-15、PTM-15a、PTM-15b、PTM-15c、PTM-15d、PTM-15e、PTM-15f、PTM-15g或PTM-15h中：
A1 是CH2 或者NH;
R1 是氫或鹵素；
R3 是氫、氘、鹵素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C3-C7環烷基、C1-C3烷基醯基、-(C0-C3烷基)C(O)NR6 R7 、-(C2-C3烯基)C(O)NR6 R7 、-S(O)1-2 NR6 R7 、-NR8 R9 、-OC1-C3烷基、3-7元單環飽和的或部分飽和的雜環烷基、5-6元單環雜芳基環或5-6元單環芳基；所述烷基、烷基醯基或烯基各自獨立地獨立地任選被選自鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基的取代基取代；且所述環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基的取代基取代；
R4 是氫、氘、鹵素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、-(C0-C3烷基)C(O)R13 、-(C2-C3鏈烯基)C(O)NR10 R11 、-S(O)1-2 NR10 R11 、3-7元單環飽和的或部分飽和的雜環烷基、-C(O)NR8 R9 或-NR8 R9 ，所述烷基、烯基或雜環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、或者任選被氧代取代的3-7元單環飽和的或部分飽和的雜環烷基的取代基取代；
R5 是氫、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、-NR8 R9 、-C(O)NR8 R9 、-O(C3-C7環烷基)、-O(C1-C3烷基)-3-8元環烷基、-O(C0-C3烷基)-3-8元飽和的或部分飽和的雜環烷基、-O(C1-C3烷基)-苯基、-O(C1-C3烷基)-5-6元雜芳基環、3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基或5-6元單環雜芳基環，所述烷基、烷氧基各自獨立地任選被選自鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基或任選被以下取代基取代的3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基取代：(i)任選被鹵素取代的-C(O)(C1-C3烷基)、(ii)任選被鹵素取代的C1-C3烷基，且所述環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基任選被以下基團取代：鹵素、氧代、CN、OH、C1-C6烷氧基、-NR8 R9 、-C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-C3烷基)C(O)NR10 R11 、-S(O)1-2NR8 R9 、-OP(O)(OC1-C3烷基)2 、任選被OH或鹵素取代的C3-C10環烷基、任選被氧代或C1-C3烷基取代的3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基、任選被鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基取代的5-6元單環雜芳基環、或任選被以下基團取代的C1-C4烷基：鹵素、氧代、CN、OH、-OC1-C3烷基、-SC1-C3烷基、-SO2 C1-C3烷基、-NR8 R9 、-C(O)NR8 R9 、苯基、C3-C10環烷基、任選被氧代或C1-C3烷基取代的3-11元飽和的或部分飽和的雜環烷基或任選被氧代、鹵素或C1-C3烷基取代的5-6元單環雜芳基環；
A是任選被以下取代基取代的3-11元雜環烷基：鹵素、氧代、CN、OH、C1-C6烷基、-(C0-C3烷基)-C3-C6環烷基、-(C0-C3烷基)-3-11元雜環烷基、-NR8 R9 、-NR12 C(O)R13 、-NR12 S(O)1-2 R13 、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)NR10 R11 、-C(O)OR13 、-S(O)1-2 NR10 R11 或-(C0-C3烷基)-OP(O)(OC1-C3烷基)2 ，其中所述烷基、環烷基或雜環烷基各自獨立地任選被以下取代基取代：鹵素、氧代、CN、OR13 、C1-C3鹵代烷氧基、-C(O)(C1-C3烷基)、-SC1-C3烷基、或任選被以下取代基取代的C1-C3烷基取代：OH、鹵素、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基或3-8元雜環烷基，並且其中當A是5元含氮雜環烷基時，氮原子被取代；
R6 和R7 在每次出現時獨立地是氫、氘、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，其中所述烷基或環烷基各自獨立地任選被以下取代基取代：鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基；
R8 、R9 、R10 和R11 在每次出現時獨立地是氫、氘、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、-(C0-C3烷基)-苯基、3-11元飽和的雜環烷基、5-6元單環雜芳基、-C(O)R13 、-C(O)OR13 、-C(O)NR6 R7 或-S(O)1-2 R13 ；或者R10 和R11 一起形成5-8元雜環烷基，其中所述烷基、環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基環各自獨立地任選被以下取代基取代：鹵素、氧代、CN、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-OR13 、-NR6 R7 或5-6元單環雜芳基；
R12 在每次出現時獨立地是氫、氘、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中所述烷基或環烷基獨立地任選被以下取代基取代：鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基；
R13 在每次出現時獨立地是氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基或3-11元飽和的雜環烷基，其中所述烷基、環烷基或雜環烷基各自獨立地任選地被以下取代基取代：鹵素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、-OR12 或-NR6 R7 ；並且
R16 是氫、氘、鹵素、CN或任選被-NH2 、鹵素或CN取代的C1-C3烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image217
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
PTM-16         PTM-16a       PTM-16b       PTM-16C
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
PTM-16d         PTM-16e           PTM-16f
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-16、PTM-16a、PTM-16b、PTM-16c、PTM-16d、PTM-16e或PTM-16f中：
X、X’、Y及Y’各自獨立地為CH或N；Z為C或N；條件為：X、X’、Z、Y及Y’中不超過3個為N；
R1 為C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)n -(C1-C6環烷基)，其中所述烷基或環烷基任選地被氘、鹵素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R2 為氫或、甲基或任選取代的環烷基；
R3 為氫、氘、氘、鹵素、腈、-(CH2 )t NR8a R8b 、-(CH2 )t (6至10元芳基)或者具有1至3個選自N、O或S的雜原子的-(CH2)t (5至10元雜芳基)，其中所述芳基或雜芳基任選地被1至3個C1-C6烷基、氘、鹵素、CN、OH、羥基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基任選地被羥基、鹵素、CN或C1-C3烷氧基取代；
R4a 和R4b 各自獨立地為氫、氘、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH2 OR7 ，其中R7 連同R1 為C1-C4伸烷基，所述C1-C4伸烷基任選地被鹵素或烷基取代；
R5a 和R5b 各自獨立地為氫、氘、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任選地被1至3個氘、鹵素、OH或CN取代；或者，R5a 和R5b 與它們所鍵結的原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中所述環烷基或雜環烷基任選地被1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R6 為氫或C1-C3烷基；或者，R5b 和R6 與它們所連接的原子一起形成C3-C7環烷基或C3-C7雜環烷基，其中所述環烷基或雜環烷基任選地被1至3個氘、鹵素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R8a 和R8b 各自獨立地為氫、氘、-S(O)2 R9 或-C(O)R9 ；
R9 為C1-C6烷基、C1-C6環烷基、6至10元芳基或具有1至3個雜原子的5至10元雜芳基，其中所述烷基、環烷基、芳基或雜芳基任選地被1至3個C1-C6烷基、鹵素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羥基取代；
n為0或1；
t為0、1、2或3；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
PTM-17           PTM-17a            PTM-17b
Figure 02_image237
Figure 02_image239
Figure 02_image241
Figure 02_image243
PTM-17c         PTM-17d       PTM-17e        PTM-17f
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-17、PTM-17a、PTM-17b、PTM-17c、PTM-17d、PTM-17e或PTM-17f中：
R1 為氫或C1-C4烷基，其中所述烷基進一步任選被一個或多個選自鹵素、羥基、甲氧基、氨基、CF3 或C3-C6環烷基的取代基取代；
R2 和R3 各自獨立地為氫、氘、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基羰基、芳基、雜芳基、（芳基）C1-C6直鏈或支鏈烷基、（雜芳基）C1-C6直鏈或支鏈烷基、（雜環烷基）C1-C6直鏈或支鏈烷基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）雜芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）雜環烷基、（C1-C6直鏈或支鏈烷氧基）羰基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）氨基羰基氨基、或（C1-C6直鏈或支鏈烷基）氨基羰基;
R4 選自氫、氘、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈全氟烷基、芳基或烷芳基;
X選自-NH-或-CRa Rb -、其中（a）Ra 和Rb 獨立地為氫、氘、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、（芳基）C1-C6直鏈或支鏈烷基、雜芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）雜芳基、（雜芳基）C1-C6直鏈或支鏈烷基、（雜環）C1-C6直鏈或支鏈烷基、或（b）Ra 和Rb 在一起形成包含 -(CRc Rd )j - 的鏈、其中Rc 和Rd 獨立地為氫、氘、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）芳基、雜芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）雜芳基、鹵素、CN、CF3 、羥基、CONH2 或SO2 CH3 ;
Y是-A-R5 ；其中A是鍵、 -(CH2 )k -或 -(CD2 )k -；R5 是C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基或 -NRa' Rb' 、或者含有1-4個選自氧、氮或硫雜原子的不飽和的、飽和的或部分飽和的總共有4到11個原子的單環或雙環環；其中所述烷基、C3-C6環烷基、芳基或單環或雙環環進一步任選地被一個或多個選自下組的取代基取代：氘、鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烷基、CN、羥基、CF3 、 -ORe 、 -NRe Rf 、 -S(O)p Re 或C3-C6環烷基；其中所述烷基和環烷基可任選地被一種或多種選自鹵素、CN、羥基、CONH2 或SO2 CH3 的取代基取代；其中（a）Ra' 和Rb' 獨立地為氫、氘、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環烷基、芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）芳基、雜芳基或（C1-C6直鏈或支鏈烷基）雜芳基，其中所述烷基和環烷基可任選地被一個或多個Rc' 取代或（b）Ra' 和Rb' 一起形成包括 -(CRc' Rd' )j -的鏈、其中Rc' 和Rd' 獨立地為氫、氘、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）芳基、雜芳基、（C1-C6直鏈或支鏈烷基）雜芳基、鹵素、CN、羥基、CF3 、CONH2 、 -ORe 或  -NRe Rf 、或-S(O)p Re ；其中Re 和Rf 獨立地為氫、氘、氘、C1-C6直鏈或支鏈烷基、或C3-C6環烷基，其中所述烷基和環烷基可任選地被一個或多個選自鹵素、CN、羥基、CF3 和CONH2 的取代基取代;
j是2、3、4或5;
k是1、2、3或4;
p為0、1或2；
n為1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
PTM-18        PTM-18a        PTM-18b      PTM-18c
Figure 02_image253
Figure 02_image255
Figure 02_image257
PTM-18d        PTM-18e          PTM-18f
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-18、PTM-18a、PTM-18b、PTM-18c、PTM-18d、PTM-18e或PTM-18f中：
X和X'各自獨立地為CR6 、N或-N+ O- ;
Y獨立地為N、-N+ O- 或CH；條件是X、X'或Y中的至少一個既不是N也不是-N+ O- 、並且X、X'或Y中不多於一個是-N+ O- ；
R1 是C1-C6烷基或3-7元環烷基，其中所述烷基或環烷基任選被1-5個選自鹵素、氘代、-OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代;
R2 是3至10元環烷基、 具有1-3個雜原子的3至10元雜環烷基、具有1-3個雜原子的5至10元雜芳基、或C6-12芳基，其中所述環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基任選被1-5個R3 取代，並且如果所述雜環烷基或雜芳基上的雜原子是N、則所述N任選被R4 取代;
R3 獨立地是氘、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基或-OR5 ，其中所述烷基、環烷基或烷氧基任選且獨立地被1至5個選自氘、鹵素、-OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基；或兩個R3 與其所連接的碳原子一起形成3-6元環烷基或4-6元雜環烷基，其中所述環烷基或雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、 -OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基或烷氧基任選被選自鹵素、氘、-OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、或氰基的取代基取代；其中，如果所述雜環烷基上的雜原子是N、則所述N任選被R4 取代;
R4 是氫、氘、C1-C6烷基、-C(O)R10 或-S(O)2 R8 ，其中所述烷基任選被OH、鹵素、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氰基取代;
R5 是氫或C1-C6烷基，其中所述烷基任選被鹵素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代;
R6 為氫、氘、鹵素、氰基、-OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、3至7-元雜環烷基、5至6-元雜芳基或芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基任選被1-3個選自鹵素、-OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10 或氧代的取代基取代;
R7 獨立地為氫、氘、甲基、氰基、OCF3 、OMe、CF3 或鹵素;
R8 獨立地為C1-C6烷基、3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、C6-C10芳基或5-10元雜芳基；其中所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自氘、鹵素、OH、C1-C6烷氧基、任選被-NR11a R11b 或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基、3-6元環烷基、-NR11a R11b 或氰基取代基取代;
R10 為C1-C6烷基、3-6元環烷基、4-6元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基；其中所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選被一至三個選自氘、鹵素、OH、C1-C6烷氧基、任選被-NR11a R11b 或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基、3-6元環烷基、-NR11a R11b 或氰基取代基取代;且
R11a 和R11b 各自獨立地為氫、氘、3-6元環烷基或C1-C6烷基，其中所述環烷基或烷基任選地被選自氘、C1-C6烷氧基或氰基的取代基取代；如果所述烷基是C2-C6烷基，則所述烷基任選被氘、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素或OH取代;或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
PTM-19           PTM-19a            PTM-19b
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
PTM-19c            PTM-19d             PTM-19e
Figure 02_image271
Figure 02_image273
Figure 02_image275
PTM-19f           PTM-19g              PTM-19h
Figure 02_image277
Figure 02_image279
Figure 02_image281
PTM-19i              PTM-19j           PTM-19k
Figure 02_image283
Figure 02_image285
Figure 02_image287
PTM-19l         PTM-19m        PTM-19n
Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
Figure 02_image295
PTM-19o         PTM-19p      PTM-19q      PTM-19
Figure 02_image297
Figure 02_image299
Figure 02_image301
Figure 02_image303
PTM-19s       PTM-19t       PTM-19u        PTM-19v
Figure 02_image305
Figure 02_image307
Figure 02_image309
Figure 02_image311
PTM-19w     PTM-19x       PTM-19y      PTM-19z
Figure 02_image313
Figure 02_image315
Figure 02_image317
Figure 02_image319
PTM-19a′       PTM-19b′       PTM-19c′       PTM-19d′
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-19、PTM-19a、PTM-19b、 PTM-19c、 PTM-19d、 PTM-19e、 PTM-19f、PTM-19g、PTM-19h、PTM-19i、 PTM-19j、 PTM-19k、 PTM-19l、 PTM-19m、 PTM-19n、 PTM-19o、 PTM-19p、 PTM-19q、 PTM-19r、 PTM-19s、 PTM-19t、 PTM-19u、 PTM-19v、 PTM-19w、 PTM-19x、 PTM-19y、 PTM-19z、 PTM-19a′、PTM-19b′、PTM-19c′或PTM-19d′中：
R是烷基、雜烷基、雜芳基、芳基、鹵素、醯胺或CN；
R1 是H、烷基、雜烷基；或者R和R1 與其所連接的原子一起形成雜環烷基；
R2 是H、脂肪族、烷基、雜烷基、芳基、醯胺或雜環烷基；
R3 獨立地是H、烷基、鹵素、雜烷基、-O-烷基、雜環烷基、芳基、-O-雜環烷基、羥基、硝基、氰基、羧酸、酯、醯基、醯胺、氨基、磺醯基、磺醯胺、烷基-S-、伸磺醯基、鹵代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；
R4 、R5 、R6 和R7 各自獨立地為H、烷基、雜烷基、烷氧基、雜環烷基、芳基、O-雜環烷基、羥基、鹵代烷基、鹵素、硝基、氰基、羧基、酯、醯基、醯胺、氨基、磺醯基、磺醯胺、烷基-S-、伸磺醯基；
R8 和R9 各自獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基、雜環烷基、磺醯基、硝基、鹵素、鹵代烷基、酯、氰基或氨基；
R10 是H、烷基、雜烷基、烷氧基、酯、芳基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；
R11 、R12 、R13 和R14 各自獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基、雜環烷基、磺醯基、硝基、鹵素、鹵代烷基、酯、氰基或氨基；
R15 和R16 各自獨立地為H、烷基、雜烷基、芳基、雜環烷基，或者與其所連接的N原子一起形成雜環烷基；
x 、y和z各自獨立地是1至6的整數；且
Het-1和Het-2各自獨立地是雜芳基；
Het-3為雜環烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image321
Figure 02_image323
Figure 02_image325
Figure 02_image327
PTM-20       PTM-20a       PTM-20b        PTM-20c
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-20、PTM-20a、PTM-20b或PTM-20c中：
R1 和R2 中的至少一個是芳族，並且餘下的R1 或R2 是H、烷基、鹵代烷基、硝基、氰基、醯胺、氨基、羥基、羧基、羧基酯或醯基；
R3 是H、烷基、雜烷基、雜環烷基、醯胺、芳族或芳脂族；
R4 是H、烷基、雜烷基，或R1 和R2 中的一個與R4 以及與它們所連接的原子一起形成雜環烷基；
R5 是H或烷基；
R6 、R7 、R8 和R9 是H、烷基、雜烷基、烷氧基、酯、磺醯基、鹵素、醯基、氨基、芳基、雜環烷基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；並且
環A是雜環烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image329
Figure 02_image331
Figure 02_image333
PTM-21              PTM-21a           PTM-21b
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥；其中所述PTM為PTM-21、PTM-21a或PTM-21b：
X是O或S;
Y是O或S;
Z是N或CR9 ;
Het-1是雜芳基;
R1 和R2 獨立地為H、烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、或與它們所連接的氮一起形成雜環烷基;
R3 、R4 、R5 、R6 和R9 獨立地為H、環烷基、烷基、鹵素、雜烷基、-O-烷基、雜環烷基、芳基、-O-雜環烷基、羥基、硝基、氰基、羧基、酯、醯基、醯胺、氨基、磺醯基、磺醯胺、烷基-S-、伸磺醯基或鹵代烷基;
R7 是H、烷基、雜烷基、雜環烷基、或芳基;
R8 獨立地為烷基、鹵素、雜烷基、-O-烷基、雜環烷基、芳基、-O-雜環烷基、羥基、硝基、氰基、羧基、酯、醯基、醯胺、氨基、磺醯基、磺醯胺、烷基-S-、伸磺醯基或鹵代烷基;和
m為0至Het-1上可能的取代基數；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image335
Figure 02_image337
Figure 02_image339
PTM-22              PTM-22a               PTM-22b
Figure 02_image341
Figure 02_image343
Figure 02_image345
PTM-22c               PTM-22d                PTM-22e
Figure 02_image347
Figure 02_image349
Figure 02_image351
PTM-22f              PTM-22g              PTM-22h
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-22、PTM-22a、 PTM-22b、PTM-22c、PTM-22d、PTM-22e、 PTM-22g 或PTM-22h中：
環A是環烷基;
環B選自芳基或雜芳基;
R1 選自C1-10烷基、C3-C10環烷基、鹵素、芳基或雜芳基;
R2 和R3 獨立地選自氫或C1-C6烷基；
R4 為C1-C6烷基、氰基、鹵素或者氫；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image353
PTM-23
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物或前藥；其中所述PTM-23中：
Het-1為雜芳基；
R1 為氫或是烷基；
R2 為烷氧基、或者-N(Rc )2 ；
R3 為為C1-C6烷基、C1-C3鹵代烷基、或鹵素；
m為0、1或2；
R4 為C1-C6烷基；
k為0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
A為N或者CRh ;
Rh 為氫、氘、R3 、或者
Figure 02_image355
；
R5 為氫、氘、烷基、膦醯氧基烷基、膦醯基烷基或醯基；
R6 和R7 各自獨立地為氫、氘、烷基或鹵素；
X為O或NR9 ；
R9 為Ra 、C(O)C1-C6烷基、C(O)N(Rc )2 、C(O)ORa ;
Y為N或CH;
Linker 為鍵、-(C(R10 )2 )n -O-、-C(O)-(C(R10 )2 )p -、或(C(R10 )2 )p -N(Ra )-；
R10 為Ra 、或Rb ;
n為1、2、3、4、5或6；
p為0、1、或2；
Ra 為氫、氘、D、C1-C6烷基、或C3-C6環烷基；
Rb 為羥基、-ORa 、或鹵素；
Rc 為Ra 、或者兩個Rc 與其相連接的氮原子一起形成C3-C7雜環烷基，且所述雜環烷基還任選地另外包括1個或兩個選自N、S或O的雜原子；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 02_image361
Figure 02_image363
PTM-24      PTM-24a      PTM-24b        PTM-24c
Figure 02_image365
Figure 02_image367
Figure 02_image369
Figure 02_image371
PTM-24d      PTM-24e         PTM-24f        PTM-24g
Figure 02_image373
Figure 02_image375
Figure 02_image377
Figure 02_image379
PTM-24h        PTM-24i      PTM-24j      PTM-24k
Figure 02_image381
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
PTM-24l       PTM-24m      PTM-24n       PTM-24o
Figure 02_image389
Figure 02_image391
Figure 02_image393
Figure 02_image395
PTM-24p          PTM-24q       PTM-24r       PTM-24s
Figure 02_image397
Figure 02_image399
Figure 02_image401
Figure 02_image403
PTM-24t        PTM-24u       PTM-24v      PTM-24w
Figure 02_image405
Figure 02_image407
PTM-24x          PTM-24y
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-24、PTM-24a、PTM-24b、PTM-24c、PTM-24d、PTM-24e、PTM-24f、PTM-24g、PTM-24h、PTM-24i、PTM-24j、PTM-24k、PTM-24l、PTM-24m、 PTM-24n、PTM-24o、PTM-24p、PTM-24q、PTM-24r、PTM-24s、PTM-24t、PTM-24u、PTM-24v、PTM-24w、PTM-24x或PTM-24y中：
環A為3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環烷基；
n為0到4的整數；
R1 獨立地為-R、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-CH2 OR、-SR、-N(R)2 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、 -SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2 、 Cy或-NRSO2 R；或R1 是選自下式之一：
Figure 02_image409
或兩個R1 與其連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或 硫雜原子的任選地取代的4到7元稠合、螺稠合或橋連雙環；
各Cy為選自下列任選被取代的環：3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環；
各R獨立地為氫或選自下列任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳基環，或兩個R基團與其所連接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3 個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和、部分不飽和雜環或雜芳基環；
環B為4-8元部分不飽和碳環稠合環、苯並稠合環、或含有1-2個選自氮、氧或硫雜原子的4-7元部分不飽和雜環稠合環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳族稠合環、其中所述環B可任選地被一個或多個選自氧代、硫羰基或伸氨基取代；
m為1到4；
p為0到2；
W為N或-C(R3 )-；
Rz 為R、CN、NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH-[Ar]、 -N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2 、-OR或-SO2 N(R)2 ；
[Ar]為任選取代的苯基或雜芳環；
R3 為氫、氘、鹵素、-CN、C1-C4脂肪族基、C1-C4鹵脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2 ；
L1 為鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一或兩個伸甲基單元任選並獨立地經 -NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、 -C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2 -替代；
各L2 獨立地為鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一或兩個伸甲基單元任選並獨立地經-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-O-、-C(O)-、 -OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2 -替代；
各R4 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、-SOR、 -C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、 -N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-NRSO2 R或選自下列任選被取代的基團： C1-C6脂肪族基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的雜環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳基環，　　或兩個-L2 (R4 )p-R4 基團與其所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原予的任選被取代的4-7元稠合、螺稠合或橋連雙環；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image411
Figure 02_image413
Figure 02_image415
Figure 02_image417
PTM-25        PTM-25a       PTM-25b         PTM-25d
Figure 02_image419
Figure 02_image421
Figure 02_image423
Figure 02_image425
PTM-25e        PTM-25f        PTM-25g         PTM-25h
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-25、PTM-25a、PTM-25b、PTM-25c、PTM-25d、PTM-25e、PTM-25f、PTM-25g 或PTM-25h中：
Q為CH、C-CN或N；
X為C-L2 (R4 )p Rx 且Y為N；或X為N且Y為CRx ；
環A為3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環烷基；
各R1 和R1' 獨立地為-R2 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、Cy或-N(R)S(O)2 R；
或R1 選自下式之一：
Figure 02_image427
；或
兩個R1 基團與其所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的任選被取代的4-7元稠合、螺稠合或橋聯雙環；
各Cy為選自3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-10元飽和或部分不飽和雜環的任選經取代的環；
各R獨立地為氫，或選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環、或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳環，或兩個R基團與其所連接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和、部分不飽和的雜環或雜芳環；
各R2 獨立地為選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環、或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳環；
各R4 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-N(R)S(O)2 R或選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環；
Rx 為氫、氘、-R2 、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2 N(R)2 ；
Rz 為氫、氘、-R2 、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2 N(R)2 ；
[Ar]為經m個R1' 取代的苯基或雜芳族環；
L1 為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
L2 為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
m為0-4的整數；
n為0-4的整數；且
p為0-2的整數；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image429
Figure 02_image431
Figure 02_image433
Figure 02_image435
PTM-26          PTM-26a       PTM-26b      PTM-26c
Figure 02_image437
Figure 02_image439
Figure 02_image441
Figure 02_image443
PTM-26d    PTM-26e      PTM-26f      PTM-26g
Figure 02_image445
Figure 02_image447
Figure 02_image449
Figure 02_image451
PTM-26h    PTM-26i      PTM-26j       PTM-26k
Figure 02_image453
Figure 02_image455
Figure 02_image457
PTM-26l     PTM-26m       PTM-26n
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-26、PTM-26a、PTM-26b、PTM-26c、PTM-26d、PTM-26e、PTM-26f、PTM-26g、PTM-26h、PTM-26i、PTM-26g、PTM-26k、PTM-26l、PTM-26m或PTM-26n中：
Q為CH、或N；
環A為3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環烷基；
各R1 獨立地為-R2 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、Cy或-N(R)S(O)2 R；
或R1 選自下式之一：
Figure 02_image427
；或
兩個R1 基團與其所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的任選被取代的4-7元稠合、螺稠合或橋聯雙環；
各Cy為選自3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-10元飽和或部分不飽和雜環的任選經取代的環；
各R獨立地為氫，或選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳環，或兩個R基團與其所連接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和、部分不飽和的雜環或雜芳環；
各R2 獨立地為選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳環；
R5 和R6 中的每一者獨立地是氫或-L2 (R4) p Rx ；或
R5 和R6 與連接的原子一起形成含有0-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元部分不飽和雜環或芳香族環；
各R4 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-N(R)S(O)2 R或選自以下的任選被取代的基團：C1-C6脂族、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環；
Rx 為氫、氘、-R2 、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2 N(R)2 ；
Rz 為氫、氘、-R2 、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2 N(R)2 ；
[Ar]為任選被取代的苯基、或含有1-4個獨立地選自N、O、或S雜原子的5-6元雜芳基環；
L1 為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
L2 為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
m為0-4的整數；
n為0-4的整數；且
p為0-2的整數；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image459
Figure 02_image461
Figure 02_image463
Figure 02_image465
PTM-27        PTM-27a       PTM-27b      PTM-27c
Figure 02_image467
Figure 02_image469
Figure 02_image471
Figure 02_image473
PTM-27d       PTM-27e     PTM-27f      PTM-27g
Figure 02_image475
PTM-27h
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-27、PTM-27a、PTM-27b、PTM-27c、PTM-27d、PTM-27e、PTM-27f、PTM-27g或PTM-27h中：
環A為3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環烷基；
各R1 獨立地為-R、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2 、Cy或-N(R)S(O)2 R；
或R1 選自下式之一：
Figure 02_image427
；或
兩個R1 基團與其所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的任選被取代的4-7元稠合、螺稠合或橋聯雙環；
各Cy為選自3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-10元飽和或部分不飽和雜環的任選經取代的環；
各R獨立地為氫，或選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環、或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳環，或兩個R基團與其所連接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和、部分不飽和的雜環或雜芳環；
Rz 為-R、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-OR或-S(O)2 N(R)2 ；
環B為4-8元未經取代的部分不飽和的碳環稠和環；
L為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
n為0-4的整數；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image477
Figure 02_image479
Figure 02_image481
PTM-28                PTM-28a             PTM-28b
Figure 02_image483
Figure 02_image485
Figure 02_image487
Figure 02_image489
PTM-28c      PTM-28d      PTM-28e       PTM-28f
或其可接受的鹽；其中所述PTM-28、PTM-28a、PTM-28b、PTM-28c、PTM-28d或PTM-28e中：
環A為3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環烷基；
n為0到4；
R1 獨立地為-R、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-CH2 OR、-SR、-N(R)2 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、 -SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2 、 Cy或-NRSO2 R；或R1 是選自下式之一：
Figure 02_image409
或兩個R1 與其連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或 硫雜原子的任選地取代的4到7元稠合、螺稠合或橋連雙環；
各Cy為選自下列任選被取代的環：3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環；
各R獨立地為氫或選自下列任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、 含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳基環，或兩個R基團與其所連接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3 個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和、部分不飽和雜環或雜芳基環；
Rx 和Ry 各自獨立地為R、CN、NO2 、鹵素、-SR、-OR、-N(R)2 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)R、-NRC(O)N(R)2 、或-NRSO2 R；
Rx和Ry與它們所連接的原子一起形成被ｍ個
Figure 02_image491
取代的環B；
所述環B為4-8元部分不飽和碳環稠合環；苯並稠合環；或含有1-2個選自氮、氧或硫雜原子的4-7元部分不飽和雜環稠合環；具有1-3個獨立地選自氮，氧或硫雜原子的5-6元雜芳族稠合環；其中所述環B可任選地被一個或多個選自氧代 、硫羰基或伸氨基取代；
m為0到4的整數；
p為0到2的整數；
W為N或-C(R3 )-；
Rz 為R、CN、NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R)2 、-OR或-SO2 N(R)2 ；
R3 為氫、氘、鹵素、-CN、C1-C4脂肪族基、C1-C4鹵脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2 ；
L1 為鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一或兩個伸甲基單元任選並獨立地經 -NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、 -C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2 -替代；
各L2 獨立地為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一或兩個伸甲基單元任選並獨立地經-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2 -、-SO2 N(R)-、-O-、-C(O)-、 -OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2 -替代；
各R4 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、-SOR、 -C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、 -N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-NRSO2 R或選自下列任選被取代的基團： C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的雜環或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳基環，
或兩個-L2 (R4 )p R4 基團與其所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自 氮、氧或硫雜原予的任選被取代的4-7元稠合、螺稠合或橋連雙環；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image493
PTM-29
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-29中：
環A是3-7元飽和或部分不飽和的碳環或含有1-3個獨立地選自氮，氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的雜環;
環B是
Figure 02_image495
、
Figure 02_image497
、
Figure 02_image499
、或
Figure 02_image501
；
其中：
Figure 02_image503
表示與嘧啶環稠合的環部分，＃是-L2 (R4 )P -RX ;
R1 和R1‘ 獨立地為-R2 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-CH2 OR、-SR、-N(R)2 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、 -SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2 、 Cy或-NRSO2 R；或R1 是選自下式之一：
Figure 02_image409
或兩個R1 與其連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或 硫雜原子的任選地取代的4到7元稠合、螺稠合或橋連雙環；
各Cy為選自下列任選被取代的環：3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元飽和或部分不飽和雜環；
各R獨立地為氫或選自下列任選被取代的基團：C1-C6烷基，苯基， 含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳基環，或：
兩個R基團與其所連接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3 個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和、部分不飽和雜環或雜芳基環；
各R2 獨立地為選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳環；
各R4 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-N(R)S(O)2 R或選自以下的任選被取代的基團：C1-C6脂族、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環；
Rx 為氫、氘、-R2 、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2 ；
Rz 為氫、氘、-R2 、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2 N(R)2 ；
[Ar]為經m個R1'取代的苯基或含有1-4個選自N、O或S雜原子的雜芳族環；
L1 為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
L2 為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
m為0-4的整數；
n為0-4的整數；且
p為0-2的整數；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image505
PTM-30
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-30中：
Y是N或CRx ;
環A是3-7元飽和或部分不飽和的碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的雜環烷基;
R1 和R1' 獨立地為-R2 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-CH2 OR、-SR、-N(R)2 、-SO2 R、-SO2 N(R)2 、 -SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2 、 Cy或-NRSO2 R；或R1 是選自下式之一：
Figure 02_image409
或兩個R1 與其連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氮、氧或 硫雜原子的任選地取代的4到7元稠合、螺稠合或橋連雙環；
各Cy為選自下列任選被取代的環：3-7元飽和或部分不飽和碳環或含有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元飽和或部分不飽和雜環；
各R獨立地為氫或選自下列任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、 含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳基環，或兩個R基團與其所連接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3 個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和、部分不飽和雜環或雜芳基環；
各R2 獨立地為選自以下的任選被取代的基團：C1-C6烷基、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元雜芳環；
各R4 獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2 N(R)2 、-N(R)S(O)2 R或選自以下的任選被取代的基團：C1-C6脂族、苯基、含有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，或含有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元雜芳基環；
Rx 、Ry 和Rz 各自獨立地為氫、氘、-R2 、-CN、-NO2 、鹵素、-C(O)N(R)2 、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2 、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R)2 ；或者
Rx 和Ry 與其一起連接原子形成4-7元部分不飽和的碳環或含有1-3個選自N、O或S雜原子的部分不飽和的雜環烷基；
[Ar]為經m個R1' 取代的苯基或含有1-4個選自N、O或S雜原子的5-6元雜芳基；
L1 為共價鍵或C1-C6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個伸甲基單元任選且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -替代；
m為0-4的整數；
n為0-4的整數；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image507
PTM-31
或藥學上可接受的鹽；式中所述PTM-31中：
環A是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳環；所述雜芳環任選經取代；
X不存在，或者是–O-、–S-、-SO2 -、-SO-、-C(O)-、-CO2 -、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2 -或者–N(R)-；或者X是(CRR)m –O-、–(CRR)m S-、-(CRR)m SO2 -、-(CRR)m SO-、-(CRR)m C(O)-、-(CRR)m CO2 -、-(CRR)m C(O)N(R)-、-(CRR)m OC(O)N(R)-、-(CRR)m NRC(O)-、-(CRR)m NRC(O)N(R)-、-(CRR)m NRSO2 -或者–(CRR)m N(R)-；
Y是任選可取代的C1–C6烷基；
Z不存在，或者是二價C3–C10芳基，二價3-8元飽和或部分不飽和碳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的二價3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的二價5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；或者Z是–O-、–S-、-SO2 -、-SO-、-C(O)-、-CO2 -、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2 -或者–N(R)-；
W是CR或N；
每個R獨立地是氫、氘、C1–C6烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環、或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；或者在同一個原子上的兩個R基團與它們所連接的原子一起形成C3-C10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；
每個R1 獨立地是-R、鹵素、-OR、–SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或者–N(R)2 ；
R2 是-R、鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或者–N(R)2 ；
R4 是-R、鹵素、-OR、–SR、–CN、–NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或者–N(R)2 ；
每個m獨立地是1或者2；以及
n是0、1、2、3、4或者5；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image509
Figure 02_image511
Figure 02_image513
PTM-32                  PTM-32a             PTM-32b
或藥學上可接受的鹽；式中所述PTM-32、PTM-32a或PTM-32b中：
環A是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元單環雜芳環；所述雜環或雜芳環任選經取代；
環B是6元芳基，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的6元單環雜芳環；所述芳基或雜芳環任選經取代；
環C是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元單環雜芳環；所述雜環或雜芳環任選經取代；
X不存在，或者是-CH＝CH-、
Figure 02_image515
、–O-、–S-、-SO2 -、-SO-、-C(O)-、-CO2 -、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO2 -或–N(R)-；
Y不存在，或者是二價C3–C10芳基，二價3-8元飽和或部分不飽和碳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的二價3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的二價5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；
每個R獨立地是氫，C1–C6烷基，C3-C10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；或者
每個R獨立地是–ORc 、-SRc 、-SO2 Rc 、-SORc 、-C(O)Rc 、-CO2 Rc 、-C(O)N(R)Rc 、-OC(O)N(R)Rc 、-NRC(O)Rc 、-NRC(O)N(R)Rc 、-NRSO2 Rc 或-N(R)Rc ；
在同一個原子上的兩個R基團與它們所連接的原子一起形成C3-C10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；
Ra 是H或者是任選經取代的C1–6烷基；
Rb 是H或者是任選經取代的C1–6烷基；
每個Rc 獨立地是H或者是任選經取代的C1–6烷基；
n是1、2、3、4或者5；
p是0、1、2、3或4；以及
r是0、1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image517
PTM-33
或可藥用的互變異構體、溶劑合物、鹽和立體異構體，包括它們所有比率的混合物；其中所述PTM-33中：
R1、R3各自彼此獨立地是指H、(CH2 )p CON(R5)2 、OA、Hal、COOH、COOA、(CH2 )p NHCOA、(CH2 )p Het1、(CH2 )p NR2R5或OH；
R2是指H或具有1、2或3個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述烷基的一個或兩個H原子可以被OR6、NR5R6、NHCOR5、CONR5R6替代；
R4是指H或A；
R5是指H或具有1、2或3個C原子的直鏈或支鏈烷基；
R6是指H或具有1、2或3個C原子的直鏈或支鏈烷基；
Z不存在或是Ar-二基或Het-二基；
L是指(CH2 )n ，其中一個或兩個CH2 基團可以被O或CH=CH-基團替代，和/或其中一個或兩個H原子可以被OR2、NR2R5或Het1替代；
Ar-二基是指任選被1至5個獨立地選自Hal、CN、-CF3 、-OCF3 、OH、O-A、SO2 -A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2 -苯基、SO2 -CF3 、Het2或A的基團取代的1,2-、1,3-或1,4-伸苯基；
Het-二基是指具有1至2個N、O或S原子的不飽和、飽和或5-或6-元雜芳基，其可以是未取代的或被Hal、CN、-CF3 、-OCF3 、O-A、SO2 -A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO2 -苯基、SO2 -CF3 、Het2或A單取代、二取代或三取代；
A是指具有1至10個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1至5個H原子可以被F替代或其中一個或兩個不相鄰的CH2 基團可以被O替代；
Het1是指嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Het2是指嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Hal是指F、Cl、Br、I；
n是指1、2、3、4、5或6；
p是指0、1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image519
PTM-34
或藥學上可接受的鹽；式中所述PTM-34中：
Figure 02_image521
是具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫的附加雜原子的3-7元含氮的雜環烷基或雜芳基；
每個Ra 獨立地是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或者-N(R)2 ；
環X是C3-C10芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳基；稠合的C3-C10芳基；稠合的5-10元飽和或部分不飽和環烷基；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的稠合的5-10元雜環烷基；或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的稠合的5-10元單環雜芳基；上述每個基團任選經取代；
R1 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R,或者-N(R)2 ；
R2 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或者-N(R)2 ；
R3 是-R或-鹵代烷基；
R4 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R、或者-N(R)2 ；
Z是N或CR；
每個R獨立地是氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環、或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；或者在同一個原子上的兩個R基團與它們所連接的原子一起形成C3-C10芳、3-8元飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環、或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；以及
p是0、1、2、3、4或者5；
其中當環X是苯基，Z是N，R1 是
Figure 02_image523
、R2 是H，R3 是正丙基，且R4 是H，那麼
Figure 02_image525
不是
Figure 02_image527
；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image529
Figure 02_image531
PTM-35              PTM-35a
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-35或PTM-35a：
B是CH、N或S; D是CH或N; E是CH或N; F是CH或N; G是CH或N;並且J是C或N、其中當B是S時、則D是CH、E是N、F是CH、G是N、J是C;
X是O、S、CH2 或N;
M為0或1; n為0、1或2;
環A是吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或苯基；
R1 獨立地選自(C 1 - C4)烷基、嘧啶、哌啶或苯基，各自任選地被（C 1 -C 4）烷基、OH、鹵素、O(C 1 - C4)烷基、甲基-哌啶、S(O)2 Rc 取代、C(O)N(Rb)2 、或C(O)O(C1-C4)烷基取代;
R2 不存在或為H；
R3 獨立地選自：（C1-C4）烷基、吡喃基、環戊基、環己基、環庚基、噻喃基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、OH、氧代、N(Rb)2 、氧代吡咯烷基或嗎啉基取代;
或R2 和R3 與它們所連接的氮一起形成各自任選被氧代取代的哌嗪基或嗎啉基;
R4 獨立地為H或甲基;
Rb 獨立地選自H和(C 1 -C 4)烷基;和
Rc 是甲基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image533
PTM-37
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中所述PTM-37中：
X是NH或O;
b為0或1;
n為0、1、2、3或4;
R1 和R2 獨立地為H或C1-C4烷基；或R1 和R2 與它們所連接的氮一起形成含有3-8個碳原子的單環或雙環雜環，所述雜環除上述氮之外，任選地還另外的含有一個或兩個選自N，O或S雜原子，所述烷基和雜環任選地被一個或多個選自Ra 的取代基取代;
R3 是C1-C4烷基，其中兩個相鄰的烷基可以連接在一起並形成3-6個碳原子的橋環;
R4 不存在，鹵素或O(C1-C4)烷基;
R5 是鹵素、CN、C1-C4烷基、O(C1-C4)烷基、C2-C4烯基、芳基、雜芳基或非芳香環，所述烷基、烯基、芳基、雜芳基和非芳香環任選地被1個或多個Rb 取代;
R6 不存在、鹵素、O(C1-C4)烷基;
Ra 獨立地選自鹵素、氧代、羥基、CF3 、O(C1-C4)烷基、SO2 (C1-C4)烷基、C(O)O(C1-C4)烷基、C(O)雜環烷基、或雜環烷基，其中所述烷基可以聚集在一起與另一種烷基形成橋環，並且其中所述烷基和雜環烷基任選被Rb 取代;和
Rb 獨立地選自OH、鹵素、CHF2 、(C1-C4)烷基、CF3 、COOH、SO2 (C1-C4)烷基、C(O)O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、芳基，雜環烷基，CN，C(O)N(Rc)2 、N(Rc)2 ;所述Rc和烷基任選被OH，O(C1-C4)烷基、烷基和雜環烷基取代;和
Rc獨立地為H、SO2 (C1-C4)烷基、或(C1-C4)烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image535
Figure 02_image537
Figure 02_image539
PTM-38            PTM-38a           PTM-38b
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中所述PTM-38、PTM-38a或PTM-38b中：
X是CH或N;
a是0或1；b為0或1； m為0、1或2；
環A是C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、芳基或雜環、任選地被1-3個獨立地選自R1 的取代基取代;
R1 選自：H、氧代、(C=O)a Ob (Cl-C10)烷基、(C=O)a Ob -芳基、(C=O)a Ob (C2-C10)烯基、(C=O)a Ob (C2-C10)炔基、CO2 H、鹵素、OH、Ob (Cl-C6)氟烷基、(C=O)a NR5 R6 、CN、(C = O)a Ob (C3-C8)環烷基、S(O)m NR5 R6 、SH、S(O)m -(C1-C10)烷基或(C=O)a Ob -雜環烷基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基和雜環烷基任選被一個或多個選自Ra 的取代基取代;
R2 和R3 獨立地選自：H、(C=O)a Ob (Cl-C10)烷基, (C=O)a Ob -芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C=O)a Ob 雜環烷基、CO2 H、CN、Ob (Cl-C6)氟烷基、Oa (C=O)b NR5 R6 、CHO、(N=O)R5 R6 、S(O)m NR5 R6 、SH、S(O)m (C1-C10)烷基、(C=O)a Ob -C3-C8環烷基、任選被一個或多個選自R1 的取代基取代;或
R2 和R3 可以與它們所連接的氮一起形成單環或雙環雜環，每個環中具有3-7個成員，並且除了氮之外，所述環任選地還含有一個或兩個選自N 、O或S的雜原子；所述單環或雙環雜環任選被一個或多個選自R1 的取代基取代;
R4 選自：C1-C6烷基或C3-C6環烷基，且任選被Ra 取代;
R5 和R6 獨立地選自：H、氧代、(C=O)a Ob -(C1-C10)烷基、(C=O)a Ob -芳基、(C=O)a Ob (C2-C10)烯基、(C=O)a Ob -(C2-C10)炔基、CO2 H、Ob (C1-C6)氟烷基、(C=O)a N(Ra )2 、CN、(C=O)a Ob -(C3-C8))環烷基、S(O)m N(Ra )2 、SH、S(O)m (C1 - 10)烷基和(C=O)a Ob -雜環烷基；所述烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基和雜環烷基任選被一個或多個選自Ra的取代基取代;
Ra 獨立地選自Rb 、OH、C1-C6烷氧基、鹵素、環丙基、CO2 H、CN、Oa (= O)b (C1-C6)烷基、氧代或N(Rb )2 ;
Rb 獨立地選自H或C1-C6烷基;或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image541
Figure 02_image543
PTM-39         PTM-39a
或其藥學上可接受的鹽或立體異構體；其中所述PTM-39或PTM-39a中：
X獨立地為CH或N;
Y是H或甲基;
a是0或1; b為0或1; m為0,1或2; n為0,1,2,3或4;
環A是C3- C8環烯基、芳基或雜環，任選被1-3個獨立地選自R1 的取代基取代;
R1 選自：H、氧代、(C=O)a Ob (Cl-C10)烷基, (C=O)a Ob -芳基、(C=O)a Ob (C2-C10)烯基、(C=O)a Ob (C2-C10)炔基、CO2 H、鹵素、OH、Ob (Cl-C6)氟烷基、(C=O)a NR5 R6 、CN、(C=O)a Ob (C3-C8)環烷基、S(O)m NR5 R6 、SH、S(O)m -(C1-C10)烷基或(C=O)a Ob -雜環烷基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基和雜環烷基任選被一個或多個選自Ra 的取代基取代;
R2 和R3 獨立地選自：H、(C=O)a Ob (Cl-C10)烷基、(C=O)a Ob -芳基、C2-C10烯基、C2-10炔基、(C=O)a Ob 雜環烷基、CO2 H、CN、Ob (Cl-C6)氟烷基、Oa (C=O)b NR5 R6 、CHO、(N=O)R5 R6 、S(O)m NR5 R6 、SH、S(O)m -(C1-C10)烷基、(C=O)a Ob -C3-C8環烷基、任選被一個或多個選自R1 的取代基取代;或
R2 和R3 可以與它們所連接的氮一起形成單環或雙環雜環，每個環中具有3-7個成員，並且除了氮之外，所述環任選地還含有一個或兩個選自N 、O或S的雜原子；所述單環或雙環雜環任選被一個或多個選自R1 的取代基取代;
R4 選自：C1-C6烷基、羥基、甲氧基、CF3 、或F，所述烷基任選被羥基取代;
R5 和R6 獨立地選自：H、(C=O)a Ob -(C1-C10)烷基、(C=O)a Ob -芳基、(C=O)a Ob (C2-10)烯基、(C=O)a Ob -(C2-C10)炔基、CO2 H、Ob (C1-C6)氟烷基、(C=O)a N(Ra )2 、CN、(C=O)a Ob -(C3-C8))環烷基、S(O)m N(Ra )2 、SH、S(O)m -(C1-C10)烷基和(C=O)a Ob -雜環烷基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基和雜環烷基任選被一個或多個選自Ra 的取代基取代;
Ra 獨立地選自Rb 、OH、C1-C6）烷氧基、鹵素、環丙基、CO2 H、CN、Oa (C=O)b (C1-C6)烷基、氧代或N(Rb )2 ;
Rb 獨立地選自H或C1-C6烷基;或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image545
PTM-42
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-42中：
X是N 或CH ;
Y選自-NR2 -、-CH2 -、-CHR-或-O-，當Y是-CHR-時，R和R3 與它們所連接的碳一起任選地形成4至6-元環烷基、環烯基或雜環烷基，其中所述4至6-元環烷基、環烯基或雜環烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環烷基、苯基、CF3 、雜環烷基、鹵素、-COOR8 、-NHR8 、-SR8 、-OR8 、-SO2 R8 、-COR8 、-NHCOR8 或-CONHR8 ；或當Y是-NR2 -時，R2 和R3 與它們所連接的氮一起形成4-6元雜環，其中所述4-6元雜環烷基任選地被1-3個獨立地選自C1-C3烷基、C3-C6環烷基、苯基、CF3 、雜環烷基、鹵素、-COOR8 、-NHR8 、-SR8 、-OR8 、-SO2 R8 、-COR8 、-NHCOR8 或-CONHR8 的取代基取代;
R1 選自氫、氘、C1-C10烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜環烷基、鹵素、-COOR7 、-NHR7 、-SR7 、-OR7 、-SO2R7 、-COR7 、-NHCOR7 或-CONHR7 ；其中所述烷基、環烷基、芳基和雜環烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環烷基、CN、苯基、CF3 、雜環烷基、鹵素、-COOR8 、-NHR8 、-SR8 、-OR8 、-SO2 R8 、-COR8 、-NHCOR8 或-CONHR8 ，其中所述-NHR8 ，任選被-N(C1-C4烷基)NH2 或-N(C3-C6環烷基)NH2 取代;
R2 選自氫、氘、C1-C10烷基或C3-C8環烷基;
R3 選自氫、氘、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、芳基、雜環烷基或-COOR7 ；其中所述烷基、環烷基、芳基和雜環烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環烷基、苯基、CF3 、雜環烷基、鹵素、-COOR8 、-NHR8 、-SR8 、 -OR8 、-SO2 R8 、-COR8 、-NHCOR8 或-CONHR8 ;
R6 選自C1-C10烷基、C3-C8環烷基、芳基、雜環烷基、-COOR7 、-SO2 R7 、-COR7 ;其中所述烷基、環烷基、芳基和雜環烷基任選被1-3個取代基取代、所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環烷基、苯基、CF3 、雜環烷基、鹵素、-COOR8 、-NHR8 、-SR8 、 -OR8 、-SO2 R8 、-COR8 、-NHCOR8 或-CONHR8 ;
R7 選自氫、氘、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、芳基或雜芳基;其中所述烷基、環烷基、芳基和雜環烷基任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立地選自C1-C4烷基、C3-C6環烷基、苯基、CF3 、雜環烷基、鹵素、-COOR8 、-NHR8 、-SR8 、 -OR8 、-SO2 R8 、-COR8 、-NHCOR8 或-CONHR8 ;
R8 選自氫、氘、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image547
PTM-43
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-43中：
A’是C=O、C(R)2 或NR；
L選自C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環的二價基團，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，每個都任選地被取代；
X是CR或;
Y是NR或S；
Z為CR或N；
R1 是C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基環，且每個都任選地被取代；
R2 是-R、鹵素、鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R，-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或-N(R)2 ;
每個R獨立地是氫、氘、C1-C6 烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基環，每個都任選地被取代；或同一原子上的兩個R基團與與它們相連接的原子一起形成C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的環烷基、具有1 -4獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環烷基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧、或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，每個都任選地被取代；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image549
PTM-44
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-44中：
X是CR或N;
X'是CR或N;其中X或X'中的至少一個是N;
Y是CR或N;
R1 是C1-C6 烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環烷基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，每個都任選被取代;
R2 是C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧雜原子的3-7元雜環烷基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，每個都任選被取代;或
R2 是(CR2 )m -C3-C10芳基、(CR2 )m -3-8元飽和或部分不飽和的環烷基、(CR2 )m -3 -7元雜環烷基，所述雜環烷基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子、或(CR2 )m -5-6元單環雜芳基，所述雜芳基具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子，每個都任選被取代;
每個R3 獨立地為-R、鹵素、 -鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、- SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NR SO2 R、或- N(R)2 ；
每個R獨立地為氫、氘、C1-C6 烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元​​雜環烷基、或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，每個都任選被取代；或同一原子上的兩個R基團與它們所連接的原子一起形成C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和的環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，每個都任選被取代；
m為1或2;
n為0、1、2或3；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image551
PTM-45
或藥學上可接受的鹽；式中所述PTM-45中：
X和X’各自獨立地是CR或者N；
A是O、S、SO2 、SO、-NRC(O)、-NRSO2 、或者-N(R)，或者A不存在；
R3 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R、或者-N(R)2 ；或者
當A是-NRC(O)、-NRSO2 或者-N(R)時；那麼R和R3 與與它們各自所連接的原子一起形成具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環烷基，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳環，上述每個基團任選被取代；
環Z是具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環烷基，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，上述每個基團任選被取代；
R1 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R、或者-N(R)2 ；
Ra 不存在或者是-R、鹵素、鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R、或者-N(R)2 ；
環Y是任選可取代的具有2-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基；
R2 是-R、鹵素、鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R、或者-N(R)2 ；
Rb 不存在或者是-R、鹵素、鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R、或者-N(R)2 ；
每個R獨立地是氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳基，上述每個基團任選被取代；或者在同一個原子上的兩個R基團與它們所連接的原子一起形成C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和環烷基，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環烷基，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基；上述每個基團任選被取代；
其中當X是N且A不存在時，那麼R3不是H；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image553
PTM-46
或其藥學上可接受的衍生物、溶劑化物、互變異構體、鹽、水合物、和立體異構體，包括其所有比例的混合物；式中所述PTM-46中：
R”是H、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環烷基、或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，上述每個基團任選被取代；
R1 不存在或者是A或Q-R；
Ra 不存在或者是OR3 、CF3 、Hal、NO2 ；
Rb 不存在或者是A或COR；
R2 獨立地是C1–C6烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和環烷基、有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的3-7元雜環烷基、或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元單環雜芳基，上述每個基團任選被取代；
每個Q獨立地是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈伸烴基，其中1-5個氫原子可以獨立地被選自OR3 、Hal、N(R3 )2 的基團所替代，以及其中1個或2個-CH2 -基團可以獨立地被CO、SO、SO2 或NR3 所替代，或者Q表示具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-8元飽和、不飽和的雜環烷基或雜芳基；
每個A獨立地是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個氫原子可以獨立地被選自-OR3 、Hal、NHSO2 A、SO2 A、SOA、N(R3 )2 的基團所替代，以及其中1、2或3個非相鄰的-CH2 -基團可以獨立地被-CO-、NR3 或-O-所替代，
每個Hal是F、Cl、Br或I，
每個R獨立地是氫，C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環烷基、或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳基，上述每個基團任選被取代；
每個R3 是H或C1-C6烷基，其中1個氫原子可以被選自OH、O-(C1-C6烷基)或Hal的基團所替代；
n是0或1；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image555
PTM-47
或其藥學上的鹽；其中所述PTM-47中：
Z是
Figure 02_image557
；
X是CH或N；
Y是CH或N；
Ra、Rc、R1各自獨立地是指H、Hal或A1；
Rb是H或C1-12烷基；
A1是C1-C12支鏈或直鏈烷基，其中1-7個H原子任選被Hal、ORb、COORb、CN或N(Rb)2 替代，且其中1-5個-CH2 -基團任選被O、CO、NRb或S、SO、SO2 、1,2-、1,3-或1,4-伸苯基、-CH＝CH-或-C≡C-替代；且
Hal是指F、Cl、Br、I；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image559
PTM-48
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-48中：
R0 為氫或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任選地被相同或不同的選自羥基或鹵素的基團單取代或多取代；
R1 為氫、氘、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、C(O)NH2 、C(O)N(H)Ra 、C(O)N(Ra )Rb 、C(O)Rd 、羥基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任選地被相同或不同的選自以下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 C1-C6烷基、NH2 、NHRa 、N(Ra )Rb 、任選地被相同或不同的選自鹵素的基團單取代或多取代的C1-C6烷氧基、任選地被相同或不同的選自鹵素的基團單取代或多取代的C3-C8環烷基-O-、任選地被相同或不同的選自Rc 的基團單取代或多取代的雜環烷基，或為C1-C6烷氧基，其中C1-C6-烷氧基任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 C1-C6烷基、NH2 、NHRa 、N(Ra )Rb 、任選地被相同或不同的選自鹵素的基團單取代或多取代的C3-C8環烷基、任選地被相同或不同的選自鹵素的基團單取代或多取代的C1-C6烷氧基、任選地被相同或不同的選自鹵素的基團單取代或多取代的C3-C8環烷基-O-、任選地被相同或不同的選自Rc 的基團單取代或多取代的雜環烷基、任選地被相同或不同的選自Rc 的基團單取代或多取代的芳基或任選地被相同或不同的選自Rc 的基團單取代或多取代的5元或6元雜芳基，或為可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代的C3-C8環烷基-O-或雜環烷基-O-：羥基、鹵素、氰基或C1-C6烷基，或代表芳基-O-或5元或6元雜芳基-O-，其中芳基-O-和5元或6元雜芳基-O-可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或代表可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代的C3-C8-環烷基或雜環烷基：羥基、鹵素、氰基和C1-C6烷基，或代表C2-C6烯基或C2-C6炔基，或代表芳基、5元至10元雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5元或6元雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基和雜芳基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、羥基、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或C1-C6烷氧基；
Ra 代表C1-C6-烷基、C3-C10-環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、雜環烷基、-C(O)OC1-C6烷基或S(O)2 C1-C6烷基；
Rb 代表C1-C6烷基或C3-C10環烷基；
或Ra 和Rb 與氮原子一起形成5元或6元雜環，所述5元或6元雜環可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基或C1-C6-烷基；
Rc 代表羥基、鹵素、氰基、C1-C3-烷基或C1-C3烷氧基；
Rd 代表氫、氘、C1-C6-烷基或C3-C10環烷基；
R2 代表氫、氘、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；
R13 代表氫或C1-C6烷基；
W代表5元雜芳基，其含有一個至三個選自N、O或S的雜原子，且可任選地被R3 單取代並且可任選地被相同或不同的基團R4 單取代或多取代，或W代表吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其可任選地被R3 單取代並且可任選地被相同或不同的基團R4 單取代或多取代；
R3 代表氫、氘、鹵素、氰基、C(O)Ra 、NH2 、NHRa 、N(Ra )Rb 、N(H)C(O)Ra 或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)Ra 、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、NH2 、NHRa 、N(Ra )Rb 、C1-C6烷氧基、C3-C8-環烷基-O-，其中C1-C6-烷氧基和C3-C8-環烷基-O-可任選地被相同或不同的鹵素基團單取代或多取代；或C1-C6-烷基任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：C3-C6-環烷基和雜環烷基，其中C3-C6-環烷基和雜環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代、二取代或三取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或C1-C6-烷基任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：芳基和5元或6元雜芳基，其中芳基和5元或6元雜芳基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代、二取代或三取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或
R3 代表C1-C6烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C3-C8-環烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基-O-，或代表C3-C6-環烷基、雜環烷基或C5-C11螺環烷基，其中環烷基、雜環烷基和螺環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)Ra 、C(O)OH、C(O)ORa 、C1-C6-烷基和C1-C4-烷氧基；或代表芳基或5元至10元雜芳基，其中芳基和雜芳基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、羥基、氰基、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、NO2 、NH2 、NHRa 、N(Ra )Rb 、N(H)C(＝O)Ra 、C3-C8環烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基可任選地被相同或不同的鹵素基團單取代或多取代；
R4 代表鹵素、羥基、氰基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被選自鹵素的相同或不同的基團單取代或多取代；C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任選地被選自鹵素的相同或不同的基團單取代或多取代；C2-6-烯基；C2-6-炔基；C3-C10-環烷基；3元至10元雜環烷基和芳基，其中芳基可任選地被相同或不同的基團R單取代或多取代，或
R4 代表可任選地被相同或不同的基團R單取代或多取代的芳基或雜芳基，或
R4 代表C(O)Ra 、C(O)NH2 、C(O)N(H)Ra 、C(O)N(Ra )Rb 、C(O)ORa 、NH2 、NHRa 、N(Ra )Rb 、N(H)C(O)Ra 、N(Ra )C(O)Ra 、N(H)C(O)NH2 、N(H)C(O)NHRa 、N(H)C(O)N(Ra )Rb 、N(Ra )C(O)NH2 、N(Ra )C(O)NHRa 、N(Ra )C(O)N(Ra )Rb 、N(H)C(O)ORa 、N(Ra )C(O)ORa 、NO2 、N(H)S(O)Ra 、N(Ra )S(＝O)Ra 、N(H)S(O)2 Ra 、N(Ra )S(O)2 Ra 、N＝S(O)(Ra )Rb 、OC(O)Ra 、OC(O)NH2 、OC(O)NHRa 、OC(O)N(Ra )Rb 、SH、SRa 、S(O)Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NH2 、S(O)2 NHRa 、S(O)2 N(Ra )Rb 或S(O)(＝N-Ra )Rb ；
R代表鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C2-C6烯基、C2-C 6炔基、C3-C10環烷基、3元至10元雜環烷基、芳基、雜芳基、C(O)Ra 、C(O)NH2 、C(O)N(H)Ra 、C(O)N(Ra )Rb 、C(O)ORa 、NH2 、NHRa 、N(Ra )Rb 、N(H)C(O)Ra 、N(Ra )C(O)Ra 、N(H)C(O)NH2 、N(H)C(O)NHRa 、N(H)C(O)N(Ra )Rb 、N(Ra )C(O)NH2 、N(Ra )C(O)NHRa 、N(Ra )C(O)N(Ra )Rb 、N(H)C(O)ORa 、N(Ra )C(O)ORa 、NO2 、N(H)S(O)Ra 、N(Ra )S(O)Ra 、N(H)S(O)2 Ra 、N(Ra )S(O)2 Ra 、N＝S(O)(Ra )Rb 、OH、C1-C6-烷氧基、OC(O)Ra 、OC(O)NH2 、OC(O)NHRa 、OC(O)N(Ra )Rb 、SH、SRa 、S(O)Ra 、S(O)2 Ra 、S(O)2 NH2 、S(O)2 NHRa 、S(O)2 N(Ra )Rb 或S(O)(＝N-Ra )Rb ；
n代表0或1；
Y代表選自以下的基團
Figure 02_image561
或
Figure 02_image563
，
其中*代表基團連接至分子其餘部分的點；
R5 代表氫、氘、C1-C6-烷基或C3-C10-環烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基或C3-C8-環烷基；
R6 代表氫或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C3-C10-環烷基、C(O)Ra 、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基或C3-C8環烷基-O-，或代表C3-C10-環烷基，其中C3-C10-環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被羥基取代，或代表雜環烷基，其中雜環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，或代表芳基或5元或6元雜芳基，其中芳基和5元或6元雜芳基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、S(O)2 NH2 、S(O)2 NHRa 和S(O)2 N(Ra )Rb ；
R7a 代表氫、氘、鹵素、N(Ra )Rb 、C1-C6-烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2-C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4-烷氧基、C3-C8-環烷基和雜環烷基；
R7b 代表氫、氘、鹵素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4-烷氧基、C3-C8-環烷基或雜環烷基；或
R7a 和R7b 與碳原子一起形成C3-C6-環烷基，所述C3-C6-環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基和C1-C6-烷基，或
R7a 和R7b 一起代表氧代基團；
R7c 代表氫、氘、鹵素、N(Ra )Rb 、C1-C6-烷基或C3-C10-環烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6-烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基、C3-C8-環烷基或雜環烷基；
R7d 代表氫、氘、鹵素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基或雜環烷基；或
R7c 和R7d 與碳原子一起形成C3-C6-環烷基，所述C3-C6-環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基或C1-C6-烷基，或
R7c 和R7d 一起代表氧代基團；
R8a 代表氫、氘、鹵素、N(Ra )Rb 、C1-C6烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基或雜環烷基；
R8b 代表氫、氘、鹵素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基或雜環烷基；或
R8a 和R8b 與碳原子一起形成C3-C6-環烷基，所述C3-C6-環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基或C1-C6-烷基；
R8c 代表氫、氘、鹵素、N(Ra )Rb 、C1-C6-烷基或C3-C10環烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4-烷氧基、C3-C8-環烷基或雜環烷基；
R8d 代表氫、氘、鹵素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 -C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基、C3-C8環烷基或雜環烷基；或
R8c 和R8d 與碳原子一起形成C3-C6-環烷基，所述C3-C6-環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基或C1-C6-烷基，或
R8c 和R8d 一起代表氧代基團；
o代表0、1或2，
p代表0、1或2，
q代表0、1或2，
r代表0、1或2，
s代表0、1或2，
其中o、p、q、r和s不同時代表0；
Z選自C(＝O)、CR9 R10 、NR11 、O、S、S(O)或S(O)2 的基團；
R9 代表氫或C1-C6-烷基，
R10 代表氫、氘、鹵素、氰基、C(O)Ra 、C(O)OH、C(O)ORa 、C(O)NH2 、C(O)N(H)Ra 、C(O)N(Ra )Rb 、N(H)C(O)Ra 、N(Rb )C(O)Ra 、S(O)2 Ra 、羥基、N(Ra )Rb 和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)Ra 、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C1-C4烷氧基和C3-C8環烷基-O-，或代表C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、S(O)2 C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C3-C8-環烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-環烷基-O-、雜環烷基、芳基或5元或6元雜芳基，其中芳基和5元或6元雜芳基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或代表芳基-O-或5元或6元雜芳基-O-，其中芳基-O-和5元或6元雜芳基-O-可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，或代表C3-C8環烷基、C3-C8環烷基-C1-C4烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-C4烷基，其可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)Ra 、C(O)OH、C(O)ORa 、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任選地被相同或不同的鹵素基團或氧代基團單取代或多取代；或代表C2-6烯基或C2-6炔基，或代表芳基、5元至10元雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5元或6元雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基和雜芳基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、羥基、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、NHRa 、N(Ra )Rb 、C1-C3-烷基、C3-C8-環烷基或C1-C3-烷氧基；
或R9 和R10 與碳原子一起形成C3-C8環烷基或4元至6元雜環烷基，其中C3-C8環烷基或4元至6元雜環烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C(O)Ra 或氧代基團；
R11 代表氫、氘、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NH2 、C(O)N(H)Ra 、C(O)N(Ra )Rb 、S(O)2 Ra 、S(O)2 N(Ra )Rb 或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C(O)Ra 、C(O)ORa 、C(O)NH2 、C(O)N(H)Ra 、C(O)N(Ra )Rb 、S(O)2 C1-C6烷基、N(Ra )Rb 、C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基或C3-C8環烷基-O-，其中C3-C8環烷基、C1-C4烷氧基和C3-C8-環烷基-O-可任選地相同或不同的被選自羥基和鹵素的基團單取代或多取代；或代表C3-C8-環烷基、雜環烷基或雜環烷基-C1-C4烷基，其可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：羥基、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，其中烷基和烷氧基可任選地相同或不同的被選自鹵素和氧代基團的基團單取代或多取代，或代表C2-C6烯基或C2-C6炔基，或代表芳基、5元至10元雜芳基、芳基-C1-C4烷基或5元或6元雜芳基-C1-C4烷基，其中芳基和雜芳基可任選地被相同或不同的選自如下的基團單取代或多取代：鹵素、羥基、氰基、C(O)OH、C(O)ORa 、C1-C3烷基、C3-C8環烷基或C1-C3-烷氧基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image565
PTM-49
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或溶劑化物的鹽；其中所述PTM-49中：
Cy是單環C3-7環烷基，其任選被一個或多個獨立地選擇的R3 取代，或4至7元單環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S或O的雜原子，任選被一個或多個獨立地選自R3 取代；
R1 是H、SO3 H、P(O)(OH)2 、C1-C4烷基、C(O)-(包含一個或兩個獨立地選自N、S和O的雜原子的4至7元單環雜環烷基)、或C(O)C1-C6烷基，該C1-C6烷基任選被一個或多個獨立地選擇的R4 基團取代；
R2 是H或C1-C4烷基；
每個R3 獨立地選自：OH、氧代、鹵素或C1-C4烷基；
每個R4 獨立地選自：-NR5a R5b 、-C(O)OH、4至7元單環雜環烷基，其包含一個或兩個獨立地選自N、S和O的雜原子，任選被一個或多個獨立地選擇的C1-C4烷基取代，或-NHC(O)-C1-C4烷基-NH2 ；且
R5a 和R5b 獨立地為H或C1-C4烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
PTM-50        PTM-50a       PTM-50b        PTM-50c
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-50、PTM-50、PTM-50或PTM-50中：
環A選自苯基或5-或6-元雜芳基;
環B選自苯基或5-或6-元雜芳基;
n為0、1或2;
p為0、1或2;
W和X中的一個是N，而W和X中的另一個是C;
Y是N或CR2 ;
R1 選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、3-至6-元飽和雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R1a )= NR(OR1a )、-C(R1a )=N(R1a )、 -C(O)R1a 、 -C(O)2 R1a 、-C(O)NR1a 、-NO2 、-N(R1a )2 、-N(R1a )C(O)R1a 、-NR1a C(O)2 R1a 、 -N(R1a )C(O) N(R1a )2 、- N(R1a )S(O)2 Rla 、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(R1a )2 、-SRla 、-S(O)Rla 、- S(O)2 Rla 、-S(O)N(R1a )2 、或-S(O)2 N(R1a )2 、其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、3-6元飽和雜環烷基任選被一個或多個R10 取代；或兩個R1 取代基與它們所連接的原子一起形成C5-C7環烷基或飽和的5-7元雜環、其中所述C5-C7環烷基或飽和的5-7元雜環任選被一個或多個R15 取代;
每次出現的Rla 獨立地選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元單環環烷基、或3-6元單環雜環烷基，其中在每個所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3- 6元單環環烷基、和3-6元單環雜環烷基各自獨立地任選地被一個或多個R10 取代;
每次出現的R10 獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、3- 6元環烷基、3-6元雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R10a )= NR(OR10a )、 -C(R10a )= N(R10a )、 -C(O) R10a 、-C(O)2 R10a 、-C(O) N(R10a )2 、-NO2 、 -N(R10a )2 、-N(R10a ) C(O) R10a 、-N(R10a ) C(O)2 R10a 、-N(R10a )C(O)N(R10a )2 、 -N(R10a ) S(O)2 Rl0a 、-OR10a 、-OC(O) R10a 、-OC(O) N(R10a )2 、-SR10a 、-S(O)Rl0a 、-S(O)2 Rl0a 、-S(O)N(R10a )2 和-S(O)2 N(R10a )2 ;
每次出現的R10a 獨立地選自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任選被一個或多個鹵素取代;
每次出現的R15 獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3- 6元環烷基、3-6元雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R15a )= NR(OR15a )、-C(R15a )=N(R15a )、 -C(O)(R15a )、-C(O)2 (R15a )、-C(O)N(R15a )2 、 -NO2 、 -N(R15a )2 、 -N(R15a )C (O)(R15a )、-N(R15a )C(O)2 (R15a )、N(R15a )C(O) N(R15a )2 、N(R15a )S(O)2 (R15a )、-OR15a 、-OC(O)R15a 、-OC(O) N(R15a )2 、-SR15a 、-S(O)R15a 、-S(O)2 (R15a )、-S(O)N(R15a )2 和-S(O)2 N(R15a )2 ;
每次出現的R15a 獨立地選自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任選被一個或多個鹵素取代;
R選自H、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-7元環烷基、3-7元雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R2a )= NR(OR2a )、-C(R2a )= N(R2a )、 -C(O)(R2a )、-C(O)2 (R2a )、-C(O)N(R2a )2 、 -NO2 、 -N(R2a )2 、 -N(R2a )C (O)(R2a )、-N(R2a )C(O)2 (R2a )、N(R2a )C(O) N(R2a )2 、N(R2a )S(O)2 (R2a )、-OR2a 、-OC(O)R2a 、-OC(O) N(R2a )2 、-SR2a 、-S(O)R2a 、-S(O)2 (R2a )、-S(O)N(R2a )2 和-S(O)2 N(R2a )2 其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-7元​​環烷基和3-7元雜環烷基任選被一個或多個R取代;
每次出現的R2a 獨立地選自H和C1-C6烷基、其中所述每次出現的C1-C6烷基任選和獨立地被一個或多個R20 取代;
R20 在每次出現時獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、3-7元飽和雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R20a )= NR(OR20a )、-C(R20a )= N(R20a )、 -C(O)(R20a )、-C(O)2 (R20a )、-C(O)N(R20a )2 、 -NO2 、 -N(R20a )2 、 -N(R20a )C (O)(R20a )、-N(R20a )C(O)2 (R20a )、N(R20a )C(O) N(R20a )2 、N(R20a )S(O)2 (R20a )、-OR20a 、-OC(O)R20a 、-OC(O) N(R20a )2 、-SR20a 、-S(O)R20a 、-S(O)2 (R20a )、-S(O)N(R20a )2 和-S(O)2 N(R20a )2 其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-7環烷基和3-7元飽和雜環烷基每次出現時任選和獨立地被一個或多個R取代;
每次出現的R20a 獨立地選自H和C1-C4烷基、其中所述C1-C4烷基任選被R取代;
R25 選自鹵素和-OR25a ;
R25a 選自H和C1-C6烷基;
R選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、3-6元飽和雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R3a )= NR(OR3a )、-C(R3a )= N(R3a )、 -C(O)(R3a )、-C(O)2 (R3a )、-C(O)N(R3a )2 、 -NO2 、 -N(R3a )2 、 -N(R3a )C (O)(R3a )、-N(R3a )C(O)2 (R3a )、N(R3a )C(O) N(R3a )2 、N(R3a )S(O)2 (R3a )、- OR3a 、-OC(O)R3a 、-OC(O) N(R3a )2 、-SR3a 、-S(O)R3a 、-S(O)2 (R3a )、-S(O)N(R3a )2 和-S(O)2 N(R3a )2, 其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、 C2-C6炔基、C3-C6環烷基和3-6元飽和雜環烷基任選地被一個或多個R取代;
每次出現的R3a 獨立地選自H、C1-C6烷基、3-6元環烷基和3-6元雜環烷基、其中所述C1-C6烷基、3-6元環烷基、和3-6元雜環烷基每次出現時任選地並且獨立地被一個或多個R取代;
每次出現的R獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C 2-C6炔基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R30a )= NR(OR30a )、-C(R30a )= N(R30a )、 -C(O)(R30a )、-C(O)2 (R30a )、-C(O)N(R30a )2 、 -NO2 、 -N(R30a )2 、 -N(R30a )C (O)(R30a )、-N(R30a )C(O)2 (R30a )、N(R30a )C(O)N(R30a )2 、N(R30a )S(O)2 (R30a )、-OR30a 、-OC(O)R30a 、-OC(O) N(R30a )2 、-SR30a 、-S(O)R30a 、-S(O)2 (R30a )、-S(O)N(R30a )2 和-S(O)2 N(R30a )2 ，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基每次出現時任選地並且獨立地被一個或多個R取代;
每次出現的R30a 獨立地選自H和C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任選地被一個或多個R取代;
每次出現的R35 獨立地選自鹵素和-OR35a ;
每次出現的R35a 獨立地選自H和C1-C6烷基;
R4 選自H、鹵素、C1-C4烷基、N(R4a )2 和-OR4a ;和
每次出現的R4a 獨立地選自H和C1-C6烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image575
Figure 02_image577
PTM-51                  PTM-51a
Figure 02_image579
Figure 02_image581
PTM-51b                   PTM-51c
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-51、PTM-51a、PTM-51b或PTM-51c：
環A選自苯基和5-或6-元雜芳基;
環B選自苯基和5-或6-元雜芳基;
環C是3-6元環烷基，
N是1、2或3;
P為0、1或2;
W和X中的一個是N，而W和X中的另一個是C;
Y是N或CR2 ;
R1 選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、-CN、-C(R1a )=NR(OR1a )、-C(R1a )= N(R1a )、 -C(O)(R1a )、-C(O)2 (R1a )、-C(O)N(R1a )2 、 -NO2 、 -N(R1a )2 、 -N(R1a )C (O)(R1a )、-N(R1a )C(O)2 (R1a )、N(R1a )C(O)N(R1a )2 、N(R1a )S(O)2 (R1a )、-OR1a 、-OC(O)R1a 、-OC(O)N(R1a )2 、-SR1a 、-S(O)R1a 、- S(O)2 (R1a )、-S(O)N(R1a )2 或-S(O)2 N(R1a )2 ，其中所述C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基和C2-C6炔基任選被一個或多個R10 取代;
每次出現的R1a 獨立地選自H或C1-C6烷基，其中每次出現的所述C1-C6烷基任選且獨立地被一個或多個R10 取代;
每次出現的R10 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R10a )= NR(OR10a )、-C(R10a )= N(R10a )、 -C(O)(R10a )、-C(O)2 (R10a )、-C(O)N(R10a )2 、 -NO2 、 -N(R10a )2 、 -N(R10a )C(O)(R10a )、-N(R10a )C(O)2 (R10a )、N(R10a )C(O)N(R10a )2 、N(R10a )S(O)2 (R10a )、- OR10a 、-OC(O)R10a 、-OC(O) N(R10a )2 、-SR10a 、-S(O)R10a 、- S(O)2 (R10a )、-S(O)N(R10a )2 和-S(O)2 N(R10a )2 ;
每次出現的R10a 獨立地選自H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任選被一個或多個鹵素取代；
R2 選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3--7元環烷基、3-7元雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R2a )= NR(OR2a )、-C(R2a )=N(R2a )、 -C(O)(R2a )、-C(O)2 (R2a )、-C(O)N(R2a )2 、 -NO2 、 -N(R2a )2 、 -N(R2a )C(O)(R2a )、-N(R2a )C(O)2 (R2a )、N(R2a )C(O) N(R2a )2 、N(R2a )S(O)2 (R2a )、- OR2a 、-OC(O)R2a 、-OC(O) N(R2a )2 、-SR2a 、-S(O)R2a 、- S(O)2 (R2a )、-S(O)N(R2a )2 和-S(O)2 N(R2a )2 ，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 3-7元環烷基和3-7元雜環烷基任選被一個或多個R20 取代;
每次出現的R2a 獨立地選自H或C1-C6烷基，其中每次出現的所述C1-C6烷基任選地被一個或多個R20 取代;
每次出現的R20 獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、3-7元飽和雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R20a )= NR(OR20a )、-C(R20a )= N(R20a )、 -C(O)(R20a )、-C(O)2 (R20a )、-C(O)N(R20a )2 、 -NO2 、 -N(R20a )2 、 -N(R20a )C (O)(R20a )、-N(R20a )C(O)2 (R20a )、N(R20a )C(O)N(R20a )2 、N(R20a )S(O)2 (R20a )、- OR20a 、-OC(O)R20a 、-OC(O) N(R20a )2 、-SR20a 、-S(O)R20a 、- S(O)2 (R20a )、-S(O)N(R20a )2 和-S(O)2 N(R20a )2 ，其中所述C 1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基和3-7元飽和雜環烷基在每次出現時任選地被一個或多個R25 取代;
R20a 在每次出現時獨立地選自H和C1-C6烷基、其中所述C1-C6烷基任選被R25 取代;
R25 選自鹵素和-OR25a ;
R25a 選自H和C1-C6烷基;
R選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、3-6元飽和雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R3a )= NR(OR3a )、-C(R3a )= N(R3a )、 -C(O)(R3a )、-C(O)2 (R3a )、-C(O)N(R3a )2 、 -NO2 、 -N(R3a )2 、 -N(R3a )C (O)(R3a )、-N(R3a )C(O)2 (R3a )、N(R3a )C(O) N(R3a )2 、N(R3a )S(O)2 (R3a )、-OR3a 、-OC(O)R3a 、-OC(O) N(R3a )2 、-SR3a 、-S(O)R3a 、- S(O)2 (R3a )、-S(O)N(R3a )2 和-S(O)2 N(R3a )2 ，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基和3-6元飽和的雜環烷基任選被一個或多個R30 取代;
每次出現的R3a 獨立地選自H、C1-C6烷基、3-6元環烷基和3-6元雜環烷基、其中所述C1-C6烷基、3-6元環烷基和3-6元雜環烷基在每次出現時任選地被一個或多個R30 取代;
每次出現的R30 獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基、鹵素、-CN、-C(R30a )= NR(OR30a )、-C(R30a )= N(R30a )、 -C(O)(R30a )、-C(O)2 (R30a )、-C(O)N(R30a )2 、 -NO2 、 -N(R30a )2 、 -N(R30a )C (O)(R30a )、-N(R30a )C(O)2 (R30a )、N(R30a )C(O)N(R30a )2 、N(R30a )S(O)2 (R30a )、- OR30a 、-OC(O)R30a 、-OC(O) N(R30a )2 、-SR30a 、-S(O)R30a 、- S(O)2 (R30a )、-S(O)N(R30a )2 和-S(O)2 N(R30a )2 ，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-6元環烷基、3-6元雜環烷基任選地被一個或多個R35 取代;
每次出現的R30a 獨立地選自H或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任選被一個或多個R35 取代;
每次出現的R35 獨立地選自鹵素或-OR35a ;
每次出現的R35a 獨立地選自H或C1-C6烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image583
Figure 02_image585
Figure 02_image587
PTM-52          PTM-52a             PTM-52b
Figure 02_image589
Figure 02_image591
PTM-52c                            PTM-52d
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-52、PTM-52a、PTM-52b、PTM-52c、PTM-52d、PTM-52e或PTM-52f：
環A是苯基或含有1-3個選自O、S或N雜原子的5-至6-元雜芳基，其中環A任選被進一步任選被取代的烷基取代；
環B是苯基、含有1-3個選自O、S和N的雜原子的5-至6-元雜環烷基、或含有1-3個選自O、S和N的雜原子的5-至6-元雜芳基，其中環B任選被進一步任選被取代的烷基取代，
R3 選自氫、氘、任選被烷氧基取代的烷基、氨基、N-(烷基)氨基、N，N-(二烷基)氨基、苯基、雜環烷基、雜芳基，其中所述苯基、雜環烷基和雜芳基各自獨立地任選地被一個或兩個選自烷基的基團取代，所述烷氧基任選地被三(烷基)甲矽烷基取代;
R4 選自雜芳基或芳基，其各自獨立地任選被取代，或R4 和R3 與它們所鍵合的氮一起形成任選取代的3-至7-元雜環烷基，或R4 為具有1-3個碳原子的伸烷基鏈，其任選地被一個或兩個獨立地選自烷基或環烷基的基團取代，其中每個基團任選被羥基或烷氧基取代，或R4 不存在；
R5 選自C(O)NR51 、NR52 或O或R5 不存在，條件是如果R4 不存在，則R5 不存在；
R6 是具有一個或兩個雙鍵的伸烷基或伸烯基鏈，其中伸烷基或伸烯基鏈具有2-10個碳原子，其中伸烷基或伸烯基鏈任選地被一個或兩個獨立地選自烷基或環烷基的基團取代，其中每個基團任選被羥基或烷氧基取代，並且其中伸烷基鏈中的一個或兩個碳原子任選被O、S、SO、SO2 或NR61 取代，其中伸烷基鏈中的兩個碳原子任選地通過兩個或三個碳原子的伸烷基鏈連接以形成5-至7-元環;
R7 選自NR71 或O或R7 不存在;
R51 選自氫或烷基；
R52 選自氫、氘、烷基和-C(O)OR81 ；
R61 選自氫、氘、烷基和-C(O)OR81 ；
R71 選自氫、氘、烷基和-C(O)OR81 ；
R81 為烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image593
Figure 02_image595
PTM-53                   PTM-53a
其中所述PTM-53或PTM-53a中：
R1 選自CN、C1-C6烷基或3-6元雜環烷基，其中，所述C1-C6烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個Ra 取代；
R2 選自C1-C6烷基和3-6元雜環烷基，其中，所述C1-C6烷基和3-6元雜環烷基任選被1、2或3個Rb 取代；
R3 選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C3-C6環烷基，其中，所述C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C3-C6環烷基任選被1、2或3個Rc 取代；
環A選自3-10元雜環烷基，所述3-10元雜環烷基任選被1、2或3個Rd 取代；
L1 選自O和N(R4 )；
L2 選自單鍵、CH2 和CH2 CH2 ；
R4 選自H和Me；
Ra 分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN和COOH；
Rb 分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、COOH和Me；
Rc 分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 或CN；
Rd 分別獨立地選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 或CN；
所述3-6元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自-O-、-S-、-NH-、N的雜原子或雜原子基團；
所述3-10元雜環烷基包含1、2或3個獨立選自-O-、-S-、-NH-、N、-C(O)NH-的雜原子或雜原子團；或者本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image597
PTM-54
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-54中：
m為0、1、2或3；
環A選自5-6元雜芳基；
環B選自3-7元環烷基、4-6元雜環烷基；
L選自O或NH；
R1 選自H、或選自任選被1、2或3個R取代的C1-C3烷基、C1-C3雜烷基；
R2 選自OH、NH2 、CN、鹵素、或選自任選被1、2或3個R取代的C1-C3烷基、C1-C3雜烷基、4-6元雜環烷基；
R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、甲基、乙基、CF3 ；所述C1-C3雜烷基、4-6元雜環烷基或5-6元雜環烯基之“雜”分別獨立地選自：N、O、S、NH、-C(O)NH-；上述雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自1、2、3或4；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image599
PTM-55
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-55中：
n選自1或2；
m選自 0、1、2或3；
R1 選自H、CN、OH，或選自任選被R取代的
Figure 02_image601
；
R2 選自：H、F、Cl、Br、I；
R3 選自OH、NH2 、CN、鹵素，或選自任選被1、2或3個R取代的C1-C3烷基、C1-C3雜烷基；或者，
兩個R3 與其連接的原一起，形成一個3-6元環；
L選自單鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -；
L1 選自O或NH；
環A選自4-6元雜環烷基；
R選自F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN，或選自任選被1、2或3個R’取代的C1-C3烷基或C1-C3雜烷基；R’選自：F、Cl、Br、I、OH、NH2 、CN、CF3 ；所述C1-C3雜烷基、4-6元雜環烷基之“雜”分別獨立地選
自N、O、S、NH；上述雜原子或雜原子基團的數目各自獨立地選自1、2、3或4；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image603
Figure 02_image605
PTM-56                            PTM-56a
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-56或PTM-56a中：
R1 為H；
X為O或NRa ，Ra 為H或C1-C6烷基；
Y為CRb Rc 或NRd ，其中Rb 和Rc 各自獨立為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基，且Rd 為H或C1-C6烷基；或Rb 和Ra 、鍵接到Rb 的碳原子及鍵接到Ra的氮原子一起形成C3-C10雜環烷基；或Rd 與Ra 及鍵接到Rd 和Ra 的氮原子一起形成C3-C10雜環烷基；
R2 為-CH2 CH2 Re 或NRf Rg ，其中Re 為H、鹵素、C1-C6烷基或ORh ，Rf 和Rg 各自獨立為C1-C6烷基或C3-C8環烷基，且Rh 為H或C1-C6烷基，或Rh 與Rd 、鍵接到Rh 的氧原子及鍵接到Rd 的氮原子一起為C3-C10雜環烷基；
R3 和R4 各自獨立為H、鹵素、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C3-C10雜環烷基、芳基或雜芳基；
m為1、2、3或4；且
n為1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image607
Figure 02_image609
PTM-57                        PTM-57a
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-57或PTM-57a中：
R1 為C1-C6烷基或硫代烷基；
X為O或NRa ，其中，Ra 為H或C1-C6烷基；
Y為CRb Rc 或NRd ，其中，Rb 和Rc 各自獨立為H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者Rd 為H或C1-C6烷基；其中X為NRa 而Y為CRb Rc 時，Rb 與Ra 、鍵結到Ra 的碳原子及鍵結到Ra 的氮原子一起為未經取代的C3-C10雜環烷基；或X為NRa 而Y為NRd 時，Rd 與Ra 及鍵結到Rd 和Ra 的氮原子一起為未經取代的C3-C10雜環烷基；
R2 為-CH2 CH2 Re 或NRf Rg ，其中，Re 為H、鹵素、或ORh ，且Rf 和Rg 各自獨立為未經取代的C1-C6烷基，Rh 為H或未經取代的C1-C6烷基；其中Y為NRd 、R2 為-CH2 CH2 Re 且Re 為ORh 時，Rh 與Rd 、鍵結到Rh 的氧原子及鍵結到Rd 的氮原子一起為未經取代的C3-C10雜環烷基；且
R3 為含一或兩個氮原子的未經取代的6員雜芳基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image611
PTM-58
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-58中：
R1 是5-6元單環芳香雜環烷基團、8-14元稠合多環芳香雜環烷基團、或C6-C14芳基，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：
(1)鹵素原子；
(2)任選被1至3個選自鹵素或羥基取代的C1-C6烷基；
(3)任選被1至3個鹵素取代的C6-C14芳基；
(4)5-6元單環芳香雜環烷基團、或8-14元稠合的多環芳香雜環烷基團，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：
(i)任選被C1-C6烷基單或二取代的氨基，其中，C1-C6烷基任選被1至3個選自下列的取代基取代：(a)鹵素原子，或(b)C3-C10環烷基；
(ii)鹵素原子；
(iii)C1-C6烷氧基；
(iv)氰基；
(v)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(a)疊氮基，(b)任選被C1-C6烷基單或二取代的氨基，其中，C1-C6烷基任選被1至3個選自鹵素原子和C3-C10環烷基的取代基取代，(c)羥基，(d)鹵素原子；
(vi)甲醯基；
(vii)羧基；
(viii)氨基甲醯基；
(ix)C3-C10環烷基；或
(x)3至8元單環非芳香雜環烷基團；
(5)3至8元單環的非芳香雜環烷基團、9至14元稠合的多環非芳香雜環烷基團、或7至14元螺雜環烷基團，每個任選被1至3個選自下列的取代基取代：
(i)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(a)羥基，(b)任選被C1-C6烷基單或二取代的氨基，(c)氰基，或(d)C6-14芳基；
(ii)氧代；
(iii)羥基；
(iv)氨基甲醯基；或
(v)硫代基團；
(6)C3-C10環烷基磺醯基；
(7)C1-C6烷基-羰基；
(8)5至6元單環芳香雜環磺醯基；或
(9)鹵代硫基團；
R2 是
(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-C6烷基：
(i)C1-C6烷氧基-羰基，(ii)C1-C6烷基磺醯基，(iii)氨基甲醯基，(iv)氰基，(v)任選被1至3個氧代取代的3至8元單環非芳香雜環烷基團，或(vi)鹵素原子；
(2)任選被1至3個羥基取代的C3-C10環烷基；或
(3)3至8元單環非芳香雜環烷基團；
R3 和R4 獨立地是
(1)氫原子；或
(2)任選被1至3個選自氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中，所述氨基任選被C1-C6烷基單或二取代；
R5 和R6 獨立地是
(1)氫原子；
(2)羥基；
(3)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(i)羥基；(ii)任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基：(a)任選被1至3個鹵素原子取代的C1-C6烷基；(b)任選被1至3個鹵素原子取代的C3-C10環烷基；(c)3至8元單環非芳香雜環烷基團；(d)C1-C6烷基磺醯基；(e)C1-C6烷基-羰基；或(f)C3-C10環烷基-羰基；(iii)鹵素原子；(iv)C1-C6烷基硫基；(v)C1-C6烷基伸磺醯基；或(vi)C1-C6烷基磺醯基；
(4)C1-C6烷氧基；
(5)任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基：(i)C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷基，(iii)C1-C6烷基磺醯基；
(6)3至8元單環非芳香雜環烷基團；
(7)羧基；或
(8)任選被C1-C6烷基單或二取代的氨基甲醯基；或
R5 和R6 組合，任選形成：(1)3至8元單環非芳香雜環；或(2)C3-C10環烷；
X是CR7 R8 、NR9 、O或S；
R7 和R8 獨立地是：(1)氫原子；(2)氰基；(3)任選被1至3個羥基取代的C1-C6烷基；或(4)羥基；
R7 和R8 組合，任選形成：
(1)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C3-C10環烷：(i)氧代；或(ii)羥基；
(2)任選被1至3個C7-16(芳基)烷基-取代的3至8元單環非芳香雜環；
R9 是：
(1)氫原子；
(2)任選被1至3個選自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(i)羥基；(ii)任選被1至3個C6-C14芳基取代的C1-C6烷氧基；或(iii)任選被C1-C6烷基單或二取代的氨基；
(3)C2-C6烯基；或
(4)任選被1至3個C1-C6烷氧基取代的C7-C16(芳基)烷基-；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image613
PTM-59
或其藥學上可接受的鹽；式中所述PTM-59中：
R1 是任選取代的雜芳基或C6-14芳基;
R2 、R3 、R4 、 R5 和R6 獨立地為氫或取代基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image615
Figure 02_image617
Figure 02_image619
Figure 02_image621
PTM-60           PTM-60a        PTM-60b        PTM-60c
Figure 02_image623
Figure 02_image625
Figure 02_image627
Figure 02_image629
PTM-60d        PTM-60e     PTM-60f         PTM-60g
Figure 02_image631
Figure 02_image633
Figure 02_image635
Figure 02_image637
PTM-60h          PTM-60i       PTM-60g       PTM-60k
Figure 02_image639
Figure 02_image641
Figure 02_image643
Figure 02_image645
PTM-60l          PTM-60m      PTM-60n       PTM-60o
Figure 02_image647
Figure 02_image649
Figure 02_image651
Figure 02_image653
PTM-60p          PTM-60q       PTM-60r      PTM-60s
Figure 02_image655
Figure 02_image657
Figure 02_image659
PTM-60t          PTM-60u        PTM-60v
或藥學上可接受的氧化物、藥學上可接受的溶劑化物和/或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-60、PTM-60a、PTM-60b、PTM-60c、PTM-60d、PTM-60e、PTM-60f、PTM-60g、PTM-60h、PTM-60i、 PTM-60j、 PTM-60k、 PTM-60l、PTM-60m、PTM-60n、PTM-60o、PTM-60p、PTM-60q、PTM-60r、PTM-60s、PTM-60t、PTM-60u或PTM-60v中：
環A是取代或未取代的，飽和的、不飽和的或部分不飽和的5-6元雜環烷基，條件是雜環烷基不是噻唑基;
Cy1 是5元雜芳基;
Cy2 是任選與5-或6-元雜芳基或5-至7-元雜芳基稠合的C3-12環烷基;
L1 是鍵或C1-C3伸烷基，其中一個CH2 基團任選被O或NH取代;
X是N、NR3 、O或S;
Y是CR4 或N;
當X為N時，則k為2，環A為6元雜芳基；當X為NR3 ，S或O時，則k為1，且環A是5元雜芳基;
R1 選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的3至7-元雜環烷基、取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的5至7元雜芳基、鹵素、CN、-NO2 、-OR10 、- SR10 、 -NR11 R12 、-C(O)R14 、-C(O)NR11 R12 、-NR13 C(O)R14 、-OC(O)R14 、 - C(O)2 R11 、 -NR13 C(O) NR11 R12 、 -NR13 S(O)2 R14 、 -S(O)2 NR11 R12 、 - S(O)R14 、 - S(O)2 R14 ；前提是R1 不是-NH2 ；
R2 選自H、或取代或未取代的C1-C3烷基;
R3 選自H、取代或未取代的C1-C4 烷基、取代或未取代的C2-C4 烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烯基、取代或未取代的3-至7-元雜環烷基、取代或未取代的C5-C12芳基、取代或未取代的5-至7-元雜芳基、-CN、-C(O)R6 和-C(O)NR7a R7b ;
R4 選自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的C3-C6環烯基、取代或未取代的3-7元雜環烷基、取代或未取代的C5-C12 芳基、取代或未取代的5-7元雜芳基、-OH、-OR6 、-CN、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-C(O)NR7a R7b 、COOH或鹵素;
R6 選自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的3-7元雜環烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代的或未取代的5-7元雜芳基;
R7a 和R7b 各自獨立地選自H、或取代或未取代的C1-C3烷基;或R7a 和R7b 與它們所連接的N一起形成取代或未取代的3-7元雜環烷基;
每個R8 獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素、CN或-NO2 ；
每個R9 獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C8環烷基、3-7元雜環烷基、苯基、5-7元雜芳基、鹵素、CN、-NO2 、-OR10 、-SR10 、-NR11 R12 、-C(O)R14 、-C(O)NR11 R12 、-NR13 C(O)R14 、-OC(O)R14 、 - C(O)2 R11 、 -NR13 C(O) NR11 R12 、 -NR13 S(O)2 R14 、 -S(O)2 NR11 R12 、 - S(O)R14 、 - S(O)2 R14 ;
R10 選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C8環烷基、3-7元雜環烷基，苯基和5-7元雜芳基;
R11 和R12 獨立地為H、C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-7元雜環烷基、苯基和5-7元雜芳基；或R11 和R12 與它們所連接的氮一起形成3-7元雜環烷基;
R13 選自H或C1-C4烷基;
R14 選自C1-C4烷基、C3-C8環烷基、3-7元雜環烷基、苯基或5-7元雜芳基;
m為0、1或2;且
n為0、1或2；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image661
PTM-61
及其藥學上可接受的互變異構體、鹽和立體異構體，包括其所有比率的混合物；其中所述PTM-61中：
R1 不存在或為A或Q-Het，
Z為
Figure 02_image663
，其中，X為O、S或N，Y為C或N，T為C或N，或Z表示吡啶或噠嗪；
Ra 不存在或為OR3 、CF3 、Hal、NO2 ；
Rb 不存在或選自A或COHet；
R2 表示H、Het、Q-Het、Cyc、A或OA，
Het表示4-9元單環或稠合、螺或橋連的雙環，其為飽和的、不飽和的或芳族的，其含有1-3個獨立地選自N、O、S、CO、SO或SO2 的基團成員，且其中1或2個H原子可被A、OA、COA、CN、Hal、NO2 、OR3 、SOA或SO2 A替代；
Cyc表示4-8元飽和碳環，其任選含有基團SO、SO2 、CO且任選被選自CO(NR3 )2 和COHet、OR3 、Het1、A、CH2 Het1、NH2 、NHCOA、OCH2 Cyc1、SO2 A或-SA(=NH)(=O)的基團取代一次或兩次，
Q表示具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈伸烷基，其中1-5個H原子可被獨立地選自OR3 、Hal、N(R3 )2 的基團替代，且其中1或2個CH2 基團可被獨立地選自CO、SO、SO2 和NR3 的基團替代，或者Q表示4-8元二價雜環，其為飽和的、不飽和的或芳族的，且其含有1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子；
A表示具有1-10個碳原子的直鏈或支化的烷基，其中1-7個H原子可被獨立地選自-OR3 、Hal、NHSO2 A、SO2 A、SOA、N(R3 )2 的基團替代，且其中1、2或3個不相鄰的-CH2 -基團可被獨立地選自-CO-、NR3 和/或-O-的基團替代；
Hal表示F、Cl、Br或I，
R3 表示H或C1-C6烷基，其中1個H原子可被選自OH、O-C1-C6烷基或Hal的基團替代，
Het1表示5或6元飽和單環雜環，其含有1-3個N-和/或O-原子，其任選被A單取代；
Cyc1表示具有3-7個原子的環烷基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image665
PTM-62
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-62中：
A為苯基或5-10元雜芳基，任選地被一個或多個R1 基團取代；
L選自於O或NR2 ；
G為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、4-6元雜環烷基或苯基，任選地被一個或多個R3 基團取代；
Z為苯基或5-10元雜芳基，任選地被一個或多個R4 基團取代；
每個R1 獨立地選自於C1-C6烷基、4-6元雜環烷基、羥基、鹵素、C1-C6烷基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、氨基、(C1-C6烷基)2 氨基、羧基或C1-C6烷基磺醯基；
R2 選自於氫或C1-C6烷基；
每個R3 獨立地選自於羥基、氧代、C1-C6烷基、4-6元雜環烷基、5-10元雜芳基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基醯基氨基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷基氨基醯基；
每個R4 獨立地選自於C1-C6烷基、氰基、C3-C6環烷基、4-6元雜環烷基、苯基、5-10元雜芳基、氧代、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、4-6元雜環烷基羰基或R4a R4b NC(O)-；
每個R4a 和R4b 分別獨立地選自於氫、氘、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷基氧基C1-C6烷基、4-6元雜環烷基C1-C6烷基、5-10元雜芳基C1-C6烷基或4-6元雜環烷基；
其中在R1 、R3 、R4 、R4a 和R4b 中，所述的環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基，作為獨立地基團或基團的一部分，任選地被一個或多個獨立地選自於C1-C6烷基或氧代的取代基取代；其中所述的雜環烷基和所述的雜芳基含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image667
Figure 02_image669
Figure 02_image671
PTM-63              PTM-63a             PTM-63b
或其藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-63、PTM-63a或PTM-63b：
A環為芳環或芳雜環；
n為0-4的整數；
X選自N或O；
R0 選自C1-C4烷基、雜環、-OCH3 、-CF3 、-CHF2 、-CN、-CONH2 、鹵素、-(CH2 )m -Ra 、-O-(CH2 )m -Ra ；
m為1-4的整數；
Ra 為含氮原子雜環，其中含氮原子雜環可任選被一個或多個選自鹵素、-OH、-CH3 、-OCH3 的取代基取代；
R2 和R3 獨立選自氫原子、雜環、-CH2 CH2 -N(Rb )2 ，R2 和R3 可以通過氮原子連接形成雜環，其中上述雜環可以進一步被一個或多個Rc 所取代；
Rb 選自氫原子、C1- C4烷基或乙醯基；
Rc 選自-CF3 、-CHF2 、-OH、-NH2 或甲醯基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image673
PTM-64
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-64中：
R1 代表氫、氘、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、NH(CO)R4 、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C3-C6環烷基；
R2 代表氫、氘、鹵素或NR5 R6 ；
R3 代表氫、氘、鹵素或氨基；
R4 代表C1-C8烷基、C3-C6環烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳雜環烷基；其中所述的芳雜環烷基可任選地包含一個或多個選自O、S或N的其它雜原子；其中所述的芳基或芳雜環烷基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述的取代基選自：鹵素、三氟甲基、氰基、硝基或羥基；
R5 和R6 可相同或不相同，代表氫、氘、C1-C8烷基，或R5 和R6 與跟它們連接的氮一起形成5-7元雜環烷基團，該雜環烷基團可任選地包含一個或多個選自O、S或N的其它雜原子，並且該雜環烷基團可任選地由下述相同或不同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：甲醯胺基、鹵素、羥基、硝基、氰基或氨基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image675
PTM-65
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-65中：
V為氫、氘、鹵素或者取代或非取代的C1-5直鏈或支鏈烷基，其中，取代烷基可為被一個或更多個選自羥基、鹵素、硝基或-CN的取代基取代；
X為-NHR1 ；
R1 為非取代或取代的6-10元芳基或者非取代或取代的含有一個或更多個選自N、O或S雜原子的5-10元雜芳基，其中，取代芳基或取代雜芳基可為被以下取代：非取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、或被一個或更多個選自鹵素、甲氧基和二甲胺的取代基取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、或鹵素、或氨基、或含有一個或更多個選自N、O或S雜原子的5-10元雜環烷基，或取代芳基或取代雜芳基與C3-C10環或含有一個或更多個選自N、O或S的雜原子的5-10元環稠合；
Y為-(C＝O)NHR2 、-NH(C＝O)R2 、-NH(C＝O)NHR2 ；
R2 為非取代或取代的6-10元芳基，或非取代或取代的含有一個或更多個選自N、O和S的雜原子的5-10元雜芳基，其中，取代的芳基或取代的雜芳基可為被一個或更多個選自以下的取代基取代：鹵素、-CH2 -R3 、被鹵素取代或非取代的C1 -C10直鏈或支鏈烷基、被鹵素取代或非取代的C1-2烷氧基、被鹵素取代或非取代的C6-C10環烷基、取代或非取代的含有一個或更多個選自N、O和S的雜原子的5-10元雜環烷基、非取代或取代的含有一個或更多個選自N、O和S的雜原子的5-10元雜芳基以及非取代或取代的氨基，其中，取代雜芳基、取代雜環烷基和取代氨基可為被取代或非取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基取代，其中，取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基可被二甲基氨基取代；
R3 為含有一個或更多個選自N、O和S的雜原子的5～10元雜環烷基，雜環烷基可為被一個或更多個選自甲基、乙基、二甲基氨基和鹵素的取代基取代或是非取代的；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image677
PTM-66
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-66中：
R1 和R2 各自獨立地選自：a)C1-C10烷基，其任選取代有Z1 ；b)C3-C10環烷基，其任選取代有Z1 ；c)5-10元雜芳基，其任選取代有Z1 ；d)6-10元芳基，其任選取代有Z1 ；e)4-7元單環雜環烷基，其任選取代有Z1 ；f)6-12元二環雜環烷基，其任選取代有Z1 ；或者g)-N(R12 )(R12 )、-S(O)2 R12 、-S(O)2 N(R12 )(R12 )，或者-H；
R3 和R4 各自獨立地選自：a)H、鹵素、-NO2 、-CN、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)-N(R12 )(R12 )、-N(R12 )(R12 )、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )C(O)-N(R12 )(R12 )、-S(O)2 R12 或者-S(O)2 N(R12 )(R12 )；
b)C1-C9烷基，其任選取代有Z1 ；
c)C2-C9炔基，其任選取代有Z1 ；
d)C2-C9烯基，其任選取代有Z1 ；
e)5-10元雜芳基，其任選取代有Z1 ；
f)6-10元芳基，其任選取代有Z1 ；
g)4-12元雜環烷基，其任選取代有Z1 ；或者
h)C3-C10環烷基，其任選取代有Z1 ；
R5 、R6 和R7 各自獨立地選自：a)H、鹵素、-NO2 、-CN、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)-N(R12 )(R12 )、-N(R12 )(R12 )、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 ，或者-N(R12 )S(O)2 (R12 )；
b)C1-5烷基，其任選取代有Z1 ；或者
c)環丙基、氧雜環丁烷基或者氮雜環丁烷基，其任選取代有Z1 ；
Z1 獨立地為氧代、鹵素、-NO2 、-N3 、-CN、C1-9烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-15環烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-O-R12 、-C(O)-R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)-N(R12 )(R12 )、-N(R12 )(R12 )、-N(R12 )2 (R12 )+ 、-N(R12 )C(O)-R12 、-N(R12 )C(O)O-R12 、-N(R12 )C(O)N(R12 )(R12 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-NR12 S(O)2 N(R12 )(R12 )、-NR12 S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R12 )(R12 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或者-S(O)2 N(R12 )(R12 )；
其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或者雜環烷基任選取代有Z1a ；每一Z1a 獨立地為氧代、鹵素、-NO2 、-CN、-N3 、C1-C9烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C15環烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-O-R12 、-C(O)R12 、-C(O)O-R12 、-C(O)N(R12 )(R12 )、-N(R12 )(R12 )、-N(R12 )2 (R12 )+ 、-N(R12 )-C(O)R12 、-N(R12 )C(O)O(R12 )、-N(R12 )C(O)N(R12 )(R12 )、-N(R12 )S(O)2 (R12 )、-N(R12 )S(O)2 -N(R12 )(R12 )、-N(R12 )S(O)2 O(R12 )、-OC(O)R12 、-OC(O)OR12 、-OC(O)-N(R12 )(R12 )、-Si(R12 )3 、-S-R12 、-S(O)R12 、-S(O)(NH)R12 、-S(O)2 R12 或者-S(O)2 N(R12 )(R12 )；
其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基或者雜環烷基任選取代有Z1b ；
每一R12 獨立地為H、C1-C9烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C15環烷基、芳基、雜芳基或者雜環烷基；
其中任何烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或者雜環烷基任選取代有Z1a ；每一Z1b 獨立地為氧代、羥基、鹵素、-NO2 、-N3 、-CN、C1-C9烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C15環烷基、C1-C8鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-O(C1-C9烷基)、-O(C2-C6烯基)、-O(C2-C6炔基)、-O(C3-C15環烷基)、-O(C1-C8鹵代烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環烷基)、-NH2 、-NH(C1-C9烷基)、-NH(C2-C6烯基)、-NH(C2-C6炔基)、-NH(C3-C15環烷基)、-NH(C1-C8鹵代烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環烷基)、-N(C1-9烷基)2 、-N(C3-C15環烷基)2 、-N(C2-C6烯基)2 、-N(C2-C6炔基)2 、-N(C3-C15環烷基)2 、-N(C1-C8鹵代烷基)2 、-N(芳基)2 、-N(雜芳基)2 、-N(雜環烷基)2 、-N(C1-C9烷基)(C3-C15環烷基)、-N(C1-C9烷基)(C2-C6烯基)、-N(C1-C9烷基)(C2-C6炔基)、-N(C1-C9烷基)(C3-15環烷基)、-N(C1-C9烷基)(C1-C8鹵代烷基)、-N(C1-C9烷基)(芳基)、-N(C1-C9烷基)(雜芳基)、-N(C1-C9烷基)(雜環烷基)、-C(O)(C1-C9烷基)、-C(O)(C2-C6烯基)、-C(O)(C2-C6炔基)、-C(O)(C3-C15環烷基)、-C(O)(C1-C8鹵代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)(雜環烷基)、-C(O)O(C1-C9烷基)、-C(O)O(C2-C6烯基)、-C(O)O(C2-C6炔基)、-C(O)O(C3-C15環烷基)、-C(O)O(C1-C8鹵代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)O(雜環烷基)、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-C9烷基)、-C(O)NH(C2-C6烯基)、-C(O)NH(C2-C6炔基)、-C(O)NH(C3-C15環烷基)、-C(O)NH(C1-C8鹵代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)NH(雜環烷基)、-C(O)N(C1-C9烷基)2 、-C(O)N(C3-C15環烷基)2 、-C(O)N(C2-C6烯基)2 、-C(O)N(C2-C6炔基)2 、-C(O)N(C3-C15環烷基)2 、-C(O)N(C1-C8鹵代烷基)2 、-C(O)N(芳基)2 、-C(O)N(雜芳基)2 、-C(O)N(雜環烷基)2 、-NHC(O)(C1-C9烷基)、-NHC(O)(C2-C6烯基)、-NHC(O)(C2-C6炔基)、-NHC(O)(C3-C15環烷基)、-NHC(O)(C1-C8鹵代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環烷基)、-NHC(O)O(C1-C9烷基)、-NHC(O)O(C2-C6烯基)、-NHC(O)O(C2-C6炔基)、-NHC(O)O(C3-15環烷基)、-NHC(O)O(C1-C8鹵代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環烷基)、-NHC(O)NH(C1-C9烷基)、-NHC(O)NH(C2-C6烯基)、-NHC(O)NH(C2-C6炔基)、-NHC(O)NH(C3-C15環烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8鹵代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHC(O)NH(雜環烷基)、-SH、-S(C1- C9烷基)、-S(C2-C6烯基)、-S(C2-C6炔基)、-S(C3-C15環烷基)、-S(C1-C8鹵代烷基)、-S(芳基)、-S(雜芳基)、-S(雜環烷基)、-NHS(O)(C1-C9烷基)、-N(C1-C9烷基)(S(O)(C1-C9烷基)、-S(O)N(C1-C9烷基)2 、-S(O)(C1-C9烷基)、-S(O)(NH)(C1-C9烷基)、-S(O)(C2-C6烯基)、-S(O)(C2-C6炔基)、-S(O)(C3-C15環烷基)、-S(O)(C1-C8鹵代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O)(雜環烷基)、-S(O)2 (C1-C9烷基)、-S(O)2 (C2-C6烯基)、-S(O)2 (C2-C6炔基)、-S(O)2 (C3-C15環烷基)、-S(O)2 (C1-C8鹵代烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環烷基)、-S(O)2 NH(C1-C9烷基)，或者-S(O)2 N(C1-C9烷基)2 ；
其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳基或者雜環烷基任選取代有一個或者多個鹵素、C1-C9烷基、C1-C8鹵代烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-C9烷基)、-NH(C3-C15環烷基)、-NH(C1-C8鹵代烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(雜環烷基)、-N(C1-C9烷基)2 、-N(C3-C15環烷基)2 、-NHC(O)(C3-C15環烷基)、-NHC(O)(C1-C8鹵代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)(雜環烷基)、-NHC(O)O(C1-C9烷基)、-NHC(O)O(C2-C6炔基)、-NHC(O)O(C3-C15環烷基)、-NHC(O)O(C1-C8鹵代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)O(雜環烷基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-C9烷基)、S(O)2 (C1-C9烷基)、-S(O)2 (C3-C15環烷基)、-S(O)2 (C1-C8鹵代烷基)、-S(O)2 (芳基)、-S(O)2 (雜芳基)、-S(O)2 (雜環烷基)、-S(O)2 NH(C1-C9烷基)、-S(O)2 N(C1-C9烷基)2 、-O(C3-C15環烷基)、-O(C1-C8鹵代烷基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-O(雜環烷基)，或者-O(C1-C9烷基)；條件是：當R1 為C3烷基，R2 為F或羥基取代的C5烷基，R3 、R5 、R6 、R7 為H，且R4 為CN時，R1 有Z1 取代；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image679
Figure 02_image681
PTM-67                        PTM-67a
Figure 02_image683
Figure 02_image685
PTM-67b                       PTM-67c
其中所述PTM-67、PTM-67a、PTM-67b或PTM-67c中：
環A為單環雜芳基；
R1 為氫或任選被1-3個R10 取代的單環或雙環雜芳基；
R2 為氫、氘、R0 、氰基、
Figure 02_image687
、
Figure 02_image689
、
Figure 02_image691
、鹵代烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR0 、-C(O)NH-R0 -OH、-C(O)NH-R0 -N(烷基)1-2 、-C(O)NH-R00 -OR0 、-C(O)N(R0 )2 、-C(O)NH-環烷基、-C(O)NH-雜環烷基、-C(O)NH-(任選被R0 取代的吡唑基)、-C(O)-R0 、-C(O)-環烷基、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH-R0 、-S(O)2 NH-環烷基、-R0 -NH2 、-R00 -OH、-R00 -OR0 、-R00 -(嗎啉-4-基)苯基、苯基、噁二唑基或者任選被R0 取代的四唑基，所述噁二唑任選被R0 、R00 -OH或者R0 -OR0 取代；
R3 為氫、氘、R0 、鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-C(O)N(R0 )2 、-R00 -環烷基、-R00 -雜環烷基、-R00 -苯基、-R00 -OH、-R00 -OR0 ，所述環烷基、雜環烷基、苯基和吡啶基任選被R0 、鹵素、-C(O)-OR0 、-C(O)-R0 、-OH、-OR0 、-S(O)2 -R、-O-鹵代烷基、-OR00 -(嗎啉-4-基)、-R0 -OH、-R00 -OR、嗎啉-4-基或者-R00 -(嗎啉-4-基)取代；
R10 為氫、氘、R0 、鹵素、氰基、鹵代烷基、環烷基、-OR0 、任選取代的氨基、-O-鹵代烷基、-R0 -OH、-R00 -OR0 或者任選被氨基取代的-R00 ;
R0 為烷基；
R00 為烷基或烯烴基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image693
PTM-68
其中所述PTM-68中：
Z1 為無、取代或未取代的C1-C6伸烷基、取代或未取代的C3-C6伸環烷基、取代或未取代的C2-C6伸烯基、或取代或未取代的C2-C6伸炔基；
Z2 為羰基、
Figure 02_image695
、
Figure 02_image697
；
R1 為
Figure 02_image699
、
Figure 02_image701
或
Figure 02_image703
；
各個R2 和各個R3 各自獨立地為無、取代或未取代的C1-C10烷基、取代的C3-C10環烷基、鹵素、取代或未取代的C1-C10鹵代烷基、取代或未取代的C1-C12羥基烷基、取代或未取代的C1 -C12 巰基烷基、取代或未取代的C3-C12羥基環烷基、取代或未取代的C3-C12巰基環烷基、氰基、硝基、取代或未取代的3-12元雜環烷基、-A-R10 、或-N(R11 )R12 ；
R4 為取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元雜芳基；
R5 為取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10環烷基；
R6 為取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10環烷基；
R7 為氫、氘、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10環烷基、或R13 -C(O)-；
R8 和R9 各自獨立地為取代或未取代的C1-C10烷基、或R8 和R9 和它們共同相連的S原子一起形成3-12元雜烷環；
R10 為氫、氘、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8環烷基、取代或未取代的3-12元雜環烷基、或-R14 -R15 ；
R11 和R12 各自獨立地為氫、氘、取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C8環烷基；
R13 為取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10環烷基；
R14 為取代或未取代的C1-C6伸烷基；
R15 為取代或未取代的C3-C12環烷基、或取代或未取代的C3-C12雜環烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基團上的一個或多個(優選為1、2、3或4個)氫原子被選自下組的取代基所取代：C2-C8醯基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羥基、巰基、氨基、硝基、鹵素、3-12元雜環烷基、氰基、C1-C10鹵代烷基、C3-C8鹵代環烷基、C2-C4酯基、C2-C4醯胺基、C1-C4羧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C12芳基、5-12元雜芳基、-N(R16 )R17 ；
R16 和R17 各自獨立地氫、氘、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或3-10元雜環烷基；
所述的雜環烷基、雜芳基和雜烷環各自獨立地具有1-3個(優選為1、2或3個)選自N、O和S的雜原子；
A為S或O；
a為0、或1
b為0、1、2或3；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image705
Figure 02_image707
Figure 02_image709
Figure 02_image711
PTM-69            PTM-69a         PTM-69b      PTM-69c
Figure 02_image713
Figure 02_image715
Figure 02_image717
Figure 02_image719
PTM-69d           PTM-69e        PTM-69f         PTM-69g
Figure 02_image721
Figure 02_image723
PTM-69h           PTM-69i
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-69、PTM-69a、PTM-69b、PTM-69c、PTM-69d、PTM-69e、PTM-69f、PTM-69g、PTM-69h、PTM-69i中：
X和X'各自獨立地是CR8 、N或-N+ -O- ；Y獨立地是N、-N+-O- 或CR8' ；條件是，X、X'或Y中至少一個既不是N，也不是-N+ -O- ，且X、X'或Y中的至多一個是-N+ -O- ；
R1 是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-(CR3a R3b )m -(3-7元環烷基)、具有1-3個雜原子的-(CR3a R3b )m - (3至7元雜環烷基)、具有1-3個雜原子的-(CR3a R3b )m -(5至10元雜芳基)、或-(CR3a R3b )m -C6-C12芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基任選地被一個至五個選自鹵素、氘、-OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或-C1-C6烷氧基的取代基取代；
R2 是-(CR3a R3b )m -(3至10元環烷基)、具有1-3個雜原子的-(CR3a R3b )m - (3至10元雜環烷基)、具有1-3個雜原子的-(CR3a R3b )m - (5至10元雜芳基)、或-(CR3a R3b )m -C6-C12芳基；其中，所述環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基任選地被1-5個R4 取代；其中，如果所述雜環烷基和雜芳基上的雜原子是N，則所述N任選被R4' 取代；或R2 是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被NH2 、OH或氰基取代；
R3a 和R3b 在每次出現時獨立地是氫或C1-C3烷基；
R4 在每次出現時獨立地是鍵、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、氧代、-OR5 、-SR5 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-NR11a R11b 、-C(O)R10 、-(CR3a R3b )n -(3至7元環烷基)、具有1-3個雜原子的-(CR3a R3b )n -(4至10元雜環烷基)、具有1-3個雜原子的-(CR3a R3b )n - (5至10元雜芳基)或-(CR3a R3b )n -C6-C12芳基；其中，所述烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基各自任選和獨立地被1-5個選自氘、鹵素、OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或-C1-C6烷氧基的取代基取代；或兩個R4 與它們連接的碳原子一起形成3至6元環烷基或4至6元雜環烷基，其中，所述環烷基或雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；其中所述烷基或烷氧基任選被選自鹵素、氘、OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、或氰基的取代基取代；其中，如果所述雜環烷基上的雜原子是N，則所述N任選被R4' 取代；
R4' 獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、-C(O)R10 、-S(O)2 R9 、-(CR3a R3b )n - (3至7元環烷基)、-(CR3a R3b )n -(4至10元雜環烷基)或C(O)(CH2 )t CN；其中，所述烷基、烯基、環烷基或雜環烷基各自任選和獨立地被1-5個選自氘、鹵素、OH、氰基或C1-C6烷氧基的取代基取代；或R4 和R4' 與它們相連接的相應的原子一起形成3至6元環烷基或4至6元雜環烷基，其中，所述環烷基或雜環烷基任選被1-3個選自鹵素、氘、OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，其中，所述烷基或烷氧基任選被鹵素、氘、OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、或氰基取代；
R4a 和R4b 各自獨立地是氫、氘、氘、F、OH、-OR5 、甲基、乙基、乙烯基、環丙基或丙基，任選被1-5個氘、氟、甲氧基或OH取代；
R4c 和R4d 在每次出現時獨立地為鹵素、OH、氘、C1-C6烷基、C2-6烯基、-OR5 、-(CR3a R3b )n -(3至6元環烷基)、-(CR3a R3b )n -(4至6元雜環烷基)、NH2 ，其中，所述烷基、環烷基、雜環烷基各自任選和獨立地被1-5個選氘、鹵素、OH、氰基或C1-C6烷氧基的取代基取代；或者R4c 和R4d 與它們連接的碳原子一起形成4-7元雜環烷基或3-7元環烷基，其中，所述雜環烷基和環烷基各自獨立地任你的被1-3個氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；或
R4c 和R4a 與他們連接的原子一起形成4-7元雜環烷基或3-7元環烷基，其中，所述雜環烷基和環烷基各自獨立地任你的被1-3個氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；
R5 獨立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被鹵素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NR11a R11b 、氰基、C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代；或兩個R5 與它們連接的氧原子一起形成5或6元雜環烷基；
R6 是氫、氘、-C(O)NHR7 、CO2 R7 或氰基；
R7 是氫或C1-C6烷基；
R8 各自獨立地是氫、氘、鹵素、氰基、OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、3至10元雜環烷基或5至6元雜芳基或芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基任選被1-3個鹵素、C3-C6環烷基、含有1個或2個N雜原子的C3-C6雜環烷基、OR5 、-SR5 、-NR11a R11b 、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R10 或氧代取代；
R8' 是氫、氘、氘、鹵素、氰基、OR5 、-SR5 、或-NR11a R11b 、；
R9 是-(CR3a R3b )p -(C1-C3烷基)、-(CR3a R3b )p -(4至6元環烷基)、-(CR3a R3b )p -(4至6元雜環烷基)或-(CR3a R3b )p -(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、環烷基、雜環烷基或芳基各自任選被氟或C1-C3烷基取代；
R10 是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氘、鹵素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；
R11a 和R11b 各自獨立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；如果是C2-6烷基，則所述烷基任選被氘、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素或OH取代；
m獨立地是0、1、2或3；
n獨立地是0、1、2或3；
p獨立地是0或1；和
t是1、2或3;或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image725
Figure 02_image727
PTM-70               PTM-70a
Figure 02_image729
Figure 02_image731
PTM-70b              PTM-70c
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-70、PTM-70a、PTM-70b或PTM-70c中：
X1 和X3 各自獨立地為CH或N；X2 為CR2 或N；條件為X1 、X2 或X3 中的一個並且不多於一個為N；
A為O、N或S;
Y為N、CH2 或O;
環Z為芳基、雜芳基或雜環烷基；
R1 每次出現時，獨立地為鹵素、任選取代的雜環烷基或任選取代的雜芳基；所述取代基為烷基、烷氧基、氨基烷基、鹵素、羥基、羥基烷基或-NRa Rb ；
R2 為氫、氘、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環烷基、任選取代的雜芳基或-NRa Rb ；其中取代基為烷基、氨基、鹵素或羥基；
R3 在每次出現時為烷基或羥基；
Ra 和Rb 獨立地為氫、氘、烷基、醯基、雜芳基或雜環烷基；
m和n各自獨立地為0、1或2；
p為0或1；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image733
PTM-71
其中所述PTM-71中：
環A為6-10元芳基或5-10元雜芳基；
Rd 各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜芳基任選地被1個或多個選自鹵素、羥基、氨基的基團取代；
n為1、2、3或者4；
Re 為氫或者C1-C6烷基；
Rc 為氫、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、-O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元雜芳基)、-N(C1-C6烷基)2 、-NH(C3-C8環烷基)、-NH(C3-C8雜環烷基)、- NH(6-10元芳基)、-NH(5-10元雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、C6-C10芳基、或5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、-O-(C1-C6烷基)、氰基的基團取代；
Rb 為氫、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(C3-C8雜環烷基)、-O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元雜芳基)、-N(C1-C6烷基)1-2 、-NH(C3-C8環烷基)、-NH (C3-C8雜環烷基)、-NH(6-10元芳基)、-NH(5-10元雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、C6-C10芳基、或5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基的基團取代；
Ra 為氫、氘、3-8元雜環烷基、C3-C8環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、C1-C6烷基、
Figure 02_image735
、
Figure 02_image737
、或
Figure 02_image739
；所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、S(O)1-2 (C1-C6烷基)、S(O)1-2 (C3-C6環烷基)、未取代的或單或多鹵素取代的C3-C6環烷基、具有4-6個環原子的未取代的或被單或二甲基取代的含有選自O、S、SO、SO2 雜原子或雜基的單環飽和雜環烷基取代基取代；所述環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代；其中＊代表基團連接至分子其餘部分的鍵合位元點；或者
Figure 02_image741
PTM-72
或其立體異構體或藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-72中：
R1 為：(a) 經0-4個R1a 取代C2-C3羥基烷基，其中所述R1a 選自F、Cl、-OH、-CHF2 、-CN、-CF3 、-OCH3 及環丙基；
(b) 經-O(C1-C3)烷基及0-4個R1a 取代的C1-C3烷基，其中所述R1a 選自F、Cl、-OH、-CHF2 、-CN、-CF3 及環丙基；
(c) 經0-7個R1a 取代的C4-C8烷基，其中所述R1a 選自F、Cl、-OH、-CHF2 、-CN、-CF3 、-OCH3 、環丙基或-OP(O)(OH)2 ；
(d) -(CH2 )2-4 NHC(O)(C1-C6烷基)、-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)(C1-C6烷基)、-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O) O(C1-C6烷基)、-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)(CH2 )0-1 NH(C1-C6烷基)或-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)(CH2 )0-1 N(C1-C6烷基)2 、-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)(CH2 )0-1 (C3-C6環烷基)、-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)(CH2 )0-1 (C3-C6氟環烷基)、-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)(C1-C6羥基烷基)、-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)N(C1-C6烷基)(苯基)或-(CH2 )2 CH(CH3 )NHC(O)(CH2 )0-1 R，其中R為苯基、嗎啉基、吡咯烷基、三唑基、或四氫吡喃基；
(e) 經0-2個獨立地選自以下取代基取代的環己基、環戊基、環丙基或環丁基：-OH、-OCH3 、氧代、-NH2 、硝基、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C6羥基烷基)、-C(O)NH(C3-C6環烷基)、-C(O)NH(C3-C6氟環烷基)、-C(O)NH(C3-C6氰基環烷基)、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)(吡啶基)、-NHC(O)(嗎啉基)、-NHC(O)(羥基雙環[2.2.2]庚基)、-NHC(O)NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C3烷基)、-NHS(O)2 CH3 、-NHS(O)2 NH2 、-NHS(O)2 (C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基、或經-OH、環丙基取代的C1-C3烷基；
(f)  -(CH2 )2 苯基，其中所述苯基經-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-S(O)2 NH2 取代；
(g) 任選經-C(O)(C1-C3烷基)取代的哌啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基、哌嗪基；或
(h)
Figure 02_image743
Figure 02_image745
Figure 02_image747
；
R2 為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、三唑基、苯並噁唑基、吡唑並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並噻唑基、噻唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基、喹啉基、噌啉基、喹唑林基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、1，6-二氮雜萘基、吡啶並吡嗪基或吡啶並嘧啶基，且各自獨立地被0-2個獨立地選自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-C3烷基、-CH2 C(O)OCH3 、-O(C1-C3烷基)、-NH2 、-NH(C1-C3烷基)、-NH(環丙基)、-C(O)NH2 、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NH(四氫吡喃基)、羥基吡咯烷基、氧代、-O(哌啶基)或吡啶基；
R3為：(a) 經0-4個獨立地選自以下的取代基取代的C1-C6烷基：F、-CH3 、-CF3 、苯基、四氫呋喃基、嗎啉基或C3-C6環烷基；
(b) 經0-3個選自F、苯基、氟苯基、二氟苯基或二氯苯基取代的C1-C6羥基烷基；
(c) 經0-2個獨立地選自以下取代基取代的-(CH2 )0-2 (C3-C7環烷基)：F、Cl、-OH、C1-C3羥基烷基、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF3 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(C1-C3烷基）、-C(O)NH(C1-C3氟烷基)、-C(O)NH(C1-C3羥基烷基)、-C(O)NH(C3-C5環烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2 、-S(O)2 CH3 、-CF2 H、-NH2 、-C(O)CH2 CH3 或吡唑基；
(d) 氧雜環丁烷基、四氫吡喃基或氟四氫吡喃基；
(e) 經0-2個選自C1-C3羥基烷基取代的噻唑基；
(f) 經0-2個獨立地選自一下取代基取代的苯基：-OH、-CN、-O(C1-C3烷基)、C1-C3羥基烷基、-C(O)NH2 、-S(O)2 NH2 、-NHS(O)2 (C1-C3烷基)、吡唑基、咪唑基、或甲基四唑基；或
(g)
Figure 02_image749
Figure 02_image751
Figure 02_image753
Figure 02_image755
Figure 02_image757
Figure 02_image759
、
Figure 02_image761
、
Figure 02_image763
；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image765
PTM-73
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-73中：
HET為選自以下的雜芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯並[2，3-b]吡啶基、吡咯並[2，3-b]嘧啶基、吡唑並[3，4-b]吡啶基、吡唑並[3，4-b]嘧啶基、2，3-二氫-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶基、咪唑並[4，5-b]吡啶基或者嘌呤基，其中該雜芳基任選地經Ra 或Rb 取代；
Ra 為氫、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、-NH2 、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2 、-NH(C1-C4羥基烷基)、-NH(C1-C4氟烷基)、-NH(C1-C6羥基-氟烷基)、-C(O)NH2 、-CH2 NHC(O)(C1-C6烷基)、-CH2 NHC(O)(C1-C6羥基烷基)、-CH2 NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-CH2 NHC(O)NHCH2 (苯基)、-CH2 NHC(O)N(C1-C4烷基)2 、-CH2 NHC(O)O(C1-C4烷基)、-CH2 NHC(O)(C3-C6環烷基)、-CH2 NHC(O)(四氫呋喃基)、-CH2NHC(O)CH2 (C3-C6環烷基)、-CH2 NHC(O)CH2 (四氫吡喃基)、-CH2 NHC(O)CH2 (苯基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、吡咯烷基、羥基吡咯基或噠嗪基；
Rb 為氫或-NH2 ；
R1 為：(i) C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C8羥基-氟烷基、-(C1-C6伸烷基)O(C1-C4烷基)、-(C1-C6伸烷基)O(C1-C4氟烷基)、-(C1-C6氟代伸烷基)O(C1-C4烷基)、-(C1-C6氟代伸烷基)O(C1-C4氘代烷基)、-(C1-C6氟代伸烷基)O(C1-C4氟烷基)、-(C1-C6氟代伸烷基)C(C3-C6環烷基)2(OH)、-(C1-C4伸烷基)NHC(O)(C1-C4伸烷基)OC(O)(C1-C3烷基)、-(C1-C6伸烷基)NHS(O)2 (C1-C4烷基)、-(C1-C6伸烷基)P(O)(C1-C4烷氧基)2 、-(C1-C6氟代伸烷基)NH(C1-C4烷基)、-(C1-C6伸烷基)C(O)NH(C1-C4烷基)、-(C1-C6氟代伸烷基)C(O)NH(C1-C4烷基)、-(C1-C6氟代伸烷基)C(O)NH(C1-C4羥基烷基)或-(C1-C6氟代伸烷基)OP(O)(OH)2 ；
(ii) -(C1-C3伸烷基)Rx 、-(C1-C3氟代伸烷基)Rx 、-(C1-C3伸烷基)C(O)Rx 、-(C1-C3伸烷基)C(O)NHRx 、-(C1-C3氟代伸烷基)C(O)NHRx 、或者-CH2 CF=(四氫吡喃基)，其中Rx 選自以下的環狀基團：C3-C6環烷基、四唑基、1，1-二氧化四氫噻吩基、1，1-二氧化硫嗎啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧雜環丁烷、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡啶基、咪唑基、嗎啉基、苯基及三嗪基，其中每個環狀基團任選地被0-3個獨立地選自以下的取代基取代：F、-OH、-CH3 、-(CH2 )2 OH、-OCH3 、-C(O)CH2 CN、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 NH2 、-NHC(O)CH3 、-N(S(O)2 CH3 )2 、-CH2 CH2 (乙醯氨基苯基)、-CH2 CH2 (甲氧基苯基)、-CH2 CH2 (氨磺醯基苯基)、氧雜環丁烷、苯基或嗎啉基；
(iii) C3-C6環烷基或C4-C6環烯基，其各自經0-3個獨立地選自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、S(C1-C3烷基)、硝基、S(O)2 (C1-C3烷基)、C1-C4羥基烷基、-C(C1-C3烷基)(OH)(C3-C6環烷基)、-CH2 C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C4羥基烷基)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3氘代烷基)、-C(O)NH(C3-C6環烷基)、-NHC(O)O(C1-C3烷基)、-NHS(O)2 (C1-C3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基或噻唑基；
(iv) 四氫呋喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自經0-1個選自以下的取代基取代：-OH、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C3烷氧基、-C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)2 (C1-C4烷基)、-S(O)2 NH(C1-C4烷基)、- NH(C1-C3烷基)、-O(C1-C3伸烷基)N(C1-C3烷基)2 、-CH2 (嗎啉基)、氮雜環丁烷、四氫吡喃基、嗎啉基、氧雜環丁烷、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺醯基氮雜環丁烷、或-C(O)(甲基磺醯基氮雜環丁烷)；或
(v) 吡咯並[2，3-c]吡啶基、二環[2.2.1]庚-1-醇、四氫苯並[d]噻唑-2-胺或1，3-二氮雜螺[4.5]癸-2,4-二酮；且
R2 為：(i) C1-C7烷基或C2-6烯基，其各自獨立地經0-3個獨立地選自F、-OH或-CN的取代基取代；-(C1-C4伸烷基)O(C1-C4烷基)、-(C1-C4伸烷基)O(C1-C4氟代烷基)、-(C1-C6伸烷基)NH2 、-(C1-C6伸烷基)S(O)2 (C1-C3烷基)、-(C1-C6氟代伸烷基)NH(C1-C3烷基)、或-(C1-C6伸烷基)NHC(O)(C1-C4氟代烷基)；
（ii）-(C1-C4伸烷基)Ry ，其中Ry 為C3-C6烷基、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、噁唑基、吡啶基、四氫吡喃基，其各自獨立地經0-3個選自以下的取代基取代：F、-OH、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、- C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)( C1-C3氟代烷基)、- C(O)(C1-C3氰基烷基)、- C(O)O(C1-C3烷基)、- C(O)NH2 、- C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH2 、-NH(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3氟代烷基)、-NH(氧雜環丁烷)、-NHC(O) (C1-C3烷基)、-NHC(O) (C1-C3氟代烷基)、-NHC(O) (C3-C6環烷基)、-NHC(O) (氟苯基)、-S(O)2 (C1-C3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基、或甲氧基嘧啶基；
(iv) 金剛烷基、羥基金剛烷基、苯並[d]咪唑基、苯並[d]噁唑基、苯並[d]三唑基、苯並[d]噻唑基、二環[1.1.1]戊基或羥基-二環[2.2.1]庚基；或
（v）苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自獨立地經0-2個選自以下的取代基取代：F、-Cl、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氟代烷基、C1-氰基烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷基、 -(C1-C3伸烷基)O(C1-C3烷基)、- (C1-C3伸烷基)O( C1-C3氟代烷基)、- C(O)NH2 、- C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O) S(O)2 (C1-C3烷基)、- S(O)2 NH2 、-S(O)2 (C1-C3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、或四氫吡喃基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image767
PTM-74
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-74為：
環A是芳基或雜環烷基；
R1 是H、烷基、或雜烷基；
R2 是H、烷基、雜烷基、或雜環烷基；
每個Z1 、Z2 、Z3 和Z4 獨立地是N或CR3 ，其中Z1 、Z2 、Z3 和Z4 中至少一個是N；
R4 是鹵素、雜環烷基、芳基、-O-芳基、或-NH-芳基；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image769
PTM-75
或藥學上可接受的鹽，其中所述PTM-75中：
Figure 02_image771
是C3–C10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；
每個Ra 獨立地是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或者–N(R)2 ；
Rb 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R或者-N(R)2 ；或者Rb 不存在；
環X是C3–C10芳基；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；稠合的C3–10芳基；稠合的5-10元飽和或部分不飽和碳環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的稠合的5-10元雜環；或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的稠合的5-10元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；
R1 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R，或者–N(R)2 ；
R2 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R，或者-N(R)2 ；R3 是-R或-鹵代烷基；
R4 是-R、鹵素、-鹵代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2 、-SO2 R、-SOR、-C(O)R、-CO2 R、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2 、-NRSO2 R、或者-N(R)2 ；
每個R獨立地是氫、氘、C1–6 脂族基團、C3-C10芳基、3-8元飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環、或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；或者
在同一個原子上的兩個R基團與它們所連接的原子一起形成C3-C10芳基，3-8元飽和或部分不飽和碳環，具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元雜環，或者具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環雜芳環；上述每個基團任選經取代；以及
p是0、1、2、3、4或者5；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image773
PTM-76
或其立體異構體、互變異構體、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述PTM-76中：
Y選自於O、S、SO、SO2 或NR1 ；
Z選自於S、O或NR2 ；
A為取代或未取代的芳基或雜芳基；
B為環烷基，所述環烷基任選地被一個或多個R3 基團取代；
R1 選自於氫或烷基；
R2 選自於氫、氘、烷基、羥基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基醯基烷基、烷基氨基醯基烷基、二烷基氨基醯基烷基、(雜環烷基)烷基-、(芳基)烷基-或(雜芳基)烷基-；
每個R3 獨立地選自於烷基、雜環烷基、鹵素、羥基、R3a R3b N-、羧基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、雜環烷基氧基、(雜環烷基)烷基-氧基、羥基烷基氧基或R3a R3b NC(O)-，其中所述的雜環烷基在每次出現時任選地被一個或多個選自於鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；
每個R3a 和R3b 分別獨立地選自於氫、氘、烷基、環烷基、羥基烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中所述的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個選自於鹵素、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；或者
本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image775
Figure 02_image777
Figure 02_image779
Figure 02_image781
PTM-77        PTM-77a        PTM-77b      PTM-77c
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Figure 02_image785
Figure 02_image787
PTM-77d         PTM-77e         PTM-77f
Figure 02_image789
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Figure 02_image793
PTM-77g             PTM-77h            PTM-77i
或其立體異構體、互變異構體、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述PTM-77、PTM-77a、PTM-77b、PTM-77c、PTM-77d、PTM-77e、PTM-77f、PTM-77g、PTM-77h或PTM-77i中：
R1 選自H、(C1-C8)烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基(C1-C8)烷基、雜環烷基(C1-C8)烷基、6-10元芳基、芳基(C1-C8)烷基、雜芳基（C1-C8）烷基或雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被取代；
R2 選自(C1-C8)烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、6-10元芳基、或雜芳基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被取代；
R5 、R6 、R7 和R8 各自獨立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、CN、CO2 R'、CONR'R''、NR'R''、NO2 、OR'、SR'、C(O)R'、OC(O)R'、N(R'')C(O)R'、N(R'')CO2 R'、N(R'')C(O)NR'R''、S(O)m NR'R''、S(O)m R和N(R'')S(O)m R'，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被取代，其中下標m是1或2的整數；
R9 、R10 、R11 、R12 和R13 各自獨立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、雜芳基、CN、CO2 R'、CONR'R''、NR'R''、NO2 、OR'、SR'、C(O)R'、OC(O)R'、N(R'')C(O)R'、N(R'')CO2 R'、N(R'')C(O)NR'R''、S(O)m NR'R''、S(O)m R和N(R'')S(O)m R'，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被取代；其中下標m是1或2的整數；
X選自H、OR'、NR'R''、OC(O)R'、CO2 R'、CONR'R''、OCONR'R''、N(R'')C(O)R'、C(O)R'、N(R'')CO2 R'、N(R'')C(O)NR'R'';
Y為C(O)、S(O)、S(O)2 、-CH2-;
R'和R''各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基，所述烷基、環烷基、芳基、雜芳基任選被取代；或者
R'和R''與其相連接的N原子一起形成5元、6元或7元環。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image725
Figure 02_image727
PTM-70                    PTM-70a
Figure 02_image729
Figure 02_image731
PTM-70b                   PTM-70c
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-70、PTM-70a、PTM-70b或PTM-70c中：
X1 和X3 各自獨立地為CH或N；X2 為CR2 或N；條件為X1 、X2 或X3 中的一個並且不多於一個為N；
A為O、或S;
Y為N、CH2 或O;
環Z為6-10元芳基、5-6元雜芳基或3-8元雜環烷基；
R1 每次出現時，獨立地為鹵素、任選取代的吡啶基、任選取代的吡唑基、任選取代的吡咯烷基或任選取代的哌啶基；所述取代基為烷基、烷氧基、氨基烷基、鹵素、羥基、羥基烷基或-NRa Rb ；
R2 為氫、氘、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的氮雜環丁烷基、任選取代的吡唑基、任選取代的呋喃基、任選取代的氮雜二環[3.2.1]辛烷基或環丙基；其中取代基為烷基、氨基、鹵素或羥基；
R3 在每次出現時為烷基或羥基；
Ra 和Rb 獨立地為氫、氘、烷基、醯基、雜芳基或雜環烷基；
m和n各自獨立地為0、1或2；
p為0或1。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM選自
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或
Figure 02_image1063
。 優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image875
。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠA化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1066
ⅠA
其中所述X1 、X2 、X3 、A、Y、p、R1 、R3 、m、Z、n如PTM-70中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠA-1化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1068
ⅠA-1
其中所述A、Y、p、R1 、R2 、R3 、m、n如PTM-70a中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠA-2化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1070
ⅠA-2
其中所述A、Y、R1 、R2 、n如PTM-70b中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠA-3化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1072
ⅠA-3
其中：所述A、Y、R1 、R2 、n如PTM-70c中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image721
Figure 02_image723
PTM-69h              PTM-69i
或其藥學上可接受的鹽；其中所述PTM-69h或PTM-69i中：
X和X'各自獨立地是CR8 或N；Y獨立地是N或CR8' ；條件是，X、X'或Y中至少一個不是N；
R1 是C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中，所述烷基、環烷基任選地被選自鹵素、氘、-OH、氰基、C1-C3烷基、C3-C6環烷基或C1-C6烷硫基的取代基取代；
R3a 和R3b 在每次出現時獨立地是氫或C1-C3烷基；
R4 在每次出現時獨立地是鹵素、C1-C6烷基、C2-6烯基、-OR5 、-(CR3a R3b )n -(3至6元環烷基)、-(CR3a R3b )n -(4至6元雜環烷基)、-NR11a R11b ，其中，所述烷基、環烷基、雜環烷基各自任選和獨立地被1-5個選鹵素、OH、氰基、C(O)(CH2 )t CN或C1-C6烷氧基基的取代基取代；或兩個R4 與它們連接的碳原子一起形成環丙基、環戊基、環丁基，其中，所述環丙基、環戊基、環丁基任選被1-3個選自F、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3羥基烷基、甲氧基、乙氧基的取代基取代；
R4a 和R4b 各自獨立地是氫、氘、氘、F、OH、-OR5 、甲基、乙基、乙烯基、環丙基或丙基，任選被1-5個氘、氟、甲氧基或OH取代；
R4c 和R4d 在每次出現時獨立地為鹵素、OH、氘、C1-C6烷基、C2-6烯基、-OR5 、-(CR3a R3b )n -(3至6元環烷基)、-(CR3a R3b )n -(4至6元雜環烷基)、NH2 ，其中，所述烷基、環烷基、雜環烷基各自任選和獨立地被1-5個選氘、鹵素、OH、氰基或C1-C6烷氧基的取代基取代；或者R4c 和R4d 與它們連接的碳原子一起形成4-7元雜環烷基或3-7元環烷基，其中，所述雜環烷基和環烷基各自獨立地任你的被1-3個氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；或
R4c 和R4a 與他們連接的原子一起形成4-7元雜環烷基或3-7元環烷基，其中，所述雜環烷基和環烷基各自獨立地任你的被1-3個氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；
R5 獨立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被F取代；
R8 各自獨立地是氫、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、5至6元雜芳基或芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、雜芳基或芳基任選被1個、2個或3個鹵素、-NR11a R11b 、C3-C6環烷基、含有1個或2個N雜原子的C3-C6雜環烷基、C1-C3烷基或氧代取代；
R8' 是氫、氘、氘、鹵素或氰基；
R10 是C1-C6烷基，其中，所述烷基任選被氘、F或氰基取代；
R11a 和R11b 各自獨立地是氫或C1-C6烷基，其中，所述烷基任選OH取代；
n獨立地是0、或1；
p獨立地是0或1；和
t是1、2或3。
本發明某些實施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R1 是C1-C6烷基，所述烷基任選地被1-3個氘、氟、氯或C1-C3烷氧基取代；優選的R1 是甲基、乙基、丙基或異丙基，其中每個R1 任選地被氘、氟或甲氧基取代。
本發明某些實施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R3a 和R3b 在每次出現時獨立地是氫或甲基。
本發明某些實施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R4 在每次出現時獨立地是氟、氯、羥基、或任選被1-5個氘代、氟、氯、羥基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或兩個R4 與其相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基和環戊基任選被1-3個氟、氯、羥基、甲基、乙基、丙基、C1-C3羥基烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3三氟烷基、甲氧基或乙氧基取代；優選R4 在每次出現時獨立地是氟、羥基、甲基、乙基、丙基，其中所述甲基、乙基或丙基任選被1個、2個或3個氟、羥基或甲氧基取代，或者或兩個R4 與其相連的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基，所述環丙基、環丁基和環戊基任選被1-3個氟、氯、羥基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、C1-C3羥基烷基、甲氧基或乙氧基取代。
本發明某些實施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R8 各自獨立地是氫、氘、鹵素或C1-C6烷基，其中所述烷基任選被氟取代；優選R8 各自獨立地是氫、氘、氟或甲基。
本發明某些實施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R8 各自獨立地是C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烯基、炔基任選被C3-C6環烷基、含有1個或2個N雜原子的C3-C6雜環烷基取代；優選R8 各自獨立地是乙烯基、乙炔基，且任選地被環己烷基、哌啶基或哌嗪基取代。
本發明某些實施方式中，所述PTM-69i中，R4a 是氫、氘、任選被氟、氘或甲氧基取代的甲基、乙基或丙。
本發明某些實施方式中，所述PTM-69i中，R4b 是氫或者氟。
本發明某些實施方式中，所述PTM-69i中，R4c 是羥基。
本發明某些實施方式中，所述PTM-69i中，R4d 是氟、甲氧基或羥基，或者任選被1個、2個或3個氟取代的甲基，或者被任選被1個、2個或3個氟取代的乙基。
本發明某些實施方式中，所述PTM-69i中，R4c 和R4a 或者R4c 和R4d 與他們連接的碳原子一起形成任選被1-3個氟、C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基取代的環丙基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM選自
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或
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。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM選自
Figure 02_image1822
。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM選自
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或
Figure 02_image1844
。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠB化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1846
IB
其中：所述X、X'、Y、R1 、R4 、R3a 、R3b 、R8 、n如PTM-69h中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠB-1化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1848
。 ⅠB-1
其中：所述X、X'、Y、R1 、R4a 、R4b 、R4c 、R4d 、R3a 、R3b 、R8 、n如PTM-69i中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構：
Figure 02_image733
PTM-71
其中所述PTM-71中：
環A為6-10元芳基或5-10元雜芳基；
Rd 各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜芳基任選地被1個或多個選自鹵素、羥基、氨基的基團取代；
n為1、2、3或者4；
Re 為氫或者C1-C6烷基；
Rc 為氫、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-N(C1-C6烷基)1-2 、-NH(C3-C8環烷基)、-NH(3-8元雜環烷基)、- NH-芳基、-NH-雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基團取代；
Rb 為氫、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、-O-芳基、-O-雜芳基、-N(C1-C6烷基)1-2 、-NH(C3-C8環烷基)、-NH (3-8元雜環烷基)、-NH-芳基、-NH-雜芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基的基團取代；
Ra 為氫、氘、3-8元雜環烷基、C3-C8環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、C1-C6烷基、
Figure 02_image735
、
Figure 02_image737
、或
Figure 02_image739
；所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、S(O)1-2 (C1-C6烷基)、S(O)1-2 (C3-C6環烷基)、未取代的或單或多鹵素取代的C3-C6環烷基、具有4-6個環原子的未取代的或被單或二甲基取代的含有選自O、S、SO、SO2 雜原子或雜基的單環飽和雜環烷基取代基取代；所述環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM具有下式結構
Figure 02_image733
PTM-71
其中所述PTM-71中：
環A為苯基或吡啶基；
Rd 各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1個或多個選自鹵素、羥基、氨基的基團取代；
n為1或者2；
Re 為氫；
Rc 為氫、氘、-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)1-2 、C1-C6烷基、-O(C3-C6環烷基)、-N(C3-C6環烷基)、-O(3-6元雜環烷基)、-N(3-6元雜環烷基)，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基團取代；
Rb 為氫或C1-C6烷基，所述烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基的基團取代；
Ra 為氫、氘、3-8元雜環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基、
Figure 02_image735
、
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、或
Figure 02_image739
；所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、S(O)1-2 (C1-C6烷基)、S(O)1-2 (C3-C6環烷基)、未取代的或單或多鹵素取代的C3-C6環烷基、具有4-6個環原子的未取代的或被單或二甲基取代的含有選自O、S、SO、SO2 雜原子或雜基的單環飽和雜環烷基取代基取代；所述環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，環A為吡啶基。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Rd 各自獨立地為氫、氘、鹵素或C1-C6烷基，所述烷基任選地被1個或多個選自鹵素或羥基的基團取代；優選Rd 為氫、氘、F、甲基、二氟甲基、三氟甲基或2-羥基丙基。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Re 為氫。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Rc 為C1-C6烷基，所述烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、鹵素的基團取代；優選Rc 為二氟甲基或2-羥基丙基。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Rc 為-O(C1-C6烷基)，所述烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、鹵素或-OCH3 的基團取代；優選Rc 為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-OCH2 CH2 OCH3 、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Rc 為-O-(含有1個或者2個選自N或者O雜原子的3-6元雜環烷基)；優選為
Figure 02_image1851
。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Rb 為為氫或甲基。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Ra 為氫。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Ra 為含有1個或2個選自N、O或S雜原子的3-8元雜環烷基,所述雜環烷基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代；優選Ra 為含有1個或2個選自N或O雜原子的3-8元雜環烷基，所述雜環烷基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代；更優選Ra 為哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基和哌嗪基任選地被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代；最優選為哌啶基，所述哌啶基任選被1個或多個選自羥基、氨基、甲基、甲氧基、羥甲基、三氟甲基的基團取代。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Ra 為環己烷，所述環己烷任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代，優選的任選被1個或多個選自羥基、氨基、甲基、甲氧基、羥甲基、三氟甲基的基團取代。
本發明某些實施方式中，所述PTM-71中，Ra 為氫或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選被所述烷基任選被1個或多個選自F、羥基、甲氧基、氟代甲氧基、-S(O)2 CH3 、-S(O)2 -環丙基、環丙基、氧雜環丁基。
本發明某些實施方式中，PTM具有下式結構
Figure 02_image1853
PTM-71a
其中所述Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 如上述PTM-71中所定義。
本發明某些實施方式中，PTM具有下式結構
Figure 02_image1855
PTM-71′
其中所述Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、n如上述PTM-71中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，PTM具有下式結構
Figure 02_image1857
PTM-71b
其中所述Rb 、Rc 、Rd 、Re 如上述PTM-71中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，PTM具有下式結構
Figure 02_image1859
PTM-71′b
其中所述Rb 、Rc 、Rd 、Re 如上述PTM-71中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，PTM具有下式結構
Figure 02_image1861
PTM-71c
其中所述Rb 、Rc 、Rd 、Re 如上述PTM-71中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，PTM具有下式結構
Figure 02_image1863
PTM-71′c
其中所述Rb 、Rc 、Rd 、Re 如上述PTM-71中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM選自
Figure 02_image1865
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Figure 02_image1941
或
Figure 02_image1943
或
Figure 02_image1945
。
更優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM選自
Figure 02_image1947
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Figure 02_image1951
Figure 02_image1953
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Figure 02_image1977
Figure 02_image1979
或
Figure 02_image1981
。
優選的，本發明某些實施方式中，所述PTM選自
Figure 02_image1983
或
Figure 02_image1923
。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠC化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1986
ⅠC
其中所述環A、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、n如PTM-71中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠC-1化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1988
ⅠC-1
其中所述Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 如PTM-71中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠC-2化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1990
ⅠC-2
其中所述Rb 、Rc 、Rd 、Re 如PTM-71中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式ⅠC-3化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image1992
ⅠC-3
其中所述Rb 、Rc 、Rd 、Re 如PTM-71中所定義，所述L、ULM如本文中所定義。
本發明某些實施方式中，L為鍵。
本發明某些實施方式中，L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個或多個伸甲基任選地被選自-NR3’ -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)NR3’ -、-NR3’ S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR3’ -、-NR3’ S(O)2 -、-NR4’ S(O)2 NR3’ -、-CR1’ R2’ -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR3’ C(O)O-、-OC(O)NR3’ -、-C(O)NR3’ -、-NR3’ C(O)-、-NR4’ C(O)NR3’ -、-P(O)-、-P(O)O-、-OP(O)-、-OP(O)O-、伸乙烯基、伸乙炔基、C3-C12伸環烷基、含有1個或多個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基、6-10元伸芳基或5-10元伸雜芳基的基團替代，所述伸乙烯基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基、伸雜芳基各自獨立地任選地被1個或多個選自鹵素、-OR3’ 、-NR3’ R4’ 、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、-C(O)R1’ 、 -C(O)OR3’ 、 -OC(O)R1’ 、-C(O)NR3’ 、 -NR3’ C(O)R1’ 、-S(O)R1’ 、 -S(O)NR3’ 、-S(O)2 R1’ 、-S(O)2 NR3’ 、-NR3’ S(O)2 R1’ 、-NR4’ S(O)2 NR3’ 、 -OC(O)NR3’ 、-NR4’ C(O)NR3’ 的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基各自獨立地任選地被1個或多個選自鹵素、-OH、-NR3’ R4’ 、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基的取代基取代；R1’ 、R2’ 各自獨立為鹵素、-OH、-NR3’ R4’ 、C1-C6烷基、氯代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)2 、C3-C10環烷基、-O(C3-C10環烷基)、-NH(C3-C10環烷基)、3-10元雜環烷基、-O(3-10元雜環烷基)、-NH(3-10元雜環烷基)、6-10元芳基、-O(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、5-10元雜芳基、-O(5-10元雜芳基)、-NH(5-10元雜芳基)，R3’ 、R4’ 各自獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基；j為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個或多個伸甲基任選地被選自-NR3’ -、-O-、-CR1’ R2’ -、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR3’ -、-NR3’ C(O)-、-S(O)2 NR3’ -、-NR3’ S(O)2 -、伸乙烯基、伸乙炔基、苯基、8-10元雙環伸芳基、3-7元飽和或部分不飽和的伸環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的伸螺環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的伸稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的伸環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的伸雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的伸螺雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的伸稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的伸雜環烷基、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的5-6元伸雜芳基、或具有1-5個選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環雜芳基的基團替代，所述伸乙烯基、伸乙炔基、伸環烷基、伸雜環烷基、苯基、伸螺雜環烷基、伸稠雜環烷基、伸螺環烷基、伸稠環烷基、伸雜芳基各自獨立地任選地被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR3’ R4’ 、-OR3’ 、硝基、-CN、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1-C4烷基、C3-C6環烷基的取代基取代，R1’ 、R2’ 各自獨立為鹵素、-OH、-NH2 、C1-C4烷基、C1-C4氯代烷基、C1-C4羥基烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、C3-C6環烷基、-O(C3-C6環烷基)、-NH(C3-C6環烷基)、3-6元雜環烷基、-O(3-6元雜環烷基)、-NH(C3-C6環烷基)；R3’ 、R4’ 各自獨立地為氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、3-6元雜環烷基，j為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個或多個伸甲基任選地被選自-NR3’ -、-O-、-CR1’ R2’ -、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR3’ -、-NR3’ C(O)-、-S(O)2 NR3’ -、-NR3’ S(O)2 -、伸乙烯基、伸乙炔基、苯基、8-10元雙環伸芳基、3-7元飽和或部分不飽和的單環伸環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的伸螺環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的伸稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的伸環烷基、具有1-2個獨立地選自氮或氧雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的伸雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮或氧雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的伸螺雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮或氧雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的伸稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選氮或氧雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的伸雜環烷基、具有1-4個獨立地選自氮或氧雜原子的5-6元伸雜芳基、或具有1-5個選自氮或氧雜原子的8-10元雙環雜芳基的基團替代，所述伸乙烯基、伸乙炔基、伸環烷基、伸雜環烷基、苯基、伸螺雜環烷基、伸稠雜環烷基、伸稠環烷基、伸螺環烷基、伸雜芳基各自獨立地任選地被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR3’ R4’ 、-OR3’ 、硝基、-CN、C1-C6烷基、C3-6環烷基、3-6元雜環烷基的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH2 、-CN、C1-C4烷基、C3-C6環烷基的取代基取代，R1’ 、R2’ 各自獨立為鹵素、-OH、-NH2 、C1-C4烷基、C1-C4氯代烷基、C1-C4羥基烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、C3-C6環烷基、-O(C3-C6環烷基)、-NH(C3-C6環烷基)、3-6元雜環烷基、-O(3-6元雜環烷基)、-NH(C3-C6環烷基)；R3’ 、R4’ 各自獨立地為氫、氘、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、3-6元雜環烷基，j為2、3、4、5、6、7、8、9或10。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個、2個、3個或者4個伸甲基任選地被選自-NH-、-NCH3 -、-NCH2 CH3 -、-O-、-C(CH3 )2 -、-CHF-、-CHCF3 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3 -、-NHC(O)-、-NCH3 C(O)-、伸乙烯基、伸乙炔基、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸氧雜環丙基、伸氧雜環丁基、伸氧雜環戊基、伸氧雜環己基、伸氮雜環丙基、伸氮雜環丁基、伸氮雜環戊基、伸哌啶基、伸哌嗪基、伸嗎啉基、伸高嗎啉基、伸苯基、伸吡咯基、伸噻吩基、伸呋喃基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸三唑基、伸四唑基、伸噁唑基、伸異噁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基、伸噠嗪基、伸吡嗪基、
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、
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、
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、
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的基團替代，且所述替代基團任選地被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR3’ R4’ 、-OR3’ 、C1-C4烷基的取代基取代，所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH2 的取代基取代， R3’ 、R4’ 各自獨立地為氫、氘、C1-C4烷基，j為2、3、4、5、6、7或8。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個、2個或者3個伸甲基任選地被選自-NH-、-NCH3 -、-NCH2 CH3 -、-O-、-C(CH3 )2 -、-CHF-、-CHCF3 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3 -、-NHC(O)-、-NCH3 C(O)-、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸氧雜環丙基、伸氧雜環丁基、伸氧雜環戊基、伸氧雜環己基、伸氮雜環丙基、伸氮雜環丁基、伸氮雜環戊基、伸哌啶基、伸哌嗪基、伸嗎啉基、伸高嗎啉基、
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、
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、
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的基團替代，且所述替代基團任選地被1個或多個選自F、Cl、氧代、-NR3’ R4’ 、-OR3’ 、C1-C4烷基的取代基取代，所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH2 的取代基取代， R3’ 、R4’ 各自獨立地為氫、氘、甲基、乙基、丙基，j為2、3、4、5、6、7、或8。
優選的，本發明某些實施方式中，L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個、2個或者3個伸甲基任選地被選自-O-、-NH-、-NCH3 -、-NCH2 CH3 -、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH3 C(O)-、-C(O)NCH3 -、伸氮雜環丙基、伸氮雜環丁基、伸氮雜環戊基、伸哌啶基、伸哌嗪基、
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、
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、
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、
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、
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、
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或
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的基團替代，j為2、3、4、5、6、7或8。
優選的，本發明某些實施方式中，L選自-(CH2 )j-1 -C(O)-，所述-(CH2 )j-1 -C(O)-中的伸甲基如上述L中所定義，任選被1個或多個基團所替代，所述j如上述L中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，L選自
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或
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。
優選的，本發明某些實施方式中，所述 L為LA，
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LA
其中所述LA中：
環D不存在或者為C3-C12伸環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基，所述伸環烷基和伸雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
環B不存在或者為C3-C12伸環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基，所述伸環烷基和伸雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
環C為不存在、C3-C12伸環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基，所述伸環烷基和伸雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
X''''為鍵、-NH-、-NCH3 -、-O-、-C(CH3 )2 -、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF3 -、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3 -、-NHC(O)-或-NCH3 C(O)-；
L3 為-(CH2 )k ，所述L3 中的一個或兩個伸甲基任選地被選自-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C1-C6鹵代烷基)-、-N(C1-C6羥基烷基)-或-N(C3-C8環烷基)-替代，k為0、1、2、3、4、5、 6、7、8、9或10。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環D不存在。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環D為含有１個或者２個氮雜原子的的4-7元飽和的單環伸雜環烷基、含有１個或者２個氮雜原子的的7-11元的伸螺雜環烷基或者伸稠雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環D為含有１個或者２個氮雜原子的的7-11元的伸螺雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環D為
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、
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、
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、
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、
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或
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。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B不存在。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環伸雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的伸螺雜環烷基或者伸稠雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環伸雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環B為伸哌啶基、伸哌嗪基、
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、
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或
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。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為3-7元飽和或部分不飽和的伸環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的伸螺環烷基、4-11元的飽和或部分不飽和的伸稠環烷基、8-10 元雙環飽和或部分不飽和的伸環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-7元飽和或部分不飽和的伸雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的伸螺雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的4-11元飽和或部分不飽和的伸稠雜環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫雜原子的8-10元雙環飽和或部分不飽和的伸雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環伸雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的伸螺雜環烷基或者伸稠雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環伸雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的伸螺雜環烷基。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為伸哌啶基、伸哌嗪基、
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、
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、
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或
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。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，環C為伸哌啶基、伸哌嗪基、、
Figure 02_image2000
、
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、
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、
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或
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。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X''''為鍵或-C(O)-。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，X''''為-C(O)-。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中，L3 為-(CH2 )k ，所述L3 中一個伸甲基任選地被選自-O-、-NH-、-NCH3 -或-NCH2 CH3 -的基團替代；ｋ為1、2、3或者4。
優選的，本發明某些實施方式中，所述LA中環D和環B不存在，環C為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環伸雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的伸螺雜環烷基；X''''為-C(O)-；L3 為-(CH2 )k ，所述L3 中一個伸甲基任選地被選自-O-、-NH-、-NCH3 -或-NCH2 CH3 -的基團替代；k為2、3或者4。
優選的，本發明某些實施方式中，式L選自
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。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式Ⅱa化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image3397
Ⅱa
其中所述環A、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、n如PTM-71中所定義，所述Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 、X''、Y''、m''、R1 ''、R2 ''如本文ULM-1中所定義；所述L如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽為式Ⅱa-1化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、代謝物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image3399
Ⅱa-1
其中所述環A、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 、n如PTM-71中所定義，所述Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 、X''、Y''、m''、R1 ''、R2 ''如本文ULM-1中所定義；所述L3、環D、環B、環C和X''''如本文中所定義。
優選的，本發明某些實施方式中，所述式Ⅰ化合物具有下式結構
Figure 02_image3401
Figure 02_image3403
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Figure 02_image3537
Figure 02_image3539
或
Figure 02_image3541
。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽的製備方法。
本發明提供了藥物組合物，包括治療有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明提供了一種降解IRAK4蛋白的方法，包括使式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物與IRAK4蛋白接觸。
本發明所述式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物用作治療或預防IRAK4介導的疾病或病症的藥物使用。
本發明所述式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物用作治療或預防TLR(除TLR3R以外)、IL-1α或IL-1β受體家族(包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R)介導的疾病或病症的藥物使用。
本發明所述式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物用作治療或預防IRAK4介導的疾病或病症的藥物使用，所述IRAK4介導的疾病或病症為MyD88所驅動的疾病或病症。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防IRAK4介導的疾病或病症的藥物中的應用。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防TLR(除TLR3R以外) 、IL-1脉或IL-1β受體家族(包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R)介導的疾病或病症的藥物中的應用。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防IRAK4調控的疾病或病症的藥物中的應用，所述IRAK4介導的疾病或病症為MyD88所驅動的疾病或病症。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關疾病、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關的病況、凝血酶誘發的血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症疾病的藥物中的應用。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防癌症或增生性疾病中藥物的應用，所述癌症或增生性疾病為腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、頸部或頭部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏和非霍奇金氏、乳腺癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭裝瘤、精原細胞瘤、黑素瘤、ABC DLBCL、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、冒煙型惰性多發性骨髓瘤、白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL、慢性淋巴細胞性白血病CLL、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt　lymphoma）／白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（Waldenstroms′s macroglobulinemia WM）脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或漿細胞瘤或血管內大B細胞淋巴瘤。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防神經退化性疾病的藥物中的應用，所述神經退化性疾病為阿爾茨海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病（Huntington′s disease）、大腦缺血或有創傷性損傷、谷氨酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝綜合症、肥胖、器官移植或移植物抗宿主疾病造成的神經退化性疾病。
本發明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物在製備治療或預防炎性疾病藥物中的應用，所述炎性疾病為眼病，如眼過敏、結膜炎、乾眼症或春季結膜炎、影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；自身免疫性血液病症，如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅細胞貧血和特發性血小板減少、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬－詹森綜合症、特發性口炎性腹瀉、字體免疫性發炎性腸病、腸易綜合症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、肺透明膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌性眼病、格雷弗氏病（Grave′s disease）、肉瘤病、乾眼症、春季結膜角膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、腎炎、血管炎、間質性膀胱炎、憩室炎、腎小球腎炎、慢性肉芽腫性疾病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛綜合症、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝症、肥胖、胎兒生長緩慢、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病（Paget′s disease）、胰臟炎、遺傳性週期性發熱綜合症、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合症、嗜伊紅血球增多、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼過敏、二氧化矽誘發的疾病、COPD、肺病、囊腫性纖維化、肝纖維化、腎纖維化、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、心臟纖維化、銀屑病、克羅恩病、炎症性腸病、酸誘發的肺損傷、肺動脈高壓、多發性神經病、白內障、與全身性硬化癥結合的肌肉炎症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病（Addison′s disease）、扁平苔癬、1型糖尿病、2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上踝炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨諾－許蘭紫斑病（Henoch-Schonlein purpura）、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、外陰炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬化病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、尋常天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈、急性和慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、隱熱蛋白相關周其綜合症或骨關節炎。
本發明提供一種治療或預防由IRAK4介導的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明提供一種治療或預防由IRAK4介導的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物，所述IRAK4介導的疾病或病症為MyD88所驅動的疾病或病症。
本發明提供一種治療或預防由TLR(除TLR3R以外)或IL-1受體家族(包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R)介導的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治療有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物。
本發明提供了式Ⅰ化合物、和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽的製備方法，
方法1:
Figure 02_image3543
其中所述
Figure 02_image3545
為連接鏈L的部分；所述NH可為伯胺或仲胺；且當
Figure 02_image3545
為鍵時，
Figure 02_image3547
指含有胺基基團的PTM；所述NH基團通過與醛基發生還原胺化反應而製備式Ⅰ化合物，所述PTM如上述所定義，優選PTM為
Figure 02_image3549
，其中所述環A、n、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 和Re 如PTM-71中所定義；所述ULM如上述所定義；所述還原胺化的還原試劑包括但不限於Pd/C、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷、三乙醯氧基硼氫化鈉。
方法2：
Figure 02_image3551
其中所述
Figure 02_image3545
為連接鏈L的部分；所述NH可為伯胺或仲胺；所述NH基團通過與醛基發生還原胺化反應而製備式Ⅰ化合物，所述PTM如上述所定義，優選PTM為
Figure 02_image3549
，其中所述環A、n、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 和Re 如PTM-71中所定義；所述ULM如上述所定義；所述還原胺化的還原試劑包括但不限於Pd/C、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷、三乙醯氧基硼氫化鈉。
方法3：
Figure 02_image3554
其中所述
Figure 02_image3545
為連接鏈L的部分；所述NH可為伯胺或仲胺；所述NH基團通過與
Figure 02_image3556
中的酯基在鹼性條件下發生取代反應而製備式Ⅰ化合物，所述R100 '為五氟苯基或者對硝基苯基；所述PTM如上述所定義，優選PTM為
Figure 02_image3549
，其中所述環A、n、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 和Re 如PTM-71中所定義；所述ULM如上述所定義；所述取代反應中的堿包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉。
詳細說明：除非有相反陳述、下列用在說明書和請求項書中的術語具有下述含義。
“烷基”是指飽和的脂肪族烴基團，包括直鏈或支鏈烷基；C1-C8烷基是指含有1-8個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第三丁基、仲丁基、正戊基、1、1-二甲基丙基、1、2-二甲基丙基、2、2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1、1、2-三甲基丙基、1、1-二甲基丁 基、1、2-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、1、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基 戊基、4-甲基戊基、2、3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2、3-二甲基戊基、2、4-二甲基戊基、2、2-二甲基戊基、3、3-二甲基戊基、2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、2、3-二甲基己基、2、4-二甲基己基、2、5-二甲基己基、2、2-二甲基己 基、3、3-二甲基己基、4、4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙 基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體；優選C1-C6烷基；更優選C1-C4烷基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基；“C3-C12環烷基”指包括3至 12個碳原子的環烷基；“C3-C8元環烷基”指包括3至8個碳原子的環烷基；“C5-C10元環烷基”指包括5至10個碳原子的環烷基；
單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基；優選C3-C8元環烷基；更優選C3-C6環烷基。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，優選雙螺環烷基。螺環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image3558
Figure 02_image3560
。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選雙環稠環烷基。稠環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image3562
。
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image3564
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。所述環烷基可以是任選取代的或未取代的。
“雜環烷基”指飽和的或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1或2)，但不包含-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。“3-12元雜環烷基”指包含3至12個環原子的環基， “5-10元雜環烷基”指包含5至10個環原子的環基，“3-8元雜環烷基”指包含3至8個環原子的環基，優選含有1-3個選自N、O或S雜原子的“3-12元雜環烷基”，更優選含有1個或2個N原子的3-12元雜環烷基。
單環雜環烷基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，優選哌啶基和哌嗪基。
多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“螺雜環烷基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環烷基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、 1、2)，其餘環原子為碳。他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環烷基、雙螺雜環烷基或多螺雜環烷基，優選含有1-3個選自N、O或S雜原子的飽和的“3-12元雙螺雜環烷基”；更優選含有1個或2個N原子的飽和的“3-12元雙螺雜環烷基”。螺雜環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image3566
Figure 02_image3568
Figure 02_image3570
Figure 02_image3572
Figure 02_image3574
Figure 02_image3576
。
“稠雜環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環烷基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，優選含有1-3個選自N、O或S雜原子的 “3-12元雙環稠雜環烷基”；更優選含有1個或2個N原子的飽和的“3-12元雙環稠雜環烷基”。稠雜環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image3578
。
“橋雜環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環烷基團，他們可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數0、1、2)，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋雜環烷基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image3580
Figure 02_image3582
。
所述雜環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，非限制性實施例包含：
Figure 02_image3584
，所述雜環烷基可以是任選取代的或未取代的。
“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)且具有共軛的π電子體系的多環基團， “6-10元芳基”指含有6-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基；優選苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 02_image3586
Figure 02_image3588
，所述芳基可以是任選取代的或未取代的。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧或S(O)r(其 中r是整數0、1、2)，5-6元雜芳基指含有5-6個環原子的雜芳族體系，5-10元雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，優選5-6元雜芳基；更優選含有1個或2個N原子的5-6元雜芳基；非限制實施例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑、咪唑基、三唑基、四唑基等；優選吡啶基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實施例包含：
Figure 02_image3590
，所述雜芳基可以是任選取代的或未取代的。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述所定義的烷基，“C2-C8烯基”指含有2-8個碳的直鏈或支鏈烯基，包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3丁烯基等，優選“C2-C6烯基”，更優選“C2-C4烯基”。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，“C2-C8炔基”指含有2-8個碳的直鏈或支鏈炔基，包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基，優選“C2-C6炔基”，更優選“C2-C4炔基”。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“伸基”指二價基團，如伸烷基指二價烷基，伸烯基指二價烯基，伸炔基指二價炔基，伸環烷基指二價環烷基，伸雜環烷基指二價雜環烷基，伸芳基指二價芳基，伸雜芳基指二價雜芳基，所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基如上所定義，所述伸基可以是任選取代的或未取代的。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中所述烷基如上所定義。“C1-C8烷氧基”指含1-8個碳的烷基氧基，非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。所述烷氧基可以是任選取代的或未取代的。
“環烷氧基”指-O-(未取代的環烷基)，其中所述環烷基如上所定義。C3-C8環烷氧基指含3-8個碳的環烷基氧基，非限制性實施例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。所述環烷氧基可以是任選取代的或未取代的。
“鹵代烷基”指被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的烷基，其中所述烷基如上所定義，非限制性實施例包括二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵代烷氧基”指烷基上的氫被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的基團，其中所述烷氧基如上所定義。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“羥基烷基”指任選被一個或多個-OH取代的烷基，其中所述烷基如上所定義，非限制性實施例包括羥甲基、羥乙基、羥基丙基、羥基異丙基。
“氨基烷基”指任選被一個或多個-NH2 取代的烷基，其中所述烷基如上所定義，非限制性實施例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基異丙基。
“氨”和“胺”是本領域公認的，並且指取代或未取代的氨。
“羧基”或“羧酸”指-COOH。
“氧代”指=O基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“羥基”指-OH。
“Raney-Ni”指雷尼鎳（氫活性催化還原劑）。
“Dess-martin”指1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮。
“PdCl2 （dppf）”指 [1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀。
“T3P”指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物。
“HATU”指2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“DPBS”指杜氏磷酸緩衝液。
“PBS”指磷酸緩衝鹽溶液。
“SDS-PAGE”指十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳。
“PVDF”指聚偏二氟乙烯。
“多個”獨立地指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個。
“任選”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環烷基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環烷基團被烷基取代的情形和雜環烷基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子、優選為最多5個、更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻、取代基僅處在它們的可能的化學位置、本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取 代。例如、具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或 前體藥物與其他化學組分的混合物、以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥、利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明還提供式(I)化合物藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的鹽”是指相對無毒的本發明化合物的酸加成鹽或堿加成鹽。所述酸加成鹽為本發明式(I)化合物與合適的無機酸或者有機酸形成的鹽，這些鹽可在化合物最後的分離和提純過程中製備，或者可用純化的式(I)化合物以其游離堿形式與適宜的有機酸或無機酸進行反應來製備。代表性酸加成鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月矽酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。所述堿加成鹽為式(I)化合物與合適的無機堿或者有機堿形成的鹽，包括例如與鹼金屬、鹼土金屬、季銨陽離子形成的鹽，例如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、四甲基季銨鹽、四乙基季銨鹽等；胺鹽包括與氨(NH3 )、伯胺、仲胺或第三胺形成的鹽，如甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、乙胺鹽等。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可給藥於哺乳動物包括人，可口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑)、或瘤內給藥。
本發明化合物的給藥劑量可以大約為0.05-300mg/kg體重/天，優選10-300mg/kg體重/天，更優選10-150mg/kg體重/天。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可以配製為用於口服給藥的固體劑型，包括但不限於膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑等。在這些固體劑型中，本發明式(I)化合物作為活性成分與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，例如與檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(1)填料或增容劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸等；(2)粘合劑，如羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠等；(3)保濕劑，如甘油等；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽和碳酸鈉等；(5)緩溶劑，如石蠟等；(6)吸收加速劑，如季銨化合物等；(7)潤濕劑如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯等；(8)吸附劑，如高嶺土等；和(9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉等，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中也可包含緩衝劑。
所述固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材料例如腸溶衣和其他本領域公知的材料進行包衣或微囊化。它們可包含不透明劑，並且這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時、活性成分也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可以配製為用於口服給藥的液體劑型，包括但不限於藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酊劑等。除了作為活性成分的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑如水和其他溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1、3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油類，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油等或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，本發明液體劑型也可包含常規助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料等。
所述懸浮劑包括如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇只、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂等或這些物質的混合物。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽可以配製為用於腸胃外注射的劑型包括但不限於生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽也可以配製為用於局部給藥的劑型包括如軟膏劑、散劑、栓劑、滴劑、噴射劑和吸入劑等。作為活性成分的本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在無菌條件下和生理上可接受的載體及任選地防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明還提供藥物組合物，它含有本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受載體、賦形劑或稀釋劑。在製備藥物組合物時，通常是將本發明式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體、賦形劑或稀釋劑混合。
可以按常規製備方法將所述本發明組合物配製為常規藥物製劑。例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、乳液劑、混浮劑、分散液、溶液劑、糖漿劑、酏劑、軟膏劑、滴劑、栓劑、吸入劑、噴射劑等。
本發明所述的化合物或其藥學上可接受的鹽可以單獨給藥，或者（如果需要）與其他藥學上可接受的治療劑聯合給藥，如與其他抗腫瘤藥物、抗炎症藥物或自身免疫性藥物組合。待組合的各成分可同時或順序的給予，以單一制劑形式或以不同製劑的形式給予。所述組合不僅可包括本發明化合物和一種其他活性劑的組合，也可包括本發明化合物和兩種或更多種其他活性劑的組合。
本發明通過IRAK4激酶活性測試實驗證明本發明所述式Ⅰ化合物能夠有效的與IRAK4靶蛋白結合或產生抑制效果，通過Western-Blot證明本發明所述式Ⅰ化合物能夠有效的特異性的降解THP-1細胞中的IRAK4蛋白。通過AlphaLISA檢測方法證明本發明所述式Ⅰ化合物能夠有效的抑制免疫細胞產生IL-6；且本發明化合物具有很好的降解選擇性；本發明所述式Ⅰ化合物，和/其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、代謝物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽可有效的、選擇性的降解IRAK4蛋白，從而達到預防或治療與IRAK4相關的疾病或病症的效果。
下面將結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到、或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。在無特殊說明的情況下，本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。
Ⅰ 化合物製備實施例
中間體1: 2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛
Figure 02_image3592
向2-氟-4-羥基-5-硝基苯甲醛（2g，10.8mmol）的N,N-二甲基甲醯胺溶液中（20ml）加入碳酸銫（3.5g，10.8mmol）和碘化鉀（1.85g，13.0mmol）。反應液室溫下攪拌反應10小時，加入水（30ml），乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮，濃縮物管柱層析純化得到目標產物2-氟-4甲氧基-5-硝基苯甲醛1.6g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 200.1
中間體2: 2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
Figure 02_image3594
向2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.0g，4.8mmol)的硫酸(5ml)溶液中逐滴加入硝酸(1.0mL，65％)，同時保持溫度低於-10℃。滴加完後，將溶液倒入冰水(20mL)中並攪拌10分鐘。過濾，固體用水(10mL×3)洗滌，減壓乾燥得到目標粗產物0.9g。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 254.0
中間體3: N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：2-疊氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛的製備
Figure 02_image3596
往2-氟-4甲氧基-5-硝基苯甲醛（1.6g，8.04mmol）的二甲基亞碸（20ml）溶液中加入疊氮化鈉（1.06g，16.1mmol），室溫下攪拌反應2小時，隨後將反應液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到1.7g粗產品，無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3598
2-疊氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛（1.7g，7.65mmol）和4-氨基哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.53g，7.65mmol）的甲苯(20ml)溶液在100℃下攪拌反應2小時，冷卻至室溫，濃縮反應液，加入水50ml，乙酸乙酯萃取，收集有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮有機相，將濃縮物管柱層析純化得到4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁基1.72g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 377.2
步驟3：4-（5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3600
向4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.7g，4.5mmol）的乙醇（20ml）溶液中加入鐵粉（2.85g，50.9mmol）和氯化銨（0.13g，2.3mmol），反應液90℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫後，過濾，濃縮，得到2.01g目標粗產物，並直接用於下一步反應。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 347.3
步驟4：4-(6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶-2-醯胺）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3602
往4-（5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁基酯（1.7g，4.9mmol）的四氫呋喃溶液中加入6-（三氟甲基）吡啶-2-甲酸（940mg，4.9mmol）和N,N-二異丙基乙胺（1.9g，14.7mmol），隨後加入T3 P (1.5g)，反應液室溫下攪拌反應2小時。濃縮反應液後，加入水，乙酸乙酯萃取三次，收集有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。濃縮物管柱層析純化得到目標產物4-(6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶-2-醯胺）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯1.78g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 520.2
步驟5：N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3604
向4-(6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶-2-醯胺）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（435 mg，0.795 mmol）的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸 （1ml）。將反應液在室溫下攪拌反應1h。減壓濃縮除去溶劑，得到目標粗產物（500mg）。 粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 420.2
以下中間體參照中間體3的方法製備
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體4
Figure 02_image3606
 N-(2-(哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =474.1.
中間體5：N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：5-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的製備
Figure 02_image3608
在-10℃下，向1H-吲唑-6-羧酸甲酯（9.2g.0.052mol）在濃硫酸（20mL）中的溶液中緩慢加入濃硝酸（15mL）。 將該反應液在-10℃下攪拌反應2h。將反應液倒入冰水中，過濾固體得到白色固體的目標粗產物10.8g。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 222.1
步驟2： 2-（1-（第三丁氧基羰基）哌啶-4-基）-5-硝基-2H-吲唑 -6-羧酸甲酯的製備
Figure 02_image3610
向5-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯（6 g，27.12 mmol）和4-(對甲苯磺醯氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（15.3 g，43.5 mmol）的N，N-二甲基甲醯胺（100mL）溶液中加入碳酸鉀（11.1g，81.3mmol）。 將該反應液在100℃下攪拌反應10h。將反應液冷卻至室溫，加入水（50ml）和乙酸乙酯（100ml），分離水層，並用乙酸乙酯（100ml×2）萃取。合併有機層，用鹽水（100mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。 將濃縮物通過管柱層析層析純化得到黃色固體目標產物2.01g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =405.2
步驟3：5-氨基-2-（1-（第三丁氧基羰基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的製備
Figure 02_image3612
向2-（1-（第三丁氧基羰基）哌啶-4-基）-5-硝基-2H-吲唑 -6-羧酸甲酯（1.7g，4.5 mmol）的乙醇（20 ml）溶液中加入鐵粉（2.85g，50.9mmol）和氯化銨（0.13g，2.3mmol）。將該反應液在90℃下攪拌反應2h。將反應液冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，得到油狀物目標粗產物2.01g。 粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =375.3
步驟4： 2-（1-（第三丁氧基羰基）哌啶-4-基）-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
Figure 02_image3614
向5-氨基-2-（1-（第三丁氧基羰基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-6-羧酸甲酯（170 mg，0.45 mmol），6-（三氟甲基）吡啶-2-甲酸（86.8mg，0.45 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（88 mg，0.68 mmol）在四氫呋喃溶液中的混合物中加入T3 P（650 mg）。 將反應液在室溫攪拌反應2h。減壓濃縮除去溶劑。加入水（20mL）和乙酸乙酯（20mL）。 分離水層，並用乙酸乙酯（20ml×2）萃取。合併有機層，用鹽水（20mL×2）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色固體目標產物150mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =548.3
步驟5： 4-（6-（2-羥基丙-2-基）-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3616
向2-（1-（第三丁氧基羰基）哌啶-4-基）-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-6-羧酸甲酯（500 mg，0.91 mmol）的四氫呋喃溶液中加入氯化鋰（192mg，4.57mmol）。 將該反應液冷卻至0℃，然後加入四氫呋喃甲基溴化鎂（3.04ml，1M）。將反應液在室溫攪拌反應12h，用氯化銨水溶液淬滅，加入水（30mL）和乙酸乙酯（50mL）。分離水層，並用乙酸乙酯（50ml×2）萃取，合併有機層，用鹽水（50mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，將濃縮物通過管柱層析層析純化，得到白色固體目標產物435 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =548.3
步驟6：N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3618
將4-（6-（2-羥基丙-2-基）-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（435 mg, 0.79mmol）在二氯甲烷（3mL）和三氟乙酸（1mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應1h，減壓濃縮除去溶劑，得到黃色油狀目標粗產物500mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =448.2
中間體6：N-(6-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：5-氨基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
Figure 02_image3620
向 5-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯 (5.37 g, 0.024 mol) 的乙酸乙酯 (500 mL) 溶液中加入鈀 (800 mg, 10% w.t)。反應混合物在氫氣氛圍下於室溫下攪拌反應16小時。過濾固體並用乙酸乙酯(100mL x 2)洗滌。減壓濃縮濾液得到棕色固體目標粗產物4.45g。粗產物直接用於下一步反應。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 192.2.
步驟2：5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
Figure 02_image3622
往5-氨基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯 (4.4g，0.023 mol）和 6-（三氟甲基）吡啶甲酸（4.4 g，0.023 mol）的四氫呋喃（50 ml）溶液中加入N,N-二異丙基乙胺（4.5 g，0.0345 mol），混合物冷卻至 0℃，然後分批加入T3P（18.0 g, 0.0345 mol)，反應混合物於室溫下攪拌反應2小時。減壓濃縮去除溶劑，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，分離水層並用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。收集有機層，用飽和食鹽水(100mL x 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到黃色固體目標產物7.87 g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =365.1.
步驟3：N-(6-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3624
將5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1g，0.002mol)和氯化鋰（576mg，0.013mol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液冷卻至-10℃，然後在氮氣保護下加入甲基溴化鎂(9.1mL，0.027mol)。反應混合物在室溫下攪拌反應8小時後，冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液（50mL）、水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬滅溶液。分離水層並用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。收集有機層，用飽和食鹽水(100mL x 2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到黃色固體目標產物532mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =365.1.
中間體7：3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H ）-基）-4-甲氧基苯甲酸
步驟1：3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H ）-基）-4-甲氧基苯甲酸的製備
Figure 02_image3626
將3-氨基-4-甲氧基苯甲酸（5.0g，2.93mmol）懸浮於丙烯酸（8.05mL，117mmol）中，並在100℃下攪拌反應3 h，然後將反應液攪拌冷卻至室溫。 加入乙酸（33ml），將攪拌的懸浮液在100℃加熱10分鐘，加入尿素（11.00g，183mmol），反應液在120℃攪拌過夜。 將反應液加入到冰水和濃鹽酸（37％）的混合液中，攪拌，將得到的懸浮液在5℃的冰箱中保存過夜，然後過濾，固體用水洗滌並乾燥，得到固體。將固體在鹽酸溶液（0.05M）中研磨，過濾，甲基第三丁基醚洗滌，40℃下減壓乾燥，得到目標產物6.29g。
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H).
以下中間體參照中間體7的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體8
Figure 02_image3628
 3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H ）-基）-4-乙氧基苯甲酸 (ES,m/z ):[M+H]+ =279.1
中間體9
Figure 02_image3630
 4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲酸 (ES,m/z ):[M+H]+ =269.0
中間體10
Figure 02_image3632
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-（三氟甲氧基）苯甲酸 (ES,m/z ):[M+H]+ =319.1
中間體11
Figure 02_image3634
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-氟苯甲酸 (ES,m/z ):[M+H]+ =253.0
中間體12
Figure 02_image3636
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-(三氟甲基)苯甲酸 (ES,m/z ):[M+H]+ =303.0
中間體13
Figure 02_image3638
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲酸 (ES,m/z ):[M+H]+ =235.1
中間體14：3-（2，6-二氧代基哌啶-3-基）-4-氟苯甲酸
步驟1：2,6-雙（苄氧基）吡啶的製備
Figure 02_image3640
在0℃下，向氫化鈉（60％礦物油混合物，54.0g，1.35mol）的N，N-二甲基甲醯胺（600mL）溶液中加入苄醇（109.6g，1.01mol）。攪拌30分鐘後，隨後加入2，6-二氯吡啶（50.0g，0.338mol）。將該反應混合物加熱至80℃並攪拌反應過夜，冷卻至室溫後，將反應混合物用冰水（1000mL）淬滅。過濾固體並乾燥，得到目標產物75.9g。
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz):δ 7.68 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 10H), 6.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 4H).
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =292.2.
步驟2：2,6-雙（苄氧基）-3-溴吡啶的製備
Figure 02_image3642
向2，6-雙（苄氧基）吡啶（75.9g，0.26mol）在乙腈（600mL）中的溶液中添加N-溴代琥珀醯亞胺（41.7g，0.23mol）。 將該反應混合物在80℃下攪拌反應2小時。反應完成後，將反應混合物減壓濃縮。濃縮物用乙酸乙酯（500mL）稀釋，並用水和飽和食鹽水洗滌。收集有機層丙經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物75.0g。
1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz):δ 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 10H), 6.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.33 (s, 2H).
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =370.1.
步驟3：3-(2,6-雙（苄氧基）吡啶-3-基)-4-氟苯甲酸的製備
Figure 02_image3644
向2,6-雙（苄氧基）-3-溴吡啶（3.1 g，8.37 mmol）和3-硼酸基-4-氟苯甲酸（1.85 g，10.05 mmol）的二氧六環（31 mL）和水（7.5 mL）的混合物中加入PdCl2 (dppf)-氯仿複合物（612 mg，0.84 mmol）和碳酸鈉（1.77 g，16.74 mmol）。在氮氣保護下將反應混合物加熱至90℃並保持反應16小時。反應完成後，加入15％鹽酸溶液（20mL），並用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，用飽和食鹽水（50mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，並將濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物1.50 g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 430.2
步驟4: 3-（2，6-二氧代基哌啶-3-基）-4-氟苯甲酸的製備
Figure 02_image3646
向3-（2,6-雙（苄氧基）吡啶-3-基）-4-氟苯甲酸（1.50 g，3.49 mmol）在甲醇（10 mL）中的溶液中加入鈀/碳(10％，120 mg)。室溫下，反應混合物在氫氣氛圍下攪拌反應48小時。反應完成後，反應混合物經矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮。濃縮物經純化，得到目標產物600mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 252.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.04 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.91 –7.95 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H).
中間體15：3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸五氟苯基酯
Figure 02_image3648
3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H ）-基）-4-甲氧基苯甲酸（2.0 g，7.58 mmol），2,3,4,5,6-五氟苯酚（1.67 g，9.09 mmol）和N,N'-二環己基碳醯亞胺（1.87g，9.09mmol）在N,N-二甲基甲醯胺（20mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應3h。將反應液倒入水（200mL）中並攪拌0.5h，溶液用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。收集有機相，並用水（2×500mL）和飽和食鹽水（300mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到棕色固體狀目標產物3.0g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =431.1
以下中間體參照中間體15的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體16
Figure 02_image3650
 4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲酸五氟苯基酯 (ES,m/z ):[M+H]+ =435.0
中間體17
Figure 02_image3652
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-乙氧基苯甲酸五氟苯基酯 (ES,m/z ):[M+H]+ =445.1
中間體18
Figure 02_image3654
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-（三氟甲氧基）苯甲酸五氟苯基酯 (ES,m/z ):[M+H]+ =485.0
中間體19
Figure 02_image3656
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-氟苯甲酸五氟苯基酯 (ES,m/z ):[M+H]+ =419.0
中間體20
Figure 02_image3658
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-（三氟甲基）苯甲酸五氟苯基酯 (ES,m/z ):[M+H]+ =469.0
中間體21
Figure 02_image3660
 3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲酸五氟苯基酯 (ES,m/z ):[M+H]+ =401.0
中間體22
Figure 02_image3662
 3-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）-4-氟苯甲酸五氟苯基酯 (ES,m/z ):[M+H]+ =418.0
中間體23： 1-（2-甲氧基-5-（3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）苯基）二氫嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮
步驟1：9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羧酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3664
在室溫，氮氣保護下，向3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸（1.0 g，3.78 mmol）的N，N-二甲基甲醯胺（10 mL）溶液中加入HATU（1.66 g，4.37 mmol），3，9-二氮雜螺 [5.5]十一烷基-3-羧酸第三丁酯（0.96 g，3.78 mmol）和N-甲基嗎啡啉（0.8 g，7.92 mmol）。攪拌反應2h後，將反應混合物用水（50mL）淬滅，並用乙酸乙酯（3×50mL）萃取。收集有機層，並用飽和食鹽水（3×50mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物管柱層析層析純化，得到白色固體的目標產物1.55g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 501.2
步驟2：1-（2-甲氧基-5-（3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）苯基）二氫嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的製備
Figure 02_image3666
9-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5] 十一烷基-3-羧酸第三丁酯（1.55 g，3.1 mmol）在三氟乙酸/二氯甲烷（2.5mL / 5mL）溶液中的反應液於室溫攪拌反應4h。 將反應液減壓濃縮，得到黃色油狀的目標化合物粗產物2.7g。 粗產物直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 401.1
以下中間體按照中間體23的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體24
Figure 02_image3668
 1-（2-甲氧基-5-（2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基）苯基）二氫嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮 (ES,m/z ):[M+H]+ =373.2
中間體25
Figure 02_image3670
 1-（2-甲氧基-5-（2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羰基）苯基）二氫嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮 (ES,m/z ):[M+H]+ =373.2
中間體26
Figure 02_image3672
 1-（2-氯-5-（3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基）苯基）二氫嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮 (ES,m/z ):[M+H]+ =405.1
中間體27：2-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙醛
步驟1：1-（5-（9-（2，2-二甲氧基乙基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）-2-甲氧基苯基）二氫嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的製備
Figure 02_image3674
向1-（2-甲氧基-5-（3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）苯基）二氫嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（200 mg，0.25 mmol），碳酸鉀（155mg，1.25mmol）和碘化鉀（19mg，0.11mmol）在丙酮（4mL）溶液中的混合物中加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷（46mg，0.3mmol）。反應混合物在80℃下攪拌反應3h，隨後減壓濃縮。濃縮物管柱層析層析純化，得到白色固體的目標化合物120mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 489.3
步驟2：2-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙醛的製備
Figure 02_image3676
將1-（5-（9-（2，2-二甲氧基乙基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）-2-甲氧基苯基）二氫嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（120mg，0.246mmol）在三氟乙酸/ 二氯甲烷（1mL / 2mL）溶液中的混合物於室溫攪拌反應4小時。減壓濃縮反應液。濃縮物管柱層析層析純化，得到白色固體的目標化合物100mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =443.1
以下中間體參照中間體27製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體28
Figure 02_image3678
 		 3-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）丙醛 (ES,m/z ):[M+H]+ =457.3
中間體29
Figure 02_image3680
 		 2-（7-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-2,7-二氮雜螺[3.5]壬基-2-基）乙醛 (ESI,m/z ):[M+H]+ =415.1
中間體30
Figure 02_image3682
 		 2-（2-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基）乙醛 (ESI,m/z ):[M+H]+ =415.1
中間體31
Figure 02_image3684
 		 2-（9-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙醛 (ES,m/z ): [M+H]+ =447.1
中間體32：4-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）丁醛
步驟1：1-（5-（9-（3-（1，3-二氧雜環戊-2-基）丙基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）-2-甲氧基苯基）二氫嘧啶-2，4（ 1H，3H）-二酮的製備
Figure 02_image3686
向1-（2-甲氧基-5-（3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）苯基）二氫嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（200 mg，0.25 mmol），碳酸鉀（160mg，1.25mmol）和碘化鉀（19mg，0.125mmol）在丙酮（10mL）溶液中的混合物中加入2-（3-溴丙基）-1，3-二氧雜環戊烷（58mg，0.3mmol）。 反應液在80℃下攪拌反應3h，將得到的混合物減壓濃縮。濃縮物通過管柱層析層析純化，得到白色固體的目標化合物70mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 515.1
步驟2：4-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）丁醛的製備
Figure 02_image3688
將1-（5-（9-（3-（1，3-二氧雜環戊-2-基）丙基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-羰基）-2-甲氧基苯基）二氫嘧啶-2，4（ 1H，3H）-二酮（70mg，0.136mmol）在三氟乙酸/二氯甲烷（1mL / 2mL）溶液中的混合物在室溫攪拌反應4h。減壓濃縮反應液。濃縮物通過管柱層析層析純化，得到白色固體的目標化合物60mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =471.1
中間體33：3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基-N-甲基-N-（5-氧代基戊基）苯甲醯胺
步驟1：（5-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）戊基）氨基甲酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3690
將（5-羥基戊基）氨基甲酸第三丁酯（1.0 g，4.92 mmol），二氯甲烷（10.0 mL），對甲苯磺酸（99.47 mg，0.49 mmol）加入50 mL圓底燒瓶中，隨後加入3,4-二氫 -2H-吡喃（496.0mg，5.90mmol）。 將反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。加入30mL水淬滅反應，並用二氯甲烷（2×30mL）萃取，合併有機層，並用飽和食鹽水（30mL）洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物900mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =288.2
步驟2：甲基（5-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）戊基）氨基甲酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3692
將（5-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）戊基）氨基甲酸第三丁酯（900.0 mg，3.13 mmol），N，N-二甲基甲醯胺（5.0 mL），四氫呋喃（ 5.0 mL）加入到50mL的圓底燒瓶中，並置於冰水浴中，隨後加入氫化鈉（60％礦物油混合物，137.72 mg，3.44 mmol）。反應混合液在0℃攪拌反應0.5h。隨後加入碘化鉀（533.35mg，3.75mmol），並在室溫下攪拌過夜。加入30mL水淬滅反應，並用乙酸乙酯（2×30mL）萃取，合併有機層，並用30mL水和30mL飽和食鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物400mg。
LC-MS: [M+Na]+ =324.2
步驟3：5-（甲基氨基）戊-1-醇的製備
Figure 02_image3694
將甲基（5-（（四氫-2H-吡喃-2-基）氧基）戊基）氨基甲酸第三丁酯（400 mg，1.33 mmol），二氯甲烷（5.00 mL）加入到25 mL的圓底燒瓶中，隨後加入三氟乙酸（3.0mL），反應混合物在室溫下攪拌反應2h。減壓濃縮反應溶液，得到目標產物500mg。並直接用於下一步反應。
步驟4：3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-N-（5-羥基戊基）-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺的製備
Figure 02_image3696
將5-（甲基氨基）戊-1-醇（500 mg粗品，1.33 mmol），二甲基亞碸（5.0 mL），N,N-二異丙基乙胺（686.28 mg，5.32 mmol）加入到50 mL圓底燒瓶中，隨後加入3-（2， 4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸五氟苯基酯（430.0mg，1.0mmol），混合反應液在室溫下攪拌反應過夜。加入10mL水淬滅反應。並用乙酸乙酯（2×20mL） 萃取，合併有機層，並用10mL水，20mL飽和鹽水洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到目標產物100 mg。
步驟5：3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基-N-甲基-N-（5-氧代基戊基）苯甲醯胺的製備
Figure 02_image3698
將3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-N-（5-羥基戊基）-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（100 mg，0.27 mmol）和二氯甲烷（5.0mL）加入到25 mL圓底燒瓶中，並置於冰水浴中，隨後加入Dess-Martin氧化劑 （137.37mg，0.32mmol），反應混合液在室溫下攪拌反應2h。加入5mL飽和硫代硫酸鈉和5mL飽和碳酸氫鈉淬滅反應後繼續攪拌20分鐘。並用二氯甲烷（2×20mL） 萃取，合併有機層並用20mL飽和食鹽水洗滌。收集有機層並經無水硫酸鈉乾燥後 減壓濃縮，得到目標粗產物110.0mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =362.2
中間體34：2-（1-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）乙醛
步驟1：2-（哌啶-4-基）乙醛的製備
Figure 02_image3700
向4-（2-氧代乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（580mg，2.72mol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入三氟乙酸（1.5mL）。將該反應液在室溫下攪拌反應2h。減壓濃縮反應物，得到320mg油狀物，並直接用於下一步反應。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =128.2
步驟2：2-（1-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）乙醛的製備
Figure 02_image3702
向2-（哌啶-4-基）乙醛（320 mg，1.33 mmol）和3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸（150 mg，1.33 mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（5mL）溶液中的混合物中加入三乙胺（406mg，3.98mmol）和HATU（605mg，1.59mmol）。 將該反應液在室溫下攪拌反應12h。將反應液倒入水（50mL）中，用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，收集有機層，用鹽水（50mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。 濃縮物通過管柱層析純化，得到黃色固體目標產物120 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =374.2
中間體35：2-（4-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌嗪-1-基）乙醛
步驟1：4-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3704
向3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸（300 mg，1.14 mmol）和哌嗪-1-羧酸第三丁酯（212 mg，1.14 mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（10mL）溶液的混合物中加入N,N-二異丙基乙胺（440mg，9.3mmol）和HATU（520mg，1.36mmol）。 將該反應液在室溫下攪拌反應2h，將反應液倒入水（20mL）中，用乙酸乙酯（20mL×2）萃取。 合併有機層，用鹽水（20mL×2）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物通過管柱層析純化，得到黃色固體目標產物400mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =433.2
步驟2：1-（2-甲氧基-5-（哌嗪-1-羰基）苯基）二氫嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮的製備
Figure 02_image3706
向4-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯（400 mg，0.93 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三氟乙酸（1.5mL）。將該反應液在室溫下攪拌反應2h。減壓濃縮溶液，得到油狀物目標粗產物300mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =333.2
步驟3：1-（5-（4-（2，2-二甲氧基乙基）哌嗪-1-羰基）-2-甲氧基苯基）二氫嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的製備
Figure 02_image3708
向1-（2-甲氧基-5-（哌嗪-1-羰基）苯基）二氫嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（300 mg，0.9 mmol）和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷（305 mg，1.81 mmol）在丙酮（20 mL）溶液中的混合物中加入碳酸鉀（371 mg，2.71 mmol）和碘化鉀（15 mg，0.01 mmol）。將該反應液在80℃下攪拌反應12h。 減壓濃縮除去溶劑，加入水（10mL）和乙酸乙酯（10mL）。分離水層，並用乙酸乙酯（10mL×2）萃取，合併有機層，用鹽水（10mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。 濃縮物通過管柱層析純化，得到油狀物目標產物120 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =421.2
步驟4：2-（4-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌嗪-1-基）乙醛的製備
Figure 02_image3710
向1-（5-（4-（2，2-二甲氧基乙基）哌嗪-1-羰基）-2-甲氧基苯基）二氫嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（120 mg，0.27 mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入三氟乙酸（6mL）。將該反應液在室溫攪拌反應12h。減壓濃縮除去溶劑，得到目標粗產物53mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =375.1
中間體36：3-（2,4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基-N-（2-（2-（2-氧代乙氧基）乙氧基）乙基）苯甲醯胺
步驟1: 3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-N-（2-（2-（2-（2-羥基乙氧基）乙氧基）乙基）-4-甲氧基苯甲醯胺的製備
Figure 02_image3712
將2-（2-（2-氨基乙氧基）乙氧基）乙基-1-醇（200mg，0.75 mmol）的溶液，3-（2,4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸（135mg ，0.91mmol），HATU（432mg，1.14mmol），N,N-二異丙基乙胺（293mg，2.27mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（5mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應16h。將反應物倒入水中（30mL）中，並用乙酸乙酯（3×30mL）萃取，收集有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色固體狀產物190mg。
LC-MS-3: (ES,m/z ): [M-H]- =394.1
步驟2：3-（2,4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基-N-（2-（2-（2-氧代乙氧基）乙氧基）乙基）苯甲醯胺的製備
Figure 02_image3714
在0℃下，向3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-N-（2-（2-（2-（2-羥基乙氧基）乙氧基）乙基）-4-甲氧基苯甲醯胺（190mg，0.48 mmol）在二氯甲烷（5 mL）溶液中的混合物加入Dess-Martin（408mg，0.96mmol）。反應液在室溫下攪拌反應2h，過濾並減壓濃縮。濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色固體目標產物100mg。
LC-MS-4: (ES,m/z ): [M-H]- =394.1
中間體37： 5-（（第三丁氧基羰基）氨基）戊基-4-甲基苯磺酸酯
Figure 02_image3716
將（5-羥基戊基）氨基羧酸第三丁酯（500 mg，2.463 mmol），對甲苯磺醯氯（706 mg，3.695 mmol）和4-二甲氨基吡啶（154 mg，1.232 mmol）在吡啶（5 mL）中的混合物在室溫下攪拌反應3小時。將所得反應液用水（50mL）稀釋，並用乙酸乙酯（3×50mL）萃取，收集有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到淺黃色油狀目標粗產物400mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =358.2
中間體38： 9-（2-羥乙基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
步驟1：9-（2-乙氧基-2-氧代基伸乙基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3718
在0℃下，向2-（二乙氧基磷醯基）乙酸乙酯（1.26g，5.63mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（15mL）中的溶液中加入氫化鈉（60％礦物油混合物，224mg，5.6mmol），並於0℃下攪拌反應0.5小時，然後加入9-氧代基-3-氮雜螺 [5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（1.0g，3.75mmol）。反應混合物在0℃下繼續攪拌反應3h。用水（100mL）稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯（3×30mL）萃取。收集有機層，並用水（2×20mL）和飽和食鹽水（20mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到目標粗產物0.7g。 粗產物直接用於下一步。
步驟2：9-（2-乙氧基-2-氧代基乙基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3720
在氫氣氛圍下，將9-（2-乙氧基-2-氧代基伸乙基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（0.7 g，2.08 mmol）和氫氧化鈀（0.2 g，1.43 mmol）在乙醇（10mL）中的反應混合物於室溫下攪拌反應16h。將反應混合物過濾，並減壓濃縮。得到目標粗產物0.5g。粗產物直接用於下一步。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.12 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (ddd,J = 7.6, 6.8, 5.0 Hz, 4H), 2.20 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 1.70 – 1.63 (m, 2H), 1.58 (dd,J = 12.7, 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (dt,J = 14.3, 6.5 Hz, 6H), 1.18 – 1.10 (m, 4H), 0.86 (dd,J = 13.4, 6.3 Hz, 2H).
步驟3：9-（2-羥乙基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3722
將9-（2-乙氧基-2-氧代基乙基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（0.5 g，1.47 mmol）和硼氫化鋰（0.13 g，5.9 mmol）在四氫呋喃（5 mL）中的反應混合物回流過夜。用水（50mL）稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯（3×30mL）萃取。收集有機層並用水（2×20mL）和飽和食鹽水（20mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到目標粗產物0.4g。
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ = 298.2
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.58 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 5H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.52- 1.41 (m, 13H), 1.29 (t,J = 5.6 Hz, 3H), 1.12 (dd,J = 19.2, 11.5 Hz, 4H).
以下中間體參照中間體38的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體39
Figure 02_image3724
 2-（2-羥乙基）-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯 (ESI, m/z): [M+H]+ = 270.3
中間體40：N-（2-（1-（5-氨基戊基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：（5-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）戊基）氨基甲酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3726
將N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（387 mg，0.924 mmol），5-（（第三丁氧羰基）氨基）戊基-4-甲基苯磺酸酯（330 mg，0.924 mmol）和碳酸鉀（638 mg，4.622 mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（10 mL）溶液中的混合物於75°C攪拌反應3小時，並將反應液倒入水（100mL）中，用乙酸乙酯（3×100mL）萃取，收集有機相，並用水（2×200mL）和鹽水（200mL）洗滌有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色油狀產物（60 mg，Y = 11％）。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 605.3
步驟2：N-（2-（1-（5-氨基戊基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3728
將（5-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）戊基）氨基甲酸第三丁酯（60 mg，0.0993 mmol）在三氟乙酸/二氯甲烷（1mL，1：1）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應過夜，減壓濃縮反應物，得到黃色油狀目標粗產物160mg，粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =505.2
中間體41：N-（2-（1-（2-（2-氨基乙氧基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：（2-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙氧基）乙基）氨基甲酸第三丁基酯的製備
Figure 02_image3730
將N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（500 mg，1.193 mmol），（2-（ 2-溴乙氧基）乙基）氨基甲酸第三丁基酯（610 mg，2.864 mmol），碳酸鉀（823 mg，5.967 mmol）和碘化鉀（99 mg，0.597 mmol）的乙腈（10 mL）溶液在80°C下攪拌5反應小時。所得反應液用乙酸乙酯（50mL）稀釋，收集有機相，並用水（2×50mL）和鹽水（50mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。 將濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色油狀產物330 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 607.3
步驟2：N-（2-（1-（2-（2-氨基乙氧基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3732
將（2-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙氧基）乙基）氨基甲酸第三丁基酯（140mg，0.231mmol）在三氟乙酸/二氯甲烷（3mL，1∶1）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應過夜。減壓濃縮反應物，得到黃色油狀粗產物270mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =507.3
中間體42：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3734
向N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（1.0 g，2.386 mmol）和4-（2-氧代乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.813g，3.581mmol）在四氫呋喃（20mL）溶液中的混合物中添加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.518g，7.160mmol）。將該反應液在室溫下攪拌反應過夜。將反應液用乙酸乙酯（50mL）稀釋，並用水（2×50mL）和飽和食鹽水（50mL）洗滌，收集有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色固體目標產物700 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 631.3
步驟2：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3736
將4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（700mg，1.11mmol）在鹽酸/乙酸乙酯（1M，20mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應過夜。減壓濃縮反應物，得到黃色油狀目標粗產物650mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =531.3
中間體43：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-氧代乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：N-（2-（1-（2,2-二甲氧基乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3738
向N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（750 mg，1.79 mmol）和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷（46mg，0.3 mmol）在乙腈（20 mL）溶液中的混合物中加入碳酸鉀（1.235g，8.95 mmol）和碘化鉀（149mg，0.89 mmol）。將該反應液在80℃下攪拌反應過夜。減壓濃縮除去溶劑，加入水（20mL），並用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，合併有機層，用飽和食鹽水（50mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。 濃縮物通過管柱層析純化，得到油狀物目標產物500 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 508.1
步驟2：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-氧代基乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3740
將N-（2-（1-（2,2-二甲氧基乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（500mg，0.99 mmol）在鹽酸（4mL）/二氧六環（5mL）溶液中的混合物50℃攪拌反應過夜。減壓濃縮除去溶劑，加入水（20mL），並用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，合併有機層，用飽和食鹽水（50mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。 濃縮物通過管柱層析純化，得到油狀物目標產物300 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 462.1
以下中間體參照中間體43的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體44
Figure 02_image3742
 N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（1-（2-氧代基乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ES,m/z ): [M+H]+ =490.2
中間體45：N-（6-甲氧基-2-（1-（3-哌啶-4-基）丙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1: 4-（3-（對甲苯磺醯氧基）丙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image3744
向4-（3-羥丙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.0 g，4.1 mmol）在二氯甲烷（30 mL）中的攪拌溶液中加入三乙胺（2.1 g，20.6 mmol）和對甲苯磺醯氯（1.2 g，6.1 mmol）。反應混合物在25℃下攪拌反應過夜後，用飽和氯化銨（50mL）淬滅反應，並用二氯甲烷（2×50mL）萃取。收集有機層，減壓濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物1.1g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 398.2.
步驟2：4-（3-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基））-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）丙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image3746
向4-（3-（對甲苯磺醯氧基）丙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（1.1g，2.9mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（15mL）中的攪拌溶液中加入N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（1.2 g，2.9 mmol）和碳酸鉀（2.0 g，14.5 mmol）。反應混合物在75℃下攪拌反應3小時。用水（100mL）淬滅反應，並用乙酸乙酯（3×50mL）萃取。收集有機層，並用飽和食鹽水（100mL）洗滌，減壓濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物1.2 g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 645.3
步驟3：N-（6-甲氧基-2-（1-（3-哌啶-4-基）丙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3748
向4-（3-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基））-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）丙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g, 2.1 mmol)的二氯甲烷（20.0mL）攪拌溶液中加入三氟乙酸（4.0mL）。反應混合物在25℃下攪拌反應2h後，減壓濃縮，得到目標粗產物1.1 g。 粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 545.2.
以下中間體參照中間體45的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體46
Figure 02_image3750
 N-（6-甲氧基-2-（1-（3-哌嗪-1-基）丙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 546.3
中間體47
Figure 02_image3752
 N-(2-(1-(2-(3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基）乙基）哌啶-4-基）6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ES,m/z ): [M+H]+ =627.2
中間體48
Figure 02_image3754
 N-（2-（1-（2-（7-氮雜螺[3.5] 壬-2-基）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5 -基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 599.3
中間體49
Figure 02_image3756
 N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（1-（3-（哌啶-4-基）丙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 573.2
中間體50
Figure 02_image3758
 N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（1-（2-（哌啶-4-基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6- （三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 559.3
中間體51
Figure 02_image3760
 N-（2-（1-（2-（7-氮雜螺[3.5] 壬-2-基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5 -基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =571.2
中間體52
Figure 02_image3762
 		 N-（2-（1-（2-（3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基）乙基]哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 599.1.
中間體53：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基氧基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：4-（烯丙氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3764
在0℃下，向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯（2.0g，10mmol）在四氫呋喃（50mL）中的攪拌溶液中加入氫化鈉（60％礦物油混合物，360mg，12mmol）後，在0℃下攪拌反應1h。然後加入3-溴丙-1-烯（1.44g，12mmol）。繼續攪拌反應4h後，用水（300mL）淬滅反應，並用乙酸乙酯（3×200mL）萃取。收集有機相並減壓濃縮。濃縮物經矽膠管柱層析上純化。得到目標產物2.2g。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.02 -5.81 (m, 1H), 5.23 (dddd, J = 42.1, 10.4, 3.1, 1.5 Hz, 2H), 4.02 (dt, J = 5.5, 1.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.49 (dt, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.15 -2.97 (m, 2H), 1.91 -1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 11H).
步驟2：4-（2-氧代基乙氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3766
在臭氧氛圍下，4-（烯丙氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（1 g，4.15mmol）在二氯甲烷（30 mL）溶液中於-78℃反應30分鐘後，用二甲硫醚（10mL）淬滅反應。減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化得到目標產物300mg。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.74 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.51 -4.43 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.82 -1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
步驟3：4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基））-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image3768
向攪拌下的N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（200 mg，0.477 mmol）和4-（2-氧代基乙氧基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（174mg，0.716mmol）的四氫呋喃（15mL）溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（303mg，1.40mmol）和三滴乙酸後，將反應混合物在25℃下攪拌反應2h。反應混合物用乙酸乙酯（60mL）稀釋，並用水（2×60mL）和飽和食鹽水（60mL）洗滌。收集有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。濃縮物經矽膠管柱層析上純化得到目標產物260mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 647.1.
步驟4：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基氧基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3770
將4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基））-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙氧基）哌啶-1-甲酸第三丁基酯（260mg，0.402mmol）在三氟乙酸/ 二氯甲烷（4mL，1：1）中的反應混合物於室溫下攪拌反應過夜。減壓濃縮反應混合物，得到目標粗產物500mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 547.3.
以下中間體參照中間體53的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體54
Figure 02_image3772
 N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（1-（2-（哌啶-4-基氧基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6- （三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 575.2
中間體55： N-（2-（1-（（3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基]哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基 ）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1： 9-（（4-（6-（2-羥基丙-2-基）-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）甲基）- 3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3774
室溫下，向N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（223 mg，0.5 mmol ）和9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（140 mg，0.5 mmol）在四氫呋喃（5 mL）中的混合物中加入三乙醯基硼氫化鈉 (212 mg, 1 mmol)，然後攪拌反應2小時。用水（20mL）稀釋溶液，並用二氯甲烷（10mL X 3）萃取。收集有機層，減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物260mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 713.1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.08 (d, J = 10.9 Hz, 7H), 1.70 – 1.44 (m, 12H), 1.39 (s, 11H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 9.7 Hz, 4H).
步驟2：N-（2-（1-（（3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基]哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基 ）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3776
將9-（（4-（6-（2-羥基丙-2-基）-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）甲基）- 3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（260mg，0.365mmol）溶於二氯甲烷（5mL）中，並於0℃下加入三氟乙酸（1mL）。反應混合物在0℃下攪拌反應2h。在0-5℃下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺直至反應溶液的pH＞9，將溶液在室溫下減壓濃縮，粗產物不經進一步純化直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 613.1.
以下中間體參照中間體55的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體56
Figure 02_image3778
 N-（2-（1-（（（7-氮雜螺 [3.5] 壬-2-基）甲基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基 ）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ = 585.3
中間體57
Figure 02_image3780
 N-（2-（1-（（（2-氮雜螺 [3.5] 壬-7-基）甲基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基 ）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ = 557.3
中間體58
Figure 02_image3782
 N-（2-（1-（（3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基 ）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ = 585.3
中間體59
Figure 02_image3784
 N-(2-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基）哌啶-4-基）-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基 ）-6-(三氟甲基) )吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ = 639.2
中間體60：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌嗪-1-基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基））-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3786
向N-（6-甲氧基-2-（1-（2-氧代乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（80 mg，0.174 mmol）和哌嗪-1-甲酸第三丁酯（32mg，0.174mmol）在四氫呋喃（2mL）溶液的混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（110mg，0.521mmol）。該反應液在室溫下攪拌反應過夜，將所得反應液用乙酸乙酯（20mL）稀釋，用水（2×20mL）和飽和食鹽水（20mL）洗滌，收集有機相，有機相經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色油狀目標產物80 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 632.1
步驟2：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌嗪-1-基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3788
將4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基））-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）哌嗪-1-羧酸第三丁酯（80 mg，0.127 mmol）在三氟乙酸/二氯甲烷（2 Ml，1：1）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應過夜。減壓濃縮反應液，得到黃色油狀目標粗產物120mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =532.3
以下中間體參照中間體60的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體61
Figure 02_image3790
 N-（2-（1-（2-（2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6- （三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =572.3.
中間體62
Figure 02_image3792
 N-（2-（1-（2-（3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6- （三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =600.3
中間體63
Figure 02_image3794
 N-（2-（1-（2-（3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑 -5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =628.3
中間體64
Figure 02_image3796
 N-（2-（（1r，4r）-4-（（3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6- （三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =585.6.  
中間體65
Figure 02_image3798
 N-(2-((1r,4r)-4-(2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)- 6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =599.3
中間體67
Figure 02_image3800
 N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(哌嗪-1-基甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =517.2.
中間體68
Figure 02_image3802
 N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =531.3.
中間體69：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基）甲基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3804
向N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（1.0 g，2.386 mmol）和4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.763g，3.581mmol）在四氫呋喃（20mL）溶液中的混合物中添加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.518g，7.160mmol）。將該反應液在室溫下攪拌反應過夜。將反應液用乙酸乙酯（50mL）稀釋，並用水（2×50mL）和飽和食鹽水（50mL）洗滌，收集有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色固體目標產物550 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 617.3
步驟2：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基）甲基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3806
將4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（573mg，1.11mmol）在鹽酸/乙酸乙酯（1M，20mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應過夜。減壓濃縮反應物，得到黃色油狀目標粗產物400mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =517.2
中間體70：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基）甲基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯的製備
Figure 02_image3804
向N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（1.0 g，2.386 mmol）和4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯（0.763g，3.581mmol）在四氫呋喃（20mL）溶液中的混合物中添加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.518g，7.160mmol）。將該反應液在室溫下攪拌反應過夜。將反應液用乙酸乙酯（50mL）稀釋，並用水（2×50mL）和飽和食鹽水（50mL）洗滌，收集有機相，並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。濃縮物通過管柱層析層析純化，得到黃色固體目標產物550 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 617.3
步驟2：N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌啶-4-基）甲基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image3806
將4-（2-（4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）哌啶-1-基）甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（573mg，1.11mmol）在鹽酸/乙酸乙酯（1M，20mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應過夜。減壓濃縮反應物，得到黃色油狀目標粗產物400mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =517.2
中間體71：N-（2-（（1R，4R）-4-甲醯基環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：（（1R，4R）-4-（6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基）環己基）甲醇的製備
Figure 02_image3808
將2-疊氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛（1.33 g，6 mmol）和（（1r，4r）-4-氨基環己基）甲醇（774 mg，6 mmol）在甲苯（50 mL）溶液中的混合物加熱至100℃，並攪拌反應過夜。 反應混合物減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到棕色固體目標產物1.5g。
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.47 (dtd,J = 11.9, 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.22 - 1.04 (m, 2H).
步驟2：（（1R，4R）-4-（5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基）環己基）甲醇
Figure 02_image3810
向（（1R，4R）-4-（6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基）環己基）甲醇（1.5g，5.0mmol）的乙醇（50mL）溶液中加入水合肼（2mL）和Raney-Ni鎳（150mg）。將反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。過濾，固體用乙醇（10mL×1）洗滌。收集濾液，並減壓濃縮，得到棕色凝膠狀粗產物1.4g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 276.3.
步驟3：N-（2-（（1R，4R）-4-（羥甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3812
向（（1R，4R）-4-（5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基）環己基）甲醇（1.4 g，5.07 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（20 mL）溶液中加入 6-（三氟甲基）吡啶甲酸（0.97 g，5.07 mmol），N,N-二異丙基乙胺（1.96 g，15.21 mmol）和HATU（2.5 g，6.59 mmol）。反應混合物於室溫下攪拌反應2h後，用水淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取，收集有機層，有機層經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到棕色固體目標產物1.2g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 449.2.
步驟4：N-（2-（（1R，4R）-4-甲醯基環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3814
向N-（2-（（1R，4R）-4-（羥甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（224 mg，0.5 mmol） 在乙腈（10mL）溶液中的混合物中加入2-碘醯基苯甲酸（404mg，1.0mmol），將反應混合物加熱至80℃並攪拌反應2h。將反應液減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到目標產物棕色固體180mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =447.1
以下中間體參照71的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體72
Figure 02_image3816
 N-（2-（（1r，4r）-4-甲醯基環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS:(ESI,m/z ): [M+H]+ =447.1.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (dd,J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.40 (ddd,J = 11.7, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.43 (t,J = 12.3 Hz, 1H), 2.16 (dd,J = 37.9, 10.4 Hz, 4H), 1.99 – 1.90 (m, 2H), 1.46 (tt,J = 13.1, 6.6 Hz, 2H).
中間體73
Figure 02_image3818
 N-(6-甲氧基-2-((1r, 4r)-4-(2-氧代基乙基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =461.2
中間體74：N-(2-((1r,4r)-4-甲醯基環已烷基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲醯胺
步驟1：(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-羧酸乙酯
Figure 02_image3820
向(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-羧酸(10 g，69.4 mmol)的乙醇(50 mL)溶液中加入硫酸 (0.25 mL)，反應混合物在70℃攪拌反應2小時。減壓濃縮，得到目標粗產物11.6g。粗產物直接用於下一步。
步驟2：(1s，4s)-4-(甲苯磺醯氧基)環己烷-1-羧酸乙酯
Figure 02_image3822
向 (1s,4s)-4-羥基環己烷-1-羧酸乙酯 (9.0 g, 12 mmol) 在二氯甲烷（150 mL ）溶液中混合物中加入對甲苯磺醯氯 (12 g, 62 mmol)、TEA (16 g, 156 mmol) 和 4-二甲氨基吡啶（61mg，0.5 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌反應16小時。減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化得到呈黃色固體狀的目標化合物11g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+ NH4 ]+ =344.2.
步驟3：(1s,4s)-4-(羥甲基)環己基4-甲基苯磺酸酯
Figure 02_image3824
0℃，向(1s，4s)-4-(甲苯磺醯氧基)環己烷-1-羧酸乙酯(5.0g，15.3mmol)的四氫呋喃（50mL）溶液中加入氫化鋁鋰(24mL)。反應混合物在0
Figure 02_image3826
攪拌反應2小時。加入十水硫酸鈉，過濾並濃縮濾液，得到呈無色固體狀的目標化合物3.6g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+ HN4 ]+ =302.1.
步驟4：N-(2-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image3828
往N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺(3.4g，9mmol)在N，N-二甲基甲醯胺（50mL）溶液中的反應混合物中加入(1s ,4s)-4-(羥甲基)環己基4-甲基苯磺酸酯(2.65 g, 9 mmol)和碳酸銫 (8.8 g, 27 mmol)。反應混合物在 80℃下攪拌反應16 小時。反應混合物用水(100mL)猝滅，溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。 收集有機層，有機層用水(2×20mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到呈黃色固體狀的目標化合物500mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+ H]+ = 477.1
步驟5：N-(2-((1r,4r)-4-甲醯基環已烷基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image3830
向在5mL二氯甲烷溶液中的N-(2-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲醯胺(200mg，0.42mmol)的混合物中加入Dess-Martin (213mg，0.50mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應16小時後，用水(10mL)猝滅，溶液用二氯甲烷(3×10mL)萃取。收集有機層，有機層用水(2×2mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到呈黃色固體狀的目標化合物50mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+ H]+ =475.0.
中間體75： N-（6-甲氧基-2-（（1R，4R）-4-（（甲基（2-（哌啶-4-基）乙基）氨基）甲基）環己基）-2H-吲唑-5-基）-6 -（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：4-（2-（（（（1R，4R）-4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）環己基）甲基）氨基）乙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image3832
向N-（2-（（1R，4R）-4-甲醯基環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（180 mg，0.4 mmol）和4-（2-氨基乙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（91mg，0.4mmol），在四氫呋喃（10mL）溶液中的混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（424mg，2mmol），然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入水（20mL），用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，收集有機層，用飽和食鹽水（20mL×1）洗滌，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮，濃縮物經色譜管柱層析純化，得到白色固體目標產物170mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =659.4.
步驟2：4-（2-（（（（1R，4R）-4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯基）-2H-吲唑-2-基）環己基）甲基）（甲基） 氨基）乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3834
室溫下，向4-（2-（（（（1R，4R）-4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）環己基）甲基）氨基）乙基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（170 mg，0.26 mmol）和甲醛（水溶液37wt％，162 mg，2 mmol）在四氫呋喃（10 mL）溶液中的混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(276 mg, 1.3 mmol)，反應混合物攪拌反應過夜。反應混合物中加入水（20mL），用乙酸乙酯（20mL×3）萃取，收集有機層，並用飽和食鹽水（20mL×1）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到白色固體目標產物135mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =673.4.
步驟3：N-（6-甲氧基-2-（（1R，4R）-4-（（甲基（2-（哌啶-4-基）乙基）氨基）甲基）環己基）-2H-吲唑-5-基）-6 -（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3836
室溫下，向4-（2-（（（（1R，4R）-4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯基）-2H-吲唑-2-基）環己基）甲基）（甲基） 氨基）乙基）哌啶-1-羧酸第三丁酯（135mg，0.20mmol）在二氯甲烷（10mL）溶液中的混合物中加入三氟乙酸（4mL），並攪拌反應2h。反應混合物減壓濃縮得到棕色凝膠狀粗品130mg。 粗產品無需進一步純化即可直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =573.4.
以下中間體參照中間體75的方法製備：
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體76
Figure 02_image3838
 N-（6-甲氧基-2-（（1r，4r）-4-（（甲基（2-（哌啶-4-基）乙基）氨基）甲基）環己基）-2H-吲唑-5-基）-6 -（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =573.3
中間體77
Figure 02_image3840
 N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((甲基(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)- 6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =613.3
中間體78
Figure 02_image3842
 N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-((甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)甲基)環己基)-2H- 吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ES,m/z ):[M+H]+ =601.3.
中間體79
Figure 02_image3844
 N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-((甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基 )-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =587.6.
中間體80
Figure 02_image3846
 N-(6-(2-羥基丙-2-基)-2-((1r,4r)-4-((甲基(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)甲基)環己基)-2H -吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ):[M+H]+ =641.5.
中間體81
Figure 02_image3848
 N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =545.2
中間體82
Figure 02_image3850
 N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((甲基(4-(哌啶-4-基)丁基)氨基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6 -(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ):[M+H]+ =601.2.
中間體83：N-（6-甲氧基-2-（（1r，4r）-4-（（甲基（哌啶-4-基甲基）氨基）甲基）環己基）-2H-吲唑-5-基）- 6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：4-（（（（（1r，4r）-4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）環己基）甲基）（甲基）氨基）甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image3852
N-（2-（（1r，4r）-4-甲醯基環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（100 mg，0.22 mmol），4-（（甲氨基）甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（51mg，0.22mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（142mg，0.67mmol）在四氫呋喃（10mL）溶液中的混合物於室溫下攪拌反應過夜。 用水（50mL）淬滅反應混合物，並用二氯甲烷（3×20mL）萃取，收集有機層，並用飽和食鹽水（60mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到淺黃色固體目標產物120mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =659.4.
步驟2：N-（6-甲氧基-2-（（1r，4r）-4-（（甲基（哌啶-4-基甲基）氨基）甲基）環己基）-2H-吲唑-5-基）- 6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3854
向4-（（（（（1r，4r）-4-（6-甲氧基-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基）環己基）甲基）（甲基）氨基）甲基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（120mg，0.18mmol）在二氯甲烷（5mL）溶液中的混合物中加入三氟乙酸（2mL）。反應混合物在室溫下攪拌反應2h。將反應混合物濃縮。得到淺黃色固體目標粗產物200 mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =559.2.
中間體84：9-氨基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
步驟1：9-(苄基氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3856
9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（267mg，1.0 mmol）、苯甲胺（321 mg，3.0 mmol）和三乙醯氧基硼氫化鈉（2.10g，10.0mmol）在 四氫呋喃（30 mL)溶液中的混合物於室溫下攪拌 反應2 小時。 用水(100mL)淬滅反應混合物並用二氯甲烷(3×50mL)萃取。收集有機層，並用飽和食鹽水（150mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化。得到呈無色油狀的目標化合物310mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =359.2
步驟2：9-氨基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3858
向9-(苄基氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(310mg，0.86mmol)在甲醇(30mL)溶液中混合物中加入氫氧化鈀/碳 (303mg)。反應混合物於室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應過夜。反應混合物通過矽藻土墊過濾並濃縮濾液。得到呈無色油狀的目標粗產物200mg。粗混合物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =269.3.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.49 (s, 1H), 3.35 (d,J = 3.3 Hz, 4H), 3.15 (s, 1H), 1.97 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.12 (m, 6H).
中間體85：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(甲基(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-( 三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3860
向2-疊氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛 (1.07 g, 4.8 mmol) 的甲苯 (50 mL) 溶液中加入 ((1r,4r)-4-氨基環己基) 氨基甲酸第三丁酯 (1.03 g, 4.8 mmol)，將混合物加熱至110℃，並攪拌過夜。減壓濃縮反應混合物，濃縮物經管柱層析層析純化得到呈黃色固體狀目標產物1.5g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =391.2.
步驟2：((1r,4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3862
向((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基甲酸第三丁酯(1.5g，3.85mmol)在乙醇(20mL) 溶液中的混合物中加入 Raney-Ni (100 mg) 和水合肼 (85%, 1.5 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌反應2小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色凝膠狀的目標粗產物1.15g，無需進一步純化即可用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =361.2.
步驟3：((1r, 4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3864
向((1r,4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基甲酸第三丁酯 (1.15 g, 3.19 mmol) 在N，N-二甲基甲醯胺( 10mL)溶液中的混合物中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(609mg，3.19mmol)、HATU(1.5g，4.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.2g，9.3mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應2小時，用水(100mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有機層並用飽和食鹽水(150mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化。得到呈黃色固體狀的目標產物粗品1.3g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =534.3.
步驟4：N-(2-((1r,4r)-4-氨基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3866
將((1r, 4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基甲酸第三丁酯(400 mg, 0.75 mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(8mL，1:3) 溶液中的混合物在室溫下攪拌反應1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀的目標粗產物430mg。粗產物直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =434.2.
步驟5：9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3 -羧酸第三丁酯
Figure 02_image3868
N-(2-((1r,4r)-4-氨基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（430mg，粗品）、9-氧代基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (210 mg, 0.79 mmol) 和三乙醯氧基硼氫化鈉 (835 mg, 3.93 mmol) 在四氫呋喃(10 mL) 溶液中的反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有機層，有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到呈淡黃色固體狀的目標產物400mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 685.4.
步驟6： 9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)氨基)-3-氮雜螺 [5.5]十一烷-3-羧酸第三丁基酯
Figure 02_image3870
9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)氨基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3 -羧酸第三丁酯(400mg，0.58mmol)、甲醛(0.5mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(615mg，2.9mmol)在四氫呋喃(10mL) 溶液中的混合物在室溫下攪拌反應過夜。反應混合物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有機層，有機層用飽和鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到呈黃色油狀的目標產物300mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =699.3.
步驟7：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(甲基(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-( 三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3872
9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)氨基)-3-氮雜螺 [5.5]十一烷-3-羧酸第三丁基酯(300 mg, 0.43 mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷 (6 mL, 1:2)溶液中的混合物在室溫下攪拌反應1小時。減壓濃縮反應混合物得到呈棕色油狀得目標粗產物330mg。粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =599.4.
以下中間體參照中間體中間體85製備
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體86
Figure 02_image3874
 N-(2-((1r,4r)-4-(乙基(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 613.4.
中間體87 ：N-(6-甲氧基-2-(3-(哌啶-4-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：9-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3876
向 2-疊氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛 (416 mg, 1.85 mmol) 的甲苯 (50 mL) 溶液中加入 9-氨基-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-3-羧酸第三丁酯 (498mg，1.85mmol）。反應混合物加熱至110℃並攪拌反應過夜。減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化得到呈黃色固體狀的目標產物600mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =445.2.
步驟2：9-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3878
往9-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (600 mg, 1.35 mmol) 在乙醇 (20 mL)溶液中的 混合物中加入 Raney-Ni (60 mg) 和水合肼 (85%, 1 mL)。 反應混合物在室溫下攪拌反應2小時，過濾，減壓濃縮，得到黃色凝膠狀的目標粗產物450mg，粗產物無需進一步純化即可用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =415.2.
步驟3：9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶醯胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3880
往9-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 (450 mg, 1.09 mmol) 在N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL)溶液中混合物中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(208mg，1.09mmol)、HATU(538mg，1.42mmol)和N,N-二異丙基乙胺(554mg，4.26mmol)，反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。用水(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有機層，並用飽和食鹽水(150mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經色譜層析純化得到呈淡黃色固體狀的目標產物600mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =588.2.
步驟4：N-(6-甲氧基-2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3882
向 9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶醯胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(200mg，0.34 mmol)在二氯甲烷 (5 mL) 溶液中的混合物中加入三氟乙酸 (2 mL)。反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。減壓濃縮，得到淡黃色固體狀得所需目標粗產物270mg，粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =488.3.
步驟5: 4-((9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3884
N-(6-甲氧基-2-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（270mg，粗品），4-甲醯基哌啶-1-羧酸-第三丁酯(130 mg, 0.61 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉 (643 mg, 3.05 mmol)在四氫呋喃 (10 mL) 溶液中的反應混合物在60℃下攪拌反應過夜。用水(50mL)淬滅反應，並用二氯甲烷(3×20mL)萃取，收集有機層，有機層用飽和食鹽水(60mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到淡黃色固體目標產物130mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =685.6.
步驟6：N-(6-甲氧基-2-(3-(哌啶-4-基甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3886
向攪拌的4-((9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯 (130mg，0.19mmol) 在二氯甲烷(5mL)溶液中的混合物中加入三氟乙酸(2mL)。反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。濃縮反應混合物。得到淡黃色固體狀目標粗產物220mg，粗產物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =585.3.
中間體88：9-(4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
步驟1：4-氨基環己基-1-酮
Figure 02_image3888
向(4-氧代基環己基)氨基甲酸第三丁酯(2.13g，10mmol)的二氯甲烷 (20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反應混合物在室溫下攪拌反應3小時。將反應混合物減壓濃縮，得到目標粗產物2.1g，其無需進一步純化即可用於下一步。
步驟2：4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基-1-酮
Figure 02_image3890
向4-氨基環己基-1-酮（粗品，2.1g）在甲苯（50mL）溶液中的反應混合物中加入 2-疊氮基 -4-甲氧基-5-硝基苯甲醛（2.22g， 10 mmol)，將反應混合物加熱至 100℃並攪拌反應過夜。減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到黃色固體狀目標化合物1.5g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =290.1
步驟3：9-(4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3892
4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基-1-酮(500 mg, 1.73 mmol)、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(484 mg, 1.90 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉 (4.00 g, 18.95 mmol) 和 乙酸 (12 mg, 0.19 mmol)的反應混合物在 二氯乙烷 (100 mL)溶液中回流過夜。用水(100mL)淬滅反應混合物。用二氯甲烷(3×50mL)萃取。收集有機層，有機層用飽和食鹽水(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化。得到目標產物P1：150mg和P2：160 mg，呈淡黃色固體。
P1: 9-((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3894
P1
LC-MS-P1: (ESI,m/z ): [M+H]+ =528.3.
P2: 9-((1s,4s)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3896
P2
LC-MS-P2: (ESI,m/z ): [M+H]+ =528.3.
中間體89：N-(2-((1s,4s)-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基) -6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：9-((1s,4s)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3 -羧酸第三丁酯
Figure 02_image3898
向9-(4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(P2, 160mg, 0.30 mmol) 的甲醇 (10 mL) 溶液中加入鈀/碳 (100 mg)。將所得混合物在氫氣氛圍下於室溫下攪拌反應4小時。反應混合物通過矽藻土過濾並濃縮濾液。得到淡黃色固體目標粗產物140mg。粗混合物直接用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =498.3.
步驟2：9-((1s,4s)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5 ]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3900
向攪拌的9-((1s,4s)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3 -羧酸第三丁酯 (140mg，0.23mmol)的N，N-二甲基甲醯胺 (3mL)溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(58mg，0.30mmol)、HATU(149mg，0.39mmol)和N,N-二異丙基乙胺(117mg，0.90mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。用水(50mL)淬滅反應混合物。所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。收集有機層並用飽和食鹽水(60mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經色譜管柱層析純化。得到淡黃色固體目標產物90mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =671.3.
步驟3：N-(2-((1s,4s)-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基) -6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3902
向9-((1s,4s)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)-3,9-二氮雜螺[5.5 ]十一烷-3-羧酸第三丁酯(90mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。濃縮反應混合物，得到淡黃色固體目標粗產物120mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =571.3
以下化合物參照中間體89的方法製備
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體90
Figure 02_image3904
 N-(2-((1r,4r)-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ =571.2.
中間體91: N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲醯胺
步驟1：4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3906
向 2-(哌啶-4-基) 乙-1-醇 (3.2 g, 24.8 mmol) 在飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL)和水 (30 mL) 中的混合物加入苄基碳醯氯 (5.06 g, 29.8 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。反應混合物用乙酸乙酯 (3×100mL)萃取。收集有機層，有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到呈黃色油狀的目標產物6.0g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =264.3.
步驟2：4-(2-(甲苯磺醯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3908
將4-(2-羥乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(6.0 g, 22.8 mmol)、對甲苯磺醯氯(5.23 g, 27.4 mmol)、三乙胺 (6.9 g, 68.4 mmol)和4-二甲氨基吡啶 (0.278 g, 2.28 mmol)在二氯甲烷 (100 mL) 溶液中的的混合物於室溫下攪拌反應過夜。反應混合物用水(100mL)稀釋並用二氯甲烷(3×100mL)萃取。收集有機層並用飽和食鹽水(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化，得到呈白色固體狀的目標產物8.0g。
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85- 7.75 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43- 7.24 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.08 – 4.02 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.55-1.38 (m, 5H), 1.01 – 0.85 (m, 2H).
步驟3：4-(2-(((1r, 4r)-4-((第三丁氧基羰基)氨基)環己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3910
0℃下，向（（1r，4r）-4-（羥甲基）環己基）氨基甲酸第三丁酯（1.0g，4.37mmol）的無水四氫呋喃（20 mL）溶液中加入氫化鈉（60%，210mg），反應混合物在此溫度下攪拌反應1小時後，加入4-(2-(甲苯磺醯氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.0g，4.80mmol)，將反應混合物加熱至60℃並回流過夜。緩慢加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，收集有機層，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化得到無色油狀目標產物1.2 g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =475.3.
步驟4： 4-(2-(((1r, 4r)-4-氨基環己基) 甲氧基) 乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3912
向4-(2-(((1r, 4r)-4-((第三丁氧基羰基)氨基)環己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.4g，2.95mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中加入三氟乙酸 (20 mL)，反應混合物在室溫下攪拌反應 2 小時。減壓濃縮得到目標粗產物1.4g。其無需進一步純化即可用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =375.3.
步驟5：4-(2-(((1r, 4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3914
向 2-疊氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛 (661 mg, 2.95 mmol) 的甲苯 (50 mL) 溶液中加入4-(2-(((1r, 4r)-4-氨基環己基) 甲氧基) 乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.4g，2.95mmol)，反應混合物加熱至110℃並攪拌反應過夜。減壓濃縮，濃縮物經管柱層析層析純化，得到黃色固體目標產物0.9g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =551.2.
步驟6：4-(2-(((1r, 4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3916
向4-(2-(((1r, 4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(570，1.0mmol)在乙醇 (20 mL)溶液中的混合物中加入 Raney-Ni (100 mg) 和水合肼 (85%, 1 mL) ，反應混合物在室溫下攪拌反應2小時，過濾，濾液減壓濃縮得到黃色凝膠狀的目標產物粗品500mg，粗品無需進一步純化即可用於下一步
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =521.4.
步驟7：4-(2-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲氧基)乙基) 哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3918
向4-(2-(((1r, 4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯（500mg，0.96mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中的混合物中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(184mg，0.96mmol)、HATU(474mg，1.25mmol)和N,N-二異丙基乙胺(372mg，2.88mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。用水(20mL)淬滅反應。所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有機層並用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到呈黃色固體狀的目標產物700mg，1 H-NMR顯示含有N，N-二甲基甲醯胺。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =694.2.
步驟8：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) 吡啶甲醯胺
Figure 02_image3920
向4-(2-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲氧基)乙基) 哌啶-1-羧酸苄酯(700 mg, 0.96 mmol)在乙酸乙酯 (20 mL) 溶液中混合物中加入鈀/碳 (10%, 70 mg)，反應混合物在氫氣氛圍下於室溫下攪拌反應過夜。過濾，固體用乙酸乙酯(20mL)洗滌，收集有機層，減壓濃縮得到目標產物粗品550mg，粗品無需進一步純化即可用於下一步。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =560.3.
中間體92：N-(2-((1r,4r)-4-(([1,4'-聯哌啶]-4-基(甲基)氨基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基) -6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：4-((((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)(甲基)氨基)- [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3922
N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（280 mg, 0.40 mmol）和4-氧代基哌啶-1-羧酸第三丁酯（88 mg, 0.44 mmol）用1，2-二氯乙烷（20 mL）溶解，升溫至70℃，加入三滴醋酸，三乙醯氧基硼氫化鈉 （844 mg, 4.0 mmol）分為五份，每隔1小時加一份到反應液中，70℃下攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加水（30 mL），用二氯甲烷(3 x 20 mL)提取，飽和食鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析純化得到淺黃色固體目標產物70 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =728.4.
步驟2: N-(2-((1r,4r)-4-(([1,4'-聯哌啶]-4-基(甲基)氨基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基) -6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3924
4-((((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)環己基)甲基)(甲基)氨基)- [1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸第三丁酯（70 mg, 0.096mmol）用二氯甲烷（5 mL）溶解，三氟乙酸（2 mL）加入並室溫攪拌2小時，直接減壓濃縮得到黃色固體目標產物粗品100 mg，無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =628.3.
中間體93：N-(2-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) )吡啶甲醯胺
步驟1：4-(6-羥基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3926
4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（5.0 g, 13.29mmol）用溴化氫水溶液（48%，60 mL）溶解，升溫至110℃攪拌 48小時，用氫氧化鈉水溶液調節反應液pH值至9~10，加入二碳酸二第三丁酯（3.73g, 13.29mmiol）和4-二甲氨基吡啶（324mg, 2.65mmol），室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯(3 x 100 mL)提取，飽和食鹽水(300 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析純化得到橙紅色固體目標化合物530 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =363.1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.68 (tt,J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.10 (d,J = 10.1 Hz, 2H), 1.92 (qd,J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
步驟2：4-(6-(二氟甲氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3928
將氫氧化鈉（1.17 g, 29.2 mmol）溶于水（10 mL）和乙腈（10mL）中，降溫至-20℃，加入4-(6-羥基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(530 mg,1.46 mmol),緩慢滴加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(782 mg,2.92 mmol)，-20℃下攪拌反應3h, 用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取，飽和食鹽水(90 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用純化得到目標產物420 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M-55]+ =357.2.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.89 – 4.75 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.13 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.02 – 1.89 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
步驟3：4-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3930
4-(6-(二氟甲氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(420 mg,1.02 mmol)加入到乙醇 （20 mL）中，攪拌下加入Raney-Ni（0.5mL）和水合肼（0.5 mL），室溫下攪拌2h，過濾，濾餅用乙醇（5 mLX2）洗滌2次，減壓濃縮得到目標化合物380mg，無需純化可直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =383.1
步驟4：4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3932
4-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(380 mg, 0.99 mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺（5mL）中，加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(229 mg, 1.2 mmol)，HATU(494 mg, 1.3 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(387 mg, 3.0 mmol)，室溫下攪拌2h，加水（20 mL）,過濾，濾餅用水（10mL×2）洗滌兩次得到粗品，粗品使用管柱層析層析純化得到目標化合物400 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M-55]+ =556.0.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (dd,J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.39 (ddd,J = 11.7, 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.97 (d,J = 14.3 Hz, 5H), 3.04 (s, 1H), 2.76 (d,J = 6.1 Hz, 4H), 2.17 (d,J = 10.1 Hz, 2H), 2.00 (d,J = 8.7 Hz, 4H), 1.93 – 1.84 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.39 (d,J = 15.8 Hz, 11H), 1.21 (dt,J = 14.3, 9.8 Hz, 2H).
步驟5：N-(6-(二氟甲氧基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3934
4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
（200 mg, 0.36mmol）用二氯甲烷（5 mL）溶解，三氟乙酸（2 mL）加入並室溫攪拌 2小時，直接減壓濃縮得到目標產物粗品220 mg，無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =456.1.
步驟6： 9-((4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3936
N-(6-(二氟甲氧基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺（220 mg）和9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 （109 mg, 0.38 mmol）用四氫呋喃（10 mL）溶解，室溫攪拌，三乙醯氧基硼氫化鈉 （371 mg, 1.76 mmol）加入並室溫攪拌2小時，加水（30 mL），用二氯甲烷(3 x 30 mL)提取，飽和食鹽水(100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析純化得到目標產物100 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =721.7.
步驟7：N-(2-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基) )吡啶甲醯胺
Figure 02_image3938
9-((4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-3-羧酸第三丁酯（100 mg, 0.138mmol）用二氯甲烷（5 mL）溶解，三氟乙酸（2 mL）加入並室溫攪拌 2小時，直接減壓濃縮得到目標化合物粗品120 mg，無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =621.2.
中間體94：4-(4-氨基丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
步驟1：4-(4-(1,3-二代基異吲哚啉-2-基)丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3940
4-(4-羥基丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.2 g, 4.73 mmol），鄰苯二甲醯伸胺 （0.82 g, 5.52 mmol）和三苯基膦 （1.45 g, 5.52 mmol）用無水四氫呋喃 （25 mL）溶解，反應液在氮氣保護下室溫攪拌10分鐘，然後冷卻到0℃, 偶氮二甲酸二乙酯（0.87 mL, 5.52 mmol）在0℃下緩慢滴加到反應液中，除去冰浴，室溫攪拌7小時，減壓濃縮除去溶劑，濃縮物經管柱層析層析（20% 乙酸乙酯/石油醚）純化得到白色固體目標化合物1.5 g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M-99]+ =387.2.
步驟2：4-(4-氨基丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3942
4-(4-羥基丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯 (1.5 g,3.88 mmol)和水合肼 （5 mL）加入到乙醇 （20 mL）中，加熱回流過夜，冷卻到室溫，過濾，濾餅用乙醇（5 mLX2）洗2次，減壓濃縮得到無色油狀目標化合物1.0 g，無需純化可直接用於下一步反應。
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.95 (t, J = 27.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.21 (m, 14H), 1.17 (dd, J = 13.9, 6.3 Hz, 2H), 0.92 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H).
中間體95：N-(2-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲醯胺
步驟1：5-硝基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-6-醇
Figure 02_image3944
4-(6-羥基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯（1.4 g, 粗品）溶解於4M的鹽酸-1,4-二氧六環溶液（20 mL）,室溫攪拌 3小時，直接減壓濃縮得到淺黃色固體目標產物粗品800 mg，粗品無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =263.1.
步驟2：9-((4-(6-羥基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3946
5-硝基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-6-醇（500 mg）和9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（536 mg, 1.9 mmol）用四氫呋喃（20 mL）溶解，室溫攪拌，三乙醯氧基硼氫化鈉 （1.2 g, 5.7 mmol）加入並室溫攪拌2小時，加水（50 mL），用二氯甲烷(3 x 30 mL)提取，飽和食鹽水(100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析純化得到黃色固體目標化合物440 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =528.2.
步驟3：9-((4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3948
9-((4-(6-羥基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯 （440 mg, 0.8 mmol）和1-溴-2-甲氧基乙烷（1.15 g, 8. 0 mmol）用乙腈（20 mL）溶解，無水碳酸鉀（331 mg, 2.4 mmol）加入並升溫至80攝氏度攪拌2小時，加水（50 mL），用乙酸乙酯(3 x 30 mL)提取，飽和食鹽水(100 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析純化得到黃色固體目標化合物110 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =586.5.
步驟4：9-((4-(5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3950
9-((4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(110 mg,0.18 mmol)加入到乙醇（10 mL）中，攪拌下加入Raney-Ni（0.5mL）和水合肼（0.5 mL），室溫下攪拌2h，過濾，濾餅用乙醇（5 mLX2）洗滌2次，減壓濃縮得到黃色固體目標化合物100mg，無需純化可直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =556.5.
步驟5： 9-((4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[ 5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯
Figure 02_image3952
9-((4-(5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(100 mg, 0.18 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺（5mL）中，加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(41 mg, 0.21 mmol)，HATU(89 mg, 0.23 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(70 mg, 0.54 mmol)，室溫下攪拌2h，加水（20 mL）, 用乙酸乙酯(3 x 20 mL)提取，飽和食鹽水(60 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析純化得到黃色固體目標產物80 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =729.1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 2H), 3.86 – 3.77 (m, 2H), 3.27 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 2.17 (m,J = 5.6 Hz, 2H), 2.07 (m,J = 5.3 Hz, 6H), 1.64 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 1.56 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 1.53 – 1.32 (m, 14H), 1.22 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 1.12 – 0.98 (m, 4H).
步驟6：N-(2-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image3954
9-((4-(5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯（80 mg, 0.110mmol）用二氯甲烷（5 mL）溶解，三氟乙酸（2 mL）加入並室溫攪拌 2小時，直接減壓濃縮得到目標化合物粗品105 mg，無需純化直接用於下一步反應。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =629.1.
以下中間體參照中間體95的方法製備
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體96
Figure 02_image3956
 N-(2-(1-((3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2H-吲唑-5-基)- 6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =627.3
中間體97：4-((((1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)氨基)環己基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
步驟1：((1r,4r)-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)氨基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3958
0℃下將氫化鈉（211 mg, 8.8 mmol）加入((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)氨基甲酸第三丁酯 （1.0 g, 4.4 mmol）的四氫呋喃（20 mL）中，0℃下攪拌30 分鐘，室溫下繼續攪拌30分鐘後，加入4-溴甲基吡啶（1.1 g, 4.4 mmol），並室溫攪拌過夜，加水（30 mL），用乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取，飽和食鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析（50% EA/PE）純化得到白色固體目標產物1.0 g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =321.1.
步驟2：((1r,4r)-4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)氨基甲酸第三丁酯
Figure 02_image3960
((1r,4r)-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)氨基甲酸第三丁酯（1.0 g, 3.1 mmol）溶解在異丙醇（30 mL）和水（35 mL）中，加入鈀/碳 （0.5 g），氫氣環境中75℃攪拌72 小時，過濾，濃縮乾燥得到白色固體目標產物粗品1.0 g。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =327.2.
步驟3：4-((((1r,4r)-4-((第三丁氧基羰基)氨基)環己基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure 02_image3962
((1r,4r)-4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)氨基甲酸第三丁酯（1.0 g, 3.06 mmol）的乙酸乙酯（30 mL）溶液中，加入飽和碳酸氫鈉溶液（30 mL）和氯甲酸苄酯（680 mg, 3.98 mmol），室溫攪拌過夜，加水（30 mL），用乙酸乙酯(3 x 50 mL)提取，飽和食鹽水(50 mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品使用管柱層析層析純化得到白色固體目標產物400 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =461.2.
以下中間體參照中間體91的方法製備
中間體 結構 名稱 LC-MS
中間體98
Figure 02_image3964
 N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)環己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =546.2
實施例1：N-（2-（1-（2-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基 ）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）-2-吡啶甲醯胺
Figure 02_image3966
向2-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙醛（100 mg ，0.226mmol）和氰基硼氫化鈉（28mg，0.452mmol）在甲醇/乙酸（4mL，10：1）溶液中的混合物中加入N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（95 mg，0.226 mmol）。 將混合物在室溫下攪拌反應4h，反應混合物減壓濃縮，濃縮物通過製備型HPLC純化，得到淺黃色固體的目標化合物11.23 mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =846.3
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.50 – 8.42 (m, 2H), 8.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 – 3.36 (m, 16H), 3.26 – 3.18 (m, 1H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.63 (m, J = 35.7, 11.9 Hz, 4H), 2.12 – 1.52 (m, 8H).
以下化合物參照實施例1的方法製備：
實施例 結構 名稱 LC-MS/NMR
實施例 2  
Figure 02_image3968
 N-（2-（1-（3-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基 ）丙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）-2-吡啶甲醯胺 LC-MS:(ESI,m/z ):[M+H]+ =860.4.1 HNMR(400MHz,DMSO) δ 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (m, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.70 – 3.59 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.35 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.71 (m, J = 23.2, 16.2 Hz, 8H), 1.46 (t, J = 10.2 Hz, 6H), 1.01 (s, 2H), 0.87 (s, 4H), 0.81 – 0.66 (m, 4H).
實施例 3  
Figure 02_image3970
 N-（2-（1-（4-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（ 2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）丁基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）-2-吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =874.21 HNMR(400MHz,MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 – 7.37 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 23.1 Hz, 7H), 2.24 (s, 6H), 1.61 (d, J = 22.7 Hz, 13H).
實施例4：N-（2-（1-（5-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯胺基）戊基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑- 5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3972
將N-（2-（1-（5-氨基戊基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（160 mg，0.317 mmol）， 3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸（26 mg，0.0985 mmol），HATU（49 mg，0.129 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（64 mg，0.496 mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（3mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應3小時。將反應液倒入水（20mL）中，並用乙酸乙酯（3×20mL）萃取，收集有機相，用水（2×50mL）和鹽水（50mL）洗滌有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。 濃縮物通過製備型HPLC純化，得到淺黃色固體目標產物19.97mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =751.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 – 8.32 (m, 4H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 – 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.05 – 2.95 (m, 2H), 2.72 – 2.65 (m, 2H), 2.38 – 2.29 (m, 2H), 2.15 – 1.98 (m, 6H), 1.60 – 1.44 (m, 4H), 1.38 – 1.28 (m, 2H).
以下化合物參照實施例4的方法製備：
實施例 結構 名稱 LC-MS/NMR
實施例5
Figure 02_image3974
 N-（2-（1-（2-（2-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯胺基）乙氧基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基 -2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =753.2 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 – 8.30 (m, 4H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.37 – 4.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.58 – 3.53 (m, 6H), 3.45 – 3.38 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.71 – 2.62 (m, 2H), 2.58 – 2.51 (m, 2H), 2.25 – 2.13 (m, 2H), 2.11 – 1.95 (m, 4H).
實施例6
Figure 02_image3411
 N-（2-（1-（2-（1-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）乙基）哌啶-4-基） -6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =777.3.1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.45 – 7.34 (m, 2H), 7.10 – 6.96 (m, 2H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.45 – 3.34 (m, 2H), 2.87 -2.79 (m, 2H), 2.82 -2.73 (m, 4H), 2.48 -2.37 (m, 8H), 1.75 -1.69 (m, 5H), 1.30-1.10 (m, 2H).
實施例7：N-（2-（1-（2-（1-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）乙基）哌啶-4-基） -6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲基醯胺
Figure 02_image3977
向2-（1-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）乙醛（80 mg，0.22 mmol）和N-（6 -（2-羥基丙-2-基）-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（50mg，0.11mmol）在四氫呋喃（10mL）溶液中的混合物中加入STAB（71mg，0.33mmol）。 將該反應液在室溫下攪拌反應2h。 加入水（10mL）和乙酸乙酯（10mL）。 分離水層，並用乙酸乙酯（10mL×2）萃取。 合併有機層，用鹽水（10mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。 濃縮物通過製備型HPLC純化，得到黃色固體目標產物9.8 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =805.3
1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 8.32 – 8.24 (m, 2H), 8.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (dd,J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.59- 4.56 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.81 (t,J = 6.7 Hz, 3H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.33 -2.29 (m, 4H), 1.95 - 1.55 (m, 12H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
以下實施例參照實施例7的方法製備：
實施例 結構 名稱 LC-MS/NMR
實施例8
Figure 02_image3415
 N-（2-（1-（2-（2-（2-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯胺基）乙氧基）乙氧基）乙基）哌啶-4-基 ）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS:(ESI,m/z ): [M+H]+ = 797.21 H-NMR: 1H NMR (400 MHz, ) δ 10.51 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m ,10H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 4H)
實施例9：N-（2-（1-（5-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺基）戊基）哌啶-4-基）-6-甲氧基- 2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3980
在25mL的圓底燒瓶中加入3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基-N-甲基-N-（5-氧代基戊基）苯甲醯胺（100 mg，0.27 mmol），二氯乙烷（2 mL），甲醇（2 mL），N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（113.13 mg ，0.27mmol），乙酸（1滴）和三乙酸硼氫化鈉 （114.48mg，0.54mmol），反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。加入10mL水淬滅反應，並用二氯甲烷（2×20mL） 萃取，合併有機層並用20mL飽和食鹽水洗滌，有機層經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。濃縮物經製備型HPLC純化，得到白色固體狀目標產物36.5 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =765.4
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 – 8.38 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 – 7.27 (m, 2H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.39 -4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t,J = 6.6 Hz, 3H), 2.97 -2.90 (m, 6H), 2.68 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 -2.31 (m, 2H), 2.11 -2.05 (m, 6H), 1.64 – 1.16 (m, 6H).
實施例10：N-（2-（1-（2-（9-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基 ）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3982
向N-（6-（2-羥基丙-2-基）-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（50 mg，0.112 mmol ）和氰基硼氫化鈉（21 mg，0.336 mmol）在甲醇/乙酸（4 mL，10：1）中的混合物中加入2-（9-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙醛（150mg，0.336mmol）。反應混合物在室溫下攪拌反應4h。隨後減壓濃縮，濃縮物經製備型HPLC純化，得到目標粗產物26.96mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 874.4.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 – 8.34 (m, 3H), 8.16 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 – 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.44 – 4.42 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 – 3.35 (m, 6H), 3.01 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 – 2.31 (m, 8H), 2.21 – 2.03 (m, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.48 – 1.27 (m, 8H).
以下表格中化合物參照實施例10的方法製備
實施例11  
Figure 02_image3421
 N-（2-（1-（2-（9-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基 ）丙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =888.41 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 12.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 14.9, 7.1 Hz, 2H), 8.28 (s, 2H), 8.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 – 7.28 (m, 2H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.47 -4. 43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t,J = 6.6 Hz, 4H), 3. 02 – 2.97 (m, 2H), 2.68 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 (d,J = 5.7 Hz, 8H), 2.09 (d,J = 5.7 Hz, 6H), 1.62 (s, 8H), 1.46 (d,J = 29.9 Hz, 8H).
實施例12  
Figure 02_image3423
 N-（2-（1-（2-（7-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基 ）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =846.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.44  .40 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.5  .35 (m, 4H), 2.99 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.19 – 2.03 (m, 6H), 1.72 – 1.58 (m, 10H).
實施例13  
Figure 02_image3425
 N-（2-（1-（2-（2-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基 ）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =846.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 14.3, 6.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.49 – 2.22 (m, 8H), 2.16 – 2.07 (m, 6H), 1.75 – 1.68 (m, 4H), 1.62 (s, 6H).
實施例14：N-（2-（1-（2-（4-（3-（2，4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌嗪-1-基）乙基）哌啶-4-基） -6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image3987
將N-（6-甲氧基-2-（1-（2-（哌嗪-1-基）乙基）哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（120 mg，0.226 mmol），3-（2,4-二氧代四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲酸五氟苯基酯（49 mg，0.113 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（291 mg，2.26 mmol）在二甲基亞碸（3 mL）溶液中的混合物在室溫下攪拌反應2小時。將反應液倒入水（50mL）中並攪拌0.5h，溶液用乙酸乙酯（3×50mL）萃取，收集有機相，用水（2×100mL）和飽和食鹽水（100mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。濃縮物通過製備型HPLC純化，得到黃色固體狀目標產物28.57mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =778.2
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 – 7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 – 7.33 (m, 2H), 7.14 – 6.93 (m, 2H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.53 (m, 6H), 3.33 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55-2.43 (m, 6H), 2.35-2.28 (m, 4H).
以下實施例參照實施例14的方法製備：
實施例 結構 名稱 LC-MS/NMR
實施例15  
Figure 02_image3429
 N-（2-（1-（2-（7-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基 ）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =818.2. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.48 – 8.46 (m, 1H), 8.31 – 8.30 (m, 1H), 8.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 22.3, 5.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.42 (m, 1H), 4.06  (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.72 – 3.47 (m, 10H), 3.17 – 2.96 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.33 – 2.21 (m, 6H), 1.89 – 1.86 (m, 4H).
實施例16  
Figure 02_image3431
 N-（2-（1-（2-（9-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3,9-二氮雜螺[5.5] 十一烷-3-基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =850.31 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.48 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.87 – 3.68 (m, 4H), 3.47 (dd,J = 8.2, 6.5 Hz, 2H), 3.19 – 3.10 (m, 2H), 2.92 – 2.80 (m, 2H), 2.62 (d,J = 20.5 Hz, 8H), 2.38 – 2.27 (m, 2H), 2.26 – 2.13 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 1.58 (d,J = 57.1 Hz, 8H).
實施例17  
Figure 02_image3433
 N-（2-（1-（2-（9-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ES,m/z ): [M+H]+ =878.31 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 – 7.54 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.44 – 4.40 (m, 1H), 3.81 – 3.51 (m, 4H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 2H), 2.49 – 2.00 (m, 16H), 1.62 (s, 6H), 50 – 1.38 (m, 8H).
實施例18  
Figure 02_image3435
 N-（2-（1-（3-（1-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）丙基）哌啶-4-基） -6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ =791.6.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 – 8.34 (m, 3H), 8.22 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.40 -4.37 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.36 -3.32 (m, 2H), 2.76 (dd,J = 66.7, 60.1 Hz, 6H), 2.34 -2.30 (m, 2H), 2.08 (d,J = 5.4 Hz, 6H), 1.71 -1.65 (m, 2H), 1.50 – 1.48 (m, 3H), 1.26 (dd,J = 14.5, 6.7 Hz, 2H), 1.08 (dd,J = 20.4, 11.8 Hz, 2H).
實施例19  
Figure 02_image3437
 N-（2-（1-（3-（4-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌嗪-1-基）丙基）哌啶-4-基） -6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ =792.4.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 – 8.33 (m, 3H), 8.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.30 (m, 2H), 7.17 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.42 – 4.35 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 25.2, 18.6 Hz, 6H), 3.01 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 8H), 2.11 (dd, J = 13.0, 8.5 Hz, 6H), 1.72 – 1.56 (m, 2H)
實施例20  
Figure 02_image3439
 N-（2-（1-（2-（（1-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）氧基）乙基）哌啶-4 -基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ =793.4.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.48 – 8.35 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.17 -6.95 (m, 2H), 4.42 – 4.34 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 7H), 3.28 – 3.21 (m, 2H), 3.03 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 16.2, 9.0 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 10.6 Hz, 4H), 1.87 – 1.83 (m, 2H), 1.48 – 1.45 (m, 2H).     
實施例21  
Figure 02_image3441
 N-（2-（1-（2-（3-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）乙基 ）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ES,m/z ): [M+H]+ =873.11 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 – 8.23 (m, 2H), 8.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd,J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 – 3.70 (m, 4H), 3.50 – 3.46 (m, 2H), 3.16 – 3.12 (m, 2H), 2.80 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 – 2.44 (m, 2H), 2.25 (d,J = 6.1 Hz, 6H), 1.83 – 1.69 (m, 8H), 1.65 – 1.61 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.21 – 1.17 (m, 4H).
實施例22  
Figure 02_image3443
 N-（2-（1-（3-（1-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）丙基）哌啶-4-基） -6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ =819.2.1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 12.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (dd,J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 -3.69 (m, 2H), 3.35 -3.31 (m, 2H), 2.87 – 2.33 (m, 12H), 1.80 (s, 6H), 1.77 -1.73 (m, 5H), 1.58 -1.56 (m, 2H), 1.33 (dd,J = 15.3, 7.2 Hz, 2H), 1.20- 1.17 (m, 2H).
實施例23  
Figure 02_image3445
 N-（2-（1-（2-（（1-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）哌啶-4-基）氧基）乙基）哌啶-4 -基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ =821.4.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.48 – 4.38 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 7H), 3.28 – 3.22 (m, 2H), 3.03 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 16.3, 9.4 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 1.85 (s, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
實施例24  
Figure 02_image3447
 N-（2-（1-（2-（3-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-乙氧基苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）乙基 ）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =887.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 – 8.29 (m, 3H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 – 7.28 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.45 – 4.40 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65 – 3.40 (m, 6H), 2.99 – 2.96 (m, 2H), 2.69 – 2.65 (m, 2H), 2.37 – 2.33 (m, 2H), 2.11 – 2.08 (m, 6H), 1.71 – 1.68 (m, 2H), 1.64 – 1.59 (m, 6H), 1.52 – 1.48 (m, 4H), 1.36 – 1.32 (m, 8H), 1.11 – 1.08 (m, 4H).
實施例25  
Figure 02_image3449
 N-（2-（1-（2-（7-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-乙氧基苯甲醯基）-7-氮雜螺[3.5]壬基-2-基）乙基 ）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 859.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.46 – 8.35 (m, 3H), 8.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 – 7.27 (m, 2H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 – 5.94 (m, 1H), 4.50 – 4. 45 (m, 1H), 4.11 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 – 3.58 (m, 2H), 3.38 – 3.33 (m, 6H), 2.99 – 2.97 (m, 2H), 2.69 – 2.67 (m, 2H), 2.30 – 2.21 (m, 3H), 2.15 – 2.05 (m, 4H), 2.00 – 1.95 (m, 2H), 1.64 – 1.39 (m, 14H), 1.33 (t,J = 6.9 Hz, 3H).  
實施例26  
Figure 02_image3451
 N-（2-（1-（2-（7-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基）乙基 ）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =845.2.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (dt,J = 21.5, 7.8 Hz, 3H), 8.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.45 -4.43 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.41 -3.48 (m, 2H), 3.00 -2.98 (m, 2H), 2.68 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 – 2.23 (m3, 3H), 2.08 (d,J = 4.7 Hz, 6H), 1.97 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 1.63 -1.58 (m, 10H), 1.43 (dd,J = 21.6, 12.8 Hz, 4H).
實施例27  
Figure 02_image3453
 N-（2-（1-（2-（7-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-7-氮雜螺[3.5]壬基-2-基） 乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 849.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 3H), 8.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 11.5 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.96 – 5.92 (m, 1H), 4.45 – 4.42 (m, 1H), 3.69 (d,J = 45.0 Hz, 4H), 3.19 – 3.15 (m, 1H), 3.00 – 2.96 (m, 2H), 2.80 – 2.69 (m, 2H), 2.26 – 2.23 (m, 3H), 2.08 (d,J = 5.9 Hz, 6H), 1.99 – 1.95 (m, 2H), 1.52 (d,J = 78.9 Hz, 15H).  
實施例28  
Figure 02_image3455
 N-（2-（1-（2-（3-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基） 乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =877.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (dd,J = 14.5, 6.7 Hz, 2H), 8.19 – 8.14 (m, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 – 7.36 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.45 -4.43 (m, 1H), 3.75 -3.73 (m, 1H), 3.62 (d,J = 13.1 Hz, 3H), 3.30 – 3.23 (m, 2H), 3.01 -2.99 (m, 2H), 2.74 (dd,J = 9.1, 5.2 Hz, 2H), 2.39 -2.37 (m, 2H), 2.09 (d,J = 13.5 Hz, 6H), 1.70 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.55 -1.51 (m, 3H), 1.41 -1.37 (m, 4H), 1.28 -1.26 (m, 2H), 1.11 -1.07 (m, 4H).
實施例29  
Figure 02_image3457
 N-（2-（1-（3-（1-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1）（2H）-基）苯甲醯基）哌啶-4-基）丙基）哌啶-4-基 ）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =823.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (dt,J = 22.4, 7.8 Hz, 3H), 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.39 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.49 –4.44 (m, 2H), 3.74– 3.71 (m, 1H), 3.68 – 3.50 (m, 2H), 3.05– 2.95 (m, 3H), 2.78–2.70  (m, 3H), 2.38– 2.28 (m, 2H), 2.09 (d,J = 5.5 Hz, 6H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.70– 1.60 (m, 7H), 1.59– 1.43 (m, 3H), 1.30– 1.20 (m, 2H), 1.15 – 1.03 (m, 2H).
實施例30  
Figure 02_image3459
 N-（2-（1-（（3-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基）哌啶 -4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 831.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 4.3 Hz, 2H), 4.40 – 4.36 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.59 – 3.33 (m, 4H), 2.97 – 2.93 (m, 2H), 2.68 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 (d,J = 45.3 Hz, 8H), 1.80 – 1.63 (m, 2H), 1.63 – 1.38 (m, 5H), 1.33 – 1.29 (m, 2H), 1.14 – 1.08 (m, 4H).  
實施例31  
Figure 02_image3461
 N-（2-（1-（（3-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基） 哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 863.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (dt,J = 20.0, 7.8 Hz, 3H), 8.16 (dd,J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.76 – 7.47 (m, 3H), 7.39 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.76 (dd,J = 16.6, 9.4 Hz, 1H), 3.71 – 3.50 (m, 3H), 3.31 -3.29 (m, 2H), 2.96 -2.92 (m, 2H), 2.82 – 2.69 (m, 2H), 2.12 (d,J = 37.9 Hz, 8H), 1.77 – 1.66 (m, 2H), 1.66 – 1.40 (m, 11H), 1.32 (d,J = 30.3 Hz, 2H), 1.11 -1.07 (m, 4H).
實施例32  
Figure 02_image3463
 N-（2-（1-（（3-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基） 哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 835.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.69 -3.46 (m, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.98- 2.95 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.13 (d,J = 42.7 Hz, 8H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.47 - 1.42 (m, 7H), 1.12 - 1.07 (m, 4H).  
實施例33  
Figure 02_image3465
 N-（2-（1-（（3-（3-（2-，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-甲氧基苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基）哌啶 -4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 859.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.96 – 5.93 (m, 1H), 4.45 – 4.41 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.51 – 3.33 (m, 4H), 2.97 – 2.95 (m, 2H), 2.68 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 – 1.98 (m, 8H), 1.75 – 1.67 (m, 2H), 1.61 – 1.44 (m, 11H), 1.33 – 1.28 (m, 2H), 1.15 – 1.07 (m, 4H)
實施例34  
Figure 02_image3467
 N-（2-（1-（2-（3-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-氟苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）乙基 ）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 861.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 – 8.32 (m, 3H), 8.16 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 – 7.32 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 1H), 3.75 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 – 3.47 (m, 2H), 3.05 – 2.92 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.82 – 1.20 (m, 19H), 1.16 – 1.07 (m, 4H).  
實施例35  
Figure 02_image3469
 N-（2-（1-（2-（1-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1）（2H）-基）苯甲醯基）哌啶-4-基）乙基）哌啶-4-基 ）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 809.4. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.50 – 4.35 (m, 2H), 3.80 – 3.72 (m, 1H), 3.66 – 3.51 (m, 2H), 3.11 – 2.94 (m, 3H), 2.84 – 2.66 (m, 3H), 2.42 – 2.35 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.85 – 1.73 (m, 1H), 1.71 – 1.53 (m, 8H), 1.49 – 1.39 (m, 2H), 1.20 – 1.05 (m, 2H).
實施例36  
Figure 02_image3471
 N-（2-（1-（（7-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-7-氮雜螺[3.5]壬基-2-基）甲基） 哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 835.3. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 1H), 3.82 – 3.70 (m, 1H), 3.66 – 3.41 (m, 3H), 3.30 – 3.11 (m, 2H), 2.98 – 2.86 (m, 2H), 2.80 – 2.70 (m, 2H), 2.44 – 2.38 (m, 2H), 2.20 – 2.02 (m, 6H), 2.02 – 1.97 (m, 2H), 1.70 – 1.40 (m, 13H)
實施例37  
Figure 02_image3473
 N-（2-（1-（2-（3-（3-（3-，2,4-二氧代基四氫嘧啶-1）（2H）-基）-4-（三氟甲氧基）苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9- 基）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 927.4 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 20.5, 8.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 1H), 3.80 – 3.53 (m, 4H), 3.31 – 3.19 (m, 2H), 3.04 – 2.94 (m, 2H), 2.74 – 2.66 (m, 2H), 2.40 – 2.30 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.77 – 1.19 (m, 17H), 1.18 – 1.02 (m, 4H).
實施例38  
Figure 02_image3475
 N-（2-（1-（2-（3-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-（三氟甲基）苯甲醯基）-3-氮雜[5.5] 十一烷-9- 基）乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 911.0. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.39 – 8.33 (m, 1H), 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.50 – 4.35 (m, 1H), 3.97 – 3.80 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.55 – 3.41 (m, 2H), 3.27 – 3.20 (m, 2H), 3.02 – 2.94 (m, 2H), 2.69 (dd,J = 10.1, 5.7 Hz, 2H), 2.38 – 2.30 (m, 2H), 2.13 – 2.03 (m, 6H), 1.70 (d,J = 10.3 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.57 – 1.49 (m, 3H), 1.41 (d,J = 26.9 Hz, 4H), 1.31 – 1.23 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 4H).
實施例39  
Figure 02_image3477
 		 N-（2-（1-（（7-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-7-氮雜螺[3.5]壬基-2-基）甲基） 哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 807.0 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.51 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.68 – 3.36 (m, 4H), 3.22 – 3.13 (m, 1H), 2.93 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 2.81 – 2.67 (m, 2H), 2.45 – 2.37 (m, 3H), 2.20 – 1.86 (m, 8H), 1.70 – 1.40 (m, 6H).  
實施例40  
Figure 02_image3479
 		 N-（2-（1-（2-（3-（3-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）-4-氟苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）乙基）哌啶- 4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 860.3. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.12 (dd,J = 12.6, 4.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.84 – 2.64 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.30 – 1.92 (m, 9H), 1.70 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.57 – 1.20 (m, 10H), 1.09 (s, 4H).
實施例41  
Figure 02_image3481
 N-（2-（1-（（3-（3-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-4-氟苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基）甲基）哌啶-4- 基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 846.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.37 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.27 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.47 – 4.38 (m, 1H), 4.13 (dd,J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 3.67 – 3.50 (m, 2H), 3.29 – 3.20 (m, 1H), 3.02 – 2.87 (m, 2H), 2.84 – 2.66 (m, 1H), 2.60 – 2.55 (m, 1H), 2.32 – 1.97 (m, 10H), 1.72 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 1.67 – 1.21 (m, 14H), 1.18 – 0.95 (m, 4H).
實施例42    
Figure 02_image3483
 		 N-（2-（1-（（3-（3-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-4-氟苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基）甲基）哌啶-4- 基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 818.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.92 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.42 – 4.31 (m, 1H), 4.12 (dd,J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 2.99 – 2.88 (m, 2H), 2.82 – 2.68 (m, 1H), 2.55 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 2.33 – 1.96 (m, 10H), 1.76 – 1.66 (m, 2H), 1.64 – 1.20 (m, 8H), 1.19 – 0.96 (m, 4H).
實施例43  
Figure 02_image3485
 N-（2-（1-（2（7-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-7-氮雜螺[3.5]壬基-2-基）乙基） 哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 821.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.50 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.42 – 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.65 – 3.45 (m, 2H), 3.27 – 3.10 (m, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (dd,J = 11.0, 6.7 Hz, 2H), 2.30 – 2.16 (m, 3H), 2.13 – 1.90 (m, 8H), 1.66 – 1.35 (m, 8H).
實施例44  
Figure 02_image3491
 N-（2-（1-（（3-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-氟苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基）哌啶 -4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 819.01 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.33 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.07 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.43 (m, 5H), 1.40-1.01 (m, 6H).
實施例45  
Figure 02_image3493
 N-（2-（1-（（3-（3-（2，4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-氟苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）甲基）哌啶 -4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ):[M+H]+ = 847.6 1 HNMR(400MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 20.5, 8.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.85 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.75 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 8H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 11H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 4H).
實施例46  
Figure 02_image3495
 N-（2-（1-（2-（3-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）-4-氟苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）乙基 ）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 833.11 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 15.5, 7.6 Hz, 2H), 8.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.42 - 3.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 2.07 (d,J = 5.4 Hz, 6H), 1.70 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 1.60 - 1.20 (m, 10H), 1.19 - 1.02 (m, 4H).
實施例47  
Figure 02_image3497
 N-（2-（1-（2-（3-（3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）乙基）哌啶- 4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺  (ESI,m/z ): [M+H]+ = 815.3 1 H NMR (400 MHz,DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.45- 4.32 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (s, 3H), 3.83 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.32- 3.28 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.72 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 5H), 1.71 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 1.60 - 1.22 (m, 10H), 1.15-1.05 (m, 4H).
實施例48  
Figure 02_image3499
 N-（2-（1-（2-（3-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基） 乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ =849.4.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.45 – 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.20 - 1.95 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.60 -1.20 (m, 11H), 1.18 - 1.02 (m, 4H).
實施例49
Figure 02_image3501
 N-（2-（（1r，4r）-4-（（（2-（1-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）哌啶-4-基 ）乙基）（甲基）氨基）甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ESI,m/z ): [M+H]+ = 823.4.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 2H), 9.93 (s, 1H), 8.70 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 8.50 - 8.32 (m, 3H), 8.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.64 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 - 2.89 (m, 5H), 2.75 (t,J = 7.5 Hz, 6H), 2.12 (d,J = 15.8 Hz, 3H), 1.96 (d,J = 10.5 Hz, 4H), 1.84 - 1.55 (m, 5H), 1.36 - 1.07 (m, 4H).
實施例50  
Figure 02_image3503
 N-（2-（（1r，4r）-4-（（9-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3,9-二氮雜螺 [5.5] 十一烷-3-基）甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 (ES,m/z ): [M+H]+ =835.41 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.70 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.41 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 3H), 3.42 - 3.27 (m, 4H), 3.13 – 2.93 (m, 4H), 2.75 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H), 1.75 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H).
實施例51  
Figure 02_image3505
 N-（2-（（1r，4r）-4-（（（（1-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）哌啶-4-基）甲基 ）（甲基）氨基）甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =809.31 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 2H), 8.70 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (t,J = 14.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 3H), 2.75 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 5H), 1.87 - 1.54 (m, 2H), 1.35 - 1.18 (m, 4H).
實施例52  
Figure 02_image3507
 N-（2-（（1r，4r）-4-（（（2-（1-（3-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）-4-氟苯甲醯基）哌啶-4-基）乙基）（ 甲基）氨基）甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =806.41 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 7.26 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.50 - 4.21 (m, 2H), 4.12 (dd,J = 12.6, 4.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 2H), 2.79 – 2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.70 - 1.35 (m, 6H), 1.20 - 1.03 (m, 4H).
實施例53  
Figure 02_image3509
 N-(2-((1r,4r)-4-(((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷 -9-基)(甲基)氨基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =863.21 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 – 3.44 (m, 4H), 3.33 – 3.26 (m, 2H), 2.75 (dd,J = 8.9, 5.1 Hz, 2H), 2.24 (d,J = 36.3 Hz, 6H), 2.13 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.99 – 1.81 (m, 4H), 1.76 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.57 – 1.45 (m, 5H), 1.30 (d,J = 30.1 Hz, 4H), 1.12 – 1.04 (m, 4H).
實施例54    
Figure 02_image3511
 N-(2-((1r,4r)-4-(2-(9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3,9-二氮雜螺[ 5.5]十一烷-3-基)乙基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =849.41 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.35 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 - 3.52 (m, 4H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 2.74 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 6H), 2.11 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.44 (d,J = 40.7 Hz, 12H), 1.16 (d,J = 10.6 Hz, 2H)
實施例55    
Figure 02_image3513
 N-(2-((1r,4r)-4-(((2-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ES,m/z ): [M+ H]+ =851.5.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 – 8.33 (m, 2H), 8.16 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 2.3 Hz, 2H), 7.39 (dd,J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.49 – 4.29 (m, 2H), 3.86 – 3.71 (m, 1H), 3.64 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 – 2.98 (m, 4H), 2.76 (dd,J = 15.7, 9.4 Hz, 6H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 10.3 Hz, 5H), 1.72 – 1.54 (m, 13H), 1.17 (d,J = 14.4 Hz, 4H).
實施例56    
Figure 02_image3515
 N-(2-((1r,4r)-4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷- 9-基)(甲基)氨基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =849.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.53 – 8.38 (m, 2H), 8.32 (s, 1H, FA), 8.28 – 8.16 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 – 3.70 (m, 1H), 3.68 – 3.55 (m, 3H), 3.38 – 3.25 (s, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22 – 2.14 (m, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.72 – 1.42 (m, 8H), 1.38 – 1.10 (m, 4H).
實施例57    
Figure 02_image3517
 N-(2-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =835.21 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.42 – 4.32 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (d,J = 46.3 Hz, 3H), 3.10 – 3.00 (m, 1H), 2.87 – 2.70 (m, 3H), 2.39 – 2.28 (m, 4H), 2.16 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.95 – 1.88 (m, 2H), 1.79 (d,J = 12.1 Hz, 4H), 1.69 – 1.52 (m, 3H), 1.43 – 1.33 (m, 2H), 1.29 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 1.07 (d,J = 10.2 Hz, 2H).
實施例58    
Figure 02_image3519
 N-(2-((1r,4r)-4-(9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z): [M+H]+=821.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.53 – 8.35 (m, 2H), 8.35 – 8.30 (m, 2H, 1FA), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.42 – 4.38 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.82 – 3.71 (m, 1H), 3.64 – 3.54 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.78 (d, J = 5.3 Hz, 7H), 2.20 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.00 – 1.86 (m, 2H), 1.65 – 1.35 (m, 10H).
實施例59  
Figure 02_image3521
 N-(2-((1s,4s)-4-(9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =821.31 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.65 (dd,J = 31.3, 24.7 Hz, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.74 (dd,J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 2.46 – 2.22 (m, 7H), 1.87 (m, 4H), 1.49 (t,J = 40.4 Hz, 10H).
實施例60    
Figure 02_image3523
 N-(2-((1r,4r)-4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷- 9-基(乙基)氨基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =863.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.48 – 8.37 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.40 – 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.62 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 20.0, 13.1 Hz, 3H), 2.65 – 2.50 (m, 2H), 2.18 – 2.08 (m, 2H), 2.02 – 1.85 (m, 2H), 1.85 – 1.70 (m, 4H), 1.64 – 1.07 (m, 13H), 0.98 (s, 3H).
實施例61  
Figure 02_image3525
 N-(2-(1-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷- 9-基)甲基) 哌啶-4-基)-6-(三氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 889.2.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (dt,J = 15.7, 7.7 Hz, 2H), 8.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.81 – 2.72 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.10 (d,J = 5.3 Hz, 6H), 1.70 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.31 – 1.21 (m, 1H), 1.12 (d,J = 19.7 Hz, 4H).
實施例62    
Figure 02_image3487
 N-(2-((1r,4r)-4-((((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基 (甲基)氨基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =837.5.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 8.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 5.3 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.68 (d,J = 53.7 Hz, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.15 (m, 9H), 1.99 – 1.87 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 8H), 1.08 (m, 4H).
實施例63    
Figure 02_image3489
 N-(2-((1r,4r)-4-(((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷 -9-基)(甲基)氨基)甲基)環己基)-6-(2-羥基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS:(ES,m/z ): [M+H]+ =891.4. H-NMR-MC21-308-111:1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 9.7, 5.9 Hz, 2H), 8.21 – 8.11 (m, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 – 7.52 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 – 3.49 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.81 – 2.70 (m, 2H), 2.24 (d,J = 37.0 Hz, 6H), 2.13 (d,J = 10.7 Hz, 2H), 1.90 (dd,J = 23.9, 11.1 Hz, 4H), 1.77 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.51 (m, 5H), 1.31 (d,J = 31.9 Hz, 4H), 1.14 – 1.04 (m, 4H).
實施例64    
Figure 02_image3527
 N-(2-((1r,4r)-4-((2-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基) 乙氧基）甲基）環己基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =810.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.48 - 8.37 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.80 - 1.58 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.25 – 1.07 (m, 4H).
實施例65    
Figure 02_image3531
 N-(2-((1r,4r)-4-(((1'-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-[1,4'- 聯哌啶]-4-基)(甲基)氨基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =878.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.38 (dd,J = 33.5, 23.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 – 3.51 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.82 – 2.70 (m, 3H), 2.22 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (d,J = 10.2 Hz, 4H), 1.99 – 1.78 (m, 5H), 1.65 (d,J = 9.6 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.46 – 1.32 (m, 4H), 1.13 – 1.00 (m, 2H).
實施例66    
Figure 02_image3533
 N-(2-(1-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基) 哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =871.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 – 7.17 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 3.82 – 3.50 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.79 – 2.71 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.08 (m, 6H), 1.71 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.51 (m, 3H), 1.32 (d,J = 30.0 Hz, 2H), 1.10 (m, 4H).
實施例67    
Figure 02_image3535
 N-(2-((1r,4r)-4-(((4-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基 )丁基)(甲基)氨基)甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =851.3.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.50 – 8.36 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.36 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.65 – 3.50 (m, 2H), 3.12 – 2.92 (m, 1H), 2.80 – 2.64 (m, 3H), 2.35 – 2.20 (m, 2H), 2.20 – 2.08 (m, 6H), 1.98 – 1.46 (m, 9H), 1.45 – 1.35 (m, 2H), 1.35 – 1.20 (m, 4H), 1.15 – 1.01 (m, 4H).
實施例68  
Figure 02_image3537
 N-(2-(1-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基) 哌啶-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =879.3.  
實施例69  
Figure 02_image3539
 N-(2-(1-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)甲基) 哌啶-4-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =877.3.  
實施例70  
Figure 02_image4027
 N-(2-((1r,4r)-4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲氧基) 甲基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺 LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ =796.2.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.50 – 8.36 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 31.0, 19.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 3.15 – 2.85 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 11.5 Hz, 5H), 1.80 – 1.68 (m, 1H), 1.69 – 1.55 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 25.5, 11.5 Hz, 4H).
實施例71：（3-（2-氯-5-（9-（2-（4-（6-（2-羥基丙-2-基）-5-（6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺基）-2H-吲唑-2-基 ）哌啶-1-基）乙基）-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基）苯基）-2,6-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）特戊酸甲酯
Figure 02_image4029
向N-（2-（1-（2-（3-（4-氯-3-（2,4-二氧代基四氫嘧啶-1（2H）-基）苯甲醯基）-3-氮雜螺[5.5] 十一烷-9-基） 乙基）哌啶-4-基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（182 mg，0.208 mmol） 在乙腈（5mL）溶液中的混合物中加入碳酸銫（82mg，0.249mmol）和特戊酸氯甲酯（63mg，0.416mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌反應4h。過濾，然後將濾液用無水硫酸鈉乾燥，並減壓下濃縮，將濃縮物通過製備型HPLC純化，得到淺黃色固體目標產物50mg。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 991.1.
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.54 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.84 – 3.63 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.97 (dt,J = 16.7, 7.9 Hz, 4H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 6H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.58-1.47 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 13H).
對照組1：N-（2-（1-（2-（2-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1，3-二氧代異吲哚-5-基）氧基）乙氧基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-5-（2-（2-羥基乙氧基）乙氧基）異吲哚啉-1，3-二酮的製備
Figure 02_image4031
向2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-5-羥基異吲哚啉-1，3-二酮（500 mg，0.0018 mol）和2-（2-氯乙氧基）乙基-1-醇（227 mg，0.0018mol）在二甲基亞碸（20mL）溶液中的混合物中逐滴加入N,N-二異丙基乙胺（706.2mg，0.0055mol）和碘化鉀（30mg，0.0002mol）。反應液在100℃下攪拌反應10h。加入水（30ml）和乙酸乙酯（100ml），分離水層，並用乙酸乙酯（100ml×2）萃取。合併有機相，並用鹽水（100mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將濃縮物通過管柱層析層析純化，得到白色固體目標產物612 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 363.0
步驟2：2-（2-（（2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基）氧基）乙氧基）乙醛的製備
Figure 02_image4033
在0℃下，向2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-5-（2-（2-羥基乙氧基）乙氧基）異吲哚啉-1，3-二酮（162 mg，0.44 mmol）在四氫呋喃（10 mL）溶液中的混合物中加入Dess-martin（393mg，0.88mmol），所得反應液室溫下攪拌反應16小時。 反應液用水（30ml）和二氯甲烷（50ml）淬滅。分離水層，並用二氯甲烷（50ml×2）萃取。合併有機相，用飽和食鹽水（50mL×2）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將濃縮物通過管柱層析層析純化，得到白色固體狀目標產物32 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ = 361.0
步驟3：N-（2-（1-（2-（2-（（2-（2，6-二氧代基哌啶-3-基）-1，3-二氧代異吲哚-5-基）氧基）乙氧基）乙基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image4035
向N-（6-甲氧基-2-（哌啶-4-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺（24 mg，0.05 mmol）和2-（2-（（2-（2，6-二氧代基哌啶-3-基）-1,3-二氧代基異吲哚-5-基）氧基）乙氧基）乙醛（40 mg，0.11 mmol），在1,2-二氯乙烷（5 ml）溶液中的混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（36mg，0.17mmol）。將反應液在室溫下攪拌反應2h。減壓濃縮除去溶劑，將濃縮物通過HPLC純化，得到白色固體目標產物3.25 mg。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =764.3
1 H-NMR-LT-002-007:1 H NMR (400 MHz, CD3 OD_SPE) δ 8.77 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 8.31 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (t,J = 5.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.26 (s, 4H), 2.08 (d,J = 5.2 Hz, 1H).
對照組2：N-（2-（1-（（1-（2-（（2-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）-1，3-二氧代基異吲哚-5-基）氧基）乙基）哌啶-4-基 ）甲基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
步驟1：5-（烯丙氧基）-2-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）異吲哚啉-1,3-二酮的製備
Figure 02_image4037
在氮氣保護下，向2-（2，6-二氧代哌啶-3-基）-5-羥基異吲哚啉-1，3-二酮（1g，3.65mmol）和碳酸鉀（1.01g，7.29mmol）在N，N-二甲基甲醯胺（10mL）溶液中的混合物中加入3-溴丙烯-1-基（470mg,3.89mmol）。反應混合物50℃下攪拌反應過夜。0℃下，用水（60mL）萃滅反應，並用乙酸乙酯萃取（30mL×3）,收集有機相並經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。濃縮物經管柱層析層析純化得到目標產物0.85g。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =315.1
步驟2：2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基異吲哚啉-5-基)氧基)乙醛
Figure 02_image4039
-78℃，向5-（烯丙氧基）-2-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）異吲哚啉-1,3-二酮（0.7g，2.23mmol）的二氯甲烷（200ml）溶液中通入臭氧，直到反應液變為藍色。而後通入氮氣直到反應液變為無色。-78℃並在氮氣保護下加入二甲硫醚（7.61g，123mmol）,反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。濃縮反應液，濃縮物經管柱層析層析純化得到目標產物。
LC-MS: (ES,m/z ): [M+H]+ =317.1
步驟3：N-（2-（1-（（1-（2-（（2-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）-1，3-二氧代基異吲哚-5-基）氧基）乙基）哌啶-4-基 ）甲基）哌啶-4-基）-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺的製備
Figure 02_image4041
參照對照組1步驟3的方法合成。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 817.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.12 (dd,J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.29 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 5H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 9H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H).
對照組3：N-（2-（（1r，4r）-4-（（（（1-（2-（2,6-二氧代基哌啶-3-基）-1,3-二氧代基異吲哚啉-4-基）哌啶-4-基 ）甲基）（甲基）氨基）甲基）環己基）-6-（2-羥基丙-2-基）-2H-吲唑-5-基）-6-（三氟甲基）吡啶甲醯胺
Figure 02_image4043
參照WO2020113233中化合物I-317的方法製備。
LC-MS: (ESI,m/z ): [M+H]+ = 843.3
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.36 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.09 (dd,J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.70 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 2.90 (d,J = 12.7 Hz, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 9H), 2.05- 1.81 (m, 7H), 1.74 - 1.55 (m, 8H), 1.32 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.11 (d,J = 11.9 Hz, 2H).
Ⅱ生物活性測試實施例
測試實施例1： IRAK4激酶活性測試
用KinEASE-STK S1絲/蘇氨酸激酶試劑盒（Cisbio）檢測化合物對IRAK4激酶活性的抑制作用，具體方法為：化合物溶解於二甲基亞碸中，再用試劑盒的緩衝液進行等梯度稀釋，使受試化合物在反應體系中的終濃度範圍為10000 nM～0.038 nM，再依次加入2.5 nM激酶、1 μM生物素化的多肽底物和7 μM三磷酸腺苷(ATP)在37℃下孵育120 min。隨後向反應體系中加入偶聯有銪系元素化合物的抗磷酸化絲/蘇氨酸抗體和偶聯有修飾化的XL665鏈黴親和素以終止反應，在室溫下孵育1h後，在酶標儀EnVision（PerkinElmer）上以HTRF模式測定各孔在激發波長為337nm，讀取各孔在發射波長為620 nm和665 nm的螢光強度，使用公式Ratio＝(665 nm/620 nm)×104 算出Ratio值。通過與對照組螢光強度比值進行對比，計算化合物在各濃度下的抑制率，進而通過GraphPad Prism 7以對數濃度-抑制率進行非線性曲線擬合，得出化合物的IC50 值。
表1：
實施例 IC50 （ nM ）
實施例1 2.5
實施例2 2.9
實施例3 2.7
實施例4 12.2
實施例5 9.1
實施例6 7.6
實施例7 5.9
實施例8 10.5
實施例9 18.0
實施例10 6.5
實施例11 6.0
實施例12 7.9
實施例13 7.9
實施例14 6.9
實施例15 6.0
實施例16 9.2
實施例17 7.9
實施例18 9.6
實施例19 16.9
實施例20 9.5
實施例21 18.0
實施例22 11.7
實施例23 8.5
實施例24 34.6
實施例25 13.7
實施例26 6.5
實施例27 13.8
實施例28 16.2
實施例29 8.6
實施例30 16.0
實施例31 14.0
實施例32 28.5
實施例33 17.2
實施例34 16.5
實施例35 10.3
實施例36 11.8
實施例37 30.5
實施例38 34.5
實施例39 16.7
實施例40 35.1
實施例41 28.1
實施例42 39.2
實施例43 24.2
實施例44 52.4
實施例45 23.5
實施例46 43.1
實施例47 34.2
實施例48 61.8
實施例49 3.4
實施例50 7.2
實施例51 11.3
實施例52 9.2
實施例53 6.3
實施例54 7.5
實施例55 10.6
實施例56 3.6
實施例57 3.8
實施例58 4.3
實施例59 11.04
實施例60 6.43
實施例61 128.2
實施例62 6.9
實施例63 4.4
實施例64 48.0
實施例65 1.6
實施例66 21.4
實施例67 5.13
實施例71 114.0
對照組1 44.2
對照組2 15.2
對照組3 16.2
實驗結果：本發明化合物能夠有效的與靶蛋白相結合，抑制IRAK4激酶活性。
測試實施例2：化合物對THP-1細胞中IRAK4的降解
24孔細胞培養板每孔接種0.95 mL THP-1細胞（中國科學院幹細胞庫），細胞密度為5×105 個/孔；細胞板置於5% 二氧化碳培養箱中37℃培養過夜，然後再加入50 μL化合物二甲基亞碸溶液，化合物終濃度在1~3000 nM範圍內，繼續培養24小時後，收集細胞至1.5 mL的離心管中，1000 rpm、4℃離心5分鐘。細胞沉澱用1×DPBS清洗2次，重懸的細胞用200 μL裂解液（細胞裂解液為Western及IP細胞裂解液（碧雲天），補充1 mM苯甲基磺醯氟和蛋白酶抑制劑混合物（碧雲天））裂解，冰上靜置30分鐘後14000 g、4℃離心10分鐘，取上清液用蛋白免疫印跡法(Western Blot)檢測IRAK4蛋白水準。
蛋白免疫印跡法：上述細胞裂解上清液中總蛋白濃度用BCA蛋白質定量試劑盒（天根）測定。根據BCA檢測總蛋白的濃度，用PBS和5×SDS-PAGE蛋白上樣緩衝液（碧雲天）調整至0.2 μg/μL，100℃水浴10分鐘，然後置於冰上冰浴5分鐘後，14000 g、4℃離心5分鐘後收集上清作為WB的上樣樣品。用預製膠（凱基）做蛋白電泳，上樣量為10 μL(總蛋白2 μg)，Tris-MOPS-SDS電泳液（Adamas）後120 V恒壓電泳，電泳結束後，把膠條上的蛋白轉至PVDF膜上，恒流250 V轉膜50分鐘。轉膜結束後將膜放入1×QuickBlock封閉液（碧雲天）中室溫孵育30分鐘。 封閉結束後， PVDF膜分別進行IRAK4一抗（Abcam）孵育 4°過夜，TBST緩衝液（2.4g Tris，8.8 g NaCl，1.5 mL Tween 20，調pH至7.4，定容至1L）洗滌膜30分鐘，二抗（Abcam）室溫孵育2小時，最後用Clarity Western ECL Substrate（BIO-RAD）孵育5分鐘發光顯色，化學發光成像系統（勤翔，ChemiScope 6200 Touch）進行顯色和蛋白圖譜拍照。蛋白圖譜通過勤翔化學發光分析軟體進行灰度值分析。使用公式：灰度校正值＝(目的蛋白灰度值/對應內參灰度值)×103 ，計算出各樣品的灰度校正值。再與對照組灰度校正值對比計算降解率。進而通過GraphPad Prism 7以對數濃度-抑制率進行非線性曲線擬合，得出化合物的DC50 和Dmax 值。
表2：
實施例 DC50 （ nM ） Dmax ( ％ )
實施例1 3.0 94.6
實施例2 7.4 99.1
實施例3 23.1 90.5
實施例6 24.0 91.7
實施例7 9.4 95.5
實施例9 16.4 94.3
實施例10 2.3 100.0
實施例11 27. 7 99.6
實施例12 1.4 96.9
實施例16 7.1 99.4
實施例17 5.3 96.9
實施例18 7.1 99.4
實施例19 13.4 92.8
實施例20 12.2 93.7
實施例21 4.0 90.1
實施例22 16.4 94.3
實施例23 32.4 97.6
實施例25 0.82 98.0
實施例26 1.0 86.9
實施例27 3.5 96.3
實施例28 0.8 99.4
實施例30 2.3 98.4
實施例31 2.6 97.1
實施例32 5.1 96.9
實施例33 2.1 96.6
實施例34 2.5 98.1
實施例35 8.4 95.2
實施例36 4.0 92.5
實施例39 10.5 89.4
實施例40 4.8 98.0
實施例41 2.9 97.7
實施例42 7.8 100.0
實施例43 4.9 98.7
實施例44 2.3 98.5
實施例45 1.9 98.2
實施例46 4.0 97.8
實施例47 5.4 98.3
實施例48 6.0 98.0
實施例49 1.8 99.2
實施例50 5.6 97.0
實施例51 27.5 95.4
實施例53 5.9 96.3
實施例54 1.4 98.9
實施例55 2.70 98.1
實施例56 3.0 97.0
實施例58 7.6 92.1
實施例60 5.1 93.2
實施例62 5.6 92.3
實施例64 13.9 95.6
實施例65 13.4 98.3
實施例66 16.1 95.3
實施例67 11.5 99.2
實施例71 3.70 97.0
對照組1 38.1 73.9
對照組2 40.6 85.1
對照組3 19.8 75.3
實驗結果：本發明化合物能夠有效的降解THP-1細胞中的IRAK4激酶蛋白，且具有優良的降解活性。
測試實施例3：化合物對L363細胞中IKZF1、IKZF3的降解
24孔細胞培養板每孔接種 0.95 mL L363細胞（南京科佰），細胞密度為6×105 個/孔；細胞板置於5% 二氧化碳培養箱中37℃培養8小時，然後再加入50 μL化合物溶液，化合物終濃度在1000 nM，繼續培養16小時後，收集細胞至1.5 mL的離心管中，3000 rpm、4℃離心5分鐘。細胞沉澱用1×DPBS清洗2次，重懸的細胞用100 μL裂解液（細胞裂解液為Western及IP細胞裂解液（碧雲天），補充1 mM苯甲基磺醯氟、蛋白酶抑制劑混合物（碧雲天））裂解，冰上靜置30分鐘後14000g、4℃離心10分鐘，取上清液分別用蛋白免疫印跡法(Western Blot)檢測IKZF1與IKZF3蛋白水準。
上述細胞裂解上清液中總蛋白濃度用BCA蛋白質定量試劑盒（天根）測定。根據BCA檢測總蛋白的濃度，用PBS和5×SDS-PAGE蛋白上樣緩衝液（碧雲天）調整至0.2 μg/μL，100℃水浴10分鐘，然後置於冰上冰浴5分鐘後，14000 g、4℃離心5分鐘後收集上清作為WB的上樣樣品。用預製膠（凱基）做蛋白電泳，上樣量為10 μL(總蛋白2 μg)，Tris-MOPS-SDS電泳液（Adamas）後120 V恒壓電泳，電泳結束後，把膠條上的蛋白轉至PVDF膜上，恒流250 V轉膜50分鐘。轉膜結束後將膜放入5%牛血清白蛋白溶液中室溫孵育2小時。 封閉結束後， PVDF膜分別進行IKZF1一抗（CST）與IKZF3一抗（Abcam）孵育4℃過夜，TBST緩衝液（2.4g Tris，8.8 g NaCl，1.5 mL Tween 20，調pH至7.4，定容至1L）洗滌膜30分鐘，二抗（Abcam）室溫孵育2小時，最後用Clarity Western ECL Substrate（BIO-RAD）孵育5分鐘發光顯色，化學發光成像系統（勤翔，ChemiScope 6200 Touch）進行顯色和蛋白圖譜拍照。蛋白圖譜通過勤翔化學發光分析軟體進行灰度值分析。使用公式：灰度校正值＝(目的蛋白灰度值/對應內參灰度值)×103 ，計算出各樣品的灰度校正值。再與對照組灰度校正值對比計算降解率。
表3：
化合物 濃度 ( nM) IKZF1 降解率（％） IKZF3 降解率（％）
泊馬度胺 1000 99.7±0.2 98.6±0.6
對照組2 1000 47.5±9.7 71.2±5.7
對照組3 1000 97.2±2.6 92.8±5.0
實施例34 1000 10.2±1.8 -2.2±2.8
實施例31 1000 8.4±13.9 17.8±3.6
實施例40 1000 53.8±2.0 9.8±2.0
注：表3中，“-”指IKZF1、IKZF3無降解。
實驗結果表明本發明化合物降解選擇性好，對IKZF1、IKZF3沒有或少量降解，毒副作用小，利於成藥。
測試實施例4：LPS誘導人PBMC分泌的細胞因數濃度測定
凍存的人PBMC（妙順，PB010C）復甦後重懸至RPMI 1640培養基 (Gibco，A1049101)，補充10 %胎牛血清（Gibco，10099141），100 U/mL青黴素和100 μg/mL鏈黴素(Gibco，15140122)。同一天在96孔透明細胞板（Labserv，310109008）每孔中鋪150 μL的PBMC，使細胞密度為2×105個/孔。然後在相應的鋪有細胞的孔中加入50 μL稀釋後的化合物溶液，使化合物的終濃度在0.026~10000 nM範圍內。DMSO終濃度為0.25%。加藥處理的細胞板置於5% CO2 培養箱中37℃培養1小時或者20小時後，加入10 μL LPS (0111:B4) (Sigma，L4391），終濃度為100 ng/mL。細胞板再次置於5% CO2 培養箱中37℃培養5小時後，2000 rpm離心10分鐘，每孔取100 μL細胞上清液轉移到一塊新的96孔透明細胞板，用於細胞因數濃度測試，凍存於-80℃待測。
白介素-6（IL-6）AlphaLISA檢測
使用白介素-6（IL-6）AlphaLISA檢測試劑盒（PerkinElmer，AL223 C）測定LPS誘導人PBMC細胞上清液中的IL-6濃度。
按照產品說明書配製不同濃度的IL-6標準液，濃度範圍為0~100000 pg/mL。取2 μL各濃度的IL-6標準液和待測的細胞上清液樣品分別加入白色384孔板（PerkinElmer，6007299），然後在各孔中加入8 μL的5×抗IL-6受體微珠（終濃度為10 μg/mL）和生物素標記的抗IL-6抗體（終濃度為1 nM）混合溶液，23℃孵育60分鐘。最後在各孔中加入10 μL的2×鏈黴親和素標記的供體微珠（終濃度為40 μg/mL），再23℃避光孵育30分鐘。孵育結束後，在酶標儀EnVision（PerkinElmer，2105）上以AlphaScreen標準設定模式測定AlphaLISA信號值。通過各濃度IL-6標準液的AlphaLISA信號值繪製標準曲線，再根據待測樣品的AlphaLISA信號值在標準曲線上相應的濃度，從而確定各細胞裂解上清液的IL-6濃度。再與對照組IL-6濃度進行對比，計算化合物在各濃度下的抑制率，進而通過GraphPad Prism 7以對數濃度-抑制率進行非線性曲線擬合，計算化合物的IC50 值。
表4：
實施例 IC50 （ nM ）
對照組2 2046
對照組3 47.5
實施例1 4.9
實施例28 4.7
實施例31 1.8
實施例32 9.7
實施例41 5.1
實施例55 0.8
實施例53 2.8
實施例49 3.7
實施例54 2.6
實施例56 3.2
實驗結果：本發明化合物對免疫細胞產生IL-6具有很好的抑制作用。
惟以上所述者，僅為本發明之實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
無。

Claims (33)

  1. 式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽； PTM-L-ULM Ⅰ 其中， PTM為能夠抑制IRAK4激酶蛋白或與IRAK4激酶蛋白相結合的小分子化合物； L為連接鏈，其通過共價鍵連接PTM和ULM；及 ULM為E3泛素連接酶複合體中的小分子配體，且所述ULM具有下式結構，
    Figure 03_image4045
    ULM-1 其中所述ULM-1中， X''為CH或N； Y''為CH、N、O或者S； Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 各自獨立地為CR3 ''或N； R3 ''各自獨立地為氫、氘、羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、-O(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、-N(C1-C6烷基)2 、-NH(C3-C8環烷基)、-NH(3-8元雜環烷基)、-O-(6-10元芳基)、或-O-(5-10元雜芳基)；所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選地被1-3個獨立地選自羥基、鹵素、氰基、氨基的基團取代；或者R3 ''與其相連的原子一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； m''為1、2或3； R1 ''各自獨立地為氫、氘、羥基、氨基、氰基、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、或-O(C1-C6烷基)，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選地被1-3個獨立地選自羥基、鹵素、氰基、氨基的基團取代； R2 ''為無、氫、氘、C1-C6烷基或者C3-C6環烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6環烷基任選地被1-3個獨立地選自羥基、鹵素、-O-(C=O)-(C1-C6烷基)、氰基或氨基的基團取代。
  2. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述ULM-1中的Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 中的1個或者2個為N，其餘各自獨立地為CR3 ''。
  3. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所ULM-1中的Q1 、Q2 、Q3 、Q4 、Q5 各自獨立地為CR3 ''。
  4. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述ULM-1中的Y''為N。
  5. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述ULM-1中的R1 ''各自獨立地為氫、氘、-F、-Cl、或C1-C6烷基，所述烷基任選被1-3個鹵素取代；優選R1 ''為氫。
  6. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述ULM-1中的R2 ''為氫或C1-C6烷基，所述烷基任選被1-3個鹵素取代；優選R2 ''為氫。
  7. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述ULM-1中的R3 ''各自獨立地為氫、氘、鹵素、-O(C1-C6烷基)、或C1-C6烷基，所述烷基任選被1-3個鹵素取代；優選R3 ''各自獨立地為氫、氘、F、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-羥基丙-2基或三氟甲基。
  8. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述ULM選自
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
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    Figure 03_image053
    Figure 03_image055
    Figure 03_image057
    或
    Figure 03_image061
    。
  9. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述ULM選自
    Figure 03_image099
    Figure 03_image101
    Figure 03_image103
    Figure 03_image105
    Figure 03_image107
    Figure 03_image109
    Figure 03_image111
    Figure 03_image113
    Figure 03_image115
    或
    Figure 03_image117
    。
  10. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM為
    Figure 03_image4053
    PTM-71 其中所述PTM-71中， 環A為6-10元芳基或5-10元雜芳基； Rd 各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜芳基任選地被1個或多個選自鹵素、羥基、氨基的基團取代； n為1、2、3或者4； Re 為氫或者C1-C6烷基； Rc 為氫、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、-O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元雜芳基)、-N(C1-C6烷基)2 、-NH(C3-C8環烷基)、-NH(3-8元雜環烷基)、- NH-(6-10元芳基)、-NH-(5-10元雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基團取代； Rb 為氫、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環烷基)、-O-(3-8元雜環烷基)、-O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元雜芳基)、-N(C1-C6烷基)2 、-NH(C3-C8環烷基)、-NH (3-8元雜環烷基)、-NH-(6-10元芳基)、-NH-(5-10元雜芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-8元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基的基團取代； Ra 為氫、氘、3-8元雜環烷基、C3-C8環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、C1-C6烷基、
    Figure 03_image735
    、
    Figure 03_image737
    、或
    Figure 03_image739
    ；所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、S(O)1-2 (C1-C6烷基)、S(O)1-2 (C3-C6環烷基)、未取代的或單或多鹵素取代的C3-C6環烷基、具有4-6個環原子的未取代的或被單或二甲基取代的含有選自O、S、SO、SO2 雜原子或雜基的單環飽和雜環烷基取代基取代；所述環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代。
  11. 如請求項10所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM為
    Figure 03_image4055
    PTM-71 其中所述PTM-71中， 環A為苯基或吡啶基； Rd 各自獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基，所述烷基、環烷基任選地被1個或多個選自鹵素、羥基、氨基的基團取代； n為1或者2； Re 為氫； Rc 為氫、氘、-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2 、C1-C6烷基、-O(C3-C6環烷基)、-N(C3-C6環烷基)2 、-O(3-6元雜環烷基)、-N(3-6元雜環烷基)2 ，所述烷基、環烷基、雜環烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基團取代； Rb 為氫或C1-C6烷基，所述烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、氨基、鹵素、氰基的基團取代； Ra 為氫、氘、3-8元雜環烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷基、
    Figure 03_image735
    、
    Figure 03_image737
    、或
    Figure 03_image739
    ；所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、S(O)1-2 (C1-C6烷基)、S(O)1-2 (C3-C6環烷基)、未取代的或單或多鹵素取代的C3-C6環烷基、具有4-6個環原子的未取代的或被單或二甲基取代的含有選自O、S、SO、SO2 雜原子或雜基的單環飽和雜環烷基取代基取代；所述環烷基、雜環烷基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代。
  12. 如請求項11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM-71中Rd 各自獨立地為氫、氘、鹵素或C1-C6烷基，所述烷基任選地被1個或多個選自鹵素或羥基的基團取代；優選Rd 為氫、氘、F、甲基、二氟甲基、三氟甲基或2-羥基丙基。
  13. 如請求項11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM-71中Rc 為C1-C6烷基，所述烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、鹵素的基團取代；優選Rc 為二氟甲基或2-羥基丙基。
  14. 如請求項11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM-71中Rc 為-O(C1-C6烷基)，所述烷基任選被1個或多個獨立地選自羥基、鹵素或-OCH3 的基團取代；優選Rc 為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-OCH2 CH2 OCH3 、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  15. 如請求項11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM-71中Rc 為-O-(含有1個或者2個選自N或者O雜原子的3-6元雜環烷基)；優選為
    Figure 03_image1851
    。
  16. 如請求項11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM-71中Rb 為氫或甲基。
  17. 如請求項11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM-71中Ra 為含有1個或2個選自N、O或S雜原子的3-12元雜環烷基,所述雜環烷基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代；優選Ra 為含有1個或2個選自N或O雜原子的3-12元雜環烷基，所述雜環烷基任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代；更優選Ra 為哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基和哌嗪基任選地被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代；最優選為哌啶基，所述哌啶基任選被1個或多個選自羥基、氨基、甲基、甲氧基、羥甲基、三氟甲基的基團取代。
  18. 如請求項11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM-71中Ra 為環己烷，所述環己烷任選被1個或多個選自羥基、鹵素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基團取代，優選的任選被1個或多個選自羥基、氨基、甲基、甲氧基、羥甲基、三氟甲基的基團取代。
  19. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述PTM為
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    Figure 03_image4079
    Figure 03_image4081
    或
    Figure 03_image4083
    。
  20. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為鍵。
  21. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個或多個伸甲基任選地被選自-NR3 ’-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)NR3 ’-、-NR3 ’S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR3 ’-、-NR3 ’S(O)2 -、-NR4 ’S(O)2 NR3 ’-、-CR1 ’R2 ’-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR3 ’C(O)O-、-OC(O)NR3 ’-、-C(O)NR3 ’-、-NR3 ’C(O)-、-NR4 ’C(O)NR3 ’-、-P(O)-、-P(O)O-、-OP(O)-、-OP(O)O-、伸乙烯基、伸乙炔基、C3-C12伸環烷基、含有1個或多個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基、6-10元伸芳基或5-10元伸雜芳基的基團替代，所述伸乙烯基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基、伸雜芳基各自獨立地任選地被1個或多個選自鹵素、-OR3 ’、-NR3 ’R4 ’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、-C(O)R1 ’、 -C(O)OR3 ’、 -OC(O)R1 ’、-C(O)NR3 ’、 -NR3 ’C(O)R1 ’、-S(O)R1 ’、 -S(O)NR3 ’、-S(O)2 R1 ’、-S(O)2 NR3 ’、-NR3 ’S(O)2R1 ’、-NR4 ’S(O)2 NR3 ’、 -OC(O)NR3 ’、-NR4 ’C(O)NR3 ’的取代基取代，所述烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基各自獨立地任選地被1個或多個選自鹵素、-OH、-NR3 ’R4 ’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基的取代基取代；R1 ’、R2 ’各自獨立為鹵素、-OH、-NR3 ’R4 ’、C1-C6烷基、氯代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C3-C10環烷基、-O(C3-C10環烷基)、-NH(C3-C10環烷基)、3-10元雜環烷基、-O(3-10元雜環烷基)、-NH(3-10元雜環烷基)、6-10元芳基、-O(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、5-10元雜芳基、-O(5-10元雜芳基)、-NH(5-10元雜芳基)，R3 ’、R4 ’各自獨立地為氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基、或5-10元雜芳基；j為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
  22. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為-(CH2 )j ，所述-(CH2 )j -中的1個、2個、3個或者4個伸甲基任選地被選自-NH-、-NCH3 -、-NCH2 CH3 -、-O-、-C(CH3 )2 -、-CHF-、-CHCF3 -、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3 -、-NHC(O)-、-NCH3 C(O)-、伸乙烯基、伸乙炔基、伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸氧雜環丙基、伸氧雜環丁基、伸氧雜環戊基、伸氧雜環己基、伸氮雜環丙基、伸氮雜環丁基、伸氮雜環戊基、伸哌啶基、伸哌嗪基、伸嗎啉基、伸高嗎啉基、伸苯基、伸吡咯基、伸噻吩基、伸呋喃基、伸咪唑基、伸吡唑基、伸三唑基、伸四唑基、伸噁唑基、伸異噁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基、伸噠嗪基、伸吡嗪基、
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    、
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    的基團替代，且所述替代基團任選地被1個或多個選自鹵素、氧代、-NR3 ’R4 ’、-OR3 ’、C1-C4烷基的取代基取代，所述烷基任選被1個或多個選自鹵素、-OH、-NH2 的取代基取代， R3 ’、R4 ’各自獨立地為氫、氘、C1-C4烷基，j為2、3、4、5、6、7或8。
  23. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為-(CH2 )j -，所述-(CH2 )j -中的1個、2個或者3個伸甲基任選地被選自-O-、-NH-、-NCH3 -、-NCH2 CH3 -、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH3 C(O)-、-C(O)NCH3 -、伸氮雜環丙基、伸氮雜環丁基、伸氮雜環戊基、伸哌啶基、伸哌嗪基、
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    或
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    的基團替代，j為2、3、4、5、6、7、或8。
  24. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為-(CH2 )j-1 -C(O)-，所述-(CH2 )j-1 -C(O)-中的伸甲基如請求項21中所定義，任選被1個或多個基團所替代，所述j如請求項21中所定義。
  25. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為
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    或
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    。
  26. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為LA，
    Figure 03_image4499
    LA 其中所述LA中： 環D不存在或者為C3-C12伸環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基，所述伸環烷基和伸雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代； 環B不存在或者為C3-C12伸環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基，所述伸環烷基和伸雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代； 環C為不存在、C3-C12伸環烷基或含有1-2個選自N、O或S雜原子的3-12元伸雜環烷基，所述伸環烷基和伸雜環烷基任選被選自鹵素、氧代、氰基、氨基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代； X''''為鍵、-NH-、-NCH3 -、-O-、-C(CH3 )2 -、-S-、-C=C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF3 -、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3 -、-NHC(O)-或-NCH3 C(O)-； L3 為-(CH2 )k ，所述L3 中的一個或兩個伸甲基任選地被選自-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C1-C6鹵代烷基)-、-N(C1-C6羥基烷基)-或-N(C3-C8環烷基)-替代，k為0、1、2、3、4、5、 6、7、8、9或10。
  27. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為LA，
    Figure 03_image4501
    LA 其中所述LA中： 環D和環B不存在，環C為含有1個或者2個氮雜原子的的4-7元飽和的單環伸雜環烷基、含有1個或者2個氮雜原子的的7-11元的伸螺雜環烷基；X''''為-C(O)-；L3 為-(CH2 )k ，所述L3 中一個伸甲基任選地被選自-O-、-NH-、-NCH3 -或-NCH2 CH3 -的基團替代；k為2、3或者4。
  28. 如請求項21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述L為
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    或
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    。
  29. 如請求項1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述式Ⅰ化合物為
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    或
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    。
  30. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至29中任一項所述化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  31. 一種如請求項1至29中任一項所述化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽在製備治療和/預防IRAK4介導的疾病或病症的藥物中的應用，或者TLR (除TLR3R以外) 、IL-1α或IL-1β受體家族介導的疾病或病症的藥物中的應用。
  32. 一種如請求項1至29中任一項所述化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽在製備治療和/預防癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關疾病、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關的病況、凝血酶誘發的血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症疾病的藥物中的應用。
  33. 一種如請求項1至29中任一項所述化合物，和/或其立體異構體、對映異構體、非對映異構體、氘代化物、水合物、溶劑化物、前藥和/或其藥學上可接受的鹽在製備治療和/預防腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌、宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌、頸部或頭部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏和非霍奇金氏、乳腺癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭裝瘤、精原細胞瘤、黑素瘤、ABC DLBCL、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、冒煙型惰性多發性骨髓瘤、白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL、慢性淋巴細胞性白血病CLL、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤／白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或漿細胞瘤或血管內大B細胞淋巴瘤、阿爾茨海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、大腦缺血或有創傷性損傷、谷氨酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝綜合症、肥胖、器官移植或移植物抗宿主疾病造成的神經退化性疾病、眼病，如眼過敏、結膜炎、乾眼症或春季結膜炎、影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；自身免疫性血液病症，如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅細胞貧血和特發性血小板減少、全身性紅斑性狼瘡症、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮病、皮肌炎、多肌炎、慢性活性肝炎、重症肌無力、史蒂芬－詹森綜合症、特發性口炎性腹瀉、字體免疫性發炎性腸病、腸易綜合症、乳糜瀉、齒根骨膜炎、肺透明膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化症、內分泌性眼病、格雷弗氏病、肉瘤病、乾眼症、春季結膜角膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、腎炎、血管炎、間質性膀胱炎、憩室炎、腎小球腎炎、慢性肉芽腫性疾病、子宮內膜異位、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、老化、頭痛、疼痛、複雜區域疼痛綜合症、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝症、肥胖、胎兒生長緩慢、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病、胰臟炎、遺傳性週期性發熱綜合症、哮喘、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合症、嗜伊紅血球增多、過敏反應、全身性過敏反應、鼻竇炎、眼過敏、二氧化矽誘發的疾病、COPD、肺病、囊腫性纖維化、酸誘發的肺損傷、肺動脈高壓、多發性神經病、白內障、與全身性硬化癥結合的肌肉炎症、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癬、1型糖尿病、2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥反應、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、多肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上踝炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨諾-許蘭紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、肝纖維化、腎纖維化、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、心臟纖維化、銀屑病、克羅恩病、炎症性腸病、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、外陰炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬化病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、尋常天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、獲得性大皰性表皮鬆懈、急性和慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、隱熱蛋白相關周其綜合症或骨關節炎病症疾病的藥物中的應用。
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