TW202214563A - 雙環化合物、包含其的藥物組合物及其應用 - Google Patents

雙環化合物、包含其的藥物組合物及其應用 Download PDF

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Abstract

本發明關於如式（I）所示的化合物。本發明也提供包含這類化合物的組合物和製劑，及使用和製備這樣的化合物的方法。

Description

雙環化合物、包含其的藥物組合物及其應用
本發明關於一種雙環化合物，包含這樣化合物的組合物和製劑，及使用和製備這樣的化合物的方法。
HIFs (Hypoxia inducible factors)屬於轉錄因子家族成員，是機體感受氧氣變化的一個通路，又稱缺氧誘導因子，通過控制下游40多個缺氧適應基因而介導細胞缺氧反應。它主要由HIFα（HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α）與HIF-1β兩部分組成，其中HIF-1β始終在細胞核內，而HIFα位於細胞質。HIFα在氧氣充足的條件下，會經過PHD脯氨醯羥化酶羥基化、VHL（Von Hippel—Lindau Syndrome）泛素酶泛素化標記等途徑，最後被蛋白酶體降解。但當缺氧或代謝途徑異常時，HIFα無法被降解，因而蓄積入核，與HIF-1β結合形成異二聚體，激活下游基因啟動子中缺氧反應元件（Hypoxia response element，HRE），進而調控相關基因轉錄，讓細胞在缺氧條件仍然可以存活。這些基因涉及腫瘤血管生成，細胞增殖、生存、代謝、侵襲轉移，耐藥、炎症和免疫等。其中HIF-2α介導的是慢性缺氧，在生理缺氧條件下即可持續激活，對腫瘤的發生發展具有更關鍵作用。
目前的研究表明HIF-2α介導腫瘤發生發展的機制主要包括：1、在缺氧或VHL突變等條件下，HIF-2α代謝途徑受阻，蓄積進入細胞核，與HIF-1β形成異二聚體，進而激活缺氧反應原件(HRE)，調控下游VEGFA、CXCR4、Cyclin D1等癌症相關基因上調，促進腫瘤血管生成；2、HIF-2α還通過上調CD73表達參與免疫抑制性訊號的傳導，因此靶向HIF-2α可恢復或增強成熟DC細胞、活化B細胞及NK細胞的抗腫瘤免疫功能。
HIF-2α通路的激活與腎細胞癌、膠質瘤、神經母細胞瘤與嗜鉻細胞瘤等發生發展有密切關係。VHL蛋白是E3泛素連接酶的重要組成部分，介導蛋白酶體對蛋白質的降解。VHL基因在腎癌細胞(renal cell carcinoma；RCC)中有57%的高突變率或98%的雜合性缺失，導致假性缺氧並誘導HIF-2α活化入核。其中，透明細胞腎細胞癌（Clear cell renal cell carcinoma；ccRCC）占原發性腎細胞惡性腫瘤的70%-75%，而超過90%的ccRCC患者存在VHL蛋白缺陷。膠質瘤在不血管化的情況下，血液供應不穩定導致低氧微環境，從而誘導HIF-2α局部高表達，促進腫瘤生長。在嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤中，HIF-2α的529-532位AA突變率高達81%，直接影響HIF-2α的羥基化降解，使HIF-2α持續激活。
HIF-2α活化與HIF-1β形成異二聚體是導致下游激活的關鍵因素，而二者的PAS 結合域是其形成異二聚體的結合位點， Peloton公司的研發團隊基於此開發了HIF-2α小分子抑制劑PT2977，通過抑制HIF-2α與HIF-1β結合，從而發揮抗腫瘤效果。
基於HIF-2α通路與腫瘤發生和遷移有非常重要的密切關係，開發更多的高效新分子實體是非常必要。
本發明首先提供了式（I）所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，
Figure 02_image001
式（I） 其中，
Figure 02_image003
代表單鍵或雙鍵； L為鍵、-O-、-NH-、-CR dR e-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C=C-、-C≡C-或C 3-C 5環烷基； X 1和X 2分別獨立地選自C或N； X 3為CR f或NR f； X 4為CR j或NR j； 且X 1、X 2、X 3和X 4至少有一個為N； R 1選自取代或未被取代的C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基；其中，所述5-18員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R 2選自H、氘、鹵素、-CN、-OH、=N-OH、C 1-C 5鹵代烷基、氨基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-3烷基醯基或-NR aR b； R 3選自H、氘、鹵素、-CN、-OH、=N-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 5鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-3烷基醯基或C 2-C 10炔基；或R 2與R 3共同形成氧代基； R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；或R 4和R 5與連同其所連接的C原子共同形取代或未被取代的環丙基； R 6選自H、-CN、鹵素、-OH、-NO 2，-NH 2、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；或兩個R 6一起連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 5環烷基或3-5員雜環基； 或R 6與R 5連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 4環烷基； R d和R e分別獨立地選自H、鹵素、氰基、-NR aR b、C 1-C 10烷基或C 3-C 10環烷基；或R d和R e共同形成氧代基； R f選自不存在、H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、氧代、-NR aR b； R j選自H、-NO 2、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b或-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b、P(=S)R aR b；其中，所述5-10員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基或5-10員雜芳基； n為1或2； m為0、1、2、3 或4。
一些實施方式中，其中，
Figure 02_image003
代表單鍵或雙鍵； L為鍵、-O-、-CR dR e-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C=C-或-C≡C-； X 1和X 2分別獨立地選自C或N； X 3為CR f或NR f； X 4為CR j或NR j； 且X 1、X 2、X 3和X 4至少有一個為N； R 1選自取代或未被取代的C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基；其中，所述5-18員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R 2選自H、-OH、氨基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-C 3烷基醯基或-NR aR b； R 3選自H、-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-3烷基醯基或C 2-C 10炔基；或R 2與R 3共同形成氧代基； R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基；或R 4和R 5與連同其所連接的C原子共同形取代或未被取代的環丙基； R 6選自H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基；或兩個R 6一起連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 5環烷基或3-5員雜環基； 或R 6與R 5連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 4環烷基； R d和R e分別獨立地選自H、鹵素、氰基、-NR aR b、C 1-C 10烷基或C 3-C 10環烷基；或R d和R e共同形成氧代基； R f選自H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、氧代、-NR aR b； R j選自H、-NO 2、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b或-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b、P(=S)R aR b；其中，所述5-10員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基或5-10員雜芳基； n為1或2； m為0、1、2、3 或4。
一些實施方式中，所述化合物如式（II）所示：
Figure 02_image005
式（II） 其中，X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C。
一些實施方式中，所述化合物如式（III-1）或式（III-2）所示：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
式（III-1）                      式（III-2）。
一些實施方式中，所述化合物如式（III-A-1）、式（III-A-2）或式（III-A-3）所示，
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
式（III-A-1）              式（III-A-2）                式（III-A-3）。
一些實施方式中，R 2為鹵素、-CN、-OH或=N-OH。
一些實施方式中，R 2為鹵素、-CN或-OH。
一些實施方式中，R 2為F、-CN或-OH。
一些實施方式中，R 2為鹵素。
一些實施方式中，R 2為-CN。
一些實施方式中，R 2為-OH。
一些實施方式中，R 2與R 3共同形成氧代基。
一些實施方式中，R 3選自H、氘、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基，或R 2與R 3共同形成氧代基。
一些實施方式中，R 3選自H、氘、C 1-C 3烷基、C 2-C 5烯基。
一些實施方式中，R 3選自H、氘或C 1-C 3烷基。
一些實施方式中，R 3為H或氘。
一些實施方式中，R 3為H。
一些實施方式中，R 2為-OH、-CN或鹵素，且R 3為H或氘；或R 2與R 3共同形成氧代基。
一些實施方式中，R 2為-OH、-CN或-F，且R 3為H或氘；或R 2與R 3共同形成氧代基。
一些實施方式中，R 2為-OH，且R 3為H或氘；或R 2與R 3共同形成氧代基。
一些實施方式中，所述化合物如式（IV-1）或式（IV-2）所示，
Figure 02_image017
Figure 02_image019
式（IV-1）                          式（IV-2） 其中，X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C。
一些實施方式中，R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素或C 1-C 6烷基。
一些實施方式中，R 4和R 5分別獨立地選自H或鹵素。
一些實施方式中，R 4和R 5分別獨立地選自H或F。
一些實施方式中，X 4為CR j。
一些實施方式中，所述化合物如式（V）所示，
Figure 02_image021
式（V） 其中，X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C。
一些實施方式中，L為鍵、-CH 2-、-S(=O) 2-、-C=C-、-C=O-、-C≡C-或C 3-C 5環烷基。
一些實施方式中，L為鍵。
一些實施方式中，所述化合物如式（VI-1）、式（VI-2）、式（VI-3）、式（VI-4）或式（VI-5）所示：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
式（VI-1）     式（VI-2）      式（VI-3）        式（VI-4）      式（VI-5）。
一些實施方式中，X 3為CR f。
一些實施方式中，R f選自H、-CN、鹵素、-NH 2、C 1-C 3烷基、環丙基或C 1-C 3鹵代烷基。
一些實施方式中，X 3為CR f，所述R f選自H、-CN、鹵素、C 1-C 3烷基或環丙基。
一些實施方式中，R f為H、-CN、鹵素或C 1-C 3鹵代烷基。
一些實施方式中，R f為H、-CN或鹵素。
一些實施方式中，R f為H或鹵素。
一些實施方式中，R f為H、-CN、-F、-Cl、-Br或-CF 3。
一些實施方式中，R f為H。
一些實施方式中，R 6為H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基。
一些實施方式中，R 6為H、鹵素或C 1-C 6烷基。
一些實施方式中，R 6為H、鹵素或C 1-C 3烷基。
一些實施方式中，R 6為H或鹵素。
一些實施方式中，R 6為H、F、Cl或Br。
一些實施方式中，R 6為H或F。
一些實施方式中，兩個R 6連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的環丙基。
一些實施方式中，R 1為C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基或C 3-C 10環烷基，所述5-18員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子。
一些實施方式中，R 1為C 6-C 8芳基、5-8員雜芳基或C 3-C 6環烷基，所述5-8員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子。
一些實施方式中，R 1為苯環、5-6員雜芳基或C 3-C 5環烷基，所述5-6員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子。
一些實施方式中，R 1為C 6-C 10芳基或5-18員雜芳基，所述5-18員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子。
一些實施方式中，R 1為苯環或5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基任意地含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
一些實施方式中，R 1為苯環或吡啶環。
一些實施方式中，R 1可任選的被一個或多個鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-NO 2、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b、-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b和/或P(=S)R aR b所取代。
一些實施方式中，所述R 1可任選的被一個或多個鹵素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-NO 2、-NR aR b、-C(=O)R c、C(=O)OR c和/或-S(=O) 2R c所取代。
一些實施方式中，所述R 1可任選的被一個或多個鹵素、-OH、-CN、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基和/或C 2-C 6炔基所取代。
一些實施方式中，所述R 1可任選的被一個或多個鹵素、-CN和/或C 1-C 4鹵代烷基所取代。
一些實施方式中，所述R 1為苯環，所述苯環可任選的被一個或多個鹵素、-CN和/或C 1-C 4鹵代烷基所取代。
一些實施方式中，所述R 1為苯環，所述苯環可任選的被一個或多個鹵素、-CN、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2和/或-CH 2CF 3所取代。
一些實施方式中，所述R 1為苯環，所述苯環可任選的被一個或多個鹵素和/或-CN所取代。
一些實施方式中，所述R 1為吡啶環，所述吡啶環可任選的被一個或多個鹵素、-CN和/或C 1-C 4鹵代烷基所取代。
一些實施方式中，所述R j選自H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-S(=O)R c、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-S(=O) 2R c或P(=O)R aR b；所述5-10員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R a、R b和R c分別獨立地為H或C 1-C 4烷基。
一些實施方式中，所述R j選自H、鹵素、-CN、C 1-C 4鹵代烷基、C 3-C 5環烷基、5員雜芳基、S(=O)R c、-S(=O) 2R c、 -S(=O)(=NR a) R b或P(=O)Me 2；所述C 3-C 5環烷基、5員雜芳基可任選地被一個或多個鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基和/或C 1-C 3鹵代烷基所取代；所述5員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R a和R b分別獨立地選自H、C 1-C 4烷基； 所述R c選自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
一些實施方式中，所述R j可任選地被一個或多個鹵素、P(=O)Me 2、P(=S)Me 2、-S(=O) 2-C 1-C 3烷基、-S(=O) 2-C 3-C 5環烷基、-S(=O)-C 1-C 3烷基、-S(=O)-C 3-C 5環烷基、氰基、C 1-C 6烷基和/或C 1-C 6鹵代烷基所取代。
一些實施方式中，所述R j可任選地被一個或多個鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基和/或C 1-C 3鹵代烷基所取代。
一些實施方式中，所述R j可任選地一個或多個鹵素、C 1-C 3烷基和/或C 1-C 3鹵代烷基所取代。
一些實施方式中，所述R j選自C 1-C 4鹵代烷基、氰基、-S(=O) 2R c或5員雜芳基，所述5員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子；所述5員雜芳基可任選地被一個或多個鹵素和/或C 1-C 3烷基所取代。
一些實施方式中，所述R j為C 1-C 4鹵代烷基、-S(=O) 2R c或5員雜芳基，所述5員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子；所述5員雜芳基可任選地被鹵素和/或C 1-C 3烷基所取代。
一些實施方式中，所述R j為C 1-C 4鹵代烷基。
一些實施方式中，所述R j為C 1-C 4氟代烷基。
一些實施方式中，所述R j為-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3。
一些實施方式中，所述R j為-CF 3。
一些實施方式中，所述R a和R b分別獨立地選自H、C 1-C 4烷基。
一些實施方式中，所述R c選自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
一些實施方式中，所述Rj選自
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
或
Figure 02_image081
。
一些實施方式中，所述化合物如式（VII）所示：
Figure 02_image083
式（VII） 其中，
Figure 02_image003
代表單鍵或雙鍵； X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C； R 1選自C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 3-C 10環烷基，其中，所述5-18員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R 1任選的被一個或多個鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-NO 2、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b、-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b和/或P(=S)R aR b所取代； R 2為-OH、-CN或鹵素，且R 3為H或氘；或R 2與R 3共同形成氧代基； R 4和R 5分別獨立地為H或鹵素； R 6為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R f為H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R j為H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c或-P(=O)R aR b；所述5-10員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R j可任選地被一個或多個鹵素、C 1-C 3烷基和/或C 1-C 3鹵代烷基所取代； 所述R a和R b分別獨立地選自H或C 1-C 4烷基； 所述R c選自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
本發明進一步提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是指： 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-碘-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-碘-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-3-碘-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-3-碘-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-碘-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯苯)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(5-氯吡啶-3-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,5-二氯苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(4-氯苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-溴-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(p-甲苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-氟-5-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-醇； 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)(3,3-二氟環丁基)甲酮； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-環己基-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-環己基-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-氟-5-(3-(甲磺醯基)-4-氧-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 3-氟-5-(4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-氰； 3-氟-5-(4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-氟-5-(4-氧-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,3-二氟環丁基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,3-二氟環丁基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氟-5-(4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-環丙基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-3-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-乙烯基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-7-氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 5-(7,7-二氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-2-對氟苯甲腈； ( S)-5-(7,7-二氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-2-對氟苯甲腈； 3-(3-氯-5-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚基-8-醇； 7-氟-3-苯基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7-氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 2-氟-5-(7-氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)苯甲腈； 3-(3,5-二氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(7,7-二氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-5-對氟苯甲腈； ( E)-3-(2-環己基乙烯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(環丙基乙炔基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7,7-二氟-1-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7,7-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮； 7,7-二氟-1-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吲哚嗪-8( 5H)-酮； 7,7-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮； 7,7-二氟-3-(1-苯基環丙基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7,7-二氟-3-(苯基乙炔基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； (1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)二甲基氧膦； ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-(羥甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(6-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-(5,5-二氟-4-羥基-6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 2-氟-5-(5-氟-4-羥基-6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； (4 S,5 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (4 R,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (4 R,5 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-2,5,5-三氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-2-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 3-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 3-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3,5,5-三氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-2-氰； ( R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-7-醇； 1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 5,5-二氟-1-(1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氯-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二甲腈；5,5-二氟-1-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氰基-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲酸； 2-乙醯基-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(4-氯苯基)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氟-5-((4 S)-5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 5,6-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(( S)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(( R)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(4-氯-3-硝基苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氨基-5-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,7-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-苯基-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-2-溴-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(噻吩-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚基-8-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-7-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲噠唑-7-醇； 3-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-甲氧基苯甲腈； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5,5-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)吡啶甲腈； 1-(3,4-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-腈； ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二甲腈； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(2-氯吡啶-4-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 ( R)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4-乙烯基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5,5-二氟-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-甲腈； ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)煙腈； 5-(5,5-二氟-4-羥基-6-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-((4 S)-5,5-二氟-4-羥基-6-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； ( E)-5,5-二氟-1-苯乙烯基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( E)-5,5-二氟-1-苯乙烯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( E)-1-(2-環己基乙烯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( E)-1-(2-環己基乙烯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-(5,5-二氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲醛； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 2-氟-5-(5-氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲醛； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 3-(3-氯-5-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲噠唑-7-醇； (S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； ( S)-2-氟-5-(4,5,5-三氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； ( R)-2-氟-5-(4,5,5-三氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； ( Z)-5-(5,5-二氟-4-(羥基亞氨基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈；或 ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基-4- d)-2-對氟苯甲腈。
本發明還提供了化合物的製備方法，本發明式（I）所述的化合物或具體實施例所述的化合物都可使用已知的有機合成技術製備獲得，例如採用與具體實施例相類似的製備方法而得。
本發明還提供了一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種上述化合物和藥學上可接受的輔料，例如羥丙基甲基纖維素。在一些組合物中，所述化合物與所述輔料的重量比大約為0.001~10。
此外，本發明還提供一種治療患有對HIF-2α介導疾病或病症的受試者的方法，包括給藥治療有效量的式（I）的化合物或其可藥用鹽。
在某些方面，疾病或病症選自VHL症候群、自身免疫疾病、炎性疾病、神經變性疾病、心血管障礙、腎病症、病毒感染和肥胖。在某些方面，所述疾病或病症選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性氣道病、肺炎、皮炎、脫髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、肝炎、原發性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、糖尿病（包括I型糖尿病）、移植器官的急性排斥反應。在某些方面，所述疾病或病症是癌症，包括血液學癌症、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、消化系統腫瘤、生殖系統腫瘤、腦瘤、神經系統腫瘤贅瘤。
在某些方面，所述疾病或病症為膠質瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、結腸、直腸、前列腺（例如去勢抗性（castrate resistant）前列腺癌）、肺癌（例如非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌）、胰腺、肝、腎、子宮頸、子宮、胃、卵巢、乳腺（例如基底或基底樣乳腺癌和/或三重陰性乳腺癌）、皮膚（例如黑素瘤）、神經系統（包括腦、腦脊膜、和中樞神經系統，包括成神經細胞瘤、成膠質細胞瘤、腦膜瘤和髓母細胞瘤）的瘤或癌症。
在某些方面，所述疾病或病症為VHL症候群。在某些方面，所述疾病或病症為腎癌。在在某些方面，所述受試者是人類。
在某些方面，所述化合物是靜脈內、肌內、胃腸外、鼻或口服給藥的。在一個方面，所述化合物是口服給藥的。
本發明還提供式（I）的化合物或其可藥用鹽在製備用於治療由HIF-2α介導的疾病或病症的藥物中的用途。
本發明還提供用於治療的式（I）所示化合物或其可藥用鹽。進一步提供用於治療患有由HIF-2α介導的疾病或病症的受試者的式（I）的化合物或其可藥用鹽。
本發明中，除另有說明，術語“鹵素”（halogen）是指氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素基團是指氟、氯和溴。
本發明中，除另有說明，術語“烷基”包括直鏈、支鏈或環狀的飽和單價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和環己基。類似的，C 1-C 6烷基中的“C 1-C 6”是指含有1、2、3、4、5或6個碳原子以直鏈或支鏈形式排列的基團。
術語“烷氧基”是指由上述的直鏈、支鏈或環狀烷基所形成的氧醚。
術語“亞烷基”是指二價烷基連接基團。亞烷基在形式上是指兩個C-H鍵替換為亞烷基與化合物其餘部分的連接點的烷烴。類似的，C 1-C 4亞烷基中的“C 1-C 4”是指含有1、2、3或4個碳原子的亞烷基。
術語“鹵代烷基”是指一個或多個H已經被鹵素原子置換的烷基。術語“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基的基團。
術語“氧代”或“氧代基”是指呈二甲取代基形式的氧原子，其與C連接時形成羰基，其與雜原子連接時形成亞碸基或碸基或N-氧化物基團。
本發明中，除另有說明，術語 “芳香環”、“芳香族環”或“芳香族雜環”即為具有芳香族特徵（具有（4n+2）個非定域π電子，其中n為整數）的多不飽和環的碳環或雜環。
術語“芳基”取代或未取代的穩定的6到10個環碳原子的芳香族烴基，其可以包含1個芳香環或多個芳香環（例如稠和雙環）。所述的芳香環不含有雜原子。芳基的實施例包括但不限於，苯基、萘基、茚基等。
術語“雜芳基”是指具有至少一個雜原子環成員的單環或多環（例如稠合雙環）芳香族雜環，所述雜原子選自N、O和/或S。5-18員雜芳基中的“5-18員”是指含有5-18個碳原子或N、O或S的成環原子組成的雜芳基。此類雜芳基的實例包括但不限於，吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。
術語“環烷基”是指具有至少一個環化烷基的環系統。術語C 3-C 10環烷基中的“C 3-C 10”是指環烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環原子。環烷基可以包括單環和多環（例如具有2、3或4個稠合環，螺環、并環等）。一些實施例中環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基等；在一些實施例中環烷基還包括具有一個或多個與環化烷基環稠合的芳香族環的部分，例如環己烷的苯并或噻吩基衍生物等。
術語“環烯基”是指具有至少一個環化烯基的環系統，所述環烯基中具有一個或多個碳碳雙鍵。術語C 3-C 10環烯基中的“C 3-C 10”是指環烯基可以具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環原子。環烯基可以包括單環和多環（例如具有2、3或4個稠合環，螺環、橋環等）。一些實施例中環烯基包括但不限於環己烯基、環己二烯、環庚三烯基等；在一些實施例中環烯基還包括具有一個或多個與環化烯基環稠合的芳香族環的部分，例如環己烯環的苯并或噻吩基衍生物等。
術語“雜環基”是指具有至少一個含有雜環子的環化烷基或環化烯基的環系統，所述雜原子選自N、O和/或S。所述雜環基可以包括單環或多環（例如具有2、3或4個稠合環，螺環、橋環等）。雜環基可以經由成環碳原子或成環雜原子與化合物其他部分相連接。所述雜環基的定義中還包括具有一個或多個與環化烷基或環化烯基環稠合的芳香族環的部分，例如呱啶、嗎啉等的苯并或噻吩基衍生物。在一些實施方案中，雜環基包括但不限於吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、呱啶基、嗎啉基、氮雜環庚烷、二氫苯并呋喃基等。
本發明中術語“組合物”旨在包括含有特定數量的特定組分的產品，也包括任何由特定數量的特定組分直接或間接得到的產品。因此，包含本發明中的化合物作為活性組分的藥物組合物和製備該化合物的方法也是本發明的內容。而且，一些化合物的晶型可以多晶型形式存在，這些也包括在本發明中。此外，一些化合物與水（如水合物）或普通有機溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也包含在本發明中。
本發明所述“化合物”包括式（Ⅰ）的化合物，及其所有藥學上可接受的形式。這些藥學上可接受的形式包括鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物、立體異構體（包括非對映異構體、對映異構體和外消旋體）、幾何異構體、同位素標記的化合物、互變異構體、前體藥物、或上述所有形式的任意混合物。
所述“對映異構體”是一對彼此不可重疊、互為鏡像的立體異構體，一對對映異構體的1：1混合物是一種“外消旋”混合物。當指定本發明化合物的立體化學時，使用常規RS系統（例如（1S,2S）指定具有兩個手性中心的已知相對和絕對構型的單一立體異構體）。光學活性(R)-和(S)-異構體可以使用光學活性的原料合成來製備或手性試劑來製備，或者使用常規技術來拆分（例如，在手性SFC或HPLC色譜柱上分離）。
所述“非對映異構體”是具有至少兩個不對稱原子的立體異構體，但其不是彼此的鏡像。當化合物為純對映體時，每個手性碳上的立體化學可以由R或S指定。
絕對構型未知的拆分化合物可以根據他們在鈉D線的波長處旋轉平面偏振光的方向（右旋或左旋）命名為（+）或（-）。或者，拆分的化合物可以通過手性HPLC的相應對應異構體/非對應異構體的相應保留時間來定義。
本領域技術人員將認識到，本發明化合物可能含有一個或多個手性中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。上述式（I）沒有確切定義該化合物某一位置的立體結構，因此可以以不同的異構形式存在。除非另有說明，否則本發明包括式（I）所示化合物的所有可能的立體異構體及其藥學上可接受的鹽，例如外消旋混合物、光學純形式和任意比例的異構體混合物。進一步地，立體異構體的混合物及分離出的特定的立體異構體也包括在本發明中。製備此類化合物的合成過程中，或使用本領域普通技術人員公知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，製得的產品可以是立體異構體的混合物。
本發明化合物的藥物前體（前藥）包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是指很容易在體內轉化成所需要的化合物的功能性衍生物。因此，本發明提供的治療方法中的術語“給藥”包括施用本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對受試者給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的前藥化合物。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》（Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985）這類書中。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變量的定義是獨立於分子中其他位置的。很容易理解，本領域普通技術人員可以通過現有技術手段及本發明中所述的方法，選擇本發明中的化合物的取代基或取代形式，以提供化學上穩定且容易合成的化合物。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變量的定義，與其他分子中的任何取代基或特定位置的變量的定義是無關的。很容易理解，本發明中的化合物可以根據本學科現有技術選擇合適的取代基或取代形式，以提供化學上穩定且容易用本學科現有技術或本發明中所述的方法進行製備合成。
當式（I）所示化合物及其藥學上可接受的鹽為溶劑化物或多晶型的形式時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥理學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，方便地製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅（高價和低價）、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳（高價和低價）、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別較佳銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。能夠衍生成藥學上可接受的鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、氯普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，方便製得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、丙酸、乙醇酸、氫碘酸、高氯酸、環己氨磺酸、水楊酸、2-萘磺酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和對甲苯磺酸等。較優地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更佳地，甲酸和鹽酸。由於式（I）所示化合物將作為藥物應用，所以較佳使用基本上純的形式，例如，至少60%純度，更適當地至少75%的純度，特別地至少98%的純度（%是重量比）。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式（I）所示化合物（或其藥學上可接受的鹽）、一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和不經腸道（包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥）給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。
實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式（I）所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，這取決於期望採用的給藥方式，例如，口服或注射（包括靜脈注射）。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單位的形式，如包含預定劑量的活性組分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常見的劑型，式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以通過控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和組成一個或多個必要成分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過均勻的密切的混合製得。然後，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽。式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性的化合物也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體，包括糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體，包括二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何方便的製藥學上的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊，在此應用固體藥學載體。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可通過，任選一種或多種輔助組分或輔藥一起壓製或成型製備。活性組分以自由流動的形式如粉末或顆粒，與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，在適當的機器中，通過壓製可以製得壓製片劑。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，通過成型可以製得模製片。較佳地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁囊劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的劑型包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95％。單位劑型一般包含約1mg到約2g的活性組分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以製得分散體系。進一步地，防腐劑也可以包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述藥物組合物可以製備成可用於即時配製無菌注射液或分散液的無菌粉末的形式。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，較佳抗微生物如細菌和真菌污染的保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇）、植物油及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合物，可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥裝置使用的形式。利用本發明式（I）所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，通過常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏劑的製備是通過在約5wt%到10wt%的上述化合物中加入親水性材料和水，製得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以製成以固體為載體，適用於直腸給藥的形式。較佳的劑型為混合物形成單位劑量的栓劑。適當的輔料包括本領域常用的可可脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而製得。
除了上述提到的載體組分外，上述藥學製劑還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑和防腐劑（包括抗氧化劑）等。此外，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含式（I）所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，也可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥物的劑量水平約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。但是，可以理解，任何特定病人的具體劑量水平將取決於多種因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
為使本發明更加容易理解，下面將結合實施例來詳細說明本發明，這些實施例僅起說明性作用，並不局限於本發明的應用範圍，下列實施例中未提及的具體實驗方法，通常按照常規實驗方法進行。
除另有說明，所有的部分和百分數均以重量計算，所有的溫度均為攝氏度。
實施例中使用了下列縮略語： CuI：碘化亞銅； DAST：二乙胺基三氟化硫； DCM：二氯甲烷； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲基亞碸； EA：乙酸乙酯； ESI-MS：電噴霧電離質譜； K 2CO 3：碳酸鉀； NaH：氫化鈉； LDA：二異丙基氨基鋰； LiHMDS：雙（三甲基矽基）胺基鋰； m-CPBA：間氯過氧苯甲酸； MtBE：甲基叔丁基醚； Na 2SO 4：硫酸鈉； NaBH 4：硼氫化鈉； NBS：N-溴代琥珀醯亞胺； NFSI：N-氟代雙苯磺醯胺； NIS：N-碘代丁二醯亞胺； NMP：N-甲基吡咯烷酮； PE：石油醚； Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀； Pd(dppf)Cl 2：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀； Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)鈀； Prep-TLC：製備薄層色譜； SelectFlour：1-氯甲基-4-氟-1,4-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)； TBAF：四丁基氟化銨； TEA：三乙胺； THF：四氫呋喃； Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽； TLC：薄層色譜； ESI-MS：電噴霧質譜； LCMS或LC-MS：液相色譜質譜聯用； 1H NMR：核磁共振氫譜； [(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)：氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)。
中間體M 1的合成（5,5-二氟-3-碘-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮）
Figure 02_image085
步驟1：化合物M1-1的合成
氮氣保護下，將6,7-二氫-1 H-吲哚-4(5H)-酮（13.5 g）溶於DMF（100 mL）中，冰浴下緩慢加入60% NaH（4.4 g），攪拌半小時後，加入三異丙基氯矽烷（21.2 g）。反應液零度攪拌3小時，將反應液倒入冰水（500 mL）混合物中，乙酸乙酯（500 mL*2）萃取，飽和食鹽水（500 mL*2）洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:10）純化，得目標化合物M1-1（20.3 g)。ESI-MS m/z: 292.10[M+H] +。
步驟2：化合物M1-2的合成
氮氣保護下，將化合物M1-1（13.5 g）溶於DMF（100 mL）中，分批加入NIS （11.5 g），室溫反應7小時，將反應液倒入冰水（500 mL）混合物中，乙酸乙酯（500 mL*2）萃取，飽和食鹽水（500 mL*2）洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:10）純化，得目標化合物M1-2（8.7 g）。ESI-MS m/z: 418.10 [M+H] +。
步驟3：化合物M1-3的合成
將化合物M1-2（5.5 g）溶於THF（50 mL）中，冷卻至-78℃，緩慢滴入1.0 M的LiHMDS四氫呋喃溶液（35.6 mL），室溫攪拌半小時後，滴入NFSI（8.72 g）的四氫呋喃溶液（50 mL），繼續室溫攪拌兩小時，加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:10）純化，得到目標化合物M1-3（2.1 g）。ESI-MS m/z: 454.10 [M+H] +。
步驟4：化合物M1的合成
將化合物M1-3（2.1 g）溶於THF（20 mL）和水（20  mL）的混合溶劑中， 室溫下加入K 2CO 3（1.27 g），室溫攪拌三小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（100%DCM）純化，得到目標化合物M1（0.5 g）。ESI-MS m/z: 297.99 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 12.05 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H)。
中間體M 2的合成（5,5-二氟-3-（三氟甲基）-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮）
Figure 02_image087
將M1（12 g）、碘化亞銅（7.8 g），氟磺醯基二氟乙酸甲酯（24 g）加入DMF（120 mL），氮氣置換保護加熱到130度，反應過夜，TLC和LCMS顯示無原料剩餘，降溫冷卻，乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1：5）純化，得目標化合物M2(8.4 g)。ESI-MS m/z: 238.00 [M-H] -。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.03 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.68 – 2.55 (m, 2H)。
中間體M3的合成（5-氟-3-（三氟甲基）-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮）
Figure 02_image089
步驟1：化合物M3-1的合成
在50 mL單口瓶中依次加入化合物M1-2（834 mg），碘化亞銅（380 mg）， NMP（20 mL）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（1.15 g），升溫至120℃，反應6h，反應混合液經EA稀釋，用水洗滌三次，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物M3-1（264 mg）。ESI-MS m/z: 204.08[M+H] +。
步驟2：化合物M3的合成
在氮氣保護下，將化合物M3-1（264 mg）溶於超乾四氫呋喃（20 mL）中，冷卻至-78 ℃， 緩慢滴入1.0 M的LDA四氫呋喃溶液（2.5 mL），攪拌半小時後，滴入NFSI（491 mg）的四氫呋喃溶液（5 mL），繼續保持在-78℃下攪拌兩小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物M3（147 mg）。ESI-MS m/z: 222.12[M+H] +。
中間體M 4（3-溴-7-氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5H)-酮）和中間體M 5（3-溴-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5H)-酮）的合成
Figure 02_image091
步驟1：化合物M4-1的合成
氮氣保護下，將3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（20.4 g）和4-溴代丁酸甲酯（19.8 g）溶於DMF（100 mL）中，加入碳酸銫（65.2 g），室溫攪拌4小時後，將反應液倒入冰水（500 mL）混合物中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:10）純化，得目標化合物M4-1（28.3 g)。ESI-MS m/z: 304.10[M+H] +。
步驟2：化合物M4-2的合成
氮氣保護下，將化合物M4-1（15.2 g）溶於THF（100 mL）中，冰浴下緩慢滴入1.0 M的叔丁醇鉀四氫呋喃溶液（60 mL），0℃下攪拌3小時後冷卻至-78℃，滴入NFSI（18.9 g）的四氫呋喃溶液（50 mL），-78℃下繼續反應1小時，加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應後，用乙酸乙酯萃，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得到目標化合物M4-2（9.1 g）。ESI-MS m/z: 277.15 [M+H] +。
步驟3：化合物M4-3的合成
在氮氣保護下，將化合物M4-2（8.3 g ）溶於DMF（100  mL）中，加入醋酸鈀（3.3 g），CuI（11.4 g）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（23 g），100℃攪拌3小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:4）純化，得目標化合物M4-3（4.23 g）。ESI-MS m/z: 279.20 [M+H] +。
步驟4：化合物M4-4的合成
將化合物M4-3（4.23 g）溶於乙醇（20 mL）和6 M的鹽酸水溶液（20  mL）的混合溶劑中，反應回流3小時。減壓濃縮旋掉乙醇，殘餘物用乙酸乙酯（100 mL*2）萃取，有機層用鹽水（100 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:4）純化，得到目標化合物M4-4（2.1 g）。ESI-MS m/z: 221.20 [M+H] +。
步驟5：化合物M4的合成
將化合物M4-4（2.1 g）溶於乙腈（20 mL），室溫下加入NBS（1.8 g），將反應液回流4小時，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得到目標化合物M4（2.5 g）。ESI-MS m/z: 300.10 [M+H] +。
步驟6：化合物M5的合成
將化合物M4（1.3 g）溶於THF（50 mL）中，冷卻至-78℃，緩慢滴入1.0 M的LiHMDS四氫呋喃溶液（6 mL），攪拌半小時後，滴入NFSI（1.5 g）的四氫呋喃溶液（10 mL），繼續攪拌兩小時，加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得到目標化合物M5（2.1 g）。ESI-MS m/z: 318.14 [M+H] +。
中間體M 6的合成（5,6-二氟-3-（三氟甲基）-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮）
Figure 02_image093
步驟1：化合物M6-11的合成
氮氣保護下，將1,3-二甲氧基-5-氟苯（15.6 g）溶於叔丁醇（25 mL）和四氫呋喃（15 mL）中，加入到液氨溶液（650 mL）中，分批加入金屬鋰（1.75 g），藍色溶液-65度以下攪拌3小時，加入固體氯化銨直到藍色消失，升溫允許液氨揮發除去，殘渣加入石油醚稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得目標產物M6-11（10 g）。
步驟2：化合物M6-12的合成
將化合物M6-11（10 g）溶解於四氫呋喃溶液（100 mL），加入1 N鹽酸（100 mL），室溫攪拌過夜，乙酸乙酯稀釋，萃取3次，乾燥濃縮得目標產物M6-12（10 g）。ESI-MS m/z: 129.10 [M-H] -。
步驟3：化合物M6-21的合成
將化合物2-溴-1,1-二甲氧基乙烷（82.4 mL）溶於DMSO（14 mL）中，加入疊氮化鈉（1.95 g）和碘化鉀（0.33 g），加熱到90度攪拌5天，冷卻到室溫，加水和乙醚稀釋，水相乙醚萃取3次，乾燥濃縮得M6-21（30 g）。
步驟4：化合物M6-13的合成
將化合物M6-21（5.73 g）溶於THF（150 mL），加入M6-12（3.86 g），加入三苯基膦（11.8 g），加熱回流過夜，冷卻到室溫，濃縮，柱層析得M6-13（7.24 g）。
步驟5：化合物M6-14的合成
將化合物M6-13（7.24 g）溶於二氯甲烷（100 mL），降溫到零度，加入三氟乙酸（5 mL），室溫攪拌過夜，濃縮，柱層析得目標產物M6-14（5 g）。
步驟6：化合物M6-15的合成
參考化合物M1-1的製備方法，獲得M6-15。
步驟7：化合物M6-16的合成
參考化合物M1-2的製備方法，獲得M6-16。
步驟8：化合物M6-17的合成
參考化合物M3步驟2的製備方法，獲得M6-17。
步驟9：化合物M6-18的合成
參考中間體M2的製備方法，獲得M6-18。
步驟10：化合物M6的合成
參考中間體M1步驟4的製備方法，獲得M6。
實施例1和實施例2 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-碘-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮（化合物A13）和1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-碘-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A2）的合成
Figure 02_image095
步驟1：化合物A13的合成
將化合物M1（300 mg）溶於DCM中（20 mL），加入醋酸銅(90 mg）， 3-氯-5-氟苯硼酸（350 mg）和TEA（404 mg），室溫攪拌過夜。反應混合液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得目標化合物A13（255 mg）。ESI-MS m/z: 426.09[M+H] +。
步驟1：化合物A2的合成
將化合物A13（43 mg）溶解於甲醇（2 mL）中，冰浴下加入NaBH 4（8  mg），0℃攪拌1小時。向反應液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物通過Prep-TLC(EA/PE=1:5）純化，得目標化合物A2 (34 mg)。ESI-MS m/z: 409.90[M+H-H 2O] +。
採用與實施例1基本類似的方法，例如將
Figure 02_image097
替換為
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
等，製備以下實施例。
實施例編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
3
Figure 02_image103
 5,5-二氟-3-碘-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：442.06
4
Figure 02_image105
 5,5-二氟-3-碘-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：425.90
5
Figure 02_image107
 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-碘-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈 [M+H- H 2O] +：401.01
實施例6和7  1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮（化合物A18）和1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A1）的合成
Figure 02_image109
步驟1：化合物A18的合成
在氮氣保護下，將化合物A13（255 mg）溶於DMF（5 mL）中，加入Pd 2(dba) 3（165 mg），CuI（114 mg）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（230 mg），100℃攪拌3小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得目標化合物A18（176 mg）。ESI-MS m/z: 368.20 [M+H] +。
步驟2：化合物A1的合成
將化合物A18（147 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（30 mg），0℃攪拌1小時後, 加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:5）純化，得目標化合物A1（118 mg）。ESI-MS m/z:352.11[M+H-H 2O] +。
採用與實施例1-實施例7基本類似的方法，例如將
Figure 02_image097
替換為、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
等，製備以下實施例。
實施例編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
8
Figure 02_image119
 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：336.05
9
Figure 02_image121
 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：300.10
10
Figure 02_image123
 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：352.11
11
Figure 02_image125
 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：316.12
12
Figure 02_image127
 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈 [M+H-H 2O] +：343.10
13
Figure 02_image129
 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+Na +- H 2O] +：382.98
14
Figure 02_image131
 5,5-二氟-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：348.08
15
Figure 02_image133
 1-(3-氯苯)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：334.04/336.04
16
Figure 02_image135
 5,5-二氟-1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：318.15
17
Figure 02_image137
 1-(5-氯吡啶-3-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H] +：353.11
18
Figure 02_image139
 5,5-二氟-1-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：318.12
19
Figure 02_image141
 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：325.08
20
Figure 02_image143
 1-(3,5-二氯苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：368.11
21
Figure 02_image145
 1-(4-氯苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：334.11
22
Figure 02_image147
 1-(3-溴-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：395.92
23
Figure 02_image149
 5,5-二氟-1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H] +：319.10
24
Figure 02_image151
 5,5-二氟-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：386.00
25
Figure 02_image153
 5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：368.25
26
Figure 02_image155
 5,5-二氟-1-(p-甲苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：314.16
27
Figure 02_image157
 5,5-二氟-1-(3-氟-5-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：334.00
實施例28和實施例29  1-(3-氯-5-氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮（化合物A19）和1-(3-氯-5-氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A3）的合成
Figure 02_image159
步驟1：化合物3-1的合成
將中間體M1（300 mg）溶於DMF（10  mL）中，加入K 2CO 3( 276 mg）和3-氯-5-氟苄溴( 245 mg），室溫攪拌兩小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:7）純化，得到目標化合物3-1(307 mg）。ESI-MS m/z: 440.10 [M+H] +。
步驟2：化合物A19的合成
在氮氣保護下，將化合物3-1（307 mg）溶解於DMF中（5 mL），加入Pd 2(dba) 3(192 mg），CuI(133 mg）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（265 mg），100℃攪拌三小時，反應液用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:10）純化，得目標化合物A19 (186 mg）。ESI-MS m/z: 382.20 [M+H] +。
步驟3：化合物A3的合成
將化合物A19（186 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（56  mg），0℃攪拌1小時後, 加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，通過Prep-TLC（EA/PE=1:5）純化得目標化合物A3 （158 mg）。ESI-MS m/z: 366.22[M+H-H 2O] +。
採用與實施例1-實施例28基本類似的方法，例如將
Figure 02_image161
替換為、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
等，製備以下實施例。
實施例 編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
30
Figure 02_image167
 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：314.14
31
Figure 02_image169
 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：328.10
32
Figure 02_image171
 (5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)(3,3-二氟環丁基)甲酮 [M+H-H 2O] +：342.07
實施例33和實施例34  1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮（化合物A12）和1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A4）的合成
Figure 02_image173
步驟1：化合物4-1的合成
在氮氣保護下，將化合物M1-1（2.91 g）溶於THF（40 mL）中，冷卻至-78 ℃， 緩慢滴入1.0 M的LiHMDS四氫呋喃溶液（28 mL），攪拌半小時後，滴入NFSI（6.6 g）的四氫呋喃溶液（40 mL），繼續保持在-78℃下攪拌兩小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗品化合物4-1（2.8 g），直接用於下一步反應。
步驟2：化合物4-2的合成
將粗品化合物4-1 （2.8 g）溶於THF（20 mL）/水（20 mL）的混合溶劑中， 室溫下加入K 2CO 3（2.76 g），繼續攪拌三小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物4-2（512 mg）。ESI-MS m/z: 172.12[M+H] +。
步驟3：化合物A12的合成
將化合物4-2（171 mg）溶解於DCM中（50 mL），加入醋酸銅（90 mg）, 3，5-二氟苯硼酸（316 mg），TEA化合物（404 mg），室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:5）得目標化合物A12（170 mg）。ESI-MS m/z: 284.08[M+H] +。
步驟4：化合物A4的合成
將化合物A12（170 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（46  mg），0℃攪拌1小時後，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，通過Prep-TLC（EA/PE=1:5）純化得目標化合物A4（137 mg）。ESI-MS m/z: 268.13MS[M+H-H 2O] +。
實施例35和實施例36 1-環己基-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮（化合物A20）和1-環己基-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇（化合物A5）的合成
Figure 02_image175
步驟1：化合物5-1的合成
在500ml單口瓶中依次加入化合物M1-2（19 g），THF（150 mL）和TBAF（13.09 g），室溫反應30min。減壓濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入PE/EA（V:V=1:1，100ml），攪拌後抽濾，所得濾餅用EA淋洗兩遍，得到化合物 5-1（5.2g）。
步驟2：化合物5-2的合成
在50ml單口瓶中依次加入化合物5-1（500 mg），碳酸銫（2.5 g），4-甲基苯磺酸環己酯（1.2g）和DMF （10 mL），升溫至100℃，反應過夜。反應混合物中加入EA稀釋，依次用水洗3次和飽和氯化鈉溶液洗1次，乾燥，濃縮的粗產物，粗產物經柱層析純化，得到目標化合物5-2（230mg）。
步驟3：化合物5-3的合成
採用與化合物A19相似的製備方法，將化合物3-1替換為化合物5-2，可製備得到目標化合物5-3。
步驟4：化合物A20的合成
採用與中間體M1步驟3相似的製備方法，將化合物M1-2替換為化合物5-3，可製備得到目標化合物A20。
步驟5：化合物A5的合成
採用與化合物A4相似的製備方法，將化合物A12替換為化合物A20，可製備得到目標化合物A5。LCMS：306.18[M+H-H 2O] +。
實施例37 1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A6）的合成
Figure 02_image177
步驟1：化合物6-1的合成
採用與中間體M4相似的製備方法，將M4-4替換為M1-1，製備可得到化合物6-1。
步驟2：化合物6-2的合成
室溫下，將TBAF（21 mL，1 M in THF）加入到化合物6-1（2.6 g）的THF（30 mL）溶液中，攪拌1小時，反應液濃縮，加水稀釋，EA萃取，濃縮得粗產物，粗產物通過矽膠柱（EA:PE=70%）純化，得到目標化合物6-2（1.1 g）。
步驟3：化合物6-3的合成
室溫下，將碳酸鉀（968 mg），1,3,5-三氟苯 （617 mg）加入到化合物6-2 （500 mg）的DMF（10 mL）溶液中，然後升溫到100°C攪拌過夜，反應混合液加水淬滅，乙酸乙酯稀釋，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA:PE=17%）純化，得到目標化合物6-3（400 mg）。
步驟4：化合物6-4的合成
在25ml單口瓶中依次加入化合物6-3（100 mg），碘化亞銅（111.18 mg）， NMP（3 mL）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（112.15 mg），升溫至120℃，反應6h，反應混合液經EA稀釋，用水洗滌三次，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC（DCM:PE=2:1）純化，得到目標化合物6-4（9.8mg）。ESI-MS m/z: 332.06[M+H] +。
步驟5：化合物A6的合成
採用與M3相似的製備方法，將化合物M3-1替換為化合物6-4，製備可得到所述化合物A6。LCMS：[M+H-H 2O] +：300.09。
實施例38和實施例39 3-氟-5-(3-(甲磺醯基)-4-氧-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)苯甲腈（化合物A24）和3-氟-5-(4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)苯甲腈（化合物A8）的合成
Figure 02_image179
步驟1：化合物8-1的合成
室溫下，將碳酸鉀（1000 mg），3,5-二氟苯甲腈（700 mg）加入到化合物5-1 （500 mg）的DMF（10 mL）溶液中，然後升溫到100°C攪拌過夜，反應混合液加水淬滅，乙酸乙酯稀釋，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA:PE=17%）純化，得到目標化合物8-1（350 mg）。
步驟2：化合物8-2的合成
將化合物8-1（380 mg），3-硫烷基丙酸甲酯（240 mg），Xantphos(116 mg)和Pd 2(dba) 3（89 mg）加入甲苯（10 mL）中， 70℃攪拌過夜，濃縮得殘餘物，殘餘物經柱層析純化，得目標化合物8-2（232 mg）。
步驟3：化合物8-3的合成
-78°C下，將叔丁醇鉀（43 mg）加入到化合物8-2（120 mg）的THF（10 mL）溶液中，攪拌至原料消失，加入碘甲烷（92 mg），攪拌5小時，飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化，得目標化合物8-3（71 mg）。
步驟 4： 化合物A24的合成
室溫下，將 m-CPBA（223 mg）加入到化合物8-3（130 mg）的二氯甲烷（10 mL）中，室溫攪拌10小時，反應混合物用硫代硫酸鈉水溶液萃取，二氯甲烷稀釋，碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化，得目標化合物A24（71 mg）。ESI-MS m/z:  333.20 [M+H] +。
步驟 5： 化合物A8的合成
採用與化合物A2相似的製備方法，將化合物A13替換為化合物8-4，製備可得到所述化合物8。ESI-MS m/z: 317.11[M+H-H 2O] +。
實施例40 1-（3,5-二氟苯基）-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-碳腈（化合物A25）的合成
Figure 02_image181
步驟1：化合物A25-1的合成
室溫下，將碳酸鉀（900 mg），1,3,5-三氟苯（600 mg）加入到化合物5-1（450mg）的DMF（10 mL）溶液中，然後升溫到100°C攪拌過夜，反應混合液加水淬滅，乙酸乙酯稀釋，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA:PE=17%）純化，得到目標化合物A25-1（400 mg）。
步驟2：化合物A25-2的合成
在氮氣保護下，將化合物A25-1（200 mg）溶於DMF（5 mL）中，加入Zn(CN) 2（117 mg）和Pd(PPh 3) 4（58 mg），120℃攪拌2小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A25-2（120 mg）。
步驟3：化合物A25的合成
將化合物A25-2（100 mg）溶解於THF（2 mL）和H 2O（1 mL）的混合溶劑中，冰浴下加入NaBH 4（18 mg），0℃攪拌1小時。向反應液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物通過Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A25 (15 mg)。ESI-MS m/z:  257.10 [M+H-H 2O] +。
採用與實施例1-實施例40相似的製備方法，得到如下化合物。
實施例 編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
41
Figure 02_image183
 3-氟-5-(4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H -H 2O] +：307.12
42
Figure 02_image185
 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：332.06
43
Figure 02_image187
 3-氟-5-(4-氧-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H] +：323.12
44
Figure 02_image189
 1-(3,3-二氟環丁基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：314.08
45
Figure 02_image191
 1-(3,3-二氟環丁基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：324.08
46
Figure 02_image193
 2-氟-5-(4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：307.10
實施例47 1-(3,5-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A7）的合成
Figure 02_image195
步驟1：化合物7-1的合成
室溫下，將Pd(dppf)Cl 2（12.52 mg），K 2CO 3（42.38 mg），1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑（38.28 mg）加入到化合物6-3（50 mg）的二氧六環（2 mL）/H 2O（0.5 mL）混合溶液中，氮氣置換3次，微波100°C下反應1小時，反應混合液加水稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，得目標化合物7-1（40 mg）。
步驟2：化合物A7的合成
採用與化合物A2相似的製備方法，將化合物A13替換為化合物7-1，製備可得到所述化合物A7。ESI-MS m/z: 312.14[M+H] +。
實施例48 (S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A65）的合成
Figure 02_image197
步驟1：化合物A65-1的合成
將化合物A13（100 mg），2-噻吩硼酸（36 mg），Pd(PPh 3) 4（30 mg），碳酸鉀（97 mg）加入二氧六環（5 mL）和水（1 mL），氮氣保護下90度反應過夜，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮，Prep-TLC製備得目標產物A65-1（60 mg）。ESI-MS m/z: [M+H] +：382.05。
步驟2：化合物A65的合成
將化合物A65-1（60 mg）溶於二氯甲烷（2 mL），冰水浴冷卻，加入[(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)（10 mg），TEA（32 mg）和甲酸（23 mg），室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相旋乾，Prep-TLC製備得目標產物A65（23 mg）。ESI-MS m/z: [M+H-H 2O] +：366.11。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53 – 7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.60 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J= 17.0, 11.3, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 16.2, 6.4 Hz, 1H), 2.19 – 2.11 (m, 1H).
實施例49 1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A79）的合成
Figure 02_image199
步驟1：化合物A79-1的合成
在500ml單口瓶中依次加入化合物M1-2（19 g），THF（150 mL）和TBAF（13.09 g），室溫反應30min。減壓濃縮得殘餘物，向殘餘物中加入PE/EA（V:V=1:1，100ml），攪拌後抽濾，所得濾餅用EA淋洗兩遍，得到化合物 A79-1（5.2 g）。
步驟2：化合物A79-2的合成
將化合物A79-1（300 mg）溶於DMF（10  mL）中，加入K 2CO 3( 276 mg）和4-氟苄溴( 260 mg），室溫攪拌兩小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:7）純化，得到目標化合物A79-2 (200 mg）。
步驟3：化合物A79-3的合成
室溫下，將Pd(dppf)Cl 2（44 mg），K 2CO 3（112 mg），1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡唑（112 mg）加入到化合物A79-2（100 mg）的二氧六環（2 mL）/H 2O（0.5 mL）混合溶液中，氮氣置換3次， 100°C下反應6小時，反應混合液加水稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，得目標化合物A79-3（40 mg）。
步驟4：化合物A79的合成
採用與化合物A2相似的製備方法，硼氫化鈉還原即可製得。LCMS： 308.21 [M+H-H 2O] +。
採用與實施例1-49所類似的製備方法，例如將
Figure 02_image201
替換為
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
等，得到如下化合物。
實施例 編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
50
Figure 02_image213
 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：350.10
51
Figure 02_image215
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H] +：381.10
52
Figure 02_image217
 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-環丙基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：324.10
53
Figure 02_image219
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：350.18
54
Figure 02_image221
 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲腈 [M+H] +：376.30
55
Figure 02_image223
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-3-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：366.17   
56
Figure 02_image225
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：350.18
57
Figure 02_image227
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：350.11
58
Figure 02_image229
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：365.24
59
Figure 02_image231
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H] +：382.16
60
Figure 02_image233
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：366.08
61
Figure 02_image235
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：298.13
62
Figure 02_image237
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：367.00
63
Figure 02_image239
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：367.00
實施例 64 (S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A9）的合成
Figure 02_image241
步驟1：化合物9-1的合成
將化合物M1（300 mg）溶於DCM中（20 mL），加入醋酸銅(90 mg）， 3,5-二氟苯硼酸（350 mg）和TEA（404 mg），室溫攪拌過夜。反應混合液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得目標化合物9-1（230 mg）。ESI-MS m/z: 409.11 [M+H] +。
步驟2：化合物9-2的合成
在氮氣保護下，將化合物9-1（230 mg）溶於DMF（5 mL）中，加入Pd 2(dba) 3（165 mg），CuI（114 mg）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（230 mg），100℃攪拌3小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得目標化合物9-2（150 mg）。ESI-MS m/z: 352.20 [M+H] +。
步驟3：化合物A9的合成
將化合物9-2（150 mg）溶解於二氯甲烷中（5 mL），加入甲酸（0.03 mL）和三乙胺（1.05 mL），將反應混合物氮氣鼓泡，加入[(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)]（12 mg）氮氣保護室溫攪拌過夜，濃縮，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:5）純化，得目標化合物A9（100 mg）。LC-MS：336.20[M+H-H 2O] +。
實施例 65 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A29）的合成
Figure 02_image243
步驟1：化合物A29-1的合成
在氮氣保護下，將化合物A13（400 mg）溶於二氧六環（5 mL）和H 2O（5 mL）的混合溶劑中，加入Pd (PPh 3) 4（109 mg），K 2CO 3（390 mg）和乙烯基硼酸頻哪醇酯 (217 mg)，90℃下反應過夜，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得目標化合物A29-1（210 mg）。ESI-MS m/z: 326.03[M+H] +。
步驟2：化合物A29-2的合成
將化合物A29-1（210 mg）溶於THF（5 mL）和H 2O（5 mL）的混合溶劑中，加入NaIO 4（414 mg）和鋨酸鉀 (20 mg)，室溫反應2小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC（EA/PE=1:4）純化，得目標化合物A29-2（45 mg）。ESI-MS m/z: 328.10[M+H] +。
步驟3：化合物A29-3的合成
在氮氣保護下，將化合物A29-2（80 mg）溶解於二氯甲烷中（4 mL），冰浴下加入DAST（98 mg），滴加完畢後恢復至室溫攪拌過夜。飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:4）純化，得目標化合物A29-3（45 mg）。ESI-MS m/z: 350.05[M+H] +。
步驟4：化合物A29的合成
將化合物A29-3（45 mg）溶解於THF（5 mL）和H 2O（5 mL）的混合溶劑中，冰浴下加入NaBH 4（20 mg），90℃下反應半小時，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A29（30 mg）。ESI-MS m/z: 334.04[M+H-H 2O] +。
實施例 66  1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-乙烯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物D12）的合成
Figure 02_image245
採用與化合物A2相似的製備方法，硼氫化鈉還原A29-1即得化合物D12。ESI-MS m/z: [M+H-H 2O] +：310.17。
實施例 67 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物D20）的合成
Figure 02_image247
採用與化合物A2相類似的製備方法，硼氫化鈉還原A29-2製備可得到化合物D20。ESI-MS m/z: [M+H-H 2O] +：314.00。
實施例68  3-(3-氯-5-氟苯基)-7-氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5H)-酮（化合物D70）的合成
Figure 02_image249
步驟1：化合物D70-1的合成
氮氣保護下，將化合物M4（300 mg）和（3-氯-5-氟苯基）硼酸（260 mg）溶於1,4-二氧六環中（5 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中，加入Pd(PPh 3) 4（110 mg）和碳酸鉀（276 mg），反應混合物在油浴90℃攪拌0.5小時，反應液用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:2）純化，得目標化合物D70-1（185 mg）。ESI-MS m/z: 350.09[M+H] +。
步驟2：化合物D70的合成
將化合物D70-1（120 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（76 mg），0℃攪拌1小時後, 加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:2）純化，得目標化合物D70（96 mg）。ESI-MS m/z: 334.01[M+H] +。
實施例69和實施例70  5-（7,7-二氟-8-羥基-1-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基）-2-氟苯甲腈（化合物D79）和 (S)-5-（7,7-二氟-8-羥基-1-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基）-2-氟苯甲腈（化合物D76）的合成
Figure 02_image251
步驟1：化合物D76-1的合成
氮氣保護下，將化合物M5（317 mg）和（3-氰基-4-氟苯基）硼酸（248 mg）溶於1,4-二氧六環中（5 mL）和水（1 mL）的混合溶劑中，加入Pd(PPh 3) 4（110 mg）和碳酸鉀（276 mg），反應混合物在油浴90℃攪拌0.5小時，反應液用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:2）純化，得目標化合物D76-1（215 mg）。ESI-MS m/z: 358.45[M+H] +。
步驟2：化合物D79的合成
將化合物D76-1（100 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（38 mg），0℃攪拌1小時後, 加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得化合物D79（72 mg）。ESI-MS m/z: 343.11[M+H-H 2O] +。
步驟3：化合物D76的合成
將化合物D76-1（100 mg）溶解於二氯甲烷中（5 mL），加入甲酸（0.03 mL）和三乙胺（1.05 mL），將反應混合物氮氣鼓泡，加入[(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)（12 mg）氮氣保護室溫攪拌過夜，濃縮，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D76（68 mg）。LC-MS m/z:343.09[M+H-H 2O] +。
採用與實施例1-實施例70相似的製備方法，例如將
Figure 02_image097
替換為
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
等，獲得如下實施例。
實施例編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
71
Figure 02_image265
 3-（3-氯-5-氟苯基）-7,7-二氟-1-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吲哚基-8-醇 [M+H-H 2O] +： 352.03
72
Figure 02_image267
 7-氟-3-苯基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 282.04
73
Figure 02_image269
 3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 318.08
74
Figure 02_image271
 7-氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 368.23
75
Figure 02_image273
 2-氟-5-(7-氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)苯甲腈 [M+H-H 2O] +： 325.00
76
Figure 02_image275
 3-(3,5-二氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 335.97
77
Figure 02_image277
 3-(7,7-二氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-5-對氟苯甲腈 [M+H-H 2O] +： 343.13
78
Figure 02_image279
 ( E)-3-(2-環己基乙烯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 332.16
79
Figure 02_image281
 3-(環丙基乙炔基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 228.08
80
Figure 02_image283
 3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 368.16
81
Figure 02_image285
 7,7-二氟-1-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 354.03
82
Figure 02_image287
 7,7-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 386.15
83
Figure 02_image289
 3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮 [M+H-H 2O] +： 383.02
84
Figure 02_image291
 7,7-二氟-1-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吲哚嗪-8( 5H)-酮 [M+H] +： 370.05
85
Figure 02_image293
 7,7-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮 [M+H] +： 402.06
86
Figure 02_image295
 7,7-二氟-3-(1-苯基環丙基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 358.14
87
Figure 02_image297
 7,7-二氟-3-(苯基乙炔基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H-H 2O] +： 324.13
實施例88  1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-4-醇（化合物D80）的合成
Figure 02_image299
步驟1：化合物D80-1的合成
氮氣保護下，將羰基二咪唑（32.4 g）溶於100 mL氯仿中，冰浴下緩慢滴入三氟乙酸酐（32.4 g）的氯仿溶液（50 mL），升溫至室溫，加入環己烷-1,3-二酮（11.2 g）和咪唑（6.8 g）混合物的氯仿溶液（50 mL），繼續攪拌2小時，分別用1M的稀釋鹽酸溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:4）純化，得目標化合物D80-1（13.3 g)。ESI-MS m/z:209.15[M+H] +。
步驟2：化合物D80-2的合成
氮氣保護下，將化合物D80-1（2.08 g）溶於乙醇（100 mL）中，加入（3,5-二氟苯基）肼（1.44 g），回流3小時後將反應液濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得到目標化合物D80-2（1.9 g）。ESI-MS m/z: 317.45 [M+H] +。
步驟3：化合物D80-3的合成
在氮氣保護下，將化合物D80-2（316 mg）、3-甲氧基丙胺（534 mg）和特戊酸（21 mg）溶於甲苯（20  mL）和環己烷（10  mL）的混合溶液中，回流過夜，將反應液旋乾得粗品目標化合物D80-3（326 mg），無需純化直接用於下一步反應。ESI-MS m/z: 388.41 [M+H] +。
步驟4：化合物D80-4的合成
將化合物D80-3（326 mg）溶於乙腈（20 mL）中，加入SelectFlour（656 mg）反應回流6小時，冷卻至室溫，反應混合物用1M稀鹽酸（20 mL）處理，並在室溫下攪拌1小時，減壓濃縮並使殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得到目標化合物D80-4（213 mg）。ESI-MS m/z: 353.10 [M+H] +。
步驟5：化合物D80的合成
將化合物D80-4（100 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（42 mg），0℃攪拌1小時後, 加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物1（81 mg）。ESI-MS m/z:337.23[M+H-H 2O] +。
採用與實施例88相似的製備方法，替換不同的芳香肼，獲得如下實施例。
實施例編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
89
Figure 02_image301
 5,5-二氟-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-4-醇 [M+H] +： 337.05
90
Figure 02_image303
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-4-醇 [M+H] +： 371.03
91
Figure 02_image305
 3-氟-5-(4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-基)苯甲腈 [M-H] +：322.04
92
Figure 02_image307
 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-基)-5-氟苯甲腈 [M+H] +：361.95
93
Figure 02_image309
 1-(4-氟苄基)-3-(甲磺醯基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲唑-4-酮 [M+H] +：323.18
實施例94  （1-（3-氯-5-氟苯基）-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-基）二甲基氧膦（化合物A50）的合成
Figure 02_image311
步驟1：化合物A50-1的合成
將化合物A13（864 mg），二甲基氧膦（200 mg），K 3PO 4（520 mg），Xantphos（118 mg）和醋酸鈀（46 mg）加入DMF（15 mL），反應混合物在氮氣保護下，150度加熱攪拌過夜，反應完畢，冷卻，加入水中，乙酸乙酯萃取，有機相飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮，柱層析得目標產物A50-1（300 mg）。
步驟2：化合物A50的合成
採用與化合物A2相類似的製備方法，硼氫化鈉還原即可製得。ESI-MS m/z: 360.05 [M+H-H 2O] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.57 – 7.43 (m, 4H), 6.21 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.84 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.87 – 2.73 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 2H), 1.68 (d, J= 13.6 Hz, 6H)。
實施例95 (S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲腈（A61）的合成
Figure 02_image313
步驟1：化合物A61-1的合成
將化合物M2（214 mg）溶解於DCM中（10 mL），加入醋酸銅（108 mg）, 4-氟-3-氰基苯硼酸（100 mg），TEA（0.25 mL），氧氣氛圍下攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物A61-1（120 mg）。ESI-MS m/z: 359.05 [M+H] +。
步驟2：化合物A61的合成
將化合物A61-1（120 mg）溶解於二氯甲烷中（3 mL），加入甲酸（0.04 mL）和三乙胺（0.1 mL），將反應混合物氮氣鼓泡，加入[(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)（22 mg）氮氣保護室溫攪拌過夜，濃縮，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A61（90 mg，ee＞96%）。ESI-MS m/z: 343.05 [M+H-H 2O] +。
實施例96  1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲腈的合成（化合物A73）
Figure 02_image315
步驟1：化合物A73-1的合成
在氮氣保護下，將化合物A13（212 mg）溶於DMF（5 mL）中，加入Zn(CN) 2（117 mg）和Pd(PPh 3) 4（58 mg），120℃攪拌2小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A73-1（137 mg）。ESI-MS m/z: 325.08 [M+H] +。
步驟2：化合物A73的合成
將化合物A73-1（100 mg）溶解於THF（2 mL）和H 2O（1 mL）的混合溶劑中，冰浴下加入NaBH 4（18 mg），0℃攪拌1小時。向反應液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物通過Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A73 (13 mg)。ESI-MS m/z: 309.12 [M+H-H 2O] +。
實施例97  1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（A90）的合成
Figure 02_image317
步驟1：化合物A90-1的合成
將化合物M6（214 mg）溶解於DCM中（10 mL），加入醋酸銅（108 mg）, 3-氯-5-氟基苯硼酸（105 mg），TEA（0.25 mL），氧氣氛圍下攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物A90-1（83 mg）。ESI-MS m/z: 368.07 [M+H] +。
步驟2：化合物A90的合成
將化合物A90-1（104 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（42 mg），0℃攪拌1小時後, 加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A90（63 mg）。ESI-MS m/z: 352.07 [M+H-H 2O] +。
實施例98（5,5-二氟-1-（4-氟-3-（羥甲基）苯基）-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物D37）的合成
Figure 02_image319
步驟1：化合物D37-1的合成
將化合物M2（2.14 g）溶解於DCM中（20 mL），加入醋酸銅（1.08 g）, 4-氟-3-醛基苯硼酸（1.0 g），TEA（2.48 mL），氧氣氛圍下室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物D37-1（1.1 g）。ESI-MS m/z: 362.08 [M+H] +。
步驟2：化合物D37的合成
將化合物D37-1（350 mg）溶解於MeOH中（5 mL），分批加入硼氫化鈉（0.15 g），室溫攪拌6小時，LC-MS和TLC監控，反應完畢，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乾燥旋乾，粗產物經層析得D37（100 mg）。ESI-MS m/z: 348.05 [M+H-H 2O] +。
實施例99 5,5-二氟-1-(6-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物D40）的合成
Figure 02_image321
步驟1：化合物D40-1的合成
室溫下，將碳酸鉀（866 mg），2,6-二氟吡啶（481 mg）加入到化合物M2 （500 mg）的DMF（10 mL）溶液中，然後升溫到100°C攪拌過夜，反應混合液加水淬滅，乙酸乙酯稀釋，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA:PE=17%）純化，得到目標化合物D40-1（400 mg）。ESI-MS m/z: 335.05 [M+H] +。
步驟2：化合物D40的合成
採用與化合物A2相似的製備方法，硼氫化鈉還原即可製得。ESI-MS m/z: 319.25 [M+H-H 2O] +。
實施例 100 5-(5,5-二氟-4-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲腈（化合物D46）的合成
Figure 02_image323
步驟1：化合物D46的合成
氮氣保護下，將化合物A61-1（36 mg）溶於四氫呋喃中（5 mL），冰浴下滴入3.0 M甲基氯化鎂（0.3 mL），0℃下攪拌3小時後，用1M稀鹽酸淬滅，反應液用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱Pre-TLC（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D46（13 mg）。ESI-MS m/z: 357.18[M+H-H 2O] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.20-8.17 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.69 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.83 – 2.59 (m, 2H), 2.45 – 2.16 (m, 2H), 1.53 (s, 3H)。
實施例 101 5-(5,5-二氟-4-羥基-6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈（化合物D49）的合成
Figure 02_image325
步驟1：化合物D49-1的合成
冰浴下將三氟乙醯乙酸乙酯（25.02 g）溶於冰醋酸（38mL）中，分批加入亞硝酸鈉（9.37 g）的水溶液（25 mL），加畢20℃反應2 小時，減壓濃縮後加入水和乙酸乙酯，分液，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得目標化合物D49-1（22 g）。ESI-MS m/z:  212.03 [M-H] -。
步驟2：化合物D49-2的合成
將5,5-二甲基-1,3-環己二酮（6.0 g）溶於冰醋酸（30 mL）中，加熱升溫至60 ℃後加入化合物D49-1（9.12 g）的水溶液（20 mL），然後分批緩慢加入鋅粉（5.59 g），加畢升溫至90℃反應16小時，向反應體系中加入水和乙酸乙酯，分液，將水相用乙酸乙酯萃取兩次，將合併的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化（EA/PE=1:3），目標化合物D49-2 (2.2 g，22.2%）。ESI-MS m/z: 232.10[M+H] +。
步驟3：化合物D49-3的合成
在氮氣保護下，將化合物D49-2（2.2 g）溶於四氫呋喃（30mL）中，冰浴下分批加入氫化鈉（0.457 g），0℃下反應0.5小時 ，然後加入三異丙基氯矽烷（2.75 g）的四氫呋喃溶液（5 mL），繼續反應1 小時。將反應液倒入冰水中淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，水洗，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化（EA/PE=1:3），目標化合物D49-3（2.93 g，79.5%）。ESI-MS m/z: 388.10[M+H] +。
步驟4：化合物D49-4的合成
在氮氣保護下，將化合物D49-3（1.05 g）溶於四氫呋喃（20mL）中，冷卻至-78 ℃， 緩慢滴入1.0 M的LiHMDS四氫呋喃溶液（7.33 mL），攪拌半小時後，滴入NFSI（1.79 g）的四氫呋喃溶液（10 mL），繼續保持在-78℃下攪拌兩小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物D49-4（0.73 g，55.2%）。ESI-MS m/z: 424.05[M+H] +。
步驟5：化合物D49-5的合成
將粗品化合物D49-4（0.73 g）溶於THF（20 mL）/水（20 mL）的混合溶劑中，室溫下加入K 2CO 3（0.48 g），繼續攪拌三小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物D49-5（402 mg）。ESI-MS m/z: 268.12[M+H] +。
步驟6：化合物D49-6的合成
將化合物D49-5（402 mg）溶解於DCM中（20 mL），加入醋酸銅（275 mg）, 3，5-二氟苯硼酸（494 mg），TEA化合物（304 mg），室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物D49-6（512 mg）。ESI-MS m/z: 387.08[M+H] +。
步驟7：化合物D49的合成
將化合物D49-6（50 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH 4（15  mg），0℃攪拌1小時後，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，通過Prep-TLC（EA/PE=1:4）純化得目標化合物D49（37 mg，73.7%）。ESI-MS m/z: 371.10[M+H-H 2O] +。
實施例102  2-氟-5-(5-氟-4-羥基-6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)苯甲腈（化合物D50）的合成
Figure 02_image327
步驟1：化合物D50-1的合成
在氮氣保護下，將化合物D49-3（1.0 g）溶於四氫呋喃（20mL）中，冷卻至-78 ℃， 緩慢滴入1.0 M的LDA四氫呋喃溶液（3.9 mL），攪拌半小時後，滴入NFSI（895 mg）的四氫呋喃溶液（10 mL），繼續保持在-78℃下攪拌兩小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物D50-1（550 mg）。ESI-MS m/z: 406.12[M+H] +。
步驟2：化合物D50-2的合成
將粗品化合物D50-1（550 mg）溶於THF（10 mL）/水（10 mL）的混合溶劑中， 室溫下加入K 2CO 3（375 mg），繼續攪拌三小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物D50-2（208 mg）。ESI-MS m/z: 250.06[M+H] +。
步驟3：化合物D50-3的合成
將化合物D50-2（208 mg）溶解於DCM中（15 mL），加入醋酸銅（150 mg）, 3，5-二氟苯硼酸（206 mg），TEA化合物（168 mg），室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物D50-3（217 mg）。ESI-MS m/z: 369.10[M+H] +。
步驟4：化合物D50的合成
將化合物D50-3（100 mg）溶解於甲醇中（4 mL），冰浴下加入NaBH4（21  mg），0℃攪拌1小時後，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，通過Prep-TLC（EA/PE=1:4）純化得目標化合物D50（82 mg）。ESI-MS m/z: 353.12[M+H-H 2O] +。
實施例103 (4S,5S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇和(4R,5R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇的混合物（化合物D51-A，假定結構）的合成
實施例104 (4S,5R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物D51-B，假定結構）的合成
實施例105 (4R,5S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物D51-C，假定結構）的合成
Figure 02_image329
步驟1：化合物D51-1的合成
將化合物M3（147 mg）溶解於DCM中（15 mL），加入醋酸銅（120 mg）, 4-氟-3-醛基苯硼酸（167 mg），TEA（136 mg），室溫攪拌過夜，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物D51-1（152 mg）。ESI-MS m/z: 344.08[M+H] +。
步驟2：化合物D51-2的合成
將化合物D51-1（152 mg）溶解於DCM中（10 mL），冰浴下加入DAST（214 mg），0℃攪拌3小時後，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物D51-2（129 mg）。ESI-MS m/z: 344.08[M+H] +。
步驟3：化合物D51的合成
將化合物D51-2（350 mg）溶解於MeOH中（5 mL），分批加入硼氫化鈉（0.15 g），室溫攪拌6小時，LC-MS和TLC監控，反應完畢，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，乾燥旋乾，粗產物經層析得D51（ 300 mg）。將D51通過手性製備分離（柱型號:Daicel CHIRALPAK® IF 250*20 mm, 5µm；流動相A：正己烷，流動相B：乙醇；流動相A:流動相B=90:10（V/V）；檢測波長：254 nM；流速：15 mL/min；柱溫：RT；運行時間：25 min；柱壓力：35 Bar）得到三個洗脫峰。
D51-A（10 mg）為第一個洗脫峰，Rt=7.5 min，ESI-MS m/z: 350.12[M+H-H 2O] +， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.77 – 7.67 (m, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.23 (t, J= 53.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 47.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.48 – 2.51 (m, 1H), 2.18 – 1.94 (m, 2H)。D51-B（70 mg）為第二個洗脫峰，Rt=11 min，ESI-MS m/z: 350.12[M+H-H 2O] +， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.71 (dd, J= 5.7, 2.8 Hz, 2H), 7.62 – 7.49 (m, 2H), 7.23 (t, J= 53.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.92 – 4.69 (m, 2H), 2.77 – 2.60 (m, 1H), 2.60 – 2.51 (m, 1H), 2.26 – 2.07 (m, 1H), 1.85 – 1.90 (m, 1H)。 D51-C（80 mg）為第三個洗脫峰，Rt=14.5 min，ESI-MS m/z: 350.12[M+H-H 2O] +， 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.71 (dd, J= 5.7, 2.8 Hz, 2H), 7.62 – 7.49 (m, 2H), 7.23 (t, J= 53.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.92 – 4.69 (m, 2H), 2.77 – 2.60 (m, 1H), 2.60 – 2.51 (m, 1H), 2.26 – 2.07 (m, 1H), 1.85 – 1.90 (m, 1H)。
實施例106 1-(3-氯-5-氟苯基)-2,5,5-三氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A41）的合成
Figure 02_image331
步驟1：化合物A41-1的合成
在氮氣保護下，將化合物1-2（106 mg）溶於乙腈（5 mL）中，加入Selectfluor（133 mg），80℃攪拌2小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A41-1（79 mg）。
步驟2：化合物A41的合成
將化合物A41-1（79 mg）溶解於THF（2 mL）和H 2O（1 mL）的混合溶劑中，冰浴下加入NaBH 4（16  mg），0℃攪拌1小時。向反應液中加入冰水，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物通過Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A41 (45 mg)。ESI-MS m/z: 370.02[M+H-H 2O] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 6.22 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)。
實施例107 (S)-2-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物A75）的合成
Figure 02_image333
步驟1：化合物A75-1的合成
在氮氣保護下，將化合物1-2（106 mg）溶於乙腈（5 mL）中，加入NCS（50 mg），80℃攪拌2小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A75-1（81 mg）。ESI-MS m/z: 401.9[M+H] +。
步驟2：化合物A75的合成
將化合物A75-1（40 mg）溶解於溶解於二氯甲烷中（3 mL），加入甲酸（0.01 mL）和三乙胺（0.03 mL），將反應混合物氮氣鼓泡，加入[(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)（12 mg）氮氣保護室溫攪拌過夜，濃縮，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物A75（15 mg）。ESI-MS m/z: 387.85[M+H-H 2O] +。
實施例108  1-（3-（二氟甲基）-4-氟苯基）-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（化合物D95）的合成
Figure 02_image335
步驟 1： 化合物D95-1的合成
將（4-氟-3-甲醯基苯基）硼酸（2.0 g），化合物M3-1（3.63 g），醋酸銅（2.16 g）和三乙胺（4.97 mL）分別加入二氯甲烷（40 mL），氧氣氛圍下，室溫攪拌過夜，反應完畢，二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物D95-1（2.1 g）。ESI-MS m/z: 326.10[M+H] +。
步驟 2： 化合物D95-2的合成
將化合物D95-1（500 mg）加入二氯甲烷（10 mL），加入DAST（520 mg），室溫攪拌，反應完畢，二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉淬滅，有機相水洗，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1:3）得目標化合物D95-2（163 mg）。ESI-MS m/z: 348.05[M+H] +。
步驟 3： 化合物D95的合成
將化合物D95-2（100 mg）加入四氫呋喃（2 mL）和水（1 mL）的混合溶液中，冰水浴，加入硼氫化鈉（80 mg），室溫攪拌過夜，乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，乾燥有機相，HPLC製備純化得目標產物D95（50 mg）。ESI-MS m/z: 350.10[M+H] +。
經由不同的原料和/或中間體，採用與實施例1-實施例108相似的製備方法，獲得如下實施例。
實施例編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
109
Figure 02_image337
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：362.02
110
Figure 02_image339
 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈 [M+H-H 2O] +：353.06
111
Figure 02_image341
 3-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈 [M+H-H 2O] +：325.10
112
Figure 02_image343
 3-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈 [M+H-H 2O] +：389.06
113
Figure 02_image345
 1-(3-氯-5-氟苯基)-3,5,5-三氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +  ：302.4
114
Figure 02_image347
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-2-氰 [M+H-H 2O] +：377.03
115
Figure 02_image349
 （ R）-1-（3-氯-5-氟苯基）-5,5-二氟-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇    [M+H-H 2O] +：352.00
116
Figure 02_image351
 （ S）-1-（3-氯-5-氟苯基）-5,5-二氟-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇    [M+H-H 2O] +：352.00
117
Figure 02_image353
 1-（3,5-二氟苯基）-5,5-二氟-3-（甲磺醯基）-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H-H 2O] +：346.20
118
Figure 02_image355
 1-（3,5-二氟苯基）-5,5-二氟-3-（甲磺醯基）-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：362.18
119
Figure 02_image357
 3-（3-氯-5-氟苯基）-6,6-二氟-1-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-7-醇 [M+H-H 2O] +：352.10
120
Figure 02_image359
 1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：352.00
121
Figure 02_image361
 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈 [M+H- H 2O] +：343.05
122
Figure 02_image363
 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈 [M+H- H 2O] +：342.95
123
Figure 02_image365
 5,5-二氟-1-(1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：303.09
124
Figure 02_image367
 2-氯-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：358.95
125
Figure 02_image369
 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二甲腈 [M+H- H 2O] +：350.00
126
Figure 02_image371
 5,5-二氟-1-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +： 290.06
127
Figure 02_image373
 2-氰基-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲酸 [M+H- H 2O] +： 369.07
128
Figure 02_image375
 2-乙醯基-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +： 367.09
129
Figure 02_image377
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +： 362.02
130
Figure 02_image379
 1-(4-氯苯基)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +： 334.04
131
Figure 02_image381
 2-氟-5-((4 S)-5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：325.17
132
Figure 02_image383
 5,6-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：319.00
133
Figure 02_image385
 5,5-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：318.95
134
Figure 02_image387
 ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈 [M+H- H 2O] +：352.95
135
Figure 02_image389
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-((S)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H] +：364.16
136
Figure 02_image391
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-((R)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H] +：364.13
137
Figure 02_image393
 2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：359.04
138
Figure 02_image395
 1-(4-氯-3-硝基苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4- [M+H- H 2O] +：379.00
139
Figure 02_image397
 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：325.00
140
Figure 02_image399
 1-(3-氨基-5-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：315.09
141
Figure 02_image401
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,7-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇    [M+H- H 2O] +：352.03
142
Figure 02_image403
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：334.11
143
Figure 02_image405
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：348.06
144
Figure 02_image407
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-苯基-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：376.23
145
Figure 02_image409
 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：360.17
146
Figure 02_image411
 ( S)-2-溴-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：433.93/431.94
147
Figure 02_image413
 5,5-二氟-1-(噻吩-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇    [M+H- H 2O] +：306.08
148
Figure 02_image415
 5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：354.15
149
Figure 02_image417
 1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：386.00
150
Figure 02_image419
 3-（3-氯-5-氟苯基）-6,7-二氟-1-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫吲哚基-8-醇 [M+H- H 2O] +：352.03
151
Figure 02_image421
 3-（3-氯-5-氟苯基）-6,7-二氟-1-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇 [M+H- H 2O] +：353.03
152
Figure 02_image423
 3-（3-氯-5-氟苯基）-5,6-二氟-1-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-7-醇 [M+H- H 2O] +：352.03
153
Figure 02_image425
 3-（3-氯-5-氟苯基）-5,6-二氟-1-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1 H-吲噠唑-7-醇 [M+H- H 2O] +：353.03
154
Figure 02_image427
 3-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：359.00
155
Figure 02_image429
 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-甲氧基苯甲腈 [M+H- H 2O] +：354.95
156
Figure 02_image431
 5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：386.12
157
Figure 02_image433
 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：392.05
158
Figure 02_image435
 5,5-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：348.18
159
Figure 02_image437
 5,5-二氟-1-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：319.00
160
Figure 02_image439
 5,5-二氟-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：318.02
161
Figure 02_image441
 5,5-二氟-1-(3-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：378.00
162
Figure 02_image443
 5,5-二氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：349.35
163
Figure 02_image445
 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)吡啶甲腈 [M+H- H 2O] +：344.00
164
Figure 02_image447
 1-(3,4-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：336.23
165
Figure 02_image449
 ,5-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：337.00
166
Figure 02_image451
 1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-腈 [M+H- H 2O] +：299.95
167
Figure 02_image453
 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二甲腈 [M+H- H 2O] +：350.00
168
Figure 02_image455
 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：368.00
169
Figure 02_image457
 5,5-二氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：332.30
170
Figure 02_image459
 5,5-二氟-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：319.15
171
Figure 02_image461
 5,5-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：319.15
172
Figure 02_image463
 1-(2-氯吡啶-4-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：335.00
173
Figure 02_image465
 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+ HCOOH -H] -：430.05
174
Figure 02_image467
 ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+ HCOOH -H] -：430.2
175
Figure 02_image469
 ( R)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈 [M+ HCOOH -H] -：405.07
176
Figure 02_image471
 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4-乙烯基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈 [M+H- H 2O] +：369.20
177
Figure 02_image473
 ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)煙腈 [M+H] +：344.07
178
Figure 02_image475
 5,5-二氟-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-甲腈 [M+H] +：345.06
179
Figure 02_image477
 5-(5,5-二氟-4-羥基-6-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈 [M+H- H 2O] +：357.00
180
Figure 02_image479
 5-((4 S)-5,5-二氟-4-羥基-6-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈 [M+H- H 2O] +：357.02
181
Figure 02_image481
 ( E)-5,5-二氟-1-苯乙烯基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：326.09
182
Figure 02_image483
 ( E)-5,5-二氟-1-苯乙烯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：342.12
183
Figure 02_image485
 1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H] +：346.03
184
Figure 02_image487
 ( E)-1-(2-環己基乙烯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：348.13
185
Figure 02_image489
 5,5-二氟-1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M+H] +：380.03
186
Figure 02_image491
 5,5-二氟-1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：364.04
187
Figure 02_image493
 ( E)-1-(2-環己基乙烯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：332.15
188
Figure 02_image495
 5-(5,5-二氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈 [M+H] -：359.05
189
Figure 02_image497
 5-(5,5-二氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲醛 [M+H] -：362.06
190
Figure 02_image499
 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M-H] -：382.06
191
Figure 02_image501
 2-氟-5-(5-氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲醛 [M+H] +：344.06
192
Figure 02_image503
 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮 [M-H] -：364.07
193
Figure 02_image505
 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H- H 2O] +：335.07
194
Figure 02_image507
 3-（3-氯-5-氟苯基）-7,7-二氟-1-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇 [M+H- H 2O] +：353.07
195
Figure 02_image509
 3-（3-氯-5-氟苯基）-6,6-二氟-1-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1 H-吲噠唑-7-醇 [M+H- H 2O] +：353.07
204
Figure 02_image511
 ( S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H- H 2O] +：414.04
實施例196和實施例197（S）-2-氟-5-（4,5,5-三氟-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯甲腈（化合物D54，假定）和（R）-2-氟-5-（4,5,5-三氟-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯甲腈（化合物D55，假定）的合成
Figure 02_image513
步驟1：化合物D54-1的合成
氮氣保護下，將A58（360 mg）溶於20 mL二氯甲烷中，冰浴下緩慢滴入DAST（412 mg），0℃下反應2小時，加入冰水淬滅，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D54-1（285 mg)。ESI-MS m/z:362.30[M+H] +。
步驟2：化合物D54和D55的合成
化合物D54-1經化合物D54-1經手性製備柱分離（柱型號Daicel CHIRALPAK® IF 250*20 mm, 5µm，流動相A：正己烷，流動相B：乙醇；流動相A:流動相B=85:15（V/V），檢測波長 254 nm；流速：15 mL/min；柱溫：RT；運行時間：28 min）分離純化，得到實施例D54為第一個洗脫峰，Rt=16.5min，ESI-MS m/z:  325.00 [M+H-H 2O] +； 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.14 – 8.16 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.73 – 7.67 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.23 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.88 – 4.70 (m, 2H), 2.56 – 2.76 (m, 2H), 2.23 – 2.13 (m, 1H), 1.85 – 1.92 (m, 1H)；實施例D55為第二個洗脫峰，Rt=20 min，ESI-MS m/z:  325.00 [M+H-H 2O] +。
實施例198（Z）-5-（5,5-二氟-4-（羥基亞氨基）-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）-2-氟苯甲腈（化合物D56）的合成
Figure 02_image515
步驟1：化合物D56的合成
將化合物A58（36 mg）和鹽酸羥胺（14 mg）溶於10 mL乙醇中，回流5小時後濃縮得粗產物，粗產物經 Pre-TLC（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D56（16 mg)。ESI-MS m/z:392.08 M+H-H 2O] +。
實施例199  2-氟-5-（5-氟-4-羥基-2-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）苯甲腈（D58）的合成
Figure 02_image517
步驟1：化合物D58-1的合成
冰浴下將1,3-環己烷二酮（1.10 g）溶於氫氧化鉀（0.57 g）的水溶液（4 mL）中，滴入3-溴-1,1,1-三氟丙酮（1.84 g）的甲醇（10 mL）溶液，攪拌2 小時後將甲醇旋乾，加入水（5 mL）和 2-氟-5-氨基苯腈 （1.2 g）調節pH至0回流14 小時。將反應液旋乾用乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物D58-1（254 mg , 8%）。ESI-MS m/z: 323.07[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (dd, J= 14.2, 11.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.57-2.44 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H)。
步驟2：化合物D58-2的合成
在氮氣保護下，將化合物D58-1（60 mg）和NFSI （90 mg）溶於四氫呋喃 （2.00 mL），降溫至-78 ℃加入二異丙基氨基鋰（0.20 mL , 2.00 mol/L）攪拌2 小時。飽和氯化銨淬滅，乙酸乙酯萃取，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化（EA/PE=1:2），得目標化合物D58-2（40 mg , 59%）。ESI-MS m/z: 341.06[M+H] +。
步驟3：化合物D58的合成
將化合物D58-2（40 mg）溶解於甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的混合溶劑中，冰浴下加入加入硼氫化鈉（10  mg）後室溫攪拌2 小時。加入水和乙酸乙酯，有機相濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化（EA/PE=1:2），得目標化合物D58（20 mg）。ESI-MS m/z:  336.20[M+H-H 2O] +。
實施例200 (S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基-4-d)-2-對氟苯甲腈（化合物D74）的合成
Figure 02_image519
步驟1：化合物D74的合成
將化合物A61-1（120 mg）溶解於二氯甲烷中（3 mL），加入氘代甲酸（0.04 mL）和三乙胺（0.1 mL），將反應混合物氮氣鼓泡，加入[(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)（22 mg）氮氣保護室溫攪拌過夜，濃縮，粗產物經Prep-TLC(EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D74（70 mg，ee＞96%）。ESI-MS m/z: 406.07[M+HCOOH-H] -。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.22 (dd, J= 5.4, 2.7 Hz, 1H), 8.02 – 7.85 (m, 1H), 7.80 – 7.49 (m, 2H), 6.16 – 5.82 (m, 1H), 2.86 – 2.60 (m, 2H), 2.42 – 2.26 (m, 1H), 2.26 – 2.06 (m, 1H)。
實施例 201 6-(3-氯-5-氟苯基)-8-(三氟甲基)-5,6-二氫-4H-異惡唑并[5,4-e]吲哚（化合物D100）的合成
Figure 02_image521
步驟1：化合物D100-1的合成
將化合物M3-1（203 mg）溶於DCM中（20 mL），加入醋酸銅(180 mg）， 3-氯-5-氟苯硼酸（261 mg）和TEA（202 mg），室溫攪拌過夜。反應混合液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Pre-TLC（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D100-1（275 mg）。ESI-MS m/z: 332.05[M+H] +。
步驟2：化合物D100-2的合成
在氮氣保護下，將化合物D100-1（100 mg）溶於乙醇（5 mL）中，冷卻至0 ℃，加入乙醇鈉（20 mg ）攪拌10分鐘後滴加甲酸乙酯（23 mg），去掉冰浴室溫攪拌過夜。反應液旋乾用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D100-2（35 mg）。ESI-MS m/z: 360.17[M+H] +。
步驟3：化合物D100的合成
將化合物D100-2（100 mg）溶於乙酸中（5 mL），加入鹽酸羥胺（23 mg）室溫下攪拌5小時。反應液倒入水中用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Pre-TLC（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D100（42 mg）。ESI-MS m/z: 357.12[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 3H), 2.96 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H)。
實施例 202 6-(3-氯-5-氟苯基)-8-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡咯[2,3- g]吲唑（化合物D101）的合成
Figure 02_image523
步驟1：化合物D101的合成
將化合物D100-2（100 mg）溶於乙酸中（5 mL），加入水合肼（30 uL）室溫下攪拌5小時。反應液倒入水中用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經Pre-TLC（EA/PE=1:3）純化，得目標化合物D101（30 mg）。ESI-MS m/z: 356.12[M+H] +。
部分示例性化合物的 1H NMR數據如下所示： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.74 – 7.62 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.89 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H),4.31-4.27 (m, 1H), 2.84 – 2.77 (m, 1H), 2.80 – 2.74 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.12 (s, 1H) （實施例5） 。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3)  δ 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.94 – 4.88 (m, 1H), 2.85 – 2.78 (m, 1H), 2.74 – 2.67 (m, 1H), 2.63 – 2.40 (m, 2H), 2.26 – 2.16 (m, 1H) （實施例7）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.67 (s, 1H), 7.42 – 7.30 (m, 3H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.91 – 2.69 (m, 2H), 2.44 – 2.23 (m, 1H), 2.17 – 2.12 (m, 1H) （實施例8）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.59-7.42 (m, 6H), 6.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H),4.59(q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H) （實施例9）。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.25 (dt, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.88 – 4.82(m, 1H), 2.80 – 2.70 (m, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.51 – 2.12 (m, 2H) （實施例12）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.62 – 7.47 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 – 2.58 (m, 2H) （實施例15）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.33 – 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.61 – 4.53  (m, 1H), 2.92 – 2.75 (m, 2H), 2.41 – 2.24 (m, 1H), 2.20 – 2.08 (m , 1H) （實施例34）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.69 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.78 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 2.50 – 2.38 (m, 1H), 1.92 – 1.85 (m, 1H), 1.82 – 1.68 (m, 2H), 1.71 – 1.63 (m, 1H) （實施例46） 。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53 – 7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.60 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J= 17.0, 11.3, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 16.2, 6.4 Hz, 1H), 2.19 – 2.11 (m, 1H) （實施例48）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53 – 7.45 (m, 3H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.60 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J= 17.0, 11.3, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 16.2, 6.4 Hz, 1H), 2.19 – 2.11 (m, 1H) （實施例59）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.67 (s, 1H), 7.43 – 7.36  (m, 3H), 6.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 – 4.52 (m, 1H), 2.93 – 2.69 (m, 2H), 2.44 – 2.27 (m, 1H), 2.19 – 2.10 (m, 1H) （實施例64）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.30 – 8.24 (m, 1H), 8.04 – 7.98 (m, 1H), 7.81 – 7.68 (m, 2H), 6.13 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.70 – 4.60 (m, 1H), 2.89 – 2.70 (m, 2H), 2.50 – 2.31 (m, 1H), 2.25 – 2.13 (m, 1H) （實施例95）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.75 – 7.58 (m, 3H), 6.22 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.58 – 4.50  (m, 1H), 2.70 – 2.52 (m, 2H), 2.43 – 2.24 (m, 1H), 2.20 – 2.10 (m, 1H) （實施例106）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.69 (s, 1H), 7.62 – 7.54 (m, 3H), 6.37 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.82 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.85 – 2.79 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.29 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H) （實施例109）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.68 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.60 – 7.40 (m, 3H), 6.07 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.59 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.88 – 2.81 (m, 1H), 2.84 – 2.70 (m, 2H), 2.42 – 2.38 (m, 1H)，2.17 – 2.12 (m, 1H) （實施例115）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.62 – 7.47 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 – 2.58 (m, 2H) （實施例118）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.88– 7.84(m, 1H), 7.67 – 7.48 (m, 3H), 6.03 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 2.84 – 2.62 (m, 2H), 2.44 – 2.26 (m, 1H), 2.20 – 2.10 (m, 1H) （實施例120）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.88– 7.84(m, 1H), 7.67 – 7.48 (m, 3H), 6.03 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.62 – 4.55 (m, 1H), 2.84 – 2.62 (m, 2H), 2.44 – 2.26 (m, 1H), 2.20 – 2.10 (m, 1H) （實施例124）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 – 7.70 (m, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.36 – 7.42 (m, 1H), 6.05 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.52 – 4.55 (m, 1H), 2.80 – 2.60 (m 2H), 2.45 – 2.26 (m, 1H), 2.20 – 2.05 (m, 1H) （實施例137）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.59 – 7.49 (m, 3H), 7.37 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.01 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.62 – 4.53 (m, 1H), 2.76 – 2.59 (m, 2H), 2.44 – 2.27 (m, 1H), 2.18 – 2.08 (m, 1H) （實施例160）。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.83 – 7.70 (m, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.36 – 7.42 (m, 1H), 6.05 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.52 – 4.55 (m, 1H), 2.80 – 2.60 (m 2H), 2.45 – 2.26 (m, 1H), 2.20 – 2.05 (m, 1H) （實施例164）。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (m, 7.56-7.54, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.04-6.82 (m, 1H), 4.93 (q, J= 5.4 Hz, 1H), 2.78 – 2.72 (m, 1H), 2.66 – 2.61(m, 1H), 2.55 – 2.42 (m, 2H), 2.25 – 2.17 (m, 1H) （實施例168）。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.63 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.60 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 1H) （實施例177）。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.92 (q, J= 9.8 Hz, 1H), 2.55 – 2.43 (m, 2H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.24 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 0.02 (d, J=34.9 Hz, 3H) （實施例179）。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.42 – 7.35 (m, 5H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.88 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 2.96 – 2.80 (m, 2H), 2.63 – 2.46 (m, 1H), 2.45 – 2.41 (m, 1H), 2.32-2.24 (m, 1H) （實施例181） 。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.71-5.61 (m, 1H), 2.92 – 2.76 (m, 2H), 2.43 – 2.36 (m, 2H) （實施例196）。
藥理實驗
VEGFA ELISA檢測（IC 50）
取對數期生長的786-O細胞接種於96孔板中，細胞濃度為每毫升培養液65000個細胞，180ul每孔。稀釋化合物至相應濃度，取20ul不同濃度化合物溶液添加到相應細胞孔，使化合物終濃度分別為(nM)：1.5、4.6、13.7、41.2、123.5、370.4、1111.1、3333.3、10000。培養24h，取細胞培養上清液，使用ELISA試劑盒（購自abcam）測定VEGFA濃度，最後終止反應，使用酶標儀在450nm波長測量各孔的光吸收值，通過GraphPadPrism計算IC 50。同時採用CellTiter-Glo試劑測定細胞活力。
示例性實施例的IC 50數據提供於表1中，其中，A表示IC 50≤0.5μM；B表示0.5 μM＜IC 50≤ 1.5μM；C表示1.5μM＜IC 50≤10μM ，D表示IC 50＞1.5μM。
表1
實施例編號 IC 50（μM） 實施例編號 IC 50（μM）
5 B 109 A
6 B 116 0.0277
7 0.0307 120 0.0389
12 0.0675 121 0.031
13 A 122 0.0426
15 0.0188 124 0.0085
19 A 125 0.034
20 A 130 A
22 0.0554 131 A
24 A 132 A
29 C 133 B
37 A 134 A
41 B 137 0.0421
48 0.0456 139 A
51 B 141 A
53 A 142 A
54 B 145 C
64 A 148 A
68 A 154 A
69 0.0442 156 0.0156
70 0.0454 160 0.0461
71 0.0138 164 A
75 A 167 A
76 A 168 0.0084
77 0.0162 170 B
88 D 173 0.0178
90 D 174 B
92 D 178 A
93 D 179 B
95 0.0145 180 B
96 A 181 C
97 A 190 B
100 A 193 A
103 0.0441 196 A
104 0.0062 197 A
106 A 200 0.0056
107 A 201 D
108 A 202 D
螢光素酶實驗
將螢光素酶LUC基因用 Lipofectamine 3000 轉染試劑(購自Invitrogen）穩定轉入786-O細胞（購自ATCC），構建為HIF2α 報告基因細胞（786-O-HIF2α-Luc細胞）。在786-O-HIF2α-Luc細胞處於對數生長期時進行試驗，棄去培養基（ RPMI MEDIUM 1640，購自Invitrogen），PBS潤洗三遍；加入胰蛋白酶(TrypLE，購自invitrogen)消化細胞，用培養基、10%胎牛血清、1%青黴素，鏈黴素清洗細胞終止消化。離心收集細胞，用PBS吹洗兩遍，去除培養基中的酚紅，重懸細胞至適當的濃度，檢測細胞密度和活率，保證細胞活率在90%以上方可用於實驗。
用Echo550（非接觸式聲波移液系統，購自Labcyte）將梯度濃度化合物轉移至384孔內，25nl/孔；將細胞種到384孔板中，4500細胞/孔，25μl培養基，使化合物終濃度分別為10000、3333、1111、370、123、41.1、13.7、4.6、1.5、0.5 nM。將細胞至於37℃，5% CO 2環境中培養18-20h；加入Steady-Glo™ 螢光素酶測定系統（購自Promega）至384孔板，25μl/孔；用Envision檢測發光值。根據每孔的RLU（Record Luminescence）訊號值計算抑制率%，然後通過Graphpad 8.0擬合計算相應化合物的IC 50。
示例性實施例的IC 50數據提供於表2中，其中，A表示IC 50≤0.5μM；B表示0.5 μM＜IC 50≤ 1.5μM；C表示1.5μM＜IC 50≤10μM ，D表示IC 50＞1.5μM。
表2
實施例編號 IC 50（μM） 實施例編號 IC 50（μM）
7 0.0577 106 A
12 A 116 0.0532
15 A 120 0.0757
19 A 121 0.0985
20 A 124 A
37 A 125 A
48 A 131 A
64 A 148 A
69 0.067 156 0.0705
70 0.0842 167 0.0699
75 A 168 0.0305
95 0.0376 173 0.0159
103 A 196 A
104 0.0220 200 0.0335
體內PK
化合物用5%DMSO、5%Solutol和90%NaCl進行配製。動物選用SD大鼠與Balb/c小鼠進行給藥，靜脈給藥劑量為1 mg/kg，口服給藥劑量為5 mg/kg，分別於5min、15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h處眼眶取血。採血後4000rpm離心10min，取上清，在30μL上清中加入200μL內標溶液進行沉澱，渦旋振盪後用12000rpm離心10min，取100μL上清溶液與純淨水按1:1比例進行混合進樣。通過高效液質聯用儀對血漿內化合物濃度進行檢測，採用內標定量法對血漿樣品內化合物濃度進行定量分析。測得化合物濃度後通過Winnonln軟件計算包括Cmax、AUC等相關的藥代動力學參數。經實驗發現本發明示例性化合物具有較好的體內PK性質。
無。
無。
Figure 110121101-A0101-11-0001-2
無。

Claims (38)

  1. 一種式（I）所示的化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，
    Figure 03_image525
    式（I） 其中，
    Figure 03_image003
    代表單鍵或雙鍵； L為鍵、-O-、-NH-、-CR dR e-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C=C-、-C≡C-或C 3-C 5環烷基； X 1和X 2分別獨立地選自C或N； X 3為CR f或NR f； X 4為CR j或NR j； 且X 1、X 2、X 3和X 4至少有一個為N； R 1選自取代或未被取代的C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基；其中，所述5-18員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R 2選自H、氘、鹵素、-CN、-OH、=N-OH、C 1-C 5鹵代烷基、氨基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-3烷基醯基或-NR aR b； R 3選自H、氘、鹵素、-CN、-OH、=N-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 5鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-3烷基醯基或C 2-C 10炔基；或R 2與R 3共同形成氧代基； R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；或R 4和R 5與連同其所連接的C原子共同形取代或未被取代的環丙基； R 6選自H、-CN、鹵素、-OH、-NO 2，-NH 2、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；或兩個R 6一起連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 5環烷基或3-5員雜環基； 或R 6與R 5連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 4環烷基； R d和R e分別獨立地選自H、鹵素、氰基、-NR aR b、C 1-C 10烷基或C 3-C 10環烷基；或R d和R e共同形成氧代基； R f選自不存在、H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、氧代、-NR aR b； R j選自H、-NO 2、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b或-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b、P(=S)R aR b；其中，所述5-10員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基或5-10員雜芳基； n為1或2； m為0、1、2、3 或4。
  2. 如請求項1所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，
    Figure 03_image003
    代表單鍵或雙鍵； L為鍵、-O-、-CR dR e-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C=C-或-C≡C-； X 1和X 2分別獨立地選自C或N； X 3為CR f或NR f； X 4為CR j或NR j； 且X 1、X 2、X 3和X 4至少有一個為N； R 1選自取代或未被取代的C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基；其中，所述5-18員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R 2選自H、-OH、氨基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-3烷基醯基或-NR aR b； R 3選自H、-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 10烷氧基、-O-C 1-3烷基醯基或C 2-C 10炔基；或R 2與R 3共同形成氧代基； R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基；或R 4和R 5與連同其所連接的C原子共同形取代或未被取代的環丙基； R 6選自H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基；或兩個R 6一起連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 5環烷基或3-5員雜環基； 或R 6與R 5連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 4環烷基； R d和R e分別獨立地選自H、鹵素、氰基、-NR aR b、C 1-C 10烷基或C 3-C 10環烷基；或R d和R e共同形成氧代基； R f選自H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、氧代、-NR aR b； R j選自H、-NO 2、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b或-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b、P(=S)R aR b；其中，所述5-10員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； R a、R b和R c分別獨立地選自H、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基或5-10員雜芳基； n為1或2； m為0、1、2、3 或4。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（II）所示：
    Figure 03_image005
    式（II） 其中，X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R 2選自鹵素、-CN、-OH、=N-OH。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R 3選自H、氘、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基，或R 2與R 3共同形成氧代基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素或C 1-C 6烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R 4和R 5分別獨立地選自H或鹵素。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，X 4為CR j。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（III-1）或式（III-2）所示，
    Figure 03_image007
    Figure 03_image009
    式（III-1）                   式（III-2）。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（IV-1）或式（IV-2）所示，
    Figure 03_image017
    Figure 03_image019
    式（IV-1）                          式（IV-2） 其中，X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C。
  11. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（V）所示，
    Figure 03_image021
    式（V） 其中，X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，L為鍵、-CH 2-、-S(=O) 2-、-C=C-、-C=O-、-C≡C-或C 3-C 5環烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，X 3為CR f。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，L為鍵。
  15. 如請求項14所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（VI-1）、式（VI-2）、式（VI-3）、式（VI-4）或式（VI-5）所示：
    Figure 03_image023
    Figure 03_image025
    Figure 03_image027
    Figure 03_image029
    Figure 03_image031
    式（VI-1）      式（VI-2）      式（VI-3）        式（VI-4）       式（VI-5）。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R 6選自H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R 6選自H、鹵素或C 1-C 6烷基。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R f選自H、-CN、鹵素、-NH 2、C 1-C 3烷基、環丙基或C 1-C 3鹵代烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R f選自H、-CN、鹵素或C 1-C 3鹵代烷基。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R 1為C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基或C 3-C 10環烷基，所述5-18員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，R j選自H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-S(=O)R c、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-S(=O) 2R c或P(=O)R aR b；所述5-10員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R a、R b和R c分別獨立地為H或C 1-C 4烷基。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1為C 6-C 10芳基或5-18員雜芳基；所述5-18員雜芳基任意地含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1為苯環、5-6員雜芳基或C 3-C 5環烷基，所述5-6員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1可任選地被一個或多個鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-NO 2、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b、-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b和/或P(=S)R aR b所取代。
  25. 如請求項1至24中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1可任選地被一個或多個鹵素、-OH、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-NO 2、-NR aR b、-C(=O)R c、C(=O)OR c和/或-S(=O) 2R c所取代。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1可任選的被一個或多個鹵素、氰基和/或C 1-C 4鹵代烷基所取代。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中， 所述R j選自H、鹵素、-CN、C 1-C 4鹵代烷基、C 3-C 5環烷基、5員雜芳基、S(=O)R c、-S(=O) 2R c、 -S(=O)(=NR a)R b或P(=O)Me 2；所述C 3-C 5環烷基、5員雜芳基可任選地被一個或多個鹵素、羥基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基和/或C 1-C 3鹵代烷基所取代；所述5員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R a和R b分別獨立地選自H、C 1-C 4烷基； 所述R c選自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R j選自C 1-C 4鹵代烷基、氰基、-S(=O) 2R c或5員雜芳基，所述5員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子；所述5員雜芳基可任選地被一個或多個鹵素和/或C 1-C 3烷基所取代。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R j可任選地被一個或多個鹵素、 P(=O)Me 2、P(=S)Me 2、-S(=O) 2-C 1-C 3烷基、-S(=O) 2-C 3-C 5環烷基、-S(=O)-C 1-C 3烷基、-S(=O)-C 3-C 5環烷基、氰基、C 1-C 6烷基和/或C 1-C 6鹵代烷基所取代。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R j可任選地被一個或多個鹵素、C 1-C 3烷基和/或C 1-C 3鹵代烷基所取代。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R j選自
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    或
    Figure 03_image081
    。
  32. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（VII）所示：
    Figure 03_image083
    式（VII） 其中，
    Figure 03_image003
    代表單鍵或雙鍵； X 1和X 2有且僅有一個為N，另一個為C； R 1選自C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 3-C 10環烷基，其中，所述5-18員雜芳基和3-10員雜環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R 1任選的被一個或多個鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-NO 2、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b或-S(=O)(=NR a)R b、P(=O)R aR b和/或P(=S)R aR b所取代； R 2為-OH、-CN或鹵素，且R 3為H或氘；或R 2與R 3共同形成氧代基； R 4和R 5分別獨立地為H或鹵素； R 6為H、鹵素或C 1-C 6烷基； R f為H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 3鹵代烷基； R j為H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c或-P(=O)R aR b；所述5-10員雜芳基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子； 所述R j可任選地被一個或多個鹵素、C 1-C 3烷基和/或C 1-C 3鹵代烷基所取代； 所述R a和R b分別獨立地選自H或C 1-C 4烷基； 所述R c選自H、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  33. 如請求項1所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物選自： 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-碘-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-碘-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-3-碘-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-3-碘-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-碘-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯苯)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(5-氯吡啶-3-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,5-二氯苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(4-氯苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-溴-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(p-甲苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-氟-5-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-苯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-醇； 1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)(3,3-二氟環丁基)甲酮； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-環己基-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-環己基-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-氟-5-(3-(甲磺醯基)-4-氧-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 3-氟-5-(4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-氰； 3-氟-5-(4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-氟-5-(4-氧-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,3-二氟環丁基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,3-二氟環丁基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氟-5-(4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3,5-二氟苯基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(4-氟苄基)-3-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-環丙基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-3-基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(呋喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(5-甲基-1 H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-4-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-乙烯基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-7-氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 5-(7,7-二氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-2-對氟苯甲腈； ( S)-5-(7,7-二氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-2-對氟苯甲腈； 3-(3-氯-5-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚基-8-醇； 7-氟-3-苯基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(3,5-二氟苯基)-7-氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7-氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 2-氟-5-(7-氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)苯甲腈； 3-(3,5-二氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(7,7-二氟-8-羥基-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-3-基)-5-對氟苯甲腈； ( E)-3-(2-環己基乙烯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(環丙基乙炔基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7,7-二氟-1-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7,7-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮； 7,7-二氟-1-(三氟甲基)-3-(3,4,5-三氟苯基)-6,7-二氫吲哚嗪-8( 5H)-酮； 7,7-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮； 7,7-二氟-3-(1-苯基環丙基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 7,7-二氟-3-(苯基乙炔基)-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； (1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)二甲基氧膦； ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-(羥甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(6-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-(5,5-二氟-4-羥基-6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 2-氟-5-(5-氟-4-羥基-6,6-二甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； (4 S,5 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (4 R,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； (4 R,5 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-2,5,5-三氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-2-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 3-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 3-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-3,5,5-三氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-2-氰； ( R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-7-醇； 1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 5,5-二氟-1-(1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氯-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二甲腈；5,5-二氟-1-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氰基-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲酸； 2-乙醯基-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(4-氯苯基)-5,6-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氟-5-((4 S)-5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 5,6-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(5-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(( S)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(( R)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(4-氯-3-硝基苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氨基-5-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,7-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-苯基-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-2-溴-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(噻吩-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚基-8-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-7-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲噠唑-7-醇； 3-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-甲氧基苯甲腈； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5,5-二氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(3-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)吡啶甲腈； 1-(3,4-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(2-氟吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-腈； ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二甲腈； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5,5-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 1-(2-氯吡啶-4-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 ( R)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4-乙烯基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)煙腈； 5,5-二氟-1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-甲腈； 5-(5,5-二氟-4-羥基-6-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-((4 S)-5,5-二氟-4-羥基-6-甲基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； ( E)-5,5-二氟-1-苯乙烯基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( E)-5,5-二氟-1-苯乙烯基-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( E)-1-(2-環己基乙烯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 5,5-二氟-1-(苯磺醯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； ( E)-1-(2-環己基乙烯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 5-(5,5-二氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈； 5-(5,5-二氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯甲醛； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 2-氟-5-(5-氟-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲醛； 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮； 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 3-(3-氯-5-氟苯基)-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇； 3-(3-氯-5-氟苯基)-6,6-二氟-1-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲噠唑-7-醇； (S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； ( S)-2-氟-5-(4,5,5-三氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； ( R)-2-氟-5-(4,5,5-三氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； ( Z)-5-(5,5-二氟-4-(羥基亞氨基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-對氟苯甲腈；或 ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基-4- d)-2-對氟苯甲腈。
  34. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種請求項1至33中任一項所述之化合物；和至少一種藥學上可接受的輔料。
  35. 一種請求項1至33中任一項所述之化合物或請求項34所述之藥物組合物在製備用於治療由HIF-2α介導的疾病的藥物中的應用。
  36. 如請求項35所述之應用，其中，所述疾病是VHL症候群、自身免疫疾病、炎性疾病和/或癌症。
  37. 如請求項36所述之應用，其中，所述癌症選自血液學癌症、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、消化系統腫瘤、生殖系統腫瘤、腦瘤、神經系統腫瘤贅瘤。
  38. 如請求項36所述之應用，其中，所述癌症選自膠質瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、子宮頸癌、子宮癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌、腦癌、腦脊膜瘤、神經細胞瘤、腦膜瘤和髓母細胞瘤。
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