WO2016202161A1 - 哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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杨方龙
陈磊
严晶晶
张曦倩
谢志超
陈凌翔
何明勋
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and relates to a piperidine derivative, a preparation method thereof and application thereof in medicine.
  • the present invention relates to a piperidine derivative represented by the general formula (I), a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same, and as an estrogen receptor modulator for the treatment of estrogen receptor-mediated Or the use of a disease or condition dependent, the disease being particularly preferably breast cancer.
  • Estrogen is a steroid hormone secreted by the endocrine system and plays an important role in the reproductive system, bone tissue, cardiovascular, immune system and central nervous system.
  • the estrogen signaling system plays an important role in regulating cell growth, differentiation and apoptosis.
  • the occurrence and development of estrogen-dependent tumors such as breast cancer, ovarian cancer, and endometrial cancer are closely related to estrogen.
  • the main chemotherapy for breast cancer is the use of anti-estrogen agents such as Tamoxifen, but tamoxifen exhibits the properties of estrogen agonists in the uterus and stimulates cancer cells in the uterus. Due to these serious side effects, it is imperative to seek new safe and effective treatments.
  • ER estrogen receptor
  • ER ⁇ and ER ⁇ show high similarity at the amino acid level, with a similarity in the DNA binding domain of 97% and a similarity of the ligand binding domain of 56%. However, only 24% of the N-terminal is low. Source.
  • the ER contains six domains (AF), which constitute four major functional regions.
  • the functional region of the N-terminal A/B domain has a non-ligand-dependent transcriptional activation functional region AF-1, and AF-1 has constitutive activation activity.
  • the transcription of the target gene is activated by interaction with basal transcription factors, reactivation factors and other transcription factors, and there are multiple phosphorylation sites in this region. It is reported that the role of AF-1 depends on protein phosphorylation.
  • the DNA binding domain (DBD) consisting of the C domain is highly conserved and contains two zinc finger domains that specifically bind to the target DNA, and this domain plays an important role in receptor dimerization. .
  • the D domain is the hinge region, which links the DBD and the ligand domain (LBD) with low conservation (only 30% homology between the two subtypes).
  • LBD ligand binding domain
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • SERD selective estrogen receptor down-regulator
  • LBD has a ligand-dependent transcriptional activation functional region AF-2, which cooperates with AF-1 to function as an ER receptor to activate transcription of a target gene.
  • AF-2 ligand-dependent transcriptional activation functional region
  • LBD has a strong dimerization interface and can still function without ligands. Therefore, LBD is a key part of receptor dimerization.
  • SERM is mainly distributed in the uterus, ovary, testis, pituitary, kidney, epididymis and adrenal gland, while ER ⁇ is mainly distributed in the prostate, ovary, lung, bladder, brain and blood vessels. Since full agonists or total antagonists have serious side effects, SERM research has emerged. By “selective” it is meant that SERMs behave as agonists in certain tissues such as the bone, liver, and cardiovascular system ER[beta] concentration regions, and in other tissues such as the breast. It may be an agonist or an antagonist in the uterus (the more prominent region of ERa).
  • SERMs include Tamoxifen, Raloxifene, Bazedoxifene, Toremifene, etc.
  • Tamoxifen a class of compounds known as selective estrogen receptor modulators (SERMs)
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • fulvestrant It causes rapid degradation of ER ⁇ and aggravates the blockade of ER receptor signaling pathways.
  • SERMs selective estrogen receptor down-regulators
  • SERMs selective estrogen receptor down-regulators
  • SERDs selective estrogen receptor down-regulators
  • Many tamoxifen-resistant and ER-positive tumors remain sensitive to fulvestrant.
  • SERDs such as fulvestrant are effective in treating some ER ⁇ -positive, tamoxifen-resistant breast cancers.
  • compounds that cause ER-alpha degradation can be used to prolong the duration of treatment of breast cancer patients who have been successfully treated with antiestrogen therapy (which may in turn use different SERMs, aromatase inhibitors and SERDs).
  • the disclosed selective estrogen receptor mediated modulators include WO2014165723, WO2014151899, WO2014141292, WO2014135834, and WO2014106848.
  • the present invention will provide a novel structure of SERD and find that compounds having such a structure have good activity and exhibit excellent ER receptor antagonism.
  • the object of the present invention is to provide a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound of the formula (I) has the following structure:
  • Ring A is selected from the group consisting of:
  • R is selected from a hydrogen atom, an alkyl group and a cycloalkyl group, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, cycloalkyl, aryl And substituted with one or more substituents in the heteroaryl;
  • R 1 is each the same or different and is each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a cyano group, and an alkoxy group, wherein the alkyl group and the alkoxy group are optionally further selected from the group consisting of halogen, amino group, and cyano group. Substituting with one or more substituents in the hydroxy group;
  • R 2 is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl and cycloalkyl, wherein said alkyl and cycloalkyl are optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, cycloalkyl, aryl Substituted with one or more substituents in the heteroaryl group;
  • R 3 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, and a cycloalkyl group, wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are optionally further selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a carboxyl group, and a cycloalkane. Substituted by one or more substituents in the group;
  • R 4 each being the same or different and each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an amino group, a halogen, a cyano group, a carboxyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a hetero Aryl, -OR 5 , -NHC(O)OR 5 and -NHC(O)NR 6 R 7 ; wherein alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, heterocyclyl, The aryl and heteroaryl are optionally further selected from the group consisting of R c , alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, oxo, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkane Substituted by one or more substituents in the
  • R c is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further selected from alkane Substituted by one or more substituents of a group, a halogen, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group, and heteroaryl group are optionally further Selected from alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -C(O)NR 6 R 7 Substituted by one or more substituents;
  • R 6 and R 7 are each the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, an amino group, a nitro group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a hetero group.
  • An aryl group wherein said alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are further optionally selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkane Substituted by one or more substituents of an oxy group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R a and R b are each the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group, a halogen, a cyano group, an amino group, a nitro group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a hetero group.
  • alkyl group wherein said alkyl group, alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are further optionally selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkane Substituted by one or more substituents of oxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -OR 5 , aryl and heteroaryl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer a form or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is selected from the group consisting of:
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer or a diastereomer thereof Isomers, or mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 2 is alkyl, wherein said alkyl group is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy and cyclic Substituted by one or more substituents in the alkyl group, preferably an alkyl group and a haloalkyl group.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer or a diastereomer thereof isomeric forms, or mixtures thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is an alkyl group.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer or a diastereomer thereof An isomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of the compounds of the formula (IA), (IB) and (IC):
  • Ring B is selected from the group consisting of a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R d is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an oxo group, an amino group, a cyano group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group, wherein
  • the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups are optionally further selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, Substituted by one or more substituents in the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups;
  • R f is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a halogenated alkyl group, a hydroxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an amino group, a cyano group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group, wherein the alkyl group,
  • the alkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally further selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R to R 5 , m and n are as defined in the formula (I).
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer or a diastereomer thereof An isomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of the compounds of the formulae (II), (III) and (IV):
  • R to R 3 , R a , R b , m and n are as defined in the formula (I).
  • a compound of the formula (IA) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer An isomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of the compounds of the formula (ID):
  • R e is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; wherein said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycle
  • the base, aryl and heteroaryl are optionally further selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Substituted by one or more substituents in the group;
  • R to R 5 and n are as defined in the formula (I).
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer or a diastereomer thereof An isomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of the compounds of the formula (II):
  • Ring A, R to R 3 and n are as defined in the general formula (I).
  • the present invention further provides a compound of the formula (V) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Medicinal salt,
  • R x is alkyl or cycloalkyl, wherein said alkyl and cycloalkyl are optionally further selected from the group consisting of alkyl, halogen, amino, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy and cycloalkyl Substituted by a plurality of substituents;
  • Rings A, R, R 1 to R 3 and n are as defined in the formula (I).
  • the invention further provides a preparation of a compound according to formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof Or a method of pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the formula (V) is hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the formula (I);
  • Rings A, R to R 3 and n are as defined in the formula (I).
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the above formula or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof , diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the above pharmaceutical composition which comprises the compounds of the formulas or their tautomers, meso, racemates, enantiomers, non-pairs
  • the conjugate, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is admixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of an estrogen receptor modulator.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition mediated or dependent by an estrogen receptor.
  • the estrogen receptor mediated or dependent disease or condition is selected from the group consisting of cancer, central nervous system CNS defects, cardiovascular system defects, blood system defects, immune and inflammatory diseases, infection susceptibility, metabolic defects, neurological deficits, mental disorders and reproductive defects.
  • the cancer may be breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, hemophilia and leukemia; preferably breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, Prostate cancer or uterine cancer; more preferably breast cancer;
  • the central nervous system (CNS) defect may be alcoholism or migraine;
  • the cardiovascular system defect may be aortic aneurysm, myocardial infarction susceptibility, aortic valve sclerosis, Cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension;
  • the blood system defect may be deep vein thrombosis;
  • the immune and inflammatory diseases may be Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, cirrhosis;
  • the sensibility may be hepatitis B or chronic liver disease;
  • the metabolic defect may be cholestasis, hypospadias, obesity, osteoarthritis, osteopenia, osteoporosis;
  • the neurological defect may
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) according to the invention or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a medicament for the treatment of a disease or condition mediated or dependent by an estrogen receptor.
  • the estrogen receptor mediated or dependent disease or condition is selected from the group consisting of cancer, central nervous system (CNS) deficiency, cardiovascular system defects, blood system defects, immune and inflammatory diseases, infection susceptibility, metabolic defects, Neurological deficits, mental disorders and reproductive defects.
  • the cancer may be breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, hemophilia and leukemia; preferably breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, Prostate cancer or uterine cancer; more preferably breast cancer;
  • the central nervous system (CNS) defect may be alcoholism or migraine;
  • the cardiovascular system defect may be aortic aneurysm, myocardial infarction susceptibility, aortic valve sclerosis, Cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension;
  • the blood system defect may be deep vein thrombosis;
  • the immune and inflammatory diseases may be Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, cirrhosis;
  • the sensibility may be hepatitis B or chronic liver disease;
  • the metabolic defect may be cholestasis, hypospadias, obesity, osteoarthritis, osteopenia, osteoporosis;
  • the neurological defect may
  • the invention further relates to a method of treating an estrogen receptor mediated or dependent disease or condition, the method comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the invention or a tautomer, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This method shows outstanding efficacy and fewer side effects.
  • the estrogen receptor mediated or dependent disease or condition is selected from the group consisting of cancer, central nervous system (CNS) deficiency, and blood circulation Tube system defects, blood system defects, immune and inflammatory diseases, infection susceptibility, metabolic defects, neurological deficits, mental disorders and reproductive defects.
  • the cancer may be breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, hemophilia and leukemia; preferably breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, Prostate cancer or uterine cancer; more preferably breast cancer;
  • the central nervous system (CNS) defect may be alcoholism or migraine;
  • the cardiovascular system defect may be aortic aneurysm, myocardial infarction susceptibility, aortic valve sclerosis, Cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension;
  • the blood system defect may be deep vein thrombosis;
  • the immune and inflammatory diseases may be Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, cirrhosis;
  • the sensibility may be hepatitis B or chronic liver disease;
  • the metabolic defect may be cholestasis, hypospadias, obesity, osteoarthritis, osteopenia, osteoporosis;
  • the neurological defect may
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of the formula (I) of the present invention or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, or a drug, which is a medicament for treating cancer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cancer can be selected from breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, Hemophilia and leukemia; preferably breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer or uterine cancer; more preferably breast cancer.
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) of the invention or a tautomer thereof, a mesogen thereof , racemate, enantiomer, diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method exhibits outstanding efficacy and fewer side effects, wherein the cancer can be selected from the group consisting of breast cancer, endometrial cancer, cervical cancer, skin cancer, prostate cancer, ovarian cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, hemophilia.
  • leukemia preferably breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, prostate cancer or uterine cancer; more preferably breast cancer.
  • Another aspect of the invention relates to a method for treating bone cancer, breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, lung cancer, leiomyomas, uterine smooth muscle in a mammal.
  • Tumor Tumor, alcoholism, migraine, aortic aneurysm, susceptibility to myocardial infarction, aortic valve cirrhosis, cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension, deep vein thrombosis, Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, Cirrhosis, hepatitis B, chronic liver disease, cholestasis, hypospadias, obesity, osteoarthritis, osteopenia, osteoporosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, migraine, dizziness, neuropathy a compound of the formula (I) of the present invention for anorexia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), dementia, major depressive disorder, psychosis, menarche age, endometriosis or infertility Or tautomerism a form, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • ADHD attention deficit hyper
  • Another aspect of the invention relates to a method for treating bone cancer, breast cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, cervical cancer, lung cancer, leiomyomas, uterine leiomyoma in a mammal Alcoholism, migraine, aortic aneurysm, susceptibility to myocardial infarction, aortic valve sclerosis, cardiovascular disease, coronary artery disease, hypertension, deep vein thrombosis, Graves' disease, arthritis, multiple sclerosis, liver Hardening, hepatitis B, chronic liver disease, cholestasis, hypospadias, obesity, osteoarthritis, osteopenia, osteoporosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, migraine, dizziness, anorexia nervosa , a method of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), dementia, major depressive disorder, psychosis, menarche age, endometriosis or infertility
  • the active ingredient-containing pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Tincture.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, such compositions may contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, To provide a pleasing and tasty pharmaceutical preparation. Tablets contain the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of a tablet for admixture.
  • excipients can be inert excipients, granulating agents, disintegrants and lubricants. These tablets may be uncoated or may be coated by masking the taste of the drug or delaying disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thus providing a sustained release effect over a longer period of time.
  • Oral formulations can also be provided in soft gelatine capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or an active ingredient in a water-soluble carrier or an oil vehicle or olive oil.
  • the aqueous suspension contains the active substance and excipients suitable for the preparation of the aqueous suspension for mixing. Such excipients are suspending, dispersing or wetting agents.
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • An oil suspension can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil or mineral oil.
  • the oil suspension may contain a thickening agent.
  • the above sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant.
  • Dispersible powders and granules suitable for use in the preparation of aqueous suspensions may be employed in the preparation of the active ingredient and dispersion or dispersing or suspending agents or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or compositions or
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be a vegetable oil or a mineral oil or a mixture thereof. Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids or partial esters.
  • the emulsions may also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives, and antioxidants.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a sterile injectable aqueous solution formula. Among the acceptable vehicles or solvents that may be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oily phase. The injection or microemulsion can be injected into the bloodstream of the patient by a local injection.
  • compositions of the invention may be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension may be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • sterile fixed oils may conveniently be employed as a solvent or suspension medium.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of a suppository for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus dissolves in the rectum to release the drug.
  • the dosage of the drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the patient's behavior.
  • the dosage, the patient's diet, the time of administration, the mode of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, etc.; in addition, the optimal treatment mode such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt The type can be verified according to traditional treatment options.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • the alkyl group of the atom is a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 - dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • Alkyl can Substituted or unsubstituted, when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkene Alkyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, Heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylate.
  • groups independently selected from alkyl, alkene Alkyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalk
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 6 carbon atoms. One carbon atom.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • a polycycloalkyl group includes a spiro ring, a fused ring, and a cycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between 5 to 20 members of a single ring, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the rings.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an all-carbon polycyclic group of an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete Conjugate ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O).
  • a hetero atom of m (where m is an integer of 0 to 2), but excluding the ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms; more preferably from 3 to 6 ring atoms, most preferably from 5 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine.
  • the pyridyl group, the piperazinyl group, the morpholinyl group, the thiomorpholinyl group, the homopiperazinyl group and the like are preferably a pyranyl group, a piperazinyl group, a morphinyl group, a tetrahydrofuranyl group, a piperidinyl group or a pyrrolidinyl group.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between 5 to 20 members of a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O). ) m (where m is an integer 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl groups include:
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total A ⁇ -electron system of a yoke in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridge heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene. Base and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle An alkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl,
  • a pyrimidinyl group, a thiadiazole, a pyrazinyl group or the like is preferably an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyrimidinyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group or a tetrazolyl group; and a pyrazolyl group is more preferred.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • amino means -NH 2.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • acyl halide refers to a compound containing a -C(O)-halogen group.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the invention which is safe and effective for use in a mammal and which possesses the desired biological activity.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • the compound of the formula (Ia) is reacted with a compound of the formula (Ib) under high temperature basic conditions to obtain a compound of the formula (Ic), and the alkali reagent of the reaction is preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • the compound of the formula (Ic) is subjected to a reduction reaction at normal temperature to obtain a compound of the formula (Id), wherein the catalyst is preferably palladium carbon, the reducing agent is preferably hydrogen; and the obtained compound of the formula (Id) is heated and acidic.
  • the acidic reagent of the reaction is preferably acetic acid; and the obtained compound of the formula (If) is further subjected to high-temperature basic conditions, optionally further with a dihalogen
  • the ring-forming reaction takes place to obtain a compound of the formula (V), and the alkaline reagent of the reaction is preferably cesium carbonate; the obtained compound of the formula (V) is hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the formula (I), the base of the reaction
  • the reagent is preferably lithium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • potassium acetate, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Conditions that provide acidity include, but are not limited to, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid.
  • the reducing agents used include, but are not limited to, Fe powder, Zn powder, H 2 , sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium nitrile borohydride or lithium aluminum hydride.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • Ring A, R 1 to R 3 , R 5 , m and n are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) of the present invention can also be produced as follows:
  • the compound of the formula (Ig) is reacted with a compound of the formula (Ib) under heating to obtain a compound of the formula (Ih), and the reaction basic reagent is preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • the compound of the formula (Ih) is subjected to a ring reaction with triisopropylchlorosilane and a compound of the formula (Id) under heating to obtain a compound of the formula (V); and the obtained compound of the formula (V) is obtained under basic conditions.
  • Hydrolysis gives a compound of the formula (I), and the reaction basic reagent is preferably lithium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • potassium acetate, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • Ring A, R 1 to R 3 , n are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I-1) is reacted with ammonium acetate and nitroethane under high temperature to form a compound of the formula (I-2); and the obtained compound of the formula (I-2) is reduced by a reducing agent.
  • a compound of formula (I-3) under the conditions The reducing agent is preferably lithium aluminum hydride; the obtained compound of the formula (I-3) is reacted with a trifluoromethanesulfonate of an alkyl halide under high temperature and basic conditions to form a compound of the formula (I-4) under the conditions.
  • the alkaline reagent is preferably N,N-diisopropylethylamine; the obtained compound of the formula (I-4) is obtained under high temperature acidic conditions to obtain a compound of the formula (I-5), and the acidic reagent under the above conditions is preferably three.
  • Fluoroacetic acid; the obtained compound of the formula (I-5) and the compound of the formula (Id) are reacted under high temperature acidic conditions to obtain a compound of the formula (I-6), and the acidic reagent under the condition is preferably acetic acid;
  • the compound of the formula (I-6) is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride under low-temperature basic conditions to obtain a compound of the formula (IAa), and the alkaline agent under the condition is preferably 2,6-lutidine;
  • the compound of the formula (IAa) is reacted under different conditions to give a compound of the corresponding formula.
  • the compound of the formula (IAa) is reacted with a boronic acid ester under conditions of a high-temperature basic catalyst to obtain a compound of the formula (IA-1).
  • the alkaline reagent under the above conditions is preferably sodium carbonate, and the catalyst is preferably tetratriphenyl. Phosphine palladium; the obtained compound of the formula (IA-1) is hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the formula (IA), and the alkaline agent under the conditions is preferably lithium hydroxide.
  • a compound of the formula (IAa) is reacted with a halogenated compound containing R 5 to give a compound of the formula (IB-1), and the obtained compound of the formula (IB-1) is hydrolyzed under basic conditions to give a formula ( IB) a compound, and the alkaline agent under this condition is preferably sodium hydroxide.
  • the compound of the formula (IAa) is reacted with a sulfonium iodide or an alkynyl compound under the conditions of a high-temperature alkaline catalyst to obtain a compound of the formula (IC-1), and the alkaline agent under the above conditions is preferably N, N. -diisopropylethylamine, the catalyst is preferably bistriphenylphosphine palladium dichloride; the obtained compound of the formula (IC-1) is hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the formula (IC), a base under the conditions
  • the sexual agent is preferably sodium hydroxide.
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases.
  • potassium acetate, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide including but not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Conditions that provide acidity include, but are not limited to, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid.
  • the reducing agents used include, but are not limited to, Fe powder, Zn powder, H 2 , sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium nitrile borohydride or lithium aluminum hydride.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • Catalysts include, but are not limited to, tetrakis-triphenylphosphine palladium, bistriphenylphosphine palladium dichloride, palladium dichloride, palladium acetate, 1,1'-bis(dibenzylphosphino)dichloropentahydrate palladium or Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Ring B, R 1 to R 5 , R x , m and n are as defined in the general formula (I) and the general formula (V).
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four.
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methyl silane
  • the measurement of the MS was carried out using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Companies such as Dare Chemicals.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system of the eluent for column chromatography and the developer system for thin layer chromatography and the eluent system of the CombiFlash rapid preparation instrument include: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and acetic acid Ester system, C: a dichloromethane and acetone system, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid.
  • N-(1-(Benzo[b]thiophen-3-yl)propan-2-yl)-2-fluoro-2-methylpropan-1-amine 5b (30 mg, 0.113 mmol), (E)- Methyl 3-(3,5-difluoro-4-formylphenyl)acrylate 1e (31 mg, 0.136 mmol) and triisopropylchlorosilane (109 mg, 0.565 mmol) were dissolved in 1.5 mL of N,N-dimethyl
  • the base formamide was placed in a sealed tube, heated to 140 ° C, and reacted for 6 hours to stop the reaction. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • N-(1-(Benzo[b]thiophen-2-yl)propan-2-yl)-2-fluoro-2-methylpropan-1-amine 6b (82 mg, 0.309 mmol) and (E)- Methyl 3-(3,5-difluoro-4-formylphenyl)acrylate 1e (84 mg, 0.371 mmol) was dissolved in 2 mL of toluene, and acetic acid (37 mg, 0.618 mmol) was added and heated to reflux for 24 hours. Stop the reaction.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified mjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj 2-(2-Fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[3,2-c]pyridine-1- Methyl) phenyl) acrylate 6c (32 mg, yellow solid), yield: 22%.
  • Agent system A is purified to obtain the title product (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(Difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-2-(2-fluoro-2) -methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-3,5-difluorophenyl)acrylic acid 13 (18 mg, yellow solid) Rate: 37%.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, and then filtered,jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj-2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- Methyl 1-phenyl)phenyl)acrylate 16i (300 mg, brown oil) was applied to the next step without purification.
  • reaction solution was cooled to room temperature, and 1 M citric acid was added dropwise until the pH of the reaction mixture was 5-6, which was extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and then evaporated toluluiserjjjjjjjjjjj -(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-1,2,3,4- Methyl tetrahydroisoquinolin-1-yl)-3,5-difluorophenyl)acrylate 46c (50 mg, yellow oil), yield: 14.3%.
  • EtOAc EtOAc
  • the filtrate was filtered, and the filtrate was evaporated tolulululululululululululululululululululululuololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololololol Purification proceeds directly to the next step.
  • N-(1-(3-(Benzyloxy)-2-methylphenyl)propan-2-yl)-2-fluoro-2-methylpropan-1-amine 70d (1.2 g, 3.64 mmol)
  • the solution was dissolved in 50 mL of methanol, and ammonium formate (4.5 g, 72.8 mmol) and palladium carbon (300 mg, 10%) were added, the mixture was warmed to reflux, and the reaction was stirred for 5 hours to stop the reaction.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was evaporated, evaporated,jjjjjjjjjjjjj Propyl)-2-methylphenol 70e (740 mg, yellow oil), yield: 91%.
  • reaction mixture was warmed to room temperature, then evaporated, evaporated, mjjjjjjjjjjjjjjjjjjj 1R,3S)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3,5-dimethyl-6-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)phenyl)acrylate 70 g (955 mg, colorless oil), yield: 82%.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified mjjjjjjjj -(2-fluoro-2-methylpropyl)-8-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrazolo[4,3-f]isoquinolin-6-yl) Methyl-3,5-difluorophenyl)acrylate 70k (7 mg, yellow solid), yield: 70%.
  • 1-(5-Bromobenzofuran-3-yl)propan-2-amine 76c (1.2 g, 4.722 mmol), 2-fluoro-2-methylpropyltrifluoromethanesulfonate 1b (1.59 g, 7.083 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (1.83 g, 14.166 mmol) were dissolved in 25 mL of 1,4-dioxane, and the mixture was warmed to 90 ° C, and the reaction was stirred for 12 hours to stop the reaction. The reaction solution was cooled to room temperature, then evaporated, evaporated, evaporated,jjjjjjjj 2-fluoro-2-methylpropan-1-amine 76d (1.3 g, yellow oil), yield: 84%.
  • N-(1-(5-Bromobenzofuran-3-yl)propan-2-yl)-2-fluoro-2-methylpropan-1-amine 76d (1.3 g, 3.961 mmol), (E) Methyl -3-(3,5-difluoro-4-formylphenyl)acrylate 1e (1.34 g, 5.941 mmol) and triisopropylchlorosilane (3.8 g, 19.805 mmol) were dissolved in 6 mL of N,N- In dimethylformamide, it was placed in a sealed tube, heated to 120 ° C, and reacted for 3 hours to stop the reaction.
  • reaction solution was cooled to room temperature, and 1 M citric acid was added dropwise until the pH of the reaction mixture was 5-6, and extracted with ethyl acetate. The organic phase was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.

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Abstract

本发明涉及哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为雌激素受体调节剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为雌激素受体调节剂治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的用途，所述的疾病特别优选乳腺癌。
背景技术
经过长期的基础研究和临床监测，人们发现乳腺癌、卵巢癌、骨质疏松、精神分裂症和老年痴呆症等疾病与雌激素信号通路的异常有密切的联系。雌激素是一种由内分泌系统分泌的类固醇类激素，在生殖系统、骨组织、心血管、免疫系统和中枢神经系统中都发挥着重要的作用。雌激素信号传递系统在调节细胞生长、分化和凋亡过程中起着重要的作用。雌激素依赖性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、和子宫内膜癌等的发生与发展均与雌激素有着密切的关系。目前乳腺癌主要的化学疗法是用抗雌激素剂例如他莫昔芬(Tamoxifen)，但他莫昔芬在子宫中表现出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞有刺激作用。由于这些严重的副作用，寻求新的安全有效的治疗方法势在必行。
雌激素信号通路的一个重要蛋白是雌激素受体(ER)，ER是甾体激素受体，属于核受体超家族的由配体激活的转录因子，包含两种亚型：分别由不同基因编码的ERα(1950年发现)和ERβ(1996年发现)。ERα和ERβ在氨基酸水平上显现高度的相似性，其在DNA结合结构域的相似度高达97％，配体结合结构域的相似度达56％，然而，在N末端仅有24％的低同源性。ER包含6个结构域(A-F)，组成4个主要的功能区，N端A/B域的功能区具有非配体依赖的转录激活功能区AF-1，AF-1具有组成性激活活性，通过与基础转录因子、复活因子和其它转录因子的作用激活靶标基因的转录，该区域有多个磷酸化位点，有文献报导AF-1的作用依赖于蛋白的磷酸化。C域组成的DNA结合结构域(DBD)具有高度的保守性，包含2个锌指结构域，能特异性地结合到靶标DNA上，同时该结构域对受体的二聚化具有重要的作用。D域为铰链区，链接DBD和配体结构域(LBD)，保守性较低(两亚型间的同源性仅30％)。C端的E域组成配体结合结构域(LBD)，该结构域决定ER与雌激素、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体下调剂)等配体的特异性结合。LBD具有配体依赖的转录激活功能区AF-2，与AF-1协同作用发挥ER受体激活靶基因转录的功能。同时，LBD具有很强的二聚化界面，并在没有配体的情况下仍能发挥作用，因此，LBD是受体发生二聚化的关键部位。
ERα主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ERβ主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有较严重的副作用，SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究发现目前已上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等。因此研究并开发新型的化合物仍是亟需解决的问题。
他莫昔芬，其属于被称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的一类化合物，具有稳定ERα并略微上调ERα受体水平的作用；与此相反，氟维司群(fulvestrant)引起ERα的快速降解，加剧ER受体信号通路的阻滞，此类化合物被称为选择性雌激素受体下调剂(SERDs)。这些SERMs和SERDs的作用机制的差异似乎也是引起这些化合物抵抗的机制。很多他莫昔芬抵抗而ER保持阳性的肿瘤对氟维司群依旧敏感。临床发现，SERDs如氟维司群能够有效治疗一些ERα阳性，他莫昔芬耐受的乳腺癌。因此，引起ER-alpha降解的化合物可用于延长抗雌激素疗法(可能依次使用不同的SERMs,aromatase inhibitors和SERDs)成功治疗的乳腺癌患者的疗效持续时间。
公开的选择性雌激素受体介导的调节剂专利申请包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014135834和WO2014106848。
为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对雌激素信号通路的SERD。本发明将提供一种新型结构的SERD，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的ER受体拮抗作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure PCTCN2016083636-appb-000001
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环A选自如下基团：
Figure PCTCN2016083636-appb-000002
R选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自烷基、卤代烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羧基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-NHC(O)OR5和-NHC(O)NR6R7；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自Rc、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、氧代、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
R6和R7各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-OR5、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1、2、3或4；且
n为0、1、2、3或4。
在本发明的一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中环A选自：
Figure PCTCN2016083636-appb-000003
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中n为2。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1为卤素。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代，优选烷基和卤代烷基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3为烷基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R为氢原子或烷基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(I-A)、(I-B)和(I-C)所示的化合物：
Figure PCTCN2016083636-appb-000004
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rd选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟烷基、氧代、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rf选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟烷基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R～R5、m和n如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(II)、(III)和(IV)所示的化合物：
Figure PCTCN2016083636-appb-000005
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
R～R3、Ra、Rb、m和n如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(I-D)所示的化合物：
Figure PCTCN2016083636-appb-000006
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
Re选自烷基、卤代烷基、羟烷基，烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R～R5和n如通式(I)中所定义。
在本发明的另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(I-I)所示的化合物：
Figure PCTCN2016083636-appb-000007
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
环A、R～R3和n如通式(I)中所定义。
本发明进一步提供通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐，
Figure PCTCN2016083636-appb-000008
其中：
Rx为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
环A、R、R1～R3和n如通式(I)中所定义。
本发明另外提供一种制备根据通式(I)的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000009
通式(V)化合物在碱性条件下，水解得到通式(I)化合物；
其中：
环A、R～R3和n如通式(I)中所述定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的上述各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备雌激素受体调节剂中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系 统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述癌症可以为乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌；所述中枢神经系统(CNS)缺陷可以为酒精中毒或偏头痛；所述心血管系统缺陷可以为主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液系统缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化；所述感染易感性可以为乙型肝炎、慢性肝病；所述代谢缺陷可以为胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；和所述生殖缺陷可以为月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症等。
本发明进一步涉及一种本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，其作为治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物。其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述癌症可以为乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌；所述中枢神经系统(CNS)缺陷可以为酒精中毒或偏头痛；所述心血管系统缺陷可以为主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液系统缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化；所述感染易感性可以为乙型肝炎、慢性肝病；所述代谢缺陷可以为胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；和所述生殖缺陷可以为月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症等。
本发明进一步涉及一种治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用。其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血 管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中所述癌症可以为乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌；所述中枢神经系统(CNS)缺陷可以为酒精中毒或偏头痛；所述心血管系统缺陷可以为主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压；所述血液系统缺陷可以为深静脉血栓形成；所述免疫及炎症疾病可以为格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化；所述感染易感性可以为乙型肝炎、慢性肝病；所述代谢缺陷可以为胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症；所述神经缺陷可以为阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕；所述精神缺陷可以为神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病；和所述生殖缺陷可以为月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症等。
本发明另一方面涉及一种作为治疗癌症的药物的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。其在治疗癌症方面表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的癌症可以选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
本发明另一方面涉及一种作为治疗哺乳动物中的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症或不育症的药物的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明另一方面涉及一种治疗哺乳动物中的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌、平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症或不育症疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油例中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂或偏酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形 式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以 是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000010
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000011
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000012
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子，最优选包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选吡喃基、哌嗪基、吗啡基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000013
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7 至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000014
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000015
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000016
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000017
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或四氮唑基；更有选吡唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2016083636-appb-000018
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明中“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用的盐制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2016083636-appb-000019
方案一
在高温碱性条件下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生反应，得到通式(I-c)化合物，该反应的碱试剂优选N,N-二异丙基乙胺；得到的通式(I-c)化合物在常温下发生还原反应，得到通式(I-d)化合物，该条件下的催化剂优选钯碳，还原剂优选氢气；得到的通式(I-d)化合物在加热和酸性条件下，与通式(I-e)化合物发生成环反应，得到通式(I-f)化合物，该反应的酸性试剂优选醋酸；得到的通式(I-f)化合物在高温碱性条件下，任选进一步与双卤代物发生成环反应，得到通式(V)化合物，该反应的碱性试剂优选碳酸铯；得到的通式(V)化合物在碱性条件下，水解得到通式(I)化合物，该反应的碱试剂优选氢氧化锂和氢氧化钠。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性的条件包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸。
所用的还原剂包括但不限于Fe粉、Zn粉、H2、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠或氢化铝锂。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
其中：
环A、R1～R3、R5、m和n如通式(I)中所述定义。
本发明通式(I)所示的化合物还可以如下制备：
Figure PCTCN2016083636-appb-000020
方案二
通式(I-g)化合物在加热碱性条件下，与通式(I-b)化合物反应，得到通式(I-h)化合物，该反应碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；得到的通式(I-h)化合物在加热条件下，与三异丙基氯硅烷和通式(I-d)化合物发生成环反应，得到通式(V)化合物；得到的通式(V)化合物在碱性条件下，水解得到通式(I)化合物，该反应碱性试剂优选氢氧化锂和氢氧化钠。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
其中：
环A、R1～R3、n如通式(I)中所述定义。
Figure PCTCN2016083636-appb-000021
方案三
通式(I-1)化合物在高温条件下，与乙酸铵和硝基乙烷发生反应，生成通式(I-2)化合物；得到的通式(I-2)化合物被还原剂还原得到通式(I-3)化合物，该条件下的 还原剂优选四氢铝锂；得到的通式(I-3)化合物在高温和碱性条件下，与卤代烷的三氟甲磺酸酯反应，生成通式(I-4)化合物，该条件下的碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺；得到的通式(I-4)化合物在高温酸性条件下，得到通式(I-5)化合物，该条件下的酸性试剂优选三氟乙酸；得到的通式(I-5)化合物与通式通式(I-d)化合物在高温酸性条件下反应，得到通式(I-6)化合物，该条件下的酸性试剂优选醋酸；得到的通式(I-6)化合物，在低温碱性条件下，与三氟甲磺酸酐反应，得到通式(I-A-a)化合物，该条件下的碱性试剂优选2,6-二甲基吡啶；得到的通式(I-A-a)化合物在不同条件下反应得到相应通式化合物。
⑴通式(I-A-a)化合物在高温碱性催化剂的条件下，与硼酸酯发生反应，得到通式(I-A-1)化合物，该条件下的碱性试剂优选碳酸钠，催化剂优选四三苯基膦钯；得到的通式(I-A-1)化合物在碱性条件下水解，得到通式(I-A)化合物，该条件下的碱性试剂优选氢氧化锂。
⑵通式(I-A-a)化合物在含R5的卤代物类化合物发生反应，得到通式(I-B-1)化合物，得到的通式(I-B-1)化合物在碱性条件下水解，得到通式(I-B)化合物，该条件下的碱性试剂优选氢氧化钠。
⑶通式(I-A-a)化合物在高温碱性催化剂的条件下，与碘化亚酮、炔基类化合物发生反应，得到通式(I-C-1)化合物，该条件下的碱性试剂优选N,N-二异丙基乙胺，催化剂优选双三苯基膦二氯化钯；得到的通式(I-C-1)化合物在碱性条件下水解，得到通式(I-C)化合物，该条件下的碱性试剂优选氢氧化钠。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性的条件包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸。
所用的还原剂包括但不限于Fe粉、Zn粉、H2、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、腈基硼氢化钠或氢化铝锂。
所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、双三苯基膦二氯化钯、二氯化钯、醋酸钯、1,1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。
其中：
环B、R1～R5、Rx、m和n如通式(I)和通式(V)中所述定义。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)
CombiFlash快速制备仪使用美国Teledyne Isco 
Figure PCTCN2016083636-appb-000022
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系及CombiFlash快速制备仪的洗脱剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系， C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000023
第一步
N-(1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
将1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺1a(0.8g，2.3mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2002,10(4),1085-1092”制备而得)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(671mg，3mmol，采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2005,70(6),2372-2375”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(595mg，4.6mmol)溶于8mL 1,4-二氧六环中，90℃反应12小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物N-(1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-氨基1c(527mg，黄色油状物)，产率：54.3％。
第二步
4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯-1,2-二酚
将N-(1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺1c(100mg，0.237mmol)溶解于10mL甲醇中，氩气气氛下加入钯碳(20mg)，氢气置换三次，氢气 氛下，常温常压下搅拌12小时，停止反应。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯-1,2-二酚1d(57mg，淡黄色油状物)，直接用于下一步反应。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯-1,2-二酚1d(57mg，0.236mmol)溶解于1.5mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(53.4mg，0.236mmol，采用专利申请“WO 2014191726”公开的方法制备而得)和醋酸(28.4mg，0.472mmol)，加热至55℃，反应12小时，停止反应。反应液减压浓缩，除去甲醇和醋酸，加入二氯甲烷，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f(51mg，黄褐色油状物)，产率：48％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f(51mg，0.113mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入二溴甲烷(29.6mg，0.17mmol)和碳酸铯(55.5mg，0.17mmol)，加热至110℃，搅拌反应3小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物中加入10mL乙酸乙酯，用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯1g(50mg，黄褐色固体)，产品直接用于下一步。
第五步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯1g(50mg，0.11mmol)溶解于2mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3:1)的混合溶液中，冷却至0℃，加入0.54mL的1M的氢氧化锂水溶液，自然升至室温，搅拌0.5小时，停止反应。反应液减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃，滴加0.5N的稀盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8- 四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸1(10mg，黄色固体)，产率：20.6％。
MS m/z(ESI):448.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,1H),7.04(d,2H),6.65(s,1H),6.37(d,1H),6.30(s,1H),5.94(d,2H),5.78(s,1H),4.15-4.17(m,1H),3.22-3.41(m,2H),2.98(t,1H),2.71(dd,1H),1.58(d,3H),1.26-1.43(m,7H).
实施例2
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二噁并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000024
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二噁并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f(58mg，0.129mmol)溶解于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,2-二溴乙烷(36.4mg，0.194mmol)和碳酸铯(63mg，0.194mmol)，加热至70℃，搅拌反应16小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物中加入10mL乙酸乙酯，用水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二噁并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯2a(61mg，黄褐色固体)，产品直接用于下一步。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二噁并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二噁并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯2a(61mg，0.128mmol)溶解于2mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3:1)的混合溶液中，冷却至0℃，加入0.65mL的1M的氢氧化锂水溶液，自然升至室温，搅拌0.5小时，停止反应。反应液减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃，滴加0.5N的稀盐酸调节pH至5，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]二噁并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸2(45mg，白色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI):462.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,1H),7.03(d,2H),6.69(s,1H),6.41-6.37(m,2H),5.69(s,1H),4.20-4.25(m,4H),3.17-3.40(m,3H),2.90(t,1H),2.66(dd,1H),1.52(d,3H),1.26-1.40(m,6H).
实施例3
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000025
第一步
3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚
将3-(2-氨基丙基)苯酚3a(220mg，2.3mmol，采用专利申请“WO2009068177”公开的方法制备而得)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(651mg，2.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(559mg，4.365mmol)溶于5mL 1,4-二氧六环中，氩气氛下，加热至90℃，反应12小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系A纯化，得到标题产物3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚3b(113mg，棕色液体)，产率：35％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚3b(113mg，0.5mmol)溶解于3mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(113mg，0.5mmol)和醋酸(60mg，1mmol)，加热至55℃，反应12小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(15mg，黄色固体)，产率：7％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(15mg，0.0346mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2mL的氢氧化钠(14mg，0.346mmol)的水溶液，室温搅拌12小时，停止反应。反应中滴加0.5N的稀盐酸调节pH至2，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸3(5mg，黄色固体)，产率：34.5％。
MS m/z(ESI):420.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18-7.60(m,4H),6.51-6.56(m,3H),5.17(s,1H),3.69(s,1H),3.01(s,1H),2.07-2.55(m,3H),0.92-1.19(m,9H).
实施例4
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000026
Figure PCTCN2016083636-appb-000027
第一步
1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺
将1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮4a(1g，5.74mmol，采用公知的方法“Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,1987,(7),889-93”制备而得)、乙酸铵(4.42g，57.4mmol)、乙酸钠(470mg，5.74mmol)溶于30mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(540mg，8.6mmol)，滴加醋酸10滴，25℃反应12小时，停止反应。滴加1N NaOH溶液调节pH至7-8，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺4b(600mg，棕色液体)，产率：60％。
第二步
N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
将1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺4b(50mg，0.285mmol)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(128mg，0.57mmol，采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2005,70(6),2372-2375”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(109mg，0.855mmol)溶于3mL 1,4-二氧六环中，氩气气氛下，加热至90℃反应12小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺4c(50mg，棕色液体)，产率：70％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺4c(50mg，0.2mmol)、(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(90mg，0.4mmol，采用专利申请“WO2014191726”公开的方法制备而得)和三异丙基氯硅烷(193mg，1mmol)溶于2mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于封管中，加热至130℃，反应3小时，停止反应。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯4d(15mg，白色固体)，产率：16％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯4d(15mg，0.033mmol)溶解于5mL甲醇中，加入2mL的氢氧化钠(13mg，0.33mmol)水溶液，室温反应12小时，停止反应。滴加柠檬酸调节pH值至2-3，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸4(10mg，黄色固体)，产率：67％。
MS m/z(ESI):444[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.64(m,2H),7.27-7.40(m,5H),6.61(d,1H),5.60(s,1H),3.86-3.88(m,1H),3.10-3.25(m,2H),2.76-2.78(m,2H),1.28-1.37(m,9H).
实施例5
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000028
第一步
N-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
将(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-胺5a(100mg，0.523mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13(14),4450-4457”制备而得)、2-氟-2- 甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(152mg，0.680mmol)和N,N-二异丙基乙胺(135mg，1.046mmol)溶于4mL 1,4-二氧六环中，加热至90℃反应3小时，停止反应。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺5b(100mg，黄色油状物)，产率：72％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将N-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺5b(30mg，0.113mmol)、(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(31mg，0.136mmol)和三异丙基氯硅烷(109mg，0.565mmol)溶于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于封管中，加热至140℃，反应6小时，停止反应。反应液减压浓缩，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯5c(10mg，淡黄色油状物)，产率：20％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯5c(10mg，0.021mmol)和氢氧化钠(4mg，0.105mmol)溶解于3mL甲醇中，加热至50℃，反应3小时，停止反应。滴加1N盐酸溶液调节pH至2-3，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸5(2.5mg，黄色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI):460.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.37(t,1H),7.32(t,1H),7.24(d,1H),6.97(d,1H),6.57(d,1H),5.39(s,1H),3.27(s,1H),3.10-3.14(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.35-2.46(m,1H),1.25(d,3H),1.19(d,6H).
实施例6
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000029
第一步
N-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
将1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-胺6a(155mg，0.811mmol，采用专利申请“WO2009117097”公开的方法制备而得)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(545mg，2.43mmol)溶于3mL 1,4-二氧六环中，加入N,N-二异丙基乙胺(524mg，4.055mmol)，加热至90℃，反应5小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题产物N-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺6b(75mg，黄色油状物)，产率：35％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将N-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺6b(82mg，0.309mmol)和(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(84mg，0.371mmol)溶解于2mL甲苯中，加入醋酸(37mg，0.618mmol)，加热至回流，反应24小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6c(32mg，黄色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI):373.9[M+1]
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6c(32mg，0.068mmol)溶解于2 mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3:1)的混合溶液中，加入6N的0.12mL的氢氧化钠(27.2mg，0.68mmol)的水溶液，室温搅拌2小时，停止反应。滴加10％的柠檬酸调节pH至3～4，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸6(8mg，淡黄色固体)，产率：26％。
MS m/z(ESI):460.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.80(m,1H),7.42-7.56(m,1H),6.43-7.23(m,5H),6.27-6.42(m,1H),5.32(s,1H),3.63-3.81(m,1H),3.22-3.37(m,1H),2.82-3.01(m,1H),2.61-2.80(m,1H),2.27-2.49(m,1H),1.26(s,3H),1.12-1.22(m,3H),1.07(s,3H).
实施例7
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000030
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(43mg，0.1mmol)溶于1mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(21mg，0.2mmol)，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(42mg，0.15mmol)，反应液升至室温，搅拌反应2小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(38mg，黄色油状物)，产率：68％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(38mg，0.067mmol)和4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑7b(17mg，0.16mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,56(24),10045-10065；2013”制备而得)溶解于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入双三苯基膦二氯化钯(5mg，0.0067mmol)，碘化亚铜(1.3mg，0.0067mmol)和N,N-二异丙基乙胺(28mg，0.214mmol)，升温至120℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7c(15mg，黄色固体)，产率：43％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7c(15mg，0.029mmol)溶解于1mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3:1)的混合溶液中，加入0.05mL 6M的氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时，停止反应。滴加10％的柠檬酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸7(5mg，淡黄色固体)，产率：33％。
MS m/z(ESI):508.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.45(dd,1H),7.24(s,1H),7.12-7.17(m,3H),6.71(dd,1H),6.54(dd,1H),5.22(s,1H),3.92(s,3H)3.72(s,1H),3.49(dd,1H),3.00(t,1H),2.61(dd,1H),2.35-2.24(t,1H),1.18-1.10(t,6H),1.02(t,3H).
实施例8，9
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000031
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸7(242mg,0.48mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD，2.5cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷：乙醇：三氟乙酸＝70：30：0.1，流速：30mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸8(65mg，黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸9(70mg，黄色固体)。
实施例8：
MS m/z(ESI):508.1[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间7.340分钟，手性纯度：99.240％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝70/30/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.45(dd,1H),7.24(s,1H),7.12-7.17(m,3H),6.71(dd,1H),6.54(dd,1H),5.22(s,1H),3.92(s,3H)3.72(s,1H),3.49(dd,1H),3.00(t,1H),2.61(dd,1H),2.35-2.24(t,1H),1.18-1.10(t,6H),1.02(t,3H).
实施例9：
MS m/z(ESI):508.1[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间3.948分钟，手性纯度：98.052％(色谱柱：CHIRALPAKAD-H，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝70/30/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.45(dd,1H),7.24(s,1H),7.12-7.17(m,3H),6.71(dd,1H),6.54(dd,1H),5.22(s,1H),3.92(s,3H)3.72(s,1H),3.49(dd,1H),3.00(t,1H),2.61(dd,1H),2.35-2.24(t,1H),1.18-1.10(t,6H),1.02(t,3H).
实施例10
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000032
第一步
2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑
将5-溴-2-甲基噻唑10a(2g，11.23mmol)溶解于70mL四氢呋喃中，-78℃下加入5.6mL 2.4M的正丁基锂溶液，搅拌30分钟，加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.5g，13.44mmol)，搅拌反应1.5小时，停止反应。反应液升至室温，加入10mL饱和氯化铵溶液与水(V/V＝1:1)混合溶剂淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯分液，水相用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b(1.6g，黄色油状物)，产率：64％。
MS m/z(ESI):226.1[M+1]
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(3.3g，5.835mmol)溶解于36mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝35:1)混合溶剂中，加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b(1.6g，7.107mmol)，四三苯基膦钯(0.674g，0.583mmol)和碳酸钠(1.86g，17.55mmol)，升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10c(650mg，黄色油状物)，产率：22％。
MS m/z(ESI):515.0[M+1]
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10c(650mg，1.263mmol)溶解于12mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝5:1)的混合溶液中，加入6.5mL 1M的氢氧化锂溶液，搅拌反应2小时，停止反应。滴加10％的柠檬酸至反应液pH为3～4，加入50mL乙酸乙酯，分液，水相用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸10(250mg，黄色固体)，产率：40％。MS m/z(ESI):501.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.64(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.45(d,1H),5.43(s,1H),3.88(s,1H),3.54-3.47(m,1H),3.08(t,1H),2.88(s,3H),2.73(dd,1H),2.52-2.41(m,1H),1.35-1.14(m,9H).
实施例11，12
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000033
Figure PCTCN2016083636-appb-000034
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸10(250mg,0.5mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD，5.0cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷：乙醇：三氟乙酸＝60：40：0.1，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸11(117.9mg，黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸12(116.7mg，黄色固体)。
实施例11：
MS m/z(ESI):501.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间8.585分钟，手性纯度：99.989％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝60/40/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.30-7.21(m,3H),6.80-6.78(d,1H),6.57-6.53(d,1H),5.25(s,1H),3.74(s,1H),3.42-3.39(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.72(s,3H),2.36-2.19(m,2H),1.32-0.91(m,9H).
实施例12：
MS m/z(ESI):501.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间5.254分钟，手性纯度：99.804％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝60/40/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.30-7.21(m,3H),6.80-6.78(d,1H),6.57-6.53(d,1H),5.25(s,1H),3.74(s,1H),3.42-3.39(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.72(s,3H),2.36-2.19(m,2H),1.32-0.91(m,9H).
实施例13
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000035
第一步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(200mg，0.353mmol)，1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑13a(129mg，0.529mmol，采用专利申请“WO2014159224”公开的方法制备而得)和碳酸钾(146mg，1.06mmol)溶解于5.5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝10:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12.9mg，0.0176mmol)，升温至80℃，搅拌反应18小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯13b(52mg，黄色固体)，产率：27.6％。
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯13b(50mg，0.093mmol)溶解于3.5mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝6:1)的混合溶剂中，加入0.5mL 1M的氢氧化锂溶液，搅拌反应3小时，停止反应。滴加10％的柠檬酸至反应液pH为3～4，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸13(18mg，黄色固体)，产率：37％。MS m/z(ESI):520.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.97-7.68(m,1H),7.55-7.45(m,4H),7.36(d,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),5.15(s,1H),3.63-3.54(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.70-2.62(s,1H),2.29-2.23(m,1H),1.25-0.94(m,9H).
实施例14，15
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000036
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸13(1.4g，2.7mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD，5.0cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷：乙醇：三氟乙酸＝85：15：0.1，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸14(210mg，黄色固体)和(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸15(200mg，黄色固体)。
实施例14：
MS m/z(ESI):520.2[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间15.403分钟，手性纯度：99.90％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝85/15/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.97-7.68(m,1H),7.55-7.45(m,4H),7.36(d,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),5.15(s,1H),3.63-3.54(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.70-2.62(s,1H),2.29-2.23(m,1H),1.25-0.94(m,9H).
实施例15:
MS m/z(ESI):520.2[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间10.902分钟，手性纯度：98.41％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝85/15/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.97-7.68(m,1H),7.55-7.45(m,4H),7.36(d,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),5.15(s,1H),3.63-3.54(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.70-2.62(s,1H),2.29-2.23(m,1H),1.25-0.94(m,9H).
实施例16
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000037
Figure PCTCN2016083636-appb-000038
第一步
2-(苄氧基)-1-氟-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯
将2-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙醛16a(4g，0.017mol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,9(3),2001,677-694”制备而得)，乙酸铵(1.6g，0.021mol)混合于30mL硝基乙烷中，升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物2-(苄氧基)-1-氟-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯16b(3.5g，黄色油状物)，产率：70％。
MS m/z(ESI):288[M+1]
第二步
1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺
将2-(苄氧基)-1-氟-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯16b(3.5g，0.012mol)溶解于50mL四氢呋喃中，0℃下加入四氢铝锂(926mg，0.024mol)，反应液升至室温，搅拌反应12小时，停止反应。加入3mL 15％的氢氧化钠溶液淬灭反应，反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺16c(3.1g，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第三步
N-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
将粗品1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺16c(3.1g，0.012mol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(4.02g，0.018mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.1g，0.024mol)溶于30mL 1,4-二氧六环中，升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液 冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物N-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺16d(1.3g，黄色液体)，产率：30％。
MS m/z(ESI):334.0[M+1]
第四步
2-氟-5-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚
将N-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺16d(1g，3mmol)溶解于8mL三氟乙酸中，升温至50℃，搅拌反应48小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为8～9，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物2-氟-5-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚16e(300mg，黄色油状物)，产率：41％。
MS m/z(ESI):244.0[M+1]
第五步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将2-氟-5-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚16e(300mg，1.233mmol)溶解于5mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(418mg，1.896mmol)和醋酸(740mg，12.33mmol)，加热至80℃，搅拌反应48小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入1M的碳酸氢钠溶液至反应液pH为7～8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16f(300mg，黄色油状物)，产率：54％。
MS m/z(ESI):451.9[M+1]
第六步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16f(300mg，0.664mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，0℃下加入2,6-二甲基吡啶(142mg，1.329mmol)和三氟甲磺酸酐(281mg，0.996mmol)，0℃下搅拌反应2小时，停止反应。反应液升至室温，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16g(300mg，黄色油状物)，产率：77％。
MS m/z(ESI):583.8[M+1]
第七步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16g(350mg，0.6mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑16h(250mg，1.2mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters,50(49),2009,6783-6786”制备而得)和碳酸钾(248mg，1.8mmol)溶解于10mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝8:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg，0.06mmol)，升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16i(300mg，棕色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI):515.9[M+1]
第八步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16i(300mg，0.582mmol)溶解于10mL甲醇中，加入2mL 3M的氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时，停止反应。滴加1M的盐酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸16(120mg，黄色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI):502.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.66(d,1H),7.50(d,1H),7.31(d,2H),6.59(d,2H),5.52(s,1H),3.95(s,3H),3.83-3.78(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.82(s,2H),1.38-1.11(m,9H).
实施例17
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000039
第一步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16g(300mg，0.514mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑17a(228mg，1.028mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18(19),5299-5302”制备而得)和碳酸钾(213mg，1.542mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.051mmol)，升温至85℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯17b(250mg，棕色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI):530.0[M+1]
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将粗品(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯17b(250mg，0.472mmol)溶解于10mL甲醇中，加入2mL 4M的氢氧化钠溶液，升温至40℃，搅拌反应1小时，停止反应。反应液冷却至室温，滴加1M的柠檬酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H- 吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸17(30mg，黄色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI):515.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.32(d,2H),6.68-6.58(m,2H),5.58(s,1H),4.22-4.24(m,2H),3.86(s,1H),3.37-3.34(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.86(s,2H),1.51(t,3H),1.34-1.22(m,9H).
实施例18
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000040
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(200mg，0.35mmol)，1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑18a(167mg，0.70mmol，采用公知的方法“Journal of Heterocyclic Chemistry,41(6),2004,931-939”制备而得)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)溶解于5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝4:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12.8mg，0.0175mmol)，升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯18b(128mg，油状液体)，产率：69.9％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯18b(58mg，0.11mmol)溶解于10mL甲醇中，加入1mL 1M的氢氧化钠溶液，搅拌反应4小时，停止反应。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸18(29mg，黄色固体)，产率：51.8％。
MS m/z(ESI):510.5[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H)7.33(s,1H),7.21(t,3H),6.71(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),4.13(t,2H),3.70-3.74(m,1H),3.38-3.42(dd,1H),3.01(t,1H),2.69-2.64(dd,1H),2.36-2.25(m,1H),1.93-1.88(m,2H),1.19-1.10(dd,6H),1.03(d,3H),0.94(t,3H).
实施例19
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000041
第一步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(2g，3.54mmol)，氰化锌(0.41g，3.54mmol)，锌粉(368mg，5.66mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(155mg，0.21mmol)溶解于65mL N,N-二乙基乙酰胺和水(V/V＝12:1)混合溶剂中，升温至120℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过 滤，加水，用乙酸乙酯萃取(50mL应。反，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(1.17g，白色固体)，产率：75％。
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(200mg，0.45mmol)，N-羟基丙咪(40mg，0.45mmol)，0.15mL 1M氯化锌的乙醚溶液，对甲苯磺酸水合物(25.7mg，0.135mmol)依次加入5mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至80℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19b(210mg，无色油状物)，产率：90.5％。
MS m/z(ESI):514.0[M+1]
第三步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19b(210mg，0.41mmol)溶解于5mL甲醇中，加入1mL 2M的氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时，停止反应。反应液减压浓缩，加入盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸19(20mg，黄白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ESI):500.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,1H),7.53-7.46(m,3H),6.99(d,1H),6.68(d,1H),5.23(s,1H),3.61-3.56(m,1H),2.93(t,1H),2.76(d,1H),2.55(q,2H),2.27-2.17(m,2H),1.11(dd,6H),1.02(t,3H),0.97(d,3H).
实施例20
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000042
第一步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(3.9g，6.896mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑17a(3g，13.792mmol)和碳酸钾(2.86g，20.689mmol)溶解于60mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(503mg，0.689mmol)，升温至80℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯20a(3.2g，黄色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI):512.0[M+1]
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯20a(3.2g，6.255mmol)溶解于30mL甲醇中，加入3mL 6M的氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时，停止反应。滴加1M的盐酸至反应液pH为酸性，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸20(1.5g，黄色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI):498.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.56(d,1H),7.33(s,1H),7.25-7.17(m,3H),6.71(d,1H),6.58-6.50(m,1H),5.23(s,1H),4.25-4.18(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.51-1.48(m,3H),1.22-1.03(m,9H).
实施例21，22
(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000043
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸20(1.5g，3.01mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.*25cm Length,5um，流动相：二氧化碳：乙醇：二乙胺＝65：35：0.05，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸21(650mg，淡黄色固体)和(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸22(600mg，黄色固体)。
实施例21：
MS m/z(ESI):498.0[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间5.292分钟，手性纯度：99.512％(色谱柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：二氧化碳/乙醇/二乙胺＝65/35/0.05(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.62(d,1H),7.50(s,1H),7.42-7.37(m,3H),7.00(s,1H),6.63(d,1H),5.96(s,1H),4.27-4.20(m,2H),4.02(s,1H),3.57(s,1H),3.44-3.38(dd,1H),3.06(s,2H),1.52-1.32(m,12H).
实施例22:
MS m/z(ESI):498.6[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间4.568分钟，手性纯度：100％(色谱柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：二氧化碳/乙醇/二乙胺＝65/35/0.05(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.58(d,1H),7.33(s,1H),7.24-7.19(m,3H),6.70(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),4.21(q,2H),3.71(s,1H),3.40(dd,1H),3.01(t,1H),2.65(d,1H),2.30(q,1H),1.50(t,3H),1.02-1.19(m,9H).
实施例23
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000044
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(60mg，0.106mmol)，2-(4-(4,4,5,5四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇23a(38mg，0.16mmol，采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2013,21(21),6804-6820”制备而得)和碳酸钾(36.6mg，0.265mmol)溶解于3.5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝6:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.8mg，0.0106mmol)，升温至80℃，搅拌反应18小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸23(9mg，黄色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI):514.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.56(d,1H),7.33(s,1H),7.25-7.17(m,3H),6.71(d,1H),6.50-6.58(m,1H),5.23(s,1H),4.02(t,2H),3.72-3.62(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.22-1.03(m,9H).
实施例24
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000045
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(100mg，0.177mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑24a(75g，0.265mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2014,136(11),4287-4299”制备而得)和碳酸钾(73mg，0.531mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝9:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12.9mg，0.0177mmol)，升温至95℃，搅拌反应22小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24b(31mg，黄色固体)，产率：36％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24b(30mg，0.062mmol)溶解于3mL乙醇中，加入2mL 1M的氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时，停止反应。滴加10％柠檬酸溶液至反应液pH为6～7，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸24(5mg，黄色固体)，产率：16.6％。
MS m/z(ESI):470.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,2H),7.63(d,1H),7.58(br,1H),7.51-7.41(m,3H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),6.14-6.09(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.20-3.13(m,2H),1.61-1.49(m,9H).
实施例25和实施例26
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000046
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸24(860mg，1.83mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IE，5.0cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷：乙醇：三氟乙酸＝70：30：0.1，流速：60mL/分钟)，收集其相应组分，减压浓缩， 得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸25(250mg，黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸26(240mg，黄色固体)。
实施例25：
MS m/z(ESI):470.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间4.266分钟，手性纯度：99.767％(色谱柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝70/30/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,2H),7.63(d,1H),7.58(br,1H),7.51-7.41(m,3H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),6.14-6.09(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.20-3.13(m,2H),1.61-1.49(m,9H).
实施例26:
MS m/z(ESI):470.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间3.138分钟，手性纯度：96.048％(色谱柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝70/30/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,2H),7.63(d,1H),7.58(br,1H),7.51-7.41(m,3H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),6.14-6.09(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.20-3.13(m,2H),1.61-1.49(m,9H).
实施例27
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000047
第一步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(100mg，0.177mmol)，(6-氨基吡啶-3-基)硼酸27a(36.6mg，0.265mmol，采用专利申请“用专2014180735”公开的方法制备而得)和碳酸钾(73.4mg，0.531mmol)溶解于3.5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝6:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6.5mg，0.00885mmol)，升温至80℃，搅拌反应18小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯27b(20mg，黄色固体)，产率：22％。
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯27b(15mg，0.029mmol)溶解于3mL甲醇中，加入0.15mL 1M的氢氧化锂溶液，搅拌反应3小时，停止反应。滴加10％的柠檬酸至反应液pH为中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸27(9mg，黄色固体)，产率：62％。
MS m/z(ESI):496.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.20-8.17(m,1H),7.55(d,1H),7.44(s,1H),7.33(d,1H),7.21(d,2H),7.16-7.14(m,1H),6.87(d,1H),6.58-6.54(m,1H),5.29(s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.38-2.27(s,1H),1.20-1.20(m,9H).
实施例28
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000048
Figure PCTCN2016083636-appb-000049
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(100mg，0.177mmol)，吡啶-3-基硼酸28a(28mg，0.23mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters,2002,43(23),4285-4287”制备而得)和碳酸钾(74mg，0.531mmol)溶解于3.5mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝6:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6.5mg，0.00885mmol)，升温至80℃，搅拌反应18小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28b(25mg，黄色固体)，产率：28.5％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28b(50mg，0.1mmol)溶解于2.5mL乙醇中，加入0.5mL 1M的氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时，停止反应。滴加10％的柠檬酸至反应液pH为中性，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸28(16.9mg，黄色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI):481.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.51(d,1H),8.10(d,1H),7.60-7.48(m,3H),7.37(m,1H),7.23(d,2H),6.68(d,1H),6.55(d,1H),5.30(s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.77-2.74(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.20-1.05(m,9H)
实施例29
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基脲)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000050
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为1-甲基脲，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基脲)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸29。
MS m/z(ESI):476.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.54(d,1H),7.39-7.35(m,1H),7.23-7.17(m,3H),6.61-6.51(m,2H),5.18(s,1H),3.69(s,1H),3.50-3.33(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.77(s,3H),2.59-2.56(m,1H),2.34-2.23(m,1H),1.18-0.92(m,9H).
实施例30
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(环丙基氨基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000051
第一步
(E)-3-(4-(6-(2-(环丙基氨基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(173mg，0.4mmol)和2-溴-N-环丙基乙酰胺30a(107mg，0.6mmol，采用公知的方法“Organic & Biomolecular Chemistry,2014, 12(44),8952-8965”制备而得)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(110mg，0.8mmol)，升温至90℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(环丙基氨基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯30b(12mg，淡黄色固体)，产率：5.6％。
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(环丙基氨基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-(6-(2-(环丙基氨基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯30b(12mg，0.023mmol)溶于2.5mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1:4)的混合溶剂中，加入0.04mL 6M的氢氧化钠溶液，室温搅拌反应12小时。向反应液中滴加1M的盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(环丙基氨基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸30(8mg，浅黄色固体)，产率：67.2％。
MS m/z(ESI):517.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(d,1H),7.10(d,2H),6.74(s,1H),6.67-6.64(m,2H),6.52(d,1H),5.51(s,1H),5.16(s,1H),4.45(s,2H),3.69(s,1H),3.37(s,1H),2.98(t,1H),2.73(s,1H),2.59(d,1H),2.33-2.21(m,1H),1.17-1.12(m,6H),1.06(d,3H),0.75(d,2H),0.56(d,2H).
实施例31
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000052
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为氨基甲酸叔丁酯，制得标题产物 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸31。
MS m/z(ESI):519.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.56(d,1H),7.27-7.18(m,3H),7.07-7.05(m,1H),6.62-6.51(m,2H),5.18(s,1H),3.70(s,1H),3.37-3.36(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.33-2.21(m,1H),1.38(s,9H),1.18-0.92(m,9H).
实施例32
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-(甲基氨基)-2-羰基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000053
采用实施例30的合成路线，将第一步原料2-溴-N-环丙基乙酰胺30a替换为2-溴-N-甲基乙酰胺(采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19(3),1106-1114”制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-(甲基氨基)-2-羰基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸32。
MS m/z(ESI):491.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(d,1H),7.17(d,2H),6.77(s,1H),6.68-6.63(m,2H),6.53(d,1H),5.18(s,1H),4.47(s,2H),3.69(s,1H),3.38(s,1H),2.98(t,1H),2.80(s,3H),2.60(s,1H),2.40-2.20(m,1H),1.18-1.09(m,6H),1.00(d,3H).
实施例33
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(氰基甲氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000054
采用实施例30的合成路线，将第一步原料2-溴-N-环丙基乙酰胺30a替换为2-溴-乙腈，制得标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(氰基甲氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸33。
MS m/z(ESI):459.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64-7.60(d,1H),7.35(s,2H),6.99-6.93(m,3H),6.64-6.60(d,1H),6.00-5.89(m,1H),5.02(s,2H),4.11(s,1H),3.41-3.37(m,2H),3.18-2.88(m,2H),1.49-1.31(m,9H).
实施例34
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-环丙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000055
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为环丙基硼酸酯，制得标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-环丙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸34。
MS m/z(ESI):444.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.55(m,2H),7.40(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,1H),6.56(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.70(m,1H),3.67-3.41(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.52-1.48(m,1H),1.33-1.01(m,13H).
实施例35
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000056
Figure PCTCN2016083636-appb-000057
第一步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯-1,2-二酚1d(200mg，0.83mmol)溶解于8mL甲醇中，加入(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯35a(165mg，0.87mmol，采用公知的方法“Applied Organometallic Chemistry,2014,28(7),529-536”制备而得)和醋酸(100mg，1.66mmol)，加热至55℃，反应5小时。反应液减压浓缩，除去甲醇和醋酸，加入二氯甲烷，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35b(100mg，黄褐色油状物)，产率：29％。
第二步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35b(100mg，0.24mmol)溶解于3mL丙酮中，加入硫酸二甲酯(92mg，0.72mmol)和碳酸钾(133mg，0.96mmol)，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物中加入100mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35c(18mg，黄褐色固体)，产率：17％。
第三步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35c(18mg，0.04mmol)溶解于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝1:1)的混合溶剂中，加入0.5mL的1M氢氧化钠溶液，室温搅拌反应10小时。反应液中滴加1M盐酸至pH为6，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2- 氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸35(5mg，淡黄色固体)，产率：28％。
MS m/z(ESI):428.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.72(d,1H),7.44-7.42(d,2H),7.29-7.26(m 2H),6.87(s 2H),6.41-6.37(d 1H),5.37(s,1H),3.85(s 3H),3.52(s 3H),3.12-3.05(m 1H),2.64-2.44(m,4H),1.35-1.25(m,6H),0.99-0.97(m,3H).
实施例36
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000058
采用实施例30的合成路线，将第一步原料2-溴-N-环丙基乙酰胺30a替换为四氢吡喃-4-醇，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸36。
MS m/z(ESI):504.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(d,1H),7.19(d,2H),6.73(s,1H),6.64-6.60(m,2H),6.53(d,1H),5.17(s,1H),4.50(s,1H),3.98-3.91(m,2H),3.68(s,1H),3.59(t,1H),3.36(s,1H),2.99(t,1H),2.58(d,1H),2.34-2.22(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.17-1.09(m,6H),1.01(d,3H).
实施例37
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000059
采用实施例30的合成路线，将第一步原料2-溴-N-环丙基乙酰胺30a替换为(R)-3-羟基四氢呋喃，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸37。
MS m/z(ESI):490.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,1H),7.03(d,2H),6.76(d,1H),6.69-6.66(m,2H),6.35(d,1H),5.79(s,1H),4.91(s,1H),4.17(d,1H),4.03-3.92(m,4H),3.27-3.20(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.75(dd,1H),2.21-2.16(m,2H),1.54(d,3H),1.41-1.26(m,6H).
实施例38
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基吗啉基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000060
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为2-甲基吗啉，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基吗啉基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸38。
MS m/z(ESI):503.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.39(m,1H),7.15-7.01(m,3H),6.74-6.48(m,3H),5.22-5.14(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.82-3.37(m,4H),3.25-3.19(m,1H),2.81-2.21(m,6H),1.23-0.99(m,12H).
实施例39
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-甲基-3-羰基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000061
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为1-甲基哌嗪-2-酮，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟 -4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-甲基-3-羰基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸39。
MS m/z(ESI):516.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68-7.55(m,2H),7.44(d,1H),7.19-7.08(m,2H),6.82-6.60(m,2H),6.56-6.50(m,1H),5.24-5.15(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.78-3.37(m,6H),3.16-2.91(m,5H),2.68-2.56(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.19-0.99(m,9H).
实施例40
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基吗啉基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000062
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为3-甲基吗啉，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基吗啉基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸40。
MS m/z(ESI):503.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(d,1H),7.22(d,2H),6.83-6.77(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.54(d,1H),5.29(s,1H),3.95(d,1H),3.87(d,1H),3.77-3.66(m,4H),3.38-3.37(m,1H),3.26-3.18(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.73-2.69(m,1H),2.41-2.21(m,1H),1.18-1.02(m,12H).
实施例41
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-吗啉基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000063
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为吗啉，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟 -4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-吗啉基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸41。
MS m/z(ESI):489.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.55(m,2H),7.40(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,1H),6.56(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.70(m,1H),3.67-3.41(m,5H),3.04-2.80(m,5H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.33-1.01(m,9H).
实施例42
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000064
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶盐酸盐，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸42。
MS m/z(ESI):522.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.60-8.48(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.65-6.52(m 3H),5.19(s,1H),4.69(s,4H),3.71(s 1H),3.05-3.01(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.35-2.22(m,2H),1.22-0.93(m,9H).
实施例43
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000065
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧环戊硼烷(采用公知的方法“Organometallics,2015,34(19),4732-4740”制备而得)，制得标 题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸43。
MS m/z(ESI):500.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.56(d,1H),7.33(s,1H),7.26-7.20(m,3H),7.13(s,1H),6.74-6.70(m 2H),6.56-6.52(d 1H),5.23(s,1H),3.73(s 1H),3.41-3.37(m 1H),3.05-2.97(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.49(s,3H),2.36-2.25(m,1H),1.19-0.92(m,9H).
实施例44
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-二甲基脲)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000066
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为1-异丙基脲，制得标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-二甲基脲)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸44。
MS m/z(ESI):490.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,1H),7.00(m,3H),6.64(d,1H),6.40(d,1H),6.24(s,1H),5.17(s,1H),3.36(dd,1H),3.02(s,6H),2.94(t,1H),2.55(dd,1H),2.24(m,1H),1.93(s,1H),1.32-1.09(m,6H),0.99(d,3H).
实施例45
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000067
采用实施例16的合成路线，将第一步原料2-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙醛16a替换为3-(苄氧基)-2-氟苯基乙醛(采用公知的方法“Environmental Science and Pollution  Research,2014,21(7),4861-4870”制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸45。MS m/z(ESI):502.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.61(d,1H),7.49-7.47(m,1H),7.36-7.33(m,2H),6.80(s,1H),6.61(d,1H),5.79(s,1H),3.97-3.94(m,4H),3.30-3.27(m,2H),3.03-2.68(m,2H),1.42-1.33(m,9H).
实施例46
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000068
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(N-羟基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(300mg，0.68mmol)，羟胺盐酸盐(56mg，0.81mmol)和三乙胺(151mg，1.49mmol)溶于10mL乙醇中，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(N-羟基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉 -1-基)苯基)丙烯酸甲酯46a(350mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-((Z)-N'-羟基-N-丙酰基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(N-羟基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯46a(350mg，0.68mmol)和碳酸钾(187mg，1.36mmol)溶于丙酮中，滴加入丙酰氯(94mg，1.02mmol)，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-((Z)-N'-羟基-N-丙酰基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯46b(350mg，黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-((Z)-N'-羟基-N-丙酰基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯46b(350mg，0.68mmol)溶于15mL甲苯中，升温至90℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯46c(50mg，黄色油状物)，产率：14.3％。
第四步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯46c(50mg，0.1mmol)溶于2mL甲醇中，加入0.3mL 1M的氢氧化锂溶液，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩除去甲醇溶剂，向所得残余物中滴加1M盐酸至pH为3，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸46(10mg，黄色固体)，产率：20％MS m/z(ESI):500.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),7.80(d,1H),7.68(d,1H),7.55-7.46(m,3H),6.90(d,1H),6.66(d,1H),5.21(s,1H),3.60-3.53(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.04-2.91(m,3H),2.75(dd,1H),2.29-2.18(m,1H),1.33(t,3H),1.18-1.04(m,6H),0.97(d,3H).
实施例47
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000069
采用实施例16的合成路线，将第一步原料2-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙醛16a替换为3-(苄氧基)-2-氟苯基乙醛(采用公知的方法“Environmental Science and Pollution Research,2014,21(7),4861-4870”制备而得)，第七步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑16h替换为1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑制得标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸47。
MS m/z(ESI):516.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.87(s,1H),7.59(d,1H),7.36-7.32(m,1H),7.23(d,2H),6.59-6.53(m,2H),5.27(s,1H),4.27-4.22(m,2H),3.76(s,1H),3.15-2.84(m,3H),2.37-2.26(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.21-1.05(m,9H).
实施例48
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000070
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2- 基)-1H-吡唑(采用专利申请“WO2013162061”公开的方法制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸48。
MS m/z(ESI):516.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,1H),7.34(s,1H),7.25-7.19(m,3H),6.73-6.71(d,1H),6.56-6.52(d,1H),5.23(s,1H),4.84-4.82(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.45-4.43(m,1H),4.75-4.71(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.05-2.97(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.19-1.03(m,9H).
实施例49
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000071
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((三甲基硅基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(800mg，1.42mmol)，三甲基硅乙炔(418mg，4.26mmol)，二甲胺(44mg，0.98mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(52.6mg，0.072mmol)和碘化亚铜(27.1mg，0.142mmol)溶 于N,N-二甲基甲酰胺中，升温至80℃搅拌反应18小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((三甲基硅基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49a(590mg，浅黄色固体)，产率：81％。
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙炔基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((三甲基硅基)乙炔基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49a(590mg，1.15mmol)溶于5mL 1M四丁基氟化铵中，室温搅拌反应5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙炔基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯49b(60mg，白色固体)，产率：11.8％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙炔基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯49b(20mg，0.045mmol)溶于4mL乙腈中，加入8-甲基喹啉1-氧化物49c(9.4mg，0.058mmol，采用公知的方法“ChemMedChem,2009,4(2),249-260”制备而得)和三苯基膦金(I)双(三氟甲磺酰基)亚胺盐(1.7mg，0.00225mmol)，升温至60℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49d(13mg，浅黄色固体)，产率：58％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49d(13mg，0.026mmol)溶于1mL甲醇中，加入1mL 1M氢氧化锂溶液，室温搅拌反应1小时。向反应液中滴加10％柠檬酸溶液至pH为6-7，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噁唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸49(6mg，黄色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI):485.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(d,1H),7.47(s,1H),7.36(d,1H),7.31(s,1H),7.22(d,2H),6.80(d,1H),6.55(d,1H),5.26(s,1H),3.76-3.72(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.52(s,3H),2.37-2.25(m,1H),1.20-1.03(m,9H)
实施例50
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000072
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(18),6342-6363”制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸50。
MS m/z(ESI):510.5[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.59(d,1H),7.34(s,1H),7.22(t,3H),6.71(d,1H),6.54(d,1H),5.24(s,1H),3.70-3.74(m,1H),3.38-3.42(dd,1H),3.01(t,1H),2.69-2.64(dd,1H),2.36-2.25(m,2H),1.53(d,6H),1.19-1.10(dd,6H),1.04(s,3H).
实施例51
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000073
Figure PCTCN2016083636-appb-000074
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(20mg，0.045mmol)，叠氮化钠(17mg，0.271mmol)和氯化铵(15mg，0.271mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺中，升温至150℃微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51a(20mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51a(20mg，0.041mmol)，碘甲烷(9mg，0.061mmol)和碳酸钾(11mg，0.082mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应12小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51b(20mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51b(20mg，0.04mmol)溶于1.5mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝2:1)的混合溶液中，加入0.2mL 1M氢氧化锂溶液，室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，向所得残余物中滴加1M盐酸至pH为4，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸51(10mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI):486.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.55-7.46(m,3H),6.87(d,1H),6.66(d,1H),5.19(s,1H),4.52(s,3H),3.59-3.51(m,1H),3.33-3.28(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.75(dd,1H),2.29-2.18(m,1H),1.18-1.04(m,6H),0.97(d,3H).
实施例52
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000075
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(采用专利申请“WO2014153214”公开的方法制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸52。
MS m/z(ESI):526.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(s,1H),7.80(s,1H),7.58(d,1H),7.33(s,1H),7.21(t,3H),6.70(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),3.96(d,2H),3.70-3.74(m,1H),3.38-3.42(dd,1H),3.01(t,1H),2.63-2.68(dd,1H),2.36-2.17(m,2H),1.19-1.10(dd,6H),1.03(s,3H),0.93(d,6H).
实施例53
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000076
采用实施例19的合成路线，将第二步原料N-羟基丙咪替换为N-羟基乙脒，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸53。
MS m/z(ESI):486.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.05(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,1H),7.52-7.46(m,3H),6.98(d,1H),6.66(d,1H),5.23(s,1H),3.62-3.57(m,1H),2.95(t,1H),2.79(d,1H),2.41(s,3H),2.29-2.19(m,2H),1.11(dd,6H),0.97(d,3H).
实施例54
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000077
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为噁唑，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸54。
MS m/z(ESI):471.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.30(s,1H),7.23(d,2H),6.89(d,1H),6.55(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.74(m,1H),3.47-3.42(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.20-1.04(m,9H).
实施例55
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000078
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸55。
MS m/z(ESI):484.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.84(s,1H),7.63-7.40(m,5H),7.06-7.00(m,1H),6.63(d,1H),6.10-6.02(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.43-3.37(m,2H),3.17-3.10(m,2H),1.56-1.44(m,9H).
实施例56和实施例57
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000079
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸55(605mg，1.25mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：乙醇：TFA＝100：0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标 题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸56(419.7mg，黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸57(325.8mg，黄色固体)。
实施例56：
MS m/z(ESI):484.5[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间6.654分钟，手性纯度：99.20％(色谱柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：乙醇/三氟乙酸＝100/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,1H),7.51(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.02(m,1H),6.63(d,1H),5.98(s,1H),4.04(s,1H),3.95(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.44-3.38(dd,1H),3.15-3.08(m,2H),1.52-1.32(m,9H).
实施例57:
MS m/z(ESI):484.5[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间11.021分钟，手性纯度：99.9％(色谱柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：乙醇/三氟乙酸＝100/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,1H),7.51(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.02(m,1H),6.63(d,1H),5.98(s,1H),4.04(s,1H),3.95(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.44-3.38(dd,1H),3.15-3.08(m,2H),1.52-1.32(m,9H).
实施例58
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000080
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑，制得标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸58。
MS m/z(ESI):510.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.57(d,1H),7.48(s,1H),7.37-7.33(m,3H),6.96(s,1H),6.61(d,1H),5.96(s,1H),3.99(s,1H),3.71-3.67(m, 1H),3.44-3.38(dd,1H),3.25-3.23(m,1H),3.15-2.88(m,2H),1.64-1.21(m,9H),1.14-1.08(m,4H).
实施例59
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000081
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为苯硼酸，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸59。
MS m/z(ESI):480.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),7.78-7.76(s,1H),7.66-7.62(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.30(s,1H),7.24-7.14(m,4H),6.77-6.67(m,2H),5.23(s,1H),3.74-3.72(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.77-0.99(m,9H)
实施例60
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-吗啉基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000082
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吗啉，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-吗啉基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸60。
MS m/z(ESI):565.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.55(m,2H),7.54-7.36(m,3H),7.30(m,1H),7.00-6.98(m,2H),6.87-6.81(m,2H),6.43(d,1H),5.27(s,1H),3.92(s,4H),3.48(d, 1H),3.25(d,4H),3.00(t,1H),2.68(d,1H),2.36-2.25(m,1H),1.48(s,1H),1.30-1.15(m,6H),1.07-1.06(m,3H).
实施例61
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000083
第一步
5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸61a(0.1g，0.794mmol)溶于5.5mL1,4-二氧六环和水(V/V＝10:1)的混合溶剂中，加入2,5-二溴吡啶61b(0.188g，0.784mmol)，四(三苯基膦)钯(92mg，0.796mmol)和碳酸钠(0.168g，1.585mmol)，升温至85℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶61c(0.13g，白色固体)，产率：68％。
第二步
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
将5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶61c(0.12g，0.504mmol)溶于3mL1,4-二氧六环中，加入双联频哪醇硼酸酯(0.192g，0.756mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22.13mg，0.0302mmol)和醋酸钾(0.15g，1.528mmol)，升温至85℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶61d(35mg，黄色油状物)，产率：24％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(69mg，0.122mmol)溶于3.3mL1,4-二氧六环和水(V/V＝10:1)的混合溶剂中，加入2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶61d(35mg，0.123mmol)，四(三苯基膦)钯(14.1mg，0.0.0122mmol)和碳酸钠(25.9g，0.244mmol)，升温至85℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯61e(25mg，黄色油状物)，产率：36％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯61e(25mg，0.0435mmol)溶于4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3:1)的混合溶剂中，加入0.22mL 1M氢氧化锂溶液，室温搅拌反应2小时。向反应液中滴加10％柠檬酸溶液至pH为3-4，加入20mL乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸61(10mg，黄色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI):561.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,2H),7.74-7.72(d,1H),7.59-7.55(d 1H),7.48(s 1H),7.39-7.37(d 1H),7.24-7.22(d 2H),6.88-6.86(d,1H),6.57-6.53(d 1H),5.30(s,1H),3.99(s,3H),3.77(s 1H),3.49-3.45(m 1H),3.07-3.00(m,1H),2.77-2.74(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.16-0.92(m,9H).
实施例62
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000084
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉(采用公知的方法“Organic & Biomolecular Chemistry,2014,12(37),7318-7327”制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸62。
MS m/z(ESI):531.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.80-7.78(m 1H),7.68-7.53(m 4H),7.26-7.23(d,2H),6.94-6.92(d 1H),6.58-6.54(d 1H),5.33(s,1H),3.79(s 1H),3.52-3.49(m 1H),3.09-3.01(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.40-2.29(m,1H),1.18-0.90(m,9H).
实施例63
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000085
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸63。
MS m/z(ESI):531.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.85(dd,1H),8.45(dd,1H),8.19(t,1H),8.10(d,2H),7.62-7.55(m,3H),7.50(dd,1H),7.23(d,2H),6.88(d,1H),6.55(d,1H),5.33(s,1H),3.78(s,1H),3.49(dd,1H),3.05(t,1H),2.78(dd,1H),2.40-2.29(t,1H),1.21-1.12(t,6H),1.08(t,3H).
实施例64和实施例65
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000086
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸63(290mg，0.547mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷：乙醇：TFA＝70：30：0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸64(210mg，白色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸65(248mg，白色固体)。
实施例64：
MS m/z(ESI):531.5[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间6.604分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝70/30/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.80-7.78(m 1H),7.68-7.53(m 4H),7.26-7.23(d,2H),6.94-6.92(d 1H),6.58-6.54(d 1H),5.33(s,1H),3.79(s 1H),3.52-3.49(m 1H),3.09-3.01(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.40-2.29(m,1H),1.18-0.90(m,9H).
实施例65:
MS m/z(ESI):531.5[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间10.592分钟，手性纯度：99.2％(色谱柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝70/30/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.80-7.78(m 1H),7.68-7.53(m 4H),7.26-7.23(d,2H),6.94-6.92(d 1H),6.58-6.54(d 1H),5.33(s,1H),3.79(s 1H),3.52-3.49(m 1H),3.09-3.01(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.40-2.29(m,1H),1.18-0.90(m,9H).
实施例66
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000087
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2014,136(11),4287-4299”制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸66。
MS m/z(ESI):551.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.91(d,1H),7.73(d,1H),7.58(d,1H),7.46(s,1H),7.36(d,1H),7.20(d,2H),6.82(d,1H),6.53(d,1H),5.29(s,1H),3.75(s,1H),3.45(d,1H),3.03(t,1H),2.86(s,3H),2.73(d,1H),2.38-2.27(m,1H),1.20-1.11(m,6H),1.05(d,3H).
实施例67
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1H-吲唑-5-基)-3-基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000088
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚(采用公知的方法“Organic Letters,2012,14(2),600-603”制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1H-吲唑-5-基)-3-基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸67。
MS m/z(ESI):520.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.71-7.09(m,1H),7.68-7.59(m 2H),7.56(s 1H),7.37-7.35(d 2H),7.22-7.20(d,2H),6.82-6.80(d 1H),6.57-6.53(d1H),5.29(s,1H),3.77(s 1H),3.50-3.45(m 1H),3.08-3.00(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.39-2.28(m,1H),1.20-1.06(m,9H).
实施例68和实施例69
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000089
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸4(1.1g，2.48mmol)进行手性制备(分离条 件：手性制备柱CHIRALPAK IF，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷：乙醇：DEA＝95：5：0.1，流速：1.0mL/分钟)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸68(414mg，淡黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸69(562.9mg，淡黄色固体)。
实施例68：
MS m/z(ESI):444.2[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间6.878分钟，手性纯度：99.52％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷/甲醇/乙醇/三氟乙酸＝90/5/5/0.01(V/V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,5H),6.57(d,1H),5.28(s,1H),3.73-3.71(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.64-2.59(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.31-1.14(m,9H).
实施例69:
MS m/z(ESI):444.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间5.320分钟，手性纯度：98.99％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷/甲醇/乙醇/三氟乙酸＝90/5/5/0.01(V/V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,5H),6.57(d,1H),5.28(s,1H),3.73-3.71(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.64-2.59(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.31-1.14(m,9H).
实施例70
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000090
Figure PCTCN2016083636-appb-000091
第一步
1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯
将3-(苄氧基)-2-甲基苯甲醛70a(5g，22mmol，采用专利申请“WO2008080015”公开的方法制备而得)，乙酸铵(2g，26.5mmol)混合于100mL硝基乙烷中，升温至80℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯70b(5.35g，黄色油状物)，产率：85％。
第二步
1-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙烷-2-胺
将1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯70b(5.35g，18.9mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，0℃下加入四氢铝锂(1.51g，37.8mmol)，反应液升至50℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，加入十水硫酸钠淬灭反应，反 应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙烷-2-胺70c(4.78g，淡黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第三步
N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
将粗品1-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙烷-2-胺70c(4.78g，18.7mmol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(8.4g，37.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.24g，56.1mmol)溶于80mL 1,4-二氧六环中，升温至100℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺70d(1.25g，黄棕色油状物)，产率：20％。
第四步
3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)-2-甲基苯酚
将N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺70d(1.2g，3.64mmol)溶解于50mL甲醇中，加入甲酸铵(4.5g，72.8mmol)和钯碳(300mg，10％)，升温至回流，搅拌反应5小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)-2-甲基苯酚70e(740mg，黄色油状物)，产率：91％。
第五步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)-2-甲基苯酚70e(740mg，3.1mmol)溶解于30mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(1.05g，4.6mmol)和醋酸(560mg，9.3mmol)，加热至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70f(900mg，黄色固体)，产率：65％。
第六步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70f(900mg，2mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，0℃下加入2,6-二甲基吡啶(428mg，4mmol)和三氟甲磺酸酐(850mg，3mmol)，0℃下搅拌反应1.5小时，停止反应。反应液升至室温，减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70g(955mg，无色油状物)，产率：82％。
第七步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70g(250mg，0.43mmol)，氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.65mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(79mg，0.086mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(100mg，0.172mmol)，碳酸铯(280mg，0.86mmol)和3mL1,4-二氧六环置于微波管中，升温至125℃，微波反应55分钟，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70h(117mg，黄色油状物)，产率：50％。
第八步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70h(50mg，0.0915mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，搅拌反应2小时，停止反应。反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸钠溶液至体系pH为碱性，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70i(35mg，棕色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。
第九步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙酰氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70i(70mg，0.16mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(80mg，0.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)搅拌反应12小时，停止反应。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙酰氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70j(50mg，黄色固体)，产率：64％。
第十步
(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-乙酰基-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙酰氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70j(10mg，0.02mmol)溶解于1.5mL乙酸乙酯中，加入乙酸酐(6mg，0.06mmol)，四丁基溴化铵(0.6mg，0.002mmol)，乙酸钾(5mg，0.05mmol)和3-甲基-1-硝基丁烷(5mg，0.04mmol)，搅拌反应48小时，停止反应。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-乙酰基-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70k(7mg，黄色固体)，产率：70％。
第十一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-乙酰基-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70k(5mg，0.01mmol)溶解于10mL甲醇中，加入5mL 0.2M的氢氧化钠溶液，搅拌反应2小时，停止反应。滴加10％的柠檬酸至反应液pH为酸性，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸70(3mg，黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI):444.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.58(d,1H),7.25-7.19(m,2H),6.76(d,1H),6.54(d,1H),5.35(s,1H),3.82(s,1H),3.50-3.45(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.06(s,1H),1.22-1.07(m,9H).
实施例71和实施例72
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000092
Figure PCTCN2016083636-appb-000093
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸1(595mg，1.33mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD，5.0cm I.D.×25cm L；流动相：甲醇/二氧化碳/三氟乙酸＝20：80：0.1，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸71(278mg，黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸72(249mg，黄色固体)。
实施例71：
MS m/z(ESI):448.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间3.307分钟，手性纯度：96.79％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：甲醇/二氧化碳/三氟乙酸＝20：80：0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,1H),7.07(s,2H),6.69(s,1H),6.42-6.36(m,2H),6.09(s,1H),5.97(s,2H),4.35(s,1H),3.37-3.25(m,3H),2.93-2.83(m,1H),1.73(d,3H),1.51(m,6H).
实施例72:
MS m/z(ESI):448.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间2.173分钟，手性纯度：99.37％(色谱柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流动相：甲醇/二氧化碳/三氟乙酸＝20：80：0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,1H),7.06(d,2H),6.67(s,1H),6.39(d,1H),6.33(s,1H),5.97-5.95(m,3H),4.25(s,1H),3.39-3.27(m,2H),3.11(t,1H),2.79-2.72(m,1H),1.66(d,3H),1.48-1.43(m,6H).
实施例73
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000094
第一步
1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮
将4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮73a(500mg，3.29mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(15),5395-5402”制备而得)，丙酮基三苯基氯化膦(1.754g，4.93mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.27g，9.87mmol)溶于15mL二甲苯中，反应液升温至140℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮73b(350mg，淡黄色固体)，产率：55％。
第二步
1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺
将1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮73b(300mg，1.56mmol)，乙酸铵(1.2g，15.6mmol)，乙酸钠(128mg，1.56mmol)溶于10mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(147mg，2.34mmol)，滴加0.5mL醋酸，搅拌反应12小时，停止反应。反应液加水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺73c(300mg，黄色油状物)，产率：66.7％。
第三步
2-氟-N-(1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺
将1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺73c(200mg，1mmol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(448mg，2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(384mg，3mmol)溶于10mL1,4-二氧六环中，反应液升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物2-氟-N-(1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺73d(200mg，黄色油状物)，产率：74％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将2-氟-N-(1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺73d(200mg，0.75mmol)，(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(254mg，1.12mmol)和三异丙基氯硅烷(723mg，3.75mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于封管中，加热至130℃，反应3小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯73e(300mg，黄色油状物)，产率：84％。
第五步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯73e(300mg，0.63mmol)溶解于20mL甲醇中，加入10mL 0.6M的氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时，停止反应。滴加10％柠檬酸至反应液pH值为酸性，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸73(200mg，黄色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI):462.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,1H),7.33-7.22(m,4H),7.00-6.95(m,1H),6.60(d,1H),5.50(s,1H),3.79(d,1H),3.23-3.12(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.68(s,1H),1.40-1.24(m,9H).
实施例74和实施例75
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000095
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸73(410mg，0.89mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK IF，5.0cm I.D.×25cm L；流动相：正己烷：乙醇：三氟乙酸＝95：5：0.1，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸74(110mg，黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸75(200mg，黄色固体)。
实施例74：
MS m/z(ESI):462.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间8.381分钟，手性纯度：99.54％(色谱柱：CHIRALPAK IF，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝95/5/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,1H),7.33-7.22(m,4H),7.00-6.95(m,1H),6.60(d,1H),5.50(s,1H),3.79(d,1H),3.23-3.12(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.68(s,1H),1.40-1.24(m,9H).
实施例75:
MS m/z(ESI):462.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间5.321分钟，手性纯度：99.56％(色谱柱：CHIRALPAK IF，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝95/5/0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,1H),7.33-7.22(m,4H),7.00-6.95(m,1H),6.60(d,1H),5.50(s,1H),3.79(d,1H),3.23-3.12(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.68(s,1H),1.40-1.24(m,9H).
实施例76
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000096
第一步
1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮
将5-溴苯并呋喃-3(2H)-酮76a(5g，23.471mmol，采用专利申请“采用2008068974”公开的方法制备而得)，丙酮基三苯基氯化膦(12.5g，35.206mmol)，N,N-二异丙基乙胺(9.1g，70.413mmol)溶解于60mL二甲苯中，升温至120℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮76b(3.1g，黄色油状物)，产率：53％。
第二步
1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺
将1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮76b(3.1g，12.249mmol)，乙酸铵(9.4g，122.486mmol)，乙酸钠(1g，12.249mmol)溶于100mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(1.15g，18.374mmol)，滴加30滴醋酸，搅拌反应3小时，停止反应。反应液加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺76c(1.2g，黄色油状物)，产率：39％。
第三步
N-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
将1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺76c(1.2g，4.722mmol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(1.59g，7.083mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.83g，14.166mmol)溶于25mL 1,4-二氧六环中，升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物N-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺76d(1.3g，黄色油状物)，产率：84％。
第四步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将N-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺76d(1.3g，3.961mmol)，(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(1.34g，5.941mmol)和三异丙基氯硅烷(3.8g，19.805mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，置于封管中，加热至120℃，反应3小时，停止反应。反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76e(460mg，黄色固体)，产率：22％。
第五步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76e(200mg，0.373mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑17a(166mg，0.746mmol)和碳酸钾(154mg，1.119mmol)溶解于6mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg，0.037mmol)，升温至85℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76f(110mg，黄色油状物)，产率：53％。
MS m/z(ESI):551.9[M+1]
第六步
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
将(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76f(110mg，0.199mmol)溶解于5mL甲醇中，加入1mL 2M的氢氧化钠溶液，升温至40℃， 搅拌反应1小时，停止反应。反应液冷却至室温，滴加1M的柠檬酸至反应液pH为5～6，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱法纯化，得到标题产物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸76(100mg，黄色固体)，产率：93％。
MS m/z(ESI):535.8[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.62(d,1H),7.49(d,1H),7.39-7.32(m,3H),6.61(d,1H),5.62(s,1H),4.30-4.22(m,2H),3.88(s,1H),3.27-3.13(m,2H),2.82-2.79(m,2H),1.52(t,3H),1.39-1.31(m,9H).
实施例77
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-氧代-6,7,8,9-四氢-2H-吡喃并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000097
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(1g，2.3mmol)，多聚甲醛(692.5mg，2.3mmol)，氯化镁(658mg，6.93mmol)和三乙胺(1.168g，11.5mmol)溶于33mL四氢呋喃中，升温至回流反应4小时。冷却至室温，加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a(1g，淡黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙酰氧基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a(300mg，0.65mmol)和醋酸钠(160mg，1.95mmol)溶于9mL醋酸酐中，升温至150℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙酰氧基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯77b(150mg，无色油状物)，产率：47.5％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-氧代-6,7,8,9-四氢-2H-吡喃并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙酰氧基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯77b(150mg，0.3mmol)和醋酸钠(150mg，1.8mmol)混合，升温至180℃搅拌反应8小时。反应液冷却至室温，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-氧代-6,7,8,9-四氢-2H-吡喃并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯77c(70mg，无色油状物)，产率：48.1％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-氧代-6,7,8,9-四氢-2H-吡喃并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-氧代-6,7,8,9-四氢-2H-吡喃并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯77c(60mg，0.124mmol)溶于2.4mL四氢呋喃和甲醇(V/V＝3:1)的混合溶剂中，冷却至0℃，加入0.62mL 1M氢氧化锂溶液，自然升至室温搅拌反应0.5小时。反应液减压浓缩除去甲醇和四氢呋喃，所得残余物中滴加0.5M盐酸至pH为5，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-氧代-6,7,8,9-四氢-2H-吡喃并[2,3-g]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸77(30mg，白色固体)，产率：51.5％。
MS m/z(ESI):472.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(d,1H),7.61(dd,1H),7.29(d,2H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.58(d,1H),6.35(d,1H),5.54(s,1H),3.84(s,1H),3.47(dd,1H),3.29-3.15(m,1H),2.91(dd,2H),1.30-1.16(m,9H).
实施例78和实施例79
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢异噁唑并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢异噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000098
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(150mg，0.346mmol)，多聚甲醛(104mg，3.464mmol)，氯化镁(99mg，1.03mmol)溶于10mL四氢呋喃中，升温至65℃搅拌反应12小时。冷却至室温，加入冰水淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78a混合物(150mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-7-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-5-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲酰基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78a混合物(150mg，0.325mmol)和羟胺盐酸盐(27mg，0.390mmol)溶于4mL吡啶中，室温搅拌反应2.5小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-7-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78b和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-5-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78c的混合物(120mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢异噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢异噁唑并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-7-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78b和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羟基-5-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78c的混合物(120mg，0.252mmol)和三苯基膦(142mg，0.504mmol)溶于10mL四氢呋喃中，缓慢滴加入偶氮二甲酸二乙酯(88mg，0.504mmol)，升温至40℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢异噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯78d和(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢异噁唑并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯78e的混合物(40mg，透明油状物)，产率：35％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢异噁唑并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢异噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢异噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯78d和(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢异噁唑并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯78e的混合物(40mg，0.087mmol)溶于5mL甲醇中，加入氢氧化钠(35mg，0.873mmol)，升温至30℃搅拌反应1小时。反应液中滴加1M盐酸至pH为5，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢异噁唑并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸78(7.9mg，白色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢异噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸79(7.8mg，白色固体)，总产率：40.3％。
实施例78
MS m/z(ESI):445.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,1H),7.31(d,2H),7.00(s,1H),6.77(d,1H),6.59(d,1H),5.58(s,1H),3.87(s,1H),3.50-3.36(m,1H),3.00-2.96(m,1H),2.85-2.42(m,2H),1.36-1.25(m,9H).
实施例79
MS m/z(ESI):445.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.62(d,1H),7.31(d,2H),7.11(s,1H),6.82(d,1H),6.60(d,1H),5.62(s,1H),3.85(s,1H),3.36-3.38(m,1H),2.69-3.88(m,3H),1.37-1.23(m,9H).
实施例80
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000099
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(1.3g，3mmol)溶于13mL醋酸中，加入发烟硝酸(189mg，3.6mmol)，室温搅拌反应30分钟。反应液中加入冰水，滴加氨水至pH为碱性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80a(460mg，黄色油状物)，产率：32％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80a(460mg，0.961mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入氯化锡(365mg，1.923mmol)，升温至50℃搅拌反应2小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，加入10mL乙醇，再加入1滴浓盐酸和铁粉(161mg，2.883mmol)，升温至80℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80b(400mg，黑色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羟基-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80b(100mg，0.223mmol)，原乙酸三乙酯(80mg，0.669mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(6mg，0.022mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，升温至80℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯80c(20mg，黄色固体)，产率：19％。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯80c(20mg，0.042mmol)溶于5mL甲醇中，加入氢氧化钠(17mg，0.423mmol)，升温至30℃搅拌反应1小时。反应液中滴加1M盐酸至pH为5，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸80(4mg，白色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI):459.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(s,1H),7.27(d,1H),7.10(d,2H),6.96(s,1H),6.52(d,1H),5.34(s,1H),3.73(s,1H),3.49-3.47(m,1H),3.01(t,1H),2.77(d,1H),2.60(s,3H),2.34-2.27(m,1H),1.15(t,6H),1.04(d,3H).
实施例81
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000100
采用实施例80的合成路线，将第三步原料原乙酸三甲酯替换为原甲酸三甲酯，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢噁唑并[5,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸81。
MS m/z(ESI):445.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.46(s,1H),7.32(d,1H),7.15-7.12(m,3H),6.53(d,1H),5.39(s,1H),3.75(s,1H),3.53-3.51(m,1H),3.23-3.21(m,1H),3.02(t,1H),2.83(d,1H),1.21(t,6H),1.15(d,3H).
实施例82
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000101
采用实施例35的合成路线，将第一步原料(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯35a替换为(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e，第二步原料硫酸二甲酯替换为二溴甲烷，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸82。
MS m/z(ESI):448.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.55(d,1H),7.20-7.18(d,2H),6.71-6.51(m 2H),6.24-6.22(d 1H),5.97-5.96(m 2H),5.21(s,1H),3.68(s 1H),3.04-2.88(m 1H),2.68-2.63(m,1H),2.34-2.23(m,2H),1.19-0.90(m,9H).
实施例83
(E)-3-(4-((5R,7R/5S,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000102
采用实施例1的合成路线，将第三步原料(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e替换为(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯35a，制得标题产物(E)-3-(4-((5R,7R/5S,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸83。
MS m/z(ESI):412.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45-7.42(m,2H),7.28-7.25(m,2H),6.88(d,1H),6.75(s,1H),6.63(s,1H),6.55(d,1H),6.30(s,2H),5.33(s,1H),3.75(s,1H),3.50(dd,1H),3.03(t,1H),2.75(dd,1H),2.40-2.24(t,1H),1.21-1.15(t,6H),1.06(t,3H).
实施例84
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-8-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000103
Figure PCTCN2016083636-appb-000104
第一步
3-氟-2-甲氧基苯甲酰氯
将3-氟-2-甲氧基苯甲酸84a(1.5g，8.8mmol，采用专利申请“WO2014031937”公开的方法制备而得)溶于20mL二氯甲烷中，加入9滴N,N-二甲基甲酰胺，冰浴冷却下滴加入1.4mL氯化亚砜，室温搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物3-氟-2-甲氧基苯甲酰氯84b(1.86g，黄色液体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
7-氟苯并呋喃-3(2H)-酮
将粗品3-氟-2-甲氧基苯甲酰氯84b(1.86g，8.8mmol)溶于20mL乙醚中，冰浴条件下滴加入10mL 2M(三甲基硅基)重氮甲烷的正己烷溶液，室温搅拌反应3小时。反应液减压浓缩除去溶剂，冰浴条件下加入20mL醋酸，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物7-氟苯并呋喃-3(2H)-酮84c(340mg，黄色固体)，产率：27％。
第三步
1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮
将7-氟苯并呋喃-3(2H)-酮84c(340mg，2.2mmol)和丙酮基三苯基氯化磷(1.2g，3.3mmol)溶于10mL二甲苯中，加入1.1mL N,N-二异丙基乙胺，升温至140℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮84d(171mg，红褐色液体)，产率：40％。
采用实施例4的合成路线，将第三步原料N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺4c替换为1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮84d，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-8-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸84。
MS m/z(ESI):462.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),7.42(d,1H),7.29-7.23(m,3H),7.17(t,1H),7.08(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),3.54-3.48(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.45-2.34(m,2H),1.24(d,3H),1.18(d,3H),1.11(d,3H).
实施例85
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-氯-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000105
采用实施例84的合成路线，将原料1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮84d替换为1-(氯苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮，制得标题产物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-氯-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸85。
MS m/z(ESI):478.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.42(m,3H),7.27-7.20(m,3H),6.57(d,1H),5.27(s,1H),3.70(d,1H),3.27-2.92(m,2H),2.63-2.38(m,2H),1.43-1.13(m,9H).
实施例86
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000106
采用实施例84的合成路线，将第一步原料3-氟-2-甲氧基苯甲酸84a 替换为4-氟-2-甲氧基苯甲酸(采用专利申请“WO201153359”公开的方法制备而得)，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸86。
MS m/z(ESI):462.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(d,1H),7.45(dd,1H),7.20(d,2H),7.11(dd,1H),7.01(m,1H),6.53(d,1H),5.24(s,1H),3.66(m,1H),2.94(m,2H),2.56(dd,1H),2.41(dd,1H),1.30-1.10(m,9H).
实施例87
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000107
将(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76e(10mg，0.042mmol)溶于5mL甲醇中，加入氢氧化钠(7mg，0.187mmol)和1mL水，室温搅拌反应12小时。反应液中滴加1M盐酸至pH为5，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸87(5mg，淡黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI):523.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.42(d,1H),7.35-7.33(dd,1H),7.28(d,1H),7.18(d,2H),6.57(d,1H),5.26(s,1H),3.69(s,1H),3.02-2.92(m,2H),2.60-2.56(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.20-1.11(m,9H).
实施例88
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000108
采用实施例76的合成路线，将第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替换为4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸88。
MS m/z(ESI):510.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,2H),7.77(s,1H),7.62(d,1H),7.51(d,1H),7.39-7.31(m,3H),6.60(d,1H),5.56(s,1H),3.85(s,1H),3.16-3.11(m,2H),2.79-2.75(m,2H),1.36-1.27(m,9H).
实施例89
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000109
采用实施例76的合成路线，将第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替换为1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑16h，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸89。
MS m/z(ESI):524.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.62(d,1H),7.37-7.48(m,1H),7.35-7.32(m,3H),6.60(d,1H),5.55(s,1H),3.98(s,3H),3.86(s,1H),3.22-3.11(m,2H),2.79-2.75(m,2H),1.36-1.27(m,9H).
实施例90
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000110
采用实施例76的合成路线，将第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替换为吡啶-3-基硼酸28a，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸90。
MS m/z(ESI):521.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.89-8.80(m,2H),8.10(t,1H),8.01(s,1H),7.70-7.57(m,3H),7.28(d,2H),6.58(d,1H),5.36(s,1H),3.78(s,1H),3.13-2.99(m,2H),2.50(d,1H),2.71-2.44(m,1H),1.29-1.16(m,9H).
实施例91
(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000111
采用实施例70的合成路线，将第一步原料3-(苄氧基)-2-甲基苯甲醛70a替换为3-(苄氧基)-4-甲基苯甲醛，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-1H-吡唑并[3,4-g]异喹啉-5-基)苯基)丙烯酸91。
MS m/z(ESI):444.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,1H),7.58-7.18(m,3H),6.78(s,1H),6.55(d,1H),5.36(s,1H),3.81(s,1H),3.25-3.30(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.07(s,1H),1.22-0.92(m,9H).
实施例92
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000112
第一步
1-(3-(苯氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-酮
将1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯70b(37g，0.131mol)溶于600mL醋酸中，加入铁粉(73g，1.306mol)，升温至100℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物中加入二氯甲烷，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1-(3-(苯氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-酮92a(26g，棕色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺
将粗品1-(3-(苯氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-酮92a(5g，0.019mol)溶于100mL二氯乙烷中，加入2-甲基丙烷-1-胺(2.2g，0.029mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(8g，0.038mol)，室温搅拌反应48小时。反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺92b(5.2g，淡黄色油状物)，产率：85％。
第三步
3-(2-(异丁基氨基)丙基)-2-甲基苯酚
将N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺92b(5.2g，16.696mmol)溶解于50mL甲醇中，加入钯碳(1g，10％)，后通入氢气三次，排出空气，室温搅拌反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3-(2-(异丁基氨基)丙基)-2-甲基苯酚92c(4g，浅棕色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-6-羟基-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将粗品3-(2-(异丁基氨基)丙基)-2-甲基苯酚92c(3.7g，0.017mol)溶解于50mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e(5.68g，0.025mol)和醋酸(2.04g，0.034mmol)，升温至60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-羟基-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92d(2.5g，黄色油状物)，产率：34％。
第五步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-异丁基-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-羟基-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92d(2.5g，5.821mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，0℃下加入2,6-二甲基吡啶(1.25g，11.641mmol)和三氟甲磺酸酐(2.46g，8.732mmol)，0℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-异丁基-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92e(2.5g，淡黄色固体)，产率：76％。
第六步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((二苯基亚甲基)氨基)-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-异丁基-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92e(2.5g，4.452mmol)，二苯甲亚胺(1.05g，5.787mmol)，醋酸钯(200mg，0.89mmol)，R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(554mg，0.89mmol)和碳酸铯(2.9g，8.89mmol)溶于40mL1,4-二氧六环中，升温至100℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((二苯基亚甲基)氨基)-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92f(1.8g，淡黄色油状物)，产率：69％。
第七步
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氨基-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((二苯基亚甲基)氨基)-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92f(1.8g，3.037mmol)溶于30mL甲醇中，冷却至0℃后，加入10mL 1M盐酸，搅拌反应2小时。向反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH为中性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氨基-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92g(1.2g，淡黄色油状物)，产率：92％。
采用实施例70的合成路线，将第九步原料(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氨基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70i替换为(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氨基-2-异丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92g，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸92。
MS m/z(ESI):426.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.08(t,2H),6.77(dd,1H),6.53(dd,1H),5.23(s,1H),3.54-3.58(m,1H),3.36-3.42(dd,1H),2.96-3.00(dd,1H),2.51-3.56(dd,1H),2.06-2.09(m,1H),1.64-1.69(m,1H),1.03(d,3H),0.83(d,3H),0.72(d,3H).
实施例93
(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000113
采用实施例10的合成路线，将第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻唑10b替换为氰化锌，制得标题产物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸93。
MS m/z(ESI):429.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.55(m,2H),7.40(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,1H),6.56(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.70(m,1H),3.67-3.41(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.33-1.01(m,9H).
实施例94，95
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000114
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸70(250mg，0.56mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.*25cm Length,5um；流动相：二氧化碳/乙醇＝60：40，流速：60g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9- 四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸94(100mg，黄色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸95(100mg，黄色固体)。
实施例94：
MS m/z(ESI):444.5[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间5.299分钟，手性纯度：99.286％(色谱柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：二氧化碳/乙醇＝60：40(V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.58(d,1H),7.25-7.19(m,2H),6.76(d,1H),6.54(d,1H),5.35(s,1H),3.82(s,1H),3.50-3.45(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.06(s,1H),1.22-1.07(m,9H).
实施例95:
MS m/z(ESI):444.5[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间4.101分钟，手性纯度：99.649％(色谱柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×15cm L；流动相：二氧化碳/乙醇＝60：40(V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.58(d,1H),7.25-7.19(m,2H),6.76(d,1H),6.54(d,1H),5.35(s,1H),3.82(s,1H),3.50-3.45(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.06(s,1H),1.22-1.07(m,9H).
实施例96和实施例97
(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000115
Figure PCTCN2016083636-appb-000116
将(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸76(160mg，0.3mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱CHIRALPAK AD,2.5cm I.D.*25cmLength,5um；流动相：正己烷/乙醇/TFA＝60：40：0.1(V/V/V)，流速：60mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸96(124.4mg，淡黄色固体)和(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸97(170mg，淡黄色固体)。
实施例96：
MS m/z(ESI):538.2[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间8.909分钟，手性纯度：98.88％(色谱柱：CHIRALPAK IC，4.6mm*250mm 5um；流动相：正己烷/乙醇/TFA＝80：20：0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,1H),7.47(d,1H),7.30-7.37(dd,3H),6.59(d,1H),5.52(s,1H),4.24(q,2H),3.83(s,1H),3.12(d,2H),2.75(d,2H),1.52(t,3H),1.25-1.39(m,9H).
实施例97:
MS m/z(ESI):538.2[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间7.337分钟，手性纯度：98.82％(色谱柱：CHIRALPAK IC，4.6mm*250mm 5um；；流动相：正己烷/乙醇/TFA＝80：20：0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,1H),7.47(d,1H),7.30-7.37(dd,3H),6.59(d,1H),5.52(s,1H),4.24(q,2H),3.83(s,1H),3.12(d,2H),2.75(d,2H),1.52(t,3H),1.25-1.35(m,9H).
实施例98和实施例99
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000117
第一步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(1.588g，2.8mmol)溶解于20mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝10:1)混合溶剂中，加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异喹啉98a(0.862g，3.36mmol)，四三苯基膦钯(0.324g，0.28mmol)和碳酸钠(0.89g，8.4mmol)，升温至90℃，搅拌反应12小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸甲酯98b(550mg，白色固体)，产率：36％。
第二步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸甲酯98b(550mg，1.01mmol)溶于12mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1:3)的混合溶解中，加入氢氧化钠(404mg，10.1mmol)和1.68mL水，室温搅拌反应12小时。反应液中滴加1M盐酸至pH为5-6，加入10mL水，用乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓 缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸98c(450mg，淡黄色固体)，产率：83％。
第三步
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
将(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸98c(300mg，0.565mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.*25cm Length,5um；流动相：二氧化碳/异丙醇/DEA＝60：40：0.05(V/V/V)，流速：2.5mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸98(90mg，白色固体)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-[6,6'-双异喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸99(90mg，黄色晶体)。
实施例98：
MS m/z(ESI):531.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间15.869分钟，手性纯度：100％(色谱柱：CHIRALPAK IE，4.6mm*150mm 5um；流动相：正己烷/乙醇/TFA＝70：30：0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.45(d,1H),8.20(d,2H),8.03(d,1H),7.92(d,1H),7.60(d,2H),7.51(d,1H),7.24(d,2H),6.90(d,1H),6.55(d,1H),5.32(s,1H),3.77(s,1H),3.48(d,1H),3.05(t,1H),2.78(s,1H),2.29-2.40(m,1H),1.16-1.21(m,6H),1.08(d,3H).
实施例99:
MS m/z(ESI):531.4[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间14.020分钟，手性纯度：97.42％(色谱柱：CHIRALPAK IE，4.6mm*150mm 5um；；流动相：正己烷/乙醇/TFA＝70：30：0.1(V/V/V))；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.72(s,1H),8.56(t,3H),8.47(d,1H),8.38(d,1H),7.78(s,1H),7.59-7.67(m,2H),7.29(d,2H),7.03(d,1H),6.58(d,1H),5.50(s,1H),3.84(s,1H),3.51(d,1H),3.17(t,1H),2.89(d,1H),2.18-2.38(m,1H),1.19-1.30(m,6H),1.16(d,3H).
实施例100
(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000118
采用实施例76的合成路线，将第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替换为1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑13a，制得标题产物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸100。
MS m/z(ESI):557.8[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H),8.14(s,1H),7.82(d,1H),7.53-7.68(m,3H),7.30-7.42(m,3H),6.60(m,1H),5.49(s,1H),3.82(s,1H),3.13(d,2H),2.77(d,2H),1.24-1.34(m,9H).
实施例101
(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000119
采用实施例92的合成路线，将第四步原料3-(2-(异丁基氨基)丙基)-2-甲基苯酚92c和(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e替换为3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)-2-甲基苯酚70e和(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯35a，制得标题产物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6R,8R/6S,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸101。
MS m/z(ESI):408.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.65-7.60(m,3H),7.47(d,1H)7.39(d,2H),6.96(d,1H),6.55(d,1H),6.07(s,1H),4.24(m,1H),3.69(m,1H),3.66(m,1H),3.35(m,1H),3.26(m,1H),1.66-1.29(m,9H).
实施例102
(E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000120
采用实施例92的合成路线，将第四步原料(E)-3-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯1e替换为(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯35a，制得标题产物(E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)苯基)丙烯酸102。
MS m/z(ESI):390.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.29-7.26(m,3H),6.87(d,1H),6.50(d,1H),3.54-3.51(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.00-2.99(m,1H),2.50-2.47(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.97(s,1H),1.82-1.87(m,1H),1.12(d,3H),0.95(d,3H),0.82(d,3H).
实施例103
(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-环戊基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
Figure PCTCN2016083636-appb-000121
采用实施例92的合成路线，将第二步原料2-甲基丙烷-1-胺替换为环戊胺，制得标题产物(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-环戊基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-f]异喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸103。
MS m/z(ESI):438.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.42(d,1H),7.24(d,1H),7.14(d,2H),6.79(d,1H),6.53(d,1H),5.26(s,1H),3.58(s,1H),3.43-3.37(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.05(d,3H),0.84(d,3H),0.71(d,3H).
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1 本发明化合物对E与ER的结合的抑制作用
1、实验目的
本发明化合物对E(estrogen，雌激素)与ER(estrogen receptor，雌激素受体)的结合具有抑制作用，从而阻断E和ER的复合物与ERE(雌激素应答元件)结合，继而阻断了下游的荧光素酶蛋白的表达。
体外化合物对E与ER结合作用的抑制效果通过以下的方法进行测试。
本实验的目的是为了测试化合物对E与ER结合的抑制作用，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
2、实验方法
将ERE克隆至萤光素酶基因的上游，通过转染MCF-7(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu74)，挑选出MCF-7/ERE-luciferase单克隆细胞。在96孔板中用含10％charcoal stripped FBS(Moregate，FBSF)，1％丙酮酸钠(sigma，S8636)，1％非必需氨基酸(sigma，M7145)和500μg/ml G418的MEM(hyclone，SH30024.01B)培养基接种MCF-7/ERE-luciferase细胞，接种密度为30,000个细胞/孔，细胞在37℃，5％CO2条件下培养。将药物配置成20mM的储存液，用100％DMSO以10倍梯度稀释，再用培养基稀释20倍。细胞培养24小时后去掉培养基，每孔加入0.1nM雌二醇(sigma，E2758)和10μl用培养基稀释好的药物，对照组加入DMSO，轻轻振荡混匀。放置37℃、5％CO2培养箱中培养，24小时后弃去细胞培养液，加入50μL/well配制好的萤光素酶底物(promega，E6110)，室温避光放置10-15min，测定化学发光信号值。
3、测试结果
本发明中化合物对E与ER的结合的抑制作用通过以上的试验进行测定，用Graghpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，测得的IC50值见表1。
表1 本发明中化合物对E与ER的结合的抑制作用IC50
Figure PCTCN2016083636-appb-000122
Figure PCTCN2016083636-appb-000123
结论：本发明化合物对E与ER的结合作用具有明显的抑制作用。
测试例2 本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效应
1、实验目的
本实验的目的是采用ATP法测试本发明化合物对MCF7细胞增殖活性的抑制作用，根据IC50大小评价化合物的体外活性。
2、实验方法
在96孔板中接种MCF-7(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，TCHu74)细胞，培养基为含10％FBS(Gibco，10099-141)，1％丙酮酸钠(sigma，S8636)，1％非必需氨基酸(sigma，M7145)的MEM(hyclone，SH30024.01B)培养基，接种密度为4,000个细胞/孔，细胞在37℃，5％CO2条件下培养。将化合物配置成20mM的储存液，用100％DMSO梯度稀释成1000×终浓度，再用含2％FBS的培养基稀释20倍。培养24小时后去掉培养基，每孔加入90μl含2％FBS的培养基和10μl药物，对照组加入10μl DMSO，轻轻振荡混匀，空白组只含100μl 2％FBS培养基，放置37℃、5％CO2培养箱中培养，72小时后每孔加入50μl混合后的Cell Titer-Glo(Promega，G7571)，振荡混匀，室温放置10min，测定化学发光信号值。
3、数据分析
用Graghpad Prism对化学发光信号值与化合物的对数浓度作图，得出化合物的IC50值，结果参见表1。
表2 本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效应的IC50
Figure PCTCN2016083636-appb-000124
测试例3 本发明化合物对ERα降解作用
1、实验目的
测试本发明化合物引起ER降解作用，该方法用来测定本发明化合物对ER的降解作用。
2、实验材料及仪器
BioTek Synergy HT平板阅读器
MCF-7细胞系(TCHu 74，中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)
ERαDuoset Kit(#DYC5715E，R&D System)
3、实验方法
MCF-7细胞培养在DMEM/F-12+10％FBS培养基中。
实验第一天，将MCF-7用DMEM/F-12培养基+10％活性炭处理FBS重悬，并以50000细胞/孔接种于48孔板中培养22-24小时。
实验第二天，将待测化合物稀释至培养基中加入48孔板中；ERα捕获抗体用PBS稀释至1ug/ml，以100ul/孔加入96孔板中，封板并在室温条件包被过夜。
实验第三天，将包被过的96孔板用PBS洗2次，加入110ul/孔封闭液(1％BSA溶于PBS)，室温封闭1小时。48孔板用PBS洗1次，吸掉残余液体，向每孔加入60ul裂解液(6M尿素、1mM EDTA、0.5％TritonX-100、1mM PMSF、蛋白酶抑制剂混合物(Protease Inhibitor cocktail))于冰上裂解15分钟后，加入稀释液(1mM EDTA，0.5％TritonX-100溶于PBS)；将细胞稀释后的裂解液以100ul每孔转入封闭完毕的96孔板中，室温孵育2小时；用洗液(PBST)洗板4次后加入稀释的一抗，孵育1小时后，将96孔板洗4次加入二抗孵育30分钟；用洗液洗板后加入TMB显色15分钟后用1M硫酸终止反应读取450nm光吸收。
4、测试结果
本发明化合物对ERα降解作用所测得的IC50值见表3。
表3 本发明化合物对ERα降解作用的IC50值
Figure PCTCN2016083636-appb-000125
结论：本发明化合物对ERα有明显的降解作用。
药代动力学评价
测试例4、本发明实施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物的药代动力学测试
1、摘要
以BALB/C裸鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了BALB/C裸鼠灌胃给予实施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在BALB/C裸鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1 试验药品
实施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物
2.2 试验动物
BALB/C裸鼠99只，雌性，分成11组，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3 药物配制
称取适量样品，加入9％PEG400+0.5％tween 80+0.5％PVP+90％的0.5％CMC水溶液，按顺序依次加入。
2.4 给药
BALB/C裸鼠99只，雌性，平均分成11组；禁食一夜后分别灌胃给药，给药体积0.2ml/10g。
3、操作
于给药后0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h采血0.1ml(每个时间点3只动物)，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。用LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后BALB/C裸鼠血浆中的待测化合物含量。
4、裸鼠药代动力学参数结果
本发明实施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物的药代动力学参数如下：
Figure PCTCN2016083636-appb-000126
Figure PCTCN2016083636-appb-000127
结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代吸收效果。

Claims (24)

  1. 一种通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100001
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    环A选自如下基团：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100002
    R选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R1各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
    R2选自烷基、卤代烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R3选自氢原子、烷基和环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R4各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羧基、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-NHC(O)OR5和-NHC(O)NR6R7；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自Rc、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、氧代、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rc选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R5选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代；
    R6和R7各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra和Rb各自相同或不同，其各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、-OR5、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    m为0、1、2、3或4；且
    n为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中环A选自：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100003
    Figure PCTCN2016083636-appb-100004
    其中：
    R4、Ra、Rb、m如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中n为2。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1为卤素。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基，所述烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；优选烷基或卤代烷基。
  6. 根据权利要求1～5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R3为烷基。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R为氢原子或烷基。
  8. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(I-A)、(I-B)和(I-C)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100005
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    Rd选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟烷基、氧代、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rf选自氢原子、烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟烷基、氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R～R5、m和n如权利要求1中所定义。
  9. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(II)、(III)和(IV)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100006
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    R～R3、Ra、Rb、m和n如权利要求1中所定义。
  10. 根据权利要求1所述的通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(I-D)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100007
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    Re选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R～R5、m和n如权利要求1中所定义。
  11. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其任选自通式(I-I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100008
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    环A、R～R3和n如权利要求1中所定义。
  12. 根据权利要求1～11任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100009
    Figure PCTCN2016083636-appb-100010
    Figure PCTCN2016083636-appb-100011
    Figure PCTCN2016083636-appb-100012
    Figure PCTCN2016083636-appb-100013
    Figure PCTCN2016083636-appb-100014
  13. 一种通式(V)所示的化合物：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100015
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    Rx为烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基任选进一步被选自烷基、卤素、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
    环A、R、R1～R3和n如权利要求1中所定义。
  14. 一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2016083636-appb-100016
    通式(V)化合物在碱性条件下，水解得到通式(I)化合物；
    其中：
    环A、R、R1～R3、Rx和n如权利要求1中所述定义。
  15. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  16. 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，在制备雌激素受体调节剂的用途。
  17. 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，在制备治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
  18. 根据权利要求17所述的用途，其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
  19. 根据权利要求18所述的用途，其中所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
  20. 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，其作为治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物。
  21. 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，其作为治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物，其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
  22. 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，其作为治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物，其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症，其中所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
  23. 一种治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
  24. 一种治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述雌激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自癌症，其中所述的癌症选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；优选乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌；更优选乳腺癌。
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