JP2020535127A - ニコチン性アセチルコリン受容体のヘテロアリールアロステリックモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
Yは、
Xは、
G1は、CR9またはNであり;
G2は、CR9又はNであり;
G3は、CR9又はNであり;
G4は、CR9又はNであり;
但し、G1〜G4のうちの少なくとも1つはNであり、G1〜G4のうちの少なくとも2つはCR9であり;
G5は、CR9又はNであり;
G6は、OまたはSであり;
G7は、CR9又はNであり;
Aは、OH、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、シアノ、アルコキシ、S(O)m−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1−4個のR基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、S(O)m−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、オキソ、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル、S(O)m−(C1−C4)アルキル、C=O(C1−C4)アルキル、(C=O)NR7R8、(C=O)OR7、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、O(C3−C6)シクロアルキル、C=O(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、CF3、OHおよびオキソから独立して選択される1つ以上で置換されていてもよく;
R1は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R2は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキルであり、ここで、該アルキルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R4は、H、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキルであり、ここで、該アルキルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく;
またはR3およびR4は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、ここで、該環は、OH、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R6は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R7およびR8は、H、(C1−C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、CF3、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、シクロアルキル、CN、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、CF3、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキルおよびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R9は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Raは、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Rbは、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;そして
mは、0、1又は2である。]
式中、Yは、
Xは、
Aは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、フロピリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され、各々が、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1〜2個のR基で置換されていてもよく、ここで、前記の各々が、ハロゲン、CF3、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C4)アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4は、Hまたはメチルであり;
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7およびR8は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され;そして
R9は、独立して、Hまたはメチルである。
式中、Yは、
Xは、
Aは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、それらの各々は、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラヒドロピラニルから選択される1つのR基で置換されていてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、CF3、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)O(C1−C4)アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4は、Hまたはメチルであり;
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7およびR8は、H、(C1−C6)アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択され、ここで、各アルキル、シクロペンチルおよびフェニルは、ハロゲンおよびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R9は、Hまたはメチルである。
5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
6−メチル−5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
2−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
5−[(lR,3R)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(5−シクロペンチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
5−[trans−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(5−シクロペンチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド
5−{(1S,3S)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(3、3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(5−シクロペンチル−1,3−オキサゾール−2−イル))−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(5−シクロペンチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−2,2−ジメチル−3−[5−(2,3,6−トリフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[3−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−2−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−(trans−2,2−ジメチル−3−{5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}シクロプロピル)ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(2、6−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
2−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[trans−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−3−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[trans−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−3−[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
6−{(1R,3R)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1R,3R)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1R,3R)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(3、3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{trans−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{trans−3−[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−2−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド。
(a)式Iの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を使用して、以下の合成スキームおよび具体的な実施例、またはその改変に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者には公知であるがより詳細には言及されていない変形を使用することも可能である。本発明で特許請求された化合物を製造するための一般的な手順は、当業者が以下の合成スキームを見ることにより容易に理解し、把握することができる。
工程A:2−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(0.585ml,5.68mmol)およびフェニルメタンチオール(0.867ml,7.39mmol)の溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%分散物、0.295g,7.39mmol)を一滴ずつ添加した。一旦ガスの発生が停止したら、反応混合物を周囲温度に温め、2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=280.0、282.0[M+H]
密封可能なバイアル中の2−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモピリジン(500mg,1.79mmol)、tert−ブチルアクリレート(0.325ml,2.23mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(0.764ml,3.57mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(91mg,0.18mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(8mL)を添加した。反応混合物を脱酸素化し、密封し、100℃に加温し、18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=328.0[M+H]
−78℃でテトラヒドロフラン(5ml)中のテトラフルオロホウ酸イソプロピルジフェニルスルホニウム(1.043g,3.298mmol)の溶液に、ジブチルエーテル(2M,1.65ml,3.30mmol)中のフェニルリチウムの溶液をゆっくり加え、反応混合物を45分間撹拌した。テトラヒドロフラン(2ml)中のtert−ブチル 3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]プロパ−2−エノエート(360mg,1.10mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=370.1[M+H]
tert−ブチル trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート(313mg,0.847mmol)を含む容器に、周囲温度でトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(2×5mL)で共蒸発させて、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=314.2[M+H]
工程A:5−ブロモ−N−tert−ブチルピリジン−2−スルホンアミド
ジクロロメタン(100ml)中の2−メチルプロパン−2−アミン(10.5ml,100mmol)の溶液に、0℃で、5−ブロモピリジン−2−スルホニルクロライド(5g,19.49mmol)のジクロロメタン懸濁液(25ml)をゆっくり加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、2分間超音波処理した。ヘプタン(50mL)を添加し、反応混合物を2分間超音波処理し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチル:ヘプタン−50:50で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。1H NMR(600MHz,CDCl3) δ8.74(s,1H),8.11−7.95(m,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),4.89(s,1H),1.23(br s,9H)
5−ブロモ−N−(tert−ブチル)ピリジン−2−スルホンアミド(5.277g,18.00mmol)の1,4−ジオキサン(100ml)溶液に、アクリル酸エチル(2.9mL,26.6mmol)およびN,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(8mL,37.3mmol)を加えた。反応混合物を脱酸素化し、クロロ[(トリ−tert−ブチルホスフィン)−2−(2−アミノビフェニル)]パラジウム(II)(0.922g,1.80mmol)を加えた。反応混合物を脱酸素化し、100℃に加温し、18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を合わせて減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル:ヘプタン−10:90(50mL)を添加し、混合物を2分間超音波処理した。混合物を濾過し、固体をヘプタンで洗浄して、標題化合物を得た。MS:m/z=313.1[M+H]
テトラヒドロフラン(100mL)中のイソプロピルジフェニルスルホニウム テトラフルオロボレート(15.79g,49.9mmol)の−78℃の溶液に、フェニルリチウムのジブチルエーテル(1.9M,26.3mL,49.9mmol)中の溶液を加え、反応混合物を2時間攪拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル trans−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]プロパ−2−エノエート(5.2g,16.65mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。MS:m/z=355.2[M+H]
trans−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルは、Chromega Chiral CC4カラムを使用して、メタノール:二酸化炭素:ジエチルアミン(30:70:0.1)で溶出するSFCで分離した。溶出する最初の主要ピークは、(1S,3S)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルであり、溶出する2番目の主要なピークが、表題化合物の(1R,3R)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルであった。1H NMR(600MHz,CDCl3) δ8.52(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.63(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),4.92(s,1H),4.20(qd,J=7.1,1.8Hz,2H),2.70(d,J=5.9Hz,1H),2.06(d,J=5.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.20(s,9H),0.94(s,3H)
(lR,3R)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル(982mg,2.77mmol)のエタノール(15mL)溶液に、水酸化ナトリウム(2M,4.5mL,9.00mmol)の水溶液を加え、反応混合物を還流させ、18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を少量の水に溶解し、そしてHCl水溶液(1M,9mL,9mmol)を添加した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た。MS:m/z=327.1[M+H]
中間体2に記載の手順に本質的に従い、(1R,3R)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチルの代わりに(1S,3S)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル(中間体2に記載)を使用して、表題化合物を得た。MS:m/z=327.1[M+H]
工程A:trans−2−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボン酸エチル
2−(ベンジルチオ)−5−ブロモピリジン(1.29g,4.60mmol)およびtrans−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸エチル(1.44g,6.00mmol)のトルエン中の脱酸素化溶液(20mL)に、炭酸セシウム(3.00g,9.21mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.103g,0.460mmol)、ジ(l−アダマンチル)−N−ブチルホスフィン(0.330g,0.921mmol)および水(2.0mL)を加えた。反応混合物を脱酸素し、100℃に加温し、18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜25:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=314.3[M+H]
trans−2−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボン酸エチル(1.19g,3.80mmol)のエタノール(20mL)溶液に、周囲温度で、水酸化ナトリウム(2M,5.70mL,11.4mmol)の水溶液を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HCl(12.1M,0.935mL,11.3mmol)の水溶液をゆっくり加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、2分間超音波処理した。得られた混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=286.1[M+H]
工程A:6−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−2−メチルピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド((5mL)中の3−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルピリジン(250mg,1.32mmol)の溶液に、周囲温度でフェニルメタンチオール(0.201mL,1.71mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物,69mg,1.7mmol)を順次加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=294.0、296.0[M+H]
6−(ベンジルスルファニル)−3−ブロモ−2−メチルピリジン(367mg,1.25mmol)を含有する密封可能なバイアルに、trans−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロプロパンカルボン酸エチル(389mg,1.62mmol)、酢酸パラジウム(II)(28.0mg,0.125mmol)、ジ(1−アダマンチル)−N−ブチルホスフィン(89mg,0.249mmol)、トルエン(5mL)、および、炭酸セシウム(5M,0.499mL,2.50mmol)の水溶液を、周囲温度で順次添加した。反応混合物を脱酸素化し、容器を密封し、反応混合物を100℃に温め、18時間撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜20:80の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=329.1[M+H]
trans−2−[6−(ベンジルスルファニル)−2−メチルピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボン酸エチル(286mg,0.873mmol)のエタノール(5mL)溶液に、周囲温度で水酸化ナトリウム(2M,1.31mL,2.62mmol)の水溶液を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、HCl(12.1M,0.215mL,2.60mmol)水溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、10分間攪拌し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。MS:m/z=300.1[M+H]
工程A:tert−ブチル 3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパ−2−エノエート
5−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド(5g,33.9mmol)のトルエン(150mL)溶液に、tert−ブチル 2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(19.13g,50.8mmol)を少しずつ加え、反応混合物を80℃に加温し18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(100mL)に溶解し、混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル:ヘプタン(5:95)に溶解し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=246.1[M+H]
テトラヒドロフラン(80mL)中のイソプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート(10.3g,32.6mmol)の混合物に−78℃で、フェニルリチウムのジブチルエーテル溶液(2M,17.2mL,34.4mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を90分間攪拌した。tert−ブチル(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)プロパ−2−エノエート(4g,16.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度まで温め、3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:ヘプタン(25:75,100mL)に溶解し、濾過し(ジクロロメタン:ヘプタン(25:75)で洗浄)、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=288.1[M+H]
密閉可能な容器中のtert−ブチル trans−3−(5−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート(3.66g,12.7mmol)の1,4−ジオキサン(60mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.5m1,25.8mmol)およびフェニルメタンチオール(1.9mL,16.2mmol)を加え、反応混合物を脱酸素化した。{(R)−l−[(Sp)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン}[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.588g,0.636mmol)を加え、反応混合物を脱酸素化し、容器を密封し、反応混合物を110℃に温め、18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=376.3[M+H]
tert−ブチル trans−3−[5−(ベンジルスルファニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート(4.91g,13.1mmol)のアセトニトリル(60mL)の0℃溶液に酢酸(2.250mL)および水(1.500mL)を加え、反応混合物を1分間撹拌した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(5.15g、26.1mmol)を加え、反応混合物を60分間撹拌した。水酸化アンモニウム(19mL,137mmol)を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=333.1[M+H]
ラセミ体tert−ブチル trans−2,2−ジメチル−3−(5−スルファモイル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシレートは、2−プロパノール:二酸化炭素:ジエチルアミン(15:85:0.1)で溶出するChiralPak AD−Hカラムを使用して、SFCで分離した。溶出する最初の主要ピークは、表題化合物のtert−ブチル (1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(5−スルファモイル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシレートであり、溶出する2番目の主要なピークは、tert−ブチル (1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(5−スルファモイル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシレートであった。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.08(s,1H),5.13(s,2H),2.79(d,J=5.6Hz,1H),2.45(d,J=5.6Hz,1H),1.48(s,9H),1.36(s,3H),1.18(s,3H)
tert−ブチル (1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(5−スルファモイル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボキシレート(100mg,0.301mmol)を含む容器に周囲温度でトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン:ヘプタン(1:1,3回)を用いて共蒸発させ、表題化合物を得た。MS:m/z=277.0[M+H]
工程A:N−tert−ブチル−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド
ジクロロメタン(100mL)中の2−メチルプロパン−2−アミン(12.4mL,118mmol)の溶液に、0℃で、ジクロロメタン(25mL)中の6−クロロピリジン−3−スルホニルクロライド(5g,23.58mmol)の懸濁液をゆっくり加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、2分間超音波処理した。ヘプタン(50mL)を加え、混合物を2分間超音波処理し、シリカゲルのパッド(酢酸エチル:ヘプタン、1:1で洗浄)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=249.0[M+H]
N−tert−ブチル−6−クロロピリジン−3−スルホンアミド(5.47g,22.0mmol)のトルエン(100mL)および水(10.00mL)の溶液に、エチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アクリレート(6.46g,28.6mmol)および炭酸セシウム(14.33g,44.0mmol)を加えた。反応混合物を脱酸素化し、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’、6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(1.730g,2.199mmol)を加えた。反応混合物を脱酸素化し、100℃に温め、18時間撹拌した。反応混合物を放冷し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=313.1[M+H]
テトラヒドロフラン(80mL)中のイソプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート(9.44g,29.9mmol)の混合物に、−78℃でフェニルリチウムのジブチルエーテル(1.9M,15.7mL,29.9mmol)溶液をゆっくりと加え、反応混合物を2時間攪拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル 3−[5−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]プロパ−2−エノエート(3.11g,9.96mmol)溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度まで温め2時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、シリカゲルのパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=355.2[M+H]
trans−3−[5−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル(3.2g,9.0mmol)のエタノール(50ml)溶液に、水酸化ナトリウム(2M,15mL,30.0mmol)の水溶液を加え、反応混合物を80℃に温め、5時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、pHを3に調整し、混合物をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=327.1[M+H]
ラセミ体trans−3−[5−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を、メタノール:二酸化炭素:トリフルオロ酢酸(40:60:0.1)で溶出するChiralPak ADカラムを使用して、SFCで分離した。溶出する最初の主要なピークは、表題化合物の(1S,3S)−3−[5−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であり、溶出する2番目の主要なピークは、(1R,3R)−3−[5−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であった。MS:m/z=327.1[M+H]
工程A:3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]プロパ−2−エンニトリル
2−(ベンジルスルファニル)−5−ブロモピリジン(5.00g,17.9mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)溶液に、N−シクロヘキシル−N−メチルシクロヘキサンアミン(6.97g,35.7mmol)、アクリロニトリル(1.89g,35.7mmol)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.27g,0.54mmol)を加えた。反応混合物を100℃に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:石油エーテル−25:75で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=253.1[M+H]
イソプロピルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート(6.39g,20.2mmol)とテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、−78℃でフェニルリチウムのジブチルエーテル(1.9M,10.64mL,20.21mmol)溶液をゆっくりと加え、反応混合物を1時間攪拌した。エチル 3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]プロパ−2−エンニトリル(1.7g,6.74mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間攪拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で濃縮した。
残渣を、酢酸エチル:石油エーテル−12:88で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=295.1[M+H]
アセトニトリル(6mL)、酢酸(0.15mL)および水(0.15mL)の混合物中のtrans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボニトリル(500mg,1.70mmol)の溶液に、0℃で1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(502mg,2.55mmol)を加え、反応混合物を30分間攪拌した。水酸化アンモニウム(28%,4.72mL,34.0mmol)を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、30分間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=252.0[M+H]
5−(trans−3−シアノ−2,2−ジメチルシクロプロピル)ピリジン−2−スルホンアミド(550mg,2.20mmol)のエタノール(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.23mL,8.79mmol)と塩酸ヒドロキシルアミン(305mg,4.39mmol)を加えた。反応混合物を85℃に加温し、6時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=285.1[M+H]
工程A:trans−2,2−ジメチル−3−(6−スルファモイルピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル
5−(trans−3−シアノ−2,2−ジメチルシクロプロピル)ピリジン−2−スルホンアミド(1.2g,4.78mmol)を含む容器に、HClのメタノール溶液(4M,10mL,40mmol)を加え、反応混合物を80℃に加温し、48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=285.0[M+H]
trans−2,2−ジメチル−3−(6−スルファモイルピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル(1.3g,4.4mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン(1M、26.1mL、26.1mmol)溶液を加え、反応混合物を1時間撹拌した。水(5mL)を加え、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=256.8[M+H]
5−[trans−3−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド(400mg,1.56mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、0℃でPCC(673mg,3.12mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル:石油エーテル−20:80〜50:50の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=255.1[M+H]
5−(trans−3−ホルミル−2,2−ジメチルシクロプロピル)ピリジン−2−スルホンアミド(200mg,0.79mmol)のメタノール(3mL)溶液に、炭酸カリウム(435mg,3.15mmol)およびジメチル(l−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(181mg,0.94mmol)を添加した。反応混合物を50℃に温め、4時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水(5mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:石油エーテル−33:67で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=251.1[M+H]
エタノール(5mL)中の5−(trans−3−ホルミル−2,2−ジメチルシクロプロピル)ピリジン−2−スルホンアミド(中間体9に記載)(180mg,0.71mmol)の溶液に、周囲温度でヒドロキシルアミン塩酸塩(148mg,2.12mmol)および炭酸ナトリウム(225mg,2.12mmol)を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(5mL)を残渣に加え、得られた混合物を酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。MS:m/z=270.0[M+H]
工程A:trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体1)(247mg,0.788mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、周囲温度で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(0.313mL,2.37mmol)を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、周囲温度でジクロロメタン(2mL)に溶解し、ジクロロメタン(3mL)中の2−アミノフェノール(215mg,1.97mmol)およびトリエチルアミン(0.55mL,3.95mmol)の溶液に加えた。反応混合物を3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:エタノール:ヘプタン−0:0:100〜22:8:70の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=405.2[M+H]
trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(283mg,0.700mmol)のトルエン(5mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸(166mg,0.874mmol)を加え、反応混合物を還流し、4日間攪拌した。反応混合物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜10:90の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=387.1[M+H]
2−{trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}−1,3−ベンゾオキサゾール(156mg,0.404mmol)のアセトニトリル(1.7mL)溶液に、0℃で酢酸(0.064mL)および水(0.043mL)を加え、反応混合物を1分間撹拌した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(159mg,0.807mmol)を加え、反応混合物を90分間撹拌した。水酸化アンモニウム(0.6mL,4.3mmol)を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=344.1[M+H]
ラセミ体5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミドを、メタノール:二酸化炭素:ジエチルアミン(25:75:0.1)で溶出するChiralPak OZ−Hカラムを使用して、SFCにより分解した。溶出する最初の主要なピークは、表題化合物の5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド、エナンチオマーA、であり、溶出する2番目の主要なピークは、5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド、エナンチオマーBであった。MS:m/z=344.1[M+H]、1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ8.76(d,J=1.9Hz,1H),8.05(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.72−7.66(m,2H),7.43(br s,2H),7.40−7.32(m,2H),3.10−3.01(m,2H),1.29(s,3H),1.02(s,3H)
工程A:trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリド
trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体1)(147mg,0.468mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、周囲温度で1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(0.186mL,1.40mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、次の工程で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。
ジクロロメタン(3mL)中の2,4−ジフルオロベンゾヒドラジド(201mg,1.17mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.326mL,2.34mmol)を加え、反応混合物を1分間攪拌した。ジクロロメタン(2mL)中のtrans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボニルクロリドの溶液をゆっくり加え、反応混合物を周囲温度まで温め、18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=468.2[M+H]
N’−({trans−3−[6−(ベンジルスルファニル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}カルボニル)−2,4−ジフルオロベンゾヒドラジド(47mg,0.101mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にLawesson試薬(142mg,0.352mmol)を添加し、反応混合物を4時間還流した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜25:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=466.2[M+H]
2−(ベンジルスルファニル)−5−{trans−3−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン(47mg,0.101mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、0℃で酢酸(0.038mL)および水(0.025mL)を加え、反応混合物を1分間撹拌した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(40mg,0.203mmol)を加え、反応混合物を90分間攪拌した。水酸化アンモニウム(0.140mL,1.01mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで温め、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=423.1[M+H]、1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.63(s,1H),8.50−8.33(m,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.80(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.07(td,J=8.9,2.4Hz,1H),7.04−6.90(m,1H),5.05(s,2H),3.16(d,J =6.0Hz,1H),2.78(d,J=6.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.09(s,3H)
工程A:N−tert−ブチル−5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド
(1S,3S)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸エチル(中間体2に記載)(100mg,0.282mmol)を含む密封容器中に、N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(77mg,0.56mmol)、炭酸カリウム(117mg,0.846mmol)およびトルエン(2mL)を順次添加した。容器を密封し、反応混合物を120℃に温め、18時間撹拌した。容器を冷却し、開封し、N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(77mg,0.56mmol)および炭酸カリウム(117mg,0.846mmol)を加えた。容器を密封し、反応混合物を120℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=427.2[M+H]
N−tert−ブチル−5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド(111mg,0.260mmol)を含む容器にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を60℃に温め、2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル/ヘプタンで共蒸発(3回)させて、標題化合物を得た。MS:m/z=371.1[M+H]、1H NMR(600MHz,CDCl3) δ8.61(s,1H),8.08(d,J=6.5Hz,2H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=6.2Hz,1H),7.61−7.40(m,3H),5.02(s,2H),3.07(d,J=6.2Hz,1H),2.66(d,J=6.0Hz,1H),1.46(s,3H),1.09(s,3H)
工程A:2−(ベンジルスルファニル)−5−[2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン
2−[6−(ベンジルスルファニル))ピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボン酸(中間体4)(350mg,1.227mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液中に1,1’−カルボニルジイミダゾール(298mg,1.84mmol)を加え、反応混合物を60℃に温め、2時間攪拌した。N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(334mg,2.453mmol)を加え、反応混合物を100℃に温め、3時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜25:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=386.2[M+H]
trans−2−(ベンジルスルファニル)−5−[2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン(312mg,0.809mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液に、0℃で酢酸(0.150mL)および水(0.100mL)を加え、反応混合物を1分間撹拌した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(319mg,1.62mmol)を添加し、反応混合物を90分間攪拌した。水酸化アンモニウム(1.2mL,8.6mmol)をゆっくりと加えた後、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜75:25の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。MS:m/z=343.1[M+H]
ラセミ体5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミドは、メタノール:二酸化炭素:ジエチルアミン(35:65:0.1)で溶出するChromegaChiral CC4カラムを使用して、SFCで分離した。溶出する最初の主要なピークは、5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド、エナンチオマーAであり、溶出する2番目の主要なピークは、表題化合物の5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド、エナンチオマーBであった。MS:m/z=343.1[M+H]、1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.16−8.02(m,2H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.59−7.41(m,3H),5.03(s,2H),3.01−2.83(m,1H),2.63(dt,J=9.1,5.1Hz,1H),2.09(dt,J=9.3,5.6Hz,1H),1.80(dt,J=8.9,6.0Hz,1H)
工程A:6−(ベンジルスルファニル)−2−メチル−3−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン
密閉可能な容器中のtrans−2−[6−(ベンジルスルファニル)−2−メチルピリジン−3−イル]シクロプロパンカルボン酸(中間体5)(265mg,0.885mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、周囲温度でN’−ヒドロキシベンズイミドアミド(157mg,1.15mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.464mL,2.66mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−三酸化物(0.685mL,1.15mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(157mg,1.15mmol)および2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−三酸化物(0.685mL,1.15mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。容器を密封し、次いで反応混合物を120℃に温め、30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜25:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。MS:m/z=400.2[M+H]
6−(ベンジルスルファニル)−2−メチル−3−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン(140mg,0.350mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、0℃で酢酸(0.113mL)および水(0.075mL)を加え、反応混合物を1分間撹拌した。1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(138mg,0.701mmol)を加え、反応混合物を90分間攪拌した。水酸化アンモニウム(0.487mL,3.50mmol)をゆっくりと加えた後、反応混合物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜75:25の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=357.1[M+H]、1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.19−7.97(m,2H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.56−7.39(m,3H),4.98(s,2H),2.98−2.81(m,1H),2.71(s,3H),2.49(dt,J=9.6,5.1Hz,1H),2.03(dt,J=10.3,5.3Hz,1H),1.80−1.63(m,1H)
(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(5−スルファモイル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロパンカルボン酸(中間体6)(83mg,0.301mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(61.0mg,0.376mmol)を加え、反応混合物を50℃に温め、2時間攪拌した。N’−ヒドロキシベンズイミドアミド(61.5mg,0.452mmol)を添加し、反応混合物を100℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=377.1[M+H]、1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.14(s,1H),8.12−7.98(m,2H),7.49(m,3H),5.09(s,2H),3.26−3.12(m,2H),1.42(s,3H),1.32(s,3H)
工程A:N−tert−ブチル−5−[(1R,3R)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド
(1R,3R)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体2)(175mg,0.536mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(109mg,0.670mmol)を添加し、反応混合物を50℃に温め、2時間攪拌した。N’−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシミドアミド(95mg,0.67mmol)を加え、混合物を100℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜25:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=433.3[M+H]
N−tert−ブチル−5−[(lR,3R)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド(212mg,0.490mmol)を含む容器にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を60℃に温め、4時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のPS−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を10分間熟成し、濾過し(ジクロロメタンで洗浄)、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:エタノール:ヘプタン−0:0:100〜19:6:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=377.2[M+H]、1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ8.70(d,J=1.7Hz,1H),8.00(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.42(br s,2H),3.08(d,J=6.2Hz,1H),2.93(d,J=6.1Hz,1H),2.75(tt,J=11.1,3.5Hz,1H),1.90(d,J=12.6Hz,2H),1.71(dd,J=13.1,3.5Hz,2H),1.46(q,J=12.2Hz,2H),1.39−1.27(m,2H),1.25(s,3H),1.14(d,J=6.4Hz,2H),0.95(s,3H)
工程A:(1S,3S)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド
(1S,3S)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体3)(100mg,0.306mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、周囲温度で、HATU(151mg,0.398mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.17mL,0.97mmol)を順次添加し、反応混合物を30分間撹拌した。2−アミノ−1−フェニルエタノン塩酸塩(79mg,0.46mmol)を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜100:0の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=444.2[M+H]
(1S,3S)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチル−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド(67.9mg,0.153mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液にオキシ塩化リン(70μL,0.75mmol)を添加し、反応混合物を80℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を60℃に温め、2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(0.5mL)に溶解し、水酸化アンモニウム(15M,0.5mL,7.5mmol)の水溶液を加え、反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO(1.5mL)に溶解し、濾過し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−20:80:0.1〜65:35:0.1の勾配で溶出させる分取HPLCで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のPS−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を10分間熟成し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=370.1[M+H]、1H NMR(600MHz,CDCl3) δ8.61(s,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.77(d,J=6.2Hz,1H),7.63(d,J=7.5Hz,2H),7.43(t,J=7.8Hz,2H),7.33(t,J=7.5Hz,1H),7.27(s,1H),5.03(s,2H),2.91(d,J=6.0Hz,1H),2.56(d,J=6.0Hz,1H),1.36(s,3H),1.04(s,3H)
工程A:(1R,3R)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−N−(2−シクロペンチル−2−オキソエチル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
(1R,3R)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体2)(100mg,0.306mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、周囲温度でHATU(151mg,0.398mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.17mL,0.973mmol)を順次加え、反応混合物を30分間撹拌した。2−アミノ−1−シクロペンチルエタノン塩酸塩(75mg,0.460mmol)を加え、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜100:0の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=436.2[M+H]
アセトニトリル(1mL)中の(lR,3R)−3−[6−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−3−イル]−N−(2−シクロペンチル−2−オキソエチル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド(66.6mg,0.153mmol)の溶液に、Lawesson試薬(186mg,0.459mmol)を添加し、反応混合物を80℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、次いで酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドで濾過(酢酸エチルで洗浄)し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜50:50の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、反応混合物を60℃に温め、2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をDMSO(1.5mL)に溶解し、濾過し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−20:80:0.1〜65:35:0.1の勾配で溶出させる分取HPLCで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のPS−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を10分間熟成し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。MS:m/z=378.2[M+H]、1H NMR(600MHz,CDCl3) δ8.58(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.74(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.35(s,1H),5.07(s,2H),3.22(q,J=8.0Hz,1H),2.87(d,J=5.9Hz,1H),2.65(d,J=6.0Hz,1H),2.13(m,1H),1.81(m,2H),1.69(m,2H),1.61(m,3H),1.24(s,3H),1.00(s,3H)
工程A:N−tert−ブチル−6−[(1S,3S)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド
(1S,3S)−3−[5−(tert−ブチルスルファモイル)ピリジン−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボン酸(中間体7)(175mg,0.536mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(109mg,0.670mmol)を加え、反応混合物を50℃に温め、2時間攪拌した。N’−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシイミドアミド(95mg,0.67mmol)を加え、反応混合物を100℃に温め、18時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘプタン−0:100〜25:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=433.3[M+H]
N−tert−ブチル−6−[(1S,3S)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド(135mg,0.312mmol)を含む容器にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、反応混合物を60℃に温め、4時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のPS−ジイソプロピルエチルアミン樹脂を添加した。混合物を10分間熟成し、濾過し(ジクロロメタンで洗浄)、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル:エタノール:ヘプタン−0:0:100〜19:6:75の勾配で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MS:m/z=377.2[M+H]、1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.09(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.55(s,2H),3.14(d,J=5.9Hz,1H),3.05(d,J=5.8Hz,1H),2.81−2.66(m,1H),1.90(d,J=13.2Hz,2H),1.71(d,J=13.1Hz,2H),1.63(d,J=12.5Hz,1H),1.48−1.41(m,2H),1.41−1.31(m,2H),1.28(s,3H),1.22(d,J=12.0Hz,1H),1.08(s,3H)
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の安息香酸(21.5mg,0.176mmol)の溶液に、HATU(67mg,0.18mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.031mL,0.18mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。trans−N’−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−(6−スルファモイルピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキシイミドアミド(中間体8)(50mg,0.176mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を80℃に温め、5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、アセトニトリル:水:水酸化アンモニウム−35:65:0.05〜65:35:0.05の勾配で溶出させる分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=371.2[M+H]、1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.66(s,1H);8.13−8.15(m,2H);7.96−7.97(m,2H);7.55−7.67(m,3H),2.96(d,J=6.0Hz,1H);2.74(d,J=6.0Hz,1H);1.35(s,3H);1.05(s,3H)
5−(trans−3−エチニル−2,2−ジメチルシクロプロピル)ピリジン−2−スルホンアミド(中間体9)(25mg,0.10mmol)のメタノール(2.4mL)および水(0.6mL)溶液に、周囲温度でシクロペンタンカルバルデヒドオキシム(17.0mg,0.150mmol)および[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(86mg,0.200mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−36:64:0.1〜66:34:0.1の勾配で溶出させる分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=362.0[M+H]、1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(s,1H);7.89−7.99(m,2H);6.22(s,1H);3.09−3.13(m,1H);2.70−2.76(m,1H);2.62−2.68(m,1H);2.06(br s,2H);1.64−1.85(m,6H);1.22(s,3H);0.99(s,3H)
工程A:5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド
5−{3−[(ヒドロキシイミノ)メチル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド(中間体10)(120mg,0.45mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、周囲温度でNCS(59.5mg,0.45mmol)およびピリジン(0.0036mL,0.045mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の1−エチニル−3−フルオロベンゼン(80mg,0.67mmol)の溶液を加えた後、混合物を85℃に温め、1時間攪拌した。トリエチルアミン(0.06mL,0.45mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を放冷し、アセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸−45:55:0.1〜75:25:0.1の勾配で溶出させる分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た。MS:m/z=388.1[M+H]
ラセミ体5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミドは、エタノール:二酸化物:水酸化アンモニウム(30:70:0.1)で溶出するChiralPak OJ−Hカラムを使用するSFCによって分離された。溶出する最初の主要なピークは、5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド、エナンチオマーAであり、溶出する2番目の主要なピークは、表題化合物の5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド、エナンチオマーBであった。MS:m/z=388.0[M+H]、1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(s,1H);7.94−8.01(m,2H);7.67−7.72(m,1H);7.52−7.64(m,2H);7.22−7.25(m,1H);6.93(s,1H);2.81(d,J=6.0Hz,1H);2.65(d,J=6.5Hz,1H);1.27(s,3H);1.06(s,3H)
全細胞による集団パッチ構成で、IonFlux HT(Fluxion Biosciences Inc.、サンフランシスコ、カリフォルニア州)を使用して、自動パッチクランプ電気生理学分析を実施した。試験化合物を、天然α7アゴニストであるアセチルコリンの存在下および非存在下の両方で、α7ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を調節する能力について評価した。ヒトRIC−3およびヒトα7の両方を安定して発現するHEK細胞株(PrecisION hnAChR α7/RIC−3、Eurofins Pharma、セントチャールズ、ミズーリ州)を、175cm2の三層組織培養フラスコ内で、10%熱不活化ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、0.625μg/mLピューロマイシンおよび400μg/mLジェネティシン添加DMEM/F−12増殖培地中での90%コンフルエンシー以下まで培養した。アッセイの直前に、まず増殖培地を吸引して細胞を剥離し、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、次いで10mLのAccutase(Innovative Cell Technologies、サンディエゴ、カリフォルニア州)をフラスコに加えてから37℃で5分間インキュベートした。次に、40mLの25mM HEPES添加CHO無血清培地を添加して剥離細胞を回収し、パッチクランプアッセイ前に50mLコニカルチューブで20分間穏やかに揺り動かした。回収後、コンパクト卓上遠心分離機により1,000RPMで1分間遠心分離することにより細胞をペレット化し、回収培地を吸引し、細胞を外部記録溶液(150mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、12mM デキストロース)に再懸濁して、5.0x106細胞/mLの密度にした。細胞懸濁液を、前もってすすぎ、脱イオンH2OでプライミングしたIonFlux HT集団パッチプレート上の細胞注入ウェルに加えた。試験化合物をDMSOで連続希釈した後、40μMのアセチルコリンを加えたか、または加えていない外部記録溶液で最終試験濃度に再懸濁した。次に、試験化合物をIonFlux HT集団パッチプレートに移した。内部記録溶液(110mM TrisPO4、28mM TrisBase、0.1mM CaCl2、2mM MgCl2、11mM EGTA、4mM MgATP)を、前以って細胞と試験化合物をロードしたIonFlux HTパッチプレート上の内部記録溶液インレットウェルに追加し、そのプレートをIonFlux HT機器にロードした。IonFlux HTでプロトコルを実行して、細胞をトラップし、細胞塊を崩し、全細胞記録の構成を確立した。細胞は、実験期間中、−60mVの保持電位で電圧クランプされ、すべての実験は室温で行われ、IonFlux HT注入圧力は溶液アプリケーションでは8psiであった。全細胞構成を確立したら、外部記録溶液を記録チャンバーに120秒間灌流し、その後40μMのアセチルコリンを1秒間適用し、すぐに外部記録溶液で60秒間洗い流した。40μMアセチルコリン誘発α7電流は、その後の試験化合物の効果が、40μMアセチルコリンの存在または非存在下で相対的に定量化される応答電流として機能した。次に、α7電流応答を誘発または調節する能力について、試験化合物を複数の濃度で、つまり、試験化合物を3つの濃度で、記録ごとに昇順で評価した。試験化合物のアゴニスト活性を評価するために、外部記録溶液で希釈した試験化合物を、濃度系列において試験される試験化合物の最低濃度から58秒間適用した。58秒の化合物適用期間の最初の20秒は、20秒のデータ収集スイープと一致し、5,000サンプル/秒の速度で収集された。試験化合物の陽性アロステリック調節因子活性を評価するために、58秒の試験化合物のみの適用期間の直後に、40μMのアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈した同じ濃度の試験化合物を1秒間適用した。このようにして、試験化合物と天然の受容体アゴニストであるアセチルコリンが同時適用され、試験化合物の増強効果が観察された。40μMアセチルコリンを含む外部溶液で希釈された試験化合物の1秒間の適用は、20秒のデータ収集スイープと一致し、5,000サンプル/秒の速度で収集された後、外部記録溶液のみが42秒間適用された。外部記録溶液のみでのこの42秒間の洗浄に続いて、濃度系列中の次に高い濃度の試験化合物を、前述のようにアセチルコリンの非存在下および存在下で適用し、前述のようにデータを収集した。試験化合物のアゴニストおよび陽性アロステリック調節因子活性を3つの上昇濃度で評価した後、実験を終了し、IonFlux HTデータ分析ソフトウェアを使用してリーク減算を実行した。ピーク電流振幅と曲線下面積(AUC)は、独自のソフトウェアを使用して各電流スイープに対して定量化され、試験化合物の効果が以下のように定量化された。
Claims (16)
- 式I:
Yは、
Xは、
G1は、CR9またはNであり;
G2は、CR9又はNであり;
G3は、CR9又はNであり;
G4は、CR9又はNであり;
但し、G1〜G4のうちの少なくとも1つはNであり、G1〜G4のうちの少なくとも2つはCR9であり;
G5は、CR9又はNであり;
G6は、OまたはSであり;
G7は、CR9又はNであり;
Aは、OH、オキソ、アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、シアノ、アルコキシ、S(O)m−アルキル、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1−4個のR基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アミノ、アミド、カルボキシル、ケト、アルコキシ、S(O)m−アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、オキソ、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル、S(O)m−(C1−C4)アルキル、C=O(C1−C4)アルキル、(C=O)NR7R8、(C=O)OR7、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、O(C3−C6)シクロアルキル、C=O(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、CF3、OHおよびオキソから独立して選択される1つ以上で置換されていてもよく;
R1は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R2は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R3は、H、ハロゲン、(C1−C4)アルキルであり、ここで、該アルキルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく;
R4は、H、ハロゲンまたは(C1−C4)アルキルであり、ここで、該アルキルは1つ以上のハロゲンで置換されていてもよく;
またはR3およびR4は一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成してもよく、ここで、該環は、OH、ハロゲン、または(C1−C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R6は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
R7およびR8は、H、(C1−C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、CF3、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキル、シクロアルキル、CN、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、CF3、(C1−C4)アルキル、O(C1−C4)アルキルおよびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R9は、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Raは、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Rbは、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;そして
mは、0、1又は2である。]
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 前記R9がHまたはメチルである、請求項1〜2のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記Aが、ハロゲン、CN、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1〜3個のR基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、CN、(C1−C4)アルキル、(C=O)O(C1−C4)アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該アルキルは、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記R5、R6、RaおよびRbが、それぞれ独立にHまたはメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記R3およびR4が独立してH、Fまたはメチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記R7およびR8が、H、(C1−C6)アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択され、ここで、該アルキルおよびフェニルは、ハロゲンまたはフェニルで置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式I:
Xは、
Aは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、オキサゾロピリジニル、キノキサリニル、イミダゾピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、イソキノリル、チエノピリジニル、インダゾリル、フロピリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択され、各々は、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される1〜2個のR基で置換されていてもよく、ここで、前記の各々が、ハロゲン、CF3、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C=O)O(C1−C4)アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4は、Hまたはメチルであり;
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7およびR8は、H、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから独立して選択され;そして
R9は、独立して、Hまたはメチルである。]
を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Yは、
Xは、
Aは、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択され、それらの各々は、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、NR7R8、(C3−C6)シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラヒドロピラニルから選択される1つのR基で置換されていてもよく、ここで、その各々は、ハロゲン、CF3、CN、(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)O(C1−C4)アルキルおよびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R3は、Hまたはメチルであり;
R4は、Hまたはメチルであり;
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、Hまたはメチルであり;
R7およびR8は、H、(C1−C6)アルキル、シクロペンチルおよびフェニルから独立して選択され、ここで、各アルキル、シクロペンチルおよびフェニルは、ハロゲンおよびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R9は、Hまたはメチルである、
である式Iを有する、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 以下の、
5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
6−メチル−5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
2−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(5−シクロペンチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
5−[trans−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(3−シクロペンチルイソオキサゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(5−シクロペンチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−3−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−オキサゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド
5−{(1S,3S)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−3−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(5−シクロペンチル−1,3−オキサゾール−2−イル))−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(5−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[(1S,3S)−3−(5−シクロペンチル−1,3−チアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−2,2−ジメチル−3−[5−(2,3,6−トリフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(5−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[3−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−2−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−2−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−[trans−3−(5−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−2−スルホンアミド;
5−(trans−2,2−ジメチル−3−{5−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}シクロプロピル)ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(2,6−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
5−{trans−3−[5−(3−フルオロフェニル)イソオキサゾール−3−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−2−スルホンアミド;
2−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[trans−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−3−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[trans−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−3−[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−{trans−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
2−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]−1,3−チアゾール−5−スルホンアミド;
6−{(1R,3R)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1R,3R)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1R,3R)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1R,3R)−3−(3−シクロヘキシル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(3−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル}シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(シクロプロピルメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−3−[3−(5−フルオロピリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
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6−[(1S,3S)−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−3−(1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−2,2−ジメチル−3−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{trans−2,2−ジメチル−3−[3−(プロパン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]シクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−3−(3−シクロブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2,2−ジメチルシクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;
6−{trans−3−[3−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−2,2−ジメチルシクロプロピル}ピリジン−3−スルホンアミド;
6−[trans−2−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド;および
6−[trans−2−(3−シクロペンチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)シクロプロピル]ピリジン−3−スルホンアミド
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - (i)薬学的に許容される担体、および(ii)請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、を含む医薬組成物。
- アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、NMDA受容体アンタゴニスト、抗精神病薬、MAO−B阻害剤およびレボドパからなる群から選択される第2の治療薬をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- α7 nAChR活性を調節するための、または、アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を治療するための医薬の調製のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を有する患者を治療するのに使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- アルツハイマー病、パーキンソン病および統合失調症に関連する認知障害を有する患者を治療する方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、患者を治療するのに有効な量で患者に投与する、前記方法。
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