JP2021536503A - 抗がん性薬物としてのｔｒｋ阻害剤 - Google Patents

抗がん性薬物としてのｔｒｋ阻害剤 Download PDF

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Abstract

アミドフェノキシインダゾールの化合物構造を含有するトロポミオシン受容体キナーゼ阻害剤の群に関する。これらの化合物は、多くの発がん性キナーゼ、特にTRKに対して強力な阻害を示し、よって腫瘍又はがんの治療に使用することができる。【選択図】なし

Description

本開示は、新規構造を有する化合物の群、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を調製する方法、及びがんの治療におけるこれらの化合物の使用に関する。具体的には、本開示はTrk阻害活性を示し、よってがんを治療するのに使用することができる、置換された「フェニル-ピリドン-アミド-フェノキシ-(ピラゾール置換)インダゾール」の構造を有する化合物の群に関する。
Trkとしても公知のトロポミオシン受容体キナーゼファミリーには、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体遺伝子NTRK1、NYRK2及びNTRK3によってそれぞれコードされている3つの受容体、TrkA、TrkB及びTrkCが含まれる。Trkは神経栄養因子(NT)受容体の一種であり、様々な組織に見出すことができ、神経栄養因子により活性化され得る。これらの神経栄養因子の中には、TrkAを活性化できる神経成長因子(NGF)、TrkBを活性化できる脳由来の神経栄養因子(BDNF)及びNT-4/5、並びにTrkCを活性化できるNT3が存在する。
神経栄養因子は、Trkタンパク質に結合して、受容体二量体化及びリン酸化を誘発し、下流シグナルの増幅及びPI3K、RAS/MAPK/ERK及びPLC-γの伝導を活性化する。よって、Trkは細胞増殖、分化、代謝、及びアポトーシスに密接に関連している。具体的に、これらは、虚血及び他の種類の損傷後の、ニューロンのシナプスの成長及び機能、記憶形成及び維持、並びにニューロン保護を含むニューロンの発生に関与している。WO2010/033941では、以下が概説されている:Trk/神経栄養因子経路の阻害剤は、様々な疼痛の前臨床モデルに有効であることが実験で示されている;Trkの過剰発現、活性化、増幅及び/又は突然変異は多くのがんに関係しており、したがって、がんの前臨床及び臨床モデルにおいて一部の小分子Trk阻害剤は、腫瘍成長を阻害し、腫瘍転移を予防することが示されている;Trk/神経栄養因子経路を阻害することは炎症性疾患(例えば炎症性の肺疾患、間質性膀胱炎、炎症性腸疾患及び炎症性皮膚疾患)、神経変性疾患(例えば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病)、骨再形成の不均衡に関係する疾患(例えば骨粗鬆症、関節リウマチ及び骨転移)の治療にも有効であることが示されている。
具体的には、Trkとがん治療との間の関係という点では、Trkタンパク質は、神経栄養因子に結合して、Trk受容体の二量体化及びリン酸化を誘発し、PI3K、RAS/MAPK/ERK及びPLC-γの下流のシグナル増幅及び伝導を活性化することができる。Trk経路における変化には遺伝子融合、タンパク質過剰発現、及び単一のヌクレオチド突然変異が主に含まれる。これらの変化は多くのがんの病因に関係している。これらの中でも、NTRK遺伝子融合は間違いなく最も明白な発癌性事象である(Stransky Nら、The Landscape of kinase fusions in cancer, Nature Communications、2014年9月、10巻:1〜10頁)。実験は、染色体突然変異にNTRK遺伝子融合が生じると、Trkの下流シグナルの過剰な活性化をもたらす可能性があり、様々ながんの発症をもたらす又は促進する可能性があることを示している(Vaishnaviら、TRKing Down an Old Oncogene in a New Era of Targeted Therapy, Cancer Discovery、2015年; 5巻:25〜34頁)。これらのがんとして、これらに限定されないが、神経芽細胞腫、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、唾液腺がん、多発性骨髄腫、星状細胞腫及び髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺がん、肺腺癌、大細胞神経内分泌腫瘍、直腸結腸がん、頭頸部がん、肉腫(特に乳児性線維肉腫がん)、肝内の胆管癌、神経膠芽腫、膠腫、分泌性乳癌、乳房の分泌性癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、消化管間質腫瘍などが挙げられる。これらの中でも、NTRK1遺伝子融合は、肺腺癌、胆管癌、直腸結腸がん、乳頭状甲状腺がん、spitzoid腫瘍及び神経膠芽腫に対するドライバー変異であることが示されている。NTRK2遺伝子融合は、肉腫、星状細胞腫、肺腺癌及び頭頸部がんのドライバー変異であることが示されている。NTRK3遺伝子融合は、低悪性度の神経膠腫、分泌性乳がん、乳頭状甲状腺がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、甲状腺がん、皮膚黒色腫、頭頸部がん、及び小児神経膠腫における
ドライバー変異であることが示されている(Vaishnaviら、2015年)。したがって、Trkを標的とし、Trkの触媒活性を阻害する化合物は、これらのがんに対する有効な治療の選択肢になると予想される。
がんの治療に対していくつかの種類のTrkの小分子阻害剤が報告されてきた。国際特許出願WO2006/115452及びWO2006/087538は、疼痛及びがんを治療するために使用することができるTrk阻害剤と呼ばれるいくつかの小分子化合物について記載している。WO2008/052734及びWO2010/033941はイミダゾ[1,2-B]ピリダジン構造を有する化合物についてそれぞれ記載しており、これらの化合物はTrk媒介性疾患を治療するために、又はTrk阻害剤として使用することができる。WO2017/075017は、これらに限定されないが、置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン化合物、大環状化合物、置換イミダゾ[1,2-B]ピリダジン化合物、-NH(C=X)NH-構造を有する化合物、及びインダゾールアミド構造を有する化合物を含む様々な構造の種類のTrk阻害剤について概説している。
WO2010/011538は、C-Met阻害剤として使用することができるアミドフェノキシインダゾール化合物の群について記載している。最近の研究報告(Bruce W. Konicekら、Merestinib (LY2801653) inhibits neurotrophic receptor kinase (NTRK) and suppresses growth of NTRK fusion bearing tumors、Oncotarget、2018年、9巻、(17号)、13796〜13806頁)では、いくつかの発がん性キナーゼMET、AXL、RON及びMKNK1/2を標的とする経口マルチキナーゼ阻害剤Meretinib(LY2801653)が、神経栄養性受容体キナーゼ(NTRK)を阻害し、NTRK遺伝子融合を有する腫瘍の成長を阻害することが示されている。
現在、NTRKを標的とするいくつかの化合物、例えばLOXO-101(ラロトレクチニブ)、エヌトレクチニブ、カボザンチニブ(Carbozantinib)、メレスチニブ、DS-6051b、PLX7486、TSR-011などが臨床開発中である。LOXO-101(ラロトレクチニブ)の臨床的研究結果は非常に有望である。試験した患者の腫瘍は、甲状腺がん、直腸結腸がん、肺がん、黒色腫、乳児性線維肉腫、唾液腺腫、胆管がん、GISTなどを含む10を超える異なる種類に割り振られる。患者の全体的奏効率(ORR)は75%に到達し、このうち62%は部分奏効であり、13%は完全奏効であった。1年間の治療後、71%の患者は治療に依然として応答し、55%の患者は疾患進行がなかった(Drilon Aら、Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children、N Engl J Med.、2018年2月22日; 378巻(8号): 731〜739頁)。
しかしながら、標的化Trk阻害剤の優れた抗腫瘍作用を考慮すると、Trkを標的とするより強力な化合物に対する必要性が依然として存在する。これらの化合物は、改善された物理化学的特性、創薬可能な特性及び/又はより少ない薬物相互作用を有すると予想される。
本開示は新規の、具体的にはTrk阻害活性を有する置換アミドフェノキシインダゾール化合物を提供する。これらの化合物、特に本開示の好ましい化合物は、従来技術のものと比較して改善された置換パターンを有するので、これらの化合物はかなりのTrk阻害活性を保持するばかりか、増強されたTrk阻害活性を保持し、しかも、体内での活性のある中間体の産生を減少させることもできる。物理的及び化学的特性、例えば溶解度は有意に改善され、よって良好な医薬品特性、例えば体内でのより容易な分解及び吸収が得られる。同時に、チトクロムp450酵素システムに対する阻害作用は弱められ、よってより低い薬物相互作用を有する。加えて、本開示の化合物、特に本開示の好ましい化合物はまた、従来技術の既存のTrk阻害剤と比較して優れた抗腫瘍活性を示し、腫瘍組織及び血漿中により高い濃度で豊富に含まれ得、同時に本開示の化合物は、より長い代謝半減期及びより低い特有のクリアランス速度と共に、有意に改善された代謝安定性も示し、これにより効力が長続きし、又は必要とされる薬物用量を減らすことができる。特に、本開示の三環系構造を含有する化合物は、分子に対するTrk阻害活性、異なる活性スペクトル、及びより良好な創薬可能性(例えばチトクロムp450酵素のより低い阻害、in vivoでのより良い代謝安定性など)を付与する。
発明者らは、研究を介して、ある特定の特異的に置換されたインダゾール-フェノキシ-アミノアシル-ジヒドロピリジル化合物がTrk阻害剤であり、Trk活性がある役割を果たす若しくは関与している、又はTrkを阻害することにより治療することができる疾患若しくは障害を治療若しくは予防するために使用することができ、特にTrkを阻害することにより腫瘍若しくはがんを、特にNTRK遺伝子融合で引き起こされる腫瘍又はがんを治療又は予防するために使用することができることを発見した。
本開示の第1の態様は、式Iの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する
Figure 2021536503
 [式中、
R1は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル若しくはアミノで任意選択で置換されており、
R5は、H、ハロゲン、-ORa若しくは任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル若しくはアミノから選択されるか、
又はR1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、以下の一般式を有する環式構造:
Figure 2021536503
 (式中、Xは、-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-又は-CR7=CR8-であり、
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-ORa、任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル又はアミノから選択されるか、或いは
同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成することができ、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル基を形成することができる)を形成し、
R2は、1個以上のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又はアミノで任意選択で置換されているC1〜6アルキル;1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル又はアミノで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル又はC3〜6複素環基;ニトロ、シアノ、アシル、ハロゲン、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル又はカルボキシであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル又はカルボキシから選択され、
Raは、H又はC1〜6アルキルであるが
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない]。
式Iの化合物の一実施形態では、R1は、C1〜6アルキル、例えばこれらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、N-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルであり、これらは1、2若しくは3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)又はアミノで任意選択で置換されている。
式Iの化合物の一実施形態では、R1は、C3〜6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、これらは1、2若しくは3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、ヒドロキシ、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)又はアミノで任意選択で置換されており、例えばこれらに限定されないが、2-フルオロシクロプロピル、2-及び/若しくは3-フルオロシクロブチル、2-及び/若しくは3-フルオロシクロペンチル、2-、3-及び/若しくは4-フルオロシクロヘキシルであるか、又はこれらの基は、対応する位置においてヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ若しくはアミノで置換されている。
式Iの化合物の一実施形態では、R5はHである。
式Iの化合物の一実施形態では、R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ又はC1〜6アルキル、例えばこれらに限定されないが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどであり、これらは1、2又は3個のハロゲン(好ましくはF)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル)又はアミノで任意選択で置換されている。
式Iの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する。好ましくは、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、又はC3〜6シクロアルキルである。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ並びに/又はR7及びR8のうちの1つがC3〜6シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることもまた好ましい。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ若しくは両方並びに/又はR7及びR8のうちの1つ若しくは両方がハロゲンであることもまた好ましく、好ましくはフッ素である。
本実施形態では、R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CR7R8-であり、R7及びR8が両方ともHであることが最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CHF-又は-CF2-であることもまた最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8が両方ともHであることもまた最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CH2-CF2-又は-CHF-CHF-であることもまた最も好ましい。
式Iの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する。より好ましくは、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)又はC3〜6シクロアルキルである。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ並びに/又はR7及びR8のうちの1つがC3〜6シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることもまた好ましい。
式Iの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成するか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、好ましくは同じ炭素原子に結合しているR7及びR8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する)を形成する。
式Iの化合物の一実施形態では、R2は、C1〜6アルキル、例えばこれらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチルであり、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルであり、これらは1、2又は3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル))、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)若しくはアミノで任意選択で置換されており、最も好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はトリフルオロメチルである。
式Iの化合物の一実施形態では、R2はC3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクリル、例えばこれらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、又はテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、アクリジン、テトラヒドロピロール、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアジンであり、好ましくはシクロプロピルであり、これらは、1、2又は3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、ヒドロキシル、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)又はアミノで任意選択で置換されている。
式Iの化合物の一実施形態では、R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲン、好ましくはF、Cl、Br、又はIから選択され、より好ましくはFである。
本開示の式Iの化合物は、上記実施形態を独立して、組み合わせて包含し、又は任意の組合せ若しくは下位の組合せを包含し、さらに上で定義された任意の好ましい、より好ましい又は最も好ましい実施形態の任意の組合せから得られる実施形態もまた包含する。
本開示の第1の態様における式Iの化合物の一実施形態は、式I-aの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である
Figure 2021536503
 (式中、
R1はC1〜6アルキルであり、
R2は、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択されるが、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
本開示の第1の態様はまた、式I-bの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を好ましくは提供する
Figure 2021536503
 (式中、
R2は、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、
R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
Xは、-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル若しくはC3〜6シクロアルキルであるか、又は同じ炭素原子に結合しているR7及びR8が一緒になって、C3〜6シクロアルキル基を形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
本開示の第1の態様はまた、式IIの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する
Figure 2021536503
 [式中、
R1はC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、これは1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル又はアミノで任意選択で置換されており、
R5は、H、ハロゲン、-ORa、-SRa、若しくは任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル若しくはアミノから選択されるか、又は
R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、以下の一般式を有する環式構造:
Figure 2021536503
 (式中、Xは-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-又は-CR7=CR8-であり、
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-ORa、-SRa、任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル又はアミノから選択されるか、或いは
同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成することができ、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル基を形成することができる)を形成し、
R2は、1個以上のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ若しくはアミノで任意選択で置換されているC1〜6アルキル;1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル若しくは置換アミノで任意選択で置換されているC1〜6シクロアルキル若しくはC1〜6ヘテロシクリル;ニトロ、シアノ、アシル、ハロゲン、-SRb、-SO2Rb、-SORb、C(O)Rb若しくはCO2Rbであるか、又はR2は-NRaRb若しくは-ORbであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル又はカルボキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORb、-SRb、C(O)Rb、CO2Rb;C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール;1個以上のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ若しくはアミノで任意選択で置換されているC1〜6アルキル若しくはC2〜6アルケニル若しくはC2〜6アルキニル;1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ若しくはアミノで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル若しくはC3〜6ヘテロシクロアルキル;1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ若しくはアミノで任意選択で置換されている6〜10員アリール若しくは5〜10員ヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、CN若しくはニトロで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、CN若しくはニトロで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルカンであるか、又はRa及びRbは、これらが連結しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、CN若しくはニトロで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない]。
式IIの化合物の一実施形態では、R1はC1〜6アルキル、例えばこれらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチルであり、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルであり、これらは1、2又は3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、メルカプト、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)、又はアミノで任意選択で置換されており、最も好ましくはメチルである。
式IIの化合物の一実施形態では、R1はC3〜6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、これらは、1、2若しくは3個のハロゲン(好ましくはフルオロ)、ヒドロキシ、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル、又はイソプロピル)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、メルカプト、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)若しくはアミノで任意選択で置換されており、例えばこれらに限定されないが、2-フルオロシクロプロピル、2-及び/若しくは3-フルオロシクロブチル、2-及び/若しくは3-フルオロシクロペンチル、2-、3-及び/若しくは4-フルオロシクロヘキシルであるか、又はこれらの基は、対応する位置において、ヒドロキシル、メルカプト、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、若しくはアミノで置換されている。
式IIの化合物の一実施形態では、R5はH、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、又はC1〜6アルキル、例えばこれらに限定されないが、H、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどであり、これらは、1、2又は3個のハロゲン(好ましくはF)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル)又はアミノで任意選択で置換されており、最も好ましくは、R5はHである。
式IIの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する。好ましくは、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ並びに/又はR7及びR8のうちの1つがC3〜6シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであることもまた好ましい。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ若しくは両方並びに/又はR7及びR8のうちの1つ若しくは両方がハロゲンであり、好ましくはフッ素であることもまた好ましい。
本実施形態では、R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CR7R8-であり、R7及びR8が両方ともHであることが最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CHF-又は-CF2-であることもまた最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8が両方ともHであることもまた最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CHF-CHF-又は-CF2-CF2-であることもまた最も好ましい。
式IIの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する。より好ましくは、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルである。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ並びに/又はR7及びR8のうちの1つがC3〜6シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであることもまた好ましい。
式IIの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成するか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、好ましくは同じ炭素原子に結合しているR7及びR8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを一緒に形成する)を形成する。
式IIの化合物の一実施形態では、R2は-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、Ra及びRbは、好ましくはそれぞれ独立して、H又はC1〜6アルキルから選択され、特定のR2として、これらに限定されないが-NH2、-NH-Me、-NH-Et、-NH-nPr、-NH-iPr、-NH-cPr、-NH-nBu、-NH-sec-Bu、-NH-iBu、-NH-tBu、-NH-cBu、-NH-ペンチル、-NH-イソペンチル、-NH-ネオペンチル、-NH-シクロペンチル、-NH-ヘキシル、-NH-(2-若しくは3-エチル)ブチル、-NH-(2,3-ジメチル)ブチル、-NH-(2-プロピル)プロピル基、-N(Me)2、-N(Me)(Et)、-N(Et)2、-N(Pr)2及びこれらの対応する基が挙げられ、これらの置換アミノ基上のアルキル又はシクロアルキル基は、1個以上のハロゲン、例えばフッ素などで置換されている。Ra及びRbが同時にHであることがより好ましい。
式IIの化合物の一実施形態では、R2は-SRbであり、Rbは、H、1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル、好ましくはハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、特定のR2として、これらに限定されないが-SH、-S-Me、-S-Et、-S-nPr、-S-iPr、-S-cPr、-S-nBu、-S-sec-Bu、-S-iBu、-S-tBu、-S-cBu、-S-ペンチル、-S-イソペンチル、-S-ネオペンチル、-S-シクロペンチル、-S-ヘキシル、-S-(2-又は3-エチル)ブチル、-S-(2,3-ジメチル)ブチル、-S-(2-プロピル)プロピル、-SCF3、-SCF2H、-SCH2CF3、-SCH2CH2F、-SCH2CHF2、-S-cPrFなどが挙げられ、好ましくは、R2は-SMeである。
式IIの化合物の一実施形態では、R2は-ORbであり、Rbは、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又はハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル、好ましくはハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、特定のR2として、これらに限定されないが-OH、-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-cPr、-O-nBu、-O-sec-Bu、-O-iBu、-O-tBu、-O-cBu、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-(2-又は3-エチル)ブチル、-O-(2,3-ジメチル)ブチル、-O-(2-プロピル)プロピル、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-cPrFなどが挙げられ、好ましくは、R2は-OH、-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-cPr、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3であり、最も好ましくは、R2は-OMeである。
式IIの化合物の一実施形態では、R2は-SO2Rb又は-SORbであり、Rbは、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又はハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル、好ましくはハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキルから選択され、例えばこれらに限定されないが-SO2H、-SOMe、-SO2Me、-SOEt、-SO2Et、-SO-nPr、-SO2-nPr、-SO-iPr、-SO2-iPr、-SO-cPr、-SO2-cPr、-SO-nBu、-SO2-nBu、-SO-sec-Bu、-SO2-sec-Bu、-SO-iBu、-SO2-iBu、-SO-tBu、-SO2-tBu、-SO-cBu、-SO2-cBu、-SO-ペンチル、-SO2-ペンチル、-SO-イソペンチル、-SO2-イソペンチル、-SO-ネオペンチル、-SO2-ネオペンチル、-SO-ヘキシル、-SO2-ヘキシル、-SOCF3、-SO2CF3、-SOCF2H、-SO2CF2H、-SOCH2CF3、-SO2CH2CF3、-SO-cPrF、-SO2-cPrFなどであり、好ましくはR2は-SOMe、-SO-Et、-SO2-Me、-SO2-Et、-SOCF3、-SO2CF3である。
式IIの化合物の一実施形態では、R2は-C(O)Rb又は-CO2Rbであり、Rbは-SO2Rb又は-SORbのRbに対して上で定義された通りである。
式IIの化合物の一実施形態では、R2はC1〜6アルキル、例えばこれらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチルであり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルであり、これらは、1、2又は3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル))、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)又はアミノで任意選択で置換されており、最も好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである。
式IIの化合物の一実施形態では、R2は、C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクリル、例えばこれらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル、又はテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、アクリジン、テトラヒドロピロール、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアジン、イミダゾリジンなどであり、好ましくはシクロプロピルであり、これらのいずれかは、1、2又は3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)又はアミノで任意選択で置換されている。
式IIの化合物の一実施形態では、R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲン、好ましくはF、Cl、Br、又はIから選択され、より好ましくはFである。
式IIの化合物の一実施形態では、R10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ;-NRaRb、-ORb、-SRb、C(O)Rb、CO2Rb、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクリル(R2に対して上で定義された通り);C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール;1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、又はアミノで任意選択で置換されているC2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニル;1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、又はアミノで任意選択で置換されている6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリールである。
本実施形態では、R10は、好ましくは5〜6員ヘテロアリール基(これらに限定されないが、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾリル、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェンを含む)、並びに飽和及び部分的に不飽和の形態のこれらのヘテロアリール基、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフランなど;モルホリン、-アミノ;C1〜6アルキル若しくはC3〜6シクロアルキル(これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、(2-若しくは3-エチル)ブチル、(2,3-ジメチル)ブチル、(2-プロピル)プロピル、シクロヘキシルを含む);C2〜6アルケニル若しくはC2〜6アルキニル(これらに限定されないが、ビニル、2-プロペニル、1、2若しくは3-ブテニル、エチニル、2-プロピニル、1、2若しくは3-ブチニルを含む)であり、より好ましくはピラゾール、ピリジン、-NH2、モルホリンであり、R10は最も好ましくは1H-ピラゾール-4-イルである。
本開示の第1の態様における式IIの化合物の一実施形態は、式II-aの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である
Figure 2021536503
 (式中、
R1はC1〜6アルキルであり、
R2は、ハロゲン、シアノ、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はR2は-NRaRb、-SRb若しくは-ORbであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、
R10は、-NRaRb、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6複素環基、又は1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
式II-aの化合物の好ましい実施形態では、R1はC1〜6アルキル、好ましくはメチルであり、R2は、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル、又は-ORbであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、R10は、5〜6員ヘテロアリール基、好ましくはピリジル又はピラゾリルであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル又は1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式II-aの化合物の別の好ましい実施形態では、R1はC1〜6アルキル、好ましくはメチルであり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、R10は5〜6員ヘテロアリール基、好ましくはピリジル又はピラゾリルであり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式II-aの化合物の別の好ましい実施形態では、R1はC1〜6アルキル、好ましくはメチルであり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、R10は-NRaRb又はC3〜6ヘテロシクリルであり、Ra若しくはRbはそれぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキルから選択されるか、又はRa及びRbはこれらが結合しているNと一緒になって、3〜6員環を形成し、R10は、好ましくは-NH2又はモルホリニルであり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
本開示の第1の態様における式IIの化合物の一実施形態は、式II-bの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である
Figure 2021536503
 (式中、
Xは、-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-又は-CR7=CR8-であり、
R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-OH、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はR7及びR8は、これらが結合しているCと一緒になって、C3〜6シクロアルキル基を形成し、
R2は、ハロゲン、シアノ、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はR2は-NRaRb、-SRb若しくは-ORbであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、
R10は-NRaRb、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6複素環基、又は1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
式II-bの化合物の好ましい実施形態では、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R2は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル、又は-ORbであり、R3及びR4は、それぞれ独立してハロゲンから選択され、R10は5〜6員のヘテロアリール基、好ましくはピリジル又はピラゾリルであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式II-bの化合物の別の好ましい実施形態では、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、R10は5〜6員のヘテロアリール基、好ましくはピリジル又はピラゾリルであり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式II-bの化合物の別の好ましい実施形態では、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R2は-ORbであり、Rbは1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、R10は-NRaRb又はC3〜6ヘテロシクリルであり、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキルから選択されるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、R10は好ましくは-NH2又はモルホリニルであり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式II-bの化合物の好ましい実施形態では、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R2は、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル基、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル、又は-ORbであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、R10は5〜6員ヘテロアリール基、好ましくはピリジル又はピラゾリルであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式II-bの化合物の別の好ましい実施形態では、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、R10は5〜6員ヘテロアリール基、好ましくはピリジル又はピラゾリルであり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式II-bの化合物の別の好ましい実施形態では、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、R10は-NRaRb又はC3〜6ヘテロシクリルであり、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキルから選択されるか、又はRa及びRbはこれらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、R10は好ましくは-NH2又はモルホリノであり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
上記のような式II-bの化合物のそれぞれの好ましい実施形態では、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はR7及びR8は、これらが結合しているC原子と一緒になってC3〜6シクロアルキルを形成する。
本開示の式IIの化合物は、上記実施形態を独立して、組み合わせて包含し、又は任意の組合せ若しくは下位の組合せを包含し、並びに上記のような任意の好ましい、より好ましい、又は最も好ましい定義の任意の組合せから得られる実施形態を包含する。
本開示の第1の態様はまた式IIIの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する
Figure 2021536503
 [式中、
R1はC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、これらは、1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル又はアミノで任意選択で置換されており、
R5はH、ハロゲン、-ORa、-SRa、若しくは1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル若しくはアミノで任意選択で置換されているC1〜6アルキルであるか、又は
R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、以下の一般式を有する環式構造:
Figure 2021536503
 (式中、Xは、-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-又は-CR7=CR8-であり、
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-ORa、-SRa、任意選択で置換されているC1〜6アルキル又は任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであり、置換基は1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル若しくはアミノから選択されるか、或いは
同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成するか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜6シクロアルキル基を形成する)を形成し、
R2は-NRaRb又は-ORbであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル又はカルボキシから選択され、
R10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORb、-SRb、C(O)Rb、CO2Rb;C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール;C1〜6アルキル又はC2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニル(1個以上のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1-6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている);C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキル(1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている);6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリール(1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている)であり、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、CN、若しくはニトロで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、CN、若しくはニトロで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、或いはRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、CN、又はニトロで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない]。
式IIIの化合物の一実施形態では、R1はC1〜6アルキル、例えばこれらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチルであり、好ましくはメチル、エチル若しくはイソプロピルであり、これらは1、2若しくは3個のハロゲン(好ましくはフッ素)、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、メルカプト、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)又はアミノで任意選択で置換されており、最も好ましくはメチルである。
式IIIの化合物の一実施形態では、R1はC3〜6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、これらは1、2又は3個のハロゲン(好ましくはフルオロ)、ヒドロキシ、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、メルカプト、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)又はアミノで任意選択で置換されており、例えばこれらに限定されないが、2-フルオロシクロプロピル、2-及び/若しくは3-フルオロシクロブチル、2-及び/若しくは3-フルオロシクロペンチル、2-、3-及び/若しくは4-フルオロシクロヘキシルであるか、又はこれらの基は、対応する位置において、ヒドロキシル、メルカプト、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ若しくはアミノで置換されている。
式IIIの化合物の一実施形態では、R5はH、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、又はC1〜6アルキルであり、例えばこれらに限定されないが、H、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどであり、これらは、1、2若しくは3個のハロゲン(好ましくはF)、C1〜6アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、C1〜6アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)、C1〜6アルキル(好ましくはメチル、エチル)又はアミノで任意選択で置換されており、最も好ましくは、R5はHである。
式IIIの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する。好ましくは、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ並びに/又はR7及びR8のうちの1つがC3〜6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであることもまた好ましい。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ若しくは両方並びに/又はR7及びR8のうちの1つ若しくは両方がハロゲンであり、好ましくはフッ素であることもまた好ましい。
本実施形態では、R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CR7R8-であり、R7及びR8が両方ともHであることが最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CHF-又は-CF2-であることもまた最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8が両方ともHであることもまた最も好ましい。R6及びR9が両方ともHであり、Xが-CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CHF-CHF-又は-CF2-CF2-であることもまた最も好ましい。
式IIIの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する。より好ましくは、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン(好ましくはフッ素)、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである。
本実施形態では、R6及びR9のうちの1つ並びに/又はR7及びR8のうちの1つがC3〜6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであることもまた好ましい。
式IIIの化合物の一実施形態では、R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の構造(式中、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成するか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、好ましくは同じ炭素原子に結合しているR7及びR8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを一緒に形成する)を形成する。
式IIIの化合物の一実施形態では、R2は-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H又はC1〜6アルキルから選択され、特定のR2として、これらに限定されないが、-NH2、-NH-Me、-NH-Et、-NH-nPr、-NH-iPr、-NH-cPr、-NH-nBu、-NH-sec-Bu、-NH-iBu、-NH-tBu、-NH-cBu、-NH-ペンチル、-NH-イソペンチル、-NH-ネオペンチル、-NH-シクロペンチル、-NH-ヘキシル、-NH-(2-又は3-エチル)ブチル、-NH-(2,3-ジメチル)ブチル、-NH-(2-プロピル)プロピル、-N(Me)2、-N(Me)(Et)、-N(Et)2、-N(Pr)2が挙げられ、アルキル又はシクロアルキル基がアミノ基上で置換されている対応する基は、1個以上のハロゲン例えばフッ素などで置換されており、Ra及びRbが同時にHであることがより好ましい。
式IIIの化合物の一実施形態では、R2は-ORbであり、Rbは、H、1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル、好ましくはハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又はハロゲン(好ましくはフッ素)で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、特定のR2として、これらに限定されないが、-OH、-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-cPr、-O-nBu、-O-sec-Bu、-O-iBu、-O-tBu、-O-cBu、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-(2-又は3-エチル)ブチル、-O-(2,3-ジメチル)ブチル、-O-(2-プロピル)プロピル、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-cPrFなどが挙げられ、好ましいR2は-OH、-OMe、-OEt、-O-nPr、-O-iPr、-O-cPr、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3であり、最も好ましくはR2は-OMeである。
式IIIの化合物の一実施形態では、R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲン、好ましくはF、Cl、Br又はIから選択され、より好ましくはFである。
式IIの化合物の一実施形態では、R10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ;-NRaRb、-ORb、-SRb、C(O)Rb、CO2Rb、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクリル(式IIの化合物に対するR2の定義において上で具体的に定義された通り);C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール;C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニル(1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている);6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリール(1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている)である。
本実施形態では、R10は好ましくは5〜6員ヘテロアリール(これらに限定されないが、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾリル、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェンを含む)、並びに飽和及び部分的に不飽和の形態のこれらのヘテロアリール基、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフランなど;モルホリン、-アミノ;C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル(これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、(2-又は3-エチル)ブチル、(2,3-ジメチル)ブチル、(2-プロピル)プロピル、シクロヘキシルを含む);C2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニル(これらに限定されないが、ビニル、2-プロペニル、1、2又は3-ブテニル、エチニル、2-プロピニル、1、2又は3-ブチニルを含む)であり、より好ましくはピラゾール、ピリジン、-NH2、モルホリンであり、R10は最も好ましくは1H-ピラゾール-4-イルである。
本開示の第1の態様における式IIIの化合物の一実施形態は、式III-aの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である
Figure 2021536503
 (式中、
R1はC1〜6アルキルであり、
R2は-NRaRb又は-ORbであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRbはこれらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
式III-aの化合物の好ましい実施形態では、R1はC1〜6アルキル、好ましくはメチルであり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ-エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式III-aの化合物の別の好ましい実施形態では、R1はC1〜6アルキル、好ましくはメチルであり、R2は-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、R3及びR4は、それぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
本開示の第1の態様における式IIIの化合物の一実施形態は、式III-bの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である
Figure 2021536503
 (式中
R2は-NRaRb又は-ORbであり、
Xは-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-、又は-CR7=CR8-であり、
R6及びR9はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-OH、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又は同じ炭素原子に結合しているR7及びR8は、C3〜6シクロアルキルを一緒に形成し、
R3及びR4はそれぞれ独立してH又はハロゲンから選択され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
式III-bの化合物の好ましい実施形態では、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ-エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4は、それぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式III-bの化合物の別の好ましい実施形態では、Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R2は-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、R3及びR4は、それぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式III-bの化合物の好ましい実施形態では、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R2は-ORbであり、Rbは、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロ-エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
式III-bの化合物の別の好ましい実施形態では、Xは=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R2は-NRaRbであり、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、R3及びR4は、それぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはフッ素であり、ただし、R1及びR2は同時にメチルではない。
上記式III-bの化合物のそれぞれ好ましい実施形態では、R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲン、好ましくはフッ素で任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであり、又は同じ炭素原子に結合しているR7及びR8はC3〜6シクロアルキル基を一緒に形成する。
本開示の式IIIの化合物は、上記実施形態を個々に、組み合わせて包含し、又は任意の組合せ若しくは下位の組合せを包含し、上記のような任意の好ましい、より好ましい、又は最も好ましい定義の任意の組合せから得られるこれらの実施形態もまた包含する。
式Iの好ましい化合物は、以下の構造又はその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のリストから選択される。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
本開示の最も好ましい化合物は、以下の化合物から選択される:
Figure 2021536503
Figure 2021536503
本開示は、式I、II、IIIの化合物の薬学的に許容される塩及びその好ましい実施形態、すなわち、無毒性であり、生物学的に許容される、又はさもなければ対象に投与するのに生物学的に適した本開示の化合物の塩を包含する。上述された本開示の式I、II及びIIIの化合物はアミン化合物であり、したがって、様々な無機酸又は有機酸と反応して、薬学的に許容される塩、例えばこれらに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸などと共に形成される塩を形成することができる。このような薬学的に許容される酸付加塩及びこれらの共通の調製法は当技術分野で周知であり、例えばS. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻:1〜19頁、及び「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use」、Stahl及びWermuth編、Wiley-VCH and VHCA、Zurich、2002年を一般的に参照する。
本開示の式I、II及びIIIの化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びメタンスルホン酸と共に形成される塩である。
本明細書に記載されている化合物は、特に明記しない限り、本開示の化合物のすべての異性体及び安定した同位体の変異体、例えば重水素化化合物を包含し、含むことを理解されたい。本明細書に提供されている化合物のすべての同位体の変異体は、放射性であるかないかに関わらず、本開示の範囲内に含まれるべきである。
式I、II、及びIIIの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形態で単離することができ、よって任意のこのような溶媒和物が本開示の範囲内に含まれることもまた理解されたい。適切又は可能な場合には、式I、II、及びIIIの化合物はまたこれらのプロドラッグの形態で存在することもできる。式I、II、及びIIIの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、化学的に又は代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解を介して又は体内での生理的条件下で、薬理学的活性を有する式I、II、及びIIIの化合物となり、これらの化合物は従来の方式で、及び化合物の官能基の手段により形成することができる。
「C1〜6アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分枝の一価鎖の基を指す。例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
「C1〜6アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、-O-C1〜6アルキル基を指し、C1〜6アルキルは上で定義された通りである。
「C1〜6アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、-S-C1〜6アルキル基を指し、C1〜6アルキルは上で定義された通りである。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を指す。
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、-NH2、-NH-C1〜6アルキル又は-N-(C1〜6アルキル)2を指し、C1〜6アルキルは上で定義された通りである。
「C3〜6シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、3、4、5又は6個の環炭素原子を含有する飽和環式アルキル基を指す。例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、上で定義された通りであるヒドロキシ又はアミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ若しくはハロゲンからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている。
「C3〜6ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも1個の炭素原子に加えて、またO、S及びNから選択される少なくとも1個の、例えば1〜3個又は例えば1又は2個のヘテロ原子も含有する、3、4、5又は6個の環炭素原子を含有する飽和環式アルキル基を指す。C3〜6複素環基の結合点はヘテロ原子上又は炭素原子上であってよい。複素環基の例として、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、アクリジン、テトラヒドロピロール、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアジンなどが挙げられる。C3〜6複素環基は、ヒドロキシル基で、又は上で定義された通りであるアミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ若しくはハロゲンからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、6〜10個の炭素環原子を含有する一価芳香族炭素環の単環式又は二環式系を指す。アリール部分の例としてフェニル及びナフチルが挙げられる。フェニルは好ましいアリール基である。アリール基はヒドロキシル基で、又は上で定義された通りであるアミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ若しくはハロゲンからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている。
「5〜10員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、N、O、及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、他の環原子が炭素である、5〜10個の環原子を有する一価芳香族単環式又は二環式系を意味する。ヘテロアリール基の結合点は、ヘテロ原子上又は炭素原子上であることができる。ヘテロアリール部分の例として、これらに限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニル、好ましくはN、O、及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、5〜6個の環原子系の一価芳香族単環式環が挙げられる。好ましい5〜6員ヘテロアリール部分の例として、これらに限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジン又はイソオキサゾリルが挙げられる。上述のヘテロアリール基は、ヒドロキシル基で、又は上で定義された通りであるアミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ若しくはハロゲンからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている。
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、-NO2基を指す。
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、-CN基を指す。
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、-C(O)Rを指し、Rは上で定義された通りであるC1〜6アルキルを指す。
「メルカプト」という用語は、本明細書で使用される場合、-SH基を指す。
「C1〜6アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、-S(O)2-C1-C6アルキルを指す。
「C1〜6アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、-S(O)-C1-C6アルキルを指す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、-C(O)-OH基を指す。
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の化合物の任意の溶媒和形態を含めた、例えば水との溶媒和物、例えば水和物、又は有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、若しくはアセトニトリルとの溶媒和物、すなわちそれぞれメタノレート、エタノレート、若しくはアセトニトリル化合物としての溶媒和物を含めた、又は任意の多形の形態での、化学量論的又は非化学量論的溶媒を含有する溶媒付加形態を指す。本開示の化合物のこのような溶媒和物は、本開示の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物もまた含むことを理解されたい。
「異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、本開示の式I、II、IIIの化合物に対しておそらく存在する任意の「立体異性体」、「ラセミ体」、「幾何異性体」及び/又は「互変異性体」を包含し、異性体の立体化学を判定する方法及びこれらを分離する方法は当業者には周知であるので、本開示は、上で定義された式Iの化合物のすべての可能な異性体の形態、及びその薬学的に許容される塩又は溶媒和物を包含する。
本開示はまた、本明細書で定義された化合物の「同位体変異体」も包含する。「同位体変異体」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物を構成する1個以上の原子上に非天然割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば化合物の「同位体変異体」は、1つ以上の非放射性同位体、例えば重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)などを含有し得る。このような同位体置換基を含有する化合物において、以下の原子は、存在する場合、変えることができることを理解されたい。例えば任意の水素は2H/Dであることができ、任意の炭素は13Cであることができ、又は任意の窒素は15Nであることができる。このような原子の存在及びこれらの配置は当業者により決定される。同様に、本開示は、放射性同位体を含有する本開示の化合物の同位体変異体の調製を含み、この場合例えば、得た化合物は、薬物として及び/又は基質組織分布研究用に使用することができる。放射性同位体トリチウム(すなわち3H)及び炭素-14(すなわち14C)は、組合せが簡単で、検出法が確立していることから、特にこの目的に使用することができる。加えて、ポジトロン放出同位体(例えば11C、18F、15O、及び13N)で置換されている化合物を調製することができ、これらは基質受容体占有率検出のためのポジトロン放出断層撮影(PET)実験に使用することができる。
本開示に定義された式I、II、及びIIIの化合物はTrk阻害剤である。以下の活性実施例セクションに示されている通り、本開示の式I、II、及びIIIの化合物、特に本開示の実施例の化合物は、示されている細胞アッセイにおいて、0.1nM〜10μMの範囲、好ましくは0.1nM〜0.5μMの範囲のIC50で、複数のNTRK遺伝子融合に対して阻害作用を示した。したがって、本開示の化合物は、Trkを阻害することにより治療することができる疾患若しくは障害、Trk活性がある役割を果たす若しくは関与している疾患若しくは障害を治療若しくは予防するために使用することができ、特にTrkを阻害することにより、腫瘍若しくはがんを治療若しくは予防するために使用することができ、特にNTRK遺伝子融合を保持する腫瘍又はがん患者の標的治療に使用することができる。
Trk阻害活性を示すことに加えて、本開示の式I、II、及びIIIの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩、特に実施例の化合物は、これらの構造的改変により、以前のTrk阻害剤と比較して、改善された活性のある標的分布及び抗がん徴候及び作用;改善された溶解及び分散特性(これらはより単純で経済的な製剤の調製に有利である);改善されたP450(例えば2C8及び2C9など)阻害活性(よって、潜在的な薬物相互作用がより少ない);改善された代謝安定性;代謝的に活性のある中間体の形成の減少も示し(M1及び/又はM2、Oncotarget、2018年、9巻(17号)、13796〜13806頁)、よって有毒性副作用を減少させ、より扱いやすい薬性能を提供する。
加えて、本発明の発明者らはまた、様々な他のキナーゼに対して本開示の化合物の阻害活性を調査し、本明細書で定義された本開示の化合物が、TRKA、TRKB、及びTRKCキナーゼの活性の阻害に加えて、他の確認された、研究中の、新たに浮上している抗がん性薬物のキナーゼ標的(ROS1、RAF1、PDGFRB、CSF1R、LCK、IKKa、IKKb、PLK、AXL、TIE、LOK、TIE1、DDR)並びに応用されている抗がん剤標的及びこれらの薬物耐性突然変異体標的(FLT3、FLT3(N841I)、FLT3(K663Q)、FLT3(D835V)、FLT3(ITD)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D、T670I)、MET、MET(Y1235D)、MET(Y1250T)、RET、RET(M918T)などもまた阻害し、キナーゼ活性アッセイにおいて上記を含む多くのキナーゼに対して>90%阻害活性を示すことを結果は示した。詳細については、以下の活性実施例セクションの表10を参照することができる。したがって、本開示の化合物は、臨床応用において広範囲の抗がん作用を示すと予想される。
したがって、本開示の第2の態様は、薬物、特にTrk阻害剤としての使用のための、上記に定義された式I、II、IIIの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
本開示の第2の態様はまた、薬物、特に表10に列挙されたキナーゼの阻害剤としての使用のための、上記に定義された式I、II、IIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
特定の実施形態では、本開示は、Trkを阻害することにより抗がん性薬物として使用される、上記に定義された式I、II、IIIの化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
本開示の第3の態様は、哺乳動物の腫瘍又はがんを治療又は予防する方法であって、有効量の上記に定義された式I、II、IIIの化合物(複数可)、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、或いは有効量の上記に定義された式I、II、IIIの化合物(複数可)、その異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本開示の第4の態様は、腫瘍又はがんの治療又は予防のための医薬組成物であって、上記に定義された式I、II、III化合物(複数可)、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本開示の第5の態様は、Trk活性がある役割を果たす又は関与している疾患又は状態を治療又は予防するための医薬の製造における、上で定義された式I、II、及びIIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、本開示は、Trkを阻害することにより、腫瘍又はがん、特に以下に定義されているような腫瘍又はがん、具体的には、NTRK遺伝子融合を保持するがんを治療又は予防するための医薬の製造における、上で定義された式I、II、及びIIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
本開示の第5の態様はまた、本明細書の表10に列挙されたキナーゼがある役割を果たす又は関与している疾患又は状態を治療又は予防するための医薬の製造における、上で定義された式I、II、及びIIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、本開示は、本明細書の表10に列挙されたキナーゼを媒介することにより、腫瘍又はがん、特に以下に定義されているような腫瘍又はがんを治療又は予防するための医薬の製造における、上で定義された式I、II、及びIIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
本開示の第6の態様は、本開示の式I、II、IIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬的組合せであって、同じ又は異なる機序を介して機能する1種以上の他の薬物と並行的又は逐次的に投与される医薬的組合せを提供する。他の薬物の例として、これらに限定されないが、他のTrk阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗炎症剤、鎮痛剤、オピオイド、抗がん性化学療法薬剤、及び抗体薬物が挙げられる。
好ましい実施形態では、本開示の化合物、組成物、方法及び使用に関する「Trk」とは、TrkA、TrkB又はTrkCのうちのいずれか1種である。より好ましい実施形態では、本開示の化合物、組成物、方法及び使用に関する「Trk」とは、TrkA、TrkB、又はTrkC、又は少なくともこれらのうちの2種である。
薬として使用するための本開示の上述の化合物、本開示の方法、医薬組成物、医薬的組合せ又は使用に対して、式Iの化合物は好ましくは
Figure 2021536503
 (式中、
R1はC1〜6アルキルであり、
R2はC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、これらは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択されるが、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)
又はその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であるか、
或いは
Figure 2021536503
 (式中、
R2はC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、これらは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されており、
R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、
R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル若しくはC3〜6シクロアルキルであり、
Xは-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル若しくはC3〜6シクロアルキルであるか、又は同じ炭素原子に結合しているR7及びR8はC3〜6シクロアルキル基を一緒に形成し、
ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)
又はその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
薬として使用するための本開示の化合物に対して、同様に好ましい本開示の方法、医薬組成物、医薬的組合せ又は使用は、式II-a、II-b、III-a、III-bの化合物及びこれらの好ましい実施形態を対象とし、より好ましいのは上記に列挙された特定の化合物、すなわち化合物1〜化合物50であり、最も好ましいのは上記に列挙された「本開示の最も好ましい化合物」、その異性体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
「がん」又は「腫瘍」という用語は、上記に使用されている通り、悪性又は良性のいずれかの新生細胞の成長及び増殖、並びにすべての前癌状態の細胞及び癌性細胞及び組織を指す。本開示の化合物、方法、医薬組成物及び使用に対するがん又は腫瘍として、これらに限定されないが、肉腫(特に乳児性線維肉腫癌腫)、皮膚がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、唾液腺がん、多発性骨髄腫、星状細胞腫及び髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺がん、肺腺癌、大細胞神経内分泌腫瘍、頭頸部がん、及び直腸結腸がん、胆管癌、神経膠芽腫、膠腫、分泌性乳がん、乳房の分泌性癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、消化管間質腫瘍が挙げられる。本開示の化合物、方法、医薬組成物及び使用に対して、がん又は腫瘍は、好ましくは肺腺癌、肝内胆管癌、直腸結腸がん、乳頭状甲状腺がん、spitzoid腫瘍、神経膠芽腫、肉腫、星状細胞腫、頭頸部がん、低悪性度の神経膠腫、分泌性乳がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、甲状腺がん、皮膚黒色腫、及び小児神経膠腫である。
本開示の化合物、方法、医薬組成物及び使用に対して、好ましくは、がん又は腫瘍は、Trk活性がある役割を果たす若しくは関与しているがん若しくは腫瘍、又はTrk阻害剤で治療することができるがん若しくは腫瘍、又はNTRK遺伝子融合により引き起こされるがん若しくは腫瘍であり、これらに限定されないが、上述された腫瘍の種類及びこれらの好ましい範囲を含む。
「治療」又は「治療する」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患又は疾患の症状を治癒する、緩和する、軽減する、又は影響を与えるための使用のための、本明細書に記載されている1つ以上の式I、II、及びIIIの化合物、又はその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の、疾患に罹っている又は疾患の症状を有する哺乳動物、例えばヒトへの投与を指す。本開示の一実施形態では、疾患は上で定義された腫瘍又はがんである。
「予防」又は「予防する」という用語は、本明細書で使用される場合、当技術分野では周知であり、定義された疾患に罹る危険性を減少させるために、本明細書に記載されている1つ以上の式I、II、IIIの化合物、又はその異性体、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の、上で定義されたがん又は腫瘍に罹っている疑いがある又は罹りやすい哺乳動物、例えばヒトへの投与を指す。「予防」又は「予防する」という用語は、任意の臨床的及び/又は病理学的症状の診断又は判定前の本開示の化合物の使用を包含する。
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療を必要とする腫瘍患者に対して有益な療法効果を生じさせるのに一般的に十分な量又は用量を指す。当業者は、従来の影響要因と組み合わせて、従来の方法により、本開示の活性成分の有効量又は用量を決定することができる。
「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないがモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、及びヒトを含めた霊長類を含む。
上述された本開示の医薬組成物は、当業者に公知の技術、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」第20版で開示された技術により製剤化することができる。本開示の医薬組成物は、任意の好都合な経路及び任意の好都合な投与形態で使用することができる。例えば医薬組成物は、消化管を介して、鼻を介して、肺を介して、筋肉若しくは血管系を介して、又は皮膚を介して投与することができる。投与形態は錠剤、粉末、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチなどであることができる。これらの医薬組成物は、薬学的調製物中に従来の成分、例えば希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、崩壊剤などを含有してもよい。
本開示の化合物は、唯一の活性成分として投与することもできるし、又は同じ若しくは異なる薬理効果を有する若しくは生成することができる別の薬物又は療法と組み合わせて投与することもできる。例えば追加の薬物として、これらに限定されないが、他のTrk阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗体薬物、免疫療法薬、他の抗がん剤、抗炎症剤、鎮痛剤、心血管薬物、脂質低下薬物、抗生物質、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、抗増殖性薬剤、抗血管新生剤又は抗アレルギー剤などが挙げられる。これらの薬物及び療法は当業者には公知である。
式I、II、及びIIIの化合物が他の薬物と組み合わせて投与される場合、共投与される他の薬物の用量は、併用される薬物の種類、使用される特定の薬物、治療される状態、患者の全般的な健康状態、医師又は獣医の判断に応じて当然変動することになる。
本開示の化合物はまた、これらに限定されないが、手術、放射線療法、移植(例えば幹細胞移植、骨髄移植)、腫瘍免疫療法及び化学療法などを含む抗腫瘍療法と組み合わせることもできる。
本開示の化合物(複数可)と組み合わせて使用される薬物(複数可)、すなわち、併用される薬物は、本開示の化合物(複数可)と同時に、別々に、又は逐次的に、同じ又は異なる投与経路を介して投与することができる。これらは、同じ医薬組成物中に、又は別個の形態で、例えば組合せ製品、好ましくはキットの形態で含有され得る。これらは、同じ又は異なる製造業者により製造及び/又は製剤化され得る。さらに、本開示の化合物(複数可)及び追加の薬物(複数可)は、(i)合わせた製品を医師に分配する前に(例えば本開示の化合物(複数可)及び追加の薬物(複数可)を含有するキットの場合);(ii)投与直前に医師自身により(又は医師の手引きにより);(iii)患者自身により、例えば本開示の化合物(複数可)及び追加の薬物(複数可)の連続投与の間に、組合せ療法に一緒に加えることができる。
本開示の第7の態様は、本開示の式Iの化合物の調製方法であって、
(a)式A
Figure 2021536503
 の化合物を、縮合試薬の存在下、式B
Figure 2021536503
 の化合物と反応させて、アミドを形成し、式C
Figure 2021536503
 の化合物を得るステップ、
又は(a')式A、
Figure 2021536503
 の化合物を縮合試薬の存在下、式D
Figure 2021536503
 の化合物と反応させて、アミドを形成し、式E
Figure 2021536503
 の化合物を得るステップ、次いで、式Eの化合物をSuzukiカップリング反応に供し、式Cの化合物を得るステップ、
及び
(b)式Cの化合物を脱保護して、式I
Figure 2021536503
 (式中、R1〜R5は上で定義された通りである)
の化合物を得るステップ、を含む方法を提供する。
ステップ(a)及び(a')において、アミド形成反応は、当技術分野で公知の縮合反応条件下で行うことができ、例えば当技術分野で公知のペプチドカップリング反応条件下で行うことができる。
好ましくは、ステップ(a)及び(a')において、アミド形成反応は、EDCI、HCl、HOBT及びDIPEAの存在下、適切な溶媒(例えばDMF)中で行うことができる。
式Aの化合物は以下の通り調製することができる:
(1)式1
Figure 2021536503
 の化合物を、式2
Figure 2021536503
 の化合物と反応させて、式3
Figure 2021536503
 の化合物を得る、
(2)式3の化合物を、式4
Figure 2021536503
 の化合物と反応させて、式5
Figure 2021536503
 の化合物を得る、
(3)濃縮H2SO4/H2Oを式5の化合物に加え、反応させて、式A
Figure 2021536503
 (式中、R2及びR4は上で定義された通りである)
の化合物を得る。
式Aの化合物はまた、以下の通り式A-2の形態で調製することもできる:
(1)式A-2-1
Figure 2021536503
 の化合物を、式A-1-1
Figure 2021536503
 の化合物と反応させて、式A-2-2
Figure 2021536503
 の化合物を得る、
(2)式A-2-2の化合物を、式A-2-3
Figure 2021536503
 の化合物と反応させて、化合物A-2-4
Figure 2021536503
 を得る、
(3)化合物A-2-4を、化合物A-2-5
Figure 2021536503
 と反応させて、化合物A-2-6
Figure 2021536503
 を得る、
(4)化合物A-2-6を還元し、例えば水素化還元し、メチルチオ基を除去して、化合物A-2-7
Figure 2021536503
 を得る、
(5)化合物A-2-7を加水分解して、化合物A-2-8
Figure 2021536503
 を得る、
(6)化合物A-2-8のアミノ基をハロゲンに変換して、化合物A-2-9
Figure 2021536503
 を得る、
(7)化合物A-2-9のハロゲンを、例えば求核性試薬R11X-Na(XはO、S、C、Nなどであってよい)を用いて求核置換に供して、化合物A-2
Figure 2021536503
 (式中、R4は上で定義された通りであり、R15は、C1〜6アルキル、ベンジル、α-メチルベンジルエステル、又はp-メトキシベンジルエステルなどから選択され、R11は、H、1個以上のハロゲンで置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲンで置換されているC3〜6シクロアルキルから選択される)
を得る。
式Aの化合物はまた以下の通り調製することもできる:
(1)式A-3-1
Figure 2021536503
 の化合物を、式Z-R2の化合物、例えばR2I、R2Br、R2Cl、R2B(OH)2、R2NH、R2OH、R2SH、Togni試薬、ジフルオロカルベン試薬と反応させて、例えばこれらに限定されないが、置換、凝縮、カップリング反応させて、化合物A-3-2
Figure 2021536503
 を得る、
(2)化合物A-3-2を、例えば過酸化物で酸化させて、化合物A-3-3
Figure 2021536503
 を得る、
(3)化合物A-3-3を転位反応に供して、化合物A-3-4
Figure 2021536503
 を得る、
(4)化合物A-3-4を化合物A-3-5
Figure 2021536503
 (Z'はB(OH)2、I又はBrである)と反応させて、例えばChen-Lam反応、Ullmann反応させて、化合物A-3-6
Figure 2021536503
 を得る、
(5)化合物A-3-6を加水分解して、化合物A-3
Figure 2021536503
 (式中、R2及びR4は上で定義された通りであり、R15はC1〜6アルキル、ベンジル、又は置換ベンジルなどから選択される)を得る。Togni試薬は1-(トリフルオロメチル)-3,3-ジメチル-1,2-ベンゾヨードキソール(CAS番号:887144-97-0)であり、ジフルオロカルベン試薬は、当業者に周知の試薬から選択され、これらに限定されないが、有機ケイ素試薬、例えばTMSCF2X(Xはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される)及び2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸を含む。
式Bの化合物のR5がHである場合、式Bの化合物は式B-1の化合物である:
Figure 2021536503
式B-1の化合物は以下の通り調製することができ、これには、
(1)式6の化合物を臭素化反応に供して、
Figure 2021536503
 式7の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (2)式7の化合物を式8の化合物と反応させて、
Figure 2021536503
 式9の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (3)式9の化合物をR1-NHNH2と反応させて、式10の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (4)式10の化合物を環化反応に供して、式11の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (5)式11の化合物をSuzukiカップリング反応に供して、式12の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (6)式12の化合物を、例えばパラジウム担持炭素の存在下で水素化して、式B-1の化合物を得るステップ
Figure 2021536503
 (式中、R1及びR3は上で定義された通りである)
が含まれる。
式Dの化合物のR5がHである場合、式Dの化合物は式D-1の化合物である:
Figure 2021536503
式D-1の化合物は、式11の化合物を水素化することにより、例えばパラジウム担持炭素の存在下で反応させることにより、調製することができる。
式Bの化合物のR5がHではない場合、式Bの化合物は式B-2の化合物であってよい:
Figure 2021536503
式B-2の化合物は、以下の通り調製することができ、これには
(1)式16の化合物を、
Figure 2021536503
 式17のインドールキノンに変換する、例えば式16の化合物を、トリクロロアセトアルデヒド及びヒドロキシルアミンと、塩酸の触媒作用下で反応させ、次いで濃硫酸又はルイス酸(例えば三フッ化ホウ素など)の作用下で、式17の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (2)式17の化合物を、例えばヒドラジン水和物又は四塩化チタン及び金属亜鉛を用いて、選択的還元反応に供して、式18の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (3)式18の化合物を、R7X及びR8X(式中、Xはハロゲン(好ましくは臭素又はヨウ素)である)と逐次的に反応させて、式19の化合物(式中、R7及びR8は上で定義された通りであり、それぞれ独立して任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである)を得る、又はDAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄)と反応させて、式19の化合物(式中、R7及びR8はフッ素である)を得るステップ、
Figure 2021536503
 (4)式19の化合物を、例えば水素化リチウムアルミニウム又はボランの存在下で還元して、式20の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 次いで、環化前に式20の化合物を、ジアゾ化反応に供して、式21の化合物を得る、例えば式20の化合物を、ジアゾ化試薬(例えば亜硝酸ナトリウム)と、強酸(例えばテトラフルオロホウ酸)の存在下で反応させ、次いで環化反応を、酢酸カリウム、18-クラウン-6及び適切な溶媒(例えばクロロホルム)の存在下で実行して、式21の化合物(式中、R6及びR9は両方ともHである)を得るステップ;
Figure 2021536503
 或いは(4')<1>式19の化合物をローソン試薬と反応させて、カルボニル化合物をチオカルボニル化合物に変換する、若しくは式19の化合物を、R6及びR9部分を含有する有機金属化合物(例えばグリニャール試薬を使用)と反応させて、R6及びR9構造フラグメントを導入する、又はステップ<2>に直接進むステップ;
<2>ステップ<1>で得た生成物をジアゾ化反応に供し、又は式19の化合物を直接ジアゾ化反応に供し、次いで環化して、式21の化合物を得る、例えばステップ<1>で得た生成物又は式19の化合物を、ジアゾ化試薬(例えば亜硝酸ナトリウム)と、強酸(例えばテトラフルオロホウ酸)の存在下で反応させ、次いで環化反応を酢酸カリウム、18-クラウン-6及び適切な溶媒(例えばクロロホルム)の存在下で実行して、式21の化合物(式中、同じ炭素原子に結合しているR6及びR9は、=Sを一緒に形成するか、又はR6及びR9は上で定義された通りであり、それぞれ独立して、任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであるか、又は同じ炭素原子に結合しているR6及びR9は=Oを一緒に形成する)を得るステップ、
(5)式21の化合物を、例えば三臭化ホウ素の存在下で脱メチル反応に供して、式22の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (6)式22の化合物を式8の化合物と、例えば炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒中で反応させて、
Figure 2021536503
 式23の化合物を得るステップ
Figure 2021536503
 (7)式23の化合物をSuzukiカップリング反応に供して、式24の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (8)式24の化合物を、例えばパラジウム担持炭素の存在下で水素化して、式B-2の化合物を得るステップ、
Figure 2021536503
 (式中、文脈により具体的に示されているか、又は化学的に実現不可能でない限り、R3、R6、R7、R8及びR9は上で定義された通りである)
が含まれる。
式B-2の化合物はまた、式B-2-18及びB-2-19の化合物として以下の通り調製することができる:
(1)式B-2-1の化合物を、
Figure 2021536503
 トリクロロアセトアルデヒド及びヒドロキシルアミンと酸性触媒作用下で反応させて、化合物B-2-2を得る、
Figure 2021536503
 (2)化合物B-2-2を、酸性条件下、例えば硫酸の作用下で閉環反応に供して、化合物B-2-3を得る、
Figure 2021536503
 (3)化合物B-2-3を加水分解及び脱カルボキシル化して、化合物B-2-4を得る、
Figure 2021536503
 (4)化合物B-2-4をエステル化して、化合物B-2-5を得る、
Figure 2021536503
 (5)化合物B-2-5を亜硝酸又はエステルで処理して、インダゾール化合物B-2-6を得る、
Figure 2021536503
 (6)化合物B-2-6のインダゾールを、例えばTHPで保護して、化合物B-2-7を得る、
Figure 2021536503
 (7)化合物B-2-7を還元して、化合物B-2-8を得る、
Figure 2021536503
 (8)化合物B-2-8のヒドロキシル基を活性化して、化合物B-2-9を得る、
Figure 2021536503
 (9)化合物B-2-9をTMS-CNと反応させて、化合物B-2-10を得る、
Figure 2021536503
 (10)化合物B-2-10を選択的に還元して、アルデヒドB-2-11を得る、
Figure 2021536503
 (11)継続して化合物B-2-11をアルコールB-2-12へと還元する、
Figure 2021536503
 (12)保護基R13を除去しながら、化合物B-2-12のヒドロキシル基を活性化して、化合物B-2-13を得る、
Figure 2021536503
 (13)化合物B-2-13を、塩基の作用下で閉環反応に供して、化合物B-2-14を得る、
Figure 2021536503
 (14)酸の作用下で化合物B-2-14を脱メチル化して、フェノールB-2-15を得る、
Figure 2021536503
 (15)化合物B-2-15を、塩基性条件下で化合物8と反応させて、
Figure 2021536503
 化合物B-2-16を得る、
Figure 2021536503
 (16)化合物B-2-16をカップリングして、例えば有機ホウ素試薬と、パラジウム触媒作用下でカップリングして、化合物B-2-17を得る、
Figure 2021536503
 (17)化合物B-2-17のニトロ基を還元して、化合物B-2-18を得る、
Figure 2021536503
 (18)上記ステップ13〜17で得た任意の生成物を、酸化的芳香化反応に供して、上記に記載されている同じ合成経路に従い化合物B-2-19を得ることができる
Figure 2021536503
 (式中、R3は上で定義された通りであり、R12はC1〜6アルキルから選択され、例えばメチルであり、R13はN保護基、例えばこれに限定されないがTHPであり、R14はOH活性化基、例えばこれに限定されないがMsであり、Xは脱離基、例えばOM、OT、塩素、臭素、好ましくは塩素である)。
式Dの化合物のR5がHではない場合、式Dの化合物は式D-2の化合物であってよい:
Figure 2021536503
 式D-2の化合物は、式23の化合物を水素化することにより、例えばパラジウム担持炭素の存在下で反応させることにより調製することができる。
本開示の式IIの化合物及び式IIIの化合物は、上記合成経路を参照して当業者により同様に調製することができる。具体的に述べられていない限り、上記合成経路に使用されている原料又は中間体は、当業者により商業的に入手する、又は当技術分野で公知の方法により慣例的に得ることができる。
本明細書に記載されているSuzukiカップリング反応とは、ハロゲン化芳香族炭化水素(例えば臭素化芳香族炭化水素)を、有機ホウ素試薬(例えばホウ酸アリール又はアリールボロン酸)と、パラジウム触媒(好ましくはPdCl2(dppf)又はPdCl2Di-t-BPF)の存在下、公知のSuzukiカップリング反応条件下で反応させることである。ホウ酸アリールは好ましくは
Figure 2021536503
 である。本明細書で使用されている有機ホウ素試薬は当技術分野で公知の方法で調製される。
「縮合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、カルボジイミド縮合剤、例えば1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ホスゲン誘導体、例えばN,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)又はクロロギ酸イソブチル、リン化合物、例えばn-プロパンホスホン酸無水物(PPA)、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリ(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジニル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ウロニウム化合物、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、2-(2-オキソ-1-(2H)-ピリジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)が挙げられ、これら試薬のいずれも、他のアジュバント、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又はN-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、及び塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン(NMM)、N-メチルピペリジン(NMP)、ピリジン又は4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)と任意選択で組み合わせて使用される。式Iの化合物の調製は、以下の一般的な合成法及び実施例でさらに詳述されている。
一般的合成法
本開示の式I、II、及びIIIの化合物又はこれらの溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩は、以下に付与された方法、実施例に付与された方法、又は類似の方法を含む様々な方法で調製することができる。以下は、本開示の化合物の合成のための一般的合成スキームを例示している。各反応ステップに対する適切な反応条件は当業者には公知であり、又は規定通りに決定することができる。これらの化合物の調製に使用されている原料及び試薬は一般的には市販のものであり、又は以下に記載されている方法、以下に付与されたものと類似の方法、又は当技術分野で公知の方法で調製することができる。必要であれば、合成反応プロセスの原料及び中間体は、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術で分離及び精製することができる。材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法で特徴付けることができる。
当業者であれば、式I、II、及びIIIの化合物に立体中心が存在するかどうか認識することができる。反応のすべての段階において、生成した異性体混合物は、個々の異性体、例えばジアステレオマー又はエナンチオマーへと、又は任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体又はジアステレオマーの混合物へと分離することができる。例えば「Stereochemistry of Organic Compounds」、E. L. Eliel、S. H. Wilen及びL. N. Mander(Wiley-Interscience、1994年)を参照されたい。
本開示の化合物を合成するために使用されるプロセスのステップは、低温、標準温度又は高温での(例えば約-100℃〜約190℃、例えば約-78℃〜約150℃、例えば約0℃〜約125℃、室温、-20〜40℃又は還流温度を含む)、大気圧下若しくは密閉容器内、適当な場合には加圧下、及び/又は不活性雰囲気下、例えばアルゴン若しくは窒素下での、反応及び/又は反応物質の特性に応じて、溶媒若しくは希釈剤(例えば使用されている試薬に不活性であり、使用されている試薬に溶解することができるような溶媒又は希釈剤を含む)の不在下又は普通は存在下で、触媒、縮合剤又は中和剤(例えばイオン交換体、例えば陽イオン交換体、例えばH+形態)の不在下又は存在下で、それ自体公知の反応条件下(具体的に記述されているものを含む)に置くことができる。
方法の説明の中で特に述べられていない限り、任意の特定の反応に適した溶媒として以下が挙げられる:具体的に記述されているもの、又は、例えば水;エステル、例えば低級アルカン酸低級アルキルエステル、例えば酢酸エチル;エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン;液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、又は1-若しくは2-プロパノール;ニトリル、例えばアセトニトリル;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン又はクロロホルム;アミド、例えばジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミド;塩基、例えば複素環窒素塩基、例えばピリジン又はN-メチルピロリジン-2-オン;カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸;環状直鎖又は分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタン;或いはこれら溶媒の混合物、例えば水溶液。このような溶媒混合物はまた、クロマトグラフィー又は分割などによるワークアップにも使用することができる。
本開示はまた、上記に記載されている調製方法のそれぞれ及び以下のプロセスの任意のステップにおいて中間体の形態で得ることができる化合物が出発材料として使用され、残りのプロセスのステップが行われる、或いは出発材料が反応条件下、その場で形成される、又は誘導体形態、例えば保護された形態若しくは塩形態で使用される、或いは本開示の方法により入手可能な化合物が本方法の条件下で生成され、さらにその場で処理される調製方法に関する。
以下のスキーム1は、式Iの化合物を調製するために使用することができる一般的合成経路を例示している。以下のプロセスにおける一般式の各可変要素は、特に述べられていない限り、上記と同じ意味を有する。式Aの化合物のR4がFである場合、式Aの化合物は式A-1の化合物である。
Figure 2021536503
以下のスキーム2〜5は、式Iの化合物の合成、及びその中でさらに使用されている中間体の合成中の式Aの化合物の合成経路を例示している。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
以下のスキーム6〜8は、式Iの化合物の合成プロセス、及びその中でさらに使用されている中間体の合成における、式B-1、式D-1及び式B-2並びにこれらの特定の実施形態B-2-18及びB-2-19の化合物の合成経路を例示している。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
本開示の式IIの化合物及び式IIIの化合物は、上述の手順を参照して当業者により同様に調製することができる。
本開示の調製方法及び上述のプロセスにおいて、必要な場合、例えば反応材料が反応ステップの反応条件下で不安定である又は反応性がある官能基を含有する場合、重要なステップの前に、当技術分野で公知の方法を適用して、適切な保護基を導入することができる(T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、Wiley、New York、2014年)。このような保護基は、当技術分野で公知の標準的方法を使用して、合成の後段階で除去することができる。アミノ保護基の例として、Boc(tert-ブトキシカルボニル)、Pmb(p-メトキシベンジル)、Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)、及びCbz(ベンジルオキシカルボニル)が挙げられる。
上記合成法及び手順で使用されている実験材料及び試薬は、特に明記しない限り、市販の経路から入手する、従来技術の方法により調製する、又は本出願で開示された方法と類似の方法により調製することができる。上記合成法及び手順に使用されている合成条件は、特に明記しない限り、当業者により規定通りに決定することができる。
本明細書で使用され、具体的に定義されていない技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されている意味を有する。
様々な列挙された本開示の実施形態における指定された特徴の一般的又は好ましい定義は、他の指定された特徴の一般的又は好ましい定義と組み合わせて、本開示の追加の実施形態を得ることができる。これらを相互に合わせることにより得られる解決策は、文脈が他を明確に示さない限り、あたかも本論文において具体的且つ個別的であるかのように列挙される。
本開示の任意の化合物の化学名が付与された構造式と矛盾する場合には、構造式に明らかな誤りがない限り、構造式が優先されるものとする。
本明細書において、いくつかの以前の刊行物が引用されている。これらの刊行物は、本開示の特許性に関連しないと考えられるべきで、これらの全内容は参照により本明細書に組み込まれる。本明細書中の任意の以前の刊行物についての言及(又はこれらに由来する情報)は、確認又は認識又は任意の形態の創造性とはみなされず、みなされるべきではなく、すなわち、対応する以前の刊行物(又はこれらに由来する情報)は、本明細書が関与している技術分野における共通の知識を構成する。
KM12異種移植片マウスモデルにおける本開示の化合物の抗腫瘍活性の図である。図1-Aは、腫瘍容積に対する本開示の化合物の作用を示す。 KM12異種移植片マウスモデルにおける本開示の化合物の抗腫瘍活性の図である。図1-Bは、投与から12日後の血漿及び腫瘍組織中の本開示の化合物の濃度を示す。 KM12異種移植片マウスモデルにおける本開示の化合物の抗腫瘍活性の図である。図1-Aは、腫瘍容積に対する本開示の化合物の作用を示す。図1-Cは、血漿及び腫瘍組織中の本開示の化合物の濃度を示す。 本開示の実施例12の化合物と従来技術のメレスチニブ化合物との活性プロファイルの比較の図である。
[実施例]
本開示は以下の通り実施例と併せてさらに例示される。以下の実施例は、本開示の保護範囲に対する制限として認識され得ないことに注目されたい。
以下の実施例において特定の条件を示していない実験法は普通、製造業者により推奨されているこの種類の反応又は条件に対する従来の条件に従う。特に明記されていない限り、パーセンテージ及び部は重量パーセンテージ及び重量部である。特に明記しない限り、液体の比率は体積による。
以下の実施例に使用されている実験材料及び試薬は、特に明記しない限り、市販の経路から入手する、従来技術の方法により調製する、又は本出願で開示された方法と類似の方法により調製することができる。
以下の実施例において、1H-NMRスペクトルはBruker400 MHz NMR及びAgilent 500MHz NMR核磁気共鳴装置を用いて記録され、化学シフトはδ(ppm)で表現され、質量分析はAgilent 1290液体クロマトグラフィー+6120B質量分析法LCMS装置を使用して記録される。
略語
ACN(MeCN) アセトニトリル
Ar アルゴン
BBr3 三臭化ホウ素
tBuONO 亜硝酸tert-ブチル
CDCl3 重水素化クロロホルム
Cs2CO3 炭酸セシウム
CuCl 塩化銅(I)
DCM ジクロロメタン
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMF-DMA N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EA(EtOAc) 酢酸エチル
EDCI 1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOH エタノール
FaSSGF 絶食状態をシミュレートした胃液
FaSSIF 絶食状態をシミュレートした腸液
FeSSIF 給餌状態をシミュレートした腸液
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸又は塩化水素
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
K3PO4 リン酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MS 質量分析法
MsCl 塩化メタンスルホニル
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
PE 石油エーテル
Pd/C パラジウム/炭素
PdCl2(dbpf) [1,1'-ビス(tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム
PdCl2(dppf) [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム
o/n 終夜
rt 室温
SOCl2 塩化チオニル
SiO2 シリカ、シリカゲル
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TEMPO テトラメチルピペリジン-N-オキシド
TFA トリフルオロ酢酸
TMS-CN トリメチルシリルシアニド
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCHN2 トリメチルシリルジアゾメタン
合成例
以下の合成例における各略語は当業者により一般に理解されている意味を有する。特に述べられていない限り、すべての温度は摂氏温度で付与される。すべての試薬は市販のものであり、さらに精製せずに使用する。
中間体1:2,4-ジブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
臭素(6.72g、84mmol)を、3-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.48g、40mmol)のジクロロメタン(80mL)中溶液に20℃でゆっくりと滴下添加した。生成した反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで15%チオ硫酸ナトリウム水溶液(40mL)を40℃で加えて、反応物をクエンチした。沈殿した生成物を水で洗浄し、乾燥させて、4.6gの固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.16-10.06 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS [M+H]+: 279.0.
中間体2:2,4-ジブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒドの調製
2,4-ジブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド(中間体1、4.5g、16mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に、炭酸カリウム粉末(3.26g、24mmol)及び1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(2.68g、16.9mmol)を加え、生成した反応混合物を50℃で6時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで3回(毎回30mL)抽出し、水で5回洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、溶媒を除去することにより5.6gの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H).
中間体3:(E)-1-(2,4-ジブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ベンジリデン)-2-イソプロピルヒドラジンの調製
2,4-ジブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ベンズアルデヒド(中間体2、2.2g、5.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に、イソプロピルヒドラジン(0.641g、5.8mmol)を加え、生成した反応混合物を20℃で0.5時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで3回(毎回30mL)抽出し、水で5回洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、溶媒を除去することにより、2.4gの黄色の固体を得、これを次の反応においてそのまま使用した。
中間体4:6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-インダゾールの調製
(E)-1-(2,4-ジブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)ベンジリデン)-2-イソプロピルヒドラジン(中間体3、2.4g、5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド中のN2保護溶液に、炭酸カリウム粉末(1.1g、8mmol)及び塩化銅(I)(0.08g、0.8mmol)を加え、生成した反応混合物を100℃で3時間撹拌し、TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで3回(毎回30mL)抽出し、水で5回洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:10)で溶出して、0.7gの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.74 (t, J = 8.5 Hz , 1H), 4.83 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS [M+H]+: 394.0.
中間体5:6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾールの調製
中間体4の合成経路に従い、中間体2及びメチルヒドラジンを使用して中間体を調製した。MS [M+H]+: 366.0.
中間体6:6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾールの調製
中間体4の合成経路に従い、中間体2及びエチルヒドラジンを使用して中間体を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 10.3, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
中間体7:N-(4-フルオロフェニル)-2-シアノアセトアミドの調製
4-フルオロアニリン(6.6g、56mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に、HATU(25g、75mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21.6g、166mmol)及び2-シアノ酢酸(5.6g、75mmol)を加え、生成した反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた。濃縮で得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル-石油エーテル(1:5〜2:1)で溶出して、5gの白色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8 Hz, 4.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90(s, 2H). MS [M+H]+: 179.1.
中間体8:1-トリメチルシリル-ペンタ-1-イン-3-オンの調製
ビストリメチルシリルアセチレン(5.6g、35mmol)のジクロロメタン中溶液に、0℃で塩化プロピオニル(2.79g、30mmol)を加えた。生成した反応混合物を10分間撹拌し、次いで三塩化アルミニウム(4.8g、36mmol)を加え、さらに0℃で2時間撹拌し、次いで自然に室温に温め、さらに2時間撹拌した。反応混合物を氷水中の10%塩酸(70mL)溶液に注ぎ入れ、10分間撹拌した。2つの相を分離した後、水相をジクロロメタンで3回(毎回25mL)抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、溶媒を除去することにより、粗製の褐色油状生成物を得、これを次の反応においてそのまま使用した。
中間体9:(E)-1-メトキシ-ペンタ-1-エン-3-オンの調製
1-トリメチルシリル-ペンタ-1-イン-3-オン(中間体8、すべての粗生成物)のメタノール(20mL)中溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(6.72g、60mmol)をゆっくりと加え、生成した反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで濃縮し、次いで酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和ブラインで2回(毎回10mL)洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル-石油エーテル(1:10)で溶出して、2.1gの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 12.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.71 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
中間体10:(E)-1-メトキシ-4-メチル-ペンタ-1-エン-3-オンの調製
中間体9の合成経路に従い、中間体を塩化イソブチリルから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 12.5, 1H), 5.62 (d, J = 12.5, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (d, 6H).
中間体11:(E)-1-シクロプロピル-3-メトキシ-プロパ-2-エン-1-オンの調製
中間体9の合成経路に従い、中間体を塩化シクロプロピルホルミルから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 2H).
中間体12:1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-3-シアノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジンの調製
N-(4-フルオロフェニル)-2-シアノアセトアミド(中間体7、1g、5.6mmol)のジエチレングリコールモノエチルエーテル(20mL)中溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(0.62g、5.6mmol)及び(E)-1-メトキシ-ブタ-1-エン-3-オン(0.84g、8.4mmol)を加え、生成した反応混合物を120℃で14時間撹拌した。室温まで冷却後、これを1N塩酸及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル-石油エーテル(1:1)で溶出して、0.7gの黄色の固体生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H). MS [M+H]+: 229.1.
中間体13:1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-3-シアノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン(中間体12、0.7g)に、濃硫酸/水(1mL/1mL)を加え、生成した反応混合物を100℃で15時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで3回(毎回20mL)抽出し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗生成物をエタノール(2mL)に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで2回(毎回10mL)洗浄した。水溶液を1N塩酸で酸性化し、沈殿させ、濾過し、乾燥させて、0.5gの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). MS [M+H]+: 248.1.
中間体14:1-(4-フルオロフェニル)-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体13の合成経路に従い、中間体7及び中間体9を使用して、中間体を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 2.31 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS [M+H]+: 262.3.
中間体15:1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体13の合成経路に従い、中間体7及び中間体10を使用して、中間体を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS [M+H]+: 276.3.
中間体16:1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体13の合成経路に従い、中間体7及び中間体11を使用して中間体を調製する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.54 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.93 (m, 2H), 0.85 (m, 2H). MS [M+H]+: 274.3.
中間体17:1-(4-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体13の合成経路に従い、中間体7及び(E)-1-メトキシ-4,4,4-トリフルオロ-1-ブテン-3-オン(中間体9の合成と類似の方法で得た)を使用して、この中間体を調製する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS [M+H]+: 302.1.
中間体18:6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-インダゾールの調製
100mL丸底フラスコ内に、6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール(中間体4、0.2g、0.5mmol)、10%パラジウム担持炭素(0.1g)及び酢酸エチルを加えた。フラスコ内の気体を水素で5回置き換え、次いで終夜室温で撹拌した。TLC及びLCMSは、反応が完了して、単一の生成物が得られたことを示した。パラジウム/炭素触媒を濾過で除去し、フィルターケーキを酢酸エチル(25mL)ですすぎ、得た生成物を次の反応においてそのまま使用した。MS [M+H]+: 364.0.
中間体19:N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
25mL丸底フラスコ内に、6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール(中間体18、0.2g、0.5mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(中間体13、0.15g、0.6mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.215g、1.12mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.105g、0.75mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.325g、2.5mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.5mL)を加え、混合物を終夜室温で撹拌し、次いで酢酸エチル(25mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)に分配した。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で4回(毎回25mL)洗浄し、水相を酢酸エチルで3回(毎回25mL)抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル-石油エーテル(1:5〜1:3)で溶出して、黄色の固体生成物を得た。MS [M+H]+: 593.1.
中間体20:N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
25mL丸底フラスコ内に、N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(中間体19、0.5mmol)、リン酸三カリウム(0.223g、1.05mmol)、1-Boc-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.182g、0.62mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.022g、0.1mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(0.005g、0.0075mmol)、水(1mL)及びテトラヒドロフラン(15mL)を加え、混合物を窒素で8回置き換え、次いで45℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル-石油エーテル(1:3〜1:2)で溶出して、0.263gの黄色の固体生成物を得た。MS [M+H]+: 680.2.
中間体21:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体20の合成経路に従い、中間体6(6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体13(1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)を使用して、中間体21を調製した。MS [M+H]+: 667.2.
中間体22:N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体20の合成経路に従い、中間体4(6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール)及び中間体15(1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)を使用して、中間体22を調製した。
中間体23:N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体20の合成経路に従い、中間体4(6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール)及び中間体17(1-(4-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)を使用して、中間体23を調製した。
中間体24:6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾールの調製
100mL丸底フラスコ内に、6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール(中間体5、2.334g、6.37mmol)、リン酸三カリウム(2.84g、13.4mmol)、1-Boc-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(2.81g、9.6mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.278g、1.27mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(0.25g、0.383mmol)、水(10mL)及びテトラヒドロフラン(150mL)を加え、混合物を窒素で8回置き換え、次いで45℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル-石油エーテル(1:3〜1:2)で溶出して、3.78gの黄色の固体生成物を得た。MS [M+H]+: 454.2.
中間体25:6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾールの調製
250mL丸底フラスコ内に、6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール(中間体24、1.89g、4.17mmol)、10%パラジウム/炭素(1g)及び酢酸エチル(75mL)を加え、フラスコ内の気体を水素で5回置き換え、次いで40℃で1時間撹拌した。TLC及びLCMSは、単一の生成物と共に反応が完了したことを示した。パラジウム/炭素を濾過で除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、1.2gの生成物を得、これを次の反応においてそのまま使用した。MS [M+H]+: 424.2.
中間体26:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
25mL丸底フラスコ内に、6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール(中間体25、0.212g、0.5mmol)、1-(4-フルオロフェニル)-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(中間体14、0.131g、0.5mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.215g、1.12mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.105g、0.75mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.325g、2.5mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4.5mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル(25mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(25mL)に分配した。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で4回(毎回25mL)洗浄し、水相を酢酸エチルで3回(毎回25mL)抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、酢酸エチル-石油エーテル(1:1〜2:1)で溶出して、黄色の固体生成物を得た。MS [M+H]+: 667.2.
中間体27:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体15(1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体27を調製した。MS [M+H]+: 681.2.
中間体28:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体16(1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体28を調製した。MS [M+H]+: 679.2.
中間体29:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体17(1-(4-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体29を調製した。MS [M+H]+: 707.2.
中間体30:3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルの調製
モノエチルマロナート(10g、8.93mL、75.69mmol)、4-フルオロアニリン(7.17mL、75.69mmol)、EDCI HCl(14.51g、75.69mmol)、HOBt(10.23g、75.69mmol)、TEA(21.04mL、151.38mmol)及びDCM(120mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(200mL)でクエンチし、濃塩酸でpH=7に酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3×200mL)。有機相を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過及び濃縮後、白色の固体(17.2g、収率75.7%)を得た。粗生成物は、精製することなく次の反応においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.47 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 226.2.
中間体31:エチル3-ジメチルアミノ-2-((4-フルオロフェニル)カルボキサミド)アクリレートの調製
3-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(3g、13.32mmol)のトルエン(50mL)中溶液に、DMF-DMA(2.65mL、19.98mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル(1:10、22mL)で再結晶化して、白色の固体を得た(1.71g、収率45.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 281.2.
中間体32:6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-5-(メチルチオ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製
臭化ジメチルスルホニウムシアノメチル(16.29g、89.48mmol)のDMSO(250mL)中溶液に、Cs2CO3(72.88g、223.69mmol)を加え、室温で0.5時間撹拌し、次いでエチル3-ジメチルアミノ-2-((4-フルオロフェニル)カルボキサミド)アクリレートを加えた。混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。水(300mL)の添加により反応物をクエンチし、濾過し、水(2×100mL)で洗浄し、粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル(1:2、90mL)で再結晶化して、白色の固体を得た(18g、収率74.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.00 (br, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 323.0.
中間体33:エチル6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製
6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-5-(メチルチオ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(1g、3.1mmol)のTHF(30mL)中溶液に、PdCl2(55mg、0.31mmol)及びトリエチルシラン(0.99mL、6.20mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。濾過及び濃縮後、反応物を酢酸エチル(2×10mL)で洗浄して、白色の固体33を得た(0.5g、収率58.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.92 (br, 2H), 5.61 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 277.2.
中間体34:エチル6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレートの調製
6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(6g、21.7mmol)及びCuCl(2.6g、26.1mmol)のACN(50mL)中混合物に、t-BuONO(4.8mg、35.8mmol)を滴下添加し、終夜室温で撹拌した。反応液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、0〜20%酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配で溶出して、34を黄色の固体として得た(1.6g、収率25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.122 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J =7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 295.9.
中間体35:1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0.5g、1.69mmol)のTHF(20mL)中混合物に、NaOMe(915mg、16.9mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1N HCl(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過及び濃縮後、粗生成物をHPLCで調製した。白色の固体(0.178g、収率40%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 4H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 264.1.
中間体36:1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体35の合成経路に従い、中間体34(6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル)及びナトリウムエトキシドから中間体36を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 4H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 278.1.
中間体37:1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体35の合成経路に従い、中間体34(6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル)及び水素化ナトリウム及びシクロプロパノールから中間体37を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 0.831 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.371 (t, J = 6.4 Hz, 7.2 Hz, 2H). MS-ESI [M+H]+: 290.0.
中間体38:1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体35の合成経路に従い、中間体34(6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル)及び水素化ナトリウム及びイソプロパノールから中間体38を調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.801 (s, 1H), 8.436 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.442 - 7.354 (m, 4H), 6.468 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.967 - 4.876 (m, 1H), 1.180 (d, J = 8.8 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: 292.0.
中間体39:1-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体35の合成経路に従い、中間体34(6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル)及び水素化ナトリウム及び2,2,2-トリフルオロエタノールから中間体39を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 4H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (q, J = 8.4 Hz, 2H). MS-ESI [M+H]+: 332.0.
中間体40:1-(4-フルオロフェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
中間体35の合成経路に従い、中間体34(6-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル)及びナトリウムチオメトキシドから中間体40を調製した。粗生成物は次の反応においてそのまま使用した。MS-ESI [M+H]+: 280.0.
中間体41:6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(1.0g、3.62mmol)及びエタノール(15mL)に、NaOH(2.90g、72.39mmol)及び水(8mL)を加え、60℃で24時間撹拌した。反応液を濃縮し、水(30mL)に溶解し、DCM(3×50mL)で抽出した。水溶液を濃HClでpH6.0に中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た(0.450g、収率50%)。粗生成物は次の反応においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.43 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 50.1, 31.4 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS-ESI [M+H]+: 249.0.
中間体42:1-(4-フルオロフェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(0.45g、1.81mmol)及びCuCl(0.179g、1.81mmol)のMeCN(10mL)中混合物に、t-BuONO(0.62ml、2.99mmol)を滴下添加し、室温で3日間撹拌した。反応物を水性HCl(1N、20mL)でクエンチし、酢酸エチル(5×30mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、濃縮して、粗生成物をHPLCに供して、黄色の固体を得た(0.080g、収率16.5%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.31 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS -ESI [M+H]+: 267.9.
中間体43:6-(Boc-アミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製
エチル6-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(0.32g、1.16mmol)のDCM(10mL)中混合物に、TEA(0.32mL、2.32mmol)及びBoc2O(0.53mL、2.32mmol)を滴下添加し、室温で16時間撹拌した。反応物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、1/10〜1/5〜1/2酢酸エチル/ジクロロメタンの勾配で溶出して、黄色の固体を得た(1.6g、収率25%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 377.1.
中間体44:6-(Boc-アミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
6-(Boc-アミノ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0.18g、0.48mmol)のEtOH(2mL)中混合物に、NaOH(0.382ml、9.56mmol)を加え、水(2mL)を滴下添加し、室温で64時間撹拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。水相を濃HClでpH6に酸性化し、次いで酢酸エチル(4×10mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色の固体を得た(0.12g、収率72%)。粗生成物は、精製することなく次の反応においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.36 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). MS-ESI [M+H]+: 349.1.
中間体45:6-(メチルスルホキシド)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
6-(メチルチオ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0.15g、0.54mmol)のMeCN(3mL)中混合物に、30%H2O2(0.12mL、1.08mmol)を加え、濃HCl(0.06mL)を滴下添加し、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮した後、これをHPLCに供して、白色の固体を得た(0.08g、収率50.4%)。MS-ESI [M+H]+: 296.0.
中間体46:(E)-N-(5-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-オキシムアセトアミドの調製
トリクロロアセトアルデヒド水和物(11.0g、66.6mmol)、硫酸ナトリウム(16.0g、113mmol)、5-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルアニリン(13g、51.8mmol)、濃塩酸(8mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.4g、195mmol)及び水(500mL)の混合物を100℃で6時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色の固体を得た(9.0g、収率61%)。MS-ESI [M+H]+: 286.9.
中間体47:4-ブロモ-5-メトキシ-7-メチルインドリン-2,3-ジオンの調製
(E)-N-(5-ブロモ-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-オキシムアセトアミド(9.0g、31mmol)及び濃硫酸(26mL)の混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、氷上にゆっくりと注ぎ、1時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、エタノール(100mL)中に80℃で分散し、1時間撹拌した。室温まで冷却後、固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させて、赤色の固体を得た(6.3g、収率75%)。MS-ESI [M+H]+: 269.9.
中間体48:2-アミノ-6-ブロモ-5-メトキシ-3-メチル安息香酸の調製
80℃で、4-ブロモ-5-メトキシ-7-メチルインドリン-2,3-ジオン(6.0g、22mmol)の3N NaOH(0.7mL)中溶液に、30%の水性H2O2(6mL)をゆっくりと滴下添加し、撹拌を2時間継続した。次いで反応物を室温に冷却し、濃塩酸で溶液をpH3〜5に調節し、室温でさらに1時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、淡褐色の固体を得た(4.5g、収率78%)。MS-ESI [M+H]+: 259.9.
中間体49:メチル2-アミノ-6-ブロモ-5-メトキシ-3-メチルベンゾエートの調製
2-アミノ-6-ブロモ-5-メトキシ-3-メチル安息香酸(4.5g、17mmol)のTHF/MeOH(4:1、50mL)中溶液に、トリメチルケイ素ジアゾメタン溶液(ヘキサン中2M、34mL)を室温で滴下添加し、撹拌を2時間継続した。次いで、反応物を3mLの氷酢酸で処理し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3:1石油エーテル/酢酸エチルで溶出して、淡黄色の固体を得た(3.0g、収率63%)。MS-ESI [M+H]+: 273.9.
中間体50:メチル6-ブロモ-5-メトキシ-1H-インダゾール-7-カルボキシレートの調製
メチル2-アミノ-6-ブロモ-5-メトキシ-3-メチルベンゾエート(3.0g、10.98mmol)及び氷酢酸(50mL)の混合物に、NaNO2(0.91g、13mmol)の水(10mL)中溶液を加え、50℃に加熱し、撹拌を16時間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、薄黄色の固体を得た(2.84g、収率91%)。MS-ESI [M+H]+: 285.0.
中間体51:メチル6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシレートの調製
メチル6-ブロモ-5-メトキシ-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(10g、35.2mmol)及びDHP(20mL、70.4mmol)をTHF/CHCl3(1:2、240mL)に溶解し、TsOH(1.0g、5.26mmol)を加えた。混合物を50℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、黄色の固体を得た(10g、収率77%)。MS-ESI [M+H]+: 369.1.
中間体52:6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-メタノールの調製
-20℃で、メチル6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(10g、27.1mmol)のトルエン溶液に、DIBAL-H(70mL、108.4mmol、トルエン中1.5M)を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、1時間継続して撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、白色の固体を得た(9g、収率97%)。MS-ESI [M+H]+: 341.0.
中間体53:(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-メチルメタンスルホネートの調製
0℃で、6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-メタノール(10.0g、29.4mmol)のDCM(200mL)中溶液に、TEA(16mL、117.6mmol)及びMsCl(0.45mL、5.88mmol)を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物は次の反応においてそのまま使用した。MS-ESI [M+H]+: 356.9.
中間体54:2-(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル)アセトニトリルの調製
(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル)メチルメタンスルホネート(10.0g、29.4mmol)のACN(20mL)中溶液に、TMS-CN(5.9mL、44.1mmol)及びTBAF(1M、44mL、117.6mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、白色の固体を得た(3.5g、収率35%)。MS-ESI [M+H]+: 350.1.
中間体55:2-(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル)アセトアルデヒドの調製
0℃で、2-(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル)アセトニトリル(2.50g、10mmol)のトルエン(35mL)中溶液に、DIBAL-H(7.16mL、15mmol、トルエン中1.5M)を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、白色の固体を得た(1.5g、収率59%)。MS-ESI [M+H]+: 269.0.
中間体56:2-(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル)エタノールの調製
2-(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル)アセトアルデヒド(1.5g、2.6mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、NaBH4(0.66g、5.2mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出し、有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0〜20%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、白色の固体を得た(1.3g、収率86%)。MS-ESI [M+H]+: 255.0.
中間体57:6-ブロモ-7-(2-クロロエチル)-5-メトキシ-1H-インダゾールの調製
0℃で、2-(6-ブロモ-5-メトキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル)エタノール(0.35g、0.99mmol)のACN(35mL)中溶液に、DMF(2滴)及びSOCl2(3.5mL)を加えた。混合物を室温に温め、48時間撹拌した。反応液を濃縮して、粗生成物を褐色固体として得、これを次の反応においてそのまま使用した。MS-ESI [M+H]+: 291.0.
中間体58:5-ブロモ-4-メトキシ-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾールの調製
室温で、6-ブロモ-7-(2-クロロエチル)-5-メトキシ-1H-インダゾール(0.6g、2.07mmol)のDMF(60mL)中溶液に、Cs2CO3(3.38g、10.36mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0〜40%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、黄色の固体58を得た(0.11g、2ステップでの収率44%)。MS-ESI [M+H]+: 255.0.
中間体59:5-ブロモ-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-オールの調製
0℃で、5-ブロモ-4-メトキシ-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール(0.15g、0.592mmol)のDCM(5mL)中溶液に、BBr3溶液(DCM中17重量%、5.93mL、10mmol)を加えた。混合物を室温に温め、12時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。有機相を濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。MS-ESI [M+H]+: 241.1.
中間体60:5-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾールの調製
5-ブロモ-6,7-ジヒドロピロール[3,2,1-hi]-インダゾール-4-オール(0.25g)のDMF(10ml)中溶液に、NaHCO3(0.263g、3.14mmol)及び1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(0.166g、1.05mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0〜30%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、固体を得た(0.08g、2ステップでの収率36%)。MS-ESI [M+H]+: 380.0.
中間体61:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
5-ブロモ-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール(60mg、0.158mmol)のTHF(6mL)及び水(0.6mL)中溶液に、K3PO4(67mg、0.316mmol)及びPd(dbpf)Cl2(4.9mg、0.08mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、12時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、0〜50%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、固体を得た(40mg、収率54%)。MS-ESI [M+H]+: 466.2.
中間体62:tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
4-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(50mg、0.1mmol)のTHF(5ml)中溶液に、Pd/C(10%、30mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。ヒドロキシルアミン中間体をLCMSで検出し、反応混合物を濾過し、追加のPd/C(10%、30mg)を加え、水素雰囲気下、室温でさらに8時間撹拌し、濾過し、濃縮して、粗生成物を固体として得た(68mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.31 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 4H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H). MS -ESI [M+H]+: 267.9.
中間体63:6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾールの調製
中間体25の合成経路に従い、中間体14、6-ブロモ-5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾールから中間体63を調製した。MS-ESI[M+H]+: 438.3.
中間体64:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体42(1-(4-フルオロフェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体64を調製した。MS-ESI [M+H]+: 673.3.
中間体65:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-(Bocアミノ)-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体44(1-(4-フルオロフェニル)-6-(Bocアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体65を調製した。MS-ESI [M+H]+: 754.3,
中間体66:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体40(1-(4-フルオロフェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体66を調製した。MS-ESI [M+H]+: 685.2.
中間体67:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチルスルホキシド-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体45(1-(4-フルオロフェニル)-6-メチルスルホキシド-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体67を調製した。MS-ESI [M+H]+: 701.2.
中間体68:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体35(1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から出発して中間体68を調製した。MS-ESI [M+H]+: 669.1.
中間体69:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体36(1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体69を調製した。MS-ESI [M+H]+: 683.2.
中間体70:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体37(1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体70を調製した。MS-ESI [M+H]+: 695.2.
中間体71:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体38(1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体71を調製した。MS-ESI [M+H]+: 697.2.
中間体72:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体39(1-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体72を調製した。MS-ESI [M+H]+: 737.1.
中間体73:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体14(1-(4-フルオロフェニル)-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体73を調製した。MS-ESI [M+H]+: 681.0.
中間体74:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体16(1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体74を調製した。MS-ESI [M+H]+: 693.0.
中間体75:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体42(1-(4-フルオロフェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体75を調製した。MS-ESI [M+H]+: 687.1.
中間体76:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-Bocアミノ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体44(1-(4-フルオロフェニル)-6-Bocアミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体76を調製した。MS-ESI [M+H]+: 766.4.
中間体77:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体40(1-(4-フルオロフェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体75を調製した。MS-ESI [M+H]+: 699.1.
中間体78:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体35(1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から出発して中間体78を調製した。MS-ESI [M+H]+: 683.3.
中間体79:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体36(1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体79を調製した。MS-ESI [M+H]+: 697.3.
中間体80:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体37(1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体80を調製した。MS-ESI [M+H]+: 709.1.
中間体81:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体38(1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体81を調製した。MS-ESI [M+H]+: 711.3.
中間体82:N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体63(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-エチル-1H-インダゾール)及び中間体39(1-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体82を調製した。MS-ESI [M+H]+: 751.2.
中間体83:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体62(tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)及び中間体13(1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体83を調製した。MS-ESI [M+H]+: 665.5.
中間体84:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体62(tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)及び中間体35(1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体84を調製した。MS-ESI [M+H]+: 681.2.
中間体85:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体62(tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)及び中間体36(1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体85を調製した。MS-ESI [M+H]+: 695.2.
中間体86:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体62(tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)及び中間体37(1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体86を調製した。MS-ESI [M+H]+: 707.2.
中間体87:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体62(tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)及び中間体38(1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体87を調製した。MS-ESI [M+H]+: 709.3.
中間体88:メチル6-ジフルオロメトキシニコチネートの調製
メチル6-ヒドロキシニコチネート(1.5g、9.8mmol)のACN(50ml)中溶液に、NaH(0.979g、24.49mmol)を加えた。室温で0.5時間撹拌後、2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸(2.62g、14.69mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過及び濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、0〜10%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、白色の固体を得た(1.70g、収率85.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (m/z): 204.0[M+H].
中間体89:6-ジフルオロメトキシ-5-メトキシカルボニルピリジン-1-N-オキシドの調製
メチル6-ジフルオロメトキシニコチネート(0.8g、3.94mmol)のDCM(40mL)中溶液に、ウレア-過酸化水素(3.70g、39.38mmol)及びTFAA(5.5mL、39.38mmol)を加えた。反応混合物を25℃で16時間撹拌し、水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム(50mL)、飽和NaHCO3(3×50mL)及び飽和ブライン(50mL)で逐次的に洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。濾過及び濃縮後、粗生成物を白色の固体として得(0.735g、収率85%)、これを次の反応においてそのまま使用した。MS(m/z) : 220.0[M+H].
中間体90:6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製
6-ジフルオロメトキシ-5-メトキシカルボニルピリジン-1-N-オキシド(0.5g、2.28mmol)のTHF(20mL)中溶液に、TFAA(1.29mL、9.13mmol)及びTEA(1.27mL、9.13mmol)を加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、0〜5%酢酸エチル/石油エーテルの勾配で溶出して、白色の固体を得た(0.360g、収率72%)。MS(m/z): 220.0 [M+H].
中間体91:6-ジフルオロメトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製
Arの保護下、メチル6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(150mg、0.684mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中溶液に、4-フルオロフェニルボロン酸(95.8mg、0.684mmol)、酢酸銅(248.7mg、1.36mmol)、TEMPO(128.4mg、0.821mmol)及びピリジン(541.7mg、6.84mmol)を加えた。反応混合物を80℃で0.5時間撹拌し、LCMSは10%の生成物を示した。4-フルオロフェニルボロン酸(0.5当量)を30分ごとに全部で8回反応混合物に加え、LCMSの収率は69%に到達した。濾過及び濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、THF/石油エーテル(1:10)で溶出して、1.0gの黄色の固体を得、これを逆相分取HPLCでさらに精製して、白色の固体を得た(50mg、収率23%)。MS (m/z): 314.0 [M+H].
中間体92:6-ジフルオロメトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製
6-ジフルオロメトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(150mg、0.477mmol)のTHF/水(4mL/0.8mL)中溶液に、LiOH H2O(22mg、0.525mmol)を0℃で加え、反応混合物を、Arの保護下、終夜室温で撹拌した。次いで、反応物を1N HClでpH3〜4に調節し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を飽和ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を石油エーテルから再結晶化して、白色の固体を得た(100mg、収率70%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 0.28 H), 7.26-7.22 (m, 4H), 7.17 (s, 0.49 H), 6.99 (s, 0.23H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS-ESI [M+H]+: 300.0.
中間体93:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体62(tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)及び中間体39(1-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体93を調製した。MS-ESI [M+H]+: 749.2.
中間体94:N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体25(6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロ-4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール)及び中間体92(1-(4-フルオロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体94を調製した。MS-ESI [M+H]+: 705.2.
中間体95:tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
中間体26の合成経路に従い、中間体62(tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)及び中間体92(1-(4-フルオロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸)から中間体95を調製した。MS-ESI [M+H]+: 717.2.
[実施例1]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドモノメタンスルホネートの調製
Figure 2021536503
 N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(中間体29、255mg、0.33mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、生成した反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)の添加により中和し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で2回(毎回25mL)洗浄し、乾燥させ、濃縮して、上記の化学構造で示されるような遊離塩基固体200mgを得た。
上記遊離塩基を無水メタノール(5mL)及びジクロロメタン(5mL)に溶解し、メタンスルホン酸(32mg、0.33mmol)のメタノール(5mL)溶液を加えた。十分混合した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させて、約230mgの黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 13.2, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.79 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.73 (s, b, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS [M+H]+: 607.1.
[実施例2]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体28(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール)-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。MS [M+H]+: 579.2 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.82 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.89 (dd, J = 12.7, 2.5 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.54 (s, b, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.41 - 1.13 (m, 2H), 1.00 - 0.64 (m, 2H).
[実施例3]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体21(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.80 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, b, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz , 3H). MS [M+H]+: 567.2.
[実施例4]
N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体20(N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.79 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07(s, b, 2H), 5.01 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS [M+H]+: 581.2.
[実施例5]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体26(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 4H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (s, b, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz , 3H). MS [M+H]+: 567.2,
[実施例6]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体27(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (s, b, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.39 (h, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS [M+H]+: 581.2.
[実施例7]
N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体22(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.85 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12(s, b, 2H), 4.88 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 4.7 Hz, 6H ), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[実施例8]
N-(3-フルオロ-4-(1-イソプロピル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体23(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 11.62 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.88 (dd, J = 10.1 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 - 7.22 (m,5H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.60 (s, b, 2H), 4.88 (七重線, J = 6.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[実施例9]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体64(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.44 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 573.1.
[実施例10]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体65(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-(Bocアミノ)-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.98 (s, 1H) , 7.94 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 554.2.
[実施例11]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体66(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.66 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.90 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 585.1.
[実施例12]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体68(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H ), 6.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 569.1.
[実施例13]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチルスルホキシド-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体67(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチルスルホキシド-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (br, 2H), 8.00 (s, 1H) , 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 601.0.
[実施例14]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体69(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)から出発してこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H ), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.14 (t, J = 6.3 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 583.1.
[実施例15]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体70(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (br s, 2H), 7.89 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 6H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (s , 3H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.76 - 0.72 (m, 2H). MS-ESI [M+H]+: 595.2.
[実施例16]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体71(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.88 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 6.84 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 -4.67 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: 597.2.
[実施例17]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体72(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 637.0.
[実施例18]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体73(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エチル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 3H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 581.3.
[実施例19]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体74(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロピル-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.86 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45- 1.41 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 4H). MS-ESI [M+H]+: 593.2.
[実施例20]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体75(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (br s, 3H), 7.96 (dd, J = 13.2, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 587.2.
[実施例21]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体76(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-Boc-アミノ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 1H), 11.72 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (br s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 -7.40 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H ), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 568.2.
[実施例22]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体77(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メチルチオ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (br, 2H), 8.02 (s, 1H) ), 7.95 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 12.8 Hz , 2H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.42 (t , J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 599.1.
[実施例23]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体78(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (br s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H ), 6.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 583.1.
[実施例24]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体79(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (br s, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 8.01 (s , 1H), 7.95 (dd, J = 13.4, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 597.1.
[実施例25]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体80(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (br s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.86 (t, J = 9.1 Hz , 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 - 0.76 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H). MS-ESI [M+H]+: 609.1.
[実施例26]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体81(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (br s, 2H), 8.02 (s, 1H ), 7.96 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 -4.84 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: 611.2.
[実施例27]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体82(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.24 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.45 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 651.1.
[実施例28]
N-(4-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体84(tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 581.1.
[実施例29]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例9(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)(0.130g、0.19mmol)のTHF(2mL)中溶液に、NaOH(0.076g、1.90mmol)及び水(0.8mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水(5mL)で希釈し、濃HClでpH7に中和し、酢酸エチル(5×10mL)で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、HPLCで精製して、黄色の固体を得た(3mg、収率2.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 12.19 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 4.06 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 553.1.
[実施例30]
N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例29の合成経路に従い、実施例20(N-(3-フルオロ-4-(1-エチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 12.19 (s, 1H), 8.11 (br s, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H ), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 567.1.
[実施例31]
N-(4-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体83(tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.63 (s, 1H), 8.62 - 8.46 (m, 1H), 8.05 - 7.28 (m, 6H), 7.21 (s, 2H), 7.04 - 6.73 (m, 2H), 6.45 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 565.3.
[実施例32]
N-(4-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-エトキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体85(tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-エトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 3H), 7.82 (s,1H), 7.45 - 7.32 ( m, 4H), 7.14 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 ( t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS-ESI [M+H]+: 595.2.
[実施例33]
N-(4-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体86(tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-シクロプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.65 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 0.88 - 0.81 (m, 2H), 0.64 (s, 2H). MS-ESI [M+H]+: 607.2.
[実施例34]
N-(4-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体87(tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.88 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.45 - 7.30 ( m, 4H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.79 (m , 1H), 4.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS-ESI [M+H]+: 609.2.
[実施例35]
N-(4-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体93(tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 11.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J =13.4, 2.6 Hz, 3H) , 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H). MS-ESI [M+H]+: 649.1.
[実施例36]
N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体94(N-(3-フルオロ-4-(1-メチル-6-(1-Boc-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-5-イルオキシ)フェニル)-6-ジフルオロメトキシ-2-オキソ-1-(4-フルオロフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.44-7.18 (m, 7H), 7.07-6.88 (m, 2H), 4.07 (s, 3H). MS-ESI [M+H]+: 605.1.
[実施例37]
N-(4-((3-(1H-ピラゾール-4-イル)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの調製
Figure 2021536503
 実施例1の合成経路に従い、中間体95(tert-ブチル4-(4-(2-フルオロ-4-(1-(4-フルオロフェニル)-6-(ジフルオロメトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド)フェノキシ)-6,7-ジヒドロピロロ[3,2,1-hi]-インダゾール-3-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート)からこの化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 12.2 Hz, 4H), 7.44 - 7.16 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H). MS-ESI [M+H]+: 617.1.
以下の化合物は本質的に上記実施例37の類似の方法により作製された。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
活性実施例
[実施例1]
KM12細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
KM12は、NTRK1が高発現し、TPM3との遺伝子融合が生じてTPM3-NTRK1を形成するヒト結腸がん細胞株である。
[試験方法]:Promega's CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(発光細胞生存度アッセイ)キットを使用して、KM12細胞の増殖に対する化合物の阻害活性を評価した。
[装置]:Spectramax M3多機能マイクロプレートリーダー、Molecular Devices製。
[試験材料]:KM12細胞株(ATCC、品目番号CRL-12496)、96ウェル、透明、平底、黒色壁の細胞培養プレート(Corning、品目番号#3603)、RPMI-1640培地(GE、cat#SH30027.01)、ウシ胎児血清FBS(Thermo Fisher、cat#10099-141)、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、cat#G7572)、PBS(Solarbio、cat#P1020)、トリプシン(Thermo Fisher、cat#25200072)、DMSO(Sigma、cat#D2650)。
[実験手順]:KM12細胞を蘇生させる際、冷凍チューブを37℃水浴内で急速に振盪して、1分以内に融解した。解凍した細胞懸濁液を、10%FBSを含有するRPMI1640培地内で均一に混合し、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。5mLの完全培地(10%FBSを有するRPMI1640培地)を入れて細胞ペレットを再懸濁させ、底部面積25cm2を有する細胞培養物フラスコに投入し、細胞インキュベーター内、37℃、95%湿度及び5%CO2でインキュベートした。細胞コンフルエンス率が約80%に到達した時点で細胞を継代した。細胞継代のため、古い培地を廃棄し、細胞をPBSで2回洗浄し、0.5mLトリプシンを加えて、細胞を分解した。単細胞への分散及び細胞培養フラスコ底部からの剥離の際、4.5mLの新規完全培地を加えて、分解を終結させた。細胞懸濁液をピペットで均一に取った後、1/5の細胞懸濁液を保ち、4mLの新規完全培地を加え、ピペットで均一に取った後、さらなる培養のため、細胞フラスコを細胞インキュベーター内に配置した。細胞コンフルエンス率が再度約80%に到達した時点で、細胞プレート培養を実施した。細胞プレート培養のために、1/5の細胞懸濁液を、細胞継代法の場合のようにさらなる培養用に保ち、残りの4/5の細胞懸濁液を15mL遠心管内に配置し、トリパンブルー排除法により細胞生存度を検出して、細胞生存度が確実に90%より上になるようにした。3.33×104個の生存細胞/mLの密度を有する細胞懸濁液を、完全培地を用いて調製し、90μLのこのような細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに加えて、細胞培養プレート内で3000個の生存細胞/mLの細胞密度を得た。細胞、化合物を含有せず、完全培地のみを含有する対照群(すなわち培地対照)及び化合物を含有しないが、細胞を含有する対照群(すなわち細胞対照)を設定した。細胞プレートを細胞インキュベーター内に終夜配置した。
DMSO中10mM化合物ストック溶液を最初にDMSOで、希釈係数3.16倍で連続希釈して、9種の濃度を得、10番目の濃度は化合物を含まないDMSO対照として設定した。次いで、PBSを使用して、異なる濃度の化合物のDMSO溶液を希釈係数100倍で希釈して、各濃度の化合物溶液中のDMSO濃度が1%となるようにした。最後に、上記溶液のそれぞれ10μLを対応する細胞培養プレートに加えて、最初の化合物濃度が10μMとなるようにし、残りの濃度については希釈係数3.16倍で逐次的に希釈し、細胞培養プレート中のDMSO含有量は0.1%とした。
細胞プレートを細胞インキュベーター内に配置し、72時間培養した。エンドポイント検出のため、CellTiter-Glo試薬を融解し、細胞プレートを室温に移し、30分間平衡化させ、各ウェルに対して100μLのCellTiter-Gloを加え、オービタルシェーカー上で5分間振盪して、細胞を完全に溶解した。プレートを室温で20分間保ち、発光シグナルを安定化させ、多機能マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光値を全波長でスキャンした。
[試験試料]実施例1〜6の化合物及びシスプラチン(陽性対照化合物)
Figure 2021536503
 LOXO-101:
(Doebele, R. C.ら、Cancer Discov. 2015年、5巻、1049〜1057頁)
Figure 2021536503
 RXDX-101:
(C. Rolfoら、Expert Opin. Investig. Drugs、2015年、24巻(11号)、1493〜1500頁)
Figure 2021536503
 メレスチニブ:
[データ分析]以下の式を使用して、各濃度の化合物の作用下での細胞生存率を計算した:
細胞生存率(%)=(Lum試験薬物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照)×100%
GraphPad Prism5.0ソフトウエアを使用してデータを分析し、非直線性S曲線回帰を使用してデータをフィットして、用量反応曲線を得、これからIC50値を計算した。
Figure 2021536503
基本的に上記と類似の実験法、条件、及び手順を使用して、メレスチニブと比較して、KM12細胞の増殖に対する以下の実施例の化合物の阻害活性を、別の試験で調査した。結果は以下の表に示されている。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
[実施例2]
Ba/F3 ETV6-NTRK2細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
Ba/F3 ETV6-NTRK2細胞は、NTRK2が高発現し、ETV6と融合されてETV6-NTRK2を形成するマウス初代B細胞Ba/F3に、KYinno Biotechnology Co., Ltd.により構築された安定した遺伝子組み換え細胞株である。
[試験方法]:Promega's CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキットを使用して、Ba/F3 ETV6-NTRK2C細胞の増殖に対する化合物の阻害活性を評価した。
[装置]:Spectramax M3多機能マイクロプレートリーダー、Molecular Devices製。
[試験材料]:Ba/F3 ETV6-NTRK2細胞株(KYinno Biotechnology Co., Ltd.(Beijing)により構築)、96ウェル、透明、平底、黒色壁の細胞培養プレート(Corning、cat#3603)、RPMI-1640培地(GE、cat#SH30027.01)、ウシ胎児血清FBS(Thermo Fisher、cat#10099-141)、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、cat#G7572)、PBS(Solarbio、cat#P1020)、DMSO(Sigma、cat#D2650)。
[実験的手順]:Ba/F3 ETV6-NTRK2細胞を蘇生させる際、冷凍チューブを37℃水浴内で急速に振盪して、1分以内に融解した。解凍した細胞懸濁液を、10%FBSを含有するRPMI1640培地と均一に混合し、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。5mLの完全培地(10%FBSを有するRPMI1640培地)を入れて細胞ペレットを再懸濁させ、底部面積25cm2を有する細胞培養物フラスコに投入し、細胞インキュベーター内、37℃、95%湿度及び5%CO2でインキュベートした。細胞数が約106個の細胞/mLに到達した時点で、細胞を継代した。細胞継代のため、古い細胞懸濁液を直接ピペットで均一に取り、1/5の細胞懸濁液を保ち、4mLの新規完全培地を加え、ピペットで均一に取った後、さらなる培養のため、細胞フラスコを細胞インキュベーター内に配置した。細胞数が約106個の細胞/mLに再度到達した時点で細胞プレート培養を実施した。細胞プレート培養のために、1/5の細胞懸濁液を、細胞継代法の場合のようにさらなる培養用に保ち、残りの4/5の細胞懸濁液を15mL遠心管内に配置し、トリパンブルー排除法により細胞生存度を検出して、細胞生存度が確実に90%より上になるようにした。5.56×104個の生存細胞/mLの密度を有する細胞懸濁液を、完全培地を用いて調製し、90μLのこのような細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに加えて、細胞培養プレート内で5000個の生存細胞/mLの細胞密度を得た。細胞、化合物を含有せず、完全培地のみを含有する対照群(すなわち培地対照)及び化合物を含有しないが、細胞を含有する対照群(すなわち細胞対照)を設定した。細胞プレートを細胞インキュベーター内に終夜配置した。DMSO中10mM化合物ストック溶液を最初にDMSOで、希釈係数3.16倍で連続希釈して、9種の濃度を得、10番目の濃度は化合物を含まないDMSO対照として設定した。次いで、PBSを使用して、異なる濃度の化合物のDMSO溶液を希釈係数100倍で希釈して、各濃度の化合物溶液中のDMSO濃度が1%となるようにした。最後に、上記溶液のそれぞれ10μLを対応する細胞培養プレートに加えて、最初の化合物濃度が10μMとなるようにし、残りの濃度については希釈係数3.16倍で逐次的に希釈し、細胞培養プレート
中のDMSO含有量は0.1%とした。細胞プレートを細胞インキュベーター内に配置し、72時間培養した。エンドポイント検出のため、CellTiter-Glo試薬を融解し、細胞プレートを室温に移し、30分間平衡化させ、各ウェルに対して100μLのCellTiter-Gloを加え、オービタルシェーカー上で5分間振盪して、細胞を完全に溶解した。プレートを室温で20分間保ち、発光シグナルを安定化させ、多機能マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光値を全波長でスキャンした。
[試験試料]実施例1〜6の化合物及びLOXO-101(陽性対照化合物)、メレスチニブ(比較化合物)
[データ分析]以下の式を使用して、各濃度の化合物の作用下での細胞生存率を計算した:
細胞生存率(%)=(Lum試験薬物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照)×100%
GraphPad Prism5.0ソフトウエアを使用してデータを分析し、非直線性S曲線回帰を使用してデータをフィットして、用量反応曲線を得、IC50値をこれから計算した。
Figure 2021536503
[実施例3]
Ba/F3 ETV6-NTRK3細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
Ba/F3 ETV6-NTRK3は、NTRK3が高発現し、ETV6と融合されてETV6-NTRK3を形成するマウス初代B細胞Ba/F3に、KYinno Biotechnology Co., Ltdにより構築された安定した遺伝子組み換え細胞株である。
[試験方法]:Promega's CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキットを使用して、Ba/F3 ETV6-NTRK3細胞の増殖に対して化合物の阻害活性を評価した。
[装置]:Spectramax M3多機能マイクロプレートリーダー、Molecular Devices製。
[試験材料]:Ba/F3 ETV6-NTRK3細胞株(KYinno Biotechnology Co., Ltd.(Beijing)により構築)、96ウェル、透明、平底、黒色壁の細胞培養プレート(Corning、cat#3603)、RPMI-1640培地(GE、cat#SH30027.01)、ウシ胎児血清FBS(Thermo Fisher、cat#10099-141)、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、cat#G7572)、PBS(Solarbio、cat#P1020)、DMSO(Sigma、cat#D2650)。
[実験手順]:Ba/F3 ETV6-NTRK3細胞を蘇生させる際、冷凍チューブを37℃水浴内で急速に振盪して、1分間内に融解した。解凍した細胞懸濁液を、10%FBSを含有するRPMI1640培地と均一に混合し、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。5mLの完全培地(10%FBSを有するRPMI1640培地)を入れて細胞ペレットを再懸濁させ、底部面積25cm2を有する細胞培養物フラスコに投入し、細胞インキュベーター内、37℃、95%湿度及び5%CO2でインキュベートした。細胞数が約106個の細胞/mLに到達した時点で細胞を継代した。細胞継代のため、古い細胞懸濁液を直接ピペットで均一に取り、1/5の細胞懸濁液を保ち、4mLの新規完全培地を加え、ピペットで均一に取った後、さらなる培養のため、細胞フラスコを細胞インキュベーター内に配置した。細胞数が約106個の細胞/mLに再度到達した時点で細胞プレート培養を実施した。細胞プレート培養のために、1/5の細胞懸濁液を、細胞継代法の場合のようにさらなる培養用に保ち、残りの4/5の細胞懸濁液を15mL遠心管内に配置し、トリパンブルー排除法により細胞生存度を検出して、細胞生存度が確実に90%より上になるようにした。5.56×104個の生存細胞/mLの密度を有する細胞懸濁液を、完全培地を用いて調製し、90μLのこのような細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに加えて、細胞培養プレート内で5000個の生存細胞/mLの細胞密度を得た。細胞、化合物を含有せず、完全培地のみを含有する対照群(すなわち培地対照)及び化合物を含有しないが、細胞を含有する対照群(すなわち細胞対照)を設定した。細胞プレートを細胞インキュベーター内に終夜配置した。DMSO中10mM化合物ストック溶液を最初にDMSOで、希釈係数3.16倍で連続希釈して、9種の濃度を得、10番目の濃度は化合物を含まないDMSO対照として設定した。次いで、PBSを使用して、異なる濃度の化合物のDMSO溶液を希釈係数100倍で希釈して、各濃度の化合物溶液中のDMSO濃度が1%となるようにした。最後に、上記溶液のそれぞれ10μLを対応する細胞培養プレートに加えて、最初の化合物濃度が10μMとなるようにし、残りの濃度については希釈係数3.16倍で逐次的に希釈し、細胞培養プレート中の
DMSO含有量は0.1%とした。細胞プレートを細胞インキュベーター内に配置し、72時間培養した。エンドポイント検出のため、CellTiter-Glo試薬を融解し、細胞プレートを室温に移し、30分間平衡化させ、各ウェルに対して100μLのCellTiter-Gloを加え、オービタルシェーカー上で5分間振盪して、細胞を完全に溶解した。プレートを室温で20分間保ち、発光シグナルを安定化させ、多機能マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光値を全波長でスキャンした。
[試験試料]実施例化合物、LOXO-101(陽性対照化合物)、メレスチニブ(比較化合物)
[データ分析]以下の式を使用して、各濃度の化合物の作用下での細胞生存率を計算した:
細胞生存率(%)=(Lum試験薬物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照)×100%
GraphPad Prism5.0ソフトウエアを使用して、データを分析し、非直線性S曲線回帰を使用してデータをフィットして、用量反応曲線を得、IC50値をこれから計算した。
Figure 2021536503
[実施例4]
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667C細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667Cは、NTRK1が、GからCの位置667での突然変異を有し、高発現し、LMNAと融合されて、LMNA-NTRK1-G667Cを形成するマウス初代B細胞Ba/F3に、KYinno Biotechnology Co., Ltd.により構築された安定した遺伝子組み換え細胞株である。
[試験方法]:Promega's CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキットを使用して、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667C細胞の増殖に対する化合物の阻害活性を評価した。
[装置]:Spectramax M3多機能マイクロプレートリーダー、Molecular Devices製。
[試験材料]:Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667C細胞株(KYinno Co., Ltd.(Beijing)により構築)、96ウェル、透明、平底、黒色壁の細胞培養プレート(Corning、cat#3603)、RPMI-1640培地(GE、cat#SH30027.01)、ウシ胎児血清FBS(Thermo Fisher、cat#10099-141)、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、cat#G7572)、PBS(Solarbio、cat#P1020)、DMSO(Sigma、cat#D2650)。
[実験手順]:Ba/F3LMNA-NTRK1-G667C細胞を蘇生させる際、冷凍チューブを37℃水浴内で急速に振盪して、1分以内に融解した。解凍した細胞懸濁液を、10%FBSを含有するRPMI1640培地と均一に混合し、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。5mLの完全培地(10%FBSを有するRPMI1640培地)を入れて細胞ペレットを再懸濁させ、底部面積25cm2を有する細胞培養物フラスコに投入し、細胞インキュベーター内、37℃、95%湿度及び5%CO2でインキュベートした。細胞数が約106個の細胞/mLに到達した時点で、細胞を継代した。細胞継代のため、古い細胞懸濁液を直接ピペットで均一に取り、1/5の細胞懸濁液を保ち、4mLの新規完全培地を加え、ピペットで均一に取った後、さらなる培養のため、細胞フラスコを細胞インキュベーター内に配置した。細胞数が約106個の細胞/mLに再度到達した時点で細胞プレート培養を実施した。細胞プレート培養のために、1/5の細胞懸濁液を、細胞継代法の場合のようにさらなる培養用に保ち、残りの4/5の細胞懸濁液を15mL遠心管内に配置し、トリパンブルー排除法により細胞生存度を検出して、細胞生存度が確実に90%より上になるようにした。5.56×104個の生存細胞/mLの密度を有する細胞懸濁液を、完全培地を用いて調製し、90μLのこのような細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに加えて、細胞培養プレート内で5000個の生存細胞/mLの細胞密度を得た。細胞、化合物を含有せず、完全培地のみを含有する対照群(すなわち培地対照)及び化合物を含有しないが、細胞を含有する対照群(すなわち細胞対照)を設定した。細胞プレートを細胞インキュベーター内に終夜配置した。DMSO中10mM化合物ストック溶液を最初にDMSOで、希釈係数3.16倍で連続希釈して、9種の濃度を得、10番目の濃度は化合物を含まないDMSO対照として設定した。次いで、PBSを使用して、異なる濃度の化合物のDMSO溶液を希釈係数100倍で希釈して、各濃度の化合物溶液中のDMSO濃度が1%となるようにした。最後に、上記溶液のそれぞれ10μLを対応する細胞培養プレートに加えて、最初の化合物濃度が10μMとなるようにし、残りの濃度については希釈係数3.16倍で逐次的に希釈し、細胞培養
プレート中のDMSO含有量は0.1%とした。細胞プレートを細胞インキュベーター内に配置し、72時間培養した。エンドポイント検出のため、CellTiter-Glo試薬を融解し、細胞プレートを室温に移し、30分間平衡化させ、各ウェルに対して100μLのCellTiter-Gloを加え、オービタルシェーカー上で5分間振盪して、細胞を完全に溶解した。プレートを室温で20分間保ち、発光シグナルを安定化させ、多機能マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光値を全波長でスキャンした。
[試験試料]実施例化合物及びLOXO-101(陽性対照化合物)
[データ分析]以下の式を使用して、各濃度の化合物の作用下での細胞生存率を計算した:
細胞生存率(%)=(Lum試験薬物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照)×100%
GraphPad Prism5.0ソフトウエアを使用してデータを分析し、非直線性S曲線回帰を使用してデータをフィットして、用量反応曲線を得、IC50値をこれから計算した。
Figure 2021536503
基本的に上記と類似の実験法、条件、及び手順を使用して、メレスチニブと比較して、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667C細胞の増殖に対する本開示の一部の化合物の阻害活性を、別の試験で調査した。結果は以下の表に示されている。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
[実施例5]
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595Rは、位置595でのGからRの突然変異を有するNTRK1が高発現し、LMNAと融合されてLMNA-NTRK1を形成するマウス初代B細胞Ba/F3にKYinno Biotechnology Co., Ltd.により構築された安定した遺伝子組み換え細胞株である。
[試験方法]:Promega's CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキットを使用して、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞の増殖に対する化合物の阻害活性を評価した。
[装置]:Spectramax M3多機能マイクロプレートリーダー、Molecular Devices製。
[試験材料]:Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞株(KYinno Biotechnology Co., Ltd.(Beijing)により構築)、96ウェル、透明、平底、黒色壁の細胞培養プレート(Corning、cat#3603)、RPMI-1640培地(GE、cat#SH30027.01)、ウシ胎児血清FBS(Thermo Fisher、cat#10099-141)、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、cat#G7572)、PBS(Solarbio、cat#P1020)、DMSO(Sigma、cat#D2650)。
[実験手順]:Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R細胞を蘇生させる際、冷凍チューブを37℃水浴内で急速に振盪して、1分以内に融解した。解凍した細胞懸濁液を、10%FBSを含有するRPMI1640培地と均一に混合し、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。5mLの完全培地(10%FBSを有するRPMI1640培地)を入れて細胞ペレットを再懸濁させ、底部面積25cm2を有する細胞培養物フラスコに投入し、細胞インキュベーター内、37℃、95%湿度及び5%CO2でインキュベートした。細胞数が約106個の細胞/mLに到達した時点で細胞を継代した。細胞継代のため、古い細胞懸濁液を直接ピペットで均一に取り、1/5の細胞懸濁液を保ち、4mLの新規完全培地を加え、ピペットで均一に取った後、さらなる培養のため、細胞フラスコを細胞インキュベーター内に配置した。細胞数が約106個の細胞/mLに再度到達した時点で細胞プレート培養を実施した。細胞プレート培養のために、1/5の細胞懸濁液を、細胞継代法の場合のようにさらなる培養用に保ち、残りの4/5の細胞懸濁液を15mL遠心管内に配置し、トリパンブルー排除法により細胞生存度を検出して、細胞生存度が確実に90%より上になるようにした。5.56×104個の生存細胞/mLの密度を有する細胞懸濁液を、完全培地を用いて調製し、90μLのこのような細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに加えて、細胞培養プレート内で5000個の生存細胞/mLの細胞密度を得た。細胞、化合物を含有せず、完全培地のみを含有する対照群(すなわち培地対照)及び化合物を含有しないが、細胞を含有する対照群(すなわち細胞対照)を設定した。細胞プレートを細胞インキュベーター内に終夜配置した。DMSO中10mM化合物ストック溶液を最初にDMSOで、希釈係数3.16倍で連続希釈して、9種の濃度を得、10番目の濃度は化合物を含まないDMSO対照として設定した。次いで、PBSを使用して、異なる濃度の化合物のDMSO溶液を希釈係数100倍で希釈して、各濃度の化合物溶液中のDMSO濃度が1%となるようにした。最後に、上記溶液のそれぞれ10μLを対応する細胞培養プレートに加えて、最初の化合物濃度が10μMとなるようにし、残りの濃度については希釈係数3.16倍で逐次的に希釈し、細胞培養
プレート中のDMSO含有量は0.1%とした。細胞プレートを細胞インキュベーター内に配置し、72時間培養した。エンドポイント検出のため、CellTiter-Glo試薬を融解し、細胞プレートを室温に移し、30分間平衡化させ、各ウェルに対して100μLのCellTiter-Gloを加え、オービタルシェーカー上で5分間振盪して、細胞を完全に溶解した。プレートを室温で20分間保ち、発光シグナルを安定化させ、多機能マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光値を全波長でスキャンした。
[試験試料]実施例化合物及びLOXO-101(陽性対照化合物)
[データ分析]以下の式を使用して、各濃度の化合物の作用下での細胞生存率を計算した:
細胞生存率(%)=(Lum試験薬物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照)×100%
Graph Pad Prism5.0ソフトウエアを使用してデータを分析し、非直線性S曲線回帰を使用してデータをフィットして、用量反応曲線を得、IC50値をこれから計算した。
Figure 2021536503
[実施例6]
Ba/F3 ETV6-NTRK2-G639R細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
Ba/F3 ETV6-NTRK2-G639Rは、位置639でのGからRの突然変異を有するNTRK2が高発現し、ETV6と融合されてETV6-NTRK2を形成するマウス初代B細胞Ba/F3にKYinno Biotechnology Co., Ltd.により構築された安定した遺伝子組み換え細胞株である。
[試験方法]:Promega's CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキットを使用して、Ba/F3 ETV6-NTRK2-G639R細胞の増殖に対する化合物の阻害活性を評価した。
[装置]:Spectramax M3多機能マイクロプレートリーダー、Molecular Devices製。
[試験材料]:Ba/F3 ETV6-NTRK2-G639R細胞株(KYinno Biotechnology Co., Ltd.(Beijing)により構築)、96ウェル、透明、平底、黒色壁の細胞培養プレート(Corning、カタログ#3603)、RPMI-1640培地(GE、cat#SH30027.01)、ウシ胎児血清FBS(Thermo Fisher、cat#10099-141)、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、cat#G7572)、PBS(Solarbio、cat#P1020)、DMSO(Sigma、cat#D2650)。
[実験的手順]:Ba/F3 ETV6-NTRK2-G639R細胞を蘇生させる際、冷凍チューブを37℃水浴内で急速に振盪して、1分以内に融解した。解凍した細胞懸濁液を、10%FBSを含有するRPMI1640培地と均一に混合し、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。5mLの完全培地(10%FBSを有するRPMI1640培地)を入れて細胞ペレットを再懸濁させ、底部面積25cm2を有する細胞培養物フラスコに投入し、細胞インキュベーター内、37℃、95%湿度及び5%CO2でインキュベートした。細胞数が約106個の細胞/mLに到達した時点で細胞を継代した。細胞継代のため、古い細胞懸濁液を直接ピペットで均一に取り、1/5の細胞懸濁液を保ち、4mLの新規完全培地を加え、ピペットで均一に取った後、さらなる培養のため、細胞フラスコを細胞インキュベーター内に配置した。細胞数が約106個の細胞/mLに再度到達した時点で細胞プレート培養を実施した。細胞プレート培養のために、1/5の細胞懸濁液を、細胞継代法の場合のようにさらなる培養用に保ち、残りの4/5の細胞懸濁液を15mL遠心管内に配置し、トリパンブルー排除法により細胞生存度を検出して、細胞生存度が確実に90%より上になるようにした。5.56×104個の生存細胞/mLの密度を有する細胞懸濁液を、完全培地を用いて調製し、90μLのこのような細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに加えて、細胞培養プレート内で5000個の生存細胞/mLの細胞密度を得た。細胞、化合物を含有せず、完全培地のみを含有する対照群(すなわち培地対照)及び化合物を含有しないが、細胞を含有する対照群(すなわち細胞対照)を設定した。細胞プレートを細胞インキュベーター内に終夜配置した。DMSO中10mM化合物ストック溶液を最初にDMSOで、希釈係数3.16倍で連続希釈して、9種の濃度を得、10番目の濃度は化合物を含まないDMSO対照として設定した。次いで、PBSを使用して、異なる濃度の化合物のDMSO溶液を希釈係数100倍で希釈して、各濃度の化合物溶液中のDMSO濃度が1%となるようにした。最後に、上記溶液のそれぞれ10μLを対応する細胞培養プレートに加えて、最初の化合物濃度が10μMとなるようにし、残りの濃度については希釈係数3.16倍で逐次的に希釈し、細胞培
養プレート中のDMSO含有量は0.1%とした。細胞プレートを細胞インキュベーター内に配置し、72時間培養した。エンドポイント検出のため、CellTiter-Glo試薬を融解し、細胞プレートを室温に移し、30分間平衡化させ、各ウェルに対して100μLのCellTiter-Gloを加え、オービタルシェーカー上で5分間振盪して、細胞を完全に溶解した。プレートを室温で20分間保ち、発光シグナルを安定化させ、多機能マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光値を全波長でスキャンした。
[試験試料]実施例化合物及びLOXO-101(陽性対照化合物)
[データ分析]以下の式を使用して、各濃度の化合物の作用下での細胞生存率を計算した:
細胞生存率(%)=(Lum試験薬物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照)×100%
GraphPad Prism5.0ソフトウエアを使用してデータを分析し、非直線性S曲線回帰を使用してデータをフィットして、用量反応曲線を得、IC50値をこれから計算した。
Figure 2021536503
[実施例7]
Ba/F3 ETV6-NTRK3-G696C細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
Ba/F3 ETV6-NTRK3-G696Cは、位置639でのGからCの突然変異を有するNTRK3が高発現し、ETV6と融合されて、ETV6-NTRK3を形成するマウス初代B細胞Ba/F3にKYinno Biotechnology Co., Ltd.により構築された安定した遺伝子組み換え細胞株である。
[試験方法]:Promega's CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキットを使用して、Ba/F3 ETV6-NTRK3-G696C細胞の増殖に対する化合物の阻害活性を評価した。
[装置]:Spectramax M3多機能マイクロプレートリーダー、Molecular Devices製。
[試験材料]:Ba/F3 ETV6-NTRK3-G696C細胞株(KYinno Biotechnology Co., Ltd.(Beijing)により構築)、96ウェル、透明、平底、黒色壁の細胞培養プレート(Corning、cat#3603)、RPMI-1640培地(GE、製品番号#SH30027.01)、ウシ胎児血清FBS(Thermo Fisher、cat#10099-141)、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayキット(Promega、cat#G7572)、PBS(Solarbio、cat#P1020)、DMSO(Sigma、cat#D2650)。
[実験手順]:Ba/F3 ETV6-NTRK3-G696C細胞を蘇生させる際、冷凍チューブを37℃水浴内で急速に振盪して、1分以内に融解した。解凍した細胞懸濁液を、10%FBSを含有するRPMI1640培地と均一に混合し、1000rpmで5分間遠心分離し、上澄み液を廃棄した。5mLの完全培地(10%FBSを有するRPMI1640培地)を入れて細胞ペレットを再懸濁させ、底部面積25cm2を有する細胞培養物フラスコに投入し、細胞インキュベーター内、37℃、95%湿度及び5%CO2でインキュベートした。細胞数が約106個の細胞/mLに到達した時点で細胞を継代した。細胞継代のため、古い細胞懸濁液を直接ピペットで均一に取り、1/5の細胞懸濁液を保ち、4mLの新規完全培地を加え、ピペットで均一に取った後、さらなる培養のため、細胞フラスコを細胞インキュベーター内に配置した。細胞数が約106個の細胞/mLに再度到達した時点で細胞プレート培養を実施した。細胞プレート培養のために、1/5の細胞懸濁液を、細胞継代法の場合のようにさらなる培養用に保ち、残りの4/5の細胞懸濁液を15mL遠心管内に配置し、トリパンブルー排除法により細胞生存度を検出し、細胞生存度が確実に90%より上になるようにした。5.56×104個の生存細胞/mLの密度を有する細胞懸濁液を、完全培地を用いて調製し、90μLのこのような細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに加えて、細胞培養プレート内で5000個の生存細胞/mLの細胞密度を得た。細胞、化合物を含有せず、完全培地のみを含有する対照群(すなわち培地対照)及び化合物を含有しないが、細胞を含有する対照群(すなわち細胞対照)を設定した。細胞プレートを細胞インキュベーター内に終夜配置した。DMSO中10mM化合物ストック溶液を最初にDMSOで、希釈係数3.16倍で連続希釈して、9種の濃度を得、10番目の濃度は化合物を含まないDMSO対照として設定した。次いで、PBSを使用して、異なる濃度の化合物のDMSO溶液を希釈係数100倍で希釈して、各濃度の化合物溶液中のDMSO濃度が1%となるようにした。最後に、上記溶液のそれぞれ10μLを対応する細胞培養プレートに加えて、最初の化合物濃度が10μMとなるようにし、残りの濃度については希釈係数3.16倍で逐次的に希釈し、細胞培養プ
レート中のDMSO含有量は0.1%とした。細胞プレートを細胞インキュベーター内に配置し、72時間培養した。エンドポイント検出のため、CellTiter-Glo試薬を融解し、細胞プレートを室温に移し、30分間平衡化させ、各ウェルに対して100μLのCellTiter-Gloを加え、オービタルシェーカー上で5分間振盪して、細胞を完全に溶解した。プレートを室温で20分間保ち、発光シグナルを安定化させ、多機能マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光値を全波長でスキャンした。
[試験試料]実施例化合物及びLOXO-101(陽性対照化合物)
[データ分析]以下の式を使用して、各濃度の化合物の作用下での細胞生存率を計算した:
細胞生存率(%)=(Lum試験薬物-Lum培地対照)/(Lum細胞対照-Lum培地対照)×100%
GraphPad Prism5.0ソフトウエアを使用して、データを分析し、非直線性S曲線回帰を使用してデータをフィットして、用量反応曲線を得、IC50値をこれから計算した。
Figure 2021536503
基本的に上記と類似の実験法、条件、及び手順を使用して、メレスチニブと比較して、Ba/F3 ETV6-NTRK3-G696C細胞の増殖に対する本開示の一部の化合物の阻害活性を、別の試験で調査した。結果は以下の表に示されている。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
[実施例8]
MKN45細胞の増殖に対する本開示の化合物の阻害活性
MKN45は、高いMET発現を有する、不十分にしか分化していないヒト胃がん細胞株である。細胞増殖実験を、文献の方法に従い実施した(Zhang, D.ら、Bioorg. Med. Chem.、2013年、21巻、6804頁; Riss, T.L.; Moravec, R. A.; Niles, A.L.ら、Cell Viability Assays、2013年5月1日[2016年7月1日更新]。Sittampalam, G.S.; Grossman, A.; Brimacombe, K.ら編、Assay Guidance Manual [Internet]。Bethesda (MD): Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences; 2004年〜、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK144065/)。
Figure 2021536503
実験結果は、本開示の化合物がメレスチニブ、すなわちMetの主要標的を高度に発現するMKN45細胞に対してより有効な阻害作用を有することを示している。
[実施例9]
KM12、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G667C、Ba/F3 ETV6-NTRK3-G696C細胞の増殖に対する選択された本開示の化合物の阻害活性
上記活性実施例1、4及び7と類似の実験法及び条件を使用して、細胞株のそれぞれに対する以下の選択された本開示の化合物の阻害活性を調査した。結果は以下の表に示されている:
Figure 2021536503
[実施例10]
他の発がん性キナーゼに対する本開示の化合物の阻害活性
Eurofins DiscoverX Corporation(11180 Roselle St. Suite D、San Diego、CA、USA、www.discoverX.com)製の標準的キナーゼ活性判定プロトコルに従い実験を実施した。具体的には、実験はKINOMEscan(商標)スクリーニングプラットフォームを使用して行い、このスクリーニングプラットフォームは、活性部位誘導性競合結合アッセイ(active site-directed competition binding assay)を採用して、試験化合物と、100種を超えるヒトキナーゼ及び疾患関連変異体との間の相互作用を定量的に測定する。このスクリーニングプラットフォーム及びキナーゼアッセイ法の作動原理は当技術分野で周知であり、例えばwww.discoverX.comを参照されたい。
本開示の化合物実施例12は、表10に列挙されたキナーゼに対して、2μMの濃度で>90%の阻害活性を示した。
Figure 2021536503
実験結果は、TRKA、TRKB及びTRKCキナーゼの活性の阻害に加えて、本開示の化合物はまた、他の確認された、研究中の、新たに浮上する抗がん性薬物キナーゼ標的(ROS1、RAF1、PDGFRB、CSF1R、LCK、IKKa、IKKb、PLK、AXL、TIE、LOK、TIE1、DDR)、並びに応用されている抗がん性薬剤標的及びこれらの薬物耐性突然変異体標的(FLT3、FLT3(N841I)、FLT3(K663Q)、FLT3(D835V)、FLT3(ITD)、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、KIT(V559D、T670I)、MET、MET(Y1235D)、MET(Y1250T)、RET、RET(M918T))なども阻害することを示し、したがって臨床診療において広範囲の抗がん作用を示すと考えられる。
[実施例11]
KM12異種移植片マウスモデルにおける本開示の化合物の抗腫瘍活性
[装置]:API-400-Qtrap Shimadzu 20AC
[試験材料及び条件]:KM12細胞株はVia Biotechnologyから提供され、BALB/cヌードマウス、雌はShanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd.から購入した。
[実験手順]:週齢7週の無胸腺雌のヌードマウスに、5×106個のKM12細胞を肋骨の右側に皮下注射した。3日ごとに、腫瘍の3つの寸法を測定して、体積V=D×d×d/2を計算し、マウス体重を同時に測定した。腫瘍植菌から約6日後、平均腫瘍サイズが180mm3に到達した時点で、マウスに12日間投薬し(又は18日間)、その後屠殺した。薬物動態学的及び薬力学的分析のため、最終投薬の4時間後及び8時間後の時点で血漿試料及び腫瘍試料を動物から採取した。
上記のように処理された動物から得た腫瘍試料を秤量し、9容量の氷水を加え、生成した腫瘍組織を組織ホモジナイザーでホモジナイズした。50μLの血漿又は腫瘍ホモジネート試料を96ウェルプレートに移し、250μLのACN(260ng/mlデキサメタゾンを内部標準として含有)を加えて、タンパク質を沈殿させた。プレートを4000rpmで、4℃で20分間遠心分離し、150μLの上澄み液を別の新規96ウェルプレートに移し、150μLの0.1%FA水と混合し、10μLをLC-MS/MSに注入して、データを収集した。
[実験結果]投与から12日後のデータは、試験した本開示の実施例化合物が腫瘍の成長を有意に阻害したことを示し、例えば一部の化合物はメレスチニブより優れた腫瘍成長阻害活性を示した(図1-A)。投与後12日目及び18日目の試験した血漿及び腫瘍中の薬物濃度は、試験した本開示の化合物が、血漿及び腫瘍組織中にメレスチニブより高い濃度で豊富に含まれ得ることを示し(図1-B、図1-C)、より強い抗腫瘍活性を発揮することが予想される。
[実施例12]
本開示の化合物及びメレスチニブのキナーゼプロファイルの比較
様々なキナーゼに対する、濃度2μMでの本開示の実施例12の阻害活性をメレスチニブの阻害活性と比較した。Eurofins DiscoverX Corporation(11180 Roselle St. Suite D、San Diego、CA、USA、www.discoverX.com)による標準的キナーゼ活性判定プロトコルに従い実験を実施した。2μMの濃度で、本開示の実施例12は、図2に示されている通り、キナーゼ活性プロファイルにおいて、メレスチニブと比較して有意に異なる傾向を示す(>20%の阻害率の差を有するキナーゼ)。
化合物の物理化学的特性がその創薬可能性を決定する。化合物の創薬可能性に影響を与える特性パラメーター及び確立した実験法については、Kerns, Edward H.及びDi Li(2008年)、Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization. San Diego: Academic Pressを参照することができる。本開示の実験結果は、本開示の化合物は、創薬可能性に関係した多くの特性において、従来技術の阻害剤、例えばメレスチニブより有意に優れていることを示している。以下の実施例は、本開示の化合物の従来技術を上回る全体的創薬可能性の著しい利点を、肝ミクロソームにおける代謝安定性、P450酵素阻害、及び溶解度により示している。
[実施例13]
本開示の化合物の肝ミクロソームにおける代謝安定性試験
in vitro代謝安定性実験に対する従来の当技術分野において慣習的な標準的方法、例えばKerns, Edward H.及びDi Li (2008年)、Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization. San Diego: Academic Press; Di, Liら、Optimization of a Higher Throughput Microsomal Stability Screening Assay for Profiling Drug Discovery Candidates, J. Biomol. Screen.、2003年、8巻(4号)、453頁に記載されているプロトコルなどに従い、本発明の化合物の肝ミクロソームにおける代謝安定性試験を以下の通り同様に実施した。
5つの種(マウス、ラット、イヌ、サル、及びヒト)において、化合物のin vitro代謝安定性を肝臓ミクロソームの安定性試験により評価した。0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH7.4、1.0mM EDTAを含有)を調製した。試験化合物及び対照化合物を10mM DMSO溶液中に調製し、次いで10μLの10mM DMSO化合物溶液を190μLのアセトニトリルに加えて、500μM化合物溶液を調製した。肝ミクロソーム(Sekisui XenoTech、LLC.、ヒト肝ミクロソーム、cat.#H0610;ビーグル犬肝ミクロソーム、cat.#D1000;カニクイザル肝ミクロソーム、cat.#P2073;ラット肝ミクロソーム、cat.#R1073;マウス肝ミクロソーム、cat.#M1000)を取り、氷上でゆっくりと融解し、次いで18.75μLの肝ミクロソーム溶液(20mg/mL)及び1.5μLの500μM化合物溶液を479.75μLの0.1Mリン酸カリウム緩衝液に加えて、1.5μM化合物の濃度を有する0.75mg/mL肝ミクロソーム作業用溶液を調製した。6mM NADPH(SIGMA、cat.#V900362)水溶液を調製した。0.2mLの2mg/mL内部標準ストック溶液(アセトニトリル中イミプラミン溶液)を1000mLのアセトニトリル(SIGMA、cat.#271004)に加えて、反応停止液を調製し、4℃で貯蔵した。
6個のディープウェルプレートをT0、T5、T15、T30、T45及びNCF60(陰性対照、NADPHなし)と標識した。0.75mg/mL肝ミクロソーム作業用溶液中の30μLの1.5mM対照化合物又は試験化合物溶液を対応するプレートの各ウェルに加えた。フィルムで密閉した後、すべてのマイクロプレートを37℃水浴内に配置して5分間予熱し、6mM NADPH溶液を37℃水浴内に配置して5分間予熱した。次いで、15μLのNADPH溶液を各細胞に逆の時間順序で逐次的に加え、すなわち最初にT45プレートに加え、15分後T30プレートに加え、15分後に再度T15プレートに加え、10分後に再度T5プレートに加えた。NCF60プレートにはNADPHを加えず、15μLの脱イオン水を加えた。この時点で、T0プレートに、135μLの氷冷却した反応停止液及び15μLのNADPH溶液を加えた。反応の終了までに、135μLの氷で予冷した反応停止液を逐次的にT5、T15、T30、及びT45プレートの各ウェルに加えた。すべての試料を4℃で、600rpmで10分間遠心分離し、次いで5594gで15分間(Thermo Multifugex 3R)遠心分離した。6個の96ウェルプレートをそれぞれ標識し、50μLの超高純度水(Millipore、ZMQS50F01)を各ウェルに加え、次いで、LC-MS/MS-014(API4000)、UPLC-MS/MS-11(API4000)、LC-MS/MS-034(API-6500+)分析用に50μLの遠心分離した上澄み液を対応するプレートの対応するウェルに加えた。時間点T0における試験化合物の濃度(C0)を100%とし、他のインキュベーション時間点における濃度を残留パーセンテージへと変換した。各時間点における残留パーセンテージの天然の対数をインキュベーション時間の係数として直線的回帰の対象下において、傾きk、次いで肝ミクロソームクリアランス率
Figure 2021536503
 を得て、以下の式に従いin vitro半減期(T1/2)を計算した:
Figure 2021536503
Figure 2021536503
本開示の研究は、本開示の化合物、例えば実施例12が従来技術の阻害剤メレスチニブと比較して、肝ミクロソームにおいて有意に改善された代謝安定性、より長い代謝半減期、及びより低い内因性クリアランス率を示したことを示している。したがって、本開示の化合物は、臨床使用においてより長い持続作用を提供し、それに対応して同じ治療強度を達成するのに必要とされる薬物用量を減少させることができることが予想される。
[実施例14]
チトクロムP450酵素系に対する本開示の化合物の阻害
チトクロムP450酵素系の研究に対する従来の当技術分野での標準的方法、例えばKerns, Edward H.及びDi Li(2008)、Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization. San Diego: Academic Press; Lin, Tongら、In Vitro Assessment of Cytochrome P450 Inhibition: Strategies for Increasing LC/MS-Based Assay Throughput Using a One-Point IC50 Method and Multiplexing High-Performance Liquid Chromatography; J. Pharm. Sci.、2007年、96巻(9号)、2485頁に記載されている方法に従い、チトクロムP450酵素系に対する本開示の化合物の阻害作用を以下の通り同様に調査した。
異なるサブタイプのCyp450の基質に対してヒト肝ミクロソームの代謝を検出することにより試験化合物を評価した。各Cyp450酵素の代謝産物、基質及び特定の阻害剤が表10に示されている。肝ミクロソーム(Sekisui XenoTech、LLC.、ヒト肝ミクロソーム、cat.#H0610)を氷上でゆっくりと融解し、0.482mLの肝ミクロソーム溶液(20mg/mL)を30mLの100mMリン酸カリウム溶液に加えて、濃度0.316mg/mLの肝ミクロソーム作業用溶液を調製した。試験化合物及び異なるCyp450サブタイプの特定の阻害剤(対照として)を10mM DMSO溶液中で調製し、次いで20μLの10mM DMSO化合物溶液を180μLのアセトニトリルに加えて、1mM化合物溶液を得た。2μLのこのような1mM試験化合物又は阻害剤溶液を150μLの0.316mg/mL肝ミクロソーム作業用溶液に加えて、13.16μM化合物作業用溶液を得た。45.3mgのNADPH(SIGMA、cat.#V900362)を秤量して、13.59mLの脱イオン水に加えて、4mM NADPH水溶液を調製した。0.2mLの2mg/mL内部標準ストック溶液(アセトニトリル中デキサメタゾン)を1000mLのアセトニトリル(SIGMA、cat.#271004)に加えて、反応停止液を調製し、4℃で貯蔵した。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
Figure 2021536503
150μLの0.316mg/mLヒト肝ミクロソーム作業用溶液を96ウェルディーププレートの各ウェルに加え、2μLの1mMの特定の阻害剤又は試験化合物溶液を対応するウェルに加え、次いで各基質の50μLの予熱した作業用溶液を各ウェルに加えた(4mM NADPH溶液中)。5〜40分間それぞれインキュベートした後(異なる酵素は異なるインキュベーション時間を有する)、200μLの予冷した反応停止液を加えた。すべての試料を4000rpmで20分間遠心分離した。次いで、150μLの遠心上澄み液を新規96ウェルディーププレートに加え、LC/MS/MSによる分析のため(SCI AP4000)、各ウェルに150μLの0.1%ギ酸水溶液を加えた。以下の式に従い、シングルポイントIC50値を計算した。
Figure 2021536503
Figure 2021536503
試験したCYP450アイソザイムの中でも、P450 2C9遺伝子によってコードされているタンパク質はヒト肝ミクロソームに豊富に含まれ、全P450の約20%を占める。P450 2C9は、異なる特性の多くの薬物を代謝することができ、前発癌物質/プロトキシン及び変異原性薬剤の活性化にある役割を果たす。この実験結果は、本開示の化合物、例えば実施例12の2C9に対する阻害活性が以前の阻害剤メレスチニブの阻害活性より有意に低いことを示す。これは、本開示の化合物のP450 2C9に対する作用がメレスチニブよりも少なく、よって他の共投与される薬物の代謝に対する影響が少ないことが予想され、すなわち、薬物相互作用の可能性は有意に減少することが予想されることを示している。
[実施例15]
本開示の化合物の溶解度の調査
溶解度の判定に対して従来の当技術分野で周知の標準的方法、例えばKerns, Edward H.及びDi Li(2008年)、Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization. San Diego: Academic Pressに記載されている方法に従い、本開示の化合物の溶解度特性を、FaSSGF(pH1.6)(Biorelevant、Fasted State Simulated gastric fluids)、FeSSIF(pH5.8)(Biorelevant、Fed State Simulated Intestinal Fluid)、FaSSIF(pH6.5)(Biorelevant、Fasted State Simulated Intestinal Fluid)及びPBS緩衝液(Hyclone、Cat No. SH30256.01B)の試験システムにおいて以下の通り調査した。
正確に秤量した約1mgの試験化合物の乾燥粉末をガラスビンに投入し、上記試験システム溶液のそれぞれの適当な量を加え、4mg/mL作業用溶液を調製した。試料ビンを室温の(25℃)振盪機内に配置し、1000rpmで1時間振盪させ、次いで平衡となるよう終夜静置させた。すべての試料を12000rpmで、25℃で10分間遠心分離した。各化合物に対して異なる濃度の溶液を標準液としてDMSO中で調製した。580μLの20%(v/v)アセトニトリル水溶液(40ng/mLのトルブタミドを内部標準として含有)を3つのマイクロプレートの各ウェルに加え、均一に混合した。20μLの4mg/mL作業用溶液又は標準液を最初のマイクロプレートのウェルに加え、均一に混合し、これから20μLを採取し、第2のマイクロプレートの対応するウェルに加え、均一に混合し、各ウェルから再度20μLを採取し、第3のマイクロプレートの対応するウェルに加え、均一に混合した。質量分析法を採用して、試料を分析し(LC-MS/MS-014、API4000)、標準液の濃度に基づき検量線を作成し、試験化合物の溶解度を計算した。
Figure 2021536503
上記データは、本開示の化合物、例えば実施例12は、メレスチニブと比較して有意に改善された溶解度を示し、より良好な医薬品特性を提供することができ、改善されたバイオアベイラビリティーを有することが予想されることを示している。

Claims (21)

  1. 式Iの化合物又はその異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物:
    Figure 2021536503
     [式中、
    R1は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル又はアミノで任意選択で置換されており、
    R5は、H、ハロゲン、-ORa若しくは任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル若しくはアミノから選択されるか、
    又はR1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、以下の式の環式構造:
    Figure 2021536503
     (式中、Xは、-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-又は-CR7=CR8-であり、
    R6、R7、R8及びR9は、独立して、H、ハロゲン、-ORa、任意選択で置換されているC1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルから選択され、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル又はアミノから選択されるか、或いは
    同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成することができ、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル基を形成することができる)を形成し、
    R2は、1個以上のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ又はアミノで任意選択で置換されているC1〜6アルキル;1個以上のハロゲン、-ORa、C1〜6アルキル又はアミノで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキル又はC3〜6複素環基;ニトロ、シアノ、アシル、ハロゲン、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6アルキルスルフィニル又はカルボキシであり、
    R3及びR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル又はカルボキシから選択され、
    Raは、H又はC1〜6アルキルから選択され、
    ただし、R1及びR2は同時にメチルではない]。
  2. R1が、C1〜6アルキルであり、好ましくはメチル、エチル若しくはイソプロピルであるか、又はR1がC3〜6シクロアルキルであり、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  3. R5がHである、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  4. R1及びR5が、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の環式構造(式中、-X-は-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する、請求項1に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  5. R1及びR5が、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の環式構造(式中、-X-は=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである)を形成する、請求項1に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  6. R1及びR5が、これらが結合している原子と一緒になって、式(a)の環式構造(式中、同じ炭素原子において結合しているR6とR9又はR7とR8は、=O、=S又はC3〜6シクロアルキルを一緒に形成する)を形成する、請求項1に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  7. R2がC1〜6アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はトリフルオロメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  8. R2がC3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクリルであり、好ましくはシクロプロピルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  9. R3及びR4が、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、好ましくはFである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  10. 式IIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
    Figure 2021536503
     [式中、
    R1は、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル又はアミノで任意選択で置換されており、
    R5は、H、ハロゲン、-ORa、-SRa、若しくは任意選択で置換されているC1〜6アルキルであり、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル若しくはアミノから選択されるか、又は
    R1及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、以下の式の環式構造:
    Figure 2021536503
     (式中、Xは-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-又は-CR7=CR8-であり、
    R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-ORa、-SRa、任意選択で置換されているC1〜6アルキル又は任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであり、置換基は、1個以上のハロゲン、-ORa、-SRa、C1〜6アルキル又はアミノから選択されるか、或いは
    同じ炭素原子に結合しているR6とR9若しくはR7とR8は、=O若しくは=Sを一緒に形成することができ、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜6シクロアルキル基を形成することができる)を形成し、
    R2は-NRaRb又は-ORbであり、
    R3及びR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル又はカルボキシから選択され、
    R10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORb、-SRb、C(O)Rb、CO2Rb;C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキル、6〜10員アリール、5〜10員ヘテロアリール;C1〜6アルキル又はC2〜6アルケニル又はC2〜6アルキニル(1個以上のハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている);C3〜6シクロアルキル又はC3〜6ヘテロシクロアルキル(1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている);6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリール(1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ又はアミノで任意選択で置換されている)であり、
    Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲン、CN若しくはニトロで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、CN若しくはニトロで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲン、CN若しくはニトロで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
    ただし、R1及びR2は同時にメチルではない]。
  11. 式III-aの化合物である、請求項10に記載の式IIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
    Figure 2021536503
     (式中、
    R1はC1〜6アルキルであり、
    R2は-NRaRb又は-ORbであり、
    R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、
    Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
    ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
  12. R1がC1〜6アルキルであり、好ましくはメチルであり、R2が-ORbであり、Rbが、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル若しくはC3〜6シクロアルキルから選択され、R2が、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4が、それぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはFである、請求項11に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  13. 式III-bの化合物である、請求項10に記載の式IIIの化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
    Figure 2021536503
     (式中、
    R2は-NRaRb又は-ORbであり、
    Xは、-CR7R8-、=CR7-、-CR7R8-CR7R8-又は-CR7=CR8-であり、
    R6及びR9は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-OH、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルであり、
    R7及びR8は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-OH、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルであるか、又は同じ炭素原子に結合しているR7及びR8はC3〜6シクロアルキルを一緒に形成し、
    R3及びR4は、それぞれ独立して、H又はハロゲンから選択され、
    Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、若しくは1個以上のハロゲンで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択されるか、又はRa及びRbは、これらが結合しているNと一緒になって、1個以上のハロゲンで任意選択で置換されている3〜6員環を形成し、
    ただし、R1及びR2は同時にメチルではない)。
  14. Xが-CR7R8-又は-CR7R8-CR7R8-であり、R2が-ORbであり、Rbが、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2が、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4が、それぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはFである、請求項13に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  15. Xが=CR7-又は-CR7=CR8-であり、R2が-ORbであり、Rbが、1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC1〜6アルキル、又は1個以上のハロゲン、好ましくはFで任意選択で置換されているC3〜6シクロアルキルから選択され、R2が好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシであり、R3及びR4が、それぞれ独立してハロゲンから選択され、好ましくはFである、請求項13に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  16. Figure 2021536503
    Figure 2021536503
    Figure 2021536503
    Figure 2021536503
    から選択される、化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  17. 薬学的に許容される塩がp-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はメタンスルホン酸塩である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  18. 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤、及び任意選択で、他のTrk阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗体薬物、免疫療法薬、抗がん剤、抗炎症剤、鎮痛剤、心血管薬物、脂質低下薬物、抗生物質、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、抗増殖剤、抗血管新生剤又は抗アレルギー剤から選択される他の治療活性剤を含む、医薬組成物。
  19. Trk活性がある役割を果たす若しくは関与している疾患若しくは障害、又は本明細書の表10に示されているキナーゼがある役割を果たす若しくは関与している疾患若しくは障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又は請求項18に記載の医薬組成物の使用。
  20. 疾患若しくは障害が、本明細書の表10に示されているTrk又はキナーゼを阻害することにより治療又は予防され、前記疾患又は障害が、肉腫(特に乳児性線維肉腫癌腫)、皮膚がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、唾液腺がん、多発性骨髄腫、星状細胞腫及び髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺がん、肺腺癌、大細胞神経内分泌腫瘍、頭頸部がん、及び直腸結腸がん、胆管癌、神経膠芽腫、膠腫、分泌性乳がん、乳房の分泌性癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、消化管間質腫瘍;好ましくは肺腺癌、肝内胆管癌、直腸結腸がん、乳頭状甲状腺癌、spitzoid新生物、神経膠芽腫、肉腫、星状細胞腫、頭頸部がん、低悪性度の神経膠腫、分泌性乳がん、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、急性リンパ芽球性白血病、結腸直腸腺癌、甲状腺癌、皮膚黒色腫及び小児神経膠腫肉腫、皮膚がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、多発性骨髄腫、星状細胞腫、及び髄芽腫、神経膠腫、黒色腫、甲状腺がん、肺腺癌、大細胞神経内分泌腫瘍、頭頸部がん、及び直腸結腸がんから選択される腫瘍又はがんである、請求項19に記載の使用。
  21. 請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物、その異性体、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物を調製する方法であって、
    (a)式A
    Figure 2021536503
     の化合物を、縮合試薬の存在下で、式B
    Figure 2021536503
     の化合物と反応させて、アミドを形成して、式C
    Figure 2021536503
     の化合物を得ること、
    又は
    (a')式A
    Figure 2021536503
     の化合物を、縮合試薬の存在下で、式D
    Figure 2021536503
     の化合物と反応させて、アミドを形成して、式E
    Figure 2021536503
     の化合物を得、式Eの化合物をSuzukiカップリング反応に供して、式Cの化合物を得ること、及び
    (b)式Cの化合物を脱保護して、式I
    Figure 2021536503
     (式中、R1〜R5は、請求項1から17のいずれか一項に定義されている通りである)
    の化合物を得ることを含む、方法。
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