JP2021503000A - 複素環式化合物及びその医学的応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明1は、新しいSERDを提供することを目的の1つとしている。
nは、1,2,3,又は4であり、
R3、R4及びR6は、水素、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基からそれぞれ独立に選択され、
R5は、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基から選択され、
R7は、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキル、C2−C6のアルケニル及び置換されたアルケニル、C2−C6のアルキニル及び置換されたアルキニル、1〜6個の炭素原子を有するアシルから選択され、
Zは、O、S、NR8、C(=O)、C(R9)(R10)から選択され、ただし、R8、R9は及びR10は、水素、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Aは、飽和の4−6員環であり、それは炭素環であるか、或いは、環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子又は2つの窒素原子を含有する複素環である。
「1〜4個の置換基」は、1、2、3又は4個の置換基を表す。
本発明は、一般式Iで表される化合物の新しい医療用途を提供することを他の目的とする。
治療使用のために、一般式Iの化合物は、通常医薬組成物の形態で患者に投与され、当該組成物は、上記化合物の少なくとも1種を活性成分として含むと同時に、薬学的に許容されるアジュバント及び/又は賦形剤、並びに薬学的に許容される固体又は液体の担体を任意に含む。
本明細書において、「治療的有効量」という用語は、本発明の化合物を患者に投与する際に、患者の症状を効果的に遅延又は解消するか、患者の健康状態を改善する量であるを指す。具体的な応用の用量は、医師が患者の状況に応じて決定することができる。使用される正確な投与量は、投与ルート、病状、治療される病状の重症度、及び治療される対象に関連する様々な身体的要因に依存するだけでなく、医療従事者の判断に基づいて決定してもよい。インビトロ又はインビボの試験を使用して、最適な用量範囲の決定を支援することができる。
本発明の一般式Iの化合物は、有機合成分野の当業者が周知のさまざまな方法を用いて合成することができる。合成化学の分野で知られているいくつかの例示的な合成方法を以下に示す。一般式Iの化合物は、以下に記載される方法、及び有機合成化学者によって一般的に使用される方法及びこれらの方法の組み合わせ又は変化に基づいて合成される。本発明における化合物の合成ルートは、以下にまとめる方法に限定されない。個別の化合物は、様々な官能基の要件を満たすように操作条件を調節することが必要である。当業者に知られている様々な保護基を必要とする場合がある。精製は、必要に応じて、適切な有機溶媒系を使用したシリカゲルカラム溶出又は再結晶により行うことができる。また、本明細書の各具体的な実施例は、本発明の化合物を合成する方法も説明する。
br:核磁気ブロードピーク
CAS:ケミアブ登録番号
CDCl3:重水素化クロロホルム
d:核磁気二重ピーク
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6:6個の水素原子が重水素で置換されたジメチルスルホキシド
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ESI:エレクトロスプレーイオン化
ER:エストロゲン受容体
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
NMR:核磁気共鳴
protection group:保護基
ppm:100万分の1
relative configuration:相対配置
s:核磁気モノピーク
t:核磁気三重ピーク
TFA:トリフルオロ酢酸
TMS:テトラメチルシラン
δ:核磁気共鳴化学シフト
中間体I−100’の調製:
2−ベンジルオキシメチルエチレンオキサイド(I−100’−1−a)
((2,3−ジフルオロプロポキシ)メチル)ベンゼン(I−100’−1−b)
2−ニトロベンゼンスルホン酸2,3−ジフルオロプロピル(I−100’−1−c)
(1−(2,3−ジフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ベンジルカルバメート(I−100’−1−d)
1−(2,3−ジフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(I−100’−1)
(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)ベンジルカルバメート(I−100’−2−d)
(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(I−100’−2)
(S)−(1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−1−オキソペンチル−2−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−60−1−a)
((2S)−1−(4−ブロモフェニル)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンチル−2−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−60−1−b)
(2S)−1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ペンタン−1−オール塩酸塩(I−60−1)
(S)−(1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1−オキソペンチル−2−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−60−2−a)
((2S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−4−メチル−ペンチル−2−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−60−2−b)
(2S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(メチルアミノ)ペンタン−1−オール塩酸塩(I−60−2)
(S)−(1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−オキソ−ペンチル−2−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−60−3−a)
((2S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−60−3−b)
(2S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロプロピル−2−(メチルアミノ)ペンタン−1−オール塩酸塩(I−60−3)
(2S)−2−(((1H−インダゾール−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−1−(4−ブロモフェニル)4−メチルペンチル−1−オール(1a)
(6R,7S)−6−(4−ブロモフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(1b)
(6R,7S)−6−(4−ブロモフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(1c)
3−((4−((6R,7S)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチル(1d)
N−(4−((6R,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン(1e)
1−(3−フルオロプロピル)−N−(4−((6R,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン(1)
(2S)−2−(((1H−インダゾール−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチルペンチル−1−オール(2a)
(6S,7S)−6−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(2b)
(6S,7S)−6−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(2c)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソイキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(2d)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(2)
LCMS ESI(+):486(M+1)+。
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(2,3−ジフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(3a)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(2,3−ジフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(3)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(4a)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(4)
(2S)−2−(((1H−インダゾール−4−イル)メチル)(メチル)アミノ)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロプロピルプロパン−1−オール(5a)
(6S,7S)−6−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(5b)
(6S,7S)−6−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−7−(シクロプロピルメチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン(5c)
N−(4−((6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)−3,5−ジフルオロベンゼン)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(5d)
N−(4−((6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン(5)
3−((3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アミノ)アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチル(6a)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン(6b)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−プロピルアゼチジン−3−アミン(6)
1−ブチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン(7)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−イソブチルアゼチジン−3−アミン(8)
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−ペンチルアゼチジン−3−アミン(9)
3−((3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)チオ)アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチル(10a)
(6S,7S)−6−(4−(アゼチジン−3−イルチオ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキンリン(10b)
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(10)
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピル)アゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(11)
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)チオ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン(12)
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(13)
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン(14)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチル(15a)
(6S,7S)−6−(4−(アゼチジン−3−イルオキソ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキンリン(15b)
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピルゾロ[3,4−h]イソキノリン(15)
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(16)
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン(17)
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(18)
(6S,7S)−6−(4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(19)
3−(4−((6S,7S)−7−(イソプロピルメチル)−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェノキシ)アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチル(20a)
(6S,7S)−6−(4−(アゼチジン−3−イルオキソ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(20b)
(6S,7S)−7−(シクロプロピルメチル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(20)
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(21)
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン(22)
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(23)
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(24)
3−((4−((6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)チオ)アゼチジン−1−ギ酸tert−ブチル(25a)
(6S,7S)−6−(4−(アゼチジン−3−イルチオ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(25b)
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(25)
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン(26)
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)チオ)−2,6−ジフルオロベンゼン)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(27)
(6S,7S)−6−(4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)チオ)−2,6−ジフルオロベンゼン)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(28)
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン(29)
3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−アルデヒド(30)
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン(31)
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オン(32)
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)ブタン−1−オン(33)
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン(34)
実験1:ウェスタンブロット法(Western Blot)により、本発明の化合物のMCF−7及びMCF−7/TAMR1細胞におけるエストロゲン受容体の分解効率を測定する。
1)試薬:RIPAライセート(ThermoFisher #89901)、プロテアーゼ阻害剤(ThermoFisher #78438)、BCA定量キット(ThermoFisher #23225)、4×LDSサンプルバッファー(ThermoFisher #NP0007)、4−12%グラジエントプレキャストゲル(ThermoFisher #NW04120bOX)、電気泳動液(ThermoFisher #B0002)、トランスファーソリューション(ThermoFisher #BT00061)、NC膜(Merck#HATF00010)、エストロゲン受容体(Cell Signaling Technology #8644)、β−actin(Cell Signaling Technology #4970)、HRP標識マウス二次抗体(ThermoFisher #31430)、HRP標識ウサギ二次抗体(ThermoFisher #31460)、基質発色キット(ThermoFisher #34076)、TBST、PBS,脱脂粉乳。
2)機器:ランニンググルータンク(ThermoFisher #B1000)、フィルムトランスファータンク(ThermoFisher #NW2000)、電源(ThermoFisher #PS0301)。
3)細胞:ヒト乳癌細胞株MCF−7及びMCF−7/TAMR1は、中国科学院の細胞バンクからのものであり、直接使用される。
1)2ml MCF−7細胞及び/又はMCF−7/TAMR1細胞(密度0.6×106細胞/ml)を、6ウェル細胞培養プレートにおける培地(10% FBSを補充しているDMEM高糖培地)に添加し、5% CO2細胞インキュベーター中で37℃で24時間培養する。
2)各培養物に内部標準としてβ−actinを添加した後、MCF−7細胞を培養した6ウェルプレートに、異なる濃度の対応する化合物(10nm又は100nmの本発明の化合物又は対照としての0.1% DMSO)を添加する。5% CO2細胞インキュベーターで8時間培養を継続する。
3)細胞を収集し、3〜5倍の細胞容量のRIPAライセート(1*プロテアーゼ阻害剤を含有する)で、細胞の総タンパク質を抽出する。
4)同量の細胞タンパク質を用いて、イムノブロット分析を行う。
実験結果の一部を図1から図3に示す。
1.実験材料
1)試薬:DMEM高糖培地(loanz #12−604F)、FBS(BI #04−00F1ACS)、抗生物質(ThermoFisher #15070063)、ウシインスリン(西アジア試薬 #11070−73−8)、トリプシン(ThermoFisher #25200−056)、CellTiter−Glo試薬(Promega#G7571)。
2)機器:米国MD−M5マイクロプレートリーダー5。
3)細胞:上記と同じである。
1)100μl MCF−7細胞を、白色の不透明な96ウェル細胞培養プレート培地(10% FBSを補充しているDMEM高糖培地)に添加し、密度は5000細胞/mlである。細胞を5% CO2細胞培養インキュベーターで37℃で24時間培養する。
2)MCF−7細胞を培養した6ウェルプレートに異なる濃度の対応する化合物を添加し、5% CO2細胞インキュベーターで10日間培養を継続する。
3)各ウェルのMCF−7細胞に100μl CellTiter−Glo試薬を添加し、室温で10分間放置する。MDM5酵素マーカーを用いて化学発光シグナルを読み取り、GraphPad Prism処理データを用いてIC50値を計算する。
++は、1μM<IC50を表す。
+++は、0.01μM<IC50≦1μMを表す。
++++は、1nM<IC50≦0.01μMを表す。
+++++は、IC50≦1nMを表す。
(S)−(1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(I−60−3−a)
(2S)−1−(4−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−シクロプロピル−2−(メチルアミノ)プロパン−1−オール塩酸塩(I−60−3)
Claims (14)
- 一般式Iで表される化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグであって、
nは、1、2、3、又は4であり、
R3、R4及びR6は、水素、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基、ヘテロ芳香族基からそれぞれ独立に選択され、
R5は、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキル、芳香族基及びヘテロ芳香族基から選択され、
R7は、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキル、C2−C6のアルケニル及び置換されたアルケニル、C2−C6のアルキニル及び置換されたアルキニル、1〜6個の炭素原子を有するアシルから選択され、
Zは、O、S、NR8、C(=O)、C(R9)(R10)から選択され、ただし、R8、R9は及びR10は、水素、C1−C6のアルキル及び置換されたアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Aは、飽和の4−6員環であり、それは炭素環であるか、或いは、環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子又は2つの窒素原子を含有する複素環である、
ことを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - Zは、O、S、NH、C(=O)、CH2から選択され、O、S、NHから選択されることが好ましい、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - R6は、水素、C1−C4のアルキル及び置換されたC1−C4のアルキルから選択され、水素又はメチルであることが好ましく、水素であることが最も好ましく、且つ、R5は、C1−C4のアルキル及び置換されたC1−C4のアルキルから選択され、メチルであることが好ましい、
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - R7は、C1−C6のアルキル、置換されたC1−C6のアルキル、及び1〜6個の炭素原子を有するアシルから選択され、C1−C6のアルキル、ハロゲンで置換されたC1−C6のアルキル、及び1〜6個の炭素原子を有するアシルから選択されることが好ましく、プロピル、ブチル、ペンチル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、プロピルのフルオロ化又はジフルオロ化物、ブチルのフルオロ化又はジフルオロ化物から選択されることが最も好ましい、
ことを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - R2は、水素又はC1−C4のアルキルであり、水素であることが好ましい、
ことを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - R3、R4は、水素、C1−C4のアルキル及び置換されたC1−C4のアルキルからそれぞれ独立に選択され、水素及びC1−C4のアルキルから選択されることが好ましく、両者中の1つが水素であり、その他の1つがイソブチル又はシクロプロピルメチルであることが最も好ましい、
ことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - R1が水素又はハロゲンであり且つnが1又は2であり、R1が水素又はFであり且つnが1又は2であることが好ましい、
ことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - Aは、飽和の四員炭素環であるか、或いは環原子として1つの酸素原子、1つの窒素原子又は2つの窒素原子を含有する四員複素環であり、アゼチジン環であることが好ましい、
ことを特徴とする請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - 前記置換されたアルキルは、ハロゲンで置換されたアルキルであり、1つ又は2つのFで置換されたアルキルであることが好ましい、
ことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - 化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグであって、
1−(3−フルオロプロピル)−N−(4−((6R,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン、
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン、
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(2,3−ジフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン、
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン、
N−(4−((6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)−3,5−ジフルオロフェニル)−1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−アミン、
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−プロピルアゼチジン−3−アミン、
1−ブチル−N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−3−アミン、
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−イソブチルアゼチジン−3−アミン、
N−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェニル)−1−ペンチルアゼチジン−3−アミン、
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピル)アゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)チオ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン、
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−7−(シクロプロピルメチル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h〕イソキノリン、
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−プロピルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(4−((1−ブチルアゼチジン−3−イル)チオ)−2,6−ジフルオロベンゼン)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−6−(4−((1−イソブチルアゼチジン−3−イル)チオ)−2,6−ジフルオロベンゼン)−7−シクロプロピルメチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
(6S,7S)−7−シクロプロピルメチル−6−(2,6−ジフルオロ−4−((1−ペンチルアゼチジン−3−イル)チオ)フェニル)−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−アルデヒド、
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)エタン−1−オン、
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)プロパン−1−オン、
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)ブタン−1−オン、
1−(3−(3,5−ジフルオロ−4−((6S,7S)−7−イソブチル−8−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−h]イソキノリン−6−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オン、
から選択されることを特徴とする化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 - 医薬組成物であって、
請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグと、
1種類以上の薬学的に許容される担体、アジュバント又は賦形剤と、
を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 選択的エストロゲン受容体分解剤の調製における、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用。
- エストロゲン受容体関連疾患の治療及び/又は予防用の医薬品の調製における、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化合物又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体或いは異性体混合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグの使用。
- 前記エストロゲン受容体関連疾患は、癌(乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌)、骨粗鬆症、神経変性疾患、心血管疾患、インスリン抵抗性、エリテマトーデス、子宮内膜症、及び肥満症などを含むが、これらに限定されない、
ことを特徴とする請求項13に記載の使用。
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