TW202016113A - Erk抑制劑及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種作為胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑的化合物(如式Ⅰ所示)及其藥物組合物、製備方法，以及其在治療ERK介導的疾病中的用途。本發明的化合物藉由參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程而發揮作用。

Description

ERK抑制劑及其應用
本發明關於一系列作為胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑的化合物及其製備方法、藥物組合物。本發明還關於上述化合物或其藥物組合物在治療ERK介導的疾病中的用途。
細胞具有極其複雜的生命活動，這些生命活動都必須受到嚴格的調控，作為一個開放系統，它不單單要與外界環境進行資訊交流，還要在細胞間進行資訊傳遞。在長期的進化發展和自然選擇的過程中逐步建立起一個複雜的訊號轉導網絡，它是由不同的訊號傳遞通路藉由相互聯繫和作用而形成的，即不同的訊號轉導通路間存在著"cross-talking"。在訊號網絡中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)訊號通路起著極為重要的作用，控制著細胞多種生理過程，如細胞生長、發育、分裂、死亡等。
胞外訊號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase；ERK)是MAPK家族的一員，它的訊號傳遞途徑是涉及調節細胞生長、發育及分裂的訊號網絡的核心，從細胞外刺激作用於細胞，至細胞出現相應的生物學效應，須藉由MAPK訊號轉導通路的三級激酶級聯反應，即上游啟動蛋白→MAPK激酶的激酶(MAPKKK)→MAPK激酶(MAP-KK)→MAPK。在ERKs的傳遞途徑中Ras作為上游啟動蛋白，Raf作為MAPKKK，MAPK/ERK激酶(MEK)作為MAPKK，ERK即MAPK，即Ras-Raf-MEK-ERK途徑。MAPKKK對MAPKK的絲氨酸、蘇氨酸雙位點磷酸化而將其活化，進而使MAPKK對MAPK進行蘇氨酸、絲氨酸雙位點磷酸化。磷酸化啟動的ERK1/2由胞質轉位到核內，進而介導Elk-1、ATF、NF-κB、Ap-1、c-fos和c-Jun等多種轉錄因數和基因的的活化和轉錄，參與細胞增殖與分化、細胞形態維持、細胞骨架的構建、細胞凋亡和細胞的癌變等多種生物學反應。
ERK包括ERK1和ERK2，是將訊號從表面受體傳導至細胞核的關鍵。MAPK激酶ERKl和ERK2廣泛表達並參與RAS-RAF-MEK-ERK訊號級聯反應，它們都包含提供訊號特異性的獨特N和C末端，激酶結構域還有一個包含31個氨基酸的殘基，使其具有功能特異性。在多種細胞類型中，多種有絲分裂原或其他刺激可以啟動多種亞型的RAS(HRAS、NRAS和KRAS)，活化的RAS可以募集和活化各種RAF亞基(包括ARAF、BRAF和CRAF)，從而級聯啟動MEK1/2，介導下游ERKl和ERK2的磷酸化從而活化ERK1/2，調控其數百種胞漿和細胞核底物的活化和轉錄，及其相關生物效應的發生。(參考Yoon S,Seger R. The extracellular signal-regulated kinase: multiple substrates regulate diverse cellular functions; Growth Factors 2006, 24, 21-44)。
RAS-RAF-MEK-ERK訊號級聯反應在多種疾病，包括腦損傷、癌症、心肌肥厚、糖尿病和炎症等的發生發展中起著關鍵作用。特別是在癌症中，約98%的胰腺癌、52%結直腸癌和32%肺腺癌發生KRAS突變，以及28%的黑色素瘤發生NRAS基因突變。此外，約40 - 60%的黑色素瘤，40%的甲狀腺癌症和20%的結直腸癌有BRAF突變 (參考Vakiani E,solit DB. KRAS and BrAF; KRAS and BRAF; drug targets and predictive biomarkers; Journal of Pathology 2011, 223, 219-29)。RAS和RAF基因突變導致腫瘤細胞中的ERK被持續啟動，引起細胞過度增殖。因此，對於廣泛的人類腫瘤，RAS-RAF-MEK-ERK訊號通路是非常具有吸引力的抗腫瘤治療途徑。
目前處於臨床開發階段的ERK抑制劑有BVD-523、GDC-0994、KO-947、LY-3214996和LTT462等，但都處於臨床I/II期的早期研發階段，目前還沒有上市藥物，亟待開發有效的ERK抑制劑。
我們發現了一系列新的化合物，其可以在同一訊號級聯中選擇性地抑制ERK。本發明中所述ERK抑制劑應該理解為可以抑制ERK1和/或ERK2。
本發明關於一種作為胞外訊號調節激酶(ERK)抑制劑的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物。本發明所述化合物結構通式如式(Ⅰ)所示：
Figure 02_image001
式(I) 其中， X或Y任意地選自N或CH； Z或U任意地選自N或CR10 ，R10 任意地選自H或未取代的或任意取代的C1-8 烷基； V任意地選自O或S； R1 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基或-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基取代； R2 任意地選自鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基或-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基取代；或 R1 和R2 一起連同其所連接的C原子形成C3-10 環烷基或C3-10 雜環基，所述C3-10 環烷基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氧代基、C1-8 烷基或C1-8 烷基-C5-10 芳基取代； R3 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基或C2-8 炔基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基或C2-8 炔基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； R4 任意地選自C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基，所述C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被鹵素、羥基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基、C1-8 烷基羰基或-(C=O)NHR11 取代，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基或-(C=O)NHR11 未取代或任意地被羥基、鹵素、C1-8 烷基、C3-10 雜環基、C1-8 烷氧基、-O(C=O)(CH2 )p R11 、-磺醯基-C1-8 烷基、鹵素取代的C1-8 烷氧基或-C1-8 烷氧基- C1-8 烷氧基取代；R11 任意地選自氨基或C1-8 烷基； R5 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； R6 任意地選自鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基或NR7 R8 ； R7 或R8 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、-(C=O)p -C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、-(C=O)p -C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、鹵素取代的C1-8 烷基、C3-10 雜環基、-C3-10 雜芳基-C1-8 烷基、C3-10 雜芳基或-(C=O)C1-8 烷基取代； R9 任意地選自H、鹵素、羥基、C1-8 烷基或C1-8 烷氧基，所述C1-8 烷基或C1-8 烷氧基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； 以上所述雜環基或雜芳環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O或S的雜原子； m、n或p任意地選自0、1或2。
關於式(I)所示化合物，本發明進一步提供了一些較佳的技術方案。
一些實施方式中，式(I)中的X和Y均為N。
一些實施方式中，式(I)中的Z為N，U為CH或Z為CH，U為N。
一些實施方式中，式(I)中的Z和U均為CH。
一些實施方式中，式(I)中的V為O。
一些實施方式中，式(I)中的R1 為H，R2 為羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基羥基、-C1-6 烷基- C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基- C1-6 烷氧基- C1-6 烷氧基或-(C=O)OC1-6 烷基。
一些實施方式中，式(I)中的R1 為H，R2 為羥基、甲基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羥基取代的甲基、甲氧基取代的甲基、-(C=O)OCH3 或- CH2 OCH2 OCH3 。
一些實施方式中，式(I)中的R1 為H，R2 為
Figure 02_image004
。
一些實施方式中，式(I)中的R1 或R2 任意地選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基羥基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基或鹵素取代的C1-6 烷基。
一些實施方式中，式(I)中的R1 或R2 任意地選自F、Cl、羥基、甲基、甲氧基、羥基取代的甲基、甲氧基取代的甲基或鹵素取代的甲基。
一些實施方式中，式(I)中的R1 和R2 一起連同其所連接的C原子形成C3-8 環烷基或C3-8 雜環基，所述C3-8 雜環基任意地含有1或2個分別獨立地選自N、O或S的雜原子，所述C3-8 環烷基或C3-8 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氧代基、C1-6 烷基或C1-6 烷基-苯基取代。
一些實施方式中，式(I)中的R1 和R2 一起連同其所連接的C原子形成如下取代基：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、或
Figure 02_image020
。
一些實施方式中，式(I)中的R3 任意地選自H、羥基、鹵素或-C1-6 烷基-羥基。
一些實施方式中，式(I)中的R3 選自H。
一些實施方式中，式(I)中的R4 選自C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基，所述C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基-C1-6 烷基、C1-8 烷基羰基或-(C=O)NHR11 取代，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基-C1-6 烷基或-(C=O)NHR11 未取代或任意地被羥基、鹵素、C3-6 雜環基、C1-8 烷氧基、-O(C=O)(CH2 )p R11 、-磺醯基-C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷氧基或-C1-6 烷氧基- C1-6 烷氧基取代；R11 任意地選自氨基或C1-3 烷基，p選自0或1；所述C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基任意地含有1或2個選自N、O或S的雜原子。
一些實施方式中，式(I)中的R4 選自苯基、吡啶基、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、或
Figure 02_image030
，所述苯基、吡啶基或
Figure 02_image028
未取代或任意地被F、Cl、甲基、羥基、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的異丙基、一氟甲基、三氟甲基、-CH2 O(C=O)CH2 NH2 、-CH2 O(C=O)CH3 、-亞甲基-磺醯基-甲基、-(C=O)NHCH3 、羥基取代的環丙基、羥基取代的環丁基、甲氧基、甲氧基取代的甲基、二氟甲氧基取代的甲基、甲醯基、-CH2 OCH2 OCH3 、乙醯基、CN或
Figure 02_image033
取代。
一些實施方式中，式(I)中的R5 任意地選自H、鹵素、羥基、氨基、CN或C1-6 烷基，所述C1-6 烷基未取代或任意地被鹵素取代。
一些實施方式中，式(I)中的R5 任意地選自H、F、Cl、羥基、氨基、CN或C1-3 烷基，所述C1-3 烷基未取代或任意地被鹵素取代。
一些實施方式中，式(I)中的R5 為H、F、Cl、-CF3 、CN或甲基。
一些實施方式中，式(I)中的R6 任意地選自鹵素、羥基、C1-6 烷基或NR7 R8 。
一些實施方式中，式(I)中的R6 為NR7 R8 ，R7 或R8 任意地選自H、鹵素、羥基、C1-6 烷基、-(C=O)-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、-(C=O)C5-6 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、-(C=O)C5-6 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素取代的C1-6 烷基、C3-10 雜環基、-C3-10 雜芳基-C1-6 烷基、C3-10 雜芳基、或-(C=O) C1-6 烷基取代。
一些實施方式中，式(I)中的R6 為NR7 R8 ，R7 或R8 任意地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、羥基取代的異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥基取代的環己基、乙醯基、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image057
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image087
、
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、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
或
Figure 02_image115
。
一些實施方式中，式(I)中的R6 為NR7 R8 ，R7 為H，R8 為異丙基或
Figure 02_image049
。
一些實施方式中，式(I)中的其特徵在於，R9 為H或F。
一些實施方式中，式(I)中的m或n任意地選自以下的組： (i)m和n均為1； (ii)m為0，n為1； (iii)m為1，n為0。
本發明進一步提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物選自： 1) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 2) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 3) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 4) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 5) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-雙(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮雜卓-1-酮； 6) 2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(2-(羥甲基)苄基)- 5',6,-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]-4'-酮； 7) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羥甲基)-5-(2-(羥甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-4-酮； 8) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(3-氯苄基)-7,8-二氫-5H,9H-螺[咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-6,3'-氧雜環丁烷]-9-酮； 9) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苄基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 10) (S)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 11) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 12) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苯甲基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1' -酮； 13) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-1-氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4-羧酸甲酯； 14) (S)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-3-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 15) 2'-(4-氯-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 16) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 17) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(吡啶-2-基甲基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 18) 2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(3-氯苯甲基)- 5',6'-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓] -4'-酮； 19) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 20) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(嗎啉甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 21) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(2-(羥甲基)苄基)-7,8-二氫-5H,9H-螺[咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜-6,3'-氧雜環丁烷] -9-酮； 22) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 23) (S)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-2',3'- 二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 24) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 25) (S)-2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-5',6'- 二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]- 4'-酮； 26) (S)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羥乙基)- 2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]- 1'-酮； 27) (S)-2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羥乙基)- 5',6'-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]- 4'-酮； 28) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 29) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1'-酮； 30) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 31) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 32) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 33) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'- [1,3]二噁烷]-1-酮； 34) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 35) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-1-甲基-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[吖丁啶-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 36) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 37) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 38) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 39) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 40) (R)-7-(5-氯-2- ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 41) (R)-2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-(5H)-酮； 42) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 43) (3R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(1-羥基乙基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 44) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(2-羥基丙基-2-基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 45) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 46) (R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 47) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-羥基苯基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 48) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-羥基苯基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 49) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 50) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(2-((甲基磺醯基)甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 51) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(1-羥基環丁基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 52) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-甲氧苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 53) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2 -((二氟甲氧基)甲基)-5-氟苄基)-4,4-雙(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 54) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3 -((甲氧基甲氧基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 55) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(1-羥基環丙基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 56) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 57) (R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 58) (R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 59) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 60) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 61) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯； 62) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 63) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 64) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 65) (R)-7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 66) (3R)-7-(5-氯-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 67) (R)-7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 68) (R)-7-(5-氯-2-((3,3-二氟環丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 69) (R)-7-(2-(叔丁基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 70) (R)-7-(5-氯-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 71) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 72) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 73) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 74) (R)-7-(5-氯-2-((4,4-二氟環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 75) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 76) (R)-7-(5-氯-2-(環丁基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 77) (R)-7-(5-氯-2-(((1R,4R)-4-羥基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 78) (R)-7-(5-氯-2-(環己基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 79) 7-(5-氯-2-((1-異丙基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 80) (R)-7-(5-氯-2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 81) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 82) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 83) (R)-7-(5-氯-2-(環戊基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 84) (3R)-7-(5-氯-2-((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 85) (3R)-7-(5-氯-2-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 86) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 87) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基異噁唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 88) (R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 89) (R)-7-(5-氯-2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 90) (R)-7-(5-氯-2-(噁唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 91) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 92) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 93) (R)-7-(5-氯-2-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 94) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 95) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 96) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 97) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 98) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 99) (R)-7-(5-氯-2-((4,5-二甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 100) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 101) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 102) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-5-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 103) (R)-7-(5-氯-2-((6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 104) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 105) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 106) (R)-2-((1H-吲唑-4-基)甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 107) (R)-2-((1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 108) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 109) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 110) (R)-7-(5-氯-2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 111) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 112) (R)-2-(苯并[d]噁唑-4-亞甲基)-7-(5-氯-2 -((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)- 3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 113) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 114) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 115) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 116) (R)-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙腈； 117) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 118) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 119) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 120) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 121) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 122) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 123) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 124) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 125) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 126) 2-((8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-1-氧-4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-2(3H)-基)甲基)-4-氟苄基甘氨酸酯； 127) 2-((8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-1-氧代-4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-2(3H)-基)甲基)-4-氟苄基乙酸酯； 128) 7-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 129) (R)-2-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺； 130) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-((二氟甲氧基)甲基)-5-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 131) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲氧基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 132) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 133) (R)-7-(5-氯-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 134) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 135) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 136) (R)-7-(5-氯-2-((噁唑-4-亞甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧甲基)-3,4-二氫吡咯[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 137) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲醯胺； 138) (R)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-亞甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 139) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 140) (R)-2-(2-乙醯基-5-氟苄基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 141) (R)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 142) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-甲氧基苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 143) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(甲氧基甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 144) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 145) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-甲氧苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 146) (R)-3-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-(羥基甲基)苄腈； 147) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 148) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(3,4,5-三氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；或 149) (R)-2-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲醛。
本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效治療劑量的本發明的至少任意一種結構式(Ⅰ)所示化合物和至少一種藥學上可接受的輔料。
本發明進一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物中結構式(Ⅰ)所示化合物與所述輔料的重量比為0.0001-10。
本發明提供了結構式(Ⅰ)所示化合物或藥物組合物在製備藥物中的應用。
本發明進一步提供了所述應用的較佳技術方案。
作為較佳，所述應用為治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
作為較佳，所述藥物用於治療由ERK介導的疾病。作為較佳，所述疾病是癌症。
作為較佳，所述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作為較佳，所述應用為用作ERK抑制劑。
作為較佳，所述應用為用作ERK1和/或ERK2抑制劑。
本發明還提供了一種在治療物件上施用治療有效量的至少任意一種結構式(Ⅰ)所示化合物或藥物組合物治療和/或預防由ERK介導的疾病的方法。
作為較佳，在上述方法中，所述ERK包括ERK1和/或ERK2。
作為較佳，在上述方法中，所述ERK介導的疾病是癌症。
作為較佳，在上述方法中，所述的癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌、脂肪肉瘤。
本發明還提供了一種治療癌症的方法，包括向治療物件施用治療有效量的至少任意一種結構式(Ⅰ)所示化合物或藥物組合物或藥物組合物，所述癌症是乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、惡性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
作為較佳，在上述方法中，所述的治療物件為人類。
上述結構通式中使用的一般化學術語具有通常的含義。例如，除非另有說明，本文所用的術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。較佳的鹵素基團包括氟、氯和溴。
在本文中，除非另有說明，“烷基”包括直鏈或支鏈的一價飽和烴基。 例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。類似的，“C1-8 烷基”中的“C1-8 ”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈形式排列的基團。
烯基和炔基包括直鏈或支鏈的烯基和炔基。同樣地，“C2-8 烯基”和“C2-8 炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或者8個碳原子以直鏈或支鏈形式排列的烯基或炔基。
“烷氧基”是指前述的直鏈或支鏈烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本文中，“一”、“一個”、 “該”、 “至少一個”和“一個或多個”可互換使用。因此，例如，包含“一種”藥學上可接受的賦形劑的組合物可以被解釋為表示該組合物包括“一種或多種”藥學上可接受的賦形劑。
術語“芳基”，在本文中，除非另有說明，是指未取代或取代的包括碳環的原子的單環或稠環芳香基團。較佳芳基為6到10員的單環或雙環的芳香環基團。較佳為苯基、萘基。最較佳為苯基。
術語“雜環基”，在本文中，除非另有說明，是指由碳原子和1-3個選自N、O或S的雜原子組成的未取代或取代的3-8員穩定單環系統，其中氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，並且氮雜原子可以選擇性地被季銨化。該雜環基可以被連接到任何的雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。這些雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代呱啶基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫噁唑基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞碸、硫代嗎啉基碸基和四氫噁二唑基。
術語“雜芳基”，在本文中，除非另有說明，是指未取代或取代的穩定的5員或6員單環芳族環系統或未取代或取代的9員或10員苯并稠合雜芳族環系統或雙環雜芳族環系統，其由碳原子和1-4個選自N、O 或S的雜原子組成，並且其中所述氮或硫雜原子可以選擇性地被氧化，所述氮雜原子可以選擇性地被季銨化。雜芳基可以連接在任何雜原子或碳原子上以形成穩定的結構。雜芳基的實例包括但不限於噻吩基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、噠嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或異喹啉基。
術語“環烷基”是指具有3-10個碳原子的環狀飽和烷基鏈，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語“取代的”是指基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限於鹵素(F、Cl、Br或I)、C1-8 烷基、C3-12 環烷基、-OR1 、-SR1 、=O、=S、-C(O)R1 、-C(S)R1 、=NR1 、-C(O)OR1 、-C(S)OR1 、-NR1 R2 、-C(O)NR1 R2 、氰基、硝基、-S(O)2 R1 、-O-S(O2 )OR1 、-O-S(O)2 R1 、-OP(O)(OR1 )(OR2 )；其中R1 和R2 獨立地選自-H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，取代基獨立地選自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、-SCH3 、-SC2 H5 、甲醛基、-C(OCH3 )、氰基、硝基、-CF3 、-OCF3 、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺醯基和乙醯基的基團。
取代烷基的實例包括但不限於2-氨基乙基、2-羥乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和呱嗪基甲基。
取代烷氧基的實例包括但不限於氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基。
術語“藥學上可接受的鹽”是指從藥學上可接受的無毒的鹼或酸製備的鹽。當本發明提供的化合物是酸時，可以從藥學上可接受的無毒的鹼，包括無機鹼和有機鹼，方便地製得其相應的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(高價和低價)、三價鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(高價和低價)、鉀、鈉、鋅之類的鹽。特別較佳銨、鈣、鎂、鉀和鈉的鹽。藥學上可接受的能夠衍生成鹽的無毒有機鹼包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括環胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能夠成鹽的其他藥學上可接受的無毒有機鹼，包括離子交換樹脂以及精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基呱啶、還原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸，甲基葡萄糖胺、嗎啉、呱嗪、呱啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當本發明提供的化合物是鹼時，可以從藥學上可接受的無毒的酸，包括無機酸和有機酸，方便製得其相應的鹽。這樣的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、羥乙基磺酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、鹽酸、羥乙磺酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、2-萘磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和對甲苯磺酸等。較佳地，檸檬酸、氫溴酸、甲酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更佳地，甲酸和鹽酸。
由於式(I)所示化合物將作為藥物應用，較佳地，使用一定純度，例如，至少為60%純度，比較合適的純度為至少75%，特別合適地純度為至少98%(%是重量比)。
本發明化合物的藥物前體包含在本發明的保護範圍內。通常，所述藥物前體是指很容易在體內轉化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本發明化合物的任何藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其在向受體施用後能夠直接或間接地提供本發明的化合物或其具有藥學活性的代謝物或殘基。特別較佳的衍生物或前藥是在施用於患者時可以提高本發明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易於被吸收到血液中)，或者促進母體化合物向生物器官或作用位點(例如腦部或淋巴系統)遞送的那些化合物。因此，本發明提供的治療方法中的術語“給藥”是指施用能治療不同疾病的本發明公開的化合物，或雖未明確公開但對受試者給藥後能夠在體內轉化為本發明公開的化合物的化合物。有關選擇和製備合適藥物前體衍生物的常規方法，已記載在例如《藥物前體設計》(Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)這類書中。
顯然的，一個分子中任何取代基或特定位置的變數的定義是獨立於分子中其他位置的。很容易理解，本領域技術人員可以藉由先前技術手段及本發明中所述的方法來選擇本發明中的化合物的取代基或取代形式，以獲得化學上穩定且易於合成的化合物。
本發明所述化合物可能含有一個或多個不對稱中心，並可能由此產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有可能的非對映異構體及其外消旋混合物、其基本上純的拆分對映異構體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。
上述式(I)沒有確切定義該化合物某一位置的立體結構。本發明包括式(I)所示化合物的所有立體異構體及其藥學上可接受的鹽。進一步地，立體異構體的混合物及分離出的特定的立體異構體也包括在本發明中。製備此類化合物的合成過程中，或使用本領域技術人員公知的外消旋化或差向異構化的過程中，製得的產品可以是立體異構體的混合物。
當式(I)所示化合物存在互變異構體時，除非特別聲明，本發明包括任何可能的互變異構體和其藥學上可接受的鹽，及它們的混合物。
當式(I)所示化合物及其藥學上可接受的鹽存在溶劑化物或多晶型時，本發明包括任何可能的溶劑化物和多晶型。形成溶劑化物的溶劑類型沒有特別的限定，只要該溶劑是藥學上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等類似的溶劑都可以採用。
術語 “組合物”，在本文中，是指包括包含指定量的各指定成分的產品，以及直接或間接地由指定量的各指定成分的組合生產的任何產品。因此，含有本發明的化合物作為活性成分的藥物組合物以及製備本發明化合物的方法也是本發明的一部分。此外，化合物的一些結晶形式可以多晶型存在，並且此多晶型包括在本發明中。另外，一些化合物可以與水(即水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物，並且此類溶劑化物也落入本發明的範圍內。
本發明提供的藥物組合物包括作為活性組分的式(I)所示化合物(或其藥學上可接受的鹽)、一種藥學上可接受的賦形劑及其他可選的治療組分或輔料。儘管任何給定的情況下，最適合的活性組分給藥方式取決於接受給藥的特定的主體、主體性質和病情嚴重程度，但是本發明的藥物組合物包括適於口腔、直腸、局部和不經腸道(包括皮下給藥、肌肉注射、靜脈給藥)給藥的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以方便地以本領域公知的單位劑型存在和藥學領域公知的任何製備方法製備。
實際上，根據常規的藥物混合技術，本發明式(I)所示化合物，或藥物前體，或代謝物，或藥學上可接受的鹽，可以作為活性組分，與藥物載體混合成藥物組合物。所述藥物載體可以採取各種各樣的形式，這取決於期望採用的給藥方式，例如，口服或注射(包括靜脈注射)。因此，本發明的藥物組合物可以採用適於口服給藥的獨立單元，如包含預定劑量的活性組分的膠囊劑、扁囊劑或片劑。進一步地，本發明的藥物組合物可採用粉末、顆粒、溶液、水性懸浮液、非水液體、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常見的劑型，式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，也可以藉由控釋的方式和/或輸送裝置給藥。本發明的藥物組合物可以採用任何製藥學上的方法製備。一般情況下，這種方法包括使活性組分和組成一個或多個必要成分的載體締合的步驟。一般情況下，所述藥物組合物經由活性組分與液體載體或精細分割的固體載體或兩者的混合物經過統一的密切的混合製得。另外，該產品可以方便地製備成所需要的外觀。
因此，本發明的藥物組合物包括藥學上可接受的載體和式(I)所示化合物或其立體異構體、互變異構體，多晶型物、溶劑化物、其藥學上可接受的鹽、其藥物前體。式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，與其他一種或多種具有治療活性的化合物的聯合用藥也包括在本發明的藥物組合物中。
本發明採用的藥物載體可以是，例如，固體載體、液體載體或氣體載體。固體載體，包括但不限於乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸。液體載體，包括但不限於糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體，包括但不限於二氧化碳和氮氣。製備藥物口服製劑時，可以使用任何製藥學上方便的介質。例如，水、乙二醇、油類、醇類、增味劑、防腐劑、著色劑等可用於口服的液體製劑如懸浮劑、酏劑和溶液劑；而載體，如澱粉類、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等可用於口服的固體製劑如散劑、膠囊劑和片劑。考慮到易於施用，口服製劑首選片劑和膠囊，在此應用固體藥學載體。可選地，片劑包衣可使用標準的水製劑或非水製劑技術。
含有本發明化合物或藥物組合物的片劑可藉由壓縮或模塑成型，可選地，可以與一種或多種輔助組分或輔藥一起製成片劑。活性組分以自由流動的形式如粉末或顆粒，與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，在適當的機器中，藉由壓縮可以製得壓縮片。用一種惰性液體稀釋劑浸濕粉末狀的化合物或藥物組合物，然後在適當的機器中，藉由模塑可以製得模塑片。較佳地，每個片劑含有大約0.05mg到5g的活性組分，每個扁囊劑或膠囊劑含有大約0.05mg到5g的活性組分。例如，擬用於人類口服給藥的配方包含約0.5mg到約5g的活性組分，與合適且方便計量的輔助材料複合，該輔助材料約占藥物組合物總量的5%至95％。單位劑型一般包含約1mg到約2g的活性組分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本發明提供的適用於胃腸外給藥的藥物組合物可將活性組分加入水中製備成水溶液或懸浮液。可以包含適當的表面活性劑如羥丙基纖維素。在甘油、液態聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以製得分散體系。進一步地，防腐劑也可以包含在本發明的藥物組合物中用於防止有害的微生物生長。
本發明提供適用於注射的藥物組合物，包括無菌水溶液或分散體系。進一步地，上述藥物組合物可以製備成無菌粉末形式以用於即時配製無菌注射液或分散液。無論如何，最終的注射形式必須是無菌的，且為了易於注射，必須是易於流動的。此外，所述藥物組合物在製備和儲存過程中必須穩定。因此，較佳地，所述藥物組合物要在抗微生物如細菌和真菌污染的條件下保存。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液態聚乙二醇)、植物油及其適當的混合物。
本發明提供的藥物組合物可以是適於局部用藥的形式，例如，氣溶膠、乳劑、軟膏、洗液、撒粉或其他類似的劑型。進一步地，本發明提供的藥物組合物可以採用適於經皮給藥設備使用的形式。利用本發明式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，藉由常規的加工方法，可以製備這些製劑。作為一個例子，乳劑或軟膏藉由加入約5wt%到10wt%的親水性材料和水，製得具有預期一致性的乳劑或軟膏。
本發明提供的藥物組合物，可以以固體為載體，適用於直腸給藥的形式。單位劑量的栓劑是最典型的劑型。適當的輔料包括本領域常用的可可脂和其他材料。栓劑可以方便地製備，首先藥物組合物與軟化或熔化的輔料混合，然後冷卻和模具成型而製得。
除了上述提到的輔料組分外，上述製劑配方還可以包括，適當的，一種或多種附加的輔料組分，如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑和防腐劑(包括抗氧化劑)等。進一步地，其他的輔藥還可以包括調節藥物與血液等滲壓的促滲劑。包含式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，可以製備成粉劑或濃縮液的形式。
一般情況下，治療上述所示的狀況或不適，藥物的劑量水平約為每天0.01mg/kg體重到150mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癬、過敏/哮喘、免疫系統的疾病和不適、中樞神經系統(CNS)的疾病和不適，有效治療的藥物劑量水平為每天0.01mg/kg體重到50mg/kg體重，或者每個病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的劑量。任何特定病人的具體劑量水平和治療方案將取決於多種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物聯用的情況和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
為使上述內容更清楚、明確，本發明將用以下實施例來進一步闡述本發明的技術方案。以下實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，以使本領域的技術人員能夠理解本發明，但不用於限制本發明的保護範圍。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本領域的常規技術手段或方法等。
除非另有說明，本發明所有的一部分和百分比均按重量計算，所有溫度均指攝氏度。
實施例中使用了下列縮略語： ATP：三磷酸腺苷； BINAP：聯萘二苯磷； Boc：叔丁氧羰基； (Boc)2 O：二碳酸二叔丁酯； Bpd：雙(頻哪醇合)二硼； (BPIN)2 ：聯硼酸頻那醇酯； DBU：1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯； DCE：二氯乙烷； DCM：二氯甲烷； DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯； DIBAl-H：二異丁基氫化鋁； DIEA或DIPEA：N,N-二異丙基乙胺； DMA：N,N-二甲基乙醯胺； DMAP：4-二甲氨基吡啶； DME：乙二醇二甲醚； DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DMSO：二甲基亞碸； EA：丙烯酸乙酯； EDCI.HCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽； Et3 N：三乙胺； EtOAc：乙酸乙酯； EtOH：乙醇； h或hrs：小時； HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯； HOBt：1-羥基苯并三唑； iprMgCl：異丙基氯化鎂； KOAc：醋酸鉀； LAH：四氫鋁鋰； LC-MS：液相色譜-質譜； MeCN：乙腈； MeMgBr：甲基溴化鎂； MeOH：甲醇； min：分鐘； MOMCl：氯甲基甲醚； MTBE：甲基叔丁基醚； NEt3 ：三乙胺； NMM：N-甲基嗎啡啉； PBD：2-(4-聯苯基)-5-苯基噁二唑； PCC：氯鉻酸吡啶鎓鹽； Pd2 dba3 或Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)二鈀； Pd(dppf)Cl2 ：1,1'-雙二苯基膦基二茂鐵二氯化鈀； Pd(PPh3 )4 ：四(三苯基膦)鈀； Pd(PPh3 )2 Cl2 ：二氯二(三苯基磷)鈀； PE：石油醚； Pin2 B2 ：頻哪醇聯硼酯； PPh3 ：三苯基膦； (PPh3 )2 PdCl2 ：雙三苯基磷二氯化鈀； Pre-TLC：製備薄層色譜； RT或rt：室溫； TBAI：四丁基碘化銨； TBDPSCl：叔丁基二苯基氯矽烷； TBSCl：叔丁基二甲基氯矽烷； TFA：三氟乙酸； THF：四氫呋喃； TLC：薄層色譜； TMSCF2 Br：三乙基(溴二氟甲基)矽烷； xantphos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽； XPhos或Xphos：2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯。
中間體M1的製備：
Figure 02_image117
步驟1：化合物M1-2的製備
將化合物M1-1(4.500g)溶於乙醇(20mL)中，加入異丙胺(5.200g)，80℃下攪拌反應12hrs，反應液減壓濃縮，加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分層，有機相用水50mL再洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到3.500g淡黃色油狀液體。即M1-2。
LC-MS[M+H]+ =297.0。
步驟2：化合物M1-3的製備
將化合物M1-2(3.400g)溶於DME(20mL)中，加入(5-(甲氧基羰基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯-3-基)硼酸(5.600g)，Pd(PPh3 )4 (1.300g)，碳酸鈉(2.400g)溶於水(3mL)加入反應液中，氮氣保護，80℃下攪拌反應12hrs。過濾，濾餅用10mL乙酸乙酯洗兩次，母液中加入50mL水，50mL乙酸乙酯，分層，有機相用50mL水再洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到3.700 g 黃色固體。即M1-3。
LC-MS[M+H]+ =448.1。
步驟3：化合物M1的製備
將化合物M1-3(1.000g)溶於THF(20mL)中，LiOH.H2 O(0.280g)溶於水(2mL)加入反應液中，70℃下攪拌反應12hrs。將反應液直接減壓濃縮，殘餘物加入2mL水使之剛好溶解，慢慢加入鹽酸(6N)調pH=6-7，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用2mL水洗兩次，濾餅轉入100mL錐形瓶中，加入甲醇10mL溶解，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到0.700g灰白色固體。即M1。
LC-MS[M+H]+ =280.1。
中間體M2的製備：
Figure 02_image119
步驟1：化合物M2-2的製備
在100mL三口瓶中，加入1-(叔丁基)-3,3-二乙基氮雜環丁烷-1,3,3-三羧酸酯(M2-1，5.000g)和甲醇50mL，氮氣置換三次後，降溫至0℃, 分批加入硼氫化鈉(1.300g)，加畢，升至室溫後保溫反應3hrs。反應畢，減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM:MeOH=5:1)，分離得到白色固體產物3.400g。
LC-MS[M+H]+ =218.1。
1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.80 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
步驟2：化合物M2的製備
在100ml三口瓶中，將3,3-雙(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(M2-2，3.400g)和三苯基磷(9.100g)溶於120mL無水二氯甲烷中，降溫至0℃後，在氮氣保護下緩慢分批加入四溴化碳(11.500g)，保溫反應5hrs。反應畢，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=9:1)，分離得到白色固體1.200g。
LC-MS[M+H]+ =342.0。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 3.77 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 1.47 (s, 9H)。
中間體M3的製備：
Figure 02_image121
將(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙-1-醇(M3-1，2.000g)溶解於DCM(40mL)中，加入DMAP (0.285g)，三乙胺(2.353g),反應混合物降溫0℃，滴加TBSCl (1.756g)的DCM溶液，滴畢常溫攪拌反應過夜。反應混合物用DCM(20mL)稀釋，加水(30mL*2)洗滌，有機相無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc =100:0-1:1)純化得2.603g油狀物，即化合物M3。
LC-MS[M+H]+ =286.1。
中間體M4的製備：
Figure 02_image123
將化合物5-溴-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.100g)溶於乙腈(2mL)中，加入(Boc)2 O(0.110g)，DMAP(0.020g)，室溫下攪拌反應12hrs。將反應液直接減壓濃縮，殘餘物加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分層，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，柱層析分離純化得到80mg 淡黃色油狀液體，即M4。
LC-MS[M+H]+ =319.0。
中間體M5的製備：
Figure 02_image125
將M5-1(0.500g)溶解於DCM(10mL)中，加入DMAP (30mg)、三乙胺(0.490g)，反應混合物降溫0℃，滴加TBSCl(0.550g)的DCM溶液，滴畢常溫攪拌反應過夜。反應混合物用DCM(10mL)稀釋，加水(20mL*2)洗滌，有機相無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc =100:0-1:1)純化得0.420g油狀物，即化合物M5。
LC-MS[M+H]+ =320.2。
中間體M6的製備：
Figure 02_image127
步驟1：化合物M6-2的製備
將2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(M6-1，1.000g)溶於THF (30mL) 中 ，冷卻至0℃，緩慢加入氫化鋰鋁(640mg)，室溫反應2hrs。將反應液冷卻到0℃，依次緩慢加入水(0.64mL)、15%氫氧化鈉水溶液(0.64mL)和水(1.9mL)，再加入無水硫酸鈉，攪拌10min後，過濾，濾液濃縮得850mg的M6-2，直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H]+ =156.1。
步驟2：化合物M6的製備
向化合物M6-3(1.000g)和M6-2(980.06mg)的DMF(10mL)溶液中加入HOBt(1.070g)、EDCI(1.230g)和DIEA(2.040g，2.83mL)，25℃下攪拌12hrs。反應液加水(20mL)稀釋，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品經過柱機分離純化(PE:EA=5:1至1:1)得到化合物M6(2.000g)為棕色油狀物。
LC-MS[M+H]+ =327.0。
中間體M7的製備：
Figure 02_image129
將二溴新戊二醇(M7-1，5.000g)溶於丙酮(50mL)中，加入對甲苯磺酸(1.300g)，反應混合物加熱回流反應10hrs。冷卻，反應混合物減壓濃縮，加水(50mL)和EtOAc (50mL)，用NaHCO3 調PH=7-8，分出有機相，EtOAc (50mL)繼續萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=100:1-10:1)純化得固體702mg，即化合物M7。
LC-MS[M+H]+ =301.0。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 3.81 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 1.43 (s, 6H)。
中間體M8的製備：
Figure 02_image131
0℃、N2 保護下，向化合物M8-1(15.000g)的THF(400mL)溶液中分批加入NaH(8.030g)，0℃下攪拌0.5小時。-20℃下加入M8-2(41.750g)，25℃下攪拌2小時。0℃下反應液加冰水(500mL)淬滅反應，乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(500mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥後濃縮，粗品用DCM(30mL)稀釋，PE(200mL)緩慢加入到反應液中，有固體析出，過濾後濾餅即為化合物M8(18.700g)為黃棕色固體。
LC-MS[M+H]+ =335.0。
實施例1：化合物1 (8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image133
步驟1：化合物1a的製備
間氯苯甲醛(1.000g)溶於無水乙醇(25mL)中，加入3-氨基-2,2-二氟丙醇(790mg)，混合物加熱60℃反應過夜。反應混合物減壓濃縮得粗品，粗品用無水甲醇(25mL)溶解，冰浴條件下，分批加入硼氫化鈉(810mg)，加完後反應混合物升至常溫反應2hrs。反應混合物減壓濃縮後，加水(20mL)，加EtOAc /THF (1:1，20mL)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得1.020g化合物1a。
LC-MS[M+H]+ =236.1。
步驟2：化合物1b的製備
將1a(700mg)溶解於DCM(30mL)中，加入三乙胺(600mg)和DMAP (72mg)，冰浴下滴加TBSCl(448mg)的DCM(5mL)溶液，滴完後常溫攪拌過夜。反應混合物倒入冰水中，DCM(10mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(5mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得630mg化合物1b。
LC-MS[M+H]+ =350.1。
步驟3：化合物1c的製備
將化合物M1 (200mg)溶解於DMA中，加入HATU (326mg)，DIEA (277mg)攪拌10min，加入1b(375mg)，加熱至35℃反應3天。反應液加水(10mL)和EtOAc (10mL)，分出有機相，飽和鹽水(5mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得35mg化合物1c。
LC-MS[M+H]+ =611.2。
步驟4：化合物1d的製備
將化合物1c (35mg)溶解於DCM (5mL)中，加入TFA (0.5mL)常溫攪拌4hrs。反應液加DCM (5mL)，用NHCO3 調pH=7-8，分出有機相，水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得14mg化合物1d。
LC-MS[M+H]+ =497.1。
步驟5：化合物1的製備
將化合物1d(14mg)溶於DCM (1.5mL)中，氮氣保護下，冰浴條件下加入PPh3 (21mg)，緩慢加入DIAD(14mg)，常溫反應1h，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得7.9mg。
LC-MS[M+H]+ =479.1。
實施例2：化合物2 (7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image135
步驟1：化合物2a的製備
間氯苯甲醛(1.000g)溶於無水乙醇(25mL)中，加入絲氨醇(648mg)，混合物加熱60℃反應過夜。反應混合物減壓濃縮得粗品，粗品用無水甲醇(25mL)溶解，冰浴條件下，分批加入硼氫化鈉(410mg)，加完後反應混合物升至常溫反應2hrs。反應混合物減壓濃縮後，加水(20mL)，加EtOAc/THF (1:1，20mL)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得1.100g化合物2a。
LC-MS[M+H]+ =216.1。
步驟2：化合物2b的製備
將2a(1.100g)溶解於DCM (30mL)中，加入三乙胺(2.060g)和DMAP (0.130g)，冰浴下滴加TBSCl(1.540g)的DCM(8mL)溶液，滴完後常溫攪拌過夜。反應混合物倒入冰水中，DCM(30mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(5mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得1.554g化合物2b。
LC-MS[M+H]+ =444.2。
步驟3：化合物2c的製備
將化合物M1 (250mg)溶解於DMA中，加入HATU (408mg)，DIEA (347mg)攪拌10min，加入2b(476mg)，常溫反應1h，LC-MS檢測到有微量產品，加熱50℃反應過夜。反應液加水(20mL)和EtOAc (25mL)，分出有機相，飽和鹽水(5mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得181mg化合物2c。
LC-MS[M+H]+ =705.3。
步驟4：化合物2d的製備
將化合物2c(181mg)溶解於DCM (10mL)中，加入TFA (1mL)常溫攪拌過夜。反應液加DCM (10mL)，用NHCO3 調PH=7-8，分出有機相，EtOAc (5mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得25mg化合物2d。
LC-MS[M+H]+ =477.1。
步驟5：化合物2的製備
將化合物2d(25mg)溶於DCM (1.5mL)中，冰浴條件下加入PPh3 (21mg)，緩慢加入DIAD(14mg)，常溫反應1h，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得4mg化合物2。
LC-MS[M+H]+ =459.1。
1 H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz,1H), 7.41-7.32 (m, 4H),  7.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H) ,6.39 ( d, J=7.2 Hz,1H) ,5.15 (t,1H), 5.12 (d, J=15 Hz, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.32 (d, J=15 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 1.14 ( d, J=5.4 Hz,6H)。
實施例3：化合物3 (8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮)的製備
Figure 02_image137
步驟1：化合物3a的製備
將M1(1.500g)溶解於DMF中，加入HOBt (869mg)，EDCI.HCl(2.049g)，DIEA (2.078g)，2-(氨基甲基)苄醇(883mg)，上述混合物攪拌反應過夜。向反應混合物中加入水，並用EtOAc(100mL*3)萃取，有機相用鹽水(30mL*4)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得1.456g化合物 3a。
LC-MS[M+H]+ =399.2。
1 H NMR (600MHz ,DMSO-d6) = 12.04 - 11.59 (m, 1 H), 8.61 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.44 - 7.39 (m, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.26 - 7.21 (m, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.20 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.94 (qd, J = 6.6, 13.5 Hz, 1 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6 H)。
步驟2：化合物3的製備
在氮氣保護下，將化合物3a(1.456g)溶解於DMA (40mL)中，加入3,3-雙溴甲基-1-氧雜環丁烷(890mg)，碳酸銫(3.568g)，加熱100℃反應1h。LC-MS檢測反應完畢，混合物降溫後倒入冰水中，用EtOAc (100mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水(30mL*4)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=1:1)純化得706mg化合物 3。
LC-MS[M+H]+ =481.2。
實施例4：化合物4 (8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] - 1'-酮)的製備
Figure 02_image139
步驟1：化合物4a的製備
將化合物M1(1.000g)溶解於DMA(30mL)中，加入HATU(1.631g)，DIEA (1.384g)，常溫攪拌反應15min，加入間氯苄胺(0.607g)，常溫繼續反應6hrs。TLC檢測反應完畢，反應混合物加水(50mL)，EtOAc (50mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水(15mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=10:1-1:1)純化得818mg，即化合物 4a。
LC-MS[M+H]+ =403.1。
步驟2：化合物4b的製備
將化合物4a(60mg)和化合物M2(51mg)溶於DMA (2mL)中，加入碳酸銫(146mg)，加熱100℃反應1h。TLC檢測反應完畢，反應混合物冷卻至室溫，加冰水(5mL)，EtOAc(5mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(3mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=3:1-1:1)純化得62mg，即化合物4b。
LC-MS[M+H]+ =584.2。
步驟3：化合物4的製備
將化合物4b(434mg)於1,4-二氧六環(10mL)中，加入6N HCl(1mL)，常溫攪拌反應過夜。TLC檢測反應完畢，反應混合物減壓濃縮一半溶劑，加EtOAc (20mL)，用NHCO3 調pH=7-8，分出有機相，水相繼續用EtOAc (15mL，10mL)萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM:CH3 OH=20:1-10:1), 得149mg，即化合物 4。
LC-MS[M+H]+ =484.2。
1 H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J=1.8 Hz,1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H),7.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.38 ( d, J=7.2Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.98-3.92(m, 1H), 3.49(s, 4H)，3.40-3.39(m, 2H), 3.17 ( d, J=4.2Hz, 1H), 1.14 ( d, J =6.6Hz,6H)。
實施例5：化合物5 (8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-雙(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image141
步驟1：化合物5a的製備
將二溴新戊二醇(5.000g)溶於丙酮(50mL)中，加入對甲苯磺酸(1.300g)，反應混合物加熱回流反應10hrs。冷卻，反應混合物減壓濃縮，加水(50mL)和EtOAc (50mL)，用NaHCO3 調PH=7-8，分出有機相，EtOAc (50mL)繼續萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=100:1-10:1)純化得固體702mg，即化合物5a。
LC-MS[M+H]+ =301.0。
1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 3.81 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 1.43 (s, 6H)。
步驟2：化合物5b的製備
將化合物4a (200mg)溶解於DMA (3mL)中，加入5a(150mg)，碳酸銫(485mg)，加熱120℃反應1h。TLC檢測反應完畢，反應混合物冷卻至室溫，加冰水(10mL)，EtOAc(15mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(3mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮得粗品270mg，即5b。
LC-MS[M+H]+ =543.2。
步驟3：化合物5的製備
將化合物粗品5b(270mg)溶於二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入對甲苯磺酸(128mg)，加熱30℃反應1h。反應混合物加水(20mL)，EtOAc (20mL*2)萃取，有機相無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(EtOAc)純化得固體76mg，即化合物5。
LC-MS[M+H]+ =503.2。
實施例6：化合物6 (2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(2-(羥甲基)苄基)- 5',6,-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]-4'-酮)的製備
Figure 02_image143
步驟1：化合物6b的製備
將6a(200mg)和M4(356mg)溶於二氧六環(5mL)中，碳酸銫(606mg)溶於1mL水中加入反應液中，氮氣保護下加入Pd(PPh3 )4 (107mg)，反應液升溫至100℃攪拌反應12hrs。反應液用矽藻土過濾，濾餅用EtOAc(50mL)洗一次，母液直接減壓濃縮後，殘餘物用柱層析純化得210mg無色油狀液體，即化合物6b。
LC-MS[M+H]+ =409.2。
步驟2：化合物6c的製備
將6b(210mg)溶於甲醇(10mL)中，加入濃鹽酸(1mL)，室溫下攪拌反應2hrs。反應液直接減壓濃縮，得到殘餘物320mg，即6c。
LC-MS [M+H+ ]=309.1。
步驟3：化合物6d的製備
將化合物6c (320mg) 溶解於甲醇(5mL)中，加入NaOH(208mg)，回流反應12hrs，反應液直接減壓濃縮，殘餘物加入1mL水，用濃鹽酸調pH=6-7，有白色固體析出，過濾，濾餅用1mL水洗兩次，將濾餅轉入100mL錐形瓶中，用甲醇溶解後加入硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到200mg白色固體，即6d。
LC-MS[M+H]+ =281.1。
步驟4：化合物6e的製備
將化合物6d(200mg)，2-(氨基甲基)苄醇(117mg)，HOBt(116mg), EDCl.HCl(165mg)，DIEA(0.38mL)溶解於DMF (10mL)中，室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入EtOAc (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得180mg無水油狀化合物，即6e。
LC-MS[M+H]+ =400.2。
步驟5：化合物6的製備
將化合物6e(180mg)溶於DMA (5mL)中，加入3,3-雙溴甲基-1-氧雜環丁烷(107mg)，碳酸銫(440mg)，100℃下攪拌反應2hrs，反應液加入10mL乙酸乙酯，分層，有機相用水10mL再洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到85mg白色固體化合物6。
LC-MS[M+H]+ =482.2。
實施例7：化合物7 (2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羥甲基)-5-(2-(羥甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-4-酮)的製備
Figure 02_image145
將化合物6(50mg)溶於甲醇(3mL)中，加入濃鹽酸(1mL)，室溫下攪拌反應2hrs，反應液直接減壓濃縮後，殘餘物加入飽和碳酸鈉溶液調pH=7-8，再加入10mL乙酸乙酯，分層，有機相用水10mL再洗一次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得到15mg白色固體化合物7。
LC-MS[M+H]+ =518.2。
實施例8：化合物8 (2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(3-氯苄基)-7,8-二氫-5H,9H-螺[咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-6,3'-氧雜環丁烷] -9-酮)的製備
Figure 02_image147
步驟1：化合物8a的製備
將原料4-溴-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(218mg)溶於THF (10mL)中，加入水(5mL)，再加入一水合氫氧化鋰(210mg)，油浴加熱至回流，2hrs後LCMS監測反應完全，直接將反應液旋乾得化合物8a用於下一步。
LC-MS[M+H]+ =191.0。
步驟2：化合物8b的製備
將化合物8a溶於DMF (10mL)中，加入DIPEA，HATU室溫攪拌5min後，加入(3-氯苯基)甲胺(169mg)，繼續攪拌50min。LC-MS監測反應完全，加入乙酸乙酯稀釋(20mL)後，飽和氯化銨水溶液洗滌(3*40mL)，分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，過層析柱得50mg產物，即8b。
LC-MS[M+H]+ =314.0。
步驟3：化合物8c的製備
將化合物8b (50mg)溶於DMF中，室溫下加入碳酸銫和3,3-雙溴甲基氧雜環丁烷(39mg)，120℃油浴反應45min後，將反應液冷卻，乙酸乙酯稀釋(10mL)，飽和氯化銨水溶液洗滌(3*10mL)，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，層析板純化得產品 30mg，即化合物8c。
LC-MS[M+H]+ =396.0。
步驟4：化合物8的製備
將化合物8c(30mg)溶於二氧六環(2mL)和水(0.4mL)中，加入(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)硼酸(16mg)，碳酸銫(74mg)，Pd(PPh3 )4 (4mg)，氮氣置換三次後，110℃反應2.5hrs。反應液冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯稀釋(20mL)，加水洗滌(3*10mL)，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，層析板(PE:EtOAc=1:2)得10mg產品，即為化合物8。
LC-MS[M+H]+ =486.1。
實施例9：化合物9 (8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苄基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮)的製備
Figure 02_image149
步驟1：化合物9a的製備
將化合物3,3-雙溴甲基-1-氧雜環丁烷(2.000g)溶解於DMF (20mL)中，加入3,4-二甲氧基苄胺，常溫下加入DBU (2.750g)，加熱60℃反應18hrs。反應混合物冷卻至室溫加水(30mL)，EtOAc (30mL*4)萃取，合併有機相，飽和鹽水(15mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM)純化得油狀物2.055g，即化合物9a。
LC-MS[M+H]+ =250.1。
步驟2：化合物9b的製備
將化合物9a溶解於乙酸乙酯(40mL)中，緩慢加入40%HBr (2mL)水溶液，常溫下攪拌反應15min。LC-MS顯示反應完畢，反應混合物加水(20mL)，用碳酸氫鈉調pH=7-8，EtOAc(40mL*4)萃取，合併有機相，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮得油狀物1.263g，即化合物9b。
LC-MS[M+H]+ =330.1。
步驟3：化合物9c的製備
在氮氣保護下，將化合物9b(0.500g)溶於DCM (10mL)中，加入三苯基膦(0.477g)，降溫0℃，加入四溴化碳(0.603g)，維持0℃繼續反應2hrs，然後升至常溫反應1h。反應混合物減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM：CH3 OH=100:0-20:1)純化白色固體150mg，即化合物 9c。
LC-MS[M+H]+ =392.0。
步驟4：化合物9的製備
將化合物4a(108mg)和化合物9c(105mg)溶於DMA (10mL)中，加入碳酸銫(261mg)，加熱120℃反應1h。TLC檢測反應完畢，反應混合物冷卻至室溫，加冰水(15mL)，EtOAc(15mL*4)萃取，合併有機相，飽和鹽水(8mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM:CH3 OH=10:1)純化得71mg，即化合物 9。
LC-MS[M+H]+ =634.2。
實施例10：化合物10 ((S)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮)的製備
Figure 02_image151
步驟1：化合物10a的製備
將化合物M1(2.504g)溶解於DMA(50mL)中，加入HATU(4.083g)，DIEA (3.470g)，常溫攪拌反應15min，加入化合物M3(3.070g)，常溫繼續反應12hrs。TLC檢測反應完畢，反應混合物加水(50mL)，EtOAc (50mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水(20mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc =3:1)純化得1.441g，即化合物10a。
LC-MS[M+H]+ =547.2。
步驟2：化合物10b的製備
將化合物10a(1.394g1)溶解於DMA (40mL)中，加入3,3-雙溴甲基-1-氧雜環丁烷(0.621g)，碳酸銫(2.493g)，加熱100℃反應1.5hrs。TLC檢測反應完畢，反應混合物冷卻至室溫，加冰水(50mL)，EtOAc(50mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(15mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc =4：1-1:1)純化得白色固體1.189g，即10b。
LC-MS[M+H]+ =629.2。
步驟3：化合物10的製備
將化合物10b(1.189g)溶於二氧六環(60mL)中，加入5%HCl(20mL)，常溫攪拌反應1h。TLC檢測反應完畢，加EtOAc (50mL)稀釋，用碳酸氫鈉調PH=7-8，EtOAc (50mL*3)，有機相無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE: EtOAc=3:1-1:2)純化得固體563mg，即化合物 10。
LC-MS[M+H]+ =515.3。
以市售參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成表1中實施例化合物11-34。
表1
Figure 108119657-A0304-0001
化合物12的核磁數據：1 H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.4 Hz,1H),7.47 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H),7.01 (d, J=2.4 Hz,1H),6.61 (s, 1H),6.40 (d, J=7.8 Hz,1H),4.66 (s, 2H),4.51 (s, 2H),4.26 (d, J=6.6 Hz,2H),4.14 (d, J=6.6 Hz,2H),3.95 (m,1H),3.54 (s, 2H),1.14 ( d, J=6.6 Hz,6H)。
實施例35：化合物35(8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-1-甲基-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[吖丁啶-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮)的製備
Figure 02_image201
將化合物28(200mg)溶於6mL二氯甲烷中，加入35%甲醛水溶液(288mg)和乙酸(60mg)，室溫攪拌2hrs，反應畢，降溫至0℃分批加入硼氫化鈉(100mg)，加畢，升至室溫攪拌2hrs。反應液直接拌樣柱層析(DCM:MeOH=10:1)，分離產物10mg。
LC-MS[M+H]+ =494.2。
實施例36：化合物36((R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image203
步驟1：化合物36b的製備
將化合物36a(25.000g)溶於無水THF (150mL)中，加入N-甲基嗎啡啉(12.5mL)，液氮降溫至-15℃，N2 保護下緩慢滴加氯甲酸異丁酯(15.0mL)，滴畢，開始滴加溶有硼氫化鈉(13.000g)的水溶液(30mL)，40min內滴完，-15℃攪拌2hrs。反應結束，反應混合物用EtOAc(300mL)稀釋，加入水(100mL),稀鹽酸調pH至6-7，再用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(100mL*3)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=1:1)純化得21.000g，即化合物36b。
LC-MS[M+H]+ =206.1。
步驟2：化合物36c的製備
將咪唑(27.300g)、三乙胺(23.100g)和二氯甲烷(500mL)加入到1000mL三口燒瓶中，抽真空，N2 保護，液氮降溫至-50℃，開始滴加二氯亞碸(15.900g)，滴畢，將化合物36b(21.000g)溶於二氯甲烷(150mL)中，-50℃下滴加入上述反應體系中，40min內滴完，保溫反應2hrs。反應畢，將反應液加入到冰水(300mL)中，分液，水相再用二氯甲烷(150mL)萃取，合併有機相，飽和鹽水(150mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM)純化得21.300g，即化合物36c。
LC-MS[M+H]+ =252.1。
步驟3：化合物36d的製備
將化合物36c(21.300g)、乙腈(185mL)、水(100mL)和三氯化釕加入到500mL三口燒瓶中，降溫至0℃，分批加入高碘酸鈉(22.400g)，0℃攪拌3hrs，反應畢，反應混合物中加入EtOAc(500mL)和水(300mL)，分液，水相再用EtOAc(300mL)萃取，合併有機相，飽和鹽水(300mL*2)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得棕色液體21.900g，即化合物36d。
LC-MS[M+H]+ =268.1。
步驟4：化合物36f的製備
將化合物36d(10.000g)和4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(36e，5.100g)溶於二氧六環(150mL)中，加入18-冠醚-6，氮氣保護下加入碳酸鉀(31.000g)，60℃下保溫反應5hrs，反應畢，冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，濾液濃縮，濃縮殘餘物加入水(150mL)攪拌，用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(100mL*2)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得淺棕色固體10.100g，即化合物36f。
LC-MS[M+H]+ =391.1。
步驟5：化合物36h的製備
將化合物36f(5.100g)溶於二氯甲烷(100mL)中，氮氣保護下，0℃加入15%三氟乙酸的二氯甲烷溶液(100mL)，室溫攪拌1h，反應畢，濃縮脫溶，接著加入7N氨的甲醇溶液(40mL)，室溫攪拌6hrs。反應液濃縮後加入二氯甲烷(200mL)，水洗(100mL*2)，飽和鹽水洗(100mL)，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得固體3.000g，即化合物36h。
LC-MS[M+H]+ =259.0。
步驟6：化合物36j的製備
將化合物36h(3.000g)溶於二氯甲烷(50mL)中，氮氣保護下加入NaH(510mg)，室溫攪拌0.5h後分批加入2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯(36i，2.900g)，室溫攪拌0.5h，反應畢，加入飽和氯化銨溶液(100mL)，用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，水(100mL)，洗飽和鹽水(100mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮得固體4.5g，即化合物36j。
LC-MS[M+H]+ =425.0。
步驟7：化合物36k的製備
將化合物36j(3.500g)、聯硼酸頻哪醇酯(5.200g)、醋酸鉀(1.300g)和XPhos(0.800g)溶於1，4-二氧六環(50mL)中，氮氣保護下加入Pd2 (dba)3 (380mg)，90℃保溫反應2hrs，反應畢，將反應混合物過濾，濾液濃縮，濃縮殘餘物加入水(100mL)攪拌，用EtOAc(50mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水(50mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=2:1)純化得3.600g，即化合物36k。
LC-MS[M+H]+ =473.2。
步驟8：化合物36l的製備
將化合物36k(3.600g)、5-氯-4-碘-N-異丙基吡啶-2-胺(M1-2，2.700g)、碳酸鈉(2.,00g)溶於DMF(36mL)和水(30mL)的混合液中，氮氣保護下加入(PPh3 )2 PdCl2 (380mg)，80℃保溫反應2hrs，反應畢，加入EtOAc(50mL)和水(50mL)攪拌，分液，水相用EtOAc(50mL*2)萃取，合併有機相，水洗(50mL*2)，飽和鹽水(50mL)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=1:1)純化得2.200g，即化合物36l。
LC-MS[M+H]+ =515.2。
步驟9：化合物36的製備
將化合物36l(2.200g)溶於四氫呋喃(30mL)中，氮氣置換三次後，降溫至0℃,分批加入四氫鋁鋰(327mg)，0℃保溫反應1h，反應畢，緩慢加入水(0.3mL)淬滅反應，再加入15%的氫氧化鈉水溶液(0.3mL)，最後加入水(0.9mL)，攪拌5min後加入無水Na2 SO4 乾燥30min，過濾，濾餅四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物柱層析(DCM:MeOH=50:1)純化得768mg，即化合物36。
LC-MS[M+H]+ =487.3。
實施例37：化合物37(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image205
步驟1：化合物37b的製備
將3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯(37a，1.000g)溶解於無水THF(20mL)中，氮氣保護下，降溫-70℃，滴加DIBAl-H(8.08mL)，滴完後自然升溫至0℃反應45分鐘。滴加1N HCl(20mL)淬滅反應，然後用MTBE萃取(20mL)，有機相水洗(20mL*2)，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析得油狀物753mg，即化合物37a。
LC-MS[M+H]+ =231.0。
步驟2：化合物37的製備
將化合物37b(620mg)和化合物3a(350mg)溶於DMF(18mL)中，加入碳酸銫(820mg)，100℃反應1h。反應畢，滴加水(20mL)，用EA(30mL*3)萃取，合併有機相，飽和鹽水洗，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析得淡黃色固體32mg，即化合物37。
LC-MS[M+H]+ =487.2。
實施例38：化合物38(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮)的製備
Figure 02_image207
步驟1：化合物38b的製備
將二溴新戊二醇(38a，2.500g)加入甲醛溶液(3.5mL)中，加入con.HCl(2mL)，加熱回流反應12hrs，降溫，加水(25mL)，用DCM(25mL*2)萃取，合併有機相，飽和NaHCO3 (20mL*2)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮得油狀物2.544g，即化合物38b。
LC-MS[M+H]+ =272.9。
步驟2：化合物38的製備
將化合物38b(66mg)和化合物3a(100mg)溶於DMF(5mL)中，加入碳酸銫(235mg)，100℃反應1h。反應畢，滴加水(20mL)，用EA(30mL)萃取，飽和鹽水(10mL*4)洗滌，無水Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析得白色固體83mg，即化合物38。
LC-MS[M+H]+ =529.2。
實施例39：化合物39(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image209
步驟1：化合物39a的製備
將化合物M6(2.322g)、三乙胺(2.151g)和DMAP(173mg)溶解於DCM (35mL)中，降溫0℃滴加TBDPSCl(2.789g)，滴畢室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入35mL DCM稀釋，加40mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得2.950g無色油狀物，即化合物39a。
LC-MS[M+H]+ =565.1。
步驟2：化合物39b的製備
在氮氣保護下，將化合物39a(2.950g)溶解於DMF (60mL)中，加入化合物M7(1.575g)、碳酸銫(5.083g)，加熱90℃反應1h。LC-MS檢測反應完畢，混合物降溫後倒入冰水中，用EtOAc(100mL*2)萃取，合併有機相，飽和鹽水(30mL*4)洗滌，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析(PE:EtOAc=1:1)純化得1.767g化合物39b。
LC-MS[M+H]+ =705.2。
步驟3：化合物39c的製備
將化合物39b(1.567g)溶解於二氧六環 (75mL)中，加入1N HCl (30mL)，RT反應2.5hrs，TLC顯示反應完全。加水(50mL)和EA(50mL)，用NaHCO3 調PH=7-8，分出有機相，水洗(50mL*2)，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得1.100g化合物39c。
LC-MS[M+H]+ =665.2。
步驟4：化合物39d的製備
在氮氣保護下，將化合物39c(300mg)溶解於無水THF (10mL)中，降溫0℃，分批加入NaH(54mg)，攪拌反應30分鐘，滴加CH3 I(192mg)，滴畢RT反應2hrs。
處理：冰浴條件下滴加水(20mL)，加EA(20mL*2)萃取，水洗(10mL)，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得130mg化合物39d。
LC-MS[M+H]+ =693.2。
步驟5：化合物39e的製備
將化合物6a(80mg)和化合物39d(130mg)溶於二氧六環(5mL)中，碳酸鈉(60mg)溶於0.5mL水中加入反應液中，氮氣保護下加入Pd(dppf)Cl2 (8mg)，反應液升溫至80℃攪拌反應12hrs。反應液用矽藻土過濾，濾餅用EtOAc(10mL)洗一次，母液直接減壓濃縮後，殘餘物用柱層析純化得60mg固體，即化合物39e。
LC-MS[M+H]+ =783.3。
步驟6：化合物39的製備
將化合物39e(60mg)溶解於二氧六環 (2mL)中，加入6N HCl(1mL)，RT反應12hrs，TLC顯示反應完全。加水(10mL)和EA(10mL)，用NaHCO3 調PH=7-8,分出有機相，水洗(5mL)，無水 Na2 SO4 乾燥，減壓濃縮，殘餘物柱層析純化得白色固體14.6mg，即化合物39。
LC-MS[M+H]+ =545.2。
實施例40：化合物40((R)-7-(5-氯-2 - ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image211
步驟1：化合物36j的製備
將原料(R)-7-溴-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(36h，12.0g)溶於DMF(23mL)中，加入碳酸銫(37.7g)和2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(36i，37.7g)，室溫反應16小時後LC-MS監測反應完全，加水淬滅(200mL)，乙酸乙酯稀釋(2*200mL)，有機相分離合併後用5%氯化鋰水溶液洗滌(3*200mL)，有機相分離後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮的粗品20.0g。粗品用石油醚比甲基叔丁基醚(4:1)體積比打漿得純品固體14.7g，母液濃縮過柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得純品4.2g，共計純產品18.9g，即化合物36j。
LC-MS[M+H]+ =425.0。
步驟2：化合物40d的製備
將化合物(R)-2-((7-溴-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(40c，14.7g)溶於THF(220mL)中，氮氣保護下冷卻至-50℃，緩慢分批加入四氫鋁鋰(1.3g)，控制溫度在-30℃到-40℃之間。一個半小時之後，TLC檢測反應完全，依次往反應液中加入水(1.3mL)，15%氫氧化鈉水溶液(1.3mL)，水(3.9mL)，無水硫酸鈉(70g)，反應液升到室溫反應10分鐘，過濾，濾液濃縮得產品13.7g，即化合物40d。
LC-MS[M+H]+ =397.1。
步驟3：化合物40e的製備
將(R)-7-溴-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(40d，13.7g)溶於1,4-二氧六環中，室溫下依次加入頻哪醇聯硼酯(22.0g)、醋酸鉀(5.4g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.5g)、XPhos(3.3g)，氮氣脫氣三次後，置於70℃油浴反應18hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(100mL*3)，濾液水洗(100mL*3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(先用純二氯甲烷沖洗掉色素，再用石油醚比乙酸乙酯2:1到1:2)得到產品16.5g，即化合物40e。
LC-MS[M+H]+ =445.2。
步驟4：化合物40g的製備
將((R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(40e，15.5g)溶於乙二醇二甲醚和水(300mL:60mL)中，室溫下依次加入2-溴-5-氯-4-碘吡啶(40f，11.1g)、碳酸氫鈉(8.8g)、Pd(dppf)Cl2 DCM(1.5g)，氮氣脫氣三次後，置於60℃油浴反應18hrs。LC-MS檢測有約20%原料未反應，補加Pd(dppf)Cl2 DCM(0.75g)繼續反應3hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(100mL*2)，濾液水洗(100mL*3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(二氯甲烷:甲醇=25:1)得到粗產品後用甲基叔丁基醚打漿(50mL)，過濾得固體產品6.0g，母液旋乾得粗品5.0g，即化合物40g。
LC-MS[M+H]+ =508.0。
步驟5：化合物40的製備
將(R)-7-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(40g，4.3g)溶於甲苯(70mL)中，室溫下依次加入1-甲基-5-氨基吡唑(40h，1.0g)、碳酸銫(8.3g)、BINAP(1.6g)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.8g)，氮氣脫氣三次後，置於70℃油浴反應18hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(50mL*2)，濾液濃縮，過柱(二氯甲烷:甲醇=25:1)得到粗產品4.0g，經Pre-TLC(二氯甲烷:異丙醇=10:1)純化得2.28g，即化合物40。
LC-MS[M+H]+ =525.2。
實施例41：化合物41((R)-2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-(5H)-酮)的製備
Figure 02_image213
化合物41的合成參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟。
實施例42：化合物42((R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image215
步驟1：化合物42c的製備
將原料1-甲基-5-氨基吡唑(42b，566mg)溶於DMF中，冷卻至0℃，加入鈉氫(348mg)，攪拌30分鐘後，加入5-氯-2,3-二氟-4-碘吡啶(42a，1.600g)室溫反應30分鐘。反應液用水(1mL)淬滅，乙酸乙酯稀釋(50mL)，5%氯化鋰水溶液洗滌(20mL*3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得產品940mg，即化合物42c。
LC-MS[M+H]+ =352.9。
步驟2：化合物42的製備
將5-氯-3-氟-4-碘-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(42c，352mg)、(R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(40e，444mg)、碳酸鈉(318mg)和(PPh3 )2 PdCl2 (35mg)混合於1,4-二氧六環和水(V:V=8mL:2mL)中，氮氣置換三次，置於70℃反應3小時。反應完全後，乙酸乙酯稀釋(20mL)，水洗(10mL* 3)，有機相分離，乾燥，濃縮，過柱(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得產品113.5mg，即化合物42。
LC-MS[M+H]+ =543.2。
實施例43：化合物43((3R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(1-羥基乙基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image217
步驟1：化合物43a的製備
50mL三口燒瓶中加入化合物40(200mg)、DCM 5mL和PCC(164mg)，氮氣置換並保護，RT反應2hrs， LC-MS檢測反應完全進行後處理，墊矽膠過濾，濾液脫溶劑，過柱得65mg，即化合物43a。
LC-MS[M+H]+ =523.2。
步驟2：化合物43的製備
50mL三口燒瓶中加入43a(65mg)和THF 4mL，氮氣置換並保護，降溫至0℃，滴加3N甲基溴化鎂(0.2mL)，約1h滴入，繼續低溫反應1h，緩慢加熱至25℃反應2hrs，LC-MS檢測反應完全進行後處理，滴加飽和NH4 Cl溶液10mL萃滅，加EA 50mL，攪拌分層，飽和NaCl溶液10mL洗，硫酸鈉乾燥，脫溶劑，過柱得7.9mg產品，即化合物43。
LC-MS[M+H]+ =540.0。
實施例44：化合物44((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(2-羥基丙基-2-基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image219
化合物44a的合成參照實施例中類似化合物的合成步驟合成。
50mL三口燒瓶中加入化合物44a(100mg)和THF 4mL，氮氣置換並保護，降溫至0℃，滴加3N甲基溴化鎂(0.2mL)，約1h滴入，繼續低溫反應1h，緩慢加熱至45℃反應2hrs，LC-MS檢測反應完全進行後處理，滴加飽和NH4 Cl溶液10mL萃滅，加EA 50mL，攪拌分層，飽和NaCl溶液10mL洗，硫酸鈉乾燥，脫溶劑，過柱得產品36.1mg，即化合物44。
LC-MS[M+H]+ =554.0。
實施例45：化合物45((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image221
將化合物40(60mg)溶於二氯甲烷中，用乾冰將體系降至-78℃。在-78℃下將45a(109mg)加入反應體系中，攪拌30分鐘後，升溫至室溫攪拌過夜。停止反應，加水(50mL)淬滅反應，用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，柱層析分離得到12.6mg淡黃色固體，即為化合物45。
LC-MS[M+H]+ =528.0。
實施例46：化合物46((R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image223
Figure 02_image225
化合物46c的製備
將化合物40h(1000mg)溶於二氯甲烷中，用冰水將體系降至0℃。在0℃下將化合物46b(3649mg)加入反應體系中，攪拌30分鐘後，升溫至室溫再攪拌2小時。停止反應，降壓除去溶劑，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，柱層析分離得到302mg淡黃色液體，即為化合物46c。
LC-MS[M+H]+ =116.1。
化合物46的合成參照實施例中類似化合物的合成步驟合成。
實施例47：化合物47((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-羥基苯基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image227
化合物47b、47c、47d和47e以上述合成路線參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
化合物47的製備
將化合物47e (300mg) 溶解於無水二氯甲烷(10mL)中，-20℃預冷後滴加四氯化鈦(976mg，0.56mL)，反應30min。加入飽和碳酸氫鈉(10mL)，水(10mL)和二氯甲烷(10mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮後，粗品柱層析純化得49.1mg白色固體，即化合物47。
LC-MS[M+H]+ =493.2。
實施例48：化合物48((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-羥基苯基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image229
化合物48以上述合成路線參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例49：化合物49((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image231
化合物49e以上述合成路線參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
化合物49的製備
將化合物49e (238mg) 溶解於1,4-二氧六環(2.4mL)、濃鹽酸(1.3mL)和水(1.3mL)中，回流反應4小時。反應完全後，加入水(15mL)和二氯甲烷(15mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮後，粗品柱層析純化得99.7mg白色固體，即化合物49。
LC-MS[M+H]+ =494.2。
實施例50：化合物50((R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(2-((甲基磺醯基)甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image233
步驟1：化合物50b的製備
將原料1,2-二(溴甲基)苯(2.000g)溶於DMF中，加入甲磺酸鈉(0.800g),室溫攪拌16小時。反應液加入乙酸乙酯稀釋(20mL)，5%氯化鋰水溶液洗滌(3*20mL)，分離得到有機相，乾燥，濃縮，過柱(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得產品0.600g，即化合物50b。
LC-MS[M+H]+ =263.0。
化合物50c和50以上述合成路線參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例51：化合物51(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(1-羥基環丁基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image235
步驟1：化合物51b的製備
100mL三口燒瓶中加入化合物51a(2.500g)和THF 40mL，氮氣置換並保護，降溫至-70℃，滴加2N異丙基氯化鎂(5.5mL)，約1h滴入，繼續低溫反應1h，然後滴加環丁酮(1.100g)溶於20mL THF的溶液，約30min滴入，繼續低溫反應1h，LC-MS檢測反應完全進行後處理，滴加飽和NH4 Cl溶液20mL萃滅，加EA 100mL，攪拌分層，飽和NaCl溶液20mL洗，硫酸鈉乾燥，脫溶劑，過柱得1.100g產品，即化合物51b。
LC-MS[M+H]+ =174.1。
步驟2：化合物51c的製備
250mL燒瓶中加入LAH(491mg)和THF 100mL，氮氣置換並保護，冷卻至-20℃，滴加化合物51b(1120mg)溶於THF 30mL的溶液，約30min滴入，保持約-20℃反應2hrs，反應完全，後處理：滴加飽和NaCl溶液20mL萃滅，加EA 100mL，硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓脫溶劑，得產品1.200g，即化合物51c，直接做下一步。
LC-MS[M+H]+ =178.1。
步驟3：化合物51e的製備
250mL三口燒瓶中加入化合物51d(1.890g)、化合物51c(1.200g)、HATU(3.090g)、DIPEA(2.620g)和DMF 100mL，氮氣置換並保護，RT反應過夜，反應完全，進行後處理：EA 100mL加入，水20mL加入，攪拌分層，有機相用飽和NaCl溶液20mL洗，硫酸鈉乾燥，脫溶劑，過柱(EA:PE=1:1)得固體產品127mg，即化合物51e。
LC-MS[M+H]+ =439.2。
步驟4：化合物51的製備
25mL三口燒瓶中加入化合物51e(127mg)、化合物51f(113mg)、Cs2 CO3 (282mg)和DMF 5mL。氮氣置換並保護，加熱至90℃反應2小時，反應完全，進行後處理：冷卻，脫溶劑，加EA 30mL，水10mL，攪拌分層，有機相用鹽水10mL洗，加入2N鹽酸5mL，攪拌30min，脫溶劑，EA 30mL加入，飽和NaHCO3 溶液10mL，加入，攪拌分層，鹽水洗，硫酸鈉乾燥，脫溶劑，過柱(EA:PE=1:1)得產品47.2mg，即化合物51。
LC-MS[M+H]+ =539.2。
實施例52：化合物52(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-甲氧苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image237
步驟1：化合物52b的製備
將5-氟-2-甲氧基苄腈(52a，1.000g)溶於四氫呋喃中，室溫下緩慢加入四氫化鋁(1.000g)，室溫攪拌3小時。緩慢向反應液中依次滴加水(1mL)，15%氫氧化鈉水溶液(1mL)，水(3mL)，並加入無水硫酸鈉攪拌15分鐘，過濾，母液濃縮得0.900g粗產品，即化合物52b，直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H]+ =156.1。
化合物52c、52d和52以上述合成路線參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例53：化合物53(8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2 -((二氟甲氧基)甲基)-5-氟苄基)-4,4-雙(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮)的製備
Figure 02_image239
步驟1：化合物53a的製備
將化合物33(278.5mg)，KHF2 (156.2mg)溶於DCM(1mL)和水(1mL)中，TMSCF2 Br(203.1mg)加入反應液中，室溫攪拌反應16小時。反應液用DCM (5mL) 稀釋，再用水(2mL)洗兩次，經無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得330mg 類白色固體，即化合物53a，無需再純化，直接用於下一步反應。
LC-MS[M+H]+ =607.2。
化合物53以上述合成路線參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例54：化合物54((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3 -((甲氧基甲氧基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image241
Figure 02_image243
步驟1：化合物54a的製備
將化合物36j(220mg)和DIPEA(274mg)溶於無水DCM(4mL)中，冰水浴冷卻下將MOMCl(128mg)加入反應液中，然後室溫攪拌反應16小時。反應液加入DCM (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得80mg無色油狀化合物，即化合物54a。
LC-MS[M+H]+ =455.1。
化合物54參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例55：化合物55((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(1-羥基環丙基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image245
步驟1：化合物55b的製備
室溫條件下，向四異丙氧基鈦(2.120g)的THF(20mL)溶液中加入甲基溴化鎂(3.73mL，3.0mol/L)，攪拌10min後冷卻到0℃，加入化合物55a(1.000g)，並將乙基溴化鎂(12.7mL，1.0mol/L)滴加進去。轉移到室溫反應1h。向反應液中加入10%的硫酸(7mL)溶液，加入EtOAc (30mL)，30mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品柱層析分離純化得630mg無色油狀液體，即化合物55b。
LC-MS[M+H]+ =165.1。
步驟2：化合物55c的製備
將化合物55b(500mg)溶於無水DCM(10mL)中，加入四溴化碳(1.520g)，0℃下預冷，將三苯基膦(1.200g)溶於無水DCM(10mL)並滴加到已預冷的反應液中，30min滴加完畢。反應1h。反應液加入水(20mL)，分層，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品柱層析(己烷/乙酸乙酯=10/1)分離純化得510mg無色油狀液體，即化合物55c。
LC-MS[M+H]+ =227.0。
化合物55d、55e和55以上述合成路線參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例56：化合物56((R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image247
0℃下預冷，將化合物40(50mg)，二異丙基乙胺(49.1mg)溶於無水二氯甲烷(2mL)中，氯甲基甲醚(22.9mg)加入其中。隨後轉移到室溫，過夜。反應完全後，加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮後，粗品柱層析純化得5.5mg白色固體，即化合物56。
LC-MS[M+H]+ =569.2。
實施例57：化合物57((R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image249
Figure 02_image251
在氮氣保護下將化合物57a(3000mg)、化合物57b(8300mg)和碳酸氫鈉(6000mg)溶於DMF (120mL)中，升溫至90℃後攪拌過夜。停止加熱，體系冷卻至室溫後向體系加入飽和食鹽水(200mL)，再用乙酸乙酯(150mL*2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥、過濾，柱層析分離得到445mg黃色液體，即為化合物57c。
LC-MS[M+H]+ =134.1。
化合物57參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成。
實施例58：化合物58((R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image253
將(R)-7-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(40g，50mg)溶於甲苯(70mL)中，室溫下依次加入1-乙基-5-氨基吡唑(33mg)、碳酸銫(98mg)、BINAP(18mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(9mg)，氮氣脫氣三次後，置於70℃油浴反應6hrs。反應完全後冷卻至室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(5mL*2)，濾液濃縮，爬大板純化得產品29mg，即化合物58。
LC-MS[M+H]+ =539.2。
以市售原料參照實施例化合物中類似化合物的合成步驟合成表2中的實施例化合物59-147。
表2
Figure 108119657-A0304-0002
實施例149：化合物148((R)-2-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲醛)的製備
步驟1：化合物149a的製備
Figure 02_image435
將化合物36j(2000mg)，PBD(1422mg)，Xphos(429mg)，Pd2 dba3 (183mg)，KOAc(736mg)加入到1,4二氧六環(20mL)中；氮氣保護下，保溫80℃反應6小時。反應液加入EtOAc (350mL)，水(250mL)，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離純化得1770mg淺黃色泡沫狀固體，即為149a。
LC-MS[M+H]+ = 473.23。
步驟2：化合物149b的製備
Figure 02_image437
將化合物149a(47.2g)溶於DMF(400mL)中，再加入化合物M8(33.5g)，PdCl2 (PPh3 )2 (3510mg)，K3 PO4 (46.7g)和水(50mL)；氮氣保護，保溫80℃反應3小時。反應混合物冷卻至室溫，過濾；收集濾液，加入到水(2000mL)中，有類白色固體顆粒析出；再過濾，收集固體顆粒，用二氯甲烷(400mL)溶解；無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離純化得27.5 g淺黃色泡沫狀固體，即為149b。
LC-MS[M+H]+ = 553.17。
步驟3：化合物149c的製備
Figure 02_image439
將化合物149b(13.82g)溶於THF(100mL)和MeOH(100mL)中，加入LiOH.H2 O(4.20g)，再加入水(100mL)；保溫40℃反應3小時。反應混合物濃縮除去THF及MeOH，加水(200mL)中，用1mol/L的稀鹽酸調 PH為5，有類白色固體析出；用二氯甲烷(400mL)溶解，分液；無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得殘餘物12.13g為微黃色泡沫狀固體，即為149c。
步驟4：化合物149d的製備
Figure 02_image441
將化合物149c(4280mg)，甲氧基甲基胺鹽酸鹽(927mg)，HOBt(1284mg)，EDCI.HCl(3020mg)溶於DMF(50mL)中，然後加入DIEA(4084mg)，氮氣保護下，保溫40~45℃反應5小時。反應液加入EtOAc 300mL，200mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離純化得2820mg類白色固體粉末，即為149d。
LC-MS[M+H]+ = 582.27。
步驟5：化合物149的製備
Figure 02_image443
將化合物149d(2690mg)溶於無水THF(35mL)中，冰水浴冷卻下，將LiAlH4 (263mg)分批加入反應液中，然後室溫攪拌反應1小時。反應液加入水(3滴)，15%NaOH水溶液 (3滴)，水(9滴)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物經柱層析分離純化得1685mg淺粉色泡沫狀固體，即為149。
LC-MS[M+H]+ = 523.21。
化合物61的1 H NMR (600MHz ,DMSO-d6) = 8.05 - 7.92 (m, 1 H), 7.66 - 7.57 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 - 6.96 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.35 - 5.23 (m, 1 H), 5.19 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.76 - 4.64 (m, 2 H), 4.61 - 4.43 (m, 3 H), 4.23 - 4.12 (m, 1 H), 3.99 - 3.90 (m, 1 H), 3.37 - 3.25 (m, 3 H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 6 H)。
化合物86的1 H NMR (600MHz ,CHLOROFORM-d) = 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 5.0, 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.40 (br. s., 1 H), 6.19 - 6.14 (m, 1 H), 5.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.90 - 4.77 (m, 1 H), 4.30 - 4.13 (m, 1 H), 3.79 (s, 1 H), 3.73 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 - 3.42 (m, 1 H), 3.41 - 3.35 (m, 1 H), 3.34 - 3.29 (m, 1 H), 1.62 - 1.55 (m, 1 H), 1.51 - 1.46 (m, 1 H), 1.31 - 1.23 (m, 1 H), 0.92 - 0.82 (m, 1 H), 0.09 - 0.06 (m, 7 H)。
化合物124的1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) = 8.84 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.45 - 7.27 (m, 2 H), 7.15 - 7.03 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.28 - 6.18 (m, 2 H), 4.91 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.53 - 4.33 (m, 2 H), 4.17 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.06 - 3.90 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.44 - 3.37 (m, 1 H), 3.33 - 3.29 (m, 3 H), 3.27 - 3.17 (m, 3 H)。
化合物135的1 H NMR (600MHz ,DMSO-d6) = 8.92 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.51 - 7.41 (m, 2 H), 7.13 - 7.07 (m, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 6.44 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.34 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.25 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.23 - 5.16 (m, 2 H), 4.58 - 4.48 (m, 3 H), 4.40 - 4.30 (m, 3 H), 3.92 - 3.86 (m, 1 H), 3.48 - 3.39 (m, 1 H), 3.29 (dd, J = 8.2, 9.8 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 1.99 (s, 1 H), 1.20 - 1.14 (m, 1 H)。
化合物138的1 H NMR (600MHz ,DMSO-d6) = 8.83 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.97 - 6.92 (m, 1 H), 6.89 - 6.85 (m, 1 H), 6.84 - 6.81 (m, 2 H), 6.24 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 5.76 (s, 1 H), 5.13 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.27 - 4.21 (m, 2 H), 3.97 - 3.88 (m, 1 H), 3.67 (s, 2 H), 3.42 (dd, J = 5.6, 10.0 Hz, 1 H), 3.24 (s, 2 H)。
對比實施例
對比實施例1：對比化合物1 (7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-羥基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮)的製備
Figure 02_image445
步驟1：化合物D1a的製備
將化合物M1(200mg)、M5(271mg)、HOBt(115mg)、EDCI(170mg)和DIEA(0.35mL)溶解於DMF (5mL)中，室溫下攪拌反應12hrs。反應液加入EtOAc (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得180mg無色油狀物，即D1a。
LC-MS[M+H]+ =581.2。
步驟2：化合物D1b的製備
將化合物D1a(180mg)和1,2-二溴乙烷(651mg)溶於DCE(5mL)中，加入NaOH(3.5mL，1M)水溶液, TBAI(13mg)，80℃下攪拌反應12hrs。反應液加入DCM (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得120mg無色油狀物，即D1b。
LC-MS[M+H]+ =607.2。
步驟3：對比化合物D1的製備
將化合物D1b(120mg)溶於DCM(5 mL)中，加入TFA(0.5 mL), 室溫下攪拌反應2hrs。反應液加入DCM (10mL)，10mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用柱層析分離純化得5.3mg淡黃色油狀物，即D1。
LC-MS[M+H]+ =493.2。
參照實施例化合物和對比化合物1的類似化合物的合成方法製備對比化合物2(7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，D2)。
Figure 02_image447
藥理實驗
實施例A：激酶試驗
用DMSO將化合物稀釋至所需濃度，取100μL轉移至96孔板中，並進行梯度稀釋。從各孔中取10μL化合物與90μL激酶緩衝液混合均勻，再從各孔中取5μL轉移到384孔板。在1x激酶鹼性緩衝液中分別加入激酶以及FAM標記的肽和ATP，得到2.5x酶溶液和2.5x肽溶液。向384孔測定板中加入10μL的2.5x酶溶液，室溫下培養10分鐘後，再向384孔板中加入10μL的2.5x肽溶液，28℃反應特定時間後，加入25μL終止緩衝液以停止反應。在Caliper上讀取收集資料後，將資料轉換為抑制百分數： 抑制百分數=(最大值-轉化值)/(最大值-最小值)* 100。
“最大值”為DMSO對照；“最小值”表示低對照組。
用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC50 值。
所有實施例化合物都對ERK1和ERK2具有良好的抑制，大部分化合物抑制ERK1和ERK2的IC50 ＜20nM，實施例部分化合物對ERK1和ERK2抑制的IC50 資料參見表3。
表3
Figure 108119657-A0304-0003
 註：“/”表示未測試
實施例B：細胞增殖試驗(COLO205)
將COLO205細胞按2000細胞、135μL/孔鋪96孔板。培養隔夜後，配製梯度濃度的化合物溶液，分別向各孔細胞中加入15μL各濃度的待測化合物DMSO溶液，化合物終濃度為30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、 0nM(DMSO終濃度均為0.5%)。37℃，5% CO2 培養120h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震盪混勻後室溫培養10min，多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值讀數轉換為抑制百分數： 抑制百分數=(最大值-讀數)/(最大值-最小值)* 100。
“最大值”為DMSO對照； “最小值”表示無細胞對照組。
用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC50 值。
所有實施例化合物都對COLO205細胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制COLO205細胞的IC50 ＜200nM，實施例部分化合物和對比實施例化合物D1和D2以及AZD0364對COLO205細胞抑制的IC50 資料參見表4。
表4
Figure 108119657-A0304-0004
實施例C：細胞增殖試驗(HCT 116)
將HCT 116細胞按1200細胞、160μL/孔鋪96孔板。培養隔夜後，配製梯度濃度的化合物溶液，分別向各孔細胞中加入40μL各濃度的待測化合物DMSO溶液，化合物終濃度為30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、 0nM(DMSO終濃度均為0.5%)。37℃，5% CO2 培養120hrs。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震盪混勻後室溫培養10min，多功能酶標儀讀取Luminescence發光值，將發光值讀數轉換為抑制百分數： 抑制百分數=(最大值-讀數)/(最大值-最小值)* 100。
“最大值”為DMSO對照； “最小值”表示無細胞對照組。
用Graphpad Prism軟體進行曲線擬合併得到IC50 值。
所有實施例化合物都對HCT 116細胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制HCT 116細胞的IC50 ＜100nM，實施例部分化合物以及AZD0364對HCT 116細胞抑制的IC50 資料參見表5。
表5
Figure 108119657-A0304-0005
雖然本發明已藉由其實施方式進行了全面的描述，但是值得注意的是，各種變化和修改對於本領域技術人員都是顯而易見的。這樣的變化和修改都應該包括在本發明所附申請專利範圍的範圍內。
無。
無。
Figure 108119657-A0101-11-0001-1
無。

Claims (35)

  1. 一種式(Ⅰ)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，
    Figure 03_image001
    式I 其中， X或Y任意地選自N或CH； Z或U任意地選自N或CR10 ，R10 任意地選自H或未取代的或任意取代的C1-8 烷基； V任意地選自O或S； R1 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基或-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基取代； R2 任意地選自鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)OC1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基或-C1-8 烷氧基-C1-8 烷氧基取代；或 R1 和R2 一起連同其所連接的C原子形成C3-10 環烷基或C3-10 雜環基，所述C3-10 環烷基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氧代基、C1-8 烷基或C1-8 烷基-C5-10 芳基取代； R3 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基或C2-8 炔基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基或C2-8 炔基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； R4 任意地選自C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基，所述C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被鹵素、羥基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基、C1-8 烷基羰基或-(C=O)NHR11 取代，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基或-(C=O)NHR11 未取代或任意地被羥基、鹵素、C1-8 烷基、C3-10 雜環基、C1-8 烷氧基、-O(C=O)(CH2 )p R11 、-磺醯基-C1-8 烷基、鹵素取代的C1-8 烷氧基或-C1-8 烷氧基- C1-8 烷氧基取代；R11 任意地選自氨基或C1-8 烷基； R5 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； R6 任意地選自鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基或NR7 R8 ； R7 或R8 任意地選自H、鹵素、羥基、CN、C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、-(C=O)p -C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-8 烷基、-(C=O)C1-8 烷基、C3-10 環烷基、C6-10 芳基、-(C=O)p -C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、CN、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、鹵素取代的C1-8 烷基、C3-10 雜環基、-C3-10 雜芳基-C1-8 烷基、C3-10 雜芳基或-(C=O)C1-8 烷基取代； R9 任意地選自H、鹵素、羥基、C1-8 烷基或C1-8 烷氧基，所述C1-8 烷基或C1-8 烷氧基未取代或任意地被鹵素、羥基或C1-8 烷基取代； 以上所述雜環基或雜芳環基任意地含有1、2或3個分別獨立地選自N、O或S的雜原子； m、n或p任意地選自0、1或2。
  2. 如請求項1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，X和Y均為N。
  3. 如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，Z為N，U為CH或Z為CH，U為N。
  4. 如請求項1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，Z和U均為CH。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，V為O。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 為H，R2 為羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基羥基、-C1-6 烷基- C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基- C1-6 烷氧基- C1-6 烷氧基或-(C=O)OC1-6 烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 為H，R2 為羥基、甲基、甲氧基、羥基取代的甲氧基、羥基取代的甲基、甲氧基取代的甲基、-(C=O)OCH3 或- CH2 OCH2 OCH3 。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 為H，R2 為
    Figure 03_image004
    。
  9. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 或R2 任意地選自鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-C1-6 烷基羥基、-C1-6 烷基-C1-6 烷氧基或鹵素取代的C1-6 烷基。
  10. 如請求項1至5或9中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 或R2 任意地選自F、Cl、羥基、甲基、甲氧基、羥基取代的甲基、甲氧基取代的甲基或鹵素取代的甲基。
  11. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 和R2 一起連同其所連接的C原子形成C3-8 環烷基或C3-8 雜環基，所述C3-8 雜環基任意地含有1或2個分別獨立地選自N、O或S的雜原子，所述C3-8 環烷基或C3-8 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氧代基、C1-6 烷基或C1-6 烷基-苯基取代。
  12. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R1 和R2 一起連同其所連接的C原子形成如下取代基：
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、或
    Figure 03_image020
    。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R3 任意地選自H、羥基、鹵素或-C1-6 烷基-羥基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R3 選自H。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R4 選自C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基，所述C3-10 雜環基、C6-10 芳基或C5-10 雜芳基未取代或任意地被鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基-C1-6 烷基、C1-8 烷基羰基或-(C=O)NHR11 取代，所述C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、-C3-10 雜芳基-C1-6 烷基或-(C=O)NHR11 未取代或任意地被羥基、鹵素、C3-6 雜環基、C1-8 烷氧基、-O(C=O)(CH2 )p R11 、-磺醯基-C1-6 烷基、鹵素取代的C1-6 烷氧基或-C1-6 烷氧基- C1-6 烷氧基取代；R11 任意地選自氨基或C1-3 烷基，p選自0或1；所述C5-10 雜芳基或C3-10 雜環基任意地含有1或2個選自N、O或S的雜原子。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R4 選自苯基、吡啶基、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、或
    Figure 03_image030
    ，所述苯基、吡啶基或
    Figure 03_image028
    未取代或任意地被F、Cl、甲基、羥基、羥基取代的甲基、羥基取代的乙基、羥基取代的異丙基、一氟甲基、三氟甲基、-CH2 O(C=O)CH2 NH2 、-CH2 O(C=O)CH3 、-亞甲基-磺醯基-甲基、-(C=O)NHCH3 、羥基取代的環丙基、羥基取代的環丁基、甲氧基、甲氧基取代的甲基、二氟甲氧基取代的甲基、甲醯基、-CH2 OCH2 OCH3 、乙醯基、CN或
    Figure 03_image033
    取代。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R5 任意地選自H、鹵素、羥基、氨基、CN或C1-6 烷基，所述C1-6 烷基未取代或任意地被鹵素取代。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R5 任意地選自H、F、Cl、羥基、氨基、CN或C1-3 烷基，所述C1-3 烷基未取代或任意地被鹵素取代。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其特徵在於，R5 為H、F、Cl、-CF3 、CN或甲基。
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R6 任意地選自鹵素、羥基、C1-6 烷基或NR7 R8 。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R6 為NR7 R8 ，R7 或R8 任意地選自H、鹵素、羥基、C1-6 烷基、-(C=O)-C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、-(C=O)C5-6 雜芳基或C3-10 雜環基，所述C1-6 烷基、C3-7 環烷基、苯基、-(C=O)C5-6 雜芳基或C3-10 雜環基未取代或任意地被鹵素、羥基、氨基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵素取代的C1-6 烷基、C3-10 雜環基、-C3-10 雜芳基-C1-6 烷基、C3-10 雜芳基、或-(C=O) C1-6 烷基取代。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其特徵在於，R6 為NR7 R8 ，R7 或R8 任意地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、羥基取代的異丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、羥基取代的環己基、乙醯基、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    或
    Figure 03_image115
    。
  23. 如請求項1至22中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R6 為NR7 R8 ，R7 為H，R8 為異丙基或
    Figure 03_image049
    。
  24. 如請求項1至23中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，R9 為H或F。
  25. 如請求項1至24中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，m或n任意地選自以下的組： (i)m和n均為1； (ii)m為0，n為1； (iii)m為1，n為0。
  26. 如請求項1至25中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，其中，所述化合物選自： 1) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-二氟-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 2) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 3) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2’-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 4) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] - 1'-酮； 5) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-雙(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4] 二氮雜卓-1-酮； 6) 2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(2-(羥甲基)苄基)- 5',6,-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]-4'-酮； 7) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(氯甲基)-7-(羥甲基)-5-(2-(羥甲基)苄基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-4-酮； 8) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(3-氯苄基)-7,8-二氫-5H,9H-螺[咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-6,3'-氧雜環丁烷] -9-酮； 9) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苄基)-1-(2,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 10) (S)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(1-(3-氯苯基)-2-羥乙基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 11) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4,4-二甲基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 12) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氯苯甲基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1' -酮； 13) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-1-氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4-羧酸甲酯； 14) (S)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-3-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 15) 2'-(4-氯-2-(羥甲基)苄基)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[環丙烷-1,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 16) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氯苯甲基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 17) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(吡啶-2-基甲基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 18) 2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(3-氯苯甲基)- 5',6'-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓] -4'-酮； 19) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 20) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(嗎啉甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 21) 2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-8-(2-(羥甲基)苄基)-7,8-二氫-5H,9H-螺[咪唑并[1,2-a][1,4]二氮雜-6,3'-氧雜環丁烷] -9-酮； 22) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 23) (S)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-2',3'- 二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 24) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓] -1'-酮； 25) (S)-2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(1-(3-氟苯基)-2-羥乙基)-5',6'- 二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]- 4'-酮； 26) (S)-8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羥乙基)- 2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]- 1'-酮； 27) (S)-2'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-5'-(1-(3,4-二氟苯基)-2-羥乙基)- 5',6'-二氫-4'H,8'H-螺[氧雜環丁烷-3,7'-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓]- 4'-酮； 28) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氮雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 29) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1'-酮； 30) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 31) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-2-(2-(羥甲基)苄基)-2,3,4,5-四氫-1H吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 32) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 33) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2',2'-二甲基-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-4,5'- [1,3]二噁烷]-1-酮； 34) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 35) 8'-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2'-(2-(羥甲基)苄基)-1-甲基-2',3'-二氫-1'H,5'H-螺[吖丁啶-3,4'-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓]-1'-酮； 36) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 37) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 38) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-2,3-二氫-1H,5H-螺[吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮雜卓-4,5'-[1,3]二噁烷]-1-酮； 39) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(甲氧基甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 40) (R)-7-(5-氯-2- ((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 41) (R)-2-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-7-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-6-(甲氧基甲基)-6,7-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-(5H)-酮； 42) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 43) (3R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(1-羥基乙基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 44) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(2-羥基丙基-2-基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 45) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 46) (R)-7-(5-氯-2-((4-氟基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 47) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-羥基苯基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 48) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-羥基苯基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 49) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-羥基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 50) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(2-((甲基磺醯基)甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 51) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(1-羥基環丁基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 52) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-甲氧苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 53) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(2 -((二氟甲氧基)甲基)-5-氟苄基)-4,4-雙(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 54) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3 -((甲氧基甲氧基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 55) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(1-羥基環丙基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 56) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 57) (R)-7-(5-氯-2-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 58) (R)-7-(5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 59) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 60) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)-2,3,4,5-4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 61) 7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯； 62) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 63) 8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氯-5-氟-2-(羥甲基)苄基)-4,4-二(羥甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-1-酮； 64) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(羥甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 65) (R)-7-(5-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 66) (3R)-7-(5-氯-2-((四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 67) (R)-7-(5-氯-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 68) (R)-7-(5-氯-2-((3,3-二氟環丁基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 69) (R)-7-(2-(叔丁基氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 70) (R)-7-(5-氯-2-((2-羥基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 71) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 72) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 73) (R)-7-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 74) (R)-7-(5-氯-2-((4,4-二氟環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 75) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 76) (R)-7-(5-氯-2-(環丁基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 77) (R)-7-(5-氯-2-(((1R,4R)-4-羥基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 78) (R)-7-(5-氯-2-(環己基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 79) 7-(5-氯-2-((1-異丙基呱啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 80) (R)-7-(5-氯-2-(環丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 81) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(5-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 82) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-7-(2-(異丙基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 83) (R)-7-(5-氯-2-(環戊基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 84) (3R)-7-(5-氯-2-((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 85) (3R)-7-(5-氯-2-((5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 86) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 87) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基異噁唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 88) (R)-7-(5-氯-3-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 89) (R)-7-(5-氯-2-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 90) (R)-7-(5-氯-2-(噁唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 91) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 92) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 93) (R)-7-(5-氯-2-(噻唑-2-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 94) (R)-7-(5-氯-2-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 95) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 96) (R)-7-(5-氯-2-((3-甲基異噁唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 97) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 98) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 99) (R)-7-(5-氯-2-((4,5-二甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 100) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲基噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 101) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-3-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 102) (R)-7-(5-氯-2-(異噁唑-5-基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 103) (R)-7-(5-氯-2-((6,7-二氫-4H-吡喃并[4,3-d]噻唑-2-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 104) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-7-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 105) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 106) (R)-2-((1H-吲唑-4-基)甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 107) (R)-2-((1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 108) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4,5-二氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 109) (R)-7-(5-氯-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 110) (R)-7-(5-氯-2-((1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 111) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 112) (R)-2-(苯并[d]噁唑-4-亞甲基)-7-(5-氯-2 -((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)- 3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 113) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 114) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 115) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 116) (R)-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)煙腈； 117) (R)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-7-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 118) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 119) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 120) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥甲基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 121) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 122) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((3-(羥基甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 123) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((4-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 124) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 125) (R)-7-(5-氯-3-氟-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 126) 2-((8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-1-氧-4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-2(3H)-基)甲基)-4-氟苄基甘氨酸酯； 127) 2-((8-(5-氯-2-(異丙基氨基)吡啶-4-基)-4,4-雙(羥甲基)-1-氧代-4,5-二氫-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜卓-2(3H)-基)甲基)-4-氟苄基乙酸酯； 128) 7-(2-((1-乙醯基呱啶-4-基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 129) (R)-2-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟-N-甲基苯甲醯胺； 130) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(2-((二氟甲氧基)甲基)-5-氟苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 131) (R)-7-(5-氯-2-((4-甲氧基環己基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 132) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)乙醯胺； 133) (R)-7-(5-氯-2-(((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 134) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 135) (R)-7-(5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 136) (R)-7-(5-氯-2-((噁唑-4-亞甲基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧甲基)-3,4-二氫吡咯[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 137) (R)-N-(5-氯-4-(2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲醯胺； 138) (R)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-亞甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 139) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 140) (R)-2-(2-乙醯基-5-氟苄基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 141) (R)-2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 142) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(3-甲氧基苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 143) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(甲氧基甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 144) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-(羥甲基)苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 145) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-甲氧苄基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 146) (R)-3-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-(羥基甲基)苄腈； 147) (R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-5-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮； 148)(R)-7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-2-(3,4,5-三氟-2-(羥甲基)苄基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；或 149) (R)-2-((7-(5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)-1-氧代3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-4-氟苯甲醛。
  27. 一種藥物組合物，包含治療有效量的至少一種請求項1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物；和至少一種藥學上可接受的輔料。
  28. 如請求項27所述的藥物組合物，其中，所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物和所述藥學上可接受的輔料的重量比為0.0001:1-10。
  29. 一種請求項1至26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價複合物或前體藥物，或請求項27或28所述的藥物組合物在製備藥物中的應用。
  30. 如請求項29所述的應用，其中，所述藥物用於治療、預防、延遲或阻止癌症或癌症轉移的發生或進展。
  31. 如請求項29所述的應用，其中，所述藥物用於治療由ERK介導的疾病。
  32. 如請求項31所述的應用，其中，所述疾病是癌症。
  33. 如請求項30或32所述的應用，其中，所述癌症選自乳腺癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、橫紋肌肉瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘤、肝膽管細胞癌、骨髓增生異常綜合症、噁性膠質瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、許旺氏細胞瘤、肺鱗狀細胞癌、苔蘚樣角化病、滑膜肉瘤、皮膚癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  34. 如請求項29所述的應用，其中，所述藥物用作ERK抑制劑。
  35. 如請求項31或34所述的應用，其中，所述ERK包括ERK1和/或ERK2。
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