TWI591067B - 吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶 - Google Patents

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Description

吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶
本發明係關於吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶、包含此類化合物之醫藥組合物及其作為藥劑之用途。更特定而言，本發明提供6-苯基-1H-吡唑并吡啶衍生物及6-苯基-1H-吡唑并嘧啶衍生物，其為傑納斯激酶(Janus Kinase，JAK)抑制劑且可用於治療過敏性及呼吸病症，尤其慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病(COPD)為美國第四大死亡原因，且特徵為使用支氣管擴張劑不完全可逆之氣流堵塞。氣流限制通常為進展性的且與肺對有害粒子或氣體，主要為香菸煙霧之異常發炎反應相關。症狀通常與呼吸相關(例如慢性咳嗽、勞力性呼吸困難、咳痰及喘息)。患者經歷穿插有發炎惡化之穩定疾病期，導致肺功能急劇減退且常常住院。
當前治療準則建議支氣管擴張劑作為COPD藥物治療之主體。然而，廣泛使用消炎之吸入性皮質類固醇(ICS)及支氣管擴張劑/吸入性皮質類固醇組合產品。儘管吸入性皮質類固醇在短期肺功能改善及惡化頻率上提供一些益處，但其不解決皮質類固醇難治性發炎，皮質類固醇難治性發炎為此疾病之特徵且認為其在疾病進展中起重要作用。醫學上明確需要COPD之消炎療法，其將解決疾病之慢性發炎組分且最終減輕症狀、降低惡化頻率且改善惡化嚴重程度。
受體相關酪胺酸激酶之傑納斯激酶(JAK)家族JAK 1、JAK 2、JAK 3及酪胺酸激酶2(TYK2)參與與多種發炎細胞因子相關之信號轉導。JAK激酶可充當雜二聚體或同二聚體，使調節發炎基因轉錄之STAT轉錄因子磷酸化。諸如CP-690550之口服JAK 1/JAK 3抑制劑已在諸如類風濕性關節炎及牛皮癬之發炎疾病中展示給人深刻印象之消炎活性。
認為許多JAK依賴性細胞因子在涉及多種發炎細胞(諸如T淋巴細胞、嗜中性白血球、巨噬細胞及肺上皮細胞)互相作用之COPD病理中起關鍵作用。舉例而言，JAK 1/JAK 3雜二聚體在T淋巴細胞存活及活化中起關鍵作用，而認為JAK 2對於調節嗜中性白血球活化及細胞凋亡而言為關鍵的。JAK 1及JAK 2在巨噬細胞中IL-13介導之發炎信號傳導中起重要作用，認為此信號傳導將急性發炎事件與慢性進展性疾病相關聯。重要地，JAK 1、JAK 2及TYK 2亦在IFNγ介導之信號傳導中起重要作用，IFNγ為一種與在COPD中觀測到之慢性發炎相關之細胞因子，其調節T細胞、上皮細胞及巨噬細胞之活性，同時不受皮質類固醇調節。
COPD患者之肺中細菌之巨噬細胞吞噬作用削弱，可能部分歸因於局部IFNγ含量高。使用分離之患者細胞的活體外研究已展示JAK抑制劑在IFNγ存在下增加吞噬速率。因此，如同發揮直接消炎作用一樣，JAK抑制劑亦可增加肺維持無菌環境之能力。
因此，JAK抑制劑可用於治療一系列發炎疾病，包括肺部疾病，諸如COPD、哮喘及肺部血管疾病。在傑納斯激酶範圍上具有廣泛抑制活性之化合物尤其可具有有效消炎作用。然而，此類選擇性型態亦可引起全身循環之化合物的不良副作用，尤其與JAK 2抑制相關之貧血及嗜中性白細胞減少症。為治療肺部疾病，因此提供可藉由吸入來投與且在肺中局部抑制傑納斯激酶而不具有顯著全身性暴露之JAK抑 制劑為尤其有利的。
因此，需要提供作為具有適當代謝穩定性及藥物動力學特性之有效選擇性傑納斯激酶抑制劑的新JAK抑制劑，尤其為可藉由吸入來投與且在肺組織中具有活性，同時具有較差之全身滲透或高全身不穩定性的化合物。
本發明提供作為有效及選擇性傑納斯激酶抑制劑之吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶，其包括具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中A及A'獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R及R0獨立地選自由以下各基組成之群：H、C1-C6烷基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)及-(CH2)n-W，其中W為C3-C8環烷基、苯基、萘基、含有1-3個N、S及/或O原子之5或6員雜芳基或雜環基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'及SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基或C3-C8環烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、苯基、雜芳基或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-CONR'R"、NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-(CH2) n -SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基、C3- C8環烷基、苯基、胺基、羥基烷基胺基、雜環基或-(CH2)n-W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基或含有1-3個N、S及/或O原子之5或6員雜芳基；或，R及R0連同其鍵結之N原子一起形成可未經取代或經以下各基取代之單環或雙環雜環：(a)鹵基、羥基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳氧基、胺基、胺基醯基、C1-C6烷基胺基醯基、芳基烷基胺基醯基、二(C1-C6烷基)胺基醯基、-SO2-R'、-SO2-NR"-(CH2)n-W、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，或(b)-(CH2)n-W，其中W為C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N原子之5或6員雜芳基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為烷基或環烷基；其中該苯基、芳基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羥基；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；X為一鍵、-CO-、-CONH-、-SO2-、-SONH-或-(CH2) m -；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代；其限制條件為當X為-CO-或-SO2- 時，R3不為H；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-；R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥 基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代； R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
本發明亦提供一種具有以下結構之式(Ia)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：A、A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1- 4個各獨立地選自R5之取代基取代；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-；R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥 基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代； R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基； R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基； R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
本發明進一步提供具有以下結構之式(Ib)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基； R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代； R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代； Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-； R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8； R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、-OR6、-NR7R8、- SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代；R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。在另一個實施例中，本發明提供如下式Ib化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6烷基。
本發明亦提供具有以下結構之式(Ic)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-；R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況 經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代；R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯 基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基； R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。在某些實施例中，本發明提供如下式Ic化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6烷基。
本發明另外提供具有以下結構之式(Id)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：A及A'獨立地為C或N，其中C可未經取代或經C1-C6烷基取代；R及R0獨立地選自由以下各基組成之群：H、C1-C6烷基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)及-(CH2) n -W，其中W為C3-C8環烷基、苯基、萘基、含有1-3個N、S及/或O原子之5或6員雜芳基或雜環基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'及SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基或C3-C8環烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、苯基、雜芳基或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-CONR'R"、NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-(CH2) n -SO2-R'、 -NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、羥基烷基胺基、雜環基或-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基或含有1-3個N、S及/或O原子之5或6員雜芳基； 或，R及R0連同其鍵結之N原子一起形成可未經取代或經以下各基取代之單環或雙環雜環：(a)鹵基、羥基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳氧基、胺基、胺基醯基、C1-C6烷基胺基醯基、芳基烷基胺基醯基、二(C1-C6烷基)胺基醯基、-SO2-R'、-SO2-NR"-(CH2) n -W、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，或(b)-(CH2) n -W，其中W為C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N原子之5或6員雜芳基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為烷基或環烷基；其中該苯基、芳基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羥基； R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；且n為0、1、2或3。
本發明另外提供具有以下結構之式(Ie)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：A、A'、A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。在某些實施例中，本發明提供一種具有以下結構之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個 氟原子取代；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
亦提供具有以下結構之式(Ig)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷 基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且n為0、1、2或3。在某些實施例中，本發明提供如下式Ig化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6烷基。
本發明亦提供具有以下結構之式(Ih)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：A及A'獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R及R0獨立地選自由以下各基組成之群：H、C1-C6烷基、羥基(C1-C6烷基)、苯基(C1-C6烷基)及-(CH2)n-W，其中W為C3-C8環烷基、苯基、萘基、含有1-3個N、S及/或O原子之5或6員雜芳基或雜環基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'及SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基或C3-C8環烷基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、苯基、雜芳基或雜環基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、- CONR'R"、NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-(CH2) n -SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、羥基烷基胺基、雜環基或-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基或含有1-3個N、S及/或O原子之5或6員雜芳基；或，R及R0連同其鍵結之N原子一起形成可未經取代或經以下各基取代之單環或雙環雜環：(a)鹵基、羥基、雜芳基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、芳基(C1-C6烷氧基)、芳氧基、胺基、胺基醯基、C1-C6烷基胺基醯基、芳基烷基胺基醯基、二(C1-C6烷基)胺基醯基、-SO2-R'、-SO2-NR"-(CH2)n-W、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，或(b)-(CH2) n -W，其中W為C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N原子之5或6員雜芳基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為烷基或環烷基；其中該苯基、芳基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或羥基；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯 基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代；其限制條件為當X為-CO-或-SO2-時，R3不為H；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-；R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之 氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代； R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。在某些實施例中，本發明提供如下式Ih化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6烷基。
本發明亦提供具有以下結構之式(Ii)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物，其中：R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯 基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-；R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、氰基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之 氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、氰基、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代；R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基； R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
在某些實施例中，本發明提供如下式Ig化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6烷基。
在特定實施例中，本發明提供選自由以下各物組成之群的化合物：4-({2-[乙基(乙基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(乙基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[(乙基磺醯基)(甲基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-{[2-(4-羥基苯基)乙基]胺基}-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[(環戊基甲基)胺基]-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[(乙基磺醯基)(甲基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[(環戊基甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-[(2-{4-[(苯基磺醯基)胺基]-苯基}乙基)-胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羥基乙基)(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(苯基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羥基乙基)(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(3-羥基苯基)磺 醯基](甲基)-胺基}苯甲基)胺基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-羥基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-5-羥基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-環丙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-{[(1R)-1-{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯基}乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-{[(1S)-1-{2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯基}乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[甲基(苯基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-5-羥基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({3-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；N-乙基-4-[({3-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-環丙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({4-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-環丙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯 胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-2-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((1,3,3-三甲基脲基)苯甲基)-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2，2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((2-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基)苯甲基)醯胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-(甲基)胺基}苯甲基)胺基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-{[2-(胺磺醯基甲基)苯甲基]-胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]磺醯基}胺基)苯甲基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[3-(嗎啉-4-基)丙基]磺醯基}胺基)苯甲基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({5-甲基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}苯甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}苯甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({5-氯-2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(胺磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)(甲基)-胺基苯甲基)胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯 胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-{6-[(2-羥基乙基)胺基]吡啶-3-基}-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-氟吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({3-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基乙基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基甲基磺醯胺基)-5-氟苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((5-氯-2-(N-乙基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯甲基)-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-(((5-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-甲基吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-甲基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)-胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯 胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-N-(6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-(((3-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(胺磺醯基)胺基)-苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺； 4-[4-(7,8-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-[4-(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-{4-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸鹽；1-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基氮雜環丁-3-醇甲酸鹽；2-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺甲酸鹽；N-苯甲基-2-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺甲酸鹽；4-{4-[7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}-3-乙基苯酚甲酸鹽；4-[4-(5-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸鹽；4-氯-3-({1-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苯甲腈甲酸鹽；3-乙基-4-[4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-[4-(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸鹽；N-{2-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}甲烷磺醯胺甲酸鹽； 4-(4-{[2-(聯苯-4-基)乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-乙基苯酚甲酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；1-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基吡咯啶-3-磺醯胺(外消旋)；N-[2-({[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺二乙胺鹽；3-乙基-4-[4-(4-甲氧基哌啶-l-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚二乙胺鹽；N-[2-({[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基][6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](2-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}乙基)胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[4-氯-2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-3-氟苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-苯基]-N-甲基乙烷磺醯胺鹽酸鹽； N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}-甲基)苯基]乙烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-丙基甲烷磺醯胺；N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}-甲基)苯基]甲烷磺醯胺；N-丁基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}-甲基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基][2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基][2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)-胺基}甲基)-4-甲基苯基]甲烷磺醯胺；N-[2-({乙基[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](丙基)胺基}-甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)胺基}甲基)苯基]甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)胺基}-甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-(2-羥基乙基)甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺； N-(2-{[{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}(甲基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；4-{4-[(2-環丙基乙基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；2-氟-4-{4-[(2-甲基丙基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-5-(2,2,2-三氟-乙基)苯酚；4-[4-(丁基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}甲基)-苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-(2-(((6-(2-乙基-4-羥基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)-苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-{[2-(甲基硫基)乙基]-胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚； N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；4-(5-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲醯胺；N-(2-{[(6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-{5-[1-(吡咯啶-1-基乙醯基)哌啶-4-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)甲基]-4-羥基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({3-(5-乙醯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)甲基]-4-羥基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺； N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲醯胺；及4-(3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-((3-羥基-2-甲基丙基)-胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚。
本發明之較佳實施例包括：4-({2-[(乙基磺醯基)(甲基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(乙基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-甲基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-氟苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({5-氯-2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；及6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基) 胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之更佳實施例包括4-({2-[(乙基磺醯基)-(甲基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[乙基(乙基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺、6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-氟苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所闡述之任何吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明亦提供一種治療需要此治療之個體之指示JAK抑制劑所針對之疾病或病狀的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所闡述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
本發明進一步提供一種治療選自以下之疾病或病狀之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所闡述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物：過敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻發炎、所有類型哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞、肺氣腫、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫症候群、由其他藥物療法所致 之氣管過度反應性惡化、肺部血管疾病、肺動脈高血壓、急性肺損傷、支氣管擴張、竇炎、過敏性結膜炎、特發性肺部纖維化或異位性皮膚炎。
本發明亦提供一種治療慢性阻塞性肺病之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所闡述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
本發明亦提供一種治療選自以下之疾病或病狀之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所闡述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物：發炎、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺結節病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心肌再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、自體免疫疾病、骨質疏鬆、多發性硬化症、子宮內膜異位、經期痙攣、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎及曬傷。
指示JAK抑制劑所針對之疾病或病狀較佳為過敏性或呼吸病狀，諸如過敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻發炎、所有類型哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞、肺氣腫、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫症候群、由其他藥物療法所致之氣管過度反應性惡化、肺部血管疾病(包括肺動脈高血壓)、急性肺損傷、支氣管擴張、竇炎、過敏性結膜炎、特 發性肺部纖維化或異位性皮膚炎，尤其哮喘或慢性阻塞性肺病，最尤其慢性阻塞性肺病。
其他相關疾病及病症為發炎(包括神經發炎)、關節炎(包括類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡關節炎、骨關節炎及痛風性關節炎)、疼痛、發熱、肺結節病、矽肺病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心肌再灌注損傷)、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(包括1型及2型糖尿病)、糖尿病性神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、自體免疫疾病、骨質疏鬆、多發性硬化症、子宮內膜異位、經期痙攣、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎及曬傷。
哮喘之類型包括異位性哮喘、非異位性哮喘、過敏性哮喘、異位性支氣管IgE介導之哮喘、支氣管哮喘、特發性哮喘、真哮喘、由病理生理紊亂引起之內源性哮喘、由環境因素所引起之外源性哮喘、未知或不明原因之特發性哮喘、支氣管哮喘、肺氣腫性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏原誘發之哮喘、冷空氣誘發之哮喘、職業性哮喘、由細菌、真菌、原蟲或病毒感染引起之感染性哮喘、非過敏性哮喘、早期哮喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣管炎。
哮喘之治療包括諸如喘鳴、咳嗽、呼吸短促、胸悶、淺或快速呼吸、鼻翼煽動(鼻孔尺寸隨呼吸而增加)、收縮(在呼吸時頸部區域及肋部之間或以下向內移動)、發紺(皮膚灰色或淺藍色，在口腔周圍開始)、流鼻涕或鼻塞及頭痛之哮喘症狀及病症的緩解性治療。
本發明亦提供如上所定義之用途、方法或組合物任一者，其中式(I)-(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物與另一藥理學上活性化合物，尤其下文所列之功能上定義之類別或特定化合物之一組合使用。一般而言，組合之化合物將呈與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合之調配物一起投與。
適用於與式(I)-(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物之組合療法中，尤其治療呼吸疾病的藥劑包括：5-脂肪加氧酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑；白三烯拮抗劑(LTRA)，諸如LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1或CysLT2之拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast)；組織胺受體拮抗劑，諸如組織胺1型受體拮抗劑或組織胺2型受體拮抗劑，例如氯雷他定(loratidine)、菲索芬那定(fexofenadine)、地氯雷他定(desloratidine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、美沙吡林(methapyrilene)或西替利嗪(cetirizine)；α1-腎上腺素受體促效劑或α2-腎上腺素受體促效劑，例如苯腎上腺素(phenylephrine)、美速胺(methoxamine)、羥甲唑啉(oxymetazoline)或甲基去甲腎上腺素(methylnorephrine)；蕈毒鹼M3受體拮抗劑，例如噻托銨(tiotropium)或異丙托銨(ipratropium)；雙重蕈毒鹼M3受體拮抗劑/β2促效劑；PDE抑制劑，諸如PDE3抑制劑、PDE4抑制劑或PDE5抑制劑，例如茶鹼(theophylline)、西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；色甘酸鈉或奈多羅米鈉(sodium nedocromil)；環加氧酶(COX)抑制劑，諸如非選擇性抑制劑(例如阿司匹林(aspirin)或布洛芬(ibuprofen))或選擇性抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib)或伐地考昔(valdecoxib))；糖皮類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)、糠酸莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼龍(prednisolone)、布 地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)或倍氯米松(beclamethasone)；消炎單株抗體，例如英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、他尼珠單抗(tanezumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)或美泊利單抗(mepolizumab)；β2促效劑，例如沙美特羅(salmeterol)、沙丁胺醇(albuterol)、羥甲叔丁腎上腺素(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)或福莫特羅(formoterol)，尤其長效β2促效劑；整合素拮抗劑，例如那他珠單抗(natalizumab)；黏附分子抑制劑，諸如VLA-4拮抗劑；激肽B1或B2受體拮抗劑；免疫抑制劑，諸如IgE路徑抑制劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))或環孢靈(cyclosporine)；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，諸如MMP-9或MMP-12之抑制劑；速激肽NK1、NK2或NK3受體拮抗劑；蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶、凝乳酶或組織蛋白酶G之抑制劑；腺苷A2a受體促效劑；腺苷A2b受體拮抗劑；尿激酶抑制劑；多巴胺受體促效劑(例如羅匹尼洛(ropinirole))，尤其多巴胺D2受體促效劑(例如溴麥角環肽(bromocriptine))；NFκB路徑調節劑，諸如IKK抑制劑；細胞因子信號傳導路徑之另一調節劑，諸如JAK激酶、syk激酶、p38激酶、SPHK-1激酶、ρ激酶、EGF-R或MK-2之抑制劑；黏液溶解劑、黏液促動劑或抗咳嗽藥劑；抗生素；抗病毒劑；疫苗；趨化因子；上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；核苷酸受體促效劑，諸如P2Y2促效劑；血栓素抑制劑；菸酸；5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑，例如齊留通(Zileuton)；黏著因子，諸如VLAM、ICAM或ELAM；CRTH2受體(DP2)拮抗劑；前列腺素D2受體(DP1)拮抗劑；造血前列腺素D2合成酶(HPGDS)抑制劑；干擾素-β；可溶性人類TNF受體，例如依那西普(Etanercept)；HDAC抑制劑；磷酸肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制劑；磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制劑；CXCR-1或CXCR-2受體拮抗劑；IRAK-4抑制劑；以及TLR-4或TLR-9抑制劑，包 括特定命名化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等特定命名化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
除可用於人類治療以外，式(I)-(ii)化合物亦可用於伴侶動物、野外動物及農場動物之獸醫學治療。
除非本文中另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語將具有一般技術者通常瞭解之含義。
短語「治療有效」意欲限定化合物或醫藥組合物之量或在組合療法之情況下活性成分之組合量。此量或組合量將實現治療相關病狀之目標。
如本文中用以描述本發明且除非另外限定，否則術語「治療」意謂投與化合物、醫藥組合物或組合來實現預防性、緩解性、支持性、恢復性或治癒性治療。術語治療涵蓋個體之相關病狀或疾病的任何客觀或主觀改善。
如本文中用以描述本發明之術語「預防性治療」意謂化合物、醫藥組合物或組合投與個體以抑制或終止相關病狀在個體中，尤其在明顯易患該相關病狀之個體或群體成員中出現。
如本文中用以描述本發明之術語「緩解性治療」意謂化合物、醫藥組合物或組合投與個體以補救病狀之徵象及/或症狀，不一定需要改變相關病狀之進展或根本病因。
如本文中用以描述本發明之術語「支持性治療」意謂化合物、醫藥組合物或組合作為療法方案之一部分投與個體，但此類療法不限於化合物、醫藥組合物或組合之投與。除非另外明確地陳述，否則支持性治療可包含預防性、緩解性、恢復性或治癒性治療，尤其當化合 物或醫藥組合物與支持性療法之另一組分組合時。
如本文中用以描述本發明之術語「恢復性治療」意謂化合物、醫藥組合物或組合投與個體以改變病狀之根本進展或病因。非限制性實例包括肺病之一秒用力呼氣量(FEV 1)增加、肺功能隨時間減退之速率降低、抑制進展性神經破壞、減少與疾病或病症關聯及相關之生物標記物、減少復發、改善生活品質、減少在急性惡化事件及其類似事件期間花費在醫院之時間。
如本文中用以描述本發明之術語「治癒性治療」意謂化合物、醫藥組合物或組合投與個體以使疾病或病症完全緩解或疾病或病症在此類治療之後不可偵測。
當用以描述功能上定義之受體配位體或酶抑制劑時術語「選擇性」意謂與相同家族中之其他受體或酶亞型相比較，對所定義之受體或酶亞型具有選擇性。舉例而言，選擇性PDE5抑制劑為一種抑制PDE5酶亞型比任何其他PDE酶亞型更有效之化合物。此類選擇性較佳至少2倍(如使用習知結合分析所量測)、更佳至少10倍、最佳至少100倍。
單獨或組合之術語「烷基」意謂式CnH2n+1之非環狀飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈。此類基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基。除非另外說明，否則烷基包含1至6個碳原子。
烷基及各種其他含烴部分中之碳原子含量係藉由字首指示，該字首表示該部分中之碳原子下限個數及上限個數，亦即，字首Ci-Cj指示整數「i」至整數「j」個碳原子(包括端點在內)之部分。因此，例如，C1-C6烷基係指1至6個碳原子(包括端點在內)之烷基。
如本文所使用，術語「羥基」意謂OH基團。
Het3為飽和或部分飽和(亦即非芳族)雜環且可經由環氮原子(當雜 環附接至碳原子時)或環碳原子(在所有情況下)附接。同樣，經取代時，取代基可位於環氮原子(若取代基經由碳原子連接)或環碳原子(在所有情況下)上。特定實例包括環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基及二氮呯基。
Het3可完全飽和或部分不飽和，亦即可具有一或多個不飽和度，但不可為完全芳族。
Het1為芳族雜環且可經由環碳原子(在所有情況下)或具有適當價數之環氮原子(當雜環附接於碳原子時)附接。同樣，經取代時，取代基可位於環碳原子(在所有情況下)或具有適當價數之環氮原子(若取代基經由碳原子接合)上。特定實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
Het2為芳族雜環且可經由環碳原子(在所有情況下)或具有適當價數之環氮原子(當雜環附接於碳原子時)附接。同樣，經取代時，取代基可位於環碳原子(在所有情況下)或具有適當價數之環氮原子(若取代基經由碳原子接合)上。Het2為芳族且因此必需為稠合雙環。特定實例包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、 酞嗪基、1,6-啶基、1,7-啶基、1,8-啶基、1,5-啶基、2,6-啶基、2,7-啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基及嘧啶并[4,5-d]嘧啶。
術語「環烷基」意謂式CnH2n-1之單環飽和烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。除非另外說明，否則環烷基包含3至8個碳原子。
術語「側氧基」意謂雙鍵鍵結之氧。術語「烷氧基」意謂包含黏結於氧原子之烷基之基團，諸如甲氧基。此類基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。術語「鹵基」意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
如本文所使用，在提及式(I)-(Ii)化合物與一或多種其他治療劑組合時術語「共同投與(co-administration)」、「共同投與(co-administered)」及「與……組合」包括以下：˙當此類組分一起調配成單一劑型時，式(I)-(Ii)化合物與另一治療劑之此類組合同時投與需要治療之患者，單一劑型在實質上相同時間釋放該等組分至該患者，˙當此類組分彼此分開調配成分開的劑型時，式(I)-(Ii)化合物與另一治療劑之此類組合實質上同時投與需要治療之患者，分開的劑型在實質上相同時間由該患者獲取，因此該等組分在實質上相同時間釋放至該患者，˙當此類組分彼此分開調配成分開的劑型時，式(I)-(Ii)化合物與另一治療劑之此類組合依序投與需要治療之患者，分開的劑型由該患者連續獲取，每次投與之間具有顯著時間間隔，因此該等組分在實質上不同時間釋放至該患者；以及 ˙當此類組分一起調配成單一劑型時，式(I)-(Ii)化合物與另一治療劑之此類組合依序投與需要治療之患者，單一劑型以控制方式釋放該等組分至該患者， 術語『賦形劑』在本文中用以描述除式(I)-(Ii)化合物外之任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。術語「賦形劑」涵蓋稀釋劑、載劑或佐劑。
一種實現本發明之方式為投與呈前藥形式之式(I)-(Ii)化合物。因此，本身幾乎不具有藥理學活性之式(I)-(Ii)化合物之某些衍生物在投與體內或身體上時可例如藉由水解分裂，尤其酯酶或肽酶促進之水解分裂，轉化為具有所需活性之式(I)-(Ii)化合物。此類衍生物稱為『前藥』。關於前藥使用之其他資訊可見於『Pro-drugs as Novel Delivery Systems』，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及『Bioreversible Carriers in Drug Design』,Pergamon Press,1987(E.B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。亦可參考Nature Reviews/Drug Discovery,2008,7,355及Current Opinion in Drug Discovery and Development,2007,10,550。
根據本發明之前藥可例如藉由例如H.Bundgaard之『Design of Prodrugs』(Elsevier,1985)中所述用熟習此項技術者已知為『前部分』的某些部分替換式(I)-(Ii)化合物中存在的適當官能基來產生。
因此，根據本發明之前藥為(a)式(I)-(Ii)化合物中羧酸之酯或醯胺衍生物；(b)式(I)-(Ii)化合物中羥基之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或醚衍生物；(c)式(I)-(Ii)化合物中胺基之醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)式(I)-(Ii)化合物中硫醇基之硫酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯或硫醚衍生物；或(e)式(I)-(Ii)化合物中羰基之肟或亞胺衍生物。
根據本發明之前藥之一些特定實例包括：(i)在式(I)-(Ii)化合物含有羧酸官能基(-COOH)的情況下，其酯，諸如其中式(I)-(Ii)化合物之羧酸官能基之氫經C1-C8烷基((例如乙基)或(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-(例如tBuC(=O)OCH2-)置換的化合物；(ii)在式(I)-(Ii)化合物含有醇官能基(-OH)的情況下，其酯，諸如其中式(I)-(Ii)化合物之醇官能基之氫經-CO(C1-C8烷基)(例如甲基羰基)置換的化合物或醇經胺基酸酯化；(iii)在式(I)-(Ii)化合物含有醇官能基(-OH)的情況下，其酯，諸如其中式(I)-(Ii)化合物之醇官能基之氫經(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-或-CH2OP(=O)(OH)2置換的化合物；(iv)在式(I)-(Ii)化合物含有醇官能基(-OH)的情況下，其磷酸酯，諸如其中式(I)-(Ii)化合物之醇官能基之氫經-P(=O)(OH)2或-P(=O)(ONa)2或-P(=O)(O-)2Ca2+置換的化合物；(v)在式(I)-(Ii)化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情況下，其醯胺，諸如其中視具體情況，式(I)-(Ii)化合物之胺基官能基之一或兩個氫經(C1-C10)烷醯基、-COCH2NH2置換的化合物或胺基經胺基酸衍生；(vi)在式(I)-(Ii)化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情況下，其胺，例如其中視具體情況，式(I)-(Ii)化合物之胺基官能基之一或兩個氫經-CH2OP(=O)(OH)2置換的化合物。
某些式(I)-(Ii)化合物本身可充當其他式(I)-(Ii)化合物之前藥。兩種式(I)-(Ii)化合物亦可接合在一起，呈前藥形式。在某些情況下，式(I)-(Ii)化合物之前藥可藉由內部鍵聯式(I)-(Ii)化合物中之兩個官能基，例如藉由形成內酯而產生。
以下提及式(I)-(Ii)化合物包括化合物本身及其前藥。本發明包括 此類式(I)-(Ii)化合物以及此類化合物之醫藥學上可接受之鹽及該等化合物及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。式(I)-(Ii)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼鹽。
適合酸加成鹽由形成無毒鹽之酸形成。實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、萘-1,5-二磺酸及羥萘甲酸鹽。
適合之鹼鹽由形成無毒鹽之鹼來形成。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
亦可形成酸與鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。關於適合鹽之評述，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)。
式(I)-(Ii)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由三種方法中之一或多種製備：(i)使式(I)-(Ii)化合物與所需酸或鹼反應；(ii)使用所需酸或鹼，自式(I)-(Ii)化合物之適合前驅體移除酸不穩定或鹼不穩定保護基，或將適合環狀前驅體(例如內酯或內醯胺) 開環；或(iii)藉由與適當酸或鹼反應或藉助於適合離子交換管柱，將式(I)-(Ii)化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。
所有三種反應通常均在溶液中進行。所得鹽可沈澱出且藉由過濾來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽之離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化範圍內變化。
式(I)-(Ii)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語『溶劑合物』在本文中用以描述包含式(I)-(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇之分子複合物。當該溶劑為水時，可採用術語『水合物』。
當前公認之有機水合物之分類系統為定義孤立點、通道或金屬-離子配位水合物之系統-參見K.R.Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids(編輯H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)。孤立點水合物為其中水分子藉由插入有機分子而彼此分離，不直接接觸之水合物。在通道水合物中，水分子處於緊挨著其他水分子之晶格通道中。在金屬-離子配位水合物中，水分子鍵結於金屬離子。
當緊密地結合溶劑或水時，複合物將具有與濕度無關之明確化學計量。然而，當微弱地結合溶劑或水時，如在通道溶劑合物及吸濕化合物中，水/溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在此類情況下，將以非化學計量為標準。
本發明之範圍內亦包括多組分複合物(除鹽及溶劑合物外)，其中藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量之量存在。此類型複合物包括晶籠化合物(藥物-主體夾雜複合物)及共結晶體。後者通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子成分的結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共結晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將該等組分實體研磨在一起來製備。參考 Chem.Commun.,17,1889-1896,O.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)。關於多組分複合物之一般評述，參見J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288,Haleblian(1975)。
本發明之化合物可以自完全非晶形至完全結晶之範圍內的連續固態形式存在。術語『非晶形』係指其中材料在分子層面上缺乏長程規則性且可視溫度而展現固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常不產生獨特X射線繞射圖案，且雖然展現固體特性，但更正式地描述為液體。在加熱時，發生固體至液體特性之改變，特徵為狀態之改變，通常為二級(『玻璃轉移』)。術語『結晶』係指其中材料在分子層面上具有規則排序之內部結構且產生具有明確峰之獨特X射線繞射圖案的固相。此類材料在充分加熱時亦將展現液體之特性，但自固體至液體之變化的特徵在於相變，通常為一級(『熔點』)。
式(I)-(Ii)化合物在經受適合條件時亦可以介晶態(介相或液晶)形式存在。介晶態為介於真正結晶狀態與真正液態(熔體或溶液)之間的中間態。因溫度變化而出現之介晶現象描述為『熱致性』的，而因添加第二組分(諸如水或另一種溶劑)而產生之介晶現象描述為『溶致性』的。能夠形成溶致性介相之化合物描述為『兩性』的，且由具有離子極性頭基(諸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非離子極性頭基(諸如-N-N+(CH3)3)之分子組成。關於更多資訊，參見Crystals and the Polarizing Microscope,N.H.Hartshorne及A.Stuart，第4版(Edward Arnold,1970)。
下文中所有提及式(I)-(Ii)化合物包括提及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、多組分複合物及液晶以及其醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物、多組分複合物及液晶。
式(I)-(Ii)化合物可展現多形現象及/或一或多種異構(例如光學異構、幾何異構或互變異構)。式(I)-(Ii)化合物亦可經同位素標記。此 類變化暗示式(I)-(Ii)化合物實際上藉由提及其結構特徵來定義，且因此在本發明之範疇內。
含有一或多個不對稱碳原子之式(I)-(Ii)化合物可以兩種或兩種以上立體異構體形式存在。當式(I)-(Ii)化合物含有烯基或伸烯基的情況下，幾何順式/反式(或Z/E)異構體為可能的。當結構異構體可經由低能量障壁互相轉化時，可存在互變異構現象(『互變現象』)。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基之式(I)-(Ii)化合物中可呈現為質子互變異構，或在含有芳族部分之化合物中可呈現為所謂的價互變異構。因此單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
式(I)-(Ii)化合物之醫藥學上可接受之鹽亦可含有光學活性(例如d-乳酸鹽或1-離胺酸)或外消旋(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)之相對離子。
順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術(例如層析法及分步結晶)來分離。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。或者，可使外消旋體(或外消旋前驅物)與適合之光學活性化合物(例如醇，或在式(I)-(Ii)化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為酸或鹼，諸如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析法及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方式使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。可使用層析法(通常為HPLC)，在不對稱樹脂上使用由含有0至50體積%異丙醇(通常為2%至20%)及0至5體積%烷基胺(通常為0.1%二乙胺)之烴(通常為庚烷或己烷)組成之移動相獲得呈對映異構性增濃形式之對掌性式(I)-(Ii)化合物(及其對掌性前驅物)。濃縮溶離液得到增濃之混合物。可採用使用次臨界及超臨界流 體之對掌性層析法。適用於本發明之一些實施例的對掌性層析法為此項技術中已知(參見例如Smith,Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；Chromatographic Science Series(1998),75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns)，第223-249頁及其中引用之參考文獻)。在本文中之一些相關實例中，管柱獲自Chiral Technologies,Inc,West Chester,Pennsylvania,USA(Daicel® Chemical Industries,Ltd.(Tokyo,Japan)之子公司)。
當任一種外消旋體結晶時，可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物(真實外消旋體)，其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體的一種均質晶體形式。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其中產生等莫耳量之各包含單一對映異構體之兩種晶體形式。雖然存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式可具有幾乎相同之物理特性，但其與真正外消旋體相比物理特性可不同。可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離外消旋混合物。參見例如Stereochemistry of Organic Compounds,E.L.Eliel及S.H.Wilen(Wiley,1994)。
本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之式(I)-(Ii)化合物，其中一或多個原子由具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子替換。經同位素標記之式(I)-(Ii)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由類似於隨附實例及製備中描述之方法的方法，使用經適當同位素標記之試劑替代先前採用之非標記試劑來製備。特定而言，氫原子可經氘原子置換，因為此類氘化化合物有時對代謝更具抗性。
本發明之範疇內亦包括式(I)-(Ii)化合物之活性代謝物，亦即在投與藥物後於活體內常常藉由氧化或脫烷基形成之化合物。根據本發明之代謝物之一些實例包括
(i)在式(I)-(Ii)化合物含有甲基的情況下，其羥基甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)：(ii)在式(I)-(Ii)化合物含有烷氧基的情況下，其羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)在式(I)-(Ii)化合物含有三級胺基的情況下，其二級胺基衍生物(-NRR'→-NHR或-NHR')；(iv)在式(I)-(Ii)化合物含有二級胺基的情況下，其一級衍生物(-NHR→-NH2)；(v)在式(I)-(Ii)化合物含有苯基部分的情況下，其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；以及(vi)在式(I)-(Ii)化合物含有醯胺基的情況下，其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
對於投與人類患者，式(I)-(Ii)化合物之總日劑量通常在0.01mg至500mg範圍內，當然視投與模式而定。在本發明之另一實施例中，式(I)-(Ii)化合物之總日劑量通常在0.1mg至300mg範圍內。在本發明之又一實施例中，式(I)-(Ii)化合物之總日劑量通常在1mg至30mg範圍內。總日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於體重為約65kg至70kg之普通人類個體。醫師將能容易地確定重量超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。
在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，劑量單位係由預填充膠囊、泡殼或囊袋決定，或由利用重力方式饋入之給藥室的系統決定。根據本發明之單元通常經配置以投與含有1至5000μg藥物之定量劑量或「每噴一次劑量」。總日劑量將通常在1μg至20mg之範圍內，其可以單次劑量投與，或更通常在整日中以分次劑量投與。
式(I)-(Ii)化合物可本身或呈醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物 除慣用醫藥學上無害之賦形劑及/或添加劑之外，亦含有作為活性成分之有效劑量之至少一種本發明化合物。
適合於遞送本發明之化合物的醫藥組合物及其製備方法對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
式(I)-(Ii)化合物可經口投與。經口投藥可包括吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可採用頰內或舌下投藥，藉此使得化合物直接自口腔進入血流中。適合於經口投藥之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有微粒之膠囊、液體或散劑、口含錠(包括填有之液體)、咀嚼片、多微粒及奈米微粒、凝膠、固體溶液、脂質體、膜、珠劑、噴霧及液體調配物。
液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可用作軟或硬膠囊中之填料且通常包含載劑，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由使例如自藥囊之固體復原來製備。
式(I)-(Ii)化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中所述之彼等劑型。
對錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔劑型之1重量%至80重量%，更通常佔劑型之5重量%至60重量%。除藥物之外，錠劑一般含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔1重量%至25重量%。在本發明之一個實施例中，崩解劑將佔5重量% 至20重量%劑型。黏合劑一般用於賦予錠劑調配物內聚品質。適合黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。錠劑亦可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及滑動劑(諸如二氧化矽及滑石)。在存在時，表面活性劑可佔錠劑之0.2重量%至5重量%，而滑動劑可佔錠劑之0.2重量%至1重量%。錠劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑一般佔0.25重量%至10重量%。在本發明之一個實施例中，潤滑劑佔錠劑之0.5重量%至3重量%。其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及遮味劑。
例示性錠劑含有至多約80%之藥物、約10重量%至約90重量%之黏合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。
錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或者錠劑摻合物或摻合物之一部分在製錠之前，進行濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融聚結或擠出。最終調配物可包含一或多個層，且可經塗佈或未經塗佈；其甚至可經囊封。錠劑之調配物論述於H.Lieberman及L.Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中。
用於人類或獸醫學用途之可食用經口薄膜通常為柔軟之水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具有黏膜黏著性，且通常包含式(I)-(Ii)化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。調配物之一些組分可執行一種 以上功能。成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成親水膠體，且存在量通常在0.01至99重量%之範圍內，更通常在30至80重量%之範圍內。其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤膚劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及遮味劑。根據本發明之薄膜通常藉由使塗佈在可剝離之襯底支撐物或紙上的水性薄膜蒸發乾燥來製備。此可在乾燥烘箱或烘道(通常為組合之塗佈乾燥器)中或藉由冷凍乾燥或抽真空來進行。
用於經口投藥之固體調配物可調配為立即釋放及/或緩釋。緩釋包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向及程控釋放。適用於達成本發明之目的之適合緩釋調配物描述於美國專利第6,106,864號中。其他適合之釋放技術(諸如高能分散體及滲透且塗佈之粒子)的細節可在Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用口嚼錠達成控制釋放描述於WO-A-00/35298中。
式(I)-(Ii)化合物亦可直接投與血流、肌肉或內部器官中。此類非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、關節內及皮下投藥。用於非經腸投藥之適合裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
本發明之化合物亦可局部投與皮膚或黏膜，亦即經真皮(dermally)或經皮(transdermally)。
式(I)-(Ii)化合物亦可自鼻內或藉由吸入來投與，其通常呈乾粉形式(單獨；呈混合物形式，例如呈與乳糖之乾燥摻合物形式；或呈混合組分粒子形式，例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)自乾粉吸入器投與；在使用或不使用適合推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的情況下，以氣溶膠噴霧形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學產生細霧之霧化器)或氣霧器投與； 或呈經鼻滴劑形式。對於鼻內使用而言，粉末可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。藉由吸入來遞送為投與本發明化合物之較佳途徑。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或氣霧器含有式(I)-(Ii)化合物的溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或適用於分散、溶解活性物質或延長活性物質釋放之替代劑、作為溶劑之推進劑及視情況選用之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)。
在於乾粉或懸浮液調配物中使用之前，藥品經微米尺寸化至適於藉由吸入來遞送之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當粉碎方法來達成，諸如螺旋形噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器之膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)、泡殼及濾筒可調配為含有本發明之化合物、適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能調節劑(諸如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水乳糖或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適合賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學來產生細霧之霧化器的溶液調配物可含有每次致動時1μg至20mg的本發明化合物，且致動體積可在1μL至100μL範圍內變化。典型調配物可包含式(I)-(Ii)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括丙三醇及聚乙二醇。
可將適合調味劑(諸如薄荷醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至欲用於鼻內投藥的本發明之彼等調配物中。用於鼻內投藥之調配物可使用例如PGLA來調配為立即釋放及/或緩釋調配物。 緩釋包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向及程控釋放。
式(I)-(Ii)化合物亦可直接投與眼睛或耳朵，通常以等張、pH值經調節之無菌生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑形式。
式(I)-(Ii)化合物可與可溶性大分子實體(諸如環糊精及其適合衍生物或含聚乙二醇聚合物)組合，以在使用任一以上提及之投與模式時提高其溶解性、溶解速率、口味、生物可用性及/或穩定性。舉例而言，發現藥物-環糊精複合物一般適用於多數劑型及投藥途徑。可使用夾雜複合物與非夾雜複合物。作為與藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的者為α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於國際專利公開案WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中。
因為需要投與活性化合物之組合，例如，為治療特定疾病或病狀，在本發明之範疇內，其中至少一者含有式(I)-(Ii)化合物之兩種或兩種以上醫藥組合物宜呈適合於組合物共投與之套組形式組合。因此，本發明之套組包含其中至少一者含有式(I)-(Ii)化合物之兩種或兩種以上分開的醫藥組合物，及用於分開保留該等組合物之構件，諸如容器、分瓶或分箔包裝。此類套組之一實例為熟悉之泡殼包裝，如通常用於錠劑、膠囊及類似者之包裝。此類套組尤其適合於投與不同劑型(例如經口及非經腸)，用於在不同給藥時間間隔投與分開組合物，或用於相對於彼此滴定分開組合物。為幫助順應性，套組通常包含投藥指導且可具備所謂的記憶輔助物。
本發明之化合物可藉由此項技術中已知之用於製備具有類似結構之化合物的任何方法製備。詳言之，本發明之化合物可藉由參考下文流程所述的程序製備，或藉由實例中所述之特定方法或藉由與其類似的方法製備。
熟習此項技術者將瞭解，下文流程中所闡述之實驗條件係說明 適用於實現所示轉化反應的條件，且可能必需或需要改變用於製備式(I)-(Ii)化合物的精確條件。此外應瞭解，可能必需或需要以不同於流程中所述之次序進行轉化，或修改一或多種轉化，以得到本發明之所需化合物。
另外，熟習此項技術者將瞭解，可能必需或需要在合成本發明化合物之任何階段保護一或多個敏感基團，以便防止非所要的副反應。詳言之，可能必需或需要保護胺基或羧酸基團。用於製備本發明之化合物的保護基可以習知方式使用。參見例如以下中所述之保護基：『Greene's Protective Groups in Organic Synthesis』,Theodora W Greene及Peter G M Wuts，第三版，(John Wiley and Sons,1999)，尤其第7章(「Protection for the Amino Group」)及第5章(「Protection for the Carboxyl Group」)，以引用的方式併入本文中，其亦描述用於移除此類基團之方法。
所有式(I)-(Ii)衍生物均可藉由下文呈現之通用方法中所述之程序製備或藉由其常規變型來製備。本發明亦涵蓋用於製備式(I)-(Ii)衍生物(除其中所用的任何新穎中間物之外)之此等方法的任一或多種。熟習此項技術者將瞭解，以下反應物可以熱方式或在微波照射下加熱。
根據第一種方法，式(I)化合物可由式(IX)及(VIII)化合物製備，如流程1所說明。
流程1
其中X為-CONH-；Hal為Cl、Br或碘基；M為酸或硼酸酯；PG1為第三丁基、2,4-二甲氧基苯甲基；PG2為矽烷基乙氧基甲基、四氫哌喃基；PG3為矽烷基乙氧基甲基、苯甲基或甲基。
在此流程中可必需或需要互換保護基以提供最高轉化產率。
式(X)、(IX)、(VIII)及(IV)化合物可購得或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製備合成。
式(I)-(Ii)化合物可由式(II)化合物，根據方法步驟(vi)製備，方法步驟(vi)為藉由有機酸、路易斯酸(Lewis acid)或氫化或所需每一者之依序組合所介導之脫除保護基步驟。較佳條件包含TFA及/或三溴化硼，在諸如DCM之適合有機溶劑中或無溶劑下，在室溫或高溫下及/或使用諸如10% Pd/C之適合催化劑在諸如EtOH之有機溶劑中在室溫下氫化。
在式(I)-(Ii)化合物為外消旋時，可採用對掌性分離，得到兩種對映異構體。在式(I)化合物包括含有側氧基噁唑啶之R基團時，此可與 適合有機鹼反應，實現開鏈R基團。較佳條件包含氫氧化鈉，在0℃至室溫下，18小時。
式(II)化合物可由式(III)化合物，根據方法步驟(v)製備，方法步驟(v)為在式(X)或(XI)之適合胺、適合鈀催化劑及有機鹼及適合溶劑存在下在密封管中加熱或在微波照射下的羰基化步驟。典型條件包含六羰基鉬與DBU及乙酸鈀，以熱方法進行45分鐘或在微波照射下進行10分鐘而加熱至100℃，在諸如甲胺或含88%氨之適合有機溶劑(諸如THF)的式(X)或(XI)化合物存在下。或者，一氧化碳氣體(通常在1-100大氣壓下)可用於代替羰基化步驟中之六羰基鉬。
式(III)化合物可由式(IV)及(V)化合物，根據方法步驟(iv)製備，方法步驟(iv)為使用式(IV)化合物及有機鹼在適合有機溶劑中在高溫下之N-氧化物重排步驟。較佳條件包含含三乙胺之DMF，在80-100℃之間的高溫下，18小時。
式(V)化合物可由式(VI)化合物，根據方法步驟(iii)(氧化反應)製備。較佳條件包含mCPBA，在DCM中，在0℃下，18小時。式(VI)化合物可由式(VII)化合物，根據方法步驟(ii)(親電子鹵化反應)製備。 通常，化合物(VII)具有PG2保護基，該保護基在親電子鹵化之前藉由熟習此項技術者已知之方法移除。較佳條件包含N-碘代丁二醯亞胺，在DMF中，在0℃至室溫下，18小時，接著為隨後再用PG2保護。
式(VII)化合物可由式(IX)及(VIII)化合物，根據方法步驟(i)製備，方法步驟(i)為與式(V)化合物之鈴木交叉偶合反應(Suzuki cross-coupling reaction)。鈴木交叉偶合宜在例如鈀或鎳之適合催化劑及鹼存在下實現。典型條件包含酸或酸酯、鈀催化劑與膦配位體，在有機溶劑中，在高溫下。較佳鈴木條件包含乙酸鈀與膦配位體S-Phos，及磷酸鉀，在乙醇中，在80℃下，18小時。
根據第二種方法，式(I)化合物可由式(VI)化合物製備，如流程2 所說明。
流程2
其中X為-CONH-；Hal為Cl、Br或I，PG1為第三丁基、2,4-二甲氧基苯甲基；PG2為矽烷基乙氧基甲基、四氫哌喃基；PG3為矽烷基乙氧基甲基、苯甲基或甲基。
式(XII)化合物可購得或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製備合成。式(VI)化合物描述於流程1中。
式(I)化合物可由式(XIII)化合物，根據方法步驟(vii)及(vi)製備，方法步驟(vii)及(vi)為與式(XII)化合物之親核芳族取代反應，接著為脫除保護基步驟。典型條件包含加熱至90℃，使用式(XII)化合物，在適合有機溶劑中，利用適合有機鹼，接著為如流程1中所述之脫除保護基。較佳條件包含正丁醇中DIPEA，在90℃下，18小時，或DMF中三乙胺，在80-100℃下，6小時，接著為DCM中TFA，接著為DCM中三溴化硼。或者，式(I)化合物可由式(XIII)及式(XII)化合物，使用交叉偶合反應，接著必要時脫除保護基來製備。典型條件包含適合金屬催化劑，在無機鹼存在下，利用有機配位體。較佳條件包含Pd2(dba)3與BINAP及碳酸銫，在甲苯中，在以熱方法或在微波照射下 達成之80-140℃之高溫下。
式(XIII)化合物可由式(XIV)化合物，根據方法步驟(iii)及(viii)(氧化反應)，接著為N-氧化物重排-鹵化反應來製備。典型條件包含如流程1方法步驟(iii)中所述之氧化，接著為在適合有機溶劑中在0-10℃之溫度下將N-氧化物與親電子鹵化試劑一起攪拌。較佳條件包含DCM中mCPBA，接著為DCM中POCl3或乙二醯氯。式(XIV)化合物可由式(VI)及(X)或(XI)化合物，根據如流程1中所述之方法步驟(v)製備。
根據第三種方法，式(I)化合物可由式(III)化合物製備，如流程3所說明。
流程3
其中X為-CONH-；Hal為Cl、Br或I；PG1為第三丁基、2,4-二甲氧基苯甲基；PG2為矽烷基乙氧基甲基、四氫哌喃基；PG3為矽烷基乙氧基甲基、苯甲基或甲基。
式(XI)及(XI)化合物可購得或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製備合成。式(III)化合物描述於流程1中。式(I)化合物可由式(II)化合物，根據如流程1中所述之方法步驟(vi)製備。式(II)化合物 可由式(XV)化合物，根據方法步驟(ix)製備，方法步驟(ix)為與式(X)或(XI)化合物，在經由混合酸酐活化羧酸下或使用適合鹼(諸如DIPEA)及適合偶合劑(諸如HATU、BOP)的醯胺鍵形成反應。較佳條件包含氯甲酸異丁酯，在THF中，利用NMM，或BOP或HATU，在DMF中，利用DIPEA為鹼。
在流程3中，方法步驟(vi)可在方法步驟(ix)前進行，獲得式(I)化合物。
式(XV)化合物可由式(III)化合物，根據如流程1中所述之方法步驟(v)，但在不存在式(X)及(XI)化合物下，在溶劑(諸如甲醇)中，必要時添加水來製備。
根據第四種方法，式(I)化合物可由式(XX)及(XIV)化合物製備，如流程4所說明。
流程4
其中X為-CONH-；Hal為Cl、Br或I；PG1為第三丁基、2,4-二甲氧基苯甲基；PG2為矽烷基乙氧基甲基、四氫哌喃基；PG3為矽烷基乙氧基甲基、苯甲基或甲基；PG4為羧基苯甲基。
式(XVII)、(X)及(XI)化合物可購得或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製備合成。式(XIV)化合物描述於流程2中。式(XXI)化合物描述於流程5中。式(I)化合物可由式(XVI)化合物，根據如流程1中所述之方法步驟(vi)製備。
式(XVI)化合物可由式(XVII)及(XVIII)化合物，根據方法步驟(ix)(磺醯胺形成步驟)製備。較佳條件包含使式(XVII)化合物與式(XVIII)化合物在適合有機溶劑(諸如THF)中在0℃至室溫下反應18小時。或者，可添加諸如氫化鈉之鹼以促進反應。式(XVIII)化合物可由式(XIX)化合物，根據方法步驟(vi)(如流程1中所述之脫除保護基反應)製備。較佳條件包含鈀/碳，在乙醇中，在室溫下，在30psi下氫化，1小時。
式(XIX)化合物可由式(XIV)化合物，根據方法步驟(iii)及(iv)(氧化式(XIV)化合物)，接著如流程1中所述，與式(XX)化合物進行重排步驟來製備。
根據第五種方法，式(IV)化合物可由式(XXIV)化合物製備，如流程5所說明。
流程5
式(XXIV)、(XVII)及(XXVI)化合物可購得或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製備合成。式(IV)化合物可由式(XXI)化合物，根據方法步驟(xv)製備，方法步驟(xv)為在無機鹼存在下形成胺基甲酸酯活化基團之反應。較佳條件包含碳酸鈉，在DCM中，利用4-硝基苯基氯甲酸酯。
式(XXI)化合物可由式(XXII)化合物，根據方法步驟(xiv)製備，方法步驟(xiv)為在金屬催化劑及無機氫供體存在下或在氫氣氛圍下之還原步驟。較佳條件包含NiCl2.6H2O與硼氫化鈉及二碳酸二第三丁酯，在甲醇中，接著為4M HCl之二噁烷溶液或乙酸中10%鈀/碳或甲醇氨溶液中阮尼鎳(Raney Nickel)，在40psi氫氣氛圍下，在室溫下，18小時。
式(XXII)化合物可由式(XXV)化合物，根據方法步驟(xiii)製備，方法步驟(xiii)為在四級銨鹽存在下與式(XXVI)化合物之烷基化反應。較佳條件包含氯化苯甲基三乙基銨及40%氫氧化鈉水溶液，在THF中，利用式(XXVI)化合物。式(XXII)化合物亦可由式(XXIII)化合物，根據方法步驟(xii)(在無機鹼存在下之烷基化反應)製備。較佳 條件包含碳酸鉀，在丙酮中，使用式(XXVI)化合物，或光延條件(Mitsunobu condition)，使用式(XVIII)化合物，使用DEAD，在THF中。
式(XXV)及(XXIII)化合物可由式(XXIV)及(XVII)化合物，根據方法步驟(xi)(磺醯胺形成步驟)製備。較佳條件包含在吡啶中在0℃至室溫下或在LiHMDS存在下在THF中攪拌。式(XXIII)化合物亦可由磺醯胺，在諸如碳酸銫之鹼存在下在乙腈中與經鹵基取代之雜環反應製備。
根據第六種方法，式(Ii)化合物可由式(VII)化合物製備，如流程6所說明。
流程6
式(VII)化合物可如流程1中所述製備。式(XII)化合物可購得或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製備合成。式(I)化合物可由式(XXIX)化合物，根據反應步驟(vi)(如流程1中所述之脫除保護基步驟)製備。
式(XXIX)化合物可根據反應步驟(xvi)製備，反應步驟(xvi)為由採用脫水劑(諸如PyBrop)與式(XII)之胺實現之N-氧化物重排步驟。較佳條件包含PyBrop與DIPEA，在諸如DCM之適合有機溶劑中，在室 溫下。或者，N-氧化物重排步驟可採用乙酸酐，得到羥基中間物，接著為互相轉化為三氟甲磺酸鹽。接著三氟甲磺酸鹽可藉由與式(XII)之胺一起加熱來轉化成式(XXIX)化合物。典型條件包含加熱N-氧化物與三乙胺及乙酸酐，接著為三氟甲磺酸酐與吡啶，在DCM中，在室溫下，且最終在DMF中三乙胺下與式(XII)化合物一起加熱。
式(XXVIII)化合物可由式(VII)化合物，根據如流程1中所述的方法步驟(iii)製備。
根據第七種方法，式(I)化合物可由式(VII)化合物製備，如流程7所說明。
流程7
式(III)化合物可如流程1中所述製備。式(XXX)或(XXXI)化合物可購得或可由熟習此項技術者根據文獻或本文所述之製備合成。
式(I)-(Ii)化合物可由式(III)化合物，根據方法步驟(xvii)及(vi)(交叉偶合反應，諸如施蒂勒反應(Stille reaction)或布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction))，接著必要時脫除保護基步驟來製備。施蒂勒交叉偶合反應之典型條件包含適合錫試劑，在一或兩種金屬催化劑存在 下，在適合有機溶劑中，在高溫下，使用式(XXX)化合物。較佳條件包含雙(三丁基錫)及碘化銅(I)與肆(三苯基膦)鈀，在甲苯中，在100℃下。布赫瓦爾德反應之典型條件包含銅催化劑及適合有機配位體，在無機鹼存在下，在高溫下。較佳條件包含氧化亞銅及4.7-二甲氧基-1,10-啡啉，利用碳酸銫及PEG，在DMSO中，在110℃下。
式(I)化合物亦可由式(XXXV)化合物，根據方法步驟(xviii)製備，方法步驟(xviii)為直接由腈或羧酸，或由羧酸，經由醯基腙之雜環環化反應。較佳條件包含在丁醇中，在微波照射下的高溫下與所需腈或腙一起加熱。式(XXXV)化合物可由式(III)化合物，根據如流程3中所述之方法步驟(v)，得到羧酸，或使用氰化鋅及肆(三苯基膦)鈀在DMF中在高溫下在微波照射下得到腈來製備。
根據第八種方法，式(I)-(Ii)化合物可由式(XXXIII)化合物製備，如流程8所說明。
流程8
其中M為酸或酸酯。
式(XXXIII)化合物可購得或如本文所描述來製備。式(I)-(Ii)化合物可由式(XXXII)及(VIII)化合物，根據方法步驟(i)及(vi)(鈴木交叉偶合反應)，接著如流程1中所述之脫除保護基來製備。鈴木步驟之較佳條件包含PEPPSI-IPr催化劑與碳酸鉀，在甲苯中，在高溫下。式(XXXII)化合物可由式(XXXIII)及(XII)化合物，根據方法步驟(vii)(如流程2中所述之親核芳族取代反應)製備。
熟習此項技術者將進一步瞭解到，式(I)-(Ii)化合物可藉由官能基操縱而互相轉化成其他式(I)-(Ii)化合物，或經適當保護之式(I)-(Ii)化合物可互相轉化成其他經適當保護之式(I)-(Ii)化合物，接著進行脫除保護基步驟，得到式(I)-(Ii)化合物。
典型互相轉化包括：在R或R0含有酮或醛官能基時，此等可使用諸如硼氫化鈉之適合還原劑還原；在R或R0含有胺時，此等可互相轉化成脲、醯胺、磺醯胺或硫醯胺，接著視需要適當脫除保護基。
在式(XVI)化合物含有具有離去基(諸如鹵基)之R"基團時，烷基化可用諸如嗎啉之胺進行。
在稍後在實施方式中陳述之非限制性實例及製備中且在以上提及之流程中，可提及以下縮寫、定義及分析程序：ACE-Cl為氯甲酸1-氯乙酯；BBr3為三溴化硼；BINAP為2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'聯萘；BOP為六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻；Cbz為苯甲氧羰基；Cs2CO3為碳酸銫；DBU為二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCM為二氯甲烷；DEAD為偶氮二甲酸二乙酯；DIPEA為N-乙基二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺；DMAP為二甲胺基吡啶；DMF為二甲基甲醯胺；EDCI.HCl為1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽； EtOAc為乙酸乙酯；HATU為六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物；HBTU為六氟磷酸N,N,N'N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)；HCl為鹽酸；HOBt為1-羥基苯并三唑；IPA為異丙醇；KOAc為乙酸鉀；LiHMDS為(雙三甲基矽烷基)胺基鋰m-CPBA為間氯過氧苯甲酸；MeCN為乙腈；MeOH為甲醇；NaBH4為硼氫化鈉；NaHCO3為碳酸氫鈉；NaH為氫化鈉；NaOH為氫氧化鈉；NBS為N-溴代丁二醯亞胺；NiCl2.6H2O為二氯化鎳水合物；NMM為N-甲基嗎啉；NMP為N-甲基-2-吡咯啶酮；PeppsiTM-IPr為二氯化[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)；Pd/C為鈀/碳；Pd2(dba)3為參(二亞苄基丙酮)二鈀；Pd(dppf)2Cl2為二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)；Pd(OAc)2為乙酸鈀； Pd(PPh3)4為肆(三苯基膦)鈀(0)PEG為聚乙二醇；POCl3為氧氯化磷；PTSA為對甲苯磺酸；PyBrop為六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻；SEM為矽烷基乙氧基甲基；SPhos為2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯；TBDMS為第三丁基二甲基矽烷基；TBME為第三丁基二甲基醚；t-BuOK為第三丁醇鉀；TEA為三乙胺；TES為三乙基矽烷基；Tf為三氟甲磺酸鹽，亦即三氟甲烷磺酸鹽；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；THP為四氫哌喃；且TLC為薄層層析法。
1H及19F核磁共振(NMR)譜在所有情況下均與所提出之結構一致。特徵化學位移(δ)係使用以下主要峰名稱之習知縮寫，以相對於四甲基矽烷(1H-NMR)低場之百萬分率及相對於三氯氟甲烷(19F NMR)高場之百萬分率給出：例如s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲亞碸；及CD3OD，氘代甲醇。適當時，在NMR資料內可記錄互變異構體；且一些可交換質子可能不可見。使用電噴霧電離(ESI)或大氣壓化學電離(APCI)記錄質譜MS(m/z)。適當時且除非另有說明，否則所提供之m/z資料係針對同位素19F、 35Cl、79Br及127I。在已使用製備型TLC或矽膠層析法的情況下，熟習此項技術者可選擇溶劑之任何組合以純化所需化合物。
已使用IUPAC或ACD Labs命名套件，且在整個實例及製備中可互換採用。
製備型HPLC：
在單獨化合物藉由製備型HPLC純化的情況下，此等為所用兩種方法，以下展示：分析型與製備型QC之偵測：偵測器：ELSD；Polymer Labs PL-ELS 2100，UV；Waters 2487偵測器，在225及255nm下
質譜儀；Waters ZQ，使用電噴霧電離
製備型方法1 酸性條件
管柱：Gemini NX C18，5μm 21.2×100mm；溫度：周圍溫度；偵測：ELSD-MS；移動相A：含0.1%甲酸之水；移動相B：含0.1%甲酸之乙腈；梯度：初始0% B，1分鐘-5% B；7分鐘-95% B；9分鐘-95% B；9.1分鐘-5% B；10分鐘-5% B；流速：18mL/min；注射體積：1000μL
製備型方法2 鹼性條件
管柱：Gemini NX C18，5μm 21.2×100mm；溫度：周圍溫度；偵測：ELSD-MS；移動相A：含0.1%二乙胺之水；移動相B：含0.1%二乙胺之乙腈；梯度：初始0% B，1分鐘-5% B；7分鐘-95% B；9分鐘-95% B；9.1分鐘-5% B；10分鐘-5% B；流速：18mL/min；注射體積：1000μL
分析型LCMS QC：
管柱：Gemini C18 50×4.6mm，3微米；進行5分鐘。
梯度：初始-95% A，5% B；3分鐘-95% B；保持4分鐘，隨後在 4.1-5分鐘回至5% B。流速1.5mL/min
酸性條件：移動相A：含0.1%甲酸之水。移動相B：含0.1%甲酸之乙腈
鹼性條件：移動相A：含0.1%氨之水；移動相B：含0.1%氨之乙腈。
實例1 4-({2-[乙基(乙基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向N-乙基-N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基]甲基}苯基)乙烷磺醯胺(製備62，170mg，0.18mmol)於2M甲胺之THF溶液(2.6mL)中之溶液中添加六羰基鉬(48.18mg，0.181mmol)、DBU(82.77ml，0.544mmol)及乙酸鈀(2.85mg，0.01mmol)。將反應物在微波照射下在100℃下加熱10分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用30% EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物溶解於TFA(3mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH中，在冰中冷卻且用乙二胺處理。將反應物在室溫下攪拌2小時，接著真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用EtOAc溶離來純化，得到標題化合物(60mg，2步58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.90(t,3H),1.15(t,3H),2.85(d,3H),3.21(m,2H),3.44-3.63(m,4H),4.72-4.74(m,1H),4.86-4.88(m,1H),6.69(s,1H),6.92(d,1H),7.19(d,1H),7.31(m,2H),7.40(m,2H),8.85(m,1H),9.77(m,1H),10.07(s,1H),13.71(s,1H)。
MS m/z 609[M+H]+
以下實例(實例2-25)係根據針對實例1所述之方法，使用以下適 當吡唑并吡啶及純化方法(PM)(若不同於所述方法)製備：純化方法A：矽膠管柱層析法，用40-60% EtOAc/己烷溶離。
純化方法B：矽膠管柱層析法，或製備型TLC，用4% MeOH/DCM溶離。
純化方法C：矽膠管柱層析法，接著製備型TLC，均用至多30% MeOH/DCM溶離。
純化方法D：矽膠管柱層析法，用EEtOAc溶離。
以下實例(實例26-28)係根據針對實例1所述之方法，使用氨之THF溶液及以下適當吡唑并吡啶及純化方法(PM)(若不同於所述方法)來製備。
純化方法E：矽膠管柱層析法，或製備型TLC，用4% MeOH/DCM溶離。
實例29 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(實例28，80mg，0.14mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.09mL，1mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，接著添加另外三溴化硼(0.09mL，1mmol)且再攪拌2小時。反應物分配於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型HPLC來純化，得到標題化合物(32mg，41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.94(t,3H),2.59(m,2H),2.81(d,3H),3.02(s,3H),3.07(s,3H),4.69(br m,2H),6.61(s,1H),6.73(dd,1H),6.79-6.83(m,2H),7.05(d,1H),7.23(d,1H),8.76(m,1H),9.49(m,1H),9.60(br s,1H)。MS m/z 543[M+H]+
實例30 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例29所述之方法，使用6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(實例27)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.96(t,3H),2.60(m,2H),3.01(s,3H),3.08(s,3H),4.65(br m,2H),6.61(s,1H),6.74(dd,1H),6.80-6.83(m,2H),7.09(d,1H),7.25(d,1H),7.77(br s,1H),8.13(br s,1H),9.49(m,1H),9.56(s,1H),9.76(s,1H),13.56(s,1H)。MS m/z 529[M+H]+
實例31 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基]-胺基}甲基)-4-甲氧基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備83，250mg，0.28mmol)於2M甲胺之THF溶液(3mL)中之溶液中添加DBU(0.13mL，0.85mmol)、乙酸鈀(4.43mg，0.02mmol)及六羰基鉬(75mg，0.28mmol)且將反應物在微波照射下加熱至100℃，保持10分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且直接使用矽膠管柱層析法，用45% EtOAc/己烷溶離來純化。所得油狀物溶解於DCM(15mL)中且冷卻至0℃。添加BBr3(0.10mL，1.07mmol)且將反應物在室溫下攪拌6小時。將反應物真空濃縮且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC，用5% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(43mg，兩步驟27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.88(t,3H),2.84(d,3H),2.98(s,3H),3.05(s,3H),3.31(m,2H),4.61(m,1H),4.86 (m,1H),6.66(m,2H),6.78(m,2H),7.05(d,1H),7.26(d,1H),8.80(m,1H),9.51(s,1H),9.59(m,1H),9.74(s,1H),13.62(s,1H)。MS m/z 543[M+H]+
實例32 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(3-羥基苯基)磺醯基](甲基)胺基}苯甲基)胺基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向N-(2-{[(6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基]甲基}-苯基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺(製備106，330mg，0.37mmol)於2M甲胺之THF溶液(2mL)中之溶液中添加DBU(0.16mL，1.19mmol)、乙酸鈀(5.86mg，0.03mmol)及六羰基鉬(99mg，0.37mmol)且將反應物在微波照射下加熱至100℃，保持10分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用35% EtOAc/己烷溶離來純化。將所得油狀物用TFA(0.5mL)處理且溶液在室溫下攪拌30分鐘，接著真空濃縮。添加乙二胺(0.5mL)且將反應物在室溫下攪拌15分鐘，接著傾倒至冰水上且用含20% IPA之DCM萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用45% EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物溶解於DCM(10mL)中且在0℃下逐滴添加三溴化硼(0.18mL，1.89mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用含20% IPA之DCM萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，接著製備型TLC，均用57% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25mg，3步10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.85(d,3H),3.01(s,3H),3.59-3.65(m,2H),4.71(m,1H),4.95(m,1H),6.63(d,1H),6.71(s,1H),6.96(d,1H),7.02(m,1H),7.09(m,2H),7.14-7.29(m,3H),7.41 (m,2H),8.86(m,1H),9.78(m,1H),10.10(s,1H),10.15(s,1H),13.71(s,1H)。MS m/z 659[M+H]+
以下實例(實例33-37)係根據針對實例32所述之方法，使用以下適當吡唑并吡啶及純化方法(PM)(若不同於所述方法)來製備：純化方法F：矽膠管柱層析法，或製備型TLC，用4% MeOH/DCM溶離。
實例38及39 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-{[(1R)-1-{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯基}乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺及6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-{[(1S)-1-{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯基}乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例1所述之方法，使用外消旋N-[2-(1-{[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}乙基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備84)來製備。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用6% MeOH/DCM溶離，接著使用對掌性製備型HPLC進行對掌性分離來純化，得到分離之對映異構體。
溶離份1：44mg，100% ee，記為(R)-對映異構體實例38
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.86(t,3H),1.53(d,3H),2.21(m,2H),2.83(s,3H),2.90(d,3H),3.08(s,3H),5.47(m,1H),6.50(s,1H),6.73(m,2H),7.21-7.45(m,4H),8.82(m,1H),9.69(br s,1H),9.86(m,1H),13.57(br s,1H)。MS m/z 541[M+H]+。
溶離份2：41mg，87.5% ee，記為(S)-對映異構體實例39
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.86(t,3H),1.53(d,3H),2.21(m,2H),2.83(s,3H),2.90(d,3H),3.08(s,3H),5.47(m,1H),6.50(s,1H),6.73(m,2H),7.21-7.45(m,4H),8.82(m,1H),9.69(br s,1H),9.86(m,1H),13.57(br s,1H)。MS m/z 541[M+H]+
實例40 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[甲基(苯基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基苯磺醯胺(製備81，400mg，0.44mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加DBU(0.20mL，1.31mmol)、乙酸鈀(6.85mg，0.03mmol)及六羰基鉬(115mg，0.44mmol)且將反應物在微波照射下加熱至125℃，保持20分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用70% EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物溶解於THF(4mL)中且冷卻至-20℃。先後添加NMM(0.021mL，0.19mmol)及氯甲酸異丁酯(0.03mL，0.19mmol)且將反應物在此溫度下攪拌2小時。接著添加氨水且將反應物在室溫下攪拌1小時。反應物藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用40% EtOAc/己烷溶離來純化。將殘餘物用TFA(2mL)處理且攪拌2小時，接著真空濃縮。添加乙二胺(0.5mL)且將反應物在室溫下攪拌1小時，接著真空濃縮，傾倒至冰水上且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC，用60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(23mg，3步10%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.92(t,3H),3.04(s,3H), 3.40(m,2H),4.70(br m,1H),5.00(br m,1H),6.55(d,1H),6.64(s,1H),6.80(d,1H),7.06(m,1H),7.14(m,1H),7.29(m,1H),7.47(m,1H),7.59-7.67(m,4H),7.73(m,1H),7.83(br s,1H),8.18(br s,1H),9.65(m,1H),9.77(s,1H),13.60(br s,1H)。MS m/z 575[M+H]+
實例41 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
將6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯甲基}-胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備21，102mg，0.15mmol)於TFA(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，接著真空濃縮。添加乙二胺(0.5mL)且將反應物在室溫下攪拌15分鐘，接著真空濃縮，傾倒至冰水上且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC來純化，得到白色固體。固體溶解於DCM(5mL)中且在0℃下逐滴添加三溴化硼(0.108mL，1.14mmol)且在室溫下攪拌2小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC，用5% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(37mg，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.02(s,3H),3.08(s,3H),3.79(m,2H),4.65(br m,2H),6.69-6.73(m,2H),6.83(m,1H),6.99(d,1H),7.20-7.25(m,2H),7.81(s,1H),8.17(s,1H),9.59(m,2H),10.10(br s,1H),13.70(br s,1H)。MS m/z 583[M+H]+
以下實例(實例42-54)係根據針對實例41所述之方法，使用如下所述之適當吡唑并吡啶及純化方法(PM)(若不同於所述方法)來製備：純化方法G：矽膠管柱層析法，用5-7% MeOH/DCM溶離，接著製備型HPLC。
實例55 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-2-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
將6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-2-基}甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備43，110mg，0.13mmol)於TFA(5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH中且在冰水中冷卻。逐滴添加乙二胺且攪拌1小時。反應物藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型HPLC 來純化，得到標題化合物(18mg，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.84(d,3H),3.07(s,6H),3.61(m,2H),4.70-5.20(br m,2H),6.66(s,1H),6.94(d,1H),7.16(d,1H),7.37(m,1H),7.92(m,1H),8.47(m,1H),9.77(m,1H),10.08(br s,1H),13.63(br s,1H)。MS m/z 582[M+H]+
以下實例(實例56-73)係根據針對實例55所述之方法，使用適當吡唑并吡啶及以下純化方法(若不同於所述方法)來製備
純化方法H：製備型TLC。
純化方法I：製備型HPLC。
實例74 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((N-(2-羥基乙基)-胺磺醯基)(甲基)胺基苯甲基)胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例55所述之方法，使用6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲氧基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺基)苯甲基)-胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)-甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備58)來製備。在0℃下將殘餘物用6M NaOH(0.5mL)處理且在室溫下攪拌18小時。在0℃下將反應物用HCl酸化且所得沈澱過濾，用EtOAc萃取且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC來純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.07(m,3H),2.84(s,3H),3.02(s,3H),3.39(m,2H),3.69(m,2H),4.70(m,2H),4.90(br m,2H),6.94(s,1H),6.96(m,1H),7.20-7.46(m,5H),8.82(m,1H),9.71(m,1H),10.10(br s,1H),13.70(s,1H)。MS m/z 626[M+H]+
實例75 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-{6-[(2-羥基乙基)胺基]吡啶-3-基}-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-4-({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(製備11，100mg，0.12mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.08mL，0.82mmol)且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮且用乙醚/戊烷濕磨。所得固體溶解於DMF(2mL)中且先後添加2-[(5-胺基吡啶-2-基)胺基]乙醇(51mg，0.33mmol)及DIPEA(0.07mL，0.17mmol)。添加HATU(159mg，0.42mmol)且將反應物在室溫下攪 拌18小時。反應物分配於EtOAc與水之間，將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(15mg，13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.98(s,3H),3.03(s,3H),3.32(m,2H),3.52(m,2H),3.64(m,2H),4.60(m,1H),4.71(m,1H),4.83(m,1H),6.45(m,1H),6.53(d,1H),6.63(dd,1H),6.75(s,1H),6.78(m,1H),6.96(d,1H),7.21-7.26(m,2H),7.78(dd,1H),8.31(s,1H),9.46(m,2H),10.10(s,1H),10.48(s,1H),13.86(s,1H)。MS m/z 719[M+H]+
實例76 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯甲基}胺基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}-苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(製備12，100mg，0.12mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加6-甲基吡啶-3-胺(65mg，0.60mmol)、DIPEA(0.13mL，0.73mmol)及BOP(267mg，0.60mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時，接著真空濃縮。殘餘物分配於冰水與EtOAc之間，將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用5% MeOH/DCM溶離來純化。將殘餘物用TFA(3mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH中且在冰水中冷卻。添加乙二胺，直至溶液變成鹼性，攪拌15分鐘。溶液真空濃縮且使用製備型HPLC來純化，得到標題化合物(35mg，29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.45(s,3H),3.04(s,3H),3.11(s,3H),3.62(m,2H),4.80(m,1H),4.95(m,1H),6.77(s,1H),6.96(d,1H),7.20-7.33(m,4H),7.41(m,1H), 7.49(m,1H),8.13(dd,1H),8.87(d,1H),9.33(t,1H),10.85(br s,1H)。MS m/z 658[M+H]+
實例77 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
將6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(第三丁基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備27，60mg，0.07mmol)用TFA(8mL)處理且加熱至回流，保持18小時。使反應物冷卻，真空濃縮，藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗殘餘物使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(21mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.04(s,3H),3.14(s,3H),3.69(m,2H),4.70(br m,1H),4.90(m,1H),6.70(s,1H),6.96(d,1H),7.22(d,1H),7.27-7.34(m,2H),7.40(m,1H),7.49(m,1H),7.85(br s,1H),8.20(br s,1H),9.75(m,1H),10.09(s,1H),13.70(s,1H)。MS m/z 567[M+H]+
實例78 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
將6-(4-苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(第三丁基)-4-(((5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備55，80mg，0.10mmol)用TFA(10mL)處理且加熱至回流，保持18小時。使反應物冷卻，真空濃縮且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(20mg，35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.07(s, 3H),3.12(s,3H),3.57(q,2H),4.80(m,2H),6.75(s,1H),6.95(d,1H),7.18(d,1H),7.62(dd,1H),7.89(br s,1H),8.24(br s,1H),8.42(m,1H),9.85(m,1H),10.11(br s,1H),13.73(br s,1H)。MS m/z 586[M+H]+
以下實例(實例79-91)係根據針對實例78所述之方法，使用適當吡唑并吡啶來製備。
實例92 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
將6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(第三丁基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備29，100mg，0.12mmol)在純TFA(15mL)中加熱至100℃，保持18小時。使反應物冷卻，真空濃縮且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機層收集，經硫 酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用55% EtOAc/己烷溶離來純化。將殘餘物與純三溴化硼(8當量)在0℃下一起攪拌4小時。反應物分配於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間，收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC，用5% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(30mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.98(s,3H),3.04(s,3H),3.66(m,2H),4.58(m,1H),4.79(m,1H),6.63(dd,1H),6.70(s,1H),6.78(m,1H),6.93(d,1H),7.19-7.26(m,2H),7.85(br s,1H),8.20(br s,1H),9.50(s,1H),9.70(m,1H),10.08(s,1H),13.67(s,1H)。MS m/z 583[M+H]+
實例93 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
向N-(2-(((6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備272，249mg，0.36mmol)及甲胺之THF溶液(3mL，2M)中之溶液中添加六羰基鉬(96mg，0.36mmol)及乙酸鈀(5.7mg，0.025mmol)，接著添加DBU(165mg，1.09mmol)且將反應物在微波照射下加熱至100℃，保持10分鐘。將反應物真空濃縮，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，接著使用製備型TLC來純化。殘餘物溶解於乙醇(7mL)中且在40psi下用Pd(OH)2(15mg)氫化16小時。反應物經由矽藻土過濾且真空濃縮。將殘餘物用戊烷及乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(42mg，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.98(t,3H),2.83(m,4H),3.07(s,3H),3.18(s,3H),3.39(m,1H),4.90(br m,1H),5.05(br m,1H),6.82(m,1H),7.35-7.56(m,5H),8.86(m,1H),9.81(t,1H),10.02(br s,1H),13.97(br s,1H)。 MS m/z 528[M+H]+
實例94 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備93所述之方法，使用N-(2-(((6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備276)來製備。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用60% EtOAc/己烷溶離來純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.82(d,3H),3.07(s,3H),3.17(s,3H),4.27(m,2H),4.91-5.01(br m,2H),6.97(m,1H),7.32-7.41(m,3H),7.54(m,1H),7.67(m,1H),8.87(t,1H),9.91(t,1H),10.37(br s,1H),14.03(br s,1H)。MS m/z 582[M+H]+
實例95 6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
在-20℃下向6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(製備258，300mg，837.14mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加NMM(0.06mL，0.57mmol)及氯甲酸異丁酯(0.07mL，0.57mmol)且將反應混合物在此溫度下攪拌2小時。添加氨水(0.6mL)且將反應物在室溫下攪拌1小時。反應物藉由添加水及EtOAc淬滅。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用66% EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物溶解於TFA中且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮且溶解於MeOH(5mL)中，冷卻至0℃。逐滴添加乙二胺，直至溶液展示鹼性pH值。將反應物用含20% IPA之DCM萃取，經 硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(30mg，27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.96(t,3H),2.89(q,2H),3.10(s,3H),4.90(br m,1H),5.08(br m,1H),6.57(m,1H),6.81(m,1H),7.19(m,1H),7.32(m,1H),7.46(m,1H),7.55-7.67(m,5H),7.73(m,1H),7.91(br s,1H),8.26(br s,1H),9.86(t,1H),10.05(br s,1H),13.96(br s,1H)。MS m/z 575[M+H]+
實例96 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例95所述之方法，使用6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(製備261)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.10(s,3H),4.32(m,2H),4.92(m,1H),5.06(m,1H),6.56(m,1H),6.99(m,1H),7.17(m,1H),7.32(m,1H),7.44(m,1H),7.61-7.67(m,6H),7.93(br s,1H),8.28(br s,1H),9.93(t,1H),10.41(br s,1H),14.04(br s,1H)。MS m/z 630[M+H]+
實例97 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(製備269，0.1g，0.13mmol)、HOBT(36mg，0.27mmol)及EDCI(51mg，0.27mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加氯化銨(36mg，0.67mmol)及DIPEA (0.12mL，0.67mmol)且將反應物在室溫下攪拌14小時。將反應物真空濃縮且殘餘物用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用52% EtOAc/己烷溶離來純化。在0℃下殘餘物(62mg，0.084mmol)溶解於DCM(5mL)中且添加三溴化硼(0.08mL，0.83mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將反應物真空濃縮，用甲醇(5ml)稀釋且用乙二胺處理，直至pH為鹼性，攪拌1小時。溶劑真空移除且殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，有機萃取物經硫酸鈉乾燥且藉由製備型TLC來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.01(s,3H),3.12(s,3H),4.30(m,2H),4.80(m,1H),4.91(m,1H),6.68-6.71(m,1H),6.76-6.77(m,1H),6.97-7.00(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.93(br s,1H),8.28(br s,1H),9.61(br s,1H),9.87(t,1H),10.40(br s,1H)。MS m/z 584[M+H]+
實例98 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據實例97所述之方法，使用6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(製備270)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.07(s,3H),3.18(s,3H),4.29(m,2H),4.88-5.00(br m,2H),6.98(m,1H),7.32-7.43(m,3H),7.54(m,1H),7.68(m,1H),7.92(br s,1H),8.27(br s,1H),9.92(t,1H),10.39(br s,1H),14.02(br s,1H)。MS m/z 568[M+H]+
實例99 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-N-(6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
向6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(實例174，160mg，0.27mmol)及2-[(5-胺基吡啶-2-基)胺基]乙醇(84mg，0.54mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(312mg，0.82mmol)及DIPEA(0.12mL，0.68mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物直接藉由製備型HPLC來純化，得到標題化合物(48mg，24%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.02(s,3H),3.12(s,3H),3.32(m,2H),3.51(m,2H),4.30(m,2H),4.81-4.93(m,2H),6.44-6.52(m,2H),6.68(m,1H),6.76(m,1H),6.97(m,1H),7.33(m,1H),7.69-7.77(m,2H),8.31(d,1H),9.63(t,1H),10.53(br s,1H)。MS m/z 720[M+H]+
實例100 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-(((3-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
向N-(3-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)吡嗪-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備277，220mg，0.33mmol)於含甲胺之THF(3mL)中之溶液中添加六羰基鉬(87.77mg，0.33mmol)、Pd(OAc)2(5.18mg，0.07mmol)及DBU(0.15mL，0.99mmol)且將反應物在微波照射下加熱至100℃，保持10分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，接著製備型TLC來純化。殘餘物溶解於DCM(5mL)中且在0℃下用三溴化硼(0.11mL，1.17mmol)處理且在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且分配於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC，用5% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.84(s,3H),3.15 (s,3H),3.19(s,3H),4.21(m,2H),5.13(m,2H),6.97(m,1H),7.58(m,1H),8.53(d,1H),8.63(d,1H),8.86(m,1H),10.06(m,1H),10.37(br s,1H),14.04(br s,1H)。MS m/z 584[M+H]+
以下實例(實例101-104)係根據針對實例1所述之方法，使用如下所述之適當吡唑并嘧啶來製備：
實例105 4-((2-(N-乙基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例32所述之方法，使用N-乙基-N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基-矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-甲基)-4-甲氧基苯基)-苯磺醯胺(製備266)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.93(t,3H),2.85(d,3H),3.24(m,1H),3.77(m,1H),4.29(m,2H),4.85-4.93(m,2H),6.36(m,1H),6.54(m,1H),6.76(m,1H),6.98(m,1H),7.58-7.72(m,5H),8.89(m,1H),9.62(s,1H),9.85(br s,1H),10.10(br s,1H),14.10(br s,1H)。MS m/z 672[M-H]-
實例106 4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對實例32所述之方法，使用N-甲基-N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基-矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-苯磺醯胺(製備267)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.85(s,3H),3.05(s,3H),4.34(m,2H),4.86(m,1H),4.97(m,1H),6.32(m,1H),6.51(m,1H),6.76(m,1H),6.98(m,1H),7.60-7.74(m,6H),8.91(m,1H),9.63(s,1H),9.89(t,1H),10.40(br s,1H),14.10(br s,1H)。MS m/z 660[M+H]+
以下實例(實例107-108)係根據針對實例41所述之方法，使用如下所述的適當吡唑并嘧啶來製備：
實例109 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(胺磺醯基)胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基胺基)苯甲基)胺基)-3-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸第三丁酯(製備256，50mg，0.08mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(3mg，0.08mmol)。將反應物攪拌10分鐘，接著添加胺磺醯氯(7mg，0.06mmol)且在0℃下再攪拌2.5小時。反應物藉由添加冰水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化且溶解於DCM(5mL)中。將溶液用三溴化硼(0.08mL，0.8mmol)處理且在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且分配於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(11mg，32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.86(s,3H),3.08(s,3H),4.29(m,2H),4.86-5.05(m,2H),6.97(m,1H),7.09(s,2H),7.25-7.35(m,3H),7.46(m, 1H),7.69-7.72(m,1H),8.88(t,1H),9.88(t,1H),10.37(s,1H),14.02(s,1H)。MS m/z 583[M+H]+
實例110 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(4-((第三丁氧羰基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基胺基)苯甲基)胺基)-3-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸第三丁酯(製備255，56mg，0.08mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(2mg，0.08mmol)。將反應物在室溫下攪拌2分鐘，接著添加甲烷磺醯氯(10mg，0.08mmol)且再攪拌18小時。反應物藉由添加冰水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化且用4M HCl之二噁烷溶液(0.3mL)處理。將反應物在室溫下攪拌3小時，接著真空濃縮且用戊烷-乙醚濕磨，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.62(d,3H),2.86(d,3H),3.05(s,3H),4.33(m,2H),4.95(m,2H),6.98(m,1H),7.28-7.49(m,4H),7.73(m,1H),8.89(t,1H),9.92(t,1H),10.38(s,1H),14.03(s,1H)。MS m/z 595[M-H]-
庫方案1
將0.1M三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備328，700μL，70μmol)於甲苯中之溶液添加至式(XII)之胺(200μmol，2.9當量)且將溶液用氮氣脫氣。添加碳酸銫(45mg， 140μmol)，接著添加Pd2(dba)3(3.4mg，3.5μmol)及BINAP(2.2mg，3.5μmol)且將反應物用氮氣進一步脫氣。將反應物在80℃下震盪16小時，接著真空濃縮。添加水(1mL)，接著添加EtOAc(1mL)且過濾混合物。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。向殘餘物添加cHCl於EtOH(1mL，v：v 1：6)中之溶液且將反應物在80℃下震盪2小時。使反應物冷卻，真空濃縮且使用下述製備型HPLC方法之一來純化：
製備型HPLC
方法A：Agella Venusil ASB C18，150×21.2mm×5μm；乙腈-水(0.225%甲酸)；流速：35mL/min；梯度時間8分鐘。
方法B：Boston Symmetrix ODS-H，150×30mm×5μm；乙腈-水(0.225%甲酸)；流速：30mL/min；梯度時間10分鐘。
方法C：DIKMA Diamonsil(2)C18，200×20mm×5μm；乙腈-水(0.225%甲酸)；流速：30mL/min；梯度時間10分鐘。
LCMS： 方法1
A：含0.0375% TFA之水；B：含0.01875% TFA之MeCN；管柱：XBridge C18，2.1×50mm×5μm；梯度：0.6分鐘內99%[A]及1%[B]至95%[A]及5%[B]，4.0分鐘內進一步至100%[B]，且最後4.3分鐘內回至最初條件，0.8mL/min流速。
方法2
A：含0.0375% TFA之水；B：含0.01875% TFA之MeCN；管柱：XBridge C18，2.1×50mm×5μm；梯度：4分鐘內90%[A]及10%[B]至100%[B]，且最後4.3分鐘內回至最初條件，0.8mL/min流速。
方法3
A：含0.0375% TFA之水；B：含0.01875% TFA之MeCN；管柱：XBridge C18，2.1×50mm×5μm；梯度：3.5分鐘內75%[A]及25%[B] 至100%[B]且最後4.0分鐘內回至最初條件，0.8mL/min流速。
下表中實例(實例111-124)之化合物由三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備328)及適當胺，根據庫方案1製備且純化。化合物呈其甲酸鹽形式分離。
實例125 N-[2-({[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽
向三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基-矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備328，14mg，0.02mmol)於甲苯(0.5mL)中之溶液中添加N-[2-胺基甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(PCT國際申請案2010058846，9mg，0.03mmol)、碳酸銫(14mg，0.04mmol)、Pd(OAc)2(0.9mg，0.004mmol)及BINAP(3.7mg，0.006mmol)。將反應物用氮氣脫氣， 接著在微波照射下加熱至150℃，保持15分鐘。將反應物過濾，用DCM洗滌且濾液真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用1-5% MeOH/DCM溶離來純化。殘餘物溶解於MeOH(1mL)中且添加cHCl(0.2mL)且將反應物加熱至80℃，保持3小時。使反應物冷卻，真空濃縮且用DCM濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(10mg，50%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.75(t,3H),2.40(q,2H),3.00(s,3H),3.03(s,3H),4.55(br m,1H),4.95(br m,1H),6.50(m,3H),7.00(m,1H),7.25(m,2H),7.40-7.50(m,2H),7.80(t,1H),8.20(s,1H),9.25(s,1H),12.95(s,1H)。MS m/z 452[M+H]+
以下實例(實例126-130)之以下化合物根據以上針對實例125所述之方法，使用三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備328)或三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備331)或三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備330)及適當胺製備。根據下文所述純化方法(PM)或以下之一進行純化。化合物呈游離母體二乙胺鹽或鹽酸鹽形式分離，如下所述：純化方法J：殘餘物溶解於DMSO(0.9mL)及三乙胺(0.1mL)中且使用製備型HPLC來純化。
實例131 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
向攪拌之{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯(製備166，2.02g，5.32mmol)及三乙胺(2.12mL，15.33mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液中添加6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備332，1.5g，3.07mmol)且將反應物加熱至80℃，保持15小時。將反應物真空濃縮且分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用1% MeOH/DCM溶離來純化。殘餘物溶解於MeOH(10mL)中且添加cHCl(8mL)。將反應物在65-80℃下加熱6小時，接著冷卻且真空濃縮。將殘餘物用MeCN/乙醚濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(400mg，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.98(m,3H),2.32-2.41(m,2H),3.09-3.18(m,6H),5.11(m,2H),6.98(s,2H),7.09-7.21(m,2H),7.21(s,2H),7.27(br s,21H),7.34-7.36(m,1H),7.42-7.48(m,3H),7.63(br s,1H),8.70(br s,1H),10.04(br s,1H),10.35(br s,1H),12.20(br s,1H),14.17(br s,1H)。MS m/z 470[M+H]+
以下實例(實例132-136)之以下化合物根據以上針對實例131所述之方法，使用6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備332)或6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備333)及適當胺基胺基甲酸酯製備。化合物呈其鹽酸鹽形式分離。根據下文所述純化方法(PM)或以下之一進行純化：純化方法K：用戊烷-乙醚濕磨。
實例137 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-丙基甲烷磺醯胺
向含三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備331，200mg，0.30mmol)及N-(2-(胺基甲基)苯基)-N-丙基甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽(製備349，172mg，0.71mmol)之DMF(5mL)中添加三乙胺(0.19mL，1.4mmol)且將反應物加熱至110℃，保持2小時。使反應物冷卻且分配於EtOAc與水之間。將有機層收集，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用1：1 EtOAc：庚烷溶離來純化。殘餘物溶解於MeOH(5mL)中且添加cHCl(1.5mL)且將反應物加熱至60℃，保持18小時。使反應物冷卻，真空濃縮且使用製備型HPLC來純化，得到呈游離母體形式之標題化合物。Rt=2.85分鐘；MS m/z 498[M+H]+
以下實例(實例138-144)之以下化合物根據以上針對實例137所述之方法，使用三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備331)及適當胺製備。如所述或使用TFA/TES代替cHCl來脫除保護基。根據下文所述純化方法(PM)或以下之一進行純化。化合物均呈游離母體形式分離。
純化方法L：反應混合物藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅且用DCM萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型HPLC來純化。
實例145 N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)胺基}甲基)苯基]甲烷磺醯胺鹽酸鹽
向三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備330，400mg，0.64mmol)及N-乙基-N-(2-((甲基-胺基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(製備358，234mg，0.96mmol)於甲苯(8mL)中之溶液中添加碳酸銫(420mg，1.29mmol)且將混合物用氮氣脫氣5分鐘。添加Pd(OAc)2(16mg，0.064mmol)及BINAP(60mg，0.096mmol)且將反應物在微波照射下加熱至140℃，保持30分鐘。反應物分配於水與乙酸乙酯之間，收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用36% EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物(147mg，0.22mmol)溶解於MeOH(10mL)中且添加cHCl(10mL)，且加熱至65℃，保持4小時。將反應物真空濃縮且用戊烷-乙醚濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(125mg，34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.00-1.13(m,6H),2.56(m,2H),3.07(s,3H),3.43(s,3H),3.66(m,2H),5.19(br s,2H),6.82(s,1H),6.88(d,1H),7.09(d,1H),7.23(t,3H),7.33(t,1H),7.39(t,1H),7.53(d,1H),8.16(s,1H),10.31(br s,1H),11.95(br s,1H),14.16(br s,1H)。MS m/z 496[M-H]-
實例146 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據針對實例145所述之方法，使用三氟甲烷磺酸 6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯(製備330)、N-甲基-N-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(製備359)來製備。將殘餘物用戊烷-乙醚濕磨且藉由製備型TLC進一步純化，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(60mg，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.91(m,3H),2.54(m,2H),3.09(s,3H),3.16(s,3H),3.37(s,3H),5.10(s,2H),6.67(s,1H),6.79(d,1H),7.01(d,1H),7.09(d,1H),7.28(t,1H),7.34(t,1H),7.55(d,1H),8.06(s,1H),9.74(s,1H),13.08(s,1H)。MS m/z 482[M-H]-
實例147 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-(2-羥基乙基)甲烷磺醯胺
向N-(2-(苯甲氧基)乙基)-N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(製備327，79mg，0.09mmol)於1：1 MeOH：EtOH(10mL)中之溶液中添加甲酸銨(1mg，0.09mmol)，接著添加氫氧化鈀(4mg)。將反應物加熱至70℃，保持18小時，接著冷卻且經由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮且分配於EtOAc與水之間。將有機層收集，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物溶解於DCM(3mL)及TFA(141μL，1.84mmol)中，接著添加三乙基矽烷(21.5μL，0.18mmol)。將反應物加熱至70℃，保持72小時，接著冷卻且用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將反應物用EtOAc萃取且將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物用DCM濕磨，得到標題化合物(16mg，43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.90(t,3H),2.25-2.40(m,2H),3.18(s,3H),3.25(m,2H),3.75-3.80(m,1H),3.83-3.95(m,1H),4.75(m,1H),5.30(m,1H), 6.70(s,1H),6.80(m,1H),6.95(m,1H),7.40(m,2H),7.50(m,1H),7.63(m,1H),8.28(s,1H)。MS m/z 500[M+H]+
實例148 N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
向6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備334，100mg，0.21mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(PCT國際申請案2010058846，60mg，0.28mmol)，接著添加PyBrop(130mg，0.28mmol)及DIPEA(0.14mL，0.81mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物傾倒至飽和NaHCO3水溶液中且用DCM萃取三次。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用1：1 EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物溶解於DCM(0.6mL)及TFA(0.2mL)中，接著在0℃下添加TES(0.05mL)。將反應物在室溫下攪拌18小時，接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將混合物用DCM萃取，收集有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用60% EtOAc/庚烷溶離來純化。殘餘物溶解於DCM(1mL)中且在0℃下添加BBr3(0.72mL)。將反應物在室溫下攪拌18小時，接著真空濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到標題化合物。MS m/z 524[M+H]+ Rt=2.39分鐘。
實例149 N-(2-{[{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}(甲基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對實例148所述之方法，使用N-甲基-N-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺(製備359)來製備。MS m/z 538[M+H]+ Rt=2.52分鐘。
實例150 N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對實例148所述之方法，使用N-[2-(胺基甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽(製備189)之游離鹼來製備。MS m/z 538[M+H]+ Rt=2.47分鐘。
庫方案2
向0.2M式(XII)之胺(1mL，200μmol)於nBuOH中之溶液中添加0.2M 4,6-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶液(PCT國際申請案2013014567，1mL，200μmol)，接著添加DIPEA(120μL，700μmol)。將反應物加熱至80℃，保持16小時，接著真空濃縮。殘餘物溶解於1：1 MeOH：甲苯(1.5mL)中。向溶液中添加碳酸鉀(62mg，450μmol)、PeppsiTM-IPr(3mg，4.5μmol)及(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷(製備150，400mmol)。將反應物在微波照射下加熱至100℃，保持25分鐘，接著真空濃縮。殘餘物溶解於EtOAc(5mL)中且用水(3mL)及鹽水(3mL)洗滌。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物溶解於TFA(1mL)中且在室溫下攪拌16小時。將反應物真空濃縮且與甲苯共沸。殘餘物溶解於MeOH中且添加乙二胺(35μL，500μmol)，在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃 縮，溶解於DMSO(1mL)中且使用如下所述之製備型HPLC來純化：LCMS：A：含0.05%甲酸之水；B：MeCN；管柱：RESTEK C18，30×2.1mm×3μm；梯度：1分鐘內98%[A]及2%[B]至90%[A]及10%[B]，進一步2分鐘內至98%[B]且最後2.90分鐘內回至最初條件，1.5mL/min流速。
製備型HPLC：
方法A：Gemini NXC18(100×20mm×5μ)；乙腈-水(20mM NH4CO3)；流速20mL/min；梯度時間10分鐘，10-75%有機物溶離。
方法B：reprosil Gold C18(250×20mm×5μ)；乙腈-水(20mM NH4CO3)；流速20mL/min；梯度時間18分鐘，10-70%有機物溶離。
下表中之實例(實例151-154)之化合物由4,6-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(PCT國際申請案2013014567)、(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷(製備150)及適當胺，根據庫方案2製備且純化。
實例155 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基} 甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據針對實例125所述之方法，使用N-(2-(((6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備312)及(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-乙基-苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷(PCT國際申請案WO2013014567A1)來製備。SPhos用作配位體且最終殘餘物用戊烷/乙醚濕磨，得到鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.91(t,3H),2.66(m,2H),3.06(s,3H),3.13(s,3H),4.82(br s,1H),5.06(br s,1H),6.86(d,1H),7.33-7.46(m,4H),7.55(d,1H),8.55(br s,1H),10.33(br s,1H),14.56(br s,1H)。MS m/z 471[M+H]+
實例156 N-(2-(((6-(2-乙基-4-羥基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備299嘧啶所述之方法，使用2-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(製備342)，接著在回流下用TFA處理殘餘物來製備。將反應物真空濃縮且分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.63-0.82(m,3H),1.86(m,5H),2.91(s,3H),2.94(s,3H),4.37(br m,1H),4.85(br m,1H),6.36(br m,3H),7.20(m,2H),7.33(m,2H),8.17(m,1H),9.03(m,1H),12.88(br s,1H)。MS m/z 466[M+H]+
實例157 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
將N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基} 苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備79，200mg，0.22mmol)及2-溴-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑(J.Org.Chem.(2010)75(15)4911-4920，62.102mg，0.22mmol)於甲苯(2mL)中之溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加雙(三丁基錫)(0.27mL，0.54mmol)及碘化銅(I)(8.53mg，0.045mmol)，接著添加Pd(PPh3)4(25.88mg，0.022mmol)且將反應物加熱至100℃，保持6.5小時。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用15% EtOAc/己烷溶離來純化。將殘餘物(80mg，0.086mmol)用TFA(2mL)處理且溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH(5mL)中且在冰水中冷卻。逐滴添加乙二胺，直至溶液為鹼性，且攪拌15分鐘。溶液真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(25mg，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.91(t,3H),2.43(m,2H),3.06(s,3H),3.10(s,3H),4.70(br m,1H),5.00(br m,1H),6.58(m,1H),6.77(m,1H),7.05(m,1H),7.10(s,1H),7.26-7.31(m,3H),7.47(m,2H),9.74(s,1H),10.89(t,1H),12.93(s,1H),13.29(s,1H)。MS m/z 536[M+H]+
實例158 N-[2-({[3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據實例157所述之方法，使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備79)及2-溴-4,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(製備386)，在微波照射下115℃下30分鐘來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.97(t,3H),2.56(m,2H),3.04 (s,3H),3.10(s,3H),4.60(br m,1H),5.00(br m,1H),6.55(s,1H),6.79(m,1H),7.08(m,1H),7.35(m,2H),7.49(m,1H),7.51(m,1H),9.74(s,1H),10.95(t,1H),12.40(s,1H),13/15(s,1H)。MS m/z 564[M+H]+
實例159 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據實例157所述之方法，使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備79)及2-碘-5-甲基-1H-咪唑，在微波照射下115℃下30分鐘來製備。在脫除保護基後，殘餘物使用製備型HPLC來純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.95(t,1.5H),0.99(t,1.5H),1.99(s,1.5H),2.32(s,1.5H),3.05(m,3H),3.10(m,3H),4.66(br m,1H),4.99(br m,1H),6.56(m,1H),6.77-6.90(m,2H),7.01-7.09(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.46-7.61(m,2H),9.74(br s,1H),10.95(m,1H),12.55(s,0.5H),12.69(s,0.5H),13.22(br s,1H)。MS m/z 550[M+H]+
實例160中間物 2-氟-4-(4-((2-(甲基硫基)乙基)胺基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
標題化合物係根據實例157所述之方法，使用6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-碘-N-(2-(甲基硫基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(製備379)及2-碘-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(WO2013014567)來製備。MS m/z 522[M+H]+
實例161 4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-{[2-(甲基硫基)-乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
向無水硫酸鎂(40mg，0.33mmol)及2-氟-4-(4-((2-(甲基硫基)乙基)胺基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(實例161，44mg，0.08mmol)於甲醇(2.5mL)中之懸浮液中添加苯甲醛(0.017mL，0.17mmol)於甲醇(2.5mL)中之溶液。將反應物在55℃下攪拌1小時，接著冷卻至室溫且添加氰基硼氫化鈉(10.6mg，0.17mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物過濾且真空濃縮。殘餘物分配於含20% IPA之DCM與水之間。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到標題化合物(20mg，39%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.90(s,1.5H),1.98(s,1.5H),2.66-2.88(m,6H),3.47(m,2H),3.64-3.72(m,4H),4.03-4.11(m,2H),6.62(s,1H),7.01(m,1H),7.27-7.38(m,6H),10.11(s,1H),10.68(t,0.5H),10.75(t,0.5H),12.46(s,0.5H),12.58(s,0.5H),13.23(s,1H)。MS m/z 612[M+H]+
實例162 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備79，250mg，0.29mmol)於DMSO(0.5mL)中之溶液中添加吡唑(19.88mg，0.29mmol)、PEG(500mg)、碳酸銫(133mg，0.41mmol)、氧化亞銅(1.25mg，0.01mmol)及4,7-二甲氧基-1,10-啡啉(5.61mg，0.023mmol)且將 反應物加熱至110℃，保持18小時。使反應物冷卻，用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用27% EtOAc/己烷溶離來純化。將殘餘物(77mg，0.097mmol)用TFA(2.5mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH(5mL)中且在冰水中冷卻。逐滴添加乙二胺，直至溶液為鹼性，且攪拌15分鐘。溶液真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用6% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(32mg，62%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.93(t,3H),2.49(m,2H),3.05(s,3H),3.07(s,3H),4.67(br m,1H),5.00(br m,1H),6.60(s,1H),6.66(m,1H),6.80(m,1H),7.05(m,1H),7.31(m,2H),7.45(m,2H),7.91(s,1H),8.54(s,1H),9.61(t,1H),9.76(s,1H),13.11(s,1H)。MS m/z 536[M+H]+
實例163 N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對實例162所述之方法，使用N-甲基-N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基]-甲基}苯基)甲烷磺醯胺(製備105)及吡唑來製備。在脫除保護基後，殘餘物使用矽膠管柱層析法，用45% EtOAc/己烷溶離來純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.06(m,6H),3.40(m,2H),4.64(br m,1H),4.93(br m,1H),6.66(m,2H),6.94(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.41-7.50(m,2H),7.93(s,1H),8.57(s,1H),9.71(t,1H),10.11(br s,1H),13.21(br s,1H)。MS m/z 590[M+H]+
實例164 N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
向乙脒鹽酸鹽(33mg，0.35mmol)於2-甲氧基乙醇(3mL)中之溶液中添加DIPEA(0.087mL，0.50mmol)，接著添加N-(2-(((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)-甲基)苯基)-N-甲基-甲烷磺醯胺(製備374，120mg，0.143mmol)。將反應物在85℃下攪拌18小時。將反應物用水淬滅且用DCM萃取。將有機萃取物收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用27% EtOAc/DCM溶離來純化。將殘餘物(100mg，0.12mmol)用TFA(2mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH(5mL)中且在冰水中冷卻。逐滴添加乙二胺，直至溶液為鹼性，且攪拌15分鐘。溶液真空濃縮且使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(40mg，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.75(s,3H),3.04-3.12(m,6H),3.68(m,2H),4.70(br m,1H),5.00(br m,1H),6.67(m,1H),6.97(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.25-7.29(m,2H),7.34(m,2H),7.85(m,1H),10.08-10.25(m,1H),13.36(s,0.5H),13.71(s,0.5H),14.02(s,0.5H),14.52(s,0.5H)。MS m/z 605[M+H]+
實例165 N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
向6-[5-氟-2-乙基-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(製備373，180mg，0.23 mmol)於THF(12mL)中之溶液中添加鹽酸肼(39.82mg，0.58mmol)、BOP(257mg，0.58mmol)及DIPEA(0.122mL，0.70mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物用水淬滅，用DCM萃取，有機萃取物收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用8% MeOH/DCM溶離來純化。殘餘物添加至乙脒鹽酸鹽(30mg，0.32mmol)及DIPEA(0.08mL，0.44mmol)於2-甲氧基乙醇(3mL)中之溶液中且將反應物加熱至85℃，保持18小時。使反應物冷卻且藉由添加水淬滅且用DCM萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化。將殘餘物用TFA(2mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH(5mL)中且在冰水中冷卻。逐滴添加乙二胺，直至溶液為鹼性，且攪拌15分鐘。溶液真空濃縮且使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(30mg，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.97(t,3H),2.20(s,3H),2.56(m,2H),3.04(s,3H),3.12(s,3H),4.65(br m,1H),5.00(br m,1H),6.66(m,1H),6.83(m,1H),7.02(m,1H),7.33(m,2H),7.51-7.57(m,2H),9.78(m,1H),10.13(m,1H),13.27(s,0.5H),13.62(s,0.5H),13.99(s,0.5H),14.49(s,0.5H)。MS m/z 549[M-H]-
實例166 N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備376，160mg，0.22mmol)於正丁醇(2mL)中之溶液中添加5-氰基-2-甲基吡啶(65mg，0.55mmol)及碳酸鉀(16mg，0.12mmol)。將反應混合物在微波照射下加熱至150℃， 保持50分鐘。使反應物冷卻且真空濃縮。殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用15% MeOH/DCM溶離，接著製備型TLC來純化。將殘餘物用三溴化硼(0.047mL，0.47mmol)處理且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮且分配於飽和NaHCO3水溶液與EtOAc之間。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由製備型TLC來純化，得到標題化合物(19mg，41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.22(s,3H),3.03(s,3H),3.07(s,3H),3.71(m,2H),4.75(br m,1H),5.05(br m,1H),6.78(s,1H),6.96(m,1H),7.22-7.38(m,4H),7.40(m,2H),7.75(m,1H),8.93(m,1H),10.01(br m,1H),13.80(br m,1H)。MS m/z 682[M+H]+
實例167 4-(5-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲醯胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備371，70mg，0.097mmol)於DCM(12mL)中之溶液中添加三乙胺(0.02mL，0.146mmol)及異氰酸三甲基矽烷基酯(0.013mL，0.097mmol)。將反應物用水淬滅且有機萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物溶解於DCM(10mL)中且在0℃下添加三溴化硼(0.041mL，0.41mmol)且攪拌3小時。將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，接著用含20% IPA之DCM萃取。將有機萃取物收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(34mg，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.42(m,2H),1.75(m,2H),2.67- 2.75(m,2H),3.01(s,3H),3.08(s,3H),3.17(m,1H),3.89(m,2H),4.34(m,2H),4.69(m,1H),4.99(m,1H),5.93(br s,2H),6.76(m,1H),6.86(m,1H),6.99(m,1H),7.36(m,1H),7.75(m,1H),9.66(br s,1H),10.38-10.50(m,2H),13.72(br s,0.5H),14.05(br s,0.5H),14.20(br s,0.5H),14.72(br s,0.5H)。MS m/z 734[M+H]+
實例168 N-(2-{[(6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-{5-[1-(吡咯啶-1-基乙醯基)哌啶-4-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備372，90mg，0.13mmol)及2-(吡咯啶-1-基)乙酸(21mg，0.13mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DIPEA(0.065mL，0.39mmol)，接著添加BOP(58mg，0.13mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且分配於含20% IPA之DCM與水之間。有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用12% MeOH/DCM溶離來純化。殘餘物溶解於DCM中且在0℃下用三溴化硼(0.083mL，0.87mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌18小時，接著添加另一等分試樣三溴化硼(0.25mL)且再攪拌3小時。反應物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用含20% IPA之DCM萃取。有機萃取物分離，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用15% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(41mg，42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.33(m,1H),1.48(m,1H),1.71-1.90(m,6H),2.59-2.70(m,3H),2.97(m,1H),3.06(m,4H),3.13(s,3H),3.31(m,2H),3.90(m,1H),4.08(m,1H),4.19(m,1H),4.31 (m,2H),4.79(br m,1H),5.12(br m,1H),6.99(m,1H),7.35-7.59(m,4H),7.73(m,1H),10.44(m,2H),13.93(br s,1H),14.55(br s,1H)。MS m/z 786[M+H]+
實例169 N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)甲基]-4-羥基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對實例29所述之方法，使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備370)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.32-2.67(m,2H),2.91(m,2H),3.02(s,3H),3.10(s,3H),3.32(m,2H),4.34(m,2H),4.67(m,1H),5.00(m,1H),6.72(m,1H),6.74(m,1H),6.98(m,1H),7.33(m,1H),7.72(m,1H),9.65(m,1H),11.26-11.33(m,1H),12.62(m,1H),13.59(m,1H)。MS m/z 662[M+H]+
實例170 N-{2-[({3-(5-乙醯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)甲基]-4-羥基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
在0℃下向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備370，200mg，0.29mmol)及DIPEA(0.096ml，0.58mmol)於DCM(35mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.021mL，0.29mmol)且將反應物在室溫下攪拌2小時。將反應物真空濃縮且分配於EtOAc與水之間。有機相乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析法，用5% MeOH/DCM溶離來純化。殘餘物 溶解於DCM(10mL)中且在0℃下用三溴化硼(0.083mL，0.87mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌18小時，接著添加另一等分試樣三溴化硼(0.25mL)且再攪拌3小時。反應物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用含20% IPA之DCM萃取。有機萃取物分離，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(25mg，38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm(互變異構體？)2.50(m,3H),2.62(m,2H),3.02(s,3H),3.15(s,3H),3.70(m,3H),4.35(m,4H),4.54(m,1H),5.00(m,1H),6.71-7.00(m,3H),7.35(m,1H),7.70(m,1H),9.60(m,1H),10.37(m,1H),11.54-11.67(m,1H),13.65(s,1H)。MS m/z 704[M+H]+
實例171 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲醯胺
在0℃下向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備370，80mg，0.116mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.077mL，0.81mmol)且攪拌2小時。添加另一等分試樣三溴化硼(7當量)且將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。反應物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用含20% IPA之DCM萃取。有機萃取物分離，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化。殘餘物溶解於THF(1mL)中且添加至已在0℃下攪拌10分鐘的N,N-二甲基胺(6mL)於THF(1.5mL)中之溶液及異氰酸溴乙酯(0.02mL，0.18mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(15mg，21%)。25分鐘HPLC QC(Sunfire C18(150×4.6 mm×5μ)，移動相A=MeCN，移動相B=10mM乙酸銨水溶液，Rt=2.59分鐘。MS m/z 776[M+H]+
實例172中間物 外消旋2-氟-4-(4-((3-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
標題化合物係根據針對實例157所述之方法，使用2-碘-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(WO2013014567)及外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲氧基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(製備380)來製備。MS m/z 521[M+H]+
實例173 4-(3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-((3-羥基-2-甲基丙基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
標題化合物係根據針對實例161所述之方法，使用外消旋2-氟-4-(4-((3-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(實例172)來製備。殘餘物藉由製備型HPLC來純化。10分鐘HPLC QC(Gemini NX-C18(50×4.6mm×3μ)，移動相A=含0.05%甲酸之水，移動相B=MeCN，Rt=4.20分鐘。MS m/z 611[M+H]+
實例174中間物 6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸
標題化合物係根據針對製備11所述之方法，使用N-(2-(((6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺 基)甲基)-4-羥基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備271)來製備。MS m/z 585[M+H]+
製備1 6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(胺磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備14，500mg，0.705mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加NaH(28.2mg，0.70mmol)，接著逐滴添加胺磺醯氯(97mg，0.84mmol)。使反應物升溫至室溫，歷時1小時。將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。分離有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(350mg，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.11(s,9H),-0.02(s,9H),0.80(t,2H),0.84-0.91(m,5H),2.59(m,2H),2.83(s,3H),3.01(s,3H),3.57(t,2H),3.75(t,2H),4.75(br s,1H),5.00(br s,1H),5.29(s,2H),5.72(s,2H),6.96(s,1H),7.04(s,1H),7.13(m,1H),7.22-7.43(m,4H),8.85(m,1H),9.68(m,1H)。MS m/z 788[M+H]+
製備2 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-{[2-(甲基{[3-(嗎啉-4-基)丙基]磺醯基}胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向4-[(2-{[(3-氯丙基)磺醯基](甲基)胺基}苯甲基)胺基]-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備 4，290mg，0.32mmol)於EtOH(2mL)中之溶液中添加嗎啉(0.5mL)且將反應物在微波照射下加熱至110℃，保持75分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且分配於EtOAc與水之間。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(70mg，80%)。MS m/z 940[M+H]+
製備3 6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基-矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備17，150mg，0.19mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-磺醯氯(0.03mL，0.19mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且使用矽膠管柱層析法來純化，得到標題化合物(76mg，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.11(s,9H),-0.03(s,9H),0.79-0.89(m,4H),2.86(d,3H),2.99(s,3H),3.57(t,2H),3.76(m,4H),4.80(br m,1H),4.97(br m,1H),5.30(s,2H),5.73(s,2H),6.70(m,1H),7.09(s,1H),7.18-7.71(m,5H),7.71(s,1H),8.29(s,1H),8.90(m,1H),9.84(m,1H),13.75(s,1H)。MS m/z 893[M+H]+
以下製備(製備4-10)係根據針對製備3所述之方法，使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基]-4-{[2-(甲基胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備16)或6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備17)及如下所述之適當磺醯氯製備：
製備11 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
向N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-胺基]甲基}-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備85，50mg，0.26mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中添加六羰基鉬(84.91mg，0.32mmol)、DBU(0.119mL，0.80mmol)及Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol)。將反應物在微波照射下加熱至125℃，保持15分鐘。使反應物冷卻，用EtOAc稀釋且經由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(100mg，51%)。MS m/z 858[M+H]+
製備12 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
標題化合物係根據針對製備11所述之方法，使用N-甲基-N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基]-甲基}苯基)甲烷磺醯胺(製備105)來製備。MS m/z 829[M+H]+
製備13 6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-N-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4-((2-(1,3,3-三甲基脲基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備17，50mg，0.06mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.88mg，0.08mmol)。在攪拌2分鐘後，添加二甲基胺磺醯氯(15mg，0.11mmol)且將反應物攪拌1小時。反應物分配於EtOAc與水之間，將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物溶解於DMF(1mL)中且先後用碳酸銫(64mg，0.19mmol)及碘甲烷(27mg，0.19mmol)處理。將反應物在室溫下攪拌18小時，接著用氯化銨淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集且使用製備型TLC來純化，得到標題化合物(45mg，78%)。MS m/z 870[M+H]+
製備14 6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基-胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}-甲基)苯基]甲基胺基甲酸苯甲酯(製備18，775mg，0.91mmol)於EtOH(25mL)中之溶液中添加10% Pd/C(100mg)且反應物在室溫下在30psi下氫化1小時。將反應物過濾，將濾液真空濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用15% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(530mg，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.11(s,9H),-0.01(s,9H),0.81(t,2H),0.88(t,2H),1.00(t,2H),2.38(s,3H),2.69(m,2H),2.82(s,3H),3.56(t,2H),3.77(t,2H),4.59(m,2H),5.33(s,2H),5.71(s,2H),6.02(m,1H),6.44(m,1H),6.55(m,1H),6.98(s,1H),7.04-7.19(m,2H),7.22(m,1H),8.84(m,1H),9.69 (m,1H)。MS m/z 709[M+H]+
製備15 6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-吡啶-3-基}甲基)胺基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備14所述之方法，使用6-[4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備22)來製備。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用25% EtOAc/DCM溶離來純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.58(m,2H),1.74(m,1H),1.93-2.10(m,3H),3.10(s,1H),3.12(s,3H),3.61(m,1H),3.74(m,2H),3.90(m,1H),4.82(m,2H),5.88(m,1H),6.95(d,1H),7.03(s,1H),7.25(d,1H),7.36(m,1H),7.81(m,1H),7.97(br s,1H),8.19(br s,1H),8.41(m,1H),9.82(t,1H),10.15(s,1H)。MS m/z 652[M+H]+
製備16 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-{[2-(甲基-胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備14所述之方法，使用(2-{[(3-胺甲醯基-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-胺基]甲基}苯基)甲基胺基甲酸苯甲酯(製備23)來製備。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用30% EtOAc/己烷溶離來純化。MS m/z 749[M+H]+
製備17 6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-N-甲基-4-{[2-(甲基胺基)苯甲基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備14所述之方法，使用[2-({[6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}-苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]甲基胺基甲酸苯甲酯(製備19)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.11(s,9H),-0.01(s,9H),0.81(t,2H),0.89(t,2H),2.50(s,3H),2.84(d,3H),3.58(t,2H),3.76(t,2H),3.95(q,2H),4.58(d,2H),5.33(s,2H),5.73(s,2H),5,74(br s,1H),6.45-6.54(m,2H),7.05-7.11(m,3H),7.35-7.39(m,2H),8.87(m,1H),9.73(m,1H)。MS m/z 763[M+H]+
製備18 [2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]甲基胺基甲酸苯甲酯
向[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]甲基胺基甲酸苯甲酯(製備91，1g，1mmol)於甲基胺/THF(10mL)中之溶液中添加DBU(0.49mL，3.23mmol)、Pd(OAc)2(17mg，0.08mmol)，接著添加六羰基鉬(0.29mg，1.09mmol)。將反應物在微波照射下加熱至100℃，保持10分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且用EtOAc稀釋。混合物經矽藻土過濾，濾液真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用47% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(775mg，84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.10(s,9H),-0.01(s,9H),0.79(t,2H),0.90(m,5H),2.57(m,2H),2.83 (d,3H),3.08(s,1H),3.59(t,2H),3.74(t,2H),4.53(m,1H),4.71(m,1H),4.88(m,1H),5.00(m,1H),5.27(s,1H),5.75(s,2H),6.98(s,1H),7.08-7.42(m,11H),8.83(m,1H),9.67(m,1H)。MS m/z 843[M+H]+
製備19 [2-({[6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]甲基胺基甲酸苯甲酯
將6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺-5-氧化物(製備117，3.2g，4.96mmol)於DMF(100mL)中之溶液用甲基[2-({[(4-硝基苯氧基)羰基]胺基}-甲基)苯基]胺基甲酸苯甲酯(製備178，2.68g，6.16mmol)及三乙胺(0.68mL，4.96mmol)處理且在80℃下加熱16小時。再添加甲基[2-({[(4-硝基苯氧基)羰基]胺基}甲基)苯基]胺基甲酸苯甲酯(1.24當量)及三乙胺(1當量)且繼續反應6小時。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法來純化，得到呈油狀之標題化合物(4.2g，94%)。MS m/z 897[M+H]+
製備20 6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備18所述之方法，使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備79)及6-甲基吡啶-3-胺與DBU，在微波照射下100℃下10分鐘來製備。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用7%庚烷/EtOAc溶離來純化。MS m/z 864[M+H]+
製備21 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({4-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向N-(2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-胺基]甲基}-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備89，350mg，0.37mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中添加DBU(0.16mL，1.19mmol)、乙酸鈀(5.86mg，0.03mmol)及六羰基鉬(99mg，0.37mmol)且將反應物在微波照射下加熱至100℃，保持10分鐘。使反應物冷卻，真空濃縮且直接使用矽膠管柱層析法，用12% MeOH/DCM溶離來純化。所得殘餘物溶解於無水THF(5mL)中且在-20℃下添加NMM(0.033mL，0.30mmol)，接著添加氯甲酸異丁酯(0.04mL，0.30mmol)。將反應物在此溫度下攪拌2小時，接著添加氨水(0.5mL)且再攪拌1小時。反應物分配於EtOAc與水之間，收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用42% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(102mg，32% 2步)。MS m/z 857[M+H]+
以下製備(製備22-26)係根據針對製備21所述之方法，使用如下所述之適當碘中間物來製備：
製備27 6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(第三丁基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向N-(2-(((6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基-甲烷磺醯胺(製備60，5.8g，7.04mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加六羰基鉬(1.872g，7.04mmol)、DBU(3.15mL)及Pd(OAc)2(111mg，0.15mmol)及第三丁基胺(6mL)。將反應物在密封管中加熱至100℃，保持45分鐘。使反應物冷卻，過濾且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用29% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(4g，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.45(s,9H),1.67-1.73(m,2H),1.91-2.02(m,2H),2.44(m,2H),3.05(s,3H),3.10(s,3H),3.66-3.95(m,4H),4.78-4.86(m,2H),5.21(s,2H),5.86(m,1H),7.04(s,1H),7.27-7.50(m,11H),7.73(s,1H),9.66(t,1H)。MS m/z 797[M+H]+
以下製備(製備28-38)係根據針對製備27所述之方法，使用如下所述之適當碘中間物來製備：
製備39 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(苯基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向4-氯-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備118，150mg，0.27mmol)於正丁醇(4mL)中之溶液中添加N-[3-(胺基甲基)吡嗪-2-基]-N-甲基苯磺醯胺(製備219，114mg，0.41mmol)及DIPEA(0.17mL，0.96mmol)。將反應物在密封管中加熱至90℃，保持18小時。反應物藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用30-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110mg，51%)。MS m/z 789[M+H]+
以下製備(製備40-59)係根據針對製備39所述之方法，使用如下 所述之適當氯吡啶及適當胺來製備：
製備60 N-(2-(((6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向6-[4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備112，110mg，0.18mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯(製備166，82mg，0.22mmol)，接著添加三乙胺(0.06mL，0.438mmol)。將反應物加熱至100℃，保持16小時。再添加{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯(1.2當量)及三乙胺(2.5當量)且在100℃下繼續反應18小時。使反應物冷卻，真空濃縮且分配於冰水與EtOAc之間。將有機層收集，用飽和碳酸鉀水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用49% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(120mg，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.50-1.75(m,3H),1.89(m,2H),2.32(m,1H),3.05(s,3H),3.06(s,3H),3.53(m,1H),3.70-3.73(m,2H),3.87(m,1H),4.74(m,1H),4.92(m,1H),5.21(s,2H),5.78(m,1H),6.82(t,1H),7.11(s,1H),7.27-7.50(m,11H)。MS m/z 824[M+H]+
製備61 N-(4-氯-2-{[(6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
將6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備114，650mg，0.91mmol)於DMF中之溶液用{5-氯 -2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯(製備156，564.76mg，1.36mmol)及三乙胺(0.31mL，2.27mmol)處理且將反應物加熱至90℃，保持16小時。再添加{5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯(1.5當量)及TEA(1.5當量)且將反應物加熱至90℃，再保持4小時。使反應物冷卻且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(365mg，42%)。MS m/z 944[M35Cl+H]+
以下製備(製備62-105)係根據針對製備61所述之方法，使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備114)或6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備113)或6-[4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備112)及適當胺基胺基甲酸酯來製備。
以下製備(製備106-109)係根據針對製備61所述之方法，使用6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備111)或6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備115)及適當胺基胺基甲酸酯製備。
製備110 6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備61所述之方法，使用6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺5-氧化物(製備116)及({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基甲酸4-硝基苯酯(製備177)來製備。MS m/z 684[M+H]+
製備111 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
在0℃下向攪拌之6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備131，5.50g，9.45mmol)於無水DCM(550mL)中之溶液中逐份添加mCPBA(1.79g，10.40mmol)，接著在室溫下攪拌16小時。反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅，分離有機萃取物，乾燥且藉由矽膠管柱層析法，用EtOAc溶離來純化，得到標題化合物(3.40g，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.12(s,9H),0.783(m,2H),3.46-3.75(m,4H),3.92(s,3H),5.77(m,2H),7.25(d,1H),7.36(d,1H),8.13(s,1H),8.63(s,1H)。MS m/z 598[M+H]+
製備112 6-[4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
在0℃下向攪拌之6-[4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備132，17.7g，29mmol)於無水DCM(900mL)中之溶液中添加mCPBA(7.51g，43.5mmol)且攪拌反應物，升溫至室溫，保持18小時。反應物藉由先後添加飽和亞硫酸鈉溶液(600mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)淬滅。 將有機層收集，用水(3×50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用56-80% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(13g，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.55-1.67(m,3H),1.98(m,2H),2.33(m,1H),3.51(m,1H),3.68(m,2H),3.88(m,1H),5.28(s,2H),5.90(m,1H),7.30-7.51(m,7H),8.60(s,1H),8.80(s,1H)。
以下製備(製備113-117)係根據針對製備111所述之方法，使用如下所述之適當吡咯并吡啶來製備：
製備118 4-氯-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺 步驟1
在0℃下向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備125，2g，3.90mmol)於無水DCM(30mL)中之溶液中添加mCPBA(1.2g，4.29mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物藉由添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用15% MeOH/DCM溶離來純化，得到中間物N-氧化物。
步驟2
此中間物溶解於DMF(20mL)中且在0℃下添加乙二醯氯(2.43mL，28.38mmol)且攪拌1小時。反應物藉由添加水淬滅且用EtOAc萃 取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用17% EtOAc/DCM溶離來純化，得到標題化合物(400mg，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.11(s,9H),0.82(m,2H),2.85(d,3H),3.57(t,2H),3.92(s,3H),4.10(q,2H),5.85(s,2H),7.37(d,1H),7.49(d,1H),8.11(s,1H),8.69(m,1H)。MS m/z 547[M35Cl+H]+
製備119 4-氯-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-乙基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備118所述之方法，使用N-乙基-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備129)來製備。
MS m/z 561[M+H]+
製備120 N-第三丁基-4-氯-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物可根據針對製備118步驟1所述之方法，使用N-第三丁基-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備127)來製備。N-氧化物中間物(1.3g，1.94mmol)溶解於DCM(150mL)中，且在0℃下添加三乙胺(0.35mL，2.52mmol)及POCl3(0.23mL，2.52mmol)。將反應物在10℃下攪拌1小時，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用DCM萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用15% EtOAc/DCM溶離來純化，得到黃色油狀物(530mg，39%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ ppm -0.08(s,9H),-0.01(s,9H),0.84(t,2H),0.90(t,2H),1.41(s,9H),3.58(t,2H),3.77(t,2H),4.07(m,2H),5.37(s,2H),5.84(s,2H),7.46(m,2H),8.08(s,1H),8.33(s,1H)。MS m/z 705[M+H]+
製備121 4-氯-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物可根據針對製備118所述之方法，使用N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備126)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.10(s,9H),0.85(t,2H),3.58(t,2H),3.75(s,3H),3.81(s,3H),3.92(s,3H),4.09(q,2H),4.43(m,2H),5.85(s,2H),6.50(m,1H),6.58(s,1H),7.24(d,1H),7.35(d,1H),7.49(d,1H),8.11(s,1H),8.97(m,1H)。MS m/z 683[M+H]+
製備122 4-氯-6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物可根據針對製備118所述之方法，使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備130)來製備。N-氧化物中間物(800mg，1.24mmol)溶解於DCM(7mL)中且在0℃下逐滴添加POCl3(0.148mL，1.6mmol)於DCM(3mL)中之溶液。將反應物攪拌30分鐘，接著添加水且用DCM萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用14% EtOAc/DCM溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合 物(600mg，73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.11(s,9H),-0.01(s,9H),0.82(t,2H),0.90(t,3H),2.85(d,3H),3.57(t,2H),3.77(t,2H),5.37(s,2H),5.85(s,2H),7.43-7.51(m,2H),8.11(s,1H),8.67(m,1H)。MS m/z 629[M+H]+
製備123 6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(第三丁基)-4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(第三丁基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(製備124，3.80g，6.5mmol)於無水DCM(250mL)中之溶液中添加mCPBA(1.68g，9.75mol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用EtOAc溶離來純化，得到中間物N-氧化物，其溶解於DCM(300mL)中。在0℃下向溶液中添加三乙胺(1.07mL，7.74mmol)，接著添加POCl3(0.62mL，6.71mmol)。將反應物在10℃下攪拌1小時，接著添加冰水。將反應物用DCM萃取，將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈所需氯異構體形式之標題化合物，藉由剩餘吡啶基質子之nOe照射證實。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.41(s,9H),1.56-1.80(m,3H),1.95-2.04(m,2H),2.37(m,1H),3.76(m,1H),3.91-4.18(m,3H),5.27(s,2H),6.01(m,1H),7.34-7.55(m,7H),8.03(s,1H),8.38(br s,1H)。MS m/z 619[M+H]+
製備124 6-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(第三丁基)-1-(四氫- 2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向6-[4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備132，8g，13mmol)於THF(30mL)及第三丁基胺(16mL)中之溶液中添加六羰基鉬(3.48g，13mmol)、DBU(5.86mL，39.25mmol)及Pd(OAc)2(180mg，1.3mmol)。將反應物在密封管中在100℃下加熱1小時。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.46(s,9H),1.60-1.74(m,4H),1.97-2.01(m,2H),3.76-3.82(m,1H),3.94-4.22(m,3H),5.27(s,2H),6.03(m,1H),7.36-7.52(m,7H),7.60(m,1H),8.01(m,1H),9.41(s,1H)。MS m/z 585[M+H]+
製備125 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備131，3.4g，5.85mmol)及2M甲胺之THF溶液(30mL)之溶液中添加乙酸鈀(92mg，0.41mmol)、DBU(2.62mL，17.54mmol)及六羰基鉬(1.55g，5.85mmol)。將反應物在密封管中在100℃下加熱60分鐘，接著真空濃縮。殘餘物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2g，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.15(s,9H),0.80(t,2H),2.85(d,3H),3.56(t,2H),3.92(s,3H),4.18(q,2H),5.87(s,2H),7.33(d,1H),7.41(d,1H),8.07(s,1H),8.66(m,1H),9.45(s,1H)。MS m/z 513[M+H]+
以下製備(製備126-129)係根據針對製備125所述之方法，使用如 下所述之適當吡咯并吡啶及胺製備：
製備130 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
標題化合物可根據針對製備18所述之方法，使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備135)與甲胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.15(s,9H),-0.01(s,9H),0.80(t,2H),0.91(t,2H),2.85(d,3H),3.58(t,2H),3.78(t,2H),4.10(q,2H),5.36(s,2H),5.87(s,2H),7.43(m,2H),8.08(s,1H),8.64 (m,1H),9.46(s,1H)。MS m/z 629[M+H]+
製備131 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向NaH(0.59g，24.93mmol)於無水DMF(100mL)中之懸浮液中添加6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備137，7.50g，16.62mmol)於DMF(100mL)中之溶液。將反應物攪拌30分鐘，接著逐滴添加SEM-氯化物(4.42mL，24.93mmol)。將反應物攪拌1小時，接著用冰水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗殘餘物使用矽膠管柱層析法來純化，得到呈黃色液體狀之標題化合物(5.50g，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.15(s,9H),0.76(m,2H),3.51(m,2H),3.91(s,3H),4.11(q,2H),5.81(s,2H),7.33(d,1H),7.42(d,1H),7.99(s,1H),8.85(s,1H)。MS m/z 582[M+H]+
製備132 6-[4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
將2-氟-4-[3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(製備133，21.8g，41.8mmol)於丙酮(200mL)中之溶液用苯甲基溴(7.5mL，62.7mmol)及碳酸鉀(14.4g，104mmol)處理且將反應物加熱至回流。使反應物冷卻，過濾，濾液收集且真空濃縮。殘餘物溶於EtOAc中，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用18% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(23g，90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.57-1.71(m,3H),2.01(m,2H),2.37(m,1H),3.74(m,1H),3.91(m,1H),4.03(m,1H),4.16(m, 1H),5.27(s,2H),5.97(m,1H),7.34-7.51(m,7H),7.95(s,1H),8.83(s,1H)。MS m/z 612[M+H]+
製備133 2-氟-4-[3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
向2-氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(製備134，40.8g，93mmol)於DMF(500mL)中之溶液中添加二氫哌喃(17mL，187mmol)及PTSA(7.10g，37mmol)且將反應物加熱至80℃，保持18小時。添加額外二氫哌喃(2當量)及PTSA(0.4當量)且在此溫度下再繼續反應2小時，接著冷卻至室溫，保持18小時。反應物藉由逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且真空濃縮。將水性殘餘物用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用17-20% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(22g，45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.44-1.70(m,3H),2.02(m,2H),2.37(m,1H),3.75(m,1H),3.88-4.06(m,2H),4.15(m,1H),5.97(m,1H),7.10(d,1H),7.40(d,1H),7.91(s,1H),8.81(s,1H),10.31(s,1H)。MS m/z 522[M+H]+
製備134 2-氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下將6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備137，44g，97mmol)於DCM(350mL)中之溶液用三溴化硼(46mL，488mmol)處理且將反應物攪拌，升溫至室溫，歷經5小時。將反應物真空濃縮且用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。所得沈澱過濾且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(41g，97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 4.00(q,2H),7.09(d,1H),7.37(d,1H),7.58(s,1H),8.81(s,1H),10.26(s,1H),13.95(s, 1H)。MS m/z 438[M+H]+
製備135 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備131所述之方法，使用6-[4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備138)來製備。反應條件使TBDMS醚脫除保護基且隨後用SEM-氯化物再保護。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.14(s,9H),-0.03(s,9H),0.78(t,2H),0.90(t,2H),3.56(t,2H),3.77(t,2H),4.09(m,2H),5.36(s,2H),5.81(s,2H),7.42(m,2H),8.01(s,1H),8.86(s,1H)。MS m/z 698[M+H]+
製備136 6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備131所述之方法，使用6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備139)來製備。未經進一步純化即用於下一步。
製備137 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備140，11.20g，34.43mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(9.29g，41.32mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。分離有機萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用22% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.50g，48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.91(s,3H),4.11(q,2H),7.32(d,1H),7.46(d,1H),7.62(s,1H),8.83(s,1H),13.90(br s,1H)。MS m/z 452[M+H]+
製備138 6-[4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備137所述之方法，使用6-[4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備141)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.24(s,6H),0.99(s,9H),4.08(m,2H),7.16(d,1H),7.46(d,1H),7.65(s,1H),8.83(s,1H),13.99(br s,1H)。MS m/z 552[M+H]+
製備139 6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備137所述之方法，使用6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備143)來製備。將殘餘物用戊烷及乙醚濕磨。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.69(m,2H),0.80(m,2H),2.09(m,1H),3.88(s,3H),6.73(d,1H),7.30(d,1H),7.65(s,1H),8.83(s,1H),13.88(s,1H)。
製備140 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備145，14.50g，35.41mmol)於二噁烷(150mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(60mL)。將反應物在室溫下攪拌16小時，接著真空濃縮。殘餘物分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(11.20g，97%)，其直接用於下一反應中。MS m/z 326[M+H]+
製備141 6-[4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向2-氟-4-(1H-吡唑并[4,3-c]硫酸-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(製備142，13g，41.76mmol)及2,6-二甲基吡啶(7.29mL，62.65mmol)於無水THF(500mL)中之溶液中添加TBDMS-三氟甲磺酸鹽(11.52mL，50.12mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用20% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(11g，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.24(s,6H),0.99(s,9H),4.09(m,2H),7.17(d,1H),7.45(d,1H),7.63(s,1H),8.33(s,1H),9.15(s,1H),13.57(br s,1H)。
製備142 2-氟-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備146，24g，45.66mmol)溶解於TFA(48mL)中且攪拌1小時。將反應物真空濃縮且溶於MeOH中。在0℃下添加乙二胺(2.4mL)且將反應物攪拌20分鐘。將反應物真空濃縮且分配於IPA：DCM(1：9)與水之間。 有機萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.98(m,2H),7.08(d,1H),7.33(d,1H),7.57(s,1H),8.32(s,1H),9.14(s,1H),10.21(br s,1H),13.52(br s,1H)。
製備143 6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備148，5g，13.61mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加濃HCl(3.5mL)且將反應物攪拌16小時。將反應物真空濃縮且分配於飽和NaHCO3水溶液與含25% IPA之DCM之間。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.3g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.71(m,2H),0.81(m,2H),2.12(m,1H),3.88(s,3H),6.71(d,1H),7.30(d,1H),7.66(s,1H),8.32(s,1H),9.16(s,1H),13.46(s,1H)。MS m/z 284[M+H]+
製備144 6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據製備142、141、137及131所述之方法，使用6-[2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備147)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.13(s,9H),-0.01(s,9H),0.79(t,2H),0.91(t,2H),0.99(t,2H),2.66(q,2H),3.55(t,2H),3.78(t,2H),5.35(s,2H),5.80(s,2H),7.22(m,2H),7.88(s,1H),8.84(s,1H)。
製備145 6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在用氮氣淨化後將乙酸鈀(0.47g，2.10mmol)及S-Phos(0.86g，2.10mmol)於乙醇(75mL)中之溶液在50℃下加熱45分鐘(溶液A)。同時將6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備149，10g，42.07mmol)於乙醇(75mL)中之溶液用2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2- 三氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(PCT國際申請案2013014567，21.08g，63.10mmol)及磷酸鉀(17.86g，84.14mmol)於水(50mL)中之溶液處理，接著用氮氣淨化10分鐘(溶液B)。將溶液A添加至溶液B且將反應物加熱至80℃，保持18小時，接著冷卻且真空濃縮。殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，收集有機萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用15% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色液體狀之標題化合物(14.10g，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.58(m,2H),1.73(m,1H),1.99(m,2H),2.42(m,1H),3.78(m,1H),3.92(m,4H),4.09(m,1H),4.26(m,1H),5.98(d,1H),7.33(d,1H),7.48(d,1H),7.92(s,1H),8.37(s,1H),9.15(s,1H)。MS m/z 410[M+H]+
製備146 6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備145所述之方法，使用6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備149)及(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷(製備150)來製備。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用9% EtOAc/己烷溶離來純化(19g，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.02(s,9H),0.91(m,2H),1.58(m,2H),1.73(m,1H),2.05(m,2H),2.41(m,1H),3.73(m,2H),3.92-4.21(m,2H),5.35(s,2H),5.98(m,1H),7.40(d,1H),7.50(d,1H),7.93(s,1H),8.38(s,1H),9.16(s,1H)。
製備147 6-[2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備145所述之方法，使用(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-乙基-苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷(PCT國際申請案WO2013014567A1)及6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備149)來製備。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用30% EtOAc/己烷溶離來純化(34g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.01(s,9H),0.92(m,2H),1.05(m,3H),1.58(m,2H),1.73(m,1H),2.03(m,2H),2.41(m,1H),2.65(m,2H),3.72-3.92(m,4H),5.34(s,2H),5.93(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.80(s,1H),8.36(s,1H),9.14(s,1H)。MS m/z 526[M+H]+
製備148 6-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備145所述之方法，使用2-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(製備151)及6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備149)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.65-0.85(m,4H),1.58(m,2H),1.71(m,1H),2.01(m,2H),2.11(m,1H),2.40(m,1H),3.31(s,3H),3.74(m,1H),3.90(m,1H),5.94(m,1H),6.74(d,1H),7.31(d,1H),7.91(s,1H),8.35(s,1H),9.15(s,1H)。MS m/z 368[M+H]+
製備149 6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(75g，488.37mmol)於DCM(2L)中之溶液中添加二氫哌喃(66.98mL，732.56mmol)，接著添加對甲苯磺酸(18.58g，97.67mmol)且將反應物加熱至回流，保持18小時。再添加對甲苯磺酸(0.1當量)及二氫哌喃(0.75當量)且在回流下加熱繼續反應6小時。使反應物冷卻且用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將有機層收 集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用17% EtOAc/己烷溶離來純化，接著用乙醚濕磨，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(83g，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.59(m,2H),1.71(m,1H),2.02(m,2H),2.29(m,1H),3.74(m,1H),3.89(m,1H),5.91(m,1H),7.93(s,1H),8.38(s,1H),8.94(s,1H)。
製備150 (2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷
向(2-{[4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)-(三甲基)矽烷(製備152，34g，84.31mmol)於無水1,4-二噁烷(1L)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(21.41g，84.31mmol)，接著添加KOAc(24.82g，252.95mmol)。將反應混合物用氮氣淨化20分鐘，接著添加Pd(dppf)2Cl2(6.886g，8.432mmol)，接著進一步脫氣20分鐘。將反應物加熱至回流，保持18小時，接著冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物懸浮於EtOAc中且經由矽藻土床過濾。濾液用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用10% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈油狀之標題化合物(31g，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.05(s,9H),0.87(m,2H),1.32(s,12H),3.74(m,2H),3.92(m,2H),5.32(s,2H),7.29(d,1H),7.42(d,1H)。
製備151 2-(2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
標題化合物係根據針對製備150所述之方法，使用1-溴-2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯(製備154)來製備。原樣用於下一步。
製備152 (2-{[4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷
在0℃下在室溫下向4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(製備153，25g，91.57mmol)於DCM(200mL)中之溶液中添加DIPEA(17.54mL，100.73mmol)，接著逐滴添加SEM-Cl(17.86mL，100mmol)且將反應物在室溫下攪拌4小時。反應物分配於DCM與水之間，將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈油狀之標題化合物(34g，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.03(s,9H),0.87(m,2H),3.70-3.79(m,4H),5.29(s,2H),7.42(d,1H),7.70(d,1H)。
製備153 4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下向1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(PCT國際申請案2013014567，30g，104.51mmol)於DCM(800mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼(130.91g，522mmol)且將反應物在室溫下攪拌16小時。反應物藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅且用DCM萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物，其直接用於下一步(22g，77%)。
製備154 1-溴-2-環丙基-5-氟-4-甲氧基苯
在0℃下向4-環丙基-1-氟-2-甲氧基苯(製備155，8.7g，41mmol)於DMF(250mL)中之溶液中添加NBS(7.40g，41mmol)且將反應物在室溫下攪拌3小時。反應物分配於EtOAc與鹽水之間，將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(9.5g，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.73(m,2H),0.96(m,2H),2.01(m,1H),3.82(s,3H),6.72(d,1H),7.50(d,1H)。
製備155 4-環丙基-1-氟-2-甲氧基苯
向5-溴-2-氟苯甲醚(10g，48.77mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中添加水(10mL)、環丙基酸(5.44g，63mmol)、三環己基膦(1.37g，4.87mmol)及磷酸鉀(36.3g，170mmol)。將反應物用氮氣脫氣，接著添加Pd(OAc)2(547mg，2.44mmol)，接著加熱至100℃，保持3小時。使反應物冷卻且分配於EtOAc與鹽水之間。將有機層收集，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(9.7g，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.65(m,2H),0.92(m,2H),1.88(m,1H),3.81(s,3H),6.61(m,1H),6.82(m,1H),7.06(m,1H)。
製備156 {5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯
在0℃下向N-[2-(胺基甲基)-4-氯苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽(製備211，3.20g，11.39mmol)及碳酸鈉(3.62g，34.18mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(2.52g，12.53mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用55-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(2.20g，46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.08(s,3H),3.17(s,3H),4.32(br m,1H),4.52(br m,1H),7.40-7.61(m,5H),8.25(m,2H)。
以下製備(製備157-183)係根據針對製備156所述之方法，使用如下所述之適當胺製備且直接用於下一步；
以下製備(製備184-207)係根據以下三個步驟中所述之方法，使用如下所述之適當烷基鹵來製備：
1)製備236
2)製備213
3)製備211
製備208 2-(N-甲基-2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽
向(2-((2-側氧基噁唑啶)-3-磺醯胺基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(製備251，2.5g，6.73mmol)及無水碳酸鉀(2.32g，16.82mmol)於丙酮(300mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(2.39g，16.83mmol)且將反應物加熱至回流，保持18小時。使反應物冷卻且真空濃縮。殘餘物分配於水與DCM之間，將有機層收集，用鹽水洗滌且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用35% EtOAc/己烷溶離來純化，接著用4M HCl之二噁烷溶液(7mL)處理且在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且用乙醚/戊烷濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(1.60g，2步68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.36(s,3H),3.56(m,1H),3.98(m,1H),4.08(m,1H),4.19(m,1H),4.44(m,2H),7.52-7.68(m,4H),8.36(br s,3H)。MS m/z 285[M+H]+
製備209 外消旋N-[2-(1-胺基乙基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-(2-乙醯基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備246，10g，43.99mmol)於EtOH(150mL)中之溶液中添加三乙胺(7.93mL，57mmol)及鹽酸羥胺(3.98g，57mmol)且將反應物加熱至80℃，保持18小時。使反應物冷卻，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物溶解於MeOH(50mL)中且添加甲酸銨(2.15g，34mmol)及活性鋅粉(2.25g，34mmol)。將反應物加熱至回流，保持18小時。 反應物經由矽藻土過濾且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用12% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.48(d,3H),3.16(s,3H),3.22(s,3H),4.76(m,1H),7.40-7.80(m,4H),8.32(s,1H)。MS m/z 229[M+H]+
製備210 N-[4-(2-胺基乙基)苯基]苯磺醯胺
在0℃下向2-(2-胺基乙基)苯胺(30g，220mmol)於DCM(700mL)中之溶液中添加三乙胺(36.8mL，264mmol)，接著添加二碳酸第三丁酯(52.9g，242mmol)且使反應物升溫至室溫，攪拌2小時。反應物添加至水(500mL)中，收集有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到黃色油狀物。油狀物溶解於DCM(400mL)及吡啶(20mL)中且添加苯磺醯氯(26.1mL，203mmol)。將反應物在室溫下攪拌48小時。再添加苯磺醯氯(6.51mL，0.3當量)且繼續反應24小時。將反應物用1M HCl水溶液(500mL)、濃氨水溶液(400mL)、鹽水(500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物自EtOAc/乙醚再結晶，得到白色固體。固體溶解於二噁烷(200mL)中，添加4M HCl之二噁烷溶液(282mL)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且殘餘物懸浮於熱MeOH(150mL)中。添加7M氨之MeOH溶液(150mL)且冷卻溶液。收集所得沈澱且進一步使用矽膠管柱層析法，用含0.4% NH3之10-15% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(16.8g，三步26%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.64(t,2H),2.82(t,2H),6.95-7.05(m,4H),7.50-7.60(m,3H),7.53(m,2H)。MS m/z 275[M-H]-
製備211 N-[2-(胺基甲基)-4-氯苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽
在0℃下向{5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯(製備213，8.2g，23mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(100mL)且將反應物在室溫下攪拌5小時。將反應物真空濃縮且用MeCN：乙醚之1：1混合物濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(8.00g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.07(s,3H),3.20(s,3H),4.05(br m,1H),4.20(br m,1H),7.58(m,1H),7.66(m,1H),7.73(m,1H),8.32(br s,3H)。MS m/z 249[M+H]
製備212 N-[2-(胺基甲基)-4-甲氧基苯基]-N-甲基吡啶-3-磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物係根據針對製備211所述之方法，使用{5-甲氧基-2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯(製備214)來製備。MS m/z 308[M+H]+
製備213 {5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯
向N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備236，6.20g，25.40mmol)於MeOH(150mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(11.71mL，50.82mmol)及NiCl2.6H2O(1.20g，5.08mmol)。使反應物冷卻至0℃且逐份添加NaBH4(9.61g，254mmol)。將反應物在室溫下攪拌6小時，接著藉由添加二伸乙基三胺，在攪拌30分鐘下淬滅。將反應物真空濃縮且分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到標題化合物(8.20g，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.06(s,3H),3.21(s,3H),4.01-4.19(m,2H),7.54-7.57(q,1H),7.65-7.68(d,1H),7.82-7.83(d,1H)MS m/z 349[M+H]+及249[M-Boc+H]+
製備214 {5-甲氧基-2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向[5-甲氧基-2-(甲基胺基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯(製備215，3.8g，10mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加NaH(373mg，15mmol)且將反應物攪拌15分鐘，接著逐滴添加吡啶-3-磺醯氯(1.36mL，11mmol)。將反應物在室溫下攪拌18小時，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用55% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(3.3g，78%)。MS m/z 407[M-H]-
製備215 [5-甲氧基-2-(甲基胺基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據針對製備213所述之方法，使用5-甲氧基-2-(甲基胺基)苯甲腈(製備250)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.37(s,9H),2.66(d,3H),3.63(s,3H),3.95(m,2H),4.77(br s,1H),6.45(d,1H),6.63(br s,1H),6.69(dd,1H),7.23(br t,1H)。MS m/z 267[M+H]+
製備216 N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]甲烷磺醯胺
在0℃下向N-(2-氰基苯基)-N-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]甲烷磺醯胺(製備222，8g，25mmol)於MeOH(100mL)中之溶液中添加NiCl2.6H2O(1.17g，5mmol)，接著添加硼氫化鈉(6.53g，172mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時，接著藉由添加二伸乙基四胺淬滅。將反應物真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(4.9g，60%)。直接用於下一步。
製備217 N-[3-(胺基甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-(3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備230，10g，47mmol)於氨之甲醇溶液(100mL)中之溶液中添加阮尼鎳(2g)且反應在40psi下在室溫下氫化18小時。反應物經由矽藻土過濾，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(7.5g，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.13(s,6H),3.82(br s,2H),7.44(m,1H),8.03(m,1H),8.37(m,1H)。
製備218 N-[3-(胺基甲基)吡啶-2-基]-N-乙基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備217所述之方法，使用N-(3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備234)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.94(t,3H),3.06(s,3H),3.63(q,2H),3.86(br s,2H),7.46(m,1H),8.06(m,1H),8.41(m,1H)。MS m/z 230[M+H]
製備219 N-[3-(胺基甲基)吡嗪-2-基]-N-甲基苯磺醯胺
將N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-甲基苯磺醯胺(製備228，7.2g，32mmol)於AcOH(100mL)中之溶液在氮氣下淨化15分鐘，接著添加10% Pd-C(1.4g)且在40psi氫氣下在帕爾震盪器(Parr-shaker)中氫化18小時。反應物經由矽藻土過濾，真空濃縮，用1N NaOH中和且用DCM萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析法，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.1g，46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.06(s,3H),4.04(s,2H),7.17(m,4H),7.33(m,1H),8.34(d,1H),8.64(d,1H)。MS m/z 279[M+H]+
製備220 N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-甲基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽
向{2-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯(製備227，4.57g，12mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加碳酸鉀(5.20g，38mmol)，接著添加碘甲烷(1.56mL，25mmol)。將反應物加熱至回流，保持2小時。反應物蒸發至乾燥且分配於水與乙酸乙酯之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，蒸發且藉由矽膠管柱層析法，用52% EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物溶解於MeOH(25mL)中且在室溫下在攪拌下添加4M HCl之二噁烷溶液(25mL)，歷時4小時。將反應物真空濃縮且用MeCN-乙醚濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(4.2g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.19(s,3H),4.14(m,1H),4.32(m,1H),6.65(d,1H),7.31(t,1H),7.47(t,1H),7.67-7.72(m,2H),7.99(m,1H),8.36(br s,3H),8.71(m,1H),8.95(m,1H)。
製備221 N-[3-(胺基甲基)吡嗪-2-基]-N-乙基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備219所述之方法，使用N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-乙基甲烷磺醯胺(製備229)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.00(t,3H),1.86(br s,2H),3.13(s,3H),3.68(q,2H),3.95(s,2H)。MS m/z 231[M+H]+
製備222 N-(2-氰基苯基)-N-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基]甲烷磺醯胺
在0℃下向N-(2-氰基苯基)甲烷磺醯胺(製備223，7g，25mmol)及聚合物結合之三苯基膦(14g，53mmol)於無水THF(100mL)中之懸浮液中逐滴添加DEAD(8.42mL，53mmol)，接著添加2-(四氫-哌喃-2-基氧基)乙醇(7.82g，146mmol)。將反應物在室溫下攪拌5小時，接著經由矽藻土過濾。將濾液真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用30- 35% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(8g，69%)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ ppm 1.42-1.62(m,6H),3.14(s,3H),3.40-3.55(m,2H),3.70-4.00(m,5H),7.53(m,1H),7.69(m,1H),7.72-7.81(m,2H)。
製備223
N-(2-氰基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺 向N-(2-氰基苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(製備238，300g，1.09mol)於THF(2L)中之溶液中添加40%氫氧化鈉水溶液(2L)、氯化苯甲基三乙基銨(24.91g，0.100mol)及碘甲烷(81.68mL，1.31mol)。將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物用EtOAc稀釋且用鹽水分配。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物在戊烷-乙醚中濕磨，得到標題化合物(208g，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 3.11(s,3H),3.38(s,3H),7.43-7.47(t,1H),7.52-7.55(m,1H),7.63-7.71(m,2H)；MS m/z 211[M-H]-
製備224 N-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
在-78℃下向攪拌之4-甲氧基-2-(甲基胺基)苯甲腈(製備226，11g，68mmol)於THF中之溶液逐滴添加1M LiHMDS之THF溶液(108.5mL)。將溶液攪拌30分鐘，接著添加甲烷磺醯氯(7.92mL，102mmol)。將反應物攪拌1小時，接著用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12g，73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.13(s,3H),3.26(s,3H),3.88(s,3H),7.11(dd,1H),7.28(d,1H),7.83(d,1H)。
製備225 N-(2-氰基苯基)-3-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺
標題化合物係根據針對製備224所述之方法，使用2-(甲基胺基)苯甲腈及3-甲氧基苯磺醯氯來製備。直接用於下一步。MS m/z 303[M+H]+
製備226 4-甲氧基-2-(甲基胺基)苯甲腈
向2-氟-4-甲氧基苯甲腈(1g，6.61mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中添加40%甲胺水溶液(20mL)且將反應物在密封管中加熱至60℃。使反應物冷卻，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(600mg，56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.76(d,3H),3.78(s,3H),6.12(m,2H),6.22(m,1H),7.37(m,1H)。MS m/z 163[M+H]+
製備227 {2-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向(2-胺基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(3.2g，14mmol)於吡啶(25mL)中之溶液中添加吡啶-3-磺醯氯(1.75mL，14mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時，接著真空濃縮。殘餘物分配於EtOAc與水之間，將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用65% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(4.5g，87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.38(s,9H),4.07(m,2H),6.80(d,1H),7.13(m,1H),7.21(m,2H),7.32(m,1H),7.62(m,1H),8.05(m,1H),8.78-8.83(m,2H),9.92(s,1H)。MS m/z 364[M+H]+
製備228 N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-甲基苯磺醯胺
向2-氯-3-氰基吡嗪(5g，35.94mmol)及Cs2CO3(16.27g，50 mmol)於乙腈(75mL)中之溶液中添加N-甲基苯磺醯胺(7.37g，43mmol)且將反應物加熱至80℃，保持3小時。反應混合物真空濃縮且殘餘物分配於水與EtOAc之間。將有機層收集，乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析法，用50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(7.2g，73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.12(s,3H),7.64(m,4H),7.76(m,1H),8.80(d,1H),8.85(d,1H)。
製備229 N-(3-氰基吡嗪-2-基)-N-乙基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備228所述之方法，使用N-乙基甲烷磺醯胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.09(t,3H),3.20(s,3H),3.83(q,2H),8.89(d,1H),8.97(d,1H)。
製備230 N-(3-氰基吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向2-氯菸鹼腈(10g，71.9mmol)於MeCN(200mL)中之溶液中添加碳酸銫(32.5g，99mmol)，接著添加N-甲基甲烷磺醯胺(9.42g，86mmol)且將反應物加熱至80℃，保持3小時。使反應物冷卻，真空濃縮且分配於EtOAc與水之間。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(12.9g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.21(s,3H),3.28(s,3H),7.62(m,1H),8.45(d,1H),8.77(d,1H)。MS m/z 212[M+H]+
以下製備(製備231-235)係根據針對製備230所述之方法，使用如下所述之適當氯吡啶及磺醯胺來製備且直接用於下一步：
製備236 N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(製備237，8.00g，25.91mmol)於THF(100mL)及40% NaOH水溶液(100mL)中之溶液冷卻至0℃。添加氯化苯甲基三乙基銨(0.59g，2.591mmol)及MeI(5.64mL，90.68mmol)且將反應物攪拌18小時。反應物分配於EtOAc與水之間且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.20g，97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.14(s,3H),3.26(s,3H),7.78(d,1H),7.88(dd,1H),8.13(d,1H)。
製備237 N-(4-氯-2-氰基苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺
在0℃下向2-胺基-5-氯-苯甲腈(5.00g，32.77mmol)於吡啶(100mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(10.21mL，131.07mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且分配於2N HCl與EtOAc之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘 物用1：1乙腈：醚濕磨，得到標題化合物(8.00g，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.61(s,6H),7.90(d,1H),7.98(dd,1H),8.31(d,1H)。
以下製備(製備238-246)係根據針對製備237所述之方法，使用如下所述之適當苯胺來製備：
製備247 N-(2-乙醯基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
在0℃下向N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備252， 10.5g，49mmol)於丙酮(250mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13.59g，98.47mmol)及碘甲烷(6.13mL，98.47mmol)，接著加熱至60℃，保持4小時。反應物冷卻且真空濃縮。殘餘物分配於EtOAc與水之間，將有機層收集，用鹽水洗滌，乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(10g，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.54(s,3H),2.97(s,3H),3.29(s,3H),7.46(m,1H),7.60-7.64(m,3H)。MS m/z 228[M+H]+
製備248 N-[3-(胺基甲基)吡啶-4-基]甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備247所述之方法，使用3-氰基-4-胺基吡啶來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.92(s,3H),7.31(d,1H),7.99(d,1H),8.66(s,1H),13.14(br s,1H)。MS m/z 198[M+H]+
製備249 [2-(胺基甲基)苯基]甲基胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽
在0℃下向[2-(甲基胺基)苯甲基]胺基甲酸第三丁酯(PCT國際申請案2004046107，1.7g，7.2mmol)於THF(25mL)中之溶液中添加NaH(0.25g，10.8mmol)，接著添加Cbz-氯化物(1.22g，7.2mmol)及催化性DMAP(9mg，0.72mmol)。將反應物加熱至回流2小時，接著冷卻，用水淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析法來純化。殘餘物溶解於MeOH(10mL)中且在室溫下在攪拌下添加含20% HCl之二噁烷(10mL)，保持18小時。將反應物真空濃縮且用戊烷及乙醚濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(1.2g，91%)。MS m/z 271[M+H]+
製備250 5-甲氧基-2-(甲基胺基)苯甲腈
在0℃下向2-胺基-5-甲氧基苯甲腈(10g，67mmol)於DMF(100mL)中之溶液中添加tBuOK(9.46g，84mmol)，接著添加乙二酸二甲酯(11.95g，101mmol)且將反應物加熱至120℃，保持4小時。使反應物冷卻，藉由添加冰水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法來純化，得到標題化合物(2.9g，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.72(s,3H),3.67(s,3H),5.77(br s,1H),6.67(d,1H),7.06(d,1H),7.11(dd,1H)。
製備251 2-(2-側氧基噁唑啶-3-磺醯胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向氯磺醯基異氰酸酯(2g，8.99mmol)於無水DCM(20mL)中之溶液中添加溴乙醇(0.60mL，8.19mmol)且將反應物在室溫下攪拌10分鐘。添加含三乙胺(2.74mL，19.79mmol)之DCM，接著添加(2-胺基-苯甲基)-胺基甲酸第三丁酯(1.9g，8.19mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物用水淬滅，用DCM萃取，將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用20% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(2.5g，75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.43(s,9H),3.81(t,2H),4.25(m,2H),4.36(t,2H),7.23-7.37(m,5H),10.42(br s,1H)。
製備252 N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺
在0℃下向1-(2-胺基苯基)乙酮(2g，14.8mmol)於吡啶(20mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(4.6mL，59mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且分配於2N HCl與EtOAc之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈褐色固體狀之標題化合物(1.6g，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.65(s,3H),3.18(s,3H),7.23(t,1H),7.58-7.67(m,2H),8.07(d,1H)。MS m/z 212[M-H]-
製備253 4-((2-(N-乙基苯基磺醯胺基)-5-甲氧基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
在-20℃下向4-((2-(N-乙基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(製備259，300mg，0.36mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中添加NMM(0.06mL，0.58mmol)及氯甲酸異丁酯(0.07mL，0.58mmol)且將反應物在此溫度下攪拌30分鐘。添加氨水(0.2mL)且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。將反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(180mg，60%)。MS m/z 818[M+H]+
製備254 4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-5-甲氧基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
標題化合物係根據針對製備253所述之方法，使用4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(製備260)來製備。MS m/z 804[M+H]+
製備255 6-(4-((第三丁氧羰基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基胺基)苯甲基)胺基)-3-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸第 三丁酯
在0℃下向(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基甲酸酯(製備256，80mg，0.13mmol)於無水THF中之溶液中添加三溴化硼(0.08mL，0.9mmol)且將反應物在此溫度下攪拌2小時。添加另一等分試樣三溴化硼(7當量)且在攪拌下再繼續反應2小時。將反應物真空濃縮且溶解於DCM中。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用製備型TLC來純化。殘餘物溶解於無水THF(5mL)中。在0℃下向此溶液中添加三乙胺(0.04mL，0.3mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯(0.05mL，0.21mmol)及催化性DMAP(1mg，0.008mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到標題化合物。MS m/z 704[M+H]+
製備256 6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(甲基胺基)苯甲基)胺基)-3-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(製備257，150mg，0.23mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.08mL，0.575mmol)，接著添加二碳酸二第三丁酯(60mg，0.27mmol)及催化量之DMAP。將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物分配於EtOAc與鹽水之間，收集有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用32% EtOAc/己烷溶離來純化。殘餘物溶解於乙醇(15mL)中且經10%鈀/碳(10mg)，在30psi下氫化1小時。反應物經由矽藻土過濾，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用32% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化 合物(50mg，80%)。MS m/z 618[M+H]+
製備257 (2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯
標題化合物係根據針對製備18所述之方法，使用(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(製備284)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.82(s,3H),3.17(s,3H),3.88(s,3H),4.26-4.39(m,2H),4.65(m,1H),4.79-4.90(m,2H),5.03(m,1H),7.09-7.42(m,10H),7.70(m,1H),8.83(t,1H),9.90(t,1H),14.07(s,1H)。
以下製備(製備258-261)係根據針對製備11所述之方法，使用如下所述之適當吡唑并嘧啶製備。
製備262 N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基苯磺醯胺
在0℃下向NaH(0.163g，6.79mmol)於無水DMF(50mL)中之懸浮液中添加N-(2-(((6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基苯磺醯胺(製備274，2.1g，2.71mmol)且將反應物攪拌15分鐘。接著添加SEMCl(1.06mL，5.97mmol)且反應物升溫至室溫。將反應物用水淬滅，分配於EtOAc與鹽水之間，收集有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法來純化，得到標題化合物(760mg，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.10(s,9H),-0.05(s,9H),0.89(m,4H),1.03(t,3H),2.88(m,2H),3.09(s,3H),3.57(t,2H),3.73(t,2H),4.93(m,1H),5.16(m,1H),5.31(s,2H),5.61(s,2H),6.54(m,1H),7.10(d,1H),7.17(t,1H),7.30(t,1H),7.42(m,1H),7.46(m,1H),7.62-7.67(m,4H),7.76(m,1H),7.95(s,1H)。MS m/z 919[M+H]+
以下製備(製備263-268)係根據針對製備131所述之方法，使用DMF或THF及如下所述之適當吡唑并嘧啶製備。
製備269 6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸
標題化合物係根據針對製備262及258所述之方法，使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備273)來製備。MS m/z 743[M+H]+
製備270 6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)-苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸
標題化合物係根據針對製備262及258所述之方法，使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備275)來製備。MS m/z 713[M+H]+
製備271 N-(2-(((6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-羥基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
在0℃下向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備273，300mg，0.43mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.28mL，3.02mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著真空濃縮。殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，將有機層收集，乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用10% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250mg，87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.02(s,3H),3.12(s,3H),4.11-4.21(m,2H),4.80(m,1H),4.94(m,1H),6.67(m,1H),6.76(m,1H),6.97(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.57(m,1H),9.58(s,1H),10.36(s,1H),13.88(s,1H)。MS m/z 667[M+H]+
以下製備(製備272-284)係根據針對製備137所述之方法，在諸如DCM或DMF之有機溶劑中且使用如下所述之適當吡唑并嘧啶來製備。
以下製備(製備285-293)係根據針對製備140所述之方法，使用4M HCl之二噁烷溶液或cHCl之MeOH溶液與如下所述之適當吡唑并嘧啶來製備。
製備294 N-(2-(((6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基苯磺醯胺
將N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基苯磺醯胺(製備301，2.6g，3.48mmol)用TFA(5mL)處理且將反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著真空濃縮。將殘餘物用甲醇(20mL)稀釋，在冰水中冷卻且藉由逐滴添加乙二胺處理，直至溶液變成鹼性。溶液真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用EtOAc溶離來純化。在0℃下殘餘物(1.7g，3.19mmol)溶解於無水THF(10mL)中且添加2,6-二甲基吡啶(0.55mL，4.78mmol)，接著添加TBDMS-三氟甲磺酸鹽(0.88mL，3.83mmol)。將反應物攪拌18小時。將反應物真空濃縮且分配於水與乙酸乙酯之間。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱層析法，用20% EtOAc/己烷溶離來純 化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9g，92%)。MS m/z 647[M+H]+
以下製備(製備295-297)係根據針對製備294所述之方法，使用如下所述之適當吡唑并嘧啶製備。
製備298 4-氯-6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向4-(苯甲氧基)-6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基-矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備306，12.5g，19.75mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.5g)且反應物在50psi下氫化18小時。將反應物過濾且將濾液真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法來純化，得到白色固體。5g(9.22mmol)溶解於DMF(50mL)中且冷卻至0℃。添加乙二醯氯(7.96mL，92mmol)且將反應物在室溫下攪拌6小時。將反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法來純化，得到標題化合物(1.2g，23%)。MS m/z 561[M+H]+
製備299 N-(2-(((6-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
在用氮氣淨化(溶液A)後將乙酸鈀(42mg，0.19mmol)及S-Phos(77mg，0.19mmol)於乙醇(10mL)中之溶液在50℃下加熱45分鐘。同時將N-(2-(((6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備312，1.7g，3.77mmol)於乙醇(30mL)中之溶液用含2-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(製備323，1.83g，5.13mmol)及磷酸鉀水溶液(1.6g，7.54mmol)之水(12mL)處理。將此溶液用氮氣淨化10分鐘(溶液B)。將溶液A添加至溶液B中且將混合物在80℃下加熱18小時。使反應物冷卻，真空濃縮。所得黑色固體懸浮於乙酸乙酯中，經矽藻土過濾。將濾液真空濃縮，殘餘物溶於EtOAc中，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用40% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈蓬鬆白色固體狀之標題化合物(1.58g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.02(m,3H),1.55(m,2H),1.74(m,1H),1.85(m,1H),2.00(m,1H),2.43(m,1H),2.84(m,2H),3.07(s,3H),3.16(s,3H),3.63(m,1H),3.93(m,1H),4.75(br m,1H),5.00(br m,1H),5.22(s,2H),5.85(m,1H),7.10(m,1H),7.30-7.54(m,10H),8.22(s,1H),MS m/z 645[M+H]+
以下製備(製備300-311)係根據針對製備299所述之方法，使用如下所述的適當氯-吡唑并嘧啶及芳基酸酯製備。
製備312 N-(2-(((6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向攪拌之4,6-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (PCT國際申請案2013014567，3g，10.99mmol)於含有DIPEA(6.69mL，38.45mmol)之無水正丁醇(12mL)中之溶液中添加N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽(PCT國際申請案2010058846，2.76g，10.98mmol)且將反應物在密封管中在90℃下加熱16小時。將反應物真空濃縮且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮且用戊烷-乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.5g，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.17(m,2H),1.70(m,1H),1.81(m,1H),1.98(m,1H),2.36(m,1H),3.09(s,3H),3.25(s,3H),3.66(m,1H),3.94(m,1H),4.60(br m,1H),4.90(br m,1H),5.72(m,1H),7.33-7.42(m,3H),7.56(m,1H),8.22(s,1H),9.26(m,1H)。
以下製備(製備313-321)係根據針對製備312所述之方法，使用4,6-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(PCT國際申請案2013014567)或如下所述的其他適合吡唑并嘧啶及苯甲胺製備。
製備322 4-(苯甲氧基)-6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在0℃下向NaH(0.48g，20.13mmol)於THF(50mL)中之懸浮液中緩慢添加苄醇(1.98g，18.30mol)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘，接著添加4,6-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(PCT國際申請案2013014567，5g，18.30mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，接著用鹽水淬滅。將溶液用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到標題化合物(3.4g，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.56(m,2H),1.74-1.78(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.98-2.02(m,1H),2.33-2.43(m,1H),3.71(m,1H),3.92(m,1H),5.62(s,2H),5.86(m,1H),7.38(m,3H),7.55(m,2H),8.37(s,1H)。MS m/z 345[M+H]+
製備323 2-(4-(苯甲氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
標題化合物係根據針對製備150所述之方法，使用1-(苯甲氧基)-4-溴-5-乙基-2-氟苯(製備324)來製備。直接用於下一步。
製備324 1-(苯甲氧基)-4-溴-5-乙基-2-氟苯
向4-溴-5-乙基-2-氟苯酚(PCT國際申請案2013014567，3g，13.69mmol)於丙酮(30mL)中之溶液中添加苯甲基溴(2.57g，15.06mmol)且在碳酸鉀(2.83g，20.54mmol)下將反應物加熱至回流，保持18小時。過濾反應物，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用5% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.20g，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.13(t,3H),2.62(q,2H),5.18(s,2H),7.26-7.51(m,7H)。
製備325 2-(4-(苯甲氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
標題化合物係根據針對製備323及324所述之方法，使用4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚(製備326)來製備。直接用於下一步。
製備326 4-溴-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚
在0℃下向1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(WO2013014567，88.5g，308.31mmol)於DCM(2000mL)中之溶液中添加三溴化硼(204.56mL，2158.17mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。在0℃下藉由逐滴添加冷水淬滅反應。將分離有機層，將水性萃取物用DCM洗滌兩次，合併有機萃取物，用鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮且用戊烷濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(78g，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.66-3.74(m,2H),7.10(d,1H),7.52(d,1H),10.50(br s,1H)。
製備327 N-(2-(苯甲氧基)乙基)-N-(2-(((6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺
將6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(製備331，100mg，0.15mmol)、N-(2-(胺基甲基)苯基)-N-(2-(苯甲氧基)乙基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(製備366，64mg，0.225mmol)及三乙胺(62μL，0.45mmol)於DMF(2mL)中之溶液加熱至80-90℃之間，保持36小時。使反應物冷卻且分配於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。將有機層收集，進一步用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用EtOAc/庚烷溶離來純化，得到 標題化合物(51mg，40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.00(s,9H),0.50(s,9H),0.95(m,3H),1.05(m,3H),1.15(m,3H),2.80(m,2H),3.10(s,3H),3.50(m,1H),3.60(m,4H),3.80(m,1H),3.90(m,2H),4.05-4.20(m,1H),4.60(m,2H),5.15(m,1H),5.20(s,2H),5.60(s,2H),6.15(m,1H),6.80(s,1H),7.10-7.40(m,10H),7.70(m,1H),7.90(s,1H)。MS m/z 851[M+H]+
製備328 三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯
在0℃下將三氟甲磺酸酐(0.21mL，1.25mmol)逐滴添加至6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇(製備329，495mg，0.96mmol)及吡啶(0.34mL，4.2mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌4小時。反應物用水(45mL)稀釋，用檸檬酸酸化至pH=3且用EtOAc(2×45mL)萃取。合併有機層，用pH=3之稀檸檬酸溶液(45mL)、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物，直接用於下一反應。
製備329 6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇
向6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備333，8g，15.5mmol)於THF(160mL)中之溶液中逐滴添加TEA(3.13g，31mmol)，接著在室溫下逐滴添加乙酸酐(23.7g，232.5mmol)。將反應物加熱至65℃，保持18小時。使反應物冷卻且藉由添加飽和NaHCO3水溶液(60mL)淬滅且攪拌10小時。反應物用水稀釋且用EtOAc萃取。 將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法來純化，得到呈油狀之標題化合物(5g，63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm -0.06(s,9H),0.0(s,9H),0.84-0.88(m,2H),0.94-0.98(m,2H),1.12-1.16(m,3H),2.62-2.64(m,2H),3.55-3.59(m,2H),3.75-3.79(m,2H),5.26(s,2H),5.57(s,2H),6.42(s,1H),6.92-6.96(m,1H),6.99(s,1H),7.21-7.25(m,1H),8.14(s,1H),9.15(s,1H)。MS m/z 516[M+H]+
製備330 三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯
標題化合物係根據針對製備328及329所述之方法，使用6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備332)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.01(s,9H),0.91(t,2H),1.04(t,3H),1.59(m,2H),1.71(m,1H),2.30(m,2H),2.37(m,2H),2.70(m,2H),3.78(t,3H),3.90(d,1H),5.36(s,2H),6.05(d,1H),7.25(d,1H),7.35(d,1H),8.10(s,1H),8.52(s,1H)。
製備331 三氟甲烷磺酸6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基酯
標題化合物係根據針對製備328和329所述之方法，使用6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備335)來製備。直接用於下一反應。
製備332 6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-1-(四氫- 2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
向攪拌之6-[2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]-甲氧基}苯基]-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備147，24g，50.88mmol)於無水DCM(300mL)中之溶液中添加mCPBA(33.52g，117mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物用飽和NaHCO3水溶液淬滅且用DCM萃取。將有機層收集，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用10%庚烷/EtOAc溶離來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(14.5g，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.01(s,9H),0.91-0.95(t,2H),1.00-1.01(t,3H),1.56(s,2H),1.66-1.69(m,1H),1.95.1.98(m,2H),2.28-2.36(m,3H),3.69-3.80(m,3H),3.71-3.80(m,3H),3.86(d,1H),5.34(s,2H),5.94(d,1H),7.16-7.23(m,2H),7.94(s,1H),8.20(s,1H),8.91(s,1H)。MS m/z 488[M+H]+
製備333 6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
在室溫下向6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備336，7g，14mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加m-CPBA(5.6g，28mmol)且將反應物攪拌5小時。將反應物用10% NaHSO3水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物(7g，97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.01(s,9H),0.09(s,9H),0.92-0.96(m,2H),1.03-1.07(m,2H),1.17-1.21(m,3H),2.41-2.56(m,1H),2.68-2.81(m,1H),3.62-3.66(m,2H),3.82-3.87(m,2H),5.33(s,2H),5.75(s,2H),6.99-7.08(m,1H),7.12(m,1H),7.24(d,1H),7.57(d,1H),7.57(d,1H),8.12(s,1H)。MS m/z 516 [M+H]+
製備334 6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
標題化合物係根據針對製備111所述之方法，使用6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備337)來製備。MS m/z 472[M+H]+
製備335 6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物
標題化合物係根據針對製備111所述之方法，使用6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備338)來製備。MS m/z 534[M+H]+
製備336 6-(2-乙基-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在室溫下向6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備340，6.7g，23.67mmol)於DMSO(120mL)中之溶液中添加(2-((3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基矽烷(製備343，9.8g，26.03mmol)、磷酸鉀(18.88g，71.01mmol)及水(12mL)。添加Pd(PPh3)4(2.7g，2.3mmol)，將反應物在真空下脫氣且用氮氣回填且加熱至100℃，保持18小時。將反應物傾倒至冰水(200mL)中且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(6g，51%)。直接用於下一 步。
製備337 6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備336所述之方法，使用2-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(PCT國際申請案2013014567)及6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備340)來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.00(s,9H),0.95(m,2H),3.62(m,2H),3.82(q,2H),4.02(s,3H),5.80(s,2H),7.10(m,1H),7.30(m,1H),7.60(s,1H),8.25(s,1H),9.12(s,1H)。
製備338 6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備336所述之方法，使用(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-乙基苯氧基]甲氧基}乙基)(三甲基)-矽烷(PCT國際申請案WO2013014567A1)及6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備340)來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.10(s,9H),0.10(s,9H),0.93-1.00(m,2H),1.04-1.08(m,2H),1.13-1.22(m,3H),2.76(q,2H),3.66(m,2H),3.91(m,2H),5.38(s,2H),5.82(s,2H),7.21-7.25(m,2H),7.56(s,1H),8.24(s,1H),9.21(s,1H)。MS m/z 518[M+H]+
製備339 N-(2-(((6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備312所述之方法，使用4,6-二氯-1-(四 氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備341)及N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-甲基甲烷-磺醯胺(PCT國際申請案2010058846)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.55(m,2H),1.69(m,1H),1.88-2.00(m,2H),2.29(m,1H),3.04(s,1H),3.27(s,3H),3.69(m,1H),3.85(m,1H),4.55(br m,1H),4.91(br m,1H),5.67(m,1H),6.91(s,1H),7.32-7.52(m,4H),8.24(s,1H),8.29(t,1H)。MS m/z 449[M+H]+
製備340 6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下向6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(8.5g，55mmol)於無水THF(200mL)中之溶液中添加NaH(60%於油中之分散液，2.3g，58mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，在0℃下逐滴添加SEMCl(9.67g，58.06mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(14g，90%)。直接用於下一步。
製備341 4,6-二氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係根據針對製備149所述之方法，使用4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.58-1.61(m,3H),1.97-2.03(m,2H),2.31-2.34(m,1H),3.76-3.80(s,1H),3.84-3.91(m,1H),5.92-5.95(d,1H),8.07(s,1H),8.46(s,1H)。MS m/z 272[M+H]+
製備342 2-((4-苯甲氧基)-2-乙基-6-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
向3-乙基-4-碘-5-甲基苯酚(J.Med.Chem.(2005),48(2),586- 592，500mg，1.90mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中添加苯甲基溴(1.43mL，2.86mmol)及碳酸鉀(658mg，4.77mol)。將反應物加熱至70℃，保持18小時。使反應物冷卻，過濾且真空濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中且用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用己烷溶離來純化。殘餘物溶解於無水DMSO(1.6mL)中且添加雙(頻哪醇根基)二硼(1032mg，4.06mmol)及KOAc(543mg，5.54mmol)。反應物在氬氣下淨化10分鐘，接著添加Pd(dppf)2Cl2(135mg，0.18mmol)，接著再脫氣10分鐘且接著加熱至80℃，保持18小時。使反應物冷卻，真空濃縮且懸浮於EtOAc中。懸浮液經由矽藻土過濾且濾液用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用5% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.10(t,3H),1.30(s,12H),2.28(s,3H),2.60(q,2H),5.06(s,2H),6.63(m,2H),7.31-7.44(m,5H)。
製備343 (2-((3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基矽烷
向(2-((4-溴-3-乙基苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基矽烷(製備344，300mg，0.9mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加雙頻哪醇根基二硼(276mg，1.09mmol)、Pd(PPh3)4(105mg，0.09mmol)及磷酸鉀(384mg，1.81mmol)且將反應物加熱至80℃，保持18小時。使反應物冷卻且分配於水與EtOAc之間，經相分離濾筒溶離且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用0-50% DCM/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。直接用於下一步。
製備344 (2-((4-溴-3-乙基苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基矽烷
向4-溴-3-乙基苯酚(9g，44.8mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加DIPEA(8.6mL，49.3mmol)，接著添加SEMCl(8.73mL，49.3mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物用水、1N HCl水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用3% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.00(s,9H),0.90(m,2H),1.25(m,3H),2.75(m,2H),3.75(m,2H),5.20(s,2H),6.80(m,1H),7.00(d,1H),7.40(d,1H)。
製備345 6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
向6-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(13g，79mmol)於DMSO(150mL)中之溶液中添加4-甲基咪唑(7.8g，95mmol)，接著添加碳酸銫(38g，118.5mmol)且將反應物加熱至125℃，保持18小時。使反應物冷卻且用氯仿/異丙醇(v：v 3：1，500mL)萃取三次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。一部分殘餘物(9g，39.6mmol)溶解於THF中且冷卻至0℃。逐份添加LiAlH4(3g，79.2mmol)且將反應物加熱至60℃，保持18小時。使反應物冷卻且藉由添加10% NaOH溶液(6mL)淬滅，接著過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用30-100% EtOAc/石油醚溶離來純化，接著添加2N HCl之EtOAc溶液。將所得沈澱過濾，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(11.6g，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.34(s,3H),3.08(m,2H),3.37(m,2H),4.30(m,2H),7.48(m,1H),7.62-7.68(m,2H),8.00(s,1H),9.61(s,1H),9.91(br s,2H)。
製備346 N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺
向1,2,3,4-四氫-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-7-異喹啉磺醯氯(400mg， 1.2mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加過量2-(吡咯啶-1-基)乙胺且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。先後添加水(1mL)及碳酸鉀(150mg，1.4mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且殘餘物溶解於DCM中。過濾懸浮液且濾液藉由矽膠管柱層析法，用10-100%(90：10：1 DCM：MeOH：NH3)/DCM溶離來純化，得到標題化合物(130mg，35%)。MS m/z 310[M+H]+
製備347 N-苯甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺鹽酸鹽
向2-(第三丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲酸(200mg，0.721mmol)及DIPEA(87μL，0.793mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加HBTU(301mg，0.793mmol)，接著添加苯甲胺(151μL，0.865mmol)於DCM(5mL)中之溶液且將反應物在室溫下攪拌72小時。將反應物用水(1mL)、1N HCl(水溶液)(1mL)及1N NaOH(水溶液)(1mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物溶解於MeOH(5mL)中且添加4N HCl之二噁烷溶液(3mL)。將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應物真空濃縮且用二乙醚濕磨，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(200mg，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.09(t,2H),3.33(m,2H),4.28(t,2H),4.44(d,2H),5.19(s,2H),5.95(d,1H),7.23-7.42(m,8H),8.93(t,1H),9.49(br s,2H)。
製備348 3-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-氯苯甲腈鹽酸鹽
向甲烷磺酸1-二苯甲基-3-氮雜環丁酯(44.6g，0.147mol)及2-氯-5-氰基苯酚(22.6g，0.147mol)於MeCN(600mL)中之溶液中添加Cs2CO3(62.3g，0.19mol)。將反應物在80℃下攪拌24小時。過濾反應物且將濾液真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用5-20% EtOAc/石油醚溶離來純化。殘餘物溶解於二氯乙烷(550mL)中且先後添加碳酸鉀(66.4g，0.48mmol)及ACE-Cl(20.5g，0.14mmol)。將反應物加熱至回流，保持2小時。將反應物真空濃縮且殘餘物用MeOH再結晶，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(13.8g，59%)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ ppm 4.21-4.25(m,2H),4.61-4.66(m,2H),5.25-5.31(m,1H),7.30(s,1H),7.40-7.43(d,1H),7.63-7.65(d,1H)。
製備349 N-(2-(胺基甲基)苯基)-N-丙基甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽
向2-(N-丙基甲基磺醯胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(製備351，65mg，0.77mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)且將反應物在室溫下攪拌1小時。反應物用DCM稀釋且用880 NH3於水(20mL)中之1：1混合物洗滌。將有機層收集，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(172mg，92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.89(t,3H),1.41-1.55(m,2H),2.96(s,3H),3.39-3.46(m,1H),3.62-3.69(m,1H),3.83-3.87(m,1H),4.10-4.20(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.57(d,1H)。
製備350 N-(2-(胺基甲基)苯基)-N-丁基甲烷磺醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物係根據製備349所述之方法，使用2-(N-丁基甲基磺醯胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(製備354)來製備且呈三氟乙酸鹽形式分離。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.87(t,3H),1.26-1.52(m,4H),2.95(s,3H),3.41-3.48(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.83-3.86(m,1H),4.10-4.14(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.58(d,1H)。
製備351 2-(N-丙基甲基磺醯胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係根據製備213所述之方法，使用N-(2-氰基苯基)-N-丙基甲烷磺醯胺(製備352)來製備。直接用於下一步。
製備352 N-(2-氰基苯基)-N-丙基甲烷磺醯胺
向N-(2-氰基苯基)甲烷磺醯胺(製備223，500mg，2.55mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(148mg，3.83mmol)且將反應物在室溫下攪拌30分鐘。添加丙基碘(1.74mL，3.83mmol)且將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用30% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(505mg，83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 0.94(t,3H),1.48-1.60(m,2H),3.11(s,3H),3.71(t,2H),7.46-7.54(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.72-7.74(m,1H)。
製備353 N-甲基-N-(2-(((2-嗎啉基乙基)胺基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺
將氫化鈉(76mg，1.92mmol)添加至2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(WO 2010058846，200mg，0.64mmol)於NMP中之溶液中且反應物在0℃下攪拌30分鐘。添加2-嗎啉基乙胺(226mg，0.96mL)且將反應物在室溫下攪拌18小時。反應物藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，乾燥且真空濃縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用100：10：1 DCM：MeOH：TEA溶離來純化。殘餘物溶解於DCM(2mL)中且添加TFA(1mL)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將反應物真空濃縮，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS m/z 328[M+H]+
以下製備(製備354-359)根據製備353所述之方法，用如下所述之 適當磺醯胺及烷基鹵製備。化合物根據所述實驗來分離或溶解於DCM(20mL)中且用氫氧化銨：水之1：1混合物洗滌。將有機層收集，乾燥經硫酸鎂且真空濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一反應。
以下製備(製備360-364)根據製備351及352所述方法，使用如下所述之適當磺醯胺及烷基鹵製備：
製備365 N-(2-氰基-4-甲基苯基)甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備223所述之方法，使用碘甲烷及N-(4-甲基-2-氰基苯基)-N-(甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(製備242)來製備。直接用於下一步。
製備366 N-(2-(胺基甲基)苯基)-N-(2-(苯甲氧基)乙基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物係根據針對製備222、213及211所述之方法，使用2-(苯甲氧基)乙醇及N-(2-氰基苯基)甲烷磺醯胺來製備。MS m/z 335[M+H]+
製備367 N-(2-(((3,4-二甲氧基苯乙基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)乙醯胺(製備368，800mg，2.03mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加硼烷-二甲基硫醚(2M THF溶液，2.55mL，5.10mmol)且將反應物加熱至回流，保持2.5小時。使反應物冷卻，真空濃縮且殘餘物溶解於甲醇(12mL)中。將溶液用6N HCl(8mL)處理且加熱至回流2小時。將反應物真空濃縮且殘餘物用3N NaOH溶液鹼化。將水層用10% MeOH/DCM萃取，有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃 縮。殘餘物使用矽膠管柱層析法，用7% MeOH/DCM溶離來純化，得到標題化合物(390mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.63-2.71(m,4H),3.04(s,3H),3.17(s,3H),3.71(s,6H),3.80(br s,2H),6.68-6.83(m,3H),7.28-7.51(m,4H)。MS m/z 379[M+H]+
製備368 2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)乙醯胺
向N-[2-(胺基甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(PCT國際申請案2010058846，1g，3.64mmol)及2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸(786mg，4.00mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加丙基膦酸酐(2.9g，9.11mmol)，接著添加DIPEA(2.21mL，12.68mmol)且將反應物在室溫下攪拌14小時。將反應物真空濃縮且殘餘物分配於EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層收集，用鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮且使用矽膠管柱層析法，用4% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(540mg，38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 3.05(s,3H),3.14(s,3H),3.40(s,2H),3.71(s,6H),4.26(br s,1H),4.46(br s,1H),6.77-6.88(m,3H),7.26-7.34(m,3H),7.45-7.47(m,1H),8.34(t,1H)。MS m/z 393[M+H]+
製備369 N-甲基-N-(2-(((4-(甲基磺醯胺基)苯乙基)胺基)甲基)苯基)甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備368及367所述之方法，使用2-(4-(甲基磺醯胺基)苯基)乙酸來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.66-2.73(m,4H),2.92(s,3H),3.04(s,3H),3.13(s,3H),3.80(br s,2H),7.09-7.17(m,4H),7.29-7.34(m,2H),7.42-7.49(m,2H),9.52(br s,1H)。MS m/z 412[M+H]+
製備370 N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對實例157所述之方法，使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備273)及2-碘-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(WO2013014567)，使用HCl之二噁烷溶液進行脫除保護基步驟來製備。MS m/z 690[M+H]+
製備371 N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備375，450mg，0.59mol)於丁醇(2mL)中之溶液中添加4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(624mg，2.97mmol)且將反應物在微波照射下加熱至150℃，保持50分鐘。使反應物冷卻，過濾且真空濃縮。殘餘物使用製備型HPLC來純化。將殘餘物用TFA(2mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。將反應物真空濃縮，溶解於MeOH(5mL)中且在冰水中冷卻。逐滴添加乙二胺，直至溶液為鹼性，且攪拌1小時。溶液真空濃縮且用含20% IPA之DCM萃取。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到標題化合物，直接用於下一反應。MS m/z 719[M+H]+
製備372 N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(5-(哌啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據製備371所述之方法，使用N-(2-(((3-氰基-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備377)及4-(肼羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯在碳酸鉀存在下來製備。MS m/z 689[M+H]+
製備373 6-[5-氟-2-乙基-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
標題化合物可根據針對製備11所述之方法，使用N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基)-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺(製備79)來製備。直接用於下一步。
製備374 N-(2-(((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
在0℃下向6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(製備12，0.55g，0.66mmol)於MeOH/甲苯(15mL)中之溶液中逐滴添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之THF溶液(0.997mL，1.99mmol)。將反應物在室溫下攪拌2小時。將反應物真空濃縮且殘餘物使用矽膠管柱層析法，用8% MeOH/DCM溶離來純化。殘餘物溶解於MeOH(5mL)中且添加單水合肼(40.12mg，0.80mmol)。將反應物加熱至回流，保持18小時。將反應物真空濃縮且殘餘物使用中性氧化鋁管柱層析法，用50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(297mg，66%)。MS m/z 842[M+H]+
製備375 N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據製備374所述之方法，使用6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-甲氧基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸(製備269)來製備。MS m/z 757[M+H]+
製備376 N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-(肼羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
根據針對製備11及374所述之方法，使用N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備378)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.11(s,9H),0.83(m,2H),1.23(br s,2H),3.05(s,3H),3.11(s,3H),3.57(m,2H),3.77(m,2H),3.86(s,3H),4.68(m,2H),4.80(br m,1H),4.90(br m,1H),5.72(s,2H),7.08(s,1H),7.20-7.51(m,6H),9.68(t,1H),10.17(m,1H)。MS m/z 726[M+H]+
製備377 N-(2-(((3-氰基-6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
向N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)-苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺(製備378，1.2g，1.51mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加氰化鋅(0.19g，1.66mmol)及Pd(PPh3)4(0.05mg，0.04mmol)。將反應物用氮氣脫氣，且在微波照射下加熱至120℃，保持20分鐘。將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用48% EtOAc/己烷溶離來純化，得到標題化合物(610mg，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.07(s,9H),0.86(t,2H),3.08(s,3H),3.17(s,3H),3.65(t,2H),3.88(s,3H),4.22(m,2H),4.89(br m,1H),5.00(br m,1H),5.75(s,2H),7.24-7.41(m,4H),7.55-7.59(m,2H),8.29(t,1H)。MS m/z 694[M+H]+
製備378 N-(2-(((6-(5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
標題化合物係根據針對製備61所述之方法，使用6-[5-氟-4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-碘-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(製備111)及{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基甲酸4-硝基苯酯(製備166)來製備。MS m/z 794[M+H]+
製備379 6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-碘-N-(2-(甲基硫基)乙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
標題化合物係根據針對製備61所述之方法，使用6-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲氧基}苯基]-3-碘-1- {[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶5-氧化物(製備114)及(2-(甲基硫基)乙基)胺基甲酸4-硝基苯酯(製備385)來製備。MS m/z 787[M+H]+
製備380 外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
標題化合物係根據針對製備131所述之方法，使用外消旋N-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(製備381)來製備。MS m/z 786[M+H]+
製備381 外消旋N-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物係根據針對製備137所述之方法，使用外消旋N-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(製備382)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.01(s,6H),0.22(s,6H),0.79(m,9H),0.98(m,12H),2.04(m,1H),3.48(m,1H),3.56(m,2H),3.68(m,1H),4.45(m,2H),6.71(m,1H),7.13(m,1H),7.81(m,1H),13.88(s,1H)。MS m/z 754[M+H]+
製備382 外消旋N-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物係根據製備142及141所述之方法，使用外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(製備383)來製備。MS m/z 626[M-H]-
製備383 外消旋3-((6-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
標題化合物係根據針對製備299所述之方法，使用外消旋3-((6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇(製備384)及(2-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)苯氧基]-甲氧基}乙基)(三甲基)矽烷(製備150)來製備。MS m/z 614[M+H]+
製備384 外消旋3-((6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基丙-1-醇
標題化合物係根據製備299所述之方法，使用外消旋3-胺基-2-甲基丙-1-醇來製備。MS m/z 326[M+H]+
製備385 (2-(甲基硫基)乙基)胺基甲酸4-硝基苯酯
標題化合物係根據針對製備156所述之方法，使用2-(甲基硫基)乙胺來製備。直接用於下一步。
製備386 2-溴-4,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在-78℃下向4,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(製備387，270mg，1.19mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中逐 滴添加丁基鋰(0.54mL，1.31mmol)。反應物保持在-78℃下15分鐘，接著添加含四溴化碳(474mg，1.43mmol)之THF(2mL)。反應物升溫至室溫，接著用氯化銨淬滅且用EtOAc萃取。將有機層收集，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用3% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(220mg，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.01(s,9H),0.87(t,2H),2.01(s,3H),2.14(s,3H),3.51(t,2H),5.18(s,2H)。
製備387 4,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在0℃下將NaH(124mg，3.12mmol)於DMF(3mL)中之懸浮液添加至4,5-二甲基-1H-咪唑(200mg，2.08mmol)於DMF(2mL)中之溶液。懸浮液攪拌15分鐘，接著逐滴添加SEM氯化物(0.44mL，2.49mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，接著分配於乙酸乙酯與水之間。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用5% MeOH/DCM溶離來純化，得到呈無色油狀之標題化合物(270mg，57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm -0.01(s,9H),0.82(t,2H),2.01(s,3H),2.09(s,3H),3.43(t,2H),5.18(s,2H),7.52(s,1H)。
生物學評估 在1mM ATP下進行之JAK Caliper酶分析
將測試物溶解於二甲亞碸(DMSO)中至儲備液濃度為30mM。在DMSO中產生11點半對數連續稀釋液，其中最高濃度為600μM。測試化合物盤亦包含含有已知抑制劑之陽性對照孔以定義100%抑制及含有DMSO之陰性對照孔以定義無抑制。化合物盤以1：60稀釋，產生最高10μM之分析化合物最終濃度及2% DMSO濃度。
將測試物及分析對照物添加至384孔盤中。反應混合物含有20 mM HEPES(pH 7.4)、10mM氯化鎂、0.01%牛血清白蛋白(BSA)、0.0005% Tween 20、1mM ATP及1μM肽受質。JAK1及TYK2分析含有1μM IRStide肽(5FAM-KKSRGDYMTMQID)，且JAK2及JAK3分析含有1μM JAKtide肽(FITC-KGGEEEEYFELVKK)。藉由添加20nM JAK1、1nM JAK2、1nM JAK3或1nM TYK2酶開始分析，且在室溫下，對於JAK1培育三小時，對於JAK2培育60分鐘，對於JAK3培育75分鐘或對於TYK2，培育135分鐘。針對每一新酶製劑，最佳化酶濃度及培育時間，且隨時間推移稍微改變，以確保20%-30%磷酸化。在最終濃度10mM EDTA、0.1%塗佈試劑及100mM HEPES pH=7.4下停止分析。分析盤置於Caliper Life Science Lab Chip 3000(LC3000)儀器上，且使用適當分離條件，對每一孔取樣，以量測未磷酸化及磷酸化肽。
A549細胞分析：pSTAT3之抑制
分析量測A549人類上皮細胞株中JAK抑制劑對重組人類干擾素γ(rhIFNγ)刺激之STAT-3磷酸化之功能反應的功效。
方法
將A549細胞(ATCC #CCL-185)以於200μL生長培養基(DMEM(Pfizer培養基製劑)，具有10%胎牛血清(Sigma #F4135)、2mM L-麩醯胺酸(Pfizer培養基製劑)、100U/mL青黴素(Pfizer培養基製劑)及200μg/ml鏈黴素(Pfizer培養基製劑))中30,000個細胞/孔塗鋪於96孔平底組織培養盤(BD#353072)，且在37℃ 5%CO2培育箱中培養18小時。藉由真空抽吸(V&P Scientific #vp187bp-60)移除生長培養基，且將90μL預溫熱之分析培養基(具有0.2%BSA之DMEM，Miltenyi # 130-091-376)添加至每一孔且在37℃下培育15分鐘。將10μL媒劑對照或測試化合物(最終濃度範圍為0.3nM至10μM，具有0.1% DMSO)添加至細胞中。將培養盤在37℃下培育1小時。在化合物培育之後，將10μL 220 ng/mL重組人類IFN γ(R&D Systems #285-IF，最終rhIFNγ濃度為20ng/mL)添加至細胞中且在37℃下培育培養盤30分鐘。含有A549細胞、具有0.1% DMSO之培養基且無rhIFNγ之孔用作背景對照。在rhIFNγ刺激之後，自每一孔抽吸培養基且將含有來自磷酸化-STAT3 Tyr705分析套組之蛋白酶及磷酸酶抑制劑之35微升/孔冰冷MSD裂解緩衝液(Meso-Scale Discovery #K150DID)添加至每一孔。培養盤在震盪下在4℃下培育30分鐘。根據MSD磷酸化-STAT3 Tyr705分析套組方案分析細胞溶解物以偵測pSTAT3。
收集資料且轉化成抑制%，且使用下式計算：
使用GraphPad Prism 4.0，將資料以圖形方式顯示為抑制%，且使用點對點分析擬合IC50曲線。
人類T細胞分析：pSTAT5之抑制
分析量測分離之人類T細胞中JAK抑制劑對重組人類介白素-2(rhIL-2)刺激之STAT5磷酸化之功能反應的功效。
方法：
來自個別供體之人類全血自靜脈切開術裝置當場收集。來自任一性別健康志願者之周圍靜脈血(30-60mL)用作T細胞來源。在II級微生物安全箱中常規進行T細胞自靜脈全血之分離。收集每一樣品至3至6個10mL肝素鈉Vacutainer管(BD#367874)。將血液倒入無菌50mL圓錐形管(Corning #430828)中且在室溫下震盪下，與T細胞Rosette Sep混合物(Stemcell Technologies #15061)一起以50μL/mL抗體/血液比培育20分鐘。接著將血液/抗體混合物用PBS(Pfizer培養基製劑)/2% FBS(Sigma #F4135)1：2稀釋，且30mL混合物分層至50mL錐形管中之15mL Ficoll-Hypaque(GE Healthcare #17-1440-03)中。接著將管在 室溫下在1200×g下離心20分鐘，無中斷。離心後，T細胞在Ficoll-Hypaque與血漿層之間形成白血球層。使用無菌Pasteur移液管，白血球層上方的血漿移至白血球層5mm內。接著白血球層收集至含有25mL PBS/2% FBS之新鮮無菌50mL錐形管中(每個50mL錐形管2個白血球層)。將PBS/2% FBS添加至白血球層細胞中，使得管中之最終體積為50mL。接著將管在室溫下在200×g下離心15分鐘。棄去上清液且將集結粒再懸浮於10-20mL DMEM(Pfizer培養基製劑)分析培養基/0.2% BSA(Miltenyi #130-091-376)中。使用血球計數器進行分化細胞計數，且細胞在DMEM/0.2% BSA培養基中稀釋至1.1×106個T細胞/毫升。將化合物(10mM-0.3μM)用漢克平衡之鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution，HBSS)(Sigma #H6648)以1：100稀釋來稀釋。細胞分離及化合物稀釋後，立即將分析培養基(DMEM+0.2% BSA)中90微升/孔T細胞(約1×106/ml)添加至VWR深孔V底板(#3906-520-300)。將10微升/孔化合物(最終濃度範圍為10μM-0.3nM，具有0.1%DMSO)或作為對照之含0.1% DMSO之HBSS添加至適當孔中。將培養盤在37℃、5% CO2培育箱下培育1小時。將10μl 3.3μg/mL rhIL-2(R&D Systems #202-IL)添加至細胞中(300ng/ml最終分析濃度)。含有T細胞、具有0.1% DMSO之培養基且無rhIL-2之孔用作背景對照。在37℃下培育盤15分鐘。在rhIL-2刺激之後，添加800μL冷PBS/0.1% BSA，且將培養盤在4℃下在1400rpm下離心5分鐘。抽吸上清液且將100μL含有來自磷酸化-STAT5a/b Tyr694分析套組(Meso-Scale Discovery #K150IGD)之蛋白酶及磷酸酶抑制劑之冰冷MSD裂解緩衝液添加至細胞集結粒中。將培養盤在4℃下震盪30分鐘且接著冷凍過夜。第二天，使用MSD ELISA套組方案分析細胞溶解物，以偵測pSTAT5。
收集資料且轉化成抑制%，且使用下式計算：
使用GraphPad Prism 4.0，將資料以圖形方式顯示為抑制%，且使用點對點分析擬合IC50曲線。

Claims (13)

  1. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A、A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-； R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且 該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代；R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
  2. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷 基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-；R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8； R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代；R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
  3. 如請求項2之化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6 烷基。
  4. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R3為H、C1-C4烷基、苯基、萘基、含有1-3個N原子之6員雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之5員雜芳基或雜環基、含有1-4個N原子之10員雙環雜芳基或雜環基、含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及0-3個N原子之9員雙環雜芳基或雜環基或含有(a)1-4個N原子或(b)1個O或S原子及1-3個N原子或(c)2個O或S原子及0-2個N原子之8員雙環雜芳基或雜環基；其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基各視情況經烷基、1個取代基-Y-R4及/或1-4個各獨立地選自R5之取代基取代；Y為一鍵、-(CH2) m -或-O-；R4為(a)H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、- NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；(b)苯基或萘基，該苯基及萘基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；或(c)含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、側氧基、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9及-NR6SO2NR7R8；R5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、-CN、-OR6、-NR7R8、-SR6、-SOR9、-SO2R9、-COR6、-OCOR6、-COOR6、-NR6COR6、-CONR7R8、-NR6SO2R9、-SO2NR7R8、-NR6CONR7R8、-NR6COOR9或-NR6SO2NR7R8；R6為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，該C1-C6烷基視情況經-NR7R8或含有1或2個選自O及N之雜原子之3至8員飽和或部分不飽和單環雜芳基取代，該雜芳基視情況經1-5個選自以下各基之取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8環烷基、鹵基、羥基及氰基；R7及R8各獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基或連同其連接之氮原子一起形成含有1-2個氮原子或1個氮原子及1個氧原子之4、5或6員飽和雜環，該C1-C6烷基視情況經C3-C8環烷基、鹵基、羥基、胺基、(C1-C6烷基)胺基或二(C1-C6烷基)胺基取代且該雜環視情況經一或多個C1-C6烷基或C3-C8環烷基取代；R9為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為 氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
  5. 如請求項4之化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6烷基。
  6. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一 或多個氟原子取代；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基。
  7. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A"及A'''獨立地為C或N，其中C可未經取代或經鹵基或C1-C6烷基取代；R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、 鹵基、氰基羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；R11及R12各獨立地為H、羥基、鹵基、氰基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且m及n獨立地為0、1、2或3。
  8. 一種化合物，其具有以下結構： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為H、氰基或鹵基；R2及R2'獨立地為H、C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基或C3-C8環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟原子取代；R10為-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為氫、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、苯基、胺基、C1-C6烷基胺基、二(C1-C6烷基)胺基、雜環基、-(CH2) n -W'，其中W'為羥基、C3-C8環烷基、苯基、萘基、雜環基、含有1-3個N及/或O原子之5或6員雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、苯基、萘基或雜芳基各可未經取代或經以下各基取代：苯基、雜芳基、雜環基、鹵基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-SO2-R'、-NHSO2-R'、-NR"SO2-R'或SR'，其中R'及R"獨立地為苯基、C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且n為0、1、2或3。
  9. 如請求項8之化合物，其中R10為-NR"SO2-R'且R'及R"均為C1-C6烷基。
  10. 一種化合物，其選自由以下各物組成之群：4-({2-[乙基(乙基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(乙基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[(乙基磺醯基)(甲基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-{[2-(4-羥基苯基)乙基]胺基}-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[(環戊基甲基)胺基]-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3- 甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[(乙基磺醯基)(甲基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-甲基丙基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[(環戊基甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-氟-6-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({5-甲基-2-[甲基(甲基 磺醯基)胺基]-苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-[(2-{4-[(苯基磺醯基)胺基]-苯基}乙基)-胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羥基乙基)(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(苯基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[(2-羥基乙基)(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}-胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(3-羥基苯基)磺醯基](甲基)-胺基}苯甲基)胺基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-羥基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4- 羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-5-羥基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-環丙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-{[(1R)-1-{2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-苯基}乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-{[(1S)-1-{2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯基}乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[甲基(苯基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({4-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(苯基磺醯基)胺基]-5-羥基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(苯基磺醯基)-胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-甲醯胺；4-[({3-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；N-乙基-4-[({3-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-環丙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({4-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-環丙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]-吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲氧基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({3-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-2-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((1,3,3-三甲基脲基)苯甲基)-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((2-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺基)苯甲基)醯胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-(甲基)胺基}苯甲基)胺基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-{[2-(胺磺醯基甲基)苯甲基]-胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]磺醯基}胺基)苯甲基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-{[2-(甲基{[3-(嗎啉-4-基)丙基]磺醯基}胺基)苯甲基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[({5-甲基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-({2-[甲基(吡啶-3-基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-甲基-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}苯甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[(2-{甲基[(6-甲基吡啶-3-基)磺醯基]胺基}苯甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({5-氯-2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺； 4-[({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-({2-[甲基(胺磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)(甲基)-胺基苯甲基)胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-N-{6-[(2-羥基乙基)胺基]吡啶-3-基}-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-[({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]吡啶-3-基}甲基)胺基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-氟吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({3-[乙基(甲基磺醯基)胺基]吡嗪-2-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-甲基-2-[甲基(甲 基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基乙基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基甲基磺醯胺基)-5-氟苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-((5-氯-2-(N-乙基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟-乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基乙基磺醯胺基)苯甲基)-胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-(((5-甲基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-[({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-甲基吡啶-3-基}甲基)胺基]-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-氟-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({5-氯-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；4-({2-[乙基(甲基磺醯基)胺基]-5-甲基苯甲基}胺基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)-胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺 基)苯甲基)-胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((5-羥基-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-N-(6-((2-羥基乙基)胺基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-(((3-(N-甲基甲基磺醯胺基)吡嗪-2-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-4-((2-(N-(2-羥基乙基)甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((5-氟-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基 -2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-乙基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-((2-(N-甲基苯基磺醯胺基)-5-羥基苯甲基)胺基)-6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(胺磺醯基)胺基)-苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；6-(5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-甲基-4-((2-(甲基(N-甲基胺磺醯基)胺基)苯甲基)胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺；4-[4-(7,8-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-[4-(3-苯氧基氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-{4-[6-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-{4-[6-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}苯酚甲酸鹽；1-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-3-甲基 氮雜環丁-3-醇甲酸鹽；2-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺醯胺甲酸鹽；N-苯甲基-2-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-甲醯胺甲酸鹽；4-{4-[7-(苯甲氧基)-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}-3-乙基苯酚甲酸鹽；4-[4-(5-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-乙基苯酚甲酸鹽；4-氯-3-({1-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氮雜環丁烷-3-基}氧基)苯甲腈甲酸鹽；3-乙基-4-[4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸鹽；3-乙基-4-[4-(8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]苯酚甲酸鹽；N-{2-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基}甲烷磺醯胺甲酸鹽；4-(4-{[2-(聯苯-4-基)乙基]胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-乙基苯酚甲酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；1-[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,N-二甲基吡咯啶-3-磺醯胺(外消旋)；N-[2-({[6-(2-乙基-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-3-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺二乙胺鹽；3-乙基-4-[4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基] 苯酚二乙胺鹽；N-[2-({[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基][6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](2-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}乙基)胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[4-氯-2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-3-氟苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-苯基]-N-甲基乙烷磺醯胺鹽酸鹽；N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}-甲基)苯基]乙烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-丙基甲烷磺醯胺；N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}-甲基)苯基]甲烷磺醯胺；N-丁基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}-甲基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4- 基][2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基][2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)-胺基}甲基)-4-甲基苯基]甲烷磺醯胺；N-[2-({乙基[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](丙基)胺基}-甲基)-4-甲基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-乙基-N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)胺基}甲基)苯基]甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基](甲基)胺基}-甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-(2-羥基乙基)甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；N-(2-{[{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}(甲基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]-4-甲基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；4-{4-[(環丙基甲基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；4-{4-[(2-環丙基乙基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；2-氟-4-{4-[(2-甲基丙基)胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-5- (2,2,2-三氟-乙基)苯酚；4-[4-(丁基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基}甲基)-苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺鹽酸鹽；N-(2-(((6-(2-乙基-4-羥基-6-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)胺基)甲基)-苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[3-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；4-[3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-{[2-(甲基硫基)乙基]-胺基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚；N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(1H-吡唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺； N-[2-({[6-(2-乙基-5-氟-4-羥基苯基)-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]胺基}甲基)苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-[5-(6-甲基吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}胺基)甲基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；4-(5-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-甲醯胺；N-(2-{[(6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-{5-[1-(吡咯啶-1-基乙醯基)哌啶-4-基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基]甲基}苯基)-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{2-[({6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3-(4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)甲基]-4-羥基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；N-{2-[({3-(5-乙醯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)甲基]-4-羥基苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-{6-[5-氟-4-羥基-2-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-4-({5-羥基-2-[甲基(甲基磺醯基)胺基]苯甲基}胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲醯胺；及4-(3-(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-4-((3-羥基-2-甲基丙基)-胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-5-(2,2,2-三氟乙基)苯酚。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物或其 醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製備用於治療選自以下之疾病或病狀之藥劑：過敏性鼻炎、鼻充血、鼻漏、常年性鼻炎、鼻發炎、所有類型哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞、肺氣腫、慢性嗜酸性肺炎、成人呼吸窘迫症候群、由其他藥物療法所致之氣管過度反應性惡化、肺部血管疾病、肺動脈高血壓、急性肺損傷、支氣管擴張、竇炎、過敏性結膜炎、特發性肺部纖維化或異位性皮膚炎。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係製備用於治療選自以下之疾病或病狀之藥劑：發炎、神經發炎、關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、全身性紅斑狼瘡關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、疼痛、發熱、肺結節病、矽肺病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、血栓、充血性心臟衰竭及心肌再灌注損傷、心肌病、中風、局部缺血、再灌注損傷、腦水腫、腦外傷、神經退化、肝病、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、黃斑變性、青光眼、糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病變、病毒及細菌感染、肌痛、內毒素休克、中毒性休克症候群、自體免疫疾病、骨質疏鬆、多發性硬化症、子宮內膜異位、經期痙攣、陰道炎、念珠菌病、癌症、纖維化、肥胖、肌肉萎縮症、多發性肌炎、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、皮膚潮紅、濕疹、牛皮癬、異位性皮膚炎及曬傷。
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