WO2022028547A1 - 靶向蛋白降解化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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cycloalkyl
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halogen
heterocycloalkyl
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李世强
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上海领泰生物医药科技有限公司
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and the concrete present invention relates to the compound of targeting IRAK4 protein degradation, pharmaceutical composition and preparation method thereof and its preparation treatment and/or prevention by IRAK4-mediated related disease or the medicine in the disease applications such as cancer, immune and inflammatory diseases.
  • Interleukin-1 receptor kinase 4 is a serine/threonine specific protein kinase with biologically important kinase activity and plays an important role in activating the immune system.
  • IRAK4 is a key factor downstream of interleukin IL-1 ⁇ family receptors (including IL-1R, IL-18R, IL-33R, IL-36R) and Toll-like receptor (TLR) signaling pathways, and IRAK4 deletion
  • TLR Toll-like receptor
  • the signaling pathways mediated by TLR/IL-1 ⁇ and IL-1 ⁇ can be divided into MyD88-dependent signaling pathways and MyD88-independent signaling pathways, among which IL-1R and TLR2, TLR4, TLR7/8, TLR9
  • the mediated signal transduction pathways all rely on MyD88 as a regulator to activate downstream inflammatory signaling pathways.
  • TLR/IL-1 ⁇ After TLR/IL-1 ⁇ binds to the ligand, it recruits MyD88 molecule, MyD88 further recruits IRAK4 to the TLR/IL-1 ⁇ complex through its N-terminal death domain, and interacts with and activates IRAK1 or IRAK2, thereby promoting the Downstream transmits signals to E3 ubiquitin ligase TNF receptor-associated factor (TRAF6), activates serine/threonine kinase TAK1, and then activates NF- ⁇ B and MAPK signaling pathways, resulting in the release of various inflammatory cytokines and anti-apoptotic molecules .
  • TNF receptor-associated factor TNF receptor-associated factor
  • the IRAK4-dependent TLR/IL-1 ⁇ signaling pathway has been shown to be associated with various diseases such as multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction, myocarditis, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome.
  • systemic lupus erythematosus SLE
  • obesity type 1 diabetes
  • spondyloarthritis especially psoriatic spondyloarthritis and Bekhterev's disease
  • lupus erythematosus Psoriasis, vitiligo, giant cell arteritis, chronic inflammatory bowel disease and viral diseases
  • HIV human immunodeficiency virus
  • hepatitis virus skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, Kindler syndrome Kindler's syndrome, bullous pemphigoid, allergic contact dermatitis, alopecia areata, acne inversa, and acne vulgaris
  • other inflammatory diseases such as allergy, Behcet's disease, gout, adult adult-onset Still's disease, pericarditis and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, transplant rejection and graft
  • IRAK4-mediated signaling pathways The regulation of IRAK4-mediated signaling pathways is primarily related to its kinase function, however, there are also some reports that in some cell types, IRAK4's signaling regulation of downstream processes is related to IRAK4's non-kinase functions. Cushing et al. showed that pharmacological inhibition of IRAK4 did not result in inhibition of IL-6 and TNF- ⁇ , although IRAK4 phosphorylation was reduced in IL-1 ⁇ -stimulated human skin fibroblasts. Supporting these results, the scaffolding function of IRAK4 is important for IL1 signaling but its kinase function is redundant in IRAK4-deficient fibroblasts compared to wild-type cells.
  • IRAK4 kinase activity is dispensable in human B and T cells, dendritic cells, and monocytes, and siRNA gene ablation also showed that IRAK4 has a scaffolding role in these cells.
  • a variety of potent and selective inhibitors against IRAK4 have been reported, such as CA-4948, BAY-1834845, BMS-986126 and PF-06650833, etc. These inhibitors can selectively inhibit the kinase activity of IRAK4, mainly For the prevention and treatment of autoimmune diseases, inflammatory diseases and neoplastic diseases.
  • IRAK4 functions as a scaffold protein and active kinase
  • traditional small-molecule inhibitors are prone to drug resistance. Therefore, inhibition of IRAK4 kinase activity alone may not be sufficient to produce therapeutic effects.
  • Protein degradation targeting chimera is a technology different from traditional small molecule inhibitors, traditional small molecule inhibitors usually need to act on the active site of the target protein to inhibit its activity, while PROTAC is a A heterogeneous bifunctional molecule, one end of which is a small molecule inhibitor that can recognize the target protein, and the other end is an E3 ubiquitin ligase ligand that can recognize E3 ubiquitin ligase.
  • This bifunctional molecule is in vivo It recognizes the target protein and E3 ubiquitin ligase, and draws the target protein and E3 ubiquitin ligase closer to form a ternary complex.
  • the target protein After ubiquitinating the target protein, the target protein is degraded in vivo through the ubiquitin-proteasome pathway.
  • PROTAC only needs to bring the target protein closer to the E3 ubiquitin ligase to degrade the substrate. This mode of action allows this technology to be applied to some non-drugable targets;
  • PROTAC molecules can also be released to continue to participate in the degradation process of the next protein. Therefore, this catalytic degradation can achieve efficient degradation with a smaller dose of PROTAC drugs.
  • the present invention provides compounds of formula I, and/or stereoisomers, enantiomers, diastereomers, deuterated compounds, hydrates, solvates, prodrugs and/or pharmaceutically acceptable compounds thereof of salt;
  • PTM is a small molecule compound that can inhibit IRAK4 kinase protein or bind to IRAK4 kinase protein;
  • L is the linker chain, which connects the PTM and the ULM by covalent bonds
  • ULM is a small molecule ligand in the E3 ubiquitin ligase complex, and the ULM has the following structure
  • X" is CH or N
  • Y" is CH, N, O or S
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q 5 are each independently CR 3 ′′ or N;
  • R 3 " is each independently hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5 -10-membered heteroaryl, -O(C1-C6 alkyl), -O-(C3-C8 cycloalkyl), -O-(3-8 membered heterocycloalkyl), N(C1-C6 alkyl) ) 2 , NH(C3-C8 cycloalkyl), NH(3-8 membered heterocycloalkyl), -O-(6-10 membered aryl), or -O-(5-10 membered heteroaryl) ; Said alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted with 1-3 groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano,
  • n 1, 2 or 3;
  • R 1 " is each independently hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5 -10-membered heteroaryl, or -O(C1-C6 alkyl), the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally 1-3 independently selected from Hydroxyl, halogen, cyano, amino group substitution;
  • X" is CH or N
  • Y" is CH, N, O or S
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q 5 are independently CR 3 ′′ or N;
  • R 3 " is independently hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5 -10-membered heteroaryl, -O(C1-C6 alkyl), -O-(C3-C8 cycloalkyl), -O-(3-8 membered heterocycloalkyl), N(C1-C6 alkyl) ) 1-2 , NH(C3-C8 cycloalkyl), NH(3-8 membered heterocycloalkyl), -O-(6-10 membered aryl), -O-(5-10 membered heteroaryl) ;
  • the alkyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group and heteroaryl group are optionally substituted by 1-3 groups independently selected from hydroxyl, halogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 1 is independently hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered aryl, 5 -10-membered heteroaryl, -O(C1-C6 alkyl), the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally selected by 1-3 independently from hydroxyl , halogen, amino group substitution;
  • R 2 " is hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, and the C1-C6 alkyl and C3-C6 cycloalkyl are optionally replaced by 1-3 independently selected from hydroxyl, halogen , or amino group substitution.
  • one or two of Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , and Q 5 in the ULM-1 are N, and the rest are independently CR 3 ′′.
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , and Q 5 in the ULM-1 are each independently CR 3 ′′.
  • X" in the ULM-1 is N.
  • X" in the ULM-1 is CH.
  • Y" in the ULM-1 is N.
  • R 1 " in the ULM-1 is each independently hydrogen, deuterium, -F, -Cl, or C1-C6 alkyl, and the alkyl is optionally replaced by 1-3 Halogen substituted ; preferably R1" is hydrogen.
  • R 2 " in the ULM-1 is hydrogen or C1-C6 alkyl, and the alkyl is optionally substituted by 1-3 halogens; preferably R 2 " is hydrogen.
  • R 3 " in the ULM-1 is each independently hydrogen, deuterium, halogen, -O(C1-C6 alkyl), or C1-C6 alkyl, and the alkyl is any is optionally substituted by 1-3 halogens; preferably R 3 " is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2-hydroxypropan-2yl or trifluoromethyl.
  • the ULM-1 is connected to L through Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 or Q 5 .
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • R 1 ", R 2 ", R 3 " are as defined in ULM-1 above.
  • the ULM has the following structure
  • R3 is as defined in ULM-1 above.
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • R 1 ", R 2 ", R 3 " are as defined in ULM-1 above.
  • R3 is as defined in ULM-1 above.
  • the ULM is selected from
  • the ULM is selected from
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • R 1 ", R 2 ", R 3 " are as defined in ULM-1 above.
  • the ULM has the following structure
  • R3 is as defined in ULM-1 above.
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • the ULM has the following structure
  • R 1 ", R 2 ", R 3 " are as defined in ULM-1 above.
  • R3 is as defined in ULM-1 above.
  • the ULM is selected from
  • the ULM is selected from
  • compounds of formula I, and/or stereoisomers, enantiomers, diastereomers, deuterated compounds, metabolites, hydrates, solvates, prodrugs and /or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula Ia, and/or its stereoisomers, enantiomers, diastereomers, deuterated compounds, metabolites, hydrates, solvates, pro- medicine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the PTM has the following formula:
  • Z1 is hydrogen, deuterium, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycloalkyl, or absent;
  • Z is hydrogen , deuterium, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;
  • R is hydrogen, deuterium , optionally substituted alkyl, amino, halogen, cyano, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted (aryl)alkyl- or optionally substituted substituted (heterocycloalkyl)alkyl-;
  • R is hydrogen , deuterium, halogen, amino, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted ( aryl)alkyl- or optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl-;
  • R is hydroxy, halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkyl , or -NRaRb ;
  • R and R is independently hydrogen, deuterium , optionally substituted alkyl, optionally substituted acyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle alkyl, optionally substituted (aryl)alkyl- or optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl-;
  • n 0, 1, or 2; or,
  • the PTM has the following formula:
  • Z 1 is optionally substituted heteroaryl
  • Z 2 is optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heteroaryl, or a bond;
  • R 1 is alkyl, cyano, -NR a R b , or optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heterocycloalkyl; wherein the substituents at each occurrence independently alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, nitro, cyano, haloalkyl, haloalkoxy, -OC(O)CH2O - alkyl, - OP(O)(O-alkyl) 2 or -CH 2 OP(O)(O-alkyl) 2 ;
  • R2 is independently at each occurrence optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, wherein said substituent is independently at each occurrence halogen, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, haloalkane or haloalkoxy;
  • R is independently hydrogen, deuterium, halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl , or -NRaRb ;
  • Ra is hydrogen or alkyl
  • R is hydrogen, deuterium , alkyl, acyl, hydroxyalkyl, -S(O ) 2alkyl, or optionally substituted cycloalkyl;
  • n 1 or 2;
  • the PTM has the following formula:
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently CR 2 or N;
  • A is O, S, S(O) or S(O) 2 ;
  • Z 1 is optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl-, optionally substituted optionally substituted (aryl)alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl-, optionally substituted aryl-O-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted heterocycloalkyl-O-, optionally substituted cycloalkyl-O-, optionally substituted aryl-NR'-, optionally substituted heteroaryl base-NR'-, optionally substituted heteroaryl-S-, optionally substituted heteroaryl-S-, optionally substituted heterocycloalkyl-NR'-, optionally substituted heterocycloalkyl-NR'-, optionally substituted heterocycloalkyl-NR'
  • Z is absent or optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl -, optionally substituted (aryl)alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl-, optionally substituted aryl-O-, optionally substituted heteroaryl-O-, optionally substituted heterocycloalkyl-O-, optionally substituted cycloalkyl-O-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl-, optionally substituted (aryl)alkyl-, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl-NR" -, optionally substituted (heterocycloalkyl
  • Z 3 is optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl-O-, optionally substituted hetero Aryl-O-, optionally substituted cycloalkyl-O-, optionally substituted heterocycloalkyl-O-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl-, optionally substituted (aryl) Alkyl-, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted cycloalkyl-NR"'-, optionally substituted aryl -NR"'-, optionally substituted heteroaryl-NR"'-, optionally substituted heterocycloalkyl-NR"'-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl-NR"'-, Optionally substituted (aryl)alkyl-NR"'-, optionally substitute
  • R is selected from hydrogen , deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, cyano, optionally substituted alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl, optionally substituted cycloalkyl-O-, optionally substituted aryl, optionally substituted (aryl)alkyl-, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted (hetero Cycloalkyl)alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, -NR a R b , -OR 3 and -SR 3 ; wherein the optional substituents are alkyl, alkoxy , halo, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, -SH, -S(alkyl), cyano, amido, amino, carboxylic acid, glycinate, alaninate, oxo,
  • R', R" and R"' is independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, acyl, cycloalkyl;
  • Each Rx, Ry and Rz is independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkoxy, -SH, -S(alkyl ), cyano, amido, carboxylic acid, carboxylate, ester, thioester, alkoxycarbonyl, -C(O)NH(alkyl), oxo, cycloalkyl, cycloalkyl-O-, ( Cycloalkyl)alkyl-, aryl, (aryl)alkyl-, heterocycloalkyl, heteroaryl, (heterocycloalkyl)alkyl-, (heteroaryl)alkyl-, -NR a R b , -OR 4 , and -SR 4 ; wherein said cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl is optionally selected by one or more of
  • R and R is independently selected from hydrogen, deuterium , alkyl, aminoalkyl, acyl, aminoacyl, halogen, haloalkyl, hydroxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, nitro, cyano, cyclic alkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, (cycloalkyl)alkyl-, (heterocycloalkyl)alkyl, (aryl)alkyl-, (heteroaryl)alkyl-; wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl groups are optionally selected from one or more of alkyl, halogen, alkenyl, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, amino or Substituents of the nitro group are further substituted; or
  • R a and R b together with the N atom to which they are attached form a 3 to 8 membered optionally substituted ring;
  • Each R3 and R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, aminoacyl, phosphate, phosphonate, alkylphosphate, alkoxycarbonyl, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl -, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, (aryl)alkyl-, (heteroaryl)alkyl-, or (heterocycloalkyl)alkyl-; or,
  • the PTM has the following formula:
  • A is optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl, optionally substituted (aryl)alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted cycloalkyl- NRX- , optionally substituted Heterocycloalkyl- NRx- , optionally substituted aryl- NRx- , optionally substituted heteroaryl- NRx- , optionally substituted cycloalkyl-O-, optionally substituted heterocycloalkane radical-O-, optionally substituted aryl-O-, or optionally substituted heteroaryl-O-; wherein the optional substituent is R X ;
  • B is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, optionally substituted alkyl, alkenyl, optionally substituted alkoxy, -NR a R b , optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl, optionally substituted (aryl) Alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted cycloalkyl- NRx- , optionally substituted heterocycloalkyl- NRx- , optionally substituted aryl-NR x -, optionally substituted heteroaryl-NR x -, optionally substituted cycloalkyl-O-, optionally substituted heterocycloalkyl-O-, optionally substituted heteroaryl-O-, optionally substituted Optionally
  • Q is absent or optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl, optionally substituted (heteroaryl)alkyl, optionally substituted (aryl)alkyl-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl, -NR3R4 , -OR3 , or -SR3 ; wherein the optional substituent is R z ;
  • W is N or CH
  • R 1 is hydrogen, deuterium, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl, optionally substituted Heterocycloalkyl, optionally substituted (aryl)alkyl-, optionally substituted (heteroaryl)alkyl-, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted aminoalkyl, or
  • R 2 is hydrogen, deuterium, -NR a R b , alkoxy, hydroxy, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocycloalkyl; wherein the optional substituent is R y ;
  • R3 and R4 are each independently selected from optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted (aryl) alkyl-, optionally substituted (cycloalkyl)alkyl, optionally substituted (heteroaryl)alkyl, or optionally substituted (heterocycloalkyl)alkyl; wherein the optional substituents are each independently is selected from alkyl, halohaloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, amino, nitro, cycloalkyl, (cycloalkyl)alkyl, aryl, (aryl) Alkyl-, (heteroaryl)alkyl-, (heterocycloalkyl)alkyl, heteroaryl and (heteroaryl)alkyl;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, aminoalkyl, acyl, heterocycloalkyl; or R a and R b together with the nitrogen to which they are attached form an optionally substituted ring;
  • R X is hydrogen, deuterium, alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, acyl, or cycloalkyl;
  • Ry and Rz are each independently selected from hydroxy, hydroxyalkyl, halo, alkyl, oxo, haloalkyl, alkoxy, alkenyloxy, amino, nitro, cyano, -SH, -S(alkoxy group), glycinate, ester, thioester, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, (cycloalkyl)alkyl, (heterocycloalkyl)alkyl, (aryl) Alkyl- and (heteroaryl)alkyl; wherein said hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl are optionally selected from one or more of alkanes Substituents of radical, halogen, alkenyl, amino, nitro, cycloalkyl or (cycloalkyl)alkyl are further substituted; or
  • R y and R z together with the atoms to which they are attached form an alkyl chain having 1-10 carbon atoms; wherein 1-3 carbon atoms are optionally replaced by O, NH or S;
  • n 1 or 2;
  • the PTM has the following formula:
  • X is selected from O, S or NH
  • A is selected from aryl or heteroaryl
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, hydroxy, nitro, -NR3R4 , optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted Heterocycloalkyl, optionally substituted heteroaryl; the optional substituent is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, cyano, -NR 5 NR 6 or -C(O)OR 7 ;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, alkyl, aryl, heterocycloalkyl, (heterocycloalkyl)alkyl-, heteroaryl, -Y-(aryl)alkyl- or -Y -cycloalkyl; said cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, (heterocycloalkyl)alkyl-, heteroaryl or (aryl)alkyl- optionally substituted by hydroxy, alkyl, haloalkane substituted with cyano, cyano or halogen;
  • Y is selected from a bond, -O-, -C(O)- or -NR7- ;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, carboxyl, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkyl, aryl, heteroaryl, -S(O) 2 R 5 or oxo;
  • R3 and R4 are independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyalkyl, aminoalkyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted aryl; the optional substituents independently selected from halogen, haloalkyl, or -C(O)OR 7 ;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, alkyl, -C(O)R 7 or -C(O)OR 7 ;
  • R 7 is selected from hydrogen and alkyl
  • n and p are each independently selected from 1, 2 or 3; or
  • the PTM has the following formula:
  • A is a triazole substituted with 0-2 Rs or is
  • X is N or CR 7 ;
  • R is hydrogen, deuterium, R 1 , halogen, cyano, nitro, -OR 1 -, -C(O)R 1 , -C(O)OR 1 , -C(O)NR 11 R 1 , -S (O) 2 R 1 , -NR 11 C(O)R 1 , -NR 11 C(O)NR 11 R 1 , -NR 11 C(O)OR 1 , -NR 11 S(O) 2 R 1 or -NR 11 R 1 ;
  • R 1 is hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl substituted with 0-4 R 1a , C1-C6 haloalkyl, C2-6 alkenyl substituted with 0-4 R 1a , C2-6 alkenyl substituted with 0-3 R 1a Substituted C2-6 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl substituted with 0-3 R 1a , 6-10 membered aryl substituted with 0-3 R 1a , containing 0-3 R 1a substituted 1-4 5-10-membered heteroaryl selected from N, O or S heteroatoms, 5-10-membered heteroaryl substituted with 0-3 R 1a containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S Heterocycloalkyl;
  • R 2 is a 6-10-membered aryl group substituted with 0-4 R 2a , a 5-10-membered heterocycloalkane containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S substituted with 1-4 R 2a base, 5-10 membered heterocycloalkyl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S substituted with 0-4 R 2a ;
  • R 1a is hydrogen, deuterium, oxo, F, Cl, Br, OCF 3 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C ( O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C( O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , - S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) 2 R c ,
  • R 2a is hydrogen, deuterium, oxo, halogen, OCF 3 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) 2 R c , -
  • R 3 is C1-C6 alkyl substituted with 0-3 R 3a , C1-C6 haloalkyl, C2-6 alkenyl substituted with 0-3 R 3a , C2- substituted with 0-3 R 3a 6-alkynyl, C3-C10 cycloalkyl substituted with 0-3 R 3a , 6-10 membered aryl substituted with 0-3 R 3a , 1-4 substituted with 0-3 R 3a 5-10 membered heteroaryl selected from N, O or S heteroatoms, 5-10 membered heterocycloalkyl substituted with 0-3 R3a containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S ;
  • R 3a is hydrogen, deuterium, oxo, F, Cl, Br, OCF 3 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C ( O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C( O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , - S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) 2 R c ,
  • R 4 and R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C4 alkyl substituted with 0-1 R f , (CH 2 )-phenyl substituted with 0-3 R d or containing carbon atoms and -(CH 2 )-5-7 membered heterocycloalkyl selected from N, O or S(O) p heteroatoms;
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, deuterium, oxo, F, Cl, Br, OCF 3 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -( CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -( CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O) NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) 2
  • R11 is in each instance independently hydrogen, deuterium, Re , C1-C4 alkyl substituted with 0-1 Rf , CH2 -phenyl substituted with 0-3 Rd , or 0 -3 Rd substituted -( CH2 )-5-7 membered heterocycle containing carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from N, O or S(O) p ; or
  • R 11 and another R 11 , R 1 or R 2 on the same nitrogen atom are taken together to form an optionally substituted heterocycloalkyl;
  • Ra is hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CN, NO 2 , -(CH 2 ) r OR b , -(CH 2 ) r SR b , -(CH 2 ) r C(O)R b , -(CH 2 ) r C(O)OR b , -(CH 2 ) r OC(O)R b , -(CH 2 ) r NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r C(O)NR 11 R 11 , -(CH 2 ) r NR b C(O)R c , -(CH 2 ) r NR b C(O)OR c , -NR b C(O)NR 11 R 11 , -S(O) p NR 11 R 11 , -NR b S(O) p R c , -S(O) 2 R
  • R b is hydrogen, deuterium, Re , C1-C6 alkyl substituted with 0-2 R d , C1-C6 haloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, or (CH 2 ) substituted with 0-3 R d ) r -phenyl;
  • R c is C1-C6 alkyl substituted with 0-1 R f , C3-C6 cycloalkyl, or (CH 2 ) r -phenyl substituted with 0-3 R f ;
  • R d is hydrogen, deuterium, F, Cl, Br, OCF 3 , CF 3 , CN, NO 2 , -OR e , -(CH 2 ) r C(O)R c , -NR e Re , NR e C (O)OR c , C1-C6 alkyl, or (CH 2 ) r -phenyl substituted with 0-3 R f ;
  • R e is selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl and ( CH2 ) r -phenyl substituted with 0-3 Rf ;
  • R f is hydrogen, deuterium, halogen, NH 2 , OH or O(C1-C6 alkyl);
  • p 0, 1 or 2;
  • r 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the PTM has the following formula:
  • HET is selected from the group consisting of pyrrolo[2,3-b]pyridyl, pyrrolo[2,3-b]pyrimidinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, pyrazolo[3,4-b ]pyrimidinyl, imidazo[4,5-b]pyridyl, imidazo[4,5-b]pyrimidinyl heteroaryl, wherein the heteroaryl is attached through a nitrogen ring atom in the heteroaryl pyridyl in compounds and wherein the heteroaryl is substituted with 0-2 R;
  • A is pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl or dihydroisoxazolyl, each independently substituted with Ra ;
  • R 3 is C2-C3 alkyl, C2-C3 fluoroalkyl, C3-C4 hydroxyalkyl, C3-C6 cycloalkyl, oxetane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, or pyrazolyl A cyclic group, wherein the cyclic group is substituted with 0-2 substituents independently selected from F, -OH, C1-C2 alkyl, or -CH2CHF2 ;
  • R a is: (i) hydrogen, deuterium, F, Cl, -OH, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C6 cyanoalkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C5 hydroxy-fluoroalkyl, C2-6 alkenyl, C1-C6 aminoalkyl, -(CH 2 ) 1-3 NHR y , -(CH 2 ) 1-3 NHR y R y , -CH 2 CH (OH)(phenyl), -CH2 (CH2OH)(phenyl), -CH2CH ( OH) CH2 ( phenyl), -CH2CH ( OH)CH2O ( methoxybenzene) base), -CH 2 CH(NH 2 )(phenyl), -(CH 2 CH 2 O) 4 H, -(CH 2 ) 1-3 O(C1-C3 alkyl), -CH 2 CH
  • R z is C3-C6 cycloalkyl, azetidinyl, oxa Cyclobutane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrrolidone, morpholinyl, pyrrolidinyl, phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidine , dioxopyrimidyl, benzo[d]imidazolyl, benzo[d]thiazolyl, 1,3-dioxolane or 8-azabicyclo[3.2.1]octyl, which each independently substituted with 0-4 substituents independently selected from: F, -OH, -CN, NR y R y
  • R b is each independently selected from hydrogen, deuterium, Cl, -CN, -NH 2 or -C(O)NH 2 , wherein the heteroaryl group is attached to the pyridyl group through a nitrogen atom in the heteroaryl group;
  • R y is each independently hydrogen or C1-2 alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • HET is a heteroaryl group selected from imidazo[1,2-b]pyridazinyl or pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl, wherein the heteroaryl group is through a carbocycle in the heteroaryl group atom is attached to the pyridyl group in this compound, wherein the heteroaryl group is substituted with 0-2 R b ;
  • A is pyrazolyl, imidazolyl or triazolyl, each of which is substituted with 0-1 Ra ;
  • R 3 (i)-CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CHF 2 , -CH(CH 3 )CH 2 OH, oxetane, tetrahydrofuranyl or via 0-2 F-substituted C3-5 cyclopropyl;
  • R a is: (i) F, Cl, -OH, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, C1-C4 cyanoalkyl or C1-C6 hydroxyalkyl; or
  • R b is selected from F, Cl, -CN, -NH 2 , -CH 3 , -OCH 3 or cyclopropyl;
  • R y is hydrogen or C1-C3 alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • HET is a heteroaryl group selected from oxazolyl, pyrazolyl, imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl or pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-3-yl, wherein the heteroaryl group is attached to the pyridyl group of the compound through a carbon ring atom in the heteroaryl group, and wherein the heteroaryl group is substituted with 0-2 R b ;
  • Each R b is independently selected from hydrogen, deuterium, F, Cl, -CN, -NH2 , C1-C3 alkyl, C1-2 fluoroalkyl, C1-C3 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, -NH(C1-C3 alkyl), -NH(C1-C4 hydroxyalkyl), cyanophenyl, pyridyl or hydroxypyrrolidinyl;
  • R1 is: (i) by 1-4 independently selected from F, -CN, -OH, -OCH3 , -OCD3 , -NHC(O)(C1-C3 alkyl), -S(O) 2 (C1-C3 alkyl), or C3-C6 alkyl substituted with a C1-C3 fluoroalkoxy substituent;
  • R x is phenyl, oxetane, tetrahydropyran base, morpholinyl, piperidinyl, imidazolyl, pyridyl, thienyl or C4-6 cycloalkyl, each independently selected from F, Cl, -OH, C1-C3 alkyl, C1-2 alkoxy or -S(O) 2 NH 2 substituent;
  • R y is independently hydrogen, deuterium, F or -OH.
  • R 3 is: (i) C2-5 alkyl, C2-5 fluoroalkyl, C2-5 hydroxyalkyl, -(CH 2 ) 1-3 R z or -CH(CH 2 OH)CH 2 R z , wherein R z is C4-6 cycloalkyl, oxetane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl or phenyl, each substituted with 0-1 substituents independently selected from -OH or methyl;
  • the PTM has the following formula:
  • X is CR 4 or N
  • Y is CR 5 or N; provided only one of X and Y is N;
  • R 1a , R 1b , R 1c are each independently hydrogen, deuterium, -OH, F, C1-C3 alkyl, C1-C3 fluoroalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 fluoroalkoxy, or C3 -C6 cycloalkyl; or two R 1a together with the carbon atom to which they are attached can form a 3-4 membered spirocycloalkyl ring; or
  • R 1a and R 1b together with the carbon atoms to which they are attached can form a 3-4 membered cycloalkyl ring;
  • R 1a and R 1c together with the carbon atoms to which they are attached can form a 3-4 membered cycloalkyl ring;
  • R 2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl
  • R 3 is C1-C4 alkoxy, C1-C4 fluoroalkyl or C3-C6 cycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 fluoroalkyl, or C3-C6 cycloalkyl; or
  • the PTM has the following formula:
  • X is N or CH
  • n 1 or 2;
  • Ar is optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, hydroxy, hydroxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl-amino, amino-C1-C6 alkyl, amino-C1- C6 alkylamino, hydroxy-C1-C6 alkylamino, C3-C6 cycloalkylamino, amino-C3-C6 cycloalkylamino, amino-C3-C6 heterocycloalkylamino, aminocarbonyl, halogen or hydroxy- C1-C6alkoxy; and
  • R 2 is hydrogen or C1-C6 alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 3 is hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C2-3 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, C1-C3 alkyl acyl, -(C0-3 alkyl) C (O)NR 6 R 7 , -(C2-3 alkenyl)C(O)NR 6 R 7 , -S(O) 1-2 NR 6 R 7 , -NR 8 R 9 , -OC1-C3 alkyl , 3-7 membered monocyclic saturated or partially saturated heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl or 5-6 membered monocyclic aryl; wherein the alkyl, alkylacyl or alkenyl is optional is substituted by halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy; and each of said cycloalkyl, heterocyclo
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C2-3 alkenyl, -(C0-3 alkyl)C(O)R 13 , -(C2-3 alkenyl)C(O)NR 10 R 11 , -S(O) 1-2 NR 10 R 11 , 3-7-membered monocyclic saturated or partially saturated heterocycloalkyl, -(C0-3 alkyl)C(O)NR 10 R 11 , -C(O)NR 8 R 9 , -NR 8 R 9 ; wherein the alkyl, heterocycloalkyl ring or alkenyl is each independently optionally halogen, oxo, -CN, -OH, C1- C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, or 3-7 monocyclic saturated or partially saturated heterocycloalkyl rings optionally substituted by oxo;
  • R 5 is hydrogen, deuterium, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C10 cycloalkyl, -NR 8 R 9 , -C(O)NR 8 R 9 , -O(C3 -7 cycloalkyl), -O(C1-C3 alkyl)-3-8 membered cycloalkyl, -O(C0-3 alkyl)-3-8 membered saturated partially unsaturated heterocycloalkyl, -O(C1-C3 alkyl)phenyl, -O(C1-C3 alkyl)-5-6 membered heteroaryl, -3-11 membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl, 5-6 membered unit Cycloheteroaryl; wherein the alkyl or alkoxy groups are each independently optionally halogen, oxo, -CN, -OH, C3-7cycloalkyl, C1-C3alkoxy, C1
  • A is a 3-11 membered heterocycloalkyl, optionally halo, oxo, -CN, -OH, C1-C6 alkyl, -(C0-3 alkyl)-C3-C6 cycloalkyl, - (C0-3 alkyl)-3-11 membered heterocycloalkyl, -NR 8 R 9 , -NR 12 C(O)R 13 , -NR 12 S(O) 1-2 R 13 , -C(O )(C1-C3 alkyl), -C(O)NR 10 R 11 , -C(O)OR 13 , -S(O) 1-2 NR 10 R 11 , or -(C0-3 alkyl)- OP(O)(OC1-C3 alkyl) 2 substituted; its said alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl are each independently optionally halogen, oxo, -CN, -OR 13 , C1-
  • R 6 and R 7 are at each occurrence independently hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl; wherein said alkyl or cycloalkane is each independently optionally halogen, oxo , -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy substituted;
  • R 8 , R 9 , R 10 or R 11 are independently at each occurrence hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -(C0-3 alkyl)-phenyl, 3- 11-membered saturated heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, -C(O)R 13 , -C(O)OR 13 , -S(O) 1-2 R 13 or -C(O) NR 6 NR 7 ; or the R 11 and R 10 together with the atoms to which they are attached form a 5-8 membered heterocycloalkyl; wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl, and heterocycloalkyl are each independently any optionally by halogen, oxo, -CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy,
  • R at each occurrence is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl; each independently optionally halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy substituted; and
  • R 13 is independently at each occurrence hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, or C3-C10 cycloalkyl or 3-11 membered saturated heterocycloalkyl; wherein said alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl Each cycloalkyl is independently optionally halogenated, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, -OR 12 or -NR 6 NR 7 substituted;
  • R16 is hydrogen, deuterium, halogen, -CN or C1-C3 alkyl optionally substituted with -NH2 , halogen or -CN; or
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is C1-C6 alkoxy, oxetane, -NR x R y , or 6-membered heteroaryl optionally substituted by R z ;
  • R 2 is hydrogen, deuterium, oxo, -CN, -OH, C1-C6 alkyl, -(C0-3 alkyl)-C3-C6 cycloalkyl, -(C0-3 alkyl)-3-11 Membered heterocycloalkyl, -NR a R b , -NR e C(O)R f , -NR e S(O) 1-2 R f , -C(O)(C1-C3 alkyl), -C (O)NR c R d , -C(O)OR f , -S(O) 1-2 R c R d , -(C0-3 alkyl)-OP(O)(OC1-C3 alkyl) 2 ; the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl are each independently optionally halogenated, oxo, -CN, -ORf , C1-C3 haloalk
  • Ring A is a 5-membered or 6-membered heteroaryl group, a 6-membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl group, a 9-membered bicyclic heteroaryl group containing at least two heteroatoms selected from N, O or S; optionally substituted with R, provided that Ring A does not contain an optionally substituted 9-membered bicyclic heteroaryl of the structure
  • R a , R b , R c and R d are each independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -(C0-3 alkyl)-phenyl, 3-11 membered saturated heterocyclic Cycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, -C(O)R f , -C(O)NR g Rh , -C(O)OR f , -S(O) 1-2 R f , or R c and R d together with the atom to which they are attached form a 5-8 membered heterocycloalkyl; the alkyl, cycloalkyl, phenyl, heterocycloalkyl, or heteroaryl are each independently optionally is selected from halogen, oxo, -CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, -OR f
  • R e is hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl; each of said alkyl or cycloalkyl is independently optionally halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkane base, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy;
  • R f is hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, or 3-11 membered saturated heterocycloalkyl; each of said alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is independently optionally substituted by halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy, -OR e or -NR g R h ;
  • R g and R h are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl; each independently optionally halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy substituted;
  • R m is selected from halogen, oxo, -CN, -ORv, -S(O) 1-2 R v , -OH, C1-C6 alkoxy, -NR n R p , -C(O)(C1- C3 alkyl), -(C0-3 alkyl) C(O)NR r R s , -S(O) 1-2 NR n R p , -OP(O)(OC1-C3 alkyl), optional C3-C10 cycloalkyl substituted with -OH or halogen, optionally substituted with halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C4 alkoxy, -NR n R p or optionally substituted with halogen or -OH C1-C4 alkyl substituted 3-11-membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl, optionally halogen, oxo, -CN, -OH, -
  • R n , R p , R r and R s are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -(C0-3 alkyl)-phenyl, 3-11 membered saturated of heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, -C(O)R v , -C(O)OR v , -C(O)NR t Ru , or -S(O) 1- 2 R v ; or R r and R s together with the atom to which they are attached form a heterocycloalkyl; the alkyl, cycloalkyl, phenyl, heterocycloalkyl or heteroaryl are each independently optionally halogenated , oxo, -CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy
  • R t and R u are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl; each of said alkyl or cycloalkyl is independently optionally selected from halogen, oxo, - Substituent substitution of CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy;
  • R v is hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, or 3-11 membered saturated heterocycloalkyl; each of said alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl is independently optional is substituted by halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, -OR w or -NR t R u ;
  • R w is selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl; each of said alkyl and cycloalkyl is independently optionally halogen, oxo, -OH, C1-C3 alkyl, C1 -C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 haloalkoxy substituted;
  • Rx and Ry are each independently selected from C1-C6 alkyl; or Rx and Ry together with the atom to which they are attached form a 6-membered heterocycloalkyl optionally substituted with Rz ;
  • R z is halogen, oxo, -CN, -S(O) 1-2 R v , -OH, C1-C6 alkoxy, -NR n R p , -C(O)(C1-C3 alkyl) , -(C0-3 alkyl)C(O)NR r R s , -S(O) 1-2 NR n R p , -OP(O)(OC1-C3 alkyl) 2 , optionally - OH or halogen-substituted C3-C10 cycloalkyl, 3-11-membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl optionally substituted by oxo, or C1-C3 alkyl, optionally by halogen, oxo, - CN, -OH, C1-C4 alkyl, -NR n R p , or 5-6 membered monocyclic heteroaryl optionally substituted with halogen or
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is C1-C6 alkoxy, oxetane, -NR a R b or a 6-membered heteroaryl optionally substituted by R c ;
  • R 2 is methyl, hydroxymethyl, 2-hydroxypropyl-2-yl
  • R 3 is methyl
  • R 2 and R 3 together with the attached carbon atom form a 6-membered heterocycloalkyl optionally substituted with C1-C3 alkyl;
  • Ring A is a 5- or 6-membered heteroaryl, a 6-membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl, a 9-membered bicyclic heteroaryl containing at least two heteroatoms selected from N, O or S; the ring A optionally substituted with R, provided that Ring A does not contain an optionally substituted 9-membered bicyclic heteroaryl of the structure
  • R a and R b are each independently C1-C6 alkyl; or R a and R b together with the atoms to which they are attached form a 6-membered heterocycloalkyl optionally substituted with R c ;
  • R c is selected from halogen, oxo, -CN, -S(O) 1-2 R n , -OH, C1-C6 alkoxy, -NR e R f , C(O)(C1-C3 alkyl) , -(C0-3 alkyl) C(O)NR g R f , -S(O) 1-2 NR e R f , -OP(O)(OC1-C3 alkyl) 2 , optionally by -OH Or halogen-substituted C3-C10 cycloalkyl, 3-11-membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl optionally substituted by oxo or C1-C3 alkyl; optionally oxo, halogen, -CN, -OH, C1-C4alkoxy, -NR e R f , or 5-6 membered monocyclic heteroaryl substituted by C1-C4 alkyl optional
  • R d is halogen, oxo, -CN, -OR n , -S(O) 2 R n , -OH, C1-C6 alkoxy, -NR e R f , C(O)(C1-C3 alkyl ), -(C0-3 alkyl) C(O)NR g R f , -S(O) 1-2 NR e R f , -OP(O)(OC1-C3 alkyl) 2 , optionally - OH or halogen-substituted C3-C10 cycloalkyl, 3-11-membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl optionally substituted by oxo or C1-C3 alkyl; optionally oxo, halogen, -CN , -OH, C1-C4 alkoxy, -NR e R f , or 5-6-membered monocyclic heteroaryl substituted by C1-C
  • R e , R f , R g and R h are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -(C0-3 alkyl)-phenyl, 3-11 membered saturated Heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, -C(O)R n , -C(O)OR n , -C(O)NR k R m , -S(O) 1-2 R n or R g and R h together with the atoms to which they are attached form a 5-8 membered heterocycloalkyl; the alkyl, cycloalkyl, phenyl, heterocycloalkyl or heteroaryl are each independently optionally Halogen, oxo, -CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, halo C1-C3
  • R k and R m are each independently selected from hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl; each independently optionally halogen, oxo, -CN, -OH , C1-C3 alkyl, C1-C3 halogenated alkyl, C1-C3 alkoxy or halogenated C1-C3 alkoxy substituted;
  • R n is selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl or 3-11 saturated heterocycloalkyl; each of said alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl is independently optionally Substituted with halogen, oxo, -CN, -OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, haloC1-C3 alkoxy, -OR p or -NR g R h ;
  • R p is selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl; each independently optionally halogen, oxo, -CN, OH, C1-C3 alkane group, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy; or
  • the PTM has the following formula:
  • a 1 is CH 2 or NH
  • R 1 is hydrogen or halogen
  • R 3 is hydrogen, deuterium, halogen, CN, OH, C1-C3 alkyl, C2-3 alkenyl, C3-7 cycloalkyl, C1-C3 alkyl acyl, -(C0-3 alkyl) C(O ) NR 6 R 7 , -(C2-3 alkenyl) C(O)NR 6 R 7 , -S(O) 1-2 NR 6 R 7 , -NR 8 R 9 , -OC1-C3 alkyl, 3 -7 membered monocyclic saturated or partially saturated heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl ring or 5-6 membered monocyclic aryl; each of said alkyl, alkylacyl or alkenyl is independently independently optionally substituted with a substituent selected from halogen, oxo, CN, OH, C1-C3 alkoxy, or C1-C3 haloalkoxy; and the cyclo
  • R 4 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-C3 alkyl, C2-3 alkenyl, -(C0-3 alkyl)C(O)R 13 , -(C2-3 alkenyl)C(O)NR 10 R 11 , -S(O) 1-2 NR 10 R 11 , 3-7 membered monocyclic saturated or partially saturated heterocycloalkyl, -C(O)NR 8 R 9 or -NR 8 R 9 ,
  • the alkyl, alkenyl or heterocycloalkyl groups are each independently optionally selected from halogen, oxo, CN, OH, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, or optionally oxo-substituted 3-7 membered monocyclic saturated or partially saturated heterocycloalkyl substituents;
  • R 5 is hydrogen, deuterium, -CN, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C10 cycloalkyl, -NR 8 R 9 , -C(O)NR 8 R 9 , -O(C3 -7 cycloalkyl), -O(C1-C3 alkyl)-3-8 membered cycloalkyl, -O(C0-3 alkyl)-3-8 membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl, -O(C1-C3 alkyl)-phenyl, -O(C1-C3 alkyl)-5-6 membered heteroaryl ring, 3-11 membered saturated or partially saturated heterocycloalkyl or 5-6 membered
  • the alkyl and alkoxy groups are each independently optionally selected from halogen, oxo, CN, OH, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy or
  • A is a 3-11 membered heterocycloalkyl optionally substituted with the following substituents: halogen, oxo, CN, OH, C1-C6 alkyl, -(C0-3 alkyl)-C3-C6 cycloalkyl, -(C0-3 alkyl)-3-11 membered heterocycloalkyl, -NR 8 R 9 , -NR 12 C(O)R 13 , -NR 12 S(O) 1-2 R 13 , -C( O)(C1-C3 alkyl), -C(O)NR 10 R 11 , -C(O)OR 13 , -S(O) 1-2 NR 10 R 11 or -(C0-3 alkyl)- OP(O)(OC1-C3 alkyl) 2 wherein the alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl are each independently optionally substituted with the following substituents: halogen, oxo, CN,
  • R6 and R7 are independently at each occurrence hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl or C3- C6 cycloalkyl, wherein each independently said alkyl or cycloalkyl is optionally substituted with the following substituents: halogen, oxo, CN, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy;
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are at each occurrence independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, -(C0-3 alkyl)-phenyl, 3- 11-membered saturated heterocycloalkyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, -C(O)R 13 , -C(O)OR 13 , -C(O)NR 6 R 7 or -S(O) 1-2 R 13 ; or R 10 and R 11 together form a 5-8 membered heterocycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, phenyl, heterocycloalkyl or heteroaryl rings are each independently optional Substituted with the following substituents: halogen, oxo, CN, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, -
  • R12 at each occurrence is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, wherein said alkyl or cycloalkyl is independently optionally substituted with the following substituents: halogen, oxo , CN, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy or C1-C3 haloalkoxy;
  • R 13 is independently at each occurrence hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, or 3-11 membered saturated heterocycloalkyl, wherein said alkyl, cycloalkyl or heterocycle
  • the alkyl groups are each independently optionally substituted with the following substituents: halogen, oxo, CN, OH, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 haloalkoxy, - OR 12 or -NR 6 R 7 ; and
  • R 16 is hydrogen, deuterium, halogen, CN or C1-C3 alkyl optionally substituted with -NH 2 , halogen or CN; or
  • the PTM has the following formula:
  • PTM-16, PTM-16a, PTM-16b, PTM-16c, PTM-16d, PTM-16e or PTM-16f are pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein said PTM-16, PTM-16a, PTM-16b, PTM-16c, PTM-16d, PTM-16e or PTM-16f:
  • X, X', Y and Y' are each independently CH or N; Z is C or N; provided that no more than 3 of X, X', Z, Y and Y' are N;
  • R 1 is C1-C6 alkyl or -(C1-C6 alkyl) n -(C1-C6 cycloalkyl), wherein the alkyl or cycloalkyl is optionally deuterium, halogen, CN, OH or C1 -C6 alkoxy substitution;
  • R 2 is hydrogen or, methyl or optionally substituted cycloalkyl
  • R 3 is hydrogen, deuterium, deuterium, halogen, nitrile, -(CH 2 ) t NR 8a R 8b , -(CH 2 ) t (6 to 10 membered aryl) or has 1 to 3 atoms selected from N, O or -(CH2) t of the heteroatom of S (5- to 10-membered heteroaryl), wherein the aryl or heteroaryl is optionally replaced by 1 to 3 C1-C6 alkyl, deuterium, halogen, CN, OH , hydroxy C1-C6 alkyl or C1-C6 alkoxy substituted, wherein said alkyl is optionally substituted with hydroxy, halogen, CN or C1-C3 alkoxy;
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen, deuterium, fluorine, OH, C1-C3 alkoxy or CH 2 OR 7 , wherein R 7 together with R 1 are C1-C4 alkylene group is optionally substituted with halogen or alkyl;
  • R 5a and R 5b are each independently hydrogen, deuterium, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy, wherein the alkyl or alkoxy is optionally replaced by 1 to 3 deuterium, halogen, OH or CN substituted; alternatively, R 5a and R 5b together with the atoms to which they are bound form a C3-C7 cycloalkyl or C3-C7 heterocycloalkyl, wherein the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally replaced by 1 to 3 deuterium, halogen, OH, CN or C1-C3 alkyl substitutions;
  • R 6 is hydrogen or C1-C3 alkyl; alternatively, R 5b and R 6 together with the atoms to which they are attached form C3-C7 cycloalkyl or C3-C7 heterocycloalkyl, wherein said cycloalkyl or heterocycle Alkyl is optionally substituted with 1 to 3 deuterium, halogen, OH, CN or C1-C3 alkyl;
  • R 8a and R 8b are each independently hydrogen, deuterium, -S(O) 2 R 9 or -C(O)R 9 ;
  • R 9 is a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 cycloalkyl group, a 6- to 10-membered aryl group or a 5- to 10-membered heteroaryl group with 1 to 3 heteroatoms, wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl radical or heteroaryl optionally substituted with 1 to 3 C1-C6 alkyl, halogen, CN, OH, C1-C6 alkoxy or C1-C6 hydroxy;
  • n 0 or 1
  • t 0, 1, 2, or 3;
  • the PTM has the following formula:
  • PTM-17, PTM-17a, PTM-17b, PTM-17c, PTM-17d, PTM-17e or PTM-17f are pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein said PTM-17, PTM-17a, PTM-17b, PTM-17c, PTM-17d, PTM-17e or PTM-17f:
  • R is hydrogen or C1 -C4 alkyl, wherein said alkyl is further optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, hydroxy, methoxy, amino, CF or C3 - C6 cycloalkyl;
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, deuterium, deuterium, C1-C6 linear or branched alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 linear or branched perfluoroalkyl, C1-C6 linear Chain or branched alkoxy, C1-C6 linear or branched perfluoroalkoxy, halogen, cyano, hydroxyl, amino, carboxyl, aminocarbonyl, aryl, heteroaryl, (aryl)C1-C6 Linear or branched alkyl, (heteroaryl) C1-C6 linear or branched alkyl, (heterocycloalkyl) C1-C6 linear or branched alkyl, (C1-C6 linear or branched Alkyl)aryl, (C1-C6 linear or branched alkyl)heteroaryl, (C1-C6 linear or branched alkyl)heterocycloalkyl, (
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, deuterium, C1-C6 linear or branched alkyl, C1-C6 linear or branched perfluoroalkyl, aryl or alkaryl;
  • X is selected from -NH- or -CR a R b -, wherein (a) R a and R b are independently hydrogen, deuterium, deuterium, C1-C6 straight or branched chain alkyl, C3-C6 cycloalkyl, Aryl, (aryl)C1-C6 straight or branched chain alkyl, heteroaryl, (C1-C6 straight or branched alkyl)heteroaryl, (heteroaryl)C1-C6 straight or branched Alkyl, (heterocycle) C1-C6 straight or branched alkyl, or (b) R a and R b taken together to form a chain comprising -(CR c R d ) j -, wherein R c and R d independently hydrogen, deuterium, deuterium, C1-C6 straight or branched alkyl, aryl, (C1-C6 straight or branched alkyl)aryl, heteroary
  • Y is -AR 5 ; wherein A is a bond, -(CH 2 ) k - or -(CD 2 ) k -; R 5 is C1-C6 straight or branched chain alkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl or -NR a' R b' , or an unsaturated, saturated or partially saturated monocyclic or bicyclic ring of 4 to 11 atoms in total containing 1-4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur; wherein Said alkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl or monocyclic or bicyclic ring is further optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, halogen, C1-C6 straight or branched chain Alkyl, CN, hydroxyl, CF3 , -ORe , -NReRf , -S(O) pRe or C3- C6cycloalkyl ;
  • j 2, 3, 4 or 5;
  • k 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1 or 2;
  • n 1 or 2;
  • the PTM has the following formula:
  • PTM-18, PTM-18a, PTM-18b, PTM-18c, PTM-18d, PTM-18e or PTM-18f are pharmaceutically acceptable salt thereof; wherein said PTM-18, PTM-18a, PTM-18b, PTM-18c, PTM-18d, PTM-18e or PTM-18f:
  • X and X' are each independently CR 6 , N or -N + O - ;
  • Y is independently N, -N + O - or CH; provided that at least one of X, X' or Y is neither N nor -N + O - and not more than one of X, X' or Y is -N + O - ;
  • R 1 is C1-C6 alkyl or 3-7 membered cycloalkyl, wherein the alkyl or cycloalkyl is optionally substituted by 1-5 selected from halogen, deuterated, -OR 5 , -SR 5 , -NR Substituent substitution of 11a R 11b , cyano, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or C1-C6 alkoxy;
  • R 2 is 3- to 10-membered cycloalkyl, 3- to 10-membered heterocycloalkyl with 1-3 heteroatoms, 5- to 10-membered heteroaryl with 1-3 heteroatoms, or C6-12 aryl , wherein the cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl or aryl is optionally substituted with 1-5 R 3 , and if the heteroatom on the heterocycloalkyl or heteroaryl is N, then The N is optionally substituted with R;
  • R 3 is independently deuterium, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, oxo, -SR 5 , -NR 11a R 11b , cyano or -OR 5 , wherein Said alkyl, cycloalkyl or alkoxy is optionally and independently replaced by 1 to 5 selected from deuterium, halogen, -OR 5 , -SR 5 , -NR 11a R 11b , cyano, C1-C6 alkyl , C3-C6 cycloalkyl or C1-C6 alkoxy; or two R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered cycloalkyl or 4 to 6-membered heterocycloalkyl, wherein the Cycloalkyl or heterocycloalkyl optionally by 1-3 selected from halogen, deuterium, -OR 5 , -SR 5 ,
  • R 4 is hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, -C(O)R 10 or -S(O) 2 R 8 , wherein said alkyl is optionally replaced by OH, halogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy or cyano substitution;
  • R 5 is hydrogen or C1-C6 alkyl, wherein said alkyl is optionally halogen, deuterium, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, -NR 11a R 11b , cyano, C1-C6 alkane base or C3-C6 cycloalkyl substitution;
  • R 6 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, -OR 5 , -SR 5 , -NR 11a R 11b , C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, 3- to 7-membered heterocycloalkyl, 5 to 6-membered heteroaryl or aryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl or aryl is optionally substituted by 1-3 selected from halogen, -OR5 , -SR5 , -NR 11a R 11b , cyano, C1-C3 alkyl, -C(O)R 10 or oxo substituent substitution;
  • R 7 is independently hydrogen, deuterium, methyl, cyano, OCF 3 , OMe, CF 3 or halogen;
  • R 8 is independently C1-6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocycloalkyl, C6-10-aryl, or 5- to 10-membered heteroaryl; wherein said alkyl , cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl optionally by 1-3 selected from deuterium, halogen, OH, C1-C6 alkoxy, optionally by -NR 11a R 11b or C1-C6 Alkoxy-substituted C1-C3 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, -NR 11a R 11b or cyano substituent;
  • R 10 is C1-C6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocycloalkyl, 6-10-membered aryl or 5- to 10-membered heteroaryl; wherein the alkyl, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl optionally by one to three selected from deuterium, halogen, OH, C1-C6 alkoxy, optionally by -NR 11a R 11b or C1-C6 alkoxy substituted C1-C3 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, -NR 11a R 11b or cyano substituent; and
  • R 11a and R 11b are each independently hydrogen, deuterium, 3- to 6-membered cycloalkyl or C1-C6 alkyl, wherein the cycloalkyl or alkyl is optionally selected from deuterium, C1-C6 alkoxy substituted with a substituent of a cyano group or a cyano group; if the alkyl group is a C2-6 alkyl group, the alkyl group is optionally substituted with deuterium, C1-C6 alkoxy, cyano, halogen or OH; or
  • the PTM has the following formula:
  • R is alkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, halogen, amide or CN;
  • R 1 is H, alkyl, heteroalkyl; or R and R 1 together with the atom to which they are attached form a heterocycloalkyl;
  • R is H, aliphatic, alkyl, heteroalkyl, aryl, amide or heterocycloalkyl ;
  • R is independently H, alkyl, halogen, heteroalkyl, -O-alkyl, heterocycloalkyl, aryl, -O-heterocycloalkyl, hydroxy, nitro, cyano, carboxylic acid, ester , acyl, amide, amino, sulfonyl, sulfonamide, alkyl-S-, sulfinyl, haloalkyl, alkyl phosphate, or alkyl phosphonate;
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently H, alkyl, heteroalkyl, alkoxy, heterocycloalkyl, aryl, O-heterocycloalkyl, hydroxy, haloalkyl, halogen, Nitro, cyano, carboxyl, ester, acyl, amide, amino, sulfonyl, sulfonamide, alkyl-S-, sulfinyl;
  • R8 and R9 are each independently H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heterocycloalkyl, sulfonyl, nitro, halogen, haloalkyl, ester, cyano, or amino;
  • R 10 is H, alkyl, heteroalkyl, alkoxy, ester, aryl, nitro, cyano, hydroxy, haloalkyl, alkyl phosphate, or alkyl phosphonate;
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are each independently H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heterocycloalkyl, sulfonyl, nitro, halogen, haloalkyl, ester, cyano, or amino;
  • R 15 and R 16 are each independently H, alkyl, heteroalkyl, aryl, heterocycloalkyl, or together with the N atom to which they are attached form heterocycloalkyl;
  • x, y and z are each independently an integer from 1 to 6;
  • Het-1 and Het-2 are each independently heteroaryl
  • Het-3 is heterocycloalkyl
  • the PTM has the following formula:
  • At least one of R1 and R2 is aromatic, and the remaining R1 or R2 is H, alkyl, haloalkyl, nitro, cyano, amide, amino, hydroxyl, carboxyl, carboxyl ester, or acyl;
  • R is H, alkyl, heteroalkyl, heterocycloalkyl, amide, aromatic or araliphatic;
  • R4 is H, alkyl, heteroalkyl , or one of R1 and R2 together with R4 and the atom to which they are attached form a heterocycloalkyl;
  • R 5 is H or alkyl
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are H, alkyl, heteroalkyl, alkoxy, ester, sulfonyl, halogen, acyl, amino, aryl, heterocycloalkyl, nitro, cyano, hydroxy, haloalkyl, alkyl phosphate, or alkyl phosphonate; and
  • Ring A is heterocycloalkyl
  • the PTM has the following formula:
  • X is O or S
  • Y is O or S
  • Z is N or CR 9 ;
  • Het-1 is heteroaryl
  • R1 and R2 are independently H, alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycloalkyl;
  • R3 , R4, R5 , R6 and R9 are independently H, cycloalkyl, alkyl, halogen, heteroalkyl, -O - alkyl, heterocycloalkyl, aryl, -O-heteroalkyl cycloalkyl, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, ester, acyl, amide, amino, sulfonyl, sulfonamide, alkyl-S-, sulfinyl or haloalkyl;
  • R7 is H, alkyl, heteroalkyl, heterocycloalkyl, or aryl
  • R is independently alkyl, halogen, heteroalkyl , -O-alkyl, heterocycloalkyl, aryl, -O-heterocycloalkyl, hydroxy, nitro, cyano, carboxyl, ester, acyl, amide, amino, sulfonyl, sulfonamide, alkyl-S-, sulfinyl or haloalkyl; and
  • n is the number of possible substituents on 0 to Het-1;
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is cycloalkyl
  • Ring B is selected from aryl or heteroaryl
  • R 1 is selected from C1-10 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, halogen, aryl or heteroaryl;
  • R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen or C1-C6 alkyl
  • R 4 is C1-C6 alkyl, cyano, halogen or hydrogen
  • the PTM has the following formula:
  • Het-1 is heteroaryl
  • R 1 is hydrogen or alkyl
  • R 2 is alkoxy, or -N(R c ) 2 ;
  • R 3 is C1-C6 alkyl, C1-C3 haloalkyl, or halogen
  • n 0, 1 or 2;
  • R 4 is C1-C6 alkyl
  • k 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9;
  • A is N or CR h ;
  • R h is hydrogen, deuterium, R 3 , or
  • R 5 is hydrogen, deuterium, alkyl, phosphonooxyalkyl, phosphonoalkyl or acyl;
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, deuterium, alkyl or halogen
  • X is O or NR 9 ;
  • R 9 is R a , C(O)C1-C6 alkyl, C(O)N(R c ) 2 , C(O)OR a ;
  • Y is N or CH
  • Linker is a bond, -(C(R 10 ) 2 ) n -O-, -C(O)-(C(R 10 ) 2 ) p -, or (C(R 10 ) 2 ) p -N(R a )-;
  • R 10 is R a , or R b ;
  • n 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • p 0, 1, or 2;
  • R a is hydrogen, deuterium, D, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl
  • R b is hydroxy, -OR a , or halogen
  • R c is R a , or two R c are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a C3-7 heterocycloalkyl, and the heterocycloalkyl optionally further includes one or two selected from N, S or a heteroatom of O; or
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R 1 is independently -R, halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -CH 2 OR, -SR, -N(R) 2 , -SO 2 R, -SO 2 N(R) 2 , - SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R ) 2 , Cy or -NRSO 2 R; or R 1 is one of the following formulae:
  • Each Cy is an optionally substituted ring selected from: a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Unsaturated heterocycle;
  • Each R is independently hydrogen or is selected from the following optionally substituted groups: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or Partially unsaturated heterocycles or 5-6 membered heteroaryl rings containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or two R groups taken together with the nitrogen atoms to which they are attached form in addition to the nitrogen A 4-7 membered saturated, partially unsaturated heterocyclic or heteroaryl ring containing 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur outside the atom;
  • Ring B is a 4-8 membered partially unsaturated carbocyclic fused ring, a benzo-fused ring, or a 4-7 membered partially unsaturated heterocyclic fused ring containing 1-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur , a 5- to 6-membered heteroaromatic fused ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the ring B may be optionally replaced by one or more selected from oxo, thiocarbonyl or imino substitution;
  • n 1 to 4.
  • p 0 to 2;
  • W is N or -C(R 3 )-;
  • R z is R, CN, NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -NH-[Ar] , -N(R)C(O)OR, -NRC(O)N(R) 2 , -OR or -SO 2 N(R) 2 ;
  • [Ar] is an optionally substituted phenyl or heteroaromatic ring
  • R 3 is hydrogen, deuterium, halogen, -CN, C1-C4 aliphatic, C1-C4 haloaliphatic, -OR, -C(O)R or -C(O)N(R) 2 ;
  • L 1 is a bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -NR-, -N(R)C(O)-, -C( O)N(R)-, -N(R)SO 2 -, -SO 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O -, -S-, -SO- or -SO2- substitution;
  • Each L is independently a bond or a C1 - C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO 2 -, -SO 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C( O) O-, -S-, -SO- or -SO 2 - substitution;
  • Each R 4 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -SO 2 R, -SO 2 N(R) 2 , -SOR, -C(O) R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N( R)C(O)OR, -N(R)S(O) 2 N(R) 2 , -NRSO 2 R or selected from the following optionally substituted groups: C1-C6 aliphatic, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycles containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur or 5-6 heterocycles with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur A membered heteroaryl ring, or two -L 2 (R 4 )pR
  • the PTM has the following formula:
  • Q is CH, C-CN or N
  • X is CL2(R4)pRx and Y is N; or X is N and Y is CRx;
  • Ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R1 and R1 ' is independently -R2, halogen, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -N(R )2 , -S(O ) 2R, -S(O ) 2 N(R) 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, - N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R) 2 , Cy or -N(R)S(O ) 2R;
  • R 1 is selected from one of the following formulae:
  • the two R groups together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted 4-7 membered fused, spiro-fused or bridged bicyclic ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each Cy is optionally substituted selected from a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-10 membered saturated or partially unsaturated heterocycle containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms the ring;
  • Each R is independently hydrogen, or an optionally substituted group selected from the following: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Saturated or partially unsaturated heterocycles, or 5-6 membered heteroaromatic rings containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or two R groups together with the nitrogen atoms to which they are attached form a nitrogen removal 4-7 membered saturated, partially unsaturated heterocyclic or heteroaromatic rings containing 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R2 is independently an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or Partially unsaturated heterocycle, or 5-6 membered heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R 4 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -S(O) 2 R, -S(O) 2 N(R) 2 , -S (O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O) N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O) 2 N(R) 2 , -N(R)S (O) 2 R or an optionally substituted group selected from the following: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Partially unsaturated heterocycle, or 5-6 membered
  • R x is hydrogen, deuterium, -R 2 , -CN, -NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -NH[Ar], -OR or -S(O) 2 N(R) 2 ;
  • R z is hydrogen, deuterium, -R2, -CN, -NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -NH[Ar], -OR or -S(O) 2 N(R) 2 ;
  • [Ar] is a phenyl or heteroaromatic ring substituted with m R 1 ';
  • L 1 is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC (O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - substitution;
  • L 2 is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC (O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - substitution;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • p is an integer from 0-2; or
  • the PTM has the following formula:
  • Q is CH, or N
  • Ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R 1 is independently -R 2 , halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -S(O) 2 R, -S(O) 2 N(R) 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N(R) C(O)OR, -N(R)C(O)N(R) 2 , Cy or -N(R)S(O ) 2R;
  • R1 is selected from one of the following formulae:
  • the two R groups together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted 4-7 membered fused, spiro-fused or bridged bicyclic ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each Cy is optionally substituted selected from a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-10 membered saturated or partially unsaturated heterocycle containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms the ring;
  • Each R is independently hydrogen, or an optionally substituted group selected from the following: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Saturated or partially unsaturated heterocyclic ring, or 5-6 membered heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or two R groups together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen removal 4-7 membered saturated, partially unsaturated heterocyclic or heteroaromatic rings containing 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R2 is independently an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or Partially unsaturated heterocyclic ring, or 5-6 membered heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen or -L 2 (R 4 ) p R x ; or
  • R and R together with the atoms to which they are attached form a 4-7 membered partially unsaturated heterocyclic or aromatic ring containing 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur ;
  • Each R 4 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -S(O) 2 R, -S(O) 2 N(R) 2 , -S (O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O) N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O) 2 N(R) 2 , -N(R)S (O) 2 R or an optionally substituted group selected from the following: C1-C6 aliphatic, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Partially unsaturated heterocycle, or 5-6 membere
  • R x is hydrogen, deuterium, -R 2 , -CN, -NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -NH[Ar], -OR or -S(O) 2 N(R) 2 ;
  • R z is hydrogen, deuterium, -R 2 , -CN, -NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -NH[Ar], -OR or -S(O) 2 N(R) 2 ;
  • [Ar] is optionally substituted phenyl, or a 5- to 6-membered heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from N, O, or S;
  • L 1 is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC( O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - substitution;
  • L 2 is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC (O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - substitution;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • p is an integer from 0-2; or
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R 1 is independently -R, halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R), -S(O) 2 R, -S(O) 2 N(R) 2 , -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N(R)C( O)OR, -N(R)C(O)N(R) 2 , Cy or -N(R)S(O ) 2R;
  • R 1 is selected from one of the following formulae:
  • the two R groups together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted 4-7 membered fused, spiro-fused or bridged bicyclic ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each Cy is optionally substituted selected from a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-10 membered saturated or partially unsaturated heterocycle containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms the ring;
  • Each R is independently hydrogen, or an optionally substituted group selected from the following: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Saturated or partially unsaturated heterocycles, or 5-6 membered heteroaromatic rings containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, or two R groups together with the nitrogen atoms to which they are attached form a nitrogen removal 4-7 membered saturated, partially unsaturated heterocyclic or heteroaromatic rings containing 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • R z is -R, -CN, -NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -OR or -S(O) 2 N(R) 2 ;
  • Ring B is a 4-8 membered unsubstituted partially unsaturated carbocyclic fused ring
  • L is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain wherein one or both methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O)- , -C(O)N(R)-, -N(R)S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC( O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - substitution;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • n 0 to 4.
  • R 1 is independently -R, halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -CH 2 OR, -SR, -N(R) 2 , -SO 2 R, -SO 2 N(R) 2 , - SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R ) 2 , Cy or -NRSO 2 R; or R 1 is one of the following formulae:
  • Each Cy is an optionally substituted ring selected from: a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Unsaturated heterocycle;
  • Each R is independently hydrogen or is selected from the following optionally substituted groups: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or Partially unsaturated heterocycles or 5-6 membered heteroaryl rings containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or two R groups together with the nitrogen atoms to which they are attached form in addition to the nitrogen
  • Rx and Ry are each independently R, CN, NO2, halogen, -SR, -OR, -N(R) 2 , -SO2R , -SO2N (R) 2 , -SOR , -C (O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -N(R)C(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , or -NRSO2R ;
  • Rx and Ry together with the atoms to which they are attached are formed by m substituted ring B;
  • the ring B is a 4-8 membered partially unsaturated carbocyclic fused ring; a benzo-fused ring; or a 4-7 membered partially unsaturated heterocyclic fused ring containing 1-2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur Ring closed; 5-6 membered heteroaromatic fused ring having 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; Thiocarbonyl or imino substitution;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • p is an integer from 0 to 2;
  • W is N or -C(R 3 )-;
  • R z is R, CN, NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -N(R)C (O)OR, -NRC(O)N(R) 2 , -OR or -SO2N (R) 2 ;
  • R 3 is hydrogen, deuterium, halogen, -CN, C1-C4 aliphatic, C1-C4 haloaliphatic, -OR, -C(O)R or -C(O)N(R) 2 ;
  • L 1 is a bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -NR-, -N(R)C(O)-, -C( O)N(R)-, -N(R)SO 2 -, -SO 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O -, -S-, -SO- or -SO2- substitution;
  • Each L is independently a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -NR-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)SO 2 -, -SO 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, - C(O)O-, -S-, -SO- or -SO 2 - substitution;
  • Each R 4 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -SO 2 R, -SO 2 N(R) 2 , -SOR, -C(O) R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N( R)C(O)OR, -N(R)S(O) 2 N(R) 2 , -NRSO 2 R or selected from the following optionally substituted groups: C1-C6 alkyl, phenyl, containing 1-2 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms or 5-6 membered heterocycles with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Heteroaryl Rings,
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • R 1 and R 1' are independently -R 2 , halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -CH 2 OR, -SR, -N(R) 2 , -SO 2 R, -SO 2 N ( R) 2 , -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, - NRC(O)N(R) 2 , Cy or -NRSO 2 R; or R 1 is one of the following formulae:
  • Each Cy is an optionally substituted ring selected from: a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-10 membered saturated or partially containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Unsaturated heterocycle;
  • Each R is independently hydrogen or is selected from the following optionally substituted groups: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Partially unsaturated heterocycle or 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or:
  • the two R groups together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered saturated, partially unsaturated heterocycle or heterocycle containing 0-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur in addition to the nitrogen atom.
  • Each R2 is independently an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or Partially unsaturated heterocyclic ring, or 5-6 membered heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R 4 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -S(O) 2 R, -S(O) 2 N(R) 2 , -S (O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O) N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O) 2 N(R) 2 , -N(R)S (O) 2 R or an optionally substituted group selected from the following: C1-C6 aliphatic, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Partially unsaturated heterocycle, or 5-6 membere
  • R x is hydrogen, deuterium, -R 2 , -CN, -NO 2 , halogen, -C(O)N(R) 2 , -C(O)OR, -C(O)R, -N(R) 2 , -NH[Ar], -OR or -S(O)2N(R) 2 ;
  • R z is hydrogen, deuterium, -R2, -CN, -NO2, halogen, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR or -S(O) 2 N(R) 2 ;
  • [Ar] is a phenyl substituted with m R1's or a heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • L 1 is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC( O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O)2- substitution;
  • L 2 is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC (O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - substitution;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • p is an integer from 0-2; or
  • the PTM has the following formula:
  • Y is N or CR x ;
  • Ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • R1 and R1 ' are independently -R2, halogen, -CN, -NO2 , -OR, -CH2OR , -SR, -N(R ) 2 , -SO2R , -SO2N ( R) 2 , -SOR, -C(O)R, -CO 2 R, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)-OR, -NRC(O)OR, - NRC(O)N(R) 2 , Cy or -NRSO 2 R; or R 1 is one of the following formulae:
  • Each Cy is an optionally substituted ring selected from: a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a 4-10 membered saturated or partially containing 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Unsaturated heterocycle;
  • Each R is independently hydrogen or is selected from the following optionally substituted groups: C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or Partially unsaturated heterocycles or 5-6 membered heteroaryl rings containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or two R groups together with the nitrogen atoms to which they are attached form in addition to the nitrogen
  • Each R2 is independently an optionally substituted group selected from C1-C6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or Partially unsaturated heterocycle, or 5-6 membered heteroaromatic ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each R 4 is independently halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -S(O) 2 R, -S(O) 2 N(R) 2 , -S (O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -N(R)C(O)R, -N(R)C(O) N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O) 2 N(R) 2 , -N(R)S (O) 2 R or an optionally substituted group selected from the following: C1-C6 aliphatic, phenyl, 4-7-membered saturated or containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Partially unsaturated heterocycle, or 5-6 member
  • Rx , Ry and Rz are each independently hydrogen, deuterium, -R2, -CN, -NO2 , halogen, -C(O)N(R )2 , -C(O)OR, -C( O)R, -N(R) 2 , -NH[Ar], -OR, or -S(O)2N(R) 2 ; or
  • R x and R y are attached to the atoms together to form a 4-7 membered partially unsaturated carbocyclic ring or a partially unsaturated heterocycloalkyl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • [Ar] is a phenyl group substituted with m R 1 's or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • L 1 is a covalent bond or a C1-C6 divalent hydrocarbon chain, wherein one or two methylene units of the chain are optionally and independently via -N(R)-, -N(R)C(O) -, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC (O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 - substitution;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • n is an integer from 0 to 4.
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; the heteroaromatic ring is optionally substituted;
  • X does not exist, or is -O-, -S-, -SO 2 -, -SO-, -C(O)-, -CO 2 -, -C(O)N(R)-, -OC(O )N(R)-, -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO 2 - or -N(R)-; or X is (CRR) m – O-, –( CRR) m S-, -(CRR) m SO 2 -, -(CRR) m SO-, -(CRR) m C(O)-, -(CRR) m CO 2 -, -(CRR) m C( O)N(R)-, -(CRR) m OC(O)N(R)-, -(CRR) m NRC(O)-, -(CRR) m NRC(O)-, -
  • Y is optionally substituted C1-6 alkyl
  • Z is absent, or is a divalent C 3-10 aryl, a divalent 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a divalent 3 with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur -7-membered heterocycle, or divalent 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; each of the foregoing is optionally substituted; or Z is -O-, -S-, -SO 2 -, -SO-, -C(O)-, -CO 2 -, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)- , -NRC(O)-, -NRC(O)N(R)-, -NRSO 2 - or -N(R)-;
  • W is CR or N
  • Each R is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, with 1-4 heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur A 3-7 membered heterocyclic ring of atoms, or a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of the above groups is optionally substituted; or in Two R groups on the same atom together with the atom to which they are attached form a C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring with 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur A 3-7 membered heterocyclic ring of heteroatoms, or a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of the above groups is optionally substituted;
  • Each R1 is independently -R, halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR , -C(O)R, -CO2R, -C (O) N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
  • R2 is -R, halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR , -C(O)R, -CO2R, -C (O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
  • R4 is -R, halogen, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR, -C(O)R, -CO2R , -C (O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
  • each m is independently 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is a 5-membered heterocycle with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-membered monocyclic heterocycle with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur an aromatic ring; the heterocyclic or heteroaromatic ring is optionally substituted;
  • Ring B is a 6-membered aryl, or a 6-membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; the aryl or heteroaromatic ring is optionally substituted;
  • Ring C is a 5-membered heterocycle with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-membered monocyclic heterocycle with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur an aromatic ring; the heterocyclic or heteroaromatic ring is optionally substituted;
  • Y is absent, or is a divalent C3-10 aryl, a divalent 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a divalent 3- A 7-membered heterocycle, or a divalent 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of the above groups is optionally substituted;
  • Each R is independently hydrogen, C1-6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 3-7 membered heterocycle, or 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of the above is optionally substituted; or
  • Each R is independently -ORc , -SRc, -SO2Rc , -SORc , -C (O) Rc , -CO2Rc , -C (O)N(R )Rc , -OC(O)N(R) Rc , -NRC(O) Rc , -NRC(O)N(R) Rc , -NRSO2Rc or -N(R )Rc ;
  • R groups on the same atom together with the atom to which they are attached form a C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring with 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or A 3-7 membered heterocyclic ring of sulfur heteroatoms, or a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of the above groups is optionally substituted ;
  • R a is H or optionally substituted C1-6 alkyl
  • R b is H or optionally substituted C1-6 alkyl
  • each R is independently H or optionally substituted C1-6 alkyl
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, or 4;
  • r 0, 1, or 2;
  • the PTM has the following formula:
  • R1 and R3 independently of each other mean H, (CH 2 ) p CON(R5) 2 , OA, Hal, COOH, COOA, (CH 2 ) p NHCOA, (CH 2 ) p Het1 , (CH 2 ) p NR2R5 or OH;
  • R2 refers to H or a straight or branched chain alkyl group having 1, 2 or 3 C atoms, wherein one or two H atoms of the alkyl group may be replaced by OR6, NR5R6, NHCOR5, CONR5R6;
  • R4 means H or A
  • R5 means H or a straight or branched chain alkyl group having 1, 2 or 3 C atoms
  • R6 means H or a straight or branched chain alkyl group having 1, 2 or 3 C atoms
  • Z is absent or Ar-diradical or Het-diradical
  • Ar-diyl refers to optionally 1 to 5 independently selected from Hal, CN, -CF3 , -OCF3 , OH, OA, SO2 - A, COOH, COOA, -CO-A, O-benzene 1,2-, 1,3- or 1,4-phenylene substituted with groups of radicals, SO 2 -phenyl, SO 2 -CF 3 , Het2 or A;
  • Het-diyl refers to an unsaturated, saturated or 5- or 6-membered heteroaryl group having 1 to 2 N, O or S atoms, which may be unsubstituted or replaced by Hal, CN, -CF3 , - OCF3, OA, SO2 - A , COOH, COOA, -CO-A, O-phenyl, SO2 - phenyl, SO2- CF3 , Het2 or A monosubstituted, disubstituted or trisubstituted;
  • A refers to a straight or branched chain alkyl group having 1 to 10 C atoms, of which 1 to 5 H atoms may be replaced by F or one or two non-adjacent CH groups may be replaced by O;
  • Het1 refers to morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl
  • Het2 refers to morpholinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl
  • Hal means F, Cl, Br, I;
  • n 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • p 0, 1, or 2;
  • the PTM has the following formula:
  • heterocycloalkyl is a 3-7 membered nitrogen-containing heterocycloalkyl or heteroaryl having 0-2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • Each Ra is independently -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR, -C(O)R, -CO2R , - C(O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
  • Ring X is C3-C10 aryl; 5-6 membered monocyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; fused C3-C10 aryl; fused 5 -10 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl; fused 5-10 membered heterocycloalkyl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; or 1-4 independently A fused 5-10 membered monocyclic heteroaryl group of heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of the foregoing is optionally substituted;
  • R1 is -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR , -C(O)R, -CO2R, -C (O) N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ;
  • R2 is -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR , -C(O)R, -CO2R, -C (O) N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
  • R3 is -R or -haloalkyl
  • R4 is -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR, -C(O)R, -CO2R , -C (O) N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ;
  • Z is N or CR
  • Each R is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, with 1-4 heterocycles independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • the PTM has the following formula:
  • B is CH, N, or S; D is CH or N; E is CH or N; F is CH or N; G is CH or N; and J is C or N, wherein when B is S, then D is CH , E is N, F is CH, G is N, J is C;
  • X is O, S, CH or N
  • Ring A is pyridyl, pyrazolyl, thienyl, furyl or phenyl,
  • R 1 is independently selected from (C1-4) alkyl, pyrimidine, piperidine or phenyl, each optionally selected from (C1-4) alkyl, OH, halogen, O(C1-4) alkyl, methyl -piperidine, S(O) 2 R c substituted, C(O)N(Rb) 2 , or C(O)O(C1-C4)alkyl substituted;
  • R 2 does not exist or is H
  • R3 is independently selected from: (C1-C4) alkyl, pyranyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, thiopyranyl, pyrazolyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, each optionally substituted with one or more independently selected from halogen, OH, oxo, N(Rb) 2 , oxopyrrolidinyl, or morpholinyl;
  • R4 is independently H or methyl
  • R b is independently selected from H and (C1-4)alkyl
  • R c is methyl
  • the PTM has the following formula:
  • X is NH or O
  • b is 0 or 1;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 and R 2 are independently H or C1-C4 alkyl; or R 1 and R 2 together with the nitrogen to which they are attached form a monocyclic or bicyclic heterocycle containing 3-8 carbon atoms, said heterocycle except In addition to the above nitrogen, optionally also additionally contain one or two heteroatoms selected from N, O or S, and the alkyl and heterocycle are optionally substituted by one or more substituents selected from R a ;
  • R 3 is a C1-C4 alkyl group, wherein two adjacent alkyl groups can be linked together and form a bridged ring of 3-6 carbon atoms;
  • R 4 is absent, halogen or O(C1-C4)alkyl
  • R 5 is halogen, CN, C1-C4 alkyl, O(C1-C4) alkyl, C2-4 alkenyl, aryl, heteroaryl or non-aromatic ring, the alkyl, alkenyl, aryl, Heteroaryl and non-aromatic rings are optionally substituted with 1 or more R;
  • R 6 is absent, halogen, O(C1-C4) alkyl
  • R a is independently selected from halogen, oxo, hydroxy, CF 3 , O(C1-C4)alkyl, SO2(C1 - C4)alkyl, C(O)O(C1-C4)alkyl, C( O) heterocycloalkyl, or heterocycloalkyl, wherein the alkyl groups can be brought together to form a bridged ring with another alkyl group, and wherein the alkyl and heterocycloalkyl groups are optionally substituted with R; and
  • R b is independently selected from OH, halogen, CHF2 , (C1-C4)alkyl, CF3 , COOH, SO2(C1 - C4)alkyl, C(O)O(C1-C4)alkyl, O (C1-C4) alkyl, aryl, heterocycloalkyl, CN, C(O)N(Rc) 2 , N(Rc) 2 ; the Rc and alkyl are optionally OH, O(C1-C4 ) alkyl, alkyl and heterocycloalkyl substitutions; and
  • Rc is independently H, SO2(C1 - C4)alkyl, or (C1-C4)alkyl; or
  • the PTM has the following formula:
  • X is CH or N
  • Ring A is C3-C8cycloalkyl, C3-C8cycloalkenyl, aryl or heterocycle, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from R1;
  • R 2 and R 3 may together with the nitrogen to which they are attached form a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring having 3-7 members in each ring and optionally containing one or two in addition to the nitrogen A heteroatom selected from N, O or S; the monocyclic or bicyclic heterocycle is optionally substituted by one or more substituents selected from R 1 ;
  • R 4 is selected from: C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl, and is optionally substituted by R a ;
  • R b is independently selected from H or C1-C6 alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • X is independently CH or N
  • Y is H or methyl
  • Ring A is C3-8 cycloalkenyl, aryl or heterocycle, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from R1;
  • R 2 and R 3 may together with the nitrogen to which they are attached form a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring having 3-7 members in each ring and optionally containing one or two in addition to the nitrogen A heteroatom selected from N, O or S; the monocyclic or bicyclic heterocycle is optionally substituted by one or more substituents selected from R 1 ;
  • R 4 is selected from: C1-C6 alkyl, hydroxy, methoxy, CF 3 , or F, said alkyl optionally substituted with hydroxy;
  • R b is independently selected from H or C1-C6 alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • X is N or CH
  • Y is selected from -NR2-, -CH2- , -CHR- or -O-, and when Y is -CHR-, R and R3 together with the carbon to which they are attached optionally form a 4- to 6-membered ring Alkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl, wherein the 4- to 6-membered cycloalkyl, cycloalkenyl or heterocycloalkyl is optionally substituted with 1-3 substituents independently selected From C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl, CF 3 , heterocycloalkyl, halogen, -COOR 8 , -NHR 8 , -SR 8 , -OR 8 , -SO 2 R 8 , - COR 8 , -NHCOR 8 or -CONHR 8 ; or when Y is -NR 2 -, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4-
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, C1-10 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, halogen, -COOR 7 , -NHR 7 , -SR 7 , -OR 7 , -SO2R 7 , -COR 7 , -NHCOR 7 or -CONHR 7 ; wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl and heterocycloalkyl groups are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from C1 -C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, CN, phenyl, CF 3 , heterocycloalkyl, halogen, -COOR 8 , -NHR 8 , -SR 8 , -OR 8 , -SO 2 R 8 , - COR 8 , -NHCOR 8 or -CONHR 8 , wherein -NHR 8 , optionally substituted by
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, C1-10 alkyl or C3-C8 cycloalkyl
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, C1-10 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl or -COOR 7 ; wherein said alkyl, cycloalkyl, aryl and heterocycloalkyl Optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from C1-C4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, phenyl, CF 3 , heterocycloalkyl, halogen, -COOR 8 , - NHR 8 , -SR 8 , -OR 8 , -SO 2 R 8 , -COR 8 , -NHCOR 8 or -CONHR 8 ;
  • R 6 is selected from C1-10 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl, -COOR 7 , -SO 2 R 7 , -COR 7 ; wherein the alkyl, cycloalkyl, aryl and heterocycloalkyl are optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl, CF 3 , heterocycloalkyl, halogen , -COOR 8 , -NHR 8 , -SR 8 , -OR 8 , -SO 2 R 8 , -COR 8 , -NHCOR 8 or -CONHR 8 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, deuterium, C1-10 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, aryl or heteroaryl; wherein said alkyl, cycloalkyl, aryl and heterocycloalkyl are optionally substituted by 1- Substituted with 3 substituents independently selected from C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl, CF 3 , heterocycloalkyl, halogen, -COOR 8 , -NHR 8 , -SR 8 , -OR 8 , -SO 2 R 8 , -COR 8 , -NHCOR 8 or -CONHR 8 ;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl; or
  • the PTM has the following formula:
  • L is selected from C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, divalent group of 3-7 membered heterocycle with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms , or 5-6 membered monocyclic heteroaryl groups having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each optionally substituted;
  • X is CR or
  • Y is NR or S
  • Z is CR or N
  • R 1 is a C3-C10 aryl group, a 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring, a 3-7 membered heterocyclic ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 1- 4 5-6 membered monocyclic heteroaryl rings independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms, each optionally substituted;
  • R2 is -R, halogen, haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C (O)N( R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R or -N(R) 2 ;
  • Each R is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring with 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or thia
  • the two R groups on the group together with the atoms to which they are attached form C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, with 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or thia 3-7 membered heterocycloalkyl of atoms, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur, each optionally substituted; or
  • the PTM has the following formula:
  • X is CR or N
  • X' is CR or N; wherein at least one of X or X' is N;
  • Y is CR or N
  • R 1 is C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, 3-7 membered with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur Heterocycloalkyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each optionally substituted;
  • R 2 is C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen and oxygen alkyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each optionally substituted; or
  • R 2 is (CR 2 ) m -C3-C10 aryl, (CR 2 ) m -3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, (CR 2 ) m -3-7 membered heterocycloalkyl,
  • the heterocycloalkyl group has 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or (CR 2 ) m -5-6 membered monocyclic heteroaryl, and the heteroaryl group has 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms, each optionally substituted;
  • Each R3 is independently -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR, -C(O)R, -CO2R , - C(O)N(R) 2 , NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ;
  • Each R is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, with 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 3-7 membered heterocycloalkyl with heteroatoms, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each optionally substituted; or the same
  • the two R groups on the atom together with the atom to which they are attached form C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, with 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 3-7 membered heterocycles of heteroatoms, or 5-6 membered monocyclic heteroaryls with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each optionally substituted;
  • n 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, or 3;
  • the PTM has the following formula:
  • X and X' are each independently CR or N;
  • A is O, S, SO2, SO, -NRC(O), -NRSO2 , or -N(R), or A is absent;
  • R3 is -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C (O)N (R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ; or
  • R and R3 together with the atom to which they are each attached form a group having 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or thia A 3-7 membered heterocycloalkyl of atoms, or a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of which is optionally substituted;
  • Ring Z is a 3-7 membered heterocycloalkyl group with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or a 5-6 membered heteroatom with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur A monocyclic heteroaryl group, each of which is optionally substituted;
  • R1 is -R, halogen, -haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR , -C(O)R, -CO2R, -C (O) N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ;
  • Ra is absent or is -R, halogen, haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C (O )N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ;
  • Ring Y is an optionally substituted 5-6 membered monocyclic heteroaryl having 2-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • R2 is -R, halogen, haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR , -C(O)R, -CO2R, -C (O)N (R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ;
  • R b is absent or is -R, halogen, haloalkyl, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R , -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C ( O)N(R) 2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRSO 2 R, or -N(R) 2 ;
  • Each R is independently hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, with 1-4 atoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 3-7 membered heterocycles of heteroatoms, or 5-6 membered monocyclic heteroaryls having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each optionally substituted; or Two R groups on the same atom together with the atom to which they are attached form C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, with 1-4 independently selected from nitrogen, oxygen or a 3-7 membered heterocycloalkyl group with a heteroatom of sulfur, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; each of the above groups is optional be replaced;
  • R3 is not H
  • the PTM has the following formula:
  • R" is H, C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, 3-7 having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur A membered heterocycloalkyl group, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of which is optionally substituted;
  • R 1 does not exist or is A or QR
  • Ra is absent or OR 3 , CF 3 , Hal, NO 2 ;
  • R b does not exist or is A or COR
  • R 2 is independently C1-6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, 3-7 having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur A membered heterocycloalkyl group, or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group having 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of which is optionally substituted;
  • Each Q is independently a straight or branched chain alkylene group having 1-6 carbon atoms, wherein 1-5 hydrogen atoms can be independently replaced by a group selected from OR 3 , Hal, N(R 3 ) 2 substitution, and where 1 or 2 -CH2- groups can be independently replaced by CO, SO, SO2, or NR3, or Q represents 1-3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur 4-8 membered saturated, unsaturated heterocycloalkyl or heteroaryl;
  • Each A is independently a straight or branched chain alkyl group having 1-10 carbon atoms, wherein 1-7 hydrogen atoms can be independently selected from -OR3 , Hal, NHSO2A , SO2A , SOA , N(R 3 ) 2 groups, and wherein 1, 2 or 3 non-adjacent -CH 2 - groups can be independently replaced by -CO-, NR 3 or -O-,
  • each Hal is F, Cl, Br or I,
  • Each R is independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C10 aryl, 3-8 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 3-7 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered monocyclic heteroaryl with 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, each of the above groups is optionally substituted;
  • Each R is H or C1-C6 alkyl, wherein 1 hydrogen atom may be replaced by a group selected from OH, O-(C1-C6 alkyl) or Hal;
  • n 0 or 1;
  • the PTM has the following formula:
  • X is CH or N
  • Y is CH or N
  • Ra, Rc, R1 each independently refers to H, Hal or A1;
  • Rb is H or C1-12 alkyl
  • Hal means F, Cl, Br, I; or
  • the PTM has the following formula:
  • R 0 is hydrogen or C1-C4 alkyl, wherein C1-C4 alkyl is optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from hydroxy or halogen;
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C(O)OH, C(O)OR a , C(O)NH 2 , C(O)N(H)R a , C(O)N(R a ) R b , C(O)R d , hydroxy or C1-C6 alkyl, wherein C1-C6 alkyl is optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, Cyano, C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 C1-C6 alkyl, NH 2 , NHR a , N(R a )R b , optionally selected by the same or different Mono- or poly-substituted C1-C6 alkoxy groups from halogen, C3-C8 cycloalkyl-O- optionally mono- or poly-substituted by the same or different groups from
  • R a represents C1-C6-alkyl, C3-C10-cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl and heteroaryl are any optionally mono- or polysubstituted with the same or different groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, heterocycloalkyl, -C(O)OC1 -C6 alkyl or S(O) 2 C1-C6 alkyl;
  • R b represents C1-C6 alkyl or C3-C10 cycloalkyl
  • R a and R b together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered heterocycle, which may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of: hydroxy , halogen, cyano or C1-C6-alkyl;
  • R c represents hydroxyl, halogen, cyano, C1-C3-alkyl or C1-C3 alkoxy;
  • R d represents hydrogen, deuterium, C1-C6-alkyl or C3-C10 cycloalkyl
  • R 2 represents hydrogen, deuterium, C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl
  • R 13 represents hydrogen or C1-C6 alkyl
  • W represents a 5 -membered heteroaryl group containing one to three heteroatoms selected from N, O or S, which may be optionally monosubstituted by R3 and may be optionally monosubstituted by the same or different groups R4 substituted or polysubstituted, or W represents pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl or 1,3,5-triazinyl, which may be optionally monosubstituted by R and may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups R 4 ;
  • R 3 represents hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C(O)R a , NH 2 , NHR a , N(R a )R b , N(H)C(O)R a or C1-C6-alkyl , wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, cyano, C(O)R a , C(O)OH, C (O)OR a , S(O) 2 -C1-C6 alkyl, NH 2 , NHR a , N(R a )R b , C1-C6 alkoxy, C3-C8-cycloalkyl-O-, wherein C1-C6-alkoxy and C3-C8-cycloalkyl-O- may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different hal
  • R 3 represents C1-C6 alkoxy, wherein C1-C6-alkoxy may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano, C(O) OR a , S(O) 2 -C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C3-C8-cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl-O-, or a representative C3-C6-cycloalkyl, heterocycloalkyl or C5-C11 spirocycloalkyl, wherein cycloalkyl, heterocycloalkyl and spirocycloalkyl may be optionally the same or different groups selected from Mono- or polysubstituted: hydroxy, halogen, cyano, C(O)R a , C(O)OH, C(O)OR a , C1
  • R 4 represents halogen, hydroxy, cyano or C1-C6-alkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from halogen; C1-C6-alkane oxy, wherein C1-C6-alkoxy may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from halogen; C2-6-alkenyl; C2-6-alkynyl; C3-C10- cycloalkyl; 3- to 10-membered heterocycloalkyl and aryl, wherein the aryl may be optionally mono- or polysubstituted with the same or different groups R, or
  • R 4 represents an aryl or heteroaryl group which may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups R, or
  • R 4 represents C(O)R a , C(O)NH 2 , C(O)N(H)R a , C(O)N(R a )R b , C(O)OR a , NH 2 , NHR a , N(R a )R b , N(H)C(O)R a , N(R a )C(O)R a , N(H)C(O)NH 2 , N(H)C (O)NHR a , N(H)C(O)N(R a )R b , N(R a )C(O)NH 2 , N(R a )C(O)NHR a , N(R a ) )C(O)N(R a )R b , N(H)C(O)OR a , N(R a )C(O)OR a , NO 2 , N(H)S(O)
  • R represents halogen, cyano, C1-C6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-C10-cycloalkyl, 3- to 10-membered heterocycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl Aryl, C(O)R a , C(O)NH 2 , C(O)N(H)R a , C(O)N(R a )R b , C(O)OR a , NH 2 , NHR a , N(R a )R b , N(H)C(O)R a , N(R a )C(O)R a , N(H)C(O)NH 2 , N(H)C (O)NHR a , N(H)C(O)N(R a )R b , N(R a )C(O)NH 2 , N(R a )C(
  • n 0 or 1
  • Y represents a group selected from the following
  • R 5 represents hydrogen, deuterium, C1-C6-alkyl or C3-C10-cycloalkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by identical or different groups selected from the group consisting of: Hydroxyl, halogen, cyano, C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 -C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy or C3-C8 - cycloalkyl;
  • R 6 represents hydrogen or C1-C6-alkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano, C3-C10 -Cycloalkyl, C(O)R a , C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 -C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy or C3-C8cycloalkyl-O-, or represents C3-C10-cycloalkyl, wherein C3-C10-cycloalkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from : hydroxy, halogen, cyano or C1-C6-alkyl, where C1-C6-alkyl may be optionally substituted by hydroxy, or represents heterocycloalkyl, where hetero
  • R 7a represents hydrogen, deuterium, halogen, N(R a )R b , C1-C6-alkyl or C3-C10 cycloalkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally the same or different selected from the following Mono- or polysubstituted groups: hydroxyl, halogen, cyano, C(O)OH, C(O)OR a , S(O)2-C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1 -C4-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl and heterocycloalkyl;
  • R 7b represents hydrogen, deuterium, halogen or C1-C6-alkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano , C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 -C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl or Heterocycloalkyl; or
  • R 7a and R 7b together with the carbon atoms form a C3-C6-cycloalkyl, which may be optionally mono- or polysubstituted with the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano and C1-C6-alkyl, or
  • R 7a and R 7b together represent an oxo group
  • R 7c represents hydrogen, deuterium, halogen, N(R a )R b , C1-C6-alkyl or C3-C10-cycloalkyl, wherein C1-C6-alkyl may optionally be identically or differently selected from The following groups are mono- or polysubstituted: hydroxy, halogen, cyano, C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 -C1-C6-alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy, C3-C8-cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • R 7d represents hydrogen, deuterium, halogen or C1-C6-alkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano , C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 -C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl or heterocycle alkyl; or
  • R 7c and R 7d are taken together with the carbon atoms to form a C3-C6-cycloalkyl, which may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano or C1-C6-alkyl, or
  • R 7c and R 7d together represent an oxo group
  • R 8a represents hydrogen, deuterium, halogen, N(R a )R b , C1-C6 alkyl or C3-C10 cycloalkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally the same or different selected from the following Mono- or polysubstituted groups: hydroxyl, halogen, cyano, C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • R 8b represents hydrogen, deuterium, halogen or C1-C6-alkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano , C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl or heterocycloalkane basis; or
  • R 8a and R 8b together with the carbon atoms form a C3-C6-cycloalkyl which may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano or C1-C6-alkyl;
  • R 8c represents hydrogen, deuterium, halogen, N(R a )R b , C1-C6-alkyl or C3-C10 cycloalkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally the same or different selected from the following Mono- or polysubstituted groups of: hydroxyl, halogen, cyano, C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1- C4-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • R 8d represents hydrogen, deuterium, halogen or C1-C6-alkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano , C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 -C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl or heterocycle alkyl; or
  • R 8c and R 8d are taken together with the carbon atoms to form a C3-C6-cycloalkyl which may be optionally mono- or polysubstituted by the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano or C1-C6-alkyl, or
  • R 8c and R 8d together represent an oxo group
  • o 0, 1 or 2
  • p stands for 0, 1 or 2
  • r stands for 0, 1 or 2
  • R 9 represents hydrogen or C1-C6-alkyl
  • R 10 represents hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C(O)R a , C(O)OH, C(O)OR a , C(O)NH 2 , C(O)N(H)R a , C(O)N(R a )R b , N(H)C(O)R a , N(R b )C(O)R a , S(O) 2 R a , hydroxyl, N(R a ) R b and C1-C6 alkyl, wherein C1-C6 alkyl may be optionally mono- or polysubstituted with the same or different groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, cyano, C(O)R a , C(O)OH, C(O)OR a , S(O) 2 C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C1-C4 alkoxy and C3-C8 cycl
  • R 9 and R 10 together with carbon atoms form C3-C8 cycloalkyl or 4- to 6-membered heterocycloalkyl, wherein C3-C8 cycloalkyl or 4- to 6-membered heterocycloalkyl can be optionally The same or different groups selected from the group consisting of mono- or polysubstituted hydroxyl, halogen, cyano, C1-C6-alkyl, C(O) Ra or oxo groups;
  • R 11 represents hydrogen, deuterium, C(O)R a , C(O)OR a , C(O)NH 2 , C(O)N(H)R a , C(O)N(R a )R b , S(O) 2 R a , S(O) 2 N(R a )R b or C1-C6-alkyl, wherein C1-C6-alkyl may be optionally replaced by the same or different groups selected from Mono- or polysubstituted groups: hydroxyl, halogen, cyano, C(O)R a , C(O)OR a , C(O)NH 2 , C(O)N(H)R a , C(O) N(R a )R b , S(O) 2 C1-C6 alkyl, N(R a )R b , C3-C8 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy or C3-C8
  • the PTM has the following formula:
  • Cy is a monocyclic C3-7 cycloalkyl, optionally substituted with one or more independently selected R , or a 4- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or two independently selected N , S or O heteroatoms optionally substituted with one or more independently selected from R ;
  • R 1 is H, SO 3 H, P(O)(OH) 2 , C1-C4 alkyl, C(O)-(4 to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl), or C(O)C1 - C6 alkyl optionally substituted with one or more independently selected R groups;
  • R 2 is H or C1-C4 alkyl
  • Each R is independently selected from: OH, oxo, halogen or C1-C4 alkyl;
  • Each R 4 is independently selected from: -NR 5a R 5b , -C(O)OH, 4 to 7 membered monocyclic heterocycloalkyl containing one or two heterocyclic groups independently selected from N, S and O atom, optionally substituted with one or more independently selected C1-C4 alkyl, or -NHC(O)-C1-C4 alkyl- NH2 ; and
  • R 5a and R 5b are independently H or C1-C4 alkyl; or
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is selected from phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • Ring B is selected from phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • n 0, 1 or 2;
  • p 0, 1 or 2;
  • One of W and X is N, and the other of W and X is C;
  • Y is N or CR 2 ;
  • Each occurrence of R la is independently selected from H, C1-C6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3- to 6-membered monocyclic cycloalkyl, or 3- to 6-membered monocyclic heterocycloalkane group, wherein in each of said C1-C6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, 3- to 6-membered monocyclic cycloalkyl, and 3- to 6-membered monocyclic heterocycloalkyl each independently optionally substituted with one or more R 10 ;
  • Each occurrence of R 10a is independently selected from H and C1-C6 alkyl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • Each occurrence of R 15a is independently selected from H and C1-C6 alkyl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • Each occurrence of R 2a is independently selected from H and C1-C6 alkyl, wherein each occurrence of C1-C6 alkyl is optionally and independently substituted with one or more R 20 ;
  • Each occurrence of R20a is independently selected from H and C1-C4 alkyl, wherein said C1-C4 alkyl is optionally substituted with R;
  • R 25 is selected from halogen and -OR 25a ;
  • R 25a is selected from H and C1-C6 alkyl
  • Each occurrence of R 3a is independently selected from H, C1-C6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl and 3- to 6-membered heterocycloalkyl, wherein said C1-C6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, and each occurrence of 3-6-membered heterocycloalkyl is optionally and independently substituted with one or more R;
  • Each occurrence of R30a is independently selected from H and C1-C4 alkyl, wherein C1-C4 alkyl is optionally substituted with one or more R;
  • R35 is independently selected from halogen and -OR35a ;
  • R35a is independently selected from H and C1-C6 alkyl
  • R 4 is selected from H, halogen, C1-C4 alkyl, N(R 4a ) 2 and -OR 4a ;
  • R4a is independently selected from H and C1-C6 alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is selected from phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl
  • Ring B is selected from phenyl and 5- or 6-membered heteroaryl
  • Ring C is a 3- to 6-membered cycloalkyl
  • N is 1, 2 or 3;
  • P is 0, 1 or 2;
  • One of W and X is N, and the other of W and X is C;
  • Y is N or CR 2 ;
  • Each occurrence of R 1a is independently selected from H or C1-C6 alkyl, wherein each occurrence of said C1-C6 alkyl is optionally and independently substituted with one or more R 10 ;
  • Each occurrence of R 10a is independently selected from H or C1-C6 alkyl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more halogens;
  • Each occurrence of R2a is independently selected from H or C1-C6 alkyl, wherein each occurrence of said C1-C6 alkyl is optionally substituted with one or more R20 ;
  • R 20a at each occurrence is independently selected from H and C1-C6 alkyl, wherein said C1-C6 alkyl is optionally substituted with R 25 ;
  • R 25 is selected from halogen and -OR 25a ;
  • R 25a is selected from H and C1-C6 alkyl
  • Each occurrence of R 3a is independently selected from H, C1-C6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl and 3- to 6-membered heterocycloalkyl, wherein said C1-C6 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl and 3- to 6-membered heterocycloalkyl are optionally substituted at each occurrence with one or more R30 ;
  • Each occurrence of R30a is independently selected from H or C1-C4 alkyl, wherein C1-C4 alkyl is optionally substituted with one or more R35 ;
  • R35 is independently selected from halogen or -OR35a ;
  • R35a is independently selected from H or C1-C6 alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • Ring A is phenyl or a 5- to 6-membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from O, S or N, wherein Ring A is optionally substituted with a further optionally substituted alkyl;
  • Ring B is phenyl, 5- to 6-membered heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from O, S and N, or 1-3 heteroatoms selected from O, S and N 5- to 6-membered heteroaryl, wherein ring B is optionally substituted with further optionally substituted alkyl,
  • R is selected from hydrogen, deuterium, alkyl optionally substituted with alkoxy, amino, N-(alkyl)amino, N,N-(dialkyl)amino, phenyl, heterocycloalkyl, heteroaryl wherein the phenyl, heterocycloalkyl and heteroaryl groups are each independently optionally substituted with one or two groups selected from alkyl, and the alkoxy group is optionally substituted with tri(alkyl) silyl substitution;
  • R4 is selected from heteroaryl or aryl, each independently optionally substituted, or R4 and R3 together with the nitrogen to which they are bound form an optionally substituted 3- to 7 - membered heterocycloalkyl, or R4 is an alkylene chain of 1-3 carbon atoms, optionally substituted with one or two groups independently selected from alkyl or cycloalkyl, wherein each group is optionally hydroxy or alkoxy substitution, or R4 is absent ;
  • R 5 is selected from C(O)NR 51 , NR 52 or O or R 5 is absent, provided that if R 4 is absent, then R 5 is absent;
  • R is an alkylene or alkenylene chain having one or two double bonds, wherein the alkylene or alkenylene chain has 2-10 carbon atoms, wherein the alkylene or alkenylene chain is optionally substituted with one or two groups independently selected from alkyl or cycloalkyl, wherein each group is optionally substituted with hydroxy or alkoxy, and wherein one or two carbon atoms in the alkylene chain are optionally Substituted by O, S, SO, SO or NR 61 wherein two carbon atoms in the alkylene chain are optionally linked by a two or three carbon atom alkylene chain to form a 5- to 7-membered ring;
  • R 7 is selected from NR 71 or O or R 7 is absent;
  • R 51 is selected from hydrogen or alkyl
  • R 52 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl and -C(O)OR 81 ;
  • R 61 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl and -C(O)OR 81 ;
  • R 71 is selected from hydrogen, deuterium, alkyl and -C(O)OR 81 ;
  • R 81 is alkyl
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is selected from CN, C1-C6 alkyl or 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-C6 alkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally surrounded by 1, 2 or 3 R a replace;
  • R 2 is selected from C1-C6 alkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl, wherein the C1-C6 alkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C1-C6 alkyl, -C(O)OC1-C6 alkyl, -C(O)C1-C6 alkyl, C3 -C6 cycloalkyl, wherein the C1-C6 alkyl, -C(O)OC1-C6 alkyl, -C(O)C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl are optionally replaced by 1, 2 or 3 R c substitutions;
  • Ring A is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R d ;
  • L 1 is selected from O and N(R 4 );
  • L 2 is selected from single bond, CH 2 and CH 2 CH 2 ;
  • R 4 is selected from H and Me
  • Ra is each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2 , CN and COOH;
  • R b is each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2 , COOH and Me;
  • R c is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH or CN ;
  • R d is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH or CN ;
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl comprises 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -O-, -S-, -NH-, N;
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group contains 1, 2 or 3 heteroatoms or heteroatoms independently selected from -O-, -S-, -NH-, N, -C(O)NH-; or the present
  • the PTM has the following formula:
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A is selected from 5-6 membered heteroaryl
  • Ring B is selected from 3-7 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl;
  • L is selected from O or NH
  • R 1 is selected from H, or from C1-C3 alkyl, C1-C3 heteroalkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 Rs;
  • R 2 is selected from OH, NH 2 , CN, halogen, or from C1-C3 alkyl, C1-C3 heteroalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 Rs;
  • R is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, methyl, ethyl, CF 3 ; the C1-C3 heteroalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroalkyl
  • the "hetero" of the cycloalkenyl is independently selected from: N, O, S, NH, -C(O)NH-; the number of the above heteroatoms or heteroatomic groups is independently selected from 1, 2, 3 or 4; or
  • the PTM has the following formula:
  • n is selected from 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 1 is selected from H, CN, OH, or from optionally substituted by R
  • R 2 is selected from: H, F, Cl, Br, I;
  • R3 is selected from OH, NH2 , CN, halogen, or is selected from C1-C3 alkyl, C1-C3 heteroalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 Rs; or,
  • L is selected from single bond, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 -;
  • L 1 is selected from O or NH
  • Ring A is selected from 4-6 membered heterocycloalkyl
  • R is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH2 , CN, or from C1-C3 alkyl or C1-C3 heteroalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R'; From: F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CF 3 ; the “hetero” of the C1-C3 heteroalkyl and 4-6 membered heterocycloalkyl is independently selected from N, O, S, NH; the number of the above heteroatoms or heteroatom groups is each independently selected from 1, 2, 3 or 4; or
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is H
  • X is O or NR a , R a is H or C1-C6 alkyl;
  • Y is CR b R c or NR d , wherein R b and R c are each independently H, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, or amino, and R d is H or C1-C6 alkyl; or Rb and Ra , the carbon atom bonded to Rb and the nitrogen atom bonded to Ra together form a C3-C10 heterocycloalkyl; or Rd and Ra and the nitrogen bonded to Rd and Ra Atoms together form a C3-C10 heterocycloalkyl;
  • R 2 is -CH 2 CH 2 Re or NR f R g , wherein R e is H, halogen, C1-C6 alkyl or OR h , and R f and R g are each independently C1-C6 alkyl or C3-C8 cycloalkyl, and R h is H or C1-C6 alkyl, or R h is C3-C10 heterocycloalkyl together with R d , the oxygen atom bonded to R h and the nitrogen atom bonded to R d ;
  • R3 and R4 are each independently H, halogen, nitro, cyano, amino, C1 - C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl;
  • n 1, 2, 3 or 4;
  • n 1 or 2;
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is C1-C6 alkyl or thioalkyl
  • X is O or NR a , wherein, R a is H or C1-C6 alkyl;
  • Y is CR b R c or NR d , wherein R b and R c are each independently H, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, amino, or R d is H or C1-C6 alkyl ;
  • X is NR a and Y is CR b R c , R b and R a , the carbon atom bonded to Ra and the nitrogen atom bonded to R a together are unsubstituted C3-C10 heterocycloalkanes or
  • X is NR a and Y is NR d , R d together with R a and the nitrogen atom bonded to R d and R a are unsubstituted C3-C10 heterocycloalkyl;
  • R 2 is -CH 2 CH 2 Re or NR f R g , wherein R e is H, halogen, or OR h , and R f and R g are each independently unsubstituted C1-C6 alkyl, R h is H or unsubstituted C1-C6 alkyl; when Y is NR d , R 2 is -CH 2 CH 2 Re and R e is OR h , Rh and R d , the oxygen bonded to Rh atom together with the nitrogen atom bonded to Rd is unsubstituted C3-C10 heterocycloalkyl; and
  • R is an unsubstituted 6-membered heteroaryl containing one or two nitrogen atoms
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is a 5-6 membered monocyclic aromatic heterocycloalkyl group, an 8-14 membered fused polycyclic aromatic heterocycloalkyl group, or a C6-14 aryl group, each of which is optionally selected from 1 to 3 of the following Substituent substitution of:
  • C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (a) azido, (b) amino optionally mono- or disubstituted with C1-C6 alkyl, wherein , C1-C6 alkyl is optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms and C3-C10 cycloalkyl, (c) hydroxyl, (d) halogen atom;
  • C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (a) hydroxy, (b) amino optionally mono- or disubstituted with C1-C6 alkyl, (c) cyano, or (d) C6-14 aryl;
  • C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
  • R3 and R4 are independently
  • C1-C6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from amino groups, wherein the amino group is optionally mono- or disubstituted by C1-C6 alkyl;
  • R 5 and R 6 are independently
  • C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (i) hydroxyl; (ii) amino optionally mono- or disubstituted with substituents selected from: (a) ) C1-C6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; (b) C3-C10 cycloalkyl optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; (c) 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic Heterocycloalkyl group; (d) C1-C6 alkylsulfonyl; (e) C1-C6 alkyl-carbonyl; or (f) C3-C10 cycloalkyl-carbonyl; (iii) halogen atom; (iv) C1-C6 alkylthio; (v) C1-C6 alkylsulfinyl; or (vi) C1-C6 alkylsulfonyl;
  • X is CR7R8 , NR9 , O or S;
  • R7 and R8 are independently: (1) a hydrogen atom; (2) a cyano group; (3) a C1-C6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups; or (4) a hydroxyl group;
  • R 7 and R 8 combine, optionally to form:
  • C3-C10 cycloalkane optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (i) oxo; or (ii) hydroxy;
  • R9 is:
  • C1-C6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (i) hydroxy; (ii) C1-C6 alkane optionally substituted with 1 to 3 C6-14 aryl oxy; or (iii) amino optionally mono- or disubstituted by C1-C6 alkyl;
  • the PTM has the following formula:
  • R 1 is optionally substituted heteroaryl or C6-14 aryl
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are independently hydrogen or a substituent
  • the PTM has the following formula:
  • a pharmaceutically acceptable oxide, a pharmaceutically acceptable solvate and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the PTM-60, PTM-60a, PTM-60b, PTM-60c, PTM-60d, PTM-60e, PTM-60f, PTM-60g, PTM-60h, PTM-60i, PTM-60j, PTM-60k, PTM-60l, PTM-60m, PTM-60n, PTM-60o, PTM-60p, PTM- In 60q, PTM-60r, PTM-60s, PTM-60t, PTM-60u or PTM-60v:
  • Ring A is a substituted or unsubstituted, saturated, unsaturated or partially unsaturated 5-6 membered heterocycloalkyl, with the proviso that the heterocycloalkyl is not a thiazolyl;
  • Cy 1 is a 5-membered heteroaryl
  • Cy 2 is a C3-12 cycloalkyl optionally fused with a 5- or 6-membered heteroaryl or a 5- to 7-membered heteroaryl;
  • L 1 is a bond or a C1-C3 alkylene group, wherein one CH 2 group is optionally substituted by O or NH;
  • X is N, NR3, O or S ;
  • Y is CR 4 or N
  • R 1 is selected from H, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 7- Membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-12 aryl, substituted or unsubstituted 5 to 7 membered heteroaryl, halogen, CN, -NO 2 , -OR 10 , -SR 10 , -NR 11 R 12 , -C(O)R 14 , -C(O)NR 11 R 12 , -NR 13 C(O)R 14 , -OC(O)R 14 , -C(O) 2 R 11 , -NR 13 C(O)NR 11 R 12 , -NR 13 S(O) 2 R 14 , -S(O) 2 NR 11 R 12 , -S
  • R 2 is selected from H, or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl
  • R 3 is selected from H, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C2-4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl , substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C5-12 aryl, substituted or unsubstituted 5- to 7- membered heteroaryl, -CN, -C(O)R 6 and -C(O)NR 7a R 7b ;
  • R 4 is selected from H, substituted or unsubstituted C1-4 alkyl, substituted or unsubstituted C2-4 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-4 alkynyl, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy base, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted 3-7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C5-12 aryl radical, substituted or unsubstituted 5- to 7-membered heteroaryl, -OH, -OR 6 , -CN, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -C(O)NR 7a R 7b , COOH or halogen;
  • R 6 is selected from substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-12 Aryl, substituted or unsubstituted 5- to 7-membered heteroaryl;
  • R 7a and R 7b are each independently selected from H, or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl; or R 7a and R 7b together with the N to which they are attached form a substituted or unsubstituted 3-7-membered heterocycle alkyl;
  • Each R8 is independently selected from C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, halogen, CN or -NO2 ;

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Abstract

本发明提供了一类靶向IRAK4激酶蛋白降解的双功能化合物、药物组合物及其制备方法。本发明所述化合物不但能够有效的抑制和/或降解细胞中的IRAK4激酶蛋白，能有效的抑制免疫细胞产生IL-6，且具有很好的降解选择性。可用作制备治疗和/或预防由IRAK4介导的相关疾病或病症的药物，如癌症、免疫性疾病和炎性疾病。

Description

靶向蛋白降解化合物及其制备方法和应用
技术领域:本发明属于药物领域，具体的本发明涉及靶向IRAK4蛋白降解的化合物、药物组合物及其制备方法和其在制备治疗和/或预防由IRAK4介导的相关疾病或病症的药物中的应用，如癌症、免疫性疾病和炎性疾病。
背景技术：白介素-1受体激酶4(IRAK4)是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，具有生物学上重要的激酶活性，在激活免疫系统中起重要作用。研究表明，IRAK4是白细胞介素IL-1β家族受体(包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R)和Toll样受体(TLR)信号传导通路下游的关键因子,IRAK4缺失的小鼠和IRAK4缺失的患者均对TLR(TLR3除外)和IL-1β家族的刺激不起反应。
根据有无MyD88的参与，TLR/IL-1α、IL-1β介导的信号通路可分为MyD88依赖型信号通路和MyD88非依赖性通路，其中IL-1R和TLR2、TLR4、TLR7/8、TLR9所介导的信号转导通路都依赖MyD88作为调节因子激活下游的炎症信号通路。TLR/IL-1β与配体结合后，募集MyD88分子，MyD88通过其N末端死亡结构域进一步募集IRAK4到TLR/IL-1β复合物中，并与IRAK1或IRAK2相互作用且将其激活，从而向下游传递信号至E3泛素连接酶TNF受体相关因子(TRAF6)，活化丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1，进而激活NF-κB及MAPK信号通路，引起多种炎症细胞因子和抗凋亡分子的释放。IRAK4依赖性的TLR/IL-1β信号通路已经被证明与多种疾病相关：如多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌炎、伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、系统性红斑狼疮(SLE)、肥胖、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎(特别是牛皮癣性脊椎关节炎和别克捷列夫氏病(Bekhterev's disease))、红斑狼疮、银屑病、白癜风、巨细胞动脉炎、慢性炎性肠道疾病和病毒性疾病，例如HIV(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒；皮肤病如银屑病、特应性皮炎、金德勒综合征(Kindler's syndrome)、大疱性类天疱疮、变应性接触性皮炎、斑秃、反常性痤疮(acneinversa)和寻常痤疮；其他炎症性疾病如过敏症、贝切特氏病、痛风、成人斯蒂尔氏病(adult-onset Still's disease)、心包炎和慢性炎性肠道疾病例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease)、移植排斥反应和移植物抗宿主反应；妇科疾病例如子宫内膜异位症(adenomyosis)、痛经、交媾困难和子宫内膜组织异位症(endometriosis)，特别是与子宫内膜异位症相关的疼痛和其他与子宫内膜异位症相关的症状例如痛经、交媾困难、排尿困难和大便困难；眼部疾病如视网膜缺血、角膜炎、过敏性结膜炎、干燥性角结膜炎、黄斑变性和眼色素层炎；纤维化疾病如肝纤维化、心肌炎、原发性胆汁性肝硬化、囊性纤维化；慢性肝脏疾病，例如脂肪肝肝炎，特别是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)；心血管疾病和神经障碍，例如心肌再灌注损伤、心肌梗死、高血压,以及 阿尔茨海默氏病、中风、颅脑创伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和帕金森氏症；瘙痒和疼痛(包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛)如痛觉过敏、异常性疼痛、经前痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、手术后疼痛、间质性膀胱炎、CRPS(复杂性局部疼痛综合征)、三叉神经痛、前列腺炎、脊髓损伤引起的疼痛、炎症引发的疼痛、下腰痛、癌痛、化疗相关的疼痛、HIV治疗诱发的神经病、烧伤引起的疼痛和慢性疼痛；肿瘤疾病如某些淋巴瘤：ABC-DLBCL(活化B细胞弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤)、套细胞淋巴瘤和沃尔丹斯特伦疾病(disease)，以及慢性淋巴细胞性白血病、黑色素瘤、胰腺肿瘤和肝细胞癌、ras-依赖性肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、头颈部癌、肺癌、前列腺癌。
IRAK4介导的信号传导途径的调节主要与其激酶功能有关，但是，也有一些报道表明在某些细胞类型中，IRAK4对下游过程的信号调节与IRAK4的非激酶功能有关。Cushing等人就表示，尽管在IL-1β刺激的人皮肤成纤维细胞中IRAK4磷酸化水平降低，但IRAK4的药理抑制作用并不会导致IL-6和TNF-α的抑制。支持这些结果的是，IRAK4缺乏的成纤维细胞与野生型细胞相比，IRAK4的支架功能对于IL1信号传导很重要，但是它的激酶作用却是多余的。同时，Chiang和他的同事也表示，IRAK4激酶活性在人类B细胞和T细胞、树突状细胞和单核细胞中不是必要的，且siRNA基因切除也显示IRAK4在这些细胞中具有支架功能作用。现已报道了多种针对IRAK4的强效的选择性抑制剂，如CA-4948、BAY-1834845、BMS-986126以及PF-06650833等，这些抑制剂都能选择性的抑制IRAK4的激酶活性，主要用于自身免疫性疾病，炎性疾病和肿瘤性疾病的预防和治疗。然而，一方面由于IRAK4具有支架蛋白和活性激酶的作用，且另一方面传统的小分子抑制剂易产生耐药性，因此，仅抑制IRAK4激酶活性可能不足以产生治疗效果。
蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeria，PROTAC)是一种不同于传统小分子抑制剂的技术，传统小分子抑制剂通常需要作用于靶蛋白的活性位点才能抑制其活性，而PROTAC为一种异质双功能分子，其一端为可识别靶蛋白的小分子抑制剂，通过连接链，另一端为可识别E3泛素连接酶的E3泛素连接酶配体，这种双功能分子在体内识别靶蛋白和E3泛素连接酶，将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近，形成三元复合物，将靶蛋白泛素化后，在体内通过泛素－蛋白酶体途径将靶蛋白降解。相较于传统小分子抑制剂，一方面PROTAC只需要将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近，使底物降解，这种作用模式使得这种技术可以应用于一些不可成药靶点；另一方面，由于靶蛋白在被降解后，PROTAC分子还可释放出来继续参与下一蛋白的降解过程，因此这种具有催化效果的降解作用，使得较少的PROTAC药物剂量就可以实现高效的降解；再一方面，传统的小分子抑制剂易产生耐药性常常是因为发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶点的抑制 作用，而PROTAC可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能过避免点突变产生的耐药性。因此，相较于传统小分子抑制剂，运用PROTAC技术进行新药小分子研发具有很高的优势和可行性，有望成为下一代极具前途的新型药物。PROTAC技术也已被应用于多种靶点药物的改造，如雄性激素受体、雌性激素蛋白受体、BTK等等。US2019/0151295、US2019/0192688、WO2019/160915和WO2020/113233中公开了几类靶向IRAK4的降解剂，更多的靶向IRAK4的降解剂丞待开发。
发明内容
本发明提供了式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐；
PTM-L-ULM
Ⅰ
其中：
PTM为能够抑制IRAK4激酶蛋白或与IRAK4激酶蛋白相结合的小分子化合物；
L为连接链，其通过共价键连接PTM和ULM；
ULM为E3泛素连接酶复合体中的小分子配体，且所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000001
其中所述ULM-1中的：
X”为CH或N；
Y”为CH、N、O或者S；
Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立地为CR 3”或N；
R 3”各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、N(C1-C6烷基) 2、NH(C3-C8环烷基)、NH(3-8元杂环烷基)、-O-(6-10元芳基)、或-O-(5-10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被1-3个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团 取代；或者R 3”与其所连接的原子一起形成环烷基、杂环烷基、杂芳基或者芳基；
m”为1、2或3；
R 1”各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、或-O(C1-C6烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被1-3个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；
R 2”为无、氢、氘、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被1-3个独立地选自羟基、卤素、-O-(C＝O)-(C1-C6烷基)、氰基或氨基的基团取代。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的
X”为CH或N；
Y”为CH、N、O或者S；
Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立的为CR 3”或N；
R 3”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、N(C1-C6烷基) 1-2、NH(C3-C8环烷基)、NH(3-8元杂环烷基)、-O-(6-10芳基)、-O-(5-10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氨基的基团取代；
m”为1、2或3；
R 1”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C1-C6烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氨基的基团取代；
R 2”为氢、氘、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、或氨基的基团取代。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5中的1个或者2个为N，其余各自独立地为CR 3”。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立地为CR 3”。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的X”为N。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的X”为CH。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的Y”为N。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的R 1”各自独立地为氢、氘、-F、-Cl、 或C1-C6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代；优选R 1”为氢。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的R 2”为氢或C1-C6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代取代；优选R 2”为氢。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1中的R 3”各自独立地为氢、氘、卤素、-O(C1-C6烷基)、或C1-C6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代；优选R 3”各自独立地为氢、氘、F、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-羟基丙-2基或三氟甲基。
本发明某些实施方式中，所述ULM-1通过Q 1、Q 2、Q 3、Q 4或Q 5与L连接。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000002
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、R 1”、R 2”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000003
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000004
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000005
其中所述R 3”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000006
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 5、R 1”、R 2”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000007
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000008
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述ULM-1中所定义。
Figure PCTCN2021110990-appb-000009
其中所述R 3”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中，所述ULM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000010
本发明某些实施方式中，所述ULM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000011
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000012
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、R 1”、R 2”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000013
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000014
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000015
其中所述R 3”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000016
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 5、R 1”、R 2”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000017
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述ULM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000018
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述ULM-1中所定义。
Figure PCTCN2021110990-appb-000019
其中所述R 3”如上述ULM-1中所定义。
本发明某些实施方式中，所述ULM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000020
Figure PCTCN2021110990-appb-000021
本发明某些实施方式中，所述ULM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000022
本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式Ⅰa化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000023
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、R 1”、R 2”、m”、X”、Y”如ULM-1中所定义， 所述L、PTM如本文中所定义。
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000024
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中所述PTM-1、PTM-1a或者PTM-1b中：
Z 1是氢、氘、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基或不存在；
Z 2是氢、氘、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R 1是氢、氘、任选取代的烷基、氨基、卤素、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的(芳基)烷基-或任选取代的(杂环烷基)烷基-；
R 2每次出现时是氢、氘、卤素、氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的(芳基)烷基-或任选取代的(杂环烷基)烷基-；
R 3每次出现时是羟基、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或-NR aR b；
R a和R b每次出现时独立地是氢、氘、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(芳基)烷基-或任选取代的(杂环烷基)烷基-；
m每次出现时是0、1或2；且
n每次出现时是0、1或2；或者，
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000025
Figure PCTCN2021110990-appb-000026
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中所述PTM-2、PTM-2a、PTM-2b或PTM-2c中：
Z 1是任选取代的杂芳基；
Z 2是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或键；
R 1是烷基、氰基、-NR aR b或任选取代的环烷基、任选取代的芳基、或任选取代的杂环烷基；其中所述取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OC(O)CH 2O-烷基、-OP(O)(O-烷基) 2或-CH 2OP(O)(O-烷基) 2；
R 2每次出现时独立地是任选取代的烷基、任选取代的环烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟基烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R 3每次出现时独立地是氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、羟基烷基或-NR aR b；
R a是氢或烷基；
R b是氢、氘、烷基、酰基、羟基烷基、-S(O) 2烷基或任选取代的环烷基；
m或n独立地为1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000027
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中所述PTM-3、PTM-3′、PTM-3a或PTM-3a′中：
X 1、X 2和X 3各自独立地为CR 2或N；
A是O、S、S(O)或S(O) 2；
Z 1是任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代 的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的芳基-O-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基-NR’-、任选取代的杂芳基-NR’-、任选取代的杂芳基-S-、任选取代的杂芳基-S-、任选取代的杂环烷基-NR’-、任选取代的环烷基-NR’-、任选取代的杂环烷基-S-、任选取代的环烷基-S-、任选取代的(环烷基)烷基-NR’-、任选取代的(芳基)烷基-NR’-、任选取代的(杂环烷基)烷基-NR’-、任选取代的(杂芳基)烷基-NR’-、任选取代的(环烷基)烷基-S-、任选取代的(芳基)烷基-S-、任选取代的(杂环烷基)烷基-S-、任选取代的(杂芳基)烷基-S-、任选取代的(环烷基)烷基-O-、任选取代的(芳基)烷基-O-、任选取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选取代的(杂芳基)烷基-O-；其中所述任选取代基为R X；
Z 2不存在或是任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂环烷基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基-NR”-、任选取代的(杂环烷基)烷基-NR”-、任选取代的(杂芳基)烷基-NR”-、任选取代的(芳基)烷基-NR”-、任选取代的(环烷基)烷基-S-、任选取代的(芳基)烷基-S-、任选取代的(杂环烷基)烷基-S-、任选取代的(杂芳基)烷基-S-、任选取代的(环烷基)烷基-O-、任选取代的(芳基)烷基-O-、任选取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选取代的(杂芳基)烷基-O-；其中所述任选取代基为R y；
Z 3是任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基-O-、任选取代的杂芳基-O-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的(环烷基)烷基-、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂环烷基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的环烷基-NR”’-、任选取代的芳基-NR”’-、任选取代的杂芳基-NR”’-、任选取代的杂环烷基-NR”’-、任选取代的(环烷基)烷基-NR”’-、任选取代的(芳基)烷基-NR”’-、任选取代的(杂芳基)烷基-NR”’-、任选取代的(杂环烷基)烷基-NR”’-、任选取代的环烷基-S-、任选取代的芳基-S-、任选取代的杂芳基-S-、任选取代的杂环烷基-S-、任选取代的(环烷基)烷基-O-、任选取代的(芳基)烷基-O-、任选取代的(杂芳基)烷基-O-、任选取代的(杂环烷基)烷基-O-、任选取代的(环烷基)烷基-S-、任选取代的(芳基)烷基-S-、任选取代的(杂芳基)烷基-S-、任选取代的(杂环烷基)烷基-S-；其中所述任选取代基为R z；
R 2选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、任选取代的烷氧基、任选取 代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的环烷基-O-、任选取代的芳基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(杂环烷基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、-NR aR b、-OR 3和-SR 3；其中所述任选地取代基为烷基、烷氧基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰胺基、氨基、羧酸、甘胺酸酯、丙氨酸酯、氧代、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
每个R’、R”和R”’各自独立地选自氢、氘、烷基、羟基、羟基烷基、酰基、环烷基；
每个R x、R y和R z独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、氰基、酰胺基、羧酸、羧酸根、酯、硫酯、烷氧基羰基、-C(O)NH(烷基)、氧代、环烷基、环烷基-O-、(环烷基)烷基-、芳基、(芳基)烷基-、杂环烷基、杂芳基、(杂环烷基)烷基-、(杂芳基)烷基-、-NR aR b、-OR 4和-SR 4；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、卤代烷基、氨基、羟基、烷基、氰基、硝基、烯基、氨基烷基、羟基烷基或卤代烷氧基的取代基进一步的取代；
每个R a和R b各自独立地选自氢、氘、烷基、氨基烷基、酰基、氨基酰基、卤素、卤代烷基、羟基、卤代烷氧基、羟基烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基-、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基-、(杂芳基)烷基-；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自烷基、卤素、烯基、氰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基或硝基的取代基进一步取代；或者
R a和R b与他们所连接的N原子一起形成3至8元任选取代的环；且
每个R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、烷基、氨基酰基、磷酸酯、膦酸酯、烷基磷酸酯、烷氧基羰基、环烷基、(环烷基)烷基-、芳基、杂芳基、杂环烷基、(芳基)烷基-、(杂芳基)烷基-、或(杂环烷基)烷基-；或者，
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000028
Figure PCTCN2021110990-appb-000029
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中所述PTM-4、PTM-4a、PTM-4b、PTM-4c、PTM-4a′、PTM-4b′、PTM-4c′、PTM-4d′中：
A是任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的环烷基-NR X-、任选取代的杂环烷基-NR X-、任选取代的芳基-NR X-、任选取代的杂芳基-NR X-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的芳基-O-或任选取代的杂芳基-O-；其中所述任选取代基为R X；
B是氢、氘、卤素、氰基、任选取代的烷基、烯基、任选取代的烷氧基、-NR aR b、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的环烷基-NR x-、任选取代的杂环烷基-NR x-、任选取代的芳基-NR x-、任选取代的杂芳基-NR x-、任选取代的环烷基-O-、任选取代的杂环烷基-O-、任选取代的杂芳基-O-、任选取代的芳基-O-；其中所述任选取代基为R y；
Q不存在或是任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的(杂环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基、-NR 3R 4、-OR 3或-SR 3；其中所述任选取代基为R z；
W是N或是CH；
R 1是氢、氘、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代(杂环烷基)烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(杂芳基)烷基-、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的氨基烷基或
-(CH2) mR 2；其中所述任选取代基各自独立地选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、硝 基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R 2是氢、氘、-NR aR b、烷氧基、羟基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环烷基；其中所述任选取代基为R y；
R 3和R 4各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的(芳基)烷基-、任选取代的(环烷基)烷基、任选取代的(杂芳基)烷基或任选取代的(杂环烷基)烷基；其中所述任选取代基各自独立地选自烷基、卤素卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、硝基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、(芳基)烷基-、(杂芳基)烷基-、(杂环烷基)烷基、杂芳基和(杂芳基)烷基；
R a和R b各自独立地选自氢、氘、烷基、氨基烷基、酰基、杂环烷基；或者R a和R b与他们所连接的氮一起形成任选取代的环；
R X是氢、氘、烷基、羟基、羟基烷基、酰基或环烷基；
R y和R z各自独立地选自羟基、羟基烷基、卤素、烷基、氧代、卤代烷基、烷氧基、烯氧基、氨基、硝基、氰基、-SH、-S(烷基)、甘胺酸酯、酯、硫酯、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基-和(杂芳基)烷基；其中所述羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自烷基、卤素、烯基、氨基、硝基、环烷基或(环烷基)烷基的取代基进一步取代；或者
R y和R z与他们所连接的原子一起形成具有1-10个碳原子的烷基链；其中的1-3个碳原子任选被O、NH或S替代；
m是1，2或3；且n是1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000030
或其前药、氮氧化物、立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐；其中所述PTM-5、PTM-5a、PTM-5b中：
X选自O、S或NH；
A选自芳基或杂芳基；
R独立地选自氢、氘、氰基、卤素、羟基、硝基、-NR 3R 4、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基；所述任选取代基独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、-NR 5NR 6或-C(O)OR 7；
R 1独立地选自氢、氘、卤素、烷基、芳基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基-、杂芳基、-Y-(芳基)烷基-或-Y-环烷基；所述环烷基、芳基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基-、杂芳基或(芳基)烷基-任选地被羟基、烷基、卤代烷基、氰基或卤素取代；
Y选自键、-O-、-C(O)-或-NR 7-；
R 2独立地选自氢、氘、羧基、氰基、羟基、羟基烷基、烷基、芳基、杂芳基、-S(O) 2R 5或者氧代；
R 3和R 4独立地选自氢、氘、羟基烷基、氨基烷基、任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基；所述任选取代基独立地选自卤素、卤代烷基或者-C(O)OR 7；
R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、烷基、-C(O)R 7或者-C(O)OR 7；
R 7选自氢和烷基；
且m、n和p各自独立地选自1、2或3；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000031
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-6、PTM-6a、PTM-6b、PTM-6c中：
A为经0-2个R取代的三唑或者为
Figure PCTCN2021110990-appb-000032
X为N或CR 7；
R为氢、氘、R 1、卤素、氰基、硝基、-OR 1-、-C(O)R 1、-C(O)OR 1、-C(O)NR 11R 1、-S(O) 2R 1、-NR 11C(O)R 1、-NR 11C(O)NR 11R 1、-NR 11C(O)OR 1、-NR 11S(O) 2R 1或者-NR 11R 1；
R 1为氢、氘、经0-4个R 1a取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、经0-4个R 1a取代的C2-6烯基、经0-3个R 1a取代的C2-6炔基、经0-3个R 1a取代的C3-C10环烷基、经0-3个R 1a取代的6-10元芳基、经0-3个R 1a取代的包含1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、经0-3个R 1a取代的包含1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂环烷基；
R 2为经0-4个R 2a取代的6-10元芳基、经1-4个R 2a取代的包含1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂环烷基、经0-4个R 2a取代的包含1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂环烷基；
R 1a为氢、氘、氧代、F、Cl、Br、OCF 3、CN、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rOC(O)R b、-(CH 2) rNR 11R 11、-(CH 2) rC(O)NR 11R 11、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR 11R 11、-S(O) pNR 11R 11、-NR bS(O) pR c、-S(O) 2R c、-S(O)R c、经0-2个R a取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、经0-3个R a取代的-(CH 2) r-3-14元碳环、或经0-3个R a取代的-(CH 2) r-5-7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O或S(O) p的1-4个杂原子；
R 2a为氢、氘、氧代、卤素、OCF 3、CN、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rOC(O)R b、-(CH 2) rNR 11R 11、-(CH 2) rC(O)NR 11R 11、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR 11R 11、-S(O) pNR 11R 11、-NR bS(O) pR c、-S(O) 2R c、-S(O)R c、经0-2个R a取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、经0-1个R a取代的-(CH 2) r-3-14元碳环、或经0-2个R a取代的-(CH 2) r-5-7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O或S(O) p的1-4个杂原子；
R 3为经0-3个R 3a取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、经0-3个R 3a取代的C2-6烯基、经0-3个R 3a取代的C2-6炔基、经0-3个R 3a取代的C3-C10环烷基、经0-3个R 3a取代的6-10元芳基、经0-3个R 3a取代的包含1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、经0-3个R 3a取代的包含1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂环烷基；
R 3a为氢、氘、氧代、F、Cl、Br、OCF 3、CN、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rOC(O)R b、-(CH 2) rNR 11R 11、-(CH 2) rC(O)NR 11R 11、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR 11R 11、-S(O) pNR 11R 11、-NR bS(O) pR c、-S(O) 2R c、-S(O)R c、经0-2个R a取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、经0-3个R a取代的-(CH 2) r-3-14元碳环、或经0-3个R a取代的-(CH 2) r-5-7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自包含碳原子和1-4个选自N、O或S(O) p杂原子；
R 4和R 5各自独立地选自氢、氘、经0-1个R f取代的C1-C4烷基、经0-3个R d取代的(CH 2)-苯基或含有碳原子和选自N、O或S(O) p杂原子的-(CH 2)-5-7元杂环烷基；
R 6和R 7各自独立地为氢、氘、氧代、F、Cl、Br、OCF 3、CN、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rOC(O)R b、-(CH 2) rNR 11R 11、-(CH 2) rC(O)NR 11R 11、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR 11R 11、-S(O) pNR 11R 11、-NR bS(O) pR c、-S(O) 2R c、-S(O)R c、经0-2个R a取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、经0-3个R a取代的-(CH 2) r-3-14元碳环、或经0-3个R a取代的-(CH 2) r-5-7元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基各自包含碳原子和 1-4个选自N、O或S(O) p杂原子，前提是R 6和R 7不都为氢；
R 11在各种情况下独立地为氢、氘、R e、经0-1个R f取代的C1-C4烷基、经0-3个R d取代的CH 2-苯基、或经0-3个R d取代的包含碳原子和1-4个选自N、O或S(O) p杂原子的-(CH 2)-5-7元杂环；或
R 11和在相同的氮原子上的另一个R 11、R 1或R 2一起形成任选取代的杂环烷基；
R a为氢、氘、F、Cl、Br、OCF 3、CF 3、CHF 2、CN、NO 2、-(CH 2) rOR b、-(CH 2) rSR b、-(CH 2) rC(O)R b、-(CH 2) rC(O)OR b、-(CH 2) rOC(O)R b、-(CH 2) rNR 11R 11、-(CH 2) rC(O)NR 11R 11、-(CH 2) rNR bC(O)R c、-(CH 2) rNR bC(O)OR c、-NR bC(O)NR 11R 11、-S(O) pNR 11R 11、-NR bS(O) pR c、-S(O) 2R c、-S(O)R c、经0-1个R f取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CH 2) r-3-14元碳环、或-(CH 2) r-5-7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O或S(O) p的1-4个杂原子；或者相邻碳原子上的或者在相同碳原子上的两个R a形成与其所连接的碳原子一起形成式-O-(CH 2) n-O-或-O-CF 2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R b为氢、氘、R e、经0-2个R d取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基或经0-3个R d取代的(CH 2) r-苯基；
R c为经0-1个R f取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或经0-3个R f取代的(CH 2) r-苯基；
R d为氢、氘、F、Cl、Br、OCF 3、CF 3、CN、NO 2、-OR e、-(CH 2) rC(O)R c、-NR eR e、NR eC(O)OR c、C1-C6烷基、或经0-3个R f取代的(CH 2) r-苯基；
R e选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和经0-3个R f取代的(CH 2) r-苯基；
R f为氢、氘、卤素、NH 2、OH或O(C1-C6烷基)；
p为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
或m为0、1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000033
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-7中：
HET为选自吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]嘧啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-b]嘧啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮环原子连接于化合物中的吡啶基且其中所述杂芳基经0-2个R b取代；
A为吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁二唑基或二氢异噁唑基，其各自独立地经R a取代；
R 3为C2-C3烷基、C2-C3氟烷基、C3-C4羟基烷基、C3-C6环烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吡唑基的环状基团，其中所述环状基团经0-2个独立地选自F、-OH、C1-C2烷基、或-CH 2CHF 2的取代基取代；
R a为：(i)氢、氘、F、Cl、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C5羟基-氟烷基、C2-6烯基、C1-C6氨基烷基、-(CH 2) 1-3NHR y、-(CH 2) 1-3NHR yR y、-CH 2CH(OH)(苯基)、-CH 2(CH 2OH)(苯基)、-CH 2CH(OH)CH 2(苯基)、-CH 2CH(OH)CH 2O(甲氧基苯基)、-CH 2CH(NH 2)(苯基)、-(CH 2CH 2O) 4H、-(CH 2) 1-3O(C1-C3烷基)、-CH 2CH(OH)CH 2O(C1-C3烷基)、-CH2C(O)(C1-C3烷基)、-CH 2C(O)NR yR y、-(CH 2) 1-3NR yC(O)(C1-C3烷基)、-C(O)O(C1-C3烷基)、-C(O)NH 2、-CH 2NR yC(O)NH 2、-(CH 2) 1-2NR yC(O)O(C1-C2烷基)、-(CR yR y) 1-5OC(O)CH 2NR yR y、-CH 2CH 2S(O) 2CH 3、-CH 2S(O) 2(C1-C3烷基)、-CH 2S(O) 2(苯基)、或-NH(氨基环己烷)；或
(ii)-(CH 2) 0-3NHR z、或-(CH 2) 0-1C(O)R z，其中R z为C3-C6环烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷及、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷酮基、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、二氧代嘧啶基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、1，3-二氧杂环戊基或8-氮杂二环[3.2.1]辛基，其各自独立地经0-4个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、NR yR y、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C1-C6羟基烷基、-CH(苯基) 2、-O(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4氘代烷基)、-C(O)(C1-5羟基烷基)、-C(O)(C1-C3氟烷基)、-C(O)(C3-C6环烷基)、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NR yR y、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH 2(C3-C6环烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C3氟代烷基)、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)O(C1-C3烷基)、-NHC(O)O(CH3) 3、-S(O) 2(C1-C3烷基)、-OS(O) 2(C1-C3烷基)、甲基噁二唑或嘧啶基；
R b各自独立地选自氢、氘、Cl、-CN、-NH 2或-C(O)NH 2，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的氮原子连接与该吡啶基；且
R y各自独立为氢或C1-2烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000034
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-8中：
HET为选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基或吡唑并[1,5-a]嘧啶基的杂芳基，其中所述杂芳基通过所述杂芳基中的碳环原子连接与该化合物中的吡啶基，其中所述杂芳基经0-2个R b取代；
A为吡唑基、咪唑基或三唑基，其各自经0-1个R a取代；
R 3：(i)-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CHF 2、-CH(CH 3)CH 2OH、氧杂环丁烷、四氢呋喃基或经0-2个F取代的C3-5环丙基；
(ii)经0-2个独立地选自以下取代基取代的吡唑基：C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3氟代烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基或四氢吡喃基；
R a为：(i)F、Cl、-OH、-CN、C1-C6烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氰基烷基或C1-C6羟基烷基；或
(ii)C3-C6烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基酮、吗啉基、吡咯烷基、苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自独立地经0-4个选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、NR yR y、C1-C3烷基、氟代C1-C3烷基、-CH(苯基) 2、-O(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4氘代烷基)、-C(O)(C3-C6环烷基)、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NR yR y、-C(O)(苯基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)CH 2(C3-C6环烷基)、-NHC(O)CH 3、-NHC(O)OCH 3、-NHC(O)O(CH 3) 3、-S(O) 2(C1-C3烷基)、或-OS(O) 2(C1-C3烷基)；
R b选自F、Cl、-CN、-NH 2、-CH 3、-OCH 3或环丙基；
R y为氢或C1-C3烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000035
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-9中：
HET为杂芳基，该杂芳基选自噁唑基、吡唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基或吡唑并[1.5-a]嘧啶-3-基，其中所述杂芳基通过该杂芳基中的碳环原子连接到该化合物的吡啶基，并且其中所述杂芳基被0-2个R b取代；
每个R b独立地选自氢、氘、F、Cl、-CN、-NH 2、C1-C3烷基、C1-2氟烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-NH(C1-C3烷基)、-NH(C1-C4羟基烷基)、氰基苯基、吡啶基或羟基吡咯烷基；
R1是：(i)被1-4个独立地选自F、-CN、-OH、-OCH 3、-OCD 3、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-S(O) 2(C1-C3烷基)、或C1-C3氟代烷氧基取代基取代的C3-C6烷基；
(ii)-(CR yR y) 1-3R x或-(CH 2) 1-3C(O)R x，其中所述R x是苯基、氧杂环丁烷、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基或C4-6环烷基，每个被0-3个独立地选自F、Cl、-OH、C1-C3烷基、C1-2烷氧基或-S(O) 2NH 2取代基取代；
(iii)被0-2个独立地选自-OH、C1-C4羟基烷基、C1-C3烷氧基、-(CH 2) 1-3O(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)NH(C3-C6环烷基)、-N(C1-C3烷基) 2、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)O(C1-C3烷基)或-NHC(O)(C1-C4羟基烷基)的取代基取代的C4-6环烷基；
(iv)四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，每个被0-2个独立地选自C1-C4羟基烷基、-S(O) 2(C1-C3烷基)、-CH 2C(O)NH(C1-C3烷基)、-CH 2C(O)NH(C1-C6羟基烷基)、-CH 2C(O)NH(C1-C6氟代烷基)或-CH 2C(O)NH(C1-C6羟基-氟烷基)的取代基取代；或
(v)1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基；
R y独立地是氢、氘、F或-OH；且
R 3是：(i)C2-5烷基、C2-5氟代烷基、C2-5羟基烷基、-(CH 2) 1-3R z或-CH(CH 2OH)CH 2R z，其中R z是C4-6环烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基，每个被0-1个独立地选自-OH或甲基取代基取代；
(ii)被0-3个独立地选自F、Cl、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-C(O)NH(C1-C3氟代烷基)的取代基取代的C3-C6环烷基；
(iii)氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基或4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪基，每个被0-2个独立地选自F、-OH、C1-C4烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C4氟代烷基、-CH 2(C3-C6环烷基)、-(CH 2) 1-3(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3氟代烷基)、-S(O) 2(C1-C3烷基)、C3-C6环烷基、C3-C6氟代环烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、嘧啶基、氟嘧啶基或甲氧基嘧啶基的取代基取代；或
(iv)被0-3个独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-C3烷 基)、或-C(O)NH(C1-C3氟代烷基)的取代基取代的苯基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000036
或其药学上可接受的盐或前药；其中所述PTM-10中：
X为CR 4或N；
Y为CR 5或N；前提是X和Y中仅一个为N；
R 1为
Figure PCTCN2021110990-appb-000037
R 1a、R 1b、R 1c各自独立地为氢、氘、-OH、F、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氟烷氧基或C3-C6环烷基；或两个R 1a连同其所连接的碳原子一起可形成3-4元螺环烷基环；或
R 1a及R 1b连同其所连接的碳原子一起可形成3-4元环烷基环；
R 1a及R 1c连同其所连接的碳原子一起可形成3-4元环烷基环；
R 2为氢、氘、卤素、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
R 3为C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷基或C3-C6环烷基；
R 4和R 5各自独立地为氢、氘、卤素、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C3-C6环烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000038
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-11、PTM-11′中：
X为N或CH；
m为1或2；
Ar为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R 1为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6 烷基-氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基氨基、羟基-C1-C6烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、氨基-C3-C6环烷基氨基、氨基-C3-C6杂环烷基氨基、氨基羰基、卤素或羟基-C1-C6烷氧基；且
R 2为氢或C1-C6烷基；或者，
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000039
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-12或PTM-12′中：
R 1是氢或卤素；
R 3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、C1-C3烷基、C2-3烯基、C3-7环烷基、C1-C3烷基酰基、-(C0-3烷基)C(O)NR 6R 7、-(C2-3烯基)C(O)NR 6R 7、-S(O) 1-2NR 6R 7、-NR 8R 9、-OC1-C3烷基、3-7元单环饱和或部分饱和的杂环烷基、5-6元单环杂芳基或5-6元单环芳基；其中所述烷基、烷基酰基或烯基任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代；且所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代；
R 4是氢、氘、卤素、C1-C3烷基、C2-3烯基、-(C0-3烷基)C(O)R 13、-(C2-3烯基)C(O)NR 10R 11、-S(O) 1-2NR 10R 11、3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环烷基，-(C0-3烷基)C(O)NR 10R 11、-C(O)NR 8R 9、-NR 8R 9；其中所述烷基、杂环烷基环或烯基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或者任选被氧代取代的3-7单环饱和的或部分饱和的杂环烷基环取代；
R 5是氢、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-O(C3-7环烷基)、-O(C1-C3烷基)-3-8元环烷基、-O(C0-3烷基)-3-8元饱和的部分不饱和的杂环烷基、-O(C1-C3烷基)苯基、-O(C1-C3烷基)-5-6元杂芳基、-3-11元饱和或部分饱和的杂环烷基、5-6元单环杂芳基；其中所述烷基或烷氧基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C3-7环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、或者任选地被任选被卤素取代的-C(O)(C1-C3烷基)或C1-C3烷基取代的-3-11元饱和或部分饱和的杂环烷基取代；且所述环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C6烷氧基、-NR 8R 9、 -C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NR 10R 11、-S(O) 1-2NR 8R 9、-OP(O)(OC1-C3烷基) 2、任选被-OH或卤素取代的C3-C10环烷基、任选被氧代或C1-C3烷基取代的3-11元饱和的部分饱和的杂环烷基、任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代的5-6元单环杂芳基、或者任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O) 2(C1-C3烷基)、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、苯基、C3-C10环烷基、任选被氧代或C1-C3烷基取代的饱和的部分饱和的3-11元杂环烷基环、任选被氧代、卤素或C1-C3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的C1-C4烷基；
A是3-11元杂环烷基，其任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C6烷基、-(C0-3烷基)-C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-3-11元杂环烷基、-NR 8R 9、-NR 12C(O)R 13、-NR 12S(O) 1-2R 13、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)NR 10R 11、-C(O)OR 13、-S(O) 1-2NR 10R 11、或-(C0-3烷基)-OP(O)(OC1-C3烷基) 2取代；其所述烷基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OR 13、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、或者任选被-OH、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或者3-8元杂环烷基取代的取代C1-C3烷基；
当所述A为5元氮杂环烷基时，氮杂原子被取代；
R 6和R 7在每次出现时独立地是氢、氘、C1-C3烷基、或C3-C6环烷基；其中所述烷基或环烷各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代；
R 8、R 9、R 10或R 11在每次出现时各自独立地氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-苯基、3-11元饱和杂环烷基、5-6元单环杂芳基、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-S(O) 1-2R 13或-C(O)NR 6NR 7；或者所述R 11和R 10与其所连接的原子一起形成5-8元杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-OR 13、-NR 6NR 7或者5-8元杂芳基取代；
R 12在每次出现时独立地是氢、氘、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立地任选被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代；且
R 13在每次出现时独立地是氢、氘、C1-C6烷基、或C3-C10环烷基或3-11元饱和杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、或杂环烷基各自独立地任选被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-OR 12或-NR 6NR 7取代；
R16为氢、氘、卤素、-CN或者任选地被-NH 2、卤素或者-CN取代的C1-C3烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000040
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-13中：
R 1为C1-C6烷氧基、氧杂环丁烷、-NR xR y、或任选被R z取代的6-元杂芳基；
R 2为氢、氘、氧代、-CN、-OH、C1-C6烷基、-(C0-3烷基)-C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-3-11元杂环烷基、-NR aR b、-NR eC(O)R f、-NR eS(O) 1-2R f、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)NR cR d、-C(O)OR f、-S(O) 1-2R cR d、-(C0-3烷基)-OP(O)(OC1-C3烷基) 2；所述烷基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OR f、C1-C3卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、或者任选被-OH、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或3-8元杂环烷基取代的C1-C3烷基的取代基取代；
环A为5元或6元杂芳基、6元饱和或部分饱和的杂环烷基、包含至少两个选自N、O或S杂原子的9元双环杂芳基；所述环A任选地被R m取代，条件是环A不包含以下结构的任选被取代的9元双环杂芳基
Figure PCTCN2021110990-appb-000041
R a、R b、R c和R d各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-苯基、3-11元饱和杂环烷基、5-6元单环杂芳基、-C(O)R f、-C(O)NR gR h、-C(O)OR f、-S(O) 1-2R f、或者R c和R d与其相连接的原子一起形成5-8元杂环烷基；所述烷基、环烷基、苯基、杂环烷基、或者杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、-OR f、C1-C3卤代烷氧基、-NR gR h、或者5-6元单环杂芳基取代；
R e为氢、氘、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代；
R f为氢、氘、C1-6烷基、C3-C10环烷基或者3-11元饱和的杂环烷基；所述烷基、环烷基或者杂环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基、-OR e或者-NR gR h取代；
R g和R h各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基取代；
R m选自卤素、氧代、-CN、-ORv、-S(O) 1-2R v、-OH、C1-C6烷氧基、-NR nR p、-C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NR rR s、-S(O) 1-2NR nR p、-OP(O)(OC1-C3烷基)、任选地被-OH或者卤素取代的C3-C10环烷基、任选被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、-NR nR p或者任选被卤素或者-OH取代的C1-C4烷基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基、任选被卤素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O) 2(C1-C3烷基)、-NR nR p、-C(O)NR nR p、苯基、C3-C10环烷基、任选被氧代、C1-C3烷基或者任选被氧代、卤素或C1-C3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基取代的C1-C4烷基；
R n、R p、R r和R s各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-苯基、3-11元饱和的杂环烷基、5-6元单环杂芳基、-C(O)R v、-C(O)OR v、-C(O)NR tR u、或者-S(O) 1-2R v；或者R r和R s与其所连接的原子一起形成杂环烷基；所述烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或者杂芳基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-OR v、-NR tR u、或者5-6元单环杂芳基取代；
R t和R u各自独立地选自氢、氘、C1-C3烷基、C3-C6环烷基；所述烷基或环烷基各自独立地任选地被选自卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基的取代基取代；
R v为氢、氘、C1-C3烷基、C3-C10环烷基、或者3-11元饱和的杂环烷基；所述烷基、环烷基或者杂环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-OR w或者-NR tR u取代；
R w选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；所述烷基、环烷基各自独立地任选被卤素、氧代、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或者C1-C3卤代烷氧基取代；
R x和R y各自独立地选自C1-C6烷基；或者R x和R y与其所连接原子一起形成任选地被R z取代的6元杂环烷基；
R z为卤素、氧代、-CN、-S(O) 1-2R v、-OH、C1-C6烷氧基、-NR nR p、-C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NR rR s、-S(O) 1-2NR nR p、-OP(O)(OC1-C3烷基) 2、任选地被-OH或者卤素取代的C3-C10环烷基、任选被氧代、或者C1-C3烷基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基、任选被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C4烷基、-NR nR p、或者任选被卤素或-OH取代的C1-C4烷基取代的5-6元单环杂芳基、或者任选被卤素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O) 2(C1-C3 烷基)、-NR nR p、-C(O)NR nR p、苯基、C3-C10环烷基、任选被氧代、C1-C3烷基或者任选被氧代、卤素或C1-C3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基取代的C1-C4烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000042
其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-14中：
R 1是C1-C6烷氧基、氧杂环丁烷、-NR aR b或者任选被R c取代的6-元杂芳基；
R 2为甲基、羟基甲基、2-羟丙基-2-基；
R 3为甲基；或者
R 2和R 3与所连接碳原子一起形成任选被C1-C3烷基取代的6元杂环烷基；
环A为5元或6元杂芳基、6-元饱和或部分饱和的杂环烷基、包含至少两个选自N、O或S杂原子的9元双环杂芳基；所述环A任选地被R d取代，条件是环A不包含以下结构的任选被取代的9-元双环杂芳基
Figure PCTCN2021110990-appb-000043
R a和R b各自独立地为C1-C6烷基；或者R a和R b与其所连接原子一起形成任选被R c取代的6元杂环烷基；
R c选自卤素、氧代、-CN、-S(O) 1-2R n、-OH、C1-C6烷氧基、-NR eR f、C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NR gR f、-S(O) 1-2NR eR f、-OP(O)(OC1-C3烷基) 2、任选被-OH或者卤素取代的C3-C10环烷基、任选被氧代或者C1-C3烷基取代的3-11元饱和的或者部分饱和的杂环烷基；任选被氧代、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、-NR eR f、或者任选被卤素或者-OH取代的C1-C4烷基取代的5-6元单环杂芳基；任选被卤素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O) 2(C1-C3烷基)、-NR eR f、-C(O)NR eR f、苯基、C3-C10环烷基、任选被氧代、C1-C3烷基或者任选任选被氧代、卤素、C1-C3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11饱和的部分饱和的3-11元杂环烷基；
R d为卤素、氧代、-CN、-OR n、-S(O) 2R n、-OH、C1-C6烷氧基、-NR eR f、C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NR gR f、-S(O) 1-2NR eR f、-OP(O)(OC1-C3烷基) 2、任选被-OH或者卤素取代的C3-C10环烷基、任选被氧代或者C1-C3烷基取代的3-11元饱和的或者部分饱和的杂环烷基；任选被氧代、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷氧基、-NR eR f、 或者任选被卤素或者-OH取代的C1-C4烷基取代的5-6元单环杂芳基；任选被卤素、氧代、-CN、-OH、-O(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、-S(O) 2(C1-C3烷基)、-NR eR f、-C(O)NR eR f、苯基、C3-C10环烷基、任选被氧代、C1-C3烷基或者任选任选被氧代、卤素、C1-C3烷基取代的5-6元单环杂芳基取代的3-11饱和的部分饱和的3-11元杂环烷基；
R e、R f、R g和R h各自独立地选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-苯基、3-11元饱和杂环烷基、5-6元单环杂芳基、-C(O)R n、-C(O)OR n、-C(O)NR kR m、-S(O) 1-2R n或者R g和R h与其所连接的原子一起形成5-8元杂环烷基；所述烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或者杂芳基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、-ORn、-NRkRm、或者5-6元单环杂芳基取代；
R k和R m各自独立地选自氢、氘、C1-C3烷基或者C3-C6环烷基；所述烷基或者环烷基各自独立任选被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或者卤代C1-C3烷氧基取代；
R n选自氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或者3-11饱和的杂环烷基；所述烷基、环烷基、杂环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、-OR p或者-NR gR h取代；
R p选自氢、氘、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基；所述烷基或者环烷基各自独立地任选地被卤素、氧代、-CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000044
Figure PCTCN2021110990-appb-000045
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-15、PTM-15a、PTM-15b、PTM-15c、PTM-15d、PTM-15e、PTM-15f、PTM-15g或PTM-15h中：
A 1是CH 2或者NH；
R 1是氢或卤素；
R 3是氢、氘、卤素、CN、OH、C1-C3烷基、C2-3烯基、C3-7环烷基、C1-C3烷基酰基、-(C0-3烷基)C(O)NR 6R 7、-(C2-3烯基)C(O)NR 6R 7、-S(O) 1-2NR 6R 7、-NR 8R 9、-OC1-C3烷基、3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环烷基、5-6元单环杂芳基环或5-6元单环芳基；所述烷基、烷基酰基或烯基各自独立地独立地任选被选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基的取代基取代；且所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基的取代基取代；
R 4是氢、氘、卤素、C1-C3烷基、C2-3烯基、-(C0-3烷基)C(O)R 13、-(C2-3链烯基)C(O)NR 10R 11、-S(O) 1-2NR 10R 11、3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环烷基、-C(O)NR 8R 9或-NR 8R 9，所述烷基、烯基或杂环烷基各自独立地任选被选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、或者任选被氧代取代的3-7元单环饱和的或部分饱和的杂环烷基的取代基取代；
R 5是氢、氘、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-O(C3-7环烷基)、-O(C1-C3烷基)-3-8元环烷基、-O(C0-3烷基)-3-8元饱和的或部分饱和的杂环烷基、-O(C1-C3烷基)-苯基、-O(C1-C3烷基)-5-6元杂芳基环、3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基或5-6元单环杂芳基环，所述烷基、烷氧基各自独立地任选被选自卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或任选被以下取代基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基取代：(i)任选被卤素取代的-C(O)(C1-C3烷基)、(ii)任选被卤素取代的C1-C3烷基，且所述环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选被以下基团取代：卤素、氧代、CN、OH、C1-C6烷氧基、-NR 8R 9、-C(O)(C1-C3烷基)、-(C0-3烷基)C(O)NR 10R 11、-S(O)1-2NR 8R 9、-OP(O)(OC1-C3烷基) 2、任选被OH或卤素取代的C3-C10环烷基、任选被氧代或C1-C3烷基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基、任选被卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基取代的5-6元单环杂芳基环、或任选被以下基团取代的C1-C4烷基：卤素、氧代、CN、OH、-OC1-C3烷基、 -SC1-C3烷基、-SO 2C1-C3烷基、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、苯基、C3-C10环烷基、任选被氧代或C1-C3烷基取代的3-11元饱和的或部分饱和的杂环烷基或任选被氧代、卤素或C1-C3烷基取代的5-6元单环杂芳基环；
A是任选被以下取代基取代的3-11元杂环烷基：卤素、氧代、CN、OH、C1-C6烷基、-(C0-3烷基)-C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-3-11元杂环烷基、-NR 8R 9、-NR 12C(O)R 13、-NR 12S(O) 1-2R 13、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)NR 10R 11、-C(O)OR 13、-S(O) 1-2NR 10R 11或-(C0-3烷基)-OP(O)(OC1-C3烷基) 2，其中所述烷基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、CN、OR 13、C1-C3卤代烷氧基、-C(O)(C1-C3烷基)、-SC1-C3烷基、或任选被以下取代基取代的C1-C3烷基取代：OH、卤素、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基或3-8元杂环烷基，并且其中当A是5元含氮杂环烷基时，氮原子被取代；
R 6和R 7在每次出现时独立地是氢、氘、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基各自独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R 8、R 9、R 10和R 11在每次出现时独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C0-3烷基)-苯基、3-11元饱和的杂环烷基、5-6元单环杂芳基、-C(O)R 13、-C(O)OR 13、-C(O)NR 6R 7或-S(O) 1-2R 13；或者R 10和R 11一起形成5-8元杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基环各自独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、CN、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-OR 13、-NR 6R 7或5-6元单环杂芳基；
R 12在每次出现时独立地是氢、氘、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基或环烷基独立地任选被以下取代基取代：卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
R 13在每次出现时独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10环烷基或3-11元饱和的杂环烷基，其中所述烷基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选地被以下取代基取代：卤素、氧代、CN、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-OR 12或-NR 6R 7；并且
R 16是氢、氘、卤素、CN或任选被-NH 2、卤素或CN取代的C1-C3烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000046
Figure PCTCN2021110990-appb-000047
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-16、PTM-16a、PTM-16b、PTM-16c、PTM-16d、PTM-16e或PTM-16f中：
X、X’、Y及Y’各自独立地为CH或N；Z为C或N；条件为：X、X’、Z、Y及Y’中不超过3个为N；
R 1为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基) n-(C1-C6环烷基)，其中所述烷基或环烷基任选地被氘、卤素、CN、OH或C1-C6烷氧基取代；
R 2为氢或、甲基或任选取代的环烷基；
R 3为氢、氘、氘、卤素、腈、-(CH 2) tNR 8aR 8b、-(CH 2) t(6至10元芳基)或者具有1至3个选自N、O或S的杂原子的-(CH2) t(5至10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、氘、卤素、CN、OH、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，其中所述烷基任选地被羟基、卤素、CN或C1-C3烷氧基取代；
R 4a和R 4b各自独立地为氢、氘、氟、OH、C1-C3烷氧基或CH 2OR 7，其中R 7连同R 1为C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被卤素或烷基取代；
R 5a和R 5b各自独立地为氢、氘、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选地被1至3个氘、卤素、OH或CN取代；或者，R 5a和R 5b与它们所键结的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R 6为氢或C1-C3烷基；或者，R 5b和R 6与它们所连接的原子一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1至3个氘、卤素、OH、CN或C1-C3烷基取代；
R 8a和R 8b各自独立地为氢、氘、-S(O) 2R 9或-C(O)R 9；
R 9为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、6至10元芳基或具有1至3个杂原子的5至10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被1至3个C1-C6烷基、卤素、CN、OH、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基取代；
n为0或1；
t为0、1、2或3；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000048
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-17、PTM-17a、PTM-17b、PTM-17c、PTM-17d、PTM-17e或PTM-17f中：
R 1为氢或C1-C4烷基，其中所述烷基进一步任选被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基、氨基、CF 3或C3-C6环烷基的取代基取代；
R 2和R 3各自独立地为氢、氘、氘、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链全氟烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、(芳基)C1-C6直链或支链烷基、(杂芳基)C1-C6直链或支链烷基、(杂环烷基)C1-C6直链或支链烷基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂环烷基、(C1-C6直链或支链烷氧基)羰基、(C1-C6直链或支链烷基)氨基羰基氨基、或(C1-C6直链或支链烷基)氨基羰基；
R 4选自氢、氘、氘、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、芳基或烷芳基；
X选自-NH-或-CR aR b-、其中(a)R a和R b独立地为氢、氘、氘、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基、(芳基)C1-C6直链或支链烷基、杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、(杂芳基)C1-C6直链或支链烷基、(杂环)C1-C6直链或支链烷基、或(b)R a和R b在一起形成包含-(CR cR d) j-的链、其中R c和R d独立地为氢、氘、氘、C1-C6直链或支链烷基、芳基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、卤素、CN、CF 3、羟基、CONH 2或SO 2CH 3；
Y是-A-R 5；其中A是键、-(CH 2) k-或-(CD 2) k-；R 5是C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基或-NR a'R b'、或者含有1-4个选自氧、氮或硫杂原子的不饱和的、饱和的或部分饱和的总共有4到11个原子的单环或双环环；其中所述烷基、C3-C6环烷基、芳基或单环或双环环进一步任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：氘、卤素、C1-C6直链或支链烷基、CN、羟基、CF 3、-OR e、-NR eR f、-S(O) pR e或C3-C6环烷基；其中所述烷基和环烷基可任选地被一种或多种选自卤素、CN、羟基、CONH 2或SO 2CH 3的取代基取代；其中(a)R a'和R b'独立地为氢、氘、氘、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、芳基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基或(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个R c'取代或(b)R a'和R b'一起形成包括-(CR c'R d') j-的链、其中R c'和R d'独立地为氢、氘、氘、C1-C6直链或支链烷基、芳基、(C1-C6直链或支链烷基)芳基、杂芳基、(C1-C6直链或支链烷基)杂芳基、卤素、CN、羟基、CF 3、CONH 2、-OR e或-NR eR f、或-S(O) pR e；其中R e和R f独立地为氢、氘、氘、C1-C6直链或支链烷基、或C3-C6环烷基，其中所述烷基和环烷基可任选地被一个或多个选自卤素、CN、羟基、CF 3和CONH 2的取代基取代；
j是2、3、4或5；
k是1、2、3或4；
p为0、1或2；
n为1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000049
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-18、PTM-18a、PTM-18b、PTM-18c、PTM-18d、PTM-18e或PTM-18f中：
X和X'各自独立地为CR 6、N或-N +O -；
Y独立地为N、-N +O -或CH；条件是X、X'或Y中的至少一个既不是N也不 是-N +O -、并且X、X'或Y中不多于一个是-N +O -；
R 1是C1-C6烷基或3-7元环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被1-5个选自卤素、氘代、-OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；
R 2是3至10元环烷基、具有1-3个杂原子的3至10元杂环烷基、具有1-3个杂原子的5至10元杂芳基、或C6-12芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被1-5个R 3取代，并且如果所述杂环烷基或杂芳基上的杂原子是N、则所述N任选被R 4取代；
R 3独立地是氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基或-OR 5，其中所述烷基、环烷基或烷氧基任选且独立地被1至5个选自氘、卤素、-OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷氧基；或两个R 3与其所连接的碳原子一起形成3至6-元环烷基或4至6-元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、-OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，其中所述烷基或烷氧基任选被选自卤素、氘、-OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、或氰基的取代基取代；其中，如果所述杂环烷基上的杂原子是N、则所述N任选被R 4取代；
R 4是氢、氘、C1-C6烷基、-C(O)R 10或-S(O) 2R 8，其中所述烷基任选被OH、卤素、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氰基取代；
R 5是氢或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被卤素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；
R 6为氢、氘、卤素、氰基、-OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3至7-元杂环烷基、5至6-元杂芳基或芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被1-3个选自卤素、-OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R 10或氧代的取代基取代；
R 7独立地为氢、氘、甲基、氰基、OCF 3、OMe、CF 3或卤素；
R 8独立地为C1-6烷基、3至6-元环烷基、4至6-元杂环烷基、C6-10芳基或5至10-元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基、任选被-NR 11aR 11b或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基、3至6-元环烷基、-NR 11aR 11b或氰基取代基取代；
R 10为C1-C6烷基、3至6-元环烷基、4至6-元杂环烷基、6-10元芳基或5至10-元杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一至三个选自氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基、任选被-NR 11aR 11b或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基、3至6-元环烷基、-NR 11aR 11b或氰基取代基取代；且
R 11a和R 11b各自独立地为氢、氘、3至6-元环烷基或C1-C6烷基，其中所述 环烷基或烷基任选地被选自氘、C1-C6烷氧基或氰基的取代基取代；如果所述烷基是C2-6烷基，则所述烷基任选被氘、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000050
Figure PCTCN2021110990-appb-000051
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-19、PTM-19a、PTM-19b、PTM-19c、PTM-19d、PTM-19e、PTM-19f、PTM-19g、PTM-19h、PTM-19i、PTM-19j、PTM-19k、PTM-19l、PTM-19m、PTM-19n、PTM-19o、PTM-19p、PTM-19q、PTM-19r、PTM-19s、PTM-19t、PTM-19u、PTM-19v、PTM-19w、PTM-19x、PTM-19y、PTM-19z、PTM-19a′、PTM-19b′、PTM-19c′或PTM-19d′中：
R是烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、卤素、酰胺或CN；
R 1是H、烷基、杂烷基；或者R和R 1与其所连接的原子一起形成杂环烷基；
R 2是H、脂肪族、烷基、杂烷基、芳基、酰胺或杂环烷基；
R 3独立地是H、烷基、卤素、杂烷基、-O-烷基、杂环烷基、芳基、-O-杂环烷基、羟基、硝基、氰基、羧酸、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-S-、亚磺酰基、卤代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；
R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地为H、烷基、杂烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基、O-杂环烷基、羟基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-S-、亚磺酰基；
R 8和R 9各自独立地为H、烷基、杂烷基、芳基、杂环烷基、磺酰基、硝基、卤素、卤代烷基、酯、氰基或氨基；
R 10是H、烷基、杂烷基、烷氧基、酯、芳基、硝基、氰基、羟基、卤代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；
R 11、R 12、R 13和R 14各自独立地为H、烷基、杂烷基、芳基、杂环烷基、磺酰基、硝基、卤素、卤代烷基、酯、氰基或氨基；
R 15和R 16各自独立地为H、烷基、杂烷基、芳基、杂环烷基，或者与其所连接的N原子一起形成杂环烷基；
x、y和z各自独立地是1至6的整数；且
Het-1和Het-2各自独立地是杂芳基；
Het-3为杂环烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000052
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-20、PTM-20a、PTM-20b或PTM-20c中：
R 1和R 2中的至少一个是芳族，并且余下的R 1或R 2是H、烷基、卤代烷基、硝基、氰基、酰胺、氨基、羟基、羧基、羧基酯或酰基；
R 3是H、烷基、杂烷基、杂环烷基、酰胺、芳族或芳脂族；
R 4是H、烷基、杂烷基，或R 1和R 2中的一个与R 4以及与它们所连接的原子一起形成杂环烷基；
R 5是H或烷基；
R 6、R 7、R 8和R 9是H、烷基、杂烷基、烷氧基、酯、磺酰基、卤素、酰基、氨基、芳基、杂环烷基、硝基、氰基、羟基、卤代烷基、烷基磷酸酯、或烷基膦酸酯；并且
环A是杂环烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000053
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或前药；其中所述PTM为PTM-21、PTM-21a或PTM-21b：
X是O或S；
Y是O或S；
Z是N或CR 9；
Het-1是杂芳基；
R 1和R 2独立地为H、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、或与它们所连接的氮一起形成杂环烷基；
R 3、R 4、R 5、R 6和R 9独立地为H、环烷基、烷基、卤素、杂烷基、-O-烷基、杂环烷基、芳基、-O-杂环烷基、羟基、硝基、氰基、羧基、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-S-、亚磺酰基或卤代烷基；
R 7是H、烷基、杂烷基、杂环烷基、或芳基；
R 8独立地为烷基、卤素、杂烷基、-O-烷基、杂环烷基、芳基、-O-杂环烷基、羟基、硝基、氰基、羧基、酯、酰基、酰胺、氨基、磺酰基、磺酰胺、烷基-S-、亚磺酰基或卤代烷基；和
m为0至Het-1上可能的取代基数；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000054
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-22、PTM-22a、PTM-22b、PTM-22c、PTM-22d、PTM-22e、PTM-22g或PTM-22h中：
环A是环烷基；
环B选自芳基或杂芳基；
R 1选自C1-10烷基、C3-C10环烷基、卤素、芳基或杂芳基；
R 2和R 3独立地选自氢或C1-C6烷基；
R 4为C1-C6烷基、氰基、卤素或者氢；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000055
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物或前药；其中所述PTM-23中：
Het-1为杂芳基；
R 1为氢或是烷基；
R 2为烷氧基、或者-N(R c) 2；
R 3为为C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或卤素；
m为0、1或2；
R 4为C1-C6烷基；
k为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
A为N或者CR h；
R h为氢、氘、R 3、或者
Figure PCTCN2021110990-appb-000056
R 5为氢、氘、烷基、膦酰氧基烷基、膦酰基烷基或酰基；
R 6和R 7各自独立地为氢、氘、烷基或卤素；
X为O或NR 9；
R 9为R a、C(O)C1-C6烷基、C(O)N(R c) 2、C(O)OR a；
Y为N或CH；
Linker为键、-(C(R 10) 2) n-O-、-C(O)-(C(R 10) 2) p-、或(C(R 10) 2) p-N(R a)-；
R 10为R a、或R b；
n为1、2、3、4、5或6；
p为0、1、或2；
R a为氢、氘、D、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基；
R b为羟基、-OR a、或卤素；
R c为R a、或者两个R c与其相连接的氮原子一起形成C3-7杂环烷基，且所述杂环烷基还任选地另外包括1个或两个选自N、S或O的杂原子；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000057
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-24、PTM-24a、PTM-24b、PTM-24c、 PTM-24d、PTM-24e、PTM-24f、PTM-24g、PTM-24h、PTM-24i、PTM-24j、PTM-24k、PTM-24l、PTM-24m、PTM-24n、PTM-24o、PTM-24p、PTM-24q、PTM-24r、PTM-24s、PTM-24t、PTM-24u、PTM-24v、PTM-24w、PTM-24x或PTM-24y中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环烷基；
n为0到4的整数；
R 1独立地为-R、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-CH 2OR、-SR、-N(R) 2、-SO 2R、-SO 2N(R) 2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) 2、Cy或-NRSO 2R；或R 1是选自下式之一：
Figure PCTCN2021110990-appb-000058
或两个R 1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
各R独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或两个R基团与其所连接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
环B为4-8元部分不饱和碳环稠合环、苯并稠合环、或含有1-2个选自氮、氧或硫杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳族稠合环、其中所述环B可任选地被一个或多个选自氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为1到4；
p为0到2；
W为N或-C(R 3)-；
R z为R、CN、NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-NH-[Ar]、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R) 2、-OR或-SO 2N(R) 2；
[Ar]为任选取代的苯基或杂芳环；
R 3为氢、氘、卤素、-CN、C1-C4脂肪族基、C1-C4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R) 2；
L 1为键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地 经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代；
各L 2独立地为键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO 2-替代；
各R 4独立地为卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-SO 2R、-SO 2N(R) 2、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O) 2N(R) 2、-NRSO 2R或选自下列任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或两个-L 2(R 4)p-R 4基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原予的任选被取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000059
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-25、PTM-25a、PTM-25b、PTM-25c、PTM-25d、PTM-25e、PTM-25f、PTM-25g或PTM-25h中：
Q为CH、C-CN或N；
X为C-L 2(R 4) pR x且Y为N；或X为N且Y为CR x；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环烷基；
各R 1和R 1'独立地为-R 2、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R) 2、Cy或-N(R)S(O) 2R；
或R 1选自下式之一：
Figure PCTCN2021110990-appb-000060
或
两个R 1基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选被取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
各Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
各R独立地为氢，或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，或两个R基团与其所连接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和的杂环或杂芳环；
各R 2独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
各R 4独立地为卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O) 2N(R) 2、-N(R)S(O) 2R或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
R x为氢、氘、-R 2、-CN、-NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-NH[Ar]、-OR或-S(O) 2N(R) 2；
R z为氢、氘、-R2、-CN、-NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-NH[Ar]、-OR或-S(O) 2N(R) 2；
[Ar]为经m个R 1'取代的苯基或杂芳族环；
L 1为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-替代；
L 2为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-替代；
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；且
p为0-2的整数；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000061
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-26、PTM-26a、PTM-26b、PTM-26c、PTM-26d、PTM-26e、PTM-26f、PTM-26g、PTM-26h、PTM-26i、PTM-26g、PTM-26k、PTM-26l、PTM-26m或PTM-26n中：
Q为CH、或N；
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环烷基；
各R 1独立地为-R 2、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R) 2、Cy或-N(R)S(O) 2R；
或R1选自下式之一：
Figure PCTCN2021110990-appb-000062
或
两个R 1基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选被取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
各Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
各R独立地为氢，或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，或两个R基团与其所连接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和的杂环或杂芳环；
各R 2独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
R 5和R 6中的每一者独立地是氢或-L 2(R 4) pR x；或
R 5和R 6与连接的原子一起形成含有0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元部分不饱和杂环或芳香族环；
各R 4独立地为卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O) 2N(R) 2、-N(R)S(O) 2R或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂族、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
R x为氢、氘、-R 2、-CN、-NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-NH[Ar]、-OR或-S(O) 2N(R) 2；
R z为氢、氘、-R 2、-CN、-NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-NH[Ar]、-OR或-S(O) 2N(R) 2；
[Ar]为任选被取代的苯基、或含有1-4个独立地选自N、O、或S杂原子的5-6元杂芳基环；
L 1为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-替代；
L 2为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-替代；
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；且
p为0-2的整数；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000063
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-27、PTM-27a、PTM-27b、PTM-27c、PTM-27d、PTM-27e、PTM-27f、PTM-27g或PTM-27h中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环烷基；
各R 1独立地为-R、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R)、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R) 2、Cy或-N(R)S(O) 2R；
或R 1选自下式之一：
Figure PCTCN2021110990-appb-000064
或
两个R 1基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选被取代的4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
各Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代的环；
各R独立地为氢，或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环，或两个R基团与其所连接的氮原子一起形成除氮以外含有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和的杂环或杂芳环；
R z为-R、-CN、-NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-OR 或-S(O) 2N(R) 2；
环B为4-8元未经取代的部分不饱和的碳环稠和环；
L为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-替代；
n为0-4的整数；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000065
或其可接受的盐；其中所述PTM-28、PTM-28a、PTM-28b、PTM-28c、PTM-28d或PTM-28e中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环烷基；
n为0到4；
R 1独立地为-R、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-CH 2OR、-SR、-N(R) 2、-SO 2R、-SO 2N(R) 2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) 2、Cy或-NRSO 2R；或R 1是选自下式之一：
Figure PCTCN2021110990-appb-000066
或两个R 1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
各R独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或两个R基团与其所连接的氮 原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
R x和R y各自独立地为R、CN、NO 2、卤素、-SR、-OR、-N(R) 2、-SO 2R、-SO 2N(R) 2、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)R、-NRC(O)N(R) 2、或-NRSO 2R；
Rx和Ry与它们所连接的原子一起形成被m个
Figure PCTCN2021110990-appb-000067
取代的环B；
所述环B为4-8元部分不饱和碳环稠合环；苯并稠合环；或含有1-2个选自氮、氧或硫杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠合环；具有1-3个独立地选自氮，氧或硫杂原子的5-6元杂芳族稠合环；其中所述环B可任选地被一个或多个选自氧代、硫羰基或亚氨基取代；
m为0到4的整数；
p为0到2的整数；
W为N或-C(R 3)-；
R z为R、CN、NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-N(R)C(O)OR、-NRC(O)N(R) 2、-OR或-SO 2N(R) 2；
R 3为氢、氘、卤素、-CN、C1-C4脂肪族基、C1-C4卤脂肪族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R) 2；
L 1为键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-替代；
各L 2独立地为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一或两个亚甲基单元任选并独立地经-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO 2-替代；
各R 4独立地为卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-SO 2R、-SO 2N(R) 2、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O) 2N(R) 2、-NRSO 2R或选自下列任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，
或两个-L 2(R 4) pR 4基团与其所连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原予的任选被取代的4-7元稠合、螺稠合或桥连双环；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000068
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-29中：
环A是3-7元饱和或部分不饱和的碳环或含有1-3个独立地选自氮，氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环；
环B是
Figure PCTCN2021110990-appb-000069
其中：
Figure PCTCN2021110990-appb-000070
表示与嘧啶环稠合的环部分，#是-L 2(R 4) P-R X；
R 1和R 1‘独立地为-R 2、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-CH 2OR、-SR、-N(R) 2、-SO 2R、-SO 2N(R) 2、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) 2、Cy或-NRSO 2R；或R 1是选自下式之一：
Figure PCTCN2021110990-appb-000071
或两个R 1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
各R独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：C1-C6烷基，苯基，含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或：
两个R基团与其所连接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
各R 2独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
各R 4独立地为卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O) 2N(R) 2、-N(R)S(O) 2R或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂族、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
R x为氢、氘、-R 2、-CN、-NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、 -NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R) 2；
R z为氢、氘、-R2、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-NH[Ar]、-OR或-S(O) 2N(R) 2；
[Ar]为经m个R1'取代的苯基或含有1-4个选自N、O或S杂原子的杂芳族环；
L 1为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-替代；
L 2为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-替代；
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；且
p为0-2的整数；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000072
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-30中：
Y是N或CR x；
环A是3-7元饱和或部分不饱和的碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的杂环烷基；
R 1和R 1'独立地为-R 2、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-CH 2OR、-SR、-N(R) 2、-SO 2R、-SO 2N(R) 2、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)-OR、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R) 2、Cy或-NRSO 2R；或R 1是选自下式之一：
Figure PCTCN2021110990-appb-000073
或两个R 1与其连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的任选地取代的4到7元稠合、螺稠合或桥连双环；
各Cy为选自下列任选被取代的环：3-7元饱和或部分不饱和碳环或含有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环；
各R独立地为氢或选自下列任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或含有1-4个 独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳基环，或两个R基团与其所连接的氮原子一起形成除所述氮原子外有含0-3个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和、部分不饱和杂环或杂芳基环；
各R 2独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6烷基、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元杂芳环；
各R 4独立地为卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O) 2N(R) 2、-N(R)S(O) 2R或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂族、苯基、含有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，或含有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环；
R x、R y和R z各自独立地为氢、氘、-R 2、-CN、-NO 2、卤素、-C(O)N(R) 2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R) 2、-NH[Ar]、-OR或-S(O)2N(R) 2；或者
R x和R y与其一起连接原子形成4-7元部分不饱和的碳环或含有1-3个选自N、O或S杂原子的部分不饱和的杂环烷基；
[Ar]为经m个R 1'取代的苯基或含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基；
L 1为共价键或C1-C6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-替代；
m为0-4的整数；
n为0-4的整数；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000074
或药学上可接受的盐；式中所述PTM-31中：
环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳环；所述杂芳环任选经取代；
X不存在，或者是–O-、–S-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-、-CO 2-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO 2-或者–N(R)-；或者X是(CRR) m– O-、–(CRR) mS-、-(CRR) mSO 2-、-(CRR) mSO-、-(CRR) mC(O)-、-(CRR) mCO 2-、-(CRR) mC(O)N(R)-、-(CRR) mOC(O)N(R)-、-(CRR) mNRC(O)-、-(CRR) mNRC(O)N(R)-、-(CRR) mNRSO 2-或者–(CRR) mN(R)-；
Y是任选可取代的C1–6烷基；
Z不存在，或者是二价C 3–10芳基，二价3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者Z是–O-、–S-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-、-CO 2-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO 2-或者–N(R)-；
W是CR或N；
每个R独立地是氢、氘、C1–6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-C10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
每个R 1独立地是-R、卤素、-OR、–SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或者–N(R) 2；
R 2是-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或者–N(R) 2；
R 4是-R、卤素、-OR、–SR、–CN、–NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或者–N(R) 2；
每个m独立地是1或者2；以及
n是0、1、2、3、4或者5；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000075
或药学上可接受的盐；式中所述PTM-32、PTM-32a或PTM-32b中：
环A是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环；所述杂环或杂芳环任选经取代；
环B是6元芳基，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6元单环杂芳环；所述芳基或杂芳环任选经取代；
环C是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元单环杂芳环；所述杂环或杂芳环任选经取代；
X不存在，或者是-CH＝CH-、-C≡C-、–O-、–S-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-、-CO 2-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-NRC(O)-、-NRC(O)N(R)-、-NRSO 2-或–N(R)-；
Y不存在，或者是二价C3–10芳基，二价3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的二价5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
每个R独立地是氢，C1–6烷基，C3-C10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
每个R独立地是–OR c、-SR c、-SO 2R c、-SOR c、-C(O)R c、-CO 2R c、-C(O)N(R)R c、-OC(O)N(R)R c、-NRC(O)R c、-NRC(O)N(R)R c、-NRSO 2R c或-N(R)R c；
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-C10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
R a是H或者是任选经取代的C1–6烷基；
R b是H或者是任选经取代的C1–6烷基；
每个R c独立地是H或者是任选经取代的C1–6烷基；
n是1、2、3、4或者5；
p是0、1、2、3或4；以及
r是0、1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000076
或可药用的互变异构体、溶剂合物、盐和立体异构体，包括它们所有比率的混合物；其中所述PTM-33中：
R1、R3各自彼此独立地是指H、(CH 2) pCON(R5) 2、OA、Hal、COOH、COOA、(CH 2) pNHCOA、(CH 2) pHet1、(CH 2) pNR2R5或OH；
R2是指H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基，其中所述烷基的一个或两个H原子可以被OR6、NR5R6、NHCOR5、CONR5R6替代；
R4是指H或A；
R5是指H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基；
R6是指H或具有1、2或3个C原子的直链或支链烷基；
Z不存在或是Ar-二基或Het-二基；
L是指(CH 2) n，其中一个或两个CH 2基团可以被O或CH＝CH-基团替代，和/或其中一个或两个H原子可以被OR2、NR2R5或Het1替代；
Ar-二基是指任选被1至5个独立地选自Hal、CN、-CF 3、-OCF 3、OH、O-A、SO 2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO 2-苯基、SO 2-CF 3、Het2或A的基团取代的1,2-、1,3-或1,4-亚苯基；
Het-二基是指具有1至2个N、O或S原子的不饱和、饱和或5-或6-元杂芳基，其可以是未取代的或被Hal、CN、-CF 3、-OCF 3、O-A、SO 2-A、COOH、COOA、-CO-A、O-苯基、SO 2-苯基、SO 2-CF 3、Het2或A单取代、二取代或三取代；
A是指具有1至10个C原子的直链或支链烷基，其中1至5个H原子可以被F替代或其中一个或两个不相邻的CH 2基团可以被O替代；
Het1是指吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Het2是指吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；
Hal是指F、Cl、Br、I；
n是指1、2、3、4、5或6；
p是指0、1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000077
或药学上可接受的盐；式中所述PTM-34中：
Figure PCTCN2021110990-appb-000078
是具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的附加杂原子的3-7元含氮的杂环烷基或杂芳基；
每个R a独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或者-N(R) 2；
环X是C3-C10芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基；稠合的C3-C10芳基；稠合的5-10元饱和或部分不饱和环烷基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元杂环烷基；或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元单环杂芳基；上述每个基团任选经取代；
R 1是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R,或者-N(R) 2；
R 2是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或者-N(R) 2；
R 3是-R或-卤代烷基；
R 4是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或者-N(R) 2；
Z是N或CR；
每个R独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-C10芳、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及
p是0、1、2、3、4或者5；
其中当环X是苯基Z是N，R 1是
Figure PCTCN2021110990-appb-000079
R 2是H，R 3是正丙基，且R 4是H，那么
Figure PCTCN2021110990-appb-000080
不是
Figure PCTCN2021110990-appb-000081
或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000082
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-35或PTM-35a：
B是CH、N或S；D是CH或N；E是CH或N；F是CH或N；G是CH或N；并且J是C或N、其中当B是S时、则D是CH、E是N、F是CH、G是N、J是C；
X是O、S、CH 2或N；
M为0或1；n为0、1或2；
环A是吡啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基或苯基、
R 1独立地选自(C1-4)烷基、嘧啶、哌啶或苯基，各自任选地被(C1-4)烷基、OH、卤素、O(C1-4)烷基、甲基-哌啶、S(O) 2R c取代、C(O)N(Rb) 2、或C(O)O(C1-C4)烷基取代；
R 2不存在或为H；
R 3独立地选自：(C1-C4)烷基、吡喃基、环戊基、环己基、环庚基、噻喃基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、OH、氧代、N(Rb) 2、氧代吡咯烷基或吗啉基取代；
或R 2和R 3与它们所连接的氮一起形成各自任选被氧代取代的哌嗪基或吗啉基；
R 4独立地为H或甲基；
R b独立地选自H和(C1-4)烷基；和
R c是甲基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000083
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中所述PTM-37中：
X是NH或O；
b为0或1；
n为0、1、2、3或4；
R 1和R 2独立地为H或C1-C4烷基；或R 1和R 2与它们所连接的氮一起形成含有3-8个碳原子的单环或双环杂环，所述杂环除上述氮之外，任选地还另外的含有一个或两个选自N，O或S杂原子，所述烷基和杂环任选地被一个或多个选自R a的取代基取代；
R 3是C1-C4烷基，其中两个相邻的烷基可以连接在一起并形成3-6个碳原子的桥环；
R 4不存在，卤素或O(C1-C4)烷基；
R 5是卤素、CN、C1-C4烷基、O(C1-C4)烷基、C2-4烯基、芳基、杂芳基或非芳香环，所述烷基、烯基、芳基、杂芳基和非芳香环任选地被1个或多个R b取代；
R 6不存在、卤素、O(C1-C4)烷基；
R a独立地选自卤素、氧代、羟基、CF 3、O(C1-C4)烷基、SO 2(C1-C4)烷基、C(O)O(C1-C4)烷基、C(O)杂环烷基、或杂环烷基，其中所述烷基可以聚集在一起与另一种烷基形成桥环，并且其中所述烷基和杂环烷基任选被R b取代；和
R b独立地选自OH、卤素、CHF 2、(C1-C4)烷基、CF 3、COOH、SO 2(C1-C4)烷基、C(O)O(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、芳基，杂环烷基，CN，C(O)N(Rc) 2、N(Rc) 2；所述Rc和烷基任选被OH，O(C1-C4)烷基、烷基和杂环烷基取代；和
Rc独立地为H、SO 2(C1-C4)烷基、或(C1-C4)烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000084
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中所述PTM-38、PTM-38a或PTM-38b中：
X是CH或N；
a是0或1；b为0或1；m为0、1或2；
环A是C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基或杂环、任选地被1-3个独立地 选自R 1的取代基取代；
R 1选自：H、氧代、(C＝O) aO b(Cl-10)烷基、(C＝O) aO b-芳基、(C＝O) aO b(C2-10)烯基、(C＝O) aO b(C2-10)炔基、CO 2H、卤素、OH、O b(Cl-6)氟烷基、(C＝O) aNR 5R 6、CN、(C＝O) aO b(C3-C8)环烷基、S(O) mNR 5R 6、SH、S(O) m-(C1-10)烷基或(C＝O) aO b-杂环烷基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自R a的取代基取代；
R 2和R 3独立地选自：H、(C＝O) aO b(Cl-10)烷基,(C＝O) aO b-芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、(C＝O) aO b杂环烷基、CO 2H、CN、O b(Cl-6)氟烷基、O a(C＝O) bNR 5R 6、CHO、(N＝O)R 5R 6、S(O) mNR 5R 6、SH、S(O) m(C1-C10)烷基、(C＝O) aO b-C3-C8环烷基、任选被一个或多个选自R 1的取代基取代；或
R 2和R 3可以与它们所连接的氮一起形成单环或双环杂环，每个环中具有3-7个成员，并且除了氮之外，所述环任选地还含有一个或两个选自N、O或S的杂原子；所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自R 1的取代基取代；
R 4选自：C1-C6烷基或C3-C6环烷基，且任选被R a取代；
R 5和R 6独立地选自：H、氧代、(C＝O) aO b-(C1-10)烷基、(C＝O) aO b-芳基、(C＝O) aO b(C2-10)烯基、(C＝O) aO b-(C2-C10)炔基、CO 2H、O b(C1-C6)氟烷基、(C＝O) aN(R a) 2、CN、(C＝O) aO b-(C3-C8))环烷基、S(O) mN(R a) 2、SH、S(O) m(C1-10)烷基和(C＝O) aO b-杂环烷基；所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自Ra的取代基取代；
R a独立地选自R b、OH、C1-C6烷氧基、卤素、环丙基、CO 2H、CN、O a(＝O) b(C1-C6)烷基、氧代或N(R b) 2；
R b独立地选自H或C1-C6烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000085
或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中所述PTM-39或PTM-39a中：
X独立地为CH或N；
Y是H或甲基；
a是0或1；b为0或1；m为0,1或2；n为0,1,2,3或4；
环A是C3-8环烯基、芳基或杂环，任选被1-3个独立地选自R 1的取代基取 代；
R 1选自：H、氧代、(C＝O) aO b(Cl-10)烷基,(C＝O) aO b-芳基、(C＝O) aO b(C2-10)烯基、(C＝O) aO b(C2-10)炔基、CO 2H、卤素、OH、O b(Cl-6)氟烷基、(C＝O) aNR 5R 6、CN、(C＝O) aO b(C3-C8)环烷基、S(O) mNR 5R 6、SH、S(O) m-(C1-10)烷基或(C＝O) aO b-杂环烷基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自R a的取代基取代；
R 2和R 3独立地选自：H、(C＝O) aO b(Cl-10)烷基、(C＝O) aO b-芳基、C2-10烯基、C2-10炔基、(C＝O) aO b杂环烷基、CO 2H、CN、O b(Cl-6)氟烷基、O a(C＝O) bNR 5R 6、CHO、(N＝O)R 5R 6、S(O) mNR 5R 6、SH、S(O) m-(C1-C10)烷基、(C＝O) aO b-C3-C8环烷基、任选被一个或多个选自R 1的取代基取代；或
R 2和R 3可以与它们所连接的氮一起形成单环或双环杂环，每个环中具有3-7个成员，并且除了氮之外，所述环任选地还含有一个或两个选自N、O或S的杂原子；所述单环或双环杂环任选被一个或多个选自R 1的取代基取代；
R 4选自：C1-C6烷基、羟基、甲氧基、CF 3、或F，所述烷基任选被羟基取代；
R 5和R 6独立地选自：H、(C＝O) aO b-(C1-10)烷基、(C＝O) aO b-芳基、(C＝O) aO b(C2-10)烯基、(C＝O) aO b-(C2-C10)炔基、CO 2H、O b(C1-6)氟烷基、(C＝O) aN(R a) 2、CN、(C＝O) aO b-(C3-C8))环烷基、S(O) mN(R a) 2、SH、S(O) m-(C1-10)烷基和(C＝O) aO b-杂环烷基、所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自R a的取代基取代；
R a独立地选自R b、OH、C1-C6)烷氧基、卤素、环丙基、CO 2H、CN、O a(C＝O) b(C1-C6)烷基、氧代或N(R b) 2；
R b独立地选自H或C1-C6烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000086
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-42中：
X是N或CH；
Y选自-NR 2-、-CH 2-、-CHR-或-O-，当Y是-CHR-时，R和R 3与它们所连接的碳一起任选地形成4至6-元环烷基、环烯基或杂环烷基，其中所述4至6-元环烷基、环烯基或杂环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、CF 3、杂环烷基、卤素、-COOR 8、-NHR 8、-SR 8、-OR 8、 -SO 2R 8、-COR 8、-NHCOR 8或-CONHR 8；或当Y是-NR 2-时，R 2和R 3与它们所连接的氮一起形成4至6-元杂环，其中所述4-6-元杂环烷基任选地被1-3个独立地选自C1-C3烷基、C3-6环烷基、苯基、CF 3、杂环烷基、卤素、-COOR 8、-NHR 8、-SR 8、-OR 8、-SO 2R 8、-COR 8、-NHCOR 8或-CONHR 8的取代基取代；
R 1选自氢、氘、C1-10烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环烷基、卤素、-COOR 7、-NHR 7、-SR 7、-OR 7、-SO2R 7、-COR 7、-NHCOR 7或-CONHR 7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、CN、苯基、CF 3、杂环烷基、卤素、-COOR 8、-NHR 8、-SR 8、-OR 8、-SO 2R 8、-COR 8、-NHCOR 8或-CONHR 8，其中所述-NHR 8，任选被-N(C1-C4烷基)NH 2或-N(C3-C6环烷基)NH 2取代；
R 2选自氢、氘、C1-10烷基或C3-C8环烷基；
R 3选自氢、氘、C1-10烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂环烷基或-COOR 7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-6环烷基、苯基、CF 3、杂环烷基、卤素、-COOR 8、-NHR 8、-SR 8、-OR 8、-SO 2R 8、-COR 8、-NHCOR 8或-CONHR 8；
R 6选自C1-10烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂环烷基、-COOR 7、-SO 2R 7、-COR 7；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环烷基任选被1-3个取代基取代、所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、CF 3、杂环烷基、卤素、-COOR 8、-NHR 8、-SR 8、-OR 8、-SO 2R 8、-COR 8、-NHCOR 8或-CONHR 8；
R 7选自氢、氘、C1-10烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基和杂环烷基任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、CF 3、杂环烷基、卤素、-COOR 8、-NHR 8、-SR 8、-OR 8、-SO 2R 8、-COR 8、-NHCOR 8或-CONHR 8；
R 8选自氢、氘、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000087
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-43中：
A’是C＝O、C(R) 2或NR；
L选自C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环的二价基团，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选地被取代；
X是CR或；
Y是NR或S；
Z为CR或N；
R 1是C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基环，且每个都任选地被取代；
R 2是-R、卤素、卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R，-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或-N(R) 2；
每个R独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基环，每个都任选地被取代；或同一原子上的两个R基团与与它们相连接的原子一起形成C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环烷基、或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选地被取代；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000088
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-44中：
X是CR或N；
X'是CR或N；其中X或X'中的至少一个是N；
Y是CR或N；
R 1是C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环烷基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；
R 2是C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧杂原子的3-7元杂环烷基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；或
R 2是(CR 2) m-C3-C10芳基、(CR 2) m-3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、(CR 2) m-3-7元杂环烷基，所述杂环烷基具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子、或(CR 2) m-5-6元单环杂芳基，所述杂芳基具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子， 每个都任选被取代；
每个R 3独立地为-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或-N(R) 2；
每个R独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环烷基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；或同一原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，每个都任选被取代；
m为1或2；
n为0、1、2或3；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000089
或药学上可接受的盐；式中所述PTM-45中：
X和X’各自独立地是CR或者N；
A是O、S、SO 2、SO、-NRC(O)、-NRSO 2、或者-N(R)，或者A不存在；
R 3是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或者-N(R) 2；或者
当A是-NRC(O)、-NRSO 2或者-N(R)时；那么R和R 3与与它们各自所连接的原子一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环烷基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选被取代；
环Z是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环烷基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
R 1是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、 -CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或者-N(R) 2；
R a不存在或者是-R、卤素、卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或者-N(R) 2；
环Y是任选可取代的具有2-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基；
R 2是-R、卤素、卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或者-N(R) 2；
R b不存在或者是-R、卤素、卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或者-N(R) 2；
每个R独立地是氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；或者在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环烷基，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基；上述每个基团任选被取代；
其中当X是N且A不存在时，那么R3不是H；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000090
或其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物；式中所述PTM-46中：
R”是H、C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环烷基、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
R 1不存在或者是A或Q-R；
R a不存在或者是OR 3、CF 3、Hal、NO 2；
R b不存在或者是A或COR；
R 2独立地是C1–6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的3-7元杂环烷基、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
每个Q独立地是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烃基，其中1-5个氢原子可以独立地被选自OR 3、Hal、N(R 3) 2的基团所替代，以及其中1个或2个-CH2-基团可以独立地被CO、SO、SO 2或NR 3所替代，或者Q表示具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、不饱和的杂环烷基或杂芳基；
每个A独立地是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可以独立地被选自-OR 3、Hal、NHSO 2A、SO 2A、SOA、N(R 3) 2的基团所替代，以及其中1、2或3个非相邻的-CH 2-基团可以独立地被-CO-、NR 3或-O-所替代，
每个Hal是F、Cl、Br或I，
每个R独立地是氢，C1-C6烷基、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环烷基、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基，上述每个基团任选被取代；
每个R 3是H或C1-C6烷基，其中1个氢原子可以被选自OH、O-(C1-C6烷基)或Hal的基团所替代；
n是0或1；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000091
或其药学上的盐；其中所述PTM-47中：
Z是
Figure PCTCN2021110990-appb-000092
X是CH或N；
Y是CH或N；
Ra、Rc、R1各自独立地是指H、Hal或A1；
Rb是H或C1-12烷基；
A1是C1-12支链或直链烷基，其中1-7个H原子任选被Hal、ORb、COORb、 CN或N(Rb) 2替代，且其中1-5个-CH 2-基团任选被O、CO、NRb或S、SO、SO 2、1,2-、1,3-或1,4-亚苯基、-CH＝CH-或-C≡C-替代；且
Hal是指F、Cl、Br、I；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000093
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-48中：
R 0为氢或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任选地被相同或不同的选自羟基或卤素的基团单取代或多取代；
R 1为氢、氘、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、C(O)NH 2、C(O)N(H)R a、C(O)N(R a)R b、C(O)R d、羟基或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被相同或不同的选自以下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2C1-C6烷基、NH 2、NHR a、N(R a)R b、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C1-C6烷氧基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8环烷基-O-、任选地被相同或不同的选自R c的基团单取代或多取代的杂环烷基，或为C1-C6烷氧基，其中C1-C6-烷氧基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2C1-C6烷基、NH 2、NHR a、N(R a)R b、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8环烷基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C1-C6烷氧基、任选地被相同或不同的选自卤素的基团单取代或多取代的C3-C8环烷基-O-、任选地被相同或不同的选自R c的基团单取代或多取代的杂环烷基、任选地被相同或不同的选自R c的基团单取代或多取代的芳基或任选地被相同或不同的选自R c的基团单取代或多取代的5元或6元杂芳基，或为可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的C3-C8环烷基-O-或杂环烷基-O-：羟基、卤素、氰基或C1-C6烷基，或代表芳基-O-或5元或6元杂芳基-O-，其中芳基-O-和5元或6元杂芳基-O-可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或代表可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代的C3-C8-环烷基或杂环烷基：羟基、卤素、氰基和C1-C6烷基，或代表C2-6烯基或C2-6炔基，或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基；
R a代表C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、杂环烷基、-C(O)OC1-C6烷基或S(O) 2C1-C6烷基；
R b代表C1-C6烷基或C3-C10环烷基；
或R a和R b与氮原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或C1-C6-烷基；
R c代表羟基、卤素、氰基、C1-C3-烷基或C1-C3烷氧基；
R d代表氢、氘、C1-C6-烷基或C3-C10环烷基；
R 2代表氢、氘、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R 13代表氢或C1-C6烷基；
W代表5元杂芳基，其含有一个至三个选自N、O或S的杂原子，且可任选地被R 3单取代并且可任选地被相同或不同的基团R 4单取代或多取代，或W代表吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基，其可任选地被R 3单取代并且可任选地被相同或不同的基团R 4单取代或多取代；
R 3代表氢、氘、卤素、氰基、C(O)R a、NH 2、NHR a、N(R a)R b、N(H)C(O)R a或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)R a、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、NH 2、NHR a、N(R a)R b、C1-C6烷氧基、C3-C8-环烷基-O-，其中C1-C6-烷氧基和C3-C8-环烷基-O-可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；或C1-C6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：C3-C6-环烷基和杂环烷基，其中C3-C6-环烷基和杂环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或C1-C6-烷基任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：芳基和5元或6元杂芳基，其中芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代、二取代或三取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基，或
R 3代表C1-C6烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、N(R a)R b、C3-C8-环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基-O-，或代表C3-C6-环烷基、杂环烷基或C5-C11螺环烷基，其中环烷基、杂环烷基和螺环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)R a、C(O)OH、C(O)OR a、C1-C6-烷基和C1-C4-烷氧基；或代表芳基或5元至10元杂芳基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、 羟基、氰基、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、NO 2、NH 2、NHR a、N(R a)R b、N(H)C(＝O)R a、C3-C8环烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基可任选地被相同或不同的卤素基团单取代或多取代；
R 4代表卤素、羟基、氰基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被选自卤素的相同或不同的基团单取代或多取代；C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被选自卤素的相同或不同的基团单取代或多取代；C2-6-烯基；C2-6-炔基；C3-C10-环烷基；3元至10元杂环烷基和芳基，其中芳基可任选地被相同或不同的基团R单取代或多取代，或
R 4代表可任选地被相同或不同的基团R单取代或多取代的芳基或杂芳基，或
R 4代表C(O)R a、C(O)NH 2、C(O)N(H)R a、C(O)N(R a)R b、C(O)OR a、NH 2、NHR a、N(R a)R b、N(H)C(O)R a、N(R a)C(O)R a、N(H)C(O)NH 2、N(H)C(O)NHR a、N(H)C(O)N(R a)R b、N(R a)C(O)NH 2、N(R a)C(O)NHR a、N(R a)C(O)N(R a)R b、N(H)C(O)OR a、N(R a)C(O)OR a、NO 2、N(H)S(O)R a、N(R a)S(＝O)R a、N(H)S(O) 2R a、N(R a)S(O) 2R a、N＝S(O)(R a)R b、OC(O)R a、OC(O)NH 2、OC(O)NHR a、OC(O)N(R a)R b、SH、SR a、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O) 2NH 2、S(O) 2NHR a、S(O) 2N(R a)R b或S(O)(＝N-R a)R b；
R代表卤素、氰基、C1-C6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-C10-环烷基、3元至10元杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)R a、C(O)NH 2、C(O)N(H)R a、C(O)N(R a)R b、C(O)OR a、NH 2、NHR a、N(R a)R b、N(H)C(O)R a、N(R a)C(O)R a、N(H)C(O)NH 2、N(H)C(O)NHR a、N(H)C(O)N(R a)R b、N(R a)C(O)NH 2、N(R a)C(O)NHR a、N(R a)C(O)N(R a)R b、N(H)C(O)OR a、N(R a)C(O)OR a、NO 2、N(H)S(O)R a、N(R a)S(O)R a、N(H)S(O) 2R a、N(R a)S(O) 2R a、N＝S(O)(R a)R b、OH、C1-C6-烷氧基、OC(O)R a、OC(O)NH 2、OC(O)NHR a、OC(O)N(R a)R b、SH、SR a、S(O)R a、S(O) 2R a、S(O) 2NH 2、S(O) 2NHR a、S(O) 2N(R a)R b或S(O)(＝N-R a)R b；
n代表0或1；
Y代表选自以下的基团
Figure PCTCN2021110990-appb-000094
其中*代表基团连接至分子其余部分的点；
R 5代表氢、氘、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基或C3-C8-环烷基；
R 6代表氢或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C3-C10-环烷基、C(O)R a、C(O)OH、 C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基或C3-C8环烷基-O-，或代表C3-C10-环烷基，其中C3-C10-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被羟基取代，或代表杂环烷基，其中杂环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基，或代表芳基或5元或6元杂芳基，其中芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、S(O) 2NH 2、S(O) 2NHR a和S(O) 2N(R a)R b；
R 7a代表氢、氘、卤素、N(R a)R b、C1-C6-烷基或C3-C10环烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O)2-C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基和杂环烷基；
R 7b代表氢、氘、卤素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基或杂环烷基；或
R 7a和R 7b与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基和C1-C6-烷基，或
R 7a和R 7b一起代表氧代基团；
R 7c代表氢、氘、卤素、N(R a)R b、C1-C6-烷基或C3-C10-环烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6-烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基、C3-C8-环烷基或杂环烷基；
R 7d代表氢、氘、卤素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基或杂环烷基；或
R 7c和R 7d与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或C1-C6-烷基，或
R 7c和R 7d一起代表氧代基团；
R 8a代表氢、氘、卤素、N(R a)R b、C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基或杂环烷基；
R 8b代表氢、氘、卤素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基或杂环烷基；或
R 8a和R 8b与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或C1-C6-烷基；
R 8c代表氢、氘、卤素、N(R a)R b、C1-C6-烷基或C3-C10环烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基或杂环烷基；
R 8d代表氢、氘、卤素或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2-C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基或杂环烷基；或
R 8c和R 8d与碳原子一起形成C3-C6-环烷基，所述C3-C6-环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基或C1-C6-烷基，或
R 8c和R 8d一起代表氧代基团；
o代表0、1或2，
p代表0、1或2，
q代表0、1或2，
r代表0、1或2，
s代表0、1或2，
其中o、p、q、r和s不同时代表0；
Z选自C(＝O)、CR 9R 10、NR 11、O、S、S(O)或S(O) 2的基团；
R 9代表氢或C1-C6-烷基，
R 10代表氢、氘、卤素、氰基、C(O)R a、C(O)OH、C(O)OR a、C(O)NH 2、C(O)N(H)R a、C(O)N(R a)R b、N(H)C(O)R a、N(R b)C(O)R a、S(O) 2R a、羟基、N(R a)R b和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)R a、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2C1-C6烷基、N(R a)R b、C1-C4烷氧基和C3-C8环烷基-O-，或代表C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、S(O) 2C1-C6烷基、N(R a)R b、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基-O-、杂环烷基、芳基或5元或6元杂芳基，其中芳基和5元或6元杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，或代表芳基-O-或5元或6元杂芳基-O-，其中芳基 -O-和5元或6元杂芳基-O-可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)OH、C(O)ORa、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，或代表C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)R a、C(O)OH、C(O)OR a、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，其中C1-C6-烷氧基可任选地被相同或不同的卤素基团或氧代基团单取代或多取代；或代表C2-6烯基或C2-6炔基，或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、NHR a、N(R a)R b、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基或C1-C3-烷氧基；
或R 9和R 10与碳原子一起形成C3-C8环烷基或4元至6元杂环烷基，其中C3-C8环烷基或4元至6元杂环烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C(O)R a或氧代基团；
R 11代表氢、氘、C(O)R a、C(O)OR a、C(O)NH 2、C(O)N(H)R a、C(O)N(R a)R b、S(O) 2R a、S(O) 2N(R a)R b或C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C(O)R a、C(O)OR a、C(O)NH 2、C(O)N(H)R a、C(O)N(R a)R b、S(O) 2C1-C6烷基、N(R a)R b、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基或C3-C8环烷基-O-，其中C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基和C3-C8-环烷基-O-可任选地相同或不同的被选自羟基和卤素的基团单取代或多取代；或代表C3-C8-环烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-C4烷基，其可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：羟基、卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，其中烷基和烷氧基可任选地相同或不同的被选自卤素和氧代基团的基团单取代或多取代，或代表C2-6烯基或C2-6炔基，或代表芳基、5元至10元杂芳基、芳基-C1-C4烷基或5元或6元杂芳基-C1-C4烷基，其中芳基和杂芳基可任选地被相同或不同的选自如下的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氰基、C(O)OH、C(O)OR a、C1-C3烷基、C3-C8环烷基或C1-C3-烷氧基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000095
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或溶剂化物的盐；其中所述PTM-49中：
Cy是单环C3-7环烷基，其任选被一个或多个独立地选择的R 3取代，或4至7元单环杂环烷基，其包含一个或两个独立地选自N、S或O的杂原子，任选被 一个或多个独立地选自R 3取代；
R 1是H、SO 3H、P(O)(OH) 2、C1-C4烷基、C(O)-(包含一个或两个独立地选自N、S和O的杂原子的4至7元单环杂环烷基)、或C(O)C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被一个或多个独立地选择的R 4基团取代；
R 2是H或C1-C4烷基；
每个R 3独立地选自：OH、氧代、卤素或C1-C4烷基；
每个R 4独立地选自：-NR 5aR 5b、-C(O)OH、4至7元单环杂环烷基，其包含一个或两个独立地选自N、S和O的杂原子，任选被一个或多个独立地选择的C1-C4烷基取代，或-NHC(O)-C1-C4烷基-NH 2；且
R 5a和R 5b独立地为H或C1-C4烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000096
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-50、PTM-50、PTM-50或PTM-50中：
环A选自苯基或5-或6-元杂芳基；
环B选自苯基或5-或6-元杂芳基；
n为0、1或2；
p为0、1或2；
W和X中的一个是N，而W和X中的另一个是C；
Y是N或CR 2；
R 1选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元饱和杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 1a)＝NR(OR 1a)、-C(R 1a)＝N(R 1a)、-C(O)R 1a、-C(O) 2R 1a、-C(O)NR 1a、-NO 2、-N(R 1a) 2、-N(R 1a)C(O)R 1a、-NR 1aC(O) 2R 1a、-N(R 1a)C(O)N(R 1a) 2、-N(R 1a)S(O) 2R la、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)N(R 1a) 2、-SR la、-S(O)R la、-S(O) 2R la、-S(O)N(R 1a) 2、或-S(O) 2N(R 1a) 2、其中所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元饱和杂环烷基任选被一个或多个R 10取代；或两个R 1取代基与它们所连接的原子一起形成C5-7环烷基或饱和的5至7-元杂环、其中所述C5-7环烷基或饱和的5至7-元杂环任选被一个或多个R 15取代；
每次出现的R la独立地选自H、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6元单环环烷基、或3至6元单环杂环烷基，其中在每个所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至6-元单环环烷基、和3至6元单环杂环烷基各自独立地任选地被一个或多个R 10取代；
每次出现的R 10独立地选自C1-C6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-6-元杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 10a)＝NR(OR 10a)、-C(R 10a)＝N(R 10a)、-C(O)R 10a、-C(O) 2R 10a、-C(O)N(R 10a) 2、-NO 2、-N(R 10a) 2、-N(R 10a)C(O)R 10a、-N(R 10a)C(O) 2R 10a、-N(R 10a)C(O)N(R 10a) 2、-N(R 10a)S(O) 2R l0a、-OR 10a、-OC(O)R 10a、-OC(O)N(R 10a) 2、-SR 10a、-S(O)R l0a、-S(O) 2R l0a、-S(O)N(R 10a) 2和-S(O) 2N(R 10a) 2；
每次出现的R 10a独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
每次出现的R 15独立地选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 15a)＝NR(OR 15a)、-C(R 15a)＝N(R 15a)、-C(O)(R 15a)、-C(O) 2(R 15a)、-C(O)N(R 15a) 2、-NO 2、-N(R 15a) 2、-N(R 15a)C(O)(R 15a)、-N(R 15a)C(O) 2(R 15a)、N(R 15a)C(O)N(R 15a) 2、N(R 15a)S(O) 2(R 15a)、-OR 15a、-OC(O)R 15a、-OC(O)N(R 15a) 2、-SR 15a、-S(O)R 15a、-S(O) 2(R 15a)、-S(O)N(R 15a) 2和-S(O) 2N(R 15a) 2；
每次出现的R 15a独立地选自H和C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R选自H、C1-C8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7-元环烷基、3-7-元杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 2a)＝NR(OR 2a)、-C(R 2a)＝N(R 2a)、-C(O)(R 2a)、-C(O) 2(R 2a)、-C(O)N(R 2a) 2、-NO 2、-N(R 2a) 2、-N(R 2a)C(O)(R 2a)、-N(R 2a)C(O) 2(R 2a)、N(R 2a)C(O)N(R 2a) 2、N(R 2a)S(O) 2(R 2a)、-OR 2a、-OC(O)R 2a、-OC(O)N(R 2a) 2、-SR 2a、-S(O)R 2a、-S(O) 2(R 2a)、-S(O)N(R 2a) 2和-S(O) 2N(R 2a) 2其中所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选被一个或多个R取代；
每次出现的R 2a独立地选自H和C1-C6烷基、其中所述每次出现的C1-C6烷基任选和独立地被一个或多个R 20取代；
R 20在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7-元饱和杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 20a)＝NR(OR 20a)、-C(R 20a)＝N(R 20a)、-C(O)(R 20a)、-C(O) 2(R 20a)、-C(O)N(R 20a) 2、-NO 2、-N(R 20a) 2、-N(R 20a)C(O)(R 20a)、-N(R 20a)C(O) 2(R 20a)、N(R 20a)C(O)N(R 20a) 2、N(R 20a)S(O) 2(R 20a)、-OR 20a、-OC(O)R 20a、-OC(O)N(R 20a) 2、-SR 20a、-S(O)R 20a、-S(O) 2(R 20a)、-S(O)N(R 20a) 2和-S(O) 2N(R 20a) 2其中所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和3-7元饱和杂环烷基每次出现时任选和独立地被一个或多个R取代；
每次出现的R 20a独立地选自H和C1-C4烷基、其中所述C1-C4烷基任选被R 取代；
R 25选自卤素和-OR 25a；
R 25a选自H和C1-C6烷基；
R选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C6环烷基、3-至6-元饱和杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 3a)＝NR(OR 3a)、-C(R 3a)＝N(R 3a)、-C(O)(R 3a)、-C(O) 2(R 3a)、-C(O)N(R 3a) 2、-NO 2、-N(R 3a) 2、-N(R 3a)C(O)(R 3a)、-N(R 3a)C(O) 2(R 3a)、N(R 3a)C(O)N(R 3a) 2、N(R 3a)S(O) 2(R 3a)、-OR 3a、-OC(O)R 3a、-OC(O)N(R 3a) 2、-SR 3a、-S(O)R 3a、-S(O) 2(R 3a)、-S(O)N(R 3a) 2和-S(O) 2N(R 3a) 2,其中所述C1-C6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-C6环烷基和3-至6-元饱和杂环烷基任选地被一个或多个R取代；
每次出现的R 3a独立地选自H、C1-C6烷基、3-至6-元环烷基和3-至6-元杂环烷基、其中所述C1-C6烷基、3-至6-元环烷基、和3-6-元杂环烷基每次出现时任选地并且独立地被一个或多个R取代；
每次出现的R独立地选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 30a)＝NR(OR 30a)、-C(R 30a)＝N(R 30a)、-C(O)(R 30a)、-C(O) 2(R 30a)、-C(O)N(R 30a) 2、-NO 2、-N(R 30a) 2、-N(R 30a)C(O)(R 30a)、-N(R 30a)C(O) 2(R 30a)、N(R 30a)C(O)N(R 30a) 2、N(R 30a)S(O) 2(R 30a)、-OR 30a、-OC(O)R 30a、-OC(O)N(R 30a) 2、-SR 30a、-S(O)R 30a、-S(O) 2(R 30a)、-S(O)N(R 30a) 2和-S(O) 2N(R 30a) 2，其中所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-至6-元杂环烷基每次出现时任选地并且独立地被一个或多个R取代；
每次出现的R 30a独立地选自H和C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任选地被一个或多个R取代；
每次出现的R 35独立地选自卤素和-OR 35a；
每次出现的R 35a独立地选自H和C1-C6烷基；
R 4选自H、卤素、C1-C4烷基、N(R 4a) 2和-OR 4a；和
每次出现的R 4a独立地选自H和C1-C6烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000097
Figure PCTCN2021110990-appb-000098
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-51、PTM-51a、PTM-51b或PTM-51c：
环A选自苯基和5-或6-元杂芳基；
环B选自苯基和5-或6-元杂芳基；
环C是3-至6-元环烷基，
N是1、2或3；
P为0、1或2；
W和X中的一个是N，而W和X中的另一个是C；
Y是N或CR 2；
R 1选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、-CN、-C(R 1a)＝NR(OR 1a)、-C(R 1a)＝N(R 1a)、-C(O)(R 1a)、-C(O) 2(R 1a)、-C(O)N(R 1a) 2、-NO 2、-N(R 1a) 2、-N(R 1a)C(O)(R 1a)、-N(R 1a)C(O) 2(R 1a)、N(R 1a)C(O)N(R 1a) 2、N(R 1a)S(O) 2(R 1a)、-OR 1a、-OC(O)R 1a、-OC(O)N(R 1a) 2、-SR 1a、-S(O)R 1a、-S(O) 2(R 1a)、-S(O)N(R 1a) 2或-S(O) 2N(R 1a) 2，其中所述C1-C6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基任选被一个或多个R 10取代；
每次出现的R 1a独立地选自H或C1-C6烷基，其中每次出现的所述C1-C6烷基任选且独立地被一个或多个R 10取代；
每次出现的R 10独立地选自卤素、-CN、-C(R 10a)＝NR(OR 10a)、-C(R 10a)＝N(R 10a)、-C(O)(R 10a)、-C(O) 2(R 10a)、-C(O)N(R 10a) 2、-NO 2、-N(R 10a) 2、-N(R 10a)C(O)(R 10a)、-N(R 10a)C(O) 2(R 10a)、N(R 10a)C(O)N(R 10a) 2、N(R 10a)S(O) 2(R 10a)、-OR 10a、-OC(O)R 10a、-OC(O)N(R 10a) 2、-SR 10a、-S(O)R 10a、-S(O) 2(R 10a)、-S(O)N(R 10a) 2和-S(O) 2N(R 10a) 2；
每次出现的R 10a独立地选自H或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R 2选自H、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至7-元环烷基、3-7-元杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 2a)＝NR(OR 2a)、-C(R 2a)＝N(R 2a)、-C(O)(R 2a)、-C(O) 2(R 2a)、-C(O)N(R 2a) 2、-NO 2、-N(R 2a) 2、-N(R 2a)C(O)(R 2a)、-N(R 2a)C(O) 2(R 2a)、N(R 2a)C(O)N(R 2a) 2、N(R 2a)S(O) 2(R 2a)、-OR 2a、-OC(O)R 2a、-OC(O)N(R 2a) 2、-SR 2a、-S(O)R 2a、-S(O) 2(R 2a)、-S(O)N(R 2a) 2和-S(O) 2N(R 2a) 2，其中所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-7元环烷基和3-7元杂环烷基任选被一个或多个R 20取代；
每次出现的R 2a独立地选自H或C1-C6烷基，其中每次出现的所述C1-C6烷 基任选地被一个或多个R 20取代；
每次出现的R 20独立地选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7-元饱和杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 20a)＝NR(OR 20a)、-C(R 20a)＝N(R 20a)、-C(O)(R 20a)、-C(O) 2(R 20a)、-C(O)N(R 20a) 2、-NO 2、-N(R 20a) 2、-N(R 20a)C(O)(R 20a)、-N(R 20a)C(O) 2(R 20a)、N(R 20a)C(O)N(R 20a) 2、N(R 20a)S(O) 2(R 20a)、-OR 20a、-OC(O)R 20a、-OC(O)N(R 20a) 2、-SR 20a、-S(O)R 20a、-S(O) 2(R 20a)、-S(O)N(R 20a) 2和-S(O) 2N(R 20a) 2，其中所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基和3-7元饱和杂环烷基在每次出现时任选地被一个或多个R 25取代；
R 20a在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基、其中所述C1-C6烷基任选被R 25取代；
R 25选自卤素和-OR 25a；
R 25a选自H和C1-C6烷基；
R选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C6环烷基、3-6元饱和杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 3a)＝NR(OR 3a)、-C(R 3a)＝N(R 3a)、-C(O)(R 3a)、-C(O) 2(R 3a)、-C(O)N(R 3a) 2、-NO 2、-N(R 3a) 2、-N(R 3a)C(O)(R 3a)、-N(R 3a)C(O) 2(R 3a)、N(R 3a)C(O)N(R 3a) 2、N(R 3a)S(O) 2(R 3a)、-OR 3a、-OC(O)R 3a、-OC(O)N(R 3a) 2、-SR 3a、-S(O)R 3a、-S(O) 2(R 3a)、-S(O)N(R 3a) 2和-S(O) 2N(R 3a) 2，其中所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C6环烷基和3-6元饱和的杂环烷基任选被一个或多个R 30取代；
每次出现的R 3a独立地选自H、C1-C6烷基、3-至6-元环烷基和3-至6-元杂环烷基、其中所述C1-C6烷基、3-至6-元环烷基和3-至6-元杂环烷基在每次出现时任选地被一个或多个R 30取代；
每次出现的R 30独立地选自C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至6-元环烷基、3-至6-元杂环烷基、卤素、-CN、-C(R 30a)＝NR(OR 30a)、-C(R 30a)＝N(R 30a)、-C(O)(R 30a)、-C(O) 2(R 30a)、-C(O)N(R 30a) 2、-NO 2、-N(R 30a) 2、-N(R 30a)C(O)(R 30a)、-N(R 30a)C(O) 2(R 30a)、N(R 30a)C(O)N(R 30a) 2、N(R 30a)S(O) 2(R 30a)、-OR 30a、-OC(O)R 30a、-OC(O)N(R 30a) 2、-SR 30a、-S(O)R 30a、-S(O) 2(R 30a)、-S(O)N(R 30a) 2和-S(O) 2N(R 30a) 2，其中所述C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、3-至6-元杂环烷基任选地被一个或多个R 35取代；
每次出现的R 30a独立地选自H或C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任选被一个或多个R 35取代；
每次出现的R 35独立地选自卤素或-OR 35a；
每次出现的R 35a独立地选自H或C1-C6烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000099
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-52、PTM-52a、PTM-52b、PTM-52c、PTM-52d、PTM-52e或PTM-52f：
环A是苯基或含有1-3个选自O、S或N杂原子的5-至6-元杂芳基，其中环A任选被进一步任选被取代的烷基取代；
环B是苯基、含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-至6-元杂环烷基、或含有1-3个选自O、S和N的杂原子的5-至6-元杂芳基，其中环B任选被进一步任选被取代的烷基取代，
R 3选自氢、氘、任选被烷氧基取代的烷基、氨基、N-(烷基)氨基、N，N-(二烷基)氨基、苯基、杂环烷基、杂芳基，其中所述苯基、杂环烷基和杂芳基各自独立地任选地被一个或两个选自烷基的基团取代，所述烷氧基任选地被三(烷基)甲硅烷基取代；
R 4选自杂芳基或芳基，其各自独立地任选被取代，或R 4和R 3与它们所键合的氮一起形成任选取代的3-至7-元杂环烷基，或R 4为具有1-3个碳原子的亚烷基链，其任选地被一个或两个独立地选自烷基或环烷基的基团取代，其中每个基团任选被羟基或烷氧基取代，或R 4不存在；
R 5选自C(O)NR 51、NR 52或O或R 5不存在，条件是如果R 4不存在，则R 5不存在；
R 6是具有一个或两个双键的亚烷基或亚烯基链，其中亚烷基或亚烯基链具有2-10个碳原子，其中亚烷基或亚烯基链任选地被一个或两个独立地选自烷基或环烷基的基团取代，其中每个基团任选被羟基或烷氧基取代，并且其中亚烷基链中的一个或两个碳原子任选被O、S、SO、SO 2或NR 61取代，其中亚烷基链中的两个碳原子任选地通过两个或三个碳原子的亚烷基链连接以形成5-至7-元环；
R 7选自NR 71或O或R 7不存在；
R 51选自氢或烷基；
R 52选自氢、氘、烷基和-C(O)OR 81；
R 61选自氢、氘、烷基和-C(O)OR 81；
R 71选自氢、氘、烷基和-C(O)OR 81；
R 81为烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000100
其中所述PTM-53或PTM-53a中：
R 1选自CN、C1-C6烷基或3-6元杂环烷基，其中，所述C1-C6烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代；
R 2选自C1-C6烷基和3-6元杂环烷基，其中，所述C1-C6烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个R b取代；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中，所述C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C3-C6环烷基任选被1、2或3个R c取代；
环A选自3-10元杂环烷基，所述3-10元杂环烷基任选被1、2或3个R d取代；
L 1选自O和N(R 4)；
L 2选自单键、CH 2和CH 2CH 2；
R 4选自H和Me；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和COOH；
R b分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、COOH和Me；
R c分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN；
R d分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN；
所述3-6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-S-、-NH-、N的杂原子或杂原子基团；
所述3-10元杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-S-、-NH-、N、-C(O)NH-的杂原子或杂原子团；或者本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000101
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-54中：
m为0、1、2或3；
环A选自5-6元杂芳基；
环B选自3-7元环烷基、4-6元杂环烷基；
L选自O或NH；
R 1选自H、或选自任选被1、2或3个R取代的C1-C3烷基、C1-C3杂烷基；
R 2选自OH、NH 2、CN、卤素、或选自任选被1、2或3个R取代的C1-C3烷基、C1-C3杂烷基、4-6元杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、甲基、乙基、CF 3；所述C1-C3杂烷基、4-6元杂环烷基或5-6元杂环烯基之“杂”分别独立地选自：N、O、S、NH、-C(O)NH-；上述杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2、3或4；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000102
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-55中：
n选自1或2；
m选自0、1、2或3；
R 1选自H、CN、OH，或选自任选被R取代的
Figure PCTCN2021110990-appb-000103
R 2选自：H、F、Cl、Br、I；
R 3选自OH、NH 2、CN、卤素，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-C3烷基、C1-C3杂烷基；或者，
两个R 3与其连接的原一起，形成一个3-6元环；
L选自单键、-CH 2-、-CH 2CH 2-；
L 1选自O或NH；
环A选自4-6元杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的C1-C3烷基或C1-C3杂烷基；R’选自：F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CF 3；所述C1-C3杂烷基、4-6元杂环烷基之“杂”分别独立地选自N、O、S、NH；上述杂原子或杂原子基团的数目各自独立地选自1、2、3或4；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000104
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-56或PTM-56a中：
R 1为H；
X为O或NR a，R a为H或C1-C6烷基；
Y为CR bR c或NR d，其中R b和R c各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或氨基，且R d为H或C1-C6烷基；或R b和R a、键接到R b的碳原子及键接到Ra的氮原子一起形成C3-C10杂环烷基；或R d与R a及键接到R d和R a的氮原子一起形成C3-C10杂环烷基；
R 2为-CH 2CH 2R e或NR fR g，其中R e为H、卤素、C1-C6烷基或OR h，R f和R g各自独立为C1-C6烷基或C3-C8环烷基，且R h为H或C1-C6烷基，或R h与R d、键接到R h的氧原子及键接到R d的氮原子一起为C3-C10杂环烷基；
R 3和R 4各自独立为H、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或杂芳基；
m为1、2、3或4；且
n为1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000105
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-57或PTM-57a中：
R 1为C1-C6烷基或硫代烷基；
X为O或NR a，其中，R a为H或C1-C6烷基；
Y为CR bR c或NR d，其中，R b和R c各自独立为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者R d为H或C1-C6烷基；其中X为NR a而Y为CR bR c时，R b与R a、键结到R a的碳原子及键结到R a的氮原子一起为未经取代的C3-C10杂环烷基；或X为NR a而Y为NR d时，R d与R a及键结到R d和R a的氮原子一起为未经取代的C3-C10杂环烷基；
R 2为-CH 2CH 2R e或NR fR g，其中，R e为H、卤素、或OR h，且R f和R g各自独立为未经取代的C1-C6烷基，R h为H或未经取代的C1-C6烷基；其中Y为NR d、R 2为-CH 2CH 2R e且R e为OR h时，R h与R d、键结到R h的氧原子及键结到R d的氮原子一起为未经取代的C3-C10杂环烷基；且
R 3为含一或两个氮原子的未经取代的6员杂芳基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000106
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-58中：
R 1是5-6元单环芳香杂环烷基团、8-14元稠合多环芳香杂环烷基团、或C6-14芳基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子；
(2)任选被1至3个选自卤素或羟基取代的C1-C6烷基；
(3)任选被1至3个卤素取代的C6-14芳基；
(4)5-6元单环芳香杂环烷基团、或8-14元稠合的多环芳香杂环烷基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被C1-C6烷基单或二取代的氨基，其中，C1-C6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：(a)卤素原子，或(b)C3-C10环烷基；
(ii)卤素原子；
(iii)C1-C6烷氧基；
(iv)氰基；
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(a)叠氮基，(b)任 选被C1-C6烷基单或二取代的氨基，其中，C1-C6烷基任选被1至3个选自卤素原子和C3-C10环烷基的取代基取代，(c)羟基，(d)卤素原子；
(vi)甲酰基；
(vii)羧基；
(viii)氨基甲酰基；
(ix)C3-C10环烷基；或
(x)3至8元单环非芳香杂环烷基团；
(5)3至8元单环的非芳香杂环烷基团、9至14元稠合的多环非芳香杂环烷基团、或7至14元螺杂环烷基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(a)羟基，(b)任选被C1-C6烷基单或二取代的氨基，(c)氰基，或(d)C6-14芳基；
(ii)氧代；
(iii)羟基；
(iv)氨基甲酰基；或
(v)硫代基团；
(6)C3-C10环烷基磺酰基；
(7)C1-C6烷基-羰基；
(8)5至6元单环芳香杂环磺酰基；或
(9)卤代硫基团；
R 2是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：
(i)C1-C6烷氧基-羰基，(ii)C1-C6烷基磺酰基，(iii)氨基甲酰基，(iv)氰基，(v)任选被1至3个氧代取代的3至8元单环非芳香杂环烷基团，或(vi)卤素原子；
(2)任选被1至3个羟基取代的C3-C10环烷基；或
(3)3至8元单环非芳香杂环烷基团；
R 3和R 4独立地是
(1)氢原子；或
(2)任选被1至3个选自氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中，所述氨基任选被C1-C6烷基单或二取代；
R 5和R 6独立地是
(1)氢原子；
(2)羟基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(i)羟基；(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-C6烷基；(b)任选被1至3个卤素原子取代的C3-C10环烷基；(c)3至8元单环非芳香杂环烷基团；(d)C1-C6烷基磺酰基；(e)C1-C6烷基-羰基；或(f)C3-C10环烷基-羰基；(iii)卤素原子；(iv)C1-C6烷基硫基；(v)C1-C6烷基亚磺酰基；或(vi)C1-C6烷基磺酰基；
(4)C1-C6烷氧基；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：(i)C1-C6烷基，(ii)C1-C6烷基、(iii)C1-C6烷基磺酰基；
(6)3至8元单环非芳香杂环烷基团；
(7)羧基；或
(8)任选被C1-C6烷基单或二取代的氨基甲酰基；或
R 5和R 6组合，任选形成：(1)3至8元单环非芳香杂环；或(2)C3-C10环烷；
X是CR 7R 8、NR 9、O或S；
R 7和R 8独立地是：(1)氢原子；(2)氰基；(3)任选被1至3个羟基取代的C1-C6烷基；或(4)羟基；
R 7和R 8组合，任选形成：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-C10环烷：(i)氧代；或(ii)羟基；
(2)任选被1至3个C7-16(芳基)烷基-取代的3至8元单环非芳香杂环；
R 9是：
(1)氢原子；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-C6烷基：(i)羟基；(ii)任选被1至3个C6-14芳基取代的C1-C6烷氧基；或(iii)任选被C1-C6烷基单或二取代的氨基；
(3)C2-6烯基；或
(4)任选被1至3个C1-C6烷氧基取代的C7-16(芳基)烷基-；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000107
Figure PCTCN2021110990-appb-000108
或其药学上可接受的盐；式中所述PTM-59中：
R 1是任选取代的杂芳基或C6-14芳基；
R 2、R 3、R 4、R 5和R 6独立地为氢或取代基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000109
或药学上可接受的氧化物、药学上可接受的溶剂化物和/或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-60、PTM-60a、PTM-60b、PTM-60c、PTM-60d、PTM-60e、PTM-60f、PTM-60g、PTM-60h、PTM-60i、PTM-60j、PTM-60k、PTM-60l、PTM-60m、PTM-60n、PTM-60o、PTM-60p、PTM-60q、PTM-60r、PTM-60s、PTM-60t、 PTM-60u或PTM-60v中：
环A是取代或未取代的，饱和的、不饱和的或部分不饱和的5-6元杂环烷基，条件是杂环烷基不是噻唑基；
Cy 1是5元杂芳基；
Cy 2是任选与5-或6-元杂芳基或5-至7-元杂芳基稠合的C3-12环烷基；
L 1是键或C1-C3亚烷基，其中一个CH 2基团任选被O或NH取代；
X是N、NR 3、O或S；
Y是CR 4或N；
当X为N时，则k为2，环A为6元杂芳基；当X为NR 3，S或O时，则k为1，且环A是5元杂芳基；
R 1选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3至7-元杂环烷基、取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的5至7元杂芳基、卤素、CN、-NO 2、-OR 10、-SR 10、-NR 11R 12、-C(O)R 14、-C(O)NR 11R 12、-NR 13C(O)R 14、-OC(O)R 14、-C(O) 2R 11、-NR 13C(O)NR 11R 12、-NR 13S(O) 2R 14、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14；前提是R 1不是-NH 2；
R 2选自H、或取代或未取代的C1-C3烷基；
R 3选自H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烯基、取代或未取代的3-至7-元杂环烷基、取代或未取代的C5-12芳基、取代或未取代的5-至7-元杂芳基、-CN、-C(O)R 6和-C(O)NR 7aR 7b；
R 4选自H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代的或未取代的C2-4炔基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烯基、取代或未取代的3-7-元杂环烷基、取代或未取代的C5-12芳基、取代或未取代的5-至7-元杂芳基、-OH、-OR 6、-CN、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-C(O)NR 7aR 7b、COOH或卤素；
R 6选自取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的3-7-元杂环烷基、取代或未取代的C6-12芳基、取代的或未取代的5-至7-元杂芳基；
R 7a和R 7b各自独立地选自H、或取代或未取代的C1-C3烷基；或R 7a和R 7b与它们所连接的N一起形成取代或未取代的3-7-元杂环烷基；
每个R 8独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、卤素、CN或-NO 2；
每个R 9独立地选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、3-至7- 元杂环烷基、苯基、5-至7-元杂芳基、卤素、CN、-NO 2、-OR 10、-SR 10、-NR 11R 12、-C(O)R 14、-C(O)NR 11R 12、-NR 13C(O)R 14、-OC(O)R 14、-C(O) 2R 11、-NR 13C(O)NR 11R 12、-NR 13S(O) 2R 14、-S(O) 2NR 11R 12、-S(O)R 14、-S(O) 2R 14；
R 10选自H、C1-C4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-C8环烷基、3-至7-元杂环烷基，苯基和5-至7-元杂芳基；
R 11和R 12独立地为H、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-至7-元杂环烷基、苯基和5-7-元杂芳基；或R 11和R 12与它们所连接的氮一起形成3-7元杂环烷基；
R 13选自H或C1-C4烷基；
R 14选自C1-C4烷基、C3-C8环烷基、3-至7-元杂环烷基、苯基或5-至7-元杂芳基；
m为0、1或2；且
n为0、1或2；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000110
及其药学上可接受的互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比率的混合物；其中所述PTM-61中：
R 1不存在或为A或Q-Het，
Z为
Figure PCTCN2021110990-appb-000111
其中，X为O、S或N，Y为C或N，T为C或N，或Z表示吡啶或哒嗪；
R a不存在或为OR 3、CF 3、Hal、NO 2；
R b不存在或选自A或COHet；
R 2表示H、Het、Q-Het、Cyc、A或OA，
Het表示4-9元单环或稠合、螺或桥连的双环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，其含有1-3个独立地选自N、O、S、CO、SO或SO 2的基团成员，且其中1或2个H原子可被A、OA、COA、CN、Hal、NO 2、OR 3、SOA或SO 2A替代；
Cyc表示4-8元饱和碳环，其任选含有基团SO、SO 2、CO且任选被选自CO(NR 3) 2和COHet、OR 3、Het1、A、CH 2Het1、NH 2、NHCOA、OCH 2Cyc1、SO 2A或-SA(＝NH)(＝O)的基团取代一次或两次，
Q表示具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，其中1-5个H原子可被独立地选自OR 3、Hal、N(R 3) 2的基团替代，且其中1或2个CH 2基团可被独立地选自 CO、SO、SO 2和NR 3的基团替代，或者Q表示4-8元二价杂环，其为饱和的、不饱和的或芳族的，且其含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子；
A表示具有1-10个碳原子的直链或支化的烷基，其中1-7个H原子可被独立地选自-OR 3、Hal、NHSO 2A、SO 2A、SOA、N(R 3) 2的基团替代，且其中1、2或3个不相邻的-CH 2-基团可被独立地选自-CO-、NR 3和/或-O-的基团替代；
Hal表示F、Cl、Br或I，
R 3表示H或C1-C6烷基，其中1个H原子可被选自OH、O-C1-C6烷基或Hal的基团替代，
Het1表示5或6元饱和单环杂环，其含有1-3个N-和/或O-原子，其任选被A单取代；
Cyc1表示具有3-7个原子的环烷基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000112
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-62中：
A为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个R 1基团取代；
L选自于O或NR 2；
G为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基或苯基，任选地被一个或多个R 3基团取代；
Z为苯基或5-10元杂芳基，任选地被一个或多个R 4基团取代；
每个R 1独立地选自于C1-C6烷基、4-6元杂环烷基、羟基、卤素、C1-C6烷基氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、氨基、(C1-C6烷基) 2氨基、羧基或C1-C6烷基磺酰基；
R 2选自于氢或C1-C6烷基；
每个R 3独立地选自于羟基、氧代、C1-C6烷基、4-6元杂环烷基、5-10元杂芳基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基酰基氨基、C1-C6烷基羰基或C1-C6烷基氨基酰基；
每个R 4独立地选自于C1-C6烷基、氰基、C3-C6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-10元杂芳基、氧代、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、4-6元杂环烷基羰基或R 4aR 4bNC(O)-；
每个R 4a和R 4b分别独立地选自于氢、氘、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基氧基C1-C6烷基、4-6元杂环烷基C1-C6烷基、5-10元杂芳基C1-C6烷基或4-6元杂环烷基；
其中在R 1、R 3、R 4、R 4a和R 4b中，所述的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，作为独立地基团或基团的一部分，任选地被一个或多个独立地选自于C1-C6烷基或氧代的取代基取代；其中所述的杂环烷基和所述的杂芳基含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000113
或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-63、PTM-63a或PTM-63b：
A环为芳环或芳杂环；
n为0-4的整数；
X选自N或O；
R 0选自C1-C4烷基、杂环、-OCH 3、-CF 3、-CHF 2、-CN、-CONH 2、卤素、-(CH 2) m-R a、-O-(CH 2) m-R a；
m为1-4的整数；
R a为含氮原子杂环，其中含氮原子杂环可任选被一个或多个选自卤素、-OH、-CH 3、-OCH 3的取代基取代；
R 2和R 3独立选自氢原子、杂环、-CH 2CH 2-N(R b) 2，R 2和R 3可以通过氮原子连接形成杂环，其中上述杂环可以进一步被一个或多个R c所取代；
R b选自氢原子、C1-4烷基或乙酰基；
R c选自-CF 3、-CHF 2、-OH、-NH 2或甲酰基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000114
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-64中：
R 1代表氢、氘、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基、NH(CO)R 4、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C3-C6环烷基；
R 2代表氢、氘、卤素或NR 5R 6；
R 3代表氢、氘、卤素或氨基；
R 4代表C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C5-C10芳基或C5-C10芳杂环烷基；其中所述的芳杂环烷基可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；其中所述的芳基或芳杂环烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基或羟基；
R 5和R 6可相同或不相同，代表氢、氘、C1-C8烷基，或R 5和R 6与跟它们连接的氮一起形成5-7元杂环烷基团，该杂环烷基团可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子，并且该杂环烷基团可任选地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自：甲酰胺基、卤素、羟基、硝基、氰基或氨基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000115
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-65中：
V为氢、氘、卤素或者取代或非取代的C1-5直链或支链烷基，其中，取代烷基可为被一个或更多个选自羟基、卤素、硝基或-CN的取代基取代；
X为-NHR 1；
R 1为非取代或取代的6-10元芳基或者非取代或取代的含有一个或更多个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基，其中，取代芳基或取代杂芳基可为被以下取代：非取代的C1-10直链或支链烷基、或被一个或更多个选自卤素、甲氧基和二甲胺的取代基取代的C1-10直链或支链烷基、或卤素、或氨基、或含有一个或更多个选自N、O或S杂原子的5-10元杂环烷基，或取代芳基或取代杂芳基与C3-C10环或含有一个或更多个选自N、O或S的杂原子的5-10元环稠合；
Y为-(C＝O)NHR 2、-NH(C＝O)R 2、-NH(C＝O)NHR 2；
R 2为非取代或取代的6-10元芳基，或非取代或取代的含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，取代的芳基或取代的杂芳基可为被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、-CH 2-R 3、被卤素取代或非取代的 C 1-10直链或支链烷基、被卤素取代或非取代的C1-2烷氧基、被卤素取代或非取代的C6-C10环烷基、取代或非取代的含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环烷基、非取代或取代的含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基以及非取代或取代的氨基，其中，取代杂芳基、取代杂环烷基和取代氨基可为被取代或非取代的C1-C3直链或支链烷基取代，其中，取代的C1-C3直链或支链烷基可被二甲基氨基取代；
R 3为含有一个或更多个选自N、O和S的杂原子的5～10元杂环烷基，杂环烷基可为被一个或更多个选自甲基、乙基、二甲基氨基和卤素的取代基取代或是非取代的；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000116
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-66中：
R 1和R 2各自独立地选自：a)C1-10烷基，其任选取代有Z 1；b)C3-C10环烷基，其任选取代有Z 1；c)5-10元杂芳基，其任选取代有Z 1；d)6-10元芳基，其任选取代有Z 1；e)4-7元单环杂环烷基，其任选取代有Z 1；f)6-12元二环杂环烷基，其任选取代有Z 1；或者g)-N(R 12)(R 12)、-S(O) 2R 12、-S(O) 2N(R 12)(R 12)，或者-H；
R 3和R 4各自独立地选自：a)H、卤素、-NO 2、-CN、-O-R 12、-C(O)-R 12、-C(O)-N(R 12)(R 12)、-N(R 12)(R 12)、-N(R 12)C(O)-R 12、-N(R 12)C(O)O-R 12、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-N(R 12)C(O)-N(R 12)(R 12)、-S(O) 2R 12或者-S(O) 2N(R 12)(R 12)；
b)C1-9烷基，其任选取代有Z 1；
c)C2-9炔基，其任选取代有Z 1；
d)C2-9烯基，其任选取代有Z 1；
e)5-10元杂芳基，其任选取代有Z 1；
f)6-10元芳基，其任选取代有Z 1；
g)4-12元杂环烷基，其任选取代有Z 1；或者
h)C3-C10环烷基，其任选取代有Z 1；
R 5、R 6和R 7各自独立地选自：a)H、卤素、-NO 2、-CN、-O-R 12、-C(O)-R 12、-C(O)-N(R 12)(R 12)、-N(R 12)(R 12)、-N(R 12)C(O)-R 12、-N(R 12)C(O)O-R 12，或者-N(R 12)S(O) 2(R 12)；
b)C1-5烷基，其任选取代有Z 1；或者
c)环丙基、氧杂环丁烷基或者氮杂环丁烷基，其任选取代有Z 1；
Z 1独立地为氧代、卤素、-NO 2、-N 3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-O-R 12、-C(O)-R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)-N(R 12)(R 12)、-N(R 12)(R 12)、-N(R 12) 2(R 12) +、-N(R 12)C(O)-R 12、-N(R 12)C(O)O-R 12、-N(R 12)C(O)N(R 12)(R 12)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-NR 12S(O) 2N(R 12)(R 12)、-NR 12S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-OC(O)-N(R 12)(R 12)、-Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12或者-S(O) 2N(R 12)(R 12)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基任选取代有Z 1a；每一Z 1a独立地为氧代、卤素、-NO 2、-CN、-N 3、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-O-R 12、-C(O)R 12、-C(O)O-R 12、-C(O)N(R 12)(R 12)、-N(R 12)(R 12)、-N(R 12) 2(R 12) +、-N(R 12)-C(O)R 12、-N(R 12)C(O)O(R 12)、-N(R 12)C(O)N(R 12)(R 12)、-N(R 12)S(O) 2(R 12)、-N(R 12)S(O) 2-N(R 12)(R 12)、-N(R 12)S(O) 2O(R 12)、-OC(O)R 12、-OC(O)OR 12、-OC(O)-N(R 12)(R 12)、-Si(R 12) 3、-S-R 12、-S(O)R 12、-S(O)(NH)R 12、-S(O) 2R 12或者-S(O) 2N(R 12)(R 12)；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基任选取代有Z 1b；
每一R 12独立地为H、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基；
其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基任选取代有Z 1a；每一Z 1b独立地为氧代、羟基、卤素、-NO 2、-N 3、-CN、C1-9烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-O(C1-9烷基)、-O(C2-6烯基)、-O(C2-6炔基)、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-C8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环烷基)、-NH 2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C2-6烯基)、-NH(C2-6炔基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-C8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环烷基)、-N(C1-9烷基) 2、-N(C3-15环烷基) 2、-N(C2-6烯基) 2、-N(C2-6炔基) 2、-N(C3-15环烷基) 2、-N(C1-C8卤代烷基) 2、-N(芳基) 2、-N(杂芳基) 2、-N(杂环烷基) 2、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C2-6烯基)、-N(C1-9烷基)(C2-6炔基)、-N(C1-9烷基)(C3-15环烷基)、-N(C1-9烷基)(C1-C8卤代烷基)、-N(C1-9烷基)(芳基)、-N(C1-9烷基)(杂芳基)、-N(C1-9烷基)(杂环烷 基)、-C(O)(C1-9烷基)、-C(O)(C2-6烯基)、-C(O)(C2-6炔基)、-C(O)(C3-15环烷基)、-C(O)(C1-C8卤代烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环烷基)、-C(O)O(C1-9烷基)、-C(O)O(C2-6烯基)、-C(O)O(C2-6炔基)、-C(O)O(C3-15环烷基)、-C(O)O(C1-C8卤代烷基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂芳基)、-C(O)O(杂环烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-9烷基)、-C(O)NH(C2-6烯基)、-C(O)NH(C2-6炔基)、-C(O)NH(C3-15环烷基)、-C(O)NH(C1-C8卤代烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-C(O)NH(杂环烷基)、-C(O)N(C1-9烷基) 2、-C(O)N(C3-15环烷基) 2、-C(O)N(C2-6烯基) 2、-C(O)N(C2-6炔基) 2、-C(O)N(C3-15环烷基) 2、-C(O)N(C1-C8卤代烷基) 2、-C(O)N(芳基) 2、-C(O)N(杂芳基) 2、-C(O)N(杂环烷基) 2、-NHC(O)(C1-9烷基)、-NHC(O)(C2-6烯基)、-NHC(O)(C2-6炔基)、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-C8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环烷基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6烯基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-C8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环烷基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-NHC(O)NH(C2-6烯基)、-NHC(O)NH(C2-6炔基)、-NHC(O)NH(C3-15环烷基)、-NHC(O)NH(C1-C8卤代烷基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂芳基)、-NHC(O)NH(杂环烷基)、-SH、-S(C1-9烷基)、-S(C2-6烯基)、-S(C2-6炔基)、-S(C3-15环烷基)、-S(C1-C8卤代烷基)、-S(芳基)、-S(杂芳基)、-S(杂环烷基)、-NHS(O)(C1-9烷基)、-N(C1-9烷基)(S(O)(C1-9烷基)、-S(O)N(C1-9烷基) 2、-S(O)(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、-S(O)(C2-6烯基)、-S(O)(C2-6炔基)、-S(O)(C3-15环烷基)、-S(O)(C1-C8卤代烷基)、-S(O)(芳基)、-S(O)(杂芳基)、-S(O)(杂环烷基)、-S(O) 2(C1-9烷基)、-S(O) 2(C2-6烯基)、-S(O) 2(C2-6炔基)、-S(O) 2(C3-15环烷基)、-S(O) 2(C1-C8卤代烷基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(杂芳基)、-S(O) 2(杂环烷基)、-S(O) 2NH(C1-9烷基)，或者-S(O) 2N(C1-9烷基) 2；
其中任何烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基任选取代有一个或者多个卤素、C1-9烷基、C1-C8卤代烷基、-OH、-NH 2、-NH(C1-9烷基)、-NH(C3-15环烷基)、-NH(C1-C8卤代烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(杂环烷基)、-N(C1-9烷基) 2、-N(C3-15环烷基) 2、-NHC(O)(C3-15环烷基)、-NHC(O)(C1-C8卤代烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-NHC(O)(杂环烷基)、-NHC(O)O(C1-9烷基)、-NHC(O)O(C2-6炔基)、-NHC(O)O(C3-15环烷基)、-NHC(O)O(C1-C8卤代烷基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂芳基)、-NHC(O)O(杂环烷基)、-NHC(O)NH(C1-9烷基)、-S(O)(NH)(C1-9烷基)、S(O) 2(C1-9烷基)、-S(O) 2(C3-15环烷基)、-S(O) 2(C1-C8卤代烷基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(杂芳基)、-S(O) 2(杂环烷基)、-S(O) 2NH(C1-9烷基)、-S(O) 2N(C1-9烷基) 2、-O(C3-15环烷基)、-O(C1-C8卤代烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O(杂环烷基)，或者-O(C1-9烷基)；条件是：当R 1 为C3烷基，R 2为F或羟基取代的C5烷基，R 3、R 5、R 6、R 7为H，且R 4为CN时，R 1有Z 1取代；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000117
其中所述PTM-67、PTM-67a、PTM-67b或PTM-67c中：
环A为单环杂芳基；
R 1为氢或任选被1-3个R 10取代的单环或双环杂芳基；
R 2为氢、氘、R 0、氰基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000118
卤代烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NHR 0、-C(O)NH-R 0-OH、-C(O)NH-R 0-N(烷基) 1-2、-C(O)NH-R 00-OR 0、-C(O)N(R 0) 2、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NH-杂环烷基、-C(O)NH-(任选被R 0取代的吡唑基)、-C(O)-R 0、-C(O)-环烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-R 0、-S(O) 2NH-环烷基、-R 0-NH 2、-R 00-OH、-R 00-OR 0、-R 00-(吗啉-4-基)苯基、苯基、噁二唑基或者任选被R 0取代的四唑基，所述噁二唑任选被R 0、R 00-OH或者R 0-OR 0取代；
R 3为氢、氘、R 0、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-C(O)N(R 0) 2、-R 00-环烷基、-R 00-杂环烷基、-R 00-苯基、-R 00-OH、-R 00-OR 0，所述环烷基、杂环烷基、苯基和吡啶基任选被R0、卤素、-C(O)-OR 0、-C(O)-R 0、-OH、-OR 0、-S(O) 2-R、-O-卤代烷基、-OR 00-(吗啉-4-基)、-R 0-OH、-R 00-OR、吗啉-4-基或者-R 00-(吗啉-4-基)取代；
R 10为氢、氘、R 0、卤素、氰基、卤代烷基、环烷基、-OR 0、任选取代的氨基、-O-卤代烷基、-R 0-OH、-R 00-OR 0或者任选被氨基取代的-R 00；
R 0为烷基；
R 00为烷基或烯烃基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000119
其中所述PTM-68中：
Z 1为无、取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基、取代或未取代的C2-C6亚烯基、或取代或未取代的C2-C6亚炔基；
Z 2为羰基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000120
R 1为
Figure PCTCN2021110990-appb-000121
各个R 2和各个R 3各自独立地为无、取代或未取代的C1-C10烷基、取代的C3-C10环烷基、卤素、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C12羟基烷基、取代或未取代的C 1-C 12巯基烷基、取代或未取代的C3-C12羟基环烷基、取代或未取代的C3-C12巯基环烷基、氰基、硝基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、-A-R 10、或-N(R 11)R 12；
R 4为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；
R 5为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R 6为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R 7为氢、氘、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、或R 13-C(O)-；
R 8和R 9各自独立地为取代或未取代的C1-C10烷基、或R 8和R 9和它们共同相连的S原子一起形成3-12元杂烷环；
R 10为氢、氘、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、或-R 14-R 15；
R 11和R 12各自独立地为氢、氘、取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；
R 13为取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10环烷基；
R 14为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
R 15为取代或未取代的C3-C12环烷基、或取代或未取代的C3-C12杂环烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C2-C8酰基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、羟基、巯基、氨基、硝基、卤素、3-12元杂环烷 基、氰基、C1-C10卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4羧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、-N(R 16)R 17；
R 16和R 17各自独立地氢、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或3-10元杂环烷基；
所述的杂环烷基、杂芳基和杂烷环各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子；
A为S或O；
a为0、或1
b为0、1、2或3；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000122
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-69、PTM-69a、PTM-69b、PTM-69c、PTM-69d、PTM-69e、PTM-69f、PTM-69g、PTM-69h、PTM-69i中：
X和X'各自独立地是CR 8、N或-N +-O -；Y独立地是N、-N+-O -或CR 8'；条件是，X、X'或Y中至少一个既不是N，也不是-N +-O -，且X、X'或Y中的至多一个是-N +-O -；
R 1是C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CR 3aR 3b) m-(3-7元环烷基)、具有1-3个杂原子的-(CR 3aR 3b) m-(3至7元杂环烷基)、具有1-3个杂原子的-(CR 3aR 3b) m-(5 至10元杂芳基)、或-(CR 3aR 3b) m-C6-C12芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地被一个至五个选自卤素、氘、-OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基的取代基取代；
R 2是-(CR 3aR 3b) m-(3至10元环烷基)、具有1-3个杂原子的-(CR 3aR 3b) m-(3至10元杂环烷基)、具有1-3个杂原子的-(CR 3aR 3b) m-(5至10元杂芳基)、或-(CR 3aR 3b) m-C6-C12芳基；其中，所述环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选地被1-5个R 4取代；其中，如果所述杂环烷基和杂芳基上的杂原子是N，则所述N任选被R 4'取代；或R 2是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被NH 2、OH或氰基取代；
R 3a和R 3b在每次出现时独立地是氢或C1-C3烷基；
R 4在每次出现时独立地是键、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-6烯基、氧代、-OR 5、-SR 5、-S(O)R 9、-S(O) 2R 9、-NR 11aR 11b、-C(O)R 10、-(CR 3aR 3b) n-(3至7元环烷基)、具有1-3个杂原子的-(CR 3aR 3b) n-(4至10元杂环烷基)、具有1-3个杂原子的-(CR 3aR 3b) n-(5至10元杂芳基)或-(CR 3aR 3b) n-C6-C12芳基；其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基各自任选和独立地被1-5个选自氘、卤素、OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷氧基的取代基取代；或两个R 4与它们连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；其中所述烷基或烷氧基任选被选自卤素、氘、OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、或氰基的取代基取代；其中，如果所述杂环烷基上的杂原子是N，则所述N任选被R 4'取代；
R 4'独立地是C1-C6烷基、C2-6烯基、-C(O)R 10、-S(O) 2R 9、-(CR 3aR 3b) n-(3至7元环烷基)、-(CR 3aR 3b) n-(4至10元杂环烷基)或C(O)(CH 2) tCN；其中，所述烷基、烯基、环烷基或杂环烷基各自任选和独立地被1-5个选自氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基的取代基取代；或R 4和R 4'与它们相连接的相应的原子一起形成3至6元环烷基或4至6元杂环烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自卤素、氘、OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代，其中，所述烷基或烷氧基任选被卤素、氘、OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、或氰基取代；
R 4a和R 4b各自独立地是氢、氘、氘、F、OH、-OR 5、甲基、乙基、乙烯基、环丙基或丙基，任选被1-5个氘、氟、甲氧基或OH取代；
R 4c和R 4d在每次出现时独立地为卤素、OH、氘、C1-C6烷基、C2-6烯基、-OR 5、-(CR 3aR 3b) n-(3至6元环烷基)、-(CR 3aR 3b) n-(4至6元杂环烷基)、NH 2，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基各自任选和独立地被1-5个选氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基的取代基取代；或者R 4c和R 4d与它们连接的碳原子一起形 成4-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其中，所述杂环烷基和环烷基各自独立地任你的被1-3个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；或
R 4c和R 4a与他们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其中，所述杂环烷基和环烷基各自独立地任你的被1-3个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；
R 5独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被卤素、氘、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；或两个R 5与它们连接的氧原子一起形成5或6元杂环烷基；
R 6是氢、氘、-C(O)NHR 7、CO 2R 7或氰基；
R 7是氢或C1-C6烷基；
R 8各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-C6环烷基、3至10元杂环烷基或5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或芳基任选被1-3个卤素、C3-C6环烷基、含有1个或2个N杂原子的C3-C6杂环烷基、OR 5、-SR 5、-NR 11aR 11b、氰基、C1-C3烷基、-C(O)R 10或氧代取代；
R 8'是氢、氘、氘、卤素、氰基、OR 5、-SR 5、或-NR 11aR 11b、；
R 9是-(CR 3aR 3b) p-(C1-C3烷基)、-(CR 3aR 3b) p-(4至6元环烷基)、-(CR 3aR 3b) p-(4至6元杂环烷基)或-(CR 3aR 3b) p-(C5-C9芳基)，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基或芳基各自任选被氟或C1-C3烷基取代；
R 10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、卤素、OH、C1-C6烷氧基或氰基取代；
R 11a和R 11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、C1-C6烷氧基或氰基取代；如果是C2-6烷基，则所述烷基任选被氘、C1-C6烷氧基、氰基、卤素或OH取代；
m独立地是0、1、2或3；
n独立地是0、1、2或3；
p独立地是0或1；和
t是1、2或3；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000123
Figure PCTCN2021110990-appb-000124
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-70、PTM-70a、PTM-70b或PTM-70c中：
X 1和X 3各自独立地为CH或N；X 2为CR 2或N；条件为X 1、X 2或X 3中的一个并且不多于一个为N；
A为O、N或S；
Y为N、CH 2或O；
环Z为芳基、杂芳基或杂环烷基；
R 1每次出现时，独立地为卤素、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NR aR b；
R 2为氢、氘、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或-NR aR b；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；
R 3在每次出现时为烷基或羟基；
R a和R b独立地为氢、氘、烷基、酰基、杂芳基或杂环烷基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0或1；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000125
其中所述PTM-71中：
环A为6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R d各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氨基的基团取代；
n为1、2、3或者4；
R e为氢或者C1-C6烷基；
R c为氢、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、 -O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-N(C1-C6烷基) 2、-NH(C3-C8环烷基)、-NH(C3-C8杂环烷基)、-NH(6-10元芳基)、-NH(5-10元杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、-O-(C1-C6烷基)、氰基的基团取代；
R b为氢、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(C3-C8杂环烷基)、-O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-N(C1-C6烷基) 1-2、-NH(C3-C8环烷基)、-NH(C3-C8杂环烷基)、-NH(6-10元芳基)、-NH(5-10元杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基的基团取代；
R a为氢、氘、3-8元杂环烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C6烷基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000126
所述烷基任选被1个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O) 1-2(C1-C6烷基)、S(O) 1-2(C3-C6环烷基)、未取代的或单或多卤素取代的C3-C6环烷基、具有4-6个环原子的未取代的或被单或二甲基取代的含有选自O、S、SO、SO 2杂原子或杂基的单环饱和杂环烷基取代基取代；所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代；其中＊代表基团连接至分子其余部分的键合位点；或者
Figure PCTCN2021110990-appb-000127
或其立体异构体或药学上可接受的盐；其中所述PTM-72中：
R 1为：(a)经0-4个R 1a取代C2-C3羟基烷基，其中所述R 1a选自F、Cl、-OH、-CHF 2、-CN、-CF 3、-OCH 3及环丙基；
(b)经-O(C1-C3)烷基及0-4个R 1a取代的C1-C3烷基，其中所述R 1a选自F、Cl、-OH、-CHF 2、-CN、-CF 3及环丙基；
(c)经0-7个R 1a取代的C4-8烷基，其中所述R 1a选自F、Cl、-OH、-CHF 2、-CN、-CF 3、-OCH 3、环丙基或-OP(O)(OH) 2；
(d)-(CH 2) 2-4NHC(O)(C1-C6烷基)、-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)(C1-C6烷基)、 -(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)O(C1-C6烷基)、-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)(CH 2) 0-1NH(C1-C6烷基)或-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)(CH 2) 0-1N(C1-C6烷基) 2、-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)(CH 2) 0-1(C3-C6环烷基)、-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)(CH 2) 0-1(C3-C6氟环烷基)、-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)(C1-C6羟基烷基)、-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)N(C1-C6烷基)(苯基)或-(CH 2) 2CH(CH 3)NHC(O)(CH 2) 0-1R，其中R为苯基、吗啉基、吡咯烷基、三唑基、或四氢吡喃基；
(e)经0-2个独立地选自以下取代基取代的环己基、环戊基、环丙基或环丁基：-OH、-OCH 3、氧代、-NH 2、硝基、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C6羟基烷基)、-C(O)NH(C3-C6环烷基)、-C(O)NH(C3-C6氟环烷基)、-C(O)NH(C3-C6氰基环烷基)、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)(吡啶基)、-NHC(O)(吗啉基)、-NHC(O)(羟基双环[2.2.2]庚基)、-NHC(O)NH(C1-C4烷基)、-NHC(O)O(C1-C3烷基)、-NHS(O) 2CH 3、-NHS(O) 2NH 2、-NHS(O) 2(C1-C3烷基)、-S(C1-C3烷基)、噻唑基、甲基吡唑基、或经-OH、环丙基取代的C1-C3烷基；
(f)-(CH 2) 2苯基，其中所述苯基经-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-C3烷基)或-S(O) 2NH 2取代；
(g)任选经-C(O)(C1-C3烷基)取代的哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环戊烷基、哌嗪基；或
(h)
Figure PCTCN2021110990-appb-000128
Figure PCTCN2021110990-appb-000129
R 2为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、三唑基、苯并噁唑基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、噌啉基、喹唑林基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、吡啶并吡嗪基或吡啶并嘧啶基，且各自独立地被0-2个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、C1-C3烷基、-CH 2C(O)OCH 3、-O(C1-C3烷基)、-NH 2、-NH(C1-C3烷基)、-NH(环丙基)、-C(O)NH 2、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NH(四氢吡喃基)、羟基吡咯烷基、氧代、-O(哌啶基)或吡啶基；
R3为：(a)经0-4个独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：F、-CH 3、-CF 3、苯基、四氢呋喃基、吗啉基或C3-C6环烷基；
(b)经0-3个选自F、苯基、氟苯基、二氟苯基或二氯苯基取代的C1-C6羟基烷基；
(c)经0-2个独立地选自以下取代基取代的-(CH 2) 0-2(C3-C7环烷基)：F、Cl、-OH、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)、-OCF 3、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3氟烷基)、-C(O)NH(C1-C3羟基烷基)、-C(O)NH(C3-C5环烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基) 2、-S(O) 2CH 3、-CF 2H、-NH 2、-C(O)CH 2CH 3或吡唑基；
(d)氧杂环丁烷基、四氢吡喃基或氟四氢吡喃基；
(e)经0-2个选自C1-C3羟基烷基取代的噻唑基；
(f)经0-2个独立地选自一下取代基取代的苯基：-OH、-CN、-O(C1-C3烷基)、C1-C3羟基烷基、-C(O)NH 2、-S(O) 2NH 2、-NHS(O) 2(C1-C3烷基)、吡唑基、咪唑基、或甲基四唑基；或
(g)
Figure PCTCN2021110990-appb-000130
Figure PCTCN2021110990-appb-000131
Figure PCTCN2021110990-appb-000132
或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000133
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-73中：
HET为选自以下的杂芳基：吡唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-b]嘧啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基或者嘌呤基，其中该杂芳基任选地经R a或R b取代；
R a为氢、氘、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、-NH 2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基) 2、-NH(C1-C4羟基烷基)、-NH(C1-C4氟烷基)、-NH(C1-C6羟基-氟烷基)、-C(O)NH 2、-CH 2NHC(O)(C1-C6烷基)、-CH 2NHC(O)(C1-C6羟基烷基)、-CH 2NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-CH 2NHC(O)NHCH 2(苯基)、-CH 2NHC(O)N(C1-C4烷基) 2、-CH 2NHC(O)O(C1-C4烷基)、-CH 2NHC(O)(C3-C6环烷基)、-CH 2NHC(O)(四氢呋喃基)、-CH2NHC(O)CH 2(C3-C6环烷基)、-CH 2NHC(O)CH 2(四氢吡喃基)、-CH 2NHC(O)CH 2(苯基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、吡咯烷基、羟基吡咯基或哒嗪基；
R b为氢或-NH 2；
R 1为：(i)C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C8羟基-氟烷基、-(C1-C6亚烷基)O(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)O(C1-C4氟烷基)、-(C1-C6氟代亚烷基)O(C1-C4烷基)、-(C1-C6氟代亚烷基)O(C1-C4氘代烷基)、-(C1-C6氟代亚烷基)O(C1-C4氟烷基)、-(C1-C6氟代亚烷基)C(C3-C6环烷基)2(OH)、-(C1-C4亚烷基)NHC(O)(C1-C4亚烷基)OC(O)(C1-C3烷基)、-(C1-C6亚烷基)NHS(O) 2(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)P(O)(C1-C4烷氧基) 2、-(C1-C6氟代亚烷基)NH(C1-C4烷基)、-(C1-C6亚烷基)C(O)NH(C1-C4烷基)、-(C1-C6氟代亚烷基)C(O)NH(C1-C4烷基)、-(C1-C6氟代亚烷基)C(O)NH(C1-C4羟基烷基)或-(C1-C6氟代亚烷基)OP(O)(OH) 2；
(ii)-(C1-C3亚烷基)R x、-(C1-C3氟代亚烷基)R x、-(C1-C3亚烷基)C(O)R x、-(C1-C3亚烷基)C(O)NHR x、-(C1-C3氟代亚烷基)C(O)NHR x、或者-CH 2CF＝(四氢吡喃基)，其中R x选自以下的环状基团：C3-C6环烷基、四唑基、1，1-二氧化四氢噻吩基、1，1-二氧化硫吗啉基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环丁烷、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、咪唑基、吗啉基、苯基及三嗪基，其中每个环状基团任选地被0-3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CH 3、-(CH 2) 2OH、-OCH 3、-C(O)CH 2CN、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2、-NHC(O)CH 3、 -N(S(O) 2CH 3) 2、-CH 2CH 2(乙酰氨基苯基)、-CH 2CH 2(甲氧基苯基)、-CH 2CH 2(氨磺酰基苯基)、氧杂环丁烷、苯基或吗啉基；
(iii)C3-C6环烷基或C4-C6环烯基，其各自经0-3个独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、S(C1-C3烷基)、硝基、S(O) 2(C1-C3烷基)、C1-C4羟基烷基、-C(C1-C3烷基)(OH)(C3-C6环烷基)、-CH 2C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C4羟基烷基)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3氘代烷基)、-C(O)NH(C3-C6环烷基)、-NHC(O)O(C1-C3烷基)、-NHS(O) 2(C1-C3烷基)、吡啶基、咪唑基、吡唑基、甲基咪唑基、甲基吡唑基或噻唑基；
(iv)四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、苯基、吡啶基或嘧啶基，其各自经0-1个选自以下的取代基取代：-OH、C1-C3烷基、C1-C3氟代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C3烷氧基、-C(O)(C1-C4烷基)、-S(O) 2(C1-C4烷基)、-S(O) 2NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C3烷基)、-O(C1-C3亚烷基)N(C1-C3烷基) 2、-CH 2(吗啉基)、氮杂环丁烷、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂环丁烷、哌嗪基、哌啶基、甲基哌嗪基、甲氧基哌啶基、吡啶基、嘧啶基、甲基磺酰基氮杂环丁烷、或-C(O)(甲基磺酰基氮杂环丁烷)；或
(v)吡咯并[2，3-c]吡啶基、二环[2.2.1]庚-1-醇、四氢苯并[d]噻唑-2-胺或1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮；且
R 2为：(i)C1-C7烷基或C2-6烯基，其各自独立地经0-3个独立地选自F、-OH或-CN的取代基取代；-(C1-C4亚烷基)O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亚烷基)O(C1-C4氟代烷基)、-(C1-C6亚烷基)NH 2、-(C1-C6亚烷基)S(O) 2(C1-C3烷基)、-(C1-C6氟代亚烷基)NH(C1-C3烷基)、或-(C1-C6亚烷基)NHC(O)(C1-C4氟代烷基)；
(ii)-(C1-C4亚烷基)R y，其中R y为C3-C6烷基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、噁唑基、吡啶基、四氢吡喃基，其各自独立地经0-3个选自以下的取代基取代：F、-OH、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基、-C(O)(C1-C3烷基)、-C(O)(C1-C3氟代烷基)、-C(O)(C1-C3氰基烷基)、-C(O)O(C1-C3烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)(二氟苯基)、-NH 2、-NH(C1-C3烷基)、-NH(C1-C3氟代烷基)、-NH(氧杂环丁烷)、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C3氟代烷基)、-NHC(O)(C3-C6环烷基)、-NHC(O)(氟苯基)、-S(O) 2(C1-C3烷基)、咪唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基、或甲氧基嘧啶基；
(iv)金刚烷基、羟基金刚烷基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]三唑基、苯并[d]噻唑基、二环[1.1.1]戊基或羟基-二环[2.2.1]庚基；或
(v)苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吲唑基，其各自独立地经0-2个选自以下的取代基取代：F、-Cl、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氟代烷基、C1-氰基烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基、-(C1-C3亚烷基)O(C1-C3 烷基)、-(C1-C3亚烷基)O(C1-C3氟代烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)S(O) 2(C1-C3烷基)、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2(C1-C3烷基)、吡唑基、甲基吡唑基、咪唑基、三唑基、甲基四唑基、乙基四唑基、苯基、嘧啶基、氟嘧啶基、或四氢吡喃基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000134
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-74为：
环A是芳基或杂环烷基；
R 1是H、烷基、或杂烷基；
R 2是H、烷基、杂烷基、或杂环烷基；
每个Z 1、Z 2、Z 3和Z 4独立地是N或CR 3，其中Z 1、Z 2、Z 3和Z 4中至少一个是N；
R 4是卤素、杂环烷基、芳基、-O-芳基、或-NH-芳基；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000135
或药学上可接受的盐，其中所述PTM-75中：
Figure PCTCN2021110990-appb-000136
是C 3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；
每个R a独立地是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或者–N(R) 2；
R b是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R或者-N(R) 2；或者R b不存在；
环X是C3–10芳基；具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；稠合的C3–10芳基；稠合的5-10元饱和或部分不饱和碳环；具有1-4 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元杂环；或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的稠合的5-10元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；
R 1是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R，或者–N(R) 2；
R 2是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R，或者-N(R) 2；R 3是-R或-卤代烷基；
R 4是-R、卤素、-卤代烷基、-OR、-SR、-CN、-NO 2、-SO 2R、-SOR、-C(O)R、-CO 2R、-C(O)N(R) 2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRSO 2R、或者-N(R) 2；
每个R独立地是氢、氘、C 1–6脂族基团、C3-C10芳基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环、或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；或者
在同一个原子上的两个R基团与它们所连接的原子一起形成C3-C10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环；上述每个基团任选经取代；以及
p是0、1、2、3、4或者5；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000137
或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-76中：
Y选自于O、S、SO、SO 2或NR 1；
Z选自于S、O或NR 2；
A为取代或未取代的芳基或杂芳基；
B为环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个R 3基团取代；
R 1选自于氢或烷基；
R 2选自于氢、氘、烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基酰基烷基、烷基氨基酰基烷基、二烷基氨基酰基烷基、(杂环烷基)烷基-、(芳基)烷基-或(杂芳基)烷基-；
每个R 3独立地选自于烷基、杂环烷基、卤素、羟基、R 3aR 3bN-、羧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、(杂环烷基)烷基-氧基、羟基烷基氧基或R 3aR 3bNC(O)-，其中所述的杂环烷基在每次出现时任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；
每个R 3a和R 3b分别独立地选自于氢、氘、烷基、环烷基、羟基烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自于卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代；或者
本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000138
或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中所述PTM-77、PTM-77a、PTM-77b、PTM-77c、PTM-77d、PTM-77e、PTM-77f、PTM-77g、PTM-77h或PTM-77i中：
R 1选自H、(C1-C8)烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、杂环烷基(C1-C8)烷基、6-10元芳基、芳基(C1-C8)烷基、杂芳基(C1-C8)烷基或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被取代；
R 2选自(C1-C8)烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、6-10元芳基、或杂芳基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被取代；
R 5、R 6、R 7和R 8各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、CN、CO 2R'、CONR'R”、NR'R”、NO 2、OR'、SR'、C(O)R'、OC(O)R'、N(R”)C(O)R'、N(R”)CO 2R'、N(R”)C(O)NR'R”、S(O) mNR'R”、S(O) mR和N(R”)S(O) mR'，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被取代，其中下标m是1或2的整数；
R 9、R 10、R 11、R 12和R 13各自独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、CN、CO 2R'、CONR'R”、NR'R”、NO 2、OR'、SR'、C(O)R'、OC(O)R'、N(R”)C(O)R'、N(R”)CO 2R'、N(R”)C(O)NR'R”、S(O) mNR'R”、S(O) mR和N(R”)S(O) mR'，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被取代；其中下标m是1或2的整数；
X选自H、OR'、NR'R”、OC(O)R'、CO 2R'、CONR'R”、OCONR'R”、N(R”)C(O)R'、C(O)R'、N(R”)CO 2R'、N(R”)C(O)NR'R”；
Y为C(O)、S(O)、S(O) 2、-CH2-；
R'和R”各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氨基烷基、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被取代；或者
R'和R”与其相连接的N原子一起形成5元、6元或7元环。
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000139
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-70、PTM-70a、PTM-70b或PTM-70c中：
X 1和X 3各自独立地为CH或N；X 2为CR 2或N；条件为X 1、X 2或X 3中的一个并且不多于一个为N；
A为O、或S；
Y为N、CH 2或O；
环Z为6-10元芳基、5-6元杂芳基或3-8元杂环烷基；
R 1每次出现时，独立地为卤素、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡咯烷基或任选取代的哌啶基；所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NR aR b；
R 2为氢、氘、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的吡唑基、任选取代的呋喃基、任选取代的氮杂二环[3.2.1]辛烷基或环丙基；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；
R 3在每次出现时为烷基或羟基；
R a和R b独立地为氢、氘、烷基、酰基、杂芳基或杂环烷基；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0或1。
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000140
Figure PCTCN2021110990-appb-000141
Figure PCTCN2021110990-appb-000142
Figure PCTCN2021110990-appb-000143
Figure PCTCN2021110990-appb-000144
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000145
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠA化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、 氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000146
其中所述X 1、X 2、X 3、A、Y、p、R 1、R 3、m、Z、n如PTM-70中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠA-1化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000147
其中所述A、Y、p、R 1、R 2、R 3、m、n如PTM-70a中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠA-2化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000148
其中所述A、Y、R 1、R 2、n如PTM-70b中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠA-3化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000149
其中：所述A、Y、R 1、R 2、n如PTM-70c中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000150
或其药学上可接受的盐；其中所述PTM-69h或PTM-69i中：
X和X'各自独立地是CR 8或N；Y独立地是N或CR 8'；条件是，X、X'或Y中至少一个不是N；
R 1是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被选自卤素、氘、-OH、氰基、C1-C3烷基、C3-C6环烷基或C1-C6烷硫基的取代基取代；
R 3a和R 3b在每次出现时独立地是氢或C1-C3烷基；
R 4在每次出现时独立地是卤素、C1-C6烷基、C2-6烯基、-OR 5、-(CR 3aR 3b) n-(3至6元环烷基)、-(CR 3aR 3b) n-(4至6元杂环烷基)、-NR 11aR 11b，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基各自任选和独立地被1-5个选卤素、OH、氰基、C(O)(CH 2) tCN或C1-C6烷氧基基的取代基取代；或两个R 4与它们连接的碳原子一起形成环丙基、环戊基、环丁基，其中，所述环丙基、环戊基、环丁基任选被1-3个选自F、Cl、OH、甲基、乙基、丙基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3羟基烷基、甲氧基、乙氧基的取代基取代；
R 4a和R 4b各自独立地是氢、氘、氘、F、OH、-OR 5、甲基、乙基、乙烯基、环丙基或丙基，任选被1-5个氘、氟、甲氧基或OH取代；
R 4c和R 4d在每次出现时独立地为卤素、OH、氘、C1-C6烷基、C2-6烯基、-OR 5、-(CR 3aR 3b) n-(3至6元环烷基)、-(CR 3aR 3b) n-(4至6元杂环烷基)、NH 2，其中，所述烷基、环烷基、杂环烷基各自任选和独立地被1-5个选氘、卤素、OH、氰基或C1-C6烷氧基的取代基取代；或者R 4c和R 4d与它们连接的碳原子一起形成4-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其中，所述杂环烷基和环烷基各自独立地任 你的被1-3个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；或
R 4c和R 4a与他们连接的原子一起形成4-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其中，所述杂环烷基和环烷基各自独立地任你的被1-3个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟烷基取代；
R 5独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被F取代；
R 8各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5至6元杂芳基或芳基，其中，所述烷基、烯基、炔基、杂芳基或芳基任选被1个、2个或3个卤素、-NR 11aR 11b、C3-C6环烷基、含有1个或2个N杂原子的C3-C6杂环烷基、C1-C3烷基或氧代取代；
R 8'是氢、氘、氘、卤素或氰基；
R 10是C1-C6烷基，其中，所述烷基任选被氘、F或氰基取代；
R 11a和R 11b各自独立地是氢或C1-C6烷基，其中，所述烷基任选OH取代；
n独立地是0、或1；
p独立地是0或1；和
t是1、2或3。
本发明某些实施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R 1是C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-3个氘、氟、氯或C1-C3烷氧基取代；优选的R 1是甲基、乙基、丙基或异丙基，其中每个R 1任选地被氘、氟或甲氧基取代。
本发明某些实施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R 3a和R 3b在每次出现时独立地是氢或甲基。
本发明某些实施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R 4在每次出现时独立地是氟、氯、羟基、或任选被1-5个氘代、氟、氯、羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或两个R 4与其相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基和环戊基任选被1-3个氟、氯、羟基、甲基、乙基、丙基、C1-C3羟基烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3二氟烷基、C1-C3三氟烷基、甲氧基或乙氧基取代；优选R 4在每次出现时独立地是氟、羟基、甲基、乙基、丙基，其中所述甲基、乙基或丙基任选被1个、2个或3个氟、羟基或甲氧基取代，或者或两个R 4与其相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，所述环丙基、环丁基和环戊基任选被1-3个氟、氯、羟基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、C1-C3羟基烷基、甲氧基或乙氧基取代。
本发明某些实施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R 8各自独立地是氢、氘、卤素或C1-C6烷基，其中所述烷基任选被氟取代；优选R 8各自独立地是氢、氘、氟或甲基。
本发明某些实施方式中，所述PTM69h或PTM-69i中，R 8各自独立地是C2-6 烯基或C2-6炔基，其中所述烯基、炔基任选被C3-C6环烷基、含有1个或2个N杂原子的C3-C6杂环烷基取代；优选R 8各自独立地是乙烯基、乙炔基，且任选地被环己烷基、哌啶基或哌嗪基取代。
本发明某些实施方式中，所述PTM-69i中，R 4a是氢、氘、任选被氟、氘或甲氧基取代的甲基、乙基或丙。
本发明某些实施方式中，所述PTM-69i中，R 4b是氢或者氟。
本发明某些实施方式中，所述PTM-69i中，R 4c是羟基。
本发明某些实施方式中，所述PTM-69i中，R 4d是氟、甲氧基或羟基，或者任选被1个、2个或3个氟取代的甲基，或者被任选被1个、2个或3个氟取代的乙基。
本发明某些实施方式中，所述PTM-69i中，R 4c和R 4a或者R 4c和R 4d与他们连接的碳原子一起形成任选被1-3个氟、C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基取代的环丙基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000151
Figure PCTCN2021110990-appb-000152
Figure PCTCN2021110990-appb-000153
Figure PCTCN2021110990-appb-000154
Figure PCTCN2021110990-appb-000155
Figure PCTCN2021110990-appb-000156
Figure PCTCN2021110990-appb-000157
Figure PCTCN2021110990-appb-000158
Figure PCTCN2021110990-appb-000159
Figure PCTCN2021110990-appb-000160
Figure PCTCN2021110990-appb-000161
Figure PCTCN2021110990-appb-000162
Figure PCTCN2021110990-appb-000163
Figure PCTCN2021110990-appb-000164
Figure PCTCN2021110990-appb-000165
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000166
更优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000167
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠB化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000168
其中：所述X、X'、Y、R 1、R 4、R 3a、R 3b、R 8、n如PTM-69h中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠB-1化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000169
其中：所述X、X'、Y、R 1、R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 3a、R 3b、R 8、n如PTM-69i中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构：
Figure PCTCN2021110990-appb-000170
其中所述PTM-71中：
环A为6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R d各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氨基的基团取代；
n为1、2、3或者4；
R e为氢或者C1-C6烷基；
R c为氢、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、-O-芳基、-O-杂芳基、-N(C1-C6烷基) 1-2、-NH(C3-C8环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-NH-芳基、-NH-杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基团取代；
R b为氢、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、-O-芳基、-O-杂芳基、-N(C1-C6烷基) 1-2、-NH(C3-C8环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-NH-芳基、-NH-杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基的基团取代；
R a为氢、氘、3-8元杂环烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C6烷基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000171
所述烷基任选被1个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O) 1-2(C1-C6烷基)、S(O) 1-2(C3-C6环烷基)、未取代的或单或多卤素取代的C3-C6环烷基、具有4-6个环原子的未取代的或被单或二甲基取代的含有选自O、S、SO、SO 2杂原子或杂基的单环饱和杂环烷基取代基取代；所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代。
更优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000172
其中所述PTM-71中：
环A为苯基或吡啶基；
R d各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，所述烷基、环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氨基的基团取代；
n为1或者2；
R e为氢；
R c为氢、氘、-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 1-2、C1-C6烷基、-O(C3-C6环烷基)、-N(C3-C6环烷基)、-O(3-6元杂环烷基)、-N(3-6元杂环烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基团取代；
R b为氢或C1-C6烷基，所述烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基的基团取代；
R a为氢、氘、3-8元杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000173
Figure PCTCN2021110990-appb-000174
所述烷基任选被1个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O) 1-2(C1-C6烷基)、S(O) 1-2(C3-C6环烷基)、未取代的或单或多卤素取代的C3-C6环烷基、具有4-6个环原子的未取代的或被单或二甲基取代的含有选自O、S、SO、SO 2杂原子或杂基的单环饱和杂环烷基取代基取代；所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，环A为吡啶基。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R d各自独立地为氢、氘、卤素或C1-C6烷基，所述烷基任选地被1个或多个选自卤素或羟基的基团取代；优选R d为氢、氘、F、甲基、二氟甲基、三氟甲基或2-羟基丙基。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R e为氢。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R c为C1-C6烷基，所述烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、卤素的基团取代；优选R c为二氟甲基或2-羟基丙基。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R c为-O(C1-C6烷基)，所述烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、卤素或-OCH 3的基团取代；优选R c为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCH 2CH 2OCH 3、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R c为-O-(含有1个或者2个选自N或者O杂原子的3-6元杂环烷基)；优选为
Figure PCTCN2021110990-appb-000175
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R b为为氢或甲基。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R a为氢。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R a为含有1个或2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代；优选R a为含有1个或2个选自N或O杂原子的3-8 元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代；更优选R a为哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基和哌嗪基任选地被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代；最优选为哌啶基，所述哌啶基任选被1个或多个选自羟基、氨基、甲基、甲氧基、羟甲基、三氟甲基的基团取代。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R a为环己烷，所述环己烷任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代，优选的任选被1个或多个选自羟基、氨基、甲基、甲氧基、羟甲基、三氟甲基的基团取代。
本发明某些实施方式中，所述PTM-71中，R a为氢或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被所述烷基任选被1个或多个选自F、羟基、甲氧基、氟代甲氧基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2-环丙基、环丙基、氧杂环丁基。
本发明某些实施方式中，PTM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000176
其中所述R a、R b、R c、R d、R e如上述PTM-71中所定义。
本发明某些实施方式中，PTM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000177
其中所述R a、R b、R c、R d、R e、n如上述PTM-71中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，PTM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000178
其中所述R b、R c、R d、R e如上述PTM-71中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，PTM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000179
其中所述R b、R c、R d、R e如上述PTM-71中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，PTM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000180
其中所述R b、R c、R d、R e如上述PTM-71中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，PTM具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000181
其中所述R b、R c、R d、R e如上述PTM-71中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000182
Figure PCTCN2021110990-appb-000183
Figure PCTCN2021110990-appb-000184
更优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000185
优选的，本发明某些实施方式中，所述PTM选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000186
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠC化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000187
其中所述环A、R a、R b、R c、R d、R e、n如PTM-71中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠC-1化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000188
其中所述R a、R b、R c、R d、R e如PTM-71中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠC-2化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000189
其中所述R b、R c、R d、R e如PTM-71中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异 构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式ⅠC-3化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000190
其中所述R b、R c、R d、R e如PTM-71中所定义，所述L、ULM如本文中所定义。
本发明某些实施方式中，L为键。
本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个亚甲基任选地被选自-NR 3’-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)NR 3’-、-NR 3’S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、-NR 4’S(O) 2NR 3’-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR 3’C(O)O-、-OC(O)NR 3’-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-NR 4’C(O)NR 3’-、-P(O)-、-P(O)O-、-OP(O)-、-OP(O)O-、亚乙烯基、亚乙炔基、C3-C12亚环烷基、含有1个或多个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基、6-10元亚芳基或5-10元亚杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、-OR 3’、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(O)R 1’、-C(O)OR 3’、-OC(O)R 1’、-C(O)NR 3’、-NR 3’C(O)R 1’、-S(O)R 1’、-S(O)NR 3’、-S(O) 2R 1’、-S(O) 2NR 3’、-NR 3’S(O) 2R 1’、-NR 4’S(O) 2NR 3’、-OC(O)NR 3’、-NR 4’C(O)NR 3’的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、-OH、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基的取代基取代；R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NR 3’R 4’、C1-C6烷基、氯代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基) 2、C3-C10环烷基、-O(C3-C10环烷基)、-NH(C3-C10环烷基)、3-10元杂环烷基、-O(3-10元杂环烷基)、-NH(3-10元杂环烷基)、6-10元芳基、-O(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、5-10元杂芳基、-O(5-10元杂芳基)、-NH(5-10元杂芳基)，R 3’、R 4’各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；j为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个 亚甲基任选地被选自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亚乙烯基、亚乙炔基、苯基、8-10元双环亚芳基、3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-5个选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚乙炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、苯基、亚螺杂环烷基、亚稠杂环烷基、亚螺环烷基、亚稠环烷基、亚杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NH 2、C1-C4烷基、C1-C4氯代烷基、C1-C4羟基烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基、-O(C3-C6环烷基)、-NH(C3-C6环烷基)、3-6元杂环烷基、-O(3-6元杂环烷基)、-NH(C3-C6环烷基)；R 3’、R 4’各自独立地为氢、氘、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个亚甲基任选地被选自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亚乙烯基、亚乙炔基、苯基、8-10元双环亚芳基、3-7元饱和或部分不饱和的单环亚环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮或氧杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮或氧杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮或氧杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选氮或氧杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-4个独立地选自氮或氧杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-5个选自氮或氧杂原子的8-10元双环杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚乙炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、苯基、亚螺杂环烷基、亚稠杂环烷基、亚稠环烷基、亚螺环烷基、亚杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C1-C6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1 个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NH 2、C1-C4烷基、C1-C4氯代烷基、C1-C4羟基烷基、-O(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、C3-C6环烷基、-O(C3-C6环烷基)、-NH(C3-C6环烷基)、3-6元杂环烷基、-O(3-6元杂环烷基)、-NH(C3-C6环烷基)；R 3’、R 4’各自独立地为氢、氘、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9或10。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个、3个或者4个亚甲基任选地被选自-NH-、-NCH 3-、-NCH 2CH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000191
Figure PCTCN2021110990-appb-000192
的基团替代，且所述替代基基取团任代，选所地述被烷1基个任或选多被个1选个自或卤多素、个选氧自代、卤-素N、R- 3’ORH 4’、、--NOHR 2 3’、的取C1代-C基4取烷代基，的取R 3’代、R 4’各自独立地为氢、氘、C1-C4烷基，j为2、3、4、5、6、7或8。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个或者3个亚甲基任选地被选自-NH-、-NCH 3-、-NCH 2CH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000193
Figure PCTCN2021110990-appb-000194
Figure PCTCN2021110990-appb-000195
的基团替代，且所述替代基团任选地被1个或多个选自F、Cl、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C1-C4烷基的取代基取代，所述烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代，R 3’、R 4’各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、丙基，j为2、3、4、5、6、7、或8。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个或者3个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-NCH 3-、-NCH 2CH 3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、-C(O)NCH 3-、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000196
的基团替代，j为2、3、4、5、6、7或8。
优选的，本发明某些实施方式中，L选自-(CH 2) j-1-C(O)-，所述-(CH 2) j-1-C(O)-中的亚甲基如上述L中所定义，任选被1个或多个基团所替代，所述j如上述L中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，L选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000197
Figure PCTCN2021110990-appb-000198
Figure PCTCN2021110990-appb-000199
Figure PCTCN2021110990-appb-000200
Figure PCTCN2021110990-appb-000201
Figure PCTCN2021110990-appb-000202
Figure PCTCN2021110990-appb-000203
Figure PCTCN2021110990-appb-000204
Figure PCTCN2021110990-appb-000205
Figure PCTCN2021110990-appb-000206
Figure PCTCN2021110990-appb-000207
Figure PCTCN2021110990-appb-000208
Figure PCTCN2021110990-appb-000209
Figure PCTCN2021110990-appb-000210
Figure PCTCN2021110990-appb-000211
Figure PCTCN2021110990-appb-000212
Figure PCTCN2021110990-appb-000213
Figure PCTCN2021110990-appb-000214
Figure PCTCN2021110990-appb-000215
Figure PCTCN2021110990-appb-000216
Figure PCTCN2021110990-appb-000217
Figure PCTCN2021110990-appb-000218
Figure PCTCN2021110990-appb-000219
优选的，本发明某些实施方式中，所述L为LA，
Figure PCTCN2021110990-appb-000220
其中所述LA中：
环D不存在或者为C3-C12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
环B不存在或者为C3-C12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
环C为不存在、C3-C12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
X””为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-；
L 3为-(CH 2) k，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C1-C6卤代烷基)-、-N(C1-C6羟基烷基)-或-N(C3-C8环烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环D不存在。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环D为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环D为含有1个或者2个氮杂 原子的的7-11元的亚螺杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环D为
Figure PCTCN2021110990-appb-000221
Figure PCTCN2021110990-appb-000222
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B不存在。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为亚哌啶基、亚哌嗪基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000223
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为亚哌啶基、亚哌嗪基、
Figure PCTCN2021110990-appb-000224
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为亚哌啶基、亚哌嗪基、、
Figure PCTCN2021110990-appb-000225
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X””为键或-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X””为-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，L 3为-(CH 2) k，所述L 3中一个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-NCH 3-或-NCH 2CH 3-的基团替代；k为1、2、3或者4。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中环D和环B不存在，环C为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基；X””为-C(O)-；L 3为-(CH 2) k，所述L 3中一个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-NCH 3-或-NCH 2CH 3-的基团替代；k为2、3或者4。
优选的，本发明某些实施方式中，式L选自
Figure PCTCN2021110990-appb-000226
Figure PCTCN2021110990-appb-000227
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式Ⅱa化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000228
其中所述环A、R a、R b、R c、R d、R e、n如PTM-71中所定义，所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、X”、Y”、m”、R 1”、R 2”如本文ULM-1中所定义；所述L如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐为式Ⅱa-1化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构 体、氘代化物、代谢物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021110990-appb-000229
其中所述环A、R a、R b、R c、R d、R e、n如PTM-71中所定义，所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、X”、Y”、m”、R 1”、R 2”如本文ULM-1中所定义；所述L3、环D、环B、环C和X””如本文中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，所述式Ⅰ化合物具有下式结构
Figure PCTCN2021110990-appb-000230
Figure PCTCN2021110990-appb-000231
Figure PCTCN2021110990-appb-000232
Figure PCTCN2021110990-appb-000233
Figure PCTCN2021110990-appb-000234
Figure PCTCN2021110990-appb-000235
Figure PCTCN2021110990-appb-000236
Figure PCTCN2021110990-appb-000237
Figure PCTCN2021110990-appb-000238
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明提供了药物组合物，包括治疗有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明提供了一种降解IRAK4蛋白的方法，包括使式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、 氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物与IRAK4蛋白接触。
本发明所述式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物用作治疗或预防IRAK4介导的疾病或病症的药物使用。
本发明所述式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物用作治疗或预防TLR(除TLR3R以外)、IL-1α或IL-1β受体家族(包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R)介导的疾病或病症的药物使用。
本发明所述式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物用作治疗或预防IRAK4介导的疾病或病症的药物使用，所述IRAK4介导的疾病或病症为MyD88所驱动的疾病或病症。
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防IRAK4介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防TLR(除TLR3R以外)、IL-1或IL-1β受体家族(包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R)介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防IRAK4调控的疾病或病症的药物中的应用，所述IRAK4介导的疾病或病症为 MyD88所驱动的疾病或病症。
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关疾病、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症疾病的药物中的应用。
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防癌症或增生性疾病中药物的应用，所述癌症或增生性疾病为脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部或头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮藓、前列腺增生、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏和非霍奇金氏、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头装瘤、精原细胞瘤、黑素瘤、ABC DLBCL、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、冒烟型惰性多发性骨髓瘤、白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstroms′s macroglobulinemia WM)脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、或浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤。
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防神经退化性疾病的药物中的应用，所述神经退化性疾病为阿尔茨海默症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、大脑缺血或有创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植或移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
本发明提供了式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、 式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防炎性疾病药物中的应用，所述炎性疾病为眼病，如眼过敏、结膜炎、干眼症或春季结膜炎、影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；自身免疫性血液病症，如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬－约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、字体免疫性发炎性肠病、肠易综合症、乳糜泻、齿根骨膜炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷弗氏病(Grave′s disease)、肉瘤病、干眼症、春季结膜角膜炎、间质性肺纤维化、牛皮藓性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、肾炎、血管炎、间质性膀胱炎、憩室炎、肾小球肾炎、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢症、肥胖、胎儿生长缓慢、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD、肺病、囊肿性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、心脏纤维化、银屑病、克罗恩病、炎症性肠病、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison′s disease)、扁平苔藓、1型糖尿病、2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺－许兰紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬化病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮藓、牛皮藓性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周其综合症或骨关节炎。
本发明提供一种治疗或预防由IRAK4介导的疾病或病症的方法，包括向有需 要的患者施用治疗有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明提供一种治疗或预防由IRAK4介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，所述IRAK4介导的疾病或病症为MyD88所驱动的疾病或病症。
本发明提供一种治疗或预防由TLR(除TLR3R以外)或IL-1受体家族(包括IL-1R、IL-18R、IL-33R、IL-36R)介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式Ⅰ、式Ⅰa、式ⅠA、式ⅠA-1、式ⅠA-2、式ⅠA-3、式ⅠB、式ⅠB-1、式ⅠC、式ⅠC-1、式ⅠC-2、式ⅠC-3、式Ⅱa、式Ⅱa-1化合物化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明提供了式Ⅰ化合物、和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐的制备方法，
方法1:
Figure PCTCN2021110990-appb-000239
其中所述
Figure PCTCN2021110990-appb-000240
为连接链L的部分；所述NH可为伯胺或仲胺；且当
Figure PCTCN2021110990-appb-000241
为键时，
Figure PCTCN2021110990-appb-000242
指含有胺基基团的PTM；所述NH基团通过与醛基发生还原胺化反应而制备式Ⅰ化合物，所述PTM如上述所定义，优选PTM为
Figure PCTCN2021110990-appb-000243
其中所述环A、n、R a、R b、R c、R d和R e如PTM-71中所定义；所述ULM如上述所定义；所述还原胺化的还原试剂包括但不限于Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠。
方法2：
Figure PCTCN2021110990-appb-000244
其中所述
Figure PCTCN2021110990-appb-000245
为连接链L的部分；所述NH可为伯胺或仲胺；所述NH基团通过与醛基发生还原胺化反应而制备式Ⅰ化合物，所述PTM如上述所定义，优 选PTM为
Figure PCTCN2021110990-appb-000246
其中所述环A、n、R a、R b、R c、R d和R e如PTM-71中所定义；所述ULM如上述所定义；所述还原胺化的还原试剂包括但不限于Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠。
方法3：
Figure PCTCN2021110990-appb-000247
其中所述
Figure PCTCN2021110990-appb-000248
为连接链L的部分；所述NH可为伯胺或仲胺；所述NH基团通过与
Figure PCTCN2021110990-appb-000249
中的酯基在碱性条件下发生取代反应而制备式Ⅰ化合物，所述R 100'为五氟苯基或者对硝基苯基；所述PTM如上述所定义，优选PTM为
Figure PCTCN2021110990-appb-000250
其中所述环A、n、R a、R b、R c、R d和R e如PTM-71中所定义；所述ULM如上述所定义；所述取代反应中的碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
详细说明：除非有相反陈述、下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括直链或支链烷基；C1-C8烷基是指含有1-8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1、1-二甲基丙基、1、2-二甲基丙基、2、2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1、1、2-三甲基丙基、1、1-二甲基丁基、1、2-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、1、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2、3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2、3-二甲基戊基、2、4-二甲基戊基、2、2-二甲基戊基、3、3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2、3-二甲基己基、2、4-二甲基己基、2、5-二甲基己基、2、2-二甲基己基、3、3-二甲基己基、4、4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体；优选C1-C6烷基；更优选C1-C4烷基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基；“C3-C12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基；“C3-C8元环烷基”指包括3至8个碳原子的环 烷基；“C5-C10元环烷基”指包括5至10个碳原子的环烷基；
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选C3-C8元环烷基；更优选C3-C6环烷基。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选双螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000251
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000252
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000253
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。所述环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”指饱和的或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1或2)，但不包含-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3-12元杂环烷基”指包含3至12个环原子的环基，“5-10元杂环烷基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环烷基”指包含3至8个环原子的环基，优选含有1-3个选自N、O或S杂原子的“3-12元杂环烷基”，更优选含有1个或2个N原子的3-12元杂环烷基。
单环杂环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基和哌嗪基。
多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“螺杂环烷基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环烷基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环烷基、双螺杂环烷基或多螺杂环烷基，优选含有1-3个选自N、O或S杂原子的饱和的“3-12元双螺杂环烷基”；更优选含有1个或2个N原子的饱和的“3-12元双螺杂环烷基”。螺杂环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000254
“稠杂环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环烷基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选含有1-3个选自N、O或S杂原子的“3-12元双环稠杂环烷基”；更优选含有1个或2个N原子的饱和的“3-12元双环稠杂环烷基”。稠杂环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000255
“桥杂环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环烷基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥杂环烷基的非 限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000256
所述杂环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000257
所述杂环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)且具有共轭的π电子体系的多环基团，“6-10元芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基；优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000258
Figure PCTCN2021110990-appb-000259
所述芳基可以是任选取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)，5-6元杂芳基指含有5-6个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，优选5-6元杂芳基；更优选含有1个或2个N原子的5-6元杂芳基；非限制实施例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑、咪唑基、三唑基、四唑基等；优选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2021110990-appb-000260
Figure PCTCN2021110990-appb-000261
所述杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述所定义的烷基，“C2-8烯基”指含有2-8个碳的直链或支链烯基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3丁烯基等，优选“C2-6烯基”，更优选“C2-4烯基”。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，“C2-8炔基”指含有2-8个碳的直链或支链炔基，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基，优选“C2-6炔基”，更优选“C2-4炔基”。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“亚基”指二价基团，如亚烷基指二价烷基，亚烯基指二价烯基，亚炔基指二价炔基，亚环烷基指二价环烷基，亚杂环烷基指二价杂环烷基，亚芳基指二价芳基，亚杂芳基指二价杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基如上所定义，所述亚基可以是任选取代的或未取代的。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中所述烷基如上所定义。“C1-C8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。所述烷氧基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷氧基”指-O-(未取代的环烷基)，其中所述环烷基如上所定义。C3-C8环烷氧基指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。所述环烷氧基可以是任选取代的或未取代的。
“卤代烷基”指被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤代烷氧基”指烷基上的氢被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的基团，其中所述烷氧基如上所定义。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“羟基烷基”指任选被一个或多个-OH取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基异丙基。
“氨基烷基”指任选被一个或多个-NH 2取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基。
“氨”和“胺”是本领域公认的，并且指取代或未取代的氨。
“羧基”或“羧酸”指-COOH。
“氧代”指＝O基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“羟基”指-OH。
“Raney-Ni”指雷尼镍(氢活性催化还原剂)。
“Dess-martin”指1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮。
“PdCl 2(dppf)”指[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯。
“T3P”指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物。
“HATU”指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“DPBS”指杜氏磷酸缓冲液。
“PBS”指磷酸缓冲盐溶液。
“SDS-PAGE”指十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳。
“PVDF”指聚偏二氟乙烯。
“多个”独立地指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
“任选”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子、优选为最多5个、更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻、取代基仅处在它们的可能的化学位置、本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如、具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物、以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药、利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明还提供式(I)化合物药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐包括与氨(NH 3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)、或瘤内给药。
本发明化合物的给药剂量可以大约为0.05-300mg/kg体重/天，优选10-300mg/kg体重/天，更优选10-150mg/kg体重/天。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；(3)保湿剂，如甘油等；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，如石蜡等；(6)吸收加速剂，如季铵化合物等；(7)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，如高岭土等；和(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料例如肠溶衣和其他本领域公知的材料进行包衣或微囊化。它们可包含不透明剂，并且这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时、活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂如水和其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1、3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰 性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇只、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃外注射的剂型包括但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以配制为用于局部给药的剂型包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选地防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供药物组合物，它含有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者(如果需要)与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，如与其他抗肿瘤药物、抗炎症药物或自身免疫性药物组合。待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅可包括本发明化合物和一种其他活性剂的组合，也可包括本发明化合物和两种或更多种其他活性剂的组合。
本发明通过IRAK4激酶活性测试实验证明本发明所述式Ⅰ化合物能够有效的与IRAK4靶蛋白结合或产生抑制效果，通过Western-Blot证明本发明所述式Ⅰ化合物能够有效的特异性的降解THP-1细胞中的IRAK4蛋白。通过AlphaLISA检测方法证明本发明所述式Ⅰ化合物能够有效的抑制免疫细胞产生IL-6；且本发明化合物具有很好的降解选择性；本发明所述式Ⅰ化合物，和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐可有效的、选择性的降解IRAK4蛋白，从而达到预防或治疗与IRAK4相关的疾病或病症的效果。
具体实施例
下面将结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明， 本发明也并非仅局限于实施例的内容。本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到、或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。在无特殊说明的情况下，本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。
Ⅰ化合物制备实施例
中间体1:2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛
Figure PCTCN2021110990-appb-000262
向2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲醛(2g，10.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中(20ml)加入碳酸铯(3.5g，10.8mmol)和碘化钾(1.85g，13.0mmol)。反应液室温下搅拌反应10小时，加入水(30ml)，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，浓缩物柱纯化得到目标产物2-氟-4甲氧基-5-硝基苯甲醛1.6g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝200.1
中间体2:2-氟-5-硝基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛
Figure PCTCN2021110990-appb-000263
向2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.0g，4.8mmol)的硫酸(5ml)溶液中逐滴加入硝酸(1.0mL，65％)，同时保持温度低于-10℃。滴加完后，将溶液倒入冰水(20mL)中并搅拌10分钟。过滤，固体用水(10mL×3)洗涤，减压干燥得到目标粗产物0.9g。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝254.0
中间体3:N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000264
往2-氟-4甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.6g，8.04mmol)的二甲亚砜(20ml)溶液中加入叠氮化钠(1.06g，16.1mmol)，室温下搅拌反应2小时，随后将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.7g粗产品，无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000265
2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.7g，7.65mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.53g，7.65mmol)的甲苯(20ml)溶液在100℃下搅拌反应2小时，冷却至室温，浓缩反应液，加入水50ml，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，将浓缩物柱纯化得到4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基1.72g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝377.2
步骤3：4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000266
向4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.5mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入铁粉(2.85g，50.9mmol)和氯化铵(0.13g，2.3mmol)，反应液90℃反应2小时。将反应液冷却至室温后，过滤，浓缩，得到2.01g目标粗产物，并直接用于下一步反应。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝347.3
步骤4：4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-酰胺)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000267
往4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.7g，4.9mmol)的四氢呋喃溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(940mg，4.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.9g，14.7mmol)，随后加入T 3P(1.5g)，反应液室温下搅拌反应2小时。浓缩反应液后，加入水，乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物柱纯化得到目标产物4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-酰胺)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1.78g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝520.2
步骤5：N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000268
向4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶-2-酰胺)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(435mg，0.795mmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将反应液在室温下搅拌反应1h。减压浓缩除去溶剂，得到目标粗产物(500mg)。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝420.2
以下中间体参照中间体3的方法制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000269
中间体5：N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：5-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000270
在-10℃下，向1H-吲唑-6-羧酸甲酯(9.2g.0.052mol)在浓硫酸(20mL)中的溶液中缓慢加入浓硝酸(15mL)。将该反应液在-10℃下搅拌反应2h。将反应液倒入冰水中，过滤固体得到白色固体的目标粗产物10.8g。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝222.1
步骤2：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000271
向5-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(6g，27.12mmol)和4-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.3g，43.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碳酸钾(11.1g，81.3mmol)。将该反应液在100℃下搅拌反应10h。将反应液冷却至室温，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)，分离水层，并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机层，用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将浓缩物通过柱层析纯化得到黄色固体目标产物2.01g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝405.2
步骤3：5-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000272
向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-硝基-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.7g，4.5mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入铁粉(2.85g，50.9mmol)和氯化铵(0.13g，2.3mmol)。将该反应液在90℃下搅拌反应2h。将反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，得到油状物目标粗产物2.01g。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝375.3
步骤4：2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000273
向5-氨基-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(170mg，0.45mmol)，6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(86.8mg，0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(88mg，0.68mmol)在四氢呋喃溶液中的混合物中加入T 3P(650mg)。将反应液在室温搅拌反应2h。减压浓缩除去溶剂。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。分离水层，并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有机层，用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色固体目标产物150mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝548.3
步骤5：4-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000274
向2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯(500mg，0.91mmol)的四氢呋喃溶液中加入氯化锂(192mg，4.57mmol)。将该反应液冷却至0℃，然后加入四氢呋喃甲基溴化镁(3.04ml，1M)。将反应液在室温搅拌反应12h，用氯化铵水溶液淬灭，加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离水层，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机层，用 盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将浓缩物通过柱层析纯化，得到白色固体目标产物435mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝548.3
步骤6：N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000275
将4-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(435mg,0.79mmol)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应1h，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状目标粗产物500mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝448.2
中间体6：N-(6-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：5-氨基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000276
向5-硝基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(5.37g,0.024mol)的乙酸乙酯(500mL)溶液中加入钯(800mg,10％w.t)。反应混合物在氢气氛围下于室温下搅拌反应16小时。过滤固体并用乙酸乙酯(100mL x 2)洗涤。减压浓缩滤液得到棕色固体目标粗产物4.45g。粗产物直接用于下一步反应。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝192.2.
步骤2：5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000277
往5-氨基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(4.4g，0.023mol)和6-(三氟甲基)吡啶甲酸(4.4g，0.023mol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.5g，0.0345mol)，混合物冷却至0℃，然后分批加入T3P(18.0g,0.0345mol)，反应混合物于室温下搅拌反应2小时。减压浓缩去除溶剂，加入水(50ml)和乙酸乙酯 (100ml)，分离水层并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。收集有机层，用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到黄色固体目标产物7.87g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝365.1.
步骤3：N-(6-(2-羟基丙-2-基)-1H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000278
将5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1g，0.002mol)和氯化锂(576mg，0.013mol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液冷却至-10℃，然后在氮气保护下加入甲基溴化镁(9.1mL，0.027mol)。反应混合物在室温下搅拌反应8小时后，冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)、水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)淬灭溶液。分离水层并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。收集有机层，用饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到黄色固体目标产物532mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝365.1.
中间体7：3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸
步骤1：3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000279
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，2.93mmol)悬浮于丙烯酸(8.05mL，117mmol)中，并在100℃下搅拌反应3h，然后将反应液搅拌冷却至室温。加入乙酸(33ml)，将搅拌的悬浮液在100℃加热10分钟，加入尿素(11.00g，183mmol)，反应液在120℃搅拌过夜。将反应液加入到冰水和浓盐酸(37％)的混合液中，搅拌，将得到的悬浮液在5℃的冰箱中保存过夜，然后过滤，固体用水洗涤并干燥，得到固体。将固体在盐酸溶液(0.05M)中研磨，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，40℃下减压干燥，得到目标产物6.29g。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),10.34(s,1H),7.92(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),3.94-3.82(m,3H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),2.69(s,2H).
以下中间体参照中间体7的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000280
中间体14：3-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟苯甲酸
步骤1：2,6-双(苄氧基)吡啶的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000281
在0℃下，向氢化钠(60％矿物油混合物，54.0g，1.35mol)的N，N-二甲基甲酰胺(600mL)溶液中加入苄醇(109.6g，1.01mol)。搅拌30分钟后，随后加入2，6-二氯吡啶(50.0g，0.338mol)。将该反应混合物加热至80℃并搅拌反应过夜，冷却至室温后，将反应混合物用冰水(1000mL)淬灭。过滤固体并干燥，得到目标产物75.9g。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ7.68(t,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.36(m,10H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),5.38(s,4H).
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝292.2.
步骤2：2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000282
向2，6-双(苄氧基)吡啶(75.9g，0.26mol)在乙腈(600mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(41.7g，0.23mol)。将该反应混合物在80℃下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用水和饱和食盐水洗涤。收集有机层丙经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物75.0g。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.37(m,10H),6.44(d,J＝8.4Hz,1H),5.42(s,2H),5.33(s,2H).
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝370.1.
步骤3：3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯甲酸的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000283
向2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(3.1g，8.37mmol)和3-硼酸基-4-氟苯甲酸(1.85g，10.05mmol)的二氧六环(31mL)和水(7.5mL)的混合物中加入PdCl 2(dppf)-氯仿复合物(612mg，0.84mmol)和碳酸钠(1.77g，16.74mmol)。在氮气保护下将反应混合物加热至90℃并保持反应16小时。反应完成后，加入15％盐酸溶液(20mL)，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，并将浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物1.50g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝430.2
步骤4:3-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟苯甲酸的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000284
向3-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-4-氟苯甲酸(1.50g，3.49mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入钯/碳(10％，120mg)。室温下，反应混合物在氢气氛围下搅拌反应48小时。反应完成后，反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。浓缩物经纯化，得到目标产物600mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝252.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.04(s,1H),10.92(s,1H),7.91–7.95(m,2H),7.30-7.34(m,1H),4.15-4.19(m,1H),2.70-2.79(m,1H),2.53-2.57(m,1H),2.23-2.27(m,1H),2.01-2.07(m,1H).
中间体15：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯基酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000285
3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(2.0g，7.58mmol)，2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.67g，9.09mmol)和N,N'-二环己基碳酰亚胺(1.87g，9.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应3h。将反应液倒入水(200mL)中并搅拌0.5h，溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。收集有机相，并用水(2×500mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到棕色固体状目标产物3.0g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝431.1
以下中间体参照中间体15的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000286
Figure PCTCN2021110990-appb-000287
中间体23：1-(2-甲氧基-5-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮
步骤1：9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000288
在室温，氮气保护下，向3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，3.78mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入HATU(1.66g，4.37mmol)，3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羧酸叔丁酯(0.96g，3.78mmol)和N-甲基吗啡啉(0.8g，7.92mmol)。搅拌反应2h后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机层，并用饱和食盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物柱层析纯化，得到白色固体的目标产物1.55g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝501.2
步骤2：1-(2-甲氧基-5-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000289
9-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羧酸叔丁酯(1.55g，3.1mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(2.5mL/5mL)溶液中的反应液于室温搅拌反应4h。将反应液减压浓缩，得到黄色油状的目标化合物粗产物2.7g。粗产物直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝401.1
以下中间体按照中间体23的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000290
中间体27：2-(9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛
步骤1：1-(5-(9-(2，2-二甲氧基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000291
向1-(2-甲氧基-5-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，0.25mmol)，碳酸钾(155mg，1.25mmol)和碘化钾(19mg，0.11mmol)在丙酮(4mL)溶液中的混合物中加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(46mg，0.3mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应3h，随后减压浓缩。浓缩物柱层析纯化，得到白色固体的目标化合物120mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝489.3
步骤2：2-(9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000292
将1-(5-(9-(2，2-二甲氧基乙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(120mg，0.246mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(1mL/2mL)溶液中的混合物于室温搅拌反应4小时。减压浓缩反应液。浓缩物柱层析纯化，得到白色固体的目标化合物100mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝443.1
以下中间体参照中间体27制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000293
Figure PCTCN2021110990-appb-000294
中间体32：4-(9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丁醛
步骤1：1-(5-(9-(3-(1，3-二氧杂环戊-2-基)丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000295
向1-(2-甲氧基-5-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(200mg，0.25mmol)，碳酸钾(160mg，1.25mmol)和碘化钾(19mg，0.125mmol)在丙酮(10mL)溶液中的混合物中加入2-(3-溴丙基)-1，3-二氧杂环戊烷(58mg，0.3mmol)。反应液在80℃下搅拌反应3h，将得到的混合物减压浓缩。浓缩物通过柱层析纯化，得到白色固体的目标化合物70mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝515.1
步骤2：4-(9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)丁醛的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000296
将1-(5-(9-(3-(1，3-二氧杂环戊-2-基)丙基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(70mg，0.136mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(1mL/2mL)溶液中的混合物在室温搅拌反应4h。减压浓缩反应液。浓缩物通过柱层析纯化，得到白色固体的目标化合物60mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝471.1
中间体33：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基-N-甲基-N-(5-氧代基戊基)苯甲酰胺
步骤1：(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000297
将(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.92mmol)，二氯甲烷(10.0mL)，对甲苯磺酸(99.47mg，0.49mmol)加入50mL圆底烧瓶中，随后加入3,4-二氢-2H-吡喃(496.0mg，5.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌反应过夜。加入30mL水淬灭反应，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物900mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝288.2
步骤2：甲基(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000298
将(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(900.0mg，3.13mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，四氢呋喃(5.0mL)加入到50mL的圆底烧瓶中，并置于冰水浴中，随后加入氢化钠(60％矿物油混合物，137.72mg，3.44mmol)。反应混合液在0℃搅拌反应0.5h。随后加入碘化钾(533.35mg，3.75mmol)，并在室温下搅拌过夜。加入30mL水淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，合并有机层，并用30mL水和30mL饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物400mg。
LC-MS:[M+Na] +＝324.2
步骤3：5-(甲基氨基)戊-1-醇的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000299
将甲基(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.33mmol)，二氯甲烷(5.00mL)加入到25mL的圆底烧瓶中，随后加入三氟乙酸(3.0mL)，反应混合物在室温下搅拌反应2h。减压浓缩反应溶液，得到目标产物500mg。并直接用于下一步反应。
步骤4：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(5-羟基戊基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000300
将5-(甲基氨基)戊-1-醇(500mg粗品，1.33mmol)，二甲亚砜(5.0mL)，N,N-二异丙基乙胺(686.28mg，5.32mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，随后加入3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯基酯(430.0mg，1.0mmol)，混合反应液在室温下搅拌反应过夜。加入10mL水淬灭反应。并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并有机层，并用10mL水，20mL饱和盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到目标产物100mg。
步骤5：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基-N-甲基-N-(5-氧代基戊基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000301
将3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(5-羟基戊基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)和二氯甲烷(5.0mL)加入到25mL圆底烧瓶中，并置于冰水浴中，随后加入Dess-Martin氧化剂(137.37mg，0.32mmol)，反应混合液在室温下搅拌反应2h。加入5mL饱和硫代硫酸钠和5mL饱和碳酸氢钠淬灭反应后继续搅拌20分钟。并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机层并用20mL饱和食盐水洗涤。收集有机层并经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到目标粗产物110.0mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝362.2
中间体34：2-(1-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)乙醛
步骤1：2-(哌啶-4-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000302
向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(580mg，2.72mol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将该反应液在室温下搅拌反应2h。减压浓缩反应物，得到320mg油状物，并直接用于下一步反应。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝128.2
步骤2：2-(1-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000303
向2-(哌啶-4-基)乙醛(320mg，1.33mmol)和3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(150mg，1.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中的混合物中加入三乙胺(406mg，3.98mmol)和HATU(605mg，1.59mmol)。将该反应液在室温下搅拌反应12h。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，收集有机层，用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过柱纯化，得到黄色固体目标产物120mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝374.2
中间体35：2-(4-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰 基)哌嗪-1-基)乙醛
步骤1：4-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000304
向3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(300mg，1.14mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(212mg，1.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(440mg，9.3mmol)和HATU(520mg，1.36mmol)。将该反应液在室温下搅拌反应2h，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机层，用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过柱纯化，得到黄色固体目标产物400mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝433.2
步骤2：1-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000305
向4-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.93mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将该反应液在室温下搅拌反应2h。减压浓缩溶液，得到油状物目标粗产物300mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝333.2
步骤3：1-(5-(4-(2，2-二甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000306
向1-(2-甲氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(300mg，0.9mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(305mg，1.81mmol)在丙酮(20mL)溶液中的混合物中加入碳酸钾(371mg，2.71mmol)和碘化钾(15mg，0.01mmol)。将该反应液在80℃下搅拌反应12h。减压浓缩除去溶剂，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离水层，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机层，用 盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过柱纯化，得到油状物目标产物120mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝421.2
步骤4：2-(4-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000307
向1-(5-(4-(2，2-二甲氧基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(120mg，0.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(6mL)。将该反应液在室温搅拌反应12h。减压浓缩除去溶剂，得到目标粗产物53mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝375.1
中间体36：3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基-N-(2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺
步骤1:3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000308
将2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基-1-醇(200mg，0.75mmol)的溶液，3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(135mg，0.91mmol)，HATU(432mg，1.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(293mg，2.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应16h。将反应物倒入水中(30mL)中，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色固体状产物190mg。
LC-MS-3:(ES,m/z):[M-H] -＝394.1
步骤2：3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基-N-(2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000309
在0℃下，向3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(190mg，0.48mmol)在二氯甲 烷(5mL)溶液中的混合物加入Dess-Martin(408mg，0.96mmol)。反应液在室温下搅拌反应2h，过滤并减压浓缩。浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色固体目标产物100mg。
LC-MS-4:(ES,m/z):[M-H] -＝394.1
中间体37：5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基-4-甲基苯磺酸酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000310
将(5-羟基戊基)氨基羧酸叔丁酯(500mg，2.463mmol)，对甲苯磺酰氯(706mg，3.695mmol)和4-二甲氨基吡啶(154mg，1.232mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在室温下搅拌反应3小时。将所得反应液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状目标粗产物400mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝358.2
中间体38：9-(2-羟乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
步骤1：9-(2-乙氧基-2-氧代基亚乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000311
在0℃下，向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.26g，5.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油混合物，224mg，5.6mmol)，并于0℃下搅拌反应0.5小时，然后加入9-氧代基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.0g，3.75mmol)。反应混合物在0℃下继续搅拌反应3h。用水(100mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有机层，并用水(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到目标粗产物0.7g。粗产物直接用于下一步。
步骤2：9-(2-乙氧基-2-氧代基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000312
在氢气氛围下，将9-(2-乙氧基-2-氧代基亚乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.7g，2.08mmol)和氢氧化钯(0.2g，1.43mmol)在乙醇(10mL)中的反应混合物于室温下搅拌反应16h。将反应混合物过滤，并减压浓缩。得到目标粗产物0.5g。粗产物直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(ddd,J＝7.6,6.8,5.0Hz,4H),2.20(d,J＝7.1Hz,2H),1.70–1.63(m,2H),1.58(dd,J＝12.7,7.1Hz, 2H),1.45(s,9H),1.27(dt,J＝14.3,6.5Hz,6H),1.18–1.10(m,4H),0.86(dd,J＝13.4,6.3Hz,2H).
步骤3：9-(2-羟乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000313
将9-(2-乙氧基-2-氧代基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.5g，1.47mmol)和硼氢化锂(0.13g，5.9mmol)在四氢呋喃(5mL)中的反应混合物回流过夜。用水(50mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有机层并用水(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到目标粗产物0.4g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝298.2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.58(t,J＝6.6Hz,2H),3.43-3.28(m,5H),1.77-1.66(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.52-1.41(m,13H),1.29(t,J＝5.6Hz,3H),1.12(dd,J＝19.2,11.5Hz,4H).
以下中间体参照中间体38的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000314
中间体40：N-(2-(1-(5-氨基戊基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：(5-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000315
将N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(387mg，0.924mmol)，5-((叔丁氧羰基)氨基)戊基-4-甲基苯磺酸酯(330mg，0.924mmol)和碳酸钾(638mg，4.622mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中的混合物于75℃搅拌反应3小时，并将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，收集有机相，并用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色油状产物(60mg，Y＝11％)。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝605.3
步骤2：N-(2-(1-(5-氨基戊基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000316
将(5-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.0993mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(1mL，1：1)溶液中的混合物在室温下搅拌反应过夜，减压浓缩反应物，得到黄色油状目标粗产物160mg，粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝505.2
中间体41：N-(2-(1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：(2-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000317
将N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(500mg，1.193mmol)，(2-(2-溴乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(610mg，2.864mmol)，碳酸钾(823mg，5.967mmol)和碘化钾(99mg，0.597mmol)的乙腈(10mL)溶液在80℃下搅拌5反应小时。所得反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，收集有机相，并用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色油状产物330mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝607.3
步骤2：N-(2-(1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000318
将(2-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(140mg，0.231mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(3mL，1∶1)溶液中的混合物在室温下搅拌反应过夜。减压浓缩反应物，得到黄色油状粗产物270mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝507.3
中间体42：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-2H-吲 唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000319
向N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(1.0g，2.386mmol)和4-(2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.813g，3.581mmol)在四氢呋喃(20mL)溶液中的混合物中添加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.518g，7.160mmol)。将该反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色固体目标产物700mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝631.3
步骤2：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000320
将4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.11mmol)在盐酸/乙酸乙酯(1M，20mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应过夜。减压浓缩反应物，得到黄色油状目标粗产物650mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝531.3
中间体43：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：N-(2-(1-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000321
向N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(750mg，1.79mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(46mg，0.3mmol)在乙腈(20mL)溶液中的混合物中加入碳酸钾(1.235g，8.95mmol)和碘化钾(149mg， 0.89mmol)。将该反应液在80℃下搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过柱纯化，得到油状物目标产物500mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝508.1
步骤2：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-氧代基乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000322
将N-(2-(1-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(500mg，0.99mmol)在盐酸(4mL)/二氧六环(5mL)溶液中的混合物50℃搅拌反应过夜。减压浓缩除去溶剂，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过柱纯化，得到油状物目标产物300mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝462.1
以下中间体参照中间体43的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000323
中间体45：N-(6-甲氧基-2-(1-(3-哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1:4-(3-(对甲苯磺酰氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000324
向4-(3-羟丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.1g，20.6mmol)和对甲苯磺酰氯(1.2g，6.1mmol)。反应混合物在25℃下搅拌反应过夜后，用饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。收集有机层，减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物1.1g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝398.2.
步骤2：4-(3-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基))-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000325
向4-(3-(对甲苯磺酰氧基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(1.2g，2.9mmol)和碳酸钾(2.0g，14.5mmol)。反应混合物在75℃下搅拌反应3小时。用水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机层，并用饱和食盐水(100mL)洗涤，减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物1.2g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝645.3
步骤3：N-(6-甲氧基-2-(1-(3-哌啶-4-基)丙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000326
向4-(3-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基))-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g,2.1mmol)的二氯甲烷(20.0mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)。反应混合物在25℃下搅拌反应2h后，减压浓缩，得到目标粗产物1.1g。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝545.2.
以下中间体参照中间体45的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000327
Figure PCTCN2021110990-appb-000328
Figure PCTCN2021110990-appb-000329
中间体53：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(烯丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000330
在0℃下，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％矿物油混合物，360mg，12mmol)后，在0℃下搅拌反应1h。然后加入3-溴丙-1-烯(1.44g，12mmol)。继续搅拌反应4h后， 用水(300mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。收集有机相并减压浓缩。浓缩物经硅胶柱上纯化。得到目标产物2.2g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.02-5.81(m,1H),5.23(dddd,J＝42.1,10.4,3.1,1.5Hz,2H),4.02(dt,J＝5.5,1.4Hz,2H),3.86-3.71(m,2H),3.49(dt,J＝12.0,4.1Hz,1H),3.15-2.97(m,2H),1.91-1.74(m,2H),1.60-1.36(m,11H).
步骤2：4-(2-氧代基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000331
在臭氧氛围下，4-(烯丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，4.15mmol)在二氯甲烷(30mL)溶液中于-78℃反应30分钟后，用二甲硫醚(10mL)淬灭反应。减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到目标产物300mg。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.74(t,J＝0.8Hz,1H),4.68(m,1H),4.51-4.43(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.29(m,2H),3.21(m,1H),2.31-2.19(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.46(s,9H).
步骤3：4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基))-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000332
向搅拌下的N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(200mg，0.477mmol)和4-(2-氧代基乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(174mg，0.716mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(303mg，1.40mmol)和三滴乙酸后，将反应混合物在25℃下搅拌反应2h。反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用水(2×60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经硅胶柱上纯化得到目标产物260mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝647.1.
步骤4：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000333
将4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基))-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(260mg，0.402mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(4mL，1：1)中的反应混合物于室温下搅拌反应过夜。减压浓缩反应混 合物，得到目标粗产物500mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝547.3.
以下中间体参照中间体53的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000334
中间体55：N-(2-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基]哌啶-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：9-((4-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000335
室温下，向N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(223mg，0.5mmol)和9-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(140mg，0.5mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中加入三乙酰基硼氢化钠(212mg,1mmol)，然后搅拌反应2小时。用水(20mL)稀释溶液，并用二氯甲烷(10mL X 3)萃取。收集有机层，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物260mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝713.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),8.72(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(dd,J＝14.8,7.0Hz,2H),8.16(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.57(s,1H),5.95(s,1H),4.44(s,1H),3.28(s,4H),2.96(s,2H),2.08(d,J＝10.9Hz,7H),1.70–1.44(m,12H),1.39(s,11H),1.22(d,J＝6.0Hz,2H),1.07(d,J＝9.7Hz,4H).
步骤2：N-(2-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基]哌啶-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000336
将9-((4-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(260mg，0.365mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并于0℃下加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在0℃下搅拌反应2h。在0-5℃下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺直至反应溶液的pH＞9，将溶液在室温下减压浓缩，粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝613.1.
以下中间体参照中间体55的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000337
Figure PCTCN2021110990-appb-000338
中间体60：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基))-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000339
向N-(6-甲氧基-2-(1-(2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(80mg，0.174mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.174mmol)在四氢呋喃(2mL)溶液的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，0.521mmol)。该反应液在室温下搅拌反应过夜，将所得反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色油状目标产物80mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝632.1
步骤2：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000340
将4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基))-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.127mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(2Ml，1：1)溶液中的混合物在室温下搅拌反应过夜。减压浓缩反应液，得到黄色油状目标粗产物120mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝532.3
以下中间体参照中间体60的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000341
Figure PCTCN2021110990-appb-000342
Figure PCTCN2021110990-appb-000343
中间体69：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000344
向N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(1.0g，2.386mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.763g，3.581mmol)在四氢呋喃(20mL)溶液中的混合物中添加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.518g，7.160mmol)。将该反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色固体目标产物550mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝617.3
步骤2：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000345
将4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(573mg，1.11mmol)在盐酸/乙酸乙酯(1M，20mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应过夜。减压浓缩反应物，得到黄色油状 目标粗产物400mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝517.2
中间体70：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000346
向N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(1.0g，2.386mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.763g，3.581mmol)在四氢呋喃(20mL)溶液中的混合物中添加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.518g，7.160mmol)。将该反应液在室温下搅拌反应过夜。将反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(2×50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩物通过柱层析纯化，得到黄色固体目标产物550mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝617.3
步骤2：N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000347
将4-(2-(4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(573mg，1.11mmol)在盐酸/乙酸乙酯(1M，20mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应过夜。减压浓缩反应物，得到黄色油状目标粗产物400mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝517.2
中间体71：N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000348
将2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.33g，6mmol)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(774mg，6mmol)在甲苯(50mL)溶液中的混合物加热至100℃， 并搅拌反应过夜。反应混合物减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到棕色固体目标产物1.5g。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(s,1H),8.39(s,1H),7.27(s,1H),4.54-4.40(m,2H),3.91(s,3H),3.29(t,J＝5.8Hz,2H),2.20-2.09(m,2H),1.96-1.82(m,4H),1.47(dtd,J＝11.9,6.0,3.0Hz,1H),1.22-1.04(m,2H).
步骤2：((1R，4R)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇
Figure PCTCN2021110990-appb-000349
向((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(1.5g，5.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入水合肼(2mL)和Raney-Ni镍(150mg)。将反应混合物在室温下搅拌反应2小时。过滤，固体用乙醇(10mL×1)洗涤。收集滤液，并减压浓缩，得到棕色凝胶状粗产物1.4g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝276.3.
步骤3：N-(2-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000350
向((1R，4R)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲醇(1.4g，5.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(0.97g，5.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.96g，15.21mmol)和HATU(2.5g，6.59mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应2h后，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机层，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到棕色固体目标产物1.2g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝449.2.
步骤4：N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000351
向N-(2-((1R，4R)-4-(羟甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(224mg，0.5mmol)在乙腈(10mL)溶液中的混合物中加入2-碘酰基苯甲酸(404mg，1.0mmol)，将反应混合物加热至80℃并搅拌反应2h。将反应液减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物棕色固体180mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝447.1
以下中间体参照71的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000352
中间体74：N-(2-((1r,4r)-4-甲酰基环已烷基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：(1s,4s)-4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000353
向(1s,4s)-4-羟基环己烷-1-羧酸(10g，69.4mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入硫酸(0.25mL)，反应混合物在70℃搅拌反应2小时。减压浓缩，得到目标粗产物11.6g。粗产物直接用于下一步。
步骤2：(1s，4s)-4-(甲苯磺酰氧基)环己烷-1-羧酸乙酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000354
向(1s,4s)-4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯(9.0g,12mmol)在二氯甲烷(150mL)溶液中混合物中加入对甲苯磺酰氯(12g,62mmol)、TEA(16g,156mmol)和4-二甲氨基吡啶(61mg，0.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到呈黄色固体状的目标化合物11g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+NH 4] +＝344.2.
步骤3：(1s,4s)-4-(羟甲基)环己基4-甲基苯磺酸酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000355
0℃，向(1s，4s)-4-(甲苯磺酰氧基)环己烷-1-羧酸乙酯(5.0g，15.3mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化铝锂(24mL)。反应混合物在0℃搅拌反应2小时。加入十水硫酸钠，过滤并浓缩滤液，得到呈无色固体状的目标化合物3.6g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+HN 4] +＝302.1.
步骤4：N-(2-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000356
往N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(3.4g，9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中的反应混合物中加入(1s,4s)-4-(羟甲基)环己基4-甲基苯磺酸酯(2.65g,9mmol)和碳酸铯(8.8g,27mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应16小时。反应混合物用水(100mL)猝灭，溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有机层，有机层用水(2×20mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到呈黄色固体状的目标化合物500mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝477.1
步骤5：N-(2-((1r,4r)-4-甲酰基环已烷基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000357
向在5mL二氯甲烷溶液中的N-(2-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(200mg，0.42mmol)的混合物中加入Dess-Martin(213mg，0.50mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时后，用水(10mL)猝灭，溶液用二氯甲烷(3×10mL)萃取。收集有机层，有机层用水(2×2mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到呈黄色固体状的目标化合物50mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝475.0.
中间体75：N-(6-甲氧基-2-((1R，4R)-4-((甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(2-((((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000358
向N-(2-((1R，4R)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(180mg，0.4mmol)和4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.4mmol)，在四氢呋喃(10mL)溶液中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，2mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，收集有机层，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，浓缩物经色谱柱纯化，得到白色固体目标产物170mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝659.4.
步骤2：4-(2-((((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000359
室温下，向4-(2-((((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170 mg，0.26mmol)和甲醛(水溶液37wt％，162mg，2mmol)在四氢呋喃(10mL)溶液中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(276mg,1.3mmol)，反应混合物搅拌反应过夜。反应混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，收集有机层，并用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到白色固体目标产物135mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝673.4.
步骤3：N-(6-甲氧基-2-((1R，4R)-4-((甲基(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000360
室温下，向4-(2-((((1R，4R)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(135mg，0.20mmol)在二氯甲烷(10mL)溶液中的混合物中加入三氟乙酸(4mL)，并搅拌反应2h。反应混合物减压浓缩得到棕色凝胶状粗品130mg。粗产品无需进一步纯化即可直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝573.4.
以下中间体参照中间体75的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000361
Figure PCTCN2021110990-appb-000362
中间体83：N-(6-甲氧基-2-((1r，4r)-4-((甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(((((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000363
N-(2-((1r，4r)-4-甲酰基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(100mg，0.22mmol)，4-((甲氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(142mg，0.67mmol)在四氢呋喃 (10mL)溶液中的混合物于室温下搅拌反应过夜。用水(50mL)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取，收集有机层，并用饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到浅黄色固体目标产物120mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝659.4.
步骤2：N-(6-甲氧基-2-((1r，4r)-4-((甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000364
向4-(((((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)在二氯甲烷(5mL)溶液中的混合物中加入三氟乙酸(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2h。将反应混合物浓缩。得到浅黄色固体目标粗产物200mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝559.2.
中间体84：9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
步骤1：9-(苄基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000365
9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(267mg，1.0mmol)、苯甲胺(321mg，3.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.10g，10.0mmol)在四氢呋喃(30mL)溶液中的混合物于室温下搅拌反应2小时。用水(100mL)淬灭反应混合物并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。收集有机层，并用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，浓缩物经柱层析纯化。得到呈无色油状的目标化合物310mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝359.2
步骤2：9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000366
向9-(苄基氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(310mg，0.86mmol)在甲醇(30mL)溶液中混合物中加入氢氧化钯/碳(303mg)。反应混合物于室温下在氢气氛围下搅拌反应过夜。反应混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩滤液。得到呈无色油状的目标粗产物200mg。粗混合物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝269.3.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.49(s,1H),3.35(d,J＝3.3Hz,4H),3.15(s,1H), 1.97(d,J＝12.3Hz,2H),1.83-1.65(m,5H),1.45(s,9H),1.36-1.12(m,6H).
中间体85：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(甲基(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000367
向2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.07g,4.8mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g,4.8mmol)，将混合物加热至110℃，并搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，浓缩物经柱层析纯化得到呈黄色固体状目标产物1.5g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝391.2.
步骤2：((1r,4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000368
向((1r，4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.85mmol)在乙醇(20mL)溶液中的混合物中加入Raney-Ni(100mg)和水合肼(85％,1.5mL)。将反应混合物于室温下搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色凝胶状的目标粗产物1.15g，无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝361.2.
步骤3：((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000369
向((1r,4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g,3.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中的混合物中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(609mg，3.19mmol)、HATU(1.5g，4.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g，9.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时，用水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机层并用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化。得到呈黄色固体状的目标产物粗品1.3g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝534.3.
步骤4：N-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000370
将((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.75mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(8mL，1:3)溶液中的混合物在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的目标粗产物430mg。粗产物直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝434.2.
步骤5：9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000371
N-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(430mg，粗品)、9-氧代基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(210mg,0.79mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(835mg,3.93mmol)在四氢呋喃(10mL)溶液中的反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有机层，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到呈淡黄色固体状的目标产物400mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝685.4.
步骤6：9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)(甲基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁基酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000372
9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(400mg，0.58mmol)、甲醛(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(615mg，2.9mmol)在四氢呋喃(10mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有机层，有机层用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到呈黄色油状的目标产物300mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝699.3.
步骤7：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-(甲基(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氨基)环己 基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000373
9-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)(甲基)氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁基酯(300mg,0.43mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(6mL,1:2)溶液中的混合物在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩反应混合物得到呈棕色油状得目标粗产物330mg。粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝599.4.
以下中间体参照中间体中间体85制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000374
中间体87：N-(6-甲氧基-2-(3-(哌啶-4-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：9-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000375
向2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(416mg,1.85mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入9-氨基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(498mg，1.85mmol)。反应混合物加热至110℃并搅拌反应过夜。减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到呈黄色固体状的目标产物600mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝445.2.
步骤2：9-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000376
往9-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯 (600mg,1.35mmol)在乙醇(20mL)溶液中的混合物中加入Raney-Ni(60mg)和水合肼(85％,1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时，过滤，减压浓缩，得到黄色凝胶状的目标粗产物450mg，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝415.2.
步骤3：9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶酰胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000377
往9-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(450mg,1.09mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中混合物中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(208mg，1.09mmol)、HATU(538mg，1.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(554mg，4.26mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。用水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机层，并用饱和食盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经色谱层析纯化得到呈淡黄色固体状的目标产物600mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝588.2.
步骤4：N-(6-甲氧基-2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000378
向9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶酰胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)溶液中的混合物中加入三氟乙酸(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。减压浓缩，得到淡黄色固体状得所需目标粗产物270mg，粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝488.3.
步骤5:4-((9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000379
N-(6-甲氧基-2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(270mg，粗品)，4-甲酰基哌啶-1-羧酸-叔丁酯(130mg,0.61mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(643mg,3.05mmol)在四氢呋喃(10mL)溶液中的反应混合物在60℃下搅拌反应过夜。用水(50mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取， 收集有机层，有机层用饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到淡黄色固体目标产物130mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝685.6.
步骤6：N-(6-甲氧基-2-(3-(哌啶-4-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000380
向搅拌的4-((9-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.19mmol)在二氯甲烷(5mL)溶液中的混合物中加入三氟乙酸(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。浓缩反应混合物。得到淡黄色固体状目标粗产物220mg，粗产物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝585.3.
中间体88：9-(4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
步骤1：4-氨基环己基-1-酮
Figure PCTCN2021110990-appb-000381
向(4-氧代基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.13g，10mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反应混合物在室温下搅拌反应3小时。将反应混合物减压浓缩，得到目标粗产物2.1g，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基-1-酮
Figure PCTCN2021110990-appb-000382
向4-氨基环己基-1-酮(粗品，2.1g)在甲苯(50mL)溶液中的反应混合物中加入2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(2.22g，10mmol)，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到黄色固体状目标化合物1.5g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝290.1
步骤3：9-(4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000383
4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基-1-酮(500mg,1.73mmol)、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(484mg,1.90mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(4.00g,18.95mmol)和乙酸(12mg,0.19mmol)的反应混合物在二氯乙烷(100mL)溶液中回流过夜。用水(100mL)淬灭反应混合物。用二氯甲烷(3×50mL)萃取。收集有机层，有机层用饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化。得到目标产物P1：150mg和P2：160mg，呈淡黄色固体。
P1:9-((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000384
LC-MS-P1:(ESI,m/z):[M+H] +＝528.3.
P2:9-((1s,4s)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000385
LC-MS-P2:(ESI,m/z):[M+H] +＝528.3.
中间体89：N-(2-((1s,4s)-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：9-((1s,4s)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000386
向9-(4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(P2,160mg,0.30mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入钯/碳(100mg)。将所得混合物在氢气氛围下于室温下搅拌反应4小时。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩滤液。得到淡黄色固体目标粗产物140mg。粗混合物直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝498.3.
步骤2：9-((1s,4s)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000387
向搅拌的9-((1s,4s)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(140mg，0.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(58mg，0.30mmol)、HATU(149mg，0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(117mg，0.90mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌反应2小时。用水(50mL)淬灭反应混合物。所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。收集有机层并用饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经色谱柱纯化。得到淡黄色固体目标产物90mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝671.3.
步骤3：N-(2-((1s,4s)-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000388
向9-((1s,4s)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(90mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应混合物在室温下搅拌反应2小时。浓缩反应混合物，得到淡黄色固体目标粗产物120mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝571.3
以下化合物参照中间体89的方法制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000389
中间体91:N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000390
向2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(3.2g,24.8mmol)在饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和水(30mL)中的混合物加入苄基碳酰氯(5.06g,29.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。收集有机层，有机 层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到呈黄色油状的目标产物6.0g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝264.3.
步骤2：4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000391
将4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(6.0g,22.8mmol)、对甲苯磺酰氯(5.23g,27.4mmol)、三乙胺(6.9g,68.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.278g,2.28mmol)在二氯甲烷(100mL)溶液中的的混合物于室温下搅拌反应过夜。反应混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。收集有机层并用饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到呈白色固体状的目标产物8.0g。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85-7.75(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.24(m,5H),5.05(s,2H),4.08–4.02(m,2H),3.92(d,J＝13.2Hz,2H),2.68(s,2H),2.42(s,3H),1.55-1.38(m,5H),1.01–0.85(m,2H).
步骤3：4-(2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000392
0℃下，向((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.37mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，210mg)，反应混合物在此温度下搅拌反应1小时后，加入4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.0g，4.80mmol)，将反应混合物加热至60℃并回流过夜。缓慢加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得到无色油状目标产物1.2g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝475.3.
步骤4：4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000393
向4-(2-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.4g，2.95mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸(20mL)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时。减压浓缩得到目标粗产物1.4g。其无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝375.3.
步骤5：4-(2-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000394
向2-叠氮基-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(661mg,2.95mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.4g，2.95mmol)，反应混合物加热至110℃并搅拌反应过夜。减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化，得到黄色固体目标产物0.9g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝551.2.
步骤6：4-(2-(((1r,4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000395
向4-(2-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(570，1.0mmol)在乙醇(20mL)溶液中的混合物中加入Raney-Ni(100mg)和水合肼(85％,1mL)，反应混合物在室温下搅拌反应2小时，过滤，滤液减压浓缩得到黄色凝胶状的目标产物粗品500mg，粗品无需进一步纯化即可用于下一步
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝521.4.
步骤7：4-(2-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000396
向4-(2-(((1r,4r)-4-(5-氨基-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(500mg，0.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中的混合物中加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(184mg，0.96mmol)、HATU(474mg，1.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(372mg，2.88mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。用水(20mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。收集有机层并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到呈黄色固体状的目标产物700mg， 1H-NMR显示含有N，N-二甲基甲酰胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝694.2.
步骤8：N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000397
向4-(2-(((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(700mg,0.96mmol)在乙酸乙酯(20mL)溶液中混合物中加入钯/碳(10％,70mg)，反应混合物在氢气氛围下于室温下搅拌反应过夜。过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，收集有机层，减压浓缩得到目标产物粗品550mg，粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝560.3.
中间体92：N-(2-((1r,4r)-4-(([1,4'-联哌啶]-4-基(甲基)氨基)甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：4-((((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000398
N-(6-甲氧基-2-((1r,4r)-4-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)环己基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(280mg,0.40mmol)和4-氧代基哌啶-1-羧酸叔丁酯(88mg,0.44mmol)用1，2-二氯乙烷(20mL)溶解，升温至70℃，加入三滴醋酸，三乙酰氧基硼氢化钠(844mg,4.0mmol)分为五份，每隔1小时加一份到反应液中，70℃下搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(30mL)，用二氯甲烷(3 x 20mL)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化得到浅黄色固体目标产物70mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝728.4.
步骤2:N-(2-((1r,4r)-4-(([1,4'-联哌啶]-4-基(甲基)氨基)甲基)环己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000399
4-((((1r,4r)-4-(6-甲氧基-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)环己基)甲基)(甲基)氨基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(70mg,0.096mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，三氟乙酸(2mL)加入并室温搅拌2小时，直接减压浓缩得到黄色固体目标产物粗品100mg，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝628.3.
中间体93：N-(2-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基))吡啶甲酰胺
步骤1：4-(6-羟基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000400
4-(6-甲氧基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g,13.29mmol)用溴化氢水溶液(48％，60mL)溶解，升温至110℃搅拌48小时，用氢氧化钠水溶液调节反应液pH值至9～10，加入二碳酸二叔丁酯(3.73g,13.29mmiol)和4-二甲氨基吡啶(324mg,2.65mmol)，室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(3 x 100mL)提取，饱和食盐水(300mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化得到橙红色固体目标化合物530mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝363.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.62(s,1H),8.42(s,1H),7.02(s,1H),4.68(tt,J＝11.4,4.0Hz,1H),4.18-3.98(m,2H),2.94(m,2H),2.10(d,J＝10.1Hz,2H),1.92(qd,J＝12.3,4.3Hz,2H),1.43(s,9H).
步骤2：4-(6-(二氟甲氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000401
将氢氧化钠(1.17g,29.2mmol)溶于水(10mL)和乙腈(10mL)中，降温至-20℃，加入4-(6-羟基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(530mg,1.46mmol),缓慢滴加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(782mg,2.92mmol)，-20℃下搅拌反应3h,用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取，饱和食盐水(90mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用纯化得到目标产物420mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-55] +＝357.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),8.68(s,1H),7.64(s,1H),7.31(t,J＝73.2Hz,1H),4.89–4.75(m,1H),4.11(d,J＝12.0Hz,2H),2.97(s,2H),2.13(d,J＝10.5Hz,2H),2.02–1.89(m,3H),1.44(s,9H).
步骤3：4-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000402
4-(6-(二氟甲氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(420mg,1.02mmol)加入到乙醇(20mL)中，搅拌下加入Raney-Ni(0.5mL)和水合肼(0.5mL)，室温下搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇(5mLX2)洗涤2次，减压浓缩得到目标化合物380mg，无需纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝383.1
步骤4：4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000403
4-(5-氨基-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(380mg,0.99mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(229mg,1.2mmol)，HATU(494mg,1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg,3.0mmol)，室温下搅拌2h，加水(20mL),过滤，滤饼用水(10mL×2)洗涤两次得到粗品，粗品使用柱层析纯化得到目标化合物400mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-55] +＝556.0.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),8.69(s,1H),8.46(d,J＝7.4Hz,1H),8.41(t,J＝7.8Hz,1H),8.35(s,1H),8.22(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.15(s,1H),4.39(ddd,J＝11.7,8.0,3.8Hz,1H),3.97(d,J＝14.3Hz,5H),3.04(s,1H),2.76(d,J＝6.1Hz,4H),2.17(d,J＝10.1Hz,2H),2.00(d,J＝8.7Hz,4H),1.93–1.84(m,2H),1.73(s,1H),1.39(d,J＝15.8Hz,11H),1.21(dt,J＝14.3,9.8Hz,2H).
步骤5：N-(6-(二氟甲氧基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000404
4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
(200mg,0.36mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，三氟乙酸(2mL)加入并室温搅拌2小时，直接减压浓缩得到目标产物粗品220mg，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝456.1.
步骤6：9-((4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000405
N-(6-(二氟甲氧基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(220mg)和9-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(109mg,0.38mmol)用四氢呋喃(10mL)溶解，室温搅拌，三乙酰氧基硼氢化钠(371mg,1.76mmol) 加入并室温搅拌2小时，加水(30mL)，用二氯甲烷(3 x 30mL)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化得到目标产物100mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝721.7.
步骤7：N-(2-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基))吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000406
9-((4-(6-(二氟甲氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg,0.138mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，三氟乙酸(2mL)加入并室温搅拌2小时，直接减压浓缩得到目标化合物粗品120mg，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝621.2.
中间体94：4-(4-氨基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(4-(1,3-二代基异吲哚啉-2-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000407
4-(4-羟基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g,4.73mmol)，邻苯二甲酰亚胺(0.82g,5.52mmol)和三苯基膦(1.45g,5.52mmol)用无水四氢呋喃(25mL)溶解，反应液在氮气保护下室温搅拌10分钟，然后冷却到0℃,偶氮二甲酸二乙酯(0.87mL,5.52mmol)在0℃下缓慢滴加到反应液中，除去冰浴，室温搅拌7小时，减压浓缩除去溶剂，浓缩物经柱层析(20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到白色固体目标化合物1.5g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-99] +＝387.2.
步骤2：4-(4-氨基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000408
4-(4-羟基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,3.88mmol)和水合肼(5mL)加入到乙醇(20mL)中，加热回流过夜，冷却到室温，过滤，滤饼用乙醇(5mLX2)洗2次，减压浓缩得到无色油状目标化合物1.0g，无需纯化可直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.95(t,J＝27.6Hz,2H),2.64(s,2H),2.57-2.52 (m,2H),1.60(d,J＝12.4Hz,2H),1.48-1.21(m,14H),1.17(dd,J＝13.9,6.3Hz,2H),0.92(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H).
中间体95：N-(2-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：5-硝基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-6-醇
Figure PCTCN2021110990-appb-000409
4-(6-羟基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g,粗品)溶解于4M的盐酸-1,4-二氧六环溶液(20mL),室温搅拌3小时，直接减压浓缩得到浅黄色固体目标产物粗品800mg，粗品无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝263.1.
步骤2：9-((4-(6-羟基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000410
5-硝基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-6-醇(500mg)和9-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(536mg,1.9mmol)用四氢呋喃(20mL)溶解，室温搅拌，三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.7mmol)加入并室温搅拌2小时，加水(50mL)，用二氯甲烷(3 x 30mL)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化得到黄色固体目标化合物440mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝528.2.
步骤3：9-((4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000411
9-((4-(6-羟基-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(440mg,0.8mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.15g,8.0mmol)用乙腈(20mL)溶解，无水碳酸钾(331mg,2.4mmol)加入并升温至80摄氏度搅拌2小时，加水(50mL)，用乙酸乙酯(3 x 30mL)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化得到黄色固体目标化合物110mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝586.5.
步骤4：9-((4-(5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000412
9-((4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(110mg,0.18mmol)加入到乙醇(10mL)中，搅拌下加入Raney-Ni(0.5mL)和水合肼(0.5mL)，室温下搅拌2h，过滤，滤饼用乙醇(5mLX2)洗涤2次，减压浓缩得到黄色固体目标化合物100mg，无需纯化可直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝556.5.
步骤5：9-((4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000413
9-((4-(5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺
[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入6-(三氟甲基)吡啶甲酸(41mg,0.21mmol)，HATU(89mg,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(70mg,0.54mmol)，室温下搅拌2h，加水(20mL),用乙酸乙酯(3 x 20mL)提取，饱和食盐水(60mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化得到黄色固体目标产物80mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝729.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),8.74(s,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.41(t,J＝7.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(s,1H),4.37(m,1H),4.32–4.26(m,2H),3.86–3.77(m,2H),3.27(m,5H),2.94(m,2H),2.17(m,J＝5.6Hz,2H),2.07(m,J＝5.3Hz,6H),1.64(d,J＝7.7Hz,2H),1.56(d,J＝9.3Hz,2H),1.53–1.32(m,14H),1.22(d,J＝7.0Hz,2H),1.12–0.98(m,4H).
步骤6：N-(2-(1-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌啶-4-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000414
9-((4-(5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(80mg,0.110mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，三氟乙酸(2mL)加入并室温搅拌2小时，直接减压浓缩得到目标化合物粗品105mg，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝629.1.
以下中间体参照中间体95的方法制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000415
中间体97：4-((((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
步骤1：((1r,4r)-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000416
0℃下将氢化钠(211mg,8.8mmol)加入((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,4.4mmol)的四氢呋喃(20mL)中，0℃下搅拌30分钟，室温下继续搅拌30分钟后，加入4-溴甲基吡啶(1.1g,4.4mmol)，并室温搅拌过夜，加水(30mL)，用乙酸乙酯(3 x 50mL)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(50％EA/PE)纯化得到白色固体目标产物1.0g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝321.1.
步骤2：((1r,4r)-4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000417
((1r,4r)-4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.1mmol)溶解在异丙醇(30mL)和水(35mL)中，加入钯/碳(0.5g)，氢气环境中75℃搅拌72小时，过滤，浓缩干燥得到白色固体目标产物粗品1.0g。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝327.2.
步骤3：4-((((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000418
((1r,4r)-4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.06mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和氯甲酸苄酯(680mg,3.98mmol)，室温搅拌过夜，加水(30mL)，用乙酸乙酯(3 x 50mL)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化得到白色固体目标产物400mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝461.2.
以下中间体参照中间体91的方法制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000419
实施例1：N-(2-(1-(2-(9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)-2-吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000420
向2-(9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛(100mg，0.226mmol)和氰基硼氢化钠(28mg，0.452mmol)在甲醇/乙酸(4mL，10：1)溶液中的混合物中加入N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(95mg，0.226mmol)。将混合物在室温下搅拌反应4h，反应混合物减压浓缩，浓缩物通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色固体的目标化合物11.23mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝846.3
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),8.50–8.42(m,2H),8.32(t,J＝7.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.39(m,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(s,1H),4.94(s,1H),4.09(s,3H),3.97(s,1H),3.93(s,3H),3.82–3.36(m,16H),3.26–3.18(m,1H),2.81(t,J＝6.7Hz,2H),2.63(m,J＝35.7,11.9Hz,4H),2.12–1.52(m,8H).
以下化合物参照实施例1的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000421
Figure PCTCN2021110990-appb-000422
实施例4：N-(2-(1-(5-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰胺基)戊基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000423
将N-(2-(1-(5-氨基戊基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(160mg，0.317mmol)，3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(26mg，0.0985mmol)，HATU(49mg，0.129mmol)和N,N-二异丙基乙胺(64mg，0.496mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯 (3×20mL)萃取，收集有机相，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色固体目标产物19.97mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝751.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),10.35(s,1H),8.69(s,1H),8.49–8.32(m,4H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝6.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),4.45–4.30(m,1H),3.98(s,3H),3.85(s,3H),3.62–3.55(m,2H),3.29-3.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.05–2.95(m,2H),2.72–2.65(m,2H),2.38–2.29(m,2H),2.15–1.98(m,6H),1.60–1.44(m,4H),1.38–1.28(m,2H).
以下化合物参照实施例4的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000424
Figure PCTCN2021110990-appb-000425
实施例7：N-(2-(1-(2-(1-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲基酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000426
向2-(1-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基)乙醛(80mg，0.22mmol)和N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(50mg，0.11mmol)在四氢呋喃(10mL)溶液中的混合物中加入STAB(71mg，0.33mmol)。将该反应液在室温下搅拌 反应2h。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。分离水层，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并有机层，用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体目标产物9.8mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝805.3
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.72(s,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,2H),8.32–8.24(m,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.59-4.56(m,2H),3.92(s,3H),3.73(s,2H),2.81(t,J＝6.7Hz,3H),2.73-2.69(m,2H),2.53-2.49(m,2H),2.33-2.29(m,4H),1.95-1.55(m,12H),1.29-1.25(m,2H).
以下实施例参照实施例7的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000427
Figure PCTCN2021110990-appb-000428
实施例9：N-(2-(1-(5-(3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)戊基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000429
在25mL的圆底烧瓶中加入3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基-N-甲基-N-(5-氧代基戊基)苯甲酰胺(100mg，0.27mmol)，二氯乙烷(2mL)，甲醇(2mL)，N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(113.13mg，0.27mmol)，乙酸(1滴)和三乙酸硼氢化钠(114.48mg，0.54mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应过夜。加入10mL水淬灭反应，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机层并用20mL饱和食盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后减压浓缩。浓缩物经制备型HPLC纯化，得到白色固体状目标产物36.5mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝765.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),10.34(s,1H),8.69(s,1H),8.49–8.38(m,2H),8.36(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.44–7.27(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),4.39-4.35(m,1H),3.98(s,3H),3.84(s,3H),3.59(t,J＝6.6Hz,3H),2.97-2.90(m,6H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.35-2.31(m,2H),2.11-2.05(m,6H),1.64–1.16(m,6H).
实施例10：N-(2-(1-(2-(9-(3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙基)哌啶-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000430
向N-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(50mg，0.112mmol)和氰基硼氢化钠(21mg，0.336mmol)在甲醇/乙酸(4mL，10：1)中的混合物中加入2-(9-(3-(2，4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛(150mg，0.336mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应4h。随后减压浓缩，浓缩物经制备 型HPLC纯化，得到目标粗产物26.96mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝874.4.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),10.34(s,1H),8.71(s,1H),8.46–8.34(m,3H),8.16(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.43–7.26(m,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),5.95(s,1H),4.44–4.42(m,1H),3.84(s,3H),3.61–3.35(m,6H),3.01(d,J＝10.5Hz,2H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.49–2.31(m,8H),2.21–2.03(m,6H),1.62(s,6H),1.48–1.27(m,8H).
以下表格中化合物参照实施例10的方法制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000431
Figure PCTCN2021110990-appb-000432
实施例14：N-(2-(1-(2-(4-(3-(2，4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6- (三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000433
将N-(6-甲氧基-2-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(120mg，0.226mmol)，3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯基酯(49mg，0.113mmol)和N,N-二异丙基乙胺(291mg，2.26mmol)在二甲亚砜(3mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应2小时。将反应液倒入水(50mL)中并搅拌0.5h，溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，收集有机相，用水(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状目标产物28.57mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝778.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),8.82(s,1H),8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.93–7.81(m,2H),7.71(s,1H),7.50–7.33(m,2H),7.14–6.93(m,2H),4.52-4.42(m,1H),4.03(s,3H),3.90(s,3H),3.82-3.53(m,6H),3.33(d,J＝11.7Hz,2H),2.82(t,J＝6.6Hz,4H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),2.55-2.43(m,6H),2.35-2.28(m,4H).
以下实施例参照实施例14的方法制备：
Figure PCTCN2021110990-appb-000434
Figure PCTCN2021110990-appb-000435
Figure PCTCN2021110990-appb-000436
Figure PCTCN2021110990-appb-000437
Figure PCTCN2021110990-appb-000438
Figure PCTCN2021110990-appb-000439
Figure PCTCN2021110990-appb-000440
Figure PCTCN2021110990-appb-000441
Figure PCTCN2021110990-appb-000442
Figure PCTCN2021110990-appb-000443
Figure PCTCN2021110990-appb-000444
Figure PCTCN2021110990-appb-000445
Figure PCTCN2021110990-appb-000446
Figure PCTCN2021110990-appb-000447
Figure PCTCN2021110990-appb-000448
Figure PCTCN2021110990-appb-000449
Figure PCTCN2021110990-appb-000450
Figure PCTCN2021110990-appb-000451
Figure PCTCN2021110990-appb-000452
Figure PCTCN2021110990-appb-000453
Figure PCTCN2021110990-appb-000454
Figure PCTCN2021110990-appb-000455
Figure PCTCN2021110990-appb-000456
Figure PCTCN2021110990-appb-000457
Figure PCTCN2021110990-appb-000458
Figure PCTCN2021110990-appb-000459
Figure PCTCN2021110990-appb-000460
Figure PCTCN2021110990-appb-000461
Figure PCTCN2021110990-appb-000462
Figure PCTCN2021110990-appb-000463
Figure PCTCN2021110990-appb-000464
Figure PCTCN2021110990-appb-000465
Figure PCTCN2021110990-appb-000466
Figure PCTCN2021110990-appb-000467
Figure PCTCN2021110990-appb-000468
实施例71：(3-(2-氯-5-(9-(2-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺基)-2H-吲唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)-2,6-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)特戊酸甲酯
Figure PCTCN2021110990-appb-000469
向N-(2-(1-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌啶-4-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(182mg，0.208mmol)在乙腈(5mL)溶液中的混合物中加入碳酸铯(82mg，0.249mmol)和特戊酸氯甲酯(63mg，0.416mmol)。将反应混合物在室温下搅拌反应4h。过滤，然后将滤液用无水硫酸钠干燥，并减压下浓缩，将浓缩物通过制备型HPLC纯化，得到浅黄色固体目 标产物50mg。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝991.1.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),8.71(s,1H),8.45(d,J＝7.9Hz,1H),8.40-8.33(m,2H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),5.94(s,1H),5.69(s,2H),4.49-4.36(m,1H),3.84–3.63(m,2H),3.62-3.50(m,2H),3.30-3.20(m,2H),2.97(dt,J＝16.7,7.9Hz,4H),2.40-2.35(m,2H),2.10-1.96(m,6H),1.75-1.67(m,2H),1.62(s,6H),1.58-1.47(m,3H),1.47-1.32(m,4H),1.31-1.22(m,2H),1.18-1.04(m,13H).
对照组1：N-(2-(1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000470
向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(500mg，0.0018mol)和2-(2-氯乙氧基)乙基-1-醇(227mg，0.0018mol)在二甲亚砜(20mL)溶液中的混合物中逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(706.2mg，0.0055mol)和碘化钾(30mg，0.0002mol)。反应液在100℃下搅拌反应10h。加入水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)，分离水层，并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机相，并用盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将浓缩物通过柱层析纯化，得到白色固体目标产物612mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝363.0
步骤2：2-(2-((2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙醛的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000471
在0℃下，向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1，3-二酮(162mg，0.44mmol)在四氢呋喃(10mL)溶液中的混合物中加入Dess-martin(393mg，0.88mmol)，所得反应液室温下搅拌反应16小时。反应液用水(30ml)和二氯甲烷(50ml)淬灭。分离水层，并用二氯甲烷(50ml×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将浓缩物通过柱层析纯化，得到白色固体状目标产物32mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝361.0
步骤3：N-(2-(1-(2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代异吲哚-5-基)氧基)乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000472
向N-(6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(24mg，0.05mmol)和2-(2-((2-(2，6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚-5-基)氧基)乙氧基)乙醛(40mg，0.11mmol)，在1,2-二氯乙烷(5ml)溶液中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.17mmol)。将反应液在室温下搅拌反应2h。减压浓缩除去溶剂，将浓缩物通过HPLC纯化，得到白色固体目标产物3.25mg。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝764.3
1H-NMR-LT-002-007: 1H NMR(400MHz,CD 3OD_SPE)δ8.77(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,3H),8.31(t,J＝7.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(s,1H),5.12-5.07(m,1H),4.51(s,1H),4.37(s,2H),4.05(s,3H),3.91(s,2H),3.82(t,J＝5.0Hz,2H),3.37(s,2H),2.96(s,2H),2.90-2.77(m,1H),2.77-2.60(m,4H),2.26(s,4H),2.08(d,J＝5.2Hz,1H).
对照组2：N-(2-(1-((1-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
步骤1：5-(烯丙氧基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000473
在氮气保护下，向2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1，3-二酮(1g，3.65mmol)和碳酸钾(1.01g，7.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中的混合物中加入3-溴丙烯-1-基(470mg,3.89mmol)。反应混合物50℃下搅拌反应过夜。0℃下，用水(60mL)萃灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3),收集有机相并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到目标产物0.85g。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝315.1
步骤2：2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)氧基)乙醛
Figure PCTCN2021110990-appb-000474
-78℃，向5-(烯丙氧基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.7g，2.23mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中通入臭氧，直到反应液变为蓝色。而后通入氮气直到反应液变为无色。-78℃并在氮气保护下加入二甲硫醚(7.61g，123mmol),反应混合物在室温下搅拌反应过夜。浓缩反应液，浓缩物经柱层析纯化得到目标产物。
LC-MS:(ES,m/z):[M+H] +＝317.1
步骤3：N-(2-(1-((1-(2-((2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1，3-二氧代基异吲哚-5-基)氧基)乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的制备
Figure PCTCN2021110990-appb-000475
参照对照组1步骤3的方法合成。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝817.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),10.50(s,1H),8.69(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(t,J＝7.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.16(s,1H),5.12(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.00-2.91(m,5H),2.78-2.70(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.22-2.16(m,3H),2.13-2.02(m,9H),1.74-1.66(m,2H),1.58-1.44(m,1H),1.18-1.08(m,2H).
对照组3：N-(2-((1r，4r)-4-((((1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure PCTCN2021110990-appb-000476
参照WO2020113233中化合物I-317的方法制备。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝843.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.36(s,1H),11.08(s,1H),8.71(s,1H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.41-8.32(m,2H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.74-7.62(m,1H),7.57(s,1H),7.42-7.17(m,2H),5.94(s,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.47-4.36(m,1H),3.70(d,J＝10.0Hz,2H),2.90(d,J＝12.7Hz,3H),2.65-2.52(m,2H),2.25-2.10(m,9H),2.05-1.81(m,7H),1.74-1.55(m,8H),1.32(d,J＝11.6Hz,2H),1.11(d,J＝11.9Hz,2H)
Ⅱ生物活性测试实施例
测试实施例1：IRAK4激酶活性测试
用KinEASE-STK S1丝/苏氨酸激酶试剂盒(Cisbio)检测化合物对IRAK4激酶活性的抑制作用，具体方法为：化合物溶解于二甲亚砜中，再用试剂盒的缓冲液进行等梯度稀释，使受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10000nM～0.038nM，再依次加入2.5nM激酶、1μM生物素化的多肽底物和7μM三磷酸腺苷(ATP)在37℃下孵育120min。随后向反应体系中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化丝/苏氨酸抗体和偶联有修饰化的XL665链霉亲和素以终止反应，在室温下孵育1h后，在酶标仪EnVision(PerkinElmer)上以HTRF模式测定各孔在激发波长为337nm，读取各孔在发射波长为620nm和665nm的荧光强度，使用公式Ratio＝(665nm/620nm)×10 4算出Ratio值。通过与对照组荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPad Prism 7以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，得出化合物的IC 50值。
表1：
实施例 IC 50(nM)
实施例1 2.5
实施例2 2.9
实施例3 2.7
实施例4 12.2
实施例5 9.1
实施例6 7.6
实施例7 5.9
实施例8 10.5
实施例9 18.0
实施例10 6.5
实施例11 6.0
实施例12 7.9
实施例13 7.9
实施例14 6.9
实施例15 6.0
实施例16 9.2
实施例17 7.9
实施例18 9.6
实施例19 16.9
实施例20 9.5
实施例21 18.0
实施例22 11.7
实施例23 8.5
实施例24 34.6
实施例25 13.7
实施例26 6.5
实施例27 13.8
实施例28 16.2
实施例29 8.6
实施例30 16.0
实施例31 14.0
实施例32 28.5
实施例33 17.2
实施例34 16.5
实施例35 10.3
实施例36 11.8
实施例37 30.5
实施例38 34.5
实施例39 16.7
实施例40 35.1
实施例41 28.1
实施例42 39.2
实施例43 24.2
实施例44 52.4
实施例45 23.5
实施例46 43.1
实施例47 34.2
实施例48 61.8
实施例49 3.4
实施例50 7.2
实施例51 11.3
实施例52 9.2
实施例53 6.3
实施例54 7.5
实施例55 10.6
实施例56 3.6
实施例57 3.8
实施例58 4.3
实施例59 11.04
实施例60 6.43
实施例61 128.2
实施例62 6.9
实施例63 4.4
实施例64 48.0
实施例65 1.6
实施例66 21.4
实施例67 5.13
实施例71 114.0
对照组1 44.2
对照组2 15.2
对照组3 16.2
实验结果：本发明化合物能够有效的与靶蛋白相结合，抑制IRAK4激酶活性。
测试实施例2：化合物对THP-1细胞中IRAK4的降解
24孔细胞培养板每孔接种0.95mL THP-1细胞(中国科学院干细胞库)，细胞密度为5×10 5个/孔；细胞板置于5％二氧化碳培养箱中37℃培养过夜，然后再加入50μL化合物二甲亚砜溶液，化合物终浓度在1～3000nM范围内，继续培养24小时后，收集细胞至1.5mL的离心管中，1000rpm、4℃离心5分钟。细胞沉淀用1×DPBS清洗2次，重悬的细胞用200μL裂解液(细胞裂解液为Western及IP细胞裂解液(碧云天)，补充1mM苯甲基磺酰氟和蛋白酶抑制剂混合物(碧云天))裂解，冰上静置30分钟后14000g、4℃离心10分钟，取上清液用蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测IRAK4蛋白水平。
蛋白免疫印迹法：上述细胞裂解上清液中总蛋白浓度用BCA蛋白质定量试剂盒(天根)测定。根据BCA检测总蛋白的浓度，用PBS和5×SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(碧云天)调整至0.2μg/μL，100℃水浴10分钟，然后置于冰上冰浴5分钟 后，14000g、4℃离心5分钟后收集上清作为WB的上样样品。用预制胶(凯基)做蛋白电泳，上样量为10μL(总蛋白2μg)，Tris-MOPS-SDS电泳液(Adamas)后120V恒压电泳，电泳结束后，把胶条上的蛋白转至PVDF膜上，恒流250V转膜50分钟。转膜结束后将膜放入1×QuickBlock封闭液(碧云天)中室温孵育30分钟。封闭结束后，PVDF膜分别进行IRAK4一抗(Abcam)孵育4°过夜，TBST缓冲液(2.4g Tris，8.8g NaCl，1.5mL Tween 20，调pH至7.4，定容至1L)洗涤膜30分钟，二抗(Abcam)室温孵育2小时，最后用Clarity Western ECL Substrate(BIO-RAD)孵育5分钟发光显色，化学发光成像系统(勤翔，ChemiScope 6200 Touch)进行显色和蛋白图谱拍照。蛋白图谱通过勤翔化学发光分析软件进行灰度值分析。使用公式：灰度校正值＝(目的蛋白灰度值/对应内参灰度值)×10 3，计算出各样品的灰度校正值。再与对照组灰度校正值对比计算降解率。进而通过GraphPad Prism 7以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，得出化合物的DC 50和D max值。
表2：
实施例 DC 50(nM) D max(％)
实施例1 3.0 94.6
实施例2 7.4 99.1
实施例3 23.1 90.5
实施例6 24.0 91.7
实施例7 9.4 95.5
实施例9 16.4 94.3
实施例10 2.3 100.0
实施例11 27.7 99.6
实施例12 1.4 96.9
实施例16 7.1 99.4
实施例17 5.3 96.9
实施例18 7.1 99.4
实施例19 13.4 92.8
实施例20 12.2 93.7
实施例21 4.0 90.1
实施例22 16.4 94.3
实施例23 32.4 97.6
实施例25 0.82 98.0
实施例26 1.0 86.9
实施例27 3.5 96.3
实施例28 0.8 99.4
实施例30 2.3 98.4
实施例31 2.6 97.1
实施例32 5.1 96.9
实施例33 2.1 96.6
实施例34 2.5 98.1
实施例35 8.4 95.2
实施例36 4.0 92.5
实施例39 10.5 89.4
实施例40 4.8 98.0
实施例41 2.9 97.7
实施例42 7.8 100.0
实施例43 4.9 98.7
实施例44 2.3 98.5
实施例45 1.9 98.2
实施例46 4.0 97.8
实施例47 5.4 98.3
实施例48 6.0 98.0
实施例49 1.8 99.2
实施例50 5.6 97.0
实施例51 27.5 95.4
实施例53 5.9 96.3
实施例54 1.4 98.9
实施例55 2.70 98.1
实施例56 3.0 97.0
实施例58 7.6 92.1
实施例60 5.1 93.2
实施例62 5.6 92.3
实施例64 13.9 95.6
实施例65 13.4 98.3
实施例66 16.1 95.3
实施例67 11.5 99.2
实施例71 3.70 97.0
对照组1 38.1 73.9
对照组2 40.6 85.1
对照组3 19.8 75.3
实验结果：本发明化合物能够有效的降解THP-1细胞中的IRAK4激酶蛋白，且具有优良的降解活性。
测试实施例3：化合物对L363细胞中IKZF1、IKZF3的降解
24孔细胞培养板每孔接种0.95mL L363细胞(南京科佰)，细胞密度为6×10 5个/孔；细胞板置于5％二氧化碳培养箱中37℃培养8小时，然后再加入50μL化合物溶液，化合物终浓度在1000nM，继续培养16小时后，收集细胞至1.5mL的离心管中，3000rpm、4℃离心5分钟。细胞沉淀用1×DPBS清洗2次，重悬的细胞用100μL裂解液(细胞裂解液为Western及IP细胞裂解液(碧云天)，补充1mM苯甲基磺酰氟、蛋白酶抑制剂混合物(碧云天))裂解，冰上静置30分钟后14000g、4℃离心10分钟，取上清液分别用蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测IKZF1与IKZF3蛋白水平。
上述细胞裂解上清液中总蛋白浓度用BCA蛋白质定量试剂盒(天根)测定。根据BCA检测总蛋白的浓度，用PBS和5×SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(碧云天)调整至0.2μg/μL，100℃水浴10分钟，然后置于冰上冰浴5分钟后，14000g、4℃离心5分钟后收集上清作为WB的上样样品。用预制胶(凯基)做蛋白电泳，上样量为10μL(总蛋白2μg)，Tris-MOPS-SDS电泳液(Adamas)后120V恒压电泳，电泳结束后，把胶条上的蛋白转至PVDF膜上，恒流250V转膜50分钟。转膜结束后将膜放入5％牛血清白蛋白溶液中室温孵育2小时。封闭结束后，PVDF膜分别进行IKZF1一抗(CST)与IKZF3一抗(Abcam)孵育4°过夜，TBST缓冲液(2.4g Tris，8.8g NaCl，1.5mL Tween 20，调pH至7.4，定容至1L)洗涤膜30分钟，二抗(Abcam)室温孵育2小时，最后用Clarity Western ECL Substrate(BIO-RAD)孵育5分钟发光显色，化学发光成像系统(勤翔，ChemiScope 6200 Touch)进行显色和蛋白图谱拍照。蛋白图谱通过勤翔化学发光分析软件进行灰度值分析。使用公式：灰度校正值＝(目的蛋白灰度值/对应内参灰度值)×10 3，计算出各样品的灰度校正值。再与对照组灰度校正值对比计算降解率。
表3：
Figure PCTCN2021110990-appb-000477
注：表3中，“-”指IKZF1、IKZF3无降解。
实验结果表明本发明化合物降解选择性好，对IKZF1、IKZF3没有或少量降解，毒副作用小，利于成药。
测试实施例4：LPS诱导人PBMC分泌的细胞因子浓度测定
冻存的人PBMC(妙顺，PB010C)复苏后重悬至RPMI 1640培养基(Gibco，A1049101)，补充10％胎牛血清(Gibco，10099141)，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(Gibco，15140122)。同一天在96孔透明细胞板(Labserv，310109008)每孔中铺150μL的PBMC，使细胞密度为2×105个/孔。然后在相应的铺有细胞的孔中加入50μL稀释后的化合物溶液，使化合物的终浓度在0.026～10000nM范围内。DMSO终浓度为0.25％。加药处理的细胞板置于5％CO2培养箱中37℃培养1小时或者20小时后，加入10μL LPS(0111:B4)(Sigma，L4391)，终浓度为100ng/mL。细胞板再次置于5％CO2培养箱中37℃培养5小时后，2000rpm离心10分钟，每孔取100μL细胞上清液转移到一块新的96孔透明细胞板，用于细胞因子浓度测试，冻存于-80℃待测。
白介素-6(IL-6)AlphaLISA检测
使用白介素-6(IL-6)AlphaLISA检测试剂盒(PerkinElmer，AL223C)测定LPS诱导人PBMC细胞上清液中的IL-6浓度。
按照产品说明书配制不同浓度的IL-6标准液，浓度范围为0～100000pg/mL。取2μL各浓度的IL-6标准液和待测的细胞上清液样品分别加入白色384孔板(PerkinElmer，6007299)，然后在各孔中加入8μL的5×抗IL-6受体微珠(终浓度为10μg/mL)和生物素标记的抗IL-6抗体(终浓度为1nM)混合溶液，23℃孵育60分钟。最后在各孔中加入10μL的2×链霉亲和素标记的供体微珠(终浓度为40μg/mL)，再23℃避光孵育30分钟。孵育结束后，在酶标仪EnVision(PerkinElmer，2105)上以AlphaScreen标准设置模式测定AlphaLISA信号值。通过各浓度IL-6标准液的AlphaLISA信号值绘制标准曲线，再根据待测样品的AlphaLISA信号值在标准曲线上相应的浓度，从而确定各细胞裂解上清液的IL-6浓度。再与对照组IL-6浓度进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPad Prism 7以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，计算化合物的IC 50值。
表4：
实施例 IC 50(nM)
对照组2 2046
对照组3 47.5
实施例1 4.9
实施例28 4.7
实施例31 1.8
实施例32 9.7
实施例41 5.1
实施例55 0.8
实施例53 2.8
实施例49 3.7
实施例54 2.6
实施例56 3.2
实验结果：本发明化合物对免疫细胞产生IL-6具有很好的抑制作用。

Claims (33)

  1. 式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐；
    PTM-L-ULM
    Ⅰ
    其中：
    PTM为能够抑制IRAK4激酶蛋白或与IRAK4激酶蛋白相结合的小分子化合物；
    L为连接链，其通过共价键连接PTM和ULM；
    ULM为E3泛素连接酶复合体中的小分子配体，且所述ULM具有下式结构
    Figure PCTCN2021110990-appb-100001
    其中所述ULM-1中的：
    X”为CH或N；
    Y”为CH、N、O或者S；
    Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立地为CR 3”或N；
    R 3”各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、-NH(C3-C8环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-O-(6-10元芳基)、或-O-(5-10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被1-3个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；或者R 3”与其相连的原子一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
    m”为1、2或3；
    R 1”各自独立地为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、或-O(C1-C6烷基)，所述烷 基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选地被1-3个独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；
    R 2”为无、氢、氘、C1-C6烷基或者C3-C6环烷基，所述C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被1-3个独立地选自羟基、卤素、-O-(C＝O)-(C1-C6烷基)、氰基或氨基的基团取代。
  2. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述ULM-1中的Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5中的1个或者2个为N，其余各自独立地为CR 3”。
  3. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所ULM-1中的Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立地为CR 3”。
  4. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述ULM-1中的Y”为N。
  5. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述ULM-1中的R 1”各自独立地为氢、氘、-F、-Cl、或C1-C6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代；优选R 1”为氢。
  6. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述ULM-1中的R 2”为氢或C1-C6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代；优选R 2”为氢。
  7. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述ULM-1中的R 3”各自独立地为氢、氘、卤素、-O(C1-C6烷基)、或C1-C6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代；优选R 3”各自独立地为氢、氘、F、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-羟基丙-2基或三氟甲基。
  8. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述ULM选自
    Figure PCTCN2021110990-appb-100002
    Figure PCTCN2021110990-appb-100003
  9. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述ULM选自
    Figure PCTCN2021110990-appb-100004
  10. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM为
    Figure PCTCN2021110990-appb-100005
    其中所述PTM-71中：
    环A为6-10元芳基或5-10元杂芳基；
    R d各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂芳基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氨基的基团取代；
    n为1、2、3或者4；
    R e为氢或者C1-C6烷基；
    R c为氢、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、-O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-N(C1-C6烷基) 2、-NH(C3-C8环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-NH-(6-10元芳基)、-NH-(5-10元杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基团取代；
    R b为氢、氘、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、-O-(6-10元芳基)、-O-(5-10元杂芳基)、-N(C1-C6烷基) 2、-NH(C3-C8环烷基)、-NH(3-8元杂环烷基)、-NH-(6-10元芳基)、-NH-(5-10元杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基的基团取代；
    R a为氢、氘、3-8元杂环烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C6烷基、
    Figure PCTCN2021110990-appb-100006
    所述烷基任选被1个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O) 1-2(C1-C6烷基)、S(O) 1-2(C3-C6环烷基)、未取代的或单或多卤素取代的C3-C6环烷基、具有4-6个环原子的未取代的或被单或二甲基取代的含有选自O、S、SO、SO 2杂原子或杂基的单环饱和杂环烷基取代基取代；所述环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代。
  11. 如权利要求10所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM为
    Figure PCTCN2021110990-appb-100007
    其中所述PTM-71中：
    环A为苯基或吡啶基；
    R d各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，所述烷基、环烷基任选地被1个或多个选自卤素、羟基、氨基的基团取代；
    n为1或者2；
    R e为氢；
    R c为氢、氘、-O(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基) 2、C1-C6烷基、-O(C3-C6环烷基)、-N(C3-C6环烷基) 2、-O(3-6元杂环烷基)、-N(3-6元杂环烷基) 2，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基或-O-(C1-C6烷基)的基团取代；
    R b为氢或C1-C6烷基，所述烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、氨基、卤素、氰基的基团取代；
    R a为氢、氘、3-8元杂环烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基、
    Figure PCTCN2021110990-appb-100008
    Figure PCTCN2021110990-appb-100009
    所述烷基任选被1个或多个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、S(O) 1-2(C1-C6烷基)、S(O) 1-2(C3-C6环烷基)、未取代的或单或多卤素取代的C3-C6环烷基、具有4-6个环原子的未取代的或被单或二甲基取代的含有选自O、S、SO、SO 2杂原子或杂基的单环饱和杂环烷基取代基取代；所述环烷基、杂环烷基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代。
  12. 如权利要求11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM-71中R d各自独立地为氢、氘、卤素或C1-C6烷基，所述烷基任选地被1个或多个选自卤素或羟基的基团取代；优选R d为氢、氘、F、甲基、二氟甲基、三氟甲基或2-羟基丙基。
  13. 如权利要求11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM-71中R c为C1-C6烷基，所述烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、卤素的基团取代；优选R c为二氟甲基或2-羟基丙基。
  14. 如权利要求11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM-71中R c为-O(C1-C6烷基)，所述烷基任选被1个或多个独立地选自羟基、卤素或-OCH 3的基团取代；优选R c为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCH 2CH 2OCH 3、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  15. 如权利要求11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM-71中R c为-O-(含有1个或者2个选自N或者O杂原子的3-6元杂环烷基)；优选为
    Figure PCTCN2021110990-appb-100010
  16. 如权利要求11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM-71中R b为氢或甲基。
  17. 如权利要求11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM-71中R a为含有1个或2个选自N、O或S杂原子的3-12元杂环烷基,所述杂环烷基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代；优选R a为含有1个或2个选自N或O杂原子的3-12元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代；更优选R a为哌啶基或哌嗪基，所述哌啶基和哌嗪基任选地被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代；最优选为哌啶基，所述哌啶基任选被1个或多个选自羟基、氨基、甲基、甲氧基、羟甲基、三氟甲基的基团取代。
  18. 如权利要求11所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM-71中R a为环己烷，所述环己烷任选被1个或多个选自羟基、卤素、氨基、氰基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基的基团取代，优选的任选被1个或多个选自羟基、氨基、甲基、甲氧基、羟甲基、三氟甲基的基团取代。
  19. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述PTM为
    Figure PCTCN2021110990-appb-100011
    Figure PCTCN2021110990-appb-100012
  20. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为键。
  21. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个亚甲基任选地被选自-NR 3’-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)NR 3’-、-NR 3’S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、-NR 4’S(O) 2NR 3’-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR 3’C(O)O-、-OC(O)NR 3’-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-NR 4’C(O)NR 3’-、-P(O)-、-P(O)O-、-OP(O)-、-OP(O)O-、亚乙烯基、亚乙炔基、C3-C12亚环烷基、含有1个或多个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基、6-10元亚芳基或5-10元亚杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、-OR 3’、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-C(O)R 1’、-C(O)OR 3’、-OC(O)R 1’、-C(O)NR 3’、-NR 3’C(O)R 1’、-S(O)R 1’、-S(O)NR 3’、-S(O) 2R 1’、-S(O) 2NR 3’、-NR 3’S(O) 2R 1’、-NR 4’S(O) 2NR 3’、-OC(O)NR 3’、-NR 4’C(O)NR 3’的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自独立地任选地被1个或多个选自卤素、-OH、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基的取代基取代；R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NR 3’R 4’、C1-C6烷基、氯代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、-O(C3-C10环烷基)、-NH(C3-C10环烷基)、3-10元杂环烷基、-O(3-10元杂环烷基)、-NH(3-10元杂环烷基)、6-10元芳基、-O(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、5-10 元杂芳基、-O(5-10元杂芳基)、-NH(5-10元杂芳基)，R 3’、R 4’各自独立地为氢、氘、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；j为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
  22. 如权利要求21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为-(CH 2) j，所述-(CH 2) j-中的1个、2个、3个或者4个亚甲基任选地被选自-NH-、-NCH 3-、-NCH 2CH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、
    Figure PCTCN2021110990-appb-100013
    Figure PCTCN2021110990-appb-100014
    的基团替代，且所述替代基团任选地被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C1-C4烷基的取代基取代，所述烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代，R 3’、R 4’各自独立地为氢、氘、C1-C4烷基，j为2、3、4、5、6、7或8。
  23. 如权利要求21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个或者3个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-NCH 3-、-NCH 2CH 3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、-C(O)NCH 3-、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、
    Figure PCTCN2021110990-appb-100015
    的基团替代，j为2、3、4、5、6、7、或8。
  24. 如权利要求21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为-(CH 2) j-1-C(O)-，所述-(CH 2) j-1-C(O)-中的亚甲基如权利要求21中所定义，任选被1个或多个基团所替代，所述j如如权利要求21中所定义。
  25. 如权利要求21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为
    Figure PCTCN2021110990-appb-100016
    Figure PCTCN2021110990-appb-100017
    Figure PCTCN2021110990-appb-100018
    Figure PCTCN2021110990-appb-100019
    Figure PCTCN2021110990-appb-100020
    Figure PCTCN2021110990-appb-100021
    Figure PCTCN2021110990-appb-100022
    Figure PCTCN2021110990-appb-100023
    Figure PCTCN2021110990-appb-100024
    Figure PCTCN2021110990-appb-100025
    Figure PCTCN2021110990-appb-100026
    5
    Figure PCTCN2021110990-appb-100027
    Figure PCTCN2021110990-appb-100028
    Figure PCTCN2021110990-appb-100029
    Figure PCTCN2021110990-appb-100030
    Figure PCTCN2021110990-appb-100031
    Figure PCTCN2021110990-appb-100032
    Figure PCTCN2021110990-appb-100033
    Figure PCTCN2021110990-appb-100034
    Figure PCTCN2021110990-appb-100035
    Figure PCTCN2021110990-appb-100036
    Figure PCTCN2021110990-appb-100037
  26. 如权利要求21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为LA，
    Figure PCTCN2021110990-appb-100038
    其中所述LA中：
    环D不存在或者为C3-C12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
    环B不存在或者为C3-C12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
    环C为不存在、C3-C12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或-O-(C1-C6烷基)的取代基取代；
    X””为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-；
    L 3为-(CH 2) k，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C1-C6卤代烷基)-、-N(C1-C6羟基烷基)-或-N(C3-C8环烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  27. 如权利要求21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为LA，
    Figure PCTCN2021110990-appb-100039
    其中所述LA中：
    环D和环B不存在，环C为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基；X””为-C(O)-；L 3为-(CH 2) k，所述L 3中一个亚甲基任选地被选自-O-、-NH-、-NCH 3-或-NCH 2CH 3-的基团替代；k为2、3或者4。
  28. 如权利要求21所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述L为
    Figure PCTCN2021110990-appb-100040
    Figure PCTCN2021110990-appb-100041
  29. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于所述式Ⅰ化合物为
    Figure PCTCN2021110990-appb-100042
    Figure PCTCN2021110990-appb-100043
    Figure PCTCN2021110990-appb-100044
    Figure PCTCN2021110990-appb-100045
    Figure PCTCN2021110990-appb-100046
    Figure PCTCN2021110990-appb-100047
    Figure PCTCN2021110990-appb-100048
    Figure PCTCN2021110990-appb-100049
  30. 一种药物组合物，其包含权利要求1-29任一项所述化合物，和/或其立体 异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  31. 权利要求1-29任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐在制备治疗和/预防IRAK4介导的疾病或病症的药物中的应用，或者TLR(除TLR3R以外)、IL-1α或IL-1β受体家族介导的疾病或病症的药物中的应用。
  32. 权利要求1-29任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐在制备治疗和/预防癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关疾病、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症疾病的药物中的应用。
  33. 权利要求1-29任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐在制备治疗和/预防脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌、甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部或头部肿瘤、表皮过度增生、牛皮藓、前列腺增生、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏和非霍奇金氏、乳腺癌、滤泡癌、未分化性瘤、乳头装瘤、精原细胞瘤、黑素瘤、ABC DLBCL、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、冒烟型惰性多发性骨髓瘤、白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstroms′s macroglobulinemia WM)脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、或浆细胞瘤或血管内大B细胞淋巴瘤、阿尔茨海默症、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、大脑缺血或有创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植或移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病、眼病，如眼过敏、结膜炎、干眼症或春季结膜炎、影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；自身免疫性血液病症，如溶血性贫血、再生不全性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少、全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、皮肌炎、多肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬－约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、字体免疫性发炎性肠病、 肠易综合症、乳糜泻、齿根骨膜炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病、格雷弗氏病(Grave′s disease)、肉瘤病、干眼症、春季结膜角膜炎、间质性肺纤维化、牛皮藓性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、肾炎、血管炎、间质性膀胱炎、憩室炎、肾小球肾炎、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢症、肥胖、胎儿生长缓慢、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、胰脏炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球增多、过敏反应、全身性过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison′s disease)、扁平苔藓、1型糖尿病、2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、多肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上踝炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-许兰紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、肝纤维化、肾纤维化、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、心脏纤维化、银屑病、克罗恩病、炎症性肠病、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬化病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮藓、牛皮藓性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周其综合症或骨关节炎病症疾病的药物中的应用。
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