WO2018157856A1 - 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

涉及酰胺类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为ASK1抑制剂在治疗神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)信号通路介导多种不同的细胞功能，包括细胞生长、分化、炎症、生存和凋亡，是细胞有丝分裂和凋亡的关键信号通路。MAPK分为三大类型，分别为有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)、有丝分裂激活蛋白激酶激酶(MAP2K)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。MAP3K在环境信号刺激下激活，从而激活MAP2K，MAP2K进一步激活MAPK，MAPK通过磷酸化其下游底物如转录因子等介导相应的细胞效应。
凋亡信号调节激酶1(ASK1)也叫有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，属于MAPK家族中的一员，介导MAPK信号通路激活。ASK1可在应激反应包括氧化应激、内质网应激和钙流入等状态下通过自身磷酸化激活，从而激活其下游MAP2K(如MKK3/6and MKK4/7)，进一步激活c-Jun N端激酶(JNK)和p38有丝分裂激活蛋白激酶，导致细胞凋亡等相关细胞效应。ASK1激活及其信号通路在神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等过程中起着重要作用。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率高，全球或国内大约有2％～5％的NASH患者，市场规模在2025年预计将达到350亿～400亿美元。目前NASH临床上没有批准上市的药物，早期在研的治疗NASH靶点包括FXR、PPAR和GLP等，但FXR和PPAR靶点存在较大的安全性问题，而GLP属于早期的糖尿病治疗靶点，疗效还没有得到确切的临床终点验证，且属于肽类药物需每天皮下注射给药。ASK1正成为是NASH治疗领域的新机制和新靶点，其信号通路通过促进肝组织炎症和纤维化，在NASH发生发展过程中起重要作用。ASK1抑制剂对NASH的临床治疗具有巨大的潜力，对其他疾病领域包括神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等的治疗也具有潜在的应用价值。
公开的选择性抑制ASK1的抑制剂专利申请包括WO2011008709、WO2016025474、WO2012003387、WO2016105453、WO2016106384和WO2008008375等。
ASK1抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，本发明将提供一种新型结构的选择性ASK1抑制剂，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2018077869-appb-000001
其中：
M 1、M 2、M 3和M 4各自独立地选自N或-CR 6；
X和Y各自独立地选自键、
Figure PCTCN2018077869-appb-000002
-NR 7-、-CR 7R 8-、-S(O) m-、
Figure PCTCN2018077869-appb-000003
Figure PCTCN2018077869-appb-000004
环A选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、 -(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；
R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；
或者，R 3和M 3、M 3和M 4链接分别形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
又或者，R 1和X或Y、M 1和X或Y链接分别形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
R 6、R 7和R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
R 9选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
R 10和R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
R 12和R 13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4的整数；
y为0、1或2的整数；
m为0、1或2的整数；且
n为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000005
其中：
R 4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟 基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
R 3和R 4链接形成一个杂环或杂芳环，其中所述的杂环或杂芳环任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
或者，R 3和R 4链接形成的杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环上的任意两个取代基可以形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
环A、M 1、M 2、X、Y、R 1-R 3、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000006
其中：
环B选自杂环基或杂芳基；
R 5选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、 -(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；优选环丙基；
R a选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；优选C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8环烷基；
或者，B环上任意两个R a取代基可以形成新的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的形成新的环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
x-1为1、2、3或4的整数；且
z为0、1、2、3、4或5的整数；
环A、M 1、M 2、X、Y、R 1-R 5、x、y、m和n如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000007
其中：环A、环B、M 1、M 2、R 1、R 2、R 5、R a、x-1、y和z如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000008
其中：
环B、R 1、R 5、R a、x-1和z如通式(I)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000009
其中：
M 5为O、-CR 6或-NR 7；
R 1选自氢原子、C 1-8烷基或卤素；
R 5选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基或3-6元杂环基；
R a相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，其中所述的C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、卤代C 1-8烷基、C 1-8羟代烷基、C 1-8烷氧基和C 3-8环烷基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C 1-8烷基、C 1-8羟烷基或C 1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个R a取代基形成C 3-8环烷基或C 3-8杂环基；
R 9和R 10相同或不同，各自独立的选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基或C 1-8烷氧基；
x-1为1、2、3或4的整数；
q为0、1或2；且
z为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000010
o为0、1、2、3、4或5的整数；且
R 1、R 5、R a、x和z如通式(VI)所述。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000011
其中：
R a相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、-(CH 2) nOR 9或-(CR 9R 10) n-，其中所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基和C 3-6环烷基任选进一步被选自氢原子、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个R a取代基可以形成3-6元环烷基，且
z为0、1、2或3的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000012
其中：
M 5选自S或CH；
R 3选自C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 3-8环烷基和3-10元杂环基，其中所述的C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 3-8环烷基和3-10元杂环基任选进一步被被选自氢原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、卤素、氨基、羟基、氰基、C 1-8烷氧基、C 1-8羟烷基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 4选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 3-8环烷基或3-10元杂环基；
或者R 3和R 4链接形成的3-10元杂环或5-10元杂芳环，其中所述的3-10元杂环或5-10元杂芳环任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、 卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
R b选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；其中R b可以在氧代环取代也可以在M 5环上取代；
p为0、1、2、3或4的整数；且
q为0或1的整数。
在本发明的一个更优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000013
其中：
R 3和R 4链接形成的3-10元杂环或5-10元杂芳环，其中所述的3-10元杂环或5-10元杂芳环任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
R b选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；
R 1选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；
x-1为0、1、2或3的整数。
p为0、1、2、3或4的整数；且
q为0或1的整数。
在本发明的一个更优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018077869-appb-000014
其中：
环C为4至7元杂环基或杂芳基，优选5元杂环基；
R a相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，或者任意两个R a取代基可以形成3-6元环烷基；
R b选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；
R 9和R 10独立地选自氢原子或C 1-8烷基；
z为0、1、2、3或4的整数；且
p为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、5-10元杂芳基和卤素，优选5-6元杂芳基、卤素、C 1-6烷基，更优选吡唑、氟原子、甲基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R a选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，优选自氢原子、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羟代C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基；最优选甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 5选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、卤素、C 3-8环烷基、3-10元杂环基，优选自氢原子、C 1-6烷基、羟代C 1-6烷基C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基，3-6元杂环基；R 5最优选环丙基、异丙基、羟基异丙基、叔丁基、三氟甲基或
Figure PCTCN2018077869-appb-000015
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的各通式所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的一个优选实施例方案中，还涉及一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体，其为通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure PCTCN2018077869-appb-000016
其中：
环B为杂环基；
R a选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，优选自氢原子、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羟代烷基、卤代C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基；最优选甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或卤代C 1-3烷基；
z为0、1、2、3、4或5。
在本发明的一个优选实施例方案中，还涉及一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2018077869-appb-000017
通式(IX-A)化合物和通式(IX)化合物偶联后得到通式(III)化合物。
在本发明的一个优选实施例方案中，还涉及一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体，其为通式(X)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
Figure PCTCN2018077869-appb-000018
其中：
环C为杂环基或杂芳基；
R b选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；且
p为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，还涉及一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2018077869-appb-000019
通式(X-1)化合物和通式(X)化合物偶联后得到通式(VIII-B)化合物。
本发明还涉及一种中间体通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的合成方案，
Figure PCTCN2018077869-appb-000020
通式(IX)所示的化合物通过以上方案一锅法合成，其中各基团定义如通式(IX)所示。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防ASK1介导的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备ASK1抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍、代谢障碍和ASK1的药物中的应用，所述的炎症障碍优选非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍、代谢障碍疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等，上述取代基可以连接在不同的碳原子形成碳链，也可以连接在一个碳原子上形成环烷基。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、 吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018077869-appb-000021
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018077869-appb-000022
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或 多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，最更优选2至3个碳原子的烯基；其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，最更优选2至3个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000023
第一步：5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000024
5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(10.0g,49.0mmol),氰化亚铜(8.78g,98.0mmol)混合于NMP(50mL)中，氮气保护下，在180℃下搅拌1小时，然后在100℃下搅拌过夜。冷却后，加入28wt％的氨水溶液，搅拌15分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g,78％)。
MS m/z(ESI):151.1[M+H] +.
第二步：5-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000025
5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲腈(5.70g,38.0mmol),K 2CO 3(6.30g,45.6mmol),KI(0.630g,3.80mmol),2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(7.43g,45.6mmol)混合于DMF(50mL)中，氮气保护下，80℃下搅拌90分钟。反应冷却后，补加2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(3.00g,18.4mmol),K 2CO 3(2.54g,18.4mmol)，再在75℃下搅拌1小时。冷却至室温，向反应瓶中加入水，静置15分钟后，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得标题化合物5-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗品(6.80g,77％)。
MS m/z(ESI):233.1[M+H] +.
第三步：5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000026
5-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(6.80g,29.3mmol),KSCN(5.69g,58.6mmol)的醋酸溶液(100mL)在110℃下搅拌4小时，冷却后，浓缩，加入CH 2Cl 2和水，分出有机相，水相再用CH 2Cl 2萃取一次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得5-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈粗品8.00g，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):274.1[M+H] +.
第四步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000027
50℃下，向上述粗品的醋酸(160mL)和水(32mL)的溶液中，缓慢滴加入双氧水(30wt％,10.0mL)，滴加完毕，再在该温度下搅拌一小时。冷却至室温，再缓慢加入Na 2SO 3水溶液(20wt％,100mL)，然后搅拌30分钟。浓缩除去有机溶剂，水相用CH 2Cl 2萃取两次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(3.3g,两步收率47％)。
MS m/z(ESI):242.1[M+H] +.
第五步：6-氨基甲基吡啶酰肼的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000028
室温下，将甲基6-氨基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反应加热至80℃，在此温度下搅拌5小时，缓慢冷却至室温后，将反应液中析出的固体过滤，收集滤饼，得到标题化合物6-氨基甲基吡啶酰肼(1.6g,80％)。
MS m/z(ESI):153.2[M+H] +.
第六步：6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000029
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(300mg,1.97mmol)溶于2-戊醇(5mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(195mg,1.97mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得标题化合物6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(360mg,91％)。
MS m/z(ESI):202.1[M+H] +.
第七步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000030
将5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲腈(1.8g,7.47mmol)溶于30mL浓盐酸中，加热回流下搅拌过夜，冷却后浓缩，干燥后得到5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(2g,粗产品)直接用于下一步。
室温下，将上述5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(100mg,上述粗产品),溶于二氯亚砜(5mL)中，加热回流下搅拌2小时，冷却后减压浓缩，得到浅黄色固体产品直接用于下一步反应。
第八步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000031
室温下，将6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(43mg,0.22mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(100mg,上步 粗产品)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(11mg,0.09mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时,然后滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(60mg,63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.05(d,J＝15.1Hz,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(m,1H),7.20(d,J＝12.4Hz,1H),6.80(m,1H),4.53-4.34(m,2H),3.04(t,J＝7.7Hz,2H),2.96-2.74(m,2H),2.30(s,3H),1.98-1.82(m,1H),0.90(m,2H),0.88-0.76(m,2H)；
MS m/z(ESI):444.1[M+H] +.
实施例2
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚英-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000032
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吖庚英-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.00(d,J＝14.9Hz,1H),8.29(d,J＝0.8Hz,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.12(d,J＝12.3Hz,1H),6.73(m,1H),4.57(m,2H),3.03-3.01(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,3H),1.81(m,2H),1.74(m,2H),0.85-0.82(m,2H),0.79-0.76(m,2H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例3
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000033
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.98(d,J＝14.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(t,J＝7.5Hz,2H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.12(d,J＝12.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,2H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.22(s,3H), 2.03-1.95(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.85-1.79(m,1H),0.88-0.79(m,2H),0.78-0.70(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.2[M+H] +.
实施例4
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000034
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.08(d,J＝14.7Hz,1H),8.41-8.35(m,1H),8.13-8.07(m,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(d,J＝12.3Hz,1H),6.80(d,J＝1.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.59(t,J＝5.2Hz,2H),4.09(t,J＝5.3Hz,2H),2.30(s,3H),1.95-1.86(m,1H),0.95-0.87(m,2H),0.87-0.78(m,2H)；
MS m/z(ESI):460.2[M+H] +.
实施例5
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000035
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.01(d,J＝14.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(t,J＝8.3Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.12(d,J＝12.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),4.27(s,2H),3.24(t,J＝5.5Hz,2H),2.33(s,1H),2.22(s,3H),1.84-1.82(m,1H),0.87-0.80(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；
MS m/z(ESI):459.2[M+H] +.
实施例6
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000036
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.98(d,J＝14.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(m,2H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J＝12.3Hz,1H),6.73(s,1H),4.49(t,J＝5.5Hz,2H),3.80(s,2H),2.83(t,J＝5.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.79-077(m,2H)；
MS m/z(ESI):473.2[M+H] +.
实施例7
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)苯基)甲基吡啶酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000037
4-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)苯基)甲基吡啶酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.16(s,1H),8.68(d,J＝5.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.92-7.64(m,2H),7.63-7.41(m,2H),7.22(d,J＝1.0Hz,1H),4.35(t,J＝7.1Hz,2H),3.08-3.04(m,2H),2.89-2.84(m,2H),1.94-1.90(m,1H),0.95-0.91(m,2H),0.87-0.84(m,2H)；
MS m/z(ESI):412.2[M+H] +.
实施例8
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000038
第一步 (R)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000039
冰浴下，向(R)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(40mL) 溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):114.1[M+H] +.
第二步 (R)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000040
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(2.35g,15.4mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(1.93g,17.1mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得到标题化合物(R)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.62g,两步产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(m,1H),7.61-7.42(m,1H),6.54(m,1H),5.17-4.88(m,1H),3.18-2.77(m,3H),2.43-2.31(m,1H),1.53-1.37(m,3H)；
MS m/z(ESI):216.1[M+H] +.
第三步 (R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000041
室温下，将(R)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(139mg,0.65mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(298mg,1.07mmol)的THF(10mL)和吡啶(10mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(12mg,0.097mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时,然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺(151mg,产率51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(d,J＝15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J＝7.2Hz,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J＝12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.1[M+H] +.
实施例9
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000042
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(d,J＝15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J＝7.2Hz,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J＝12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.1[M+H] +.
实施例10
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000043
第一步 5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000044
冰浴下，向5,5-二甲基吡咯烷-2-酮(0.36g,3.2mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.66g,4.45mmol)。然后将反应缓慢升至室温，并在此温度下搅拌5小时，接着加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.2[M+H] +.
第二步 6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000045
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(435mg,2.86mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入5-甲氧基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(404mg,3.2mmol)。反 应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后,减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(380mg，两步产率52％)。
MS m/z(ESI):230.1[M+H] +.
第三步 5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000046
室温下，将6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(35mg,0.15mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(70mg,0.25mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(4.6mg,0.04mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5,5-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(39mg,产率54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.05(d,J＝16.6Hz,1H),8.29-8.27(m,1H),8.09-7.94(m,2H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J＝12.2Hz,1H),6.73(s,1H),3.10-2.86(m,2H),2.60-2.45(m,2H),2.22(s,3H),1.88-1.82(m,1H),1.72(s,6H),0.87-0.82(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例11
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000047
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.05(d,J＝15.6Hz,1H),8.35(m,1H),8.10(m,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J＝12.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.81(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.28(s,3H),3.17-3.02(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.30(s,3H),1.92(m,1H),0.91(m,2H),0.89-0.77(m,2H)；
MS m/z(ESI):488.2[M+H] +.
实施例12
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000048
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.05(d,J＝15.6Hz,1H),8.35(m,1H),8.10(m,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.20(d,J＝12.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.09-4.94(m,1H),3.81(m,1H),3.78-3.66(m,1H),3.28(s,3H),3.17-3.02(m,1H),3.02-2.89(m,2H),2.82-2.69(m,1H),2.30(s,3H),1.92(m,1H),0.91(m,2H),0.89-0.77(m,2H)；
MS m/z(ESI):488.2[M+H] +.
实施例13
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.22(d,J＝1.4Hz,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(t,J＝8.0Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝10.9Hz,1H),5.57-5.45(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.28-3.16(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.36(s,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H)；
MS m/z(ESI):460.2[M+H] +.
实施例14
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000050
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯 并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.21(s,1H),8.55-8.30(m,1H),8.18-7.96(m,3H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝9.8Hz,1H),5.54-5.34(m,1H),3.34(s,1H),3.28-3.16(m,3H),2.65-2.57(m,1H),2.36(s,3H),1.57(d,J＝5.8Hz,3H),1.42(d,J＝6.9Hz,6H)；
MS m/z(ESI):460.2[M+H] +.
实施例15
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000051
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.34(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(t,J＝7.9Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝10.8Hz,1H),5.64(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.39(s,3H),1.63(d,J＝5.5Hz,3H),1.48(s,9H)；
MS m/z(ESI):474.2[M+H] +.
实施例16
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000052
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.34(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(t,J＝7.9Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝10.8Hz,1H),5.64(s,1H),3.58-3.44(m,1H),3.30-3.21(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.39(s,3H),1.63(d,J＝5.5Hz,3H),1.48(s,9H)；
MS m/z(ESI):474.2[M+H] +.
实施例17
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000053
(S)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):490.2[M+H] +.
实施例18
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000054
(R)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):490.2[M+H] +.
实施例19
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000055
(S)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):504.2[M+H] +.
实施例20
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000056
(R)-5-(4-(叔-丁基)-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(甲氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡 咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):504.2[M+H] +.
实施例21
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000057
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
实施例22
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000058
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
实施例23
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000059
(R)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):474.2[M+H] +.
实施例24
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000060
(S)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-(噁丁环-3-基)-1H-咪唑-1-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):474.2[M+H] +.
实施例25
(R)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000061
(R)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):476.2[M+H] +.
实施例26
(S)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000062
(S)-2-氟-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):476.2[M+H] +.
实施例27
N-(6-(7-乙酰基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000063
N-(6-(7-乙酰基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备同实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.00(d,J＝15.0Hz,1H),8.31(m,1H),8.15-7.94 (m,2H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.14(m,1H),6.74(s,1H),4.95(m,2H),4.62-4.44(m,2H),3.93(m,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),1.85(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.78-0.75(m,2H)；
MS m/z(ESI):501.2[M+H] +.
实施例28
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000064
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(7-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(t,J＝7.9Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.25(d,J＝11.2Hz,1H),6.96(s,1H),4.58-4.50(m,1H),4.34-4.23(m,1H),3.35-3.26(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.17(s,3H),1.84-1.77(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),0.81-0.77(m,2H),0.68-0.62(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.2[M+H] +.
实施例29
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000065
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(6-甲氧基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.11(s,1H),8.35(s,1H),8.11-7.90(m,3H),7.60(s,1H),7.50(d,J＝10.3Hz,1H),4.71-4.62(m,2H),3.46(s,3H),3.39-3.35(m,2H),3.15-3.03(m,1H),2.35(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.19-1.13(m,2H),0.97-0.88(m,2H)；
MS m/z(ESI):474.2[M+H] +.
实施例30
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6-环丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000066
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6-环丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.64(d,J＝6.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.27(d,J＝11.1Hz,1H),6.94(d,J＝1.1Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.18-4.14(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.17(s,3H),1.82-1.77(m,1H),1.01-0.91(m,1H),0.81-0.74(m,2H),0.67-0.62(m,2H),0.53-0.47(m,2H),0.28-0.16(m,2H)；
MS m/z(ESI):484.2[M+H] +.
实施例31
N-(6-(5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000067
N-(6-(5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
MS m/z(ESI):470.2[M+H] +.
实施例32
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000068
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.36-8.28(m,2H),8.00-7.86(m,2H),7.77(d,J＝5.9Hz,1H),7.37(d,J＝10.8Hz,1H),7.12(s,1H),4.31(s,2H),2.87(s,2H),2.29(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.35(s,6H),0.96-0.89(m,2H),0.80-0.74(m,2H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例33
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000069
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.21(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J＝5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.2[M+H] +.
实施例34
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000070
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.21(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J＝5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.2[M+H] +.
实施例35
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000071
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(6-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.21(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(t,J＝8.0Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.66(s,1H),7.50(d,J＝10.7Hz,1H),5.11-5.07(m,1H),4.40-3.35(m,1H),3.59-3.47(m,2H),3.07-2.94(m,1H),2.37(s,3H),2.13-2.06(m,1H),1.43(d,J＝5.5Hz,3H),1.21-1.14(m,2H),1.00-0.88(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.2[M+H] +.
实施例36
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-((R)-5-((R)-1-甲氧基乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000072
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-((R)-5-((R)-1-甲氧基乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.96(d,J＝15.6Hz,1H),8.31(m,1H),8.01(m,2H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J＝12.6Hz,1H),6.73(s,1H),5.08(m,1H),4.03-3.92(m,1H),3.36(s,3H),2.96-2.87(m,2H),2.87-2.64(m,3H),2.21(s,3H),0.85-0.79(m,7H)；
MS m/z(ESI):502.2[M+H] +.
实施例37
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000073
(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮的合成参见J.Org.Chem.,2017,82,532–540.
MS m/z(ESI):112.2[M+H] +.
第一步：(S)-5-甲氧基-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000074
冰浴下，向(S)-5-乙烯基吡咯烷-2-酮(0.26g,2.34mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.48g,3.28mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):126.1[M+H] +.
第二步：(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000075
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(321mg,2.11mmol)溶于2-戊醇(10mL)和乙酸(1mL)的混合溶剂中，加入(S)-5-甲氧基-2-乙烯基-3,4-二氢-2H-吡咯(293mg,2.34mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩有机溶剂，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(240mg,两步产率50％)。
MS m/z(ESI):228.1[M+H] +.
第三步：(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000076
室温下，将(S)-6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(44mg,0.19mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(90mg,0.33mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(5.9mg,0.048mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后滴加水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶 -2-基)苯酰胺(53mg,产率58％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.08(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；
MS m/z(ESI):470.1[M+H] +.
实施例38
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000077
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例37。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.08(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；
MS m/z(ESI):470.1[M+H] +.
实施例39
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000078
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-乙烯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例37。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.08(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.50(s,1H),7.40-7.38(m,1H),6.00-5.95(m,2H),5.26-5.22(m,1H),5.16-5.13(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.07-1.02(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；
MS m/z(ESI):470.1[M+H] +.
实施例40
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000079
第一步：(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000080
冰浴下，将(S)-5-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.6g,3.92mmol)溶于二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.81g,5.5mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):168.2[M+H] +.
第二步：(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000081
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(620mg,3.71mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯(650mg，3.89mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后,减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(560mg,两步产率56％)。
MS m/z(ESI):270.2[M+H] +.
第三步：(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000082
室温下，将(S)-6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(43mg,0.22mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(100mg,0.36mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(11mg,0.09mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)淬灭反应,二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺(51mg,产率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.99(d,J＝15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J＝13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；
MS m/z(ESI):512.2[M+H] +.
实施例41
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000083
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例40。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.99(d,J＝15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J＝13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；
MS m/z(ESI):512.2[M+H] +.
实施例42
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000084
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备参照实施例40。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.99(d,J＝15.6Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.01-7.98(m,2H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.12(d,J＝13.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.56-5.51(m,1H),3.21-3.01(m,3H),2.92-2.85(m,1H),2.21(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.89-0.81(m,4H)；
MS m/z(ESI):512.2[M+H] +.
实施例43
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000085
叔-丁基(S)-2-甲酰基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成参见Org.Lett.2011,13,2634-2637
第一步：S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000086
冰浴下，将(S)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸(20g,150mmol)溶于CH 2Cl 2(300mL)和DMF(160mL)中，然后依次加入DMAP(1.85g,15.0mmol)及乙硫醇(13.8mL,180mmol)，DCC(40.5g,180mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌16小时，加入饱和NaHCO 3水溶液(20mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得标题化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(18.5g,69％)。
MS m/z(ESI):174.1[M+H] +.
第二步：叔-丁基(S)-2-((乙硫基)羰基)-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000087
冰浴下，将S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(6g,34.6mmol)溶于MeCN(35mL)中，然后依次加入Boc 2O(8.28mL,35.0mmol)，DMAP(470mg,3.46mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌2小时，加入饱和NaHCO 3水溶液(20mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得标题化合物S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(7.3g,77％)。
MS m/z(ESI):296.1[M+Na] +.
第三步：叔-丁基(S)-2-甲酰基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000088
冰浴下，将S-乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲硫酸酯(1.0g,3.66mmol)溶于丙酮(15mL)中，然后依次加入Pd/C(160mg)，EtSiH(1.28g,10.98mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌1小时后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到油状产品(0.72g)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.58(s,1H),4.63-4.41(m,1H),2.54-2.48(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.46(s,9H)；
MS m/z(ESI):214.1[M+H] +.
第四步：(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲醛的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000089
冰浴下，将叔-丁基(S)-2-甲酰基-5-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(0.72g,3.38mmol)溶于CH 2Cl 2(10mL)中，然后依次加入TFA(2.5mL)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌2小时后，减压浓缩后得到油状粗产品(400mg)直接用于下一步。
MS m/z(ESI):114.1[M+H] +.
第五步：(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000090
冰浴下，将(S)-5-羰基吡咯烷-2-甲醛(400mg,上步粗产品)溶于MeOH(15mL)中，然后依次加入K 2CO 3(931mg,6.74mmol)，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.01g,4.04mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌12小时，加入饱和食盐水(20mL)，用CH 2Cl 2(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得标题化合物(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(260mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.68(s,1H),4.38-4.35(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.37(d,J＝2.2Hz,1H),2.33-2.26(m,1H),2.22-2.15(m,1H)；
MS m/z(ESI):110.1[M+H] +.
第六步：(S)-2-乙炔基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000091
冰浴下，将(S)-5-乙炔基吡咯烷-2-酮(0.26g,2.38mmol)溶于CH 2Cl 2(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(0.67g,4.53mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，用CH 2Cl 2(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品(315mg)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):124.2[M+H] +.
第七步：(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(320mg,2.1mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-乙炔基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(315mg,上步粗产品)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后,减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(362mg,两步产率46％)。
MS m/z(ESI):226.2[M+H] +.
第八步：(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000093
室温下，(S)-6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(80mg,0.36mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(220mg,0.79mmol)的THF(25mL)和吡啶(35mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(15mg,0.12mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(122mg,产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.09(d,J＝15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J＝7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J＝2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；
MS m/z(ESI):468.2[M+H] +.
实施例44
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000094
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺参照实施例43。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.09(d,J＝15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J＝7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J＝2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；
MS m/z(ESI):468.2[M+H] +.
实施例45
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000095
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙炔基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺参照实施例43。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.09(d,J＝15.0Hz,1H),8.42-8.28(m,1H),8.08-7.94(m,2H),7.81(t,J＝7.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.16-3.10(m,2H),3.0-2.95(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.34(d,J＝2.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.91-1.77(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H)；
MS m/z(ESI):468.2[M+H] +.
实施例46
(S)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000096
(S)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.06(s,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝10.8Hz,1H),6.17-6.06(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.25(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.08-1.02(m,2H),0.85-0.79(m,2H)；
MS m/z(ESI):469.1[M+H] +.
实施例47
(R)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000097
(R)-N-(6-(5-氰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.06(s,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(t,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.89(m,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝10.8Hz,1H),6.17-6.06(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.25(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.08-1.02(m,2H),0.85-0.79(m,2H)；
MS m/z(ESI):469.1[M+H] +.
实施例48
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000098
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.19(s,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(t,J＝7.8Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝10.6Hz,1H),5.80(s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.36(s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.22-1.11(m,2H),0.98-0.91(m,2H)；
MS m/z(ESI):483.2[M+H] +.
实施例49
(S)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000099
(R)-N-(6-(5-(氰基甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ9.19(s,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(t,J＝7.8Hz,1H),8.11-8.07(m,1H),8.06-7.99(m,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝10.6Hz,1H),5.80(s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.36 (s,3H),2.15-2.07(m,1H),1.22-1.11(m,2H),0.98-0.91(m,2H)；
MS m/z(ESI):483.2[M+H] +.
实施例50
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000100
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(d,J＝15.6Hz,1H),8.28-8.16(m,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.42(t,J＝4.0Hz,1H),7.19(d,J＝12.2Hz,1H),6.79(s,1H),4.97-4.83(m,1H),4.47(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.30-3.15(m,1H),3.00-2.75(m,3H),2.29(s,3H),1.94-1.75(m,2H),0.94-0.86(m,2H),0.86-0.70(m,2H)；
MS m/z(ESI):474.1[M+H] +.
实施例51
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000101
第一步:(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000102
冰浴下，向(S)-5-(氟甲基)吡咯烷-2-酮(0.7g,6.0mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.24g,8.4mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩有机溶剂，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):132.2[M+H] +.
第二步:(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000103
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(900mg,6.0mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(783mg,6.0mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后经柱层析得标题化合物(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(430mg,两步产率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(m,1H),7.66-7.51(m,1H),6.60-6.47(m,1H),5.21-5.04(m,1H),4.94(m,0.5H),4.82(m,1H),4.70(m,0.5H),3.20-2.92(m,3H),2.85-2.70(m,1H)；
MS m/z(ESI):234.2[M+H] +.
第三步:(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000104
室温下，将(S)-6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(195mg,0.84mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(390mg,1.4mmol)的THF(15mL)和吡啶(15mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(26mg,0.21mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时,然后加入水(5mL)淬灭,二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺(179mg,产率45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(d,J＝15.6Hz,1H),8.30-8.28(m,1H),8.16-7.96(m,2H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.16(d,J＝12.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.17-5.00(m,1H),4.96-4.93(m,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.71-4.68(m,0.5H),3.19-2.87(m,3H),2.87-2.68(m,1H),2.26(s,3H),1.93-1.81(m,1H),0.92-0.74(m,4H)；
MS m/z(ESI):476.2[M+H] +.
实施例52
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000105
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-(氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例51。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(d,J＝15.6Hz,1H),8.30-8.28(m,1H),8.16-7.96(m,2H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.16(d,J＝12.6Hz,1H),6.77(s,1H),5.17-5.00(m,1H),4.96-4.93(m,0.5H),4.84-4.79(m,1H),4.71-4.68(m,0.5H),3.19-2.87(m,3H),2.87-2.68(m,1H),2.26(s,3H),1.93-1.81(m,1H),0.92-0.74(m,4H)；
MS m/z(ESI):476.2[M+H] +.
实施例53
(R)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000106
(R)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.68(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.12(s,1H),6.27-6.22(m,2H),5.19-5.09(m,1H),3.08-2.80(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.18(s,3H),1.78-1.73(m,3H),1.36-1.31(m,3H)；
MS m/z(ESI):474.1[M+H] +.
实施例54
(S)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000107
(S)-2-氯-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(t,J＝7.9Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.68(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.12(s,1H),6.27-6.22(m,2H), 5.19-5.09(m,1H),3.08-2.80(m,3H),2.39-2.31(m,1H),2.18(s,3H),1.78-1.73(m,3H),1.36-1.31(m,3H)；
MS m/z(ESI):474.1[M+H] +.
实施例55
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000108
第一步：(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000109
室温下，依次将(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(5.0g,43.5mmol)、对甲苯磺酰氯(13.3g,71.7mmol)、三乙胺(13.2g,130.6mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，室温反应过夜，加入二氯甲烷(80mL)稀释，用1N HCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.3g,收率：71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),6.26(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.97-3.84(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.19(m,3H),1.83-1.72(m,1H)；
MS m/z(ESI):270.1[M+H] +.
第二步：(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000110
冰浴条件下，碘化亚铜(1.06g,5.6mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，氮气置换三次，滴加甲基锂(7.4mL,11.1mmol)，反应在0℃下搅拌45min，冷却至-20℃，滴加(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500mg,1.9mmol)的四氢呋喃(6mL)的溶液至反应体系中，-20℃下继续搅拌45min后，逐渐升至室温反应过夜，加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(185mg,收率：86％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ3.54-3.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.42-1.32(m,1H),0.84(t，J＝7.5Hz,3H)；
MS m/z(ESI):114.2[M+H] +.
第三步：(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000111
冰浴下，向(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(180mg,1.59mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(226mg,1.59mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.2[M+H] +.
第四步：6-氨基甲基吡啶酰肼的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000112
室温下，将甲基6-氨基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反应加热至80℃，在此温度下搅拌5小时，缓慢冷却至室温后，将反应液中析出的固体过滤，收集滤饼，得到标题化合物6-氨基甲基吡啶酰肼(1.6g,80％)。
MS m/z(ESI):153.2[M+H] +.
第五步：(R)-6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000113
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(243mg,1.59mmol)溶于2-戊醇(5mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(202mg,1.59mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得到标题化合物(R)-6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(70mg，产率19％)。
MS m/z(ESI):230.2[M+H] +.
第六步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000114
室温下，将上述5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(154mg,0.594mmol)，溶于二氯亚砜(5mL)中，加热回流下搅拌2小时，冷却后减压浓缩，得到浅黄色固体产品直接用于下一步反应。
第七步：(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000115
室温下，将(R)-6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(68mg，0.297mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(165mg,0.594mmol)的THF(6mL)和吡啶(4mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(15mg,0.119mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(26mg,产率19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.04(d,J＝15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J＝12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例56
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000116
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备方法参照实施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.04(d,J＝15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J＝12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例57
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000117
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.00(d,J＝15.6Hz,1H),8.46-8.26(m,1H),8.10-7.99(m,2H),7.80(m,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.86-4.61(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.76(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.22(s,3H),1.85(m,1H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.60(m,3H)；
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
实施例58
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000118
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-N-(6-(5-异丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.00(d,J＝15.6Hz,1H),8.46-8.26(m,1H),8.10-7.99(m,2H),7.80(m,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),6.73(s,1H),4.86-4.61(m,1H),3.00-2.81(m,2H),2.76(m,1H),2.60-2.47(m,2H), 2.22(s,3H),1.85(m,1H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(m,2H),0.80-0.74(m,2H),0.60(m,3H)；
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
实施例59
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000119
(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.03(d,J＝15.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(d,J＝12.5Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.95-4.86(m,1H),3.09-2.89(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.49-1.36(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
实施例60
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000120
(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-丙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的制备方法参照实施例55。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.03(d,J＝15.3Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.21(d,J＝12.5Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),4.95-4.86(m,1H),3.09-2.89(m,3H),2.60-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.49-1.36(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；
MS m/z(ESI):486.2[M+H] +.
实施例61
5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000121
第一步：5-甲氧基-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000122
冰浴下，向4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):126.2[M+H] +.
第二步：6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000123
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(500mg,4.5mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(1mL)中，加入5-甲氧基-4-氮杂螺[2.4]庚-4-烯(930mg,6.3mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机溶剂浓缩后经柱层析分离得标题化合物6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-胺(515mg,两步产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60-7.44(m,2H),6.57-6.47(m,1H),4.31(s,2H),3.21-3.05(m,2H),2.79-2.67(m,2H),2.13-2.05(m,2H),0.86-0.79(m,2H)；
MS m/z(ESI):228.2[M+H] +.
第三步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的合成
Figure PCTCN2018077869-appb-000124
室温下，将6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-胺(39mg,0.17mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(80mg,0.29mmol)的THF(5mL)和吡啶(5mL)溶液中，然后加入4-二甲氨 基吡啶(5.3mg,0.043mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机溶剂浓缩后柱层析分离得标题化合物5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(51mg,产率63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.05(d,J＝16.6Hz,1H),8.33-8.31(m,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),8.06-7.99(m,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.21(d,J＝12.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.30(s,3H),2.19-2.05(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.00-0.87(m,4H),0.87-0.78(m,2H)；
MS m/z(ESI):470.2[M+H] +.
实施例62
N-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯酰胺
Figure PCTCN2018077869-appb-000125
N-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-2-氟-5-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-甲基苯酰胺的制备参照实施例61。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(d,J＝16.6Hz,1H),8.31(m,1H),8.05(m,2H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.22(d,J＝12.4Hz,1H),6.77(s,1H),3.17(t,J＝7.6Hz,2H),2.99(m,1H),2.80(t,J＝7.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.19-2.12(m,2H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H),0.98(m,2H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
实施例63
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮
Figure PCTCN2018077869-appb-000126
第一步：甲基5-氨基-2-氰基-4-甲基苯酸酯的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000127
甲基5-氨基-2-溴-4-甲基苯酸酯(900mg,3.69mmol)，CuCN(657mg,7.38mmol)混合于NMP(10mL)中，180℃下搅拌2小时，冷却后加入水，过滤，滤 饼干燥得到标题化合物甲基5-氨基-2-氰基-4-甲基苯酸酯粗品(1.5g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):191.1[M+H] +.
第二步：6-氨基-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000128
将上述粗品溶于甲醇(20mL)中，加入Raney Ni(约100mg)，在H 2氛(2～3atm)、常温的条件下，搅拌过夜。用硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩，柱层析，得到标题化合物6-氨基-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(800mg,粗产品)。
MS m/z(ESI):163.1[M+H] +.
第三步：6-((2-环丙基-2-羰基乙基)氨基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000129
6-氨基-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(370mg,2.28mmol),2-溴-1-环丙基乙烷-1-酮(409mg,2.51mmol),KI(38.0mg,0.228mmol),K 2CO 3(378mg,2.74mmol)混合于DMF(5mL)中，55℃下搅拌2小时。冷却，往混合物中加入水，再用二氯甲烷萃取两次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤三次，干燥后减压除去有机溶剂，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):245.1[M+H] +.
第四步：6-(4-环丙基-2-巯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000130
将第三步的粗品溶于AcOH(10mL)，然后再往溶液中加入KSCN(442mg,4.56mmol)，然后在120℃下搅拌2小时。冷却后反应液浓缩，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):286.1[M+H] +.
第五步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000131
将第四步粗品溶于AcOH(10mL)和水(2mL)的混合溶剂中，搅拌，在50℃下，往该溶液中缓慢滴加入双氧水(30wt％,10.0g,87.8mmol)。滴加完毕后，在 该温度下继续搅拌1小时。冷却反应液，缓慢加入20wt％的Na 2SO 3水溶液(30mL)，在室温下搅拌30分钟。减压除去有机溶剂，水相用二氯甲烷萃取两次。有机相合并后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离，得到标题化合物6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(180mg,五步收率:42％)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H] +.
第六步：3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000132
3-(6-氯吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑的制备参照实施例1的第五步和第六步。
MS m/z(ESI):221.1[M+H] +.
第七步：6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure PCTCN2018077869-appb-000133
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(50mg,0.197mmol),2-氯-6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(48mg,0.22mmol)，碳酸铯(86mg,0.30mml)混合于1,4-二氧六环(4mL)中，氮气除氧5分钟，加入Pd 2(dba) 3(18mg,0.02mmol),氮气再除氧5分钟，再加入Xantphos(23mg,0.04mmol)，继续用氮气除氧5分钟，然后在120℃下搅拌两天。冷却，浓缩，用二氯甲烷和水分层。分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后用制备薄层析纯化，得到标题化合物6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮(43mg，收率：50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.48(s,1H),6.84(s,1H),5.08(s,2H),4.48(t,J＝7.2Hz,2H),2.88(m,2H),2.35(s,3H),1.93(m,1H),0.91(m,2H),0.85(m,2H)；
MS m/z(ESI):438.2[M+H] +.
实施例64
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮
Figure PCTCN2018077869-appb-000134
6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-(6-(6',7'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑]-3'-基)吡啶-2-基)-5-甲基异二氢吲哚-1-酮的制备参照实施例63。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),5.13(s,2H),3.19(t,J＝7.6Hz,2H),2.80(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.93(m,3H),1.01(m,2H),0.88(m,4H)；
MS m/z(ESI):464.2[M+H] +.
实施例65
(S)-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1-酮
Figure PCTCN2018077869-appb-000135
(S)-6-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-2-(6-(5-(三氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)异二氢吲哚-1-酮的制备参照实施例63。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),6.84(s,1H),5.58(m,1H),5.10(d,J＝13.2Hz,1H),4.91(d,J＝13.2Hz,1H),3.19(m,2H),3.00(m,2H),2.35(s,3H),1.94(m,1H),0.90(m,4H)；
MS m/z(ESI):506.2[M+H] +.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
1.测试ASK1酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对ASK1激酶活性的抑制作用，并得出化合物对ASK1激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1)在384孔板中加入1～5uL ASK1酶溶液，酶终浓度为0.2～20nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度100～5000nM和ATP终浓度 100～1000uM。
4)室温孵育0.5～5小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育2～24小时。
6)酶标仪测定各板孔的约615nm和665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50。
本发明中实施例化合物酶学活性见表1。
表1本发明中实施例化合物酶学活性
化合物编号 ASK1IC 50(nM)
实施例1 6.0
实施例2 9.3
实施例3 13.4
实施例4 47.8
实施例7 19.6
实施例8 1.8
实施例9 5.0
实施例10 1.0
实施例11 10.6
实施例13 2.7
实施例14 9.0
实施例15 1.4
实施例16 4.1
实施例30 11.4
实施例31 10.9
实施例32 4.9
实施例33 7.2
实施例34 5.2
实施例36 9.1
实施例37 3.5
实施例38 4.1
实施例40 1.9
实施例41 7.7
实施例43 1.9
实施例44 3.6
实施例48 6.1
实施例50 9.6
实施例51 4.9
实施例53 8.2
实施例55 1.9
实施例56 5.0
实施例59 2.9
实施例60 6.6
实施例61 1.9
实施例62 3.0
实施例63 8.4
实施例64 5.5
实施例65 9.4
以上实施例化合物都能显著抑制ASK1激酶的酶学活性，部分化合物对ASK1激酶表现出强效的抑制作用，激酶酶活性抑制的IC 50小于10nM，这些化合物作为ASK1的有效抑制剂对NASH的治疗具有巨大的应用潜力。
2.小鼠PK分析
本发明优选实施例的小鼠药物代谢动力学试验采用Balb/c雄性小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：0.5％CMC-Na，超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1)眼眶采血0.1mL，置于K 2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀,混合后500～2000×g离心5～20 分钟。
3)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
■LC-MS/MS分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟梯度洗脱
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表3：
表3
Figure PCTCN2018077869-appb-000136
Figure PCTCN2018077869-appb-000137
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。
3、本发明化合物对HFD(高脂饲料)+CCl 4诱导的非酒精性脂肪肝炎小鼠ALT和AST水平的影响
1、实验目的：
该测试例的目的是检测本发明化合物是否能下调非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平。
2、实验原料和仪器：
利用谷丙转氨酶(ALT/GPT)测试盒：南京建成科技有限公司
谷草转氨酶(AST/GOT)测试盒：南京建成科技有限公司
96孔板：Corning公司；
BioTek Synergy H1酶标仪：美国BioTek公司
3、实验步骤：
C57BL/6小鼠在SPF(无特定病原体)屏障内进行3-7天的适应性饲养后，更换HFD饲料饲养，饲养周期为8周。HFD饲养第五周，根据动物体重将HFD诱导后的小鼠随机分组，口服给予一周两次CCl 4诱导，并持续4周。给予CCl 4建模当日开始口服给药，给药频率每天一次，连续给药28天。溶媒对照组给予供试品对应的溶媒，给药体积为10mL/kg。CCl 4最后一次给予48小时后，用CO 2将小鼠安乐死，从心脏处采集动物非抗凝静脉血，全血在常温下放置至少30分钟，在4度5000转5分钟离心条件下离心，分离血清，分装成两份，装入1.5mL的EP管中，-80℃保存，备用。
利用谷丙转氨酶(ALT/GPT)测试盒和谷草转氨酶(AST/GOT)测试盒检测小鼠血清ALT和AST水平。将ALT(或AST)检测基质液放入37℃恒温箱中预热；吸取20uL基质液加入96孔板中，再吸取5uL血清加入96孔板中作为测定孔，混匀后使用封口膜封板放入37℃恒温箱中孵育30min。配制ALT(或AST)标准曲线，吸取25uL加入96孔板中；再吸取20uL血浆加入96孔板中作为对照孔；各孔分别加入2,4-二硝基苯肼液20uL，混匀后使用封口膜封板放 入37℃恒温箱中孵育20min。各孔加入0.4M的NaOH溶液200uL，放入摇板仪上摇动15min，在BioTek Synergy H1仪器上使用检测OD程序进行读板，波长为510nm，根据各孔OD值计算绝对OD值。绝对OD值＝测定孔OD值-对照孔OD值。将绝对OD值带入标准曲线中求得样品中ALT(或AST)的含量，超出标曲范围的样品需将血清稀释至合适浓度后重新检测。
数据处理：(％ALT降低率)＝(溶媒对照组-测试化合物)/溶媒对照组╳100％；
(％AST降低率)＝(溶媒对照组-测试化合物)/溶媒对照组╳100％。
4、实验结果：
  ALT(U/L)降低率(％) AST(U/L)降低率(％)
溶媒对照组 - -
GS-4997 40％ 35％
实施例10 50％ 46％
实施例15 54％ 58％
实施例37 57％ 62％
实施例40 50％ 65％
实施例43 65％ 58％
实施例55 56％ 55％
实施例61 50％ 54％
实施例64 51％ 47％
实施例65 46％ 52％
5、实验结论：
本发明化合物在下调非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平中表现出良好的效果。

Claims (21)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100001
    其中：
    M 1、M 2、M 3和M 4各自独立地选自N或-CR 6；
    X和Y各自独立地选自键、
    Figure PCTCN2018077869-appb-100002
    -NR 7-、-CR 7R 8-、-S(O) m-、
    Figure PCTCN2018077869-appb-100003
    Figure PCTCN2018077869-appb-100004
    环A选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
    R 2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、 -(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；
    R 3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；
    或者，R 3和M 3、M 3和M 4链接分别形成一个环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基，其中所述的环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    又或者，R 1和X或Y、M 1和X或Y链接分别形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    R 6、R 7和R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
    R 9选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、氨基、 硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
    R 10和R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
    R 12和R 13相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    x为0、1、2、3或4的整数；
    y为0、1或2的整数；
    m为0、1或2的整数；且
    n为0、1、2、3、4或5的整数。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100005
    其中：
    R 4选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、 -(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；
    R 3和R 4链接形成一个杂环或杂芳环，其中所述的杂环或杂芳环任选进一步被选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R 3和R 4链接形成的杂环或杂芳环，所述杂环或杂芳环上的任意两个取代基可以形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    环A、M 1、M 2、X、Y、R 1-R 3、x、y、m和n如权利要求1所述。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100006
    其中：
    环B选自杂环基或杂芳基；
    R 5选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、羟烷基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、 -(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；优选环丙基；
    R a选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9；其中所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) nOR 12、-(CH 2) nSR 12、-(CH 2) nC(O)R 12、-(CH 2) nC(O)OR 12、-(CH 2) nS(O) mR 12、-(CH 2) nNR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NR 12R 13、-(CH 2) nC(O)NHR 13、-(CH 2) nNR 13C(O)R 12和-(CH 2) nNR 13S(O) mR 12中的一个或多个取代基所取代；优选C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8环烷基；
    或者，环B上任意两个R a取代基形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    x-1为1、2、3或4的整数；且
    z为0、1、2、3、4或5的整数；
    环A、M 1、M 2、X、Y、R 1、R 2、y、m和n如权利要求1所述。
  4. 根据权利要求1-3所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100007
    其中：
    环A、环B、M 1、M 2、R 1、R 2、R 5、R a、x-1、y和z如权利要求3所述。
  5. 根据权利要求1-4所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(V)所示的化 合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100008
    其中：
    环B、R 1、R 5、R a、x-1和z如权利要求4所述。
  6. 根据权利要求1-5所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100009
    其中：
    M 5为O、-CR 6或-NR 7；
    R 1选自氢原子、C 1-8烷基或卤素；
    R 5选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基或3-6元杂环基；
    R a相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，其中所述的C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、卤代C 1-8烷基、C 1-8羟代烷基、C 1-8烷氧基和C 3-8环烷基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、C 1-8烷基、C 1-8羟烷基或C 1-8烷氧基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个R a取代基形成C 3-8环烷基或C 3-8杂环基；
    R 9和R 10相同或不同，各自独立的选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基或C 1-8烷氧基；
    x-1为1、2、3或4的整数；
    q为0、1或2；且
    z为0、1、2、3、4或5的整数。
  7. 根据权利要求1-5所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100010
    其中：
    R a选自氢原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CR 9R 10) n-和-(CH 2) nOR 9；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-(CH 2) nOR 12中的一个或多个取代基所取代；优选C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8环烷基；
    或者，任意两个R a取代基可以形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、芳环基、杂环基或杂芳环基任选进一步被选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    o为0、1、2、3、4或5的整数；且
    R 1、R 5、x-1和z如权利要求5所述。
  8. 根据权利要求1-7所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100011
    其中：
    R a相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、-(CH 2) nOR 9或-(CR 9R 10) n-，其中所述的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基和C 3-6环烷基任选进一步被选自氢原子、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    或者任意两个R a取代基可以形成3-6元环烷基，且
    z为0、1、2或3的整数。
  9. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100012
    其中：
    R 3和R 4链接形成的3-10元杂环或5-10元杂芳环，其中所述的3-10元杂环或5-10元杂芳环任选进一步被选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、-(CR 9R 10) n-、-(CH 2) nOR 9、-(CH 2) nSR 9、-(CH 2) nC(O)R 9、-(CH 2) nC(O)OR 9、-(CH 2) nS(O) mR 9、-(CH 2) nNR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NR 10R 11、-(CH 2) nC(O)NHR 10、-(CH 2) nNR 10C(O)R 9和-(CH 2) nNR 10S(O) mR 9中的一个或多个取代基所取代；
    R b选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；
    R 1选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；
    x-1为0、1、2或3的整数；
    p为0、1、2、3或4的整数；且
    q为0或1的整数。
  10. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(VIII-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100013
    其中：
    环C为4至7元杂环基或杂芳基，优选5元杂环基；
    R a相同或不同，各自独立的选自氢原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，或者任意两个R a取代基可以形成3-6元环烷基；
    R b选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；
    R 9和R 10独立地选自氢原子或C 1-8烷基；
    z为0、1、2、3或4的整数；且
    p为0、1或2。
  11. 根据权利要求1-7所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、5-10元杂芳基和卤素，优选5-6杂元芳基、卤素、C 1-6烷基，更优选吡唑、氟原子或甲基。
  12. 根据权利要求3-11所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R a选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，优选自氢原子、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羟代烷基、卤代C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基；最优选甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基。
  13. 根据权利要求1-7所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 5选自氢原子、C 1-8烷基、卤代C 1-8烷基、羟代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基、卤素、C 3-8环烷基、3-10元杂环基，优选自氢原子、C 1-6烷基、羟代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、3-6元杂环基或C 3-6环烷基；R 5最优选环丙基、异丙基、羟基异丙基、叔丁基、三氟甲基或
    Figure PCTCN2018077869-appb-100014
  14. 根据权利要求1-13任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100015
    Figure PCTCN2018077869-appb-100016
    Figure PCTCN2018077869-appb-100017
  15. 一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-14任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  16. 一种通式(IX)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
    Figure PCTCN2018077869-appb-100018
    其中：
    环B为杂环基；
    R a选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟代烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 9、-(CR 9R 10) n-或-(CH 2) nC(O)R 9，优选自氢原子、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羟代烷基、卤代C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基；最优选甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或卤代C 1-3烷基；
    z为0、1、2、3、4或5。
  17. 一种制备根据权利要求3所述的通式(I)化合物，其为通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100019
    通式(IX-A)化合物和通式(IX)化合物偶联后得到通式(III)化合物。
  18. 一种通式(X)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，
    Figure PCTCN2018077869-appb-100020
    其中：
    环C为杂环基或杂芳基；
    R b选自氢原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基或C 1-8卤代烷基；且
    p为0、1或2。
  19. 一种制备根据权利要求10所述的通式(I)化合物，其为通式(VIII-B)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018077869-appb-100021
    通式(X-1)化合物和通式(X)化合物偶联后得到通式(VIII-A)化合物。
  20. 根据权利要求1-14任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备ASK1抑制剂药物中的应用。
  21. 根据权利要求1-14任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备治疗神经变性障碍、心血管障碍、炎性障碍、代谢障碍和ASK1的药物中的应用；所述的炎症障碍优选非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
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