TW201700461A - 哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的哌啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組成物，以及其作為雌激素受體調節劑治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途，該疾病特別佳係乳腺癌。其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。 □

Description

哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一種哌啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的哌啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的藥物組成物，以及其作為雌激素受體調節劑治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的用途，該疾病特別佳係乳腺癌。
經過長期的基礎研究和臨床監測，人們發現乳腺癌、卵巢癌、骨質疏鬆、精神分裂症和老年癡呆症等疾病與雌激素訊息傳遞路徑的異常有密切的聯繫。雌激素是一種由內分泌系統分泌的類固醇類激素，在生殖系統、骨組織、心血管、免疫系統和中樞神經系統中都發揮著重要的作用。雌激素訊息傳遞系統在調節細胞生長、分化和凋亡過程中起著重要的作用。雌激素依賴性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、和子宮內膜癌等的發生與發展均與雌激素有著密切的關係。目前乳腺癌主要的化學療法是用抗雌激素劑例如他 莫昔芬(Tamoxifen)，但他莫昔芬在子宮中表現出雌激素促效劑的性質，對子宮的癌細胞有刺激作用。由於這些嚴重的副作用，尋求新的安全有效的治療方法勢在必行。
雌激素訊息傳遞路徑的一個重要蛋白質是雌激素受體(ER)，ER是類固醇激素受體，屬於核受體超家族的由配體啟動的轉錄因子，包含兩種亞型：分別由不同基因編碼的ER α(1950年發現)和ER β(1996年發現)。ER α和ER β在胺基酸水準上顯現高度的相似性，其在DNA結合結構域的相似度高達97%，配體結合結構域的相似度達56%，然而，在N末端僅有24%的低同源性。ER包含6個結構域(A-F)，組成4個主要的功能區，N端A/B域的功能區具有非配體依賴的轉錄啟動功能區AF-1，AF-1具有組成性啟動活性，藉由與基礎轉錄因子、復活因子和其他轉錄因子的作用啟動靶標基因的轉錄，該區域有多個磷酸化位元點，有文獻報導AF-1的作用依賴於蛋白質的磷酸化。C域組成的DNA結合結構域(DBD)具有高度的保守性，包含2個鋅指結構域，能特異性地結合到靶標DNA上，同時該結構域對受體的二聚化具有重要的作用。D域為鉸鏈區，鏈結DBD和配體結構域(LBD)，保守性較低(兩亞型間的同源性僅30%)。C端的E域組成配體結合結構域(LBD)，該結構域決定ER與雌激素、SERM(選擇性雌激素受體調節劑)、SERD(選擇性雌激素受體下調劑)等配體的特異性結合。LBD具有配體依賴的轉錄啟動功能區AF-2，與AF-1協同作用發揮ER受體啟動靶基因轉錄的功能。同時，LBD具有很強的二聚化 介面，並在沒有配體的情況下仍能發揮作用，因此，LBD是受體發生二聚化的關鍵部位。
ER α主要分佈在子宮、卵巢、睾丸、垂體、腎、附睾和腎上腺中，而ER β主要分佈在前列腺、卵巢、肺、膀胱、腦和血管中。由於全促效劑或全拮抗劑都有較嚴重的副作用，SERM的研究應運而生。其“選擇性”是指SERM在某些組織如骨、肝、心血管系統ER β集中區中表現為促效劑，而在另外一些組織如乳腺中表現為拮抗劑。其在子宮(ER α較顯著區)中可以是促效劑，也可以是拮抗劑。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究發現目前已上市的SERM仍有嚴重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬長期服用會引起子宮內膜增生、息肉和子宮內膜癌等，而雷洛昔芬常見的副作用包括潮熱、腿痛、乳房觸痛和靜脈栓塞等。因此研究並開發新型的化合物仍是亟需解決的問題。
他莫昔芬，其屬於被稱為選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)的一類化合物，具有穩定ER α並略微上調ER α受體水準的作用；與此相反，氟維司群(fulvestrant)引起ER α的快速降解，加劇ER受體訊息傳遞路徑的阻滯，此類化合物被稱為選擇性雌激素受體下調劑(SERDs)。這些SERMs和SERDs的作用機制的差異似乎也是引起這些化合物抵抗的機制。很多他莫昔芬抵抗而ER保持陽性的腫瘤對氟維司群依舊敏感。臨床發現，SERDs如氟維司群能夠 有效治療一些ER α陽性，他莫昔芬耐受的乳腺癌。因此，引起ER-alpha降解的化合物可用於延長抗雌激素療法(可能依次使用不同的SERMs,aromatase inhibitors和SERDs)成功治療的乳腺癌患者的療效持續時間。
公開的選擇性雌激素受體介導的調節劑專利申請包括WO2014165723、WO2014151899、WO2014141292、WO2014135834和WO2014106848。
為了達到更好的治療效果的目的，更好的滿足市場需求，我們希望能開發出新一代的高效低毒的針對雌激素訊息傳遞路徑的SERD。本發明將提供一種新型結構的SERD，並發現具有此類結構的化合物具有良好的活性，並表現出優異的ER受體拮抗作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環A選自如下基團： R選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R1各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素、氰基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；R2選自烷基、鹵代烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基 視需要進一步經選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R4各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、烷氧基、胺基、鹵素、氰基、羧基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-NHC(O)OR5和-NHC(O)NR6R7；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自Rc、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、側氧基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rc選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代；R6和R7各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、 羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra和Rb各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、-OR5、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2、3或4；且n為0、1、2、3或4。
在本發明的一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中環A選自：
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中n為2。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R1為鹵素。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R2為烷基，其中該烷基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代，較佳係烷基和鹵代烷基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R3為烷基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R為氫原子或烷基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(I-A)、(I-B)和(I-C)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；Rd選自氫原子、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥烷基、羥烷基、側氧基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rf選自氫原子、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥烷基、羥烷基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R~R5、m和n如通式(I)中所定義。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(II)、(III)和(IV)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R~R3、Ra、Rb、m和n如通式(I)中所定義。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(I-D)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：Re選自烷基、鹵代烷基、羥烷基，烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R~R5和n如通式(I)中所定義。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(I-I)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環A、R~R3和n如通式(I)中所定義。
本發明進一步提供通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體 或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
其中：Rx為烷基或環烷基，其中該烷基和環烷基視需要進一步經選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、R、R1~R3和n如通式(I)中所定義。
本發明另外提供一種製備根據通式(I)的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括：
通式(V)化合物在鹼性條件下，水解得到通式(I)化合物； 其中：環A、R~R3和n如通式(I)中所述定義。
本發明的另一方面涉及一種藥物組成物，其含有治療有效劑量的上述各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備上述藥物組成物的方法，其包括將各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組成物，在製備雌激素受體調節劑中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組成物，在製備治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統(CNS)缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中該癌症可以為乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵 巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳係乳腺癌；該中樞神經系統(CNS)缺陷可以為酒精中毒或偏頭痛；該心血管系統缺陷可以為主動脈瘤、心肌梗塞易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓；該血液系統缺陷可以為深靜脈血栓形成；該免疫及炎症疾病可以為格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化；該感染易感性可以為B型肝炎、慢性肝病；該代謝缺陷可以為膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症；該神經缺陷可以為阿茲海默氏症、帕金森氏症、偏頭痛、眩暈；該精神缺陷可以為神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病；和該生殖缺陷可以為月經初潮年齡、子宮內膜異位症、不育症等。
本發明進一步涉及一種本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，其作為治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物。其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統(CNS)缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中該癌症可以為乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮 內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳係乳腺癌；該中樞神經系統(CNS)缺陷可以為酒精中毒或偏頭痛；該心血管系統缺陷可以為主動脈瘤、心肌梗塞易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓；該血液系統缺陷可以為深靜脈血栓形成；該免疫及炎症疾病可以為格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化；該感染易感性可以為B型肝炎、慢性肝病；該代謝缺陷可以為膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症；該神經缺陷可以為阿茲海默氏症、帕金森氏症、偏頭痛、眩暈；該精神缺陷可以為神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病；和該生殖缺陷可以為月經初潮年齡、子宮內膜異位症、不育症等。
本發明進一步涉及一種治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。該方法表現出突出的療效和較少的副作用。其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統(CNS)缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。其中該癌症可以為乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳 係乳腺癌；該中樞神經系統(CNS)缺陷可以為酒精中毒或偏頭痛；該心血管系統缺陷可以為主動脈瘤、心肌梗塞易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓；該血液系統缺陷可以為深靜脈血栓形成；該免疫及炎症疾病可以為格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化；該感染易感性可以為B型肝炎、慢性肝病；該代謝缺陷可以為膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症；該神經缺陷可以為阿茲海默氏症、帕金森氏症、偏頭痛、眩暈；該精神缺陷可以為神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病；和該生殖缺陷可以為月經初潮年齡、子宮內膜異位症、不育症等。
本發明另一方面涉及一種作為治療癌症的藥物的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。其在治療癌症方面表現出突出的療效和較少的副作用，其中該癌症可以選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳係乳腺癌。
本發明另一方面涉及一種治療癌症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。 該方法表現出突出的療效和較少的副作用，其中該癌症可以選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳係乳腺癌。
本發明另一方面涉及一種作為治療哺乳動物中的骨癌、乳腺癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、肺癌、平滑肌瘤、子宮平滑肌瘤、酒精中毒、偏頭痛、主動脈瘤、心肌梗塞易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、深靜脈血栓形成、格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化、B型肝炎、慢性肝病、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、偏頭痛、眩暈、神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病、月經初潮年齡、子宮內膜異位症或不育症的藥物的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明另一方面涉及一種治療哺乳動物中的骨癌、乳腺癌、大腸直腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮頸癌、肺癌、平滑肌瘤、子宮平滑肌瘤、酒精中毒、偏頭痛、主動脈瘤、心肌梗塞易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血壓、深靜脈血栓形成、格雷夫斯病、關節炎、多發性硬化、肝硬化、B型肝炎、 慢性肝病、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖症、骨關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、偏頭痛、眩暈、神經性厭食、注意力缺陷伴多動障礙(ADHD)、癡呆、嚴重抑鬱障礙、精神病、月經初潮年齡、子宮內膜異位症或不育症疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽。
含活性成分的藥物組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜劑、矯劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水 懸浮液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯劑和一種或多種甜劑。
油懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油例中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜劑和矯劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
藉由加入水可使適用於製備水懸浮液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜劑、矯劑和著色劑。
本發明的藥物組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂或偏酯。乳劑也可以含有甜劑、矯劑、防腐劑和抗氧劑。本發明的藥物組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。
本發明的藥物組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油懸浮液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該懸浮液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或懸浮液。此外，可方便地用無菌固定油 作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些藥物組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行被、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳係含有1至12個碳原子的烷基，更佳係含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上經取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、 側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳係包含3至12個碳原子，更佳係包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環 或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、 氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳係包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳係包含3至6個環原子，最佳係包含5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌基、啉基、硫代啉基、高哌基等，較佳係吡喃基、哌基、啡基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制 性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0 至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括： 和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠 合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括： 芳基可以是取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基或四氮唑基；更佳係吡唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。術語“烷烷基”指經羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“視需要”或“視需要地”意著隨後所描述的事件或環境可以但不必須發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要經烷基取代的雜環基團”意著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團經烷基取代的情形和雜環基團不經烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地經相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明中“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中任意一種或幾種。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
在高溫鹼性條件下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發生反應，得到通式(I-c)化合物，該反應的鹼試劑較佳係N,N-二異丙基乙胺；得到的通式(I-c)化合物在常溫下發生還原反應，得到通式(I-d)化合物，該條件下的催化劑較佳係鈀碳，還原劑較佳係氫氣；得到的通式(I-d)化合物在加熱和酸性條件下，與通式(I-e)化合物發生成環反應，得 到通式(I-f)化合物，該反應的酸性試劑較佳係醋酸；得到的通式(I-f)化合物在高溫鹼性條件下，視需要進一步與雙鹵代物發生成環反應，得到通式(V)化合物，該反應的鹼性試劑較佳係碳酸銫；得到的通式(V)化合物在鹼性條件下，水解得到通式(I)化合物，該反應的鹼試劑較佳係氫氧化鋰和氫氧化鈉。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件包括但不限於甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸。
所用的還原劑包括但不限於Fe粉、Zn粉、H2、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、腈基硼氫化鈉或氫化鋁鋰。
所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：環A、R1~R3、R5、m和n如通式(I)中所述定義。
本發明通式(I)所示的化合物還可以如下製備：
通式(I-g)化合物在加熱鹼性條件下，與通式(I-b)化合物反應，得到通式(I-h)化合物，該反應鹼性試劑較佳係N,N-二異丙基乙胺；得到的通式(I-h)化合物在加熱條件下，與三異丙基氯矽烷和通式(I-d)化合物發生成環反應，得到通式(V)化合物；得到的通式(V)化合物在鹼性條件下，水解得到通式(I)化合物，該反應鹼性試劑較佳係氫氧化鋰和氫氧化鈉。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
其中：環A、R1~R3、n如通式(I)中所述定義。
通式(I-1)化合物在高溫條件下，與乙酸銨和硝基乙烷發生反應，生成通式(I-2)化合物；得到的通式(I-2)化合物經還原劑還原得到通式(I-3)化合物，該條件下的還原劑較佳係四氫鋁鋰；得到的通式(I-3)化合物在高溫和鹼性條件下，與鹵代烷的三氟甲磺酸酯反應，生成通式(I-4)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳係N,N-二異丙基乙胺；得到的通式(I-4)化合物在高溫酸性條件下，得到通式(I-5)化合物，該條件下的酸性試劑較佳係三氟乙酸；得到的通式(I-5)化合物與通式通式(I-d)化合物在高溫酸性條件下反應，得到通式(I-6)化合物，該條件下的酸性試劑較佳係醋酸；得到的通式(I-6)化合物，在低溫鹼性條件下，與三氟甲磺酸酐反應，得到通式(I-A-a)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳係2,6-二甲基吡啶；得到的通式(I-A-a)化合物在不同條件下反應得到相應通式化合物。
(1)通式(I-A-a)化合物在高溫鹼性催化劑的條件下，與硼酸酯發生反應，得到通式(I-A-1)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳係碳酸鈉，催化劑較佳係四三苯基膦鈀；得到的通式(I-A-1)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(I-A)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳係氫氧化鋰。
(2)式(I-A-a)化合物在含R5的鹵代物類化合物發生反應，得到通式(I-B-1)化合物，得到的通式(I-B-1)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(I-B)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳係氫氧化鈉。
(3)通式(I-A-a)化合物在高溫鹼性催化劑的條件下，與 碘化亞酮、炔基類化合物發生反應，得到通式(I-C-1)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳係N,N-二異丙基乙胺，催化劑較佳係雙三苯基膦二氯化鈀；得到的通式(I-C-1)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(I-C)化合物，該條件下的鹼性試劑較佳係氫氧化鈉。
提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
提供酸性的條件包括但不限於甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸。
所用的還原劑包括但不限於Fe粉、Zn粉、H2、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、腈基硼氫化鈉或氫化鋁鋰。
所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞碸、1,4-二氧六環、水或N,N-二甲基甲醯胺。
催化劑包括但不限於四-三苯基膦鈀、雙三苯基膦二氯化鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀。
其中：環B、R1~R5、Rx、m和n如通式(I)和通式(V)中所述定義。
實施例
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150×4.6mm層析柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150×4.6mm層析柱)。
手性HPLC分析測定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)；激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar微盤分析儀(德國BMG公司)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
手性製備柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)
CombiFlash快速製備儀使用美國Teledyne Isco CombiFlash®Rf200。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣產生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。純化化合物採用的柱層析的沖提劑的體系和薄層層析法的 展開劑體系及CombiFlash快速製備儀的沖提劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
第一步 N-(1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
將1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺1a(0.8g，2.3mmol，採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2002,10(4),1085-1092”製備而得)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(671mg，3mmol，採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2005,70(6),2372-2375”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(595mg，4.6mmol)溶於8mL 1,4-二氧六環中，90℃反應12小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物N-(1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺基1c(527mg，黃色油狀物)，產率：54.3%。
第二步 4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯-1,2-二酚
將N-(1-(3,4-二(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺1c(100mg，0.237mmol)溶解於10mL甲醇中，氬氣氣氛下加入鈀碳(20mg)，氫氣置換三次，氫氣氛下，常溫常壓下攪拌12小時，停止反應。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯-1,2-二酚1d(57mg，淡黃色油狀物)，直接用於下一步反應。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯-1,2-二酚1d(57mg，0.236mmol)溶解於1.5mL甲醇中，加入 (E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(53.4mg，0.236mmol，採用專利申請“WO 2014191726”公開的方法製備而得)和醋酸(28.4mg，0.472mmol)，加熱至55℃，反應12小時，停止反應。反應液減壓濃縮，除去甲醇和醋酸，加入二氯甲烷，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f(51mg，黃褐色油狀物)，產率：48%。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f(51mg，0.113mmol)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入二溴甲烷(29.6mg，0.17mmol)和碳酸銫(55.5mg，0.17mmol)，加熱至110℃，攪拌反應3小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物中加入10mL乙酸乙酯，用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯1g(50mg，黃褐色固體)，產品直接用於下一步。
第五步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯1g(50mg，0.11mmol)溶解於2mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)的混合溶液中，冷卻至0℃，加入0.54mL的1M的氫氧化鋰水溶液，自然升至室溫，攪拌0.5小時，停止反應。反應液減壓濃縮除去甲醇和四氫呋喃，滴加0.5N的稀鹽酸調節pH至5，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用高效液相層析法純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸1(10mg，黃色固體)，產率：20.6%。
MS m/z(ESI)：448.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,1H),7.04(d,2H),6.65(s,1H),6.37(d,1H),6.30(s,1H),5.94(d,2H),5.78(s,1H),4.15-4.17(m,1H),3.22-3.41(m,2H),2.98(t,1H),2.71(dd,1H),1.58(d,3H),1.26-1.43(m,7H).
實施例2 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7-二羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯1f(58mg，0.129mmol)溶解於1.5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入1,2-二溴乙烷(36.4mg，0.194mmol)和碳酸銫(63mg，0.194mmol)，加熱至70℃，攪拌反應16小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物中加入10mL乙酸乙酯，用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙 烯酸甲酯2a(61mg，黃褐色固體)，產品直接用於下一步。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯2a(61mg，0.128mmol)溶解於2mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)的混合溶液中，冷卻至0℃，加入0.65mL的1M的氫氧化鋰水溶液，自然升至室溫，攪拌0.5小時，停止反應。反應液減壓濃縮除去甲醇和四氫呋喃，滴加0.5N的稀鹽酸調節pH至5，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用高效液相層析法純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]二并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸2(45mg，白色固體)，產率：76%。
MS m/z(ESI)：462.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,1H),7.03(d,2H),6.69(s,1H),6.41-6.37(m,2H),5.69(s,1H),4.20-4.25(m,4H),3.17-3.40(m,3H),2.90(t,1H),2.66(dd,1H),1.52(d,3H),1.26-1.40(m,6H).
實施例3 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥 基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯酚
將3-(2-胺基丙基)苯酚3a(220mg，2.3mmol，採用專利申請“WO2009068177”公開的方法製備而得)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(651mg，2.9mmol)和N,N-二異丙基乙胺(559mg，4.365mmol)溶於5mL 1,4-二氧六環中，氬氣氛下，加熱至90℃，反應12小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯酚3b(113mg，棕色液體)，產率：35%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯酚3b(113mg，0.5mmol)溶解於3mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4- 甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(113mg，0.5mmol)和醋酸(60mg，1mmol)，加熱至55℃，反應12小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(15mg，黃色固體)，產率：7%。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(15mg，0.0346mmol)溶解於5mL甲醇中，加入2mL的氫氧化鈉(14mg，0.346mmol)的水溶液，室溫攪拌12小時，停止反應。反應中滴加0.5N的稀鹽酸調節pH至2，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸3(5mg，黃色固體)，產率：34.5%。
MS m/z(ESI)：420.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.18-7.60(m,4H),6.51-6.56(m,3H),5.17(s,1H),3.69(s,1H),3.01(s,1H),2.07-2.55(m,3H),0.92-1.19(m,9H).
實施例4 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺
將1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮4a(1g，5.74mmol，採用習知的方法“Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,1987,(7),889-93”製備而得)、乙酸銨(4.42g，57.4mmol)、乙酸鈉(470mg，5.74mmol)溶於30mL甲醇中，加入氰基硼氫化鈉(540mg，8.6mmol)，滴加醋酸10滴，25℃反應12小時，停止反應。滴加1N NaOH溶液調節pH至7-8，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸餾，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺4b(600mg，棕色液體)，產率：60%。
第二步 N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
將1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺4b(50mg，0.285mmol)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(128mg，0.57mmol，採用習知的方法“Journal of Organic Chemistry,2005,70(6),2372-2375”製備而得)和N,N-二異丙基乙胺(109mg，0.855mmol)溶於3mL 1,4-二氧六環中，氬氣氣氛下，加熱至90℃反應12小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺4c(50mg，棕色液體)，產率：70%。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺4c(50mg，0.2mmol)、(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(90mg，0.4mmol，採用專利申請“WO2014191726”公開的方法製備而得)和三異丙基氯矽烷(193mg，1mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，置於封管中，加熱至130℃，反應3小時，停止反應。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶 -1-基)苯基)丙烯酸甲酯4d(15mg，白色固體)，產率：16%。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯4d(15mg，0.033mmol)溶解於5mL甲醇中，加入2mL的氫氧化鈉(13mg，0.33mmol)水溶液，室溫反應12小時，停止反應。滴加檸檬酸調節pH值至2-3，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸4(10mg，黃色固體)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：444[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.64(m,2H),7.27-7.40(m,5H),6.61(d,1H),5.60(s,1H),3.86-3.88(m,1H),3.10-3.25(m,2H),2.76-2.78(m,2H),1.28-1.37(m,9H).
實施例5 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 N-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
將(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-胺5a(100mg，0.523mmol，採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13(14),4450-4457”製備而得)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(152mg，0.680mmol)和N,N-二異丙基乙胺(135mg，1.046mmol)溶於4mL 1,4-二氧六環中，加熱至90℃反應3小時，停止反應。反應液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物N-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺5b(100mg，黃色油狀物)，產率：72%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將N-(1-(苯并[b]噻吩-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺5b(30mg，0.113mmol)、(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(31mg，0.136mmol)和三異丙基氯矽烷(109mg，0.565mmol)溶於1.5mL N,N-二甲基甲醯胺中，置於封管中，加熱至140℃，反應6小時，停止反應。反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，有機相減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯5c(10mg，淡黃色油狀物)，產率：20%。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯5c(10mg，0.021mmol)和氫氧化鈉(4mg，0.105mmol)溶解於3mL甲醇中，加熱至50℃，反應3小時，停止反應。滴加1N鹽酸溶液調節pH至2-3，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并 [2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸5(2.5mg，黃色固體)，產率：26%。
MS m/z(ESI)：460.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.37(t,1H),7.32(t,1H),7.24(d,1H),6.97(d,1H),6.57(d,1H),5.39(s,1H),3.27(s,1H),3.10-3.14(m,1H),2.99-3.04(m,1H),2.75-2.79(m,1H),2.35-2.46(m,1H),1.25(d,3H),1.19(d,6H).
實施例6 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 N-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
將1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-胺6a(155mg，0.811mmol，採用專利申請“WO2009117097”公開的方法製備而 得)、2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(545mg，2.43mmol)溶於3mL 1,4-二氧六環中，加入N,N-二異丙基乙胺(524mg，4.055mmol)，加熱至90℃，反應5小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物用薄層層析法以展開劑體系B純化，得到標題產物N-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺6b(75mg，黃色油狀物)，產率：35%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將N-(1-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺6b(82mg，0.309mmol)和(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(84mg，0.371mmol)溶解於2mL甲苯中，加入醋酸(37mg，0.618mmol)，加熱至回流，反應24小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物用薄層層析法以展開劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6c(32mg，黃色固體)，產率：22%。
MS m/z(ESI)：373.9[M+1]
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯6c(32mg，0.068mmol)溶解於2mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)的混合溶液中，加入6N的0.12mL的氫氧化鈉(27.2mg，0.68mmol)的水溶液，室溫攪拌2小時，停止反應。滴加10%的檸檬酸調節pH至3~4，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用薄層層析法以展開劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸6(8mg，淡黃色固體)，產率：26%。
MS m/z(ESI)：460.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66-7.80(m,1H),7.42-7.56(m,1H),6.43-7.23(m,5H),6.27-6.42(m,1H),5.32(s,1H),3.63-3.81(m,1H),3.22-3.37(m,1H),2.82-3.01(m,1H),2.61-2.80(m,1H),2.27-2.49(m,1H),1.26(s,3H),1.12-1.22(m,3H),1.07(s,3H).
實施例7 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(43mg，0.1mmol)溶於1mL二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶(21mg，0.2mmol)，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(42mg，0.15mmol)，反應液升至室溫，攪拌反應2小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘留物用薄層層析法以展開劑 體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(38mg，黃色油狀物)，產率：68%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(38mg，0.067mmol)和4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑7b(17mg，0.16mmol，採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,56(24),10045-10065；2013”製備而得)溶解於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入雙三苯基膦二氯化鈀(5mg，0.0067mmol)，碘化亞銅(1.3mg，0.0067mmol)和N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.214mmol)，升溫至120℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7c(15mg，黃色固體)，產率：43%。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7c(15mg，0.029mmol)溶解於1mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)的混合溶液中，加入0.05mL 6M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應2小時，停止反應。滴加10%的檸檬酸至反應液pH為3~4，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸7(5mg，淡黃色固體)，產率：33%。
MS m/z(ESI)：508.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.45(dd,1H),7.24(s,1H),7.12-7.17(m,3H),6.71(dd,1H),6.54(dd,1H),5.22(s,1H),3.92(s,3H)3.72(s,1H),3.49(dd,1H),3.00(t,1H),2.61(dd,1H),2.35-2.24(t,1H),1.18-1.10(t,6H),1.02(t,3H).
實施例8，9 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基 -6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸7(242mg,0.48mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK AD，2.5cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷：乙醇：三氟乙酸=70：30：0.1，流速：30mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸8(65mg，黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸9 (70mg，黃色固體)。
實施例8：
MS m/z(ESI)：508.1[M+1]；手性HPLC分析：保留時間7.340分鐘，手性純度：99.240%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=70/30/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.45(dd,1H),7.24(s,1H),7.12-7.17(m,3H),6.71(dd,1H),6.54(dd,1H),5.22(s,1H),3.92(s,3H)3.72(s,1H),3.49(dd,1H),3.00(t,1H),2.61(dd,1H),2.35-2.24(t,1H),1.18-1.10(t,6H),1.02(t,3H).
實施例9：
MS m/z(ESI)：508.1[M+1]；手性HPLC分析：保留時間3.948分鐘，手性純度：98.052%(層析柱：CHIRALPAKAD-H，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=70/30/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(s,1H),7.61(s,1H),7.45(dd,1H),7.24(s,1H),7.12-7.17(m,3H),6.71(dd,1H),6.54(dd,1H),5.22(s,1H),3.92(s,3H)3.72(s,1H),3.49(dd,1H),3.00(t,1H),2.61(dd,1H),2.35-2.24(t,1H),1.18-1.10(t,6H),1.02(t,3H).
實施例10 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙 烯酸
第一步 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑
將5-溴-2-甲基噻唑10a(2g，11.23mmol)溶解於70mL四氫呋喃中，-78℃下加入5.6mL 2.4M的正丁基鋰溶液，攪拌30分鐘，加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.5g，13.44mmol)，攪拌反應1.5小時，停止反應。反應液升至室溫，加入10mL飽和氯化銨溶液與水(V/V=1：1)混合溶劑淬滅反應，加入50mL乙酸乙酯分液，水相用30mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b(1.6g，黃色油狀物)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：226.1[M+1]
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(3.3g，5.835mmol)溶解於36mL 1,4-二氧六環和水(V/V=35：1)混合溶劑中，加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b(1.6g，7.107mmol)，四三苯基膦鈀(0.674g，0.583mmol)和碳酸鈉(1.86g，17.55mmol)，升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10c(650mg，黃色油狀物)，產率：22%。
MS m/z(ESI)：515.0[M+1]
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯10c(650mg，1.263mmol)溶解於12mL四氫呋喃和甲醇(V/V=5：1)的混合溶液中，加入6.5mL 1 M的氫氧化鋰溶液，攪拌反應2小時，停止反應。滴加10%的檸檬酸至反應液pH為3~4，加入50mL乙酸乙酯，分液，水相用30mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸10(250mg，黃色固體)，產率：40%。
MS m/z(ESI)：501.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.64(d,1H),7.35(s,1H),7.25(d,1H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.45(d,1H),5.43(s,1H),3.88(s,1H),3.54-3.47(m,1H),3.08(t,1H),2.88(s,3H),2.73(dd,1H),2.52-2.41(m,1H),1.35-1.14(m,9H).
實施例11，12 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸10(250mg,0.5mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK AD，5.0cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷：乙醇：三氟乙酸=60：40：0.1，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸11(117.9mg，黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸12(116.7mg，黃色固體)。
實施例11：
MS m/z(ESI)：501.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間8.585分鐘，手性純度：99.989%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=60/40/0.1(V/V/V))； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.30-7.21(m,3H),6.80-6.78(d,1H),6.57-6.53(d,1H),5.25(s,1H),3.74(s,1H),3.42-3.39(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.72(s,3H),2.36-2.19(m,2H),1.32-0.91(m,9H).
實施例12：
MS m/z(ESI)：501.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間5.254分鐘，手性純度：99.804%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=60/40/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.38(s,1H),7.30-7.21(m,3H),6.80-6.78(d,1H),6.57-6.53(d,1H),5.25(s,1H),3.74(s,1H),3.42-3.39(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.72(s,3H),2.36-2.19(m,2H),1.32-0.91(m,9H).
實施例13 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(200mg，0.353mmol)，1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑13a(129mg，0.529mmol，採用專利申請“WO2014159224”公開的方法製備而得)和碳酸鉀(146mg，1.06mmol)溶解於5.5mL 1,4-二氧六環和水(V/V=10：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(12.9mg，0.0176mmol)，升溫至80℃，攪拌反應18小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯13b(52mg，黃色固體)，產率：27.6%。
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯13b(50mg，0.093mmol)溶解於3.5mL四氫呋喃和甲醇(V/V=6：1)的混合溶劑中，加入0.5mL 1M的氫氧化鋰溶液，攪拌反應3小時，停止反應。滴加10%的檸檬酸至反應液pH為3~4，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸13(18mg，黃色固體)，產率：37%。
MS m/z(ESI)：520.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.97-7.68(m,1H),7.55-7.45(m,4H),7.36(d,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),5.15(s,1H),3.63-3.54(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.70-2.62(s,1H),2.29-2.23(m,1H),1.25-0.94(m,9H).
實施例14，15 (E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯 基)丙烯酸 (E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸13(1.4g，2.7mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK AD，5.0cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷：乙醇：三氟乙酸=85：15：0.1，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸14(210mg，黃色固體)和(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲 基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸15(200mg，黃色固體)。
實施例14：
MS m/z(ESI)：520.2[M+1]；手性HPLC分析：保留時間15.403分鐘，手性純度：99.90%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=85/15/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.97-7.68(m,1H),7.55-7.45(m,4H),7.36(d,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),5.15(s,1H),3.63-3.54(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.70-2.62(s,1H),2.29-2.23(m,1H),1.25-0.94(m,9H).
實施例15：
MS m/z(ESI)：520.2[M+1]；手性HPLC分析：保留時間10.902分鐘，手性純度：98.41%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=85/15/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.66(s,1H),8.23(s,1H),7.97-7.68(m,1H),7.55-7.45(m,4H),7.36(d,1H),6.73(d,1H),6.65(d,1H),5.15(s,1H),3.63-3.54(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.70-2.62(s,1H),2.29-2.23(m,1H),1.25-0.94(m,9H).
實施例16 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙 基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 2-(苄氧基)-1-氟-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯
將2-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙醛16a(4g，0.017mol，採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,9(3),2001,677-694”製備而得)，乙酸銨(1.6g，0.021mol)混合於30mL硝基乙烷中，升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠 柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物2-(苄氧基)-1-氟-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯16b(3.5g，黃色油狀物)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：288[M+1]
第二步 1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺
將2-(苄氧基)-1-氟-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯16b(3.5g，0.012mol)溶解於50mL四氫呋喃中，0℃下加入四氫鋁鋰(926mg，0.024mol)，反應液升至室溫，攪拌反應12小時，停止反應。加入3mL 15%的氫氧化鈉溶液淬滅反應，反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺16c(3.1g，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下步反應。
第三步 N-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
將粗製1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-胺16c(3.1g，0.012mol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(4.02g，0.018mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.1g，0.024mol)溶於30mL 1,4-二氧六環中，升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物N-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺16d(1.3g，黃色液體)，產率：30%。
MS m/z(ESI)：334.0[M+1]
第四步 2-氟-5-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯酚
將N-(1-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺16d(1g，3mmol)溶解於8mL三氟乙酸中，升溫至50℃，攪拌反應48小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH為8~9，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物2-氟-5-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯酚16e(300mg，黃色油狀物)，產率：41%。
MS m/z(ESI)：244.0[M+1]
第五步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將2-氟-5-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯酚16e(300mg，1.233mmol)溶解於5mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(418mg，1.896mmol)和醋酸(740mg，12.33mmol)，加熱至80℃，攪拌反應48小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加入1M的碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7~8，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二 氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16f(300mg，黃色油狀物)，產率：54%。
MS m/z(ESI)：451.9[M+1]
第六步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16f(300mg，0.664mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，0℃下加入2,6-二甲基吡啶(142mg，1.329mmol)和三氟甲磺酸酐(281mg，0.996mmol)，0℃下攪拌反應2小時，停止反應。反應液升至室溫，加入水，用二氯甲烷萃取，有機相減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16g(300mg，黃色油狀物)，產率：77%。
MS m/z(ESI)：583.8[M+1]
第七步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16g(350mg，0.6mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑16h(250mg，1.2mmol，採用習知的方法“Tetrahedron Letters,50(49),2009,6783-6786”製備而得)和碳酸鉀(248mg，1.8mmol)溶解於10mL 1,4-二氧六環和水(V/V=8：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(44mg，0.06mmol)，升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16i(300mg，棕色油狀物)，產品不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：515.9[M+1]
第八步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16i(300mg，0.582mmol)溶解於10mL甲醇中，加入2mL 3M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應12小時，停止反應。滴加1M的鹽酸至反應液pH為 5~6，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相層析法純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸16(120mg，黃色固體)，產率：41%。
MS m/z(ESI)：502.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.66(d,1H),7.50(d,1H),7.31(d,2H),6.59(d,2H),5.52(s,1H),3.95(s,3H),3.83-3.78(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.82(s,2H),1.38-1.11(m,9H).
實施例17 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯16g(300mg，0.514mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑17a(228mg，1.028mmol，採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008,18(19),5299-5302”製備而得)和碳酸鉀(213mg，1.542mmol)溶解於12mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(37mg，0.051mmol)，升溫至85℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯17b(250mg，棕色油狀物)，產品不經純化直接進行下步反應。
MS m/z(ESI)：530.0[M+1]
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將粗製(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯17b(250mg，0.472mmol)溶解於10mL甲醇中，加入2mL 4M的氫氧化鈉溶液，升溫至40℃，攪拌反應1小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，滴加1M的檸檬酸至反應液pH為5~6，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相層析法純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸17(30mg，黃色固體)，產率：13%。
MS m/z(ESI)：515.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.32(d,2H),6.68-6.58(m,2H),5.58(s,1H),4.22-4.24(m,2H),3.86(s,1H),3.37-3.34(m,1H),3.32-3.30(m,1H),2.86(s,2H),1.51(t,3H),1.34-1.22(m,9H).
實施例18 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(200mg，0.35mmol)，1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑18a(167mg，0.70mmol，採用習知的方法“Journal of Heterocyclic Chemistry,41(6),2004,931-939”製備而得)和碳酸鉀(145mg，1.05mmol)溶解於5mL 1,4-二氧六環和水(V/V=4：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(12.8mg，0.0175mmol)，升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基 丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯18b(128mg，油狀液體)，產率：69.9%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯18b(58mg，0.11mmol)溶解於10mL甲醇中，加入1mL 1M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應4小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸18(29mg，黃色固體)，產率：51.8%。
MS m/z(ESI)：510.5[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H)7.33(s,1H),7.21(t,3H),6.71(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),4.13(t,2H),3.70-3.74(m,1H),3.38-3.42(dd,1H),3.01(t,1H),2.69-2.64(dd,1H),2.36-2.25(m,1H),1.93-1.88(m,2H),1.19-1.10(dd,6H),1.03(d,3H),0.94(t,3H).
實施例19 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(2g，3.54mmol)，氰化鋅(0.41g，3.54mmol)，鋅粉(368mg，5.66mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(155mg，0.21mmol)溶解於65mL N,N-二乙基乙醯胺和水(V/V=12：1)混合溶劑中，升溫至120℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，加水，用乙酸乙酯萃取(50mL應。反，合併有機相，用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(1.17g，白色固體)，產率：75%。
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(200mg，0.45mmol)，N-羥基丙咪(40mg，0.45mmol)，0.15mL 1M氯化鋅的乙醚溶液，對甲苯磺酸水合物(25.7mg，0.135mmol)依次加入5mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至80℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19b(210mg，無色油狀物)，產率：90.5%。
MS m/z(ESI)：514.0[M+1]
第三步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-二唑-5- 基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19b(210mg，0.41mmol)溶解於5mL甲醇中，加入1mL 2M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應12小時，停止反應。反應液減壓濃縮，加入鹽酸至反應液pH為3，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相層析法純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3-乙基-1,2,4-二唑-5-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸19(20mg，黃白色固體)，產率：10%。
MS m/z(ESI)：500.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 12.04(s,1H),7.91(s,1H),7.78(d,1H),7.53-7.46(m,3H),6.99(d,1H),6.68(d,1H),5.23(s,1H),3.61-3.56(m,1H),2.93(t,1H),2.76(d,1H),2.55(q,2H),2.27-2.17(m,2H),1.11(dd,6H),1.02(t,3H),0.97(d,3H).
實施例20 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(3.9g，6.896mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑17a(3g，13.792mmol)和碳酸鉀(2.86g，20.689mmol)溶解於60mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(503mg，0.689mmol)，升溫至80℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯20a(3.2g，黃色固體)，產率：91%。
MS m/z(ESI)：512.0[M+1]
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟 -2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯20a(3.2g，6.255mmol)溶解於30mL甲醇中，加入3mL 6M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應12小時，停止反應。滴加1M的鹽酸至反應液pH為酸性，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸20(1.5g，黃色固體)，產率：48%。
MS m/z(ESI)：498.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.56(d,1H),7.33(s,1H),7.25-7.17(m,3H),6.71(d,1H),6.58-6.50(m,1H),5.23(s,1H),4.25-4.18(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.51-1.48(m,3H),1.22-1.03(m,9H).
實施例21，22 (E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸 (E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸20(1.5g，3.01mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25cm Length,5um，流動相：二氧化碳：乙醇：二乙胺=65：35：0.05，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸21(650mg，淡黃色固體)和(E)-3-(4-((1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸22(600mg，黃色固體)。
實施例21：
MS m/z(ESI)：498.0[M+1]；手性HPLC分析：保留時間5.292分鐘，手性純度：99.512%(層析柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=65/35/0.05(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.62(d,1H),7.50(s,1H),7.42-7.37(m,3H),7.00(s,1H),6.63(d,1H),5.96(s,1H),4.27-4.20(m,2H),4.02(s,1H),3.57(s,1H),3.44-3.38(dd,1H),3.06(s,2H),1.52-1.32(m,12H).
實施例22：
MS m/z(ESI)：498.6[M+1]；手性HPLC分析：保留時間4.568分鐘，手性純度：100%(層析柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=65/35/0.05(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.58(d,1H),7.33(s,1H),7.24-7.19(m,3H),6.70(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),4.21(q,2H),3.71(s,1H),3.40(dd,1H),3.01(t,1H),2.65(d,1H),2.30(q,1H),1.50(t,3H),1.02-1.19(m,9H).
實施例23 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(60mg，0.106mmol)，2-(4-(4,4,5,5四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇23a(38mg，0.16mmol，採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2013,21(21),6804-6820”製備而得)和碳酸鉀(36.6mg，0.265mmol)溶解於3.5mL 1,4-二氧六環和水(V/V=6：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7.8mg，0.0106mmol)，升溫至80℃，攪拌反應18小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸23(9mg，黃色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：514.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.56(d,1H),7.33(s,1H),7.25-7.17(m,3H),6.71(d,1H),6.50-6.58(m,1H),5.23(s,1H),4.02(t,2H),3.72-3.62(m,2H),3.76-3.69(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.37-2.23(m,1H),1.22-1.03(m,9H).
實施例24 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(100mg，0.177mmol)， 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑24a(75g，0.265mmol，採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2014,136(11),4287-4299”製備而得)和碳酸鉀(73mg，0.531mmol)溶解於20mL 1,4-二氧六環和水(V/V=9：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(12.9mg，0.0177mmol)，升溫至95℃，攪拌反應22小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24b(31mg，黃色固體)，產率：36%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯24b(30mg，0.062mmol)溶解於3mL乙醇中，加入2mL 1M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應2小時，停止反應。滴加10%檸檬酸溶液至反應液pH為6~7，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)- 1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸24(5mg，黃色固體)，產率：16.6%。
MS m/z(ESI)：470.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,2H),7.63(d,1H),7.58(br,1H),7.51-7.41(m,3H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),6.14-6.09(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.20-3.13(m,2H),1.61-1.49(m,9H).
實施例25和實施例26 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸24(860mg，1.83mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK IE，5.0cm I.D.×25cm L； 流動相：正己烷：乙醇：三氟乙酸=70：30：0.1，流速：60mL/分鐘)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸25(250mg，黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸26(240mg，黃色固體)。
實施例25：
MS m/z(ESI)：470.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間4.266分鐘，手性純度：99.767%(層析柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=70/30/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,2H),7.63(d,1H),7.58(br,1H),7.51-7.41(m,3H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),6.14-6.09(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.20-3.13(m,2H),1.61-1.49(m,9H).
實施例26：
MS m/z(ESI)：470.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間3.138分鐘，手性純度：96.048%(層析柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=70/30/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,2H),7.63(d,1H),7.58(br,1H),7.51-7.41(m,3H),7.08(d,1H),6.65(d,1H),6.14-6.09(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.77-3.68(m,1H), 3.46-3.40(m,1H),3.20-3.13(m,2H),1.61-1.49(m,9H).
實施例27 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(100mg，0.177mmol)，(6-胺基吡啶-3-基)硼酸27a(36.6mg，0.265mmol，採用專利申請“用專2014180735”公開的方法製備而得)和碳酸鉀(73.4mg，0.531mmol)溶解於3.5mL 1,4-二氧六環和水(V/V=6：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯 化鈀(6.5mg，0.00885mmol)，升溫至80℃，攪拌反應18小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯27b(20mg，黃色固體)，產率：22%。
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯27b(15mg，0.029mmol)溶解於3mL甲醇中，加入0.15mL 1M的氫氧化鋰溶液，攪拌反應3小時，停止反應。滴加10%的檸檬酸至反應液pH為中性，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸27(9mg，黃色固體)，產率：62%。
MS m/z(ESI)：496.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.20-8.17(襈m,1H),7.55(d,1H),7.44(s,1H),7.33(d,1H),7.21(d,2H), 7.16-7.14(m,1H),6.87(d,1H),6.58-6.54(m,1H),5.29(s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.38-2.27(s,1H),1.20-1.20(m,9H).
實施例28 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(100mg，0.177mmol)，吡啶-3-基硼酸28a(28mg，0.23mmol，採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2002,43(23),4285-4287”製備而得)和碳酸鉀(74mg，0.531mmol)溶解於3.5mL 1,4-二氧六環 和水(V/V=6：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(6.5mg，0.00885mmol)，升溫至80℃，攪拌反應18小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28b(25mg，黃色固體)，產率：28.5%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯28b(50mg，0.1mmol)溶解於2.5mL乙醇中，加入0.5mL 1M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應2小時，停止反應。滴加10%的檸檬酸至反應液pH為中性，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸28(16.9mg，黃色固體)，產率：35%。
MS m/z(ESI)：481.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.51(d,1H),8.10(d,1H),7.60-7.48(m,3H),7.37(m,1H),7.23(d,2H),6.68(d, 1H),6.55(d,1H),5.30(s,1H),3.79-3.75(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.77-2.74(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.20-1.05(m,9H)
實施例29 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基脲)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為1-甲基脲，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基脲)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸29。
MS m/z(ESI)：476.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.58-7.54(d,1H),7.39-7.35(m,1H),7.23-7.17(m,3H),6.61-6.51(m,2H),5.18(s,1H),3.69(s,1H),3.50-3.33(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.77(s,3H),2.59-2.56(m,1H),2.34-2.23(m，1H),1.18-0.92(m,9H).
實施例30 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(環丙基胺基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(4-(6-(2-(環丙基胺基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(173mg，0.4mmol)和2-溴-N-環丙基乙醯胺30a(107mg，0.6mmol，採用習知的方法“Organic & Biomolecular Chemistry,2014,12(44),8952-8965”製備而得)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(110mg，0.8mmol)，升溫至90℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(環丙基胺基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯30b(12mg，淡黃色固體)，產率：5.6%。
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(環丙基胺基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-(6-(2-(環丙基胺基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯30b(12mg，0.023mmol)溶於2.5mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：4)的混合溶劑中，加入0.04mL 6M的氫氧化鈉溶液，室溫攪拌反應12小時。向反應液中滴加1M的鹽酸至pH為5-6，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(2-(環丙基胺基)-2-羰基乙氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸30(8mg，淺黃色固體)，產率：67.2%。
MS m/z(ESI)：517.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.35(d,1H),7.10(d,2H),6.74(s,1H),6.67-6.64(m,2H),6.52(d,1H),5.51(s,1H),5.16(s,1H),4.45(s,2H),3.69(s,1H),3.37(s,1H),2.98(t,1H),2.73(s,1H),2.59(d,1H),2.33-2.21(m,1H),1.17-1.12(m,6H),1.06(d,3H),0.75(d,2H),0.56(d,2H).
實施例31 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟 -2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為胺基甲酸第三丁酯，製得標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸31。
MS m/z(ESI)：519.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.56(d,1H),7.27-7.18(m,3H),7.07-7.05(m,1H),6.62-6.51(m,2H),5.18(s,1H),3.70(s,1H),3.37-3.36(m,1H),3.03-2.95(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.33-2.21(m,1H),1.38(s,9H),1.18-0.92(m,9H).
實施例32 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-(甲基胺基)-2-羰基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例30的合成路徑，將第一步原料2-溴-N-環丙基乙醯胺30a替換為2-溴-N-甲基乙醯胺(採用習知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19(3),1106-1114”製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-(甲基胺基)-2-羰基乙氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸32。
MS m/z(ESI)：491.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54(d,1H),7.17(d,2H),6.77(s,1H),6.68-6.63(m,2H),6.53(d,1H),5.18(s,1H),4.47(s,2H),3.69(s,1H),3.38(s,1H),2.98(t,1H),2.80(s,3H),2.60(s,1H),2.40-2.20(m,1H),1.18-1.09(m,6H),1.00(d,3H).
實施例33 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(氰基甲氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例30的合成路徑，將第一步原料2-溴-N-環丙基乙醯胺30a替換為2-溴-乙腈，製得標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(氰基甲氧基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸33。
MS m/z(ESI)：459.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.64-7.60(d,1H),7.35(s,2H),6.99-6.93(m,3H),6.64-6.60(d,1H),6.00-5.89(m,1H),5.02(s,2H),4.11(s,1H),3.41-3.37(m,2H),3.18-2.88(m,2H),1.49-1.31(m,9H).
實施例34 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-環丙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為環丙基硼酸酯，製得標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-環丙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-
基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸34。
MS m/z(ESI)：444.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.55(m,2H),7.40(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,1H),6.56(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.70(m,1H),3.67-3.41(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.52-1.48(m,1H),1.33-1.01(m,13H).
實施例35 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基 -3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製4-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)苯-1,2-二酚1d(200mg，0.83mmol)溶解於8mL甲醇中，加入(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯35a(165mg，0.87mmol，採用習知的方法“Applied Organometallic Chemistry,2014,28(7),529-536”製備而得)和醋酸(100mg，1.66mmol)，加熱至55℃，反應5小時。反應液減壓濃縮，除去甲醇和醋酸，加入二氯甲烷，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35b(100mg，黃褐色油狀物)，產率：29%。
第二步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基 -3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35b(100mg，0.24mmol)溶解於3mL丙酮中，加入硫酸二甲酯(92mg，0.72mmol)和碳酸鉀(133mg，0.96mmol)，升溫至回流反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物中加入100mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35c(18mg，黃褐色固體)，產率：17%。
第三步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯35c(18mg，0.04mmol)溶解於4mL四氫呋喃和甲醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，加入0.5mL的1M氫氧化鈉溶液，室溫攪拌反應10小時。反應液中滴加1M鹽酸至pH為6，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二甲氧基-3-甲 基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸35(5mg，淡黃色固體)，產率：28%。
MS m/z(ESI)：428.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76-7.72(d,1H),7.44-7.42(d,2H),7.29-7.26(m 2H),6.87(s 2H),6.41-6.37(d 1H),5.37(s,1H),3.85(s 3H),3.52(s 3H),3.12-3.05(m 1H),2.64-2.44(m,4H),1.35-1.25(m,6H),0.99-0.97(m,3H).
實施例36 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例30的合成路徑，將第一步原料2-溴-N-環丙基乙醯胺30a替換為四氫吡喃-4-醇，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸36。
MS m/z(ESI)：504.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.57(d,1H),7.19(d,2H),6.73(s,1H),6.64-6.60(m,2H),6.53(d,1H),5.17(s,1H),4.50(s,1H),3.98-3.91(m,2H),3.68(s,1H),3.59(t,1H),3.36(s,1H), 2.99(t,1H),2.58(d,1H),2.34-2.22(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.17-1.09(m,6H),1.01(d,3H).
實施例37 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例30的合成路徑，將第一步原料2-溴-N-環丙基乙醯胺30a替換為(R)-3-羥基四氫呋喃，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸37。
MS m/z(ESI)：490.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,1H),7.03(d,2H),6.76(d,1H),6.69-6.66(m,2H),6.35(d,1H),5.79(s,1H),4.91(s,1H),4.17(d,1H),4.03-3.92(m,4H),3.27-3.20(m,2H),2.99-2.95(m,1H),2.75(dd,1H),2.21-2.16(m,2H),1.54(d,3H),1.41-1.26(m,6H).
實施例38 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基啉基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯 酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為2-甲基啉，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基啉基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸38。
MS m/z(ESI)：503.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.43-7.39(m,1H),7.15-7.01(m,3H),6.74-6.48(m,3H),5.22-5.14(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.82-3.37(m,4H),3.25-3.19(m,1H),2.81-2.21(m,6H),1.23-0.99(m,12H).
實施例39 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-甲基-3-羰基哌-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為1-甲基哌-2-酮，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-甲基-3-羰基哌-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸39。
MS m/z(ESI)：516.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.68-7.55(m,2H),7.44(d,1H),7.19-7.08(m,2H),6.82-6.60(m,2H),6.56-6.50(m,1H),5.24-5.15(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.78-3.37(m,6H),3.16-2.91(m,5H),2.68-2.56(m,1H),2.33-2.22(m,1H),1.19-0.99(m,9H).
實施例40 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基啉基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為3-甲基啉，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基啉基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸40。
MS m/z(ESI)：503.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.59(d,1H),7.22(d,2H),6.83-6.77(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.54(d,1H),5.29(s,1H),3.95(d,1H),3.87(d,1H),3.77-3.66(m,4H),3.38-3.37(m,1H),3.26-3.18(m,2H),3.18-3.08(m,1H),2.73-2.69(m,1H),2.41-2.21(m,1H),1.18-1.02(m,12H).
實施例41 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-啉基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為啉，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-啉基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸41。
MS m/z(ESI)：489.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.55(m,2H),7.40(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,1H),6.56(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.70(m,1H),3.67-3.41(m,5H),3.04-2.80(m,5H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.33-1.01(m,9H).
實施例42 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲 基-6-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為2,3-二氫-1H-吡咯[3,4-c]吡啶 鹽酸鹽，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸42。
MS m/z(ESI)：522.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60-8.48(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.65-6.52(m 3H),5.19(s,1H),4.69(s,4H),3.71(s 1H),3.05-3.01(m,1H),2.64-2.61(m,1H),2.35-2.22(m,2H),1.22-0.93(m,9H).
實施例43 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧環戊硼烷(採用習知的方法“Organometallics,2015,34(19),4732-4740”製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(5-甲基噻吩-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸43。
MS m/z(ESI)：500.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.56(d,1H),7.33(s,1H),7.26-7.20(m,3H),7.13(s,1H),6.74-6.70(m 2H),6.56-6.52(d 1H),5.23(s,1H),3.73(s 1H),3.41-3.37(m 1H),3.05-2.97(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.49(s,3H),2.36-2.25(m,1H),1.19-0.92(m,9H).
實施例44 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-二甲基脲)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為1-異丙基脲，製得標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(3,3-二甲基脲)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸44。
MS m/z(ESI)：490.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,1H),7.00(m,3H),6.64(d,1H),6.40(d,1H),6.24(s,1H),5.17(s,1H),3.36(dd,1H),3.02(s,6H),2.94(t,1H),2.55(dd,1H),2.24(m,1H),1.93(s,1H),1.32-1.09(m,6H),0.99(d,3H).
實施例45 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例16的合成路徑，將第一步原料2-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙醛16a替換為3-(苄氧基)-2-氟苯基乙醛(採用習知的方法“Environmental Science and Pollution Research,2014,21(7),4861-4870”製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉 -1-基)苯基)丙烯酸45。MS m/z(ESI)：502.5[M+1]1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.61(d,1H),7.49-7.47(m,1H),7.36-7.33(m,2H),6.80(s,1H),6.61(d,1H),5.79(s,1H),3.97-3.94(m,4H),3.30-3.27(m,2H),3.03-2.68(m,2H),1.42-1.33(m,9H).
實施例46 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(N-羥基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基) 丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(300mg，0.68mmol)，羥胺鹽酸鹽(56mg，0.81mmol)和三乙胺(151mg，1.49mmol)溶於10mL乙醇中，升溫至回流反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，得到粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(N-羥基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯46a(350mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-((Z)-N'-羥基-N-丙醯基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(N-羥基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯46a(350mg，0.68mmol)和碳酸鉀(187mg，1.36mmol)溶於丙酮中，滴加入丙醯氯(94mg，1.02mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-((Z)-N'-羥基-N-丙醯基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯46b(350mg，黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下 一步反應。
第三步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-((Z)-N'-羥基-N-丙醯基脒基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯46b(350mg，0.68mmol)溶於15mL甲苯中，升溫至90℃攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯46c(50mg，黃色油狀物)，產率：14.3%。
第四步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯46c(50mg，0.1mmol)溶於2mL甲醇中，加入0.3mL 1M的氫氧化鋰溶液，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮除去甲醇溶劑，向所得殘餘物中滴加1M鹽酸至pH為3，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取， 合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(5-乙基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸46(10mg，黃色固體)，產率：20%
MS m/z(ESI)：500.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.57(s,1H),7.80(d,1H),7.68(d,1H),7.55-7.46(m,3H),6.90(d,1H),6.66(d,1H),5.21(s,1H),3.60-3.53(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.04-2.91(m,3H),2.75(dd,1H),2.29-2.18(m,1H),1.33(t,3H),1.18-1.04(m,6H),0.97(d,3H).
實施例47 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例16的合成路徑，將第一步原料2-(3-(苄氧基)-4-氟苯基)乙醛16a替換為3-(苄氧基)-2-氟苯基乙醛(採用習知的方法“Environmental Science and Pollution Research,2014,21(7),4861-4870”製備而得)，第七步原料1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑 16h替換為1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑製得標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸47。
MS m/z(ESI)：516.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.87(s,1H),7.59(d,1H),7.36-7.32(m,1H),7.23(d,2H),6.59-6.53(m,2H),5.27(s,1H),4.27-4.22(m,2H),3.76(s,1H),3.15-2.84(m,3H),2.37-2.26(m,1H),1.52-1.50(m,3H),1.21-1.05(m,9H).
實施例48 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(採用專利申請“WO2013162061”公開的方法製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸48。
MS m/z(ESI)：516.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,1H),7.34(s,1H),7.25-7.19(m,3H),6.73-6.71(d,1H),6.56-6.52(d,1H),5.23(s,1H),4.84-4.82(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.45-4.43(m,1H),4.75-4.71(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.05-2.97(s,1H),2.69-2.64(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.19-1.03(m,9H).
實施例49 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((三甲基矽基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(800mg，1.42mmol)，三甲基矽乙炔(418mg，4.26mmol)，二甲胺(44mg，0.98mmol)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(52.6mg，0.072mmol)和碘化亞銅(27.1mg，0.142mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至80℃攪拌反應18小時。反應液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((三甲基矽基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49a(590mg，淺黃色固體)，產率：81%。
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙炔基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-((三甲基矽基)乙炔基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49a(590mg，1.15mmol)溶於5mL 1M四丁基氟化銨中，室溫攪拌反應5小時。向反應液中加入 水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙炔基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯49b(60mg，白色固體)，產率：11.8%。
第三步(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙炔基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯49b(20mg，0.045mmol)溶於4mL乙腈中，加入8-甲基喹啉1-氧化物49c(9.4mg，0.058mmol，採用習知的方法“ChemMedChem,2009,4(2),249-260”製備而得)和三苯基膦金(I)雙(三氟甲磺醯基)亞胺鹽(1.7mg，0.00225mmol)，升溫至60℃攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49d(13mg，淺黃色固體)，產率：58%。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯49d(13mg，0.026mmol)溶於1mL甲醇中，加入1mL 1M氫氧化鋰溶液，室溫攪拌反應1小時。向反應液中滴加10%檸檬酸溶液至pH為6-7，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸49(6mg，黃色固體)，產率：48%。
MS m/z(ESI)：485.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.63(d,1H),7.47(s,1H),7.36(d,1H),7.31(s,1H),7.22(d,2H),6.80(d,1H),6.55(d,1H),5.26(s,1H),3.76-3.72(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.52(s,3H),2.37-2.25(m,1H),1.20-1.03(m,9H)
實施例50 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(18),6342-6363”製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸50。
MS m/z(ESI)：510.5[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.79(s,1H),7,59(d,1H),7.34(s,1H),7.22(t,3H),6.71(d,1H),6.54(d,1H),5.24(s,1H),3.70-3.74(m,1H),3.38-3.42(dd,1H),3.01(t,1H),2.69-2.64(dd,1H),2.36-2.25(m,2H),1.53(d,6H),1.19-1.10(dd,6H),1.04(s,3H).
實施例51 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯19a(20mg，0.045mmol)，疊氮化鈉(17mg，0.271mmol)和氯化銨(15mg，0.271mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至150℃微波反應1小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51a(20mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51a(20mg，0.041mmol)，碘甲烷(9mg，0.061mmol)和碳酸鉀(11mg，0.082mmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51b(20mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯51b(20mg，0.04mmol)溶於1.5mL甲醇和四氫呋喃(V/V=2：1)的混合溶液中，加入0.2mL 1M氫氧化鋰溶液，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中滴加1M鹽酸至pH為4，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2- (2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸51(10mg，白色固體)，產率：50%。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.53(s,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.55-7.46(m,3H),6.87(d,1H),6.66(d,1H),5.19(s,1H),4.52(s,3H),3.59-3.51(m,1H),3.33-3.28(m,1H),3.04-2.91(m,1H),2.75(dd,1H),2.29-2.18(m,1H),1.18-1.04(m,6H),0.97(d,3H).
實施例52 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為1-異丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑(採用專利申請“WO2014153214”公開的方法製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸52。
MS m/z(ESI)：526.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(s,1H),7.80(s,1H),7.58(d,1H),7.33(s,1H),7.21(t,3H),6.70(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),3.96(d,2H),3.70-3.74(m,1H),3.38-3.42(dd,1H),3.01(t,1H),2.63-2.68(dd,1H),2.36-2.17(m,2H),1.19-1.10(dd,6H),1.03(s,3H),0.93(d,6H).
實施例53 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例19的合成路徑，將第二步原料N-羥基丙咪替換為N-羥基乙脒，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸53。
MS m/z(ESI)：486.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.05(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,1H),7.52-7.46(m,3H),6.98(d,1H),6.66(d,1H),5.23(s,1H),3.62-3.57(m,1H),2.95(t,1H),2.79(d,1H),2.41(s,3H),2.29-2.19(m,2H),1.11(dd,6H),0.97(d,3H).
實施例54 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為唑，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(唑-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸54。
MS m/z(ESI)：471.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,1H),7.57(d,1H),7.30(s,1H),7.23(d,2H),6.89(d,1H),6.55(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.74(m,1H),3.47-3.42(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.77-2.72(m,1H),2.38-2.27(m,1H),1.20-1.04(m,9H).
實施例55 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸55。
MS m/z(ESI)：484.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.84(s,1H),7.63-7.40(m,5H),7.06-7.00(m,1H),6.63(d,1H),6.10-6.02(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.43-3.37(m,2H),3.17-3.10(m,2H),1.56-1.44(m,9H).
實施例56和實施例57 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸55(605mg，1.25mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：乙醇：TFA=100：0.1，流速：1.0mL/分鐘)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸56(419.7mg，黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸57(325.8mg，黃色固體)。
實施例56：
MS m/z(ESI)：484.5[M+1]；手性HPLC分析：保留時間6.654分鐘，手性純度：99.20%(層析柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流動 相：乙醇/三氟乙酸=100/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,1H),7.51(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.02(m,1H),6.63(d,1H),5.98(s,1H),4.04(s,1H),3.95(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.44-3.38(dd,1H),3.15-3.08(m,2H),1.52-1.32(m,9H).
實施例57：
MS m/z(ESI)：484.5[M+1]；手性HPLC分析：保留時間11.021分鐘，手性純度：99.9%(層析柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：乙醇/三氟乙酸=100/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.62(d,1H),7.51(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.02(m,1H),6.63(d,1H),5.98(s,1H),4.04(s,1H),3.95(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.44-3.38(dd,1H),3.15-3.08(m,2H),1.52-1.32(m,9H).
實施例58 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為 1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑，製得標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸58。
MS m/z(ESI)：510.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.57(d,1H),7.48(s,1H),7.37-7.33(m,3H),6.96(s,1H),6.61(d,1H),5.96(s,1H),3.99(s,1H),3.71-3.67(m,1H),3.44-3.38(dd,1H),3.25-3.23(m,1H),3.15-2.88(m,2H),1.64-1.21(m,9H),1.14-1.08(m,4H).
實施例59 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為苯硼酸，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸59。
MS m/z(ESI)：480.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,1H),7.78-7.76(s,1H), 7.66-7.62(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.30(s,1H),7.24-7.14(m,4H),6.77-6.67(m,2H),5.23(s,1H),3.74-3.72(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.77-0.99(m,9H)
實施例60 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-啉基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)啉，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(4-啉基苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸60。
MS m/z(ESI)：565.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56-7.55(m,2H),7.54-7.36(m,3H),7.30(m,1H),7.00-6.98(m,2H),6.87-6.81(m,2H),6.43(d,1H),5.27(s,1H),3.92(s,4H),3.48(d,1H),3.25(d,4H),3.00(t,1H),2.68(d,1H),2.36-2.25(m,1H),1.48(s,1H),1.30-1.15(m,6H),1.07-1.06(m,3H).
實施例61 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶
將(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸61a(0.1g，0.794mmol)溶於5.5mL 1,4-二氧六環和水(V/V=10：1)的混合溶劑中，加入2,5-二溴吡啶61b(0.188g，0.784mmol)，四(三苯基膦)鈀(92mg，0.796mmol)和碳酸鈉(0.168g，1.585mmol)，升溫至85℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入 20mL乙酸乙酯，用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶61c(0.13g，白色固體)，產率：68%。
第二步 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶
將5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶61c(0.12g，0.504mmol)溶於3mL 1,4-二氧六環中，加入雙聯頻哪醇硼酸酯(0.192g，0.756mmol)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(22.13mg，0.0302mmol)和醋酸鉀(0.15g，1.528mmol)，升溫至85℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶61d(35mg，黃色油狀物)，產率：24%。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(69mg，0.122mmol)溶於3.3mL 1,4-二氧六環和水(V/V=10：1)的混合溶劑中，加入2-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶61d(35mg，0.123mmol)，四(三苯基膦)鈀(14.1mg，0.0.0122mmol)和碳酸鈉(25.9g，0.244mmol)，升溫至85℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入20mL乙酸乙酯，用水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯61e(25mg，黃色油狀物)，產率：36%。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯61e(25mg，0.0435mmol)溶於4mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)的混合溶劑中，加入0.22mL 1M氫氧化鋰溶液，室溫攪拌反應2小時。向反應液中滴加10%檸檬酸溶液至pH為3-4，加入20mL乙酸乙酯，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異 喹啉-1-基)苯基)丙烯酸61(10mg，黃色固體)，產率：41%。
MS m/z(ESI)：561.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,2H),7.74-7.72(d,1H),7.59-7.55(d 1H),7.48(s 1H),7.39-7.37(d 1H),7.24-7.22(d 2H),6.88-6.86(d,1H),6.57-6.53(d 1H),5.30(s,1H),3.99(s,3H),3.77(s 1H),3.49-3.45(m 1H),3.07-3.00(m,1H),2.77-2.74(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.16-0.92(m,9H).
實施例62 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉(採用習知的方法“Organic & Biomolecular Chemistry,2014,12(37),7318-7327”製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸62。
MS m/z(ESI)：531.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.59(s,1H), 8.09-8.03(m,2H),7.80-7.78(m 1H),7.68-7.53(m 4H),7.26-7.23(d,2H),6.94-6.92(d 1H),6.58-6.54(d 1H),5.33(s,1H),3.79(s 1H),3.52-3.49(m 1H),3.09-3.01(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.40-2.29(m,1H),1.18-0.90(m,9H).
實施例63 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹啉，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸63。
MS m/z(ESI)：531.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(dd,1H),8.45(dd,1H),8.19(t,1H),8.10(d,2H),7.62-7.55(m,3H),7.50(dd,1H),7.23(d,2H),6.88(d,1H),6.55(d,1H),5.33(s,1H),3.78(s,1H),3.49(dd,1H),3.05(t,1H),2.78(dd,1H),2.40-2.29(t,1H),1.21-1.12(t,6H),1.08(t,3H).
實施例64和實施例65 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸63(290mg，0.547mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷：乙醇：TFA=70：30：0.1，流速：1.0mL/分鐘)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸64(210mg，白色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸65(248mg，白色固體)。
實施例64：
MS m/z(ESI)：531.5[M+1]；手性HPLC分析：保留時間6.604分鐘，手性純度：100%(層析柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=70/30/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.80-7.78(m 1H),7.68-7.53(m 4H),7.26-7.23(d,2H),6.94-6.92(d 1H),6.58-6.54(d 1H),5.33(s,1H),3.79(s 1H),3.52-3.49(m 1H),3.09-3.01(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.40-2.29(m,1H),1.18-0.90(m,9H).
實施例65：
MS m/z(ESI)：531.5[M+1]；手性HPLC分析：保留時間10.592分鐘，手性純度：99.2%(層析柱：CHIRALPAK IE，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=70/30/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.80-7.78(m 1H),7.68-7.53(m 4H),7.26-7.23(d,2H),6.94-6.92(d 1H),6.58-6.54(d 1H),5.33(s,1H),3.79(s 1H),3.52-3.49(m 1H),3.09-3.01(m,1H),2.82-2.79(m,1H),2.40-2.29(m,1H),1.18-0.90(m,9H).
實施例66 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2014,136(11),4287-4299”製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸66。
MS m/z(ESI)：551.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.91(d,1H),7.73(d,1H),7.58(d,1H),7.46(s,1H),7.36(d,1H),7.20(d,2H),6.82(d,1H),6.53(d,1H),5.29(s,1H),3.75(s,1H),3.45(d,1H),3.03(t,1H),2.86(s,3H),2.73(d,1H),2.38-2.27(m,1H),1.20-1.11(m,6H),1.05(d,3H).
實施例67 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1H-吲唑-5-基)-3-基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚(採用習知的方法“Organic Letters,2012,14(2),600-603”製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-(1H-吲唑-5-基)-3-基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸67。
MS m/z(ESI)：520.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.71-7.09(m,1H),7.68-7.59(m 2H),7.56(s 1H),7.37-7.35(d 2H),7.22-7.20(d,2H),6.82-6.80(d 1H),6.57-6.53(d 1H),5.29(s,1H),3.77(s 1H),3.50-3.45(m 1H),3.08-3.00(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.39-2.28(m,1H),1.20-1.06(m,9H).
實施例68和實施例69 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸4(1.1g，2.48mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK IF，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷：乙醇：DEA=95：5：0.1，流速：1.0mL/分鐘)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸68(414mg，淡黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸69(562.9mg，淡黃色固體)。
實施例68：
MS m/z(ESI)：444.2[M+1]；手性HPLC分析：保留時間6.878分鐘，手性純度：99.52%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷/甲醇/乙醇/三氟乙酸=90/5/5/0.01(V/V/V/V))； 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.61(d,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,5H),6.57(d,1H),5.28(s,1H),3.73-3.71(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.64-2.59(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.31-1.14(m,9H).
實施例69：
MS m/z(ESI)：444.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間5.320分鐘，手性純度：98.99%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷/甲醇/乙醇/三氟乙酸=90/5/5/0.01(V/V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.61(d,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.21(m,5H),6.57(d,1H),5.28(s,1H),3.73-3.71(m,1H),3.03-2.94(m,2H),2.64-2.59(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.31-1.14(m,9H).
實施例70 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
第一步 1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯
將3-(苄氧基)-2-甲基苯甲醛70a(5g，22mmol，採用專利申請“WO2008080015”公開的方法製備而得)，乙酸銨(2g，26.5mmol)混合於100mL硝基乙烷中，升溫至80℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物加水，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用 CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題產物1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯70b(5.35g，黃色油狀物)，產率：85%。
第二步 1-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙烷-2-胺
將1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯70b(5.35g，18.9mmol)溶解於100mL四氫呋喃中，0℃下加入四氫鋁鋰(1.51g，37.8mmol)，反應液升至50℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加入十水硫酸鈉淬滅反應，反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物1-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙烷-2-胺70c(4.78g，淡黃色油狀物)，產品不經純化直接進行下步反應。
第三步 N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
將粗製1-(3-(苄氧基)-4-甲基苯基)丙烷-2-胺70c(4.78g，18.7mmol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(8.4g，37.4mmol)和N,N-二異丙基乙胺(7.24g，56.1mmol)溶於80mL 1,4-二氧六環中，升溫至100℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題產物N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺70d(1.25g，黃棕色油狀物)，產率：20%。
第四步 3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)-2-甲基苯酚
將N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺70d(1.2g，3.64mmol)溶解於50mL甲醇中，加入甲酸銨(4.5g，72.8mmol)和鈀碳(300mg，10%)，升溫至回流，攪拌反應5小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)-2-甲基苯酚70e(740mg，黃色油狀物)，產率：91%。
第五步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)-2-甲基苯酚70e(740mg，3.1mmol)溶解於30mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(1.05g，4.6mmol)和醋酸(560mg，9.3mmol)，加熱至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70f(900mg，黃色固體)，產率：65%。
第六步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉 -1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70f(900mg，2mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，0℃下加入2,6-二甲基吡啶(428mg，4mmol)和三氟甲磺酸酐(850mg，3mmol)，0℃下攪拌反應1.5小時，停止反應。反應液升至室溫，減壓濃縮，殘留物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70g(955mg，無色油狀物)，產率：82%。
第七步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯70g(250mg，0.43mmol)，胺基甲酸第三丁酯(76mg，0.65mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(79mg，0.086mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(100mg，0.172mmol)，碳酸銫(280mg，0.86mmol)和3mL 1,4-二氧六環置於微波管中，升溫至125℃，微波反應55分鐘，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純 化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70h(117mg，黃色油狀物)，產率：50%。
第八步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70h(50mg，0.0915mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用二氯甲烷溶解，加入飽和碳酸鈉溶液至體系pH為鹼性，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3，5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70i(35mg，棕色油狀物)，產品不經純化直接進行下步反應。
第九步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙醯胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基) 丙烯酸甲酯70i(70mg，0.16mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入乙酸酐(80mg，0.78mmol)和N,N-二異丙基乙胺(100mg，0.78mmol)攪拌反應12小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙醯胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70j(50mg，黃色固體)，產率：64%。
第十步 (E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-乙醯基-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙醯胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70j(10mg，0.02mmol)溶解於1.5mL乙酸乙酯中，加入乙酸酐(6mg，0.06mmol)，四丁基溴化銨(0.6mg，0.002mmol)，乙酸鉀(5mg，0.05mmol)和3-甲基-1-硝基丁烷(5mg，0.04mmol)，攪拌反應48小時，停止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-乙醯基-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70k(7mg，黃色固體)，產率：70%。
第十一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-3-乙醯基-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70k(5mg，0.01mmol)溶解於10mL甲醇中，加入5mL 0.2M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應2小時，停止反應。滴加10%的檸檬酸至反應液pH為酸性，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層層析法以展開劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸70(3mg，黃色固體)，產率：68%。
MS m/z(ESI)：444.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.58(d,1H),7.25-7.19(m,2H),6.76(d,1H),6.54(d,1H),5.35(s,1H),3.82(s,1H),3.50-3.45(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.06(s,1H),1.22-1.07(m,9H).
實施例71和實施例72 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸1(595mg，1.33mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK AD，5.0cm I.D.×25cm L；流動相：甲醇/二氧化碳/三氟乙酸=20：80：0.1，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸71(278mg，黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異唑啉-5-基)苯基)丙烯酸72(249mg，黃色固體)。
實施例71：
MS m/z(ESI)：448.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間3.307分鐘，手性純度：96.79% (層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：甲醇/二氧化碳/三氟乙酸=20：80：0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,1H),7.07(s,2H),6.69(s,1H),6.42-6.36(m,2H),6.09(s,1H),5.97(s,2H),4.35(s,1H),3.37-3.25(m,3H),2.93-2.83(m,1H),1.73(d,3H),1.51(m,6H).
實施例72：
MS m/z(ESI)：448.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間2.173分鐘，手性純度：99.37%(層析柱：CHIRALPAK AD-H，0.46cm I.D.×25cm L；流動相：甲醇/二氧化碳/三氟乙酸=20：80：0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54(d,1H),7.06(d,2H),6.67(s,1H),6.39(d,1H),6.33(s,1H),5.97-5.95(m,3H),4.25(s,1H),3.39-3.27(m,2H),3.11(t,1H),2.79-2.72(m,1H),1.66(d,3H),1.48-1.43(m,6H).
實施例73 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮
將4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮73a(500mg，3.29mmol，採用習知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(15),5395-5402”製備而得)，丙酮基三苯基氯化膦(1.754g，4.93mmol)，N,N-二異丙基乙胺(1.27g，9.87mmol)溶於15mL二甲苯中，反應液升溫至140℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題產物1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮73b(350mg，淡黃色固體)，產率：55%。
第二步 1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺
將1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮73b(300mg，1.56mmol)，乙酸銨(1.2g，15.6mmol)，乙酸鈉(128mg，1.56mmol)溶於10mL甲醇中，加入氰基硼氫化鈉(147mg，2.34 mmol)，滴加0.5mL醋酸，攪拌反應12小時，停止反應。反應液加水，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺73c(300mg，黃色油狀物)，產率：66.7%。
第三步 2-氟-N-(1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺
將1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺73c(200mg，1mmol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(448mg，2mmol)和N,N-二異丙基乙胺(384mg，3mmol)溶於10mL 1,4-二氧六環中，反應液升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物2-氟-N-(1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺73d(200mg，黃色油狀物)，產率：74%。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將2-氟-N-(1-(4-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺73d(200mg，0.75mmol)，(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(254mg，1.12mmol)和三異丙基氯 矽烷(723mg，3.75mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，置於封管中，加熱至130℃，反應3小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用薄層層析法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯73e(300mg，黃色油狀物)，產率：84%。
第五步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸甲酯73e(300mg，0.63mmol)溶解於20mL甲醇中，加入10mL 0.6M的氫氧化鈉溶液，攪拌反應12小時，停止反應。滴加10%檸檬酸至反應液pH值為酸性，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用薄層層析法以展開劑體系A純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸73(200mg，黃色固體)，產率：69%。
MS m/z(ESI)：462.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62(d,1H),7.33-7.22(m,4H), 7.00-6.95(m,1H),6.60(d,1H),5.50(s,1H),3.79(d,1H),3.23-3.12(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.68(s,1H),1.40-1.24(m,9H).
實施例74和實施例75 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸73(410mg，0.89mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK IF，5.0cm I.D.×25cm L；流動相：正己烷：乙醇：三氟乙酸=95：5：0.1，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸74 (110mg，黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3S)-5-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸75(200mg，黃色固體)。
實施例74：
MS m/z(ESI)：462.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間8.381分鐘，手性純度：99.54%(層析柱：CHIRALPAK IF，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=95/5/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62(d,1H),7.33-7.22(m,4H),7.00-6.95(m,1H),6.60(d,1H),5.50(s,1H),3.79(d,1H),3.23-3.12(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.68(s,1H),1.40-1.24(m,9H).
實施例75：
MS m/z(ESI)：462.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間5.321分鐘，手性純度：99.56%(層析柱：CHIRALPAK IF，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：正己烷/乙醇/三氟乙酸=95/5/0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62(d,1H),7.33-7.22(m,4H),7.00-6.95(m,1H),6.60(d,1H),5.50(s,1H),3.79(d,1H),3.23-3.12(m,2H),2.88-2.83(m,1H),2.68(s,1H),1.40-1.24(m,9H).
實施例76 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶 -1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
第一步 1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮
將5-溴苯并呋喃-3(2H)-酮76a(5g，23.471mmol，採用專利申請“採用2008068974”公開的方法製備而得)，丙酮基三苯基氯化膦(12.5g，35.206mmol)，N,N-二異丙基乙胺(9.1g，70.413mmol)溶解於60mL二甲苯中，升溫至120℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用矽膠層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮76b(3.1g，黃色油狀物)，產率：53%。
第二步 1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺
將1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮76b(3.1g，12.249mmol)，乙酸銨(9.4g，122.486mmol)，乙酸鈉(1g，12.249mmol)溶於100mL甲醇中，加入氰基硼氫化鈉(1.15g，18.374mmol)，滴加30滴醋酸，攪拌反應3小時，停止反應。反應液加水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠層析法以沖提劑體系A純化，得到標題產物1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺76c(1.2g，黃色油狀物)，產率：39%。
第三步 N-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺
將1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺76c(1.2g，4.722mmol)，2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯1b(1.59g，7.083mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.83g，14.166mmol)溶於25mL 1,4-二氧六環中，升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物N-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺76d(1.3g，黃色油狀物)，產率：84%。
第四步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將N-(1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺76d(1.3g，3.961mmol)，(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(1.34g，5.941mmol)和三異丙基氯矽烷(3.8g，19.805mmol)溶解於6mL N,N-二甲基甲醯胺中，置於封管中，加熱至120℃，反應3小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76e(460mg，黃色固體)，產率：22%。
第五步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76e(200mg，0.373mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑17a(166mg，0.746mmol)和碳酸鉀(154mg，1.119mmol)溶解於6mL 1,4-二氧六環和水(V/V=5：1)混合溶劑中，加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(27mg，0.037mmol)，升溫至85℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1R,3R/ 1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76f(110mg，黃色油狀物)，產率：53%。
MS m/z(ESI)：551.9[M+1]
第六步 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76f(110mg，0.199mmol)溶解於5mL甲醇中，加入1mL 2M的氫氧化鈉溶液，升溫至40℃，攪拌反應1小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，滴加1M的檸檬酸至反應液pH為5~6，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相層析法純化，得到標題產物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸76(100mg，黃色固體)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：535.8[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.62(d,1H),7.49(d,1H),7.39-7.32(m,3H),6.61(d,1H),5.62(s,1H),4.30-4.22(m,2H),3.88(s,1H),3.27-3.13 (m,2H),2.82-2.79(m,2H),1.52(t,3H),1.39-1.31(m,9H).
實施例77 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-側氧基-6,7,8,9-四氫-2H-吡喃并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(1g，2.3mmol)，多聚甲醛(692.5mg，2.3mmol)，氯化鎂(658mg，6.93mmol)和三乙胺(1.168g，11.5mmol)溶於33mL四氫呋喃中，升溫至回流反應4小時。冷卻至室溫，加入冰水淬滅反應，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到 粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a(1g，淡黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙醯氧基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a(300mg，0.65mmol)和醋酸鈉(160mg，1.95mmol)溶於9mL醋酸酐中，升溫至150℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙醯氧基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯77b(150mg，無色油狀物)，產率：47.5%。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-側氧基-6,7,8,9-四氫-2H-吡喃并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-乙醯氧基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯77b(150mg，0.3mmol)和醋酸鈉(150 mg，1.8mmol)混合，升溫至180℃攪拌反應8小時。反應液冷卻至室溫，用薄層層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-側氧基-6,7,8,9-四氫-2H-吡喃并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯77c(70mg，無色油狀物)，產率：48.1%。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-側氧基-6,7,8,9-四氫-2H-吡喃并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-側氧基-6,7,8,9-四氫-2H-吡喃并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯77c(60mg，0.124mmol)溶於2.4mL四氫呋喃和甲醇(V/V=3：1)的混合溶劑中，冷卻至0℃，加入0.62mL 1M氫氧化鋰溶液，自然升至室溫攪拌反應0.5小時。反應液減壓濃縮除去甲醇和四氫呋喃，所得殘餘物中滴加0.5M鹽酸至pH為5，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相層析法純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-2-側氧基-6,7,8,9-四氫-2H-吡喃并[2,3-g]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸77(30mg，白色固體)，產率：51.5%。
MS m/z(ESI)：472.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.79(d,1H),7.61(dd,1H),7.29 (d,2H),7.23(s,1H),7.16(s,1H),6.58(d,1H),6.35(d,1H),5.54(s,1H),3.84(s,1H),3.47(dd,1H),3.29-3.15(m,1H),2.91(dd,2H),1.30-1.16(m,9H).
實施例78和實施例79 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫異唑并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫異唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(150mg，0.346mmol)，多聚甲醛(104mg，3.464mmol)，氯化鎂(99mg，1.03mmol)溶於10mL四氫呋喃中，升溫至65℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，加入冰水淬滅反應，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78a混合物(150mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-7-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-5-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲 基丙基)-7-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯77a和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-5-甲醯基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78a混合物(150mg，0.325mmol)和羥胺鹽酸鹽(27mg，0.390mmol)溶於4mL吡啶中，室溫攪拌反應2.5小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-7-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78b和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-5-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78c的混合物(120mg，黃色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫異唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫異唑并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-7-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78b和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/ 1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-6-羥基-5-((肟基)甲基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯78c的混合物(120mg，0.252mmol)和三苯基膦(142mg，0.504mmol)溶於10mL四氫呋喃中，緩慢滴加入偶氮二甲酸二乙酯(88mg，0.504mmol)，升溫至40℃攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫異唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯78d和(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫異唑并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯78e的混合物(40mg，透明油狀物)，產率：35%。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫異唑并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫異唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫異唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯78d和(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫異唑并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸甲酯78e的混合物(40mg，0.087mmol)溶於5mL甲醇中，加入氫氧化鈉(35mg，0.873mmol)，升溫至30℃攪拌反應1小時。反應液中滴加1M鹽酸至pH 為5，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫異唑并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸78(7.9mg，白色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫異唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸79(7.8mg，白色固體)，總產率：40.3%。
實施例78
MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60(d,1H),7.31(d,2H),7.00(s,1H),6.77(d,1H),6.59(d,1H),5.58(s,1H),3.87(s,1H),3.50-3.36(m,1H),3.00-2.96(m,1H),2.85-2.42(m,2H),1.36-1.25(m,9H).
實施例79
MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.67(s,1H),7.62(d,1H),7.31(d,2H),7.11(s,1H),6.82(d,1H),6.60(d,1H),5.62(s,1H),3.85(s,1H),3.36-3.38(m,1H),2.69-3.88(m,3H),1.37-1.23(m,9H).
實施例80 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯3c(1.3g，3mmol)溶於13mL醋酸中，加入發煙硝酸(189mg，3.6mmol)，室溫攪拌反應30分鐘。反應液中加入冰水，滴加氨水至pH為鹼性，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80a(460mg，黃色油狀物)，產率：32%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-胺基-2-(2-氟-2-甲基丙 基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80a(460mg，0.961mmol)溶於15mL二氯甲烷中，加入氯化錫(365mg，1.923mmol)，升溫至50℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入10mL乙醇，再加入1滴濃鹽酸和鐵粉(161mg，2.883mmol)，升溫至80℃攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80b(400mg，黑色固體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-7-胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基-6-羥基-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯80b(100mg，0.223mmol)，原乙酸三乙酯(80mg，0.669mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(6mg，0.022mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至80℃攪拌反應1小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層 析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯80c(20mg，黃色固體)，產率：19%。
第四步(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸甲酯80c(20mg，0.042mmol)溶於5mL甲醇中，加入氫氧化鈉(17mg，0.423mmol)，升溫至30℃攪拌反應1小時。反應液中滴加1M鹽酸至pH為5，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-2,7-二甲基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸80(4mg，白色固體)，產率：20%。
MS m/z(ESI)：459.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.34(s,1H),7.27(d,1H),7.10(d,2H),6.96(s,1H),6.52(d,1H),5.34(s,1H),3.73(s,1H),3.49-3.47(m,1H),3.01(t,1H),2.77(d,1H),2.60(s,3H),2.34-2.27(m,1H),1.15(t,6H),1.04(d,3H).
實施例81 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲 基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
採用實施例80的合成路徑，將第三步原料原乙酸三甲酯替換為原甲酸三甲酯，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫唑并[5,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸81。
MS m/z(ESI)：445.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),7.46(s,1H),7.32(d,1H),7.15-7.12(m,3H),6.53(d,1H),5.39(s,1H),3.75(s,1H),3.53-3.51(m,1H),3.23-3.21(m,1H),3.02(t,1H),2.83(d,1H),1.21(t,6H),1.15(d,3H).
實施例82 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
採用實施例35的合成路徑，將第一步原料(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯35a替換為(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基 苯基)丙烯酸甲酯1e，第二步原料硫酸二甲酯替換為二溴甲烷，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸82。
MS m/z(ESI)：448.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.59-7.55(d,1H),7.20-7.18(d,2H),6.71-6.51(m 2H),6.24-6.22(d 1H),5.97-5.96(m 2H),5.21(s,1H),3.68(s 1H),3.04-2.88(m 1H),2.68-2.63(m,1H),2.34-2.23(m,2H),1.19-0.90(m,9H).
實施例83 (E)-3-(4-((5R,7R/5S,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
採用實施例1的合成路徑，將第三步原料(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e替換為(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯35a，製得標題產物(E)-3-(4-((5R,7R/5S,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,3]二氧戊環并[4,5-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸83。
MS m/z(ESI)：412.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.42(m,2H),7.28-7.25 (m,2H),6.88(d,1H),6.75(s,1H),6.63(s,1H),6.55(d,1H),6.30(s,2H),5.33(s,1H),3.75(s,1H),3.50(dd,1H),3.03(t,1H),2.75(dd,1H),2.40-2.24(t,1H),1.21-1.15(t,6H),1.06(t,3H).
實施例84 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-8-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 3-氟-2-甲氧基苯甲醯氯
將3-氟-2-甲氧基苯甲酸84a(1.5g，8.8mmol，採用專 利申請“WO2014031937”公開的方法製備而得)溶於20mL二氯甲烷中，加入9滴N,N-二甲基甲醯胺，冰浴冷卻下滴加入1.4mL氯化亞碸，室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，得到粗製標題化合物3-氟-2-甲氧基苯甲醯氯84b(1.86g，黃色液體)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 7-氟苯并呋喃-3(2H)-酮
將粗製3-氟-2-甲氧基苯甲醯氯84b(1.86g，8.8mmol)溶於20mL乙醚中，冰浴條件下滴加入10mL 2M(三甲基矽基)重氮甲烷的正己烷溶液，室溫攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮除去溶劑，冰浴條件下加入20mL醋酸，室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7-氟苯并呋喃-3(2H)-酮84c(340mg，黃色固體)，產率：27%。
第三步 1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮
將7-氟苯并呋喃-3(2H)-酮84c(340mg，2.2mmol)和丙酮基三苯基氯化磷(1.2g，3.3mmol)溶於10mL二甲苯中，加入1.1mL N,N-二異丙基乙胺，升溫至140℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物 1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮84d(171mg，紅褐色液體)，產率：40%。
採用實施例4的合成路徑，將第三步原料N-(1-(苯并呋喃-3-基)丙烷-2-基)-2-氟-2-甲基丙烷-1-胺4c替換為1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮84d，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-8-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸84。
MS m/z(ESI)：462.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.05(s,1H),7.42(d,1H),7.29-7.23(m,3H),7.17(t,1H),7.08(d,1H),6.53(d,1H),5.23(s,1H),3.54-3.48(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.45-2.34(m,2H),1.24(d,3H),1.18(d,3H),1.11(d,3H).
實施例85 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-氯-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例84的合成路徑，將原料1-(7-氟苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮84d
替換為1-(氯苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮，製得標題產物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-7-氯-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基 -1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸85。
MS m/z(ESI)：478.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50-7.42(m,3H),7.27-7.20(m,3H),6.57(d,1H),5.27(s,1H),3.70(d,1H),3.27-2.92(m,2H),2.63-2.38(m,2H),1.43-1.13(m,9H).
實施例86 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例84的合成路徑，將第一步原料3-氟-2-甲氧基苯甲酸84a
替換為4-氟-2-甲氧基苯甲酸(採用專利申請“WO201153359”公開的方法製備而得)，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-7-氟-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸86。
MS m/z(ESI)：462.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.55(d,1H),7.45(dd,1H),7.20(d,2H),7.11(dd,1H),7.01(m,1H),6.53(d,1H),5.24(s, 1H),3.66(m,1H),2.94(m,2H),2.56(dd,1H),2.41(dd,1H),1.30-1.10(m,9H).
實施例87 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯76e(10mg，0.042mmol)溶於5mL甲醇中，加入氫氧化鈉(7mg，0.187mmol)和1mL水，室溫攪拌反應12小時。反應液中滴加1M鹽酸至pH為5，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-溴-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸87(5mg，淡黃色固體)，產率：50%。
MS m/z(ESI)：523.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.67(s,1H),7.42(d,1H),7.35-7.33(dd,1H),7.28(d,1H),7.18(d,2H),6.57(d,1H), 5.26(s,1H),3.69(s,1H),3.02-2.92(m,2H),2.60-2.56(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.20-1.11(m,9H).
實施例88 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例76的合成路徑，將第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替換為4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-接酸第三丁酯，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸88。
MS m/z(ESI)：510.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(s,2H),7.77(s,1H),7.62(d,1H),7.51(d,1H),7.39-7.31(m,3H),6.60(d,1H),5.56(s,1H),3.85(s,1H),3.16-3.11(m,2H),2.79-2.75(m,2H),1.36-1.27(m,9H).
實施例89 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c] 吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例76的合成路徑，將第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替換為1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑16h，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸89。
MS m/z(ESI)：524.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.62(d,1H),7.37-7.48(m,1H),7.35-7.32(m,3H),6.60(d,1H),5.55(s,1H),3.98(s,3H),3.86(s,1H),3.22-3.11(m,2H),2.79-2.75(m,2H),1.36-1.27(m,9H).
實施例90 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例76的合成路徑，將第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替換為吡啶-3-基硼酸28a，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3R/1S,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸90。
MS m/z(ESI)：521.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19(s,1H),8.89-8.80(m,2H),8.10(t,1H),8.01(s,1H),7.70-7.57(m,3H),7.28(d,2H),6.58(d,1H),5.36(s,1H),3.78(s,1H),3.13-2.99(m,2H),2.50(d,1H),2.71-2.44(m,1H),1.29-1.16(m,9H).
實施例91 (E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸
採用實施例70的合成路徑，將第一步原料3-(苄氧基)-2-甲基苯甲醛70a替換為3-(苄氧基)-4-甲基苯甲醛，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((5S,7R/5R,7S)-6-(2-氟-2-甲基丙基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫-1H-吡唑并[3,4-g]異喹啉-5-基)苯基)丙烯酸91。
MS m/z(ESI)：444.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,1H),7.58-7.18(m,3H),6.78(s,1H),6.55(d,1H),5.36(s,1H),3.81(s,1H),3.25-3.30(m,2H),2.42-2.30(m,2H),2.07(s,1H),1.22-0.92(m,9H).
實施例92 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-異丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
第一步 1-(3-(苯氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-酮
將1-(苄氧基)-2-甲基-3-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯70b(37g，0.131mol)溶於600mL醋酸中，加入鐵粉(73g，1.306mol)，升溫至100℃攪拌反應3小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物中加入二氯甲烷，過濾，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題化合物1-(3-(苯氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-酮92a(26g，棕色油狀物)，產 品不經純化直接進行下一步反應。
第二步 N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺
將粗製1-(3-(苯氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-酮92a(5g，0.019mol)溶於100mL二氯乙烷中，加入2-甲基丙烷-1-胺(2.2g，0.029mol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(8g，0.038mol)，室溫攪拌反應48小時。反應液中加入水，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺92b(5.2g，淡黃色油狀物)，產率：85%。
第三步 3-(2-(異丁基胺基)丙基)-2-甲基苯酚
將N-(1-(3-(苄氧基)-2-甲基苯基)丙烷-2-基)-2-甲基丙烷-1-胺92b(5.2g，16.696mmol)溶解於50mL甲醇中，加入鈀碳(1g，10%)，後通入氫氣三次，排出空氣，室溫攪拌反應12小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗製標題產物3-(2-(異丁基胺基)丙基)-2-甲基苯酚92c(4g，淺棕色油狀物)，產品不經純化直接進行下一步反應。
第四步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-6-羥基-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將粗製3-(2-(異丁基胺基)丙基)-2-甲基苯酚92c(3.7g，0.017mol)溶解於50mL甲醇中，加入(E)-3-(3,5-二氟-4- 甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e(5.68g，0.025mol)和醋酸(2.04g，0.034mmol)，升溫至60℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-羥基-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92d(2.5g，黃色油狀物)，產率：34%。
第五步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-異丁基-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-(6-羥基-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92d(2.5g，5.821mmol)溶解於25mL二氯甲烷中，0℃下加入2,6-二甲基吡啶(1.25g，11.641mmol)和三氟甲磺酸酐(2.46g，8.732mmol)，0℃下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-異丁基-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92e(2.5g，淡黃色固體)，產率：76%。
第六步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((二苯基亞甲基)胺基)-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-異丁基-3,5-二甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯92e(2.5g，4.452mmol)，二苯甲亞胺(1.05g，5.787mmol)，醋酸鈀(200mg，0.89mmol)，R-(+)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(554mg，0.89mmol)和碳酸銫(2.9g，8.89mmol)溶於40mL 1,4-二氧六環中，升溫至100℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((二苯基亞甲基)胺基)-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92f(1.8g，淡黃色油狀物)，產率：69%。
第七步 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-胺基-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-((二苯基亞甲基)胺基)-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92f(1.8g，3.037mmol)溶於30mL甲醇中，冷卻至0℃後，加入10mL 1M鹽酸，攪拌反應2小時。向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉溶液至pH為中性，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-胺基-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92g(1.2g，淡黃色油狀物)，產率：92%。
採用實施例70的合成路徑，將第九步原料(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-胺基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯70i替換為(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-胺基-2-異丁基-3,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯92g，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-異丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸92。
MS m/z(ESI)：426.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.08(t,2H),6.77(dd,1H),6.53(dd,1H),5.23(s,1H),3.54-3.58(m,1H),3.36-3.42(dd,1H),2.96-3.00(dd,1H),2.51-3.56(dd,1H),2.06-2.09(m,1H),1.64-1.69(m,1H),1.03(d,3H),0.83(d,3H),0.72(d,3H).
實施例93 (E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例10的合成路徑，將第二步原料2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)噻唑10b替換為氰化鋅，製得標題產物(E)-3-(4-((1S,3R/1R,3S)-6-氰基-2-(2- 氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸93。
MS m/z(ESI)：429.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.60-7.55(m,2H),7.40(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,1H),6.56(d,1H),5.30(s,1H),3.78-3.70(m,1H),3.67-3.41(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.33-1.01(m,9H).
實施例94，95 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸70(250mg，0.56mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.* 25 cm Length,5um；流動相：二氧化碳/乙醇=60：40，流速：60g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸94(100mg，黃色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸95(100mg，黃色固體)。
實施例94：
MS m/z(ESI)：444.5[M+1]；手性HPLC分析：保留時間5.299分鐘，手性純度：99.286%(層析柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：二氧化碳/乙醇=60：40(V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.58(d,1H),7.25-7.19(m,2H),6.76(d,1H),6.54(d,1H),5.35(s,1H),3.82(s,1H),3.50-3.45(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.06(s,1H),1.22-1.07(m,9H).
實施例95：
MS m/z(ESI)：444.5[M+1]；手性HPLC分析：保留時間4.101分鐘，手性純度：99.649%(層析柱：Superchiral S-AD，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：二氧化碳/乙醇=60：40(V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.58(d,1H),7.25-7.19(m,2H),6.76(d,1H),6.54(d,1H),5.35(s,1H),3.82(s,1H),3.50-3.45(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.42-2.35 (m,1H),2.06(s,1H),1.22-1.07(m,9H).
實施例96和實施例97 (E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸 (E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
將(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸76(160mg，0.3mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱CHIRALPAK AD,2.5cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：正己烷/乙醇/TFA=60：40：0.1(V/V/V)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減 壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(4-((1S,3S)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸96(124.4mg，淡黃色固體)和(E)-3-(4-((1R,3R)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃并[2,3-c]吡啶-1-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸97(170mg，淡黃色固體)。
實施例96：
MS m/z(ESI)：538.2[M+1]；手性HPLC分析：保留時間8.909分鐘，手性純度：98.88%(層析柱：CHIRALPAK IC，4.6mm * 250mm 5um；流動相：正己烷/乙醇/TFA=80：20：0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,1H),7.47(d,1H),7.30-7.37(dd,3H),6.59(d,1H),5.52(s,1H),4.24(q,2H),3.83(s,1H),3.12(d,2H),2.75(d,2H),1.52(t,3H),1.25-1.39(m,9H).
實施例97：
MS m/z(ESI)：538.2[M+1]；手性HPLC分析：保留時間7.337分鐘，手性純度：98.82%(層析柱：CHIRALPAK IC，4.6mm * 250mm 5um；；流動相：正己烷/乙醇/TFA=80：20：0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.72(s,1H),7.61(d,1H),7.47(d,1H),7.30-7.37(dd,3H),6.59(d,1H),5.52(s,1H),4.24(q,2H),3.83(s,1H),3.12(d,2H),2.75(d,2H),1.52(t,3H),1.25-1.35(m,9H).
實施例98和實施例99 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
第一步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸甲酯
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-基)苯基)丙烯酸甲酯7a(1.588g，2.8mmol)溶解於20mL 1,4-二氧六環和水(V/V=10：1)混合溶劑中，加入6- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)異喹啉98a(0.862g，3.36mmol)，四三苯基膦鈀(0.324g，0.28mmol)和碳酸鈉(0.89g，8.4mmol)，升溫至90℃，攪拌反應12小時，停止反應。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系B純化，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸甲酯98b(550mg，白色固體)，產率：36%。
第二步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸甲酯98b(550mg，1.01mmol)溶於12mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：3)的混合溶解中，加入氫氧化鈉(404mg，10.1mmol)和1.68mL水，室溫攪拌反應12小時。反應液中滴加1M鹽酸至pH為5-6，加入10mL水，用乙酸乙酯(15mL×4)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱層析法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸98c(450mg，淡黃色固體)，產率：83%。
第三步 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基 -1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸 (E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸
將(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R/1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸98c(300mg，0.565mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備柱Superchiral S-AD(Chiralway),0.46cm I.D.* 25cm Length,5um；流動相：二氧化碳/異丙醇/DEA=60：40：0.05(V/V/V)，流速：2.5mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((1S,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸98(90mg，白色固體)和(E)-3-(3,5-二氟-4-((1R,3S)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-[6,6'-雙異喹啉]-1-基)苯基)丙烯酸99(90mg，黃色晶體)。
實施例98：
MS m/z(ESI)：531.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間15.869分鐘，手性純度：100%(層析柱：CHIRALPAK IE，4.6mm * 150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇/TFA=70：30：0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.27(s,1H),8.45(d,1H),8.20(d,2H),8.03(d,1H),7.92(d,1H),7.60(d,2H),7.51(d,1H),7.24(d,2H),6.90(d,1H),6.55(d,1H),5.32(s,1H),3.77(s,1H),3.48(d,1H),3.05(t,1H),2.78(s,1H),2.29-2.40(m,1H),1.16-1.21(m,6H),1.08(d,3H).
實施例99：
MS m/z(ESI)：531.4[M+1]；手性HPLC分析：保留時間14.020分鐘，手性純度：97.42%(層析柱：CHIRALPAK IE，4.6mm * 150mm 5um；流動相：正己烷/乙醇/TFA=70：30：0.1(V/V/V))；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.72(s,1H),8.56(t,3H),8.47(d,1H),8.38(d,1H),7.78(s,1H),7.59-7.67(m,2H),7.29(d,2H),7.03(d,1H),6.58(d,1H),5.50(s,1H),3.84(s,1H),3.51(d,1H),3.17(t,1H),2.89(d,1H),2.18-2.38(m,1H),1.19-1.30(m,6H),1.16(d,3H).
實施例100 (E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1,2,3,4-四氫苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸
採用實施例76的合成路徑，將第五步原料1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑17a替換為1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1H-吡唑13a，製得標題產物(E)-3-(4-((1R,3R/1S,3S)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基 -1,2,3,4-四氫苯并呋喃[2,3-c]吡啶-1-基)苯基)丙烯酸100。
MS m/z(ESI)：557.8[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(8,1H),8.14(s,1H),7.82(d,1H),7.53-7.68(m,3H),7.30-7.42(m,3H),6.60(m,1H),5.49(s,1H),3.82(s,1H),3.13(d,2H),2.77(d,2H),1.24-1.34(m,9H).
實施例101 (E)-3-(3,5-二氟-4-((6S,8R/6R,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
採用實施例92的合成路徑，將第四步原料3-(2-(異丁基胺基)丙基)-2-甲基苯酚92c和(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e替換為3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)胺基)丙基)-2-甲基苯酚70e和(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯35a，製得標題產物(E)-3-(3,5-二氟-4-((6R,8R/6S,8S)-7-(2-氟-2-甲基丙基)-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸101。
MS m/z(ESI)：408.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),7.65-7.60(m,3H),7.47(d,1H)7.39(d,2H),6.96(d,1H),6.55(d,1H),6.07(s,1H),4.24(m,1H),3.69(m,1H),3.66(m,1H),3.35(m,1H), 3.26(m,1H),1.66-1.29(m,9H).
實施例102 (E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-異丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸
採用實施例92的合成路徑，將第四步原料(E)-3-(3,5-二氟-4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯1e替換為(E)-3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸甲酯35a，製得標題產物(E)-3-(4-((6R,8R/6S,8S)-7-異丁基-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)苯基)丙烯酸102。
MS m/z(ESI)：390.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),7.52-7.47(m,3H),7.29-7.26(m,3H),6.87(d,1H),6.50(d,1H),3.54-3.51(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.00-2.99(m,1H),2.50-2.47(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.97(s,1H),1.82-1.87(m,1H),1.12(d,3H),0.95(d,3H),0.82(d,3H).
實施例103 (E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-環戊基-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸
採用實施例92的合成路徑，將第二步原料2-甲基丙烷-1-胺替換為環戊胺，製得標題產物(E)-3-(4-((6S,8R/6R,8S)-7-環戊基-8-甲基-6,7,8,9-四氫-3H-吡唑并[4,3-f]異喹啉-6-基)-3,5-二氟苯基)丙烯酸103。
MS m/z(ESI)：438.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.42(d,1H),7.24(d,1H),7.14(d,2H),6.79(d,1H),6.53(d,1H),5.26(s,1H),3.58(s,1H),3.43-3.37(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.68-1.71(m,1H),1.05(d,3H),0.84(d,3H),0.71(d,3H).
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意著限制本發明的範圍。
測試例1 本發明化合物對E與ER的結合的抑制作用
1、實驗目的
本發明化合物對E(estrogen，雌激素)與ER(estrogen receptor，雌激素受體)的結合具有抑制作用，從而阻斷E和ER的複合物與ERE(雌激素反應元件)結合，繼而阻斷了下游的螢光素酶蛋白的表現。體外化合物對E與ER結合作用的抑制效果藉由以下的方 法進行測試。
本實驗的目的是為了測試化合物對E與ER結合的抑制作用，根據IC50大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法
將ERE克隆至螢光素酶基因的上游，藉由轉染MCF-7(中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫，TCHu74)，挑選出MCF-7/ERE-luciferase單克隆細胞。在96孔板中用含10% charcoal stripped FBS(Moregate，FBSF)，1%丙酮酸鈉(sigma，S8636)，1%非必需胺基酸(sigma，M7145)和500μg/ml G418的MEM(hyclone，SH30024.01B)培養基接種MCF-7/ERE-luciferase細胞，接種密度為30,000個細胞/孔，細胞在37℃，5%CO2條件下培養。將藥物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO以10倍梯度稀釋，再用培養基稀釋20倍。細胞培養24小時後去掉培養基，每孔加入0.1nM雌二醇(sigma，E2758)和10μl用培養基稀釋好的藥物，對照組加入DMSO，輕輕振盪混勻。放置37℃、5% CO2培養箱中培養，24小時後棄去細胞培養液，加入50μL/well配製好的螢光素酶受質(promega，E6110)，室溫避光放置10-15min，測定化學發光訊息值。
3、測試結果
本發明中化合物對E與ER的結合的抑制作用藉由以上的試驗進行測定，用Graghpad Prism對化學發光訊息值與化合物的對數濃度作圖，測得的IC50值見表1。
結論：本發明化合物對E與ER的結合作用具有明顯的抑制作用。
測試例2 本發明化合物對MCF7細胞增殖的抑制效應
1、實驗目的
本實驗的目的是採用ATP法測試本發明化合物對MCF7細胞增殖活性的抑制作用，根據IC50大小評價化合物的體外活性。
2、實驗方法
在96孔板中接種MCF-7(中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫，TCHu74)細胞，培養基為含10% FBS(Gibco，10099-141)，1%丙酮酸鈉(sigma，S8636)，1%非必需胺基酸(sigma，M7145)的MEM(hyclone，SH30024.01B)培養基，接種密度為4,000個細胞/孔，細胞在37℃，5%CO2條件下培養。將化合物配置成20mM的儲存液，用100%DMSO梯度稀釋成1000×終濃度，再用含2%FBS的培養基稀釋20倍。培養24小時後去掉培養基，每孔加入90μl含2%FBS的培養基和10μl藥物，對照組加入10μl DMSO，輕輕振盪混勻，空白組只含100μl 2%FBS培養基，放置37℃、5%CO2培養箱中培養，72小時後每孔加入50μl混合後的Cell Titer-Glo(Promega，G7571)，振盪混勻，室溫放置10min，測定化學發光訊息值。
3、資料分析
用Graghpad Prism對化學發光訊息值與化合物的對數濃度作圖，得出化合物的IC50值，結果參見表1。
測試例3 本發明化合物對ER α降解作用
1、實驗目的
測試本發明化合物引起ER降解作用，該方法用來測定本發明化合物對ER的降解作用。
2、實驗材料及儀器
BioTek Synergy HT微量盤式分析儀
MCF-7細胞株(TCHu 74，中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)
ER α Duoset Kit(#DYC5715E，R&D System)
3、實驗方法
MCF-7細胞培養在DMEM/F-12+10% FBS培養基中。
實驗第一天，將MCF-7用DMEM/F-12培養基+10%活性炭處理FBS重懸，並以50000細胞/孔接種於48孔板中培養22-24小時。
實驗第二天，將待測化合物稀釋至培養基中加入48孔板中；ER α捕獲抗體用PBS稀釋至1ug/ml，以100ul/孔加入96孔板中，封板並在室溫條件塗覆過夜。
實驗第三天，將塗覆過的96孔板用PBS洗2次，加入110ul/孔封閉液(1% BSA溶於PBS)，室溫封閉1小時。48孔板用PBS洗1次，吸掉殘餘液體，向每孔加入60ul裂解液(6M尿素、1mM EDTA、0.5% TritonX-100、1mM PMSF、蛋白酶抑制劑混合物(Protease Inhibitor cocktail))於冰上裂解15分鐘後，加入稀釋液(1mM EDTA，0.5% TritonX-100溶於PBS)；將細胞稀釋後的裂解液以100ul每孔轉入封閉完畢的96孔板中，室溫培育2小時；用洗液(PBST)洗板4次後加入稀釋的一抗，培育1小時後，將96孔板洗4次加入二抗培育30分鐘；用洗液洗板後加入TMB顯色15分鐘後用1M硫酸終止反應讀取450nm光吸收。
4、測試結果
本發明化合物對ER α降解作用所測得的IC50值見表3。
結論：本發明化合物對ER α有明顯的降解作用。
藥物動力學評價
測試例4、本發明實施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物的藥物動力學測試
1、摘要
以BALB/C裸鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了BALB/C裸鼠灌胃給予實施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在BALB/C裸鼠體內的藥物動力學 行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物
2.2 試驗動物
BALB/C裸鼠99隻，雌性，分成11組，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3 藥物配製
稱取適量樣品，加入9% PEG400+0.5% tween 80+0.5% PVP+90%的0.5%CMC水溶液，按順序依次加入。
2.4 給藥
BALB/C裸鼠99隻，雌性，平均分成11組；禁食一夜後分別灌胃給藥，給藥體積0.2ml/10g。
3、操作
於給藥後0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h采血0.1ml(每個時間點3隻動物)，置於肝素化試管中，3500rpm離心10min分離血漿，於-20℃保存。用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後BALB/C裸鼠血漿中的待測化合物含量。
4、裸鼠藥物動力學參數結果
本發明實施例10、14、20、21、57、68、71、73、74、76和89化合物的藥物動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物吸收良好，具有明顯的藥物吸收效果。

Claims (24)

  1. 一種通式(I)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：環A係選自如下基團： R係選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多 個取代基所取代；R1係各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵素、氰基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基和羥基中的一個或多個取代基所取代；R2係選自烷基、鹵代烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基、環烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3係選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基視需要進一步經選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；R4係各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、烷氧基、胺基、鹵素、氰基、羧基、烯基、炔基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR5、-NHC(O)OR5和-NHC(O)NR6R7；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自Rc、烷基、鹵代烷基、羥烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、側氧基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rc係選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要 進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R5係選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-C(O)NR6R7中的一個或多個取代基所取代；R6和R7係各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Ra和Rb係各自相同或不同，其各自獨立地選自氫原子、烷基、羥基、鹵素、氰基、胺基、硝基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、-OR5、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1、2、3或4；且 n為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中環A係選自： 其中：R4、Ra、Rb、m係如申請專利範圍第1項所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中n為2。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可 藥用鹽，其中R1為鹵素。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R2為烷基，該烷基視需要進一步經選自鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳係烷基或鹵代烷基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R3為烷基。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中R為氫原子或烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(I-A)、(I-B)和(I-C)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環B係選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；Rd係選自氫原子、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥烷基、羥烷基、側氧基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rf係選自氫原子、烷基、鹵素、鹵代烷基、羥烷基、羥烷基、胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R至R5、m和n係如申請專利範圍第1項中所定義。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或 其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(II)、(III)和(IV)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：R至R3、Ra、Rb、m和n係如申請專利範圍第1項中所定義。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I-A)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(I-D)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：Re係選自烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步經選自烷基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R至R5、m和n係如申請專利範圍第1項中所定義。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其視需要選自通式(I-I)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：環A、R至R3和n係如申請專利範圍第1項中所 定義。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中該化合物係選自：
  13. 一種通式(V)所示的化合物： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：Rx為烷基或環烷基，其中該烷基和環烷基視需要進一步經選自烷基、鹵素、胺基、氰基、羥基、烷氧基、羧基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；環A、R、R1至R3和n係如申請專利範圍第1項中所定義。
  14. 一種製備根據通式(I)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，該方法包括： 通式(V)化合物在鹼性條件下，水解得到通式(I)化合物；其中：環A、R、R1至R3、Rx和n係如申請專利範圍第1項中所述定義。
  15. 一種藥物組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  16. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組成物，在製備雌激素受體調節劑的用途。
  17. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、 或其可藥用鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組成物，在製備治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的用途，其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症係選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中該癌症選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳係乳腺癌。
  20. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組成物，其作為治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物。
  21. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組成物，其作為治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或 病症的藥物，其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代謝缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
  22. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組成物，其作為治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物，其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症係選自癌症，其中該癌症係選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳係乳腺癌。
  23. 一種治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組成物，其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症係選自癌症、中樞神經系統缺陷、心血管系統缺陷、血液系統缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代謝 缺陷、神經缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
  24. 一種治療雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或如申請專利範圍第15項所述的藥物組成物，其中該雌激素受體介導的或依賴性的疾病或病症係選自癌症，其中該癌症係選自乳腺癌、子宮內膜癌、宮頸癌、皮膚癌、前列腺癌、卵巢癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、血友病和白血病；較佳係乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌或子宮癌；更佳係乳腺癌。
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