CN114585616B - 酰胺衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

公开了酰胺衍生物及其用途，具体地，公开了一类酰胺衍生物及其包含该类化合物的药物组合物。还公开了制备该类化合物和药物组合物的方法，以及在制备治疗ASK1调节的疾病和/或病症的药物中的用途，特别是非酒精性脂肪肝炎的药物中的用途。

Description

酰胺衍生物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及具有酶抑制活性的酰胺衍生物及其药物组合物，所述化合物和组合物可用于制备用于治疗ASK1调节的疾病的药物。
背景技术
数据表明，肝病目前已经成为人类死亡的主要原因之一。根据疾病的持续时间，肝病一般分为急性和慢性肝病。肝病可能因感染、损伤、服药、中毒、饮酒、食物不洁、血中正常组分的异常蓄积、自身免疫、基因缺陷或其他未知因素引起。常见肝病包括慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤和原发性胆汁性肝硬化等。
细胞凋亡信号调节激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)是细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAP3Ks)家族成员之一，MAP3Ks能够激活c-Jun N端蛋白激酶(N-terminal proteinkinase,JNK)以及p38 MAP(mitogen-activated protein)激酶(Ichijo,H.,Nishida,E.,Irie,K.,Dijke,P.T.,Saitoh,Moriguchi,T.,Matsumoto,K.,Miyazono,K.,and Gotoh,Y.(1997)Science,275,90-94)。
ASK1又称之为细胞丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(mitogen-activated proteinkinase kinase kinase 5,MAPKKK5,MAP3K5)，包含1375个氨基酸残基，组成11个激酶亚结构域以及一个位于N末端和C末端卷曲螺旋区域侧面分子中部的丝氨酸/苏氨酸激酶区域(Wang et al.J.Biol.Chem.1996,271,31607-31611,Ichijo et al.Science.1997,275,90-94；Tobiume et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,239,905-910)。ASK1可以被多种刺激因素激活，如：氧化应激、活性氧、内毒素、肿瘤坏死因子-α、内质网应激以及胞内钙离子浓度等。
研究表明，ASK1不但调节细胞死亡，还在诸如细胞因子反应、细胞分化、先天性免疫反应等细胞活动中发挥重要功用。调节ASK1的活性可治疗或预防多种疾病，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病以及代谢障碍等。尤其在心肾疾病(包括肾病、糖尿病肾病和慢性肾病)、纤维化疾病(包括肺纤维化和肾纤维化)、呼吸疾病(包括慢性栓塞型肺阻和急性肺损伤)和肝病的治疗方面，ASK1调节剂具有巨大潜力。
目前，科研工作者已经开展了一些研究以期找到能够有效抑制ASK1表达或活性的治疗药剂。PCT申请WO2009027283、WO2009123986、WO2010008843、WO2011008709、WO2011041293、WO2011097079、WO2012003387、WO2013112741、WO2014100541和WO2015095059披露了诸多小分子化合物，其作为ASK1调节剂用于预防或治疗自身免疫疾病、炎症、心血管疾病和神经退行性疾病。PCT申请WO2015187499和WO2016049070披露了ASK1调节剂治疗肝病的用途。然而，临床仍然亟需更多更好的ASK1调节剂。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为ASK1的调节剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物调节ASK1活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了所述化合物的合成方法。本发明的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
W为CH或N；
R1为氢、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基的基团所取代；
R为
R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代；
各Rx独立地为氢、氘、卤原子、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代；
各Y独立地为键、-O-、-CRcRd-或-(CReRf)2-；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在一些实施例方案中，R1为氢、苯基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的苯基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基的基团所取代。
在另一些实施例方案中，R1为氢、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基和环丁基的基团所取代。
在一些实施例方案中，R2为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施例方案中，R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施例方案中，各R3独立地为氢、氘、氟、氯、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施例方案中，各R3独立地为氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施例方案中，各Rx独立地为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基或环丁基。
在一些实施例方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施例方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)所述的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及前面所述的化合物或其药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者ASK1调节的疾病的药物的用途。
其中一些实施方案是，本发明所述的ASK1调节的疾病为自身免疫疾病、炎症、心血管疾病、心肾疾病、纤维化疾病、呼吸疾病、肝病或神经退行性疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被…所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代。
除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷氨基、芳氨基、氨基烷基、烷基、烯基、炔基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、烷基酰氧基、羧基、烷氧基酰基、芳氧基酰基、杂芳氧基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基磺酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、氨基磺酰基、烷氨基磺酰基等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“烷酰基”或“烷基甲酰基”表示烷基基团通过羰基(-C(＝O)-)与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷酰基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷酰基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷酰基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷酰基基团含有1-3个碳原子。所述烷酰基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷酰基基团的实例包括，但并不限于，乙酰基(-C(＝O)CH3)、丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)、丁酰基(-C(＝O)CH2CH2CH3)等等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。
术语“烷基磺酰基”表示烷基基团通过磺酰基(-SO2-)与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷基磺酰基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷基磺酰基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷基磺酰基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷基磺酰基基团含有1-3个碳原子。所述烷基磺酰基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷基磺酰基基团的实例包括，但并不限于，甲基磺酰基(-SO2CH3)、乙基磺酰基(-SO2CH2CH3)，等等。
术语“氨磺酰”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基(-SO2NH2)。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“碳环基”或“碳环”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，是指包含3-14个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8元环的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基可以是碳基或杂原子基；其中，环的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂/>基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，5-10个环原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子；在另一些实施方案中，5-6个环原子组成的杂芳基为单环体系且包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“n个原子组成的”或“n元”，其中n是整数，典型地描述分子中组成环的原子的数目，在所述分子中成环的原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环或6元杂环，而环己基是6个原子组成的环烷基或6元环烷基。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为本发明所述的取代基)。
术语“卤素”或“卤原子”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“羧基”，表示-CO2H，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”；术语“羰基”或“酰基”，表示-(C＝O)-，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”。
术语“酰氧基”，表示-(C＝O)O-，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“烷基酰氧基”；术语“烷基酰氧基”表示烷基通过酰氧基(-(C＝O)O-)与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。所述烷基酰氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代
术语“氨基羰基”或“氨基酰基”表示氨基通过羰基(-(C＝O)-)与分子其余部分相连，所述氨基羰基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上形成的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是被一个或两个C1-3的烷基取代的氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些实施例是，芳氨基上的芳环可以进一步被取代。
术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
术语“杂芳基氧基”表示杂芳基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中，杂芳基具有本发明所述的含义。所述的杂芳基氧基可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。这样的实例包括，但并不限于，吡啶基氧基、嘧啶基氧基等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6氨基烷基，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，羟基烷基是被一个或多个羟基基团所取代的C1-6“较低级的羟基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基和羟基己基。
术语“环烷基亚烷基”、“杂环基亚烷基”、“芳基亚烷基”、“杂芳基亚烷基”表示环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过亚烷基与分子其余部分相连，其中亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团均具有如本发明所述的含义。所述“环烷基亚烷基”、“杂环基亚烷基”、“芳基亚烷基”、“杂芳基亚烷基”基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
如本发明所描述，附着点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式e代表A环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
如本发明所描述，基团“-C(＝O)N(R)-”上有两个连接位点可与分子其余部分相连，两个连接位点的连接方式可以互换。例如，式f代表基团-C(＝O)N(R13)-可以通过E端或E’端与分子其余部分相连。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如，一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautioet al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review DrugDiscovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐，如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。可药用碱加成盐包括，但不限于，无机碱盐，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属盐，和有机碱盐，例如与伯胺、仲胺和叔胺形成的盐。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇，DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。同位素富集的本发明化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本文所用的术语“心肾疾病”是指肾功能相关的疾病，其可由诸如高血压等心血管问题引发或加重。普遍认为高血压是肾病的主要诱因。
本文所用的术语“呼吸疾病”是指包含慢性栓塞性肺阻和特发性肺纤维化的疾病。
本文所用的术语“非酒精性脂肪肝(NAFLD)”是一种与胰岛素抵抗相关的代谢疾病，包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化和肝硬化。
本文所用的术语“肝纤维化”包括由于任何原因造成的肝纤维化，包括但不限于病毒诱导的肝纤维化如由乙型肝炎和丙型肝炎造成的肝纤维化；由于与酒精(酒精性肝病)、药物化合物、氧化应激、癌症放疗或工业化学品接触造成的肝纤维化；和诸如原发性胆汁性肝硬化、脂肪肝、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、血色素沉着病和自身免疫性肝炎等疾病造成的肝纤维化。
本文所用的术语“ASK1调节剂”是指能与ASK1结合并调节其活性的物质。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语可以被解释为既包括单数，又包括复数。
本发明的化合物的描述
本发明提供一种化合物或其药物组合物，其可作为ASK1的调节剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过用所述化合物调节ASK1活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学性质。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，各R1、R和W均具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，R为
Y、R2、R3、Rx、Ra和Rb具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Y为-CRcRd-或-(CReRf)2-；Rc、Rd、Re和Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R1为氢、苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R1为氢、苯基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的苯基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R1为氢、苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基和环丁基的基团所取代。
在一些实施方案中，R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R2为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施方案中，R3为氢、氘、氟、氯、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R3为氢、氘、氟、氯、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，R3为氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施方案中，Rx为氢、氘、卤原子、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基或C3-6环烷基。
在另一些实施方案中，Rx为氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基或环丁基。
在一些实施方案中，Ra为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Ra为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Ra为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施方案中，Rb为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rb为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rb为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施方案中，Rc为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rc为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rc为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施方案中，Rd为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rd为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rd为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施方案中，Re为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Re为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Re为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
在一些实施方案中，Rf为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中，所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C3-8环烷基和3-8元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rf为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中，所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和3-6元杂环基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷氧基的基团所取代。
在另一些实施方案中，Rf为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、二氟甲氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙基氧基的基团所取代。
另一方面，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：
/>
/>
另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含前面所述的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物，或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及前面所述化合物或其药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者ASK1调节的疾病的药物中的用途。
其中一些实施例是，ASK1调节的疾病为自身免疫疾病、炎症、心血管疾病、心肾疾病、纤维化疾病、呼吸疾病、肝病或神经退行性疾病。
其中一些实施例是，心血管疾病包括糖尿病、糖尿病肾病和其他糖尿病并发症。
其中一些实施例是，纤维化疾病包括肺和肾纤维化。
其中一些实施例是，呼吸疾病包括慢性栓塞性肺阻、特发性肺纤维化和急性肺损伤。
其中一些实施例是，肝病包括慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤和原发性胆汁性肝硬化。
本发明一方面涉及预防、治疗或减轻患者ASK1调节的疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
另一方面，本发明涉及前面所述化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者ASK1调节的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
优选地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。
例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。
本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。
根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
当本发明化合物与其他治疗剂一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、治疗或减轻患者由ASK1调节的疾病，特别是能有效治疗糖尿病、糖尿病肾病、其他糖尿病并发症、慢性肾病、肺和肾纤维化、慢性栓塞性肺阻、特发性肺纤维化、急性肺损伤、慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤、原发性胆汁性肝硬化以及其他肝炎等。
一般合成过程
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化。除非其他方面表明，一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadened singlet，宽的单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet oftriplets，双三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm下，用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
THF 四氢呋喃
g 克
mg 毫克
M 摩尔每升
mM 毫摩尔每升
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
mL/ml 毫升
μL 微升
MPa 兆帕
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Xant-Phos 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
Pd(dppf)2Cl2 [1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
DIBAL/DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMFDMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
LiAlH4 氢化铝锂
KCl 氯化钾
NaCl 氯化钠
ATP 三磷酸腺苷
EDTA 乙二胺四乙酸
DTT 二硫苏糖醇
MOPS 3-(N-吗啉代)丙磺酸
hepes 4-羟乙基哌嗪乙磺酸
下列反应方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另外说明，其中各R1、R2、R3、Ra、Rb和W具有本发明所述的定义。
反应方案1
式(4)所示的化合物可以通过反应方案1制备得到：式(1)所示化合物与丙烯酸乙酯反应得到式(2)所示的化合物。式(2)所示的化合物在硝酸钾的作用下反应得到式(3)所示的化合物。式(3)所示的化合物与氢气反应得到式(4)所示的化合物。
反应方案2
式(9)所示的化合物可以通过反应方案2制备得到：式(5)所示化合物在硝酸钾作用下反应得到式(6)所示的化合物。式(6)所示的化合物与氢气反应得到式(7)所示的化合物。式(7)所示的化合物与2-羟基醋酸反应得到式(8)所示的化合物。式(8)所示的化合物与氢化钠反应得到式(9)所示的化合物。
反应方案3
式(14)所示的化合物可以通过反应方案3制备得到：式(10)所示的化合物和甲醇反应得到式(11)所示的化合物。式(11)所示的化合物与硝酸钾反应得到式(12)所示的化合物。式(12)所示的化合物与溴代烷基酸乙酯反应得到式(13)所示的化合物。式(13)所示的化合物与氢气反应得到式(14)所示的化合物。
反应方案4
式(19)所示的化合物可以通过反应方案4制备得到：式(15)所示的化合物在氯化铵作用下反应得到式(16)所示的化合物。式(16)所示的化合物与1-氯-4-甲基戊-3-烯-2-酮反应得到式(17)所示的化合物。式(17)所示的化合物在氯化铝作用下反应得到式(18)所示的化合物。式(18)所示的化合物与甲醇和一氧化碳反应得到式(19)所示的化合物。
反应方案5
式(25)所示的化合物可以通过反应方案5制备得到：式(20)所示的化合物和丙二酸二甲酯反应得到式(21)所示的化合物。式(21)所示的化合物在盐酸作用下反应得到式(22)所示的化合物。式(22)所示的化合物在醋酸和铁粉作用下反应得到式(23)所示的化合物。式(23)所示的化合物与式(31)所示化合物反应得到式(24)所示的化合物。式(24)所示的化合物与一氧化碳和氨气的甲醇溶液反应得到式(25)所示的化合物。
反应方案6
式(30)所示的化合物可以通过反应方案6制备得到：式(26)所示的化合物与丁烯酸甲酯反应得到式(27)所示的化合物。式(27)所示的化合物在硝酸钾的作用下反应得到式(28)所示的化合物。式(28)所示的化合物与氢气反应得到式(29)所示的化合物。式(29)所示的化合物与醋酸反应得到式(30)所示的化合物。
反应方案7
式(36)所示的化合物可以通过反应方案7制备得到：式(33)所示的化合物与式(31)所示的化合物反应得到式(34)所示的化合物。式(34)所示的化合物与氨气的甲醇溶液反应得到式(35)所示的化合物。式(35)所示的化合物与式(32)所示的化合物反应得到式(36)所示的化合物。
反应方案8
式(41)所示的化合物可以通过反应方案8制备得到：式(37)所示的化合物与2-氧代乙酸乙酯和1-(异氰基乙基磺酰基)-4-甲基苯反应得到式(38)所示的化合物。式(38)所示的化合物与式(32)所示的化合物反应得到式(39)所示的化合物。式(39)所示的化合物在DIBAL作用下反应得到式(40)所示的化合物。式(40)所示的化合物在氢化钠作用下反应得到式(41)所示的化合物。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1 6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺
第一步(E)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯的合成
将三苯基膦(0.34g,1.30mmol)、醋酸钯(0.30g,1.30mmol)、三乙胺(8.56g,26.3mmol)和丙烯酸乙酯(1.55g,15.5mmol)依次加入到4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(3.02g,13.0mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应8小时，减压浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(2.94g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.2[M+H]+。
第二步(E)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
将硝酸钾(1.35g,13.4mmol)加入到(E)-4-(3-乙氧基-3-氧丙-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯(2.60g,10.3mmol)的硫酸(15mL,98％)溶液中，0℃搅拌反应2小时，然后加入300mL冰水淬灭，过滤得到标题化合物为白色固体(2.82g,92.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:298.1[M+H]+。
第三步6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯的合成
将(E)-4-(3-乙氧基-3-氧丙-1-烯-1-基)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2.82g,9.49mmol)、10％钯碳(400mg)和甲醇(20mL)依次加入到反应瓶中，氢气保护，50℃搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(1.4g,66.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:224.1[M+H]+。
第四步6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将氨气的甲醇溶液(10mL,70mmol,7mol/L)加入到6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(150.0mg,0.67mmol)的甲醇(3mL)溶液中，封瓶中80℃搅拌反应8小时，过滤，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(110.0mg,78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:209.2[M+H]+。
第五步6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将Pd2(dba)3(51.0mg,0.05mmol)、Xant-Phos(32.5mg,0.104mmol)、Cs2CO3(362.0mg,1.11mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(160.3mg,0.61mmol)依次加入到6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺(112.0mg,0.54mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(130.2mg,61.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:395.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.75(s,1H),10.28(s,1H),8.87(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝10.4Hz,1H),7.18(d,J＝6.2Hz,1H),5.74–5.60(m,1H),2.96(t,J＝7.4Hz,2H),2.47(d,J＝7.3Hz,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)170.3,163.5,156.0,153.6,151.4,150.2,146.7,143.7,140.2,135.4,129.7,129.6,122.7,122.5,119.7,116.2,116.0,114.8,63.3,48.4,30.2,25.2,23.7。
实施例2 6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺
第一步6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯的合成
将叔丁醇钾(208.6mg,1.12mmol)加入到6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(125.2mg,0.561mmol)的DMF(5mL)溶液中，0℃搅拌反应1小时，然后加入碘甲烷(155.5mg,1.10mmol)，反应瓶中室温搅拌反应3小时，然后将反应液加入100mL水中，然后用柠檬酸调节PH至7，然后加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，然后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为黄色固体(110.2mg,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:238.1[M+H]+。
第二步6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将氨气的甲醇溶液(10mL,70mmol,7mol/L)加入到6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(100.0mg,0.4mmol)的甲醇(3mL)溶液中，封瓶中80℃搅拌反应8小时，过滤，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(80.0mg,85％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:223.1[M+H]+。
第三步6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将Pd2(dba)3(51.0mg,0.05mmol)、Xant-Phos(32.5mg,0.104mmol)、Cs2CO3(362.0mg,1.11mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(160.3mg,0.61mmol)依次加入到6-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺(120.0mg,0.55mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(125.6mg,56％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:409.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.83(s,1H),8.86(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝5.9Hz,1H),7.32(d,J＝10.0Hz,1H),5.66(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),3.30(s,3H),2.95(t,J＝7.3Hz,2H),2.61–2.55(m,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)169.5,163.6,156.3,153.8,151.4,150.2,149.6,146.7,143.7,140.2,138.1,137.4,132.2,132.1,124.8,124.1,122.7,122.5,119.7,116.1,115.8,114.9,48.4,31.0,29.8,24.9,23.7。
实施例3 7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
第一步2,4-二氟-5-硝基苯甲酰胺的合成
将硝酸钾(3.52g,34.8mmol)加入到2,4-二氟苯腈(4.12g,29.6mmol)的硫酸(15mL,98％)溶液中，0℃搅拌反应2小时，将反应液加入到300mL冰水中，过滤得到标题化合物为白色固体(4.29g,78.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:203.1[M+H]+。
第二步5-氨基-2,4-二氟苯甲酰胺的合成
将2,4-二氟-5-硝基苯甲酰胺(3.5g,17.4mmol)、10％钯碳(500mg)和甲醇(20mL)依次加入到反应瓶中，氢气保护，室温搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(2.3g,77.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:173.0[M+H]+。
第三步2,4-二氟-5-(2-羟基乙酰胺)苯甲酰胺的合成
将5-氨基-2,4-二氟苯甲酰胺(1.05g,6.10mmol)和2-羟基乙酸(0.71g,1.50mmol)加入到反应瓶中，110℃搅拌反应4小时，降至室温，加入20mL甲醇，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)得到标题化合物为白色固体(1.0g,71.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:231.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.47(s,1H),8.11(t,J＝8.3Hz,1H),7.69(s,2H),7.45(t,J＝10.5Hz,1H),5.83(t,J＝5.8Hz,1H),4.04(d,J＝5.7Hz,2H)。
第四步7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺的合成
将氢化钠(560.6mg,14.02mmol)加入到2,4-二氟-5-(2-羟基乙酰胺)苯甲酰胺(0.99g,4.3mmol)的DMF(20mL)溶液中，60℃搅拌反应8小时，然后将反应液加入200mL水中，然后用柠檬酸调节PH至9，然后加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(0.21g,23.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:211.1[M+H]+。
第五步7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺的合成
将Pd2(dba)3(98.0mg,0.107mmol)、Xant-Phos(60.2mg,0.104mmol)、Cs2CO3(650.0mg,1.995mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(295.5mg,1.10mmol)依次加入到7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.21g,1.00mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(250.0mg,63.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.2[M+H]+。
第六步7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺的合成
将叔丁醇钾(60.5mg,0.54mmol)加入到7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(100.0mg,0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中，0℃搅拌反应1小时，然后加入碘甲烷(155.5mg,1.10mmol)，反应瓶中室温搅拌反应3小时，然后将反应液加入50mL水中，然后用柠檬酸调节PH至7，然后加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(81.2mg,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.72(s,1H),8.86(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝6.6Hz,1H),7.13(d,J＝10.7Hz,1H),5.68–5.60(m,1H),4.78(s,2H),3.33(s,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.6,163.1,151.5,149.6,146.7,143.7,140.2,126.5,119.7,114.9,105.2,67.5,48.5,28.4,23.6。
实施例4 7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将Pd2(dba)3(98.0mg,0.107mmol)、Xant-Phos(60.2mg,0.104mmol)、Cs2CO3(650.0mg,1.995mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(295.5mg,1.10mmol)依次加入到7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.21g,1.00mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(250.0mg,63.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.92(s,1H),10.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.87(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.09(d,J＝11.1Hz,1H),5.68–5.59(m,1H),4.71(s,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,6H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)164.3,163.0,156.6,155.0,151.4,150.2,147.0,146.9,146.7,143.8,140.2,124.4,119.7,117.5,117.4,116.8,114.8,105.3,105.1,67.21,49.1,48.4,23.7。
实施例5 7-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将Pd2(dba)3(45.0mg,0.049mmol)、Xant-Phos(33.2mg,0.057mmol)、Cs2CO3(320.0mg,0.98mmol)和3-(3-溴苯基)-4-异丙基-1,2,4-三唑(140.0mg,0.52mmol)依次加入到7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.10g,0.48mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(24.0mg,12.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:396.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.92(s,1H),10.49(s,1H),8.86(s,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(d,J＝6.3Hz,1H),7.20(d,J＝6.3Hz,1H),7.06(d,J＝10.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.45(s,1H),1.43(d,J＝5.5Hz,6H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)164.3,162.7,156.6,154.2,152.7,146.6,146.5,142.7,139.7,130.0,128.4,124.6,124.3,121.5,120.4,118.3,118.1,116.6,105.2,104.9,67.2,48.0,23.7。
实施例6 5-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺
第一步2-(4-溴-5氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯的合成
15℃下，将1-溴-2,4-二氟-5-硝基-苯(10.02g,42.10mmol)和丙二酸二甲酯(6.72g,50.9mmol)的1,4-二氧六环(30mL)的溶液加入到氢化钠(4.047g,101.2mmol)的1,4-二氧六环(15mL)悬浮液中，15℃搅拌反应1小时，将反应转移至室温继续反应8小时，将反应转移至冰浴中，加入150mL水，加入二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到标题化合物混合物为褐色液体(14.72g,99.86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:350.0[M+H]+。
第二步2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)乙酸的合成
将2-(4-溴-5氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(14.72g,42.05mmol)的盐酸(160mL,960mmol,6mol/L)悬浮液反加热至100℃搅拌反应24小时，然后将至室温，过滤，固体用20mL水淋洗，得到标题化合物混合物为棕色固体(11.69g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:232.0[M-H]-。
第三步6-溴-5-氟吲哚-2-酮的合成
将铁粉(12.564g,225.0mmol)加入到2-(4-溴-5-氟-2-硝基-苯基)乙酸(11.69g,42.05mmol)的乙酸(100mL)溶液中，100℃搅拌反应过夜，然后降温至50℃，过滤，固体用DCM/MeOH(10:1,1000mL)淋洗，收集滤液，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/30)得到标题化合物为黄色固体(4.84g,50.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:228.1[M-H]-；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.46(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(d,J＝5.8Hz,1H),3.48(s,2H)。
第四步6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮的合成
将碘甲烷(1.22mL,19mmol)加入到6-溴-5-氟吲哚-2-酮(753.6mg,3.276mmol)和叔丁醇钾(2.288g,20.39mmol)的DMF(12mL)悬浮液中，室温搅拌反应24小时，然后将反应液加入60mL水中，乙酸乙酯(50mL×5)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×10)洗，有机相浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝2/9)得到标题化合物为红棕色固体(340mg,38.14％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1[M+H]+。
第五步5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯的合成
将6-溴-5-氟-1,3,3-三甲基吲哚-2-酮(340mg,1.2495mmol)、Pd(dppf)2Cl2(201.9mg,0.2472mmol)、三乙胺(0.35mL,2.5mmol)和甲醇(12mL)加入到250mL的高压釜中，通入CO加压至2.5MPa，100℃搅拌反应30小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(192mg,61.17％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.02(d,J＝9.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.24(s,3H),1.38(s,6H)。
第六步5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺的合成
将5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚-6-甲酸甲酯(180mg,0.7166mmol)和氨的甲醇溶液(10mL,70mmol,7mol/L)加入到25mL的高压釜中，70℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，得到标题化合物为白色固体(168mg,99.24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.1[M+H]+。
第七步5-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺的合成
将Xant-Phos(37.2mg,0.0643mmol)、Pd2(dba)3(59.6mg,0.0651mmol)和Cs2CO3(324.8mg,0.9969mmol)依次加入到5-氟-1,3,3-三甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺(150mg,0.63495mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(171.9mg,0.6435mmol)的1,4-二氧六环(6mL)悬浮液中，氮气保护，100℃搅拌反应6小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/35)得到标题化合物为白色固体(241mg,89.84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.90(s,1H),8.86(s,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝9.4Hz,1H),7.32(d,J＝5.4Hz,1H),5.77–5.65(m,1H),3.18(s,3H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.31(s,6H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)180.2,164.0,154.9,151.4,150.2,146.7,143.7,140.4(d,J＝8.6Hz),140.2,139.2,123.5(d,J＝16.8Hz),119.6,114.8,112.1(d,J＝25.7Hz),109.0,48.4,44.6,26.7,24.1,23.7。实施例7 4-乙基-7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(61.0mg,0.154mmol)、碘乙烷(24.2mg,0.155mmol)、叔丁醇钾(52.2mg 0.46mmol)和DMF(10mL)依次加入到反应瓶中，40℃搅拌反应过夜，然后将反应液加入200mL水中，然后用柠檬酸调节PH至9，然后加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(16.2mg,24.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.75(s,1H),8.87(s,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝6.7Hz,1H),7.15(d,J＝10.6Hz,1H),5.71–5.60(m,1H),4.77(s,2H),3.99(d,J＝7.1Hz,2H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.1,157.1,154.7,151.5,150.2,148.6,146.7,143.7,140.2,125.2,119.7,118.2,118.1,116.4,114.8,105.8,105.5,67.6,48.4,36.1,23.6,12.7。
实施例8 7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
第一步2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的合成
将硫酸(2.09ml,38.4mmol,98％)加入到2-氟-4-羟基-苯甲酸(6.00g,38.4mmol)的甲醇(200mL)溶液中，回流搅拌过夜，反应液浓缩至干，加入50mL乙酸乙酯，然后使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(6.20g,94.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:171.1[M+H]+。
第二步2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
将硝酸钾(4.28g,42.3mmol)加入至2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(6.00g,35.3mmol)的硫酸(100mL,98％)溶液中，0℃搅拌反应2小时，加入200mL水，过滤得到标题化合物为白色固体(6.70g,88.3％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:216.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.47(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝12.2Hz,1H),3.84(s,3H)。
第三步4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(14.1g,72.5mmol)和碳酸钾(6.67g,48.3mmol)加入到2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.20g,24.2mmol)的DMF(70mL)溶液中，100℃搅拌反应1小时，加入200mL水，然后加入乙酸乙酯(2×50mL)萃取，收集有机相用盐水(2×100mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)得到标题化合物为白色固体(1.05g,13.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.43(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝12.2Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),1.66(s,6H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
第四步7-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酸甲酯的合成
将钯碳(0.71g,0.67mmol,10％)加入到4-((1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧)-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(1.10g,3.34mmol)的甲醇(50mL)溶液中，氢气保护，50℃搅拌反应过夜，过滤，收集滤液，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)得到标题化合物为白色固体(0.65g,77.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.82(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝11.5Hz,1H),3.82(s,3H),1.44(s,6H)。
第五步7-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺的合成
将7-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酸甲酯(0.20g,0.79mmol)和氨的甲醇溶液(25mL,175mmol,7mol/L)加入反应瓶中，70℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为白色固体(0.16g,85.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:239.1[M+H]+。
第六步7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺的合成
将2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.21g,0.79mmol)、Pd2(dba)3(0.13g,0.14mmol)、Xant-Phos(0.082g,0.14mmol)和Cs2CO3(0.46g,1.43mmol)依次加入到7-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.17g,0.71mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应10小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.16g,53.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.86(s,1H),10.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.87(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(d,J＝10.9Hz,1H),5.77–5.56(m,1H),1.48–1.43(m,12H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.2,163.0,157.1,154.7,151.4,150.2,146.7,145.8,145.7,143.7,140.2,124.9,124.8,119.6,117.7,117.5,116.3,116.3,114.8,106.0,105.7,79.0,48.4,24.0,23.7。
实施例9 7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
第一步7-氟-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酸甲酯的合成
将叔丁醇钾(0.35g,3.16mmol)和碘甲烷(0.67g,4.74mmol)依次加入到7-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酸甲酯(0.40g,1.58mmol)的DMF(50mL)溶液中，室温搅拌反应过夜，加入200mL水，然后加入乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相用盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)得到标题化合物为白色固体(0.40g,95.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:268.2[M+H]+。
第二步7-氟-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺的合成
将7-氟-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酸甲酯(0.40g,1.50mmol)和氨的甲醇溶液(25mL,175mmol,7mol/L)加入反应瓶中，70℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为白色固体(0.26g,69.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.61(d,J＝31.7Hz,2H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(d,J＝10.9Hz,1H),3.32(s,3H),1.44(s,6H)。
第三步7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺的合成
将2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.23g,0.87mmol)、Pd2(dba)3(0.15g,0.16mmol)、Xant-Phos(0.091g,0.16mmol)和Cs2CO3(0.52g,1.59mmol)依次加入到7-氟-2,2,4-三甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.20g,0.79mmol))的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应8小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.26g,75.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:439.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.74(s,1H),8.88(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝10.6Hz,1H),5.77–5.52(m,1H),3.35(s,3H),1.47(s,6H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)167.4,163.2,157.0,155.3,151.5,150.2,146.5,146.4,143.8,140.2,126.8 119.7,118.0,117.9,116.4,114.8,108.2,106.1,105.9,79.0,48.4,29.2,24.2,23.7。
实施例10 7-氟-N-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将Pd2(dba)3(45.0mg,0.049mmol)、Xant-Phos(28.2mg,0.048mmol)、Cs2CO3(320.0mg,0.98mmol)和2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙-1-醇(140.0mg,0.495mmol)依次加入到7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.10g,0.48mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(86.2mg,43.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.93(s,1H),10.57(s,1H),8.78(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.10(d,J＝11.0Hz,1H),5.54(dd,J＝11.3,5.6Hz,1H),4.95(s,1H),4.71(s,2H),3.64(s,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)164.3,163.0,156.6,155.0,151.4,150.2,147.0,146.9,146.7,143.7,140.2,124.4,119.7,117.5,117.4,116.8,114.8,105.3,105.1,67.2,49.1,48.4,23.7。
实施例11 6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺
第一步3-溴-4-氟苯胺的合成
将水(10mL)、氯化铵(1.95g,36.5mmol)和铁粉(6.20g,110.0mmol)依次加入到2-溴-1-氟-4硝基苯(4.02g,18.3mmol)的甲醇(100mL)的溶液中，80℃搅拌反应8小时，反应液减压浓缩至干，然后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为黄色固体(3.2g,92.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:190.1[M+H]+。
第二步N-(3-溴-4-氟苯)-3-甲基丁-2-烯酰胺的合成
将吡啶(2.62mg,33.0mmol)和1-氯-4-甲基戊-3-烯-2-酮(2.0g,16.9mmol)依次加入到3-溴-4-氟苯胺(3.14g,16.5mmol)的DCM(15mL)溶液中，室温搅拌反应过夜，将反应液加入至300mL水中，柠檬酸调节pH至6，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为黄色固体(4.12g,91.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1[M+H]+。
第三步7-溴-6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成
将N-(3-溴-4-氟苯)-3-甲基丁-2-烯酰胺(4.10g,15.1mmol)、无水氯化铝(8.11g60.8mmol)和二氯甲烷(50mL)依次加入反应瓶中，室温搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为白色固体(1.02g,24.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.24(s,1H),7.26(d,J＝9.7Hz,1H),7.11(d,J＝6.3Hz,1H),2.33(s,2H),1.18(s,6H)。
第四步6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯的合成
将Pd(dppf)2Cl2(210.2mg,0.258mmol)和三乙胺(0.5mL,4mmol)依次加入到7-溴-6-氟-4,4-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(500.0mg,2.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中，氢气保护，80℃搅拌反应20小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(330.2mg,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252.3[M+H]+。
第五步6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将氨的甲醇溶液(10mL,70mmol,7mol/L)加入到6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(130.0mg,0.52mmol)的甲醇(3mL)溶液中，封瓶中80℃搅拌反应8小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(121.2mg,98.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.2[M+H]+。
第六步6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将Pd2(dba)3(50.0mg,0.05mmol)、Xant-Phos(32.5mg,0.104mmol)、Cs2CO3(362.0mg,1.11mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(160.3mg,0.61mmol)依次加入到6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺(110.0mg,0.46mmol)和的1,4-二氧六环(15mL)悬浮液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(160.2mg,81.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.80(s,1H),10.35(s,1H),8.86(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(t,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝10.9Hz,1H),7.19(d,J＝5.9Hz,1H),5.76–5.64(m,1H),2.39(s,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,6H),1.26(s,6H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)169.5,163.5,156.5,154.1,151.3,150.2,146.7,143.7,140.2,138.0,137.9,134.0,123.0,122.8,119.7,116.4,114.8,113.3,113.0,48.4,44.5,34.5,27.3,23.7。
实施例12 7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
第一步(Z)-2-氟-4-(4-甲氧基-4-氧丁-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯的合成
将丁-3-烯酸甲酯(0.43g,4.29mmol)、醋酸钯(0.19g,0.86mmol)、三苯基膦(0.22g,0.86mmol)和三乙胺(0.87g,8.58mmol)依次加入到4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.00g,4.29mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液减压浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)得到标题化合物为黄色液体(0.34g,31.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:253.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝13.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),6.61–6.55(m,2H),3.84(s,3H),3.64(s,3H),3.34(d,J＝5.5Hz,2H)。
第二步(Z)-2-氟-4-(4-甲氧基-4-氧丁-1-烯-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成
0℃下，将硝酸钾(0.044g,0.44mmol)加入到(Z)-2-氟-4-(4-甲氧基-4-氧丁-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.10g,0.40mmol)的硫酸(5mL,98％)溶液中，0℃搅拌反应2小时，然后加入200mL冰水，过滤，滤饼柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)得到标题化合物为黄色液体(0.030g,25.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.44(d,J＝6.7Hz,1H),7.84(d,J＝11.7Hz,1H),6.90(d,J＝15.7Hz,1H),6.72–6.63(m,1H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.42(d,J＝7.3Hz,2H)。
第三步5-氨基-2-氟-4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲酸甲酯的合成
将钯碳(0.29g,0.27mmol,10％)加入到(Z)-2-氟-4-(4-甲氧基-4-氧丁-1-烯-1-基)-5-硝基苯甲酸甲酯(0.40g,1.35mmol)的甲醇(30mL)溶液中，氢气保护，反应瓶中50℃搅拌反应过夜，过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物为黄色液体(0.36g,100.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270.2[M+H]+。
第四步7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酸甲酯的合成
将5-氨基-2-氟-4-(4-甲氧基-4-氧丁基)苯甲酸甲酯(0.26g,0.97mmol)和醋酸(20mL)依次加入到反应瓶中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.16g,70.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:238.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)9.62(s,1H),7.45(d,J＝6.7Hz,1H),7.32(d,J＝11.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.19–2.08(m,4H)。
第五步7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酸甲酯的合成
将叔丁醇钾(0.15g,1.35mmol)和碘甲烷(0.29g,2.02mmol)依次加入到7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酸甲酯(0.16g,0.67mmol)的DMF(20mL)溶液中，室温搅拌反应过夜，加入20mL水，然后加入乙酸乙酯(50ml×2)萃取，有机相盐水(100ml×2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/3)得到标题化合物为白色固体(0.11g,65.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252.2[M+H]+。
第六步7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺的合成
将氨气的甲醇溶液(15mL,105mmol,7mol/L)和7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酸甲酯(0.11g,0.44mmol)依次加入到反应瓶中，70℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为白色固体(0.095g,92.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:237.2[M+H]+。
第七步7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺的合成
将2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.12g,0.43mmol)、Pd2(dba)3(0.065g,0.072mmol)、Xant-Phos(0.041g,0.072mmol)和Cs2CO3(0.23g,0.72mmol)依次加入到7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.085g,0.36mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.11g,72.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.89(s,1H),8.87(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝6.4Hz,1H),7.36(d,J＝10.3Hz,1H),5.76–5.55(m,1H),3.26(s,3H),2.73(t,J＝6.9Hz,2H),2.18(t,J＝6.6Hz,2H),2.14–2.06(m,2H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.0,163.3,158.0,155.6,151.4,150.2,146.7,143.7,140.9,140.8,140.3,140.3,140.2,124.5,124.4,123.4,123.2,119.8,117.3,117.09,114.9,48.4,35.2,33.1,29.7,28.2,23.7。
实施例13 6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,4,4-三甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺
第一步6-氟-1,4,4-三甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯的合成
将叔丁醇钾(208.6mg,1.12mmol)加入到6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(190.0mg,0.75mmol)的DMF(5mL)溶液中，0℃搅拌反应1小时，然后加入碘甲烷(155.5mg,1.10mmol)，室温搅拌反应3小时，将反应液加入100mL水中，柠檬酸调节pH至7，乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)得到标题化合物为黄色固体(160.2mg,79.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:266.2[M+H]+。
第二步6-氟-1,4,4-三甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将氨的甲醇溶液(10mL,70mmol,7mol/L)加入到6-氟-1,4,4-三甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(150.0mg,0.56mmol)的甲醇(3mL)溶液中，封瓶中80℃搅拌反应8小时，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(120.2mg,84.46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.4[M+H]+。
第三步6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺的合成
将Pd2(dba)3(20.0mg,0.02mmol)、Xant-Phos(10.5mg,0.02mmol)、Cs2CO3(112.0mg,0.33mmol)和2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(43.3mg,0.16mmol)依次加入到6-氟-1,4,4-三甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺(40.0mg,0.16mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(51.2mg,73.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:437.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.88(s,1H),8.86(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝13.4,8.4Hz,2H),5.70(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),3.34(s,3H),2.50–2.49(m,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(s,6H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.5,163.6,156.8,154.3,151.4,150.2,146.7,143.7,140.2,136.1,122.9,122.8,119.7,116.6,114.8,113.2,112.9,55.4,48.4,45.0,33.6,29.7,27.0,23.7。
实施例14 N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-氟-1,4,4-三甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺
将Pd2(dba)3(20.0mg,0.02mmol)、Xant-Phos(10.5mg,0.02mmol)、Cs2CO3(112.0mg,0.33mmol)和2-溴-6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(53.3mg,0.20mmol)依次加入到6-氟-1,4,4-三甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺(50.0mg,0.20mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(72.3mg,83.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:435.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.86(s,1H),8.64(s,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝13.3,8.4Hz,2H),4.21(d,J＝4.1Hz,1H),3.33(s,3H),2.50–2.49(m,2H),1.26(s,6H),1.01(d,J＝7.4Hz,2H),0.95(s,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.5(s),163.6(s),156.4(s),154.7(s),152.6(s),151.4(s),146.1(s),145.5(s),140.1(d,J＝10.5Hz),136.1(s),122.8(d,J＝15.8Hz),119.3(s),116.6(s),114.6(s),113.3–113.2(m),113.0(d,J＝24.4Hz),49.1(s),45.0(s),33.6(s),29.7(s),29.1(s),27.0(s),7.7(s)。
实施例15 N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将Pd2(dba)3(45.0mg,0.049mmol)、Xant-Phos(33.2mg,0.057mmol)、Cs2CO3(320.0mg,0.98mmol)和2-溴-6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(130.0mg,0.495mmol)依次加入到7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.10g,0.48mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(120.2mg,64.05％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:395.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.92(s,1H),10.56(s,1H),8.64(s,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.07(d,J＝11.1Hz,1H),4.70(s,2H),4.16(dd,J＝7.2,3.4Hz,1H),1.02(d,J＝7.1Hz,2H),0.96(s,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)164.3,163.0,157.0,154.6,152.7,151.4,147.0,146.9,146.1,145.6,140.0,124.4,124.4,119.3,117.5,117.3,116.8,116.8,114.6,105.3,105.0,67.2,49.1,29.1,7.7。
实施例16 7-氟-4-异丙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(130.2mg,0.297mmol)、2-溴丙烷(63.2mg,0.514mmol)、叔丁醇钾(180.0mg 1.606mmol)和DMF(10mL)依次加入到反应瓶中，40℃搅拌反应过夜，然后将反应液加入200mL水中，然后用柠檬酸调节pH至9，然后加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(31.2mg,14.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.78(s,1H),8.87(s,1H),8.21(d,J＝7.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.16(d,J＝9.9Hz,1H),5.65(s,1H),4.65(s,3H),1.52–1.41(m,12H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)165.0,165.0,163.1,156.6,155.0,151.6,151.5,150.2,150.0,149.6,149.5,146.7,146.7,143.9,143.8,140.2,140.1,140.0,129.4,126.4,126.1,125.7,123.0,119.7,119.6,118.3,118.2,117.4,116.5,114.9,114.8,106.0,105.9,104.4,69.9,68.5,68.3,62.4,48.5,48.5,48.4,48.0,23.7,23.7,23.6,22.0,21.1,19.9,19.7。
实施例17 7-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
将3-(3-溴苯基)-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑(0.067g,0.25mmol)、Pd2(dba)3(0.038g,0.042mmol)、Xant-Phos(0.024g,0.042mmol)和Cs2CO3(0.14g,0.42mmol)依次加入到7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.050g,0.21mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.075g,84.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:422.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.65(s,1H),8.87(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝6.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝8.2Hz,2H),4.56–4.32(m,1H),3.26(s,3H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.17(d,J＝6.5Hz,2H),2.10(d,J＝6.5Hz,2H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.2,162.9,157.9,155.4,152.7,142.7,140.6,140.5,140.2,140.2,139.7,130.0,128.4,124.7,124.2,124.2,123.8,123.7,121.5,120.42,117.3,117.1,48.0,35.2,33.0,29.6,28.2,23.7。
实施例18 7-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
第一步7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺的合成
将氨气的甲醇溶液(15mL,105mmol,7mol/L)和7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酸甲酯(0.55g,2.32mmol)依次加入到反应瓶中，70℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为白色固体(0.45g,87.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:223.2[M+H]+。
第二步7-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺的合成
将3-(3-溴苯基)-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑(0.13g,0.49mmol)、Pd2(dba)3(0.082g,0.090mmol)、Xant-Phos(0.052g,0.090mmol)和Cs2CO3(0.29g,0.90mmol)依次加入到7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.10g,0.45mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.080g,43.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.61(s,1H),9.64(s,1H),8.87(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.24(d,J＝6.4Hz,1H),4.56–4.32(m,1H),2.75(t,J＝6.5Hz,2H),2.16(d,J＝5.4Hz,2H),1.44(d,J＝6.7Hz,6H),1.24(d,J＝9.4Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.6,163.0,156.8,155.2,152.7,142.7,139.7,139.6,139.5,135.8,130.0,128.4,124.7,123.3,123.2,122.8,121.4,120.4,117.8,117.6,48.0,33.1,30.1,27.9,23.7。
实施例19 N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺
将Pd2(dba)3(44.0mg,0.05mmol)、Xant-Phos(33.5mg,0.057mmol)、Cs2CO3(330.0mg,1.01mmol)和2-溴-6-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(130.3mg,0.491mmol)依次加入到6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺(102.4mg,0.49mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(80.0mg,41.4％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:393.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.72(s,1H),10.28(s,1H),8.65(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝10.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.2Hz,1H),4.23–4.16(m,1H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.47(d,J＝7.3Hz,2H),1.01(d,J＝7.5Hz,2H),0.95(d,J＝4.1Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)170.3,169.6,163.5,160.6,156.0,154.4,153.6,152.6,151.3,149.9,146.1,145.5,140.0,139.5,135.4,135.4,129.7,129.6,122.7,122.5,119.3,116.1,116.0,115.9,114.6,49.1,30.2,29.1,25.2,7.7。
实施例20 6-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺
将Pd2(dba)3(44.0mg,0.05mmol)、Xant-Phos(33.5mg,0.057mmol)、Cs2CO3(330.0mg,1.01mmol)和3-(3-溴苯基)-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑(133.3mg,0.505mmol)依次加入到6-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-7-甲酰胺(130.0mg,0.62mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(55.3mg,22.5％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:394.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.58(s,1H),10.26(s,1H),8.86(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝10.2Hz,1H),7.11(d,J＝6.1Hz,1H),4.51–4.40(m,1H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.49–2.44(m,2H),1.44(s,3H),1.43(s,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)170.4,163.2,155.7,153.3,152.7,142.7,139.6,135.3,135.3,130.0,129.3,129.2,128.4,124.7,123.3,123.1,121.4,120.4,116.1,115.9,115.8,48.0,30.1,25.1,23.7。
实施例21 7-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
将2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.13g,0.49mmol)、Pd2(dba)3(0.082g,0.090mmol)、Xant-Phos(0.052g,0.090mmol)和Cs2CO3(0.29g,0.90mmol)依次加入到7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.10g,0.45mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.090g,49.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:409.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.80(s,1H),9.66(s,1H),8.87(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),5.78–5.58(m,1H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),2.17(dd,J＝12.0,5.8Hz,4H),1.44(d,J＝6.6Hz,6H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.4,163.3,157.5,155.0,151.3,150.2,146.7,143.7,140.2,139.9,139.8,136.0,135.9,123.0,122.8,122.7,119.7,117.9,117.6,114.9,48.4,33.2,30.2,27.8,23.7。
实施例22 7-氟-N-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
将2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙-1-醇(0.089g,0.32mmol)、Pd2(dba)3(0.058g,0.063mmol)、Xant-Phos(0.036g,0.063mmol)和Cs2CO3(0.21g,0.63mmol)依次加入到7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.075g,0.32mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝5/100)得到标题化合物为黄色固体(0.035g,25.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.89(s,1H),8.78(s,1H),8.21(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝6.3Hz,1H),7.36(d,J＝10.4Hz,1H),5.62–5.51(m,1H),4.99(t,J＝5.4Hz,1H),3.63–3.52(m,2H),3.27(s,3H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.18(d,J＝6.6Hz,2H),2.10(d,J＝6.4Hz,2H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.0,163.4,157.6,156.0,151.3,150.8,146.9,144.3,140.9,140.3,140.1,124.5,123.3,119.9,117.3,117.1,114.8,64.9,53.8,35.3,33.1,29.6,28.2,18.1。
实施例23 N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
将2-溴-6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.084g,0.32mmol)、Pd2(dba)3(0.058g,0.063mmol)、Xant-Phos(0.036g,0.063mmol)和Cs2CO3(0.21g,0.63mmol)依次加入到7-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.075g,0.32mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.089g,66.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:421.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.86(s,1H),8.65(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝6.3Hz,1H),7.35(d,J＝10.4Hz,1H),4.69–4.01(m,1H),3.26(s,3H),2.73(t,J＝6.9Hz,2H),2.18(t,J＝6.6Hz,2H),2.14–2.04(m,2H),1.05–0.98(m,2H),0.95(d,J＝4.2Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)172.5,163.9,158.1,156.5,153.2,151.9,146.6,146.1,141.4,141.3,140.8,140.8,140.6,125.0,124.9,123.9,123.8,119.9,117.8,117.6,115.2,35.8,33.6,30.2,29.5,28.7,8.2。
实施例24 N-(6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将Pd2(dba)3(45.0mg,0.049mmol)、Xant-Phos(33.2mg,0.057mmol)、Cs2CO3(320.0mg,0.98mmol)和2-溴-6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(130.0mg,0.495mmol)依次加入到7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(0.21g,1.00mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(45.0mg,34.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.93(s,1H),10.52(s,1H),8.82(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.09(d,J＝11.1Hz,1H),5.68–5.58(m,1H),3.17(d,J＝4.3Hz,2H),2.17(d,J＝7.1Hz,2H),1.80(d,J＝2.3Hz,4H),1.67(d,J＝3.5Hz,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)165.0,163.1,157.0,154.6,151.5,150.2,149.7,149.5,146.6,143.7,140.2,126.4,119.7,118.2,118.1,117.4,114.9,106.1,105.8,68.5,48.5,48.0,23.6,19.9。
实施例25 N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
第一步6-溴吡啶甲酰肼的合成
将水合肼(2.36g,46.3mmol,98％)加入到6-溴吡啶甲酸甲酯(5.00g,23.1mmol)的乙醇(50mL)溶液中，回流搅拌反应1小时，反应液过滤，收集滤饼得到标题化合物为白色固体(4.40g,88.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:216.2[M+H]+。
第二步(Z)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲酰肼酰胺的合成
将DMFDMA(9.71g,81.46mmol)加入到6-溴吡啶甲酰肼(4.40g,20.36mmol)的乙腈(50mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(5.52g,100.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:271.2[M+H]+。
第三步2-溴-6-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的合成
将环丙胺(4.63g,81.1mmol)和醋酸(1.83g,30.4mmol)依次加入到(Z)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲酰肼酰胺(5.50g,20.3mmol)的乙腈(50mL)溶液中，回流搅拌反应5小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝80/100)得到标题化合物为黄色固体(2.03g,37.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:265.2[M+H]+。
第四步N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺的合成
将2-溴-6-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.20g,0.76mmol)、Pd2(dba)3(0.14g,0.15mmol)、Xant-Phos(0.088g,0.15mmol)和Cs2CO3(0.50g,1.53mmol)依次加入到7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.17g,0.76mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.12g,39.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:407.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.76(s,1H),9.65(s,1H),8.65(s,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝10.5Hz,1H),7.29(d,J＝6.5Hz,1H),4.24–4.15(m,1H),2.76(t,J＝6.5Hz,2H),2.24–2.08(m,4H),1.07–0.90(m,4H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.4,163.4,157.5,155.0,152.7,151.3,146.1,145.5,140.1,139.9,139.8,136.0,135.9,123.0,123.0,122.8,122.6,119.3,117.8,117.6,114.7,33.2,30.2,29.1,27.8,7.7。
实施例26 7-氟-N-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺
将2-(3-(6-溴吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙-1-醇(0.095g,0.34mmol)、Pd2(dba)3(0.062g,0.067mmol)、Xant-Phos(0.039g,0.067mmol)和Cs2CO3(0.22g,0.67mmol)依次加入到7-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-8-甲酰胺(0.075g,0.34mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应5小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝5/100)得到标题化合物为黄色固体(0.070g,48.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.75(s,1H),9.65(s,1H),8.77(s,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝10.5Hz,1H),7.30(d,J＝6.4Hz,1H),5.57(dd,J＝11.9,5.8Hz,1H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),3.63(dd,J＝9.5,5.1Hz,2H),2.77(t,J＝6.6Hz,2H),2.22–2.08(m,4H),1.44(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)173.5,163.4,157.0,155.4,151.3,150.8,146.9,144.3,140.2,139.9,139.9,136.0,136.0,123.0,123.0,122.8,122.7,119.9,117.9,117.7,114.8,64.9,53.8,33.2,30.2,27.8,18.1。
实施例27 7-氟-3-氧代-N-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺
将Pd2(dba)3(38.2mg,0.047mmol)、Xant-Phos(33.2mg,0.057mmol)、Cs2CO3(120.0mg,0.37mmol)和2-溴-6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(88.2mg,0.29mmol)依次加入到7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-甲酰胺(60.6mg,0.28mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(78.5mg,63.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.91(s,1H),9.59(d,J＝7.9Hz,1H),8.93(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.47(m,3H),7.46–7.41(m,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.04(d,J＝11.7Hz,1H),4.70(s,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)164.2,162.0,162.0,157.2,154.8,151.4,151.1,147.5,147.4,146.4,145.4,140.1,135.2,129.5,129.4,126.6,124.5,124.5,120.5,117.2,117.2,115.8,115.7,115.0,105.2,104.9,67.2。
实施例28 7-氟-N-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺
第一步1-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将1,2-二甲氧基乙烷(150mL)和2-氧代乙酸乙酯(12.85g,62.93mmol)依次加入到5-氨基-2,4-二氟-苯甲酰胺(8.88g,51.6mmol)的甲醇(300mL)溶液中，回80℃回流搅拌反应12小时，降至室温，然后加入1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基-苯(30.500g,156.22mmol)和碳酸钾(14.40g,103.2mmol)，室温搅拌反应24小时，反应液浓缩至干，加入水(100mL)，然后再加入二氯甲烷(300ml,150mL,150mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝100/100)得到标题化合物为黄色固体(6.00g,41.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:281.2[M+H]+；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.16(s,1H),7.87(m,3H),7.80(s,1H),7.65(t,J＝10.1Hz,1H),4.21–4.10(m,1H),3.70(s,3H)。
第二步1-(2,4-二氟-5-((6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将2-溴-6-(4-异丙基-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.00g,3.74mmol)、Pd2(dba)3(0.34g,0.36mmol)、Xant-Phos(0.21g,0.36mmol)和Cs2CO3(2.30g,7.05mmol)依次加入到1-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.00g,3.56mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝15/100)得到标题化合物为白色固体(1.50g,50.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.5[M+H]+；
第三步2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
-2℃下，将DIBAL(3.00ml,4.50mmol,1.5mol/L甲苯溶液)加入到1-(2,4-二氟-5-((6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.50mg,1.07mmol)的THF(6mL)溶液中，室温搅拌反应12小时，加入450mL冰水，然后用二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相用盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝10/100)得到标题化合物为白色液体(0.28g,58.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.5[M+H]+。
第四步7-氟-N-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺的合成
将氢化钠(0.045g,1.10mmol,60％)加入到2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.14g,0.32mmol)的DMF(4mL)溶液中，60℃搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝10/100)得到标题化合物为白色固体(0.050g,50.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:420.5[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.83(s,1H),8.92-8.81(m,1H),8.57(s,1H),8.31(d,J＝6.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝10.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),5.65(m,1H),5.38(d,J＝7.4Hz,2H),1.47–1.37(m,6H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)162.5,158.2,156.5,151.0,149.7,146.3,143.3,139.8,132.9,129.7,123.8,121.6,120.7,119.3,117.9,114.4,106.4,62.5,48.0,23.2。
实施例29 N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺
第一步1-(5-((6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将2-溴-6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(189.5mg,0.714mmol)、Pd2(dba)3(74.0mg,0.08mmol)、Xant-Phos(43.5mg,0.08mmol)和碳酸钾(213.0mg,1.54mmol)依次加入到1-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(200.0mg,0.7115mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(230.1mg,69.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.1[M+H]+；
第二步N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺的合成
将DIBAL-H(2.9mL,4.4mmol,1.5mmol/L)加入到1-(5-((6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(200.1mg,0.43mmol)的THF(15mL,98％)溶液中，氮气保护，-10℃搅拌反应1小时，将反应液加入300mL水中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)得到标题化合物为黄色固体(140.0mg,74.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2[M+H]+。
第三步N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺的合成
将N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(130.2mg,0.297mmol)、氢化钠((70.0mg 1.75mmol,60mass％)和DMF(5ml)加入反应瓶中，60℃搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(20.1mg,16.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:418.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.86(s,1H),8.65(s,1H),8.57(s,1H),8.33–8.25(m,2H),8.06(t,J＝7.9Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝10.9Hz,1H),7.00(s,1H),5.39(s,2H),4.19(s,1H),1.02(d,J＝6.2Hz,2H),0.95(s,2H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)163.0,158.6,156.9,152.7,151.4,149.1,149.0,146.1,145.6,140.1,133.3,124.3,122.0,121.1,119.4,118.7,118.6,118.3,114.6,111.0,106.9,106.7,64.4,63.0,53.6,49.1,29.0,7.7。
实施例30 N-(6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺
第一步1-(5-((6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将2-溴-6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(461.5mg,1.57mmol)、Pd2(dba)3(144.0mg,0.16mmol)、Xant-Phos(93.2mg,0.16mmol)和碳酸钾(413.0mg,2.98mmol)依次加入到1-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(410.0mg,1.458mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(512.5mg,72.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.1[M+H]+；
第二步N-(6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺的合成
将DIBAL-H(4.9mL,7.4mmol,1.5mmol/L)加入到1-(5-((6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(300.1mg,0.61mmol)的THF(15mL,98％)溶液中，氮气保护，-10℃搅拌反应1小时，将反应液加入300mL水中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)得到标题化合物为黄色固体(98.5mg,34.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.4[M+H]+。
第三步N-(6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺的合成
将N-(6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(70.2mg,0.15mmol)、氢化钠(35.0mg 0.87mmol,60mass％)和DMF(5ml)加入反应瓶中，60℃搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(31.5mg,46.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:446.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.81(s,1H),8.82(s,1H),8.58(s,1H),8.32(d,J＝6.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝11.0Hz,1H),7.00(s,1H),5.70–5.61(m,1H),5.39(s,2H),2.17(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(d,J＝2.1Hz,4H),1.67(s,2H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)162.8,159.6,158.7,157.0,151.4,151.0,149.2,149.1,146.7,144.0,140.2,138.5,133.3,124.3,122.0,121.2,120.0,118.7,118.5,118.4,118.4,114.8,112.0,108.9,106.9,106.7,63.0,57.4,33.7,24.0。
实施例31 N-(6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺
第一步2-溴-6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶的合成
将环丙甲胺(2.10g,29.5mmol)和醋酸(0.66g,11.1mmol)依次加入到(Z)-N'-(6-溴吡啶甲酰基)-N,N-二甲基甲酰肼酰胺(2.00g,7.38mmol)的乙腈(50mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝80/100)得到标题化合物为黄色固体(0.80g,39.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:279.2[M+H]+。
第二步1-(5-((6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将2-溴-6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.22g,0.78mmol)、Pd2(dba)3(0.13g,0.14mmol)、Xant-Phos(0.082g,0.14mmol)和Cs2CO3(0.46g,1.42mmol)依次加入到1-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.00g,3.56mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.21g,62.0％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.2[M+H]+；
第三步N-(6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-苯甲酰胺的合成
-10℃下，将DIBAL(5.56ml,8.34mmol,1.5mol/L甲苯溶液)加入到1-(5-((6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.20g,0.42mmol)的THF(20mL)溶液中，-10℃搅拌反应2小时，加入甲醇(3mL)和盐水(30mL)，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝5/100)得到标题化合物为白色固体(0.13g,69.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.06(s,1H),8.72(s,1H),8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(q,J＝7.7Hz,2H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.90–7.76(m,2H),7.05(s,1H),5.06(t,J＝5.3Hz,1H),4.49(d,J＝7.4Hz,2H),4.37(d,J＝5.3Hz,2H),1.23–1.17(m,1H),0.50–0.43(m,2H),0.34(d,J＝4.2Hz,2H)。
第四步N-(6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺的合成
将氢化钠(0.057g,1.44mmol,60％)加入到N-(6-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-苯甲酰胺(0.13g,0.29mmol)的DMF(20ml)溶液中，60℃搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝4/100)得到标题化合物为白色固体(0.060g,48.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.89(s,1H),8.72(s,1H),8.58(s,1H),8.31(d,J＝6.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝10.9Hz,1H),7.00(s,1H),5.40(s,2H),4.50(d,J＝7.4Hz,2H),1.23(s,1H),0.51–0.43(m,2H),0.34(d,J＝4.3Hz,2H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)162.9,159.0,156.5,151.4,150.5,149.2,149.0,146.7,146.6,140.3,133.3,124.3,122.0,121.1,119.3,118.7,118.6,118.4,118.3,114.8,106.9,106.6,63.0,50.4,12.3,4.2。
实施例32 N-(3-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺
/>
第一步3-溴苯甲酰肼的合成
将水合肼(2.38g,46.5mmol,98％)加入到3-溴苯甲酸甲酯(5.00g,23.3mmol)的乙醇(50mL)溶液中，回流搅拌反应1小时，反应液过滤，收集滤饼得到标题化合物为白色固体(4.00g,80.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:215.2[M+H]+。
第二步(Z)-N'-(3-溴苯甲酰基)-N,N-二甲基甲酰肼酰胺的合成
将DMFDMA(4.43g,37.2mmol)加入到3-溴苯甲酰肼(2.00g,9.30mmol)的乙腈(50mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，得到标题化合物为黄色固体(2.52g,100.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270.2[M+H]+。
第三步3-(3-溴苯基)-4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑的合成
将环丙甲胺(2.11g,29.6mmol)和醋酸(0.66g,11.1mmol)依次加入到(Z)-N'-(3-溴苯甲酰基)-N,N-二甲基甲酰肼酰胺(2.00g,7.40mmol)的乙腈(50mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝80/100)得到标题化合物为黄色固体(0.65g,32.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:278.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.74(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),1.90–1.02(m,1H),0.56–0.46(m,2H),0.33–0.25(m,2H)。
第四步1-(5-((3-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将3-(3-溴苯基)-4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑(0.30g,1.10mmol)、Pd2(dba)3(0.18g,0.20mmol)、Xant-Phos(0.12g,0.20mmol)和Cs2CO3(0.65g,2.00mmol)依次加入到3-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟-苯基)咪唑-4-甲酸甲酯(0.28g,0.99mmol)的1,4-二氧六环(30mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3/100)得到标题化合物为黄色固体(0.28g,59.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.2[M+H]+；
第五步N-(3-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺的合成
-10℃下，将LiAlH4(0.20g,5.20mmol)加入到1-(5-((3-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基甲酰基)-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.25g,0.52mmol)的THF(20mL)溶液中，-10℃搅拌反应2小时，加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝6/100)得到标题化合物为白色固体(0.15g,63.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.2[M+H]+。
第六步N-(3-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-7-氟-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺的合成
将氢化钠(0.062g,1.55mmol,60％)加入到N-(3-(4-(环丙基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺(0.14g,0.31mmol)的DMF(20ml)溶液中，60℃搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝4/100)得到标题化合物为白色固体(0.080g,59.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:431.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.65(s,1H),8.72(s,1H),8.57(s,1H),8.29(d,J＝6.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.28(d,J＝10.7Hz,1H),7.00(s,1H),5.39(s,2H),3.98(d,J＝7.3Hz,2H),1.17–1.11(m,1H),0.55–0.49(m,2H),0.32(q,J＝4.7Hz,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)162.4,158.8,156.3,153.0,148.8,148.7,145.4,139.7,133.3,130.0,128.4,124.3,122.0,121.4,121.1,121.1,120.2,119.3,119.1,118.1,118.1,106.9,106.6,62.9,49.6,11.8,4.3。
实施例33 7-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺
第一步1-(2,4-二氟-5-((3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将3-(3-溴苯基)-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑(320.6mg,1.20mmol)、Pd2(dba)3(100.0mg,0.11mmol)、Xant-Phos(103.2mg,0.17mmol)和Cs2CO3(693.0mg,2.17mmol)依次加入到1-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(300.0mg,1.06mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，回流搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(205.5mg,41.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.2[M+H]+。
第二步2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)苯甲酰胺的合成
将LiAlH4(232.5mg,6.16mmol)加入到1-(2,4-二氟-5-((3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(273.5mg,0.58mmol)的THF(15mL)溶液中，氮气保护，-10℃搅拌反应1小时，加入水(300mL)，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)得到标题化合物为黄色固体(235.0mg,91.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:439.1[M+H]+。
第三步7-氟-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺的合成
将2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)苯甲酰胺(210.2mg,0.48mmol)、氢化钠(105.0mg 2.65mmol,60mass％)和DMF(5ml)依次加入到反应瓶中，60℃搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(31.5mg,46.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.66(s,1H),8.87(s,1H),8.57(s,1H),8.28(d,J＝6.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝10.7Hz,1H),7.00(s,1H),5.39(s,2H),4.53–4.42(m,1H),1.45(d,J＝6.5Hz,6H)；
13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ(ppm)162.5,158.4,156.7,152.7,148.8,148.7,142.7,139.7,133.3,130.1,128.5,124.7,124.3,122.1,121.3,121.1,120.3,119.3,119.2,118.2,106.9,106.7,62.9,48.0,23.7。
实施例34 7-氟-N-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-苯并[b]咪唑并[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺
第一步1-(2,4-二氟-5-((6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯的合成
将2-溴-6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(305.6mg,1.01mmol)、Pd2(dba)3(100.0mg,0.11mmol)、Xant-Phos(103.2mg,0.17mmol)和Cs2CO3(693.0mg,2.17mmol)依次加入到1-(5-氨基甲酰基-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(260.0mg,0.92mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，氮气保护，100℃搅拌反应过夜，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为黄色固体(360.2mg,77.67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:502.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.63(s,1H),8.96(s,1H),8.18(dd,J＝16.4,7.3Hz,2H),7.97(dd,J＝17.0,8.7Hz,2H),7.87(d,J＝6.3Hz,1H),7.73(t,J＝10.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(dt,J＝18.4,7.6Hz,5H),3.72(s,3H)。
第二步2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
将DIBAL-H(5.5mL,8.3mmol,1.5mmol/L)加入到1-(2,4-二氟-5-((6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(370.2mg,0.73mmol)的THF(15mL,98％)溶液中，氮气保护，-10℃搅拌反应1小时，将反应液加入300mL水中，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)得到标题化合物为黄色固体(63.2mg,18.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.1[M+H]+。
第三步7-氟-N-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4H-苯并[b]咪唑[1,5-d][1,4]恶嗪-8-甲酰胺的合成
将2,4-二氟-5-(5-(羟基甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(4-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(60.2mg,0.12mmol)、氢化钠(25.0mg 0.62mmol,60mass％)和DMF(5ml)加入反应瓶中，60℃搅拌反应3小时，反应液浓缩至干，然后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)得到标题化合物为白色固体(23.2mg,40.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.23(s,1H),8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.25(t,J＝8.1Hz,2H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.46(dt,J＝7.7,4.2Hz,5H),7.23(d,J＝11.3Hz,1H),6.99(s,1H),5.39(s,2H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ(ppm)162.3,159.2,156.8,151.5,151.4,149.5,149.4,146.2,145.5,140.0,135.0,133.3,129.7,129.3,126.4,124.3,122.0,121.2,121.0,118.6,117.6,117.4,115.2,106.8,106.6,63.0。
生物试验
分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气机，二元泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三重四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，质谱条件如表A所示：
表A
多反应检测扫描 490.2→383.1
碎裂电压 230V
毛细管电压 55V
干燥器温度 350℃
雾化器 40psi
干燥器流速 10L/min
分析使用Waters XBridge C18，2.1×50mm，3.5μM色谱柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为水(含0.1％的甲酸和2m甲酸铵)(A)和0甲醇(含0.1％的甲酸和2m甲酸铵)(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
表B
时间 流动相B的梯度
0.5min 5％
1.0min 95％
2.2min 95％
2.3min 5％
5.0min 终止
此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS质谱仪，配备有G1312A二元泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS质谱仪采用ESI离子源。使用标准液对每一个分析物进行MS条件的优化。在分析期间使用Waters XBridge C18柱，规格为：50×2.1mm I.D.，3.5μM。流动相是水(含5mM醋酸铵和0.1％甲酸)(A)：乙腈(含5mM醋酸铵和0.1％甲酸)溶液(B)(70:30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
实施例A人和大鼠肝微粒体中的稳定性
将人或大鼠肝微粒体置于聚丙烯试管中双复孔孵育。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)，目标化合物(1μM)和总体积为15μL的NADPH(2.0mM)磷酸钾缓冲液(PBS，100mM，pH值为7.4)，将待测化合物溶解在DMSO中，并使用PBS将其稀释，使其最终的DMSO溶液的浓度为0.05％。并在37℃下与空气相通的水浴中进行孵育，预孵育3分钟后向混合液中加入蛋白并开始反应。在不同的时间点(0，5，10，15，30和60分钟)，加入同体积冰冷乙腈终止反应。样品于-80℃下保存直到进行LC/MS/MS分析。
化合物在人或大鼠肝微粒体孵育混合物中的浓度是通过LC/MS/MS的方法来测定的。
平行孵育试验使用变性的微粒体作为阴性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0,15和60分钟)终止。
维拉帕米(1μΜ)作为阳性对照，在37℃下孵化，反应在不同的时间点(0，5，10，15，30和60分钟)终止。
数据分析
对于每一个反应，将化合物在人或大鼠肝微粒体孵育中的浓度(以百分比表示)按相对零时间点的百分比作图，以此来推断体内肝固有清除率CLint(ref.:Naritomi Y,Terashita S,Kimura S,Suzuki A,Kagayama A,Sugiyama Y.Prediction of humanhepatic clearance from in vivo animal experiments and in vitro metabolicstudies with liver microsomes from animals and humans.Drug Metabolism andDisposition 2001,29:1316-1324.)。结果参见表1，表1为本发明部分实施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果。
表1本发明部分实施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中稳定性的实验结果
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由表1可知，将本发明化合物孵育在人和大鼠肝微粒体中时，本发明所述化合物表现出合适的稳定性。
实施例B小鼠、大鼠、犬和食蟹猴口服或静脉注射定量本发明化合物后的药代动力 学评价
对本发明化合物在小鼠、大鼠、犬或食蟹猴体内的药代动力学研究进行了评估。本发明化合物以5％-10％的DMSO、5％-10％的Kolliphor HS15以及80％-90％的生理盐水溶液，或5％-10％DMSO、60％PEG400和35％生理盐水溶液进行给药。对于静脉注射给药，动物给予0.5或1mg/kg的剂量。对于口服剂量(p.o.)，大鼠、小鼠、犬和食蟹猴是2.5mg/kg或5mg/kg。在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(静脉组额外加0.083小时)(小鼠0.05mL，大鼠0.05mL，犬和食蟹猴0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟。收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存直到进行上述的LC/MS/MS分析。结果参见表2，表2为本发明部分实施例提供的化合物在大鼠体内的药代特征的实验结果。
表2本发明部分实施例提供的化合物在大鼠体内的药代特征的实验结果
由表2可知，将本发明提供的化合物静脉注射给药或口服给药时，本发明所述化合物表现出良好的药代动力学性质，吸收良好且具有理想的半衰期(T1/2)和较高的口服生物利用度(F)。
实施例C激酶活性试验
本发明公开化合物作为蛋白激酶抑制剂的效用可以通过下面的实验来评价。
激酶试验的一般描述
激酶试验通过检测掺入γ-33P-ATP的髓磷脂碱基蛋白(MBP)来完成的。制备20μg/ml的MBP(Sigma#M-1891)三羟甲基氨基甲烷缓冲盐溶液(TBS；50mM Tris pH 8.0,138mMNaCl,2.7mM KCl)，包被高结合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4℃下，孵育24小时。之后用100μL TBS洗板3次。激酶反应在总体积为34μL的激酶缓冲液(根据需要配制，例如，5mMHepes pH 7.6,15mM NaCl,0.01％牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mM MgCl2,1mM DTT,0.02％TritonX-100)中进行。将化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO溶液中化合物的最终浓度为1％。每个化合物的测定至少进行两次试验。比如，酶的最终浓度为10nM或20nM。加入没有标记的ATP(10μM)和γ-33P标记的ATP(每孔2×106cpm，3000Ci/mmol)开始反应。反应在室温下震荡进行1个小时。384孔板用7×的PBS清洗，然后加入每孔50μL的闪烁液。用Wallac Trilux计数器检测结果。对于所属领域的技术人员来说，这仅是众多检测方法中的一种，其他的方法亦可。
上述试验方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常数Ki。IC50定义为在试验条件下，抑制50％酶活性时的化合物浓度。利用1/2log的稀释倍数做出包含10个浓度点的曲线，估算IC50值(例如，通过以下化合物浓度做出一条典型的曲线：3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0μM)。
ASK1(h)
ASK1(h)与8mM MOPS pH 7.0，0.2mM EDTA，0.33mg/mL髓鞘碱性蛋白,10mM醋酸镁和[γ-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需求所定)一起孵育。通过添加MgATP混合物引发反应。在室温下温育40分钟后，通过加入3％磷酸溶液终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上，在75mM磷酸中洗涤3次，每次5分钟，在甲醇中洗涤一次，然后干燥并闪烁计数。
本发明中的激酶试验是由英国Eurofins公司来完成的。激酶活性试验结果参见表3。
另外，化合物的激酶活性可以通过KINOMEscanTM检测，这种检测是基于使用活性位点导向型竞争结合试验方法定量检测化合物。该试验通过与三种化合物结合进行，即DNA标记酶，固定化配体和检测化合物，通过DNA标记进行qPCR检测化合物与固定配体的竞争能力。
大部分实验都是从BL21菌株衍生的大肠杆菌宿主中培养激酶标记的T7噬菌体菌株，用T7噬菌体感染处在对数生长期的大肠杆菌后，32℃振荡孵育至溶菌，将溶菌产物离心过滤去除细胞碎片，剩余的激酶转到HEK-293细胞中用DNA标记进行qPCR检测。链霉亲和素包被的颗粒用生物素化的小分子配体室温处理30min后，可产生亲和树脂用于激酶实验。配体颗粒经多余的生物素封闭后，经封闭液(SEABLOCKTM(Pierce),1％牛血清白蛋白,0.05％吐温20,1mM DTT)清洗未结合的配体，减少非特异性结合。通过在1×的结合缓冲液(20％SEABLOCKTM,0.17×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,6mM DTT)中结合激酶，配体亲和颗粒和测试化合物进行结合反应，所有反应都是在96孔板中进行，反应终体积为0.135mL，室温振荡孵育1小时,加入洗涤缓冲液(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20)清洗亲和颗粒，加入洗脱缓冲液重悬(1×磷酸盐缓冲溶液,0.05％吐温20,0.5μM非生物素化的亲和配体)后，室温振荡孵育30min，通过qPCR检测洗脱液中激酶的浓度。
表3本发明部分实施例提供的化合物的ASK1激酶实验结果
实施例号 IC50(nM)
实施例1 19
实施例2 29
实施例3 26
实施例6 90
实施例8 49
实施例10 147
实施例12 161
实施例13 63
实施例28 31
由表3可知，本发明所述化合物在激酶实验试验中显示较好的ASK1激酶抑制活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (14)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
W为CH或N；
R1为氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中，所述的C1-6烷基和C3-8环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基和C1-3烷基的基团所取代；
R为
R2为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中，所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基和C1-3烷基的基团所取代；
各R3独立地为氢、氘、氟、氯或C1-6烷基；
各Y独立地为键、-O-、-CRcRd-或-(CReRf)2-；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中，所述的C1-4烷基和C3-6环烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基和C1-3烷基的基团所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、氰基、甲基和乙基的基团所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基，其中，所述的C1-4烷基和C1-4卤代烷基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、卤原子、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基和C1-3烷基的基团所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基和二氟甲基可独立任选地被1、2、3、4或5个选自氘、氟、氯、溴、碘、羟基、氧代(＝O)、氨基、硝基、氰基、甲基和乙基的基团所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中各R3独立地为氢、氘、氟、氯、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中各R3独立地为氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢、氘、卤原子、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基。
10.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10任意一项所述的化合物；和
所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
12.权利要求1-10任意一项所述的化合物或者权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者ASK1调节的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述的ASK1调节的疾病为自身免疫疾病、炎症、心血管疾病、心肾疾病、纤维化疾病、呼吸疾病、肝病或神经退行性疾病。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述的心血管疾病为糖尿病、糖尿病肾病或其他糖尿病并发症；
所述纤维化疾病为肺纤维化或肾纤维化；
所述呼吸疾病为慢性栓塞性肺阻、特发性肺纤维化或急性肺损伤；
所述肝病为慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏缺血-再灌注损伤或原发性胆汁性肝硬化。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018157857A1 (zh) * 2017-03-03 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2018233553A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
WO2019134680A1 (zh) * 2018-01-05 2019-07-11 广州市恒诺康医药科技有限公司 细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂及其应用
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018157857A1 (zh) * 2017-03-03 2018-09-07 江苏豪森药业集团有限公司 凋亡信号调节激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2018233553A1 (zh) * 2017-06-19 2018-12-27 广东东阳光药业有限公司 稠合双环类化合物及其在药物中的应用
WO2019134680A1 (zh) * 2018-01-05 2019-07-11 广州市恒诺康医药科技有限公司 细胞凋亡信号调节激酶-1抑制剂及其应用
CN112384508A (zh) * 2018-09-30 2021-02-19 山东轩竹医药科技有限公司 三并环类ask1抑制剂及其应用

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