TW202334083A - 雙環化合物及其應用 - Google Patents

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張健
伊學剛
馬騰
王鈺
王萍萍
丁列明
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大陸商貝達藥業股份有限公司
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Abstract

本發明關於如式（I）所示的化合物。本發明也提供包含這類化合物的組合物和製劑，及使用和製備這樣的化合物的方法。

Description

雙環化合物及其應用
本發明關於一種雙環化合物，包含這樣化合物的組合物和製劑，及使用和製備這樣的化合物的方法。
HIFs (Hypoxia inducible factors)屬於轉錄因子家族成員，是有機體感受氧氣變化的一個通路，又稱缺氧誘導因子，藉由控制下游40多個缺氧適應基因而介導細胞缺氧反應。它主要由HIFα（HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α）與HIF-1β兩部分組成，其中HIF-1β始終在細胞核內，而HIFα位於細胞質。HIFα在氧氣充足的條件下，會經過PHD脯氨醯羥化酶羥基化、VHL（Von Hippel—Lindau Syndrome）泛素酶泛素化標記等途徑，最後被蛋白酶體降解。但當缺氧或代謝途徑異常時，HIFα無法被降解，因而蓄積入核，與HIF-1β結合形成異二聚體，激活下游基因啟動子中缺氧反應元件（Hypoxia response element，HRE），進而調控相關基因轉錄，讓細胞在缺氧條件仍然可以存活。這些基因涉及腫瘤血管生成，細胞增殖、生存、代謝、侵襲轉移，耐藥、炎症和免疫等。其中HIF-2α介導的是慢性缺氧，在生理缺氧條件下即可持續激活，對腫瘤的發生發展具有更關鍵作用。
目前的研究表明HIF-2α介導腫瘤發生發展的機制主要包括：1、在缺氧或VHL突變等條件下，HIF-2α代謝途徑受阻，蓄積進入細胞核，與HIF-1β形成異二聚體，進而激活缺氧反應原件(HRE)，上調下游VEGFA、CXCR4、Cyclin D1等癌症相關基因，促進腫瘤血管生成；2、HIF-2α還藉由上調CD73表達參與免疫抑制性訊號的傳導，因此靶向HIF-2α可恢復或增強成熟DC細胞、活化B細胞及NK細胞的抗腫瘤免疫功能。
HIF-2α通路的激活與腎細胞癌、膠質瘤、神經母細胞瘤與嗜鉻細胞瘤等發生發展有密切關係。VHL蛋白是E3泛素連接酶的重要組成部分，介導蛋白酶體對蛋白質的降解。VHL基因在腎癌細胞(renal cell carcinoma；RCC)中有57%的高突變率或98%的雜合性缺失，導致假性缺氧並誘導HIF-2α活化入核。其中，透明細胞腎細胞癌（Clear cell renal cell carcinoma；ccRCC）占原發性腎細胞惡性腫瘤的70%-75%，而超過90%的ccRCC患者存在VHL蛋白缺陷。膠質瘤在不血管化的情況下，血液供應不穩定導致低氧微環境，從而誘導HIF-2α局部高表達，促進腫瘤生長。在嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤中，HIF-2α的529-532位AA突變率高達81%，直接影響HIF-2α的羥基化降解，使HIF-2α持續激活。
HIF-2α活化與HIF-1β形成異二聚體是導致下游激活的關鍵因素，而二者的PAS 結合域是其形成異二聚體的結合位點， Peloton公司的研發團隊基於此開發了HIF-2α小分子抑制劑PT2977，藉由抑制HIF-2α與HIF-1β結合，從而發揮抗腫瘤效果。
基於HIF-2α通路與腫瘤發生和遷移有非常重要的密切關係，開發更多的高效新分子實體是非常必要的。
本發明首先提供了式（I）所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物， 式（I） 其中， 代表單鍵或雙鍵； X 1、X 2、X 3、X 4分別獨立地選自C或N，且X 1、X 2、X 3和X 4至少有一個為N； W選自C、N、O或S； R 1選自C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 5-C 10環烷基、5-10員雜環基；其中，所述5-18員雜芳基和5-10員雜環基含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 5-C 10環烷基和5-10員雜環基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-C 1-C 6亞烷基-C=O-R c、-NO 2、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b、-S(=O)(=NR a)R b、-P(=O)R aR b或-P(=S)R aR b的取代基所取代； R 3選自H、氘、鹵素、-NO 2、-CN、-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 5鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、-O-C(=O)-C 1-3烷基、-C(=O)-O-C 1-3烷基或C 2-C 10炔基，所述C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 5鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、-O-C(=O)-C 1-3烷基、-C(=O)-O-C 1-3烷基、C 2-C 10炔基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代； R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素、-NO 2、-NR aR b、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、氧代基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代；或R 4和R 5共同形成氧代基；或R 4和R 5與連同其所連接的C原子共同形成取代或未被取代的環丙基； R 6選自H、-CN、鹵素、-NO 2、-OH、-NO 2，-NR aR b、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、氧代基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代；或兩個R 6一起連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 5環烷基或3-5員雜環基； 或R 6與R 5連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 4環烷基； R f選自不存在、H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、氧代基、-NR aR b；所述C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基和C 3-C 10環烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代； R j選自-C 1-C 6亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6亞烷基-C(=O)OR c、-C 2F 5、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-SR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c或-S(=O)(=NR a)R c，其中，所述C 1-C 6亞烷基可任選地被一個或多個選自H，鹵素，氰基，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4鹵代烷氧基的取代基所取代； R a和R b分別獨立地選自H、CN、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基或5-10員雜芳基； R c選自C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 6環烷基和-NR aR b，所述C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 3-C 6環烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、CN、-NH 2、氧代基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 3-C 6環烷基的取代基所取代； n為0或1； m為0、1、2、3 或4； 條件是，所述化合物不為： 3-氟-5-(4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 3-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； (S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-((S)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-((R)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)苯甲腈（193）； (S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 2-氯-5-（5,5-二氟-4-羥基-3-（甲基磺醯基）-5,6-二氫環戊[b]吡咯-1（4H）-基）苯甲腈；和 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環戊并[b]吡咯-4-醇。
一些實施方案中，所述化合物如式（II-1）或式（II-2）所示： 式（II-1）                        式（II-2）。
一些實施方案中，R 3選自H、氘、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基，所述C 1-C 10烷基和C 2-C 10烯基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 3選自H、氘、C 1-C 3烷基、C 2-C 5烯基，所述C 1-C 3烷基和C 2-C 5烯基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 3選自H、氘或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 3選自H、氘或C 1-C 3烷基。
一些實施方案中，R 3為H或氘。
一些實施方案中，R 3為H。
一些實施方案中，R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基或氧代基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素或C 1-C 6烷基。
一些實施方案中，R 4和R 5分別獨立地選自H或鹵素。
一些實施方案中，R 4和R 5分別獨立地選自H或F。
一些實施方案中，R f選自H、-CN、-NH 2、鹵素、-NO 2、C 1-C 3烷基、環丙基或C 1-C 3鹵代烷基，所述C 1-C 3烷基、環丙基或C 1-C 3鹵代烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 1-C 3鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方案中，所述R f選自H、-CN、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
一些實施方案中，R f為H、-CN或鹵素。
一些實施方案中，R f為H或鹵素。
一些實施方案中，R f為H、-CN、-F、-Cl、-Br或-CF 3。
一些實施方案中，R f為H。
一些實施方式中，所述W為C或O。
一些實施方式中，所述W為C。
一些實施方案中，R 6為H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氧代基、氨基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 6為H、鹵素或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氧代基、氨基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 6為H、鹵素或C 1-C 6烷基。
一些實施方案中，R 6為H、鹵素或C 1-C 3烷基。
一些實施方案中，R 6為H或鹵素。
一些實施方案中，R 6為H、F、Cl或Br。
一些實施方案中，R 6為H或F。
一些實施方案中，R 1為C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基，所述5-10員雜芳基和5-10員雜環基含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子，所述C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基可任選地被一個或多個選自鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-C 1-C 6亞烷基-C=O-R c、-NO 2、C(=O)OR c或-S(=O) 2R c的取代基所取代。
一些實施方案中，R 1為C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基，所述5-10員雜芳基和5-10員雜環基含有1或2個N雜原子，所述C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基可任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基或C 1-C 6鹵代烷氧基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 1為C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基，所述5-10員雜芳基和5-10員雜環基含有1或2個N雜原子，所述C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基可任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方案中，R 1為苯基、吡啶基、萘基、10員雜芳基、C 8-C 10環烷基或8-10員雜環基，所述10員雜芳基和8-10員雜環基含有1或2個N雜原子，所述苯基、吡啶基、萘基、10員雜芳基、C 8-C 10環烷基或8-10員雜環基可任選地被一個或多個選自鹵素、氰基或C 1-C 6鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方案中，所述R 1為苯基，所述苯基可任選地被一個或多個選自鹵素、-CN或C 1-C 6鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方案中，所述R 1為苯基，所述苯基可任選地被一個或多個選自鹵素、-CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3的取代基所取代。
一些實施方案中，所述R j選自-C 1-C 6亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)OR c、-C 2F 5、-C 1-C 6氰基取代亞烷基-C(=O)R c、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-SR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c或-S(=O)(=NR a)R c。
一些實施方案中，所述R j選自-C 2F 5、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)OR c、-C(=O)OR c、-C(=O)R c、-SR c、-S(=O) 2R c或-S(=O)(=NR a)R c。
一些實施方案中，所述R j為-SR c、-S(=O) 2R c或-S(=O)(=NR a)R c。
一些實施方式中，所述R c選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基和-NH 2，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和C 3-C 6環烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、CN、-NH 2、C 1-C 4鹵代烷基、C 3-C 6環烷基的取代基所取代。
一些實施方式中，所述R c選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和-NH 2，所述C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、CN、-NH 2、C 1-C 4鹵代烷基的取代基所取代。
一些實施方式中，所述R c選自C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、CN的取代基所取代。
一些實施方式中，所述R a選自H、CN或C 1-C 4烷基。
一些實施方式中，所述R b選自H、CN或C 1-C 4烷基。
一些實施方案中，所述R j選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
一些實施方案中，所述R j選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
一些實施方案中，所述化合物如式（III-1）、式（III-2）、式（III-3）或式（III-4）所示： 式（III-1）            式（III-2）             式（III-3）               式（III-4）。 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R f、R j、m、n、W如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（VI-1）所示： 式（VI-1） 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R f、R c、X 1、X 2、X 3、X 4、m、n、W如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（VI-2）所示： 式（VI-2） 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R f、R a、R c、X 1、X 2、X 3、X 4、m、n、W如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（VII-1）、式（VII-2）、式（VII-3）或式（VII-4）所示： 式（VII-1）         式（VII-2）           式（VII-3）              式（VII-4）； 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R f、R j、m、n如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（VIII-1）、式（VIII-2）、式（VIII-3）或式（VIII-4）所示： 式（VIII-1）         式（VIII-2）           式（VIII-3）          式（VIII-4）； 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m、n如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（VIII-5）、式（VIII-6）、式（VIII-7）或式（VIII-8）所示： 式（VIII-5）         式（VIII-6）          式（VIII-7）          式（VIII-8）； 其中，R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m、n如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（IX-1）或式（IX-2）所示： 式（IX-1）                        式（IX-2）； 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（X-1）、式（X-2）、式（X-3）、式（X-4）、式（X-5）、式（X-6）、式（X-7）或式（X-8）所示： 式（X-1）      式（X-2）    式（X-3）     式（X-4）     式（X-5） 式（X-6）           式（X-7）       式（X-8）； 其中，R 1、R 6、R j、m如上述實施方案所述。
一些實施方案中，所述化合物如式（XI-1）或式（XI-2）所示， 式（XI-1）                                 式（XI-2）； 其中， R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如上述實施方案所述； R x和R z分別獨立地任選自鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-C 1-C 6亞烷基-C=O-R c、-NO 2、-C(=O)OR c和-S(=O) 2R c。
本發明進一步提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是指： 1)      5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2,3-二氟苯腈； 2)      5,5-二氟-1-(4-氟-3-(氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3)      ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 4)      ( S)-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 5)      ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 6)      ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 7)      ( S)-3-(( S)-(二氟甲基)亞磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 8)      ( S)-3-(( R)-(二氟甲基)亞磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 9)      5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 10) ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 11) ( S)-5-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 12) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 13) ( S)-2-((5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)乙腈； 14) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 15) 2-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙醯胺； 16) ( S)-3-(乙基磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 17) 5-(3-(氰基二氟甲基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 18) N-((( S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(甲基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺； 19) ( S)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)乙腈； 20) ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 21) ( S)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 22) ( S)-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-2,5,5-三氟醚-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 23)  ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 24) 1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 25) 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 26) ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 27) ( S)-2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 28) ( S)-2-氯-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 29) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 30) ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 31) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 32) ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 33) ( S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 34) ( S)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 35) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 36) ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 37) ( S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 38) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 39) ( S)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 40) ( S)-2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 41) 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 42) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 43) ( S)-2-(二氟甲基)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 44) ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 45) ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 46) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 47) 2-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2-氟乙腈； 48) ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯； 49) ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙腈； 50) ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙醯胺； 51) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 52) ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 53)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 54) ( S)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2,2-二氟乙腈； 55) 2-((( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2-氟乙腈； 56) ( S)-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基) 二甲基氧化膦甲基； 57) 2-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基) 丙腈； 58) ( S)-1-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基) 環丙烷-1-腈； 59) N-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(甲基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺； 60) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-羧酸乙酯； 61) ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 62) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-甲醯胺； 63) (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 64) (4 S,5 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 65) ( R)-2-(二氟甲基)-4-(4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 66) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-3-氟苯腈； 67) (4 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)亞磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 68) ( S)-1-(( R)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 69) ( S)-1-(( S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 70) ( S)-1-(2,4-二氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 71) ( S)-2-((5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)甲基)-5-氟苯腈； 72) ( S)-1-(2,4-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 73) N-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(氧基)(三氟甲基)-l6-亞磺基)氰胺； 74) N-((二氟甲基)(( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺； 75) ( S)-2-(5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯基)乙腈； 76) ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(氟甲基)苯甲腈； 77) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b]吡咯-4-醇； 78) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b] 吡咯-4-醇； 79) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b] 吡咯-4-醇； 80) ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b]吡咯-4-醇； 81) ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-5,6-二氫環戊二烯[b]吡咯-1(4 H)-基)-基2-氟苯腈； 82) ( S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚-8-醇； 83) ( S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇； 84) (7 R,8 S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 85) 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-1,4,5,7-四氫吡喃[3,4- b]吡咯-4-醇； 86) 2-(二氟甲基)-4-((4 S,5 R)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 87) 2-(二氟甲基)-4-((4 S,5 R)-5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 88) ( S)-5,5-二氟-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 89) (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 90) ( S)-8-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)- 5-氟-1-萘腈； 91) ( S)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 92) ( S)-5,5-二氟-1-(喹啉-8-基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 93) (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 94) (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 95) (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-((二氟甲基) 磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 96) 1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-((氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 97) (4 S)-1-(5,7二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 98) (4 S)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 99) (4 S)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 100)            5,5-二氟-3-((氟甲基) 磺醯基)-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 101)            (4 S)-3-((二氟甲基) 磺醯基)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 102)            (4 S)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-3-((三氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 103)            2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)硫代)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈； 104)            2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈； 105)            2-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,7-二氫吡喃[3,4- b]吡咯-1(5 H)-基)苄腈； 106)            2-氟-5-(2,5,5-三氟-4-羥基-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈；或 107)            2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苄腈。
本發明還提供了化合物的製備方法，本發明式（I）所述的化合物或具體實施例所述的化合物都可使用可商購獲得的起始物料，文獻中已知的化合物，或由容易製備的中間體，藉由採用本領域技術人員已知的，或根據本文記載內容對本領域技術人員已知的有機合成技術製備獲得，可以採用與具體實施例相類似的製備方法而得。
具體而言，在另一實施方案中，本發明涉及製備通式（IX-1）所示的化合物的方法，包括使用式（A-1）所示的化合物經還原試劑反應得到， 式（A-1）                 式（IX-1） 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如前述實施方案所定義。
在另一實施方案中，本發明涉及製備通式（IX-2）所示的化合物的方法，包括使用式（A-2）所示的化合物經還原試劑反應得到， 式（A-2）                    式（IX-2） 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如前述實施方案所定義；進一步地，所述R 1為 ，所述R x、R z如前述實施方案所定義。
其中，所述還原試劑可以為硼氫化鈉，硼氫化鋰等常規還原試劑；式（IX-1）化合物和式（IX-2）化合物在骨架結構羥基位置相應的手性單體可以藉由式（A-1）化合物和式（A-2）化合物的手性還原得到（例如Noyori不對稱還原，CBS不對稱還原等）。
在一些實施方式中，所述手性還原所應用的還原試劑為[(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)]。
在另一些實施方案中，式（A-1）化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如前述實施方案所定義， 式（B-1）                        式（B-2）                          式（A-1）。
式（B-1）所示的化合物可以與NH 2-R a（例如氰胺等）在氧化劑（例如二乙酸碘苯）條件下製備得到式（B-2）所示的化合物，式（B-2）所示的化合物經過氧化製備得到式（A-1）所示的化合物。
在另一些實施方案中，式（A-1）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如前述實施方案所定義， 式（B-1）             式（B-3）                      式（B-4）                   式（A-1）。
式（B-1）所示的化合物經過氧化反應（例如間氯過氧苯甲酸，過氧單磺酸鉀等）獲得式（B-3）所示的化合物，式（B-3）所示的化合物在氧化劑（例如二乙酸碘苯）的存在下與亞胺化試劑（例如氨基甲酸銨，三氟乙醯胺等）反應製備得到式（B-4）所示的化合物，式（B-4）所示的化合物可以藉由烷基化（例如碘甲烷，碘乙烷等）引入Ra，或者偶聯反應引入Ra（例如與氰化亞銅偶聯）得到式（A-1）所示的化合物。在另一些實施方案中，式（A-2）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到， 式（B-1）                               式（A-2）； 其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，進一步地，所述R 1為 ，所述R x、R z如前述實施方案所定義。
式（B-1）所示的化合物可以藉由氧化反應得到式（A-2）所示的化合物，其中氧化劑包括間氯過氧苯甲酸、過氧單磺酸鉀、三氯化釕/高碘酸鈉體系，三氯化釕/次氯酸鈉體系等。
在另一些實施方案中，式（A-2）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，X為鹵素； 式（C-1）                          式（A-2）。 式（C-1）所示的化合物與相應的亞磺酸鹽（例如甲基亞磺酸鈉鹽等）在金屬催化下（例如亞銅鹽）偶聯製備可獲得式（A-2）所示的化合物。
在另一些實施方案中，式（A-2）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，X為鹵素； 式（C-1）                             式（D-1） 式（A-2）。
式（C-1）所示的化合物可藉由偶聯反應引入亞磺酸基團得到式（D-1）所示的化合物，或者將其鹵原子X轉變成負離子與原位產生二氧化硫的二氧化硫等價物（例如焦亞硫酸鉀，1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亞磺酸等）反應引入亞磺酸基團得到式（D-1）所示的化合物；式（D-1）所示的化合物可以與親電試劑（例如Togni’s 試劑，碘甲烷，三氟碘甲烷等）進行親核反應製備得到式（A-2）所示的化合物，其中M +為任意可以成鹽的一價正離子，例如Na +，K +，MgBr +等。
在另一些實施方案中，式（B-1）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到， 式（C-1）                             式（C-2） 式（B-1）； 其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，X為鹵素，R 101為C 1-10烷基；進一步地，所述R 1為 ，所述R x、R z如前述實施方案所定義。
式（C-1）所示的化合物與巰基丙酸烷基酯（例如巰基丙酸甲酯，巰基丙酸乙酯，巰基丙酸叔丁酯等）偶聯反應可以得到式（C-2）所示的化合物，式（C-2）化合物在鹼性條件下（碳酸鉀，碳酸銫，磷酸鉀，叔丁醇鉀等）與相應的烷基化或親電試劑（例如碘甲烷，氟碘甲烷，三氟碘甲烷，溴乙腈，溴氟甲基磷酸二乙酯等）在硫原子上引入相應的Rc基團製備得到式（B-1）所示的化合物。
在另一些實施方案中，式（B-1）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，X為鹵素； 式（C-1）                                     式（B-1）。
可以藉由親核硫試劑 -SRc（例如三氟甲硫醇銀，三氟甲硫醇銅等）與式（C-1）所示的化合物進行偶聯反應，得到式（B-1）所示的化合物。
在另一些實施方案中，式（C-1）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、m如前述實施方案所定義，X為鹵素，X 1為-TIPS，-Trt或-TBDPS，R 102為H、C 1-3烷基或兩個R 102與其相連的O原子共同形成含有兩個氧原子和1個硼原子的5員雜環，所述5員雜環可任選地被1或多個C 1-3烷基所取代； 。
式（F-0）所示的化合物可以藉由市售途徑獲得（例如1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮），式（F-0）所示化合物在鹼性條件下進行N原子保護反應，即得式（F-1）所示的化合物。式（F-1）所示化合物藉由親電的鹵化試劑（例如NIS）在吡咯3為引入鹵原子獲得式（F-2）所示的化合物，式（F-2）所示的化合物在鹼性條件下（如LiHDMS，LDA等）奪去羰基鄰位的質子與親電試劑（例如NFSI，Selectfluor等）反應引入R4和R5基團得到式（F-4）所示的化合物，式（F-4）所示化合物脫保護後得到式（F-5）所示化合物，然後經偶聯反應得到式（C-1）所示的化合物。
式（F-1）化合物可以先在鹼性條件下與親電試劑在羰基鄰位引入R 4和R 5基團，得到式（F-3）化合物，然後式（F-3）化合物與相應的親電的鹵化試劑在吡咯3位引入鹵原子得到式（F-4）所示的化合物。
在另一些實施方案中，式（B-1）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，X 1為-TIPS，-Trt或-TBDPS，R 102為H、C 1-3烷基或兩個R 102與其相連的O原子共同形成含有兩個氧原子和1個硼原子的5員雜環，所述5員雜環可任選地被1或多個C 1-3烷基所取代； 。
式（F-1）所示化合物與親電試劑（例如沈試劑，N-(三氟甲硫基)鄰苯二甲醯亞胺等）反應進行吡咯3位的親電取代製備得到式（E-1）所示的化合物，然後在鹼性條件下羰基鄰位去質子化引入R 4和R 5基團得到式（E-3）所示的化合物，式（E-3）所示化合物脫保護後得到式（E-4）所示化合物，然後經偶聯反應得到式（B-1）所示的化合物。
式（F-1）化合物可以先在鹼性條件下羰基鄰位去質子化引入R 4和R 5基團，得到式（F-3）化合物，然後式（F-3）化合物在鹼性條件下親電取代得到式（E-3）所示的化合物。
在另一些實施方案中，式（A-2）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，X 1為-TIPS，-Trt或-TBDPS，R 102為H、C 1-3烷基或兩個R 102與其相連的O原子共同形成含有兩個氧原子和1個硼原子的5員雜環，所述5員雜環可任選地被1或多個C 1-3烷基所取代； 。
式（F-1）所示化合物與磺醯化試劑（例如三氟甲磺酸酐等）親電取代引入磺醯基得到式（G-2）所示的化合物，然後在鹼性條件下羰基鄰位去質子化引入R 4和R 5基團得到式（G-4）所示的化合物，式（G-4）所示化合物脫保護後得到式（G-5）所示化合物，然後經偶聯反應得到式（A-2）所示化合物。
式（F-1）所示化合物可以先在鹼性條件下羰基鄰位去質子化引入R 4和R 5基團，得到式（F-3）所示化合物，然後式（F-3）所示化合物在鹼性條件下與磺醯化試劑（例如三氟甲磺酸酐等）親電取代引入磺醯基得到式（G-4）所示化合物。
在另一些實施方案中，式（G-5）所示的化合物可以藉由如下方法製備得到，其中R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如前述實施方案所定義，X為鹵素，X 2為-Boc或苯磺醯基； 。
式（H-1）所示的化合物可以藉由式（F-0）所示化合物進行N原子保護，然後經過鹵代反應得到，式（H-1）化合物藉由偶聯反應與親核性硫試劑 -SRc（例如三氟甲硫醇銀，三氟甲硫醇銅等）反應得到式（H-2）所示化合物，式（H-2）所示化合物進行氧化反應得到式（H-3）所示化合物，然後進行脫保護反應最終得到式（G-5）所示化合物。
本發明另一方面還提供了製備式（IX-1）和式（IX-2）所示化合物的中間體，其選自如下結構： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 ； 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如前述實施方案所述，X為鹵素，X 1選自-TIPS，-Trt或-TBDPS，X 2為-Boc或苯磺醯基，R 101為C 1-3烷基。
進一步地，本發明還提供了製備式（XI-1）和式（XI-2）所示化合物的中間體，其選自如下結構： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 ； 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、R x、R z、m如前述實施方案所述，X為鹵素，X 1選自TIPS-、Trt-，X 2為-Boc，R 101為C 1-10烷基。
本發明還提供了一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種上述化合物和藥學上可接受的輔料，例如羥丙基甲基纖維素。在一些組合物中，所述化合物與所述輔料的重量比大約為0.001~10。
此外，本發明還提供一種治療患有對HIF-2α介導疾病或病症的受試者的方法，包括給藥治療有效量的式（I）的化合物或其可藥用鹽。
在某些方面，疾病或病症選自VHL症候群、自身免疫疾病、癌症、炎性疾病、神經變性疾病、心血管障礙、腎病症、病毒感染和肥胖。
在某些方面，所述疾病或病症選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性氣道病、肺炎、皮炎、脫髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、肝炎、原發性膽汁性肝硬變、硬化性膽管炎、糖尿病（包括I型糖尿病）、移植器官的急性排斥反應。
在某些方面，所述疾病或病症是癌症，所述癌症選自惡性實體腫瘤和血液學腫瘤。
在某些方面，所述癌症包括但不限於骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、子宮癌、宮頸癌、子宮內膜癌、淋巴瘤、食道癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、肉瘤、白血病、膀胱癌、腎癌、膠質瘤、外皮囊腺瘤、鱗狀細胞癌、嗜鉻細胞瘤、肺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、腦脊膜瘤、神經細胞瘤、副神經節瘤、母細胞瘤、內分泌瘤、腦膜瘤和髓母細胞瘤。
在某些方面，所述疾病或病症為VHL症候群。
在某些方面，所述疾病或病症為腎癌；更進一步的，所述疾病為腎細胞癌；所述疾病為透明細胞腎癌。
在在某些方面，所述受試者是人類。
在某些方面，所述化合物是靜脈內、肌內、胃腸外、鼻或口服給藥的。在一個方面，所述化合物是口服給藥的。
本發明還提供式（I）的化合物或其可藥用鹽在製備用於治療由HIF-2α介導的疾病或病症的藥物中的用途。
本發明還提供用於治療的式（I）所示化合物或其可藥用鹽。進一步提供用於治療患有由HIF-2α介導的疾病或病症的受試者的式（I）的化合物或其可藥用鹽。
本發明可以在不脫離其精神或基本屬性的情況下以其他特定形式實施。本發明涵蓋本文提到的本發明的較佳方面的所有組合。應理解，發明內容中公開的主題沒有窮盡或完整地公開了本發明技術或其任意實施方案的全部範圍，可以採用本發明的任何和所有實施方案結合任何其他一個或多個實施方案來描述另外的實施方案。還應理解，實施方案的每個單獨要素是其本身的獨立實施方案。此外，實施方案的任何要素意在與來自任何實施方案中的任何和所有其他要素組合來描述另外的實施方案。
本發明中，除另有說明，術語“鹵素”（halogen）是指氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素基團是指氟、氯和溴。
本發明中，除另有說明，術語“烷基”包括直鏈或支鏈的飽和單價烴基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、環戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和環己基。類似的，C 1-C 6烷基中的“C 1-C 6”是指含有1、2、3、4、5或6個碳原子以直鏈或支鏈形式排列的基團。
術語“烷氧基”是指由上述的直鏈、支鏈或環狀烷基所形成的氧醚。
術語“亞烷基”是指二價烷基連接基團。亞烷基在形式上是指兩個C-H鍵替換為亞烷基與化合物其餘部分的連接點的烷烴。類似的，C 1-C 4亞烷基中的“C 1-C 4”是指含有1、2、3或4個碳原子的亞烷基。
術語“鹵代烷基”是指一個或多個H已經被鹵素原子置換的烷基。術語“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基的基團。
術語“氧代”或“氧代基”是指呈二甲取代基形式的氧原子，其與C連接時形成羰基，其與雜原子連接時形成亞碸基或碸基或N-氧化物基團。
本發明中，除另有說明，術語 “芳香環”、“芳香族環”或“芳香族雜環”即為具有芳香族特徵（具有（4n+2）個非定域π電子，其中n為整數）的多不飽和環的碳環或雜環。
術語“芳基”為取代或未取代的穩定的6到10個環碳原子的芳香族烴基，其可以包含1個芳香環或多個芳香環（例如稠和雙環）。所述的芳香環不含有雜原子。芳基的實施例包括但不限於，苯基、萘基、茚基等。
術語“雜芳基”是指具有至少一個雜原子環成員的單環或多環（例如稠合雙環）芳香族雜環，所述雜原子選自N、O和/或S。5-18員雜芳基中的“5-18員”是指含有5-18個碳原子或N、O或S的成環原子組成的雜芳基。此類雜芳基的實例包括但不限於，吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑、苯并噻吩基、苯并呋喃基等。
術語“環烷基”是指具有至少一個環化烷基的環系統。術語C 3-C 10環烷基中的“C 3-C 10”是指環烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環原子。環烷基可以包括單環和多環（例如具有2、3或4個稠合環，螺環、并環等）。一些實施例中環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基等；在一些實施例中環烷基還包括具有一個或多個與環化烷基環稠合的芳香族環的部分，例如環己烷的苯并或噻吩基衍生物等。
術語“環烯基”是指具有至少一個環化烯基的環系統，所述環烯基中具有一個或多個碳碳雙鍵。術語C 3-C 10環烯基中的“C 3-C 10”是指環烯基可以具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環原子。環烯基可以包括單環和多環（例如具有2、3或4個稠合環，螺環、橋環等）。一些實施例中環烯基包括但不限於環己烯基、環己二烯、環庚三烯基等；在一些實施例中環烯基還包括具有一個或多個與環化烯基環稠合的芳香族環的部分，例如環己烯環的苯并或噻吩基衍生物等。
術語“雜環基”是指具有至少一個含有雜環子的環化烷基或環化烯基的環系統，所述雜原子選自N、O和/或S。所述雜環基可以包括單環或多環（例如具有2、3或4個稠合環，螺環、橋環等）。雜環基可以經由成環碳原子或成環雜原子與化合物其他部分相連接。所述雜環基的定義中還包括具有一個或多個與環化烷基或環化烯基環稠合的芳香族環的部分，例如呱啶、嗎啉等的苯并或噻吩基衍生物。在一些實施方案中，雜環基包括但不限於吡咯烷基、吡咯啉基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、呱啶基、嗎啉基、氮雜環庚烷、二氫苯并呋喃基等。
本發明中術語“組合物”旨在包括含有特定數量的特定組分的產品，也包括任何由特定數量的特定組分直接或間接得到的產品。因此，包含本發明中的化合物作為活性組分的藥物組合物和製備該化合物的方法也是本發明的內容。而且，一些化合物的晶型可以多晶型形式存在，這些也包括在本發明中。此外，一些化合物與水（如水合物）或普通有機溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也包含在本發明中。
本發明所述化合物”包括式（Ⅰ）的化合物，及其所有藥學上可接受的形式。這些藥學上可接受的形式包括鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物、立體異構體（包括非對映異構體、對映異構體和外消旋體）、幾何異構體、同位素標記的化合物、互變異構體、前體藥物、或上述所有形式的任意混合物。
所述“對映異構體”是一對彼此不可重疊、互為鏡像的立體異構體，一對對映異構體的1:1混合物是一種“外消旋”混合物。當指定本發明化合物的立體化學時，使用常規RS系統（例如（1S,2S）指定具有兩個手性中心的已知相對和絕對構型的單一立體異構體）。光學活性(R)-和(S)-異構體可以使用光學活性的原料合成來製備或手性試劑來製備，或者使用常規技術來拆分（例如，在手性SFC或HPLC色譜柱上分離）。
所述“非對映異構體”是具有至少兩個不對稱原子的立體異構體，但其不是彼此的鏡像。當化合物為純對映體時，每個手性碳上的立體化學可以由R或S指定。
絕對構型未知的拆分化合物可以根據他們在鈉D線的波長處旋轉平面偏振光的方向（右旋或左旋）命名為（+）或（-）。或者，拆分的化合物可以藉由手性HPLC的相應對應異構體/非對應異構體的相應保留時間來定義。
本領域技術人員將認識到，本發明化合物可能含有一個或多個手性中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。上述式（I）沒有確切定義該化合物某一位置的立體結構，因此可以以不同的異構形式存在。除非另有說明，否則本發明包括式（I）所示化合物的所有可能的立體異構體及其藥學上可接受的鹽，例如外消旋混合物、光學純形式和任意比例的異構體混合物。進一步地，立體異構體的混合物及分離出的特定的立體異構體也包括在本發明中。製備此類化合物的合成過程中，或使用本領域普通技術人員公知的外消旋化或差向異構化方法的過程中，製得的產品可以是立體異構體的混合物。
本發明化合物的藥物前體（前藥）包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是指很容易在體內轉化成所需要的化合物的功能性衍生物。因此，本發明提供的治療方法中的術語“給藥”包括施用本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對受試者給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的前藥化合物。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》（Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985）這類書中。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變數的定義是獨立於分子中其他位置的。很容易理解，本領域普通技術人員可以藉由現有技術手段及本發明中所述的方法，選擇本發明中的化合物的取代基或取代形式，以提供化學上穩定且容易合成的化合物。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變數的定義，與其他分子中的任何取代基或特定位置的變數的定義是無關的。很容易理解，本發明中的化合物可以根據本學科現有技術選擇合適的取代基或取代形式，以提供化學上穩定且容易用本學科現有技術或本發明中所述的方法進行製備合成。
當式（I）所示化合物及其藥學上可接受的鹽為溶劑化物或多晶型的形式時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥理學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，方便地製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅（高價和低價）、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳（高價和低價）、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別較佳銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。能夠衍生成藥學上可接受的鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、氯普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，方便製得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、丙酸、乙醇酸、氫碘酸、高氯酸、環己氨磺酸、水楊酸、2-萘磺酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和對甲苯磺酸等。較優地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更優地，甲酸和鹽酸。由於式（I）所示化合物將作為藥物應用，所以較佳使用基本上純的形式，例如，至少60%純度，更適當地至少75%的純度，特別地至少98%的純度（%是重量比）。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式（I）所示化合物（或其藥學上可接受的鹽）、一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和不經腸道（包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥）給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。
實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式（I）所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，這取決於期望採用的給藥方式，例如，口服或注射（包括靜脈注射）。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單位的形式，如包含預定劑量的活性組分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常見的劑型，式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以藉由控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和組成一個或多個必要成分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過均勻的密切的混合製得。然後，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽。式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性的化合物也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體，包括糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體，包括二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何方便的製藥學上的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊，在此應用固體藥學載體。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可藉由，任選一種或多種輔助組分或輔藥一起壓製或成型製備。活性組分以自由流動的形式如粉末或顆粒，與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，在適當的機器中，藉由壓製可以製得壓製片劑。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，藉由成型可以製得模製片。較佳地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁囊劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的劑型包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95％。單位劑型一般包含約1mg到約2g的活性組分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以製得分散體系。進一步地，防腐劑也可以包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述藥物組合物可以製備成可用於即時配製無菌注射液或分散液的無菌粉末的形式。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，較佳抗微生物如細菌和真菌污染的保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多員醇（如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇）、植物油及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合物，可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥裝置使用的形式。利用本發明式（I）所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，藉由常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏劑的製備是藉由在約5wt%到10wt%的上述化合物中加入親水性材料和水，製得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以製成以固體為載體，適用於直腸給藥的形式。較佳的劑型為混合物形成單位劑量的栓劑。適當的輔料包括本領域常用的可可脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而製得。
除了上述提到的載體組分外，上述藥學製劑還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑和防腐劑（包括抗氧化劑）等。此外，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含式（I）所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，也可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥物的劑量水準約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。但是，可以理解，任何特定病人的具體劑量水準將取決於多種因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
為使本發明更加容易理解，下面將結合實施例來詳細說明本發明，這些實施例僅起說明性作用，並不局限於本發明的應用範圍。本發明中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法。本發明中所用的實驗材料如無特殊說明，均為市場購買得到。
除另有說明，所有的部分和百分數均以重量計算，所有的溫度均為攝氏度。
實施例中使用了下列縮略語： CuI：碘化亞銅； DAST：二乙胺基三氟化硫； DCM：二氯甲烷； DIEA：N,N-二異丙基乙基胺； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲基亞碸； EA：乙酸乙酯； ESI-MS：電噴霧電離質譜； K 2CO 3：碳酸鉀； NaH：氫化鈉； LDA：二異丙基氨基鋰； LiHMDS：雙（三甲基矽基）胺基鋰； m-CPBA：間氯過氧苯甲酸； MtBE：甲基叔丁基醚； Na 2SO 4：硫酸鈉； NaBH 4：硼氫化鈉； NBS：N-溴代琥珀醯亞胺； NFSI：N-氟代雙苯磺醯胺； NIS：N-碘代丁二醯亞胺； NMP：N-甲基吡咯烷酮； PE：石油醚； Pd 2(dba) 3：三(二亞苄基丙酮)二鈀； Pd(dppf)Cl 2：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀； Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)鈀； Prep-TLC：製備薄層色譜； TMSC 2F 5：（五氟乙基）三甲基矽烷； TBAF：四丁基氟化銨； TEA：三乙胺； THF：四氫呋喃； Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽； TLC：薄層色譜； ESI-MS：電噴霧質譜； LCMS或LC-MS：液相色譜質譜聯用； 1H NMR：核磁共振氫譜； [(R,R) -Ts-DPEN]RuCl(p-cymene)：氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)。
中間體M 1的合成（5,5-二氟-3-碘-1,5,6,7-四氫-4H-吲哚-4-酮）
步驟1: 化合物M1-1的合成
氮氣保護下，將6,7‐二氫‐1H‐吲哚‐4(5H)‐酮（13.5 g）懸浮於THF（100 mL）中，室溫下緩慢滴加DBU（33.44 g）和三異丙基氯矽烷（21.2 g）。室溫攪拌3小時，在反應液中加入MTBE (100 mL)和10% 檸檬酸水溶液 (100 mL)後分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到目標化合物M1-1（20.3 g)，直接用於下一步。
ESI-MS m/z: 292.10[M+H] +。
步驟2：化合物M1-2的合成
氮氣保護下，將化合物M1-1（13.5 g）溶於乙腈（100 mL）中，分批加入NIS （11.5 g），室溫反應5小時，將反應冷卻，析出固體過濾並用甲醇(50 mL*2)淋洗，乾燥後得目標化合物M1-2（15.4 g）。
ESI-MS m/z: 418.10 [M+H]+。
步驟3：化合物M1的合成
將化合物M1-2（4.2 g）和NFSI（7.9 g）懸浮於THF（100 mL）中，冷卻至-78℃，緩慢滴入1.0 M的LiHMDS四氫呋喃溶液（28.2 mL），在-60 oC 下攪拌2小時後，反應液中加入飽和氯化銨的水溶液（200 mL），用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物用甲醇淋洗，得到目標化合物M1（2.1 g）。
ESI-MS m/z: 297.99 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 12.05 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H)。
中間體M 2的合成（5,5-二氟-3-（三氟甲基）-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮）
將M1（12 g）、碘化亞銅（7.8 g），氟磺醯基二氟乙酸甲酯（24 g）加入NMP（120 mL），氮氣置換保護加熱到120℃，反應過夜，TLC和LCMS顯示無原料剩餘，降溫冷卻，乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，柱層析（EA/PE=1：5）純化，得目標化合物M2(8.4 g)。
ESI-MS m/z: 238.00 [M-H] -。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.03 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.68 – 2.55 (m, 2H)。
中間體M3的合成（5-氟-3-（三氟甲基）-1,5,6,7-四氫-4 H-吲哚-4-酮）
步驟1：化合物M3-1的合成
在50 mL單口瓶中依次加入化合物M1-2（834 mg），碘化亞銅（380 mg）， NMP（20 mL）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（1.15 g），升溫至120℃，反應6h，反應混合液經EA稀釋，用水洗滌三次，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物M3-1（264 mg）。
ESI-MS m/z: 204.08[M+H +] +。
步驟2：化合物M3的合成
方法一：
在氮氣保護下，將化合物M3-1（264 mg）溶於超乾四氫呋喃（20 mL）中，冷卻至-78 ℃， 緩慢滴入1.0 M的LDA四氫呋喃溶液（2.5 mL），攪拌半小時後，滴入NFSI（491 mg）的四氫呋喃溶液（5 mL），繼續保持在-78℃下攪拌兩小時。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（DCM =100%）純化，得到目標化合物M3（147 mg）。
方法二：
在氮氣保護下，將化合物M3-1（200 mg）溶於甲醇（3 mL），加入NFSI（465 mg），70℃回流過夜，反應完畢，濃縮柱層析（DCM=100%）純化得目標化合物M3（173 mg）。
ESI-MS m/z: 222.12[M+H +] +。中間體M 4（3-溴-7-氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮）和中間體M 5（3-溴-7,7-二氟-1-(三氟甲基)-6,7-二氫吲哚嗪-8(5 H)-酮）的合成
步驟1: 化合物M4-1的合成
氮氣保護下，將3-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯（20.4 g）和4-溴代丁酸甲酯（19.8 g）溶於DMF（100 mL）中，加入碳酸銫（65.2 g），室溫攪拌4小時後，將反應液倒入冰水（500 mL）混合物中，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:10）純化，得目標化合物M4-1（28.3 g)。
ESI-MS m/z: 304.10[M+H] +。
步驟2：化合物M4-2的合成
氮氣保護下，將化合物M4-1（15.2 g）溶於THF（100 mL）中，冰浴下緩慢滴入1.0 M的叔丁醇鉀四氫呋喃溶液（60 mL），0℃下攪拌3小時後冷卻至-78℃，滴入NFSI（18.9 g）的四氫呋喃溶液（50 mL），-78℃下繼續反應1小時，加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應後，用乙酸乙酯萃，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得到目標化合物M4-2（9.1 g）。
ESI-MS m/z: 277.15 [M+H] +。
步驟3：化合物M4-3的合成
在氮氣保護下，將化合物M4-2（8.3 g ）溶於DMF（100  mL）中，加入醋酸鈀（3.3 g），CuI（11.4 g）和氟磺醯基二氟乙酸甲酯（23 g），100℃攪拌3小時，乙酸乙酯萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:4）純化，得目標化合物M4-3（4.23 g）。
ESI-MS m/z: 279.20 [M+H] +。
步驟4：化合物M4-4的合成
將化合物M4-3（4.23 g）溶於乙醇（20 mL）和6 M的鹽酸水溶液（20  mL）的混合溶劑中，反應回流3小時。減壓濃縮旋掉乙醇，殘餘物用乙酸乙酯（100 mL*2）萃取，有機層用鹽水（100 mL*2）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:4）純化，得到目標化合物M4-4（2.1 g）。
ESI-MS m/z: 221.20 [M+H] +。
步驟5：化合物M4的合成
將化合物M4-4（2.1 g）溶於乙腈（20 mL），室溫下加入NBS（1.8 g），將反應液回流4小時，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得到目標化合物M4（2.5 g）。
ESI-MS m/z: 300.10 [M+H] +。
步驟6：化合物M5的合成
將化合物M4（1.3 g）溶於THF（50 mL）中，冷卻至-78℃，緩慢滴入1.0 M的LiHMDS四氫呋喃溶液（6 mL），攪拌半小時後，滴入NFSI（1.5 g）的四氫呋喃溶液（10 mL），繼續攪拌兩小時，加入飽和氯化銨的水溶液淬滅反應後，用乙酸乙酯萃取兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化，得到目標化合物M5（0.8 g）。
實施例1 5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-2,3-二氟苯腈的合成（化合物B1）
步驟1：化合物B1-1的合成
將醋酸鉀（0.76 g），1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷複合物（0.21 g），聯硼酸頻那醇酯（1.31 g），5-溴-2,3-二氟苯腈（0.56 g）溶於二氧六環（6 mL）和二甲亞碸（0.05 mL）中，氮氣置換，95℃攪拌過夜，反應完畢後，加入乙酸乙酯和水，分液，飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得粗品B1-1（0.7 g）直接用於下一步。
步驟2：化合物B1-2的合成
將醋酸銅（0.31 g），4A分子篩（0.5 g），化合物M2（0.47 g）和化合物B1-1（0.7 g）置於反應瓶中，加入DMF（1 mL）和三乙胺（0.71 mL），氧氣置換，80℃攪拌過夜，冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物B1-2（0.07 g）。
步驟3：化合物B1的合成
將化合物B1-2（0.07 g）溶於甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）中，冰水浴冷卻，加入硼氫化鈉（0.02 g），室溫攪拌過夜，反應完畢後向反應液中加入乙酸乙酯和水，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，Prep-TLC得目標化合物B1（0.07 g）。
ESI-MS m/z: 423.21 [M+HCOO -] -。
實施例2  5,5-二氟-1-(4-氟-3-(氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇的合成（化合物B2）
將5,5-二氟-1-（4-氟-3-（羥甲基）苯基）-3-（三氟甲基）-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇（100 mg）溶於二氯甲烷（2 mL），冰水浴冷卻，加入DAST（48 mg），冰水浴攪拌1小時後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉，二氯甲烷稀釋，分液，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，Prep-TLC製備得目標化合物B2（10 mg）。
ESI-MS m/z: 350.10[M+H 2O-H +] +。
實施例3 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈的合成（化合物B3）
步驟1：化合物B3-1的合成
將醋酸鉀（224 mg），1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷複合物（42 mg），聯硼酸頻那醇酯（305 mg），4-溴-2-(二氟甲基)苯腈（265 mg）溶於二氧六環（6 mL），氮氣保護，80℃攪拌過夜，反應完畢後，向反應液中加入乙酸乙酯和水，分液，飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得粗品，粗品經柱層析純化得化合物B3-1（165 mg）。
步驟2：化合物B3-2的合成
向醋酸銅（92 mg），4A分子篩（100 mg），化合物M2（61 mg）和化合物B3-1（50 mg）的混合物中加入DCM（5 mL）和二異丙基乙基胺（0.13 mL），氧氣置換，室溫攪拌過夜，過濾，濃縮，柱層析純化得目標化合物B3-2（64 mg）。
步驟3：化合物B3的合成 向化合物B3-2（64 mg）的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺（0.05 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（10 mg）和甲酸（23 mg），室溫攪拌過夜，濃縮，柱層析純化得目標化合物B3（35 mg）。
ESI-MS m/z: 437.24 [M+HCOO -] -。
實施例4 ( S)-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈的合成（化合物A3）
步驟1：化合物A3-1的合成
向化合物M2（0.9 g）的DCM（50 mL）溶液中加入醋酸銅（0.55 g）， 3-氰基-4-氟苯硼酸（1.0 g）和TEA（1.2 g），室溫攪拌過夜。反應混合液用二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:5）純化，得目標化合物A3-1（0.92 g）。
步驟2：化合物A3-2的合成
將化合物A3-1（1.26 g），3-巰基丙酸甲酯（0.73 g），Xantphos(0.35 g), 三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.28 g），DIEA（1.5 mL）和甲苯（40 mL）的混合物於70℃攪拌過夜，反應完畢，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化得目標化合物A3-2（1.10 g）。
步驟3：化合物A3-3的合成
於-78℃條件下，向化合物A3-2（0.40 g）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（1.5  mL），攪拌10分鐘後加入溴氟甲基膦酸二乙酯（0.40 g），攪拌2小時後加入水淬滅反應，反應液升至室溫繼續攪拌過夜，反應液加水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1：3）純化得目標化合物A3-3（0.18 g）。
步驟4：化合物A3-4的合成
向化合物A3-3（0.15 g），乙腈（1 mL），二氯甲烷（1 mL）和水（2 mL）的混合物中加入三氯化釕（0.01 g）和高碘酸鈉（0.5 g），室溫攪拌2h，反應完畢，反應液加乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A3-4（0.1 g）。
步驟5：化合物A3的合成
向化合物A3-4（0.12 g）的二氯甲烷溶液中加入三乙胺（0.08 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（0.04 g）和甲酸（0.04 g），室溫攪拌過夜，反應液加入二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A3（0.09 g）。
ESI-MS m/z: 451.16 [M+HCOO -] -。
實施例5 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇的合成（化合物A4）
步驟 1： 化合物A4-1的合成
將（4-氟-3-甲醯基苯基）硼酸（2.0 g），化合物M2（3.5 g），醋酸銅（2.5 g）和三乙胺（5.0 mL）分別加入二氯甲烷（40 mL）中，氧氣氛圍下，室溫攪拌過夜，反應完畢後，反應液加入二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A4-1（1.8 g）。
ESI-MS m/z: 420.0 [M+H] +。
步驟 2： 化合物A4-2的合成
向化合物A4-1（500 mg）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入DAST（700 mg），室溫攪拌過夜，反應完畢，反應液加入二氯甲烷稀釋，飽和碳酸氫鈉淬滅，有機相水洗，乾燥，過濾，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A4-2（150 mg）。
ESI-MS m/z: 442.0 [M+H] +。
步驟 3：化合物A4-3的合成
將化合物A4-2（0.88 g），3-巰基丙酸甲酯（0.36 g），Xantphos(0.23 g), 三(二亞苄基丙酮)二鈀（0.18 g），DIEA（0.66 mL）和甲苯（5 mL）的混合物於70℃攪拌過夜，反應完畢，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析純化得目標化合物A4-3（0.8 g）。
ESI-MS m/z: 434.0 [M+H] +。
步驟4：化合物A4-4的合成
將化合物A4-3（0.30 g）溶於四氫呋喃（10 mL）中，降至-78℃攪拌半小時，然後加入1.0 M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（1.0 mL），攪拌10分鐘後加入碘甲烷（0.09 mL），-78℃繼續攪拌2小時，反應液加水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1: 3）純化得目標化合物A4-4（0.20 g）。
ESI-MS m/z: 362.0 [M+H] +。
步驟5：化合物A4-5的合成
向化合物A4-4（0.2 g），乙腈（10 mL）和水（2 mL）的混合物中加入過氧單磺酸鉀（0.71 g），60℃攪拌2h，反應完畢，反應液加入乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A4-5（0.18 g）。
ESI-MS m/z: 394.0 [M+H] +。
步驟6：化合物A4的合成
向A4-5（0.06 g）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入三乙胺（0.03 g），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（0.01 g）和甲酸（0.02 g），室溫攪拌過夜，反應液加入二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得粗產物，粗產物經柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A4（0.03 g）。
ESI-MS m/z: 451.16 [M+H +-H 2O] +。
實施例6 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇的合成（化合物A5）
步驟1：化合物A5-1的合成
將化合物A4-3（0.20 g）溶於四氫呋喃（10 mL）中，降至-78℃攪拌半小時，加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（0.7 mL），攪拌10分鐘後加入溴氟甲基膦酸二乙酯（0.20 g），-78℃繼續攪拌2小時，反應液加水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥濃縮，柱層析純化得目標化合物A5-1（0.15 g）。
ESI-MS m/z: 398.0 [M+H] +。
步驟2：化合物A5-2的合成
向化合物A5-1（0.15 g），乙腈（2 mL），二氯甲烷（2 mL）和水（4 mL）的混合物中加入三氯化釕（0.01 g）和高碘酸鈉（0.24 g），室溫攪拌2h，反應完畢，反應液加入乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A5-2（0.08 g）。
步驟3：化合物A5的合成
向化合物A5-2（0.08 g）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入三乙胺（0.05 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（0.01 g）和甲酸（0.03 g），室溫攪拌過夜，反應液加入二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A5（0.03 g）。
ESI-MS m/z: 414.05 [M+H +-H 2O] +。
實施例7和實施例8 ( S)-3-(( S)-(二氟甲基)亞磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇（化合物A13，假定）和( S)-3-(( R)-(二氟甲基)亞磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇（化合物A14，假定）的合成
步驟1：化合物A13-11的合成
將3-氰基-4-氟苯硼酸替換為3-三氟甲基-4-氟苯硼酸，參考實施例4步驟1的方法，即可得化合物A13-11。
步驟2：化合物A13-12的合成
將化合物A3-1替換為化合物A13-11，參考實施例4步驟2的方法，即可得到化合物13-12。
步驟3：化合物13-1的合成
將化合物A3-2替換為化合物13-11，參考實施例4步驟3的方法，即可得到化合物13-1。
步驟4：化合物A13-2的合成 向化合物A13-1（120 mg）的乙腈（2 mL）和水（2 mL）混合溶液中加入過氧單磺酸鉀（210 mg），65℃攪拌過夜，反應完畢，冷卻，乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A13-2（90 mg）。
ESI-MS m/z: 430.0 [M-H +] -。
步驟5：化合物A13和A14的合成
向A13-2（100 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（10 mg），三乙胺（0.06 mL）和甲酸（0.03 g），室溫攪拌過夜，反應液加入二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，粗品經HPLC純化（Luna  PREP C18，流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：乙腈（35%到70%），流速：40mL/min，檢測波長：254nm，溫度：室溫），收集前峰為目標化合物A13（20 mg），後峰為目標化合物A14（20 mg）。
ESI-MS m/z: 416.07 [M+H +-H 2O] +。
實施例9  5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈的合成（化合物A10）
步驟1：化合物A10-1的合成
向A3-1（130 mg），碘化亞銅（0.12 g），氟化銀（0.08 g）和二甲亞碸（2 mL）混合溶液中加入TMSC 2F 5（0.11 mL）和吡啶（0.12 mL），80℃攪拌過夜，反應液加入乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A10-1（100 mg）。
步驟2：化合物A10的合成
將化合物A10-1（100 mg）溶於甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）中，冰水浴冷卻至0℃，加入硼氫化鈉（30 mg），室溫反應過夜，反應液加水稀釋，乙酸乙酯萃取，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A10（90 mg）。
ESI-MS m/z: 455.17 [M+HCOO -] -。
實施例10 ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈的合成（化合物A11）
步驟1：化合物A11-1的合成
向噻吩-2-甲酸亞銅（270 mg），化合物A3-1（400 mg）和三氟甲烷硫醇銀（300 mg）的混合物中加入N，N-二甲基乙醯胺（2 mL），100℃攪拌過夜，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A11-1（210 mg）。
ESI-MS m/z: 389.0 [M-H +] -。
步驟2：化合物A11-2的合成
向化合物A11-1（100 mg）的乙腈（2 mL），二氯甲烷（2 mL）和水（4 mL）混合液中加入三氯化釕（0.01 g）和高碘酸鈉（0.22 g），室溫攪拌2h，反應完畢後，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A11-2（70 mg）。
ESI-MS m/z: 421.0 [M-H +] -。
步驟3：化合物A11的合成
向化合物A11-2（50 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（10 mg），三乙胺（0.03 mL）和甲酸（30 mg），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A11（10 mg）。
ESI-MS m/z: 469.10 [M+HCOO -] -。
實施例11  ( S)-5-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈的合成（化合物A16）
步驟1：化合物A16-1的合成
在-78℃條件下，向化合物A3-2（120 mg）的四氫呋喃（10 mL）溶液中，加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（0.44 mL），攪拌10分鐘後再加入氟碘甲烷（70 mg），繼續攪拌2小時，反應液加水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A16-1（80 mg）。
ESI-MS m/z: 353.0 [M-H +] -。
步驟2：化合物A16-2的合成
向化合物A16-1（60 mg）的乙腈（3 mL）和水（3 mL）混合溶液中加入過氧單磺酸鉀（0.63 g）， 60℃攪拌過夜，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A16-2（50 mg）。
ESI-MS m/z: 385.0 [M-H +] -。
步驟3：化合物A16的合成 向化合物A16-2（70 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三乙胺（0.05 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（10 mg）和甲酸（20 mg），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A16（30 mg）。
ESI-MS m/z: 433.16 [M+HCOO -] -。
實施例12 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇的合成（化合物A17）
步驟1: 化合物A17-1的合成
向噻吩-2-甲酸亞銅（140 mg），化合物A4-2（220 mg）和三氟甲烷硫醇銀（160 mg）的混合物中加入N，N-二甲基乙醯胺（5 mL），100℃攪拌過夜，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A17-1（160 mg）。
ESI-MS m/z: 416.0 [M+H +] +。
步驟2：化合物A17-2的合成
向化合物A17-1（0.17 g）的乙腈（3 mL），二氯甲烷（3 mL）和水（6 mL）混合液中加入三氯化釕（0.01 g）和高碘酸鈉（0.44 g），室溫攪拌過夜，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A17-2（0.07 g）。
ESI-MS m/z: 446.0 [M-H +] -。
步驟3：化合物A17的合成
向A17-2（70 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（10 mg），三乙胺（0.04 mL）和甲酸（0.02 g），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A17（60 mg）。
ESI-MS m/z: 494.12 [M+HCOO -] -。
實施例13 ( S)-2-((5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)乙腈的合成（化合物A18）
步驟1：化合物A18-2的合成
在-78℃條件下，向A18-1（160 mg）四氫呋喃（10 mL）的溶液中加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（0.5 mL），攪拌10分鐘後加入溴乙腈（60 mg），繼續攪拌2小時，反應液加水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A18-2（120 mg）。
ESI-MS m/z: 405 [M+H +] +。
步驟2：化合物A18-3的合成
向化合物A18-2（120 mg）於乙腈（3 mL）和水（3 mL）的混合液中加入過氧單磺酸鉀（457 mg）， 60℃攪拌2h，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A18-3（100 mg）。
ESI-MS m/z: 435 [M-H +] -。
步驟3：化合物A18的合成
向化合物A18-3（100 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三乙胺（0.06 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（10 mg）和甲酸（30 mg），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A18（50 mg）。
ESI-MS m/z: 437.12 [M-H -] -。
實施例14 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇的合成（化合物A19）
步驟1：化合物A19-1的合成
於-78℃條件下，向化合物A4-3（270 mg）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（1.0 mL），攪拌10分鐘後加入氟碘甲烷（0.15 g），維持該溫度下繼續攪拌2小時，反應液加水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A19-1（180 mg）。
ESI-MS m/z: 380 [M+H +] +。
步驟2：化合物A19-2的合成
向化合物A19-1（190 mg）的乙腈（4 mL）/水（4 mL）溶液中加入過氧單磺酸鉀（1.85 g）, 60℃攪拌3h，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A19-2（150 mg）。
ESI-MS m/z: 412 [M+H +] +。
步驟3：化合物A19的合成
向化合物A19-2（150 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三乙胺（0.11 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（20 mg）和甲酸（50 mg），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A19（90 mg）。
ESI-MS m/z: 458.11 [M+HCOO -] -。
實施例15 2-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙醯胺的合成（化合物A20）
步驟1：化合物A20-1的合成
向二氟溴乙酸乙酯（100 mg）的二甲亞碸（1 mL）溶液中加入銅粉（30 mg）和化合物A3-1（100 mg），95℃攪拌過夜，冷卻至室溫，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A20-1（70 mg）。
步驟2：化合物A20-2的合成
向化合物A20-1（70 mg）的甲醇（1 mL）溶液中加入7 mol/L的氨甲醇溶液（0.49 mL），室溫攪拌4小時，反應液濃縮得目標化合物A20-2，未經進一步純化直接用於下一步。
ESI-MS m/z: 384.1 [M+H +] +。
步驟3：化合物A20的合成
將A20-2（70 mg）溶於甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL），冰水浴冷卻後，加入硼氫化鈉（20 mg），室溫反應過夜，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A20（40 mg）。
ESI-MS m/z: 430.0 [M+HCOO -] -。
實施例16 ( S)-3-(乙基磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇的合成（化合物A21）
步驟1：化合物A21-1的合成
於-78℃條件下，向化合物A18-1（180 mg）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（0.6 mL），攪拌10分鐘後加入碘乙烷（90 mg），反應液攪拌2小時，反應液經水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A21-1（150 mg）。
ESI-MS m/z: 394 [M+H +] +。
步驟2：化合物A21-2的合成
向化合物A21-1（150 mg）、乙腈（5 mL）和水（5 mL）混合物中加入過氧單磺酸鉀（0.7 g）, 60℃攪拌2h，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A21-2（150 mg）。 ESI-MS m/z: 424 [M-H +] -。
步驟3：化合物A21的合成 向化合物A21-2（150 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入三乙胺（0.10 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（20 mg）和甲酸（50 mg），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A21（60 mg）。
ESI-MS m/z: 472.15 [M+HCOO -] -。
實施例17 5-(3-(氰基二氟甲基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈的合成（化合物A22）
步驟1：化合物A22-1的合成
將化合物A20-2（0.7 g）的二氯甲烷（2 mL）溶液冷卻至0℃，然後加入三乙胺（0.07 mL）和三氟乙酸酐（0.07 mL），50℃攪拌過夜，濃縮得目標化合物A22-1，無需進一步純化直接用於下一步。
步驟2：化合物A22的合成 向化合物A22-1（60 mg）溶於甲醇（1 mL）和四氫呋喃（1 mL）的溶液中加入硼氫化鈉（20 mg），室溫反應過夜，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A22（20 mg）。
ESI-MS m/z: 412.0 [M+HCOO -] -。
實施例18 N-((( S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(甲基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺的合成（化合物A23）
步驟1：化合物A23-1的合成 於-78℃條件下，向化合物A3-2（180 mg）的四氫呋喃（10 mL）溶液中加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（0.7 mL），攪拌10分鐘後加入碘甲烷（90 mg），反應液繼續攪拌2小時，反應液經水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A23-1（116 mg）。
ESI-MS m/z: 337 [M+H +] +。
步驟2：化合物A23-2的合成
向化合物A23-1（200 mg）的乙腈（5 mL）溶液中加入氰胺（40 mg）和二乙酸碘苯（250 mg），室溫攪拌過夜，濃縮，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A23-2（120 mg）。
ESI-MS m/z: 377 [M+H +] +。
步驟3：化合物A23-3的合成
向化合物A23-2（120 mg）溶於乙腈（2 mL），二氯甲烷（2 mL）和水（4 mL）的混合液中加入三氯化釕（10 mg）和高碘酸鈉（370 mg），室溫攪拌4小時，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A23-3（40 mg）。
ESI-MS m/z: 393.0[M+H +] +。
步驟4：化合物A23的合成
向化合物A23-3（40 mg）的二氯甲烷（5 mL）溶液中加入氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（10 mg），三乙胺（0.03 mL）和甲酸（14 mg），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A23（10 mg）。
ESI-MS m/z: 395.11 [M+H +] +。
實施例19 ( S)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)乙腈的合成（化合物A24）
步驟1：化合物A24-1的合成
於-78℃條件下，向A4-3（0.86 g）的四氫呋喃（20 mL）溶液中加入1.0 M的叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液（3.0 mL），攪拌10分鐘後加入溴乙腈（0.36 g），反應液繼續攪拌2小時，反應液經水和乙酸乙酯稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物A24-1（0.38 g）。
ESI-MS m/z: 387 [M+H +] +。
步驟2：化合物A24-2的合成
向化合物A24-1（0.38 g）於乙腈（6 mL）和水（6 mL）的混合液中加入過氧單磺酸鉀（3.6 g）， 60℃攪拌過夜，反應完畢，反應液經乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A24-2（0.34 g）。
ESI-MS m/z: 417 [M-H +] -。
步驟3：化合物A24的合成 向化合物A24-2（0.34 g）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三乙胺（0.23 mL），氯{[(1R,2R)-(-)-2-氨-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯)氨}(P-異丙基甲苯)釕(II)（0.08 g）和甲酸（0.11 g），室溫攪拌過夜，反應液經二氯甲烷稀釋，水洗，飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析（EA/PE=1:3）純化得目標化合物A24（0.18 g）。
ESI-MS m/z: 419 [M-H -] -。
採用與實施例1-實施例19基本類似的方法，製備以下實施例。
實施例編號 結構式 化合物名稱 ESI-MS
20 ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：458
21 ( S)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：494
22 ( S)-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-2,5,5-三氟醚-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈 [M+HCOO -] -：469
23 ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：512
24 1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：424
25 1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：460
26 ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：476
27 ( S)-2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：431
28 ( S)-2-氯-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：467   
29 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：447   
30 ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：476
31 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：519
32 ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：440
33 ( S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：478
34 ( S)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：501
35 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：501
36 ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：483
37 ( S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：442
38 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈 [M+HCOO -] -：422
39 ( S)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈 [M+HCOO -] -：458
40 ( S)-2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：485
41 4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：487
42 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈 [M+HCOO -] -：476
43 ( S)-2-(二氟甲基)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H +] +：483
44 ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：465
45 ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈 [M+HCOO -] -：440   
46 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈 [M+HCOO -] -：462   
47 2-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2-氟乙腈 [M-H -] -：437
48 ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯 [M+HCOO -] -：484
49 ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙腈 [M+HCOO -] -：437
50 ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙醯胺 [M-H -] -：409
51 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +] +：401
52 ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：396   
53 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +] +：401   
54 ( S)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2,2-二氟乙腈 [M-H +] -：455   
55 2-((( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2-氟乙腈 [M-H +] -：455   
56 ( S)-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基) 二甲基氧化膦甲基 [M+H +] +：394   
57 2-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基) 丙腈 [M-H +] -：433   
58 ( S)-1-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基) 環丙烷-1-腈 [M+HCOO -] -：491
59 N-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(甲基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺 [M+H +] +：420   
60 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-羧酸乙酯 [M+H +-H 2O] +：372   
61 ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：458
62 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-甲醯胺 [M+H +-H 2O] +：343   
63 (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：458
64 (4 S,5 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：458
65 ( R)-2-(二氟甲基)-4-(4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+HCOO -] -：458
66 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-3-氟苯腈 [M+HCOO -] -：405
67 (4 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)亞磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+HCOO -] -：442
68 ( S)-1-(( R)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：390
69 ( S)-1-(( S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：390
70 ( S)-1-(2,4-二氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：350
71 ( S)-2-((5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)甲基)-5-氟苯腈 [M+H +-H 2O] +：357
72 ( S)-1-(2,4-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：336
73 N-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(氧基)(三氟甲基)-l6-亞磺基)氰胺 [M+H +-H 2O] +：456
74 N-((二氟甲基)(( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺 [M+H +-H 2O] +：438
75 ( S)-2-(5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯基)乙腈 [M+H +-H 2O] +：357
76 ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(氟甲基)苯甲腈 [M+H +-H 2O] +：357
77 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b]吡咯-4-醇 [M+H +-H 2O] +：382
78 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b] 吡咯-4-醇 [M+H +-H 2O] +：364
79 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b] 吡咯-4-醇 [M+H +-H 2O] +：400
80 ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b]吡咯-4-醇 [M+H +-H 2O] +：418
81 ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-5,6-二氫環戊二烯[ b]吡咯-1(4 H)-基)-基2-氟苯腈 [M+H +-H 2O] +：393
82 ( S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚-8-醇 [M+H +-H 2O] +：432
83 ( S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇 [M+H +] +：451
84 (7 R,8 S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇 [M+H +-H 2O] +：414
85 1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-1,4,5,7-四氫吡喃[3,4- b]吡咯-4-醇 [M+H +-H 2O] +：434
86 2-(二氟甲基)-4-((4 S,5 R)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 [M+H +-H 2O] +：403
87 2-(二氟甲基)-4-((4 S,5 R)-5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈 M+HCOO -] +：451.11
88 ( S)-5,5-二氟-1-(咪唑并[1,2- a]吡啶-8-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +] +：358
89 (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：414
90 ( S)-8-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)- 5-氟-1-萘腈 [M+H +-H 2O] +：421
91 ( S)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：418
92 ( S)-5,5-二氟-1-(喹啉-8-基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +] +：433
93 (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：390
94 (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：454
95 (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-((二氟甲基) 磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：436
96 1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-((氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：418
97 (4 S)-1-(5,7二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：376
98 (4 S)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：355
99 (4 S)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：365
100 5,5-二氟-3-((氟甲基) 磺醯基)-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：383
101 (4 S)-3-((二氟甲基) 磺醯基)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：401
102 (4 S)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-3-((三氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇 [M+H +-H 2O] +：419
103 2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)硫代)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈 [M+HCOO -] -：451.1
104 2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈 [M+HCOO -] -：483.1
105 2-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,7-二氫吡喃[3,4- b]吡咯-1(5 H)-基)苄腈 [M+HCOO -] -：389.1
106 2-氟-5-(2,5,5-三氟-4-羥基-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈 [M+HCOO -] -：437.1
107 2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苄腈 [M+HCOO -] -：419.1
部分示例性化合物的 1H NMR資料如下所示：
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 70.0, 38.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.74 – 2.64 (m, 1H), 2.60 – 2.45 (m, 1H), 2.30 – 2.20 (m, 1H) 。（實施例3）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (dd, J= 5.2, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 8.9, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 – 7.40 (m, 1H), 6.39 (t, J= 54.0 Hz, 1H), 5.06 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.83 – 2.70 (m, 1H), 2.62 (ddd, J= 16.3, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 2.55 – 2.38 (m, 1H), 2.31 – 2.19 (m, 1H)。（實施例4）
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.85 – 7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 53.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.85 – 4.80 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.80 – 2.70 (m, 1H), 2.70 – 2.59 (m, 1H), 2.35 – 2.25 (m, 1H), 2.20 – 2.10 (m, 1H) 。（實施例5）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.62 (dd, J= 5.7, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.52 – 7.44 (m, 1H), 7.35 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.08 – 6.78 (m, 1H), 5.03 (dt, J= 7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.73 (m, 1H), 2.67 – 2.43 (m, 2H), 2.35 – 2.18 (m, 1H)。（實施例12）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.60 (dd, J= 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.32 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 59.6, 49.5 Hz, 1H), 5.47 (dd, J= 47.2, 9.8 Hz, 1H), 5.25 – 5.07 (m, 2H), 3.00 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J= 16.5, 10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J= 16.3, 6.2, 2.7 Hz, 1H), 2.55 – 2.37 (m, 1H), 2.31 – 2.16 (m, 1H)。（實施例14）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.63 – 7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 1H), 7.33 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 54.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.63 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.83 – 2.61 (m, 2H), 2.53 – 2.16 (m, 2H)。（實施例19）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.52 (s, J= 6.3 Hz, 1H), 7.28 – 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.39 (t, J= 54.0 Hz, 1H), 5.05 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.70 (ddd, J= 16.4, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.56 – 2.38 (m, 1H), 2.32 – 2.17 (m, 1H) 。（實施例23）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.41 (dd, J= 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J= 8.7, 4.0, 2.7 Hz, 1H), 5.14 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 2.80 – 2.59 (m, 2H), 2.55 – 2.35 (m, 1H), 2.28 – 2.19 (m, 1H) 。（實施例24）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.74 – 7.67 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.38 (t, J= 54.0, 1H), 5.10 – 5.02 (m, 1H), 3.11 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.85 – 2.75 (m, 1H), 2.64 (ddd, J= 16.3, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 2.57 – 2.36 (m, 1H), 2.33 – 2.20 (m, 1H) 。（實施例28）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.03 (t, J= 67.7 Hz, 1H), 5.22 – 5.15 (m, 1H), 3.21 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.73 (ddd, J= 16.2, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 2.56 – 2.40 (m, 1H), 2.34 – 2.24 (m, 1H) 。（實施例29）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (d, J= 8.3, 1H), 7.81 (d, J= 9.4, 1H), 7.79 – 7.68 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.51 (dd, J= 47.2, 9.9 Hz, 1H), 5.25 – 5.05 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.94 – 2.79 (m, 1H), 2.75 – 2. 65 (m, 1H), 2.56 – 2.38 (m, 1H), 2.31 – 2.22 (m, 1H) 。（實施例45）
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.89 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.69 (dd, J= 16.1, 6.4 Hz, 1H), 2.63 – 2.42 (m, 2H), 2.34 – 2.17 (m, 1H)。（實施例46）
藥理實驗
VEGFA ELISA檢測（IC 50）
取對數期生長的786-O細胞接種於96孔板中，細胞濃度為每毫升培養液65000個細胞，180ul每孔。稀釋化合物至相應濃度，取20ul不同濃度化合物溶液添加到相應細胞孔，使化合物終濃度分別為(nM)：1.5、4.6、13.7、41.2、123.5、370.4、1111.1、3333.3、10000。培養24h，取細胞培養上清液，使用ELISA試劑盒（購自abcam）測定VEGFA濃度，最後終止反應，使用酶標儀在450nm波長測量各孔的光吸收值，藉由GraphPadPrism計算IC 50。同時採用CellTiter-Glo試劑測定細胞活力。
示例性實施例的IC 50資料提供於表1中，其中，A表示IC 50≤0.5μM；B表示0.5 μM＜IC 50≤ 1.5μM；C表示1.5μM＜IC 50≤10μM ，D表示IC 50＞10μM。
表1
實施例編號 IC 50 （ μ M ） 實施例編號 IC 50 （ μ M ）
1 A 33 0.041
2 0.0083 34 A
3 0.003 35 0.018
4 0.098 36 0.108
5 0.072 37 A
6 0.011 39 0.140
9 0.047 40 A
10 A 41 A
11 0.027 42 0.074
12 0.010 43 A
13 B 44 A
14 0.040 45 A
15 B 46 A
16 0.537 47 0.008
17 A 48 1.621
18 A 49 0.099
19 B 51 1.250
20 0.039 52 0.046
21 0.012 57 A
22 0.086 58 0.639
23 0.011 59 0.109
24 0.072 61 A
25 0.063 62 A
26 0.628 63 0.050
27 A 64 0.033
28 0.118 65 0.030
29 0.174 72 B
30 0.045 105 C
31 0.021 106 0.015
32 0.062 107 0.034
螢光素酶實驗
將螢光素酶LUC基因用 Lipofectamine 3000 轉染試劑(購自Invitrogen）穩定轉入786-O細胞（購自ATCC），構建為HIF2α報導基因細胞（786-O-HIF2α-Luc細胞）。在786-O-HIF2α-Luc細胞處於對數生長期時進行試驗，棄去培養基（RPMI MEDIUM 1640，購自Invitrogen），PBS潤洗三遍；加入胰蛋白酶(TrypLE，購自invitrogen)消化細胞，用培養基、10%胎牛血清、1%青黴素，鏈黴素終止消化。離心收集細胞，用PBS吹洗兩遍，去除培養基中的酚紅，重懸細胞至適當的濃度，檢測細胞密度和活率，保證細胞活率在90%以上方可用於實驗。
用Echo550（非接觸式聲波移液系統，購自Labcyte）將梯度濃度化合物轉移至384孔內，25nl/孔；將細胞種到384孔板中，4500細胞/孔，25μl培養基，使化合物終濃度分別為10000、3333、1111、370、123、41.1、13.7、4.6、1.5、0.5 nM。將細胞至於37℃，5% CO 2環境中培養18-20h；加入Steady-Glo™ 螢光素酶測定系統（購自Promega）至384孔板，25μl/孔；用Envision檢測發光值。根據每孔的RLU（Record Luminescence）訊號值計算抑制率%，然後藉由Graphpad 8.0擬合計算相應化合物的IC 50。
示例性實施例的IC 50資料提供於表2中，其中，A表示IC 50≤0.1μM；B表示0.1μM＜IC 50≤ 0.5μM；C表示IC 50＞0.5μM。
表2
實施例編號 IC 50 （ μ M ）
6 0.038
11 B
12 A
14 0.054
23 0.040
32 B
33 0.052
35 0.010
52 0.045
59 B
107 A
體內PK
化合物用5%DMSO、5%Solutol和90%NaCl進行配製。動物選用SD大鼠與Balb/c小鼠進行給藥，靜脈給藥劑量為1 mg/kg，口服給藥劑量為5 mg/kg，分別於5min、15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h眼眶取血。採血後4000rpm離心10min，取上清，在30μL上清中加入200μL內標溶液進行沉澱，渦旋振盪後用12000rpm離心10min，取100μL上清溶液與純淨水按1:1比例進行混合進樣。藉由高效液質聯用儀對血漿內化合物濃度進行檢測，採用內標定量法對血漿樣品內化合物濃度進行定量分析。測得化合物濃度後藉由Winnonln軟體計算包括Cmax、AUC等相關的藥代動力學參數。經實驗發現本發明示例性化合物具有較好的體內PK性質。
無
無。
無。

Claims (35)

  1. 一種式（I）所示的化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物， 式（I） 在前述式（I）中， 代表單鍵或雙鍵； X 1、X 2、X 3、X 4分別獨立地選自C或N，且X 1、X 2、X 3和X 4至少有一個為N； W選自C、N、O或S； R 1選自C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 5-C 10環烷基、5-10員雜環基；其中，所述5-18員雜芳基和5-10員雜環基含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子；所述C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 10烷氧基、C 6-C 10芳基、5-18員雜芳基、C 5-C 10環烷基和5-10員雜環基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷氧基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-C 1-C 6亞烷基-C=O-R c、-NO 2、-OR c、-SR c、-NR aR b、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-C(=O)NR aR b、-NC(=O)R c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c、-S(=O) 2NR aR b、-S(=O)(=NR a)R b、-P(=O)R aR b或-P(=S)R aR b的取代基所取代； R 3選自H、氘、鹵素、-NO 2、-NR aR b、-CN、-OH、C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 5鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、-O-C(=O)-C 1-3烷基、-C(=O)-O-C 1-3烷基或C 2-C 10炔基，所述C 1-C 10烷基、C 2-C 10烯基、C 1-C 5鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、-O-C(=O)-C 1-3烷基、-C(=O)-O-C 1-3烷基、C 2-C 10炔基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代； R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素、-NO 2、-OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、氧代基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代；或R 4和R 5共同形成氧代基；或R 4和R 5與連同其所連接的C原子共同形成取代或未被取代的環丙基； R 6選自H、-CN、鹵素、-NO 2、-OH、-NO 2，-NR aR b、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基；所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 5環烷基和3-6員雜環基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、氧代基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代；或兩個R 6一起連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 5環烷基或3-5員雜環基； 或R 6與R 5連同其所連接的C原子共同形成取代或未取代的C 3-C 4環烷基； R f不存在或選自H、-CN、鹵素、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 3-C 10環烷基、氧代基、-NR aR b；所述C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基和C 3-C 10環烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基或C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代； R j選自-C 1-C 6亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6亞烷基-C(=O)OR c、-C 2F 5、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-SR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c或-S(=O)(=NR a)R c，其中，所述C 1-C 6亞烷基可任選地被一個或多個選自H，鹵素，氰基，C 1-C 4烷基，C 2-C 4烯基，C 2-C 4炔基，C 1-C 4鹵代烷基，C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4鹵代烷氧基的取代基所取代； R a和R b分別獨立地選自H、CN、C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵代烷基、C 1-C 10烷氧基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 3-C 10環烷基、3-10員雜環基、C 6-C 10芳基或5-10員雜芳基； R c選自C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基、C 3-C 6環烷基和-NR aR b，所述C 1-C 10烷基、C 1-C 10烷氧基和C 3-C 6環烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、CN、-NH 2、氧代基、C 1-C 4鹵代烷基、C 1-C 4鹵代烷氧基、C 3-C 6環烷基的取代基所取代； n為0或1； m為0、1、2、3 或4； 條件是，所述化合物不為： 3-氟-5-(4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)苯甲腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 3-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 3-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-5-氟苯甲腈； 1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,6-二氟-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； (S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-((S)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 1-(3-氯-5-氟苯基)-5,5-二氟-3-((R)-甲基亞碸基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 3-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(甲磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)苯甲腈； (S)-1-(3,5-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-4-醇； 2-氯-5-（5,5-二氟-4-羥基-3-（甲基磺醯基）-5,6-二氫環戊[b]吡咯-1（4H）-基）苯甲腈；和 1-(3-氯-5-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環戊并[b]吡咯-4-醇。
  2. 如請求項1所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其特徵在於，其中，所述化合物如式（II-1）或式（II-2）所示： 式（II-1）                        式（II-2）。
  3. 如請求項1所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（III-1）、式（III-2）、式（III-3）或式（III-4）所示 式（III-1）            式（III-2）             式（III-3）               式（III-4）。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 3選自H、氘、C 1-C 3烷基、C 2-C 5烯基，所述C 1-C 3烷基和C 2-C 5烯基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 5鹵代烷基的取代基所取代。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 3選自H、氘或C 1-C 3烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 3為H或氘。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基或氧代基的取代基所取代。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 4和R 5分別獨立地選自H、鹵素或C 1-C 6烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 4和R 5分別獨立地選自H或鹵素。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 6為H、-CN、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵代烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氧代基、氨基的取代基所取代。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 6為H、鹵素或C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氧代基、氨基的取代基所取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 6為H或鹵素。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R f選自H、-CN、-NH 2、鹵素、C 1-C 3烷基、環丙基或C 1-C 3鹵代烷基，所述C 1-C 3烷基、環丙基或C 1-C 3鹵代烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、-CN、-OH、氨基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 1-C 3鹵代烷基的取代基所取代。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R f選自H、-CN、鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵代烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R f選自H、-CN或鹵素。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述W為C或O。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1為C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基，所述5-10員雜芳基和5-10員雜環基含有1、2或3個分別獨立地選自N、O和S的雜原子，所述C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基可任選地被一個或多個任選自鹵素、-OH、-CN、氧代基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基、-C 1-C 6亞烷基-OR c、-C 1-C 6亞烷基-C=O-R c、-NO 2、C(=O)OR c或-S(=O) 2R c的取代基所取代。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1為C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基，所述5-10員雜芳基和5-10員雜環基含有1或2個N雜原子，所述C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基可任選地被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C 1-C 6烷基、C 3-5環烷基、C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基或C 1-C 6鹵代烷氧基的取代基所取代。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1為C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基，所述5-10員雜芳基和5-10員雜環基含有1或2個N雜原子，所述C 6-C 10芳基、5-10員雜芳基、C 5-C 10環烷基或5-10員雜環基可任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、氰基取代的C 1-C 6鹵代烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基的取代基所取代。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R 1為苯基、吡啶基、萘基、10員雜芳基、C 8-C 10環烷基或8-10員雜環基，所述10員雜芳基和8-10員雜環基任選地含有1或2個N雜原子，所述苯基、吡啶基、萘基、10員雜芳基、C 8-C 10環烷基或8-10員雜環基可任選地被一個或多個選自鹵素、氰基或C 1-C 6鹵代烷基的取代基所取代。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R j選自-C 1-C 6亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)OR c、-C 2F 5、-C 1-C 6氰基取代亞烷基-C(=O)R c、-C(=O)R c、-C(=O)OR c、-SR c、-S(=O)R c、-S(=O) 2R c或-S(=O)(=NR a)R c。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R j選自-C 2F 5、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)R c、-C 1-C 6鹵代亞烷基-C(=O)OR c、-C(=O)OR c、-C(=O)R c、-SR c、-S(=O) 2R c或-S(=O)(=NR a)R c。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R c選自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6環烷基和-NH 2，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和C 3-C 6環烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、CN、-NH 2、C 1-C 4鹵代烷基、C 3-C 6環烷基的取代基所取代。
  24. 如請求項1至23中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R c選自C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基可任選地被一個或多個選自H、鹵素、CN的取代基所取代。
  25. 如請求項1至24中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R a選自H、CN或C 1-C 4烷基。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R b選自H、CN或C 1-C 4烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述R j選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其中，所述化合物如式（IX-1）或式（IX-2）所示， 式（IX-1）                        式（IX-2）。
  29. 一種化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其特徵在於，所述化合物選自： 1)       5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2,3-二氟苯腈； 2)       5,5-二氟-1-(4-氟-3-(氟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 3)       ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 4)       ( S)-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 5)       ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 6)       ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 7)       ( S)-3-(( S)-(二氟甲基)亞磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 8)       ( S)-3-(( R)-(二氟甲基)亞磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 9)       5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 10)  ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 11)  ( S)-5-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 12)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 13)  ( S)-2-((5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)乙腈； 14)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 15)  2-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙醯胺； 16)  ( S)-3-(乙基磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 17)  5-(3-(氰基二氟甲基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 18) N-((( S)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(甲基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺； 19)  ( S)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)乙腈； 20)  ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 21)  ( S)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 22)  ( S)-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-2,5,5-三氟醚-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯腈； 23)   ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 24)  1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 25)  1-(3-氯-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 26)  ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 27)  ( S)-2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 28)  ( S)-2-氯-5-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 29)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 30)  ( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 31)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 32)  ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 33)  ( S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 34)  ( S)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 35)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 36)  ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 37)  ( S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 38)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 39)  ( S)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 40)  ( S)-2-氯-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 41)  4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 42)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 43)  ( S)-2-(二氟甲基)-4-(3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 44)  ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(二氟甲基)苯甲腈； 45)  ( S)-4-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 46)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(全氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)鄰苯二腈； 47)  2-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2-氟乙腈； 48)  ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯； 49)  ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙腈； 50)  ( S)-2-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二氟乙醯胺； 51)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 52)  ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 53)   ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(噁唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 54)  ( S)-2-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2,2-二氟乙腈； 55)  2-((( S)-5,5-二氟-1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基)-2-氟乙腈； 56)  ( S)-(1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基) 二甲基氧化膦甲基； 57)  2-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基) 丙腈； 58)  ( S)-1-((1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)磺醯基) 環丙烷-1-腈； 59) N-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(甲基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺； 60)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-羧酸乙酯； 61)  ( R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 62)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-甲醯胺； 63)  (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 64)  (4 S,5 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 65)  ( R)-2-(二氟甲基)-4-(4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 66)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-3-氟苯腈； 67)  (4 S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)亞磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 68)  ( S)-1-(( R)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 69)  ( S)-1-(( S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 70)  ( S)-1-(2,4-二氟苄基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 71)  ( S)-2-((5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)甲基)-5-氟苯腈； 72)  ( S)-1-(2,4-二氟苯基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 73) N-((( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(氧基)(三氟甲基)-l6-亞磺基)氰胺； 74) N-((二氟甲基)(( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-3-基)(氧代)-16-亞磺基)氰胺； 75)  ( S)-2-(5-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-氟苯基)乙腈； 76)  ( S)-4-(5,5-二氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)-2-(氟甲基)苯甲腈； 77)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b]吡咯-4-醇； 78)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-(甲基磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b] 吡咯-4-醇； 79)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b] 吡咯-4-醇； 80)  ( S)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-1,4,5,6-四氫環戊二烯[ b]吡咯-4-醇； 81)  ( S)-5-(5,5-二氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-5,6-二氫環戊二烯[b]吡咯-1(4 H)-基)-基2-氟苯腈； 82)  ( S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚-8-醇； 83)  ( S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7,7-二氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5- a]吡啶-8-醇； 84)  (7 R,8 S)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-7-氟-1-((三氟甲基)磺醯基)-5,6,7,8-四氫吲哚嗪-8-醇； 85)  1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-1,4,5,7-四氫吡喃[3,4- b]吡咯-4-醇； 86)  2-(二氟甲基)-4-((4 S,5 R)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5-氟-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 87)  2-(二氟甲基)-4-((4 S,5 R)-5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苯甲腈； 88)  ( S)-5,5-二氟-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 89)  (4 S,5 R)-1-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-5-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 90)  ( S)-8-(5,5-二氟-3-((氟甲基)磺醯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)- 5-氟-1-萘腈； 91)  ( S)-3-((二氟甲基)磺醯基)-5,5-二氟-1-(4-氟-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 92)  ( S)-5,5-二氟-1-(喹啉-8-基)-3-((三氟甲基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 93)  (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 94)  (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-((三氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 95)  (4 S)-1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-3-((二氟甲基) 磺醯基)-5,5-二氟-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 96)  1-(6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-5,5-二氟-3-((氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 97)  (4 S)-1-(5,7二氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 98)  (4 S)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-3-(三氟甲基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 99)  (4 S)-5,5-二氟-3-(甲磺醯基)-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 100)             5,5-二氟-3-((氟甲基) 磺醯基)-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 101)             (4 S)-3-((二氟甲基) 磺醯基)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 102)             (4 S)-5,5-二氟-1-(5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-3-((三氟甲基) 磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-4-醇； 103)             2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)硫代)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈； 104)             2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-((三氟甲基)磺醯基)- 4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈； 105)             2-氟-5-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,7-二氫吡喃[3,4- b]吡咯-1(5 H)-基)苄腈； 106)             2-氟-5-(2,5,5-三氟-4-羥基-3-(噻吩-2-基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基) 苄腈；或 107)             2-(二氟甲基)-4-(5-氟-4-羥基-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吲哚-1-基)苄腈。
  30. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含治療有效量的至少一種如請求項1至29中任一項所述之化合物；和至少一種藥學上可接受的輔料。
  31. 一種如請求項1至29中任一項所述之化合物或如請求項30所述之藥物組合物在製備用於治療由HIF-2α介導的疾病的藥物中的應用。
  32. 如請求項31所述之應用，其中，所述疾病是VHL症候群、自身免疫疾病、炎性疾病和/或癌症。
  33. 如請求項32所述之應用，其中，所述癌症選自骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、宮頸癌、子宮內膜癌、淋巴瘤、食道癌、結腸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、肉瘤、白血病、膀胱癌、腎癌、膠質瘤、外皮囊腺瘤、鱗狀細胞癌、嗜鉻細胞瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、腦脊膜瘤、神經細胞瘤、副神經節瘤、母細胞瘤、內分泌瘤、腦膜瘤和髓母細胞瘤。
  34. 一種製備如請求項28所述之化合物的方法，其特徵在於，包括將中間體式（A-1）所示的化合物或式（A-2）所示的化合物進行氧化反應以形成式（IX-1）或式（IX-2）所示的化合物， 式（A-1）                     式（A-2）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如請求項1至27中任一項所述； 進一步較佳地，所述方法包括藉由方案1或方案2的方法製備得到式（A-1）所示的化合物， 方案1 式（B-1）                      式（B-2）                          式（A-1）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如請求項1至27中任一項所述； 方案2 式（B-1）                式（B-3）                    式（B-4）                     式（A-1）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如請求項1至27中任一項所述； 進一步較佳地，所述方法包括藉由方案3、方案4、方案5或方案6的方法製備得到式（A-2）所示的化合物， 方案3 式（B-1）                               式（A-2）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如請求項1至27中任一項所述； 方案4 式（C-1）                               式（A-2）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、m如請求項1至27中任一項所述，X為鹵素； 方案5 式（C-1）                        式（D-1） 式（A-2）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如請求項1至27中任一項所述，X為鹵素； 方案6 ， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如請求項1至27中任一項所述，X 1為-TIPS，-Trt或-TBDPS，R 102為H、C 1-3烷基或兩個R 102與其相連的O原子共同形成含有兩個氧原子和1個硼原子的5員雜環，所述5員雜環可任選地被1或多個C 1-3烷基所取代； 更進一步較佳地，所述方法包括藉由方案7的方法製備得到式（C-1）所示的化合物， 方案7 ， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、m如請求項1至27中任一項所述，X為鹵素，X 1為-TIPS，-Trt或-TBDPS，R 102為H、C 1-3烷基或兩個R 102與其相連的O原子共同形成含有兩個氧原子和1個硼原子的5員雜環，所述5員雜環可任選地被1或多個C 1-3烷基所取代； 更進一步較佳地，所述方法包括藉由方案8，方案9或方案10的方法製備得到式（B-1）所示的化合物， 方案8 式（C-1）                              式（C-2） 式（B-1）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如請求項1至27中任一項所述，X為鹵素，R 101為C 1-10烷基； 方案9 式（C-1）                                 式（B-1）， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如請求項1至27中任一項所述，X為鹵素； 方案10 ， 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如請求項1至27中任一項所述，R 102為H、C 1-3烷基或兩個R 102與其相連的O原子共同形成含有兩個氧原子和1個硼原子的5員雜環，所述5員雜環可任選地被1或多個C 1-3烷基所取代； 更進一步較佳地，所述方法包括藉由方案11的方法製備得到式（G-5）所示的化合物， 方案11 ， 其中， R 4、R 5、R 6、R f、R c、m如請求項1至27中任一項所述，X為鹵素，X 2為-Boc或苯磺醯基。
  35. 一種化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥、螯合物、非共價複合物或溶劑合物，其特徵在於，所述化合物選自如下結構： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，或 ； 其中，R 1、R 4、R 5、R 6、R f、R c、R a、m如請求項1至27中任一項所述，X為鹵素，X 1為-TIPS，-Trt或-TBDPS，X 2為-Boc或苯磺醯基，R 101為C 1-10烷基，R 102為H、C 1-3烷基或兩個R 102與其相連的O原子共同形成含有兩個氧原子和1個硼原子的5員雜環，所述5員雜環可任選地被1或多個C 1-3烷基所取代。
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WO2011115804A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US10278942B2 (en) * 2015-03-11 2019-05-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016144826A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2018031680A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Novel compounds, uses and methods for their preparation
EP3713644A1 (en) * 2017-11-20 2020-09-30 University of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for modulating hif-2& x391; to improve muscle generation and repair
WO2019219731A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Merck Patent Gmbh Thiophene derivatives
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