WO2023246876A1 - 甲酰胺类衍生物的医药用途、甲酰胺类衍生物、包含其的药物组合物 - Google Patents

甲酰胺类衍生物的医药用途、甲酰胺类衍生物、包含其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了以下化合物(I)或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及含有本发明的化合物的药物组合物，还提供本发明化合物作为一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1抑制剂的用途，以及在与一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1相关疾病药物制备中的应用，及相应的药物组合物。

Description

甲酰胺类衍生物的医药用途、甲酰胺类衍生物、包含其的药物组合物 技术领域
本发明属于甲酰胺类衍生物技术领域，具体涉及一种作为ASK1 N端二聚化阻断剂的甲酰胺类衍生物、其制备方法及用途。
背景技术
细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是MAP3K家族中的研究最为广泛的成员之一，可被多种刺激信号激活，包括氧化应激、内质网应激和炎症信号等(非专利文献1)。病理状态下，过度激活的ASK1通过进一步激活p38和JNK信号通路诱导细胞凋亡、纤维化和代谢功能障碍(非专利文献2)。在小鼠模型中，ASK1也被证明参与到TNF-α介导的胰岛素抵抗和脂肪变性，抑制ASK1能够改善饮食诱导的脂肪变性和纤维化，是治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潜在靶点(非专利文献3,4)。
ASK1在人体内广泛表达，包含1374个氨基酸，由中间的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域以及两侧的N/C末端结构域构成(图1)。还原状态下，ASK1通过C末端的卷曲螺旋结构域(CCC)形成非活性的同源二聚体，该状态下thioredoxin(TRX)结合于ASK1的N末端，阻止N端的卷曲螺旋结构域(NCC)相互作用形成二聚体及后续的自磷酸化，抑制ASK1激活。氧化应激条件下如高浓度的活性氧(ROS)，TRX由还原态转化为氧化态，从ASK1的TRX结合结构域解离。NCC结构域形成二聚体，TRAF2/6相继被招募结合于N末端，增强NCC间的相互作用，促进ASK1Thr838的自磷酸化，激活ASK1及下游信号通路(非专利文献5)。
多项研究阐述了ASK1在肝脏细胞和组织中的作用。通过过表达谷胱甘肽转移酶抑制ASK1的活性可以降低肝细胞凋亡(非专利文献6)；过表达ASK1则可以降低线粒体活性氧的水平，影响肝脏新陈代谢；另外，由胆管损伤造成的胆汁淤积是造成肝损伤的原因之一。在胆管结扎诱导的胆汁淤积性肝病大鼠模型中，ASK1缺陷型大鼠的表型与正常组一致，肝细胞中的炎症反应、坏死及纤维化水平明显降低(非专利文献7)。这些结果表明，在诸如氧化应激或高脂饮食诱导的应激反应条件下，抑制ASK1可以起到保护肝脏的作用。Yamamoto等(非专利文献8)也进一步证明，相对于野生型的大鼠，ASK1敲除型大鼠肝脏脂肪变性和纤维化水平显著降低。
上述研究结果激起了靶向ASK1开发抗NASH药物的热潮。吉利德开发的Selonsertib(GS-4997)是一种口服有效的ATP竞争性ASK1抑制剂，在高脂高糖诱导的NASH小鼠模型中，Selonsertib可以显著改善高脂饮食造成的一系列疾病特征如肝脏脂肪变性、纤维化和胰岛素抵抗，增强脂质代谢。在一项II期临床试验(NCT02466516)中，Selonsertib表现出明显的抗纤维化效果(非专利文献9)。而在两项分别针对中度NASH(NCT03053050)和晚期NASH患者(NCT03053063)的III期临床研究中，Selonsertib均未达到临床治疗终点(非专利文献10)。Selonsertib与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂GS-0976和FXR激动剂GS-9674联用治疗NASH的临床II期试验正在进行中。另外，ATP竞争性抑制剂多存在选择性不佳，剂量依赖的副作用等问题，亟需探索新的策略开发ASK1靶向的小分子药物(非专利文献11)。
2017年Wang等(非专利文献12)发现人的肝组织中CASP8和FADD样凋亡调控因子(CFLAR)的表达水平与NASH的进展呈负相关。高脂饮食小鼠中，CFLAR缺陷可以导致肝脏炎症反应加剧、胰岛素抵抗和纤维化。进一步研究发现CFLAR可以直接结合在ASK1的N端卷曲螺旋结构域(NCC)，阻断ASK1N端形成同源二聚体，继而抑制其激酶活性及下游信号通路激活。高脂诱导的小鼠及猴NASH模型中，CFLAR特异性高表达可以逆转脂肪性肝炎和代谢失调等症状，减缓NASH进展，改善组织纤维化。另一项研究同样发现，在肝细胞特异性Mda5基因敲除和转基因小鼠中，高脂饮食诱导的肝脂肪变性、炎症和肝纤维化水平明显加剧，进一步研究发现MDA5直接与ASK1相互作用并抑制其N端二聚化(非专利文献13)。这些结果表明靶向ASK1的N端调控区开展二聚化阻断剂的设计是非常有前景的策略，并且能有效规避激酶药物选择性差和易发生获得耐药等问题。然而，关于ASK1 N端调控区的工作仅停留在机制研究层面，尚无针对ASK1 N端调控区的小分子抑制剂报道。
综上所述，设计合成特异性阻断ASK1的N端调控区二聚化的新颖高活性候选化合物用于NASH的治疗具有重要研究意义和应用前景。
非专利文献
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发明内容
本发明的发明人发现，具有以下式(I)所示的结构的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，具有良好的一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1抑制活性，
式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
L2选自碳原子或氮原子；
L3选自碳原子或氮原子；
L4选自碳原子或氮原子；
L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基。
需要特别指出的是，本发明中的式(I)表示的化合物存在酮式-烯醇式互变，本文以式(I)’的烯醇式的形式表示仅仅是为了叙述方便，本领域人员应该理解其也包含以下的式式(I)’的通式表示的化合物。进而，例如当式(I)中的L5为-CO-时，式(I)’中L5应为-C(OH)-，其他情况下L5的相应变化遵循基本成键规则，在此不赘述。
在药理实验中表明，本发明实施例化合物对ASK1 N端调控区蛋白具有较强的亲和力，在LPS诱导的RAW264.7细胞中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达水平具有明显的抑制作用，并且使用本发明的代表化合物无论是在分子水平药理模型中还是在细胞水平药理模型中，都能切实阻断ASK1 N端二聚化，从而实现ASK1的活性抑制作用。
因此，本发明的化合物能作为一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1抑制剂使用，具体而言，药理实验表明，本发明的化合物为一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1的N端二聚化阻断剂。基于该用途，这些化合物可以在制备用于治疗以及缓解与ASK1异常激活或表达相关的疾病的药物中的应用。
为了探索本发明的化合物作为一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1的N端二聚化阻断剂作用机理，在后述实施例中，示出了本发明化合物与TRAF6的结合的亲和性数据，TRAF6为六型肿瘤坏死因子受体相关因子，是与ASK1的N端二聚化相关的蛋白，跟ASK1结合后会促进ASK1的N端二聚化继而激活该蛋白。我们现在证明了这类化合物能直接作用于ASK1，阻断ASK1 N端二聚化作用。因此本发明化合物可能还同时存在其他机制，如跟上述TRAF6蛋白结合，从而进一步抑制ASK1的激活。
本发明同样提供本发明的化合作为选自TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种的蛋白的抑制剂的用途，这些蛋白都是跟ASK1直接相互作用的蛋白。具体而言CFLAR为CASP8和FADD样凋亡调控因子、MDA5为五型黑色素瘤分化相关蛋白、PRMT1为一型蛋白质精氨酸甲基转移酶，上述CASP8为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8，FADD为Fas相关死亡结构域蛋白，与这些蛋白结合，都能调控ASK1的活性。
与选自ASK1、TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种以上的异常激活或表达相关的疾病包括且不限于非酒精性肝病、非酒精性肝炎、脂肪肝、肝硬化、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、糖尿病性肾病、冠心病、风湿性心脏病、心肌梗塞、心肌肥大、哮喘、肺动脉高压、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔兹海默症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、肝癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、急性髓细胞白血病等疾病，尤其是适合用于非酒精性肝炎、糖尿病性肾病和动脉粥样硬化的治疗和缓解药物。
本发明提供具有以下式(I)所示的结构的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药作为非酒精性肝炎治疗药物的应用，还提供本发明提供具有以下式(I)所示的结构的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药作为非酒精性肝炎、糖尿病性肾病或动脉粥样硬化的治疗和缓解药物的应用。
这些医药用途并不局限于本发明记载中的机理推测，机理推测是否正确不限制本发明技术方案的技术效果。
在上述在本发明的医药用途的优选的实施方式中，R2具有下述式(II)的结构，
在式II中，R4表达的意思与上述相同；m为0-3的整数；n为0-4的整数；
L7选自-CH＝CH-、O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
L8选自CH、O、S、N；
L9选自CH、O、S、N；
L10选自CH、O、S、N。
在本发明的优选实施方式中，所述式(I)表示的化合物具有下述式(III)或(IV)所示的结构，
其中L1、L2、L3、L4、R1、R3以及R2表达的意思与上述中相同，m为0-3的整数；n为0-3的整数；
L6为-NH-或者-CH2-。
在本发明的进一步优选实施方式中，R2选自以下的基团，
其中，R4选自以下的基团：
其中的j为1～3的整数，X代表卤素，表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。
在本发明的进一步优选实施方式中，R3各自独立地为以下二价基团中的一种，
X代表卤素，表示连接的位置。
在本发明的进一步优选的实施方式中，L1、L2、L3、L4都为CH，或者，
L1为N、L2、L3、L4都为CH，或者，
L2为N、L1、L3、L4都为CH，或者，
L3为N、L1、L2、L4都为CH，或者，
L4为N、L1、L2、L3都为CH，或者。
作为所述化合物选自以下具体化合物：
在本发明的化合物作为一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1抑制剂的用途，或者在制备用于治疗以及缓解与选自ASK1、TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种以上的异常激活或表达相关的疾病的药物中的应用中，可以使用以下具体化合物：





上述医药用途中，所述式(I)化合物的施用剂量为0.1-200mg/kg。
本发明同样提供具有通式(I)结构的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其特征在于，
式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
L2选自碳原子或氮原子；
L3选自碳原子或氮原子；
L4选自碳原子或氮原子；
L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基，
条件是：式(I)所示的化合物不为以下具体化合物
本发明的化合物中各基团的具体例和优选例，以及本发明化合物的具体例子，与上述医药用途中化合物中各基团的具体例和优选例、化合物的优选例相同，在此不赘述。
本发明还提供一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂，所述口服剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂；所述注射剂包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的权利要求39-45中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药无菌粉末。
以下说明本发明其他各要素进行更加详细的说明。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
本发明中，一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1有时简称为ASK1；
TRAF6为六型肿瘤坏死因子受体相关因子、CFLAR为CASP8和FADD样凋亡调控因子、MDA5为五型黑色素瘤分化相关蛋白、PRMT1Wie一型蛋白质精氨酸甲基转移酶，上述CASP8为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8，FADD为Fas相关死亡结构域蛋白。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“亚烷基”表示饱和二价烃基，优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C 1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等))，其任选地被1或多个(诸如1至3个) 适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“亚环烃基”、“环烃基”和“烃环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环碳原子的饱和(即，“亚环烷基”和“环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)单环或多环烃环，其包括但不限于(亚)环丙基(环)、(亚)环丁基(环)、(亚)环戊基(环)、(亚)环己基(环)、(亚)环庚基(环)、(亚)环辛基(环)、(亚)环壬基(环)、(亚)环己烯基(环)等。
如本文中所使用，术语“杂环基”、“亚杂环基”和“杂环”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-6个)环原子、其中至少一个环原子是选自N、O和S的杂原子且其余环原子是C的饱和(即，杂环烷基)或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)环状基团。例如，“3-10元(亚)杂环(基)”是具有2-9个(如2、3、4、5、6、7、8或9个)环碳原子和独立地选自N、O和S的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和(亚)杂环(基)。亚杂环基和杂环(基)的实例包括但不限于：(亚)环氧乙烷基、(亚)氮丙啶基、(亚)氮杂环丁基(azetidinyl)、(亚)氧杂环丁基(oxetanyl)、(亚)四氢呋喃基、(亚)二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、(亚)吡咯烷基、(亚)吡咯烷酮基、(亚)咪唑烷基、(亚)吡唑烷基、(亚)吡咯啉基、(亚)四氢吡喃基、(亚)哌啶基、(亚)吗啉基、(亚)二噻烷基(dithianyl)、(亚)硫吗啉基、(亚)哌嗪基或(亚)三噻烷基(trithianyl)。所述基团也涵盖双环系统，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如8-氮杂螺[4.5]癸烷、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷等)。亚杂环基和杂环(基)可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)适合的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(亚)芳基”和“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10(亚)芳基”和“C6-10芳环”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如(亚)苯基(苯环)或(亚)萘基(萘环)。(亚)芳基和芳环任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“(亚)杂芳基”和“杂芳环”指单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，“(亚)杂芳基”或“杂芳环”选自(亚)噻吩基、(亚)呋喃基、(亚)吡咯基、(亚)噁唑基、(亚)噻唑基、(亚)咪唑基、(亚)吡唑基、(亚)异噁唑基、(亚)异噻唑基、(亚)噁二唑基、(亚)三唑基、(亚)噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或(亚)吡啶基、(亚)哒嗪基、(亚)嘧啶基、(亚)吡嗪基、(亚)三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基或杂芳基取代的烷基，其中所述芳基、杂芳基和烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-14个碳原子，所述杂芳基可具有5-14个环原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
作为更具体地术语解释如下：
“烷基”指饱和脂肪族烃基团，包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子，或1-2个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述地取代基所取代。烷基基团更近一步地实例包括，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任选取代或未取代的。
“烯基”指2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被1个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中具体的实例包括，但并不限于乙烯基、烯丙基和烯丁基等等。烯基可以是任选取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，本申请中可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“桥杂环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧、硫或S(O)m的杂原子，其余环原子为碳，m＝1或2。优选为6至14元，更优选 为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“乙酰基”指-C(O)CH3或Ac。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“含氮杂环”指饱和或不饱和的单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子和至少一个氮原子，其还可任选地包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自N、O、C＝O、S、S＝O和S(＝O)2的环成员，其通过所述含氮杂环中的氮原子以及任一其余环原子与分子的其余部分连接，所述含氮杂环任选地为苯并稠合的，并且优选通过所述含氮杂环中的氮原子以及所稠合的苯环中的任一碳原子与分子的其余部分连接。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-NRbRb、-C(O)NRbRb、-NRbC(O)Rb、-S(O)NRbRb或-S(O)2NRbRb，其中，Rb的定义如通式(I)中所述。
此处使用的“儿科病人”一词是指在诊断或治疗时未满16岁的病人。“儿童”一词还可分为以下几个亚类：新生儿(从出生到出生第一个月)；婴儿(1个月至两岁)；儿童(2岁至12岁)；青少年(12岁至21岁(直到但不包括22岁生日))。Berhman RE，Kliegman R，Arvin AM，Nelson we.尼尔森儿科教科书，第15版。费城：W.B.Saunders公司，1996年；Rudolph AM，等人。鲁道夫的儿科，第21版。纽约：McGrow-Hill，2002年；和Avery MD，第一LR。儿科医学，第二版。巴尔的摩：Williams&Wilkins；1994。
如本文所用，化合物的“有效量”是指足以实现ASK1的活性抑制作用的量，或者足以实现选自TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种的蛋白的抑制作用的量，
如本文所用，化合物的“治疗有效剂量”是指足以改善或以某种方式减少症状、停止或逆转病情进展、的量。这种剂量可以作为单一剂量使用，也可以按照一种方案服用，从而有效。
如此处所用，“治疗”是指以任何方式改善或以其他方式改变患者的病情、紊乱或疾病的症状或病理。
如本文所述，“通过使用某一特定化合物或药物组合物来改善某一特定疾病的症状”是指可归因于或与该组合物的使用有关的任何减少，不论是永久性的还是暂时性的、持久的或暂时性的。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：
S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-HillBook Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物， 其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于人或动物体内时具有安全性和有效性。化合物的盐可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶解中用足量的碱或酸获得相应的加成盐。可药用的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐等，可药用的酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸和有机酸包括盐酸、氢溴酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸一氢根、乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、饭丁烯二酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和甲磺酸等(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。
本文中可使用实线(——)、实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐，包括但不限于含有氢键或配位键的盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学 计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist，Comprehensive Organic Synthesis，vol.7，pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.22，pp 390-392，A.R.Katritzky和A.J.Boulton，Eds.，Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
本发明的优选化合物
已经记载本发明化合物的通式和优选范围。进一步优选地，本发明化合物的具体例子可以选自如下结构的任意一种，但是并不限于以下化合物：















本发明的典型化合物包括但不限于如上表格中的化合物，本发明中的化合物命名遵循系统命名，或者，使用ChemDraw软件进行命名。
本发明化合物获得的一般方法
通式合成方法
本发明通式(I)所示的甲酰胺类衍生物化合物可以通过公知方法获得，例如通过公知的有机合成方法进行合成。以下给出了实例性的合成路线，但是本领域人员也可以通过公知的其他方法获得。
在本发明中，对所述化合物的合成方法进行简要说明，通式(I)化合物的代表性合成路径如下：
方案1：
第一步：通式(I-A)的羧酸与草酰氯经卤代反应得到通式(I-Aa)的化合物。
第二步：
1)方法1：通式(I-B)的化合物在碱性条件下与通式(I-A)的化合物经缩合反应得到通式(I-C)的化合物；
2)方法2：通式(I-B)的化合物在碱性条件下与通式(I-Aa)的化合物经取代反应得到通式(I-C)的化合物；
第三步：通式(I-C)的化合物与通式(I-D)的化合物在碱性条件下经氨酯交换反应得到通式(I)的化合物。
其中：
W为苯基或对硝基苯基；
X优选为氯；
L1，L2，L3，L4，R1，R2和R3具有与上述通式(I)相同的限定范围。
方案2：
第一步：通式(I-Bb)的化合物与通式(I-E)的化合物在碱性条件下经加成反应得到通式(I-F)的化合物；
第二步：
1)方法1：通式(I-F)的化合物在碱性条件下与通式(I-A)经缩合反应得到通式(I)的化合物。
2)方法2：通式(I-F)的化合物在碱性条件下与通式(I-Aa)经取代反应得到通式(I)的化合物。
其中：
X优选为氯；
L1，L2，L3，L4，R1，R2和R3具有与上述通式(I)相同的限定范围。
关键中间体(I-A)的制备方法：
方案1：
第一步：通式(I-A1)的化合物与乙醇在强酸条件下经酯化反应得到通式(I-A2)的化合物；
第二步：
1)方法1：通式(I-A2)的化合物与通式(I-A3)的化合物在酸性条件下经取代反应得到通式(I-A5)的化合物；
2)方法2：通式(I-A2)的化合物在碱性条件下与通式(I-A3a)经亲核加成反应得到通式(I-A4a)的化合物；
3)方法3：通式(I-A2)的化合物在酸性条件下与通式(I-A3b)经傅克酰基化反应得到通式(I-A4b)的化合物；
第三步：通式(I-A4a)或(I-A4b)的化合物在酸性条件下经氧化反应得到通式(I-A5)的化合物；
第四步：通式(I-A5)的化合物在碱性条件下经水解反应得到通式(I-A)的化合物。
其中：
X为卤素，优选为氯；
L5选自-CO-；
L6不存在；
L7优选S或-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
R选自-CH3或-CH2CH3；
R2选自5元杂芳基，任选地被1-2个R4所取代；
R4选自卤素、C1-C3烷基；n＝0-1(例如n＝0、n＝1)；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基。
方案2：
第一步：通式(I-A4a)的化合物经氧化反应得到通式(I-A6)的化合物；
第二步：通式(I-A6)的化合物在碱性条件下经水解反应得到通式(I-A)的化合物。
其中：
L5选自-CO-；
L6不存在；
L7优选S；
R选自-CH3或-CH2CH3；
R2选自5元杂芳基，任选地被1-2个R4所取代；
R4选自卤素、C1-C3烷基；n＝0-1(例如n＝0、n＝1)；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基。
方案3：
第一步：通式(I-A7)的化合物与硼酸(I-A8)在碱性条件下经取代反应得到通式(I-A9)的化合物；
第二步：通式(I-A9)的化合物在碱性条件下经水解反应得到通式(I-A)的化合物。
其中：
X为卤素，优选为溴；
L5选自-CO-；
L6不存在；
L7优选为O；
R2选自5元杂芳基，任选地被1-2个R4所取代；
R4选自卤素、C1-C3烷基；n＝0-1(例如n＝0、n＝1)；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7 元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基。
方案4：
第一步：通式(I-A10)的化合物与卤代烃(I-A11)经取代反应得到通式(I-A)的化合物。
其中：
L5选自-CO-；
L6不存在；
L7优选为S；
R2选自5元杂芳基，任选地被1-2个R4所取代；
R4选自卤素、C1-C3烷基；n＝0-1(例如n＝0、n＝1)；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基。
方案5：
第一步：通式(I-A12)的化合物与联硼酸频那醇酯经取代反应得到通式(I-A13)的化合物；
第二步：通式(I-A13)的化合物与卤代烃(I-A11)在碱性条件下经金属钯催化得到通式(I-A14)的化合物；
第三步：通式(I-A14)的化合物在碱性条件下经水解反应得到通式(I-A)的化合物
其中：
X选自卤素，优选为溴；
R选自-CH3或-CH2CH3
L5选自-CO-；
L6不存在；
L7优选为S；
R2选自5元杂芳基，任选地被1-2个R4所取代；
R4选自卤素、C1-C3烷基；n＝0-1(例如n＝0、n＝1)；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基。
方案6：
第一步：通式(I-A15)的化合物与亚硫酸钠反应得到通式(I-A)的化合物。
其中：
L5选自-S(O)2-；
L6选自-CH2-；
R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，，R2任选地被0-4个R4所取代；
R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、 -NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，所述的R4可相同或不同，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基。
方案7：
第一步：通式(I-A16)的化合物经溴代得到通式(I-A17)的化合物；
第二步：通式(I-A17)的化合物在碱性条件下与硼酸衍生物(I-A18)反应得到通式(I-A19)的化合物；
第三步：通式(I-A19)的化合物在碱性条件下经水解反应得到通式(I-A)的化合物。
其中：
L5选自-CO-；
L6不存在；
L7选自O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
R选自-CH3；
R2选自6元芳基，任选地被0-2个R4所取代；
R4选自卤素、C1-C3烷基、-CH2R5、-CHCH3R5；n＝0-2(例如n＝0、n＝1、n＝2)；
R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
Rc选自卤素、C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基。
关键中间体(I-B)的制备方法：
第一步：通式(I-Bb)的活泼氢与氯甲酸酯(I-B1)在碱性条件下，经取代反应得到通式(I-B2)的化合物；
第二步：通式(I-B2)的羧酸酯衍生物在碱性条件下水解得到通式(I-B)的化合物；
其中：
W为苯基或对硝基苯基；
L1，L2，L3，L4和R1具有与上述通式(I)相同的限定范围。
对于上述制备方法中，提供碱性条件的试剂选自有机碱或无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钾中的一种或多种，所述的无机碱类为氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸胺、碳酸铯、氢氧化钠和碳酸氢钠中的一种或多种；
提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、盐酸和硫酸中的一种或多种；
催化剂包括但不限于钯/碳、四-三苯基膦钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、四氯化锡中的一种或多种；
配体包括但不限于三苯基膦，甲基三苯基溴化膦中的一种或多种；
缩合剂：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；
引发剂：过氧苯甲酰(BPO)；
还原剂：三乙基硅烷；
氧化剂：戴斯马丁氧化剂；
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、水、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、正丁醇、乙二醇二乙醚、四氯化碳及其混合物。
药物组合物和治疗方法
本发明提供一种药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
本发明所述的药物组合物可用于预防和/或治疗疼痛症。在使用本发明药物制剂时，还可同时使用其他疼痛症治疗剂，如氟西汀、阿片类镇痛药、非阿片类止痛剂等。
本发明所述药物组合物，含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂等中的一种或几种。药物制剂应与给药方式相匹配。
本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合物也可以被制成粉剂用于雾化吸入。
活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约50毫克/千克体重；优选地，为约5微克/千克体重-约10毫克/千克体重；进一步优选地，为约10微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明化合物还可与其他治疗剂一起使用。
对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。
使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约50毫克/千克体重，较佳地，该剂量是约10微克/千克体重-约20毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。具体而言，如本文所用，化合物的“有效量”是指足以抑制一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1的量。如本文所用，化合物的“治疗有效剂量”是指足以改善或以某种方式减少症状、停止或逆转病情进展、或抑制一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1的量。这种剂量可以作为单一剂量使用，也可以按照一种方案服用，从而有效。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
如此处所用，“治疗”是指以任何方式改善或以其他方式改变患者的病情、紊乱或疾病的症状或病理。 如本文所述，“通过使用某一特定化合物或药物组合物来改善某一特定疾病的症状”是指可归因于或与该组合物的使用有关的任何减少，不论是永久性的还是暂时性的、持久的或暂时性的。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
附图说明
图1是本发明中的部分化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中IL-6的抑制活性数据图；
图2是本发明中的部分化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中IL-6的抑制活性的其他的数据图；
图3是本发明中的部分化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中IL-6的抑制活性的其他的数据图；
图4是本发明中化合物20在分子及细胞层面阻断ASK1 N端二聚化的效果图；
图5是本发明中的部分化合物在分子层面与TRAF6结合实验的效果图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
高效液相色谱仪型号：安捷伦1260、赛默飞U3000；色谱柱型号：Waters xbrige C18(4.6*150mm,3.5μm)；流动相：A:ACN,B:Water(0.1％H3PO4)；流速：1.0mL/min；梯度：5％A for 1min,increase to 20％A within 4min,increase to 80％A within 8min,80％A for 2min,back to 5％Awithin 0.1min；波长：220nm；柱温箱：35℃。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm-0.3mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得医药科技有限公司和上海迈瑞尔化学科技有限公司等。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TLC：薄层色谱法
HPLC：高效液相色谱法
purity：纯度
&：和
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系或薄层色谱法的展开剂体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：正己烷：乙酸乙酯；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
N1-苄基-3-(5-苄基噻吩-2-甲酰基)-2-羟基-N5-(2-(2-甲氧基乙基)乙基))-1H-吲哚-1,5-二甲酰胺1
第一步噻吩-2甲酸乙酯1b
将噻吩-2-甲酸1a(25.0g,195mmol)溶于乙醇(250mL)中，室温下滴加浓硫酸(7.5mL)，加毕升温至85℃反应23小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水(750mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(125mL x3)，合并有机相，饱和碳酸钠水溶液(125mL)洗，水相乙酸乙酯(125mL)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(500mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色液体29.6g，加乙醇(150mL)溶解，浓缩得黄色液体标题化合物1b(27.2g,收率98％)。
LC-MS:m/z＝157.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.51(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.06(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步5-(羟基(苯基)甲基)噻吩-2-甲酸乙酯1d
将化合物1b(15.0g,96.0mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，氮气保护下，降温至-60℃，滴加二异丙基氨基锂溶液(48mL,96mmol,2M)，15分钟滴毕，-60℃反应10分钟。将苯甲醛(10.2g,96.0mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，滴加至上述溶液中，15分钟滴毕，缓慢升至室温反应1小时，TLC检测原料剩余，继续反应1小时，TLC检测无明显变化。反应液加稀盐酸(40mL,120mmol,3M)和水(400mL)，乙酸乙酯萃取(200mL x3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(600mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-25％)纯化得黄色液体标题化合物1d(12.1g,收率48％)。
LCMS m/z＝245.1[M-OH]+
第三步5-苄基噻吩-2-甲酸乙酯1e
将化合物1d(6.00g,22.9mmol)置于单口瓶中，氮气保护下，依次滴加三氟乙酸(100mL)和三乙基硅烷(10mL)，滴毕，室温反应15小时，TLC检测反应完全。反应液滴加饱和碳酸钠溶液至反应液pH>9(滴加时加适量碎冰控制内温约40℃)，乙酸乙酯萃取(200mL x3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(600mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-5％)纯化得无色液体标题化合物1e(4.20g,收率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝3.6Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.23(m,3H),6.79(d,J＝4.0Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(s,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
第四步5-苄基噻吩-2-甲酸1f
将化合物1e(4.20g,17.1mmol)溶于乙醇(42mL)中，加氢氧化钠溶液(42mL,51.2mmol,1.2M)，室温反应1小时，TLC检测原料少剩余。反应液浓缩除去大部分乙醇，冷却至0℃，加稀盐酸(3M)至pH<2，大量白色固体析出，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用稀盐酸(10mL,3M)淋洗，干燥得淡粉色固体标题化 合物1f(3.68g,收率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝3.6Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,4H),6.83(d,J＝3.6Hz,1H),4.17(s,2H).
第五步5-苄基噻吩-2-甲酰氯1h
将化合物1f(2.00g,9.17mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加N,N-二甲基甲酰胺(0.04mL)，氮气保护下，冷却至0℃，滴加草酰氯1g(1.51g,11.9mmol)，加毕，0℃反应16小时，TLC检测有少量原料剩余。反应液浓缩，加甲苯(20mL)溶解，浓缩得淡黄色液体标题化合物1h(粗品)，直接用于下一步。
第六步2-氧化吡啶-5-甲酸1j
将2-氧化吡啶-5-甲酸甲酯1i(2.00g,10.5mmol)溶于乙醇(20mL)，依次加水(20mL)，氢氧化钠(1.26g,31.4mmol)，室温反应17小时，TLC监测原料剩余，加热至60℃反应3小时，TLC监测原料反应完全。浓缩除去大部分乙醇，加稀盐酸(15mL,3M)酸化至pH＝1-2，室温搅拌30分钟，产生大量浅棕色固体。过滤，滤饼以稀盐酸(15mL,1M)淋洗，滤饼转移干燥，二氯甲烷(5mL)打浆，过滤，滤饼干燥得浅棕色固体标题化合物1j(1.67g,收率89％)
LC-MS:176.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.71(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(s,2H).
第七步N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-氧化吲哚-5-甲酰胺1l
将化合物1j(1.67g,9.43mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(33mL)，冰浴下，依次加入碳酸铯(4.61g,14.1mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4.30g,11.3mmol)，滴加2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-胺1k(1.35g,7.08mmol)，继续冰浴反应1小时。TLC监测原料反应完全。反应液加水(120mL)淬灭，二氯甲烷/正丁醇＝10/1的混合溶液萃取(60mL x5)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(300mL x2)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-3％)纯化得白色固体标题化合物1l(1.423g,收率54％)。
LC-MS:279.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.33(t,J＝5.6Hz,1H),7.73-7.71(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),3.54-3.49(m,6H),3.45-3.42(m,2H),3.41-3.36(m,2H),3.23(s,3H).
第八步5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺甲酰基)-2-((苯氧羰基)氧化)-1H-吲哚-1-甲酸苯酯1n
将化合物1l(1.423g,5.11mmol)溶于四氢呋喃(28mL)。冰浴下，依次加入三乙胺(1.035g,10.2mmol)，氯甲酸苯酯1m(1.761g,11.2mmol)，继续冰浴反应2.5小时。TLC监测原料反应完全，加稀盐酸(1M,30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(90mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得黄色油状物标题化合物1n(2.845g,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:519.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.47-7.40(m,5H),7.35-7.31(m,1H),7.19-7.17(m,2H),6.95(s,1H),3.58-3.54(m,4H),3.47-3.43(m,4H),3.24(s,3H).
第九步5-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺甲酰基)-2-氧化吲哚-1-甲酸苯酯1o
将化合物1n(2.845mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(57mL)。冰浴下，加碳酸铵(0.632g,6.58mmol)，继续冰浴反应1小时。TLC监测原料反应完全，加水(120mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL x3)，合并有机相，水洗(180mL)，饱和氯化钠水溶液洗(180mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-2％)纯化得无色油状物标题化合物1o(970mg,2步收率48％)。
LC-MS:399.1[M+H]+
第十步3-((5-苄基噻吩-2-基)(羟基)亚甲基)-5-((2-(2-甲氧基乙基)乙基)胺甲酰基)-2-氧化吲哚-1-甲酸苯酯1p
将化合物1o(771mg,1.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加4-二甲氨基吡啶(473mg,3.87mmol)，冰浴，将5-苄基噻吩-2-甲酰氯1h(粗品,以2.32mmol计)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，滴加至反应液，10分钟滴毕，升至室温反应1小时。TLC监测原料反应完全，反应液加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL x3)，合并有机相，水洗(45mL)，饱和氯化钠水溶液洗(45mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得棕色油状标题化合物1p(1226mg,粗品)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(t,J＝5.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.64(m,2H),7.35-7.21(m,7H),7.25-7.20(m,1H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),4.12(s,2H),3.56-3.51(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.41-3.37(m,2H),3.24(s,3H).
第十一步N1-苄基-3-(5-苄基噻吩-2-甲酰基)-2-羟基-N5-(2-(2-甲氧基乙基)乙基))-1H-吲哚-1,5-二甲酰胺1
将化合物1p(613mg,粗品)溶于1,4-二氧六环(12mL)，依次加入三乙胺(118mg,1.16mmol)，苄胺1q(124mg,1.16mmol)，加热至80℃反应1小时。TLC监测原料反应完全，反应液加冰水(20mL)淬灭，稀盐 酸(1M,2mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得深棕色固液混合物。取部分粗品经Prep-TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/3，甲醇/二氯甲烷＝1/30，各一次)纯化得深黄色的油状物。再经Prep-TLC(甲醇/二氯甲烷＝10/1)纯化得黄色油状物。加二氯甲烷(0.5mL)溶解，滴加正己烷(5mL)，产生大量固体，过滤，滤饼干燥得黄色粉末目标化合物1(50mg,2步收率8％)。
LC-MS:无目标分子量；(97.49％purityby HPLC,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(t,J＝5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.38(d,J＝3.2Hz,1H),8.13(t,J＝4.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.21(m,11H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),4.12(s,2H),3.55-3.50(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.39-3.38(m,2H),3.24(s,3H).有1个活泼氢未出
实施例2
5-氯-2-羟基-3-(5-((甲硫基)甲基)噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺2
第一步苯基5-氯-2-((苯氧羰基)氧基)-1H-吲哚-1-羧酸酯2b
将5-氯氧化吲哚2a(1.00g,5.97mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温下加入三乙胺(1.27g,12.5mmol)，降温至0℃，滴加氯甲酸苯酯1m(2.00g,13.2mmol)，滴毕，0℃反应1小时，TLC检测反应完全。反应液倒入冰水(20mL)中，析出固体，过滤，滤饼干燥得黄色固体标题化合物2b(1.34g,收率55.1％)。
第二步苯基5-氯-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸酯2c
将化合物2b(670mg,1.64mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冷却至0℃，分批加入碳酸铵(184mg,1.92mmol)，加完0℃反应1小时，TLC检测反应完全。反应液加到冰水(10mL)中，析出固体，过滤，滤饼用水(10mL)洗，干燥得黄色固体标题化合物2c(366mg,收率77.5％)。
第三步5-((甲硫基)甲基)噻吩-2-羧酸甲酯2f
闷罐中加入噻吩-2-甲酸甲酯2d(3.0g,21.13mmol)，(甲硫基)乙酸甲酯2e(2.31g,19.21mmol)和三氟化硼乙醚(6.90g,48.60mmol)。加毕，升温至100℃搅拌3小时。TLC检测还有部分原料未反应完成，且原料与产品的Rf值相近。将反应液冷却至室温后，加入氢氧化钠水溶液(15％,50mL)淬灭，加入乙酸乙酯(50mL x2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得黄色液体标题化合物2f(700mg,收率18.01％)
LC-MS:m/z＝203.0[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝4.0Hz,1H),6.93(d,J＝3.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.86(s,2H),2.09(s,3H)
第四步5-((甲硫基)甲基)噻吩-2-羧酸2g
将化合物2f(350mg,1.73mmol)溶于甲醇(5mL)中，室温下加入氢氧化钠(276.8mg,6.92mmol)水溶液(1mL)。加毕，反应液升温至60℃搅拌2小时。TLC检测原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入稀盐酸(1N)调至弱酸性。加入二氯甲烷(20mL x3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物2g(265mg,粗品)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z＝187.0[M-H]-
第五步5-氯-3-(5-((甲硫基)甲基)噻吩-2-羰基)-2-氧代吲哚啉-1-羧酸苯酯2h
将化合物2g(265mg,粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下，滴加草酰氯(626mg,4.94mmol)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。室温搅拌2小时。TLC检测原料反应完全。浓缩备用。
将化合物2c(365mg,1.27mmol)和DMAP(344mg,2.82mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。冰浴下，滴加上述制备好的酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液。滴毕，室温搅拌2小时。TLC检测原料反应完全。将反应液加入乙酸乙酯稀释，加入稀盐酸调至弱酸性。分液，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，水洗(50mL x2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体标题化合物2h(720mg,粗品)，直接用于下一步。
第六步5-氯-2-羟基-3-(5-((甲硫基)甲基)噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺2
将化合物2h(100mg,粗品)和碳酸胺固体(105mg,1.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。60℃搅拌1小时。TLC检测原料反应完全。将反应液冷却至室温，加入稀盐酸调至弱酸性，乙酸乙酯(30mL x2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL x2)洗涤，水(30mL x2)。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Pre-TLC纯化得黄色固体标题化合物2(25mg,收率29.84％)。
LC-MS:m/z＝379.0[M-H]-(93.99％purityby HPLC,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(br,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(br,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,2H),2.07(s,3H).(羟基氢未出峰)
实施例3
3-(5-苯甲酰基噻吩-2-羰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺3
第一步5-苯甲酰噻吩-2-羧酸乙酯3a
将化合物1d(1.5g,5.72mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯马丁试剂(2.91g,6.86mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全。反应液过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化得无色液体标题化合物3a(1.20g,收率80.5％)。
第二步5-苯甲酰噻吩-2-羧酸3b
将化合物3a(1.2g,4.62mmol)溶于乙醇(10mL)和水(6mL)的混合溶液中，加入氢氧化钠(738mg,18.5mmol)，室温反应1小时，TLC检测反应完全。反应液浓缩除去乙醇，加入稀盐酸(8mL,2N)调pH至3，析出固体，过滤，滤饼干燥得白色固体标题化合3b(1.0g,收率93.5％)。
第三步(E)-3-((5-苯甲酰噻吩-2-基)(羟基)亚甲基)-5-氯-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸苯酯3c
将化合物3b(1.0g,4.31mmol)分散于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，降温至0℃，滴加草酰氯(712mg,5.6mmol)，滴毕升至室温反应1小时，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)备用。将化合物2c(1.36g,4.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温下加入4-二甲氨基吡啶(1.05g,8.62mmol)，降温至0℃，滴加上述制备溶液，滴毕0℃反应1小时，TLC检测反应完全。反应液加到冰水(10mL)中，加入稀盐酸(10mL,2N)调pH至3，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼用二氯甲烷(6mL)打浆，过滤，滤饼干燥得黄色固体标题化合物3c(1.0g,收率42.0％)。
第四步3-(5-苯甲酰基噻吩-2-羰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺3
将化合物3c(1.0g,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下加入碳酸铵(230mg,2.39mmol)，升温至80℃，搅拌2小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(15mL)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用二氯甲烷(6mL)打浆得紫黑色固体标题化合物3(300 mg,收率35.5％)。
LC-MS:m/z＝423.0[M-H]-(93.67％purityby HPLC,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.71-7.57(m,4H),7.17(s,1H),6.85(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H).羟基活泼H未出
实施例4
3-(5-苄基-1H-吡咯-2-羰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-羧酰胺4
第一步5-苯甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯4c
四氯化锡(13.6g,52.17mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，室温下滴加1H-吡咯-2-甲酸乙酯4a(3.3g,23.71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和苯甲酰氯4b(3.34g,23.71mmol)，滴完，室温反应1小时，TLC显示原料反应完。反应液加入稀盐酸(50mL)淬灭，室温搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(40mL x2)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得白色固体标题化合物4c(3.0g,收率52％)。
LC-MS:m/z＝244.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.65-7.57(m,1H),7.55-7.45(m,2H),6.95(dd,J＝4.0,2.8Hz,1H),6.85(dd,J＝4.0,2.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步5-苄基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯4d
将化合物4c(3.0g,12.33mmol)溶于三氟乙酸(30mL)中，加入三乙基硅烷(3.0mL)，室温反应42小时，TLC显示原料反应完。反应液浓缩掉部分三氟乙酸，滴加碳酸氢钠水溶液(200mL)碱化至pH＝8～9，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)得到黄色油状标题化合物4d(3.4g,粗品)，直接用于下一步。
第三步5-苄基-1H-吡咯-2-羧酸4e
将化合物4d(3.4g,粗品)溶于甲醇(30mL)中，加入氢氧化钠水溶液(10mL,6N)，加热至60℃反应3小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，剩余物用1N稀盐酸溶液酸化至pH＝2～3，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体标题化合物4e(1.48g,两步收率60％)。
LC-MS:m/z＝202.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.39-7.13(m,6H),6.98(s,1H),6.07(s,1H),3.99(s,2H).
第四步5-苄基-1H-吡咯-2-碳酰氯4f
将化合物4e(150mg,0.75mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温滴加N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，氮气保护下，冷却至0℃滴加草酰氯(142mg,1.12mmol)，滴完，升温至室温反应2小时。TLC检测反应完全。反应液浓缩得淡黄色液体标题化合物4f(粗品)，直接用于下一步。
第五步3-(5-苄基-1H-吡咯-2-羰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-羧酸苯酯4g
将化合物2c(214mg,0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入4-二甲氨基吡啶(182mg,1.49mmol)，氮气保护下，冷却至0℃，滴加31f(粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，滴完，室温反应1.5小时，TLC显示原料少量剩余。反应液加入稀盐酸(10mL,1N)酸化至pH＝2～3，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状标题化合物4g(400mg,粗品)，直接用于下一步。
第六步3-(5-苄基-1H-吡咯-2-羰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-羧酰胺4
将化合物4g(400mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温下加入碳酸铵(189mg,1.48mmol)，加毕，升温至80℃反应3小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(20mL x3)，合并有机相，饱和食盐水(10mL x3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化得黄色固体标题化合物4(48mg,两步收率16％)。
LC-MS:m/z＝392.1[M-H]-(95.37％purityby HPLC,214nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),8.57(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.35-7.27(m,4H),7.26-7.16(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(s,1H),4.05(s,2H).(烯醇式氢未出峰)
实施例5
3-(5-苄基呋喃-2-甲酰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺5
第一步5-苄基呋喃-2-甲酸乙酯5c
将5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸乙酯5a(1.00g,5.30mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，室温下依次加水(4mL)，苯硼酸5b(0.970g,7.95mmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(219mg,0.270mmol)和碳酸钾(1.463g,10.6mmol)，氮气保护下，升温至90℃反应16小时，TLC检测反应完全。反应液加稀盐酸(0.5M)至pH<5，二氯甲烷萃取(20mL x3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗(60mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/15)纯化得淡黄色液体标题化合物5c(0.999g,收率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.21(m,2H),7.26-7.24(m,3H),7.21(d,J＝3.6Hz,1H),6.36(d,J＝3.2Hz,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(s,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步5-苄基呋喃-2-甲酸5d
将化合物5c(999mg,3.34mmol)溶于乙醇(10mL)中，室温下加氢氧化钠溶液(10mL,13.0mmol,1.3M)，升温至45℃反应1小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加二氯甲烷(20mL)，氢氧化钠溶液洗(20mL x 3,2.5N)，丢弃有机相，水相合并，加稀盐酸(3M)至pH<2，二氯甲烷萃取(60mL x 3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色固体标题化合物5d(821mg,收率94％)。
LC-MS:m/z＝203.1[M+H]+
第三步5-苄基呋喃-2-甲酰氯5e
将化合物5d(821mg,4.06mmol)溶于二氯甲烷(17mL)中，加N,N-二甲基甲酰胺(0.02mL)，氮气保护下，冷却至0℃，滴加草酰氯(1.31g,8.12mmol)，加毕，升至室温反应3.5小时，TLC检测有少量原料剩余。反应液浓缩得淡黄色液体标题化合物5e(粗品)，直接用于下一步。
第四步3-((5-苄基呋喃-2-基)(羟基)亚甲基)-5-氯-2-氧化吲哚-1-甲酸苯酯5f
将化合物2c(1.168g,4.06mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，室温下加入4-二甲氨基吡啶(992mg,8.12mmol)，氮气保护下，冷却至0℃。将化合物5e(粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(11mL)中，滴加至上述反应液中，10分钟滴毕，缓慢升至室温反应1.5小时，TLC检测原料少量剩余。反应液倒至冰水(50mL)中，加稀盐酸(3M)至pH<2，二氯甲烷萃取(25mL x3)，合并有机相，水洗(75mL)，饱和氯化钠溶液洗(75mL)，无水硫酸钠干燥，粗品硅胶柱层析(二氯甲烷)纯化得黄色固体标题化合物5f(847mg,2步收率44％)。
第五步3-(5-苄基呋喃-2-甲酰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺5
将化合物5f(847mg,1.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(17mL)中，室温下加碳酸铵(172mg,1.80mmol)，升温至80℃反应3小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，滴加稀盐酸(0.5M)至析出大量固体，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(约3mL)淋洗，滤饼加乙醇(约3mL)打浆10分钟，过滤，加甲醇/二氯甲烷(约3mL,1/10)打浆，过滤，滤饼干燥得黄色固体标题化合物5(313mg,,收率44％)
LC-MS:393.1[M-H]-；(94.41％purity by HPLC,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.34-7.33(m,4H),7.27-7.23(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝2.8Hz,1H),4.15(s,2H).1个活泼H未出
实施例6
5-氯-2-羟基-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺6
第一步5-(2-甲基苄基)噻吩-2-羧酸6c
将5-羧基噻吩-2-硼酸6a(600mg,3.49mmol)，2-甲基苄溴6b(538mg,2.91mmol)分散于1,4-二氧六环10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，室温下加入碳酸钾(803mg,5.82mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(120mg,0.15mmol)，氮气保护下，升温至80℃反应4小时，TLC检测原料反应完全。反应液加入乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得白色固体标题化合物6c(127mg,收率18.8％)。
第二步(E)-5-氯-3-(羟基(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-氧代二氢吲哚-1-羧酸苯酯6d
将化合物6c(127mg,0.55mmol)分散于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，降温至0℃，滴加草酰氯(90mg,0.71mmol)，加毕升至室温反应1小时，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)备用。将化合物2c(158mg,0.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下加入4-二甲氨基吡啶(134mg,1.1mmol)，降温至0℃，滴加上述制备溶液，加毕0℃反应1小时，TLC检测反应完全。反应液加到冰水(10mL)中，加入稀盐酸(5mL,2N)调pH至3，搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，干燥得褐色固体标题化合物6d(263mg,收率95.3％)。
第三步5-氯-2-羟基-3-(5-(2-甲基苄基)噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺6
将化合物6d(263mg,0.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下加入碳酸铵(50mg,0.52mmol)，升温至80℃搅拌2小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水(10mL)，乙酸乙酯(15mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用二氯甲烷(5mL)打浆得黄色固体标题化合物6(20mg,收率9.0％)。
LC-MS:m/z＝423.0[M-H]-(93.8％purity by HPLC,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.42(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.12(m,4H),7.06(s,1H),6.84-6.63(m,2H),4.12(s,2H),2.28(s,3H).羟基活泼H未出
实施例7
5-氯-3-((3-氟苄基)磺酰基)-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺7
第一步(3-氟苯基)甲磺酸7b
将亚硫酸钠(1.386g,11.0mmol)溶于水(15mL)中，室温下加入3-氟溴苄7a(1.890g,10.0mmol)，快速搅拌使其充分混合，将反应液升温至100℃反应10小时。反应液静置10分钟后，无油状液滴析出，判断为反应完全。反应液冷却至0℃，加稀盐酸(3M)调至pH＝5，搅拌10分钟，有大量白色固体析出，过滤。滤液浓缩得白色固体，加甲醇(约100mL)打浆，过滤，滤饼用甲醇(约100mL)淋洗。滤液浓缩得白色固体，加二氯甲烷(约20mL)打浆，过滤，滤饼干燥得灰白色粉末标题化合物7b(1.909g,收率100％)。
LC-MS:189.0[M-H]-
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(q,J＝7.2Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),3.71(s,2H).(活泼氢未出峰)
第二步(3-氟苯基)甲磺酰氯7c
将化合物7b(1.909g,10.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，降温至0℃滴加二氯亚砜(2.998g,25.1mmol)，10分钟滴毕，反应液缓慢升至室温反应5小时。TLC检测反应完全，反应液加冰水(40mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，饱和氯化钠溶液(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色液体标题化合物7c(1.489g,粗品)，直接用于下一步。
第三步5-氯-3-((3-氟苄基)磺酰基)-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酸苯酯7d
将化合物2c(2.053g,7.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下加4-二甲氨基吡啶(1.745g,14.3mmol)，加毕，将化合物7c(1.489g,7.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，0℃滴加至上述反应液中。滴毕，反应液升温至55℃反应5.5小时。TLC监测反应完全。将反应液滴加至稀盐酸(200mL,1M)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用稀盐酸(50mL,1M)淋洗，干燥得棕色液体标题化合物7d(3.46g,粗品)，直接用于下一步。
第四步5-氯-3-((3-氟苄基)磺酰基)-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺7
将化合物7d(1.84g,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(24mL)中，室温下加碳酸铵固体(385mg,4.00mmol)，加毕，升温至55℃反应4小时。LCMS检测原料反应完全。将反应液滴加至稀盐酸(100mL,1M)中淬灭，搅拌20分钟后过滤，滤饼用稀盐酸(50mL,1M)淋洗，干燥得棕色固体1.312g，取其中300mg粗品经硅胶柱层析纯化(甲醇/乙酸乙酯＝1/20)得浅粉红色固体标题化合物7(105mg,3步收率23％)
LCMS:381.0[M-H]-；(96.82％purity by HPLC,220nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.15(d,J＝3.2Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.08-7.03(m,3H),6.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.40(s,2H).(羟基氢未出峰)
实施例8
5-氯-2-羟基-3-(3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺8
第一步3-(溴甲基)苯甲酸甲酯8b
将3-甲基苯甲酸甲酯8a(1.0g,6.66mmol)溶于四氯化碳(20mL)中，室温下加入N-溴代丁二酰亚胺(1.2g,6.66mmol)和过氧化苯甲酰(108mg,0.33mmol)，加毕，加热至85℃反应3小时，TLC检测原料反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-3％)得到无色油状标题化合物8b(1.4g,收率93.3％)。
第二步3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酸甲酯8d
将化合物8b(700mg,3.06mmol)和2-噻吩硼酸8c(680mg,3.98mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)中，室温下加入碳酸钠水溶液(2.7mL,5.40mmol,2M)和四三苯基膦钯(100mg,0.087mmol)，氮气保护下，升温至65℃反应16小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-3％)得到无色油状标题化合物8d(433mg,收率77.7％)。
第三步3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酸8e
将化合物8d(552mg,2.38mmol)溶于乙醇(3mL)中，室温下加入氢氧化钠水溶液(3mL,6.0mmol,2M)， 加毕，加热至80℃反应2小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，剩余物用1N稀盐酸溶液酸化至pH＝3左右，析出白色固体，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体标题化合物8e(426mg,收率82.1％)。
LC-MS:m/z＝219.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.50(br,1H),7.94(s,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),6.86(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.74(d,J＝3.2Hz,1H),4.14(s,2H).
第四步3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰氯8f
将化合物8e(150mg,0.68mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，室温滴加N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，氮气保护下，冷却至0℃滴加草酰氯(436mg,3.43mmol)，滴完，升至室温反应2小时。TLC检测反应完全。反应液浓缩得淡黄色液体标题化合物8f(粗品)，直接用于下一步。
第五步5-氯-2-羟基-3-(3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-1-羧酸苯酯8g
将化合物2c(197mg,0.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入4-二甲氨基吡啶(138mg,1.37mmol)，氮气保护下，冷却至0℃，滴加化合物8f(粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，滴完，室温下继续反应1.5小时，TLC显示原料少量剩余。反应液加入稀盐酸(10mL,1N)酸化至pH＝2～3，有固体析出，室温搅拌30分钟，过滤，滤饼水(1mL)洗，粗品室温加甲醇(3mL)打浆，过滤，滤饼甲醇(1mL)洗，干燥得黄色固体标题化合物8g(247mg,两步收率80％)。
第六步5-氯-2-羟基-3-(3-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺8
将化合物8g(247mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，室温下加入碳酸铵(73mg,0.76mmol)，加毕，升温至80℃反应3小时，TLC显示原料反应完全。反应液冷却至室温，加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL x 3)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化得黄色固体标题化合物8(60mg,收率29％)
HPLC:(98.43％purity by HPLC,214nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.49-7.28(m,6H),7.12-7.04(m,1H),6.99-6.92(m,2H),4.20(s,2H).(烯醇式氢未出峰)
实施例9
5-氯-2-羟基-3-(5-(羟基(苯基)甲基)噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺9
第一步5-氯-2-羟基-3-(5-(羟基(苯基)甲基)噻吩-2-羰基)-1H-吲哚-1-甲酰胺9
将化合物3(100mg,0.24mmol)溶于甲醇(8mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(13.4mg,0.36mmol)，加完升至室温反应1小时，TLC检测反应完全。反应液加水(10mL)，析出固体，过滤，滤饼干燥得黄色固体标题化合物9(30mg,收率29.8％)。
LC-MS:m/z＝425.0[M-H]-；(99.2％purity by HPLC,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(s,2H),7.48-7.26(m,6H),7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.93(s,1H),5.98(s,2H).羟基活泼H未出
实施例10
3-(4-苄基噻吩-2-羰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺10
第一步4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯10b
将4-溴噻吩-2-羧酸甲酯10a(500mg,2.26mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，室温下依次加入联硼酸频那醇酯(861mg,3.39mmol)，醋酸钾(665mg,6.78mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(100mg,0.12mmol)，加毕，氮气保护下，加热至80℃反应5小时，TLC检测原料反应完全。反应液冷却至室温，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到黑色油状标题化合物10b(1.9g,粗品)，直接用于下一步反应。
第二步4-苄基噻吩-2-羧酸甲酯10d
将化合物10b(1.9g,粗品)和溴化苄10c(387mg,2.26mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)中，室温下加入碳酸钠水溶液(2.3mL,4.6mmol,2M)和四三苯基膦钯(100mg,0.087mmol)，加毕，氮气保护下，加热至80℃反应2小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶板纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-3％)得到无色油状标题化合物10d(522mg，两步收率99％)。
第三步4-苄基噻吩-2-羧酸10e
将化合物10d(522mg,2.25mmol)溶于乙醇(4mL)中，室温下加入氢氧化钠水溶液(4mL,8.0mmol,2M)，加毕，升温至80℃反应2小时，TLC检测反应完全。反应液冷却至室温，浓缩，粗品用1N稀盐酸溶液酸化至pH＝3左右，析出白色固体，乙酸乙酯(100mL x2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物10e(470mg，收率95.9％)。
第四步4-苄基噻吩-2-碳酰氯10f
将化合物10e(200mg,0.91mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下，冷却至0℃，加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，搅拌5分钟，再加入草酰氯(139mg,1.09mmol)，保持0℃下反应2小时。TLC检测反应完全。反应液恢复室温，浓缩得黄色油状标题化合物10f(217mg，粗品)，直接投入下一步反应。
第五步苯基(E)-3-((4-苄基噻吩-2-基)(羟基)亚甲基)-5-氯-2-氧代吲哚-1-羧酸酯10g
将化合物10f(217mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(223mg,1.83mmol)，加毕，氮气保护下，冷却至0℃，加入化合物2c(263mg,0.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，加毕，恢复至室温反应2小时。TLC检测显示反应完全。反应液加稀盐酸(1N)酸化至pH＝6左右，析出黄色固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(2mL)打浆，过滤，干燥得黄色固体标题化合物10g(284mg，两步收率：64％)
第六步3-(4-苄基噻吩-2-羰基)-5-氯-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺10
将化合物10g(284mg,0.58mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入碳酸铵(167mg,1.74mmol)，加毕，升温至60℃反应1小时。TLC检测显示反应完全。反应液冷却至室温，加水(5mL)淬灭，析出黄色固体，过滤，滤饼经乙酸乙酯(1mL)打浆，过滤，干燥得黄色固体标题化合物10(78mg，收率：33％)
LC-MS:m/z＝409.1[M-H]-；(99.8％purity by HPLC,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.49(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(s,2H),7.55(s,2H),7.30(s,4H),7.21(s,1H),7.14(s,1H),3.99(s,2H).
实施例11-40
参照实施例1-10以及通式合成方法合成实施例11-40的化合物：





实施例41
3-(5-苄基噻吩-2-甲酰基)-5-氯-N-(3-氟苯基)-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺41
第一步5-氯-N-(3-氟苯基)-2-氧化吲哚-1-甲酰胺41c
将5-氯-2-氧化吲哚41a(2.00g,11.9mmol)溶于甲苯(40mL)中，室温下加入1-氟-3-异氰酸苯酯41b(1.80g,13.1mmol)，加毕，反应液升温至110℃反应6.5小时，TLC检测原料少量剩余。反应液冷却至约60℃，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/15)纯化得白色固体标题化合物41c(2.00g,收率55％)。
第二步3-(5-苄基噻吩-2-甲酰基)-5-氯-N-(3-氟苯基)-2-羟基-1H-吲哚-1-甲酰胺41
将化合物41c(134mg,0.440mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中，室温下依次加入4-二甲氨基吡啶(11mg,0.0880mmol)和三乙胺(111mg,1.10mmol)，加毕，氮气保护下，冷却至0℃。将化合物1h(114.6mg,0.484mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中，滴加至上述反应液中，1分钟滴毕，缓慢升至室温反应1.5小时，TLC检测原料少量剩余。反应液倒至冰水(100mL)中，加稀盐酸(3M)酸化至pH<2，体系析出大量黄色固体，继续搅拌1.5小时后过滤，滤饼加二氯甲烷(5mL)溶解，浓缩，粗品经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝1％-10％)纯化得暗绿色液体，加二氯甲烷(0.5mL)溶解，加正己烷(5mL)，浓缩得暗绿色固体标题化合物41(38mg,收率17％)。
LC-MS:无目标分子量；(93.18％purity by HPLC,210nm)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.35(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝10.8Hz,1H),7.40-7.22(m,7H),6.91-6.89(m,3H),4.16(s,2H).1个活泼氢未出
药理试验部分
ASK1分子及细胞活性数据
测试例1：化合物在分子层面对ASK1 N端调控区的亲和力测试
本发明中的化合物在分子层面对ASK1 N端调控区的亲和力测试通过以下方法进行：
化合物准备：精确称量化合物，使用DMSO(Sigma，D5879)溶解至10mM母液备用。使用1x HBS-EP缓冲液(10mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl,3.0mM EDTA,and 0.005％(v/v)TW-20)将母液2倍梯度稀释10个浓度，反应体系中化合物的终浓度为10、5、2.5、1.25、0.63、0.31、0.16、0.08、0.04、0.02μM，化合物的DMSO终浓度为5％。根据相应的实验程序设计将一定量的化合物样品依次转移至96孔板(Greiner，650101)中。
表面等离子共振实验(SPR)：采用氨基偶联法将ASK1 N端调控区蛋白偶联至CM5芯片(Cytiva,BR100530)，信号值约8000响应单位(RU)。首先运行三次初始化循环，之后依次注入待测化合物，设置结合时间为120秒，解离时间为100秒，随后使用含有50％DMSO的溶液将芯片中残余的化合物洗除。使用含有4.5％-5.8％DMSO的1x HBS-EP缓冲液每48个循环进行一次溶剂校正。
检测与分析：使用Biacore8K进行信号检测，数据收集和处理分析。实验生成的原始数据使用Biacore8K数据处理软件通过减除对照组参数和溶剂校正，采用静态亲和力模型拟合出相应的KD值，详见表1。
结论：本发明实施例化合物对ASK1 N端调控区蛋白具有较强的亲和力。
表1.本发明中化合物与ASK1 N端调控区蛋白的KD值

注：a表示化合物与ASK1 N端调控区没有结合。
b表示该化合物与ASK1 N端调控区的亲和力数据尚未测试。
测试例2：化合物在细胞层面的抗炎活性评价
本发明中的化合物在细胞层面的抗炎活性评价将通过检测在LPS(Cell Signaling，14011S)诱导条件下，化合物对RAW264.7细胞中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达水平的抑制作用。
细胞培养：用含10％FBS(Gibco，10099141C)+1％PS(Gibco，15140122)的DMEM培养基(Gibco，11995065)培养RAW264.7细胞。将细胞接种至12孔板，每孔加入1mL上述培养基。待细胞长至每个孔80％-90％的面积时。弃上清，每孔加入500μL的含5‰FBS的DMEM培养基，放入细胞培养箱饥饿细胞6-8h。
化合物处理细胞：使用含5‰FBS的DMEM培养基将化合物稀释至11μM，后倍比稀释至所需的处理浓度；每孔加入450μL含稀释后的化合物的培养液，对照组则加入等体积的DMSO，放入细胞培养箱30分钟；使用5‰FBS DMEM将LPS稀释至1μg/mL，每个样品孔加入50μL的1μg/mL LPS。对照组加入等体积的培养基，混匀后放入细胞培养箱静置30分钟后提取蛋白或12小时后提取RNA，用于后续实验 检测。
检测与分析：提取细胞中的RNA，使用qPCR方法检测细胞中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达水平。以GAPDH为参照，计算与分析相应蛋白mRNA的表达丰度。
结论：本发明中多数化合物在1μM时对LPS诱导的RAW264.7细胞中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达水平具有明显的抑制作用，参见图1、图2和图3。
测试例3：化合物在分子及细胞层面均能阻断ASK1 N端二聚化
本发明中的化合物在分子及细胞层面阻断ASK1 N端二聚化的测试将通过如下方法进行测定。
样品准备：(1)将体外纯化获得的高纯度ASK1 N端调控区蛋白稀释至0.98mg/mL，等量分成两份。其中一份加入待测试化合物(化合物20)，终浓度为20μM，于冰上孵育1小时用于分析型超速离心实验；
(2)将N末端含有HA和Myc标签的ASK1 N端调控区蛋白质粒同时转染至HEK293细胞中，培养24小时后离心去除上层培养基收集细胞。加入预冷的非变性裂解液(20mM Tris-HCl pH 8.0,100mM NaCl,1mM EDTA,0.5％NP-40)吹打混匀，冰上静置10-15分钟。于4℃离心10分钟，收集上清液用于免疫共沉淀。
分析型超速离心：根据离心机操作说明组装适配器，取380μL未加化合物处理以及加化合物处理后的蛋白样品溶液加入适配器的左室，取等量的蛋白缓冲液加入适配器的右室，进行密封并配平。冷却离心机(ProteomeLab XL-A)至6℃，使用沉降速率模式(Sedimentation Velocity，SV)，45000rpm离心16小时，收集数据。
免疫共沉淀：取20μL上清液加入2x loading buffer，金属浴加热5分钟作为对照组。将剩余上清液取3等份加入终浓度为0.1、1、10μM的化合物，分别加入HA抗体过夜孵育。取10μL Protein A琼脂糖凝胶珠，清洗后分别加入裂解液中继续孵育2小时，使抗体和凝胶珠偶联。离心去除上清并用裂解缓冲液清洗凝胶珠后加入2x loading buffer金属浴加热5分钟后进行免疫印迹实验。
检测与分析：对于分析型超速离心获得的数据，使用SEDfit软件进行数据分析和拟合，得到蛋白溶液中蛋白分子的聚集状态。对于免疫共沉淀，PAGE胶经过显影后，采用化学发光成像仪e-Blot进行数据采集。
结论：本发明中的化合物在分子及细胞水平均能有效阻断ASK1 N端的二聚化，参见图4。
测试例4：化合物在分子层面与TRAF6结合实验
实验样品准备：精确称量化合物，使用DMSO(Sigma，D5879)将化合物溶解至100mM备用。配制运行缓冲溶液(20mM HEPES，150mM NaCl，1mM TCEP，0.005％TW-20，pH 7.4)将纯化好的HIS-SUMO-TRAF6蛋白稀释至50μg/mL，同时配制小分子化合物至10μM和1μM，化合物中的DMSO浓度为0.1％。根据实验需求将蛋白和化合物加入黑色的96孔板(Corning，3650)中；
生物膜干涉实验(BLI)：将HIS1K(forte bio，18-5120)探针置于运行缓冲溶液中，静置5min；将探针以及待测化合物样品放入Octet RED96中，设置结合时间为180秒，解离时间为120秒。
检测与分析：使用Octet RED96进行信号检测，数据收集和处理分析。实验生成的原始数据使用Octet RED96数据处理软件通过减除对照组的数值，采用全局拟合(Global Fitting)的方法对信号进行拟合获得相应的KD值。
结论：本发明实施例化合物对TRAF6具有较强的结合，参见图5。
需要声明的是，本发明通过上述实施例来说明本发明的ASK1抑制活性，以此证明其用于与选自ASK1、TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种以上的异常激活或表达相关的疾病的治疗或者缓解方面的治疗用途。但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (26)

  1. 式(I)所示的甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，作为一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1抑制剂的用途，
    式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
    L2选自碳原子或氮原子；
    L3选自碳原子或氮原子；
    L4选自碳原子或氮原子；
    L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
    L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
    R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替 换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
    R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
    R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
    R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
    Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
    Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基。
  2. 如权利要求1所述的用途，其中R2具有下述式(II)的结构，
    在式(II)中，R4表达的意思与权利要求1中相同；m为0-3的整数；n为0-4的整数；
    L7选自-CH＝CH-、O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    L8选自CH、O、S、N；
    L9选自CH、O、S、N；
    L10选自CH、O、S、N。
  3. 如权利要求1所述的用途，其中，所述式(I)表示的化合物具有下述式(III)或(IV)所示的结构，
    其中L1、L2、L3、L4、R1、R3以及R2表达的意思与权利要求2中相同，m为0-3的整数；n为0-3的整数；
    L6为-NH-或者-CH2-。
    进一步优选的是，R2选自以下的基团，
    其中，R4选自以下的基团：
    其中的j为1～3的整数，X代表卤素，表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，
    进一步优选的是，R3各自独立地为以下二价基团中的一种，
    X代表卤素，表示连接的位置。
    进一步优选的是，L1、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L1为N、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L2为N、L1、L3、L4都为CH，或者，
    L3为N、L1、L2、L4都为CH，或者，
    L4为N、L1、L2、L3都为CH，或者。
  4. 如权利要求1所述的用途，所述化合物选自以下具体化合物：








  5. 如权利要求1-4中任一项所述的用途，该用途为作为一型细胞凋亡信号调节激酶ASK1的N端二聚化阻断剂和/或选自TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种以上的能调控ASK1的N端二聚化的蛋白的抑制剂的用途。
  6. 式(I)所示的甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药在制备用于治疗以及缓解与选自ASK1、TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种以上的异常激活或表达相关的疾病的药物中的应用，
    式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
    L2选自碳原子或氮原子；
    L3选自碳原子或氮原子；
    L4选自碳原子或氮原子；
    L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
    L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
    R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
    R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
    R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
    R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
    Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
    Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基。
    优选的是，其中R2具有下述式(II)的结构，
    在式II中，R4表达的意思与权利要求9中相同；m为0-3的整数；n为0-4的整数；
    L7选自-CH＝CH-、O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    L8选自CH、O、S、N；
    L9选自CH、O、S、N；
    L10选自CH、O、S、N。
    进一步优选的是，所述式(I)表示的化合物具有下述式(III)或(IV)所示的结构，
    其中L1、L2、L3、L4、R1、R3以及R2表达的意思与权利要求10中相同，m为0-3的整数；n为0-3的整数；
    L6为-NH-或者-CH2-，
    进一步优选的是，R2选自以下的基团，
    其中，R4选自以下的基团：
    其中的j为1～3的整数，X代表卤素，表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。
    进一步优选的是，R3各自独立地为以下二价基团中的一种，
    X代表卤素，表示连接的位置，
    更进一步优选的是，
    L1、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L1为N、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L2为N、L1、L3、L4都为CH，或者，
    L3为N、L1、L2、L4都为CH，或者，
    L4为N、L1、L2、L3都为CH，或者。
  7. 如权利要求6所述的应用，所述化合物选自以下具体化合物：








  8. 如权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药在制备用于治疗以及缓解与选自ASK1、TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种以上的异常激活或表达相关的疾病的药物中的应用，所述与选自ASK1、TRAF6、CFLAR、MDA5、PRMT1中的一种以上的异常激活或表达相关的疾病为，选自非酒精性肝病、非酒精性肝炎、脂肪肝、肝硬化、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、糖尿病性肾病、冠心病、风湿性心脏病、心肌梗塞、心肌肥大、哮喘、肺动脉高压、银屑病、银屑病性关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔兹海默症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、肝癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、急性髓细胞白血 病中的疾病，优选非酒精性肝炎、糖尿病性肾病和动脉粥样硬化。
  9. 式(I)所示的甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药在制备用于治疗以及缓解非酒精性脂肪性肝炎NASH的药物中的应用，
    式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
    L2选自碳原子或氮原子；
    L3选自碳原子或氮原子；
    L4选自碳原子或氮原子；
    L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
    L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
    R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
    R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
    R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
    R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
    Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
    Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基。
  10. 如权利要求9所述的应用，其中R2具有下述式(II)的结构，
    在式II中，R4表达的意思与权利要求17中相同；m为0-3的整数；n为0-4的整数；
    L7选自-CH＝CH-、O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    L8选自CH、O、S、N；
    L9选自CH、O、S、N；
    L10选自CH、O、S、N。
  11. 如权利要求9所述的应用，其中，所述式(I)表示的化合物具有下述式(III)或(IV)所示的结构，
    其中L1、L2、L3、L4、R1、R3以及R2表达的意思与权利要求18中相同，m为0-3的整数；n为0-3的整数；
    L6为-NH-或者-CH2-，
    进一步优选地，R2选自以下的基团，
    其中，R4选自以下的基团：
    其中的j为1～3的整数，X代表卤素，表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，
    进一步优选地，R3各自独立地为以下二价基团中的一种，
    X代表卤素，表示连接的位置。
    进一步优选地，
    L1、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L1为N、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L2为N、L1、L3、L4都为CH，或者，
    L3为N、L1、L2、L4都为CH，或者，
    L4为N、L1、L2、L3都为CH，或者。
  12. 如权利要9所述的应用，所述化合物选自以下具体化合物：








  13. 式(I)所示的甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药在制备用于治疗以及缓解糖尿病性肾病的药物中的应用，
    式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
    L2选自碳原子或氮原子；
    L3选自碳原子或氮原子；
    L4选自碳原子或氮原子；
    L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
    L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
    R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
    R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
    R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
    R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
    Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
    Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基。
  14. 如权利要求13所述的应用，其中R2具有下述式(II)的结构，
    在式II中，R4表达的意思与权利要求24中相同；m为0-3的整数；n为0-4的整数；
    L7选自-CH＝CH-、O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    L8选自CH、O、S、N；
    L9选自CH、O、S、N；
    L10选自CH、O、S、N。
  15. 如权利要求13所述的应用，其中，所述式(I)表示的化合物具有下述式(III)或(IV)所示的结构，
    其中L1、L2、L3、L4、R1、R3以及R2表达的意思与权利要求25中相同，m为0-3的整数；n 为0-3的整数；
    L6为-NH-或者-CH2-，
    进一步优选的是，R2选自以下的基团，
    其中，R4选自以下的基团：
    其中的j为1～3的整数，X代表卤素，表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，
    进一步优选的是，R3各自独立地为以下二价基团中的一种，
    X代表卤素，表示连接的位置，
    进一步优选的是，
    L1、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L1为N、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L2为N、L1、L3、L4都为CH，或者，
    L3为N、L1、L2、L4都为CH，或者，
    L4为N、L1、L2、L3都为CH，或者。
  16. 如权利要求13所述的应用，所述化合物选自以下具体化合物：








  17. 式(I)所示的甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药在制备用于治疗以及缓解动脉粥样硬化的药物中的应用，
    式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
    L2选自碳原子或氮原子；
    L3选自碳原子或氮原子；
    L4选自碳原子或氮原子；
    L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
    L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
    R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
    R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
    R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
    R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
    Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
    Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基。
  18. 如权利要求17所述的应用，其中R2具有下述式(II)的结构，
    在式II中，R4表达的意思与权利要求31中相同；m为0-3的整数；n为0-4的整数；
    L7选自-CH＝CH-、O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    L8选自CH、O、S、N；
    L9选自CH、O、S、N；
    L10选自CH、O、S、N。
  19. 如权利要求17所述的应用，其中，所述式(I)表示的化合物具有下述式(III)或(IV)所示的结构，
    其中L1、L2、L3、L4、R1、R3以及R2表达的意思与权利要求32中相同，m为0-3的整数；n为0-3的整数；
    L6为-NH-或者-CH2-，
    进一步优选地，R2选自以下的基团，
    其中，R4选自以下的基团：
    其中的j为1～3的整数，X代表卤素，表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置，
    进一步优选地，R3各自独立地为以下二价基团中的一种，
    X代表卤素，表示连接的位置，
    进一步优选地，L1、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L1为N、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L2为N、L1、L3、L4都为CH，或者，
    L3为N、L1、L2、L4都为CH，或者，
    L4为N、L1、L2、L3都为CH，或者。
  20. 如权利要求17所述的应用，所述化合物选自以下具体化合物：








  21. 如权利要求1-20中任一项所述的用途或应用，其特征在于，所述式(I)化合物的施用剂量为0.1-50mg/kg。
  22. 一种甲酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其具有式(I)所示的结构，
    式(I)中，L1选自碳原子或氮原子；
    L2选自碳原子或氮原子；
    L3选自碳原子或氮原子；
    L4选自碳原子或氮原子；
    L5选自-O-、-CO-、-C(＝O)O-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NH-、-NR8-、-C(R8)2-、-S-、-S(O)2-、亚磺酰基、亚磺酰氧基、磺酰氧基、-氨基磺酰基氨基-、亚炔基、亚烯基、亚环烷基、或它们的任意组合中的二价基团，优选-CO-、-C(＝O)O-、-S(O)2-；
    L6不存在或者为选自-NH-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-O-、饱和或部分不饱和的C1-6亚烃基-NH-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-O-、饱和或部分不饱和的C3-10亚环烃基-NH-中的一种，优选为-NH-、-CH2-或不存在；
    R1相同或不同，且各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、C6-10芳基、5-14元杂芳基、C6-12芳烷基、-ORa、-NHRa、-C(O)NHRa、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2N(Ra)2、-N(Ra)2、-NRa-C(＝O)Ra、-NRa-C(＝O)ORa、-NRa-S(＝O)2-Ra、-NRa-C(＝O)-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-N(Ra)2、-C1-6亚烷基-ORa、-C1-6亚烯基-ORa和-O-C1-6亚烷基-N(Ra)2；m＝0-3；其中，Ra独立地选自H、取代或未取代的C1-C10烷基、饱和或部分不饱和的C3-6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者C6-10芳基，Ra中的CH2可以被-O-或-S-替换，Ra的“取代”是指被羟基、卤素或C1-C3烷氧基所取代；
    R2选自5-7元环烷基、5-7元环烯基、5-7元芳基、5-7元杂环基、5-7元杂环烯基、5-7元杂芳基，R2任选地被0-4个R4所取代；
    R4各自独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-CH2R5、-CHCH3R5、-C(O)R5、-CHOHR5、-NHS(O)2R5、-CH2S(O)2R5、-CH2SR5、-S(O)2R5；当R4为2-4个时，多个R4可任选地连同它们所附接的原子一起形成6-9元杂环基或环烷基；
    R5选自C1-C3烷基、4-7元环烷基、4-7元环烯基、4-7元芳基、4-7元杂环基、4-7元杂环烯基、4-7元杂芳基，R5任选地被0-3个Rc所取代；
    Rc选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    R3选自H、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、3-7元杂环基、5-7元芳基、7-10元的稠杂环基，7-10元的桥杂环基、7-10元的螺杂环基，R3任选地被0-3个Rd所取代；
    Rd选自Rb、卤素、-OH、-COOH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SRe、-S(O)2Re、-N(Re)2、C1-C3卤代烷基、5-7元芳基；Re各自独立地选自C1-C3烷基，
    条件是：不为以下具体化合物
  23. 如权利要求22所述的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中R2具有下述式(II)的结构，
    在式II中，R4表达的意思与权利要求39中相同；m为0-3的整数；n为0-4的整数；
    L7选自-CH＝CH-、O、S、-N(Rf)-；Rf选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
    L8选自CH、O、S、N；
    L9选自CH、O、S、N；
    L10选自CH、O、S、N。
  24. 如权利要求22所述的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，其中，所述式(I)表示的化合物具有下述式(III)或(IV)所示的结构，
    其中L1、L2、L3、L4、R1、R3以及R2表达的意思与权利要求40中相同，m为0-3的整数；n为0-3的整数；
    L6为-NH-或者-CH2-，
    进一步优选地，R2选自以下的基团，
    其中，R4选自以下的基团：
    其中的j为1～3的整数，X代表卤素，表示连接的位置，“—”划过的环结构的表达方式，表示连接位点于该环结构上任意能够成键的位置。
    进一步优选地，R3各自独立地为以下二价基团中的一种，
    X代表卤素，表示连接的位置。
    进一步优选地，
    L1、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L1为N、L2、L3、L4都为CH，或者，
    L2为N、L1、L3、L4都为CH，或者，
    L3为N、L1、L2、L4都为CH，或者，
    L4为N、L1、L2、L3都为CH，或者。
  25. 如权利要求22所述化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，所述化合物选自以下具体化合物：








  26. 一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求22-25中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂，
    优选的是所述的药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂，
    所述口服剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂，
    所述注射剂包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的权利要求22-25中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、光学异构体、互变异构体、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物、螯合物、络合物、包合物或前药无菌粉末。
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