KR20230050375A - 단백질 표적화 및 분해용 화합물, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

단백질 표적화 및 분해용 화합물, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 IRAK4 키나아제 단백질을 표적화하고 분해하기 위한 2관능성 화합물 부류, 이의 약제학적 조성물 및 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 세포에서 IRAK4 키나아제 단백질을 효과적으로 억제 및/또는 분해할 수 있을 뿐만 아니라, 면역 세포에 의한 IL-6 생성을 효과적으로 억제할 수 있고, 우수한 분해 선택성을 갖는다. 상기 화합물은 암, 면역학적 질환 및 염증성 질환과 같은 IRAK4-매개 관련 질환 또는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.

Description

단백질 표적화 및 분해용 화합물, 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 의약품 분야에 속하며, 특히 본 발명은 IRAK4 단백질을 표적하고 분해하기 위한 화합물, 이의 약제학적 조성물 및 방법, 및 암, 면역 질환 및 염증성 질환과 같은 IRAK4에 의해 매개되는 관련 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
인터루킨-1 수용체 키나아제 4(IRAK4)는 생물학적으로 중요한 키나아제 활성을 가진 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나아제이며 면역계를 활성화시키는 데 중요한 역할을 한다. 연구가 IRAK4는 IL-1β 패밀리 수용체(IL-1R, IL-18R, IL-33R, IL-36R 포함) 및 Toll-유사 수용체(TLR) 신호전달 경로의 다운스트림의 핵심 요소임을 보여준다. IRAK4 결핍 마우스와 IRAK4 결핍 환자는 모두 TLR(TLR3 제외) 및 IL-1β 패밀리 자극에 반응하지 않는다.
MyD88의 존재 여부에 따라 TLR/IL-1α 및 IL-1β 매개 신호전달 경로는 MyD88 의존적 신호전달 경로와 MyD88 비의존적 신호전달 경로로 나눌 수 있으며, 여기서 IL-1R 및 TLR2, TLR4, TLR7/8, TLR9 매개 신호전달 경로는 다운스트림 염증 신호 경로를 활성화시키는 조절인자로서 MyD88에 의존한다. TLR/IL-1β가 리간드에 결합한 후 MyD88 분자가 모집된 다음 MyD88은 N-말단 사망 도메인을 통해 IRAK4를 TLR/IL-1β 복합체로 추가로 모집하고 IRAK1 또는 IRAK2와 상호 작용시키고 이를 활성화함으로써 신호를 E3 유비퀴틴 리가아제 TNF 수용체 관련 인자(TRAF6) 다운스트림으로 전송하고 세린/트레오닌 키나아제 TAK1을 활성화한 다음 NF-κB 및 MAPK 신호 경로를 활성화하여, 이로써 다양한 염증성 사이토카인 및 항세포사멸 분자의 방출을 유발한다. IRAK4 의존성 TLR/IL-1β 신호전달 경로는 다양한 질환과 관련이 있는 것으로 나타났다: 예컨대, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 심근염, 보그트 고야나기 하라다 증후군, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 비만, 1형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 척추관절염(특히 건선성 척추관절염 및 베크테레프병), 홍반성 루푸스, 건선, 백반증, 거대 세포 동맥염, 만성 염증성 장 질환 및 바이러스성 질환, 예를 들어 HIV(인간 면역결핍 바이러스), 간염 바이러스; 건선, 아토피성 피부염, 킨들러 증후군, 수포성 유천포창, 알레르기성 접촉 피부염, 원형탈모증, 반여드름 및 심상성 여드름과 같은 피부 질환; 알레르기, 베체트병, 통풍, 성인형 스틸병, 심낭염 및 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 만성 염증성 장 질환, 이식 거부 및 이식편대숙주 반응과 같은 다른 염증성 질환; 자궁선근증, 월경통, 성교통 및 자궁내막증과 같은 부인과 질환, 특히 자궁내막증과 관련된 통증 및 월경통, 성교통, 배뇨곤란 및 배변 곤란과 같은 자궁내막증과 관련된 기타 증상; 망막 허혈, 각막염, 알레르기성 결막염, 건성각결막염, 황반 변성 및 안구 색소층 염증과 같은 안 질환; 간 섬유증, 심근염, 원발성 담즙성 간경변증, 낭포성 섬유증과 같은 섬유성 질환; 지방간 간염, 특히 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH)과 같은 만성 간 질환; 심근 재관류 손상, 심근 경색증, 고혈압 및 알츠하이머병, 뇌졸중, 두개뇌 외상, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 파킨슨병과 같은 심혈관 질환 및 신경 장애; 소양증 및 통각과민, 이질통, 월경전 통증, 자궁내막증 관련 통증, 수술 후 통증, 간질성 방광염, CRPS(복합 국소 통증 증후군), 삼차신경통, 전립선염, 척수 손상으로 인한 통증, 염증으로 인한 통증, 요통, 암 통증, 화학 요법 관련 통증, HIV 치료 유발 신경병증, 화상 통증 및 만성 통증과 같은 통증(급성, 만성, 염증성 및 심경성 통증 포함); 특정 림프종과 같은 종양 질환: ABC-DLBCL(활성화 B-세포 미만성 대세포 B-세포 림프종), 맨틀 세포 림프종 및 발단스트롬병, 또한 만성 림프구성 백혈병, 흑색종, 췌장 종양 및 간세포 암종, ras-의존성 종양, 유방암, 난소암, 결장직장암, 두경부암, 폐암 및 전립선암.
IRAK4 매개 신호전달 경로의 조절은 주로 키나아제 기능과 관련이 있다. 그러나 일부 세포 유형에서 IRAK4에 의한 다운스트림 프로세스에 대한 신호 조절이 IRAK4의 비키나아제 기능과 관련되어 있음을 나타내는 일부 보고도 있다. 쿠싱 등(Cushing 등)은 IL-1β에 의해 자극받은 인간 피부 섬유아세포에서 IRAK4의 인산화 수준이 감소하였지만, IRAK4의 약리학적 억제는 IL-6 및 TNF-α의 억제로 이어지지 않는다는 것을 나타냈다. 이러한 결과를 뒷받침하기 위해 IRAK4의 스캐폴드 기능은 야생형 세포와 비교하여 IRAK4 결핍 섬유아세포에서 IL1 신호전달에 중요하지만 키나아제 효과는 중복된다. 동시에 Chiang과 그의 동료들은 인간 B 세포, T 세포, 수지상 세포 및 단핵구에서 IRAK4 키나아제 활성이 필요하지 않다고 말했고, siRNA 유전자 절제도 IRAK4가 이들 세포에서 스캐폴드 기능을 가지고 있음을 나타냈다. CA-4948, BAY-1834845, BMS-986126 및 PF-06650833과 같은 IRAK4에 대한 다양한 강력한 선택적 억제제가 보고된 바 있다. 이들 억제제는 IRAK4의 키나아제 활성을 선택적으로 억제할 수 있으며 주로 자가면역질환, 염증성 질환 및 종양질환의 예방 및 치료에 사용된다. 그러나 한편으로는 IRAK4가 스캐폴드 단백질 및 활성 키나아제의 기능을 가지고 있고 다른 한편으로는 기존의 저분자 억제제가 약물 내성이 있는 경향이 있으므로 IRAK4 키나아제 활성의 억제만으로는 치료 효과를 내기에 충분하지 않을 수 있다.
PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera: 단백질 분해 표적 키메라)는 전통적인 저분자 억제제와는 다른 기술이다. 전통적인 저분자 억제제는 일반적으로 표적 단백질의 활성 부위에 작용하여 활성을 억제해야 한다. PROTAC는 이종 이기능성 분자이고 이 분자의 한 말단이 표적 단백질을 인식할 수 있는 저분자 억제제이다. 연결 사슬을 통해 다른 한 말단은 E3 유비퀴틴 리가아제를 인식할 수 있는 E3 유비퀴틴 리가아제 리간드이며, 해당 이중 기능성 분자는 체내에서 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가아제를 인식하고, 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가아제를 더 가까이 끌어당겨 삼원 복합체를 형성한다. 표적 단백질이 유비퀴틴화된 후, 체내에서 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 이 표적 단백질이 분해된다. 전통적인 저분자 억제제와 비교하면 한편으로, PROTAC는 기질을 분해하기 위해 표적 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제 쪽으로 더 가깝게 만들기만 하면 되며, 이러한 작용 방식은 이 기술을 일부 약물치료가 불가능한 표적(non-druggable target)에 적용할 수 있게 한다. 다른 한편으로, 표적 단백질이 분해된 후 PROTAC 분자가 방출되어 다음 단백질의 분해 과정에 계속 참여할 수 있으므로 이러한 분해는 촉매 효과가 있어 더 적은 용량의 PROTAC 약물로 효율적인 분해를 달성할 수 있다. 다른 한편으로 전통적인 저분자 억제제는 포인트 돌연변이로 인해 약물 내성이 발생하는 경향이 있어 저분자 억제제가 표적에 대한 억제 효과를 잃게 된다. PROTAC는 표적 단백질을 직접 분해할 수 있어 포인트 돌연변이로 인한 약물 내성을 어느 정도 피할 수 있다. 따라서 전통적인 저분자 억제제와 비교하여 신약 저분자 연구 및 개발에 PROTAC 기술을 사용하는 것은 높은 장점과 실행 가능성을 가지고 있으며 차세대 유망 신약이 될 것으로 기대된다. PROTAC 기술은 안드로겐 수용체, 에스트로겐 단백질 수용체, BTK 등과 같은 다양한 표적 약물의 변형에도 적용되었다. IRAK4를 표적으로 하는 여러 유형의 분해제가 US2019/0151295, US2019/0192688, WO2019/160915 및 WO2020/113233에 개시되어 있으며, IRAK4를 표적으로 하는 더 많은 분해제가 개발될 예정이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고:
PTM-L-ULM
I
여기서:
PTM은 IRAK4 키나아제 단백질을 억제하거나 IRAK4 키나아제 단백질에 결합할 수 있는 저분자 화합물이고;
L은 공유 결합을 통해 PTM과 ULM을 연결하는 연결 사슬이고;
ULM은 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체에서의 저분자 리간드이며 해당 ULM은 하기 구조를 갖고:
Figure pct00001
ULM-1
여기서, ULM-1에서:
X''는 CH 또는 N이고;
Y''는 CH, N, O 또는 S이고;
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CR3'' 또는 N이고;
R3''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -O(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(5-10원 헤테로아릴)이고; 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 또는 R3"는 부착된 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴을 형성하고;
m''는 1, 2 또는 3이고;
R1''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 -O(C1-C6 알킬)이고; 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2''는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐, -O-(C=O)-(C1-C6 알킬), 시아노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서,
X''는 CH 또는 N이고;
Y''는 CH, N, O 또는 S이고;
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CR3'' 또는 N이고;
R3''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -O(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -N(C1-C6 알킬)1-2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(5-10원 헤테로아릴)이고; 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
m''는 1, 2 또는 3이고;
R1''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 -O(C1-C6 알킬)이고; 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2''는 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR3''이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CR3''이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 X″는 N이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 X″는 CH이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 Y″는 N이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 R1''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -F, -Cl 또는 C1-C6 알킬이고, 알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R1''는 수소이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 R2''는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R2"는 수소이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1에서 R3''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬이고, 알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R3''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-하이드록시프로필-2-일 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM-1은 Q1, Q2, Q3, Q4 또는 Q5를 통해 L에 연결된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00002
ULM-1a
여기서, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, R1″, R2″ 및 m″는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
ULM-1b
여기서, R1'', R2'', R3'' 및 m''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00004
ULM-1c
여기서 R1'', R2'' 및 R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
ULM-1d
여기서, R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00006
ULM-1e
여기서, Q1, Q2, Q3, Q5, R1'', R2'' 및 m''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00007
ULM-1f
여기서, R1'', R2'', R3'' 및 m''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00008
ULM-1g
여기서 R1'', R2'', R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
Figure pct00009
ULM-1h
여기서, R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00032
ULM-1aa
여기서, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, R1″, R2″ 및 m″는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00033
ULM-1bb
여기서, R1'', R2'', R3'' 및 m''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00034
ULM-1cc
여기서, R1'', R2'' 및 R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00035
ULM-1dd
여기서, R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00036
ULM-1ee
여기서, Q1, Q2, Q3, Q5, R1'', R2'' 및 m''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00037
ULM-1ff
여기서, R1'', R2'', R3'' 및 m''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00038
ULM-1gg
여기서, R1'', R2'' 및 R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
Figure pct00039
ULM-1hh
여기서, R3''는 위의 ULM-1에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, ULM은
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 Ia의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct00060
Ia
여기서, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, R1″, R2″, m″, X″, 및 Y″는 ULM-1에 정의된 바와 같고, L, PTM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
PTM-1 PTM-1a PTM-1b
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 여기서, PTM-1, PTM-1a 또는 PTM-1b에서:
Z1은 수소, 중수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이거나 존재하지 않고;
R1은 수소, 중수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아미노, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬- 또는 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-이고;
R2는 매번 나타날 경우 수소, 중수소, 아미노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬- 또는 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-이고;
R3은 매번 나타날 경우 하이드록실, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 -NRaRb이고;
Ra 및 Rb는 매번 나타날 경우 독립적으로 수소, 중수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬- 또는 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-이고;
m은 매번 나타날 경우 0, 1 또는 2이고; 및
n은 매번 나타날 경우 0, 1 또는 2이고; 또는,
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00064
Figure pct00065
PTM-2 PTM-2a
Figure pct00066
Figure pct00067
PTM-2b PTM-2c
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 여기서, PTM-2, PTM-2a, PTM-2b 또는 PTM-2c에서:
Z1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Z2는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 선택된 헤테로아릴 또는 결합이고;
R1은 알킬, 시아노, -NRaRb 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 치환기는 매번 나타날 경우 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 니트로, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OC(O)CH2O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2OP(O)(O-알킬)2이고;
R2는 매번 나타날 경우 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고, 여기서 치환기는 매번 나타날 경우 독립적으로 할로겐, 알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로알킬 또는 할로알콕시이고;
R3은 매번 나타날 경우 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬 또는 -NRaRb이고;
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Rb는 수소, 중수소, 알킬, 아실, 하이드록시알킬, -S(O)2알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
m 또는 n은 독립적으로 1 또는 2이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00068
Figure pct00069
PTM-3 PTM-3′
Figure pct00070
Figure pct00071
PTM-3a PTM-3a′
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 여기서, PTM-3, PTM-3′, PTM-3a 또는 PTM -3a′에서:
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 CR2 또는 N이고;
A는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Z1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 아릴-O-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 아릴-NR'-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-NR'-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-S-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 -S-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-NR'-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-NR'-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-S-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-S-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬 -NR'-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-NR'-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬 -NR'-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬 -NR', 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-O-이고; 여기서 선택적 치환기는 RX이고;
Z2는 존재하지 않거나 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 아릴-O-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-NR"-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-NR"-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-NR"-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-NR" -, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-O-이고; 여기서 선택적 치환기는 Ry이고;
Z3은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴-O-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬 -, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-NR"'-, 선택적으로 치환된 아릴-NR"'-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-NR"'-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-NR"'-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-NR"'-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-NR"'-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-NR"'-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-NR"'-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-S-, 선택적으로 치환된 아릴-S-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-S-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-S-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-O-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-S-, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-S-이고; 여기서 선택적 치환기는 Rz이고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, -NRaRb, -OR3 및 -SR3으로부터 선택되고; 여기서 선택적 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, -SH, -S(알킬), 시아노, 아미드, 아미노, 카복실산, 글리신 에스테르, 알라닌 에스테르, 옥소, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R', R'' 및 R"'는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아실 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알콕시, -SH, -S(알킬), 시아노, 아미드, 카복실산, 카복실레이트, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시카보닐, -C(O)NH(알킬), 옥소, 사이클로알킬, 사이클로알킬-O-, (사이클로알킬)알킬-, 아릴, (아릴)알킬-, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, (헤테로사이클로알킬)알킬-, (헤테로아릴)알킬-, -NRaRb, -OR4 및 -SR4로부터 선택되고; 여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 할로알킬, 아미노, 하이드록실, 알킬, 시아노, 니트로, 알케닐, 아미노알킬, 하이드록시알킬 또는 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 아실, 아미노아실, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (사이클로알킬)알킬-, (헤테로사이클로알킬)알킬, (아릴)알킬-, (헤테로아릴)알킬-로부터 선택되고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 알케닐, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노 또는 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께 선택적으로 치환된 3 내지 8원 고리를 형성하고;
각각의 R3 및 R4는 수소, 중수소, 알킬, 아미노아실, 포스페이트, 포스포네이트, 알킬 포스페이트, 알콕시카보닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (아릴)알킬-, (헤테로아릴)알킬- 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬-로부터 독립적으로 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00072
Figure pct00073
PTM-4 PTM-4′
Figure pct00074
Figure pct00075
PTM-4a PTM-4a′
Figure pct00076
Figure pct00077
PTM-4b PTM-4b′
Figure pct00078
Figure pct00079
PTM-4c PTM-4c′
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 여기서, PTM-4, PTM-4a, PTM-4b, PTM-4c, PTM-4a′, PTM-4b′, PTM-4c′ 및 PTM-4d′에서,
A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-NRX-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-NRX-, 선택적으로 치환된 아릴-NRX-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRX-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 아릴-O- 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-이고; 여기서 선택적 치환기는 RX이고;
B는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 선택적으로 치환된 알콕시, -NRaRb, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-NRx-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-NRx-, 선택적으로 치환된 아릴-NRx-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-NRx-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬-O-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-O-, 선택적으로 치환된 아릴-O-이고; 여기서 선택적 치환기는 Ry이고;
Q는 존재하지 않거나 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, -NR3R4, -OR3 또는 -SR3이고; 여기서 선택적 치환기는 Rz이고;
W는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 중수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 아미노알킬 또는 (CH2)mR2이고; 여기서 선택적 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, -NRaRb, 알콕시, 하이드록실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 선택적 치환은 Ry이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (아릴)알킬-, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬, 선택적으로 치환된 (헤테로아릴)알킬, 또는 선택적으로 치환된 (헤테로사이클로알킬)알킬로부터 선택되고; 여기서 선택적 치환기는 각각 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시 알킬, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, (아릴)알킬-, (헤테로아릴)알킬-, (헤테로사이클로알킬)알킬, 헤테로아릴 및 (헤테로아릴) 알킬로부터 선택되고;
각각의 Ra 및 Rb는 수소, 중수소, 알킬, 아미노알킬, 아실 또는 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
RX는 수소, 중수소, 알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아실 또는 사이클로알킬이고;
각각의 Ry 및 Rz는 하이드록실, 하이드록시알킬, 할로겐, 알킬, 옥소, 할로알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 아미노, 니트로, 시아노, -SH, -S (알킬), 글리신 에스테르, 에스테르, 티오에스테르, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (사이클로알킬) 알킬, (헤테로사이클로알킬) 알킬, (아릴) 알킬- 및 (헤테로아릴) 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 알킬, 할로겐, 알케닐, 아미노, 니트로, 사이클로알킬 또는 (사이클로알킬) 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되고; 또는
Ry 및 Rz는 이들이 부착된 원자와 함께 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 형성하고; 이들 탄소 원자 중 1 내지 3개의 탄소 원자는 O, NH 또는 S에 의해 선택적으로 치환되고;
m은 1, 2 또는 3이고, n은 1 또는 2이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
PTM-5 PTM-5a PTM-5b
또는 이의 전구약물, 질소 산화물, 입체이성질체, 용매화물, 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서 PTM-5, PTM-5a, PTM-5b에서:
X는 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R은 독립적으로 수소, 중수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, -NR3R4, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 선택적 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, -NR5NR6 또는 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬-, 헤테로아릴, -Y-(아릴)알킬- 또는 -Y-클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬-, 헤테로아릴 또는 (아릴)알킬-은 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 결합, -O-, -C(O)- 또는 NR7-로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, 카복실, 시아노, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2R5 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고; 또는 선택적 치환기는 할로겐, 할로알킬 또는 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5및 R6은 수소, 중수소, 알킬, -C(O)R7또는 -C(O)OR7로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 수소 및 알킬로부터 선택되고;
및 m, n 및 p는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
PTM-6 PTM-6a PTM-6b PTM-6c
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-6, PTM-6a, PTM-6b, PTM-6c에서:
A는 0 내지 2개의 R 또는
Figure pct00087
,
Figure pct00088
또는
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
에 의해 치환된 트리아졸이고;
X는 N 또는 CR7이고;
R은 수소, 중수소, R1, 할로겐, 시아노, 니트로, -OR1-, -C(O)R1, -C(O)OR1, -C(O)NR11R1, -S(O)2R1, -NR11C(O)R1, -NR11C(O)NR11R1, -NR11C(O)OR1, -NR11S(O)2R1 또는 -NR11R1이고;
R1은 수소, 중수소, 0 내지 4개의 R1a 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 0 내지 4개의 R1a 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R1a 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 R1a 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 0 내지 3개의 R1a 치환된 6-10원 아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 3개의 R1a 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 3개의 R1a 치환된 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 0 내지 4개의 R2a 치환된 6-10원 아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 1 내지 4개의 R2a 치환된 5-10원 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 4개의 R2a 치환된 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
R1a는 수소, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, 0 내지 2개의 Ra 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 0 내지 3개의 Ra 치환된-(CH2)r-3-14원 카보사이클릭, 또는 0 내지 3개의 Ra 치환된 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 탄소 원자 및 N, O 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R2a는 수소, 중수소, 옥소, 할로겐, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, 0 내지 2개의 Ra 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 0 내지 1개의 Ra 치환된 (CH2)r-3-14원 카보사이클릭, 또는 0 내지 2개의 Ra 치환된 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 탄소 원자 및 N, O 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R3은 0 내지 3개의 R3a 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 0 내지 3개의 R3a 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R3a 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 3개의 R3a 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 0 내지 3개의 R3a 치환된 6-10원 아릴, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 3개의 R3a 치환된 5-10원 헤테로아릴, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 3개의 R3a 치환된 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
R3a는 수소, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, 0 내지 2개의 Ra 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 0 내지 3개의 Ra 치환된-(CH2)r-3-14원 카보사이클릭, 또는 0 내지 3개의 Ra 치환된 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 탄소 원자 및 N, O 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 0 내지 1개의 Rf 치환된 C1-C4 알킬, 0 내지 3개의 Rd 치환된 (CH2)-페닐 또는 탄소 원자 및 N, O 또는 S(O)p로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)-5-7원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, 0 내지 2개의 Ra 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 0 내지 3개의 Ra 치환된-(CH2)r-3-14원 카보사이클릭, 또는 0 내지 3개의 Ra 치환된 -(CH2)r-5-7원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 탄소 원자 및 N, O 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 단 R6 및 R7은 동시에 수소가 아니고;
R11은 독립적으로 수소, 중수소, Re, 0 내지 1개의 Rf 치환된 C1-C4 알킬, 0 내지 3개의 Rd 치환된 CH2-페닐, 또는 탄소 원자 및 다양한 경우에 N, O 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 0 내지 3개의 Rd 치환된 -(CH2)-5-7원 헤테로사이클릴이고; 또는
R11 및 동일한 질소 원자에 있는 또 다른 R11, R1 또는 R2는 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Ra는 수소, 중수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, 0 내지 1개의 Rf 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -(CH2)r-3-14원 카보사이클릭, 또는 (CH2)r-5-7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 각각 탄소 원자 및 N, O 또는 S(O)p로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고; 또는 인접한 탄소 원자 또는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 Ra는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 화학식 -O-(CH2)n-O- 또는 -O-CF2-O-의 사이클릭 아세탈을 형성하고, 여기서 n은 1 또는 2로부터 선택되고;
Rb는 수소, 중수소, Re, 0 내지 2개의 Rd 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 0 내지 3개의 Rd 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rc는 0 내지 1개의 Rf 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 0 내지 3개의 Rf 치환된 (CH2)r-페닐이고;
Rd는 수소, 중수소, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, NReC(O)ORc, C1-C6 알킬, 또는 0 내지 3개의 Rf-치환된 (CH2)r-페닐이고;
Re는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 0 내지 3개의 Rf-치환된 (CH2)r-페닐로부터 선택되고;
Rf는 수소, 중수소, 할로겐, NH2, OH 또는 O(C1-C6 알킬)이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
또는 m은 0, 1 또는 2이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00091
PTM-7
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-7에서:
HET는 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[2,3-b]피리미디닐, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 피라졸로[3,4-b]피리미디닐, 이미다조[4,5 -b] 피리딜 또는 이미다조[4,5-b]피리미디닐로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 헤테로아릴의 질소 고리 원자에 의해 화합물의 피리딜에 연결되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb에 의해 치환되고;
A는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 디하이드로이속솔릴이고, 각각은 독립적으로 Ra 에 의해 치환되고;
R3은 C2-C3 알킬, C2-C3 플루오로알킬, C3-C4 하이드록시알킬, C3-C6 사이클로알킬, 옥세탄, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피란 또는 피라졸로부터 선택된 시클릭 기이고, 여기서 시클릭 기는 F, -OH, C1-C2 알킬 또는 -CH2CHF2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고;
Ra는: (i) 수소, 중수소, F, Cl, -OH, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 시아노알킬, C1-C6 하이드록실 알킬, C1-C5 하이드록실-플루오로알킬, C2-6 알케닐, C1-C6 아미노알킬, (CH2)1-3NHRy, -(CH2)1-3NHRyRy, -CH2CH(OH)(페닐), -CH2(CH2OH)(페닐), -CH2CH(OH)CH2(페닐), -CH2CH(OH)CH2O (메톡시페닐), -CH2CH(NH2)(페닐), -(CH2CH2O)4H, -(CH2)1-3O(C1-C3 알킬), -CH2CH(OH)CH2O(C1-C3 알킬), -CH2C(O)(C1-C3 알킬), -CH2C(O)NRyRy, -(CH2)1-3NRyC(O)(C1-C3 알킬), -C(O)O(C1-C3 알킬), -C(O)NH2, -CH2NRyC(O)NH2, -(CH2)1-2NRyC(O)O(C1-C2 알킬), -(CRyRy)1-5OC(O)CH2NRyRy, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2S(O)2(C1-C3 알킬), -CH2S(O)2(페닐), 또는 -NH(아미노사이클로헥산); 또는
(ii) -(CH2)0-3NHRz, 또는 -(CH2)0-1C(O)Rz이고, 여기서 Rz는 C3-C6 사이클로알킬, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피릴, 피롤리도닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 디옥소피리미디닐, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 1, 3-디옥소사이클로펜틸 또는 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸이고, 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고: F, -OH, -CN, NRyRy, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -CH (페닐)2, -O(C1-C4 알킬), -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C1-C4 중수소화 알킬), -C(O)(C1-5 하이드록시알킬), -C(O))(C1-C3 플루오로알킬), -C(O)(C3-C6 사이클로알킬), -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NRyRy, -C(O)(페닐), -C(O)(피리딜), -C(O)CH2(C3-C6 사이클로알킬), -NH(C1-C4 알킬), -NH(C1-C3 플루오로알킬), -NHC(O)CH3, -NHC(O)O(C1-C3 알킬), -NHC(O)O(CH3)3, -S(O)2(C1-C3 알킬), -OS(O)2(C1-C3 알킬), 메틸옥사디아졸 또는 피리미디닐이고;
각각의 Rb는 수소, 중수소, Cl, -CN, -NH2 또는 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 헤테로아릴의 질소 원자에 의해 피리딜에 연결되고; 및
각각의 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00092
PTM-8
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-8에서:
HET는 이미다조[1,2-b]피리다지닐 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 헤테로아릴의 탄소 고리 원자에 의해 화합물의 피리딜에 연결되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb에 의해 치환되고;
A는 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고,각각은 0 내지 1개의 Ra에 의해 치환되고;
R3: (i) -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CHF2, -CH(CH3)CH2OH, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴- 또는 0 내지 2개의 F 치환된 C3-5 사이클로프로필;
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 피라졸릴: C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 플루오로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴 또는 테트라하이드로피라닐;
Ra는 (i) F, Cl, -OH, -CN, C1-C6 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 시아노알킬 또는 C1-C6 하이드록시알킬; 또는
(ii) C3-C6 알킬, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴-, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피릴, 피롤리도닐, 모르폴리닐, 피롤리딜, 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 각각은 하기로부터 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고: F, -OH, -CN, NRyRy, C1-C3 알킬, 플루오르화 C1-C3 알킬, -CH(페닐)2, -O(C1-C4 알킬), -C(O)(C1-C4 알킬), -C(O)(C1-C4 중수소화된 알킬), -C(O)(C3-C6 사이클로알킬), -C(O)O(C1-C4 알킬), -C(O)NRyRy, -C(O)(페닐), -C(O)(피리딜), -C(O)CH2(C3-C6 사이클로알킬), -NHC(O)CH3, -NHC(O)OCH3, -NHC(O)O(CH3)3, -S(O)2(C1-C3 알킬), 또는 -OS(O)2(C1-C3 알킬);
Rb는 F, Cl, -CN, -NH2, -CH3, -OCH3 또는 사이클로프로필로부터 선택되고;
Ry는 수소 또는 C1-C3 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00093
PTM-9
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-9에서:
HET는 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일 또는 피라졸로[1.5-a]피리미딘-3-일로부터 선택된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 헤테로아릴의 탄소 고리 원자를 통해 화합물의 피리딜에 부착되고, 여기서 헤테로아릴은 0 내지 2개의 Rb에 의해 치환되고;
각각의 Rb는 수소, 중수소, F, Cl, -CN, -NH2, C1-C3 알킬, C1-2 플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -NH(C1-C3 알킬), -NH(C1-C4 하이드록시알킬), 시아노페닐, 피리딜 또는 하이드록시피롤리딜로부터 독립적으로 선택되고;
R1은: (i) F, -CN, -OH, -OCH3, -OCD3, -NHC(O)(C1-C3 알킬), -S(O)2(C1-C3 알킬), 또는 C1-C3 플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 C3-C6 알킬;
(ii) -(CRyRy)1-3Rx 또는 -(CH2)1-3C(O)Rx이고, 여기서 Rx는 페닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 또는 C4-6 사이클로알킬이고, 각각은 F, Cl, -OH, C1-C3 알킬, C1-2 알콕시 또는 -S(O)2NH2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
(iii) -OH, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, -(CH2)1-3O(C1-C3 알킬), -C(O)NH(C1-C4 알킬), -C(O)NH(C3-C6 사이클로알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NHC(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)O(C1-C3 알킬) 또는 -NHC(O)(C1-C4 하이드록시알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 C4-6 사이클로알킬;
(iv) 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이고, 각각은 C1-C4 하이드록시알킬, -S(O)2(C1-C3 알킬), -CH2C(O)NH(C1-C3 알킬l), -CH2C(O)NH(C1-C6 하이드록시알킬), -CH2C(O)NH(C1-C6 플루오로알킬) 또는 -CH2C(O)NH(C1-C6 하이드록실-플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 또는
(v) 1-옥사-7-아자 스피로[3.5]노닐이고;
Ry는 독립적으로 수소, 중수소, F 또는 -OH이고; 및
R3은 (i) C2-5알킬, C2-5플루오로알킬, C2-5드록시알킬, -(CH2)1-3Rz 또는 -CH(CH2OH)CH2Rz이고, 여기서 Rz는 C4-6 사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐 또는 페닐이고, 각각은 -OH 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된 0 내지 1개의 치환기에 의해 치환되고;
(ii) F, Cl, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬) 또는 -C(O)NH(C1-C3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
(iii) 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리딜, 피페리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 비사이클로[1.1.1]펜틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸 또는 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라지닐이고, 각각은 F, -OH, C1-C4 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C4 플루오로알킬, -CH2(C3-C6 사이클로알킬), -(CH2)1-3(C1-C3 알킬), -C(O)(C1-C3 플루오로알킬), -S(O)2(C1-C3 알킬), C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 플루오로사이클로알킬, 옥세타닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 플루오로피리미디닐 또는 메톡시피리미디닐로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환되고; 또는
(iv) F, Cl, -CN, -OH, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), 또는 -C(O)NH(C1-C3 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00094
PTM-10
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물; 여기서, PTM-10에서:
X는 CR4 또는 N이고;
Y는 CR5 또는 N이고; 단, X와 Y 중 하나만 N이고;
R1은
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
이고;
R1a, R1b 및 R1c는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -OH, F, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 플루오로알콕시 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 또는 2개의 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-4원 스피로-사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고; 또는
R1a 및 R1b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-4원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R1a 및 R1c는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-4원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R3은 C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00097
Figure pct00098
PTM-11 PTM-11 ′
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-11, PTM-11′에서:
X는 N 또는 CH이고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 하이드록실-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-아미노, 아미노-C1-C6 알킬, 아미노-C1-C6 알킬아미노, 하이드록실-C1-C6 알킬아미노, C3-C6 사이클로알킬아미노, 아미노-C3-C6 사이클로알킬아미노, 아미노-C3-C6 헤테로사이클로알킬아미노, 아미노카보닐, 할로겐 또는 하이드록실-C1-C6 알콕시이고; 및
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 또는,
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00099
Figure pct00100
PTM-12 PTM-12′
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-12 또는 PTM-12′에서:
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C2-3 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-C3 알킬 아실, -(C0-3 알킬) C(O)NR6R7, -(C2-3 알케닐) C(O)NR6R7, -S(O)1-2NR6R7, -NR8R9, -OC1-C3 알킬, 3-7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 5-6원 모노사이클릭 아릴이고; 여기서 알킬, 알킬아실 또는 알케닐은 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시로부터 선택적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-3 알케닐, -(C0-3 알킬) C(O)R13, -(C2-3 알케닐) C(O)NR10R11, -S(O)1-2NR10R11, 3-7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, -(C0-3 알킬) C(O)NR10R11, -C(O)NR8R9, 또는 -NR8R9이고; 여기서 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알케닐은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 선택적으로 옥소 치환된 3-7 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 중수소, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, -NR8R9, -C(O)NR8R9, -O(C3-7 사이클로알킬), -O(C1-C3 알킬)-3-8원 사이클로알킬, -O(C0-3 알킬)-3-8원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬, -O(C1-C3 알킬)페닐, -O(C1-C3 알킬)-5-6원 헤테로아릴, -3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 여기서 알킬 또는 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C3-7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 또는 -C(O)(C1-C3 알킬) 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C6 알콕시, -NR8R9, -C(O)(C1-C3 알킬), -(C0-3 알킬) C(O)NR10R11, -S(O)1-2NR8R9, -OP(O)(OC1-C3 알킬)2, -OH 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -O(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), -S(O)2(C1-C3 알킬), -NR8R9, -C(O)NR8R9, 페닐, C3-C10 사이클로알킬, 옥소 또는 C1-C3 알킬, 또는 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 포화 3-11원 헤테로사이클로알킬 고리로부터 선택적으로 치환되고;
A는 3-11원 헤테로사이클로알킬이고, 이는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C6 알킬, -(C0-3 알킬)-C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-3-11원 헤테로사이클로알킬, -NR8R9, -NR12C(O)R13, -NR12S(O)1-2R13, -C(O)(C1-C3 알킬), -C(O)NR10R11, -C(O)OR13, -S(O)1-2NR10R11 또는 -(C0-3 알킬)-OP(O)(OC1-C3 알킬)2에 의해 선택적으로 치환되고; 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OR13, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -C(O)(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), 또는 -OH, 할로겐, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 3-8원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
A가 5원 아자사이클로알킬인 경우, 질소 헤테로원자는 치환되고;
R6 및 R7은 매번 나타날 경우 독립적으로 수소, 중수소, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
R8, R9, R10 또는 R11은 매번 나타날 경우 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-페닐, 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -S(O)1-2R13 또는 -C (O) NR6NR7이고; 또는 R11 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 5-8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -OR13, -NR6NR7, 또는 5-8원 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되고;
R12는 매번 나타날 경우 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되고; 및
R13은 매번 나타날 경우 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C10 사이클로알킬 또는 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -OR12 또는 -NR6NR7에 의해 선택적으로 치환되고;
R16은 수소, 중수소, 할로겐, -CN 또는 -NH2, 할로겐 또는 -CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00101
PTM-13
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-13에서:
R1은 C1-C6 알콕시, 옥세타닐, -NRxRy, 또는 Rz에 의해 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, 옥소, -CN, -OH, C1-C6 알킬, -(C0-3 알킬)-C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-3-11원 헤테로사이클로알킬, -NRaRb, -NReC(O)Rf, -NReS(O)1-2Rf, -C(O)(C1-C3 알킬), -C(O)NRcRd, -C(O)ORf, -S(O)1-2RcRd, -(C0-3 알킬)-OP(O)(OC1-C3 알킬)2이고; 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -ORf, C1-C3 할로알콕시, -C(O)(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), 또는 -OH, 할로겐, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 3-8원 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
고리 A는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 6원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 9원 비시클릭 헤테로아릴이고; 고리 A는 Rm에 의해 선택적으로 치환되며, 단 고리 A는 하기 구조의 선택적으로 치환된 9원 비시클릭 헤테로아릴을 함유하지 않는다:
Figure pct00102
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-페닐, 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C(O)Rf, -C(O)NRgRh, -C(O)ORf 또는 -S(O)1-2Rf이고, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 5-8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, -ORf, C1-C3 할로알콕시, -NRgRh, 또는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되고;
Re는 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
Rf는 수소, 중수소, C1-6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬이고; 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시, -ORe 또는 -NRgRh에 의해 선택적으로 치환되고;
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
Rm은 할로겐, 옥소, -CN, -ORv, -S(O)1-2Rv, -OH, C1-C6 알콕시, -NRnRp, -C(O)(C1-C3 알킬), -(C0-3 알킬) C(O)NRrRs, -S(O)1-2NRnRp, -OP(O)(OC1-C3 알킬), -OH 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C4 알콕시, -NRnRp 또는 할로겐 또는 -OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 포화 또는 부분 포화 3-11원 헤테로클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -O(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), -S(O)2(C1-C3 알킬), -NRnRp, -C(O)NRnRp, 페닐, C3-C10 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 옥소, C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
Rn, Rp, Rr 및 Rs는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-페닐, 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C(O)Rv, -C(O)ORv, -C(O)) NRtRu, 또는 -S(O)1-2Rv로부터 선택되고; 또는 Rr 및 Rs는 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -ORv, -NRtRu, 또는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되고;
Rt 및 Ru는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시로부터 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Rv는 수소, 중수소, C1-C3 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬이고; 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -ORw 또는 -NRtRu에 의해 선택적으로 치환되고;
Rw는 수소, 중수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며; 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택되며; 또는 Rx 및 Ry 는 이들의 부착된 원자와 함께 Rz에 의해 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Rz는 할로겐, 옥소, -CN, -S(O)1-2Rv, -OH, C1-C6 알콕시, -NRnRp, -C(O)(C1-C3 알킬), -(C0-3 알킬) C(O)NRrRs, -S(O)1-2NRnRp, -OP(O)(OC1-C3 알킬)2, -OH 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C4 알킬, -NRnRp, 또는 할로겐 또는 -OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -O(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), -S(O)2(C1-C3 알킬), -NRnRp, -C(O)NRnRp, 페닐, C3-C10 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 옥소, C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되거나 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 C1-C4 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00103
PTM-14
이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-14에서:
R1은 C1-C6 알콕시, 옥세타닐, -NRaRb, 또는 Rc에 의해 선택적으로 치환된 6원 헤테로아릴이고;
R2는 메틸, 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시프로필-2-일이고;
R3은 메틸이고; 또는
R2 및 R3은 부착된 탄소 원자와 함께 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
고리 A는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 6원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 및 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 9원 비시클릭 헤테로아릴이고; 상기 고리 A는 Rd에 의해 선택적으로 치환되며, 단 고리 A는 하기 구조의 선택적으로 치환된 9원 비시클릭 헤테로아릴을 함유하지 않는다:
Figure pct00104
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 Rc에 의해 선택적으로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
Rc는 할로겐, 옥소, -CN, -S(O)1-2Rn, -OH, C1-C6 알콕시, -NReRf, C(O)(C1-C3 알킬), -(C0-3 알킬)C(O)NRgRf, -S(O)1-2NReRf, -OP(O)(OC1-C3 알킬)2, -OH 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬; 산소, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4 알콕시, -NReRf, 또는 할로겐 또는 -OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴; 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -O(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), -S(O)2(C1-C3 알킬), -NReRf, -C(O)NReRf, 페닐, C3-C10 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되거나, 옥소, C1-C3 알킬, 옥소, 할로겐, C1-C3에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 3-11 포화 또는 부분 포화 3-11원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
Rd는 할로겐, 옥소, -CN, -ORn, -S(O)2Rn, -OH, C1-C6 알콕시, -NReRf, C(O)(C1-C3 알킬), -(C0-3 알킬) C(O)NRgRf, -S(O)1-2NReRf, -OP(O)(OC1-C3 알킬)2, -OH 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬; 옥소, 할로겐, -CN, -OH, C1-C4 알콕시, -NReRf, 또는 할로겐 또는 -OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬에 의해 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴; 할로겐, 옥소, -CN, -OH, -O(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), -S(O)2(C1-C3 알킬), -NReRf, -C(O)NReRf, 페닐, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 또는 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
Re, Rf, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-페닐, 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C(O)Rn, -C(O)ORn, -C(O)NRkRm, -S(O)1-2Rn으로부터 선택되고, 또는 Rg 및 Rh는 부착된 원자와 함께 5-8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -ORn, -NRkRm, 또는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환되고;
Rk 및 Rm은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
Rn은 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 또는 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬이고; 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐화된 C1-C3 알콕시, -ORp 또는 -NRgRh에 의해 선택적으로 치환되고;
Rp는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시에 의해 선택적으로 치환되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
PTM-15 PTM-15a PTM-15b PTM-15
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
PTM-15d PTM-15e PTM-15f PTM-15
Figure pct00113
PTM-15h
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-15, PTM-15a, PTM-15b, PTM-15c, PTM-15d, PTM-15e, PTM-15f, PTM-15g 또는 PTM-15h에서:
A1은 CH2 또는 NH이고;
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, CN, OH, C1-C3 알킬, C2-3 알케닐, C3-7 사이클로알킬, C1-C3 알킬 아실, -(C0-3 알킬) C(O)NR6R7, -(C2-3 알케닐) C(O)NR6R7, -S(O)1-2NR6R7, -NR8R9, -OC1-C3 알킬, 3-7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 5-6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리 또는 5-6원 모노사이클릭 아릴이고; 알킬, 알킬아실 또는 알케닐은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-3 알케닐, -(C0-3 알킬) C(O)R13, -(C2-3 알케닐) C(O)NR10R11, -S(O)1-2NR10R11, 3-7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, -C(O)NR8R9 또는 -NR8R9이고, 알킬, 알케닐 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 또는 선택적으로 옥소 치환된 3-7원 모노사이클릭 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 중수소, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, -NR8R9, -C(O)NR8R9, -O(C3-7 사이클로알킬), -O(C1-C3 알킬)-3-8원 사이클로알킬, -O(C0-3 알킬)-3-8원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, -O(C1-C3 알킬)-페닐, -O(C1-C3알킬)-5 -6원 헤테로아릴 고리, 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 또는 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고: (i) 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C3 알킬), (ii) 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 및 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 하기에 의해 선택적으로 치환되고: 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C6 알콕시, -NR8R9, -C(O)(C1-C3 알킬), -(C0-3 알킬) C(O)NR10R11, -S(O)1-2NR8R9, -OP(O)(OC1-C3 알킬)2, OH 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 하기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬: 할로겐, 옥소, CN, OH, -OC1-C3 알킬, -SC1-C3 알킬, -SO2C1-C3 알킬, -NR8R9, -C(O)NR8R9, 페닐, C3-C10 사이클로알킬, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로알킬, 또는 옥소, 할로겐 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴;
A는 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환된 3-11원 헤테로사이클로알킬이고: 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C6 알킬, -(C0-3 알킬)-C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-3-11원 헤테로사이클로알킬, -NR8R9, -NR12C(O)R13, -NR12S(O)1-2R13, -C(O)(C1-C3 알킬), -C(O)NR10R11, -C(O)OR13, -S(O)1-2NR10R11 또는 -(C0-3 알킬)-OP(O)(OC1-C3 알킬)2, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환되고: 할로겐, 옥소, CN, OR13, C1-C3 할로알콕시, -C(O)(C1-C3 알킬), -SC1-C3 알킬, 또는 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬: OH, 할로겐, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 또는 3-8원 헤테로사이클로알킬, 여기서 A가 5원 질소 함유 헤테로사이클로알킬인 경우, 질소 원자는 치환되고;
R6 및 R7은 매번 나타날 경우 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C3 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 각각 독립적으로 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환되고: 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시;
R8, R9, R10 및 R11은 매번 나타날 경우 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(C0-3 알킬)-페닐, 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR6R7 또는 -S(O)1-2R13이고; 또는 R10 및 R11은 함께 5-8원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환되고: 할로겐, 옥소, CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -OR13, -NR6R7, 또는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴;
R12는 매번 나타날 경우 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 독립적으로 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환된고: 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시;
R13은 매번 나타날 경우 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 또는 3-11원 포화 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 하기 치환기에 의해 선택적으로 치환된고: 할로겐, 옥소, CN, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -OR12, 또는 -NR6R7; 및
R16은 수소, 중수소, 할로겐, CN 또는 -NH2, 할로겐 또는 CN에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
PTM-16 PTM-16a PTM-16b PTM-16C
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
PTM-16d PTM-16e PTM-16f
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-16, PTM-16a, PTM-16b, PTM-16c, PTM-16d, PTM-16e 또는 PTM-16f에서:
X, X', Y 및 Y'는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; Z는 C 또는 N이고; 단, X, X', Z, Y 및 Y' 중 3개 이하가 N이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 -(C1-C6 알킬)n-(C1-C6 사이클로알킬)이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, CN, OH 또는 C1-C6 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 메틸 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
R3은 수소, 중수소, 중수소, 할로겐, 니트릴, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(6-10원 아릴) 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 -(CH2)t(5-10원 헤테로아릴)이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6 알킬, 중수소, 할로겐, CN, OH, 하이드록실 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 알킬은 하이드록실, 할로겐, CN 또는 C1-C3 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, OH, C1-C3 알콕시 또는 CH2OR7이고, 여기서 R7은 R1과 함께 C1-C4 알킬렌이고, C1-C4 알킬렌은 할로겐 또는 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시이고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH 또는 CN에 의해 선택적으로 치환되고; 또는 R5a 및 R5b는 이들이 결합된 원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬 또는 C3-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소 또는 C1-C3 알킬이고; 또는 R5b 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬 또는 C3-C7 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 중수소, 할로겐, OH, CN 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -S(O)2R9 또는 -C(O)R9이고;
R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 C1-C6 알킬, 할로겐, CN, OH, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 하이드록실에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
PTM-17 PTM-17a PTM-17b
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
PTM-17c PTM-17d PTM-17e PTM-17f
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-17, PTM-17a, PTM-17b, PTM-17c, PTM-17d, PTM-17e 또는 PTM-17f에서:
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, 하이드록실, 메톡시, 아미노, CF3 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 선형 또는 분지형 퍼플루오로알킬, C1-C6 선형 또는 분지형 알콕시, C1-C6 선형 또는 분지형 퍼플루오로알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복실, 아미노카보닐, 아릴, 헤테로아릴, (아릴) C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, (헤테로아릴) C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, (헤테로사이클로알킬) C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬) 아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)헤테로아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)헤테로사이클로알킬, (C1-C6 선형 또는 분지형 알콕시)카보닐, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)아미노카보닐 아미노, 또는 (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)아미노카보닐이고;
R4는 수소, 중수소, 중수소, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C1-C6 선형 또는 분지형 퍼플루오로알킬, 아릴 또는 알카릴로부터 선택되고;
X는 -NH- 또는 -CRaRb-로부터 선택되고, 여기서 (a) Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, (아릴)C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 헤테로아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬) 헤테로아릴, (헤테로아릴) C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, (헤테로시클릴) C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 또는 (b) Ra 및 Rb가 함께 -(CRcRd)j-를 함유하는 사슬을 형성하고, 여기서 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)아릴, 헤테로아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)헤테로아릴, 할로겐, CN, CF3, 하이드록실, CONH2 또는 SO2CH3이고;
Y는 -A-R5이고; 여기서, A는 결합, -(CH2)k- 또는 -(CD2)k-이고; R5는 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴 또는 -NRa'Rb ', 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 부분 포화된 4-11원 모노사이클릴 또는 바이사이클릴이고; 여기서 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴 또는 모노사이클릴 또는 바이사이클릴은 중수소, 할로겐, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, CN, 하이드록실, CF3, -ORe, -NReRf, -S(O)pRe 또는 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고; 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, CN, 하이드록실, CONH2또는 SO2CH3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 여기서 (a) Ra’ 및 Rb’는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)아릴, 헤테로아릴 또는 (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)헤테로아릴이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 하나 이상의 Rc’에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 (b) Ra’ 및 Rb‘는 함께 -(CRc'Rd')j-를 함유하는 사슬을 형성하고, 여기서 Rc’ 및 Rd’는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)아릴, 헤테로아릴, (C1-C6 선형 또는 분지형 알킬)헤테로아릴, 할로겐, CN, 하이드록실, CF3, CONH2, -ORe 또는 -NReRf, 또는 -S(O)pRe이고; 여기서 Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, CN, 하이드록실, CF3 및 CONH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
j는 2, 3, 4 또는 5이고;
k는 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n은 1 또는 2이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
PTM-18 PTM-18a PTM-18b PTM-18c
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
PTM-18d PTM-18e PTM-18f
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-18, PTM-18a, PTM-18b, PTM-18c, PTM-18d, PTM-18e 또는 PTM-18f에서:
X 및 X'는 각각 독립적으로 CR6, N 또는 -N+O-이고;
Y는 독립적으로 N, -N+O- 또는 CH이고; 단, X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N도 아니고 -N+O-도 아니고 X, X' 또는 Y 중 하나 이하는 -N+O-이고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 3-7원 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, 중수소, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 시이클로알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 3-10원 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3-10원 헤테로사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴, 또는 C6-12 아릴이고,여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 1 내지 5개의 R3에 의해 선택적으로 치환되고, 헤테로클로알킬 또는 헤테로아릴에 있는 헤테로원자가 N인 경우, N은 R4에 의해 선택적으로 치환되고;
R3은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 옥소, -SR5, -NR11a R11b, 시아노 또는 -OR5이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시는 중수소, 할로겐, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택되는 1 내지 5개의 기에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고; 또는 2개의 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-6원 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 중수소, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, 중수소, -OR5, -SR5, -NR11aR11b 또는 시아노로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로사이클로알킬에 있는 헤테로원자가 N인 경우, N은 R4에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, -C(O)R10 또는 S(O)2R8이고, 여기서 알킬은 OH, 할로겐, 중수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, 중수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알코티일, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 할로겐, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C3 알킬, -C(O)R10 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R7은 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 시아노, OCF3, OMe, CF3 또는 할로겐이고;
R8은 독립적으로 C1-6 알킬, 3-6원 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, -NR11aR11b 또는 C1-C6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 3-6원 사이클로알킬, -NR11aR11b 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬, 3-6원 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시, -NR11aR11b 또는 C1-C6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 3-6원 사이클로알킬, -NR11aR11b 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 및
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 3-6원 사이클로알킬 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 사이클로알킬 또는 알킬은 중수소, C1-C6 알콕시 또는 시아노로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 알킬이 C2-6 알킬인 경우, 알킬은 중수소, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐 또는 OH에 의해 선택적으로 치환되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
PTM-19 PTM-19a PTM-19b
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
PTM-19c PTM-19d PTM-19e
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
PTM-19f PTM-19g PTM-19h
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
PTM-19i PTM-19j PTM-19k
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
PTM-19l PTM-19m PTM-19n
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
PTM-19o PTM-19p PTM-19q PTM-19r
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
PTM-19s PTM-19t PTM-19u PTM-19v
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
PTM-19w PTM-19x PTM-19y PTM-19z
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
PTM-19a' PTM-19b' PTM-19c' PTM-19d'
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-19, PTM-19a, PTM-19b, PTM-19c, PTM-19d, PTM-19e, PTM-19f, PTM-19g, PTM-19h, PTM-19i, PTM-19j, PTM-19k, PTM-19l, PTM-19m, PTM-19n, PTM-19o, PTM-19p, PTM-19q, PTM-19r, PTM-19s, PTM-19t, PTM-19u, PTM-19v, PTM-19w, PTM-19x, PTM-19y, PTM-19z, PTM-19a', PTM-19b', PTM-19c', 또는 PTM-19d'에서:
R은 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로겐, 아미드 또는 CN이고;
R1은 H, 알킬, 헤테로알킬이고; 또는 R 및 R1은 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 H, 지방족, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아미드 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 헤테로알킬, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실산, 에스테르, 아실, 아미드, 아미노, 술포닐, 술폰아미드, 알킬-S-, 술피닐, 할로알킬, 알킬 포스페이트 또는 알킬 포스포네이트이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, O-헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 할로알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실, 에스테르, 아실, 아미드, 아미노, 술포닐, 술폰아미드, 알킬-S-, 술피닐이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 술포닐, 니트로, 할로겐, 할로알킬, 에스테르, 시아노 또는 아미노이고;
R10은 H, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 에스테르, 아릴, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로알킬, 알킬 포스페이트 또는 알킬 포스포네이트이고;
R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 술포닐, 니트로, 할로겐, 할로알킬, 에스테르, 시아노 또는 아미노이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
x, y 및 z는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고; 및
Het-1 및 Het-2는 각각 독립적으로 헤테로아릴이고;
Het-3은 헤테로사이클로알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
PTM-20 PTM-20a PTM-20b PTM-20c
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 PTM-20, PTM-20a, PTM-20b 또는 PTM-20c에서:
R1 및 R2 중 적어도 하나는 방향족이고, 나머지 R1 또는 R2는 H, 알킬, 할로알킬, 니트로, 시아노, 아미드, 아미노, 하이드록실, 카복실, 카복실 에스테르 또는 아실이고;
R3은 H, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미드, 방향족 또는 방향족 지방족이고;
R4는 H, 알킬, 헤테로알킬이고, 또는 R1 및 R2 중 하나는 R4 및 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 H 또는 알킬이고;
R6, R7, R8 및 R9는 H, 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 에스테르, 술포닐, 할로겐, 아실, 아미노, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 니트로, 시아노, 하이드록실, 할로알킬, 알킬 포스페이트 또는 알킬 포스포네이트이고; 및
고리 A는 헤테로사이클로알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
PTM-21 PTM-21a PTM-21b
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 또는 전구약물; 여기서, PTM은 PTM-21, PTM-21a 또는 PTM-21b이고:
X는 O 또는 S이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 N 또는 CR9이고;
Het-1은 헤테로아릴이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴이거나, 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R3, R4, R5, R6 및 R9는 독립적으로 H, 사이클로알킬, 알킬, 할로겐, 헤테로알킬, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴,-O-헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실, 에스테르, 아실, 아미드, 아미노, 술포닐, 술폰아미드, 알킬-S-, 술피닐 또는 할로알킬이고;
R7은 H, 알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이고;
R8은 독립적으로 알킬, 할로겐, 헤테로알킬, -O-알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복실, 에스테르, 아실, 아미드, 아미노, 술포닐, 술폰아미드, 알킬-S-, 술피닐 또는 할로알킬이고; 및
m은 0에서 Het-1의 가능한 치환 수까지고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
PTM-22 PTM-22a PTM-22b
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
PTM-22c PTM-22d PTM-22e
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
PTM-22f PTM-22g PTM-22h
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-22, PTM-22a, PTM-22b, PTM-22c, PTM-22d, PTM-22e, PTM-22g 또는 PTM-22h에서:
고리 A는 사이클로알킬이고;
고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 C1-10 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2 및 R3은 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐 또는 수소이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00182
PTM-23
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, N-산화물 또는 전구약물; 여기서, PTM-23에서:
Het-1은 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 알콕시 또는 -N(Rc)2이고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C3 할로알킬 또는 할로겐이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이고;
A는 N 또는 CRh이고;
Rh는 수소, 중수소, R3 또는
Figure pct00183
이고;
R5는 수소, 중수소, 알킬, 포스포녹시알킬, 포스포노알킬 또는 아실이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 할로겐이고;
X는 O 또는 NR9이고;
R9는 Ra, C(O)C1-C6 알킬, C(O)N(Rc)2, C(O)ORa이고;
Y는 N 또는 CH이고;
링커는 결합, -(C(R10)2)n-O-, -C(O)-(C(R10)2)p- 또는 (C(R10)2)p-N(Ra)-이고;
R10은 Ra 또는 Rb이고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
Ra는 수소, 중수소, D, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
Rb는 하이드록실, -ORa 또는 할로겐이고;
Rc는 Ra, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로사이클로알킬을 형성하는 2개의 Rc이고, 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 N, S 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 포함하고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
PTM-24 PTM-24a PTM-24b PTM-24c
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
PTM-24d PTM-24e PTM-24f PTM-24g
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
PTM-24h PTM-24i PTM-24j PTM-24k
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
PTM-24l PTM-24m PTM-24n PTM-24o
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
PTM-24p PTM-24q PTM-24r PTM-24s
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
PTM-24t PTM-24u PTM-24v PTM-24w
Figure pct00208
Figure pct00209
PTM-24x PTM-24y
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-24, PTM-24a, PTM-24b, PTM-24c, PTM-24d, PTM-24e, PTM-24f, PTM-24g, PTM-24h, PTM-24i, PTM-24j, PTM-24k, PTM-24l, PTM-24m, PTM-24n, PTM-24o, PTM-24p, PTM-24q, PTM-24r, PTM-24s, PTM-24t, PTM-24u, PTM-24v, PTM-24w, PTM-24x 또는 PTM-24y에서:
고리 A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R1은 독립적으로 -R, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -CH2OR, -SR, -N(R)2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, Cy 또는 -NRSO2R이고; 또는 R1은 하기 공식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00210
또는 2개의 R1은 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로 축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고;
각각의 Cy는 하기 선택적으로 치환된 고리로부터 선택되고: 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 하기로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리; 또는 2개의 R은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
고리 B는 4-8원 부분 불포화 카보사이클릭 축합 고리, 벤조 축합 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 부분 불포화 헤테로사이클릭 축합 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로방향족 축합 고리이고, 여기서 고리 B는 옥소, 티오카보닐 또는 이미노로부터 선택된 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 1 내지 4이고;
p는 0 내지 2이고;
W는 N 또는 -C(R3)-이고;
Rz는 R, CN, NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH-[Ar], -N(R)C(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -OR 또는 -SO2N(R)2이고;
[Ar]은 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로방향족 고리이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, C1-C4 지방족 기, C1-C4 할로겐 지방족 기, -OR, -C(O)R 또는 -C(O)N(R)2이고;
L1은 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 L2는 독립적으로 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2N(R)2, -NRSO2R이거나, 또는 하기의 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고: C1-C6 지방족 기, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 또는 2개의 -L2(R4)p-R4기는 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로-축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
PTM-25 PTM-25a PTM-25b PTM-25d
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
PTM-25e PTM-25f PTM-25g PTM-25h
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-25, PTM-25a, PTM-25b, PTM-25c, PTM-25d, PTM-25e, PTM-25f, PTM-25g 또는 PTM-25h에서:
Q는 CH, C-CN 또는 N이고;
X는 C- L2(R4)pRx이고 Y는 N이고; 또는 X는 N이고 Y는 CRx이고;
고리 A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1 및 R1’는 독립적으로 -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, Cy 또는 -N(R)S(O)2R이고;
또는 R1은 하기 공식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00219
; 또는
2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로-축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고;
각각의 Cy는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 하기로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리, 또는 2개의 R은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 하기로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 하기로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴;
Rx는 수소, 중수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고;
Rz는 수소, 중수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고;
[Ar]은 m개의 R1’에 의해 치환된 페닐 또는 헤테로방향족 고리이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
L2는 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고; 및
p는 0 내지 2의 정수이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
PTM-26 PTM-26a PTM-26b PTM-26c
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
PTM-26d PTM-26e PTM-26f PTM-26g
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
PTM-26h PTM-26i PTM-26j PTM-26k
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
PTM-26l PTM-26m PTM-26n
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-26, PTM-26a, PTM-26b, PTM-26c, PTM-26d, PTM-26e, PTM-26f, PTM-26g, PTM-26h, PTM-26i, PTM-26g, PTM-26k, PTM-26l, PTM-26m 또는 PTM-26n에서:
Q는 CH, 또는 N이고;
고리 A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, Cy 또는 -N(R)S(O)2R이고;
또는 R1은 하기 공식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00235
; 또는
2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로-축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고;
각각의 Cy는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 하기로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리, 또는 2개의 R은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 -L2(R4) pRx이고; 또는
R5 및 R6은 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 방향족 고리를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 하기로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리;
Rx는 수소, 중수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고;
Rz는 수소, 중수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고;
[Ar]은 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
L2는 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고; 및
p는 0 내지 2의 정수이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
PTM-27 PTM-27a PTM-27b PTM-27c
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
PTM-27d PTM-27e PTM-27f PTM-27g
Figure pct00244
PTM-27h
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-27, PTM-27a, PTM-27b, PTM-27c, PTM-27d, PTM-27e, PTM-27f, PTM-27g 또는 PTM-27h에서:
고리 A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 -R, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R), -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, Cy 또는 -N(R)S(O)2R이고;
또는 R1은 하기 공식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00245
; 또는
2개의 R1 기는 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로-축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고;
각각의 Cy는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로부터 선택되는 선택적으로 치환된 고리이고;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 하기로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리, 또는 2개의 R은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
Rz는 -R, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고;
고리 B는 4-8원 비치환된 부분적으로 불포화 카보사이클릭 축합 고리이고;
L은 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 독립적으로 대체되고;
n은 0 내지 4의 정수이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
PTM-28 PTM-28a PTM-28b
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
PTM-28c PTM-28d PTM-28e PTM-28f
또는 이의 허용 가능한 염; 여기서, PTM-28, PTM-28a, PTM-28b, PTM-28c, PTM-28d 또는 PTM-28e에서:
고리 A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬이고;
n은 0 내지 4이고;
R1은 독립적으로 -R, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -CH2OR, -SR, -N(R)2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, Cy 또는 -NRSO2R이고; 또는 R1은 하기 공식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00253
또는 2개의 R1은 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로 축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고;
각각의 Cy는 하기 선택적으로 치환된 고리로부터 선택되고: 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 하기로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리; 또는 2개의 R은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 R, CN, NO2, 할로겐, -SR, -OR, -N(R)2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -NRC(O)N(R)2, 또는 -NRSO2R이고;
Rx 및 Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 m개의
Figure pct00254
에 의해 치환된 고리 B를 형성하고;
고리 B는 4-8원 부분 불포화 카보사이클릭 축합 고리, 벤조 축합 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 부분 불포화 헤테로사이클릭 축합 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 축합 고리이고, 여기서 고리 B는 옥소, 티오카보닐 또는 이미노로부터 선택된 하나 이상에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
P는 0 내지 2의 정수이고;
W는 N 또는 -C(R3)-이고;
Rz는 R, CN, NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -N(R)C(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -OR 또는 -SO2N(R)2이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, C1-C4 지방족 기, C1-C4 할로겐 지방족 기, -OR, -C(O)R 또는 -C(O)N(R)2이고;
L1은 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 L2는 독립적으로 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2N(R)2, -NRSO2R이거나, 또는 하기의 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴,
또는 2개의 -L2(R4)pR4 기는 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로-축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00255
PTM-29
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-29에서:
고리 A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이고;
고리 B는
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
, 또는
Figure pct00259
이고;
여기서,
Figure pct00260
는 피리미딘 고리에 축합된 고리 부분을 나타내며, #는 -L2(R4)P-RX이고;
R1 및 R1’는 독립적으로 -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -CH2OR, -SR, -N(R)2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, Cy 또는 -NRSO2R이거나; 또는 R1은 하기 공식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00261
또는 2개의 R1은 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로 축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고;
각각의 Cy는 하기 선택적으로 치환된 고리로부터 선택되고: 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나 하기의 선택적으로 치환된 기로부터 선택되고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, 또는
2개의 R은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 하기로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리;
Rx는 수소, 중수소, -R2, -CN,-NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고;
Rz는 수소, 중수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고;
[Ar]은 m개의 R1’에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
L2는 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고; 및
p는 0 내지 2의 정수이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00262
PTM-30
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-30에서:
Y는 N 또는 CRx이고;
고리 A는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬이고;
R1 및 R1’는 독립적으로 -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -CH2OR, -SR, -N(R)2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, Cy 또는 -NRSO2R이거나; 또는 R1은 하기 공식 중 하나로부터 선택되고:
Figure pct00263
또는 2개의 R1은 이들이 부착된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 4-7원 축합, 스피로 축합 또는 가교 비사이클릴을 형성하고;
각각의 Cy는 하기 선택적으로 치환된 고리로부터 선택되고: 3-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴;
각각의 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 하기로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리, 또는 2개의 R은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소 원자 외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화, 부분 불포화 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 R2는 하기로부터 독립적으로 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 알킬, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로방향족 고리;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 하기로부터 선택되는 선택적으로 치환된 기이고: C1-C6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴 고리;
Rx, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -R2,-CN,-NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2,-C(O)OR,-C(O)R,-N(R)2,-NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이고; 또는
Rx 및 Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 부분 불포화 카보사이클릭 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
[Ar]은 m개의 R1’에 의해 치환된 페닐이거나, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-C6 2가 탄화수소 사슬이고, 여기서 사슬의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 선택적으로 및 독립적으로 대체되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00264
PTM-31
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; PTM-31에서:
고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 헤테로방향족 고리는 선택적으로 치환되고;
X는 존재하지 않거나, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- 또는 -N(R)-이고; 또는 X는 (CRR)m-O-, -(CRR)mS-, -(CRR)mSO2-, -(CRR)mSO-, -(CRR)mC(O)-, -(CRR)mCO2-, -(CRR)mC(O)N(R)-, -(CRR)mOC(O)N(R)-, -(CRR)mNRC(O)-, -(CRR)mNRC(O)N(R)-, -(CRR)mNRSO2- 또는 (CRR)mN(R)-이고;
Y는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Z는 존재하지 않거나, 2가 C3-10 아릴, 2가 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 2가 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 2가 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고; 또는 Z는 -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2 또는 -N(R)-이고;
W는 CR 또는 N이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고; 또는 동일한 원자에 있는 2개의 R은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 형성하고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N (R)2이고;
R2는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R4는 -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고; 및
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
PTM-32 PTM-32a PTM-32b
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; PTM-32, PTM-32a 또는 PTM-32b에서:
고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 선택적으로 치환되고;
고리 B는 6원 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 아릴 또는 헤테로방향족 고리는 선택적으로 치환되고;
고리 C는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로방향족 고리는 선택적으로 치환되고;
X는 존재하지 않거나 -CH = CH-,
Figure pct00268
, -O-, -S-, -SO2-, -SO-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO2- 또는 -N(R)-이고;
Y는 존재하지 않거나, 또는 2가 C3-10 아릴, 2가 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 2가 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 2가 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고; 또는
각각의 R은 독립적으로 -ORc, -SRc, -SO2Rc, -SORc, -C(O)Rc, -CO2Rc, -C(O)N(R)Rc, -OC(O)N(R)Rc, -NRC(O)Rc, -NRC(O)N(R)Rc, -NRSO2Rc 또는 -N(R)Rc이고;
동일한 원자에 있는 2개의 R은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 형성하고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고;
Ra는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Rb는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 및
r은 0, 1, 또는 2이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00269
PTM-33
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 호변이성질체, 용매화물, 염 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물 포함); 여기서, PTM-33에서:
R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, (CH2)pCON(R5)2, OA, Hal, COOH, COOA, (CH2)pNHCOA, (CH2)pHet1, (CH2)pNR2R5 또는 OH를 지칭하고;
R2는 H 또는 1, 2 또는 3개의 C 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬의 1개 또는 2개의 H 원자는 OR6, NR5R6, NHCOR5, CONR5R6에 의해 치환될 수 있고;
R4는 H 또는 A를 지칭하고;
R5는 H 또는 1, 2 또는 3개의 C 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하고;
R6은 H 또는 1, 2 또는 3개의 C 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하고;
Z는 존재하지 않거나 2가 Ar 또는 2가 Het이고;
L은 (CH2)n을 지창하며, 여기서 1개 또는 2개의 CH2 기는 O 또는 CH=CH-에 의해 대체될 수 있고, 및/또는 1개 또는 2개의 H 원자는 OR2, NR2R5 또는 Het1에 의해 치환될 수 있고;
2가 Ar은 Hal, CN,-CF3,-OCF3, OH, O-A, SO2-A, COOH, COOA,-CO-A, O-페닐, SO2-페닐, SO2-CF3, Het2 또는 A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기에 의해 선택적으로 치환된 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌을 지칭하고;
2가 Het는 1 내지 2개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 불포화, 포화 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 지칭하며, 이는 Hal, CN,-CF3,-OCF3, O-A, SO2-A, COOH, COOA,-CO-A, O-페닐, SO2-페닐, SO2-CF3, Het2 또는 A에 의해 비치환되거나 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
A는 1 내지 10개의 C 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하며, 여기서 1 내지 5개의 H 원자는 F에 의해 치환될 수 있거나 1개 또는 2개의 비인접 CH2 기는 O에 의해 대체될 수 있고;
Het1은 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 지칭하고;
Het2는 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐을 지칭하고;
Hal은 F, Cl, Br, I를 지칭하고;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 의미하고;
p는 0, 1 또는 2를 의미하고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00270
PTM-34
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; PTM-34에서:
Figure pct00271
는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 3-7원 질소-함유 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;
각각의 Ra는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
고리 X는 C3-C10 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴; 축합된 C3-C10 아릴; 축합된 5-10원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5-10원 헤테로사이클로알킬; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5-10원 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고;
R1은 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R2는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R3은 -R 또는 -할로알킬이고;
R4는 -R, 할로겐, 할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
Z는 N 또는 CR이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고; 또는 동일한 원자에 있는 2개의 R은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C10 아릴, 3-8-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 형성하고; 위의 기들 각각은 선택적으로 치환되고; 및
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
고리 X는 페닐이고, Z는 N이고, R1은
Figure pct00272
이고, R2는 H이고, R3은 n-프로필이고, R4는 H일 때,
Figure pct00273
는
Figure pct00274
가 아니고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00275
Figure pct00276
PTM-35 PTM-35a
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-35 또는 PTM-35a에서:
B는 CH, N 또는 S이고; D는 CH 또는 N이고; E는 CH 또는 N이고; F는 CH 또는 N이고; G는 CH 또는 N이고; J는 C 또는 N이고, 여기서 B가 S일 때, D는 CH이고, E는 N이고, F는 CH이고, G는 N이고, J는 C이고;
X는 O, S, CH2 또는 N이고;
M은 0 또는 1이고; n은 0, 1 또는 2이고;
고리 A는 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 페닐이고,
R1은 (C1-4) 알킬, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 (C1-4) 알킬, OH, 할로겐, O(C1-4) 알킬, 메틸-피페리디닐, 치환된 S(O)2Rc, C(O)N(Rb)2 또는 C(O)O(C1-C4) 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 존재하지 않거나 H이고;
R3은 독립적으로 (C1-C4) 알킬, 피라닐, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 티오피라닐, 피라졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐로부터 선택되고. 이들 각각은 할로겐, OH, 옥소, N(Rb)2, 옥소피롤리딜 또는 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 이들 각각은 옥소에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 독립적으로 H 및 메틸이고;
Rb는 H 및 (C1-4) 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
Rc는 메틸이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00277
PTM-37
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 여기서, PTM-37에서:
X는 NH 또는 O이고;
b는 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 질소와 함께 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성하고, 위의 질소 외에, 헤테로사이클릴은 또한 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 알킬 및 헤테로사이클릴은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R3은 C1-C4 알킬이고, 여기서 2개의 인접한 알킬은 함께 연결되어 3 내지 6개 탄소 원자로 이루어진 가교 고리를 형성할 수 있고;
R4는 존재하지 않거나, 할로겐 또는 O(C1-C4) 알킬이고;
R5는 할로겐, CN, C1-C4 알킬, O(C1-C4) 알킬, C2-4 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 비방향족 고리이고, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 비방향족 고리는 하나 이상의 Rb에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 존재하지 않거나, 할로겐 또는 O(C1-C4) 알킬이고;
Ra는 할로겐, 옥소, 하이드록실, CF3, O(C1-C4) 알킬, SO2(C1-C4) 알킬, C(O)O(C1-C4) 알킬, C(O) 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬은 함께 응집되어 또 다른 알킬과 가교 고리를 형성할 수 있고, 및 여기서 알킬 및 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 Rb에 의해 치환되고;
Rb는 OH, 할로겐, CHF2, (C1-C4) 알킬, CF3, COOH, SO2(C1-C4) 알킬, C(O)O(C1-C4) 알킬, O(C1-C4) 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, C(O)N(Rc)2, N(Rc)2로부터 독립적으로 선택되고; Rc 및 알킬은 OH, O(C1-C4) 알킬, 알킬 및 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고; 및
Rc는 독립적으로 H, SO2(C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
PTM-38 PTM-38a PTM-38b
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 여기서, PTM-38, PTM-38a 또는 PTM-38b에서:
X는 CH 또는 N이고;
a는 0 또는 1이고; b는 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고;
고리 A는 C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릭이며, R1로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 H, 옥소, (C=O)aOb(C1-10) 알킬, (C=O)aOb-아릴, (C=O)aOb(C2-10) 알케닐, (C=O)aOb(C2-10) 알키닐, CO2H, 할로겐, OH, Ob(C1-6)플루오로알킬, (C=O)aNR5R6, CN, (C=O)aOb(C3-C8)사이클로알킬, S(O)mNR5R6, SH, S(O)m-(C1-10)알킬 또는 (C=O)aOb-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 H, (C=O)aOb(C1-10) 알킬, (C=O)aOb-아릴, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클로알킬, CO2H, CN, Ob(C1-6) 플루오로알킬, Oa(C=O)bNR5R6, CHO, (N=O)R5R6, S(O)mNR5R6, SH, S(O)m(C1-C10) 알킬, (C=O)aOb-C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되고, R1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성할 수 있으며, 각 고리에는 3-7원이 있으며, 질소 외에, 고리는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 추가로 함유하고; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 R1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, Ra에 의해 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 H, 옥소, (C=O)aOb(C1-10) 알킬, (C=O)aOb-아릴, (C=O)aOb(C2-10) 알케닐, (C=O)aOb(C2-C10) 알키닐, CO2H, Ob(C1-C6) 플루오로알킬, (C=O)aN(Ra)2, CN, (C=O)aOb-(C3-C8)) 사이클로알킬, S(O)mN(Ra)2, SH, S(O)m(C1-10) 알킬 및 (C=O)aOb-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra는 Rb, OH, C1-C6 알콕시, 할로겐, 사이클로프로필, CO2H, CN, Oa(=O)b(C1-C6) 알킬, 옥소 또는 N(Rb)2로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00281
Figure pct00282
PTM-39 PTM-39a
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체; 여기서, PTM-39 또는 PTM-39a 에서:
X는 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 H 또는 메틸이고;
a는 0 또는 1이고; b는 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
고리 A는 C3-8 사이클로알케닐, 아릴 또는 헤테로사이클릭이며, R1로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 H, 옥소, (C=O)aOb(C1-10) 알킬, (C=O)aOb-아릴, (C=O)aOb(C2-10) 알케닐, (C=O)aOb(C2-10) 알키닐, CO2H, 할로겐, OH, Ob(C1-6) 플루오로알킬, (C=O)aNR5R6, CN, (C=O)aOb(C3-C8) 사이클로알킬, S(O)mNR5R6, SH, S(O)m-(C1-10) 알킬 또는 (C=O)aOb-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2 및 R3은 H, (C=O)aOb(C1-10) 알킬, (C=O)aOb-아릴, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, (C=O)aOb 헤테로사이클로알킬, CO2H, CN, Ob(C1-6) 플루오로알킬, Oa(C=O)bNR5R6, CHO, (N=O)R5R6, S(O)mNR5R6, SH, S(O)m(C1-C10) 알킬, (C=O)aOb-C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되고, R1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 각 고리는 3-7원을 가지며, 질소 외에, 고리는 선택적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 함유하고; 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 R1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, 하이드록실, 메톡시, CF3 또는 F로부터 선택되며, 알킬은 하이드록실에 의해 선택적으로 치환되고;
R5 및 R6은 H, 옥소, (C=O)aOb(C1-10) 알킬, (C=O)aOb-아릴, (C=O)aOb(C2-10) 알케닐, (C=O)aOb(C2-C10) 알키닐, CO2H, Ob(C1-C6) 플루오로알킬, (C=O)aN(Ra)2, CN, (C=O)aOb-(C3-C8)) 사이클로알킬, S(O)mN(Ra)2, SH, S(O)m(C1-10) 알킬 및 (C=O)aOb-헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra는 Rb, OH, C1-C6 알콕시, 할로겐, 사이클로프로필, CO2H, CN, Oa(=O)b(C1-C6) 알킬, 옥소 또는 N(Rb)2로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00283
PTM-42
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-42에서:
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -NR2-,-CH2-,-CHR- 또는 -O-로부터 선택되고, Y가 -CHR-일 때, R 및 R3은 이들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 4 내지 6원 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 4 내지 6원 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬은 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 치환기는 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, CF3, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR8,-NHR8,-SR8,-OR8,-SO2R8,-COR8,-NHCOR8 또는 -CONHR8로부터 독립적으로 선택되고; 또는 Y가 -NR2일 때, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 헤테로사이클로알킬은 C1-C3 알킬, C3-6-사이클로알킬, 페닐, CF3, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR8,-NHR8,-SR8,-OR8,-SO2 R8,-COR8,-NHCOR8 또는 -CONHR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 할로겐,-COOR7,-NHR7,-SR7,-OR7,-SO2R7,-COR7,-NHCOR7 또는 -CONHR7로부터 선택되고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, CN, 페닐, CF3, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR8, -NHR8, -SR8, -OR8, -SO2 R8, -COR8, -NHCOR8 또는 -CONHR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 -NHR8은 -N(C1-C4 알킬) NH2 또는 -N(C3-C6 사이클로알킬) NH2에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 중수소, C1-10 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 -COOR7로부터 선택되고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, CF3, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR8, -NHR8, -SR8, -OR8, -SO2R8, -COR8, -NHCOR8 또는 -CONHR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 C1-10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, -COOR7,-SO2R7,-COR7로부터 선택되고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, CF3, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR8, -NHR8, -SR8, -OR8, -SO2R8, -COR8, -NHCOR8 또는 -CONHR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 중수소, C1-10 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, CF3, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -COOR8, -NHR8, -SR8, -OR8, -SO2R8, -COR8, -NHCOR8 또는 -CONHR8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R8은 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00284
PTM-43
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-43에서:
A'는 C=O, C(R)2 또는 NR이고;
L은 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 2가 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
X는 CR이고;
Y는 NR 또는 S이고;
Z는 CR 또는 N이고;
R1은 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
R2는 -R, 할로겐, 할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, 또는 동일한 원자에 있는 2개의 R은 이들에 연결된 원자와 함께 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00285
PTM-44
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-44에서:
X는 CR 또는 N이고;
X'는 CR 또는 N이고; 여기서 X 또는 X' 중 적어도 하나는 N이고;
Y는 CR 또는 N이고;
R1은 C1-C6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 (CR2)m-C3-C10 아릴, (CR2)m-3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, (CR2)m-3-7원 헤테로사이클로알킬이고, 해당 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖으며, 또는 (CR2)m-5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 해당 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖으며, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NR SO2R 또는 -N(R)2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, 또는 동일한 원자에 있는 2개의 R은 이들에 연결된 원자와 함께 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00286
PTM-45
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; PTM-45에서:
X 및 X'는 각각 독립적으로 CR 또는 N이고;
A는 O, S, SO2, SO, -NRC(O), -NRSO2 또는 -N(R)이고, 또는 A는 존재하지 않고;
R3은 -R, 할로겐, -할로알킬,-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고; 또는
A는 -NRC(O),-NRSO2 또는 -N(R)일 때; R 및 R3은 이들에 각각 연결된 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
고리 Z는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
R1은 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
Ra는 존재하지 않거나 -R, 할로겐, 할로알킬,-OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
고리 Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 선택적으로 치환된 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R2는 -R, 할로겐, 할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
Rb는 존재하지 않거나 -R, 할로겐, 할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고, 또는 동일한 원자에 있는 2개의 R은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴을 형성하고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
여기서, X는 N이고 A는 존재하지 않을 때, R3은 H가 아니고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00287
PTM-46
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 호변이성질체, 염, 수화물 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물 포함); PTM-46에서:
R”는 H, C1-C6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
R1은 존재하지 않거나 A 또는 Q-R이고;
Ra는 존재하지 않거나 OR3, CF3, Hal, NO2이고;
Rb는 존재하지 않거나 A 또는 COR이고;
R2는 독립적으로 C1-6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 Q는 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌이고, 여기서 1 내지 5개의 수소 원자는 OR3, Hal, N(R3)2로부터 선택된 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있으며, 여기서 1 또는 2개의 -CH2- 기는 CO, SO, SO2 또는 NR3에 의해 독립적으로 대체될 수 있고, 또는 Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-8원 포화, 불포화 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 나타내고;
각각의 A는 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬이고, 여기서 1 내지 7개의 수소 원자는 -OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2로부터 선택된 기에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서,1, 2 또는 3개의 비인접 -CH2- 기는 독립적으로 -CO-, NR3 또는 -O-에 의해 대체될 수 있고,
각각의 Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 하나의 수소 원자는 OH, O-(C1-C6 알킬) 또는 Hal로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고;
n은 0 또는 1이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00288
PTM-47
또는 이의 약제학적 염; 여기서, PTM-47에서:
Z는
Figure pct00289
이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Ra, Rc 및 R1은 각각 독립적으로 H, Hal 또는 A1을 지칭하고;
Rb는 H 또는 C1-12 알킬이고;
A1은 C1-12 분지형 또는 선형 알킬이고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자는 Hal, ORb, COORb, CN 또는 N(Rb)2에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 1 내지 5개의 -CH2- 기는 O, CO, NRb 또는 S, SO, SO2, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌, -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 선택적으로 대체되고; 및
Hal은 F, Cl, Br, I를 지칭하고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00290
PTM-48
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-48에서:
R0은 수소 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 C1-C4 알킬은 하이드록실 및 할로겐으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환되고;
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, C(O)NH2, C(O)N(H)Ra, C(O)N(Ra)Rb, C(O)Rd, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬이고, 해당 C1-C6 알킬은 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환되고: 하이드록시, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, 할로겐으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 C3-C8 사이클로알킬-O-, Rc로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 C1-C6 알콕시, 여기서 C1-C6-알콕시는 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환되고: 하이드록시, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, 할로겐으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 C3-C8 사이클로알킬, 할로겐으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 C1-C6 알콕시, 할로겐으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 C3-C8 사이클로알킬-O-, Rc로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 헤테로사이클로알킬, Rc로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 아릴, Rc로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단치환 또는 다치환된 C3-C8 사이클로알킬-O- 또는 헤테로사이클로알킬-O-이거나: 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 C1-C6 알킬; 또는 아릴-O- 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-O-를 나타내는데, 여기서 아릴-O- 및 5원 또는 6원 헤테로아릴-O-는 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시; 또는 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다치환될 수 있는 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, 또는 하이드록실, 할로겐, 시아노 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환되거나 다치환될 수 있는 C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내거나, 또는 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐을 나타내거나, 또는 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬을 나타내는데, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 할로겐, 하이드록실, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C6 알콕시;
Ra는 C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다치환되고: 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 헤테로사이클로알킬, -C(O)OC1-C6 알킬 또는 S(O)2C1-C6 알킬;
Rb는 C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬을 나타내고;
또는 Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 C1-C6-알킬;
Rc는 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시를 나타내고;
Rd는 수소, 중수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
R13은 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고;
W는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 R3에 의해 선택적으로 단일치환될 수 있고 동일하거나 상이한 R4에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있는 5원 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 W는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐을 나타내고, 이들 각각은 R3에 의해 선택적으로 단일치환될 수 있고 동일하거나 상이한 R4에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C(O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(O)Ra 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6 알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)Ra, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6 알킬, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6 알콕시, C3-C8-사이클로알킬-O-, 여기서 C1-C6-알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬-O-는 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있으며; 또는 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환되고: C3-C6-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬, 여기서 C3-C6-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고: 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 또는 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단치환 또는 다치환되고: 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴, 해당 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하기로부터 선택되는 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고: 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 또는
R3은 C1-C6 알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알콕시는 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-사이클로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬-O-, 또는 C3-C6-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 C5-C11 스피로알킬을 나타내고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 스피로 알킬은 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)Ra, C(O)OH, C(O)ORa, C1-C6-알킬 및 C1-C4-알콕시, 또는 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있고: 할로겐, 하이드록실, 시아노, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6 알킬, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, C3-C8 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알킬, 여기서 C1-C3 알킬은 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고;
R4는 할로겐, 하이드록실, 시아노 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, C1-C6-알콕시로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있으며, 여기서 C1-C6-알콕시는 할로겐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-C10-사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있으며, 여기서 아릴은 동일하거나 상이한 R에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있고, 또는
R4는 동일하거나 상이한 R에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 또는
R4는 C(O)Ra, C(O)NH2, C(O)N(H)Ra, C(O)N(Ra)Rb, C(O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(O)Ra, N(Ra)C(O)Ra, N(H)C(O)NH2, N(H)C(O)NHRa, N(H)C(O)N(Ra)Rb, N(RaC(O)) NH2, N(Ra)C(O)NHRa, N(Ra)C(O)N(Ra)Rb, N(H)C(O)ORa, N(Ra)C(O)ORa, NO2, N(H)S(O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(O)2Ra, N(Ra)S(O)2Ra, N=S(O)(Ra)Rb, OC(O)Ra, OC(O)NH2, OC(O)NHRa, OC(O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(O)Ra, S(O)2Ra, S(O)2NH2, S(O)2NHRa, S(O)2N(Ra)Rb 또는 S(O)(=N-Ra)Rb를 나타내고
R은 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-C10-사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)Ra, C(O)NH2, C(O)N(H)Ra, C(O)N(Ra)Rb, C(O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(O)Ra, N(Ra)C(O)Ra, N(H)C(O)NH2, N(H)C(O)NHRa, N(H)C(O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(O)NH2, N(Ra)C(O)NHRa, N(Ra)C(O)N(Ra)Rb, N(H)C(O)ORa, N(Ra)C(O)ORa, NO2, N(H)S(O)Ra, N(Ra)S(O)Ra, N(H)S(O)2Ra, N(Ra)S(O)2Ra, N=S(O)(Ra)Rb, OH, C1-C6-알콕시, OC(O)Ra, OC(O)NH2, OC(O)NHRa, OC(O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S (O)Ra, S(O)2Ra, S(O)2NH2, S(O)2NHRa, S(O)2N(Ra)Rb 또는 S(O)(=N-Ra)Rb를 나타내고;
n은 0 또는 1을 나타내고;
Y는
Figure pct00291
또는
Figure pct00292
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타내고;
R5는 수소, 중수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-사이클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고;
R6은 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C3-C10-사이클로알킬, C(O)Ra, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬-O-로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고, 또는 C3-C10-사이클로알킬을 나타내고, 여기서 C3-C10-사이클로알킬은 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 C1-C6-알킬, 여기서 C1-C6-알킬은 하이드록실에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내며, 여기서 헤테로사이클로알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있고: 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시, 또는 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, S(O)2NH2, S(O)2NHRa 및 S(O)2N(Ra)Rb;
R7a는 수소, 중수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고;
R7b는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환되거나 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬; 또는
R7a 및 R7b는 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성하고, C3-C6-사이클로알킬은 선택적으로 하이드록실, 할로겐, 시아노 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환 또는 다치환될 수 있고, 또는
R7a 및 R7b는 함께 옥소를 나타내고;
R7c는 수소, 중수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10-사이클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2-C1-C6-알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬;
R7d는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환되거나 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬; 또는
R7c 및 R7d는 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성하고, C3-C6-사이클로알킬은 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환되거나 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 C1-C6-알킬, 또는
R7c 및 R7d는 함께 옥소를 나타내고;
R8a는 수소, 중수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬;
R8b는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬; 또는
R8a 및 R8b는 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성하고, C3-C6-사이클로알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 C1-C6-알킬;
R8c는 수소, 중수소, 할로겐, N(Ra)Rb, C1-C6-알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4-알콕시, C3-C8-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬;
R8d는 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, 여기서 C1-C6-알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환되거나 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬; 또는
R8c 및 R8d는 탄소 원자와 함께 C3-C6-사이클로알킬을 형성하고, C3-C6-사이클로알킬은 선택적으로 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 단일치환되거나 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 C1-C6-알킬, 또는
R8c 및 R8d는 함께 옥소를 나타내고;
o는 0, 1 또는 2를 나타내고,
p는 0, 1 또는 2를 나타내고,
q는 0, 1 또는 2를 나타내고,
r은 0, 1 또는 2를 나타내고,
s는 0, 1 또는 2를 나타내고,
여기서, o, p, q, r 및 s는 동시에 0을 나타내지 않고;
Z는 C(=O), CR9R10, NR11, O, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택되고;
R9는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내고,
R10은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C(O)Ra, C(O)OH, C(O)ORa, C(O)NH2, C(O)N(H)Ra, C(O)N(Ra)Rb, N(H)C(O)Ra, N(Rb)C(O)Ra, S(O)2Ra, 하이드록실, N(Ra)Rb 또는 C1-C6 알킬을 나타내고, C1-C6 알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)Ra, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C1-C4 알콕시 및 C3-C8 사이클로알킬-O-; 또는 C1-C6-알콕시를 나타내고, 여기서 C1-C6-알콕시는 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C3-C8-사이클로알킬, C1-C4-알콕시, C3-C8-사이클로알킬-O-, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 여기서 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시; 또는 아릴-O- 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-O-를 나타내고, 여기서 아릴-O- 및 5원 또는 6원 헤테로아릴-O-는 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시; 또는 C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬을 나타내고, 이는 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)Ra, C(O)OH, C(O)ORa, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시, 여기서 C1-C6-알콕시는 동일하거나 상이한 할로겐 또는 옥소에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있고; 또는 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐을 나타내고; 또는 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환되거나 다치환될 수 있고: 할로겐, 하이드록실, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C3-알킬, C3-C8-사이클로알킬 또는 C1-C3-알콕시;
또는 R9 및 R10은 탄소 원자와 함께 C3-C8 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬은 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록실, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C(O)Ra 또는 옥소;
R11은 수소, 중수소, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NH2, C(O)N(H)Ra, C(O)N(Ra)Rb, S(O)2Ra, S(O)2N(Ra)Rb 또는 C1-C6-알킬을 나타내고, C1-C6-알킬은 하이드록실, 할로겐, 시아노, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NH2, C(O)N(H)Ra, C(O)N(Ra)Rb, S(O)2C1-C6 알킬, N(Ra)Rb, C3-C8 사이클로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬-O-로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서 C3-C8 사이클로알킬, C1-C4 알콕시 및 C3-C8-사이클로알킬-O-는 하이드록실 및 할로겐으로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고; 또는 C3-C8-사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬을 나타내고, 이는 하기로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 여기서 알킬 및 알콕시는 할로겐 및 옥소로부터 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다중치환될 수 있고; 또는 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐을 나타내고; 또는 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 하기로 선택된 동일하거나 상이한 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 다치환될 수 있고: 할로겐, 하이드록실, 시아노, C(O)OH, C(O)ORa, C1-C3 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 C1-C3-알콕시; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00293
PTM-49
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 용매화물 염; 여기서, PTM-49에서:
Cy는 1개 이상의 독립적으로 선택된 R3, 또는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고, R3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬이고;
R1은 H, SO3H, P(O)(OH)2, C1-C4 알킬, C(O)-(N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬), 또는 C(O)C1-C6 알킬이고, C1-C6 알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R4 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R3은 OH, 옥소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 -NR5aR5b, -C(O)OH, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬에 의해 선택적으로 치환된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 -NHC(O)-C1-C4 알킬-NH2로부터 독립적으로 선택되고; 및
R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
PTM-50 PTM-50a PTM-50b PTM-50c
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-50, PTM-50, PTM-50 또는 PTM-50에서:
고리 A는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
W 및 X 중 하나는 N이고, W 및 X 중 다른 하나는 C이고;
Y는 N 또는 CR2이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, CN, -C(R1a)=NR(OR1a), -C(R1a)=N(R1a), -C(O)R1a, -C(O)2R1a, -C(O)NR1a, -NO2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -NR1a C(O)2R1a, -N(R1a)C(O) N(R) N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O) N(R1a)2, -SRla, -S(O)Rla, -S(O)2Rla, -S(O) N(R1a)2 또는 -S(O)2N(R1a)2로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 포화 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환되고; 또는 2개의 R1 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 C5-7 사이클로알킬 또는 포화된 5-7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 C5-7 사이클로알킬 또는 포화된 5-7원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 R15에 의해 선택적으로 치환되고;
R1a는 매번 나타날 경우 H, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3 내지 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 3 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3- 내지 6-원 모노사이클릭 사이클로알킬 및 3원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환되고;
R10은 매번 나타날 경우 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN,-C(R10a)=NR(OR10a), -C(R10a)=N(R10a), -C(O) R10a, -C(O)2 R10a, -C(O) N(R10a)2, -NO2, -N(R10a)2, -N(R10a) C(O) R10a, -N(R10a) C(O)2 R10a, -N(R10a) C(O) N(R10a)2, -N(R10a) S(O)2Rl0a, -OR10a, -OC(O) R10a, -OC(O) N(R10a)2, -SR10a, -S(O) Rl0a, -S(O)2Rl0a, -S(O) N(R10a)2 및 -S(O)2N(R10a)2로부터 독립적으로 선택되고;
R10a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
R15는 매번 나타날 경우 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3원 내지 6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -C(R15a)=NR(OR15a), -C(R15a)=N(R15a), -C(O)(R15a), -C(O)2(R15a), -C(O) N(R15a)2, -NO2, -N(R15a)2, -N(R15a)C (O)(R15a), -N(R15a)C (O)2(R15a), N(R15a)C (O) N(R15a) 2, N(R15a)S(O)2(R15a), -OR15a, -OC(O)R15a, -OC(O) N(R15a) 2, -SR15a, -S(O)R15a, -S(O)2(R15a), -S(O) N(R15a) 2 및 -S(O)2N(R15a)2로부터 독립적으로 선택되고;
R15a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
R은 H, C1-C8 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-7원 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN,-C(R2a)=NR(OR2a), -C(R2a)=N(R2a),-C (O)(R2a), -C (O)2(R2a), -C (O) N(R2a)2, -NO2, -N(R2a)2, -N(R2a)C (O)(R2a), -N(R2a)C (O)2(R2a), N(R2a)C (O) N(R2a) 2, N(R2a)S(O)2(R2a), -OR2a, -OC(O)R2a, -OC(O) N(R2a) 2, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2(R2a), -S(O) N(R2a) 2 및 -S(O)2N(R2a)2로부터 선택되고. 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-7원 사이클로알킬 및 3-7원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R에 의해 선택적으로 치환되고;
R2a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 매번 나타날 때의 C1-C6 알킬은 하나 이상의 R20에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R20은 매번 나타날 경우 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3-7원 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -C(R20a)=NR(OR20a), -C(R20a)=N(R20a), -C (O)(R20a), -C (O)2(R20a), -C (O) N(R20a)2, -NO2, -N(R20a)2, -N(R20a)C (O)(R20a), -N(R20a)C (O)2(R20a), N(R20a)C (O) N(R20a) 2, N(R20a)S(O)2(R20a), -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O) N(R20a) 2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)2(R20a), -S(O) N(R20a) 2 및 -S(O)2N(R20a) 2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬 및 3-7원 포화 헤테로사이클로알킬은 매번 나타날 경우 하나 이상의 R에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R20a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 R에 의해 선택적으로 치환되고;
R25는 할로겐 및 -OR25a로부터 선택되고;
R25a는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R은 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -C(R3a)=NR(OR3a), -C(R3a)=N(R3a), -C (O)(R3a), -C (O)2(R3a), -C (O) N(R3a)2, -NO2, -N(R3a)2, -N(R3a)C (O)(R3a), -N(R3a)C (O)2(R3a), N(R3a)C (O) N(R3a) 2, N(R3a)S(O)2(R3a), -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O) N(R3a) 2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2(R3a), -S(O) N(R3a)2 및 -S(O)2N(R3a)2로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 3-6원 포화 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a는 매번 나타날 경우 H, C1-C6 알킬, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 3-6-원 사이클로알킬 및 3-6-원 헤테로사이클로알킬은 매번 나타날 때 하나 이상의 R에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R은 매번 나타날 경우 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN,-C(R30a)=NR(OR30a), -C(R30a)=N(R30a), -C (O)(R30a), -C (O)2(R30a), -C (O) N(R30a)2, -NO2, -N(R30a)2, -N(R30a)C (O)(R30a), -N(R30a)C (O)2(R30a), N(R30a)C (O) N(R30a) 2, N(R30a)S(O)2(R30a), -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O) N(R30a) 2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2(R30a), -S(O) N(R30a) 2 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6원 사이클로알킬, 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 매번 나타날 때 하나 이상의 R에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R30a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 하나 이상의 R에 의해 선택적으로 치환되고;
R35는 매번 나타날 경우 할로겐 및 -OR35a로부터 독립적으로 선택되고;
R35a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 할로겐, C1-C4 알킬, N(R4a)2 및 -OR4a로부터 선택되고; 및
R4a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00298
Figure pct00299
PTM-51 PTM-51a
Figure pct00300
Figure pct00301
PTM-51b PTM-51c
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-51, PTM-51a, PTM-51b 또는 PTM-51c에서:
고리 A는 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 B는 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 C는 3원 내지 6원 사이클로알킬이고,
N은 1, 2 또는 3이고;
P는 0, 1 또는 2이고;
W 및 X 중 하나는 N이고, W 및 X 중 다른 하나는 C이고;
Y는 N 또는 CR2이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 할로겐, CN, -C(R1a)=NR(OR1a), -C(R1a)=N(R1a), -C (O)(R1a), -C (O)2(R1a), -C (O) N(R1a)2, -NO2, -N(R1a)2, -N(R1a)C (O)(R1a), -N(R1a)C (O)2(R1a), N(R1a)C (O) N(R1a) 2, N(R1a)S(O)2(R1a), -OR1a, -OC(O)R1a,-OC(O) N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2(R1a), -S(O) N(R1a) 2 또는 -S(O)2N(R1a)2로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 치환되고;
R1a는 매번 나타날 경우 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 매번 나타날 경우 하나 이상의 R10에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
R10은 매번 나타날 경우 할로겐, -CN, -C(R10a)=NR(OR10a), -C(R10a)=N(R10a), -C (O)(R10a), -C (O)2(R10a), -C (O) N(R10a)2, -NO2, -N(R10a)2, -N(R10a)C (O)(R10a), -N(R10a)C (O)2(R10a), N(R10a)C (O) N(R10a)2, N(R10a)S(O)2(R10a), -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O) N(R10a) 2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2(R10a), -S(O) N(R10a) 2 및 -S(O)2N(R10a)2로부터 독립적으로 선택되고;
R10a는 매번 나타날 경우 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-7원 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, CN, -C(R2a)=NR(OR2a), -C(R2a)=N(R2a), -C (O)(R2a), -C (O)2(R2a), -C (O) N(R2a)2, -NO2, -N(R2a)2, -N(R2a)C (O)(R2a), -N(R2a)C (O)2(R2a), N(R2a)C (O) N(R2a) 2, N(R2a)S(O)2(R2a), -OR2a, -OC(O)R2a, -OC(O) N(R2a) 2, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2(R2a), -S(O) N(R2a) 2 또는 -S(O)2N(R2a)2로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-7원 사이클로알킬 및 3-7원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R20에 의해 선택적으로 치환되고;
R2a는 매번 나타날 경우 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 매번 나타날 경우 하나 이상의 R20에 의해 선택적으로 치환되고;
R20은 매번 나타날 경우 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬, 3-7원 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN,-C(R20a)=NR(OR20a), -C(R20a)=N(R20a), -C (O)(R20a), -C (O)2(R20a), -C (O) N(R20a)2, -NO2, -N(R20a)2, -N(R20a)C (O)(R20a), -N(R20a)C (O)2(R20a), N(R20a)C (O) N(R20a) 2, N(R20a)S(O)2(R20a), -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O) N(R20a) 2, -SR20a, -S(O) R20a, -S(O)2(R20a), -S(O) N(R20a) 2 및 -S(O)2N(R20a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 사이클로알킬 및 3-7원 포화 헤테로사이클로알킬은 매번 나타날 경우 하나 이상의 R25에 의해 선택적으로 치환되고;
R20a는 매번 나타날 경우 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 R25에 의해 선택적으로 치환되고;
R25는 할로겐 및 -OR25a로부터 선택되고;
R25a는 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R은 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 포화 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -C(R3a)=NR(OR3a), -C(R3a)=N(R3a), -C (O)(R3a), -C (O)2(R3a), -C (O) N(R3a)2, -NO2, -N(R3a)2, -N(R3a)C (O)(R3a), -N(R3a)C (O)2(R3a), N(R3a)C (O) N(R3a) 2, N(R3a)S(O)2(R3a), -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O) N(R3a) 2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2(R3a), -S(O) N(R3a) 2 및 -S(O)2N(R3a)2로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 3-6원 포화 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R30에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a는 매번 나타날 경우 H, C1-C6 알킬, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, 3-6원 사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클로알킬은 매번 나타날 경우 하나 이상의 R30에 의해 선택적으로 치환되고;
R30은 매번 나타날 경우 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, -CN, -C(R30a)=NR(OR30a), -C(R30a)=N(R30a), -C (O)(R30a), -C (O)2(R30a), -C (O) N(R30a)2, -NO2, -N(R30a)2, -N(R30a)C (O)(R30a), -N(R30a)C (O)2(R30a), N(R30a)C (O) N(R30a) 2, N(R30a)S(O)2(R30a), -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O) N(R30a) 2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2(R30a), -S(O) N(R30a) 2 및 -S(O)2N(R30a)2로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 3-6원 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R35에 의해 선택적으로 치환되고;
R30a는 매번 나타날 경우 H 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C4 알킬은 매번 나타날 경우 하나 이상의 R35에 의해 선택적으로 치환되고;
R35는 매번 나타날 경우 할로겐 또는 -OR35a로부터 독립적으로 선택되고;
R35a는 매번 나타날 경우 H 또는 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
PTM-52 PTM-52a PTM-52b
Figure pct00305
Figure pct00306
PTM-52c PTM-52d
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-52, PTM-52a, PTM-52b, PTM-52c, PTM-52d, PTM-52e 또는 PTM-52f에서:
고리 A는 페닐 또는 O, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 A는 추가로 선택적으로 치환된 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
고리 B는 페닐, O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 B는 추가로 선택적으로 치환된 알킬에 의해 선택적으로 치환되고,
R3은 수소, 중수소, 알콕시로부터 선택적으로 치환된 알킬, 아미노, N-(알킬)아미노, N,N-(디알킬)아미노, 페닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고, 알콕시는 트리(알킬) 실릴에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 선택적으로 치환되고, 또는 R4 및 R3은 이들이 결합된 질소와 함께 선택적으로 치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 또는 R4는 알킬 또는 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 사슬이고, 여기서 R4 각각은 하이드록실 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되거나, 존재하지 않고;
R5는 C(O)NR51, NR52 또는 O로부터 선택되거나 R5는 존재하지 않는데, 단 R4는 존재하지 않으면 R5는 존재하지 않고;
R6은 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 여기서 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬은 알킬 또는 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 각각은 하이드록실 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고, 여기서 알킬렌 사슬의 1개 또는 2개의 탄소 원자는 O, S, SO, SO2또는 NR61에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 알킬렌 사슬의 2개의 탄소 원자는 2개 또는 3개의 탄소 원자의 알킬렌 사슬에 의해 선택적으로 연결되어 5-7원 고리를 형성하고;
R7은 NR71 또는 O로부터 선택되거나, R7은 존재하지 않고;
R51은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R52는 수소, 중수소, 알킬 또는 -C(O)OR81로부터 선택되고;
R61은 수소, 중수소, 알킬 또는 -C(O)OR81로부터 선택되고;
R71은 수소, 중수소, 알킬 또는 -C(O)OR81로부터 선택되고;
R81은 알킬이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00307
Figure pct00308
PTM-53 PTM-53a
여기서, PTM-53 또는 PTM-53a에서:
R1은 CN, C1-C6 알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 및 3-6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬 또는 3-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬 및 3-6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 선택적으로 치환되고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-C6 알킬, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Rc에 의해 선택적으로 치환되고;
고리 A는 3-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 3-10원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 Rd에 의해 선택적으로 치환되고;
L1은 O 및 N(R4)로부터 선택되고;
L2는 단일 결합, CH2 및 CH2CH2로부터 선택되고;
R4는 H 및 Me로부터 선택되고;
각각의 Ra는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 COOH로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, COOH 및 Me로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 F, Cl, Br, I, OH, NH2 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rd는 F, Cl, Br, I, OH, NH2 또는 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
3-6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 -O-, -S-, -NH-, N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 기를 포함하고;
3-10원 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 또는 -O-,-S-,-NH-, N,-C(O)NH-로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 기를 포함하고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00309
PTM-54
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-54에서:
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
고리 A는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 B는 3-7원 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
L은 O 또는 NH로부터 선택되고;
R1은 H로부터 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 헤테로알킬로부터 선택되고;
R2는 OH, NH2, CN, 할로겐으로부터 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬, C1-C3 헤테로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, 메틸, 에틸, CF3으로부터 선택되고;
C1-C3 헤테로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐의 "헤테로"는 N, O, S, NH, -C(O)NH-로부터 독립적으로 선택되고; 위에 언급된 헤테로원자 또는 헤테로원자 기의 수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00310
PTM-55
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-55에서:
n은 1 또는 2로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
R1은 H, CN, OH로부터 선택되거나 R에 의해 선택적으로 치환된 치환된
Figure pct00311
로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되고;
R3은 OH, NH2, CN, 할로겐으로부터 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 헤테로알킬로부터 선택되고; 또는
2개의 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 3-6원 고리를 형성하고;
L은 단일 결합, -CH2-, 또는 -CH2CH2-로부터 선택되고;
L1은 O 또는 NH로부터 선택되고;
고리 A는 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN으로부터 선택되거나, 1, 2 또는 3개의 R’에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 헤테로알킬로부터 선택되고; R'는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 또는 CF3으로부터 선택되며; C1-C3 헤테로알킬 및 4-6원 헤테로사이클로알킬의 "헤테로"는 각각 독립적으로 N, O, S, NH로부터 선택되고; 위의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기의 수는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00312
Figure pct00313
PTM-56 PTM-56a
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-56 또는 PTM-56a에서:
R1은 H이고;
X는 O 또는 NRa이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 CRbRc 또는 NRd이고, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 아미노이고, Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이고; 또는 Rb와 Ra, Rb에 결합된 탄소 원자 및 Ra에 결합된 질소 원자가 함께 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 Rd 및 Ra는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 -CH2CH2Re 또는 NRfRg이고, 여기서 Re는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 ORh이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬, 및 Rh는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 또는 Rh, Rd, Rh에 결합된 산소 원자 및 Rd에 결합된 질소 원자는 함께 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고; 및
n은 1 또는 2이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00314
Figure pct00315
PTM-57 PTM-57a
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-57 또는 PTM-57a에서:
R1은 C1-C6 알킬 또는 티오알킬이고;
X는 O 또는 NRa이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Y는 CRbRc 또는 NRd이고, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노이고, 또는 Rd는 H 또는 C1-C6 알킬이고; X가 NRa이고 Y가 CRbRc일 때, Rb는 Ra, Ra에 결합된 탄소 원자 및 Ra에 결합된 질소 원자와 함께 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 또는 X가 NRa이고 Y가 NRd일 때, Rd는 Ra 및 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R2는 -CH2CH2Re 또는 NRfRg이고, 여기서 Re는 H, 할로겐 또는 ORh이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬이고, Rh는 H 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고; Y가 NRd일 때, R2는 -CH2CH2Re이고 Re는 ORh이고, Rh는 Rd, Rh에 결합된 산소 원자 및 Rd에 결합된 질소 원자와 함께 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
R3은 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 비치환된 6원 헤테로아릴이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00316
PTM-58
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-58에서:
R1은 5-6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클로알킬, 8-14원 축합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클로알킬 또는 C6-14 아릴이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고:
(1) 할로겐 원자;
(2) 할로겐 또는 하이드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(3) 1 내지 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C6-14 아릴;
(4) 5-6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클로알킬, 또는 8-14원 축합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클로알킬, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고:
(i) C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 아미노, 여기서 C1-C6 알킬은 (a) 할로겐 원자, 또는 (b) C3-C10 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
(ii) 할로겐 원자;
(iii) C1-C6 알콕시;
(iv) 시아노;
(v) (a) 아지도, (b) C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐 원자 또는 C3-C10 사이클로알킬, (c) 하이드록실, (d) 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
(vi) 포르밀;
(vii) 카복실;
(viii) 카바모일;
(ix) C3-C10 사이클로알킬; 또는
(x) 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클로알킬;
(5) 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클로알킬, 9-14원 축합 폴리사이클릭 비방향족 헤테로사이클로알킬, 또는 7-14원 스피로 헤테로사이클로알킬, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고:
(i) (a) 하이드록실, (b) C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 아미노, (c) 시아노 또는 (d) C6-14 아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(ii) 옥소;
(iii) 하이드록실;
(iv) 카바모일; 또는
(v) 티오기;
(6) C3-C10 사이클로알킬술포닐;
(7) C1-C6 알킬-카보닐;
(8) 5-6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭 술포닐; 또는
(9) 할로겐화된 티오기;
R2는
(1) 하기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬:
(i) C1-C6 알콕시-카보닐, (ii) C1-C6 알킬술포닐, (iii) 카바모일, (iv) 시아노, (v) 1 내지 3개의 옥소에 의해 선택적으로 치환된 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클로알킬, 또는 (vi) 할로겐 원자;
(2) 1 내지 3개의 하이드록실에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬; 또는
(3) 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클로알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로
(1) 수소 원자; 또는
(2) 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 아미노는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로
(1) 수소 원자;
(2) 하이드록실;
(3) (i) 하이드록실; (ii) (a) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; (b) 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬; (c) 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클로알킬; (d) C1-C6 알킬 술포닐; (e) C1-C6 알킬-카보닐; 또는 (f) C3-C10 사이클로알킬-카보닐로부터 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 아미노; (iii) 할로겐 원자; (iv) C1-C6 알킬 티오; (v) C1-C6 알킬 술피닐; 또는 (vi) C1-C6 알킬 술포닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(4) C1-C6 알콕시;
(5) 하기로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 아미노: (i) C1-C6 알킬, (ii) C1-C6 알킬, (iii) C1-C6 알킬 술포닐;
(6) 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클로알킬;
(7) 카복실; 또는
(8) C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 카바모일이고; 또는
R5 및 R6은 결합되어 선택적으로 (1) 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴; 또는 (2) C3-C10 사이클로알킬을 형성하고;
X는 CR7R8, NR9, O 또는 S이고;
R7 및 R8은 독립적으로: (1) 수소 원자; (2) 시아노; (3) 1 내지 3개의 하이드록실에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 (4) 하이드록실이고;
R7 및 R8은 결합되어 선택적으로:
(1) (i) 옥소; 또는 (ii) 하이드록실로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬;
(2) 1 내지 3개의 C7-16 (아릴)알킬-에 의해 선택적으로 치환된 3-8원 모노사이클릭 비방향족 헤테로사이클릴을 결합하고;
R9는:
(1) 수소 원자;
(2) (i) 하이드록실; (ii) 1 내지 3개의 C6-14 아릴에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시; 또는 (iii) C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬;
(3) C2-6 알케닐; 또는
(4) 1 내지 3개의 C1-C6 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C7-16 (아릴) 알킬-이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00317
PTM-59
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; PTM-59에서:
R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 C6-14 아릴이고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 치환기이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
PTM-60 PTM-60a PTM-60b PTM-60c
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
PTM-60d PTM-60e PTM-60f PTM-60g
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
PTM-60h PTM-60i PTM-60g PTM-60k
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
PTM-60l PTM-60m PTM-60n PTM-60o
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
PTM-60p PTM-60q PTM-60r PTM-60s
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
PTM-60t PTM-60u PTM-60v
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 산화물, 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-60, PTM-60a, PTM-60b, PTM-60c, PTM-60d, PTM-60e, PTM-60f, PTM-60g, PTM-60h, PTM-60i, PTM-60j, PTM-60k, PTM-60l, PTM-60m, PTM-60n, PTM-60o, PTM-60p, PTM-60q, PTM-60r, PTM-60s, PTM-60t, PTM-60u 또는 PTM-60v에서:
고리 A는 치환 또는 비치환, 포화, 불포화 또는 부분 불포화 5-6원 헤테로사이클로알킬이고, 단 헤테로사이클로알킬은 티아졸릴이 아니고;
Cy1은 5원 헤테로아릴이고;
Cy2는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴과 선택적으로 축합된 C3-12 사이클로알킬이고;
L1은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고 CH2 기 중 하나는 O 또는 NH에 의해 선택적으로 대체되고;
X는 N, NR3, O 또는 S이고;
Y는 CR4 또는 N이고;
X가 N일 때 k는 2이며 고리 A는 6원 헤테로아릴이고; X가 NR3, S 또는 O일 때, k는 1이며 고리 A는 5원 헤테로아릴이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-12 아릴, 치환 또는 비치환된 5-7원 헤테로아릴, 할로겐, CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR11R12, -C(O)R14, -C(O) NR11R12, -NR13C(O)R14, -OC(O)R14, -C(O)2R11, -NR13 C(O) NR11R12, -NR13S(O)2R14, -S(O)2 NR11R12, -S(O)R14, -S(O)2 R14로부터 선택되고; 단 R1은 -NH2가 아니고;
R2는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R3은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 5-7원-헤테로아릴, -CN, -C(O)R6 및 -C(O)NR7aR7b로부터 선택되고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알케닐, 치환 또는 비치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 5-7원 헤테로아릴, -OH, -OR6, -CN, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7aR7b, COOH 또 할로겐으로부터 선택되고;
R6은 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-12 아릴, 치환 또는 비치환된 5-7원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고; 또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착된 N과 함께 치환 또는 비치환된 3-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
각각의 R8은 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN 또는 -NO2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-7원 헤테로아릴, 할로겐, CN, -NO2, -OR10, -SR10, -NR11R12, -C(O)R14, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)R14, -OC(O)R14, -C(O)2R11, -NR13C(O) NR11R12, -NR13S(O)2R14, -S(O)2 NR11R12, -S(O)R14, -S(O)2R14로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 H, C1-C4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5-7원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5-7원 헤테로아릴이고; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 질소와 함께 3-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R13은 H 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R14는 C1-C4 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-7원 헤테로사이클로알킬, 페닐 또는 5-7원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고; 및
n은 0, 1, 또는 2이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00341
PTM-61
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 호변이성질체, 염 및 입체이성질체(모든 비율의 이의 혼합물 포함); 여기서, PTM-61에서:
R1은 존재하지 않거나 A 또는 Q-Het이고;
Z는
Figure pct00342
이고, 여기서 X는 O, S 또는 N이고, Y는 C 또는 N이고, T는 C 또는 N이고, 또는 Z는 피리디닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
Ra는 존재하지 않거나 OR3, CF3, Hal, NO2이고;
Rb는 존재하지 않거나 A 또는 COHet로부터 선택되고;
R2는 H, Het, Q-Het, Cyc, A 또는 OA이고,
Het는 4-9원 모노사이클릭 또는 축합, 스피로 또는 가교 비사이클릴을 나타내고, 이는 포화, 불포화 또는 방향족이며 N, O, S, CO, SO 또는 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기를 함유하고, 여기서 1개 또는 2개의 H 원자는 A, OA, COA, CN, Hal, NO2, OR3, SOA 또는 SO2A에 의해 치환될 수 있고;
Cyc는 SO, SO2, CO를 선택적으로 함유하며 CO(NR3)2및 COHet, OR3, Het1, A, CH2Het1, NH2, NHCOA, OCH2Cyc1, SO2A 또는 -SA(=NH)(=O)로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 단일치환 또는 이중치환된 4-8원 포화 카보사이클을 나타내고,
Q는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 H 원자는 OR3, Hal, N(R3)2로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 1개 또는 2개의 CH2 기는 CO, SO, SO2 및 NR3으로 독립적으로 선택된 기에 의해 치환될 수 있고, 또는 Q는 포화, 불포화 또는 방향족이며 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-8원 2가 헤테로사이클릴을 나타내고;
A는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7개의 H 원자는 -OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 1개, 2개 또는 3개의 비인접 CH2-기는 -CO-, NR3 및/또는 -O-로부터 독립적으로 선택된 기에 의해 대체될 수 있고;
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 하나의 H 원자는 OH, O-C1-C6 알킬 또는 Hal로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있고,
Het1은 1 내지 3개의 N- 및/또는 O- 원자를 함유하며 선택적으로 A에 의해 단일치환되는 5원 또는 6원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 나타내고;
Cyc1은 3 내지 7개의 원자를 함유하는 사이클로알킬을 나타내고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00343
PTM-62
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-62에서:
A는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 하나 이상의 R1 기에 의해 선택적으로 치환되고;
L은 O 또는 NR2로부터 선택되고;
G는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬 또는 페닐이며, 하나 이상의 R3 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Z는 페닐 또는 5-10원 헤테로아릴이며, 하나 이상의 R4 기에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R1은 C1-C6 알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 하이드록실, 할로겐, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, (C1-C6 알킬)2아미노, 카복실 또는 C1-C6 알킬 술포닐로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각각의 R3은 하이드록실, 옥소, C1-C6 알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 5-10원 헤테로아릴, 하이드록실 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 아실 아미노, C1-C6 알킬 카보닐 또는 C1-C6 알킬 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 C1-C6 알킬, 시아노, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬, 페닐, 5-10원 헤테로아릴, 옥소, 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬 카보닐 또는 R4aR4bNC(O)-로 이루어진 기로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4a 및 R4b는 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 할로겐화된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 4-6원 헤테로사이클로알킬 C1-C6 알킬, 5-10원 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R1, R3, R4, R4a 및 R4b에서, 독립적인 기로서 또는 기의 일부로서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
PTM-63 PTM-63a PTM-63b
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서 PTM-63, PTM-63a 또는 PTM-63b에서:
고리는 방향족 고리 또는 방향족 헤테로사이클릴이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
X는 N 또는 O로부터 선택되고;
R0은 C1-C4 알킬, 헤테로사이클릴, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CN, -CONH2, 할로겐, -(CH2)m-Ra, -O-(CH2)m-Ra로부터 선택되고;
m은 1 내지 4의 정수이고;
Ra는 질소 함유 헤테로사이클릴이고, 여기서 질소 함유 헤테로사이클릴은 할로겐, -OH, -CH3, -OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R2 및 R3은 수소 원자, 헤테로사이클릴, -CH2CH2-N(Rb)2로부터 독립적으로 선택되고, R2 및 R3은 질소 원자에 의해 연결되어 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 여기서 위의 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rc에 의해 추가로 치환될 수 있고;
Rb는 수소 원자, C1-4 알킬 또는 아세틸로부터 선택되고;
Rc는 -CF3, -CHF2, -OH, -NH2 또는 포르밀로부터 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00347
PTM-64
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-64에서:
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, NH(CO)R4, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고;
R2는 수소, 중수소, 할로겐 또는 NR5R6을 나타내고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐 또는 아미노를 나타내고;
R4는 C1-C8 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C5-C10 아릴 또는 C5-C10 아릴헤테로사이클로알킬을 나타내고; 여기서 아릴헤테로사이클로알킬은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 헤테로원자를 선택적으로 함유할 수 있고; 여기서 아릴 또는 아릴헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하기 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 내지 오치환될 수 있고, 치환기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 또는 하이드록실로부터 선택되고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 중수소, C1-C8 알킬을 나타내고, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소와 함께 선택적으로 O, S 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-7원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 하기 동일하거나 상이한 치환기에 의해 단일치환 내지 오치환될 수 있으며, 치환기는 포름아미드, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노 또는 아미노로부터 선택되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00348
PTM-65
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-65에서:
V는 수소, 중수소, 할로겐 또는 치환 또는 비치환 C1-5 선형 또는 분지형 알킬이고, 여기서 치환된 알킬은 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 -CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
X는 -NHR1이고;
R1은 비치환 또는 치환된 6-10원 아릴 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하기에 의해 치환될 수 있고: 비치환된 C1-10 선형 또는 분지형 알킬, 또는 할로겐, 메톡시 및 디메틸아민으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 선형 또는 분지형 알킬, 또는 할로겐, 또는 아미노, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 C3-C10 고리 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 고리와 축합되고;
Y는 -(C=O)NHR2, -NH(C=O)R2 또는 -NH(C=O)NHR2이고;
R2는 비치환 또는 치환된 6-10원 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고: 할로겐, -CH2-R3, 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된 C1-10 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐에 의해 비치환 또는 치환된 C1-2 알콕시, 할로겐으로 비치환 또는 치환된 C6-C10 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환된 5-10원 헤테로아릴 및 비치환 또는 치환된 아미노, 여기서 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 아미노는 비치환 또는 치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬에 의해 치환될 수 있고, 여기서 치환된 C1-C3 선형 또는 분지형 알킬은 디메틸아미노에 의해 치환될 수 있고;
R3은 메틸, 에틸, 디메틸아미노 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있거나 비치환된, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-10원 헤테로사이클로알킬이고;
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00349
PTM-66
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-66에서:
R1 및 R2는 각각 a) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 C1-10 알킬; b) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 C3-C10 사이클로알킬; c) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 5-10원 헤테로아릴; d) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 6-10원 아릴; e) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬; f) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 6-12원 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬; 또는 g) -N(R12)(R12), -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)(R12) 또는 -H에 의해 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4는 각각 a) H, 할로겐, -NO2, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)-N(R12)(R12), -N(R12)(R12), -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)C(O)-N(R12)(R12), -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R12)(R12);
b) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 C1-9 알킬;
c) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 C2-9 알키닐;
d) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 C2-9 알케닐;
e) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 5-10원 헤테로아릴;
f) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 6-10월 아릴;
g) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 4-12원 헤테로사이클로알킬; 또는
h) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 C3-C10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6 및 R7은 각각 a) H, 할로겐, -NO2, -CN, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)-N(R12)(R12), -N(R12)(R12), -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12 또는 -N(R12)S(O)2(R12);
b) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 C1-5 알킬; 또는
c) Z1에 의해 선택적으로 치환되는 사이클로프로필, 옥세타닐 또는 아제타닐로부터 독립적으로 선택되고;
Z1은 독립적으로 옥소, 할로겐, -NO2,-N3,-CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -O-R12, -C(O)-R12, -C(O)O-R12, -C(O)-N(R12)(R12), -N(R12)(R12), -N(R12)2(R12)+, -N(R12)C(O)-R12, -N(R12)C(O)O-R12, -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12), -NR12S(O)2N(R12)(R12), -NR12S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R12)(R12), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R12)(R12)이고;
여기서, 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 Z1a에 의해 선택적으로 치환되고; 각 Z1a는 독립적으로 옥소, 할로겐, -NO2, -CN, -N3, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -O-R12, -C(O)R12, -C(O)O-R12, -C(O)N(R12)(R12), -N(R12)(R12), -N(R12)2(R12)+, -N(R12)-C(O)R12, -N(R12)C(O)O(R12), -N(R12)C(O)N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2(R12), -N(R12)S(O)2-N(R12)(R12), -N(R12)S(O)2O(R12), -OC(O)R12, -OC(O)OR12, -OC(O)-N(R12)(R12), -Si(R12)3, -S-R12, -S(O)R12, -S(O)(NH)R12, -S(O)2R12 또는 -S(O)2N(R12)(R12)이고;
여기서, 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 Z1b에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R12는 독립적으로 H, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
여기서, 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 Z1a에 의해 선택적으로 치환되고; 각각의 Z1b는 독립적으로 옥소, 하이드록실, 할로겐, -NO2, -N3, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-15 사이클로알킬, C1-C8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -O(C1 -9 알킬), -O(C2-6 알케닐), -O(C2-6 알키닐), -O(C3-15 사이클로알킬), -O(C1-C8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O (헤테로사이클로알킬), -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C2-6 알케닐), -NH(C2-6 알키닐), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH (C1-C8 할로알킬), -NH (아릴), -NH (헤테로아릴), -NH (헤테로사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(C2- 6 알케닐)2, -N(C2-6 알키닐)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -N(C1-C8 할로알킬)2, -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -N(헤테로사이클로알킬)2, -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알케닐), -N(C1-9 알킬)(C2-6 알키닐), -N(C1-9 알킬)(C3-15 사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)(C1-C8 할로알킬), -N(C1-9 알킬)(아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C1-9 알킬)(헤테로사이클로알킬), -C(O)(C1-9 알킬), -C(O)(C2-6 알케닐), -C(O)(C2-6 알키닐), -C(O)(C3-15 사이클로알킬), -C(O)(C1-C8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로사이클로알킬), -C(O)O(C1-9 알킬), -C(O)O(C2-6 알케닐), -C(O)O(C2-6 알키닐), -C(O)O(C3-15 사이클로알킬), -C(O)O(C1-C8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O (헤테로사이클로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9 알킬), -C(O)NH(C2-6 알케닐), -C(O)NH(C2-6 알키닐), -C(O)NH (C3-15 사이클로알킬), -C(O)NH(C1-C8 할로알킬), -C(O)NH (아릴), -C(O)NH (헤테로아릴), -C(O)NH (헤테로사이클로알킬), -C(O)N(C1-9 알킬)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(C2-6 알케닐)2 , -C(O)N(C2-6 알키닐)2, -C(O)N(C3-15 사이클로알킬)2, -C(O)N(C1-C8 할로알킬)2, -C(O)N(아릴)2, -C(O)N(헤테로아릴)2, -C(O)N(헤테로사이클로알킬)2, -NHC(O)(C1-9 알킬), -NHC(O)(C2-6 알케닐), -NHC(O)(C2-6 알키닐), -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(C1-C8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O) (헤테로아릴), -NHC(O) (헤테로사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알케닐), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-C8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC (O)O(헤테로사이클로알킬), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -NHC(O)NH(C2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C3 -15 사이클로알킬), -NHC(O)NH(C1-C8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로사이클로알킬), -SH, -S(C1-9 알킬), -S(C2-6 알케닐), -S(C2-6 알키닐), -S(C3-15 사이클로알킬), -S(C1-C8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로사이클로알킬), -NHS(O)(C1-9 알킬), -N(C1-9 알킬)(S(O)(C1-9 알킬), -S(O)N(C1-9 알킬)2, -S(O)(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), -S(O)(C2-6 알킬), -S(O)(C2-6 알키닐), -S(O)(C3-15 사이클로알킬), -S(O)(C1-C8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로사이클로알킬), -S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C2-6 알케닐), -S(O)2(C2-6 알키닐) , -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(C1-C8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로사이클로알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), 또는 -S(O)2N(C1-9 알킬)2이고;
여기서, 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐, C1-9 알킬, C1-C8 할로알킬, -OH, -NH2, -NH(C1-9 알킬), -NH(C3-15 사이클로알킬), -NH(C1-C8 할로알킬), -NH (아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로사이클로알킬), -N(C1-9 알킬)2, -N(C3-15 사이클로알킬)2, -NHC(O)(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)(C1-C8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-9 알킬), -NHC(O)O(C2-6 알키닐), -NHC(O)O(C3-15 사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-C8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로사이클로알킬), -NHC(O)NH(C1-9 알킬), -S(O)(NH)(C1-9 알킬), S(O)2(C1-9 알킬), -S(O)2(C3-15 사이클로알킬), -S(O)2(C1-C8 할로알킬), -S(O)2(아릴), -S(O)2(헤테로아릴), -S(O)2(헤테로사이클로알킬), -S(O)2NH(C1-9 알킬), -S(O)2N(C1-9 알킬)2, -O(C3-15 사이클로알킬) , -O(C1-C8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로사이클로알킬) 또는 -O(C1-9 알킬)에 의해 선택적으로 치환되고; 단, R1이 C3 알킬일 때, R2는 F 또는 하이드록실 치환된 C5 알킬이고, R3, R5, R6, R7은 H이고, R4가 CN일 때, R1은 Z1에 의해 치환되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00350
Figure pct00351
PTM-67 PTM-67a
Figure pct00352
Figure pct00353
PTM-67b PTM-67c
여기서, PTM-67, PTM-67a, PTM-67b 또는 PTM-67c에서:
고리 A는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 1 내지 3개의 R10에 의해 선택적으로 치환된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 중수소, R0, 시아노,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
, 할로알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHR0, -C(O)NH-R0-OH, -C(O)NH-R0-N (알킬)1-2, -C(O)NH-R00-OR0, -C(O)N(R0)2, -C(O)NH-사이클로알킬, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, -C(O) NH-(R0에 의해 선택적으로 치환된 피라졸릴), -C(O)-R0, -C(O)-사이클로알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-R0, -S(O)2NH-사이클로알킬, -R0-NH2, -R00-OH, -R00-OR0, -R00-(모르폴린-4-일) 페닐, 페닐, 옥사디아졸릴 또는 R0에 의해 선택적으로 치환된 테트라졸릴이고, 옥사디아졸릴은 R0, R00-OH 또는 R0-OR0에 의해 선택적으로 치환되고;
R3은 수소, 중수소, R0, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, -C(O)N(R0)2, -R00-사이클로알킬, -R00-헤테로사이클로알킬, -R00-페닐, -R00-OH, R00-OR0이고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 피리딜은 R0, 할로겐, -C(O)-OR0, -C(O)-R0, -OH, -OR0, -S(O)2-R, -O-할로알킬, -OR00-(모르폴린-4-일), R0-OH, -R00-OR, 모르폴린-4-일 또는 -R00-(모르폴린-4-일)에 의해 선택적으로 치환되고;
R10은 수소, 중수소, R0, 할로겐, 시아노, 할로알킬, 사이클로알킬, -OR0, 선택적으로 치환된 아미노, -O-할로알킬, -R0-OH, -R00-OR0 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된 -R00이고;
R0는 알킬이고;
R00는 알킬 또는 알킬렌이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00357
PTM-68
여기서, PTM-68에서:
Z1은 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐렌이고;
Z2는 카보닐,
Figure pct00358
및
Figure pct00359
이고;
R1은
Figure pct00360
,
Figure pct00361
또는
Figure pct00362
이고;
각각의 R2 및 각 R3은 독립적으로 존재하지 않거나, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 하이드록시알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C12 술피드릴알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C12 하이드록시사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C12 술피드릴사이클로알킬, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로사이클로알킬, -A-R10, 또는 -N(R11)R12이고;
R4는 치환 또는 비치환된 C6-C20 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5-20원 헤테로아릴이고;
R5는 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이고;
R6은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이고;
R7은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬 또는 R13-C(O)-이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬이고, 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 S 원자와 함께 3-12원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R10은 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로사이클로알킬 또는 -R14-R15이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬 또는 치환 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고;
R13은 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬이고;
R14는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌이고;
R15는 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C12 헤테로사이클로알킬이고;
여기서, 임의의 "치환된"은 C2-C8 아실, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 하이드록실, 술피드릴, 아미노, 니트로, 할로겐, 3-12원 헤테로사이클로알킬, 시아노, C1-C10 할로알킬, C3-C8 할로사이클로알킬, C2-C4 에스테르, C2-C4 아미드, C1-C4 카복실, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C12 아릴, 5-12원 헤테로아릴, -N(R16)R17로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 기에 있는 하나 이상(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 수소 원자를 지칭하고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 또는 3-10원 헤테로사이클로알킬이고;
헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로알킬 고리는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개(바람직하게는 1개, 2개 또는 3개)의 헤테로원자를 갖고;
A는 S 또는 O이고;
a는 0 또는 1이고,
b는 0, 1, 2 또는 3이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
PTM-69 PTM-69a PTM-69b PTM-69c
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
PTM-69d PTM-69e PTM-69f PTM-69g
Figure pct00371
Figure pct00372
PTM-69h PTM-69i
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-69, PTM-69a, PTM-69b, PTM-69c, PTM-69d, PTM-69e, PTM-69f, PTM-69g, PTM-69h, PTM-69i에서:
X 및 X’는 각각 독립적으로 CR8, N 또는 -N+-O-이고; Y는 독립적으로 N, -N+-O- 또는 CR8 '이고; 단, X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N도 아니고 -N+-O-도 아니며 X, X' 또는 Y 중 많아도 하나는 -N+-O-이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CR3aR3b)m-(3-7원 사이클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR3aR3b)m- (3-7원 헤테로사이클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR3aR3b)m-(5-10원 헤테로아릴), 또는 -(CR3aR3b)m-C6-C12 아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 할로겐, 중수소, -OR5,-SR5,-NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 -C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R2는 -(CR3aR3b)m-(3-10원 사이클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR3aR3b)m- (3-10원 헤테로사이클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 -(CR3aR3b)m- (5-10원 헤테로아릴), 또는 -(CR3aR3b)m-C6-C12 아릴이고; 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 1 내지 5개의 R4에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴에 있는 헤테로원자가 N인 경우, N은 R4‘에 의해 선택적으로 치환되고; 또는 R2는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 NH2, OH 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 매번 나타날 경우 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 매번 나타날 경우 독립적으로 결합, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, 옥소, -OR5, -SR5, -S(O)R9, -S(O)2R9, -NR11aR11b, -C(O)R10, -(CR3aR3b)n-(3-7원 사이클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 -(CR3aR3b)n-(4-10원 헤테로사이클로알킬), 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 (CR3aR3b)n- (5-10원 헤테로아릴) 또는 -(CR3aR3b)n-C6-C12 아릴이고; 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 중수소, 할로겐, OR5,-SR5,-NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 -C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고; 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3-6원 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 중수소, OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, 중수소, OR5, -SR5, -NR11aR11b, 또는 시아노로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 헤테로사이클로알킬에 있는 헤테로원자가 N인 경우, N은 R4’에 의해 선택적으로 치환되고;
R4’는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, -C(O)R10, -S(O)2R9,-(CR3aR3b)n- (3-7원 사이클로알킬), -(CR3aR3b)n-(4-10원 헤테로사이클로알킬) 또는 C(O)(CH2)tCN이고; 여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, OH, 시아노 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고; 또는 R4 및 R4’는 이들이 부착된 상응하는 원자와 함께 3-6원 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 중수소, OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 알킬 또는 알콕시는 할로겐, 중수소, OR5, -SR5, -NR11aR11b, 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, F, OH, -OR5, 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로프로필 또는 프로필이며, 1 내지 5개의 중수소, 불소, 메톡시 또는 OH에 의해 선택적으로 치환되고;
R4c 및 R4d는 매번 나타날 경우 독립적으로 할로겐, OH, 중수소, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3-6원 사이클로알킬), (CR3aR3b)n-(4-6원 헤테로사이클로알킬), NH2이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, OH, 시아노 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고; 또는 R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클로알킬 또는 3-7원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은 1 내지 3개의 불소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; 또는
R4c 및 R4a는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클로알킬 또는 3-7원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 불소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 할로겐, 중수소, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -NR11aR11b, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고; 또는 2개의 R5는 이들이 부착된 산소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R6은 수소, 중수소, -C(O)NHR7, CO2R7 또는 시아노이고;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, OR5, -SR5, -NR11aR11b, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 1 내지 3개의 할로겐, C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, OR5, -SR5, -NR11aR11b, 시아노, C1-C3 알킬, -C(O)R10 또는 옥소에 의해 선택적으로 치환되고;
R8’는 수소, 중수소, 중수소, 할로겐, 시아노, OR5, -SR5 또는 -NR11aR11b이고;
R9는 -(CR3aR3b)p-(C1-C3 알킬), -(CR3aR3b)p-(4-6원 사이클로알킬), -(CR3aR3b)p-(4-6원 헤테로사이클로알킬) 또는 -(CR3aR3b)p-(C5-C9 아릴)이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴은 각각 불소 또는 C1-C3 알킬에 의해 선택적으로 치환되고;
R10은 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 중수소, 할로겐, OH, C1-C6 알콕시 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 중수소, C1-C6 알콕시 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되고; 알킬이 C2-6 알킬인 경우, 알킬은 중수소, C1-C6 알콕시, 시아노, 할로겐 또는 OH에 의해 선택적으로 치환되고;
m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 독립적으로 0 또는 1이고; 및
t는 1, 2 또는 3이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00373
Figure pct00374
PTM-70 PTM-70a
Figure pct00375
Figure pct00376
PTM-70b PTM-70c
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서 PTM-70, PTM-70a, PTM-70b 또는 PTM-70c에서:
X1 및 X3은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; X2는 CR2 또는 N이고; 단, X1, X2 또는 X3 중 하나 또한 하나 이하는 N이고;
A는 O, N 또는 S이고;
Y는 N, CH2 또는 O이고;
고리 Z는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 매번 나타날 경우 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 치환기는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 또는 -NRaRb이고;
R2는 수소, 중수소, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 -NRaRb이고; 여기서 치환기는 알킬, 아미노, 할로겐 또는 하이드록실이고;
R3은 매번 나타날 경우 알킬 또는 하이드록실이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아실, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00377
PTM-71
여기서, PTM-71에서:
고리 A는 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고;
Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 5-10원 헤테로아릴이고; 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Re는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rc는 수소, 중수소, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-(6-10원 아릴), -O-(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-C6 알킬) 2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH(C3-C8 헤테로사이클로알킬), -NH(6-10원 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 아미노, 할로겐, -O-(C1-C6 알킬) 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Rb는 수소, 중수소, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(C3-C8 헤테로사이클로알킬), -O-(6-10원 아릴), -O-(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-C6 알킬)1-2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH(C3-C8 헤테로사이클로알킬), -NH(6-10원 아릴), -NH(5-10원 헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 중수소, 3-8원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-C6 알킬,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
, 또는
Figure pct00380
이고; 알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, S(O)1-2(C1-C6 알킬), S(O)1-2(C3 -C6 사이클로알킬), 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6개의 고리 원자를 갖고 O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 비치환 또는 단일치환 또는 이-메틸 치환된 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1- C6 알킬, 및 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 여기서 *는 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 결합 부위를 나타내고; 또는
Figure pct00381
PTM-72
또는 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-72에서:
R1은 (a) 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 C2-C3 하이드록실알킬, 여기서 R1a는 F, Cl, -OH, -CHF2, -CN, -CF3, -OCH3 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
(b) -O(C1-C3) 알킬 및 0 내지 4개의 R1a에 의해 치환된 C1-C3 알킬, 여기서 R1a는 F, Cl, -OH, -CHF2, -CN, -CF3 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
(c) 0 내지 7개의 R1a에 의해 치환된 C4-8 알킬, 여기서 R1a는 F, Cl, -OH, -CHF2, -CN, -CF3, -OCH3, 사이클로프로필 또는 -OP(O)(OH)2로부터 선택되고;
(d) -(CH2)2-4NHC(O)(C1-C6 알킬), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-C6 알킬), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O) O(C1-C6 알킬), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1NH(C1-C6 알킬) 또는 -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1N(C1-C6 알킬)2, -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(C3-C6 사이클로알킬), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1(C3-C6 플루오로사이클로알킬), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(C1-C6 하이드록시알킬), -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)N(C1-C6 알킬) (페닐) 또는 -(CH2)2CH(CH3)NHC(O)(CH2)0-1R, 여기서 R은 페닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 트리아졸릴 또는 테트라하이드로피란이고;
(e) 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸, 이는 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기로 치환되고: -OH, -OCH3, 옥소, -NH2, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)NH(C1-C6 하이드록시알킬), -C(O)NH(C3-C6 사이클로알킬), -C(O)NH(C3-C6 플루오로사이클로알킬), -C(O)NH(C3-C6 시아노사이클로알킬), -NHC(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)(피리딜), -NHC(O)(모르폴리닐), -NHC(O)(하이드록실 비사이클로[2.2.2]헵틸), -NHC(O)NH(C1- C4 알킬), -NHC(O)O(C1-C3 알킬), -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2NH2, -NHS(O)2(C1-C3 알킬), -S(C1-C3 알킬), 티아졸릴, 메틸피라졸릴, 또는 -OH 또는 사이클로프로필에 의해 치환된 C1-C3 알킬;
(f) -(CH2)2 페닐, 여기서 페닐은 -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬) 또는 -S(O)2NH2에 의해 치환되고;
(g) 선택적으로는 -C(O)(C1-C3 알킬)에 의해 선택적으로 치환되는 피페리디닐, 아제티디닐, 아자사이클로펜탄, 피페라지닐; 또는
(h)
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
또는
Figure pct00405
이고;
R2는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 벤족사졸릴, 피라졸로피리딜, 피롤로피리딜, 벤조티아졸릴, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살릴, 1,5-디아자나프틸, 1,6-디아자나프틸, 피리도피라지닐 또는 피리도피리미디닐이고, 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고: F, Cl, -OH, -CN, C1-C3 알킬, -CH2C(O)OCH3, -O(C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -NH (사이클로프로필), -C(O)NH2, -NHC(O)(C1-C3 알킬), -NH (테트라하이드로피라닐), 하이드록시피롤리딜, 옥소, -O(피페리디닐) 또는 피리딜;
R3은: (a) F,-CH3,-CF3, 페닐, 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐 또는 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬;
(b) F, 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐 또는 디클로로페닐로부터 선택된 0 내지 3개의 기에 의해 치환된 C1-C6 하이드록시알킬;
(c) 하기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 -(CH2)0-2(C3-C7 사이클로알킬): F, Cl,-OH, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알킬, -O(C1-C3 알킬), -OCF3, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)NH(C1-C3 플루오로알킬), -C(O)NH(C1-C3 하이드록시알킬), -C(O)NH(C3-C5 사이클로알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -S(O)2CH3, -CF2H, -NH2, -C(O)CH2CH3 또는 피라졸릴;
(d) 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐 또는 플루오로테트라하이드로피라닐;
(e) C1-C3 하이드록시알킬로부터 선택된 0 내지 2개의 기에 의해 치환된 티아졸릴;
(f) 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐: -OH, -CN,-O(C1-C3 알킬), C1-C3 하이드록시알킬, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHS(O)2(C1-C3 알킬), 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 메틸테트라졸릴; 또는
(g)
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
또는
Figure pct00424
; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00425
PTM-73
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-73에서:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-73에서:
HET는 하기로부터 선택되는 헤테로아릴이: 피라졸릴, 인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[2,3-b]피리미딜, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 피라졸로[3,4-b]피리미딜, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 이미다졸로[4,5-b]피리딜 또는 퓨리닐, 여기서 헤테로아릴은 Ra 또는 Rb에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 중수소, F, Cl, Br,-CN,-OH, C1-C4 알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -NH(C1-C4 하이드록시알킬),-NH(C1-C4 플루오로알킬), -NH(C1-C6 하이드록실-플루오로알킬),-C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C6 알킬), -CH2NHC(O)(C1-C6 하이드록시알킬), -CH2NHC(O)NH(C1-C6 알킬), -CH2NHC(O) NHCH2(페닐), -CH2NHC(O)N(C1-C4 알킬)2, -CH2NHC(O)O(C1-C4 알킬), -CH2NHC(O)(C3-C6 사이클로알킬), -CH2NHC(O)(테트라하이드로푸라닐), -CH2NHC(O)CH2(C3-C6 사이클로알킬), -CH2NHC (O)CH2(테트라하이드로피라닐), -CH2NHC(O)CH2(페닐), -NHC(O)(C1-C4 알킬), 피롤리디닐, 하이드록시피롤릴 또는 피리다지닐이고;
Rb는 수소 또는 -NH2이고;
R1은: (i) C1-C6 알킬, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 하이드록실알킬, C1-C8 하이드록실-플루오로알킬, -(C1-C6 알킬렌)O(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)O(C1-C4 플루오로알킬), -(C1-C6 플루오로알킬렌) O(C1-C4 알킬), -(C1-C6 플루오로알킬렌) O(C1-C4 중수소화 알킬), -(C1-C6 플루오로알킬렌)) O(C1-C4 플루오로알킬), -(C1-C6 플루오로알킬렌) C(C3-C6 사이클로알킬) 2(OH),-(C1-C4 알킬렌) NHC(O)(C1-C4 알킬렌) OC(O)(C1-C3 알킬), -(C1-C6 알킬렌) NHS(O)2(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌) P(O)(C1-C4 알콕시)2, -(C1-C6 플루오로알킬렌) NH(C1-C4 알킬), -(C1-C6 알킬렌)C(O)NH(C1-C4알킬), -(C1-C6 플루오로알킬렌)C(O)NH(C1-C4 알킬), -(C1-C6 플루오로알킬렌)C(O)NH(C1-C4 하이드록시알킬) 또는 -(C1-C6 플루오로알킬렌)OP(O)(OH)2;
(ii) -(C1-C3 알킬렌) Rx,-(C1-C3 플루오로알킬렌) Rx, -(C1-C3 알킬렌) C(O)Rx, -(C1-C3 알킬렌)C(O)NHRx, -(C1 -C3 플루오로알킬렌) C(O)NHRx, 또는 -CH2CF=(테트라하이드로피라닐)이고, 여기서 Rx는 하기 사이클릴로부터 선택되고: C3-C6 사이클로알킬, 테트라졸릴, 1,1-디옥시도테트라하이드로티오페닐, 1,1- 디옥시도티오모르폴리노, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딜, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리딜, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 페닐 및 트리아지닐, 여기서 각각의 사이클릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고: F, -OH, -CH3, -(CH2)2OH,-OCH3, -C(O)CH2CN, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -NHC(O)CH3, -N(S(O)2CH3)2, -CH2CH2(아세트아미노페닐), -CH2CH2(메톡시페닐), -CH2CH2(아미노술포닐 페닐), 옥세타닐, 페닐 또는 모르폴리닐;
(iii) C3-C6 사이클로알킬 또는 C4-C6 사이클로알케닐, 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고: F,-OH,-CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, S(C1-C3 알킬), 니트로, S(O)2(C1-C3 알킬), C1-C4 하이드록시알킬, -C(C1- C3 알킬)(OH)(C3-C6 사이클로알킬), -CH2C(O)NH(C1-C3 알킬), -NHC(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)(C1-C4 하이드록시알킬), -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)NH(C1-C3 중수소화 알킬), -C(O)NH(C3-C6 사이클로알킬), -NHC(O)O(C1-C3 알킬), -NHS(O)2(C1-C3 알킬), 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸이미다졸릴, 메틸피라졸릴 또는 티아졸릴;
(iv) 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 피라졸릴, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜, 각각은 하기로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기에 의해 치환되고: -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, -C(O)(C1-C4 알킬),-S(O)2(C1-C4 알킬),-S(O)2NH(C1-C4 알킬),-NH(C1-C3 알킬),-O(C1-C3 알킬렌) N(C1-C3 알킬)2,-CH2(모르폴리닐), 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 메틸피페라지닐, 메톡시피페리디닐, 피리딜, 피리미딜, 메틸술포닐 아제티딘, 또는 -C(O)(메틸술포닐 아제티딘); 또는
(v) 피롤로[2,3-c]피리딜, 바이사이클릭[2.2.1]헵트-1-올, 테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-아민 또는 1, 3-디아자스피로[4.5]덱-2, 4-디온이고; 및
R2는 (i) C1-C7 알킬 또는 C2-6 알케닐, 이들 각각은 F, -OH 또는 -CN; -(C1-C4 알킬렌) O(C1-C4 알킬), -(C1-C4 알킬렌) O(C1-C4 플루오로알킬), -(C1-C6 알킬렌)NH2, -(C1-C6 알킬렌) S(O)2(C1-C3 알킬), -(C1-C6 플루오로알킬렌) NH(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬렌) NHC(O)(C1-C4 플루오로알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 선택되고;
(ii) -(C1-C4 알킬렌) Ry, 여기서 Ry는 C3-C6 알킬, 아제티딘, 옥세탄, 옥사졸릴, 피리딜, 테트라하이드로피라닐이고, 각각은 하기로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고: F, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬, -C(O) (C1-C3 알킬), -C(O) (C1-C3 플루오로알킬), -C(O) (C1-C3 시아노알킬), -C(O)O(C1-C3 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O) (디플루오로페닐), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -NH(C1-C3 플루오로알킬), -NH (옥세탄), -NHC(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O) (C1-C3 플루오로알킬), -NHC(O) (C3-C6 사이클로알킬), -NHC(O) (플루오로페닐), -S(O)2(C1-C3 알킬), 이미다졸릴, 페닐, 피리미딜, 플루오로피리미딜, 클로로피리미딜 또는 메톡시피리미딜;
(iv) 아다만틸, 하이드록시아다만틸, 벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]트리아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 바이사이클로[1.1.1]펜틸 또는 하이드록시-비코[2.2.1]헵틸; 또는
(v) 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴 또는 인다졸릴이고. 각각은 하기로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되고: F,-Cl,-OH,-CN, C1-C4 알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-시아노알킬, C1-C3 알콕시, C3-C6 사이클로알킬,-(C1-C3 알킬렌) O (C1-C3 알킬), -(C1-C3 알킬렌) O (C1-C3 플루오로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -NHC(O)(C1-C3 알킬 ), -NHC(O) S(O)2(C1-C3 알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2(C1-C3 알킬), 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 메틸테트라졸릴, 에틸테트라졸릴 , 페닐, 피리미딜, 플루오로피리미딜 또는 테트라하이드로피라닐; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00426
PTM-74
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서 PTM-74는:
고리 A는 아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 H, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
R2는 H, 알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 N 또는 CR3이고, 여기서 Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 할로겐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -NH-아릴이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00427
PTM-75
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-75에서:
Figure pct00428
는 C3-10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고;
각각의 Ra는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
Rb는 -R, 할로겐, 할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고; 또는 Rb는 존재하지 않고;
고리 X는 C3-10 아릴; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리; 축합된 C3-10 아릴; 축합된 5-10원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5-10원 헤테로사이클릴; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 축합된 5-10원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 위 각각은 선택적으로 치환되고;
R1은 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R2는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고; R3은 -R 또는 -할로알킬이고;
R4는 -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 중수소, C1-6 지방족 기, C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴이고, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고; 위 각각은 선택적으로 치환되고; 또는
동일한 원자에 있는 2개의 R은 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C10 아릴, 3-8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-7원 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리를 형성하고; 위 각각은 선택적으로 치환되고; 및
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00429
PTM-76
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-76에서:
Y는 O, S, SO, SO2 또는 NR1로부터 선택되고;
Z는 S, O 또는 NR2로부터 선택되고;
A는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 사이클로알킬이고, 사이클로알킬은 하나 이상의 R3 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, 알킬, 하이드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐 알킬, 아미노아실 알킬, 알킬아미노아실 알킬, 디알킬아미노아실 알킬, (헤테로사이클로알킬) 알킬-, (아릴) 알킬- 또는 (헤테로아릴) 알킬-로부터 선택되고;
각각의 R3은 알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, R3aR3bN-, 카복실, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 헤테로사이클로알콕실, (헤테로사이클로알킬) 알킬-옥시, 하이드록시알콕실 또는 R3aR3bNC(O)-로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 매번 나타날 경우 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬 아미노 및 디알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R3a 및 R3b는 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 또는
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
PTM-77 PTM-77a PTM-77b PTM-77c
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
PTM-77d PTM-77e PTM-77f
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
PTM-77g PTM-77h PTM-77i
또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서, PTM-77, PTM-77a, PTM-77b, PTM-77c, PTM-77d, PTM-77e, PTM-77f, PTM-77g, PTM-77h 또는 PTM-77i에서:
R1은 H, (C1-C8) 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 아미노알킬, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬(C1-C8) 알킬, 헤테로사이클로알킬(C1-C8) 알킬, 6-10원 아릴, 아릴(C1-C8) 알킬, 헤테로아릴 (C1-C8) 알킬 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
R2는 (C1-C8) 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 아미노알킬, -C1-C4 알킬-O-C1-C4알킬, -O-C1-C4 알킬, 6-10원 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고;
R5, R6, R7 및 R8은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 아미노알킬, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, 아릴, 아릴 (C1 -C4) 알킬, 헤테로아릴, CN, CO2R', CONR'R'', NR'R'', NO2, OR', SR', C(O)R ', OC(O)R', N(R'')C(O)R', N(R'')CO2R', N(R'')C(O)NR'R'', S(O)mNR'R'', S(O)mR 및 N(R'')S(O)mR’로부터 각각 독립적으로 선택되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고, 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2의 정수이고;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 아미노알킬, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, 아릴, 아릴 (C1 -C4) 알킬, 헤테로아릴, CN, CO2R', CONR'R'', NR'R'', NO2, OR', SR', C(O)R', OC(O)R', N(R'')C(O)R', N(R'')CO2R', N(R'')C(O)NR'R'', S(O)mNR'R'', S(O)mR 및 N(R'')S(O)mR'로부터 각각 독립적으로 선택되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고; 여기서 아래첨자 m은 1 또는 2의 정수이고;
X는 H, OR', NR'R'', OC(O)R', CO2R', CONR'R'', OCONR'R'', N(R'')C(O)R', C(O)R', N(R'')CO2R' 또는 N(R'')C(O)NR'R''로부터 선택되고;
Y는 C(O), S(O), S(O)2 또는 -CH2-이고;
R’ 및 R''는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 아미노알킬, -C1-C4 알킬-O-C1-C4 알킬, -O-C1-C4 알킬, 아릴, 아릴 (C1-C4) 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 치환되고; 또는
R' 및 R''는 이들에 연결된 N 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00440
Figure pct00441
PTM-70 PTM-70a
Figure pct00442
Figure pct00443
PTM-70b PTM-70c
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서 PTM-70, PTM-70a, PTM-70b 또는 PTM-70c에서:
X1 및 X3은 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; X2는 CR2 또는 N이고; 단, X1, X2 또는 X3 중 하나 또한 하나 이하는 N이고;
A는 O, 또는 S이고;
Y는 N, CH2 또는 O이고;
고리 Z는 6-10원 아릴, 5-6원 헤테로아릴 또는 3-8원 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 매번 나타날 경우 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 피롤리딜 또는 선택적으로 치환된 피페리디닐이고; 치환기는 알킬, 알콕시, 아미노알킬, 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬 또는 -NRaRb이고;
R2는 수소, 중수소, 선택적으로 치환된 피페리디닐, 선택적으로 치환된 피롤리딜, 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 선택적으로 치환된 피페라지닐, 선택적으로 치환된 아제티디닐, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 또는 사이클로프로필이고; 여기서 치환기는 알킬, 아미노, 할로겐 또는 하이드록실이고;
R3은 매번 나타날 경우 알킬 또는 하이드록실이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 아실, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
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Figure pct00545
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Figure pct00547
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Figure pct00564
Figure pct00565
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Figure pct00571
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Figure pct00573
Figure pct00574
Figure pct00575
Figure pct00576
Figure pct00577
또는
Figure pct00578
로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00579
.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IA의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct00580
IA
여기서, X1, X2, X3, A, Y, p, R1, R3, m, Z, n은 PTM-70에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IA-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct00581
IA-1
여기서, A, Y, p, R1, R2, R3, m, n은 PTM-70a에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IA-2의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct00582
IA-2
여기서, A, Y, R1, R2, n은 PTM-70b에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IA-3의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct00583
IA-3
여기서, A, Y, R1, R2, n은 PTM-70c에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00584
Figure pct00585
PTM-69h PTM-69i
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 여기서, PTM-69h 또는 PTM-69i에서:
X 및 X'는 각각 독립적으로 CR8 또는 N이고; Y는 독립적으로 N 또는 CR8'이며; 단 X, X' 또는 Y 중 적어도 하나는 N이 아니고;
R1은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 원 사이클로알킬이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, 중수소, -OH, 시아노, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C1-C6 알킬티오로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R3a 및 R3b는 매번 나타날 경우 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R4는 매번 나타날 경우 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3-6원 사이클로알킬), -(CR3aR3b)n-(4-6원 헤테로사이클로알킬), -NR11aR11b이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 각각 할로겐, OH, 시아노, C(O)(CH2)tCN 또는 C1-C6 알콕실로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고; 또는 2개의 R4는 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로부틸을 형성하고, 여기서 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로부틸은 F, Cl, OH, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 디플루오로알킬, C1-C3 하이드록시알킬, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 중수소, F, OH, -OR5, 메틸, 에틸, 비닐, 사이클로프로필 또는 프로필이며, 1 내지 5개의 중수소, 불소, 메톡시 또는 OH에 의해 선택적으로 치환되고;
R4c 및 R4d는 매번 나타날 경우 독립적으로 할로겐, OH, 중수소, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, -OR5, -(CR3aR3b)n-(3-6원 사이클로알킬), (CR3aR3b)n-(4-6원 헤테로사이클로알킬), NH2이고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 각각 중수소, 할로겐, OH, 시아노 또는 C1-C6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되고; 또는 R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클로알킬 또는 3-7원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은 독립적으로 1 내지 3개의 불소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 선택적으로 치환되고; 또는
R4c 및 R4a는 이들이 부착된 원자와 함께 4-7원 헤테로사이클로알킬 또는 3-7원 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬은 각각 1 내지 3개의 불소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고;
R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 F에 의해 선택적으로 치환되고;
R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 5-6원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴 또는 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐, -NR11aR11b, C3-C6 사이클로알킬, 1개 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 C3-C6 헤테로사이클로알킬, C1-C3 알킬 또는 옥소에 의해 선택적으로 치환되고;
R8’는 수소, 중수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R10은 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 중수소, F 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 OH에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 독립적으로 0, 또는 1이고;
p는 독립적으로 0 또는 1이고; 및
t는 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM 69h 또는 PTM-69i에서, R1은 1 내지 3개의 중수소, 불소, 염소 또는 C1-C3 알콕실에 의해 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 여기서 각각의 R1은 중수소, 불소 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM 69h 또는 PTM-69i에서, R3a 및 R3b는 매번 나타날 경우 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM69h 또는 PTM-69i에서, R4는 매번 나타날 경우 독립적으로 불소, 염소, 하이드록실, 또는 1 내지 5개의 중수소화된 불소, 염소, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이고, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸은 1 내지 3개의 불소, 염소, 하이드록실, 메틸, 에틸, 프로필, C1-C3 하이드록실알킬, C1-C3 플루오로알킬, C1-C3 디플루오로알킬, C1-C3 트리플루오로알킬, 메톡시 또는 에톡시에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R4는 매번 나타날 경우 독립적으로 불소, 수산기, 메틸, 에틸, 프로필이고, 여기서 메틸, 에틸 또는 프로필은 1, 2 또는 3개의 불소, 하이드록실 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고, 또는 2개의 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸은 1 내지 3개의 플루오로, 염소, 하이드록실, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, C1-C3 하이드록시알킬, 메톡시 또는 에톡시에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM 69h 또는 PTM-69i에서 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 불소에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R8은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소 또는 메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM 69h 또는 PTM-69i에서 R8은 각각 독립적으로 C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 알케닐, 알키닐은 C3-C6 사이클로알킬, 1 또는 2개의 N 헤테로원자를 함유하는 C3-C6 헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R8은 각각 독립적으로 비닐, 에티닐이고, 사이클로헥사닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-69i에서, R4a는 수소, 중수소, 메틸, 에틸 또는 불소, 중수소 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된 프로필이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-69i에서, R4b는 수소 또는 불소이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-69i에서, R4c는 하이드록실이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-69i에서, R4d는 불소, 메톡시 또는 하이드록실, 또는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 메틸, 또는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 에틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-69i에서, R4c 및 R4a 또는 R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 플루오르, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬에 의해 선택적으로 치환된 사이클로프로필을 형성한다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은
Figure pct00586
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Figure pct00954
Figure pct00955
Figure pct00956
Figure pct00957
Figure pct00958
또는
Figure pct00959
로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은
Figure pct00960
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은
Figure pct00961
Figure pct00962
Figure pct00963
Figure pct00964
Figure pct00965
Figure pct00966
Figure pct00967
Figure pct00968
Figure pct00969
Figure pct00970
또는
Figure pct00971
로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IB의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct00972
IB
여기서, X, X', Y, R1, R4, R3a, R3b, R8, n은 PTM-69h에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IB-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct00973
IB-1
여기서, X, X', Y, R1, R4a, R4b, R4c, R4d, R3a, R3b, R8, n은 PTM-69i에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00974
PTM-71
여기서, PTM-71에서:
고리 A는 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고;
Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 5-10원 헤테로아릴이고; 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;
Re는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Rc는 수소, 중수소,-O-(C1-C6 알킬),-O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -N(C1-C6 알킬)1-2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH (3-8원 헤테로사이클로알킬), -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴이고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 아미노, 할로겐, 시아노 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Rb는 수소, 중수소,-O-(C1-C6 알킬),-O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -N(C1-C6 알킬)1-2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH(3-8원 헤테로사이클로알킬), -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴이고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 아미노, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 중수소, 3-8원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-C6 알킬,
Figure pct00975
,
Figure pct00976
또는
Figure pct00977
이고;알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 할로겐화된 C1-C6 알콕시, S(O)1-2(C1-C6 알킬), S(O)1-2(C3 -C6 사이클로알킬), 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6개의 고리 원자를 갖고 O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 비치환 또는 단일치환 또는 디메틸 치환된 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00978
PTM-71
여기서, PTM-71에서:
고리 A는 페닐 또는 피리딜이고;
Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
Re는 수소이고;
Rc는 수소, 중수소, -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)1-2,C1-C6 알킬, -O(C3-C6 사이클로알킬), -N(C3-C6 사이클로알킬), -O (3-6원 헤테로사이클로알킬), -N(3-6원 헤테로사이클로알킬)이고; 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, 할로겐, 시아노 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 알킬은 하이드록실, 아미노, 할로겐 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소, 중수소, 3-8원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬,
Figure pct00979
,
Figure pct00980
, 또는
Figure pct00981
이고; 알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 할로겐화된 C1-C6 알콕시, S(O)1-2(C1-C6 알킬), S(O)1-2(C3-C6 사이클로알킬), 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6개의 고리 원자를 갖고 O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 비치환 또는 단일치환 또는 디-메틸 치환된 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 또는 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, 고리 A는 피리딜이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이며, 할로겐 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Rd는 수소, 중수소, F, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2-하이드록시프로필이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, Re는 수소이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, Rc는 C1-C6 알킬이고, 알킬은 하이드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Rc는 디플루오로메틸 또는 2-하이드록시프로필이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, Rc는 -O(C1-C6 알킬)이고, 알킬은 하이드록실, 할로겐 또는 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Rc는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCH2CH2OCH3, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, Rc는 -O-(N 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로사이클로알킬)이고; 바람직하게는
Figure pct00982
이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, Rb는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서, Ra는 수소이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서 Ra는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Ra는 N 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8원 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 보다 바람직하게는 Ra는 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 피페리디닐 또는 피페라지닐은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬에 의해 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 가장 바람직하게는 하이드록실, 아미노, 메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 피페리디닐이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서 Ra는 사이클로헥산이고, 사이클로헥산은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 하이드록실, 아미노, 메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM-71에서 Ra는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, C1-C6 알킬은 F, 하이드록실, 메톡시, 플루오로메톡시, -S(O)2CH3,-S(O)2-사이클로프로필, 사이클로프로필 및 옥세타닐로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00983
PTM-71a
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 위의 PTM-71에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00984
PTM-71′
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 n은 위의 PTM-71에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00985
PTM-71b
여기서, Rb, Rc, Rd 및 Re는 위의 PTM-71에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00986
PTM-71′b
여기서, Rb, Rc, Rd 및 Re는 위의 PTM-71에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00987
PTM-71c
여기서, Rb, Rc, Rd 및 Re는 위의 PTM-71에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00988
PTM-71′c
여기서, Rb, Rc, Rd 및 Re는 위의 PTM-71에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은
Figure pct00989
Figure pct00990
Figure pct00991
Figure pct00992
Figure pct00993
Figure pct00994
Figure pct00995
Figure pct00996
Figure pct00997
Figure pct00998
Figure pct00999
Figure pct01000
Figure pct01001
Figure pct01002
Figure pct01003
Figure pct01004
Figure pct01005
Figure pct01006
Figure pct01007
Figure pct01008
Figure pct01009
Figure pct01010
Figure pct01011
Figure pct01012
Figure pct01013
Figure pct01014
Figure pct01015
Figure pct01016
Figure pct01017
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
Figure pct01021
Figure pct01022
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
Figure pct01026
Figure pct01027
또는
Figure pct01028
또는
Figure pct01029
로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은
Figure pct01030
Figure pct01031
Figure pct01032
Figure pct01033
Figure pct01034
Figure pct01035
Figure pct01036
Figure pct01037
Figure pct01038
Figure pct01039
Figure pct01040
Figure pct01041
Figure pct01042
Figure pct01043
Figure pct01044
Figure pct01045
Figure pct01046
또는
Figure pct01047
로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, PTM은
Figure pct01048
또는
Figure pct01049
로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IC의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct01050
ⅠC
여기서, 고리 A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 n은 PTM-71에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IC-1 의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct01051
IC-1
여기서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 PTM-71에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IC-2 의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct01052
IC-2
여기서, Rb, Rc, Rd, Re는 PTM-71에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IC-3 의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct01053
IC-3
여기서, Rb, Rc, Rd, Re는 PTM-71에 정의된 바와 같고, L, ULM은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, L은 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)j-이고, -(CH2)j-에서 하나 이상의 메틸렌은 -NR3'-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)NR3'-, -NR3'S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR3'-, -NR3'S(O) 2-, -NR4'S(O)2NR3'-, -CR1'R2'-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR3'C(O)O-, -OC(O)NR3'-, -C(O)NR3'-, -NR3'C(O)-, -NR4'C(O)NR3'-, -P(O)-, -P(O)O-, -OP(O)-, -OP(O)O-, 비닐리덴, 에티닐렌, C3-C12 사이클로알킬렌, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌, 6-10원 아릴렌 또는 5-10원 헤테로아릴렌으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고, 여기서 비닐리덴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌은 각각 할로겐, -OR3', -NR3'R4’, 옥소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, -S(C1-C6 알킬), C3-C10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -C(O)R1', -C(O)OR3', -OC(O)R1', -C(O)NR3', -NR3'C(O)R1', -S(O)R1', -S(O)NR3', -S(O)2R1', -S(O)2NR3', -NR3'S(O)2R1', -NR4'S(O)2NR3', -OC(O)NR3‘ 및 -NR4'C(O)NR3‘로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐,-OH,-NR3R4’, 옥소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고; R1’ 및 R2’는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NR3'R4’, C1-C6 알킬, 염소화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬,-O(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1 -C6알킬)2, C3-C10 사이클로알킬, -O(C3-C10 사이클로알킬), -NH(C3-C10 사이클로알킬), 3-10원 헤테로사이클로알킬, -O(3-10원 헤테로사이클로알킬), -NH( 3-10원 헤테로사이클로알킬), 6-10원 아릴,-O (6-10원 아릴),-NH(6-10원 아릴), 5-10원 헤테로아릴,-O(5-10원 헤테로아릴) ,-NH(5-10원 헤테로아릴)이고, R3', R4’는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴이고; j는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은 (CH2)j-이고, -(CH2)j-에서 하나 이상의 메틸렌은 -NR3'-, -O-, -CR1'R2'-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR3'-, -NR3'C(O)-, -S(O)2NR3'-, -NR3'S(O)2-, 비닐리덴, 에티닐렌, 페닐, 8-10원 바이사이클로아릴렌, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬렌, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 사이클로알킬렌, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 축합 사이클로알킬렌, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 축합 헤테로사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴렌, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고, 여기서 비닐리덴, 에티닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 페닐, 스피로-헤테로사이클로알킬렌, 축합된 헤테로사이클로알킬렌, 스피로-사이클로알킬렌, 축합된 사이클로알킬렌 및 헤테로아릴렌은 각각 할로겐, 옥소, -NR3'R4',-OR3‘, 니트로, -CN, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬 및 3-10원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 할로겐,-OH,-NH2,-CN, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, R1’ 및 R2'는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 클로로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, -O(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O(C3-C6 사이클로알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬), 3-6원 헤테로사이클로알킬, -O (3-6원 헤테로사이클로알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬)이고; R3’ 및 R4'는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬이고, j는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은 -(CH2)j-이고, -(CH2)j-에서 하나 이상의 메틸렌은 -NR3'-, -O-, -CR1'R2'-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR3'-, -NR3'C(O)-, -S(O)2NR3'-, -NR3'S(O)2-, 비닐리덴, 에티닐렌, 페닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴렌, 3-7원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 사이클로알킬렌, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 사이클로알킬렌, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 축합 사이클로알킬렌, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬렌, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬렌, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클로알킬렌, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 축합 헤테로사이클로알킬렌, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬렌, 질소 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴렌 또는 질소 또는 산소로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고, 여기서 비닐리덴, 에티닐렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 페닐, 스피로-헤테로사이클로알킬렌, 축합된 헤테로사이클로알킬렌, 축합된 사이클로알킬렌, 스피로-사이클로알킬렌 및 헤테로아릴렌은 각각 할로겐, 옥소, -NR3’R4', -OR3‘, 니트로,-CN, C1-C6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 선택적으로 치환되고, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, -OH, -NH2, -CN, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, R1’ 및 R2’는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NH2, C1-C4 알킬, C1-C4 클로로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, -O(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), C3-C6 사이클로알킬, -O(C3-C6 사이클로알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬), 3-6원 헤테로사이클로알킬, -O (3-6원 헤테로사이클로알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬), 3-6원 헤테로사이클로알킬, -O(3-6원 헤테로사이클로알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬)이고; R3’ 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 3-6원 헤테로사이클로알킬이고, j는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은 (CH2)j이고, -(CH2)j-에서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 메틸렌은 -NH-, -NCH3-, -NCH2CH3-, -O-, -C(CH3)2-, -CHF-, -CHCF3-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)-, -NCH3C(O)-, 비닐리덴, 에티닐렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실리덴, 옥시라닐렌, 옥세타닐렌, 옥솔라닐렌, 옥사닐렌, 아즈리디닐렌, 아제티디닐렌, 아자사이클로펜틸렌, 피페리디닐리덴, 피페라지닐리덴, 모르폴리닐리덴, 퍼호모모폴리닐리덴, 페닐렌, 피롤리덴, 티에닐리덴, 푸라닐리덴, 이미다졸릴리덴, 피라졸릴리덴, 트리아졸릴리덴, 테트라졸릴리덴, 옥사졸릴리덴, 이속사졸릴리덴, 티아졸릴리덴, 이소티아졸릴리덴, 피리딜리덴, 피리미디닐리덴, 피리다지닐리덴, 피라지닐리덴,
Figure pct01054
,
Figure pct01055
,
Figure pct01056
,
Figure pct01057
,
Figure pct01058
,
Figure pct01059
,
Figure pct01060
,
Figure pct01061
,
Figure pct01062
,
Figure pct01063
,
Figure pct01064
,
Figure pct01065
,
Figure pct01066
또는
Figure pct01067
로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고, 대체 기는 할로겐, 옥소, -NR3'R4', -OR3' 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 알킬은 할로겐, -OH 또는 -NH2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R3’ 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 C1-C4 알킬이고, j는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은 (CH2)j이고, -(CH2)j-에서 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌은 -NH-, -NCH3-, -NCH2CH3-, -O-, -C(CH3)2-, -CHF-, -CHCF3-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)-, -NCH3C(O)-, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실리덴, 옥시라닐렌, 옥세타닐렌, 옥소라닐렌, 옥사닐렌, 아즈리디닐렌, 아제티디닐렌, 아자사이클로펜틸렌, 피페리디닐리덴, 피페라지닐리덴, 모르폴리닐리덴, 퍼호모모폴리닐리덴,
Figure pct01068
.
Figure pct01069
,
Figure pct01070
,
Figure pct01071
,
Figure pct01072
,
Figure pct01073
,
Figure pct01074
,
Figure pct01075
,
Figure pct01076
,
Figure pct01077
,
Figure pct01078
,
Figure pct01079
,
Figure pct01080
또는
Figure pct01081
로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고, 대체 기는 F, Cl, 옥소, -NR3'R4', -OR3' 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 알킬은 할로겐, -OH 또는 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R3’ 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 메틸, 에틸, 프로필이고, j는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은 (CH2)j-이고, -(CH2)j-에서 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌은 -O-, -NH-, -NCH3-, -NCH2CH3-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NCH3C(O)-, -C(O)NCH3-, 아즈리디닐렌, 아제티디닐렌, 아자사이클로펜틸렌, 피페리디닐리덴, 피페라지닐리덴,
Figure pct01082
,
Figure pct01083
,
Figure pct01084
,
Figure pct01085
,
Figure pct01086
,
Figure pct01087
또는
Figure pct01088
로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고, j는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은 (CH2)j-1-C(O)-이고, -(CH2)j-1-C(O)-에서 메틸렌은 위의 L에 정의된 바와 같고, 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, j는 위의 L에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은
Figure pct01089
Figure pct01090
Figure pct01091
Figure pct01092
Figure pct01093
Figure pct01094
Figure pct01095
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Figure pct01115
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Figure pct01438
Figure pct01439
Figure pct01440
Figure pct01441
Figure pct01442
Figure pct01443
Figure pct01444
Figure pct01445
Figure pct01446
Figure pct01447
Figure pct01448
Figure pct01449
Figure pct01450
Figure pct01451
Figure pct01452
Figure pct01453
Figure pct01454
Figure pct01455
Figure pct01456
Figure pct01457
Figure pct01458
Figure pct01459
Figure pct01460
Figure pct01461
Figure pct01462
Figure pct01463
Figure pct01464
Figure pct01465
Figure pct01466
Figure pct01467
Figure pct01468
Figure pct01469
Figure pct01470
Figure pct01471
Figure pct01472
Figure pct01473
Figure pct01474
Figure pct01475
Figure pct01476
Figure pct01477
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Figure pct01480
Figure pct01481
Figure pct01482
Figure pct01483
Figure pct01484
Figure pct01485
Figure pct01486
Figure pct01487
Figure pct01488
Figure pct01489
Figure pct01490
Figure pct01491
Figure pct01492
Figure pct01493
Figure pct01494
Figure pct01495
Figure pct01496
Figure pct01497
Figure pct01498
Figure pct01499
Figure pct01500
Figure pct01501
Figure pct01502
Figure pct01503
Figure pct01504
Figure pct01505
Figure pct01506
Figure pct01507
Figure pct01508
Figure pct01509
Figure pct01510
Figure pct01511
Figure pct01512
Figure pct01513
Figure pct01514
Figure pct01515
Figure pct01516
Figure pct01517
Figure pct01518
Figure pct01519
Figure pct01520
Figure pct01521
Figure pct01522
Figure pct01523
Figure pct01524
Figure pct01525
Figure pct01526
Figure pct01527
Figure pct01528
Figure pct01529
Figure pct01530
Figure pct01531
Figure pct01532
Figure pct01533
Figure pct01534
Figure pct01535
Figure pct01536
Figure pct01537
Figure pct01538
Figure pct01539
Figure pct01540
Figure pct01541
Figure pct01542
Figure pct01543
Figure pct01544
Figure pct01545
Figure pct01546
Figure pct01547
Figure pct01548
Figure pct01549
Figure pct01550
Figure pct01551
Figure pct01552
Figure pct01553
Figure pct01554
Figure pct01555
Figure pct01556
Figure pct01557
Figure pct01558
Figure pct01559
Figure pct01560
Figure pct01561
Figure pct01562
Figure pct01563
Figure pct01564
Figure pct01565
Figure pct01566
Figure pct01567
Figure pct01568
Figure pct01569
Figure pct01570
Figure pct01571
Figure pct01572
Figure pct01573
Figure pct01574
Figure pct01575
Figure pct01576
Figure pct01577
Figure pct01578
Figure pct01579
Figure pct01580
Figure pct01581
Figure pct01582
Figure pct01583
Figure pct01584
Figure pct01585
Figure pct01586
Figure pct01587
Figure pct01588
Figure pct01589
Figure pct01590
Figure pct01591
Figure pct01592
Figure pct01593
Figure pct01594
Figure pct01595
Figure pct01596
Figure pct01597
Figure pct01598
Figure pct01599
Figure pct01600
Figure pct01601
Figure pct01602
Figure pct01603
Figure pct01604
Figure pct01605
Figure pct01606
Figure pct01607
Figure pct01608
Figure pct01609
Figure pct01610
Figure pct01611
Figure pct01612
Figure pct01613
Figure pct01614
Figure pct01615
Figure pct01616
Figure pct01617
Figure pct01618
Figure pct01619
Figure pct01620
Figure pct01621
Figure pct01622
Figure pct01623
Figure pct01624
Figure pct01625
Figure pct01626
Figure pct01627
Figure pct01628
Figure pct01629
Figure pct01630
Figure pct01631
Figure pct01632
Figure pct01633
Figure pct01634
Figure pct01635
Figure pct01636
Figure pct01637
Figure pct01638
Figure pct01639
Figure pct01640
Figure pct01641
Figure pct01642
Figure pct01643
Figure pct01644
Figure pct01645
Figure pct01646
Figure pct01647
Figure pct01648
Figure pct01649
Figure pct01650
Figure pct01651
Figure pct01652
Figure pct01653
Figure pct01654
Figure pct01655
Figure pct01656
Figure pct01657
Figure pct01658
Figure pct01659
Figure pct01660
Figure pct01661
Figure pct01662
Figure pct01663
Figure pct01664
Figure pct01665
Figure pct01666
Figure pct01667
Figure pct01668
Figure pct01669
Figure pct01670
Figure pct01671
Figure pct01672
Figure pct01673
Figure pct01674
Figure pct01675
Figure pct01676
Figure pct01677
Figure pct01678
Figure pct01679
Figure pct01680
Figure pct01681
Figure pct01682
Figure pct01683
Figure pct01684
Figure pct01685
Figure pct01686
Figure pct01687
Figure pct01688
Figure pct01689
Figure pct01690
Figure pct01691
Figure pct01692
Figure pct01693
Figure pct01694
Figure pct01695
Figure pct01696
Figure pct01697
Figure pct01698
Figure pct01699
Figure pct01700
Figure pct01701
Figure pct01702
Figure pct01703
Figure pct01704
Figure pct01705
Figure pct01706
Figure pct01707
Figure pct01708
Figure pct01709
Figure pct01710
Figure pct01711
Figure pct01712
Figure pct01713
Figure pct01714
Figure pct01715
Figure pct01716
Figure pct01717
Figure pct01718
Figure pct01719
Figure pct01720
Figure pct01721
Figure pct01722
Figure pct01723
Figure pct01724
Figure pct01725
Figure pct01726
Figure pct01727
Figure pct01728
Figure pct01729
Figure pct01730
Figure pct01731
Figure pct01732
Figure pct01733
Figure pct01734
Figure pct01735
Figure pct01736
Figure pct01737
Figure pct01738
Figure pct01739
Figure pct01740
Figure pct01741
Figure pct01742
Figure pct01743
Figure pct01744
Figure pct01745
Figure pct01746
Figure pct01747
Figure pct01748
Figure pct01749
Figure pct01750
Figure pct01751
Figure pct01752
Figure pct01753
Figure pct01754
Figure pct01755
Figure pct01756
Figure pct01757
Figure pct01758
Figure pct01759
Figure pct01760
Figure pct01761
Figure pct01762
Figure pct01763
Figure pct01764
Figure pct01765
Figure pct01766
또는
Figure pct01767
로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, L은 LA이고,
Figure pct01768
LA
여기서, LA에서,
고리 D는 존재하지 않거나 C3-C12 사이클로알킬렌 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌이고, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로겐, 옥소, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
고리 B는 존재하지 않거나 C3-C12 사이클로알킬렌 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌이고, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로겐, 옥소, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
고리 C는 존재하지 않고, C3-C12 사이클로알킬렌 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌이고, 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로겐, 옥소, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
X''''는 결합, -NH-, -NCH3-, -O-, -C(CH3)2-, -S-, -C=C-, -C≡C-, -CHF-, -CHCF3-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)- 또는 -NCH3C(O)-이고;
L3은 -(CH2)k이고, L3에서 1개 또는 2개의 메틸렌은 -O-, -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -N(C1-C6 할로알킬)-, -N(C1-C6 하이드록시알킬)- 또는 -N(C3-C8 사이클로알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 대체되고, k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 고리 D는 LA에 존재하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 D는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌, 또는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7-11원 스피로 헤테로사이클로알킬렌 또는 축합된 헤테로사이클로알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 D는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 7-11원 스피로 헤테로사이클로알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 D는
Figure pct01769
,
Figure pct01770
,
Figure pct01771
,
Figure pct01772
,
Figure pct01773
또는
Figure pct01774
이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 고리 B는 LA에 존재하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌, 또는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7-11원 스피로 헤테로사이클로알킬렌 또는 축합된 헤테로사이클로알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 B는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 B는 피페리딜리덴, 피페라지닐리덴,
Figure pct01775
,
Figure pct01776
,
Figure pct01777
,
Figure pct01778
,
Figure pct01779
,
Figure pct01780
,
Figure pct01781
또는
Figure pct01782
이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서, 고리 C는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬렌, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클로알킬렌, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 축합 사이클로알킬렌, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 축합 헤테로사이클로알킬렌, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클로알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 C는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌, 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7-11원 스피로 헤테로사이클로알킬렌 또는 축합된 헤테로사이클로알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 C는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌, 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7-11원 스피로 헤테로사이클로알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 C는 피페리딜리덴, 피페라지닐리덴,
Figure pct01783
,
Figure pct01784
,
Figure pct01785
,
Figure pct01786
,
Figure pct01787
,
Figure pct01788
,
Figure pct01789
또는
Figure pct01790
이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 C는 피페리딜리덴, 피페라지닐리덴,
Figure pct01791
,
Figure pct01792
,
Figure pct01793
,
Figure pct01794
또는
Figure pct01795
이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 X''''는 결합 또는 -C(O)-이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 X''''는 -C(O)-이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 L3은 -(CH2)k이고, L3에서 하나의 메틸렌은 -O-, -NH-, -NCH3- 또는 -NCH2CH3-으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고, k는 1, 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, LA에서 고리 D 및 고리 B는 존재하지 않고, 고리 C는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌, 또는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7-11원 스피로 헤테로사이클로알킬렌이고; X''''는 -C(O)-이고; L3은 -(CH2)k이고, L3에서 하나의 메틸렌은 -O-, -NH-, -NCH3- 또는 -NCH2CH3-으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고; k는 2, 3 또는 4이다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 L은
Figure pct01796
Figure pct01797
Figure pct01798
Figure pct01799
Figure pct01800
Figure pct01801
Figure pct01802
Figure pct01803
Figure pct01804
Figure pct01805
Figure pct01806
Figure pct01807
Figure pct01808
Figure pct01809
Figure pct01810
Figure pct01811
Figure pct01812
Figure pct01813
Figure pct01814
Figure pct01815
Figure pct01816
Figure pct01817
Figure pct01818
Figure pct01819
Figure pct01820
Figure pct01821
또는
Figure pct01822
로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa 의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct01823
IIa
여기서 고리 A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, n은 PTM-71에 정의된 바와 같고, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, X'', Y'', m'', R1'', R2''는 본 명세서의 ULM-1에 정의된 바와 같고; L은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 대사물질, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
Figure pct01824
IIa-1
여기서 고리 A, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 n은 PTM-71에 정의된 바와 같고, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, X'', Y'', m'', R1'' 및 R2''는 본 명세서의 ULM-1에 정의된 바와 같고; L3, 고리 D, 고리 B, 고리 C 및 X'''는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct01825
Figure pct01826
Figure pct01827
Figure pct01828
Figure pct01829
Figure pct01830
Figure pct01831
Figure pct01832
Figure pct01833
Figure pct01834
Figure pct01835
Figure pct01836
Figure pct01837
Figure pct01838
Figure pct01839
Figure pct01840
Figure pct01841
Figure pct01842
Figure pct01843
Figure pct01844
Figure pct01845
Figure pct01846
Figure pct01847
Figure pct01848
Figure pct01849
Figure pct01850
Figure pct01851
Figure pct01852
Figure pct01853
Figure pct01854
Figure pct01855
Figure pct01856
Figure pct01857
Figure pct01858
Figure pct01859
Figure pct01860
Figure pct01861
Figure pct01862
Figure pct01863
Figure pct01864
Figure pct01865
Figure pct01866
Figure pct01867
Figure pct01868
Figure pct01869
Figure pct01870
Figure pct01871
Figure pct01872
Figure pct01873
Figure pct01874
Figure pct01875
Figure pct01876
Figure pct01877
Figure pct01878
Figure pct01879
Figure pct01880
Figure pct01881
Figure pct01882
Figure pct01883
Figure pct01884
Figure pct01885
Figure pct01886
Figure pct01887
Figure pct01888
Figure pct01889
Figure pct01890
Figure pct01891
Figure pct01892
Figure pct01893
Figure pct01894
또는
Figure pct01895
로부터 선택된다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사산물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사산물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 IRAK4 단백질과 접촉시키는 단계를 포함하는 IRAK4 단백질을 분해하기 위한 방법을 제공한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물은 IRAK4 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약물로 사용된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물은 TLR(TLR3R 제외), IL-1α 또는 IL-1β 수용체 패밀리(IL-1R, IL-18R, IL-33R, IL-36R 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약물로 사용된다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물은 MyD88에 의해 구동되는 질환 또는 병태인 IRAK4 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약물로 사용된다.
본 발명은 IRAK4-매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사산물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 TLR(TLR3R 제외), IL-1α 또는 IL-1β 수용체 패밀리(IL-1R, IL-18R, IL-33R, IL-36R 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사산물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 IRAK4에 조절되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사산물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, IRAK4-매개 질환 또는 병태는 MyD88에 의해 구동된다.
본 발명은 암, 신경변성질환, 바이러스질환, 자가면역질환, 염증질환, 유전질환, 호르몬관련질환, 대사질환, 장기이식관련질환, 면역결핍질환, 파괴성골질환, 증식성질환, 전염병, 세포사멸관련질환, 트롬빈 유발 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리학적 면역 상태, 심혈관 질환 또는 CNS 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 암 또는 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 암 또는 증식성 질환은 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방암, 위암, 난소암, 대장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 자궁경부암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 피부암, 골암, 갑상선암, 육종, 신경아교모세포종, 신경아세포종, 다발성 골수종, 위장관암, 목 또는 두부 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 선종, 선암종, 각화극세포종, 표피양암, 대세포 암종, 비소세포 폐암, 림프종, 호지킨병 및 비호지킨병, 유방암, 여포암, 미분화 종양, 유두종양, 정상피종, 흑색종, ABC DLBCL, 호지킨 림프종, 원발성 피부 T 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 무통성 다발성 골수종, 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종 또는 형질세포종 또는 혈관내 거대 B 세포 림프종이다.
본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사산물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공하고, 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 간질, 당뇨병 치료, 대사 증후군, 비만, 장기 이식 또는 이식편대숙주병으로 인한 신경퇴행성 질환이다.
본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 염증성 질환은 눈 알레르기, 결막염, 안구 건조증 또는 춘계 결막염과 같은 안구 질환, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환; 자가 면역 혈액 질환이고, 예를 들어 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 성 관절염, 다발 연골염, 경피증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 구내염 설사, 자가 면역 염증성 장 질환, 장 증후군, 셀리악병, 뿌리 골막염, 폐 유리막 질환, 신장병, 사구체질환, 알코올성간질환, 다발성경화증, 내분비안질환, 그레이브스병, 육종증, 안구건조증, 춘계결막각막염, 간질성폐섬유증, 건선성관절염, 전신소아특발성관절염, 신염, 혈관염, 간질성방광염, 게실염, 사구체신염, 만성 육아종증, 자궁내막증, 렙토스피라증 신병증, 녹내장, 망막질환, 노화, 두통, 통증, 복합부위통증증후군, 심장비대증, 근육위축, 이화작용, 비만, 태아발육지연, 고콜레스테롤혈증, 심장질환, 만성심부전, 중피종, 무염성 외배엽 이형성증, 베체트병, 색소실금, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구 증가증, 알레르기 반응, 전신 알레르기 반응, 부비동염, 눈 알레르기, 실리카 유도 질환, COPD, 폐 질환, 낭포성 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증, 알코올 지방간, 비알코올성 지방간, 심장 섬유증, 건선, 크론병, 염증성 장 질환, 산으로 인한 폐손상, 폐고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증을 동반한 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘 염증, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 장염, 상부 발목 염증, 부고환염, 근막염, 섬유 조직 염증, 위염, 위장염, 헤노흐-쉔라인 자반병, 간염, 화농성 땀 염증, 면역글로불린 A 신증, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 볼거리, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 국소 폐렴, 폐렴, 다발성근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 관절 염증, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 수포성 표피 이완, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 한랭피린 관련 주기성 증후군 또는 골관절염이다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IRAK4-매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IRAK4-매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, IRAK4-매개 질환 또는 병태는 MyD88에 의해 구동되는 질환 또는 병태이다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 IA, 화학식 IA-1, 화학식 IA-2, 화학식 IA-3, 화학식 IB, 화학식 IB-1, 화학식 IC, 화학식 IC-1, 화학식 IC-2, 화학식 IC-3, 화학식 IIa, 화학식 IIa-1의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR(TLR3R 제외) 또는 IL-1 수용체 패밀리(IL-1R, IL-18R, IL-33R, IL-36R 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 위한 제조 방법을 제공하고,
방법 1:
Figure pct01896
여기서
Figure pct01897
는 링커 L의 모이어티이고, NH는 1차 아민 또는 2차 아민일 수 있고;
Figure pct01898
가 결합인 경우
Figure pct01899
는 아미노 기를 함유하는 PTM을 지칭하고; NH는 알데하이드와 환원적 아민화 반응을 거쳐 화학식 I의 화합물을 제조하고, PTM은 위에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 PTM은
Figure pct01900
이고, 여기서 고리 A, n, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 PTM-71에 정의된 바와 같고; ULM은 위에 정의된 바와 같고; 환원적 아민화를 위한 환원제는 Pd/C, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 보란, 나트륨 트리아세틸 보로하이드라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
방법 2:
Figure pct01901
Figure pct01902
는 링커 L의 모이어티이고, NH는 1차 아민 또는 2차 아민일 수 있고; NH는 알데하이드와 환원적 아민화 반응을 거쳐 화학식 I의 화합물을 제조하고, PTM은 위에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 PTM은
Figure pct01903
이고, 여기서 고리 A, n, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 PTM-71에 정의된 바와 같고; ULM은 위에 정의된 바와 같고; 환원적 아민화를 위한 환원제는 Pd/C, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨시아노보로하이드라이드, 보란, 나트륨 트리아세틸 보로하이드라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
방법 3:
Figure pct01904
Figure pct01905
는 링커 L의 모이어티이고, NH는 1차 아민 또는 2차 아민일 수 있고; NH는 염기성 조건 하에서
Figure pct01906
의 에스테르와 치환 반응을 거쳐 화학식 I의 화합물을 제조하고, R100'는 펜타플루오로페닐 또는 p-니트로페닐이고; PTM은 위에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 PTM은
Figure pct01907
이고, 여기서 고리 A, n, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 PTM-71에 정의된 바와 같고; ULM은 위에 정의된 바와 같고; 치환 반응의 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상세 설명: 달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용되는 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 알킬을 포함하는 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하고; C1-C8 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-아밀, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3- 메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2, 5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸 또는 이의 다양한 분지형 이성질체이고; 바람직하게는 C1-C6 알킬; 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬이다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 의미하고; "C3-C12 사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬을 의미하고; "C3-C8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬을 의미하고; "C5-C10 사이클로알킬"은 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬을 의미하고;
모노사이클로알킬의 비제한적 예는 모노사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵트리에닐, 사이클로옥틸 등, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실; 바람직하게는 C3-C8원 사이클로알킬; 보다 바람직하게는 C3-C6 사이클로알킬을 포함한다.
폴리사이클릭 사이클로알킬에는 스피로, 축합 및 가교된 사이클로알킬이 포함된다. "스피로 사이클로알킬"은 모노사이클릴 사이에 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 폴리사이클릭 기를 지칭한다. 이들은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 고리 중 어느 것도 완전 공액 π 전자 시스템을 가지고 있지 않다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 알킬은 단일 스피로 사이클로알킬, 이중 스피로 사이클로알킬 또는 폴리스피로 사이클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 이중 스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct01908
Figure pct01909
"축합된 사이클로알킬"은 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 완전 탄소 다환식 기를 지칭하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 그 중 어느 것도 완전 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 구성 고리의 수에 따라 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합 사이클로알킬, 바람직하게는 바이사이클릭 축합 사이클로알킬로 나눌 수 있다. 축합 사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct01910
"가교된 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않는 2개의 탄소 원자를 공유하는 모든 탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 완전 공액된 π 전자 시스템을 갖는 고리는 없다. 구성 고리의 수에 따라 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 사이클로알킬로 나눌 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct01911
사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 축합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이고, 비제한적 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1 또는 2의 정수임)로부터 선택되지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 모이어티를 포함하지 않고 나머지 고리 원자는 탄소이다. "3-12원 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 사이클릴 을 의미하고, "5-10원 헤테로사이클로알킬"은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 사이클릴을 지칭하고, "3-8원 헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 원자를 함유하는 사이클릴, 바람직하게는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 "3-12원 헤테로사이클로알킬", 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬을 지칭한다.
모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 비제한적 예는 피롤리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등, 바람직하게는 피페리디닐 및 피페라지닐을 포함한다.
폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬은 스피로, 축합 및 가교된 헤테로사이클로알킬을 포함한다. "스피로 헤테로사이클로알킬"은 단일 고리 사이에 하나의 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1, 2의 정수임)로부터 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이들은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 고리 중 어느 것도 완전 공액 π 전자 시스템을 가지고 있지 않다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 헤테로사이클로알킬, 비스-스피로 헤테로사이클로알킬 또는 폴리스피로 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 "3-12원 비스-스피로 헤테로사이클로알킬"로 나뉘고; 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 포화된 "3-12원 비스-스피로 헤테로사이클로알킬"로 나눌 수 있다. 스피로 헤테로사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct01912
Figure pct01913
Figure pct01914
Figure pct01915
Figure pct01916
Figure pct01917
"축합 헤테로사이클로알킬"은 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 원자 쌍을 공유하는 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 그 중 어느 것도 완전 공액 π-전자 시스템을 갖지 않고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1, 2의 정수임)로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 구성 고리의 수에 따라, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 축합 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 "3-12원 바이사이클릭 축합 헤테로사이클로알킬"; 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 포화된 "3-12원 바이사이클릭 축합된 헤테로사이클로알킬"로 나눌 수 있다. 축합 헤테로사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct01918
"가교된 헤테로사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬을 지칭한다. 이들은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 완전 공액된 π 전자 시스템을 갖는 고리는 없고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1, 2의 정수임)로부터 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 구성 고리의 수에 따라 바이사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 사이클로알킬로 나눌 수 있다. 가교된 헤테로사이클로알킬의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct01919
Figure pct01920
헤테로사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬에 축합될 수 있으며, 여기서 모 구조와 연결된 고리는 헤테로사이클로알킬이고, 비제한적 예는:
Figure pct01921
를 포함하며, 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아릴"은 모든 탄소 모노사이클릴 또는 축합된 폴리사이클릴(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 및 공액 π-전자 시스템을 갖는 폴리사이클릴을 지칭하고, "6-10원 아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모든 탄소 아릴; 바람직하게는 페닐을 지칭한다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬에 축합될 수 있으며, 여기서 모 구조와 연결된 고리는 아릴 고리이며, 비제한적 예는 다음을 포함하며:
Figure pct01922
Figure pct01923
, 아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하고, 헤테로원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 0, 1, 2의 정수임)을 포함하고, 5-6원 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하고, 5-10원 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하고, 바람직하게는 5-6원 헤테로아릴; 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴을 지칭하고; 비제한적 예는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하고; 바람직하게는 피리딜이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬에 축합될 수 있으며, 여기서 모 구조와 연결된 고리는 헤테로아릴이고, 비제한적 예는 다음을 포함하며:
Figure pct01924
, 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 위에 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, "C2-8 알케닐"은 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 2 내지 8개의 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐을 의미하며, 바람직하게는 "C2-6 알케닐", 보다 바람직하게는 "C2-4 알케닐"을 의미한다. 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 위에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하며, "C2-8 알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 2 내지 8개의 탄소를 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐을 지칭하고, 바람직하게는 "C2-6 알키닐", 보다 바람직하게는 "C2-4 알키닐"을 지칭한다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"하위 그룹"은 2가를 지칭하며, 예를 들어 알킬렌은 2가 알킬을 지칭하고, 알케닐렌은 2가 알케닐을 지칭하고, 알키닐렌은 2가 알키닐, 사이클로알킬렌은 2가 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬렌은 2가 헤테로사이클로알킬, 아릴렌은 2가 아릴, 헤테로아릴렌은 2가 헤테로아릴을 지칭하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴은 위에 정의된 바와 같고, 하위 그룹은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. "C1-C8 알콕시"는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 알킬옥시를 지칭한다. 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"사이클로알콕시"는 -O-(비치환된 사이클로알킬)을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 위에 정의된 바와 같다. C3-C8 사이클로알콕시는 3 내지 8개의 탄소를 함유하는 사이클로알킬옥시를 지칭한다. 비제한적 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 등을 포함한다. 사이클로알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"할로알킬"은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같고, 비제한적 예는 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 알킬에 있는 수소가 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 치환된 기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 위에 정의된 바와 같다. 예를 들어, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 등이다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 -OH에 의해 선택적으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같고, 비제한적 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필을 포함한다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 -NH2에 의해 선택적으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에 정의된 바와 같고, 비제한적 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노이소프로필을 포함한다.
"아미노" 및 "아민"은 당업계에서 알려져 있으며 치환 또는 비치환된 암모니아를 지칭한다.
"카복실" 또는 "카복실산"은 -COOH를 지칭한다.
"Oxo"는 =O를 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
"Raney-Ni"는 Raney 니켈(수소 활성 촉매 환원제)을 지칭한다.
"데스-마틴"은 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온을 지칭한다.
"PdCl2(dppf)"는 [1,1-비스(디페닐포스포러스)페로센]팔라듐 디클로라이드를 지칭한다.
"T3P"는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥시트리포스페이트-2,4,6-트리옥사이드를 지칭한다.
"HATU"는 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트를 지칭한다.
"DPBS"는 Dulbecco의 인산염 완충 식염수를 지칭한다.
"PBS"는 인산염 완충 식염수를 지칭한다.
"SDS-PAGE"는 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 지칭한다.
"PVDF"는 폴리비닐리덴 플루오라이드를 지칭한다.
"보다 더 많음(more)"은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10을 지칭한다.
"선택적"은 뒤에 설명된 이벤트 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 발생해야 하는 것은 아니며 해당 설명에는 이벤트 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않는 장소가 포함됨을 의미한다. 예를 들어, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬"은 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재하는 것이 아님을 의미하며, 이 설명은 헤테로사이클로알킬이 알킬에 의해 치환된 경우 및 헤테로사이클로알킬이 알킬에 의해 치환되지 않은 경우를 포함한다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 많아도 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 서로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 너무 많은 노력 없이 (실험적으로 또는 이론적으로) 가능한 또는 불가능한 치환을 결정할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록실은 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자와 결합될 때 불안정할 수 있다.
"약제학적 조성물"은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 염 또는 기타 화학 성분을 갖는 전구약물, 및 생리학적/약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 기타 성분을 포함하는 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체의 투여를 촉진하고 활성 성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 비교적 무독성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 적합한 무기산 또는 유기산의 염이고, 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 정제된 화학식 (I)의 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 하이드로브로메이트, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 아황산염, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미트산, 스테아레이트, 라우롤레이트, 붕산염, 벤조산염, 젖산염, 인산염, 하이드로포스페이트, 탄산염, 중탄산염, 톨루산염, 구연산염, 말산염, 푸마산염, 숙신산염, 주석산염 , 벤조에이트, 메실레이트, p-톨루엔 설포네이트, 글루코네이트, 락토비오네이트 및 라우릴 설포네이트 등을 포함한다. 염기 부가 염은 화학식 (I)의 화합물 및 적합한 무기 또는 유기 염기에 의해 형성된 염이고, 예를 들어, 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 테트라메틸4차암모늄염, 테트라에틸4차암모늄염 등의 알칼리금속, 알칼리토금속 및 4차 암모늄 양이온으로 형성된 염을 포함하고; 아민염은 메틸아민염, 디메틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 에틸아민염 등과 같은 암모니아(NH3), 1차 아민, 2차 아민 또는 3차 아민으로 형성된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 인간을 포함하는 포유동물에게 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하), 국소 (분말, 연고 또는 점적제) 또는 종양내로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.05 내지 300mg/kg 체중/일, 바람직하게는 10 내지 300mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 10 내지 150mg/kg 체중/일일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 캡슐, 정제, 알약, 산제, 과립제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분, 즉 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 구연산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나, 하기 성분 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 상용화제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산 등; (2) 결합제, 예를 들어 하이드록시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아라비아 고무 등; (3) 보습제, 예를 들어 글리세롤 등; (4) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨 등; (5) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀 등; (6) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물 등; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트; (8) 흡착제, 예를 들면 카올린 등; 및 (9) 활택제, 예를 들어 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 또는 이들의 혼합물. 완충제는 캡슐, 정제 및 알약에도 포함될 수 있다.
정제, 설탕 알약, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 당업계에 공지된 다른 물질과 같은 코팅 및 외피 물질로 코팅되거나 마이크로캡슐화될 수 있다. 이들은 불투명 제제를 함유할 수 있고, 이러한 조성물에서 활성 성분의 방출은 소화관의 일부에서 지연된 방식으로 방출될 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 성분의 예는 폴리머 재료 및 왁스 재료이다. 필요한 경우, 활성 성분은 또한 위에 기재된 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐 형태를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 팅크제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 투여를 위한 액체 제형으로 제제화될 수 있다. 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에, 액체 제형은 물 및 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 당업계에서 통상적으로 사용되는 이들 물질의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다. 이러한 불활성 희석제 이외에, 본 발명의 액체 제형은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미제 및 향신료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
현탁제는 예를 들어 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 탈수 소르비톨 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메탄올 및 한천, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 멸균 주사액 또는 분산액으로 재용해하기 위한 멸균 분말을 포함하지만 이에 제한되지 않는 주사제를 위한 제형으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 또한 예를 들어 연고, 분말, 좌제, 점적제, 분사제, 흡입제 등을 포함하는 국소 투여를 위한 제형으로 제제화될 수 있다. 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 방부제, 완충제, 또는 필요한 경우 무균 상태에서 필요할 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된다.
본 발명의 조성물은 통상적인 제조 방법에 따라 통상적인 약제학적 제제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 에멀젼, 현탁액, 분산액, 용액, 시럽, 엘릭시르, 연고, 점적제, 좌약, 흡입제, 분사제 등.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 또는 (필요한 경우) 다른 항종양 약물, 항염증 약물 또는 자가면역 약물과 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 치료제와 함께 투여될 수 있다. 조합되는 성분은 단일 제형 또는 상이한 제형의 형태로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 조합은 본 발명의 화합물과 하나의 다른 활성제의 조합뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 둘 이상의 다른 활성제의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명은 IRAK4 키나아제 활성 시험 실험을 통해 본 발명의 화학식 I의 화합물이 IRAK4 표적 단백질에 효과적으로 결합하거나 억제 효과를 나타낼 수 있으며, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 웨스턴 블롯에 의해 THP-1 세포에서 IRAK4 단백질을 효과적이고 특이적으로 분해할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 면역세포에 의한 IL-6의 생성을 효과적으로 억제할 수 있음이 AlphaLISA 검출법에 의해 입증되었으며, 본 발명의 화합물은 우수한 분해 선택성을 가지며, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 IRAK4 단백질을 선택적으로 분해하여 IRAK4와 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나 치료하는 효과를 실현한다.
본 발명은 IRAK4 키나아제 활성 시험 실험을 통해 본 발명의 화학식 I의 화합물이 IRAK4 표적 단백질에 효과적으로 결합하거나 억제 효과를 나타낼 수 있으며, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 웨스턴 블롯에 의해 THP-1 세포에서 IRAK4 단백질을 효과적이고 특이적으로 분해할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 면역세포에 의한 IL-6의 생성을 효과적으로 억제할 수 있음이 AlphaLISA 검출법에 의해 입증되었으며, 본 발명의 화합물은 우수한 분해 선택성을 가지며, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 대사물질, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 IRAK4 단백질을 선택적으로 분해하여 IRAK4와 관련된 질환 또는 병태를 예방하거나 치료하는 효과를 실현한다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 추가적으로 상세하고 완전하게 설명하나, 본 발명은 실시예의 내용에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 본 발명의 실시예에서 출발 물질은 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법을 사용하거나 이에 따라 합성될 수 있다. 특별한 지시가 없는 한, 본 실시예에서는 특정 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 통상적인 조건에 따르거나, 원료 또는 상품 제업체가 제시하는 조건에 따른다.
I 화합물 제조의 예
중간체 1: 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드
Figure pct01925
탄산세슘(3.5g, 10.8mmol)과 요오드화칼륨(1.85g, 13.0mmol)을 2-플루오로-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데하이드(2g, 10.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10시간 동안 교반한 후 물(30ml)을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 농축물을 컬럼으로 정제하여 표적 생성물인 2-플루오로-4메톡시-5-니트로벤즈알데하이드 1.6g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 200.1
중간체 2: 2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드
Figure pct01926
온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드(1.0g, 4.8mmol)의 황산(5ml) 용액에 질산(1.0mL, 65%)을 드롭방식으로 첨가하였다. 드롭 첨가 후, 용액을 얼음물(20mL)에 붓고 10분 동안 교반하였다. 여과하고 고체를 물(10mL×3)로 세척한 후 감압 건조하여 표적 조생성물 0.9g을 얻었다. 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 254.0
중간체 3: N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘카복스아미드
단계 1: 2-아지도-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드의 제조
Figure pct01927
2-플루오로-4메톡시-5-니트로벤즈알데하이드(1.6g, 8.04mmol)의 디메틸설폭사이드(20ml) 용액에 아지드화나트륨(1.06g, 16.1mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 1.7g의 조생성물을 얻어 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct01928
2-아지도-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드(1.7g, 7.65mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.53g, 7.65mmol)의 톨루엔(20ml) 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시키고, 실온에서 냉각시켰고, 반응 용액을 농축하고, 물 50ml를 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 유기상을 농축하고, 농축물을 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 1.72g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 377.2
단계 3: tert-부틸 4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct01929
철분(2.85g, 50.9mmol)과 염화암모늄(0.13g, 2.3mmol)을 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.7g, 4.5mmol)의 에탄올(20ml) 용액에 첨가하였고, 반응 용액을 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 농축하여 표적 조생성물 2.01g을 얻어 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 347.3
단계 4: tert-부틸 4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct01930
6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산(940mg, 4.9mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.9g, 14.7mmol)을 tert-부틸 4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.7g, 4.9mmol)의 테트라하이드로푸란 용액에 첨가한 후, T3P(1.5g)를 첨가하였고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 농축물을 컬럼으로 정제하여 표적 생성물 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아미드)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 1.78g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 520.2
단계 5: N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct01931
트리플루오로아세트산(1ml)을 tert-부틸 4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(435mg, 0.795mmol)의 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축을 통해 제거하여 표적 조생성물(500mg)을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 420.2
중간체 3의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct01932
중간체 5: N-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘카복스아미드
단계 1: 메틸 5-니트로-1H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
Figure pct01933
-10℃에서 메틸 1H-인다졸-6-카복실레이트(9.2g, 0.052mol)의 농축된 황산(20mL) 용액에 농축된 질산(15mL)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고 고체를 여과하여 흰색 고체로서의 표적 조생성물 10.8g을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 222.1
단계 2: 메틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-니트로-2H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
Figure pct01934
메틸 5-니트로-1H-인다졸-6-카복실레이트(6g, 27.12mmol) 및 tert-부틸 4-(p-톨루엔술로일옥시)피페리딘-1-카복실레이트(15.3g, 43.5mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (100mL)에 탄산칼륨(11.1g, 81.3mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 물(50ml)과 에틸아세테이트(100ml)를 첨가하고, 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 식염수(100mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 2.01g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=405.2
단계 3: 메틸 5-아미노-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-6-카복실레이트의 제조
Figure pct01935
메틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-니트로-2H-인다졸-6-카복실레이트(1.7g, 4.5mmol)의 에탄올(20ml) 용액에 철분(2.85g, 50.9mmol)과 염화암모늄(0.13g,2.3mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 오일로서의 표적 조생성물 2.01g을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=375.3
단계 4: 메틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 카복스아미드)-2H-인다졸-6-카복실레이트
Figure pct01936
메틸 5-아미노 -2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-6-카복실레이트 (170mg, 0.45mmol), 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복실산 (86.8mg, 0.45mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(88mg, 0.68mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란 용액에 T3P(650mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축하여 제거하였다. 물(20mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)를 첨가하였다. 수층을 분리하고 에틸아세테이트(20ml×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 식염수(20mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 1g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=548.3
단계 5: tert-부틸 4-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure pct01937
메틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘카복사미도)-2H-인다졸-6-카복실레이트(500mg, 0.91mmol)의 테트라하이드로푸란 용액에 염화리튬(192mg, 4.57mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후 테트라하이드로푸란 메틸마그네슘브로마이드(3.04ml, 1M)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 물(30mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하였다. 수층을 분리하여 에틸아세테이트(50ml×2)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 식염수(50ml×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 435mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=548.3
단계 6: N-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct01938
tert-부틸 4-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘포름아미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(435mg, 0.79mmol)의 혼합물 디클로로메탄(3mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 및 반응시키고, 용매를 감압 하에서 농축을 통해 제거하고, 노란색 오일로서의 표적 조생성물 500mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=448.2
중간체 6: N-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘카복스아미드
단계 1: 메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카복실레이트
Figure pct01939
팔라듐(800mg, 10% w.t)을 에틸 메틸 5-니트로-1H-인다졸-6-카복실레이트(5.37g, 0.024mol)의 아세테이트(500mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(100mLx2)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 갈색 고체로서의 표적 조생성물 4.45g을 얻었다. 조생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 192.2.
단계 2: 메틸 5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘 카복스아미드)-1H-인다졸-6-카복실레이트
Figure pct01940
메틸 5-아미노-1H-인다졸-6-카복실레이트(4.4g,0.023mol) 및 6-(트리플루오로메틸)피콜린산(4.4g,0.023mol)의 테트라하이드로푸란(50ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.5g, 0.0345mol)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 T3P(18.0g, 0.0345 mol)를 배치로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축을 통해 제거하고 물(50ml)과 에틸아세테이트(100ml)를 첨가하고, 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(100mLx2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 7.87g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=365.1.
단계 3: N-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-1H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 카복스아미드
Figure pct01941
메틸 5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘카복사미도)-1H-인다졸-6-카복실레이트(1g,0.002mol) 및 염화리튬(576mg,0.013mol)의 테트라하이드로푸란(30mL) 용액을 -10℃로 냉각시킨 후, 메틸마그네슘 브로마이드(9.1mL,0.027mol)를 질소 보호하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액(50mL), 물(50ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하여 용액을 켄칭하였다. 수층을 분리하고 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(100mLx2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 532mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=365.1.
중간체 7: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산
단계 1: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산의 제조
Figure pct01942
3-아미노-4-메톡시벤조산(5.0g, 2.93mmol)을 아크릴산(8.05mL, 117mmol)에 현탁하고 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 아세트산(33ml)을 첨가하고, 교반된 현탁액을 100℃에서 10분 동안 가열하고, 요소(11.00g, 183mmol)를 첨가하고 반응 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 얼음물과 농축된 염산(37%)의 혼합물에 첨가하고, 교반하고, 얻어진 현탁액을 5℃의 냉장고에 밤새 보관한 다음, 여과하고, 고체를 물로 세척하고 건조하여 고체를 얻었다. 고체를 염산용액(0.05M)에 분쇄하여 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하여, 40℃에서 감압 건조하여 표적 생성물 6.29g을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.70 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H).
중간체 7의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01943
중간체 14: 3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로벤조산
단계 1: 2,6-비스 (벤질옥시) 피리딘의 제조
Figure pct01944
수소화나트륨(60% 미네랄 오일 혼합물, 54.0g,1.35mol)의 N,N-디메틸포름아미드(600mL) 용액에 벤질알코올(109.6g,1.01mol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 2,6-디클로로피리딘(50.0g,0.338mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물(1000mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과하고 건조하여 표적 생성물 75.9g을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 10H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 4H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=292.2.
단계 2: 2,6-비스(벤질옥시)-3-브로모피리딘의 제조
Figure pct01945
N-브로모숙신이미드(41.7g,0.23mol)를 2,6-비스 (벤질옥시) 피리딘(75.9g,0.26mol)의 아세토니트릴(600mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하고 물 및 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 수집하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 75.0g을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 10H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.33 (s, 2H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=370.1.
단계 3: 3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로벤조산의 제조
Figure pct01946
PdCl2(dppf)-클로로포름 복합체(612mg, 0.84mmol) 및 탄산나트륨(1.77g, 16.74mmol)을 2,6-비스(벤질옥시)-3-브로모피리딘(3.1g, 8.37mmol) 및 3-보로-4-플루오로벤조산(1.85g, 10.05mmol)의 혼합물 디옥산(31mL) 및 물(7.5mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 90℃로 가열하고 반응을 16시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후, 15% 염산 용액(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 1.50g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 430.2
단계 4: 3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로벤조산의 제조
Figure pct01947
3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로벤조산(1.50g, 3.49mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 팔라듐/탄소(10%, 120mg)를 첨가하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 수소 분위기에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 농축물을 정제하여 표적 생성물 600mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 252.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.91 -7.95 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H).
중간체 15: 펜타플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트
Figure pct01948
3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(2.0g, 7.58mmol), 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀(1.67g, 9.09mmol) 및 N,N'-디사이클로헥실카비미드(1.87g, 9.09mmol)의 혼합물 N,N'-디메틸포름아미드(20mL) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(200mL)에 붓고 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(3x200mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 물(2x500mL) 및 포화 식염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서의 표적 생성물 3.0g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =431.1
중간체 15의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01949
중간체 23: 1-(2-메톡시-5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
단계 1: tert-부틸 9-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카복실레이트의 제조
Figure pct01950
실온에서 질소의 보호 하에, HATU(1.66g, 4.37mmol), tert-부틸 3,9-디아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(0.96g, 3.78mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.8g, 7.92mmol)을 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(1.0g, 3.78mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(3x50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 1.55g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H] += 501.2
중간체 2: 1-(2-메톡시-5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure pct01951
tert-부틸 9-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카복실레이트(1.55g, 3.1mmol)의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(2.5mL/5mL) 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 노란색 오일로서의 표적 조화합물 2.7g을 얻었다. 조생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 401.1
중간체 23의 방법에 따라 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01952
중간체 27: 2-(9-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3,9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일)아세트알데하이드
단계 1: 1-(5-(9-(2,2-디메톡시에틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure pct01953
2-브로모-1, 1-디메톡시에탄(46mg, 0.3mmol)을 1-(2-메톡시-5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200mg, 0.25mmol), 탄산칼륨(155mg, 1.25mmol) 및 요오드화칼륨(19mg, 0.11mmol)의 혼합물 아세톤(4mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 화합물 120mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 489.3
단계 2: 2-(9-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3,9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일)아세트알데하이드의 제조
Figure pct01954
1-(5-(9-(2,2-디메톡시에틸)-3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(120mg, 0.246mmol)의 혼합물 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1mL/2mL) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 화합물 100mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=443.1
중간체 27을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01955
중간체 32: 4-(9-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3,9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일)부티르알데하이드
단계 1: 1-(5-(9-(3-(1,3-디옥산-2-일)프로필)-3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure pct01956
2-(3-브로모프로필)-1, 3-디옥산(58mg, 0.3mmol)을 1-(2-메톡시-5-(3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200mg, 0.25mmol), 탄산칼륨(160mg, 1.25mmol) 및 요오드화칼륨 (19mg, 0.125mmol)의 혼합물 아세톤(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 얻어진 혼합물을 감압하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 화합물 70mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 515.1
단계 2: 4-(9-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3,9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일)부티르알데하이드의 제조
Figure pct01957
1-(5-(9-(3-(1,3-디옥사사이클로펜탄-2-일)프로필)-3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카보닐)-2-메톡시페닐)디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(70mg, 0.136mmol)의 혼합물 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1mL/2mL) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 화합물 60mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=471.1
중간체 33: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시-N-메틸-N-(5-옥소펜틸) 벤즈아미드
단계 1: tert-부틸(5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)카바메이트의 제조
Figure pct01958
50mL 원형 바닥 플라스크에 tert-부틸 (5-하이드록시펜틸) 카바메이트(1.0g, 4.92mmol), 디클로로메탄(10.0mL), p-톨루엔술폰산(99.47mg, 0.49mmol)을 첨가한 후, 3,4-디하이드로-2H-피란(496.0mg, 5.90mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 30mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 디클로로메탄(2x30mL)으로 추출하고, 유기층을 조합하고, 포화 식염수(30mL)로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 900mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=288.2
단계 2: tert-부틸 메틸 (5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일) 옥시) 펜틸) 카바메이트의 제조
Figure pct01959
tert-부틸(5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)카바메이트(900.0mg, 3.13mmol), N,N-디메틸포름아미드(5.0mL) 및 테트라하이드로푸란(5.0mL)을 50mL 원형 바닥 플라스크에 첨가하고, 빙수욕에 넣은 후, 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 혼합물, 137.72mg, 3.44mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 요오드화칼륨(533.35mg, 3.75mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 30mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2x30mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 30mL의 물과 30mL의 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 400mg을 얻었다.
LC-MS: [M+Na] + = 324.2
단계 3: 5-(메틸아미노)펜틸-1-올의 제조
Figure pct01960
tert-부틸 메틸 (5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일) 옥시) 펜틸) 카바메이트(400mg, 1.33mmol) 및 디클로로메탄(5.00mL)을 25mL 원형 바닥 플라스크에 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 표적 생성물 500mg을 얻었다. 표적 생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 4: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(5-하이드록시펜틸)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure pct01961
5-(메틸아미노)펜틸-1-올(500mg 조생성물, 1.33mmol), 디메틸 설폭사이드(5.0mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(686.28mg, 5.32mmol)을 50mL 원형 바닥 플라스크에 첨가한 다음, 펜타플루오로페닐 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조에이트 (430.0mg, 1.0mmol)를 첨가하였고, 혼합된 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 10mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x20mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 물 10mL 및 포화 염수 20mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 100mg을 얻었다.
단계 5: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시-N-메틸-N-(5-옥소펜틸)벤즈아미드의 제조
Figure pct01962
3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(5-하이드록시펜틸)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미드(100mg, 0.27mmol) 및 디클로로메탄(5.0mL)을 25mL 원형 바닥 플라스크에 첨가하였고 빙수욕에 넣은 다음 데스-마틴 산화제(137.37mg, 0.32mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5mL의 포화 티오황산나트륨 및 5mL의 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 혼합물을 20분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2x20mL)으로 추출하고, 유기층을 조합하고 20mL 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 농축하여 표적 조생성물 110.0mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=362.2
중간체 34: 2-(1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)아세트알데하이드
단계 1: 2-(피페리딘-4-일)아세트알데하이드의 제조
Figure pct01963
트리플루오로아세트산(1.5mL)을 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(580mg, 2.72mol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축하여 오일 320mg을 얻어 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=128.2
단계 2: 2-(1-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일) 아세트알데하이드의 제조
Figure pct01964
트리에틸아민(406mg, 3.98mmol) 및 HATU(605mg, 1.59mmol)를 2-(피페리딘-4-일) 아세트알데하이드(320mg, 1.33mmol) 및 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조산(150mg, 1.33mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기층을 수집하고 식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서의 표적 생성물 120mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=374.2
중간체 35: 2-(4-(3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일) 피페라진-1-일) 아세트알데하이드
단계 1: tert-부틸 4-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일) 피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct01965
N,N-디이소프로필에틸아민(440mg, 9.3mmol) 및 HATU(520mg, 1.36mmol)를 3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조산(300mg, 1.14mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(212mg, 1.14mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물(20mL)에 붓고 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 식염수(20mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 농축물을 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서의 표적 생성물 400mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=433.2
단계 2: 1-(2-메톡시-5-(피페라진-1-카보닐) 페닐) 디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조
Figure pct01966
트리플루오로아세트산(1.5mL)을 tert-부틸 4-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일) 피페라진-1-카복실레이트(400mg, 0.93mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하여 오일로서의 표적 조생성물 300mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=333.2
단계 3: 1-(5-(4-(2, 2-디메톡시에틸)피페라진-1-카보닐)-2-메톡시페닐) 디하이드로피리미딘-2,4 (1H,3H)-디온의 제조
Figure pct01967
탄산칼륨(371mg, 2.71mmol) 및 요오드화칼륨(15mg, 0.01mmol)을 1-(2-메톡시-5-(피페라진-1-카보닐) 페닐) 디하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (300mg, 0.9mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(305 mg, 1.81 mmol)의 혼합물 아세톤(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고 물(10mL)과 에틸아세테이트(10mL)를 첨가하였다. 수층을 분리하여 에틸아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 식염수(10mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼으로 정제하여 오일로서의 표적 생성물 120mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=421.2
단계 4: 2-(4-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일) 피페리딘-4-일) 아세트알데하이드의 제조
Figure pct01968
트리플루오로아세트산(6mL)을 1-(5-(4-(2,2-디메톡시에틸) 피페라진-1-카보닐)-2-메톡시페닐) 디하이드로피리미딘-2,4 (1H,3H)-디온(120mg, 0.27mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 농축을 통해 제거하여 표적 조생성물 53mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=375.1
중간체 36: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시-N-(2-(2-(2-옥소에톡시) 에톡시) 에틸) 벤즈아미드
단계 1: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-N-(2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시) 에톡시) 에틸)-4-메톡시벤즈아미드의 제조
Figure pct01969
2-(2-(2-아미노에톡시) 에톡시) 에탄-1-올(200mg, 0.75mmol), 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조산(135mg, 0.91mmol), HATU(432mg,1.14mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(293mg, 2.27mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(5mL) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30mL)에 붓고 에틸아세테이트(3x30mL)로 추출하고, 유기상을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 생성물 190mg을 얻었다.
LC-MS-3: (ES, m/z): [M-H]-=394.1
단계 2: 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시-N-(2-(2-(2-옥소에톡시) 에톡시) 에틸) 벤즈아미드의 제조
Figure pct01970
데스-마틴(408mg, 0.96mmol)을 0℃에서 3-(2,4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-N-(2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)-4-메톡시벤즈아미드(190mg, 0.48mmol)의 혼합물 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다 .반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 100mg을 얻었다.
LC-MS-4: (ES, m/z): [M-H]-=394.1
중간체 37: 5-((tert-부톡시카보닐)아미노) 펜틸-4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct01971
tert-부틸 (5-하이드록시펜틸) 아미노카복실레이트(500mg, 2.463mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드(706mg, 3.695mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (154mg, 1.232mmol)의 혼합물 피리딘(5mL) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 물(50mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(3×50mL)로 추출하여 유기상을 수집하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하여 담황색 오일로서의 표적 조생성물 400mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=358.2
중간체 38: tert-부틸 9-(2-하이드록시에틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
단계 1: tert-부틸 9-(2-에톡시-2-옥소에틸렌)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct01972
0℃에서, 수소화나트륨(60% 미네랄 오일 혼합물, 224mg, 5.6mmol)을 2-(디에톡시포스포릴) 에틸 아세테이트(1.26g, 5.63mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에 첨가하고, 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, tert-부틸 9-옥소-3-아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트(1.0g, 3.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하여 물(2x20mL)과 포화 식염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하여 표적 조생성물 0.7g을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 9-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct01973
tert-부틸 9-(2-에톡시-2-옥소에틸렌)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(0.7g, 2.08mmol) 및 수산화팔라듐(0.2g, 1.43mmol)의 반응 혼합물 에탄올(10mL) 용액을 수소 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 표적 조생성물 0.5g을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 7.6, 6.8, 5.0 Hz, 4H), 2.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 12.7, 7.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (dt, J = 14.3, 6.5 Hz, 6H), 1.18 - 1.10 (m, 4H), 0.86 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 2H).
단계 3: tert-부틸 9-(2-하이드록시에틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct01974
tert-부틸 9-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(0.5g, 1.47mmol) 및 수소화붕소리튬(0.13g, 5.9mmol)의 반응 혼합물 테트라하이드로푸란(5mL) 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하여 물(2x20mL)과 포화 식염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하여 표적 조생성물 0.4g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 298.2
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.58 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 5H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.52- 1.41 (m, 13H), 1.29 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 19.2, 11.5 Hz, 4H).
중간체 38의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01975
중간체 40: N-(2-(1-(5-아미노펜틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘 카복스아미드
단계 1: tert-부틸 (5-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 펜틸) 카바메이트의 제조
Figure pct01976
N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(387mg, 0.924mmol), 5-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 펜틸-4-메틸벤젠설포네이트(330mg, 0.924mmol) 및 탄산칼륨(638mg, 4.622mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반하였고, 반응 용액을 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하고, 유기상을 수집하고, 물(2x200mL) 및 식염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 생성물(60mg, Y=11%)을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+= 605.3
단계 2: N-(2-(1-(5-아미노펜틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct01977
tert-부틸(5-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일)펜틸) 카바메이트(60mg, 0.0993mmol)의 혼합물 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1mL,1:1) 용액을 실온에서 밤새 교반하고 반응시켰고, 반응물을 감압 하에 농축하여 황색 오일로서의 표적 조생성물을 160mg을 얻었고, 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=505.2
중간체 41: N-(2-(1-(2-(2-아미노에톡시) 에틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 (2-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 에톡시) 에틸) 카바메이트의 제조
Figure pct01978
N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(500mg, 1.193mmol), tert-부틸 (2-(2-브로모에톡시) 에틸) 카바메이트(610mg, 2.864mmol), 탄산칼륨(823mg, 5.967mmol) 및 요오드화칼륨(99mg, 0.597mmol)의 아세토니트릴(10mL) 용액을 80℃에서 교반하고 5시간 동안 반응시켰다. 얻어진 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 유기상을 수집하고, 물(2x50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 생성물 330mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 607.3
단계 2: N-(2-(1-(2-(2-아미노에톡시) 에틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct01979
tert-부틸 (2-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 에톡시) 에틸) 카바메이트(140mg, 0.231mmol)의 혼합물 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(3mL, 1:1) 용액을 실온에서 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응물을 감압 하에 농축하여 노란색 오일로서의 조생성물 270mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=507.3
중간체 42: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 에틸) 피페리딘-1-포르메이트의 제조
Figure pct01980
트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.518g, 7.160mmol)을 N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(1.0g, 2.386mmol) 및 tert-부틸 4-(2-옥소에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(0.813g, 3.581mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응을 위해 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2x50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 700mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ = 631.3
단계 2: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct01981
tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 에틸) 피페리딘-1-포르메이트(700mg, 1.11mmol)의 혼합물 염산/에틸아세테이트(1M, 20mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응물을 감압 하에 농축하여 노란색 오일로서의 표적 조생성물 650mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=531.3
중간체 43: N-(6-메톡시-2-(1-(2-옥소에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: N-(2-(1-(2,2-디메톡시에틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct01982
탄산칼륨(1.235g, 8.95mmol) 및 요오드화칼륨(149mg, 0.89mmol)을 N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(750mg,1.79mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄(46mg, 0.3mmol)의 혼합물 아세토니트릴(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 밤새 교반하여 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼으로 정제하여 오일로서의 표적 생성물 500mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 508.1
단계 2: N-(6-메톡시-2-(1-(2-옥소에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct01983
N-(2-(1-(2, 2-디메톡시에틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(500mg, 0.99mmol)의 혼합물 염산(4mL)/디옥산(5mL) 용액을 50℃에서 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 물(20mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼으로 정제하여 오일로서의 표적 생성물 300mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 462.1
중간체 43의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01984
중간체 45: N-(6-메톡시-2-(1-(3-(피페리딘-4-일) 프로필) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(3-(p-톨루엔술포닐옥시) 프로필) 피페리딘-1-포르메이트
Figure pct01985
트리에틸아민(2.1g, 20.6mmol) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(1.2g, 6.1mmol)를 tert-부틸 4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-포르메이트(1.0g, 4.1mmol)의 디클로로메탄(30mL) 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄(50mL)으로 켄칭하고 디클로로메탄(2x50mL)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 1.1g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 398.2.
단계 2: tert-부틸 4-(3-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도))-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 프로필) 피페리딘-1-포르메이트
Figure pct01986
N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(1.2g, 2.9mmol) 및 탄산칼륨(2.0g, 14.5mmol)을 tert-부틸 4-(3-(p-톨루엔술포닐옥시) 프로필) 피페리딘-1-포르메이트 (1.1g, 2.9mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하여 포화 식염수(100mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 1.2g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 645.3
단계 3: N-(6-메톡시-2-(1-(3-(피페리딘-4-일) 프로필) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct01987
트리플루오로아세트산(4.0mL)을 tert-부틸 4-(3-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도))-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 프로필) 피페리딘-1-포르메이트(1.4g, 2.1mmol)의 디클로로메탄(20.0mL) 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 표적 조생성물 1.1g을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 545.2.
중간체 45의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01988
Figure pct01989
Figure pct01990
중간체 53: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일옥시) 에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(알릴옥시) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct01991
수소화나트륨(60% 미네랄 오일 혼합물, 360mg, 12mmol)을 0℃에서 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-포르메이트(2.0g, 10mmol)의 테트라하이드로푸란 (50mL) 교반 용액에 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 3-브로모프로프-1-엔(1.44g, 12mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 교반 반응을 계속한 후, 반응을 물(300mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3x200mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표적 생성물 2.2g을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.02 -5.81 (m, 1H), 5.23 (dddd, J = 42.1, 10.4, 3.1, 1.5 Hz, 2H), 4.02 (dt, J = 5.5, 1.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.49 (dt, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.15 -2.97 (m, 2H), 1.91 -1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 11H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-옥소에톡시) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct01992
오존 분위기 하에서, tert-부틸 4-(알릴옥시) 피페리딘-1-카복실레이트(1g, 4.15mmol)의 디클로로메탄(30mL) 용액을 -78℃에서 30분 동안 반응시킨 후, 디메틸술파이드(10mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축하였고, 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 300mg을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.74 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.51 -4.43 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.82 -1.68 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도))-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 에톡시) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct01993
트리아세톡시수소화붕소나트륨(303mg, 1.40mmol) 및 아세트산 세 드롭을 N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(200mg, 0.477mmol) 및 tert-부틸 4-(2-옥소에톡시) 피페리딘-1-카복실레이트(174mg, 0.716mmol)의 테트라하이드로푸란(15mL) 교반 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL)로 희석하고 물(2x60mL) 및 포화 식염수(60mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표적 생성물 260mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 647.1.
단계 4: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일옥시) 에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct01994
tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도))-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 에톡시) 피페리딘-1-포르메이트(260mg, 0.402mmol)의 반응 혼합물 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(4mL,1:1) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미가공 표적 생성물 500mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 547.3.
중간체 53의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01995
중간체 55: N-(2-(1-((3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 9-((4-(6-(2-하이드록시프로프 -2-일)-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct01996
실온에서, 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(212mg, 1mmol)를 N-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(223mg, 0.5mmol) 및 tert-부틸 9-포르밀-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(140mg, 0.5mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(5mL) 용액에 첨가한 다음, 2시간 동안 교반하고 반응시켰다. 용액을 물(20mL)로 희석하고 디클로로메탄(10mLX3)으로 추출하였다. 유기층을 수집하여 감압 하에 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 260mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 713.1.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.08 (d, J = 10.9 Hz, 7H), 1.70 - 1.44 (m, 12H), 1.39 (s, 11H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 9.7 Hz, 4H).
단계 2: N-(2-(1-((3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct01997
tert-부틸 9-((4-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(260mg, 0.365mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민을 반응 용액의 pH가 >9가 될 때까지 0 내지 5℃에서 천천히 첨가하였고, 용액을 실온에서 감압 하에 농축하고, 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 613.1.
중간체 55의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct01998
중간체 60: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페라진-1-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 에틸) 피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct01999
트리아세톡시수소화붕소나트륨(110mg, 0.521mmol)을 N-(6-메톡시-2-(1-(2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(80mg, 0.174mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-포르메이트(32mg, 0.174mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(2mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하여 반응시키고, 얻어진 반응 용액을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2x20mL) 및 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 유기상을 수집하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서의 표적 생성물 80mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ = 632.1
단계 2: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페라진-1-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02000
tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도))-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 에틸) 피페라진-1-카복실레이트(80mg, 0.127mmol)의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(2ml, 1:1) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 노란색 오일로서의 표적 조생성물 120mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=532.3
중간체 60의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct02001
Figure pct02002
Figure pct02003
중간체 69: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 메틸) 피페리딘-1-포르메이트의 제조
Figure pct02004
트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.518g, 7.160mmol)을 N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(1.0g, 2.386mmol) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(0.763g, 3.581mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응을 위해 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2x50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 500mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ = 617.3
단계 2: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct02005
tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 메틸) 피페리딘-1-포르메이트(573mg, 1.11mmol)의 혼합물 염산/에틸아세테이트(1M, 20mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응물을 감압 하에 농축하여 노란색 오일로서의 표적 조생성물 400mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=517.2
중간체 70: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 메틸) 피페리딘-1-포르메이트의 제조
Figure pct02006
트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.518g, 7.160mmol)을 N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(1.0g, 2.386mmol) 및 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(0.763g, 3.581mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 반응을 위해 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2x50mL) 및 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 유기상을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 500mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ = 617.3
단계 2: N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페리딘-4-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct02007
tert-부틸 4-(2-(4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 메틸) 피페리딘-1-포르메이트(573mg, 1.11mmol)의 혼합물 염산/에틸아세테이트(1M, 20mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하고 반응시켰다. 반응물을 감압 하에 농축하여 노란색 오일로서의 표적 조생성물 400mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=517.2
중간체 71: N-(2-((1R,4R)-4-포르밀사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘 카복스아미드
단계 1: ((1R,4R)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메탄올의 제조
Figure pct02008
2-아지도-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드(1.33g, 6mmol) 및 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실) 메탄올(774mg, 6mmol)의 톨루엔(50mL) 혼합물을 100℃로 가열하고 반응을 위해 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서의 표적 생성물 1.5g을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.47 (dtd, J = 11.9, 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.22 - 1.04 (m, 2H).
단계 2: ((1R,4R)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메탄올
Figure pct02009
하이드라진 수화물(2mL) 및 Raney-Ni(150mg)를 ((1R,4R)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메탄올(1.5g, 5.0mmol)의 에탄올(50mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 고체를 에탄올(10mL×1)로 세척하였다. 여액을 수집하고 감압 하에 농축하여 갈색 겔로서의 조생성물 1.4g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 276.3.
단계 3: N-(2-((1R,4R)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02010
6-(트리플루오로메틸) 피콜린산(0.97g, 5.07mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.96g, 15.21mmol) 및 HATU(2.5g, 6.59mmol)를 ((1R,4R)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메탄올(1.4g, 5.07mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 수집하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서의 표적 생성물 1.2g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 449.2.
단계 4: N-(2-((1R,4R)-4-포르밀사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02011
2-아이오도아실벤조산(404mg, 1.0mmol)을 N-(2-((1R,4R)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(224mg, 0.5mmol)의 아세토니트릴(10mL) 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고 농축물을 컬럼크 로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서의 표적 생성물 180mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =447.1
중간체 71의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct02012
중간체 74: N-(2-((1r,4r)-4-포르밀사이클로헥사닐)-6-(2-하이드록시프로프 -2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: 에틸(1s, 4s)-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트
Figure pct02013
황산(0.25mL)을 (1s, 4s)-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산(10g, 69.4mmol)의 에탄올(50mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표적 조생성물 11.6g을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: 에틸(1s, 4s)-4-(톨루엔술포닐옥시) 사이클로헥산-1-카복실레이트
Figure pct02014
p-톨루엔설포닐 클로라이드(12g, 62mmol), TEA(16g, 156mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(61mg, 0.5mmol)을 에틸(1s, 4s)-4-하이드록시사이클로헥산-1-카복실레이트(9.0g, 12mmol)의 혼합물 디클로로메탄(150mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 화합물 11g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+ NH4] + =344.2.
단계 3: (1s, 4s)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct02015
0℃에서, 수소화알루미늄리튬(24mL)을 에틸(1s, 4s)-4-(톨루엔술포닐옥시) 사이클로헥산-1-카복실레이트(5.0g, 15.3mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 첨가하고 여과하고 여액을 농축하여 무색 고체로서의 표적 화합물 3.6g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+ HN4] + =302.1.
단계 4: N-(2-((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02016
(1s, 4s)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실-4-메틸벤젠술포네이트(2.65g, 9mmol) 및 탄산세슘(8.8g, 27mmol)을 N-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(3.4g, 9mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 켄칭하고 용액을 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물(2x20mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 화합물 500mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+ H] + = 477.1
단계 5: N-(2-((1r,4r)-4-포르밀사이클로헥사닐)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02017
데스-마틴(213mg, 0.50mmol)을 N-(2-(1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(200mg, 0.42mmol)의 5mL 혼합물 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(10mL)로 켄칭하고 디클로로메탄(3x10mL)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 물(2x2mL) 및 포화 식염수(10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 화합물 50mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+ H] + =475.0.
중간체 75: N-(6-메톡시-2-((1R,4R)-4-((메틸 (2-(피페리딘-4-일) 에틸)아미노)메틸) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(2-((((1R,4R)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메틸) 아미노) 에틸) 피페리딘-1-포르메이트
Figure pct02018
트리아세톡시수소화붕소나트륨(424mg, 2mmol)을 N-(2-((1R,4R)-4-포르밀사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(180mg, 0.4mmol) 및 부틸 4-(2-아미노에틸) 피페리딘-1-포르메이트(91mg, 0.4mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기층을 수집하여 포화 식염수(20mL×1)로 세척하고, 유기층을 수집하여 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 170mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=659.4.
단계 2: tert-부틸 4-(2-((((1R,4R)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘포르밀)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메틸) (메틸) 아미노) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02019
실온에서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(276mg, 1.3mmol)을 tert-부틸 4-(2-((((1R,4R)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메틸)아미노) 에틸) 피페리딘-1-포르메이트(170mg,0.26mmol) 및 포름알데하이드(37wt% 수용액, 162mg, 2mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물을 반응을 위해 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기층을 수집하여 포화 식염수(20mL×1)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압 하에 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 135mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=673.4.
단계 3: N-(6-메톡시-2-((1R,4R)-4-((메틸 (2-(피페리딘-4-일) 에틸) 아미노) 메틸) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02020
실온에서, 트리플루오로아세트산(4mL)을 tert-부틸 4-(2-((((1R,4R)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘포르밀)-2H-인다졸-2-일)사이클로헥실) 메틸) (메틸) 아미노) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트 (135mg, 0.20mmol)의 혼합물 디클로로메탄(10mL) 용액에 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 갈색 겔로서의 조생성물 130mg을 얻었다. 조생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용할 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=573.4.
중간체 75의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct02021
Figure pct02022
중간체 83: N-(6-메톡시-2-((1r,4r)-4-((메틸 (피페리딘-4-일메틸) 아미노) 메틸) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(((((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)메틸)(메틸) 아미노) 메틸) 피페리딘-1-포르메이트
Figure pct02023
N-(2-((1r,4r)-4-포르밀사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(100mg, 0.22mmol), tert-부틸 4-( (메틸아미노) 메틸) 피페리딘-1-포르메이트(51mg, 0.22mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(142mg, 0.67mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 켄칭하고 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출하고, 유기층을 수집하고, 포화 식염수(60mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 120mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=659.4.
단계 2: N-(6-메톡시-2-((1r,4r)-4-((메틸 (피페리딘-4-일메틸) 아미노) 메틸) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02024
트리플루오로아세트산(2mL)을 tert-부틸 4-((((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메틸) (메틸) 아미노) 메틸) 피페리딘-1-포르메이트 (120mg, 0.18mmol)의 혼합물 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 200mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=559.2.
중간체 84: tert-부틸 9-아미노-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
단계 1: tert-부틸 9-(벤질아미노)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02025
tert-부틸 9-옥소-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(267mg, 1.0mmol), 벤질아민(321mg, 3.0mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(2.10g, 10.0mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(30mL) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 켄칭하고 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서의 표적 화합물 310mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=359.2
단계 2: tert-부틸 9-아미노-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02026
수산화팔라듐/탄소(303mg)를 tert-부틸 9-(벤질아미노)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(310mg, 0.86mmol)의 혼합물 메탄올(30mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 매트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 무색 오일로서의 표적 조생성물 200mg을 얻었다. 조혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=269.3.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.49 (s, 1H), 3.35 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 3.15 (s, 1H), 1.97 (d, J = 12.3Hz, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.12 (m, 6H).
중간체 85: N-(6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸 (3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 아미노) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 카바메이트
Figure pct02027
Tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실) 카바메이트(1.03g, 4.8mmol)를 2-아지도-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드(1.07g, 4.8mmol)의 톨루엔(50mL) 용액에 첨가하였고, 혼합물을 110℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서의 표적 생성물 1.5g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=391.2.
단계 2: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 카바메이트
Figure pct02028
Raney-Ni(100mg) 및 하이드라진 수화물(85%, 1.5mL)을 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 카바메이트(1.5g, 3.85mmol)의 혼합물 에탄올(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 노란색 젤로서의 표적 조생성물 1.15g을 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=361.2.
단계 3: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 카바메이트
Figure pct02029
6-(트리플루오로메틸) 피콜린산(609mg, 3.19mmol), HATU(1.5g, 4.0mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.2g, 9.3mmol)을 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 카바메이트(1.15g, 3.19mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물(100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 1.3g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=534.3.
단계 4: N-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02030
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 카바메이트(400mg, 0.75mmol)의 혼합물 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(8mL, 1:3) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 갈색 오일로서의 표적 조생성물 430mg을 얻었다. 조생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =434.2.
단계 5: tert-부틸 9-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)아미노)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02031
N-(2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(430mg, 조생성물), tert-부틸 9-옥소-3 -아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(210mg, 0.79mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (835mg, 3.93mmol)의 테트라하이드로푸란 (10mL) 혼합물 요액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 400mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 685.4.
단계 6: tert-부틸 9-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) (메틸) 아미노)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02032
중 tert-부틸 9-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 아미노)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(400mg, 0.58mmol), 포름알데하이드(0.5mL) 및 트리아세톡실보로하이드라이드나트륨(615mg, 2.9mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서의 표적 생성물 300mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] +=699.3.
단계 7: N-(6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸 (3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 아미노) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02033
tert-부틸 9-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) (메틸) 아미노)-3-아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트(300mg, 0.43mmol)의 혼합물 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(6mL, 1:2) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 갈색 오일로서의 표적 조생성물 330mg을 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =599.4.
중간체 85를 참조하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct02034
중간체 87:N-(6-메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일메틸)-3-아자스피로 [5.5] 운덱-9-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 9-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02035
tert-부틸 9-아미노-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(498mg, 1.85mmol)를 2-아지도-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드(416mg, 1.85mmol)의 톨루엔(50mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 반응을 위해 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서의 표적 생성물 600mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=445.2.
단계 2: tert-부틸 9-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02036
Raney-Ni(60mg) 및 하이드라진 수화물(85%, 1mL)을 tert-부틸 9-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트(600mg, 1.35mmol)의 혼합물 에탄올(20mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 여과하고 감압 하에 농축하여 노란색 젤로서의 표적 조생성물 450mg을 얻었다. 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=415.2.
단계 3: tert-부틸 9-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02037
6-(트리플루오로메틸) 피콜린산(208mg, 1.09mmol), HATU(538mg, 1.42mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(554mg, 4.26mmol)을 tert-부틸 9-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로[5.5] 운데실 -3-카복실레이트(450mg, 1.09mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(150mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 600mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=588.2.
단계 4: N-(6-메톡시-2-(3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02038
트리플루오로아세트산(2mL)을 tert-부틸 9-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(200mg, 0.34mmol)의 혼합물 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축하여 담황색 고체로서의 표적 조생성물 270mg을 얻어 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=488.3.
단계 5: tert-부틸 4-((9-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로[5.5] 운덱-3-일) 메틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02039
N-(6-메톡시-2-(3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(270mg, 미정제), tert-부틸 4-포르밀피페리딘 -1-카복실레이트(130mg, 0.61mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(643mg, 3.05mmol)의 반응 혼합물 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 교반하고 60℃에서 밤새 반응시켰다. 반응을 물(50mL)로 켄칭하고 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출하고, 유기층을 수집하고, 포화 식염수(60mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 130mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=685.6.
단계 6: N-(6-메톡시-2-(3-(피페리딘-4-일메틸)-3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02040
트리플루오로아세트산(2mL)을 tert-부틸 4-((9-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)-3-아자스피로[5.5] 운덱-3-일) 메틸) 피페리딘-1-카복실레이트(130mg, 0.19mmol)의 교반 혼합물 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 220mg을 얻었고, 조생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=585.3.
중간체 88: tert-부틸 9-(4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)-3,9-디아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트
단계 1: 4-아미노사이클로헥실-1-온
Figure pct02041
트리플루오로아세트산(5mL)을 tert-부틸(4-옥소사이클로헥실) 카바메이트(2.13g, 10mmol)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표적 조생성물 2.1g을 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
단계 2: 4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실-1-온
Figure pct02042
2-아지도-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드(2.22g, 10mmol)를 4-아미노사이클로헥실-1-온(조생성물, 2.1g)의 반응 혼합물 톨루엔(50mL) 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 반응을 위해 밤새 교반하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 화합물 1.5g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=290.1
단계 3: tert-부틸 9-(4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)-3,9-디아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02043
4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실-1-온(500mg, 1.73mmol), tert-부틸 3,9-디아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트(484mg, 1.90mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(4.00g, 18.95mmol) 및 아세트산(12mg, 0.19mmol)의 반응 혼합물 디클로로에탄(100mL) 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 켄칭하고 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 P1: 150mg 및 P2: 160mg을 얻었다.
P1: tert-부틸 9-((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)-3,9-디아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02044
P1
LC-MS-P1: (ESI, m/z): [M+H]+=528.3.
P2: tert-부틸 9-((1s,4s)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)-3,9-디아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02045
P2
LC-MS-P2: (ESI, m/z): [M+H]+=528.3.
중간체 89: N-(2-((1s,4s)-4-(3,9-디아자스피로 [5.5] 운덱-3-일) 사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 9-((1s, 4s)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)-3,9-디아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02046
팔라듐/탄소(100mg)를 tert-부틸 9-(4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실)-3,9-디아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트 (P2, 160mg, 0.30mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 수소 분위기에서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여액을 농축하여 담황색 고체로서의 표적 조생성물 140mg을 얻었다. 조혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=498.3.
단계 2: tert-부틸 9-((1s, 4s)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)사이클로헥실)-3,9-디아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02047
6-(트리플루오로메틸) 피콜린산(58mg, 0.30mmol), HATU(149mg, 0.39mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(117mg, 0.90mmol)을 tert-부틸 9-((1s,4s)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)사이클로헥실)-3,9-디아자스피로[5.5]운데실-3-카복실레이트(140mg, 0.23mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(60mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 90mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=671.3.
단계 3: N-(2-((1s, 4s)-4-(3,9-디아자스피로 [5.5] 운덱-3-일) 사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02048
트리플루오로아세트산(2mL)을 tert-부틸 9-((1s, 4s)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)사이클로헥실)-3,9-디아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(90mg, 0.13mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 120mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=571.3
화합물 89의 방법을 참조하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct02049
중간체 91: N-(6-메톡시-2-((1r,4r)-4-((2-(피페리딘-4-일) 에톡시) 메틸) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: 벤질 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02050
벤질 카보닐 클로라이드(5.06g, 29.8mmol)를 2-(피페리딘-4-일) 에틸-1-올(3.2g, 24.8mmol)의 혼합물 포화 중탄산나트륨 수용액(30mL) 및 물(30mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서의 표적 생성물 6.0g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =264.3.
단계 2:벤질 4-(2-(톨루엔술포닐옥시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02051
벤질 4-(2-하이드록시에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(6.0g, 22.8mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드(5.23g, 27.4mmol), 트리에틸아민(6.9g, 68.4mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.278g, 2.28mmol)의 혼합물 디클로로메탄(100mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 디클로로메탄(3x100mL)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(200mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 8.0g을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.85- 7.75 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.43- 7.24 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.2Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.55-1.38 (m, 5H), 1.01 - 0.85 (m, 2H).
단계 3: 벤질 4-(2-(((1r, 4r)-4-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02052
0℃에서, 수소화나트륨(60%,210mg)을 tert-부틸((1r,4r)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실) 카바메이트의 무수 테트라하이드로푸란(20mL) 용액(1.0g,4.37mmol)에 첨가하였고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 벤질 4-(2-(톨루엔술포닐옥시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(2.0g,4.80mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 밤새 환류시켰다. 물(50mL)을 천천히 첨가하고 에틸아세테이트(100mL*3)로 추출하고, 유기층을 수집하여 포화 식염수(50mL)로 세척하고 감압 하에 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서의 표적 생성물 1.2g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =475.3.
단계 4: 벤질 4-(2-(((1r, 4r)-4-아미노사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02053
트리플루오로아세트산(20mL)을 벤질 4-(2-(((1r, 4r)-4-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(1.4g,2.95mmol)의 디클로로메탄(50mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표적 조생성물 1.4g을 얻었다. 추가 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =375.3.
단계 5: 벤질 4-(2-(((1r, 4r)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02054
벤질 4-(2-(((1r, 4r)-4-아미노사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(1.4g, 2.95mmol)를 2-아지도-4-메톡시-5-니트로벤즈알데하이드(661mg, 2.95mmol)의 톨루엔(50mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 반응을 위해 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 0.9g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =551.2.
단계 6: 벤질 4-(2-(((1r, 4r)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02055
Raney-Ni(100mg) 및 하이드라진 수화물(85%, 1mL)을 벤질 4-(2-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(570,1.0mmol)의 혼합물 에탄올(20mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 황색 겔로서의 표적 생성물 500mg을 얻었다. 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =521.4.
단계 7: 벤질 4-(2-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02056
6-(트리플루오로메틸) 피콜린산(184mg, 0.96mmol), HATU(474mg,1.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(372mg,2.88mmol)을 벤질 4-(2-(((1r, 4r)-4-(5-아미노-6-메톡시-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(500mg,0.96mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20mL)로 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 700mg을 얻었고,1H-NMR은 표적 생성물이 N,N-디메틸포름아미드를 함유함을 보여주었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =694.2.
단계 8: N-(6-메톡시-2-((1r,4r)-4-((2-(피페리딘-4-일) 에톡시) 메틸) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02057
팔라듐/탄소(10%, 70mg)를 벤질 4-(2-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메톡시) 에틸) 피페리딘-1-카복실레이트(700mg, 0.96mmol)의 혼합물 에틸 아세테이트(20mL) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(20mL)로 세척하고, 유기층을 수집하고 감압 하에 농축하여 표적 조생성물 550mg을 얻었다. 조생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =560.3.
중간체 92: N-(2-((1r,4r)-4-(([1,4'-비피페리딘]-4-일 (메틸) 아미노) 메틸) 사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메틸) (메틸) 아미노)- [1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure pct02058
N-(6-메톡시-2-((1r,4r)-4-((메틸 (피페리딘-4-일) 아미노) 메틸) 사이클로헥실)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(280mg, 0.40mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(88mg, 0.44mmol)를 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시키고, 온도를 70℃로 높이고, 세 드롭의 아세트산을 첨가하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(844mg, 4.0mmol)을 5부분으로 나누고, 1시간마다 반응 용액에 한 부분을 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 70mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =728.4.
단계 2: N-(2-((1r,4r)-4-(([1,4'-비피페리딘]-4-일 (메틸) 아미노) 메틸) 사이클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02059
tert-부틸 4-((((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 사이클로헥실) 메틸) (메틸) 아미노)-[1,4'-비페리딘]-1'-카복실레이트(70mg, 0.096mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 직접 농축하여 황색 고체로서의 표적 조생성물 100mg을 얻어 정제하지 않고 바로 다음 반응에 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =628.3.
중간체 93: N-(2-(1-((3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)) 피리딘카복스아미드
단계 1: tert-부틸 4-(6-하이드록시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02060
tert-부틸 4-(6-메톡시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트(5.0g, 13.29mmol)를 브롬화수소 수용액 (48%,60mL)에 용해시키고, 110℃로 가열하여 48시간 동안 교반한 후 수산화나트륨 수용액으로 반응액의 pH 값을 9 내지 10으로 조절하고, 디터트-부틸 디카보네이트(3.73g, 13.29mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(324mg, 2.65mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(3x100mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(300mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색-적색 고체로서의 표적 화합물 530mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =363.1.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.68 (tt, J = 11.4, 4.0Hz, 1H), 4.18 - 3.98 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.10 (d, J = 10.1Hz, 2H), 1.92 (qd, J = 12.3, 4.3Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02061
수산화나트륨(1.17g, 29.2mmol)을 물(10mL)과 아세토니트릴(10mL)에 용해하고 -20℃로 냉각시키고, tert-부틸 4-(6-하이드록시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트(530mg,1.46mmol)를 첨가하고, 디에틸(브로모디플루오로메틸) 포스포네이트(782mg,2.92mmol)를 천천히 첨가하고, -20℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(90mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 정제하여 표적 생성물 420mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M-55] + =357.2.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (t, J = 73.2Hz, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.11 (d, J = 12.0Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.13 (d, J = 10.5Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(5-아미노-6-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02062
tert-부틸 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-니트로-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(420mg,1.02mmol)를 에탄올(20mL)에 첨가하고, Raney-Ni(0.5mL)와 하이드라진 수화물(0.5mL)을 교반하면서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(5mL×2)로 2회 세척하고, 감압 하에 농축하여 표적 화합물 380mg을 얻어 정제 없이 바로 다음 반응에 사용할 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=383.1
단계 4: tert-부틸 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02063
Tert-부틸 4-(5-아미노-6-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트(380mg, 0.99mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 6-(트리플루오로메틸) 피콜린산(229mg, 1.2mmol), HATU(494mg, 1.3mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(387mg, 3.0mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20mL)을 첨가하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL×2)로 2회 세척하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물 400mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M-55] + =556.0.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.4Hz, 1H), 8.41 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.0Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.39 (ddd, J = 11.7, 8.0, 3.8Hz, 1H), 3.97 (d, J = 14.3Hz, 5H), 3.04 (s, 1H), 2.76 (d, J = 6.1Hz, 4H), 2.17 (d, J = 10.1Hz, 2H), 2.00 (d, J = 8.7Hz, 4H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.39 (d, J = 15.8Hz, 11H), 1.21 (dt, J = 14.3, 9.8Hz, 2H).
단계 5: N-(6-(디플루오로메톡시)-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02064
tert-부틸 4-(6-(디플루오로메톡시)-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.36mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 직접 농축하여 표적 조생성물 220mg을 얻어 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =456.1.
단계 6: tert-부틸 9-((4-(6-(디플루오로메톡시)-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02065
N-(6-(디플루오로메톡시)-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(220mg) 및 tert-부틸 9-포르밀-3-아자스피로[ 5.5] 운데실-3-카복실레이트(109mg, 0.38mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(371mg, 1.76mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(30mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 100mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =721.7.
단계 7: N-(2-(1-((3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-(디플루오로메톡시)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)) 피리딘카복스아미드
Figure pct02066
tert-부틸 9-((4-(6-(디플루오로메톡시)-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(100mg, 0.138mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 직접 농축하여 표적 조생성물 120mg을 얻어 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =621.2.
중간체 94:tert-부틸 4-(4-아미노부틸) 피페리딘-1-카복실레이트
단계 1: tert-부틸 4-(4-(1, 3-디옥소이소인돌린-2-일) 부틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02067
tert-부틸 4-(4-하이드록시부틸) 피페리딘-1-카복실레이트(1.2g, 4.73mmol), 프탈이미드(0.82g, 5.52mmol) 및 트리페닐포스핀(1.45g, 5.52mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(25mL)에 용해시키고, 반응 용액을 질소 보호 하에 실온에서 10분 동안 교반하고, 그런 다음 0℃로 냉각시킨 후 디에틸 아조디카복실레이트(0.87mL, 5.52mmol)를 0℃에서 반응 용액에 천천히 드롭방식으로 첨가하고, 빙수욕을 제거하고 실온에서 7시간 동안 교반한 후 용매를 감압 하에 농축하여 제거하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트/석유에테르)로 정제하여 백색 고체로서의 표적 화합물 1.5g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M-99]+ =387.2.
단계 2: tert-부틸 4-(4-아미노부틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02068
tert-부틸 4-(4-하이드록시부틸) 피페리딘-1-카복실레이트(1.5g,3.88mmol) 및 하이드라진 수화물(5mL)을 에탄올(20mL)에 첨가하고, 가열하고 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(5mL×2)로 2회 세척하고 감압 하에 농축하여 무색 오일로서의 표적 화합물 1.0g을 얻어 정제 없이 바로 다음 반응에 사용할 수 있다.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 3.95 (t, J = 27.6Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.48 - 1.21 (m, 14H), 1.17 (dd, J = 13.9, 6.3Hz, 2H), 0.92 (qd, J = 12.5, 4.2Hz, 2H).
중간체 95: N-(2-(1-((3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: 5-니트로-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-6-올
Figure pct02069
tert-부틸 4-(6-하이드록시-5-니트로-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.4g, 미가공생성물)를 4M 염산-1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 직접 농축하여 800mg의 담황색 고체로서의 표적 조생성물을 얻었다. 조생성물은 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =263.1.
단계 2: tert-부틸 9-((4-(6-하이드록시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02070
5-니트로-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-6-올(500mg) 및 tert-부틸 9-포르밀-3-아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트(536mg, 1.9mmol)를 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.2g, 5.7mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물(50mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서의 표적 화합물 440mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =528.2.
단계 3: tert-부틸 9-((4-(6-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02071
Tert-부틸 9-((4-(6-하이드록시-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트(440mg, 0.8mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.15g, 8. 0mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 용해시키고, 무수 탄산칼륨(331mg, 2.4mmol)을 첨가하고 80℃로 가열한 후 2시간 동안 교반하고, 물(50mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3x30mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서의 표적 화합물 110mg 을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =586.5.
단계 4: tert-부틸 9-((4-(5-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02072
tert-부틸 9-((4-(6-(2-메톡시에톡시)-5-니트로-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트 (110mg,0.18mmol)를 에탄올(10mL)에 첨가하고, Raney-Ni(0.5mL)와 하이드라진 수화물(0.5mL)을 교반하면서 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(5mL×2)로 2회 세척하고 감압 하에 농축하여 노란색 고체로서의 표적 화합물 100mg을 얻어 정제 없이 바로 다음 반응에 사용할 수 있다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=556.5.
단계 5: tert-부틸 9-((4-(6-(2-메톡시에톡시))-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-아자스피로 [5.5] 운데실-3-카복실레이트
Figure pct02073
tert-부틸 9-((4-(5-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-아자스피로[5.5]운데실-3-카복실레이트(100mg, 0.18mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 6-(트리플루오로메틸) 피콜린산(41mg, 0.21mmol), HATU(89mg, 0.23mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(70mg, 0.54mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(20mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(60mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서의 표적 생성물 80mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =729.1.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.41 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.27 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 2.17 (m, J = 5.6Hz, 2H), 2.07 (m, J = 5.3Hz, 6H), 1.64 (d, J = 7.7Hz, 2H), 1.56 (d, J = 9.3Hz, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 14H), 1.22 (d, J = 7.0Hz, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 4H).
단계 6: N-(2-(1-((3-아자스피로[5.5] 운덱-9-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02074
tert-부틸 9-((4-(5-아미노-6-(2-메톡시에톡시)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 메틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카복실레이트 (80mg, 0.110mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 직접 농축하여 표적 조화합물 105mg을 얻어 정제 없이 바로 다음 반응에 사용하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =629.1.
중간체 95의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct02075
중간체 97: 벤질 4-((((1r,4r)-4-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 사이클로헥실) 메톡시) 메틸) 피페리딘-1-카복실레이트
단계 1: tert-부틸 ((1r,4r)-4-((피리딘-4-일메톡시) 메틸) 사이클로헥실) 카바메이트
Figure pct02076
수소화나트륨(211mg, 8.8mmol)을 0℃에서 tert-부틸((1r,4r)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실) 카바메이트(1.0g, 4.4mmol)의 테트라하이드로푸란(20mL) 용액에 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하고, 4-브로모메틸피리딘(1.1g, 4.4mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하고, 물(30mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(50% EA/PE)로 정제하여 흰색 고체로서의 표적 생성물 1.0g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =321.1.
단계 2: tert-부틸 ((1r,4r)-4-((피페리딘-4-일메톡시) 메틸) 사이클로헥실) 카바메이트
Figure pct02077
Tert-부틸 ((1r,4r)-4-((피리딘-4-일메톡시) 메틸) 사이클로헥실) 카바메이트(1.0g, 3.1mmol)를 이소프로판올(30mL)에 용해시키고, 물(35mL), 팔라듐/탄소(0.5g)를 첨가하고, 수소 환경에서 75℃에서 72시간 동안 교반하고 여과하여 농축하고 건조하여 백색 고체로서의 표적 조생성물 1.0g을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =327.2.
단계 3: 벤질 4-((((1r,4r)-4-((tert-부톡시카보닐) 아미노) 사이클로헥실) 메톡시) 메틸) 피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct02078
포화 중탄산나트륨 용액(30mL) 및 벤질 클로로포르메이트(680mg, 3.98mmol)를 tert-부틸((1r,4r)-4-((피페리딘-4-일메톡시) 메틸) 사이클로헥실) 카바메이트(1.0g, 3.06mmol)의 에틸 아세테이트(30mL) 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 물(30mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 400mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =461.2.
중간체 91의 방법을 참조하여 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct02079
실시예 1: N-(2-(1-(2-(9-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3, 9-디아자스피로[5.5]운덱-3-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카복스아미드
Figure pct02080
N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(95mg, 0.226mmol)를 2-(9-(3-(2, 4-디옥소 테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3,9-디아자스피로[5.5] 운덱-3-일) 아세트알데하이드(100mg, 0.226mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(28mg, 0.452mmol)의 혼합물 메탄올/아세트산(4mL, 10:1) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 농축액을 분취용 HPLC로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 화합물 11.23mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+=846.3
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.32 (t, J = 7.9Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 - 3.36 (m, 16H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.81 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.63 (m, J = 35.7, 11.9Hz, 4H), 2.12 - 1.52 (m, 8H).
실시예 1의 방법을 참조하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct02081
Figure pct02082
실시예 4: N-(2-(1-(5-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤즈아미도) 펜틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02083
N-(2-(1-(5-아미노펜틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(160mg,0.317mmol), 3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시벤조산(26mg, 0.0985mmol), HATU(49mg,0.129mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(64mg,0.496mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(20mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3x20mL)로 추출하고, 유기상을 수집하고, 물(2x50mL) 및 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 분취용 HPLC로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 19.97mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + =751.2.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 4H), 8.22 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.79 (d, J=6.2Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (d, J = 6.2Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 6H), 1.60 - 1.44 (m, 4H), 1.38 - 1.28 (m, 2H).
실시예 4의 방법을 참조하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct02084
Figure pct02085
실시예 7: N-(2-(1-(2-(1-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일) 피페리딘-4-일) 에틸) 피페리딘-4-일) -6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02086
STAB(71mg,0.33mmol)를 2-(1-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일) 피페리딘-4-일)아세트알데하이드(80mg, 0.22mmol) 및 N-(6-(2-하이드록시프로프 -2-일)-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(50mg,0.11mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하였다. 수층을 분리하고 에틸아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 식염수(10mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 농축물을 분취용 HPLC로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 9.8mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=805.3
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.8Hz, 2H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.59- 4.56 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.81 (t, J = 6.7Hz, 3H), 2.73 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.33 -2.29 (m, 4H), 1.95 - 1.55 (m, 12H), 1.29 - 1.25 (m, 2H).
실시예 7의 방법을 참조하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct02087
실시예 9: N-(2-(1-(5-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시-N-메틸벤즈아미도) 펜틸)피페리딘-4-일)-6-메톡시- 2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02088
3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시-N-메틸-N-(5-옥소펜틸) 벤즈아미드(100mg, 0.27mmol), 디클로로에탄(2mL), 메탄올(2mL), N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(113.13mg, 0.27mmol), 아세트산(1 드롭) 및 나트륨 트리아세틸 보로하이드라이드(114.48mg,0.54mmol)를 25mL 원형 바닥 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 10mL을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 디클로로메탄(2×20mL)으로 추출하고, 유기층을 조합하고 포화 식염수 20mL로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 분취용 HPLC로 정제하여 횐색 고체로서의 표적 생성물 36.5mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=765.4
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.39 -4.35 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.6Hz, 3H), 2.97 -2.90 (m, 6H), 2.68 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.35 -2.31 (m, 2H), 2.11 -2.05 (m, 6H), 1.64 - 1.16 (m, 6H).
실시예 10: N-(2-(1-(2-(9-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3, 9-디아자스피로[5.5] 운덱-3-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02089
2-(9-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일)-3, 9-디아자스피로[5.5] 운덱-3-일) 아세트알데하이드(150mg,0.336mmol)를 N-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(50mg,0.112mmol) 및 수소화 시아노보로하이드라이드(21mg,0.336mmol)의 혼합물 메탄올/아세트산(4mL,10:1) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음 감압 하에 농축하고 농축물을 분취용 HPLC로 정제하여 표적 조생성물 26.96mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 874.4.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 - 8.34 (m, 3H), 8.16 (dd, J = 7.8, 0.8Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 - 3.35 (m, 6H), 3.01 (d, J = 10.5Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 8H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.48 - 1.27 (m, 8H).
하기 표의 화합물은 실시예 10의 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure pct02090
Figure pct02091
Figure pct02092
실시예 14: N-(2-(1-(2-(4-(3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조일) 피페라진-1-일) 에틸) 피페리딘-4-일) -6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02093
N-(6-메톡시-2-(1-(2-(피페라진-1-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(120mg,0.226mmol), 펜타플루오로페닐 3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일)-4-메톡시벤조에이트 (49mg,0.113mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(291mg,2.26mmol)의 혼합물 디메틸 술폭사이드(3mL) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50mL)에 붓고 0.5시간 동안 교반하고, 용액을 에틸 아세테이트(3x50mL)로 추출하고, 유기상을 수집하고, 물(2x100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 농축물을 분취용 HPLC로 정제하여 노란색 고체로서의 표적 생성물 28.57mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ =778.2
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.12 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.14 - 6.93 (m, 2H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82-3.53 (m, 6H), 3.33 (d, J = 11.7Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.6Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.55-2.43 (m, 6H), 2.35-2.28 (m, 4H).
실시예 14의 방법을 참조하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct02094
Figure pct02095
Figure pct02096
Figure pct02097
Figure pct02098
Figure pct02099
Figure pct02100
Figure pct02101
Figure pct02102
Figure pct02103
Figure pct02104
Figure pct02105
Figure pct02106
Figure pct02107
Figure pct02108
Figure pct02109
Figure pct02110
Figure pct02111
Figure pct02112
Figure pct02113
Figure pct02114
Figure pct02115
Figure pct02116
Figure pct02117
Figure pct02118
Figure pct02119
Figure pct02120
Figure pct02121
Figure pct02122
실시예 71: 메틸 (3-(2-클로로-5-(9-(2-(4-(6-(2-하이드록시프로프-2-일)-5-(6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복사미도)-2H-인다졸-2-일) 피페리딘-1-일) 에틸)-3-아자스피로[5.5] 운데실-3-카보닐) 페닐)-2, 6-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일) 피발레이트
Figure pct02123
탄산세슘 (82mg,0.249mmol) 및 클로로메틸 피발레이트 (63mg,0.416mmol)를 N-(2-(1-(2-(3-(4-클로로-3-(2, 4-디옥소테트라하이드로피리미딘-1 (2H)-일) 벤조일)-3-아자스피로 [5.5] 운덱-9-일) 에틸) 피페리딘-4-일)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(182mg,0.208mmol)의 혼합물 아세토니트릴(5mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 여과한 다음, 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 분취용 HPLC로 정제하여 담황색 고체로서의 표적 생성물 50mg을 얻었다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H] + = 991.1.
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.49-4.36 (m, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.97 (dt, J = 16.7, 7.9Hz, 4H), 2.40-2.35 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 6H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.58-1.47 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 13H).
대조군 1: N-(2-(1-(2-(2-((2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌-5-일) 옥시) 에톡시) 에틸) 피페리딘-4- 일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: 2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-하이드록시에톡시) 에톡시) 이소인돌린-1, 3-디온의 제조
Figure pct02124
N,N-디이소프로필에틸아민(706.2mg,0.0055mol) 및 요오드화칼륨(30mg,0.0002mol)을 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(500mg, 0.0018mol) 및 2-(2-클로로에톡시)에틸-1-올(227mg, 0.0018mol)의 디메틸술폭사이드(20mL) 혼합물에 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물(30ml)과 에틸아세테이트(100ml)를 첨가하고 물층을 분리하고 에틸아세테이트(100ml×2)로 추출하였다. 유기상을 조합하고 식염수(100mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 612mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 363.0
단계 2: 2-(2-((2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌린-5-일) 옥시) 에톡시) 아세트알데하이드의 제조
Figure pct02125
데스-마틴(393mg,0.88mmol)을 0℃에서 2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-하이드록시에톡시) 에톡시) 이소인돌린-1, 3-디온(162mg,0.44mmol)의 혼합물 테트라하이드로푸란(10mL) 용액에 첨가하고, 얻어진 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(30ml) 및 디클로로메탄(50ml)으로 켄칭하였다. 수층을 분리하고 디클로로메탄(50ml×2)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고 포화 식염수(50mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 32mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+= 361.0
단계 3: N-(2-(1-(2-(2-((2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌-5-일) 옥시) 에톡시) 에틸) 피페리딘-4- 일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct02126
트리아세톡시수소화붕소나트륨(36mg, 0.17mmol)을 N-(6-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드(24mg,0.05mmol) 및 2-(2-((2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌-5-일) 옥시) 에톡시) 아세트알데하이드(40mg,0.11mmol)의 혼합물 1, 2-디클로로에탄(5ml) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하여 제거하고 농축물을 HPLC로 정제하여 백색 고체로서의 표적 생성물 3.25mg을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=764.3
1H-NMR-LT-002-007: 1H NMR (400MHz, CD3OD_SPE) δ 8.77 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0Hz, 3H), 8.31 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.0Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.26 (s, 4H), 2.08 (d, J = 5.2Hz, 1H).
대조군 2: N-(2-(1-((1-(2-((2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌-5-일) 옥시) 에틸) 피페리딘-4-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
단계 1: 5-(알릴옥시)-2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1, 3-디온의 제조
Figure pct02127
질소 보호 하에, 3-브로모프로프-1-엔(470mg,3.89mmol)을 2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일) -5-하이드록시이소인돌린-1, 3-디온 (1g,3.65mmol) 및 탄산칼륨(1.01g,7.29mmol)의 혼합물 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 반응물을 물(60mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 0.85g을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=315.1
단계 2: 2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌린-5-일) 옥시) 아세트알데하이드
Figure pct02128
-78℃에서 반응 용액이 파란색으로 변할 때까지 5-(알릴옥시)-2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일) 이소인돌린-1, 3-디온(0.7g,2.23mmol)의 메틸렌 클로라이드(200ml) 용액에 오존을 도입하였다. 그런 다음 반응 용액이 무색이 될 때까지 질소를 도입하였다. 디메틸 술파이드(7.61g, 123mmol)를 질소 보호 하에 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축하고 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물을 얻었다.
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+=317.1
단계 3: N-(2-(1-((1-(2-((2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌-5-일) 옥시) 에틸) 피페리딘-4-일) 메틸) 피페리딘-4-일)-6-메톡시-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드의 제조
Figure pct02129
이를 대조군 1의 단계 3 방법을 참고하여 합성하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+= 817.1.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.41 (t, J = 7.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.3Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 5H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 9H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H).
대조군 3: N-(2-((1r,4r)-4-((((1-(2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-1, 3-디옥소이소인돌린-4-일) 피페리딘-4-일) 메틸) (메틸) 아미노) 메틸) 사이클로헥실)-6-(2-하이드록시프로프-2-일)-2H-인다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸) 피리딘카복스아미드
Figure pct02130
이를 WO2020113233의 화합물 I-317의 방법을 참조하여 제조하였다.
LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+= 843.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.3Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.70 (d, J = 10.0Hz, 2H), 2.90 (d, J = 12.7Hz, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 9H), 2.05- 1.81 (m, 7H), 1.74 - 1.55 (m, 8H), 1.32 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.11 (d, J = 11.9Hz, 2H)
II 생물학적 활성 시험 예
시험예 1: IRAK4 키나아제 활성 시험
KinEASE-STK S1 세린/트레오닌 키나아제 키트(Cisbio)를 사용하여 IRAK4 키나아제 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 검출하였다. 구체적인 방법은 화합물을 디메틸 술폭사이드에 용해시킨 후, 반응 시스템에서 테스트 화합물의 최종 농도 범위가 0.038nM 내지 10000nM이 되도록 동일한 구배로 키트의 완충 용액으로 희석하였고, 그런 다음 2.5nM 키나아제, 1μM 비오티닐화 폴리펩타이드 기질 및 7μM 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 순차적으로 첨가하고 37℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 유로퓸 원소 화합물과 변형된 XL665 스트렙타비딘에 결합된 항인산화 세린/트레오닌 항체를 반응 시스템에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 620nm 및 665nm의 방출 파장 및 337nm의 여기 파장에서 각 웰의 형광 강도는 마이크로플레이트 판독기 EnVision(PerkinElmer)에서 HTRF 모드로 확인되었고, 비율 값은 공식 비율 =(665nm/620nm)×104을 사용하여 계산되었다. 대조군의 형광 강도 비율과 비교하여 각 농도에서 화합물의 억제율을 계산하였고, 그런 다음 화합물의 IC50 값은 GraphPad Prism 7에 의해 대수 농도-억제율로 비선형 곡선을 피팅함으로써 얻었다.
실시예 IC50(nM)
실시예 1 2.5
실시예 2 2.9
실시예 3 2.7
실시예 4 12.2
실시예 5 9.1
실시예 6 7.6
실시예 7 5.9
실시예 8 10.5
실시예 9 18.0
실시예 10 6.5
실시예 11 6.0
실시예 12 7.9
실시예 13 7.9
실시예 14 6.9
실시예 15 6.0
실시예 16 9.2
실시예 17 7.9
실시예 18 9.6
실시예 19 16.9
실시예 20 9.5
실시예 21 18.0
실시예 22 11.7
실시예 23 8.5
실시예 24 34.6
실시예 25 13.7
실시예 26 6.5
실시예 27 13.8
실시예 28 16.2
실시예 29 8.6
실시예 30 16.0
실시예 31 14.0
실시예 32 28.5
실시예 33 17.2
실시예 34 16.5
실시예 35 10.3
실시예 36 11.8
실시예 37 30.5
실시예 38 34.5
실시예 39 16.7
실시예 40 35.1
실시예 41 28.1
실시예 42 39.2
실시예 43 24.2
실시예 44 52.4
실시예 45 23.5
실시예 46 43.1
실시예 47 34.2
실시예 48 61.8
실시예 49 3.4
실시예 50 7.2
실시예 51 11.3
실시예 52 9.2
실시예 53 6.3
실시예 54 7.5
실시예 55 10.6
실시예 56 3.6
실시예 57 3.8
실시예 58 4.3
실시예 59 11.04
실시예 60 6.43
실시예 61 128.2
실시예 62 6.9
실시예 63 4.4
실시예 64 48.0
실시예 65 1.6
실시예 66 21.4
실시예 67 5.13
실시예 71 114.0
대조군 1 44.2
대조군 2 15.2
대조군 3 16.2
실험 결과: 본 발명의 화합물은 표적 단백질과 효과적으로 결합하여 IRAK4 키나아제 활성을 억제할 수 있다.시험예 2: 화합물에 의한 THP-1 세포의 IRAK4 분해
24-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 0.95mL THP-1 세포(중국과학원 줄기세포은행)를 5×105세포/웰의 세포 밀도로 접종하였다. 세포 플레이트를 5% 이산화탄소 인큐베이터에 넣고 37℃에서 밤새 배양한 다음 50μL의 디메틸 술폭사이드 화합물을 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 1 내지 3000nM의 범위였다. 24시간 동안 연속 배양한 후, 세포를 1.5mL 원심분리 튜브에 수집하고, 1000rpm 및 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포 침전물을 1xDPBS로 2회 세척하고, 재현탁된 세포를 200μL 용해물로 용해하고(세포 용해물은 페닐메틸술포닐 플루오라이드와 프로테아제 억제제(Beyotime)의 1mM 혼합물이 보충된 Western 및 IP 세포 용해물(Beyotime)임), 30분 동안 얼음에 방치한 다음, 4℃에서 10분 동안 14000g에서 원심분리하였고, 웨스턴 블롯에 의해 IRAK4 단백질 수준을 검출하기 위해 상청액을 취하였다.
웨스턴 블롯 방법: 세포 용해 상등액의 총 단백질 농도는 BCA 단백질 정량 키트(Tiangen)로 확인하였다. BCA에 의해 검출된 총 단백질의 농도에 따라, 상청액을 PBS 및 5x SDS-PAGE 단백질 로딩 완축액(Beyotime)로 0.2μg/μL로 조정하고 100℃에서 10분 동안 물에 담근 다음 5분 동안 빙수욕에 넣고 14000g 및 4℃에서 5분 동안 원심분리한 다음 WB 로딩 샘플로 수집하였다. 조립식 접착제(KeyGEN)를 로딩량 10μL(총 단백질 2μg)로 단백질 전기영동에 사용하였다. Tris-MOPS-SDS 전기영동 용액(Adamas) 후, 120V 정압 전기영동을 수행하였다. 전기영동 후, 접착 스트립에 있는 단백질을 250V의 정전압으로 50분 동안 PVDF 막으로 옮겼다. 막을 옮긴 후 막을 1X QuickBlock 차단 완충액(Beyotime)에 넣고 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 차단 후, PVDF 막을 IRAK4 1차 항체(Abcam)와 함께 4°에서 밤새 인큐베이션하고, 막을 TBST 완충액(2.4g Tris, 8.8g NaCl, 1.5mL Tween 20, pH를 7.4로 조정, 일정한 부피를 1L로)로 30분 동안 세척하고, 실온에서 2시간 동안 2차 항체(Abcam)와 함께 인큐베이션하고, 발광 현상을 위해 5분 동안 Clarity Western ECL 기질(BIO-RAD), 현상 및 단백질 매핑 사진을 위해 화학발광 이미징 시스템(Clinx, chemiScope 6200 Touch)으로 최종적으로 이큐베이션하였다. 그레이스케일 값에 대해 Clinx 화학발광 분석 소프트웨어로 단백질 지도를 분석하였다. 공식: 그레이스케일 보정값=(표적 단백질 그레이스케일 값/상응 내부 참조 그레이스케일 값)×103을 사용하여 각 샘플의 그레이스케일 보정값을 계산하였다. 분해율은 대조군의 그레이스케일 보정값과 비교함으로써 계산하였다. 또한, 화합물의 DC50 및 Dmax 값은 GraphPad Prism 7에 의한 대수 농도-저해율로 비선형 곡선 피팅에 의해 얻어졌다.
실시예 DC50(nM) Dmax(%)
실시예 1 3.0 94.6
실시예 2 7.4 99.1
실시예 3 23.1 90.5
실시예 6 24.0 91.7
실시예 7 9.4 95.5
실시예 9 16.4 94.3
실시예 10 2.3 100.0
실시예 11 27. 7 99.6
실시예 12 1.4 96.9
실시예 16 7.1 99.4
실시예 17 5.3 96.9
실시예 18 7.1 99.4
실시예 19 13.4 92.8
실시예 20 12.2 93.7
실시예 21 4.0 90.1
실시예 22 16.4 94.3
실시예 23 32.4 97.6
실시예 25 0.82 98.0
실시예 26 1.0 86.9
실시예 27 3.5 96.3
실시예 28 0.8 99.4
실시예 30 2.3 98.4
실시예 31 2.6 97.1
실시예 32 5.1 96.9
실시예 33 2.1 96.6
실시예 34 2.5 98.1
실시예 35 8.4 95.2
실시예 36 4.0 92.5
실시예 39 10.5 89.4
실시예 40 4.8 98.0
실시예 41 2.9 97.7
실시예 42 7.8 100.0
실시예 43 4.9 98.7
실시예 44 2.3 98.5
실시예 45 1.9 98.2
실시예 46 4.0 97.8
실시예 47 5.4 98.3
실시예 48 6.0 98.0
실시예 49 1.8 99.2
실시예 50 5.6 97.0
실시예 51 27.5 95.4
실시예 53 5.9 96.3
실시예 54 1.4 98.9
실시예 55 2.70 98.1
실시예 56 3.0 97.0
실시예 58 7.6 92.1
실시예 60 5.1 93.2
실시예 62 5.6 92.3
실시예 64 13.9 95.6
실시예 65 13.4 98.3
실시예 66 16.1 95.3
실시예 67 11.5 99.2
실시예 71 3.70 97.0
대조군 1 38.1 73.9
대조군 2 40.6 85.1
대조군 3 19.8 75.3
실험 결과: 본 발명의 화합물은 THP-1 세포에서 IRAK4 키나아제 단백질을 효과적으로 분해할 수 있으며 분해 활성이 우수하다.시험예 3: 화합물에 의한 L363 세포에서의 IKZF1 및 IKZF3의 분해
24-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 0.95mL L363 세포(Nanjing Co-bioer)를 6×105세포/웰의 세포 밀도로 접종하였다. 세포 플레이트를 5% 이산화탄소 인큐베이터에 넣고 37℃에서 8시간 동안 배양한 후, 50μL의 화합물 용액을 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 1000nM이었다. 16시간 동안 배양을 계속한 후 세포를 1.5mL 원심분리 튜브에 수집하고 3000rpm, 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포 침전물을 1xDPBS로 2회 세척하고, 재현탁된 세포를 100μL 용해물로 용해하고(세포 용해물은 페닐메틸술포닐 플루오라이드와 프로테아제 억제제(Beyotime)의 1mM 혼합물이 보충된 Western 및 IP 세포 용해물(Beyotime)임), 30분 동안 얼음에 방치한 다음, 4℃에서 10분 동안 14000g에서 원심분리하였고, 웨스턴 블롯에 의해 IKZF1 및 IKZF3 단백질 수준을 검출하기 위해 상청액을 취하였다.
세포 용해 상등액의 총 단백질 농도는 BCA 단백질 정량 키트(Tiangen)로 확인하였다. BCA에 의해 검출된 총 단백질의 농도에 따라, 상청액을 PBS 및 5x SDS-PAGE 단백질 로딩 완축액(Beyotime)로 0.2μg/μL로 조정하고 100℃에서 10분 동안 물에 담근 다음 5분 동안 빙수욕에 넣고 14000g 및 4℃에서 5분 동안 원심분리한 다음 WB 로딩 샘플로 수집하였다. 조립식 접착제(KeyGEN)를 로딩량 10μL(총 단백질 2μg)로 단백질 전기영동에 사용하였다. Tris-MOPS-SDS 전기영동 용액(Adamas) 후, 120V 정압 전기영동을 수행하였다. 전기영동 후, 접착 스트립에 있는 단백질을 250V의 정전압으로 50분 동안 PVDF 막으로 옮겼다. 막을 옮긴 후 막을 5% 소 혈청 알부민 용액에서 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 차단 후, PVDF 막을 IKZF1 1차 항체(CST) 및 IKZF3 1차 항체(Abcam)와 함께 4°에서 밤새 인큐베이션하고, 막을 TBST 완충액(2.4g Tris, 8.8g NaCl, 1.5mL Tween 20, pH를 7.4로 조정, 일정한 부피를 1L로)로 30분 동안 세척하고, 실온에서 2시간 동안 2차 항체(Abcam)와 함께 인큐베이션하고, 발광 현상을 위해 5분 동안 Clarity Western ECL 기질(BIO-RAD), 현상 및 단백질 매핑 사진을 위해 화학발광 이미징 시스템(Clinx, chemiScope 6200 Touch)으로 최종적으로 이큐베이션하였다. 그레이스케일 값에 대해 Clinx 화학발광 분석 소프트웨어로 단백질 지도를 분석하였다. 공식: 그레이스케일 보정값=(표적 단백질 그레이스케일 값/상응 내부 참조 그레이스케일 값)×103을 사용하여 각 샘플의 그레이스케일 보정값을 계산하였다. 분해율은 대조군의 그레이스케일 보정값과 비교함으로써 계산하였다.
화합물 농도(nM) IKZF1 분해율(%) IKZF3 분해율(%)
포말리도마이드 1000 99.7±0.2 98.6±0.6
대조군 2 1000 47.5±9.7 71.2±5.7
대조군 3 1000 97.2±2.6 92.8±5.0
실시예 34 1000 10.2±1.8 -2.2±2.8
실시예 31 1000 8.4±13.9 17.8±3.6
실시예 40 1000 53.8±2.0 9.8±2.0
참고: 표 3에서 "-"는 IKZF1 및 IKZF3의 분해가 없음을 지칭한다.실험 결과는 본 발명의 화합물이 우수한 분해 선택성을 갖고, IKZF1 및 IKZF3에 대한 분해가 없거나 소량이며, 독성 부작용이 적어 특허 의약품에 이롭다는 것을 보여준다.
시험예 4: LPS 유도 인간 PBMC 분비물의 사이토카인 농도 확인
냉동 인간 PBMC(Milestone, PB010C)를 소생 후 10% 태아 소 혈청(Gibco,10099141), 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신(Gibco,15140122)이 보충된 RPMI 1640 배지(Gibco,A1049101)에 재현탁하였다. 동일한 날에, 150μL의 PBMC를 96-웰 투명 셀 플레이트(Labserv,310109008)의 각 웰에 도포하여 세포 밀도가 2×105세포/웰이 되도록 하였다. 그런 다음 50μL의 희석된 화합물 용액을 상응하는 세포로 덮인 웰에 첨가하여 화합물의 최종 농도가 0.026 내지 10000nM의 범위가 되도록 만들었다. DMSO의 최종농도는 0.25%였다. 약물 처리된 세포 플레이트를 37℃에서 1시간 또는 5% CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양한 후, LPS(0111:B4)(Sigma, L4391) 10μL를 최종 농도 100ng/mL로 첨가하였다. 세포 플레이트를 다시 37℃에서 5시간 동안 5% CO2 인큐베이터에 넣고, 2000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 100μL 세포 상청액을 각 웰에서 취하여 사이토카인 농도 시험을 위해 새로운 96-웰 투명 세포 플레이트로 옮기고 -80℃에서 동결하여 시험하였다.
인터루킨-6 (IL-6) AlphaLISA 검출
LPS 유도 인간 PBMC 세포의 상청액에서 IL-6 농도는 interleukin-6 (IL-6)AlphaLISA 검출 키트(PerkinElmer,AL223 C)를 사용하여 확인되었다.
제품 설명서에 따라 농도가 다른 IL-6 표준 용액을 0 내지 100000pg/mL의 농도 범위로 준비하였다. 다양한 농도의 IL-6 표준 용액 2μL와 시험할 세포 상청액 샘플을 각각 흰색 384 웰 플레이트(PerkinElmer, 6007299)에 첨가한 다음, 각 웰에 8μL의 5× 항-IL-6 수용체 비드(최종농도 10μg/mL)와 비오틴 표지 항-IL-6 항체(최종농도 1nM)의 혼합액을 첨가하고, 23℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 10μL의 2× 스트렙타비딘 표지 기증자 비드(최종 농도: 40μg/mL)를 각 웰에 첨가하고 빛이 없는 상태에서 23℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 마이크로플레이트 판독기 EnVision(PerkinElmer,2105)의 AlphaScreen 표준 설정 모드에서 AlphaLISA 신호 값을 확인하였다. 농도별 IL-6 표준 용액의 AlphaLISA 신호값으로 표준곡선을 그렸고, 그런 다음 테스트할 샘플의 AlphaLISA 신호 값에 대한 표준 곡선의 상응 농도를 기반으로 각 세포 용해 상청액의 IL-6 농도를 확인하였다. 대조군의 IL-6 농도와 비교하여, 각 농도에서 화합물의 억제율을 계산하였고, 그런 다음 화합물의 IC50 값을 GraphPad Prism 7에 의한 대수 농도-억제 비율로 비선형 곡선을 피팅하여 계산하였다.
실시예 IC50(nM)
대조군 2 2046
대조군 3 47.5
실시예 1 4.9
실시예 28 4.7
실시예 31 1.8
실시예 32 9.7
실시예 41 5.1
실시예 55 0.8
실시예 53 2.8
실시예 49 3.7
실시예 54 2.6
실시예 56 3.2
실험 결과: 본 발명의 화합물은 면역 세포에 의한 IL-6 생산에 대한 우수한 억제 효과를 갖는다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    PTM-L-ULM
    I
    여기서:
    PTM은 IRAK4 키나아제 단백질을 억제하거나 IRAK4 키나아제 단백질에 결합할 수 있는 저분자 화합물이고;
    L은 공유 결합을 통해 PTM과 ULM을 연결하는 연결 사슬이고;
    ULM은 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체에서의 저분자 리간드이며 상기 ULM은 하기 구조를 갖고:
    Figure pct02131

    ULM-1
    여기서, ULM-1에서:
    X''는 CH 또는 N이고;
    Y''는 CH, N, O 또는 S이고;
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 CR3'' 또는 N이고;
    R3''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, -O(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C3-C8 사이클로알킬)), -NH(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-(6-10원 아릴), 또는 -O-(5-10원 헤테로아릴)이고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 또는 R3"는 부착된 원자와 함께 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    m''는 1, 2 또는 3이고;
    R1''는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 하이드록실, 아미노, 시아노, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 또는 -O(C1-C6 알킬)이고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 시아노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2''는 존재하지 않거나, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐, -O-(C=O)-(C1-C6 알킬), 시아노 또는 아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 중수소산염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 여기서 ULM-1에서 Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5 중 하나 또는 둘은 N이고, 나머지는 각각 독립적으로 CR3''인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 여기서 ULM-1에서 Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 CR3''인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 여기서 ULM-1에서 Y″는 N인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 여기서 ULM-1에서 R1″는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -F, -Cl 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R1″는 수소인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 여기서 ULM-1에서 R2″는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; 바람직하게는 R2″는 수소인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 여기서 ULM-1에서 R3″는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬) 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 R3″는 각각 독립적으로 수소, 중수소, F, Cl, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2-하이드록시프로필-2-일 또는 트리플루오로메틸인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 여기서 ULM은
    Figure pct02132
    Figure pct02133
    Figure pct02134
    Figure pct02135
    Figure pct02136
    Figure pct02137
    Figure pct02138
    Figure pct02139
    Figure pct02140
    Figure pct02141
    또는
    Figure pct02142
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 여기서 ULM은
    Figure pct02143
    Figure pct02144
    Figure pct02145
    Figure pct02146
    Figure pct02147
    Figure pct02148
    Figure pct02149
    Figure pct02150
    Figure pct02151
    또는
    Figure pct02152
    로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 또는 제13항에 있어서, 여기서 PTM은
    Figure pct02153

    여기서, PTM-71에서:
    고리 A는 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고;
    Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 5-10원 헤테로아릴이고; 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 할로겐, 하이드록실 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이고;
    Re는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rc는 수소, 중수소, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-(6-10원 아릴), -O-(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH(3-8원 헤테로사이클로알킬), -NH-(6-10원 아릴), -NH-(5-10원 헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 아미노, 할로겐, 시아노 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Rb는 수소, 중수소, -O-(C1-C6 알킬), -O-(C3-C8 사이클로알킬), -O-(3-8원 헤테로사이클로알킬), -O-(6-10원 아릴), -O-(5-10원 헤테로아릴), -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C3-C8 사이클로알킬), -NH(3-8원 헤테로사이클로알킬), -NH-(6-10원 아릴), -NH-(5-10원 헤테로아릴), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3-8원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 아미노, 할로겐, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 중수소, 3-8원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, C1-C6 알킬,
    Figure pct02154
    ,
    Figure pct02155
    또는
    Figure pct02156
    이고; 상기 알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, S(O)1-2(C1-C6 알킬), S(O)1-2(C3 -C6 사이클로알킬), 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6개의 고리 원자를 갖고 O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 비치환 또는 단일치환 또는 디-메틸 치환된 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬 또는 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, 여기서 PTM은
    Figure pct02157

    PTM-71이고
    여기서, PTM-71에서:
    고리 A는 페닐 또는 피리딜이고;
    Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록실 또는 아미노로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    n은 1 또는 2이고;
    Re는 수소이고;
    Rc는 수소, 중수소, -O(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2,C1-C6 알킬, -O(C3-C6 사이클로알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬), -O(3-6원 헤테로사이클로알킬), -NH(3-6원 헤테로사이클로알킬)이고; 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, 할로겐, 시아노 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실, 아미노, 할로겐 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소, 중수소, 3-8원 헤테로사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, ,
    Figure pct02158
    ,
    Figure pct02159
    , 또는
    Figure pct02160
    이고; 상기 알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 할로겐화된 C1-C6 알콕시, S(O)1-2(C1-C6 알킬), S(O)1-2(C3-C6 사이클로알킬), 비치환 또는 단일치환 또는 다치환된 C3-C6 사이클로알킬, 4 내지 6개의 고리 원자를 갖고 O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 비치환 또는 단일치환 또는 디-메틸 치환된 모노사이클릭 포화 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 또는 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, 여기서 PTM-71에서 Rd는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고; 상기 알킬은 할로겐 또는 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Rd는 수소, 중수소, F, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2-하이드록시프로필인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, PTM-71에서 Rc는 C1-C6 알킬이고, 상기 알킬은 하이드록실 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Rc는 디플루오로메틸 또는 2-하이드록시프로필인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제11항에 있어서, 여기서 PTM-71에서 Rc는 -O(C1-C6 알킬)이고, 상기 알킬은 하이드록실, 할로겐 또는 -OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Rc는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, -OCH2CH2OCH3, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제11항에 있어서, PTM-71에서 Rc는 -O-(N 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-6원 헤테로사이클로알킬)이고; 바람직하게는
    Figure pct02161
    인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제11항에 있어서, 여기서 PTM-71에서 Rb는 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제11항에 있어서, 여기서 PTM-71에서 Ra는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 또는 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 바람직하게는 Ra는 N 또는 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 또는 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 보다 바람직하게는 Ra는 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 상기 피페리디닐 및 상기 피페라지닐은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 또는 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고; 가장 바람직하게는 하이드록실, 아미노, 메틸, 메톡시, 하이드록시메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는 피페리디닐인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제11항에 있어서, 여기서 PTM-71에서 Ra는 사이클로헥산이고, 상기 사이클로헥산은 하이드록실, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), 할로겐화된 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, 또는 아미노 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 하이드록실, 아미노, 메틸, 메톡시, 하이드록시메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, 여기서 PTM은
    Figure pct02162
    Figure pct02163
    Figure pct02164

    Figure pct02165
    Figure pct02166
    Figure pct02167
    Figure pct02168

    Figure pct02169
    Figure pct02170
    Figure pct02171

    Figure pct02172
    Figure pct02173
    Figure pct02174
    Figure pct02175
    Figure pct02176
    Figure pct02177
    Figure pct02178
    Figure pct02179
    또는
    Figure pct02180
    인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항에 있어서, 여기서 L은 결합인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항에 있어서, 여기서 L은 -(CH2)j-이고, -(CH2)j-에서 하나 이상의 메틸렌은 -NR3 '-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)NR3'-, -NR3 'S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR3'-, -NR3 'S(O) 2-, -NR4'S(O)2NR3 '-, -CR1'R2 '-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NR3'C(O)O-, -OC(O)NR3 '-, -C(O)NR3'-, -NR3 'C(O)-, -NR4'C(O)NR3 '-, -P(O)-, -P(O)O-, -OP(O)-, -OP(O)O-, 비닐리덴, 에티닐렌, C3-C12 사이클로알킬렌, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌, 6-10원 아릴렌 또는 5-10원 헤테로아릴렌으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고; 상기 비닐리덴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 각각 독립적으로 할로겐, -OR3', -NR3'R4', 옥소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, -S(C1-C6 알킬), C3-C10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 5 -10원 헤테로아릴, -C(O)R1 ', -C(O)OR3’, -OC(O)R1 ', -C(O)NR3', -NR3 'C(O)R1', -S(O)R1 ', -S(O)NR3', -S(O))2R1 ', -S(O)2NR3', -NR3 'S(O)2R1', -NR4 'S(O)2NR3', -OC(O)NR3 ', -NR4'C(O)NR3 '로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NR3R4', 옥소, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R1' 및 R2’는 각각 독립적으로 할로겐, -OH, -NR3'R4', C1-C6 알킬, 염소화 C1-C6 알킬, 하이드록실 C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), -NH(C1-C6 알킬), C3-C10 사이클로알킬, -O(C3-C10 사이클로알킬), -NH(C3-C10 사이클로알킬), 3-10원 헤테로사이클로알킬, -O(3-10원 헤테로사이클로알킬), -NH(3-10원 헤테로사이클로알킬), 6-10원 아릴, -O(6-10 아릴), -NH(6-10원 아릴), 5-10원 헤테로아릴, -O(5-10원 헤테로아릴), 또는 -NH(5-10원 헤테로아릴)이고; R3’ 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클로알킬, 6-10원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이고; j는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제21항에 있어서, 여기서 L은 -(CH2)j이고, -(CH2)j-의 1, 2, 3 또는 4개의 메틸렌은 -NH-, -NCH3-, -NCH2CH3-, -O-, -C(CH3)2-, -CHF-, -CHCF3-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)-, -NCH3C(O)-, 비닐리덴, 에티닐렌, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실리덴, 옥시라닐렌, 옥세타닐렌, 옥솔라닐렌, 옥사닐렌, 아즈리디닐렌, 아제티디닐렌, 아자사이클로펜틸렌, 피페리디닐리덴, 피페라지닐리덴, 모르폴리닐리덴, 퍼호모폴리닐리덴, 페닐렌, 피롤리덴, 티에닐리덴, 푸라닐리덴, 이미다졸릴리덴, 피라졸릴리덴, 트리아졸릴리덴, 테트라졸릴리덴, 옥사졸릴리덴, 이속사졸릴리덴, 티아졸릴리덴, 이소티아졸릴리덴, 피리딜리덴, 피리미디닐리덴, 피리다진일리덴, 피라지닐리덴,
    Figure pct02181
    ,
    Figure pct02182
    ,
    Figure pct02183
    ,
    Figure pct02184
    ,
    Figure pct02185
    ,
    Figure pct02186
    ,
    Figure pct02187
    ,
    Figure pct02188
    ,
    Figure pct02189
    ,
    Figure pct02190
    ,
    Figure pct02191
    ,
    Figure pct02192
    ,
    Figure pct02193
    또는
    Figure pct02194
    로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고; 상기 기는 할로겐, 옥소, -NR3 'R4', -OR3 ', 또는 C1-C4 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 상기 알킬은 할로겐, -OH 또는 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, R3’ 및 R4’는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-C4 알킬이고, j는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제21항에 있어서, 여기서 L은 -(CH2)j-이고, -(CH2)j-의 1, 2 또는 3개의 메틸렌은 -O-, -NH-, -NCH3-, -NCH2CH3-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NCH3C(O)-, -C(O)NCH3-, 아즈리디닐렌, 아제티디닐렌, 아자사이클로펜틸렌, 피페리디닐리덴, 피페라지닐리덴,
    Figure pct02195
    ,
    Figure pct02196
    ,
    Figure pct02197
    ,
    Figure pct02198
    ,
    Figure pct02199
    ,
    Figure pct02200
    또는
    Figure pct02201
    로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 치환되고, j는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제21항에 있어서, 여기서 L은 -(CH2)j-1-C(O)-이고, -(CH2)j-1-C(O)-에서의 상기 메틸렌은 제26항에 정의된 바와 같고, 선택적으로 하나 이상의 기에 의해 치환되고, j는 제26항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제21항에 있어서, 여기서 L은
    Figure pct02202
    Figure pct02203

    Figure pct02204
    Figure pct02205

    Figure pct02206
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    또는
    Figure pct02880
    인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제21항에 있어서, 여기서 L은 LA이고,
    Figure pct02881

    LA
    여기서, LA에서,
    고리 D는 존재하지 않거나 C3-C12 사이클로알킬렌 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌이고, 상기 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로겐, 옥소, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    고리 B는 존재하지 않거나 C3-C12 사이클로알킬렌 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌이고, 상기 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로겐, 옥소, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    고리 C는 존재하지 않고, C3-C12 사이클로알킬렌 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-12원 헤테로사이클로알킬렌이고, 상기 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌은 할로겐, 옥소, 시아노, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    X''''는 결합, -NH-, -NCH3-, -O-, -C(CH3)2-, -S-, -C=C-, -C≡C-, -CHF-, -CHCF3-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)- 또는 -NCH3C(O)-이고;
    L3은 -(CH2)k이고, L3에서 1개 또는 2개의 메틸렌은 -O-, -NH-, -N(C1-C6 알킬)-, -N(C1-C6 할로알킬)-, -N(하이드록시 C1-C6 알킬)- 또는 -N(C3-C8 사이클로알킬)로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, k는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제21항에 있어서, 여기서 L은 LA이고,
    Figure pct02882

    LA
    여기서, LA에서,
    고리 D 및 고리 B는 존재하지 않고, 고리 C는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 4-7원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌, 또는 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7-11원 스피로헤테로사이클로알킬렌이고; X''''는 -C(O)-이고; L3는 -(CH2)k이고, L3에서 하나의 메틸렌은 -O-, -NH-, -NCH3- 또는 -NCH2CH3-으로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되고; k는 2, 3 또는 4인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제21항에 있어서, 여기서 L은
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    또는
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    인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항에 있어서, 여기서 상기 화학식 I의 화합물은
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    또는
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    인, 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. IRAK4 매개 질환 또는 병태 또는 TLR(TLR3R 제외), IL-1α 또는 IL-1β 수용체 패밀리 매개 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에 있어서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  32. 암, 신경변성질환, 바이러스질환, 자가면역질환, 염증질환, 유전질환, 호르몬관련질환, 대사질환, 장기이식관련질환, 면역결핍질환, 파괴성골질환, 증식성질환, 전염병, 세포사멸관련질환, 트롬빈 유발 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화와 관련된 병리학적 면역 상태, 심혈관 질환 또는 CNS 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에 있어서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  33. 뇌암, 신장암, 간암, 부신암, 방광암, 유방암, 위암, 난소암, 대장암, 직장암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 질암, 자궁경부암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 피부암, 골암, 갑상선암, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장관암, 목 또는 두부 종양, 표피 과형성, 소 피부 이끼, 전립선 비대, 선종, 선암, 각화극세포종, 표피양 암, 대세포 암종, 비소세포 폐암, 림프종, 호지킨 및 비호지킨, 유방암, 여포암, 미분화 종양, 유두종양, 정상피종, 흑색종, ABC DLBCL, 호지킨 림프종, 원발성 피부 T 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 흡연 무통성 다발성 골수종, 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종 DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 CLL, 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B 세포 전 림프구성 백혈병, 림프질 림프종, Waldenstroms의 거대 글로불린 혈증 WM, 비장 변연부 림프종, 다발성 골수종 또는 형질세포종 또는 혈관내 거대 B 세포 림프종, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 간질, 당뇨병 치료, 대사성 증후군, 비만, 장기이식 또는 이식편대숙주병으로 인한 신경퇴행성 질환, 눈 알레르기, 결막염, 안구건조증 또는 춘계 결막염과 같은 안질환, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환; 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 다발연골염, 경피증, 피부근염, 다발성근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군과 같은 자가면역 혈액 질환, 특발성 구내염 설사, 자가면역염증성 장질환, 장증후군, 복강질환, 근골막염, 폐유리질막질환, 신증, 사구체질환, 알코올성간질환, 다발성경화증, 내분비성안병증, 그레이브스병, 육종증, 안구건조증, 춘계결막 각막염, 간질성폐섬유증, 소이끼관절염, 전신소아특발성관절염, 신염, 혈관염, 간질성방광염, 게실염, 사구체신염, 만성육아종증, 자궁내막증, 렙토스피라증신병증, 녹내장, 망막질환, 노화, 두통, 통증, 복합부위통증증후군, 심장 비대, 근육 위축, 이화작용, 비만, 느린 태아 성장, 고콜레스테롤혈증, 심장병, 만성 심부전, 중피종, 무염성 외배엽 형성이상, 베체트병, 색소성 요실금, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기열 증후군, 천식, 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구 증가증, 알레르기 반응, 전신 알레르기 반응, 부비동염, 눈 알레르기, 실리카 유발 질환, COPD, 폐 질환, 낭포성 섬유증, 산으로 인한 폐손상, 폐고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증을 동반한 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 충수돌기염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 세기관지염, 기관지염, 활액낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식 거부, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘 염증, 피부염, 피부근염, 다발성근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 장염, 상부 발목 염증, 부고환염, 근막염, 섬유조직 염증, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 간염, 화농성 땀샘 염증, 면역글로불린 A 신증, 간질성 폐질환, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신염, 간 섬유증, 신장 섬유증, 알코올성 지방간, 비알코올성 지방간, 심장 섬유증, 건선, 크론병, 염증성 장질환, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 볼거리, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 국소폐렴, 폐렴, 다발성근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 관절 염증, 건염, 편도선염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 맥관염, 외음염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 부종양 천포창, 후천성 수포성 표피 이완, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 소 피부 이끼, 소 피부 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 크리오피린 관련 주기 증후군 또는 골관절염 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에 있어서, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 상기 입체이성질체, 상기 거울상이성질체, 상기 부분입체이성질체, 상기 중수소산염, 상기 수화물, 상기 용매화물, 상기 전구약물 및/또는 상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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