CN114835705A - 杂环化合物及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种杂环化合物及其在医药上的应用。具体地，本发明公开了如通式I所示的杂环化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。本发明还涉及这些化合物在医学方面的应用。

Description

杂环化合物及其在医药上的应用

本申请是申请日为2018年11月14日，申请号为201811354547.6，发明名称为“杂环化合物及其在医药上的应用”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及与雌激素受体相关的疾病(如乳腺癌等)的治疗有关的化合物及其制备和在医药上的应用。

背景技术

雌激素(estrogen)包括雌酮(estrone)、雌二醇(estradiol)等，主要由卵巢分泌，少量由肝、肾上腺皮质及乳房分泌。作为雌性动物的主要性激素，雌激素促进女性附性器官成熟及第二性征出现，并维持正常性欲及生殖功能。其作用主要是通过扩散进入细胞核，并和雌激素受体(estrogen receptor，ER)特异性结合而形成复合物，激活的雌激素受体很快形成同源或异源二聚体，并与DNA增强子(enhancer)包括雌激素应答元件(EstrogenResponse Element，ERE)等结合，并召集其它转录因子形成转录起始复合物从而诱导转录。此外，激活的雌激素受体还能召集转录辅助因子(transcriptional co-factors)，并结合到位于靶基因启动区的活化蛋白l(activating protein 1，AP-1)，从而调节基因转录活性。

雌激素受体包括两个结构相似的蛋白：ERα和ERβ，二者的功能区包括：a.非配体依赖的转录激活区(ligand independent activation function 1，AF-1)，此区域的转录活性不依赖于配体(雌激素)的存在，可以被MAPK激酶磷酸化后增强其活性；b.DNA结合域(DNAbinding domain，DBD)，该区域含有一个双锌指结构，通过协同作用调节此区域与特异DNA的结合，以达到转录靶基因的目的；c.位于DNA结合域和配体结合域(ligand bindingdomain，LBD)之间的铰合区域；d.配体结合域，此区域的主要作用包括与雌激素的结合、受体二聚化、细胞核定位及与转录辅助因子(激活或抑制)的结合等，此外配体结合区还包含有另外一个依赖配体的转录激活区(ligand-dependent activation function 2，AF-2)，但与AF-1不同的是，AF-2的功能依赖于雌激素，不同的雌激素与之结合会诱导不同的构像，通过结合相应的辅助激活因子或辅助抑制因子从而启动或者关闭基因转录。

虽然雌激素在正常生理活动中发挥重要作用，但过多或过少的雌激素活性都会诱发相关疾病，包括乳腺癌、子宫内膜癌、心血管疾病、骨质疏松症等。这其中，因高表达雌激素受体引发的乳腺癌占所有乳腺癌的66％。目前对这类肿瘤的治疗主要通过选择性雌激素受体调节因子(Selective Estrogen Receptor Modulators，SERMs)药物，包括他莫昔芬(tamoxifen)，雷洛昔芬(Raloxifene)等。这类药物通过结合雌激素受体的配体结合区域形成二聚体复合物，改变雌激素受体的构象，并排斥雌激素和转录激活因子与之结合，从而阻断雌激素受体在乳腺癌细胞中的生长促进作用。SERM类药物虽然对雌激素过度表达的乳腺癌具有良好效果，然而越来越多的研究表明雌激素受体的生物效应存在多态性，具体表现为在不同组织中结合SERM的雌激素受体可以召集不同的转录激活因子或者转录抑制因子，从而表现为“拮抗剂(antagonist)”或者“激动剂(agonist)”，并引发严重的副作用如骨质疏松症等。此外因为雌激素受体基因突变而引发的抗药性也严重限制了SERM类药物的使用。

选择性雌激素受体降解剂(Selective Estrogen Receptor Degraders，SERDs)通过与雌激素受体结合并诱导其构象变化，导致疏水残基暴露于分子表面，从而召集E3泛素连接酶。泛素连接酶通过修饰雌激素受体泛素化，并最终引导其至蛋白酶体而被降解。通过降解雌激素受体，我们可以更加彻底地阻滞雌激素信号传导通路，并避免其召集转录激活因子而成为“激动剂”。此外，SERD还可以降解突变的雌激素受体，从而避免抗药性的出现。

现在已经有一些SERD方面的专利文献，如WO2014165723，WO2014151899，WO2014141292，WO2014135843，WO2014106848和WO2016202161等。

虽然SERD在诸如乳腺癌等与ER相关的疾病治疗方面显示出了引人注目的广阔前景，但是，迄今为止，尚没有可以口服的SERD的小分子药物进入市场。因此，尚有必要寻找新型的SERD的小分子药物，这样病人在将来可以有多种选择。

发明内容

1.本发明的化合物

本发明的目的之一在于提供一种新型的SERD。

因此，本发明的一个方面提供了一种通式I所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中通式I如下所示：

其中：

R¹、R²各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1至C4的烷基和取代的烷基；

n是1、2、3或4；

R³、R⁴、R⁶各自独立地选自氢、C1至C6的烷基和取代的烷基、芳香基和杂芳香基；

R⁵选自C1至C6的烷基和取代的烷基、芳香基和杂芳香基；

R⁷选自C1至C6的烷基和取代的烷基、C2至C6的烯基和取代的烯基、C2至C6的炔基、取代的炔基和具有1至6个碳原子的酰基；

Z选自O、S、NR⁸、C(＝O)、C(R⁹)(R¹⁰)，其中R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢、C1至C6的烷基和取代的烷基；

A是饱和的四到六元环，其是全碳环或含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的杂环。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁶选自氢、C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁶选自氢、C1至C4的烷基和卤素取代的C1至C4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁶是氢或甲基或氟取代的甲基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁶是氢或甲基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁶是氢。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁶是甲基。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁵选自C1至C4的烷基和取代的Cl至C4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁵选自C1至C4的烷基和卤素取代的C1至C4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁵是甲基或氟取代的甲基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁵是甲基。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R³、R⁴各自独立地选自氢、C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，优选地R³、R⁴各自独立地选自氢、C1至C4的烷基和卤素取代的C1至C4烷基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，优选地R³、R⁴各自独立地选自氢和C1至C4的烷基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R³、R⁴两者其中一个为氢，另一个为C1至C4的烷基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R³、R⁴两者其中一个为氢，另一个为异丁基或环丙基甲基。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁷选自C1至C6的烷基、取代的C1至C6烷基和具有1至6个碳原子的酰基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁷选自C1至C6的烷基、卤素取代的C1至C6烷基和具有1至5个碳原子的酰基。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R⁷选自C1至C5的烷基、卤素取代的C1至C5烷基和具有1至4个碳原子的酰基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷选自乙基、丙基、丁基、戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙基的氟代或二氟代化物、丁基的氟代或二氟代化物(包括这些基团的任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是丙基(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是丁基(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是戊基(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是甲酰基(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是乙酰基(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是丙酰基(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是丁酰基(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是丙基的氟代或二氟代化物(或其任意异构体)。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁷是丁基的氟代或二氟代化物(或其任意异构体)。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R²选自氢、C1至C4的烷基、取代的C1至C4烷基和卤素。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R²选自氢、C1至C4的烷基、卤素取代的C1至C4烷基和卤素。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹选自氢、C1至C2的烷基、F或Cl取代的C1至C2烷基、F和Cl。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R²是氢或甲基或氟取代的甲基或F或Cl。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R²是氢或甲基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R²是氢。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R²是甲基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R²是F。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R²是Cl。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹选自氢、C1至C4的烷基、取代的C1至C4烷基和卤素。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹选自氢、C1至C4的烷基、卤素取代的C1至C4烷基和卤素。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹选自氢、C1至C2的烷基、F或Cl取代的C1至C2烷基、F和Cl。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹是氢、甲基、F或Cl取代的甲基、F或Cl。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹是氢或甲基或F或C1。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R¹是氢。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R¹是甲基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R¹是F。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R¹是Cl。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹的个数n是1或2或3。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，R¹的个数n是1或2。

在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢、C1至C6的烷基和取代的Cl至C6烷基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢、C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢、C1至C4的烷基和卤素取代的C1至C4烷基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢、甲基、乙基、F或Cl取代的甲基、F或C1取代的。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢和甲基。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，R⁸、R⁹和R¹⁰均为氢。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，Z选自O、S、NH、C(＝O)、CH₂。在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，Z选自O、S、NH。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，Z是O。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，Z是S。

在本发明的一些优选实施方式中，在通式I中，A是饱和的四元碳环、饱和的五元碳环或饱和的六元碳环，或是含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的四元杂环、五元杂环、或六元杂环。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，A是饱和的四元碳环或是含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的四元杂环。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，A是饱和的五元碳环或是含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的五元杂环。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，A是饱和的六元碳环或是含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的六元杂环。在本发明的一些特别优选的实施方式中，在通式I中，A是氮杂环丁烷环。

在本发明的优选实施方式中，在通式I中，所述取代的烷基是指被卤素取代的烷基，更优选是被F或C1取代的烷基，最优选是被1个或2个或3个F取代的烷基。

在以上各种优选实施方式中分别提到的各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本发明的范围内。

在本发明的最优选的实施方式中，通式I的化合物是本文实施例1至实施例34所示的各个具体化合物。

为了简明起见，后文所述“通式I所示的化合物”或“通式I的化合物”或“本发明的化合物”也涵盖通式I化合物的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物。

术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在R构型或S构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。

术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、E型异构体和Z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、E型异构体、Z型异构体或其混合物形式。

术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。本文所述“通式I所示的化合物”也涵盖通式I化合物的任意互变异构体。

除非另有指明，本文提到“通式I所示的化合物”或“通式I的化合物”或“本发明的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。

本发明包括括通式I化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。

适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如²H(D)和³H(T)，碳的同位素，诸如¹¹C、¹³C和¹⁴C，氯的同位素，诸如³⁶Cl，氟的同位素，诸如¹⁸F，碘的同位素，诸如¹²³I和¹²⁵I，氮的同位素，诸如¹³N和¹⁵N，氧的同位素，诸如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O，以及硫的同位素，诸如³⁵S。

通式I的某些同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到引入的容易性和检测手段的方便性，放射性同位素氘(即²H)和碳-14(即¹⁴C)对于该目的是特别有用的。

利用诸如氘(即²H)的较重同位素进行取代可以提供某些治疗方面的好处并且因此在某些情况下可能是优选的，所述治疗方面的好处是由更大的代谢作用稳定性(例如，增长的体内半衰期或者减小的剂量要求)带来的。

利用正电子放射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)进行取代可以用于正电子放射受体图像(Positron Emission Topography(PET))研究，用于检测底物受体占用状态。

通式I的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，通式I的化合物，无论以溶剂化形式存在或以未溶剂化形式存在，其都包括在本发明的范围内。

本发明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，无论以何种形式存在，通式I的化合物都包括在本发明的范围内。

为了避免歧义，下面对本文中所使用的的术语给出定义。除非另有说明，本文所用术语的含义如下。

术语“羟基”是指-OH。

术语“卤素”或“卤“是指-F，-C1，-Br，或-I。

术语“氨基”是指-NH₂。

术语“氰基”是指-CN。

术语“羧基”是指-C(＝O)OH。

术语“酰基”是指-C(＝O)R；R是H或烷基或取代的烷基。

术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。

术语“独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。

术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。

本文所用术语“杂原子”代表氧(O)、氮(N)、或S(O)m(其中m可以是0、1或2，即硫原子S、或亚砜基SO、或磺酰基S(O)₂)。

术语“烷基”是指仅由C和H两种元素组成的饱和碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“烷基”包括直链烷基和支链烷基等链烷基；也包括单环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基等环烷基。

本文所述的“烷基”包括任选被取代的链烷基，其优选具有l-20个碳原子，更优选具有1-12个碳原子，最优选具有1-6个碳原子；例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、氯甲基、氟乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等等。

本文所述的“烷基”还包括任选被取代的环烷基(例如C3-C20环烷基或C3-C12环烷基或C3-C8环烷基)，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢化萘基、降蒎烷基、金刚烷基、氟环丙基、2-碘环丁基、2，3-二甲基环戊基、2，2-二甲氧基环己基和3-苯基环戊基等。

“C1-C6烷基”亦称“低级链烷基”，指烷基的一个子集，其指具有1-6个碳原子的直链烷基和支链烷基，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

“烷基”可以是未被取代的，也可以是被取代的。本文所述的“烷基”任选地被一个或多个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于卤素、氰基、硝基(-NO₂)、羟基、氨基、羧基、酰基、烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、＝O、＝S、-SH、R¹⁶O-、R¹⁶S-、R¹⁶(O＝)S-、R¹⁶(O＝)₂S-，其中的R¹⁶是烷基、杂环基、烯基、炔基、芳基、或杂芳基。

优选地，本文所述的“烷基”任选地被1至3个取代基所取代，其中的取代基独立地选自于羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基、C1-C6链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基-、C2-C6链炔基-、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、C6-C14芳基、含5至14个环原子的杂芳基、Cl-C6链烷基-O-、C3-C8环烷基-O-、C2-C6链烯基-O-、C2-C6链炔基-O-、C3-C8环烯基-O-、C6-C14芳基-O-、含5至14个环原子的杂芳基-O-、Cl-C6链烷基-S-、C3-C8环烷基-S-、C2-C6链烯基-S-、C2-C6链炔基-S-、C3-C8环烯基-S-、C6-C14芳基-S-、含5至14个环原子的杂芳基-S-、含3至8个环原子的杂环烷基、含3至8个环原子的杂环烯基、＝O、＝S、-SH、-CF₃、-CO₂C₁-C₆链烷基、C1-C6链烷基-S-、C1-C6链烷基(O＝)S-和C1-C6链烷基(O＝)₂S-。

本文所述的“烷基”优选地指链烷基，更优选是未被取代的链烷基或被卤素取代的链烷基，其例子包括但不限于；例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、氟丙基(l-氟丙基，2-氟丙基，或3-氟丙基)、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等等。

术语“烯基”是指任何仅由C和H两种元素组成的、且含一个或多个碳碳双键但不含碳碳三键或芳香键的碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“烯基”包括直链烯基、支链烯基等链烯基；也包括单环烯基、螺环烯基、稠环烯基和桥环烯基等环链烯。烯基可以是未被取代的，也可以是被取代的。

本文所述的“烯基”包括任选被取代的链烯基，优选具有2-20个碳原子，更优选具有2-12个碳原子，最优选具有2-6个碳原子；例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、异己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烷烯基、1-十二烷烯基等。

本文所述的术语“烯基”还包括任选被取代的环烯基(例如C3-C20环烯基或C3-C12环烯基或C3-C8环烯基)，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环庚三烯基等。

“烯基”可以是未被取代的，也可以是被取代的。本文所述的“烯基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。

本文所述的“烯基”优选是链烯基，更优选是未被取代的链烯基或被卤素取代的链烯基，其例子包括但不限于：例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、异己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烷烯基、1-十二烷烯基等。

术语“炔基”是指仅由C和H两种元素组成的的、且含一个或多个碳碳三键但不含芳香键的碳氢化合物在任何碳原子失去一个氢原子后形成的基团。本文所述的“炔基”包括直链炔基、支链炔基等链炔基；也包括单环炔基、螺环炔基、稠环炔基和桥环炔基等环炔基。炔基可以任选地包含一个或多个碳碳双键。炔基可以是未被取代的，也可以是被取代的。

本文所述的“炔基”包括任选被取代的链炔基，优选具有2-20个碳原子，更优选具有2-12个碳原子，最优选具有2-6个碳原子；例如，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一烷炔基、1-十二烷炔基等。

本文所述的术语“炔基”还包括任选被取代的环炔基(例如C8-C18环炔基)，例如，环辛炔基等。

“炔基”可以是未被取代的，也可以是被取代的。本文所述的“炔基”任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。

本文所述的“炔基”优选指链炔基，更优选地是未被取代的链炔基或被卤素取代的链炔基，其例子包括但不限于：例如，乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、l-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一烷炔基、1-十二烷炔基等。

术语“芳香基”，亦称“芳基”，是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环的基团。芳基环可以与杂芳环、杂环、环烷、螺环烷、稠环烷、桥环烷、环烯、螺环烯、稠环烯、桥环烯、环炔、螺环炔、稠环炔或桥环炔稠合。芳基可以是未被取代的，也可以是被取代的。实例包括，但不局限于，苯基、萘基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、甲氧苯基(如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基)、氯苯基(如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基)、氟苯基(如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基)、溴苯基(如2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基)、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等。

本文所述的“芳基”任选被1-4个或1-3个取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。

术语“杂芳香基”，亦称“杂芳基”，是指包含5至18个环原子(优选5至14个环原子)且其中1到4个环原子是选自氧、氮和硫的杂原子的芳香体系。杂芳基本身可以与芳环、杂环、环烷、螺环烷、稠环烷、桥环烷、环烯、螺环烯、稠环烯、桥环烯、环炔、螺环炔、稠环炔或桥环炔稠合。可以是未被取代的，也可以是被取代的。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基等。

本文所述的“杂芳基”任选被1-4个或1-3个取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。

本文所用术语“酰基”是指RC(＝O)-，其中R为H或C1-C18(优选C1-C12、更优选C1-C6)烷基。“酰基”实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、烟酰基、丙酰基、异丁酰基、草酰基等。

酰基RC(＝O)-任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。

本文所用术语“成环”或“环”是指形成环烷烃环、环烯烃环、环炔烃环、芳环、杂环烷烃环、杂环烯烃环、杂环炔烃环、杂芳环等环状结构，所述环状结构可以是单环、双环或多环结构，包括其稠环、桥环、螺环结构。

本文所用术语“饱和环”是指形成环烷烃环或杂环烷烃环的环状结构，所述环状结构可以是单环、双环或多环结构，包括其稠环、桥环、螺环结构。“饱和环”包括全碳环和饱和杂环，其优选是3至12元环，特别优选3至8元环，最优选4至6元环。全碳环的例子包括，例如环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环等。其中“饱和杂环”指含有一个或多个杂原子作为环原子的饱和环结构，例如，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氮杂环丙基、吗啉基、硫杂环丁基、氧杂环戊基(四氢呋喃基)、氧杂环己基(四氢吡喃基)等。所述环结构任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基所取代，其中取代基的选择和优选范围与“烷基”的取代基相同。

本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：

“1-4个取代基”表示1、2、3或4个取代基；

“1-3个取代基”表示1、2或3取代基；

“3至12元环”表示3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环；

“3至8元环”表示3、4、5、6、7或8元环；

“1-12个碳原子”或“C1-C12”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)、6个(C6)、7个(C7)、8个(C8)、9个(C9)、10个(C10)、11个(C11)或12个碳原子(C12)；

“1-6个碳原子”或“C1-C6”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)或6个碳原子(C6)；

“1-4个碳原子”或“C1-C4”表示1个(C1)、2个(C2)、3个(C3)或4个碳原子(C4)；

“2-6个碳原子”或“C2-C6”表示2个(C2)、3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)或6个碳原子(C6)；

“C3-C8”表示3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)、6个(C6)、7个(C7)或8个碳原子(C8)；

“3至8个环原子”表示3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子。

因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。

2.本发明的化合物的应用

本发明的另一目的在于提供通式I所示的化合物的新的医药用途。

申请人通过实验发现，根据本发明的化合物是降解ER的小分子药物，可以作为SERD使用。其适用于癌症、免疫缺陷、神经系统缺陷(包括神经退行性疾病)、心血管疾病、生殖系统缺陷、代谢系统缺陷等。

具体地，根据本发明的通式I化合物适合于治疗和/或预防的疾病包括但不限于：癌症(乳腺癌，卵巢癌，大肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌)，免疫缺陷(胰岛素抗药性，红斑狼疮，关节炎，多发性硬化症)，神经系统缺陷(中风，阿尔茨海默症，帕金森氏症，抑郁症)，心血管疾病(冠心病，高血压，心肌梗塞，主动脉瓣硬化)，生殖系统缺陷(子宫内膜异位症，不育症)，代谢系统缺陷(肥胖症，骨质疏松症，骨质减少症)等。

因此，本发明的一方面涉及用作选择性雌激素受体降解剂(SERD)的通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。

本发明的另一方面涉通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药作为选择性雌激素受体降解剂(SERD)的用途。

本发明的另一方面涉及作为用于治疗和/或预防与ER相关的疾病的药物的通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。

本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在治疗和/或预防与ER相关的疾病中的用途。

本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备选择性雌激素受体降解剂(SERD)中的用途。

本发明的另一方面涉及通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于治疗和/或预防与ER相关的疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防与ER相关的疾病的方法，该方法包括向需要的患者施用治疗有效量的通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药。

本发明的另一方面涉及一种治疗和/或预防与ER相关的疾病的方法，该方法包括向需要的患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本文中，术语“患者”意指所有哺乳动物，并包括人类。患者的实例包括人类、牛、狗、猫、山羊、绵羊、鼠、猪和兔。

本文中，术语“ER相关的疾病”包括，但不限于：癌症(乳腺癌，卵巢癌，大肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌)，骨质疏松症，神经退行性疾病，心血管疾病，胰岛素抗药性，红斑狼疮，子宫内膜异位症，及肥胖症等。

本文中所述的通式I化合物的“可药用的盐”指适于哺乳动物体内应用(即应用时具有安全性和有效性)的该化合物无机酸和有机酸加成盐或有机碱和无机碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别将游离形式的纯化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，并将所形成的盐分离来制备。典型的盐包括氢溴化物、氢氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐等。这些盐可以包括基于碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒铵、季铵和胺阳离子(包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等)的盐。

本文中所述的通式I化合物的“前体药”指适于哺乳动物体内应用(即应用时具有安全性和有效性)的该化合物的衍生物，其在应用后在体内释放通式I的化合物或其可药用盐。前药的实例包括酯、酰胺等。

3.含有本发明的化合物的药物组合物和药物剂型

为了治疗应用，通式I的化合物通常以药物组合物的形式施予给患者，该组合物包含至少一种上述化合物作为活性成分，同时任选地包括药学上可接受佐剂和/赋形剂以及药学上可接受固体或液体载体。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有通式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。

本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，包括将式I的化合物(或优选的通式I化合物)或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，与药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂相混合。

本发明的药物组合物可根据需要配制成适用于口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予的剂型。其中，优选地，本发明的药物组合物被配制成适用于口服的剂型(制剂)。

如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。药物组合物通过对包含适量的活性成分(即本发明的通式I化合物)的所需制剂合适的常规技术制备。

适于非肠道注射的组合物可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。

这些组合物还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。

用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。

类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。

固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。

用于口服的液体剂型包括药学上可接受乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。

除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。

本发明的化合物的局部给药用剂型包括软膏、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼药膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围内。

在药物组合物和剂型中通式I的化合物的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如通式I的化合物可以治疗有效量存在于药物组合物或剂型中。

4.本发明的化合物的剂量

本文中，术语“治疗有效量”是将本发明的化合物给予患者时，能够有效延缓或消除患者症状或改善患者健康状况的用量。具体的应用剂量可以由医生根据患者的具体情况来确定。所要使用的精确剂量不仅取决于施用途径、病症、要治疗病症的严重程度、以及与被治疗个体相关的各种身体因素，而且可以根据健康护理从业者的判断来决定。可选使用体外或体内试验来帮助确定最佳剂量范围。

例如，本发明的通式I化合物可以以每天约0.01-4000mg(或0.05-2000mg、或0.1-1000mg、或0.1-500mg)的剂量给予患者。对于正常的体重为约70千克的成年人，剂量可以是例如每天约0.001-约100mg/千克体重或0.01-约100mg/千克体重或0.05-约50mg/千克体重。然而，所用的具体剂量可以变化。本领域技术人员已知对于特定患者如何确定最优剂量。

以上所述日剂量可以周期性地连续施予，例如每2小时、每6小时、每8小时、每12小时、约每24小时施用一次，或者每2天、每天、每周、每两周、每三周、每月施用一次。相应于整个疗程的剂量和频率将根据健康护理从业人员的判断来决定。在一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受盐与另一治疗试剂同时施用。

在一个实施方式中，可以施用在同一组合物中包含有效量的本发明的化合物或其药学上可接受盐以及有效量的另一治疗试剂的组合物。其他治疗试剂的有效量是本领域技术人员已知的。而且，确定其他治疗试剂的最佳有效量的范围在熟练技术人员的认知范围之内。

5.本发明化合物的制备方法

本发明的通式I的化合物可以用在有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。以下给出了一些示例性的合成方法，这些方法是合成化学领域所公知的。根据以下所描述的方法、以及有机合成化学家通常使用的方法和这些方法的组合或变化来合成通式I的化合物。本发明中的化合物的合成路线不限于以下所总结的方法。个别化合物可能需要调节操作条件以满足各种官能团的要求。本领域技术人员已知的各种保护基团可能是必要的。如果需要的话，纯化可以在带有适当有机溶剂体系洗脱的硅胶柱中或通过或重结晶完成。另外，本文的各个具体实施例也说明了合成本发明化合物的方法。

本发明的化合物主要采用如下技术方案来合成(路线1和路线2a、路线2b)。路线1和路线2a、路线2b示意性说明通式I的化合物的合成方法。

路线1：

路线1是共同中间体I-90的制备：从保护的氨基酸原料I-10出发(它本身可以从试剂供应商处购买或按文献合成)，它与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在偶联试剂如EDC等的作用下得到Weinreb酰胺I-20；I-20与格氏试剂I-30(它本身可以从试剂供应商处购买或按文献合成)反应得到酮I-40；I-40的酮羰基经还原剂如硼氢化钠等的作用下被还原成羟基化合物I-50；I-50的氮原子上Boc保护基经酸性介质(如盐酸或三氟乙酸等)作用得到中间体I-60；I-60进一步与吲唑原料I-70(它本身可以从试剂供应商处购买或按文献合成)发生烃基化反应得到中间体I-80；I-80经酸性催化剂或路易斯酸催化剂如三氯化铝作用下关环得到三环类中间体I-90。

从I-90出发，可以经路线2a或路线2b合成最终的通式化合物I；路线2a和路线2b的不同之处就是I-90与I-100或I-100’的偶联和上侧链R⁷的顺序。

路线2a：

路线2a(先与I-90偶联，后上侧链R⁷)：先将I-90中吡唑保护(如THP)，继续与I-100发生芳基-杂原子(O、N、S等)的偶联反应(在铜或钯等金属催化剂下催化反应)得到I-110；下一步用酸性试剂如三氟乙酸等将I-110中的Boc基团和吡唑上THP保护基脱去得到中间体I-120；最后I-120与烷基化试剂如I-130反应将氮杂环丁烷的环内氮原子选择性地烷基化得到最终产物I。

路线2b：

路线2b(先上侧链R⁷，再与I-90偶联)：也如路线2a中一样，I-90的吡唑先被保护起来(优选THP保护基)，继续与I-100’发生芳基-杂原子(O、N、S等)的偶联反应(在铜或钯等金属催化剂下催化反应)得到I-110’；最后，用酸性试剂如三氟乙酸等将I-110’中吡唑上的保护基(如THP)脱去得到最终产物I。

以上合成方案中各步骤的具体反应条件可以由本领域技术人员根据常规化学反应的原理和要求来适当地确定。并且下面的本发明的实施例中给出的反应条件可以作为参考。

显然，参照本专利中的各方案，本领域技术人员可以适当调整反应物、反应条件和保护基团而容易地设计其他通式I的化合物的合成路线。

说明书附图

图1、图2、图3分别示出了根据本发明某些实施方式的化合物的免疫印迹分析实验结果。

具体实施例

下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。

化合物的结构通过液相色谱-质谱联用(LCMS)或核磁共振(NMR)来确定。NMR化学位移(δ)以10^-6(ppm)的单位来表示。核磁的测定用Bruker-500型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl₃)等，内标为四甲基硅烷(TMS)。LCMS用ShimadzuLCMS-2020测定。

薄层层析硅胶板使用山东省烟台黄海HSGF254或山东省青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用山东省烟台黄海硅胶200到300目硅胶为载体。

本发明使用的所有起始原料均购自于化学品供应商或可以通过文献方法合成而得。

本文描述中使用的缩略语如下：

Boc：叔丁氧羰基

br：核磁宽峰

CAS：化学文摘登录号

CDCl₃：氘代氯仿

d：核磁双重峰

DIPEA：二异丙基乙胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMSO-d6：六个氢原子都被氘取代的二甲基亚砜

EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

ESI：电喷雾电离

ER：雌激素受体

LCMS：液相色谱-质谱

mg：毫克

mL：毫升

mmol：毫摩尔

NMR：核磁共振

protection group：保护基

ppm：百万分之一

relative configuration：相对构型

s：核磁单峰

t：核磁三重峰

TFA：三氟乙酸

TMS：四甲基硅烷

δ：核磁共振化学位移

中间体化合物的制备

中间体I-100’的制备：

1-(2，3-二氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(I-100’-1)

第一步

2-苄氧基甲基环氧乙烷(I-100’-1-a)

将NaOH(3.7克)、四正丁基碘化铵TBAI(3.43克)和DMF(150毫升)加入反应瓶中，冰水浴冷却，然后将环氧乙烷-2-基甲醇(CAS：556-52-5；6.85克)滴入反应瓶中，在搅拌2小时；然后再将苄基溴BnBr(17.3克)缓缓滴入；加完后，反应在室温下过夜。然后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到油状产物，I-100’-1-a(12克)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.41-7.26(m，5H)，4.53(d，J＝1.1Hz，2H)，3.76(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝11.5，6.4Hz，1H)，3.15(ddt，J＝6.8，4.2，2.7Hz，1H)，2.74(dd，J＝5.1，4.2Hz，1H)，2.57(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H).

第二步

((2，3-二氟丙氧基)甲基)苯(I-100’-1-b)

将I-100’-1-a(2克)和Et₃N-HF(1.24克)加入封管于150℃反应1.5小时。冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗产物中间体3-苄氧基-2-氟-1-丙醇；然后加入20毫升THF和DBU(2.04克)到上述中间体中，冰水浴降温，加入九氟丁基磺酰氟NfF(CAS：375-72-4；6.6克)；反应一个小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到油状产物，I-100’-1-b(1.8克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.41-7.25(m，5H)，5.05-4.84(m，1H)，4.80-4.55(m，2H)，4.54(d，J＝1.3Hz，2H)，3.76-3.59(m，2H).

第三步

2-硝基苯磺酸2，3-二氟丙酯(I-100’-1-c)

将I-100’-1-b(360毫克)和10％钯炭(76毫克)混于5毫升THF中，于氢气球下、在40℃油浴中搅拌反应过夜脱去苄基保护。然后将反应过滤除去催化剂，滤液抽干直接用于下一步；然后加入5毫升DCM；再加入Et₃N(1.44毫升)、DMAP(23毫克)和2-硝基苯磺酰氯(480毫克)。室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物I- 100’-1-c(50毫克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.18(ddd，J＝9.3，7.9，1.3Hz，2H)，8.06(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.98(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，5.19-5.00(m，1H)，4.80-4.43(m，4H).

第四步

(1-(2，3-二氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(I-100’-1-d)

将I-100’-1-c(100毫克)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(CAS：914348-04-2；100毫克)和二异丙基乙基胺(138毫克)混于1毫升DMF中；于室温搅拌反应过夜。加入水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物I-100’-1-d(98毫克)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，5.00(s，2H)，4.81-4.42(m，3H)，4.14-4.00(m，1H)，3.54(q，J＝6.3Hz，2H)，2.93-2.84(m，2H)，2.65(dd，J＝22.8，5.4Hz，2H).

第五步

1-(2，3-二氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(I-100’-1)

将I-100’-1-d(3.5毫克)和10％钯炭(350毫克)混于40毫升THF中，于氢气球下、在室温下搅拌反应48小时脱去Cbz保护。然后将反应过滤除去催化剂，滤液抽干得到产物I- 100’-1(1.2克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.78-4.41(m，3H)，3.51(ddt，J＝9.4，5.0，2.5Hz，2H)，3.34(d，J＝6.7Hz，1H)，2.65-2.58(m，4H)，1.85(s，2H).

(1-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(I-100’-2)

第一步

(1-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(I-100’-2-d)

按照I-100’-1-d的合成步骤一样制备：从1，1，1-三氟-3-碘丙烷、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸苄基酯盐酸盐(CAS：914348-04-2)和二异丙基乙基胺(138毫克)出发，得到产物I-100’-2-d。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.00(s，2H)，4.1-4.0(m，1H)，3.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，2.3-2.2(m，2H).

第二步

(1-(3，3，3-三氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(I-100’-2)

按照I-100’-1的合成步骤一样制备：从I-100’-2-d出发得到产物I-100’-2。¹HNMR(500MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：3.5-3.4(m，2H)，3.4-3.3(m，1H)，2.6-2.4(m，4H)，2.3-2.2(m，2H).

中间体I-60的制备：

(2S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊烷-1-醇盐酸盐(I-60-1)

第一步

(S)-(1-(4-溴代苯基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-60-1- a)

化合物I-60-1-a按照文献J.Am.Chem.Soc.2005，vol 127，6152-6153及其附属资料从如上两个已知化合物合成(两个已知化合物的合成方法例如可以分别参见文献WO2004026293和Org.Synth.1969，49，66)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.83-7.72(4H，m)，5.46-5.21(1H，m)，2.60(3H，d)，1.68-1.57(2H，m)，1.57-1.46(1H，m)，1.36(9H，d，J＝6.0Hz)，0.99-0.92(6H，m)。

第二步

((2S)-1-(4-溴代苯基)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-60- 1-b)

在室温下，将化合物I-60-1-a(1g)溶于10毫升甲醇，随后加入硼氢化钠(197毫克)。反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状产物，I-60-1-b(1克)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.51-7.48(2H，m)，7.27-7.23(2H，m)，5.42-5.31(1H，m)，4.55-4.53(1H，m)，4.13-4.10(1H，m)，2.68(3H，d)，1.76-1.69(1H，m)，1.78-1.34(1H，m)，1.29(3H，s)，1.24(1H，s)，1.18(6H，s)，0.87-0.76(6H，m)。

第三步

(2S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊烷-1-醇盐酸盐(I-60-1)

将化合物I-60-1-b(1克)溶于10毫升甲醇，然后在室温下加入6M盐酸水溶液(9毫升)。反应液在室温下搅拌过夜。然后，浓缩得粗产物为黄色油状物，I-60-1(839毫克)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.61-7.59(2H，m)，7.41-7.38(2H，m)，4.61(1H，d，J＝8.0Hz)，3.23-3.19(1H，m)，2.54-2.52(3H，m)，1.47-1.42(1H，m)，1.30-1.27(3H，m)，1.26-1.12(1H，m)，0.77(3H，d，J＝6.5Hz)，0.62(3H，d，J＝6.5Hz)。

(2S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊烷-1-醇盐酸盐(I-60-2)

第一步

(S)-(1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-60-2-a)

按照I-60-1-a的合成步骤一样制备：从(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：676628-64-1)和(4-氯-2，6-二氟苯基)溴化镁(其合成见PCT 2016039404)出发制得。I-60-2-a：¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：7.65-7.67(1H，d，J＝10.0Hz)，7.57-7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，2.71-2.78(3H，d，J＝35.0Hz)，2.22-2.23(1H，d，J＝5.0Hz)，1.58-1.77(4H，m)，1.32-1.35(9H，d，J＝15.0Hz)，0.92-1.0(18H，m).

第二步

((2S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-1-羟基-4-甲基戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-60-2-b)

按照I-60-1-b的合成步骤一样制备：从I-60-2-a出发制得。I-60-2-b：LCMS ESI(+)：378(M+1)⁺.

第三步

(2S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-4-甲基-2-(甲基氨基)戊烷-1-醇盐酸盐(1-60-2)

按照I-60-1的合成步骤一样制备：从I-60-2-b出发制得。I-60-2：ESI(+)：278(M+1)⁺.

(2S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-3-环丙基-2-(甲基氨基)戊烷-1-醇盐酸盐(I-60- 3)

第一步

(S)-(1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-3-环丙基-1-氧代戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-60-3-a)

按照1-60-1-a的合成步骤一样制备：从(S)-(3-环丙基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(其制备见下)和(4-氯-2，6-二氟苯基)溴化镁(其合成见PCT 2016039404)出发制得。1-60-3-a：¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(s，0.5H)，4.36(dd，J＝9.5，4.6Hz，0.5H)，2.79(s，1.5H)，2.68(s，1.5H)，1.81(dt，J＝14.2，5.4Hz，0.5H)，1.68(dt，J＝12.6，5.6Hz，0.5H)，1.64-1.58(m，0.5H)，1.54(dt，J＝14.2，8.8Hz，0.5H)，1.19(s，4.5H)，1.11(s，4.5H)，0.64-0.53(m，1H)，0.35(dtd，J＝25.9，8.7，4.3Hz，2H)，0.06--0.10(m，2H).

(S)-(3-环丙基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备：

将NaH(l32毫克)悬浮于10毫升DMF中，用冰水浴降温；然后滴加(S)-(3-环丙基-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.9克；CAS：882004-10-6；按文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16(6)，1621-1627制得)的DMF溶液(5毫升)；在冰水浴中搅拌2小时。然后滴加入碘甲烷(563毫克)。于室温搅拌反应过夜。加入水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得纯品产物(570毫克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.92(d，J＝83.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.03(d，J＝5.6Hz，3H)，2.65(d，J＝25.9Hz，3H)，1.59-1.45(m，1H)，1.33(s，10H)，0.51(pd，J＝7.2，3.7Hz，1H)，0.39-0.24(m，2H)，0.05-0.0(m，2H).

第二步

((2S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-3-环丙基-1-羟基丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(I-60-3-b)

按照I-60-1-b的合成步骤一样制备：从I-60-3-a出发制得。I-60-3-b：LCMS ESI(+)：376(M+1)⁺.

第三步

(2S)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-3-环丙基-2-(甲基氨基)戊烷-1-醇盐酸盐(I-60- 3)

按照I-60-1的合成步骤一样制备：从I-60-3-b出发制得。I-60-3：ESI(+)：276(M+1)⁺.

实施例1

1-(3-氟代丙基)-N-(4-((6R，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(1)

第一步

(2S)-2-(((1H-吲唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4-溴代苯基)-4-甲基戊-1-醇(1a)

将化合物I-60-1(839毫克)、4-(氯甲基)-1H-吲唑(买自Advanced ChemBlocksInc.的ADV947321888，739毫克)、碳酸钾(1.8克)和碘化钠(39毫克)在室温下混合于无水DMF中。该反应液在室温下搅拌过夜。然后，加入乙酸乙酯和水萃取；分离有机相，有机相经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物1a(950毫克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.00(1H，s)，8.07(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.25(3H，m)，6.99(1H，d，J＝7.0Hz)，5.18(1H，s)，4.56-4.55(1H，d，J＝8.0Hz)，4.16-4.07(2H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.26(3H，s)，1.42-1.35(2H，m)，0.88-0.84(1H，m)，0.73(3H，d，J＝6.5Hz)，0.59(3H，d，J＝6.5Hz)。

第二步

(6R，7S)-6-(4-溴代苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(1b)

将化合物1a(950mg)溶于无水二氯甲烷(5毫升)，然后在室温下加入氯化铝(913毫克)。反应在室温搅拌3小时。然后倒入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取；分离有机相，有机相经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物1b(900毫克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.02(1H，s)，8.05(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)，4.22(1H，d)，3.99(1H，d，J＝4.0Hz)，3.84(1H，d)，2.90-2.87(1H，m)，2.32(3H，s)，1.80-1.73(1H，m)，1.48-1.43(1H，m)，0.99-0.93(1H，m)，0.89(3H，d，J＝6.5Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)。

第三步

(6R，7S)-6-(4-溴代苯基)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(1c)

将化合物1b(398mg)溶于二氯甲烷(5毫升)，然后在室温下加入3，4-二氢-2H-吡喃(252毫克)和对甲基苯磺酸一水合物(228毫克)。反应在室温搅拌3小时。然后倒入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取；分离有机相，有机相经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状产物1c(350毫克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.10(1H，s)，7.45-7.41(3H，m)，7.12-7.09(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，5.77(1H，d，J＝9.0Hz)，4.25-4.20(1H，m)，4.05-4.01(2H，m)，3.87-3.82(2H，m)，3.73-3.67(1H，m)，2.90-2.85(1H，m)，2.31(3H，s)，2.04-1.99(1H，m)，1.95-1.92(1H，m)，1.78-1.71(2H，m)，1.57-1.56(2H，m)，1.46-1.42(1H，m)，0.99-0.93(1H，m)，0.90-0.89(3H，m)，0.81-0.73(3H，m)。

第四步

3-((4-((6R，7S)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1d)

将化合物1c(260毫克)溶于1，4-二氧六环(5毫升)，随后先后加入3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(139毫克)，Pd₂(dba)₃(25毫克，CAS#：51364-51-3)，xantphos(47毫克，CAS#：161265-03-8)和碳酸铯(352毫克)。然后反应在氮气氛下回流过夜。然后，加入乙酸乙酯萃取和水；分离有机相，有机相经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到黄色油状产物1d(120毫克)。¹HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.15(1H，s)，7.41-7.38(1H，m)，6.86-6.83(3H，m)，6.38-6.36(2H，m)，6.05(1H，d，J＝8.0Hz)，5.75(1H，d，J＝10.0Hz)，4.23-4.13(3H，m)，4.09-4.07(1H，m)，3.86-3.79(3H，m)，3.72-3.69(1H，m)，3.67-3.57(2H，m)，2.89-2.84(1H，m)，2.42-2.37(1H，m)，2.30(3H，d，J＝2.0Hz)，2.04-2.01(1H，m)，1.95-1.92(1H，m)，1.76-1.70(2H，m)，1.58-1.56(2H，m)，1.37(9H，s)，0.89-0.87(3H，m)，0.79-0.77(3H，m)。

第五步

N-(4-((6R，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(1e)

将化合物1d(120毫克)溶于二氯甲烷(1.5毫升)，然后在室温下加入三氟乙酸(0.5毫升)。反应在室温下进行3小时。然后倒入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取；分离有机相，有机相经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗产物1e(81毫克)。LCMSESI(+)：390(M+1)⁺。

第六步

1-(3-氟代丙基)-N-(4-((6R，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(1)

将化合物1e(81毫克)溶于DMF(2毫升)，然后在室温下依次加入1-溴-3-氟丙烷(30毫克)，二异丙基乙基胺(54毫克)和碘化钠(3毫克)。反应在室温下进行过夜。然后，加入乙酸乙酯萃取和水；分离有机相，有机相经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经制备型硅胶板层析纯化得到黄色油状产物1(16毫克)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.00(1H，s)，9.87(1H，s)，8.03(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，6.89(2H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，6.41(2H，d，J＝8.0Hz)，6.06(1H，s)，4.55(1H，t，J＝6.0Hz/，4.45(1H，t，J＝6.0Hz)，4.25-4.11(3H，m)，3.80(2H，s)，2.95-2.88(3H，m)，2.36-2.33(3H，m)，1.85-1.71(4H，m)，1.48-1.43(1H，m)，1.31-1.29(1H，m)，0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，0.77(3H，s)。LCMS ESI(+)：450(M+1)。

实施例2

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(2)

第一步

(2S)-2-(((1H-吲唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-4-甲基戊-1-醇(2a)

将化合物I-60-2(1130毫克)、4-(氯甲基)-1H-吲唑(买自Advanced ChemBlocksInc.的ADV947321888，630毫克)、碳酸钾(2.5克)和碘化钠(54毫克)在室温下混合于无水DMF中。该反应液在室温下搅拌过夜。然后，加入乙酸乙酯和水萃取；分离有机相，有机相经稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；残留物经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物2a(1660毫克)。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：12.98(1H，s)，8.03(1H，s)，7.40-7.41(1H，d，J＝5.0Hz)，7.25-6.30(3H，m)，7.02-7.03(1H，d，J＝5.0Hz)，5.43-5.44(1H，d，J＝5.0Hz)，5.01-5.05(1H，m)，1.54-1.60(1H，m)，1.35-1.42(1H，m)，0.72-0.73(3H，d，J＝5.0Hz)，0.59-0.63(3H，m)，0.56-0.57(3H，d，J＝5.0Hz).

第二步

(6S，7S)-6-(4-氯-2，6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(2b)

按照1b的合成步骤一样制备：从2a出发制得。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(inppm)：13.02(1H，s)，8.06(1H，s)，7.32-7.34(2H，d，J＝10.0Hz)，7.24-7.25(1H，d，J＝5.0Hz)，6.68-6.70(1H，d，J＝10.0Hz)，4.31-4.33(1H，d，J＝10.0Hz)，4.25-4.28(1H，d，J＝15.0Hz)，4.09-4.12(1H，d，J＝15.0Hz)，3.20-3.26(1H，m)，2.30(3H，s)，1.72-1.80(1H，m)，1.52-1.60(1H，m)，0.83-0.89(4H，m)，0.71-0.72(3H，d，J＝5.0Hz).LCMS ESI(+)：390(M+H).

第三步

(6S，7S)-6-(4-氯-2，6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(2c)

按照2c的合成步骤一样制备：从2b出发制得。LCMS ESI(+)：474(M+H).

第四步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(2d)

将化合物2c(300毫克)、3-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷(CAS：1538772-53-0；124mg)，Pd₂(dba)₃(29毫克)，t-buXphos(CAS：564483-19-8；54毫克)和碳酸铯(821毫克)悬浮于无水甲苯(5毫升)；在氮气氛下回流12小时。冷却；加入水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物2d(210毫克)。LCMS ESI(+)：570(M+1)⁺.

第五步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(2)

将化合物2d(215毫克)溶于15毫升甲醇，然后加入5毫升浓盐酸；室温搅拌2小时。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物2(113毫克)。¹HNMR(500MHz，dmso-d6)δ(inppm)：12.96(1H，s)，8.03(1H，s)，7.21-7.23(1H，d，J＝10.0Hz)，6.68-6.70(1H，d，J＝10.0Hz)，6.59-6.60(1H，d，J＝5.0Hz)，6.13-6.15(2H，d，J＝10.0Hz)，4.50-4.52(1H，t，J＝5.0Hz)，4.40-4.42(1H，d，J＝5.0Hz)，4.21-4.24(1H，m)，4.10-4.13(1H，m)，3.93-3.80(1H，m)，3.68(2H，m)，3.51-3.55(1H，m)，3.18(1H，s)，2.82(1H，s)，2.28(3H，s)，1.91(1H，s)，1.77(1H，s)，1.63-1.72(2H，m)，1.47-1.53(1H，m)，0.89-0.95(1H，m)，0.85-0.86(3H，d，J＝5.0Hz)，0.71-0.72(3H，d，J＝5.0Hz).

LCMS ESI(+)：486(M+1)⁺.

实施例3

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(2，3-二氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(3)

第一步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(2，3-二氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(3a)

按照2d的合成步骤一样制备：从2c和I-100’-1出发制得。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.07(s，1H)，7.39(dd，J＝8.7，4.7Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.61(d，J＝6.6Hz，1H)，6.13(d，J＝12.4Hz，2H)，5.76(dd，J＝9.1，3.6Hz，1H)，4.86-4.42(m，3H)，4.22(t，J＝13.8Hz，1H)，4.11(t，J＝13.8Hz，2H)，3.97(q，J＝6.6Hz，1H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.70(d，J＝8.7Hz，3H)，3.16(s，1H)，2.90(s，2H)，2.72(dd，J＝22.5，5.4Hz，2H)，2.44-2.33(m，2H)，2.27(s，3H)，2.03(d，J＝12.3Hz，1H)，1.94(d，J＝13.0Hz，1H)，1.74(s，2H)，1.57(s，2H)，1.51(d，J＝11.8Hz，1H)，0.93(s，1H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，0.71(d，J＝6.5Hz，3H).

第二步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(2，3-二氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(3)

按照2的合成步骤一样制备：从3a出发制得。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.98(s，1H)，8.02(s，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，1H)，6.62(d，J＝6.8Hz，1H)，6.13(d，J＝12.4Hz，2H)，4.82-4.44(m，3H)，4.22(d，J＝16.7Hz，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.96(h，J＝6.6Hz，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.18(td，J＝9.8，3.8Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.73(d，J＝5.4Hz，1H)，2.68(d，J＝5.4Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.74(dddd，J＝13.1，10.2，6.3，3.8Hz，1H)，1.49(ddd，J＝13.9，9.7，4.0Hz，1H)，0.91(ddd，J＝13.9，9.7，3.9Hz，1H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.71(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS ESI(+)：504(M+1)⁺.

实施例4

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3，3，3-三氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(4)

第一步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3，3，3-三氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(4a)

按照2d的合成步骤一样制备：从2c和I-100’-2出发制得。LCMS ESI(+)：606(M+1)⁺.

第二步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3，3，3-三氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(4)

按照2的合成步骤一样制备：从4a出发制得。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6，δ，ppm)：12.96(s，1H)，8.02(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.58(d，J＝5.0Hz，1H)，6.14(d，J＝12.0Hz，2H)，4.22(d，J＝16.5Hz，1H)，4.1-4.0(m，2H)，4.0-3.9(m，1H)，3.7-3.6(m，2H)，3.2-3.1(m，1H)，2.79(t，J＝6.5Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.4-2.3(m，2H)，2.27(s，3H)，1.8-1.7(m，1H)，1.5-1.4(m，1H)，1.0-0.9(m，1H)，0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.71(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS ESI(+)：522(M+1)⁺.

实施例5

N-(4-((6S，7S)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)-3，5-二氟苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(5)

第一步

(2S)-2-(((1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)氨基)-1-(4-氯-2，6-二氟苯基)-3-环丙基丙-1-醇(5a)

按照2a的合成步骤一样制备：从I-60-3出发制得。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，8.34(d，J＝1.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，3H)，7.24(d，J＝6.9Hz，1H)，5.55(d，J＝3.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝9.1，3.4Hz，1H)，4.38(q，J＝13.7Hz，2H)，3.46(td，J＝8.5，5.4Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.88-1.76(m，1H)，0.95(ddd，J＝13.7，7.8，5.3Hz，1H)，0.87-0.77(m，1H)，0.55(tdd，J＝8.9，5.3，3.9Hz，1H)，0.48(tq，J＝9.0，4.1Hz，1H)，0.16(dq，J＝9.3，4.8Hz，1H)，-0.00(dq，J＝9.4，4.8Hz，1H).LCMS ESI(+)：406(M+1)⁺.

第二步

(6S，7S)-6-(4-氯-2，6-二氟苯基)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(5b)

按照1b的合成步骤一样制备：从5a出发制得。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.31(s，1H)，7.54(d，J＝31.8Hz，3H)，6.96(d，J＝8.6Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.50-4.23(m，2H)，3.36(s，1H)，2.70-2.50(m，3H)，1.89(s，1H)，1.23(d，J＝21.3Hz，1H)，1.03(s，1H)，0.61(ddq，J＝12.6，8.6，4.1Hz，2H)，0.25(s，1H)，-0.01(d，J＝9.5Hz，1H).LCMS ESI(+)：388(M+1)⁺.

第三步

(6S，7S)-6-(4-氯-2，6-二氟苯基)-7-(环丙基甲基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(5c)

按照2c的合成步骤一样制备：从5b出发制得。LCMS ESI(+)：472(M+H).

第四步

N-(4-((6S，7S)-7-环丙基甲基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)-3，5-二氟苯)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(5d)

按照2d的合成步骤一样制备：从5c和3-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷(CAS：1538772-53-0)出发制得。LCMS ESI(+)：568(M+H).

第五步

N-(4-((6S，7S)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)-3，5-二氟苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺(5)

按照2的合成步骤一样制备：从5d出发制得。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，8.02(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，6.13(d，J＝12.3Hz，2H)，5.33(dd，J＝5.5，4.2Hz，1H)，4.51(t，J＝6.1Hz，1H)，4.41(t，J＝6.1Hz，1H)，4.25(d，J＝9.4Hz，1H)，4.14(d，J＝15.9Hz，1H)，3.93(p，J＝6.5Hz，1H)，3.86(d，J＝16.1Hz，1H)，3.65(d，J＝6.7Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.37(d，J＝5.7Hz，3H)，1.69(p，J＝6.3Hz，1H)，1.64(t，J＝6.5Hz，1H)，1.47(d，J＝7.9Hz，2H)，1.30(td，J＝7.2，4.4Hz，3H)，0.88-0.83(m，2H).LCMSESI(+)：484(M+H).

实施例6

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺(6)

第一步

3-((3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6a)

按照1d的合成步骤一样制备：从2c和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：193269-78-2)出发制得。LCMS ESI(+)：610(M+1)⁺.

第二步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(6b)

按照1e的合成步骤一样制备：从6a出发制得。LCMS ESI(+)：426(M+1)⁺.

第三步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺(6)

按照1的合成步骤一样制备：从6b和1-溴代丙烷出发制得。LCMSESI(+)：468(M+1)⁺.

实施例7

1-丁基-N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(7)

第一步

1-丁基-N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(7)

按照6的合成步骤一样制备：从6b和1-溴代丁烷出发制得。LCMSESI(+)：482(M+1)⁺.

实施例8

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺(8)

第一步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺(8)

按照6的合成步骤一样制备：从6b和1-溴-2-甲基丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：482(M+1)⁺.

实施例9

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-戊基氮杂环丁烷-3-胺(9)

第一步

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-戊基氮杂环丁烷-3-胺(9)

按照6的合成步骤一样制备：从6b和1-溴戊烷出发制得。LCMS ESI(+)：496(M+1)⁺.

实施例10

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(10)

第一步

3-((3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10a)

按照文献Org.Lett.2004，vol.6，4587-5590的偶联方法：将化合物2c、3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：941585-25-7)、Pd₂(dba)₃、Xantphos和DIPEA在无水1，6-二氧六环中回流。然后反应经冷却；加入水，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物10a。LCMS ESI(+)：627(M+1)⁺.

第二步

(6S，7S)-6-(4-(氮杂环丁烷-3-基硫代)-2，6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(10b)

按照1e的合成步骤一样制备：从10a出发制得。LCMS ESI(+)：443(M+1)⁺.

第三步

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(10)

按照1的合成步骤一样制备：从10b和1-溴-3-氟丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：503(M+1)⁺.

实施例11

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(11)

第一步

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(11)

按照1的合成步骤一样制备：从10b和1-溴丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：485(M+1)⁺.

实施例12

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(12)

第一步

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(12)

按照11的合成步骤一样制备：从10b和1-溴丁烷出发制得。LCMSESI(+)：499(M+1)⁺.

实施例13

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(13)

第一步

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(13)

按照11的合成步骤一样制备：从10b和1-溴-2-甲基丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：499(M+1)⁺.

实施例14

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(14)

第一步

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(14)

按照11的合成步骤一样制备：从10b和1-溴戊烷出发制得。LCMSESI(+)：513(M+1)⁺.

实施例15

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(15)

第一步

3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-

3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(15a)

将化合物2c(100毫克)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：141699-55-0；73mg)，Pd₂(dba)₃(10毫克)，t-buXphos(CAS：564483-19-8；9毫克)和碳酸铯(202毫克)悬浮于无水甲苯(3毫升)；在氮气氛下回流过夜。冷却；加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物15a(63毫克)。LCMS ESI(+)：611(M+1)⁺.

第二步

(6S，7S)-6-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2，6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(15b)

按照1e的合成步骤一样制备：从15a出发制得。LCMS ESI(+)：427(M+1)⁺.

第三步

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(15)

按照1的合成步骤一样制备：从15b和1-溴-3-氟丙烷出发制得。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：12.99(1H，s)，8.05(1H，s)，7.22-7.24(1H，d，J＝10.0Hz)，6.66-6.68(1H，d，J＝10.0Hz)，6.59-6.61(2H，d，J＝10.0Hz)，4.79-4.85(1H，m)，4.49-4.52(1H，t，J＝5.0Hz)，4.40-4.42(1H，t，J＝5.0Hz)，4.20-4.26(2H，m)，4.07-4.12(1H，m)，3.70-3.74(2H，m)，3.20-3.22(1H，m)，3.17-3.18(2H，d，J＝5.0Hz)，2.94-2.97(2H，m)，2.29(3H，s)，1.60-1.80(3H，m)，1.49-1.56(1H，m)，0.88-0.90(1H，m)，0.84-0.86(3H，d，J＝10.0Hz)，0.70-0.71(3H，d，J＝5.0Hz).LCMS ESI(+)：487(M+1)⁺.

实施例16

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(16)

第一步

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(16)

按照1的合成步骤一样制备：从15b和1-溴丙烷出发制得。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：12.99(1H，s)，8.05(1H，s)，7.22-7.24(1H，d，J＝10.0Hz)，6.66-6.68(1H，d，J＝10.0Hz)，6.60-6.61(2H，d，J＝5.0Hz)，4.78-4.83(1H，m)，4.20-4.26(2H，m)，4.08-4.11(1H，m)，4.20-4.26(2H，m)，3.69-3.73(2H，m)，3.20-3.22(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，2.90-2.93(2H，m)，2.36-2.39(2H，m)，2.29(3H，s)，1.70-1.78(1H，m)，1.49-1.56(1H，m)，1.26-1.34(2H，m)，0.85-0.90(1H，m)，0.83-0.85(3H，d，J＝10.0Hz)，0.70-0.71(3H，d，J＝5.0Hz).LCMS ESI(+)：469(M+1)⁺.

实施例17

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(17)

第一步

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(17)

按照1的合成步骤一样制备：从15b和1-溴-2-甲基丙烷出发制得。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：11.96(1H，s)，8.00(1H，s)，7.34-7.36(1H，d，J＝10.0Hz)，6.75-6.77(1H，d，J＝10.0Hz)，6.33-6.36(2H，d，J＝10.0Hz)，4.94(1H，s)，4.68(1H，m)，4.41-4.45(1H，m)，4.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.41(2H，m)，3.04-3.14(6H，m)，2.55-2.64(4H，m)，1.71-1.84(3H，m)，1.40(9H，m)，0.96-0.98(6H，d，J＝10.0Hz)，0.88-0.90(3H，d，J＝10.0Hz)，0.75-0.76(3H，d，J＝5.0Hz).LCMS ESI(+)：483(M+1)⁺.

实施例18

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(18)

第一步

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(18)

按照1的合成步骤一样制备：从15b和1-溴丁烷出发制得。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：12.99(1H，s)，8.04(1H，s)，7.22-7.24(1H，d，J＝10.0Hz)，6.65-6.67(1H，d，J＝10.0Hz)，6.60-6.62(2H，d，J＝10.0Hz)，4.80-4.87(1H，m)，4.20-4.28(2H，m)，4.08-4.11(1H，m)，3.87(2H，m)，3.20(3H，m)，2.55(2H，m)，2.29(3H，s)，1.71-1.76(1H，m)，1.50-1.54(1H，m)，1.29-1.32(4H，m)，0.83-0.87(6H，d，J＝10.0Hz)，0.70-0.71(3H，d，J＝5.0Hz).LCMS ESI(+)：483(M+1)⁺.

实施例19

(6S，7S)-6-(4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(19)

第一步

(6S，7S)-6-(4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(19)

按照1的合成步骤一样制备：从15b和1-溴戊烷出发制得。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：12.08(1H，s)，8.01(1H，s)，7.28-7.30(1H，d，J＝10.0Hz)，6.78-6.79(1H，d，J＝5.0Hz)，6.32-6.34(2H，d，J＝10.0Hz)，4.95(1H，s)，4.52-4.68(1H，m)，4.22-4.44(4H，m)，3.38-3.57(3H，m)，2.80-2.86(1H，m)，2.53(3H，s)，2.04(2H，s)，1.50-1.85(4H，m)，1.31-1.35(4H，m)，1.24-1.28(4H，m)，0.86-0.92(6H，m)，0.76-0.77(3H，d，J＝5.0Hz).LCMSESI(+)：497(M+1)⁺.

实施例20

(6S，7S)-7-(环丙基甲基)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(20)

第一步

3-(4-((6S，7S)-7-(异丙基甲基)-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)-3，5-二氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(20a)

按照15a的合成步骤一样制备：从5c和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯出发制得。LCMS ESI(+)：609(M+1)⁺.

第二步

(6S，7S)-6-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧代)-2，6-二氟苯基)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(20b)

按照1e的合成步骤一样制备：从20a出发制得。LCMS ESI(+)：425(M+1)⁺.

第三步

(6S，7S)-7-(环丙基甲基)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(20)

按照1的合成步骤一样制备：从20b和1-溴-3-氟丙烷出发制得。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，8.04(s，1H)，7.23(dd，J＝8.8，4.2Hz，1H)，6.71-6.55(m，3H)，5.52-5.36(m，2H)，4.81(td，J＝5.7，3.6Hz，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，1H)，4.40(t，J＝6.1Hz，1H)，4.35(d，J＝9.0Hz，1H)，4.18-4.07(m，1H)，3.90(d，J＝16.2Hz，1H)，3.72(qd，J＝5.9，4.9，2.3Hz，2H)，2.97-2.87(m，3H)，2.38(d，J＝3.5Hz，3H)，2.23-2.16(m，1H)，2.05(dt，J＝13.7，5.8Hz，1H)，1.68(p，J＝6.4Hz，1H)，1.63(t，J＝6.5Hz，1H)，1.60(dd，J＝6.1，1.3Hz，2H)，1.02-0.95(m，0.5H)，0.80(d，J＝6.8Hz，0.5H)，0.38(ddd，J＝23.9，8.8，4.4Hz，1H)，0.00(dt，J＝9.3，4.4Hz，0.5H)，-0.28(dt，J＝9.3，4.4Hz，0.5H).LCMS ESI(+)：485(M+1)⁺.

实施例21

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(21)

第一步

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(21)

按照1的合成步骤一样制备：从20b和1-溴丙烷出发制得。¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.99(s，1H)，8.03(s，1H)，7.24(dd，J＝13.4，8.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝25.0，9.9Hz，3H)，5.51-5.38(m，2H)，5.32(t，J＝4.7Hz，1H)，5.26(d，J＝3.1Hz，1H)，4.80(q，J＝5.5，5.1Hz，1H)，4.35(d，J＝9.2Hz，1H)，4.16(d，J＝6.7Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.90(d，J＝15.8Hz，1H)，3.80(d，J＝16.9Hz，1H)，3.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.90(tt，J＝5.5，2.8Hz，2H)，2.40-2.34(m，4H)，2.18(s，1H)，2.09-2.02(m，1H)，2.01-1.95(m，1H)，1.60(dd，J＝5.9，1.3Hz，1H)，1.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16-1.11(m，1H)，0.89-0.83(m，3H).LCMS ESI(+)：467(M+1)⁺.

实施例22

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(22)

第一步

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(22)

按照1的合成步骤一样制备：从20b和1-溴-2-甲基丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：481(M+1)⁺.

实施例23

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)-2，6-二氟苯基)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(23)

第一步

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)-2，6-二氟苯基)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(23)

按照1的合成步骤一样制备：从20b和1-溴丁烷出发制得。LCMS ESI(+)：481(M+1)⁺.

实施例24

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(24)

第一步

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(24)

按照1的合成步骤一样制备：从20b和1-溴戊烷出发制得。LCMS ESI(+)：495(M+1)⁺.

实施例25

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(25)

第一步

3-((4-((6S，7S)-7-环丙基甲基-8-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)-3，5-二氟苯基)硫代)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(25a)

按照文献Org.Lett.2004，vol.6，4587-5590的偶联方法：将化合物5c、3-巯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：941585-25-7)、Pd₂(dba)₃、Xantphos和DIPEA在无水1，6-二氧六环中回流。然后反应经冷却；加入水，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物25a。LCMS ESI(+)：625(M+1)⁺.

第二步

(6S，7S)-6-(4-(氮杂环丁烷-3-基硫代)-2，6-二氟苯基)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(25b)

按照1e的合成步骤一样制备：从25a出发制得。LCMS ESI(+)：441(M+1)⁺.

第三步

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(25)

按照1的合成步骤一样制备：从25b和1-溴-3-氟丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：501(M+1)⁺.

实施例26

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(26)

第一步

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(26)

按照1的合成步骤一样制备：从25b和1-溴丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：483(M+1)⁺.

实施例27

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(27)

第一步

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(27)

按照11的合成步骤一样制备：从25b和1-溴丁烷出发制得。LCMSESI(+)：497(M+1)⁺.

实施例28

(6S，7S)-6-(4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(28)

第一步

(6S，7S)-6-(4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(28)

按照11的合成步骤一样制备：从25b和1-溴-2-甲基丙烷出发制得。LCMS ESI(+)：497(M+1)⁺.

实施例29

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(29)

第一步

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉(29)

按照1的合成步骤一样制备：从25b和1-溴戊烷出发制得。LCMS ESI(+)：511(M+1)⁺.

实施例30

3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-醛(30)

第一步

3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-醛(30)

15b(727毫克)、DIPEA(1.04毫升)和DMF(10毫升)在室温搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物240毫克30。¹H NMR(500MHz，dmso-d6)δ(in ppm)：12.99(1H，s)，8.04(1H，s)，8.02(1H，s)，7.22-7.24(1H，d，J＝10.0Hz)，6.65-6.69(3H，m)，5.11-5.16(1H，m)，4.57-4.62(1H，m)，4.33-4.38(1H，m)，4.20-4.26(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，3.80-3.82(2H，d，J＝10.0Hz)，2.29(3H，s)，1.71-1.77(1H，m)，1.49-1.56(1H，m)，0.82-0.90(4H，m)，0.70-0.71(3H，d，J＝5.0Hz).LCMS ESI(+)：455(M+1)⁺.

实施例31

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮(31)

第一步

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮(31)

15b(1当量)、乙酸酐(1.2当量)、DIPEA(3当量)和DMF(20体积；相对于15b)在室温搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取；收集乙酸乙酯层，然后用稀氯化钠水溶液洗涤两次、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、过柱纯化得产物31。LCMS ESI(+)：469(M+1)⁺.

实施例32

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮(32)

第一步

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮(32)

按照31的合成步骤一样制备：从15b-和丙酸酐出发制得。LCMS ESI(+)：483(M+1)⁺.

实施例33

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丁烷-1-酮(33)

第一步

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丁烷-1-酮(33)

按照31的合成步骤一样制备：从15b和丁酸酐出发制得。LCMS ESI(+)：497(M+1)⁺.

实施例34

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮(34)

第一步

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮(34)

按照31的合成步骤一样制备：从15b和异丁酸酐出发制得。LCMSESI(+)：497(M+1)⁺.

药理学活性评价

实验一、通过免疫印迹法(WesternBlot)测量本发明化合物对MCF-7和MCF-7/TAMR1细胞中雌激素受体的降解效率

1.实验材料：

1)试剂：RIPA裂解液(ThermoFisher#89901)、蛋白酶抑制剂(ThermoFisher#78438)、BCA定量试剂盒(ThermoFisher#23225)、4×LDS Sample Buffer(ThermoFisher#NP0007)、4-12％梯度预制胶(ThermoFisher#NW04120BOX)、电泳液(ThermoFisher#B0002)、转膜液(ThermoFisher#BT00061)、NC膜(Merck#HATF00010)、雌激素受体(Cell SignalingTechnology#8644)、β-actin(Cell Signaling Technology#4970)、HRP标记鼠二抗(ThermoFisher#31430)、HRP标记兔二抗(ThermoFisher#31460)、底物显色试剂盒(ThermoFisher#34076)、TBST、PBS、脱脂奶粉

2)仪器：跑胶槽(ThermoFisher#B1000)、转膜槽(ThermoFisher#NW2000)、电源(ThermoFisher#PS0301)

3)细胞：人乳腺癌细胞系MCF-7和MCF-7/TAMR1来自于中国科学院细胞库，直接使用。

2.实验步骤：

1)于六孔细胞培养板里培养基(补充有10％FBS的DMEM高糖培养基)中加入2mlMCF-7细胞或和MCF-7/TAMR1细胞，密度为0.6×10⁶细胞/ml，在5％CO₂细胞培养箱中37℃培养24小时。

2)在各培养物中加入β-actin作为内标，然后加入不同浓度的相应化合物(10nm或100nm的本发明的化合物或作为对照的0.1％DMSO)于培养MCF-7细胞的六孔板中，于5％CO₂细胞培养箱继续培养8小时。

3)收集细胞，用3-5倍细胞体积的RIPA裂解液(含有1*蛋白酶抑制剂)提取细胞总蛋白。

4)使用等量的细胞蛋白质进行免疫印迹分析。

3.实验结果

部分实验结果见附图1至附图3。

实验二、通过细胞药物抑制实验测量本发明化合物对MCF-7细胞生长的抑制效应

1.实验材料

1)试剂：DMEM高糖培养基(Lonza#12-604F)、FBS(BI#04-00F1ACS)、抗生素(Thermofisher#15070063)、牛胰岛素(西亚试剂#11070-73-8)、胰酶(Thermofisher#25200-056)、CellTiter-Glo试剂(Promega#G7571)

2)仪器：美国MD-M5酶标仪5

3)细胞：来源同上。

2.实验步骤

1)加入100μl MCF-7细胞于白色不透明的96孔细胞培养板培养基(补充有10％FBS的DMEM高糖培养基)中，密度为5000细胞/ml。细胞于5％CO₂细胞培养箱中37℃培养24小时。

2)加入不同浓度的相应化合物于培养MCF-7细胞的六孔板中，于5％CO₂细胞培养箱继续培养10天。

3)每孔MCF-7细胞加入100μl CellTiter-Glo试剂，室温放置10分钟。使用MD-M5酶标仪读取化学发光信号，并且使用GraphPad Prism处理数据，计算IC₅₀值。

3.实验结果

表格中：

以上实施例化合物的IC₅₀值说明：实施例化合物在极低的浓度下可以抑制人乳腺癌MCF-7细胞的增殖。其中部分实施例化合物IC₅₀(IC₅₀的范围：++++或+++++)活性高于已知的SERD分子(Cancer Research，2016，76：3307)。

以上对MCF-7中雌激素受体的降解实验结果和对MCF-7细胞生长的抑制效应的实验结果表明：本发明的化合物可以有效地降解雌激素受体和抑制人乳腺癌MCF-7细胞的增殖，因此可以通过降解雌激素受体来治疗或预防与雌激素有关的多种疾病，例如癌症(乳腺癌，卵巢癌，大肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌)，骨质疏松症，神经退行性疾病，心血管疾病，胰岛素抗药性，红斑狼疮，子宫内膜异位症，及肥胖症等。

为了进一步举例说明本发明的某些方面，本发明还具体地提供了如下的一些非限制性实施方式：

实施方式1.通式I所示的化合物

或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，

其中：

R¹、R²各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1至C4的烷基和取代的烷基；

n是1、2、3或4；

R³、R⁴、R⁶各自独立地选自氢、C1至C6的烷基和取代的烷基、芳香基和杂芳香基；

R⁵选自C1至C6的烷基和取代的烷基、芳香基和杂芳香基；

R⁷选自C1至C6的烷基和取代的烷基、C2至C6的烯基和取代的烯基、C2至C6的炔基、取代的炔基和具有1至6个碳原子的酰基；

Z选自O、S、NR⁸、C(＝O)、C(R⁹)(R¹⁰)，其中R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢、C1至C6的烷基和取代的烷基；

A是饱和的四到六元环，其是全碳环或含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的杂环。

实施方式2.如实施方式1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中Z选自O、S、NH、C(＝O)、CH₂，优选选自O、S、NH。

实施方式3.如实施方式1或2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R⁶选自氢、C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基，优选R⁶是氢或甲基，最优选是氢，且R⁵选自C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基，优选R⁵是甲基。

实施方式4.如实施方式1至3任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R⁷选自C1至C6的烷基、取代的Cl至C6烷基和具有1至6个碳原子的酰基，优选选自C1至C6的烷基、卤素取代的Cl至C6烷基和具有1至6个碳原子的酰基，最优选选自丙基、丁基、戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙基的氟代或二氟代化物、丁基的氟代或二氟代化物。

实施方式5.如实施方式1至4任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R²是氢或Cl至C4的烷基，优选为氢。

实施方式6.如实施方式1至5任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R³、R⁴各自独立地选自氢、C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基，优选地R³、R⁴各自独立地选自氢和Cl至C4的烷基，最优选地R³、R⁴两者其中一个为氢，另一个为异丁基或环丙基甲基。

实施方式7.如实施方式1至6任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R¹是氢或卤素且n是1或2，优选地R¹是氢或F且n是1或2。

实施方式8.如实施方式1至7任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中A是饱和的四元碳环或是含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的四元杂环，优选A是氮杂环丁烷环。

实施方式9.如实施方式1-8任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中所述取代的烷基是被卤素取代的烷基，优选是被1个或2个F取代的烷基。

实施方式10.选自如下组的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药：

1-(3-氟代丙基)-N-(4-((6R，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(2，3-二氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3，3，3-三氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(4-((6S，7S)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)-3，5-二氟苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；

1-丁基-N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-戊基氮杂环丁烷-3-胺；

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-7-(环丙基甲基)-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)-2，6-二氟苯基)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-6-(4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2，6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

(6S，7S)-7-环丙基甲基-6-(2，6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉；

3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-醛；

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮；

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮；

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丁烷-1-酮；

1-(3-(3，5-二氟-4-((6S，7S)-7-异丁基-8-甲基-6，7，8，9-四氢-3H-吡唑并[3，4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮。

实施方式11.一种药物组合物，其含有如实施方式1-10中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。

实施方式12.如实施方式1-10中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备选择性雌激素受体降解剂中的用途。

实施方式13.如实施方式1-10中任意一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药在制备用于治疗和/或预防与雌激素受体相关的疾病的药物中的用途。

实施方式14.如实施方式13所述的用途，其中所述与雌激素受体相关的疾病包括但不限于：癌症(乳腺癌，卵巢癌，大肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌)，骨质疏松症，神经退行性疾病，心血管疾病，胰岛素抗药性，红斑狼疮，子宫内膜异位症，及肥胖症等。

虽然已经阐明并描述了本发明的实施方式，但并不意味着这些实施例阐明了并描述了本发明的所有可能形式。更确切地，用在本说明书中的文字仅仅是描述性的文字并非限制性的，应理解到，可以进行各种变化而未脱离本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.通式I所示的化合物

或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，

其中：

R¹、R²各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1至C4的烷基和取代的烷基；

n是1、2、3或4；

R³、R⁴、R⁶各自独立地选自氢、C1至C6的烷基和取代的烷基、芳香基和杂芳香基；

R⁵选自C1至C6的烷基和取代的烷基、芳香基和杂芳香基；

R⁷选自C1至C6的烷基和取代的烷基、C2至C6的烯基和取代的烯基、C2至C6的炔基、取代的炔基和具有1至6个碳原子的酰基；

Z选自O、S、NR⁸、C(＝O)、C(R⁹)(R¹⁰)，其中R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自氢、C1至C6的烷基和取代的烷基；

A是饱和的四到六元环，其是全碳环或含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的杂环。

2.如权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中Z选自O、S、NH、C(＝O)、CH₂，优选选自O、S、NH。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R⁶选自氢、C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基，优选R⁶是氢或甲基，最优选是氢，且R⁵选自C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基，优选R⁵是甲基。

4.如权利要求1至3任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R⁷选自C1至C6的烷基、取代的C1至C6烷基和具有1至6个碳原子的酰基，优选选自C1至C6的烷基、卤素取代的C1至C6烷基和具有1至6个碳原子的酰基，最优选选自丙基、丁基、戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、丙基的氟代或二氟代化物、丁基的氟代或二氟代化物。

5.如权利要求1至4任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R²是氢或C1至C4的烷基，优选为氢。

6.如权利要求1至5任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R³、R⁴各自独立地选自氢、C1至C4的烷基和取代的C1至C4烷基，优选地R³、R⁴各自独立地选自氢和C1至C4的烷基，最优选地R³、R⁴两者其中一个为氢，另一个为异丁基或环丙基甲基。

7.如权利要求1至6任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中R¹是氢或卤素且n是1或2，优选地R¹是氢或F且n是1或2。

8.如权利要求1至7任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中A是饱和的四元碳环或是含有一个氧原子、一个氮原子或两个氮原子作为环原子的四元杂环，优选A是氮杂环丁烷环。

9.如权利要求1-8任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药，其中所述取代的烷基是被卤素取代的烷基，优选是被1个或2个F取代的烷基。

10.选自如下组的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其可药用的盐、或其前体药:

1-(3-氟代丙基)-N-(4-((6R,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(2,3-二氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-(3,3,3-三氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(4-((6S,7S)-7-环丙基甲基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；

1-丁基-N-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺；

N-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯基)-1-戊基氮杂环丁烷-3-胺；

(6S,7S)-6-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(2,6-二氟-4-((1-丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2,6-二氟苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(2,6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(2,6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(2,6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(2,6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-7-(环丙基甲基)-6-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-7-环丙基甲基-6-(2,6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-7-环丙基甲基-6-(2,6-二氟-4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)氧)-2,6-二氟苯基)-7-环丙基甲基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-7-环丙基甲基-6-(2,6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)氧)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-7-环丙基甲基-6-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟代丙基)氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-7-环丙基甲基-6-(2,6-二氟-4-((1-丙基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(4-((1-丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2,6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-6-(4-((1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)硫代)-2,6-二氟苯)-7-环丙基甲基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

(6S,7S)-7-环丙基甲基-6-(2,6-二氟-4-((1-戊基氮杂环丁烷-3-基)硫代)苯基)-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉；

3-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-醛；

1-(3-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮；

1-(3-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮；

1-(3-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)丁烷-1-酮；

1-(3-(3,5-二氟-4-((6S,7S)-7-异丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[3,4-h]异喹啉-6-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮。

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