KR20190039125A - 신규한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 신규한 화합물, 이러한 화합물을 함유한 약제 조성물, 및 에스트로겐-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 화합물 및 이의 용도
본 출원은 2016년 7월 12일 출원된 미국 특허 가출원 제62/361,263호에 대한 우선권의 이익을 청구하며, 이의 전문은 본원에 참조로 통합된다.
본 개시내용은 신규한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물, 및 질병 및 질환의 예방 및 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
에스트로겐 수용체 알파는 호르몬 에스트로겐에 의해 활성화되는 핵 수용체이다. 에스트로겐 결합시, 에스트로겐 수용체 알파는 입체형태 변화를 겪으며 이량체화되며, 다른 조절 인자와 함께 암성 세포의 증식으로 이어진다. 유방암의 대략 75%는 에스트로겐 수용체 알파를 발현하며, 에스트로겐-의존성 증식을 나타낸다. Morales, A.R., et al. Am. J. Clin. Path. 2005; 123: 21-27. 에스트로겐 수용체 알파는 다양한 암 예컨대, 비제한적으로, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 식도암에 관련되어 있다. 유방암은 여성에서 가장 흔한 암이며, 이의 발병률은 매년 증가한다.
선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 세포내 에스트로겐 수용체와 상호작용하며, 효능제 또는 길항제로서 작용하는 화합물이다. SERM은 유방암, 불임, 배란 기능 장애, 폐경기후 골다공증, 에스트로겐-관련 여성유방증, 폐경에 기인한 성교통, 후복막 섬유증 및 특발성 경화성 장간막염을 포함하는 다양한 에스트로겐-관련 질병을 치료하는데 이용된다. 또한, SERM은 폐경후 여성의 혈청 지질에 유익한 효과를 갖는 것으로 보고되었다.
타목시펜은 가장 일반적으로 사용되는 SERM이며, 에스트로겐 수용체 알파 양성 유방암을 치료하는데 널리 사용된다. 불행하게도, 타목시펜은 다른 암, 예를 들어, 자궁내막암의 발병률 증가와 관련된 다른 유전자를 활성화시키다. Bernstein, L. et al. J. Natl Cancer Inst 1999; 91:1654-62. 게다가, 타목시펜으로 처리된 많은 암 환자들에서 결국 내성이 발생할 것이다. Ring, A. et al. Endocr Relat Cancer 2004; 11:643-58. 타목시펜 처리 실패 시, 환자에게 풀베스트란트가 처방될 수 있다. 풀베스트란트는 프로테아좀 분해를 통한 선택적 에스트로겐 수용체 분해제이다.
타목시펜은 에스트로겐 수용체 알파에 결합하는데 있어서 에스트로겐과 경쟁하는 반면, 풀베스트란트는 길항제이다. 풀베스트란트의 효과는 입체형태 변화 및/또는 이량체화 방지와는 대조적으로 에스트로겐 수용체 알파 단백질을 분해하는 것이다. 풀베스트란트는 타목시펜의 유해한 효과에 대비 개선된 것이나, 풀베스트란트는 불량한 약물-유사 특성, 예를 들어, 불량한 생체이용률 및 근내 투여를 겪는다. 따라서, 에스트로겐 수용체 알파에 의해 유도된 세포 증식을 억제하는 개선된 방법에 대한 요구가 존재한다. 프로테아솜과 맞물려서 에스트로겐 수용체 알파를 분해하는 풀베스트란트의 작용 메카니즘은 에스트로겐 수용체 알파 유도된 세포 증식 억제를 대한 대안적인 메카니즘을 제공한다. 그러나, 일반적인 프로테아솜 분해는 선택적이지 않으며, 따라서, 해로운 효과를 야기할 수 있다. 따라서, 타목시펜 또는 풀베스트란트에 의해 초래된 부작용 없이 선택적인 에스트로겐 수용체 알파 분해를 유도할 수 있는 약물을 발견하고 개발할 필요가 있다.
본 개시내용은 에스트로겐 수용체 알파 및 유비퀴틴 리가아제 둘 모두에 결합하는데 사용될 수 있는 화합물을 기술한다. 본 개시내용의 화합물은 링커를 통해 컨쥬게이션되는 2개의 결합 모티프를 지닌다. 어떠한 이론에도 구애됨 없이, 에스트로겐 수용체 알파 및 유비퀴틴 리가아제 둘 모두가 결합되고 가까이 근접하게 되면, 에스트로겐 수용체 알파 분해가 발생할 수 있는 것으로 간주된다.
구체예의 개요
일부 구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 CH2, NR8, O 및 S로부터 선택되며;
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로, 하이드록시 및 설프하이드릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R9는 H, C1-C6 알킬, 할로, 하이드록시 및 설프하이드릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L*은 1 내지 16개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
일부 구체예에서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L은 6 내지 16개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
일부 구체예에서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L1은 9 내지 10개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
일부 구체예에서, L1은
Figure pct00004
일 수 있다.
일부 구체예에서, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L2는 6 내지 7개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
일부 구체예에서, L2은
Figure pct00006
일 수 있다.
일부 구체예에서, L은 적어도 하나의 O 원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L은 적어도 하나의 아릴을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L은 적어도 하나의 C2-알케닐을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L은 적어도 하나의 C2-알키닐을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L은 적어도 하나의 5원 헤테로아릴을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 5원 헤테로아릴은 트리아졸을 함유할 수 있다.
일부 구체예에서, L1은 적어도 하나의 O 원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 적어도 하나의 아릴을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 적어도 하나의 C2-알케닐을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 적어도 하나의 C2-알키닐을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L1은 적어도 하나의 5원 헤테로아릴을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 5원 헤테로아릴은 트리아졸일 수 있다.
일부 구체예에서, L2는 적어도 하나의 O 원자를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 적어도 하나의 아릴을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 적어도 하나의 C2-알케닐을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 적어도 하나의 C2-알키닐을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, L2는 적어도 하나의 5원 헤테로아릴을 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 5원 헤테로아릴은 트리아졸일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 할로 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 5원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 메틸티아졸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 4-메틸티아졸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은
Figure pct00007
일 수 있다.
일부 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 3차-부틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 이소-프로필일 수 있다.
일부 구체예에서, R3은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R3은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R3은 하이드록시일 수 있다.
일부 구체예에서, R4는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, C1-C3은 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 아실일 수 있다. 일부 구체예에서, 아실은 아세틸일 수 있다.
일부 구체예에서, R6은 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, C1-C3 알킬은 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R6은 H일 수 있다.
일부 구체예에서, R7은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, C1-C3 알킬은 메틸일 수 있다.
일부 구체예에서, 하기 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00008
. 일부 구체예에서, 하기 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00009
.
일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 비히클 및 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 성분을 포함하는 약제 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 화합물이 치료학적 유효량으로 존재할 수 있는 약제 조성물이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 암 치료가 필요한 대상체에 유효량의 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물, 또는 본원에 제공된 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 식도암으로부터 선택될 수 있는, 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 에스트로겐 수용체 알파에 대해 양성일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 사전에 항암제로 처리될 수 있다. 일부 구체예에서, 항암제는 타목시펜일 수 있다.
일부 구체예에서, 치료학적 치료 방법에서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 용도로서, 상기 치료학적 치료가 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 식도암, 불임, 배란 기능 장애, 폐경기후 골다공증, 에스트로겐-관련 여성유방증, 폐경에 기인한 성교통, 후복막 섬유증 또는 특발성 경화성 장간막염의 치료일 수 있는, 용도가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 약제의 제조에서 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 세포를 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 또는 본원에 제공된 약제 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 세포는 암 세포일 수 있다. 일부 구체예에서, 세포는 에스트로겐 수용체 알파를 발현할 수 있다.
본 명세서에 통합되고 이의 일부를 구성하는 첨부 도면은 개시된 구체예를 예시하며, 설명과 함께 개시된 구체예의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면에서,
도 1a는 에스트로겐 수용체 알파 및 Von Hippel-Lindau 리가아제에 결합된 화합물 1을 예시한다.
도 1b는 도 1a에 예시된 단백질-리간드 복합체의 대안적인 도면이다.
도 2는 에스트로겐 수용체 알파에 대한 본 개시내용의 화합물의 분해 활성을 예시한다.
도 3a는 에스트로겐 수용체 알파에 대한 본 개시내용의 여러 화합물의 비교 분해 활성을 예시한다.
도 3b는 에스트로겐 수용체 알파에 대한 본 개시내용의 여러 화합물의 비교 분해 활성을 예시한다.
도 4a, 4b 및 4c는 다양한 링커 길이에 따른 에스트로겐 수용체 알파 활성을 보여준다.
도 5는 세포를 구조적 유사성이 높은 화합물들로 처리할 경우, 에스트로겐 수용체 알파 활성의 비교를 예시한다.
도 6은 다양한 화합물로의 처리 후, 세포의 에스트로겐 수용체 알파 활성을 예시한다.
도 7은 본 개시내용의 화합물에 의해 유도된 시간 경과에 따른 에스트로겐 수용체 알파 분해를 예시한다.
도 8은 다양한 화합물로 유도된 시간 경과에 따른 에스트로겐 수용체 알파 분해를 예시한다.
도 9a는 에스트로겐 수용체 알파 분해의 프로테아솜-의존성을 예시한다.
도 9b는 에스트로겐 수용체 알파 분해의 프로테아솜-의존성을 예시한다.
도 10a는 에스트로겐 수용체 알파 양성 세포주 MCF-7에 대한 본 개시내용의 화합물의 항증식 활성을 예시한다.
도 10b는 삼중 음성(즉, 에스트로겐 수용체 알파 음성) 유방암 MB-231 세포주에 대한 항증식 활성의 결핍을 예시한다.
도 11은 또 다른 에스트로겐 수용체 알파 양성 세포주 T-47D에서 본 개시내용의 화합물의 분해 활성을 예시한다.
도 12는 다양한 제형의 투여 후의 시간에 따른 화합물 1의 혈장 농도를 예시한다.
도 13은 종양에서 에스트로겐 수용체 알파 분해를 예시한다.
도 14a, 14b 및 14c는 종양 중량 및 부피에 대한 치료 효과를 보여준다.
도 15a는 화합물 1 또는 타목시펜 중 어느 하나의 투여 후 세포 증식에 대한 효과를 예시한다.
도 15b는 화합물 1 또는 타목시펜 중 어느 하나의 투여 후 에스트로겐 수용체 알파 분해에 대한 효과를 예시한다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 단어, 문구 및 기호는 일반적으로 하기 제시된 의미를 갖는 것으로 의도되며, 단 이들이 사용된 문맥이 다른 것을 나타내는 경우는 제외된다. 하기 약어 및 용어는 전반에 걸쳐 나타낸 의미를 갖는다.
화학명은 PerkinElmer ChemDraw® Professional, version 15를 이용하여 생성하였다.
본원에 사용된 바와 같은 "암"은 신체의 다른 부분으로 침습하거나 확산될 가능성을 갖는 비정상 세포 성장을 포함하는 질병, 장애 및 질환을 나타낸다. 예시적인 암은 비제한적으로, 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 식도암을 포함한다.
"대상체"는 포유동물과 같은 동물을 나타내며, 이는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 일 것이다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료법 및 가축 적용 둘 모두에 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 인식 가능한 증상의 개선을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 인식되는 것은 아닌, 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 변수의 개선을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 진행이 신체적으로(예를 들어, 인지 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 변수의 안정화), 또는 이 둘 모두에 있어서 억제됨을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 나타낸다. 예를 들어, 콜레스테롤 장애 치료는 혈중 콜레스테롤 수준 감소를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "예방" 또는 "예방하는"은 해당 질병 또는 장애에 걸릴 위험성의 감소를 나타낸다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CN은 탄소 원자를 통해 부착된다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 없으며, 기술내용이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 아릴"은 하기 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 비실용적이며, 합성적으로 실현 불가능하고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하는 것이 아님이 당업자에게 이해될 것이다.
값의 범위가 기록되는 경우, 이러한 범위 내의 각 값 및 하위-범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 R-C(O)- 기 예컨대, 비제한적으로, (알킬)-C(O)-, (알케닐)-C(O)-, (알키닐)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (사이클로알킬)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)- 및 (헤테로사이클릴)-C(O)-를 나타내며, 여기에서, 상기 기는 카보닐 작용기를 통해 모분자 구조에 부착된다. 일부 구체예에서, C1-10 아실 라디칼은 아실의 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴 부분의 사슬 또는 고리 원자 플러스 카보닐 탄소의 총 수를 나타낸다. 예를 들어, C4-아실은 3개의 다른 고리 또는 사슬 원자 플러스 카보닐을 갖는다.
본원에 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예컨대, (C2-C8)알케닐로서 본원에 언급된 2-8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 나타낸다. 예시적인 알케닐 기는 비제한적으로, 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 포함한다.
본원에 사용되는 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예컨대, (C1-C8)알킬로서 본원에 언급된 1-8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 나타낸다. 예시적 알킬 기는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 일부 구체예에서, "알킬"은 직쇄 탄화수소이다. 일부 구체예에서, "알킬"은 분지된 탄화수소이다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 예컨대, (C2-C8)알키닐로서 본원에 언급된 2-8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 나타낸다. 예시적인 알키닐 기는 비제한적으로, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 14개 고리 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 기타 멀티-카보사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리에 임의적으로 융합될 수 있다. 본 개시내용의 아릴 기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설피드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 기는 비제한적으로, 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸은 물론, 벤조-융합된 카보사이클릭 모이어티 예컨대, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 예시적인 아릴 기는 또한, 비제한적으로, 고리가 "C6-아릴"로서 본원에 언급된 6개 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "시아노"는 -CN을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유래된 3-8개 탄소("(C3-C8)사이클로알킬"로서 본원에 언급됨) 또는 3-16개 탄소의 포화된 또는 불포화된 사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬 기는 비제한적으로, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐을 포함한다. 사이클로알킬 기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설피드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 다른 사이클로알킬(포화되거나 부분적으로 불포화됨), 아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 융합되어 바이사이클릭, 테트라사이클릭 등을 형성할 수 있다. 용어 "사이클로알킬"은 또한, 헤테로원자를 함유할 수 있거나 없는 브릿징되고 스피로-융합된 사이클릭 구조를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 및/또는 -I를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 예를 들어, 1-3개 헤테로원자 예컨대, 질소, 산소 및 황을 함유하는 모노-, 바이- 또는 멀티-사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설피드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한, 비-방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 비제한적으로, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미딜일, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리를 포함하며, 여기에서, 고리는 "(C2-C5)헤테로아릴"로서 본원에 언급된 2-5개 탄소 원자 및 1-3개 헤테로원자를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 각각 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 불포화된 3 내지 18원 고리를 나타낸다. 헤테로사이클은 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설피드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한, 상기 헤테로사이클릭 고리 중 어느 하나가 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 고리에 융합되는 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 예시적인 헤테로사이클은 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 바이오티닐, 신놀리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 -OH를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제 투여와 상용 가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장제 및 흡수 지연제 및 기타 등등을 나타낸다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한, 보충, 추가 또는 향상된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드러그"는 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하고 이들의 의도된 용도에 효과적으로 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉 사용에 적합한 본 개시내용의 화합물의 프로드러그는 물론, 가능한 경우 본 개시내용의 화합물의 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 문헌 [Higuchi et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14] 및 [Roche, E.B., ed. Bioreversible carrier in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의 내용이 제공되어 있으며, 이 둘 모두는 본원에 참조로 통합된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 본 조성물에 사용된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 나타낸다. 자연에서 염기성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기 산을 갖는 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비-독성의 산 부가염을 형성하는 것들 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염이며, 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 마테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은 상기 언급된 산 이외에, 다양한 아미노산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 자연에서 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온을 갖는 베이스 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 및 특히, 칼슘, 마그네슘, 소듐, 리튬, 아연, 포타슘 및 철 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체이성질체, 예컨대, 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재한다. 본원에 사용되는 경우 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 이러한 화합물은 입체발생(stereogenic) 탄소 원자 주위의 치환체의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시될 수 있다. 본 개시내용은 이러한 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표시될 수 있으나, 당업자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 의미할 수 있음을 인지할 것이다. 일부 구체예에서, 상응하는 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 제공될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 (S)-이성질체와 (R)-이성질체의 라세미체 혼합물이다. 기타 구체예에서, 화합물의 혼합물이 본원에 제공되는데, 여기에서, 혼합물의 개별 화합물은 (S)- 또는 (R)-이성질체 배위로 우세하게 존재한다. 예를 들어, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 과량으로 (S)-거울상이성질체를 갖는다. 기타 구체예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5% 초과, 약 60% 내지 약 99.5% 초과, 약 65% 내지 약 99.5% 초과, 약 70% 내지 약 99.5% 초과, 약 75% 내지 약 99.5% 초과, 약 80% 내지 약 99.5% 초과, 약 85% 내지 약 99.5% 초과, 약 90% 내지 약 99.5% 초과, 약 95% 내지 약 99.5% 초과, 약 96% 내지 약 99.5% 초과, 약 97% 내지 약 99.5% 초과, 약 98% 내지 약 99.5% 초과, 약 99% 내지 약 99.5% 초과, 또는 그 초과의 과량으로 (S)-거울상이성질체를 갖는다. 기타 구체예에서, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 (R)-거울상이성질체 순도를 갖는다. 일부 기타 구체예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 내지 약 99.5% 초과, 약 60% 내지 약 99.5% 초과, 약 65% 내지 약 99.5% 초과, 약 70% 내지 약 99.5% 초과, 약 75% 내지 약 99.5% 초과, 약 80% 내지 약 99.5% 초과, 약 85% 내지 약 99.5% 초과, 약 90% 내지 약 99.5% 초과, 약 95% 내지 약 99.5% 초과, 약 96% 내지 약 99.5% 초과, 약 97% 내지 약 99.5% 초과, 약 98% 내지 약 99.5% 초과, 약 99% 내지 약 99.5% 초과, 또는 그 초과의 과량으로 (R)-거울상이성질체를 갖는다.
본 개시내용의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체발생 중심을 함유하는 시중에서 입수가능한 출발 물질로부터 합성에 의해, 라세미체 혼합물 제조 후 당업자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리; (2) 광학적으로 활성인 분해제를 이용한 염 형성; 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법 예컨대, 키랄-상 가스 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로서의 결정화 또는 키랄 용매 중에서 화합물의 결정화에 의해 이들의 성분 입체이성질체로 분해될 수 있다. 입체이성질체는 또한, 입체이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
기하학 이성질체는 또한, 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 본 개시내용은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체 배치 또는 카보사이클릭 고리 주위의 치환체 배치로부터 발생하는 다양한 기하학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 "Z" 또는 "E" 배열로 존재하는 것으로서 표시되며, 여기에서 용어 "Z" 또는 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 모두를 포함한다.
대안적으로, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 "시스" 또는 "트랜스"로서 언급될 수 있으며, 이때 "시스"는 이중 결합의 같은 쪽에서의 치환체를 나타내며, "트랜스"는 이중 결합의 반대 쪽에서의 치환체를 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주위에서 치환체의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 표시된다. 용어 "시스"는 고리 평면의 같은 쪽에서의 치환체를 나타내며, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 쪽에서의 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리 평면의 같은 쪽 및 반대 쪽 둘 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
본원에 기재된 화합물은 토토머로서 존재할 수 있으며, 단지 하나의 토토머 구조가 묘사되더라도, 토토머 형태 둘 모두가 본 개시내용의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한, 동위원소적으로 풍부한 하나 이상의 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 수소의 중수소(2H) 또는 삼중수소(3H)로의 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-탄소 원자로의 대체가 제외된 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 분석 도구, 생물학적 검정에서의 프로브 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
화합물
하기 화학식 (I)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00010
상기 식에서,
X1은 CH2, NR8, O 및 S로부터 선택되며;
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2은 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로, 하이드록시 및 설프하이드릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6, R7 및 R8은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R9는 H, C1-C6 알킬, 할로, 하이드록시 및 설프하이드릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L*은 1 내지 16개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 C(O), C(NH), C(S), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
하기 화학식 (II)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L은 6 내지 16개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
하기 화학식 (III)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L1은 9 내지 10개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
하기 화학식 (IV)의 화합물이 본원에 제공된다:
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬, 할로 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
R4는 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
각각의 R5는 C1-C6 알킬, 할로, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R6 및 R7은 각각 H, C1-C6 알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2 또는 3개의 R5로 치환되며;
L2는 6 내지 7개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기에서, 하나 이상의 탄소 원자는 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된다.
일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 C(O), C(NH), C(S), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 1 내지 16개 탄소 원자 길이의 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 약 6개 탄소 원자 내지 약 16개 탄소 원자 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 약 6개 탄소 원자 내지 약 11개 탄소 원자 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 약 6개 탄소 원자 내지 약 9개 탄소 원자 범위일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 6개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 7개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 8개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 9개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 10개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 11개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 12개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 13개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 14개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 15개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 하나 이상의 탄소 원자가 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴에 의해 임의적으로 대체된 16개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 3개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 4개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 5개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 6개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 7개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 8개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 9개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 10개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 11개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 12개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 13개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 14개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 15개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 16개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 O로 대체된 6개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 O에 의해 대체된 8개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 3개 탄소 원자가 O에 의해 대체된 9개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 3개 탄소 원자가 O에 의해 대체된 11개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 4개 탄소 원자가 O에 의해 대체된 14개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 5개 탄소 원자가 O에 의해 대체된 15개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 사이클로알킬로 임의적으로 대체된 1개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 헤테로사이클로 임의적으로 대체된 1개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 아릴로 임의적으로 대체된 1개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 헤테로아릴로 임의적으로 대체된 1개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 1개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 1개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 사이클로알킬로 임의적으로 대체된 2개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 헤테로사이클로 임의적으로 대체된 2개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 아릴로 임의적으로 대체된 2개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 헤테로아릴로 임의적으로 대체된 2개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 3개 탄소 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 4개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 5개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 6개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 3개 탄소 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 4개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 5개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 1개 탄소 원자가 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 6개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 각각 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 4개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 각각 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 5개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 각각 C2-알케닐로 임의적으로 대체된 6개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 각각 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 4개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 각각 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 5개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 2개 탄소 원자가 각각 C2-알키닐로 임의적으로 대체된 6개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 4개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 5개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 6개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 7개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 8개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 9개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 10개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 11개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 12개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 13개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 14개 탄소 원자 길이일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 제1 탄소 원자가 O 또는 NR4에 의해 임의적으로 대체되며, 제2 탄소 원자는 C(O)에 의해 임의적으로 대체된 15개 탄소 원자 길이일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은 L, L1 및 L2로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 L일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 L1일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은 L2일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은
Figure pct00014
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00015
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00016
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00017
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00018
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00019
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00020
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00021
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00022
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00023
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00024
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00025
일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은
Figure pct00026
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00027
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00028
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00029
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00030
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00031
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00032
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00033
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00034
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00035
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00036
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00037
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00038
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00039
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00040
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00041
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00042
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00043
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00044
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00045
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00046
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00047
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00048
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00049
일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은
Figure pct00050
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00051
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00052
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00053
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00054
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00055
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00056
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00057
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00058
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00059
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00060
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00061
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00062
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00063
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00064
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00065
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00066
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00067
일 수 있다.
일부 구체예에서, L*은
Figure pct00068
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00069
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00070
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00071
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00072
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00073
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00074
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00075
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00076
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00077
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00078
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00079
일 수 있다. 일부 구체예에서, L*은
Figure pct00080
일 수 있다.
일부 구체예에서, X1은 CH2, NR8, O, 및 S로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, X1은 CH2일 수 있다. 일부 구체예에서, X1은 NR8일 수 있다. 일부 구체예에서, X1은 O일 수 있다. 일부 구체예에서, X1은 S일 수 있다.
일부 구체예에서, R8은, 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환될 수 있는 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 C1 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 C1 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 아실일 수 있다. 일부 구체예에서, R8은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 아실일 수 있다.
일부 구체예에서, R9는, 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 H, C1-C6 알킬, 할로, 하이드록시, 및 설프히드릴로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 할로일 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 할로일 수 있고, 여기서 할로는 플루오로이다. 일부 구체예에서, R9는 할로일 수 있고, 여기서 할로는 클로로이다. 일부 구체예에서, R9는 하이드록시일 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 설프히드릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 C1 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R9는, 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 C1 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R9는 C1 알킬일 수 있다.
일부 구체예에서, L은 약 6개의 탄소 원자 내지 약 16개의 탄소 원자의 범위일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 약 6개의 탄소 원자 내지 약 16개의 탄소 원자의 범위일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 약 6개의 탄소 원자 내지 약 11개의 탄소 원자의 범위일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 약 6개의 탄소 원자 내지 약 9개의 탄소 원자의 범위일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 6개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 7개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 8개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 9개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 10개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 11개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 12개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 13개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 14개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 15개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 16개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 치환된다.
일부 구체예에서, L은 길이가 6개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 7개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 8개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 9개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 10개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 11개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 12개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 13개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 14개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 15개의 탄소 원자일 수 있다. 일부 구체예에서, L은 길이가 16개의 탄소 원자일 수 있다.
일부 구체예에서, L은 길이가 6개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 2개의 탄소 원자는 0으로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 8개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 2개의 탄소 원자는 0으로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 9개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 3개의 탄소 원자는 0으로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 11개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 3개의 탄소 원자는 0으로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 14개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 4개의 탄소 원자는 0으로 치환된다. 일부 구체예에서, L은 길이가 15개의 탄소 원자일 수 있고, 여기서 5개의 탄소 원자는 0으로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 에틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 이소-프로필일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 3차-부틸일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 헤테로사이클일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 5원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 티아졸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 옥사졸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은, 1개의 R5로 치환된 5원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은, 1개의 R5로 치환된 5원 헤테로아릴일 수 있고, 여기서 R5는 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은, 1개의 R5로 치환된 티아졸일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은, 1개의 R5로 치환된 티아졸일 수 있고, 여기서 R5는 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은
Figure pct00081
일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 피리미딘일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 할로일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 플루오로일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 클로로일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 브로모일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 아이오도일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 H일 수 있다.
일부 구체예에서, R2는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 C2-C4 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 에틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 이소-프로필일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 3차-부틸일 수 있다.
일부 구체예에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 사이클로프로필일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 사이클로부틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 사이클로펜틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 사이클로헥실일 수 있다.
일부 구체예에서, R3는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 하이드록시일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 에틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 이소-프로필일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 3차-부틸일 수 있다.
일부 구체예에서, R3는 할로일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 플루오로일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 클로로일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 클로로일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 브로모일 수 있다. 일부 구체예에서, R3는 아이오도일 수 있다.
일부 구체예에서, R4는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 아실일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 아세틸일 수 있다.
일부 구체예에서, R5는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 C1-C4 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 에틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 이소-프로필일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 3차-부틸일 수 있다.
일부 구체예에서, R5는 할로일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 플루오로일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 클로로일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 브로모일 수 있다. 일부 구체예에서, R5는 아이오도일 수 있다.
일부 구체예에서, R6는, 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 아실일 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 C1-C3 아실일 수 있다. 일부 구체예에서, R6는 아세틸일 수 있다.
일부 구체예에서, R7은, 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환된 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 H일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 메틸일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 C1-C3 아실일 수 있다. 일부 구체예에서, R7은 아세틸일 수 있다.
일부 구체예에서, L은
Figure pct00082
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00083
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00084
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00085
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00086
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00087
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00088
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00089
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00090
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00091
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00092
일 수 있다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00093
일 수 있다.
일부 구체예에서, L1은
Figure pct00094
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00095
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00096
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00097
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00098
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00099
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00100
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00101
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00102
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00103
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00104
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00105
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00106
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00107
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00108
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00109
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00110
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00111
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00112
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00113
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00114
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00115
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00116
일 수 있다. 일부 구체예에서, L1은
Figure pct00117
일 수 있다.
일부 구체예에서, L2는
Figure pct00118
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00119
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00120
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00121
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00122
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00123
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00124
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00125
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
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일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00127
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00128
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00129
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00130
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00131
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00132
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00133
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00134
일 수 있다. 일부 구체예에서, L2는
Figure pct00135
일 수 있다.
본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)펜에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)페닐)펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-5-옥소펜틸)옥시)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로필)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)펜에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)메틸)펜에틸 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부톡시)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(5-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-5-옥소펜틸)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물이 제공된다. 본원에는 화합물 4-((3-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)헥스-3-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)헥스-4-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,12-디옥사-3,15-디아자헵타데크-9-이노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,12-디옥사-3,15-디아자헵타데크-8-이노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 9-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-9-옥소논-3-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 9-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-9-옥소논-4-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S,E)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,12-디옥사-3,15-디아자헵타데크-9-에노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S,E)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,12-디옥사-3,15-디아자헵타데크-8-에노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다.
본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-4-옥소부톡시)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로폭시)에틸 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-3-엔디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-4-엔디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-N8-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N8-메틸옥트-3-엔디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-2-엔-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-3-엔-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-2-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-3-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-3-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-4-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N8-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N8-메틸옥트-3-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다.
본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((1-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-3-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-14-오일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(2-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(3-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)펜에톡시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(3-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)프로폭시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((5-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)페닐)펜타노일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-((5-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-5-옥소펜틸)옥시)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(3-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)프로필)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((6-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)헥사노일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(2-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)에톡시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)펜에톡시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)메틸)펜에틸 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(4-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부톡시)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(5-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-5-옥소펜틸)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 4-((3-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)벤질 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)헥스-3-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)헥스-4-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-((5-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)펜트-3-인-1-일)옥시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-((5-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)펜트-2-인-1-일)옥시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 9-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-9-옥소논-3-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 9-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-9-옥소논-4-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(((E)-5-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)펜트-3-엔-1-일)옥시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(((E)-5-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)펜트-2-엔-1-일)옥시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다.
본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((3-(4-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-4-옥소부톡시)프로파노일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)부타노일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로폭시)에틸 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-3-엔디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-4-엔디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-N8-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N8-메틸옥트-3-엔디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-2-엔-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (E)-6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-3-엔-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-2-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥스-3-인-1-일 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-3-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥트-4-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N8-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N8-메틸옥트-3-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((3-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)프로파노일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 4-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)페닐 (2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)카바메이트가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(4-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸)페녹시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다.
본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-14-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-12-메틸-4,11-디옥소-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((2-(2-(2-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)아세틸)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-16-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-14-메틸-4,13-디옥소-7,10-디옥사-3,14-디아자헥사데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((3-(2-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)에톡시)프로파노일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((1-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-3-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-14-오일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N11-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸운데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N11-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸운데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-19-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-17-메틸-4,16-디옥소-7,10,13-트리옥사-3,17-디아자노나데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((1-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-3-메틸-4-옥소-7,10,13-트리옥사-3-아자헥사데칸-16-오일)-L-발릴)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N13-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸트리데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N13-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸트리데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸-4,7,10,13-테트라옥사헥사데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸-4,7,10,13-테트라옥사헥사데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸헥사데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N16-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸헥사데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N17-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N17-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N17-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸헵타데칸디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N17-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸헵타데칸디아미드가 제공된다.
본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N3-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)사이클로부탄-1,3-디카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N3-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸사이클로부탄-1,3-디카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N3-(2-(4-((Z)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)사이클로부탄-1,3-디카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N6-(2-(4-((Z)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)스피로[3.3]헵탄-2,6-디카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)카바모일)페닐)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N4-(2-(4-((Z)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)부트-2-인디아미드가 제공된다.
본원에는 화합물 N6-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-(2-(4-((Z)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)헥스-2-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-(2-(4-((Z)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)옥트-2-인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N6-(2-(4-((Z)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)헥사-2,4-디인디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)숙신아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(3-((2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)아미노)-3-옥소프로필)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)숙신아미드가 제공된다.
본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-비스(4-하이드록시페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-(4-((Z)-1,2-비스(4-하이드록시페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(3-((2-(4-((Z)-1,2-비스(4-하이드록시페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)숙신아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(3-((2-(4-((Z)-1,2-비스(4-하이드록시페닐)부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다.
본원에는 화합물 N1-(2-((4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페닐)티오)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(3-((2-((4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페닐)티오)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(2-((4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아미노)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 N1-(3-((2-((4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)숙신아미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(3-((2-((4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다. 본원에는 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(4-(3-((2-((4-((E)-1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페닐)아미노)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)부탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드가 제공된다.
약제 조성물
본 개시내용의 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 제형화된 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함한다. 이러한 제형들은 경구, 직장, 국소, 구강 및 비경구(예를 들어, 피하, 근내, 피내, 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 어떠한 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 좌우될 것이다.
경구 투여에 적합한 제형은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 각각 소정량의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 개별 단위, 예컨대, 캡슐, 카세제, 로젠지, 또는 정제로 제공될 수 있다. 지시된 바와 같이, 그러한 제형은 활성 화합물로서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및 담체 또는 부형제(하나 이상의 부성분을 구성할 수 있음)를 회합시키는 단계를 포함하는 어떠한 적합한 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 상용 가능하다는 의미에서 허용 가능해야 하며, 수용체에 해롭지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 이 둘 모두일 수 있으며, 약 0.05중량% 내지 약 95중량%의 적어도 하나의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위-용량 제형, 예를 들어, 정제로 활성 화합물로서 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물과 제형화될 수 있다. 다른 화합물을 포함하는 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 개시내용의 제형은 성분들을 혼합하는 것을 필수적으로 포함하여 이루어지는 어떠한 잘 알려진 약학 기술에 의해 제조될 수 있다.
고형 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고형 담체는, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 및 마그네슘 카보네이트 등을 포함한다. 액형의 약리학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물 및 임의의 약제학적 애주번트를, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 및 에탄올과 같은 부형제 중에, 예를 들어, 용해시키거나 분산시키고, 이에 의해서 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 액형 또는 미분된 고형 담체, 또는 이 둘 모두와 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물을 균일하고 친밀하게 혼합하고, 이후, 필요 시, 생성물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 하나 이상의 부성분과 임의적으로 조합될 수 있는 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 또는 과립을 압축시키거나 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)와 혼합될 수 있는 자유 유동 형태, 예컨대, 분말 또는 과립으로 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 몰딩에 의해 제조될 수 있고, 여기서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 형태는 불활성 액체 희석제로 축축해질 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 제형은 풍미 기반, 일반적으로, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 로젠지, 및 불활성 기반, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 적어도 하나의 화합물을 포함하는 패스틸스를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은, 의도된 수용체의 혈액과 거의 등장성인 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 수화물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 정맥내로 투여되지만, 투여는 또한 피하, 근내, 또는 피내 주사에 의해 실시될 수 있다. 그러한 제제는 통상적으로 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 물과 혼합하고, 생성된 용액을 멸균 및 혈액과 등장성으로 만듦으로써 제조될 수 있다. 본 개시내용에 따른 주사 가능한 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형은 단위-용량 좌약으로 제공된다. 이들은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고형 담체, 예를 들어, 코코아 버터와 혼합한 후, 생성된 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
피부에 대한 국소 도포에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 부형제는 바세린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 이들 중 둘 이상의 조합물을 포함한다. 활성 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물)은 일반적으로 조성물의 약 0.1% w/w 내지 약 15% w/w, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2% w/w 농도로 존재한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료될 대상체, 대상체의 체중, 투여 방식 및 처방하는 의사의 재량에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 투약 계획은 약 1 μg 내지 약 1000 mg의 인지된 투여량의 캡슐화된 화합물의 일일 또는 반일 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 소정 용량의 캡슐화된 화합물의 달 또는 연 단위와 같은 간헐적 투여가 이용될 수 있다. 캡슐화는 작용 부위에 대한 접근을 용이하게 하고, 유효 성분의 동시 투여를 가능하게 하여, 이론상 상승 효과를 일으킨다. 표준 투약 요법에 따라, 의사는 최적의 투여량을 용이하게 결정할 것이고, 그러한 투여량을 달성하도록 투여를 용이하게 변경할 수 있을 것이다.
본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량은 화합물의 치료학적 효과에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 좌우하여 달라질 수 있다. 일 구체예에서, 개시된 화합물의 치료학적 유효량은 최대 혈장 농도를 확립시키기에 충분하다. 예를 들어, 동물 시험에 따라 결정하는 경우의 경계 용량, 및 인간 투여에 대한 투여량 조정은 당해 기술 관행에 따라 수행된다.
독성 및 치료학적 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이는 비율 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
세포 배양 검정 또는 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 다양한 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 하나의 동물 모델에서 달성되는 치료학적으로 효과적인 투여량은 당해 기술 분야에 공지된 변환 인자를 사용하여 인간을 포함한 또 다른 동물에서 사용하도록 변환될 수 있다(예를 들어, Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219 244 (1966) 및 등가 표면적 투여량 인자에 대한 하기 표를 참조하라).
표 1. 등가 표면적 투여량 인자.
Figure pct00136
그러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 좌우하여 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 대상체의 연령, 병태, 및 성별, 뿐만 아니라 대상체의 의학적 상태의 중증도로 달라질 수 있다. 투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요 시, 관찰되는 치료 효과에 맞게 조절될 수 있다.
치료 방법
일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 투여된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 및 식도암으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 폐암이다. 일부 구체예에서, 암은 난소암이다. 일부 구체예에서, 암은 자궁내막암이다. 일부 구체예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구체예에서, 암은 식도암이다. 일부 구체예에서, 암은 에스트로겐 수용체 알파에 대해 양성이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이 약제 조성물로서 투여된다. 일부 구체예에서, 대상체는 종래에 타목시펜으로 치료되었다.
일부 구체예에서, 본원에는 치료학적 치료에서의 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 용도가 제공된다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 및 식도암의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 유방암의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 폐암에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 난소암의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 자궁내막암의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 전립선암의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 식도암의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 에스트로겐-관련 질병 및 질환의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 불임의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 배란 기능 장애의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 폐경기후 골다공증의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 에스트로겐-관련 여성유방증의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 폐경에 기인한 성교통의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 후복막 섬유증의 치료에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 치료학적 치료는 특발성 경화성 장간막염의 치료에 대한 것이다.
일부 구체예에서, 본원에는 약제의 제조에서의 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물의 용도가 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에는 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과 세포를 접촉시킴을 포함하는 세포 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 세포는 에스트로겐 수용체 알파를 발현할 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 또 다른 치료제와 조합하여 투여된다. 다른 치료제는 단독의 본 개시내용의 화합물의 투여에 비해 부가 또는 상승 가치를 제공할 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 항대사제 신생물제; 항생 신생물제; 알킬화제; 항미세소관제; 백금 배위 착물; 아로마타제 억제제; 및 항유사분열제로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 치료제는 호르몬 또는 호르몬 유사체일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 신호 전달 경로 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 토포아이소머라제 I 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 토포아이소머라제 II 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항대사제 신생물제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항생 신생물제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 알킬화제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항미세소관제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 백금 배위 착물일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 아로마타제 억제제일 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제는 항유사분열제일 수 있다.
일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸(anastrazole), 레트로졸(letrozole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 엑세메스탄(exemestane), 및 포르메스탄(formestane)으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸이다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 보로졸일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 파드로졸일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄일 수 있다. 일부 구체예에서, 아로마타제 억제제는 포르메스탄일 수 있다.
일부 구체예에서, 항유사분열제는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 및 아브락산(Abraxane)으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 항유사분열제는 파클리탁셀일 수 있다. 일부 구체예에서, 항유사분열제는 도세탁셀일 수 있다. 일부 구체예에서, 항유사분열제는 아브락산일 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 호르몬 또는 호르몬 유사체와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 신호 전달 경로 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 항대사제 신생물제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 토포아이소머라제 I 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 토포아이소머라제 II 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 아로마타제 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 항암제와 조합하여 투여될 수 있으며, 항암제는 타목시펜이다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 항암제와 조합하여 투여될 수 있으며, 항암제는 풀베스트란트이다.
실시예
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 상기 화합물을 제조하는 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 개시내용의 범위는 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화학적 존재물은 본원의 하나 이상의 예시적 반응식 및/또는 당 분야에 널리 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압, 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 200℃의 온도 범위 내에서 발생한다. 또한, 달리 특정된 경우를 제외하고는, 반응 시간 및 조건은 개략적인 것으로 의도되며, 예를 들어, 약 1 내지 약 24시간일 수 있는 기간에 걸쳐 약 -10℃ 내지 약 200℃의 온도 범위 내에서 대략 대기압에서 발생하도록 의도되며; 일부 구현예에서 밤새 반응하도록 방치되는 반응은 평균 약 16시간의 기간일 수 있다.
본원에 기재된 화학적 존재물 및 중간체의 단리 및 정제는 요망시 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Carey et al. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., 1990 New York: Plenum Press; Mundy et al., Name Reaction and Reagents in Organic Synthesis, 2nd Ed., 2005 Hoboken, NJ: J. Wiley & Sons]을 참조한다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 예시가 하기 실시예를 참조하여 제공된다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다.
모든 방법에서, 민감한 또는 반응성 기에 대한 보호기가 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 이용될 수 있음이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T.W. Greene and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
요망되는 경우, 비제한적인 예시적 화합물의 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 존재시 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해; 예를 들어, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체의 형성을 통해; 거울상 이성질체-특이적 시약을 이용한 하나의 거울상 이성질체의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원 후, 변형된 거울상 이성질체 및 변형되지 않은 거울상 이성질체의 분리에 의해; 또는 결합된 키랄 리간드를 갖거나 키랄 용매의 존재하에서, 예를 들어, 실리카와 같은 키랄 지지체 상의 키랄 환경에서의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의하거나, 비대칭 전환에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 임의적으로 약제학적으로 허용되는 산과 접촉되어 상응하는 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 임의적으로 약제학적으로 허용되는 염기와 접촉되어 상응하는 염기 부가염을 형성할 수 있다.
일부 구체예에서, 개시된 화합물은 일반적으로 널리 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 일반적으로 합성될 수 있다. 이들 화학적 존재물을 합성하는 데 유용한 기술은 본 발명의 개시를 기초로 하여 관련 분야의 당업자에게 용이하게 명백하고 접근 가능하다. 많은 임의적으로 치환된 시작 화합물 및 다른 반응물은, 예를 들어, Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)로부터 상업적으로 이용 가능하거나, 통상적으로 사용되는 합성 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
하기 논의는 개시된 화합물을 제조하는 데 사용하기 위한 다양한 방법의 특정 방법을 예시하기 위해 제공되며, 본원에 제공된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 반응의 범위 또는 반응 순서를 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 표준 원자가가 달리 특정되지 않는 한 속 내의 본원에 개시된 모든 화합물 또는 명명된 화합물에 적용되는 것을 이해할 것이다.
하기 약어는 하기 기재된 정의를 갖는다:
1. DCE: 1,2-디클로로에탄
2. DCM: 디클로로메탄
3. DMEM: 둘베코 변형 이글 배지
4. DMSO: 디메틸설폭시드
5. DMF: N,N-디메틸포름아미드
6. EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
7. EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
8. ESI-TOF: 전기분무 이온화 비행시간형 질량분광법(electrospray ionization time-of-flight mass spectrometry)
9. EtOAc: 에틸 아세테이트
10. FBS: 소 태아 혈청
11. HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
12. HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
13. HRMS: 고 해상도 질량분광법
14. LTED: 장기 에스트라디올-결핍 세포
15. MeOH: 메탄올
16. MCF-7: 미시간 암협회-7(Michigan Cancer Foundation-7) 유방암 세포주
17. NMR: 핵 자기 공명
18. PVDF: 폴리비닐리덴 플루오라이드
19. RPMI 1640: 로즈웰 파크 기념 연구소(Roswell Park Memorial Institute) 1640 배지
20. SDS: 소듐 도데실 설페이트
21. TBST: tris-완충 염수 및 Tween 20
22. THF: 테트라하이드로푸란
실시예 1. (2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드의 합성.
중간체 1
(Z)-2-(4-(1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-N-메틸에탄-1-아민
Figure pct00137
0℃에서 DCE(100 mL) 중 타목시펜(10.0 g, 26.91 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(4.60 mg, 32.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 밤새 70℃에서 교반하였다. 냉각시, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔여물을 MeOH(100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하고, 냉각시, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 디에틸 에테르 및 MeOH에서 결정화시키고, 중간체 1(8.80 g, 91%)을 백색 고체로서 획득하였다. 1H-NMR (MeOH-d 4) δ 7.35 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.12 (m, 5H), 6.82 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.66 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.36 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.45 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz). HRMS (m/z): 358.22 [M+H]+.
중간체 2
(Z)-1-(4-(1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-3-메틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데칸-14-오산
Figure pct00138
중간체 1(230 mg, 0.643 mmol) 및 DMSO(5 mL)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(195 mg, 1.93 mmol), 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))디아세트산(204 mg, 0.643 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(131 mg, 0.965 mmol), 및 EDCI(185 mg, 0.965 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 무색 오일로서 중간체 2(259 mg, 71%)를 생성시켰다. 1H-NMR (MeOH-d 4) δ 7.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.16 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.10 (m, 3H), 6.77 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.56 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 4.31 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.03 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.00 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 3.68-3.61 (m, 10H), 3.04 (s, 1.5H), 2.94 (s, 1.5H), 2.44 (q, 2H, J = 7.4 Hz) , 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz). HRMS (m/z): 562.28 [M+H]+.
실시예 1
(2S,4R)-1-((S)-2-(3차-부틸)-17-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드
Figure pct00139
중간체 2(220 mg, 0.392 mmol) 및 DCM(20 mL)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(118 mg, 1.176 mmol), 문헌[Galdeano et al., J. Med. Chem. (2014) 57: 8657-63]에 따라 합성된 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드("VHL-1", 192 mg, 0.4117 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(64 mg, 0.470 mmol), 및 EDCI(90 mg, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 실시예 1(220 mg, 57%)을 생성시켰다. 1H-NMR (MeOH-d 4) δ 8.85 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.09 (m, 3H), 6.75 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 6.54 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.57-4.47 (m, 3H), 4.33 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, J = 15.5 Hz), 4.28 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.86 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, J = 10.9 Hz), 3.70-3.60 (m, 10H), 3.01 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1H, 1.5H), 2.47-2.41 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.02 (d, 9H, J = 2.9 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz). HRMS (m/z): 974.47 [M+H]+.
실시예 2. N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드의 합성.
중간체 1
메틸 (Z)-8-((2-(4-(1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-8-옥소옥타노에이트
Figure pct00140
중간체 1(실시예 1로부터의 중간체 1)(100 mg, 0.280 mmol) 및 DCM(20 mL)의 혼합물에 N-메틸모르폴린(85 mg, 0.839 mmol), 8-메톡시-8-옥소옥탄산(63 mg, 0.336 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(57 mg, 0.420 mmol), 및 EDCI(80 mg, 0.420 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 실리카 겔(100% 헥산으로부터 50% EtOAc로의 구배) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 중간체 1(145 mg, 97%)을 생성시켰다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.33 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.77 (t, 2H, J = 9.6 Hz), 6.51 (m, 2H, J = 9.6 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.92 (t, J = 5.3 Hz), 3.66-3.60 (m, 5H), 3.05 (s, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.47-2.24 (m, 6H), 1.62-1.60 (m, 4H), 1.34-1.32 (m, 4H), 0.92 (d, 3H, J = 7.2 Hz). HRMS (m/z): 528.3109 [M + H]+.
실시예 2
N1-(2-(4-((Z)-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)-N8-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-N1-메틸옥탄디아미드
Figure pct00141
중간체 1(85 mg, 0.161 mmol) 및 THF/H2O(10 mL/5 mL)의 혼합물에 LiOH(무수, 8 mg, 0.322 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 DCM/DMF(10 mL/1 mL)로 희석한 후, N-메틸모르폴린(59 mg, 0.580 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(90 mg, 0.193 mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(34 mg, 0.251 mmol), 및 EDCI(48 mg, 0.251 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 생성된 잔여물을 실리카 겔(100% DCM으로부터 DCM 중 10% MeOH로의 구배) 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 실시예 2(71 mg, 48%)를 생성시켰다. 1H-NMR (MeOH-d 4) δ 8.85 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.8 Hz) 7.40 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.08 (dd, 3H, J = 7.3 Hz, J = 15.8 Hz), 6.75 (dd, 2H, J = 8.8 Hz, J = 11.0 Hz), 6.53 (dd, 2H, J = 4.9 Hz, J = 8.4 Hz), 4.64 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.58-4.48 (m, 3H), 4.34 (d, 1H, J = 15.5 Hz), 3.96 (td, 2H, J = 5.1 Hz, J = 18.6 Hz), 3.90 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.79 (m, 1H), 3.64 (td, 2H, J = 5.1 Hz, J = 27.2 Hz), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.33-1.31 (m, 4H), 1.03 (d, 9H, J = 3.0 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.4 Hz). HRMS (m/z): 926.4880 [M + H]+.
실시예 3. 예시적 화합물의 합성
링커 커플링을 위한 일반 절차
Figure pct00142
0℃에서 DCM/THF(1:1, 200 mL) 중 이-산 링커(10 mmol)의 용액에 VHL-1(2 mmol, 실시예 1 참조), 트리에틸아민(1 mL, 7.1 mmol), HOAt(300 mg, 2.2 mmol), 및 EDCI(420 mg, 2.2 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 이후, 생성된 혼합물을 진공하에서 농축하고, 생성된 잔여물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표적 화합물을 생성시켰다.
Figure pct00143
4-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부탄산 - 백색 고체로서 화합물(810 mg, 85%)을 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.60-4.49 (m, 3H), 4.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.06 (s, 9H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 531.2.
Figure pct00144
5-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-5-옥소펜탄산 - 백색 고체로서 화합물(230 mg, 43%)을 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 545.2432.
Figure pct00145
6-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥산산 - 백색 고체로서 화합물(700 mg, 63%)을 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 9.12 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.38-2.21 (m, 5H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.06 (s, 9H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 559.3
Figure pct00146
7-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-7-옥소헵탄산 - 백색 고체로서 화합물(810 mg, 79%)을 획득하였다. 1HNMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.60-4.49 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 5H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 4H),1.42-1.34 (m, 2H), 1.06 (s, 9H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 573.2754.
Figure pct00147
8-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥탄산 - 백색 고체로서 화합물(980 mg, 78%)을 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 5H), 2.08 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 4H), 1.03 (s, 9H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 587.3
Figure pct00148
9-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-9-옥소노난산 - 백색 고체로서 화합물(750 mg, 66%)을 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz,1 1H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 5H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 4H),1.40-1.34 (m, 8H), 1.06 (s, 9H); HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ 601.3
Figure pct00149
10-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-10-옥소데칸산 - 백색 고체로서 화합물(900 mg, 73%)을 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 14.4 Hz,1 1H), 3.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 5H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 4H),1.38-1.32 (m, 10H), 1.06 (s, 9H). HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ 615.3
Figure pct00150
11-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-11-옥소운데칸산 - 백색 고체로서 화합물(930 mg, 78%)을 획득하였다. 1HNMR (600 MHz CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.21 (m, 5H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 4H),1.37-1.29 (m, 12H), 1.06 (s, 9H). HRMS (ESI-TOF) [M+H]+ 629.3
링커 커플링을 위한 일반 절차
Figure pct00151
DMSO/DCM(1 mL/5 mL) 중 타목시펜 유도체(0.1 mmol)의 혼합물에 NMM(0.2 mmol), 링커 화합물(0.1 mmol; 상기 기재된 일반 합성), HOAt(0.15 mmol) 및 EDCI(0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축하고, 분취용-HPLC로 정제하여, 원하는 화합물을 생성시켰다.
Figure pct00152
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 4 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸숙신아미드 - 백색 고체(20 mg, 82%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.07 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.33 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.58 - 6.52 (m, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 3H), 4.45 (s, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.07 (s, 1.5H, NH3), 2.91 (s, 1.5H, NH3), 2.84 - 2.54 (m, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 6H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 870.4
Figure pct00153
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 5 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸글루타르아미드 - 백색 고체(18 mg, 73%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.02 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 12.9, 8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 15.5, 4.6 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 11.1, 5.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.76 (ddd, J = 31.3, 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.64 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.91 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.49 - 2.40 (m, 6H), 2.37 - 2.24 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.01 (d, J = 12.2 Hz, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 884.4
Figure pct00154
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 6 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸아디파미드 - 백색 고체(20 mg, 80%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 1.5H, 0.5 NH3), 2.90 (s, 1.5H, 0.5 NH3), 2.49 - 2.40 (m, 5H), 2.36 - 2.18 (m, 5H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 4H), 1.01 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 898.5
Figure pct00155
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 7 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸헵탄디아미드 - 백색 고체(23 mg, 90%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.99 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 15.5, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.06 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.91 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.47 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.02 (d, J = 4.6 Hz, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 912.5
Figure pct00156
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 8 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1-메틸옥탄디아미드 - 백색 고체(71 mg, 48%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.85 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.5, 11.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 4.9, 8.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.89 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.45 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 4H), 1.03 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 926.5
Figure pct00157
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 9 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸노난디아미드 - 백색 고체(16 mg, 68%)로서 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.93 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.57 (ddd, J = 9.4, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 15.4, 2.6 Hz, 1H), 4.48 (dp, J = 4.1, 2.5, 1.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.90 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.47 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.30 (dd, J = 5.2, 2.7 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 940.5
Figure pct00158
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 10 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸데칸디아미드 - 백색 고체(15 mg, 64%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.97 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 10.0, 8.8 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.06 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.91 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.47 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.36 - 1.24 (m, 8H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 954.5
Figure pct00159
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 11 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸운데칸디아미드 - 백색 고체(30 mg, 34%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.86 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 6.75 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 3.8, 11.1 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.90 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.48 - 2.41 (m, 5H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.41 - 1.21 (m, 14H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 968.5
Figure pct00160
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-(3-(3-((2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로폭시)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 - 백색 고체(29 mg, 7%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.03 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 3.4, 8.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 5H), 6.75 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 9.3, 15.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 8H), 3.07 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.92 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.00 (d, J = 7.3 Hz, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 914.4
Figure pct00161
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 3차-부틸 )-14-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-12-메틸-4,11-디옥소-6,9-디옥사-3,12-디아자테트라데카노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 - 백색 고체(3.3 mg, 2%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.93 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 6H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 7H), 6.75 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 8.5, 11.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 4H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 3.86 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 6H), 3.02 (s, 1.5H, NCH3), 2.90 (s, 1.5H, NCH3), 2.49 - 2.40 (m, 5H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 5.1 Hz, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 930.4
Figure pct00162
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 3차-부틸 )-16-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-14-메틸-4,13-디옥소-7,10-디옥사-3,14-디아자헥사데카노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 - 백색 고체(23 mg, 12%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.16 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 6.75 (dd, J = 6.1, 8.4 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 8.7, 12.1 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 3H), 4.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 7H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.08 (s, 1.5H, NCH3), 2.92 (s, 1.5H, NCH3), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.02 (d, J = 4.0 Hz, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 958.5
Figure pct00163
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 3차-부틸 )-17-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-15-메틸-4,14-디옥소-6,9,12-트리옥사-3,15-디아자헵타데카노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 - 백색 고체(220 mg, 57%)로서 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.85 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.15 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.09 (m, 3H), 6.75 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 6.54 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.68 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.57-4.47 (m, 3H), 4.33 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, J = 15.5 Hz), 4.28 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.86 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.78 (dd, 1H, J = 3.5 Hz, J = 10.9 Hz), 3.70-3.60 (m, 10H), 3.01 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.91 (s, 1H, 1.5H, 0.5NCH3), 2.47-2.41 (m, 5H), 2.21 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.02 (d, 9H, J = 2.9 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.4 Hz). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 974.5
Figure pct00164
(2 S ,4 R )-1-(( S )-2-( 3차-부틸 )-19-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)-17-메틸-4,16-디옥소-7,10,13-트리옥사-3,17-디아자노나데카노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 - 백색 고체(20 mg, 12%)로서 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.14 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 8.6, 11.6 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 3.7, 11.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.51 (m, 16H), 3.09 (s, 1.5H, NCH3), 2.93 (s, 1.5H, NCH3), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 1002.5
Figure pct00165
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 16 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸-4,7,10,13-테트라옥사헥사데칸디아미드 - 백색 고체(12 mg, 8.6%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 8.7, 12.1 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 3.7, 11.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 7H), 3.63 - 3.49 (m, 13H), 3.10 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.93 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (q, J = 6.9, 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 1046.5
Figure pct00166
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 17 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸디아미드 - 백색 고체(34 mg, 22%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.29 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 6.76 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 4H), 3.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 3.6, 11.0 Hz, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 18H), 3.00 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.92 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.50 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 1062.5
Figure pct00167
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 19 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸-4,7,10,13,16-펜타옥사노나데칸디아미드 - 백색 고체(24 mg, 16%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.18 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 8.3, 11.7 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 3.7, 11.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 24H), 3.09 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.93 (s, 1.5H, 0.5NCH3), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 1090.6
Figure pct00168
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 4 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 4 -메틸숙신아미드 - 백색 고체(20 mg, 83%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.11 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 18.7, 8.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 19.6, 8.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 3H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 15.5, 2.1 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 32.5, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 28.0, 5.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.18 (s, 0.8H), 3.07 (s, 0.8H), 3.00 (s, 0.7H), 2.91 (s, 0.7H), 2.84 - 2.51 (m, 4H), 2.50 - 2.42 (m, 5H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 9H), 0.91 - 0.87 (m, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 886.4
Figure pct00169
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 5 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 5 -메틸글루타르아미드 - 백색 고체(16 mg, 67%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 12.6, 8.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 13.8, 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 3H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 15.5, 4.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 3H), 3.15 (s, 0.8H), 3.05 (s, 0.8H), 3.00 (s, 0.7H), 2.92 (s, 0.7H), 2.59 - 2.40 (m, 6H), 2.38 - 2.25 (m, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 9H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 900.4
Figure pct00170
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 6 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 6 -메틸아디파미드 - 백색 고체(16 mg, 65%)로서 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.65 - 6.61 (m, 1H), 6.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 23.3, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 17.9, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 28.7, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 0.8H), 3.06 (s, 0.8H), 2.99 (s, 0.7H), 2.91 (s, 0.7H), 2.55 - 2.37 (m, 6H), 2.36 - 2.17 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 4H), 1.01 (s, 9H), 0.89 (td, J = 7.5, 2.9 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 914.4
Figure pct00171
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 7 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 7 -메틸헵탄디아미드 - 백색 고체(18 mg, 74%)로서 획득하였다. 1H-NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 4H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 21.6, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 3.16 (s, 0.8H), 3.06 (s, 0.8H), 2.99 (s, 0.7H), 2.91 (s, 0.7H), 2.52 - 2.34 (m, 6H), 2.35 - 2.17 (m, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.02 (d, J = 4.4 Hz, 9H), 0.89 (td, J = 6.8, 6.3, 2.1 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 928.5
Figure pct00172
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 8 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 8 -메틸옥탄디아미드 - 백색 고체(28 mg, 87%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.15 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.03 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 24.2, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 18.8, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (dt, J = 27.4, 5.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 0.8H), 3.05 (s, 0.8H), 2.98 (s, 0.7H), 2.90 (s, 0.7H), 2.52 - 2.42 (m, 5H), 2.38 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.02 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 0.89 (td, J = 7.4, 2.0 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 942.5
Figure pct00173
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 8 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)옥탄디아미드 - 백색 고체(27 mg, 84%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.09 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 5H), 2.29 - 2.13 (m, 5H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 0.89 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 928.5
Figure pct00174
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 9 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 9 -메틸노난디아미드 - 백색 고체(12 mg, 50%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.98 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 30.4, 5.3 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 25.1, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.16 (s, 0.8H), 3.06 (s, 0.8H), 2.98 (s, 0.7H), 2.90 (s, 0.7H), 2.50 - 2.42 (m, 5H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 1.39 - 1.25 (m, 6H), 1.03 (s, 9H), 0.89 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 956.5
Figure pct00175
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 10 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 10 -메틸데칸디아미드 - 백색 고체(15 mg, 62%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.95 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 28.2, 5.2 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 22.4, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 28.3, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 0.8H), 3.06 (s, 0.8H), 2.99 (s, 0.7H), 2.91 (s, 0.7H), 2.50 - 2.42 (m, 5H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 4H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 8H), 1.02 (d, J = 3.4 Hz, 9H), 0.89 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 970.5
Figure pct00176
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 11 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 11 -메틸운데칸디아미드 - 백색 고체(13 mg, 55%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.94 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 26.4, 5.3 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 20.6, 5.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 26.5, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 0.8H), 3.06 (s, 0.8H), 2.99 (s, 0.7H), 2.91 (s, 0.7H), 2.50 - 2.42 (m, 5H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 4H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.37 - 1.25 (m, 10H), 1.03 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 984.5
Figure pct00177
N 1 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 8 -(2-(4-(1-(4-하이드록시페닐)-2-페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)옥탄디아미드 - 백색 고체(27 mg, 84%)로서 획득하였다. 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.09 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.04 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 3H), 4.35 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 5H), 2.29 - 2.13 (m, 5H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.02 (s, 9H), 0.89 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 928.5
실시예 4. N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 11 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(퀴나졸린-6-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸운데칸디아미드
Figure pct00178
N 1 -(2-(4-(( Z )-1,2-디페닐부트-1-엔-1-일)페녹시)에틸)- N 11 -(( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((4-(퀴나졸린-6-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)- N 1 -메틸운데칸디아미드. 디옥산(30 mL) 및 H2O(5 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린(100 mg, 0.390 mmol), 3차-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-2-((4-브로모벤질)카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(200 mg, 0.390 mmol), Pd(dppf)2Cl2(30 mg, 0.039 mmol) 및 포타슘 아세테이트(114 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각시, 혼합물을 진공하에서 농축한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트로부터 10% 메탄올로의 구배)로 정제하여, 고체로서 스즈키 커플링 중간체(120 mg, 55%)를 생성시켰다. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 562.3. 메탄올(5 mL) 중 스즈키 커플링 중간체(9 mg, 0.016 mmol)의 혼합물에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 2 mL)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔여물을 DMSO(1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 타목시펜 산(9 mg, 0.016 mmol), N-메틸모르폴린(16 mg, 0.16 mmol), HOAt(3.3 mg, 0.024 mmol) 및 EDCI(4.6 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔여물을 분취용-HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(8 mg, 50%)을 생성시켰다. 1H-NMR (600 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.61 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.17 - 7.06 (m, 5H), 6.75 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 2H), 6.64 - 6.47 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 3H), 4.38 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.91 (s, 1.5H, 0.5NH3), 2.48 - 2.16 (m, 7H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.38 - 1.22 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M+H]+ 999.6.
실시예 5. MCF -7 세포에 대한 본 개시내용의 화합물의 분해 활성
MCF-7 세포를 10% FBS, 1X L-글루타민(29.2 mg/mL) 및 1X 페니실린 스트렙토마이신(10,000 I.U./mL 페니실린; 10,000 ㎍/mL 스트렙토마이신; Corning, 30-009-CI)이 보충된 고 글루코오스 DMEM(Corning cellgro, 15-013-CM) 중에 유지시켰다. 얻어진 MCF-7 세포를 24-웰 플레이트에 1×105개 세포/웰로 플레이팅하고, 다음 날에, 화합물을 세포 배지에 다양한 농도로 첨가하였다. 세포 배지를 화합물로 처리한 후에, 세포 플레이트를 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 냉각 시에, SDS 로딩 완충제의 첨가에 의해 세포를 용해하였다. 얻어진 세포 용해물을 마우스 항-인간 ERα 모노클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc., #SC-8002) 및 1:1000 염소 항-인간 액틴 폴리클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc. #SC-1616)의 1차 항체와 함께 표준 프로토콜에 의해 면역블롯팅하였다. 웨스턴 블롯 결과를 picoLUCENT™ PLUS-HRP ECL(G Biosciences, 786-165) 및 LI-CORC 디지트 이미징 시스템을 이용하여 시각화하였다.
표 2. 생물학적 활성에 대해 시험된 예시적인 화합물
Figure pct00179
Figure pct00180
도 2에서, 화합물 1을 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 및 3 μM의 농도로 첨가하여, 에스트로겐 수용체 알파 분해를 야기시켰다. 도 3a 및 도 3b에서, 화합물 1, 2, 3, 및 4를 1 nM 내지 1 μM에서 변하는 농도로 첨가하였다. 화합물 1, 2, 3 및 4로의 처리 모두는 대조군과 비교할 때 에스트로겐 수용체 알파의 분해를 야기시켰다. 화합물 1 및 2는 화합물 3 및 4보다 에스트로겐 수용체 알파 분해를 유도하는 데 더욱 강력하다.
효능에 대한 사슬 길이의 효과를 연구하였다. MCF7 또는 LTED 세포를 플레이팅하고, 밤새 90% 컨플루언스까지 성장시켰다. 세포를 하기에 도시되는 바와 같이, 상이한 화합물로 처리하였다. 세포로부터 단백질을 수집하기 위하여, 세포를 PBS로 세척하고, 단백질을 Laemmli 샘플 완충제(1x)(VWR international) 중에 수집하였다. 세포 용해물 중 단백질(25 ㎍)을 SDS-PAGE에 의해 분리하고, PVDF 막으로 옮겼다. 비특이적 결합을 실온에서 30분 동안 블로킹 완충제(1x TBST 중 5% 우유)와 함께 인큐베이션에 의해 블로킹하였다. 이후에, 막을 4℃에서 밤새 1차 항체 마우스 항-ERα(1:500, Santa Cruz Biotechnology), 또는 염소 항-액틴(1:4,000, Santa Cruz Biotechnology)과 함께 인큐베이션하고, 이후에, TBST로 3회 세척하고, 이후에, 1시간 동안 호스래디시 퍼옥시다아제-컨쥬게이션된 토끼 항-마우스 또는 항-염소 IgG(1:5,000)와 함께 인큐베이션하였다. TBST 세척 후에, 블롯을 향상된 화학발광 키트(Thermo Fisher Scientific)로 발현시켰다. 밴드를 케미독 터치 시스템(chemidock touch system)(Bio-Rad)에 의해 이미징하고, ImageJ에 의해 정량화하였다.
도 4a는 하기 화학식의 화합물에 대한 링커 길이에 따른 에스트로겐 수용체 알파 분해를 도시한 것이다:
Figure pct00181
유사하게, 도 4b는 하기 화학식의 화합물에 대한 링커 길이에 따른 에스트로겐 수용체 알파 분해를 도시한 것이다:
Figure pct00182
도 4c는 에스트로겐 수용체 알파 분해 IC50과 링커 길이의 관계를 도시한 것이다. 표 3은 도 4c에 도시된 IC50 값을 포함한다:
표 3. 링커 길이에 따른 IC 50 값
Figure pct00183
상술된 동일한 절차를 이용하여, 에스트로겐 수용체 알파에 대한 화합물 A(
Figure pct00184
) 및 화합물 B(
Figure pct00185
)의 활성을 연구하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 타목시펜 모이어티에 인접한 카보닐의 존재가 중요하다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 화합물 B는 중요한 카보닐 기가 결여된, 화합물 A보다 10배 더 강력한 것으로 확인되었다.
실시예 6. 본 개시내용의 화합물 및 다양한 문헌 화합물의 에스트로겐 알파 분해 활성의 비교
본 연구에서 하기 화합물을 사용하였다:
표 4. 생물학적 활성에 대해 시험된 화합물
Figure pct00186
MCF-7 세포를 실시예 5에 기술된 바와 같이, 화합물 A, B, 및 C로 처리하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물 A는 화합물 B 및 C 둘 모두보다 더욱 강력하다.
실시예 7. 에스트로겐 수용체 알파 분해 시간-의존성 연구
MCF-7 세포를 10% FBS, 1x L-글루타민(29.2 mg/mL), 및 페니실린 스트렙토마이신(10,000 I.U./mL 페니실린; 10,000 ㎍/mL 스트렙토마이신; Corning, 30-009-CI)이 보충된 고 글루코오스 DMEM(Corning cellgro, 15-013-CM) 중에 유지시켰다. 이후에, 이러한 세포를 24-웰 플레이트에 1×105개 세포/웰로 플레이팅하고, 다음 날에 화합물 1을 24-웰 플레이트의 각 웰에 100 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 1, 2, 4, 8, 24, 및 48시간에 용해하였다. 세포를 용해한 직후에, 에스트로겐 수용체 알파 및 액틴을 1:500 마우스 항-인간 ERα 모노클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc., #SC-8002) 및 1:1000 염소 항-인간 액틴 폴리클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc. #SC-1616)로 검출하였다. 도 7은 48시간의 과정에 걸쳐 다양한 시점에 화합물 1의 분해 활성을 도시한 것이다.
유사하게, 에스트로겐 수용체 알파 분해 시간-의존성을 표 5에 나열된 화합물에 대해 연구하였다.
표 5. 이러한 실시예에서 시험된 화합물
Figure pct00187
시간에 따른 에스트로겐 수용체 알파는 화합물 A 내지 D에 대해, 도 8에 도시되어 있다.
실시예 8. 에스트로겐 수용체 알파 분해의 프로테아솜 -의존성
MCF-7 세포를 10% FBS, 1x L-글루타민(29.2 mg/mL), 및 페니실린 스트렙토마이신(10,000 I.U./mL 페니실린; 10,000 ㎍/mL 스트렙토마이신; Corning, 30-009-CI)이 보충된 고 글루코오스 DMEM(Corning cellgro, 15-013-CM) 중에 유지시켰다. 이러한 세포를 24-웰 플레이트에 1×105개 세포/웰로 플레이팅하고, 다음 날에, 화합물 1(
Figure pct00188
)을 100 nM로, 단독으로 또는 5 μM의 MG-132A(Selleckchem, S2619)와 함께 첨가하였다. 이후에, 세포를 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션시키고, 냉각 시에, 세포를 용해하였다. 세포 용해물을 마우스 항-인간 에스트로겐 수용체 알파 모노클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc., #SC-8002) 및 1:1000 염소 항-인간 액틴 폴리클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc. #SC-1616)의 1차 항체와 함께 표준 프로토콜에 의해 면역블롯팅하였다. 웨스턴 블롯 결과를 picoLUCENT™ PLUS-HRP ECL(G Biosciences, 786-165) 및 LI-COR C 디지트 이미징 시스템을 이용하여 시각화하였다. 도 9a는 본 개시내용의 화합물에 의해 유도된 에스트로겐 수용체 알파 분해의 프로테아솜 의존성을 예시한 것이다. 유사하게, 도 9b는 각각 100 nM, 10 μM, 및 1 μM에서, 화합물 1을 단독으로 및 타목시펜 및 엑스포마이신의 존재 하에서 사용한 처리의 효과를 도시한 것이다.
실시예 9. 본 개시내용의 화합물은 에스트로겐 수용체 알파를 갖는 세포에 대한 선택성을 나타냄.
MCF-7 세포를 10% FBS, 1x L-글루타민(29.2 mg/mL), 및 페니실린 스트렙토마이신(10,000 I.U./mL 페니실린; 10,000 ㎍/mL 스트렙토마이신; Corning, 30-009-CI)이 보충된 고 글루코오스 DMEM(Corning cellgro, 15-013-CM) 중에서 유지시켰다. 이러한 세포를 24-웰 플레이트에 2×104개 세포/웰로 플레이팅하고, 다음 날에, 화합물 1(
Figure pct00189
)을 다양한 농도(1 μM, 100 nM, 10 nM, 및 1 nM)로 배지에 첨가하고, 각 농도는 4회 첨가되었다. 각 24시간 시점에, 각 농도에서의 한 세포 세트를 트립신화하고, 0.4% 트리판 블루 용액(Corning, 25-900-CI) 1:1(v/v)과 혼합하였다. 살아있는 세포를 혈구계를 이용하여 현미경으로 계수하였다. 동일한 절차를 삼중 음성 유방암 세포주 MDA-MB-231을 사용하여 반복하였다.
도 10a 및 10b는 에스트로겐 수용체 알파 음성(10b)에 비해 에스트로겐 수용체 알파 양성(10a)에 대해 선택적인 세포에 대한 본 개시내용의 화합물을 나타낸 것이다.
실시예 10. 본 개시내용의 화합물은 에스트로겐 수용체 알파에 대해 양성인 다른 세포 타입에 대해 활성임
T47D 세포를 10% FBS, 1x L-글루타민(29.2 mg/mL), 및 페니실린 스트렙토마이신(10,000 I.U./mL 페니실린; 10,000 ㎍/mL 스트렙토마이신; Corning, 30-009-CI) 및 5 ㎍/mL 소 인슐린이 보충된 RPMI 1640 중에서 유지시켰다. 얻어진 T47D 세포를 24-웰 플레이트에 1×105개 세포/웰로 플레이팅하고, 다음 날에, 화합물을 세포 배지에 다양한 농도로 첨가하였다. 세포 배지를 화합물로 처리한 후에, 세포 플레이트를 20시간 동안 인큐베이션시켰다. 냉각 시에, 세포를 용해하였다. 얻어진 세포 용해물을 마우스 항-인간 ERα 모노클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc., #SC-8002) 및 1:1000 염소 항-인간 액틴 폴리클로날 항체(Santa Cruz Biotechnology Inc. #sc-1616)의 1차 항체와 함께 표준 프로토콜에 의해 면역블롯팅하였다. 웨스턴 블롯 결과를 picoLUCENT™ PLUS-HRP ECL(G Biosciences, 786-165) 및 LI-COR C 디지트 이미징 시스템을 이용하여 시각화하였다. 도 11은 다양한 농도에서 에스트로겐 수용체 알파 분해에 대한 화합물 1에 의해 유도되는 효과를 도시한 것이다.
실시예 11. 본 개시내용의 화합물의 약동학 연구
화합물 1(
Figure pct00190
)을 표 6에 나타낸 바와 같이 제형화하였다.
표 6. 경구 투여를 위한 화합물 1의 제형
Figure pct00191
9 마리의 마우스를 3개의 그룹으로 나누었으며, 1 그룹 당 3 마리의 마우스로 이루어졌다. 각 마우스에 상술된 제형들 중 하나를 50 mg/kg으로 경구 투여하였다. 투여된 투약 부피는 10 mL/kg이었다. 그룹 1에 제형 1을 투여하였으며, 그룹 1에서의 마우스는 금식 상태이었다. 그룹 2에 제형 2를 투여하였으며, 그룹 2에서의 마우스는 금식 상태이었다. 그룹 3에 제형 3을 투여하였으며, 그룹 3에서의 마우스는 금식 상태이었다.
투여 후, 혈액 샘플을 0.25, 1, 2, 및 4시간에 각 마우스로부터 수집하였다. 샘플을 항응고제로서 K2EDTA와 함께 수집하였다(혈액 1 mL 당 10 ㎕의 20% K2EDTA 용액). 혈장을 원심분리를 통해 바로 분리시시키고, LC/MS를 이용하여 분석할 때까지 -70 ± 10℃에서 저장하였다.
도 12(반-로그 스케일)는 제형 1 및 2의 투여가 4시간 시점에 혈액 중의 화합물 1의 인식 가능한 양을 형성시킴을 도시한 것이다. 표 7은 다양한 제형에 대한 약동학적 파라미터를 나타낸 것이다.
표 7. 제형 1, 2 및 3의 경구 투여의 약동학적 파라미터
Figure pct00192
실시예 12. MCF -7 유방암 이종이식 모델에서 에스트로겐 수용체 알파 발현의 측정
동물 실험을 실험실 동물 관리의 평가 및 승인을 위한 협회(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care: AAALAC)의 지침에 따라 연구소 동물 관리 및 사용 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC)에 의해 승인된 가이드라인에 따라 수행하였다.
단시간 시험 검정을 위하여, MCF-7 종양(평균 종양 부피 200 ㎣)을 보유한 암컷 BALB/c 누드 마우스(보충적인 17-β 에스트라디올을 가짐)를 1일 동안 비히클 중 화합물 1(5 mg/kg, 3회 투약/일, i.p.)로 또는 단지 비히클에 의해 치료하였다. (비히클 용액은 10% 에탄올, 20% Solutol, 20% PG, 50% 캡티솔이다). 1일 치료의 종료 시에, 각 동물로부터의 종양 조직을 수집하고, ERα 및 액틴에 대해 웨스턴 블롯 분석하였다.
화합물 1:
Figure pct00193
종양 성장 억제 연구를 위하여, MCF-7 종양(평균 종양 부피 211 ㎣)을 보유한 암컷 BALB/c 누드 마우스(보충적인 17-β 에스트라디올을 가짐)를 3주 동안 비히클 중 Accutar-153(10 mg/일)으로 또는 단지 비히클에 의해서 i.p. 치료하였다. 체중 및 종양 부피(종양 부피 = [길이 × 폭2]/2)를 주 당 2회 모니터링하였다. 연구의 종료 시에, 각 동물에 대한 혈장, 종양 조직 및 장기(뇌, 간, 신장)를 추가 분석을 위해 수집하였다.
도 13에 도시된 바와 같이, 100 mg/kg의 화합물 1의 투여는 에스트로겐 수용체 알파 발현의 90% 감소를 야기시켰으며, 이는 본 개시내용의 화합물이 다양한 장기의 조직을 침투할 수 있음을 나타낸다.
실시예 13. 본 개시내용의 화합물은 MCF -7 유방암-유래 마우스 이종이식 모델에서 암 세포 성장을 억제함
MCF-7 종양(평균 종양 부피는 211 ㎣임)을 보유한 암컷 BALB/c 누드 마우스(17-β 에스트라디올이 보충됨)를 3주 동안 비히클 중 화합물:
Figure pct00194
10 mg/일, i.p.)로 또는 단지 비히클에 의해 치료하였다. 체중 및 종양 부피(종양 부피 = [길이 × 폭2]/2)를 주 당 2회 모니터링하였다. 연구의 종료 시에, 각 동물에 대한 혈장, 종양 조직 및 장기(뇌, 간, 신장)를 추가 분석에 대해 수집하였다. 종양 성장 억제 연구를 2회 수행하였다.
도 14a는 대조군에서의 마우스에 대한 치료 그룹에서의 마우스에 대한 종양 중량의 유의미한 감소를 도시한 것이다. 유사하게, 도 14b 및 14c는 각각, 대조군에서의 마우스에 대한 치료 그룹에서의 마우스에 대한 시간에 따른, 종양 부피 및 종양 부피 변화율 도시한 것이다.
실시예 14. 타목시펜-내성 종양 세포에서 화합물 활성의 평가
장기 에스트로겐 유래(LTED) 세포주 기반 세포 증식 검정에서, 타목시펜-내성 세포주, 화합물 1,
Figure pct00195
의 억제 활성을 타목시펜 및 풀베스트란트의 억제 활성과 비교하였다. LTED 세포를 96-웰 플레이트에 0.3×104개 세포/웰로 플레이팅하고, 4일 동안 검정하였다. 화합물을 결과에 명시된 바와 같이 상이한 최종 농도로 배지에 첨가하였다. 배지를 화합물 노출 동안 매일 교체하였다.
상대적 세포수를 프로토콜에 따라 세포 생존력 검정을 위해 Cell Titer Glo 시약(Promega)을 사용하여 결정하였다. 화합물 노출 후, Cell Titer Glo(100 ㎕)를 세포에 첨가하고, 각 웰의 상대적 발광 단위(relative luminescence unit: RLU)를 결정하였다. CellTiter-Glo(100 ㎕)를 세포가 없는 배지에 첨가하여 백그라운드 값을 얻었다. 발광을 광도계(Perkin Elmer EnSpire)에 의해 결정하였다. 각 샘플의 상대적 생존력(백분율 단위)을 하기 방정식에 따라 결정하였다:
((RLU샘플-RLU백그라운드)/(RLU치료되지 않음-RLU백그라운드))×100 = %-생존력
도 15a는 억제제 농도에 따른 세포수의 변화를 도시한 것이다. 도 15b는 억제제 농도에 따른 에스트로겐 수용체 알파 발현의 변화를 도시한 것이다.
본 개시내용의 여러 특징 및 장점은 상세한 설명으로부터 명백하며, 이에 따라, 본 개시내용의 실제 사상 및 범위 내에 속하는 본 개시내용의 모든 이러한 특징 및 장점을 포함하는 것이 첨부된 청구범위에 의해 의도된다. 또한, 다수의 변형 및 변경이 당업자에게 용이하게 일어날 것이기 때문에, 본 개시내용을 예시되고 기술되는 정확한 구조 및 작업을 제한한다는 것이 요망되지 않으며, 이에 따라, 모든 적합한 변경 및 균등물은 본 개시내용의 범위 내에서 속하는 것으로 간주될 수 있다.
또한, 당업자는 본 개시내용을 기초로 하는 개념이 본 개시내용의 여러 목적을 수행하기 위한 다른 구조, 방법, 및 시스템을 설계하기 위한 기초로서 용이하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이에 따라, 청구범위는 상기 설명 또는 실시예에 의해 제한되는 것으로서 간주되지 않아야 한다.

Claims (68)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00196

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    X1은 CH2, NR8, O, 및 S로부터 선택되며;
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 할로, 하이드록시, 및 설프히드릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    각 R5는 독립적으로, C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 및 하이드록시로부터 선택되며;
    R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R9는 H, C1-C6 알킬, 할로, 하이드록시, 및 설프히드릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    L*는 1 내지 16개의 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로, C(O), O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 의해 대체된다.
  2. 제1항에 있어서, L*가
    Figure pct00197
    인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L*가
    Figure pct00198
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L*가 6 내지 16개의 탄소 원자 길이의 링커인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, L*가 9 내지 10개의 탄소 원자 길이의 링커인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L*가 6 내지 7개의 탄소 원자 길이의 링커인 화합물.
  7. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00199

    화학식 (II)
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 할로, 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    각 R5는 독립적으로, C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 및 하이드록시로부터 선택되며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    L은 6 내지 16개 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 의해 대체된다.
  8. 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00200

    화학식 (III)
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 할로, 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    각 R5는 독립적으로, C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 및 하이드록시로부터 선택되며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    L1은 9 내지 10개의 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 의해 대체된다.
  9. 제2항에 있어서, L1이
    Figure pct00201
    인 화합물.
  10. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00202

    화학식 (IV)
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6 알킬, 할로, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R3은 H, C1-C6 알킬, 할로, 및 하이드록시로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    R4는 H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    각 R5는 독립적으로, C1-C6 알킬, 할로, 시아노, 및 하이드록시로부터 선택되며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 및 아실로부터 선택되며, 이들 각각은 0, 1, 2, 또는 3개의 R5로 치환되며;
    L2는 6 내지 7개의 탄소 원자 길이의 링커이며, 여기서, 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로 O, NR4, S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴에 의해 대체된다.
  11. 제10항에 있어서, L2가
    Figure pct00203
    인 화합물.
  12. 제7항에 있어서, L이 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 화합물.
  13. 제7항에 있어서, L이 적어도 하나의 아릴을 함유하는 화합물.
  14. 제7항에 있어서, L이 적어도 하나의 C2-알케닐을 함유하는 화합물.
  15. 제7항에 있어서, L이 적어도 하나의 C2-알키닐을 함유하는 화합물.
  16. 제7항에 있어서, L이 적어도 하나의 5원 헤테로아릴을 함유하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 적어도 하나의 5원 헤테로아릴이 트리아졸인 화합물.
  18. 제8항에 있어서, L1이 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 화합물.
  19. 제8항에 있어서, L1이 적어도 하나의 아릴을 함유하는 화합물.
  20. 제8항에 있어서, L1이 적어도 하나의 C2-알케닐을 함유하는 화합물.
  21. 제8항에 있어서, L1이 적어도 하나의 C2-알키닐을 함유하는 화합물.
  22. 제8항에 있어서, L1이 적어도 하나의 5원 헤테로아릴을 함유하는 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 적어도 하나의 5원 헤테로아릴이 트리아졸인 화합물.
  24. 제10항에 있어서, L2가 적어도 하나의 O 원자를 함유하는 화합물.
  25. 제10항에 있어서, L2가 적어도 하나의 아릴을 함유하는 화합물.
  26. 제10항에 있어서, L2가 적어도 하나의 C2-알케닐을 함유하는 화합물.
  27. 제10항에 있어서, L2가 적어도 하나의 C2-알키닐을 함유하는 화합물.
  28. 제10항에 있어서, L2가 적어도 하나의 5원 헤테로아릴을 함유하는 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 적어도 하나의 5원 헤테로아릴이 트리아졸인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로 및 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R1이 5원 헤테로아릴인 화합물.
  32. 제230항에 있어서, R1이 메틸티아졸인 화합물.
  33. 제30항에 있어서, R1이 4-메틸티아졸인 화합물.
  34. 제30항에 있어서, R1이
    Figure pct00204
    인 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R2가 3차-부틸인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, R2가 이소-프로필인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬인 화합물.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하이드록시인 화합물.
  41. 제1항, 제7항, 제8항, 제10항, 및 제12항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  42. 제1항, 제7항, 제8항, 제10항, 및 제12항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C3 알킬인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, C1-C3이 메틸인 화합물.
  44. 제1항, 제7항, 제8항, 제6항, 및 제12항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아실인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 아실이 아세틸인 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C3 알킬인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, C1-C3 알킬이 메틸인 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물.
  50. 제48항에 있어서, R7이 H인 화합물.
  51. 제48항에 있어서, R7이 C1-C3 알킬인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, C1-C3 알킬이 메틸인 화합물.
  53. 제9항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00205
    인 화합물.
  54. 제11항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00206
    인 화합물.
  55. 제11항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00207
    인 화합물.
  56. 제11항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00208
    인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 비히클, 및 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 추가적인 성분을 포함하는 약제 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 화합물이 치료학적 유효량으로 존재하는 약제 조성물.
  59. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 유효량의 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 제57항 또는 제58항 중 어느 한 항에 따른 상기 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 암이 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 및 식도암으로부터 선택되는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 암이 에스트로겐 수용체 알파에 대해 양성인 방법.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항암제로 이미 치료받은 방법.
  63. 제62항에 있어서, 항암제가 타목시펜인 방법.
  64. 치료학적 치료(therapeutic treatment)의 방법에서 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물의 용도로서, 상기 치료학적 치료는 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 식도암, 불임, 배란 기능 장애, 폐경기후 골다공증, 에스트로겐-관련 여성유방증, 폐경에 기인한 성교통, 후복막 섬유증, 및 특발성 경화성 장간막염의 치료로부터 선택되는 용도.
  65. 약제의 제조에서 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물의 용도.
  66. 세포 성장을 억제하는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 제57항 또는 제58항에 따른 상기 약제 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 세포가 암 세포인 방법.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 세포가 에스트로겐 수용체 알파를 발현시키는 방법.
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