JP2015529651A - α7ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターおよびそれらの使用−I - Google Patents
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Abstract
本発明は、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)の陽性調節に有用な式(I)の化合物に関し、置換基は本明細書に記載のとおりである。本発明は、α7 nAChRの陽性調節が有利である広範な疾患の処置または予防におけるこれらの化合物の使用にも関し、前記疾患には、神経変性疾患および神経精神疾患、ならびにまた神経障害性疼痛および炎症性疾患が含まれる。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7 nAChR)の陽性調節に有用な化合物に関する。本発明は、α7 nAChRの陽性調節が有利である広範な疾患の処置または予防におけるこれらの化合物の使用にも関し、前記疾患には、神経変性疾患および神経精神疾患ならびにまた神経障害性疼痛および炎症性疾患が含まれる。
α7 nAChRは、大脳皮質および海馬(注意処理および記憶形成と密接に関連している縁辺系)において豊富に発現される、急速に脱感作するリガンド依存性イオンチャネルである。α7 nAChRは、神経伝達物質放出を調節し、直接的な速い興奮性神経伝達の原因となる。細胞レベルでは、α7 nAChRの活性化は、介在ニューロン興奮性を制御し、興奮性および抑制性神経伝達物質の放出を調節し、神経保護作用に寄与する。
神経および精神障害、例えば、アルツハイマー病(AD)、統合失調症、パーキンソン病(PD)、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶障害(AAMI)の特徴である注意および認知障害が、コリン作動性入力の変性または機能低下を伴うことがあることを、様々な証拠が示している。さらに、遺伝的連鎖により、α7 nAChRは、感覚ゲーティング障害に関連した素因として同定されている。したがって、α7 nAChRの標的化は、神経変性疾患および神経精神疾患に関連した認知障害を改善するための治療戦略となる。
α7 nAChRが、アミロイドベータにより誘導される神経毒性、および興奮毒性発作に対する保護を媒介することも、多数の報告書により示唆されている。末梢的には、α7 nAChRは、マクロファージにおいて発現され、それらの刺激は、迷走神経からのシグナルに応答して誘発されるコリン作動性抗炎症経路による炎症促進性サイトカイン(例えば、TNF−α、IL−1)の放出の阻害に不可欠である。したがって、α7 nAChRの陽性モジュレーターの臨床使用は、炎症性疾患に対する戦略にもなる。
神経障害性疼痛におけるアルファ7ニコチン性受容体サブタイプの役割を示す証拠が増え続けている。アゴニストおよび陽性アロステリックモジュレーターは両方とも、前臨床モデルにおいて慢性炎症性および神経障害性疼痛のシグナリングに重要な役割を果たすことならびに神経障害性疼痛を減弱させることが証明されている。
α7 nAChRの選択的陽性アロステリック調節(PAM)は、これらの疾病症状を処置するために最近提案された治療アプローチである。このアプローチの重要な利点は、調節が内因性アゴニストの存在下でのみ起こり、その結果、神経伝達の時間的および空間的完全性が維持される点である。数種類の異なるプロファイルがα7 nAChRのPAMについて記載されており、それは、主としてピーク電流に影響を及ぼしそしてアゴニストに対するチャネル親和性を増加させることもあるタイプIモジュレーターから、ピーク電流に影響を及ぼし受容体の脱感作を遅延させそして脱感作された受容体を再活性化することもあるタイプIIモジュレーターまで多岐にわたる。数種類のPAMが、5−ヒドロキシインドール、NS−1738、イルベメクチン、ガランタミンおよびゲニステインを含む一部のタイプIの例;PNU−120596、TQSおよびA−867744含むタイプIIの例、ならびにSB206553およびJMJ−1930942である一部の中間体例とともに、文献に記載されている。すべてのPAMは、内因性リガンドアセチルコリンおよびコリン、ならびにニコチンおよび他のアゴニストに対する受容体応答強化を明示する。
本発明は、先行技術の治療の欠点の一部に対処しようと努めるものであり、α7 nAChRの陽性調節を呈示する化合物の新規クラスに関する。
(式中、
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され; R2は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CN、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルもしくはC4−C9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素からから独立して選択され;そして
nは、1〜3であり、
ここで、R2およびR3が水素でありそしてnが1であるとき、R1は、(1)フェニル、またはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、FもしくはOCH3で置換されているフェニル;または(2)置換されていてもよいヘテロアリール、ではない)
またはそれらの塩を提供する。
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され; R2は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CN、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルもしくはC4−C9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素からから独立して選択され;そして
nは、1〜3であり、
ここで、R2およびR3が水素でありそしてnが1であるとき、R1は、(1)フェニル、またはシクロヘキシル、ヘテロシクリル、FもしくはOCH3で置換されているフェニル;または(2)置換されていてもよいヘテロアリール、ではない)
またはそれらの塩を提供する。
ある実施形態において、R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される。
ある実施形態において、R1は、置換されていてもよいアリール基、およびさらに好ましくは、置換されていてもよいフェニル基である。
(式中、
R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択され;
各R1bは、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、−P=O(OH)(NH2)、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(ここで、Rは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールから選択される)、−C(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−S(O)2−NR’R’’および−NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、水素もしくは低級アルキルから独立して選択される)、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここでR’’’は、低級アルキル、シクロアルキルもしくはOHである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1bまたはR1aとR1bが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
zは、0〜4であり;
R2は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CN、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルもしくはC4−C9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択され;
各R1bは、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、−P=O(OH)(NH2)、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(ここで、Rは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールから選択される)、−C(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−S(O)2−NR’R’’および−NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、水素もしくは低級アルキルから独立して選択される)、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここでR’’’は、低級アルキル、シクロアルキルもしくはOHである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1bまたはR1aとR1bが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
zは、0〜4であり;
R2は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CN、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルもしくはC4−C9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
ある実施形態において、zは、1である。
ある実施形態において、zは、2である。
ある実施形態において、zは、0である。
ある実施形態において、zは、0であり、そして、R1aは、パラ位にある。
ある実施形態において、R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OH、NH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択される。
別の実施形態において、R2は、C1−C3アルキルであり、そして、R3は、C1−C3アルキルである。
別の実施形態において、R3およびR2は、一緒になって、C4−C9シクロアルキルを形成する。
(式中、
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
(式中、
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R2およびR3は、各々独立して、C1−C3アルキルを表し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R2およびR3は、各々独立して、C1−C3アルキルを表し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
ある実施形態において、(Ib)および(Ic)中のR1は、R1aで置換されているフェニル基であり、ここで、R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHもしくはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキル、もしくはシクロアルキルである)、または−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)から成る群より選択される。
さらなる態様において、本発明は、神経変性または神経精神疾患に関連した認知障害の処置または予防方法を提供し、前記方法は、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を投与する段階を含む。
なおさらなる態様において、本発明は、炎症性疾患の処置または予防方法を提供し、前記方法は、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を投与することを含む。
なおさらなる態様において、本発明は、神経障害性疼痛の処置または予防方法を提供し、前記方法は、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、あるいは式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、神経変性または神経精神疾患に関連した認知障害の処置または予防のための医薬品の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、炎症性疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその塩の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、神経障害性疼痛の処置または予防のための医薬品の製造における、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその塩の使用を提供する。
本発明の別の態様では、細胞におけるα7nAChRの陽性調節方法であって、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を前記細胞と接触させることによる方法を提供する。
本発明のさらに別の態様では、神経保護薬として使用するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、担体または希釈剤を含んでもよい。
本発明のなおさらなる態様では、抗炎症薬として使用するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、担体または希釈剤を含んでもよい。
本発明のなおさらなる態様では、神経障害性疼痛を処置するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含み、担体または希釈剤を含んでもよい。
本発明の別の態様では、式(I)、(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)および本明細書中で定義するとおりの関連した式の化合物またはそれらの塩の調製プロセスを提供する。
用語「アルキル」は、本明細書において単独または組み合わせて用いる場合、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。用語「C1−12アルキル」は、1から12個の炭素原子を含有するそのような基を指し、「低級アルキル」は、1から6個の炭素原子を含有するC1−6アルキル基、例えば、メチル(「Me」)、エチル(「Et」)、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを指す。
用語「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和非芳香族炭素環を指す。例えば、用語「C4−9シクロアルキル」は、4から9個の炭素原子を有するそのような基を指す。例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、1つ以上の二重結合、好ましくは1つまたは2つの二重結合を含有する、直鎖または分岐炭化水素を指す。例えば、用語「C2−12アルケニル」は、2から12個の炭素原子を含有するそのような基を指す。アルケニルの例としては、アリル、1−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、3−メチル−2−ブテニル、1,3−ブタジエニル、1,4−ペンタジエニル、1−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1,3−ヘキサジエニル、1,4−ヘキサジエニルおよび1,3,5−ヘキサトリエニルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、単環式の環または複数の縮合した環、および少なくとも1つの内部不飽和点を有し、好ましくは4から11個の炭素原子を含む、環状アルケニル基を指す。適するシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ−2−エニル、シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキサ−4−エニル、シクロオクタ−3−エニル、インデニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、1つ以上の三重結合、好ましくは1つまたは2つの三重結合を含有する、直鎖または分岐炭化水素を指す。例えば、用語「C2−12アルキニル」は、2から12個の炭素原子を含有するそのような基を指す。例としては、2−プロピニルおよび2−もしくは3−ブチニルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせて用いる場合、酸素結合(−O−)を介して共有結合している直鎖または分岐鎖アルキル基を指し、用語「C1−6アルコキシ」および「低級アルコキシ」は、1から6個の炭素原子を含有するそのような基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなどを指す。
用語「アリール」は、炭素環式(非複素環式)芳香族環または環系を指す。芳香族環は、単環式環系または二環式環系であってよい。芳香族環または環系は、一般に、5から10個の炭素原子から成る。適するアリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルまたはアントラセニルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、一価芳香族炭素環基であって、好ましくは、環内の炭素原子数が2から10、および酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子数が1から4である基を指す。好ましくは、前記ヘテロ原子は、窒素である。そのようなヘテロアリール基は、単一の環を有することができ(例えば、ピリジル、ピロリルまたはフリル)、または複数の縮合した環を有することができる(例えば、インドリジニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニル)。
用語「ヘテロシクリル」は、単一の環または複数の縮合した環を有する一価飽和または不飽和基であって、好ましくは、環内の炭素原子数が1から8、および窒素、硫黄、酸素、セレニウムまたはリンから選択されるヘテロ原子数が1から4である基を指す。
5員単環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、H−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3および1,2,4オキサジアゾリルを含む)、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル(1,2,3および1,3,4トリアゾリルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(1,2,3および1,3,4チアジアゾリルを含む)が挙げられる。
6員単環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5−トリチアニルおよびトリアジニルが挙げられる。
8、9および10員二環式ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の例としては、1Hチエノ[2,3−c]ピラゾリル、チエノ[2,3−b]フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが挙げられる。
用語「アリールアルキル」は、前述の炭素環式芳香族環または環系であって、同じく前述のアルキル基によって置換されているものである環または環系を指す。別段の指示がない限り、アリール置換基は、その置換基のアルキル部分によって結合される。アリールアルキル基の一例は、ベンジル基である。同様に、用語「アリールC1−12アルキル」、「アリールC2−12アルケニル」および「アリールC2−12アルキニル」は、前述の炭素環式芳香族環または環系であって、前述のC1−12アルキル、C2−12アルケニルまたはC2−12アルキニル基によって置換されているものである環または環系を指す。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。
用語「ハロアルキル」基は、アルキル基上の水素原子の1個以上がハロゲンで置き換えられている基である。特筆すべき例は、−CF3またはCF2Hである。
用語「アリールオキシ」は、酸素結合(−O−)を介して親構造に結合される、前述のアリール基を指す。特筆すべき例は、フェノキシである。類似して、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素基を介して親構造に結合される、前述のヘテロアリール基である。特筆すべき例は、4、6または7−ベンゾ[b]フラニルオキシ基である。
用語「置換されていてもよい」は、ある基が1個以上の置換基を含んでもよいことを意味する。その基の1個以上の水素原子が、ハロゲン(例えば、ハロアルキル、例えば、−CF3または−CF2H)、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)pC3−7シクロアルキル、−(CH2)pC4−7シクロアルケニル、−(CH2)pアリール、−(CH2)pヘテロシクリル、−(CH2)pヘテロアリール、−C6H4S(O)qC1−6アルキル、−C(Ph)3、−CN、−OR、−O−(CH2)1−6−R、−O−(CH2)1−6−OR、−OC(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)NR’R’’、−NR’R’’、−NRC(O)R’、−NRC(O)NR’R’’、−NRC(S)NR’R’’、−NRS(O)2R’、−NRC(O)OR’、−C(NR)NR’R’’、−C(=NOR’)R、−C(=NOH)NR’R’’、−C(O)NR’R’’、−C(=NCN)−NR’R’’、−C(=NR)NR’R’’、−C(=NR’)SR’’、−NR’C(=NCN)SR’’、−CONRSO2R’、−C(S)NR’R’’、−S(O)qR、−SO2NR’R’’、−SO2NRC(O)R’、−OS(O)2R、−PO(OR)2および−NO2から独立して選択される置換基によって置き換えられていてもよく;ここで、pは、0〜6であり、qは、0〜2であり、そして各R、R’およびR’’は、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C4−7シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールおよびC1−6アルキルヘテロシクリルから独立して選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1−6アルキルアリール、C1−6アルキルヘテロアリールもしくはC1−6アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2および−NO2から選択される1から6個の同じまたは異なる基で置換されていてもよく);またはR’およびR’’が同じ窒素原子に結合し、それらが結合している原子と一緒になって、5から7員窒素含有複素環式環を形成することがある。
好ましい任意の置換基のリストには、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、−P=O(OH)(NH2)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、CO2H、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはOHである)が含まれる。
別段の定義がない限り、およびもっぱら非芳香族炭素環式または複素環式化合物の環原子に関して、そのような化合物の環原子もまた、上記任意の置換基の代わりにまたはそれらに加えて、1または2個の=O基で置換されていてもよい。
前記任意の置換基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であるか、またはそれらを含有するとき、前記基はそれ自体、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、−P=O(OH)(NH2)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4 アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、CO2H、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはOHである)から選択される1から6個の同じまたは異なる置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、および式(I)、(Ia)または(Ib)の化合物に関して、R2は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、FもしくはClから選択され、そして、R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、もしくはF、Cl、またはCNから選択されるか、またはR2およびR3は一緒になって、C4−9シクロアルキルもしくはC4−9シクロアルケニルを形成する。
ある実施形態において、R6〜R8は、水素である。
(式中、
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され; R2は、C1−C4アルキル、F、Cl、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−9シクロアルキルもしくはC4−9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;および
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され; R2は、C1−C4アルキル、F、Cl、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−9シクロアルキルもしくはC4−9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;および
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
(式中、
各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
mは、0〜5であり;
R2は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、FもしくはClから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、F、ClもしくはCNから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−9シクロアルキルもしくはC4−9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
mは、0〜5であり;
R2は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、FもしくはClから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、F、ClもしくはCNから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−9シクロアルキルもしくはC4−9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
またはそれらの塩を提供する。
上述の化合物に関して、以下の定義も適用されることがある:
a)R2およびR3は、両方ともC1−C3アルキル(好ましくは、メチル)であるか、またはR2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環を形成する。
a)R2およびR3は、両方ともC1−C3アルキル(好ましくは、メチル)であるか、またはR2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環を形成する。
b)R2およびR3は、両方ともFである。
c)R2およびR3は、両方ともメチルである。
d)R2は、メチルであり、そして、R3は、水素である。
e)R2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する。
上述の化合物に関して、以下のさらなる追加の定義も適用されることがある: f)R2およびR3は、両方とも独立して、C1−C3アルキル(好ましくは、メチル)であるか、または両方ともFであるか、またはR2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環を形成し、そして、R4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよい。
g)R2およびR3は、両方ともCH3であり、そして、R4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよい。
h)R2は、メチルであり、R3は、水素であり、そしてR4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよい。
i)R2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、そしてR4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよい。
式(Ia)および(Ia’)の上述の化合物に関して、以下の追加の定義も適用されることがある:
j)R2およびR3は、両方とも独立して、C1−C3アルキル(好ましくは、メチル)であるか、両方ともFであるか、またはR2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環を形成し、そして、R4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよく、およびmは、1または2であり、そして、各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHもしくはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
j)R2およびR3は、両方とも独立して、C1−C3アルキル(好ましくは、メチル)であるか、両方ともFであるか、またはR2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環を形成し、そして、R4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよく、およびmは、1または2であり、そして、各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHもしくはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
k)R2およびR3は、両方ともCH3であり、そしてR4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよく、そして、mは、1または2であり、および各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
l)R2は、メチルであり、R3は、水素であり、そして、R4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよく、およびmは、1または2であり、そして各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
m)R2およびR3は、一緒になってC4−C9シクロアルキル環、好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、そして、R4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよく、およびmは、1または2であり、そして各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
上述の化合物に関して、以下のさらなる定義が適用されることがある:
n)R2およびR3は、一緒になってシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成する。
n)R2およびR3は、一緒になってシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成する。
o)R2およびR3は、一緒になってシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成し、そしてR4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよい。
p)R2およびR3は、一緒になってシクロヘキシルまたはシクロペンチル環を形成し、そしてR4は、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン(特に、Cl、BrまたはF)、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル(特に、−CF3)、C1−6ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルおよびスルホン(特に、−S(O)2C1−4アルキル)から選択される1から3個の置換基により独立して置換されていてよく、およびmは、1または2であり、そして各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する;
上述の化合物に関して、以下の好ましい定義の1つ以上も(必要に応じて)適用されることがある:
q)各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する; r)mは、1である。
上述の化合物に関して、以下の好ましい定義の1つ以上も(必要に応じて)適用されることがある:
q)各R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する; r)mは、1である。
さらなる実施形態においておよび上述の化合物のすべてに関して、R5は、HまたはCH3である。
さらなる実施形態において、および上述の式のすべてに関して、以下の追加の好ましい定義も適用されることがある。
(式中、
Halは、ハロゲンであり;
pは、0、1または2であり;そして
各R9は、ハロゲン、CN、NO2、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキル、またはCO2R’(ここで、R’は、低級アルキルまたはHである)から独立して選択される)、
または
(b)
Halは、ハロゲンであり;
pは、0、1または2であり;そして
各R9は、ハロゲン、CN、NO2、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキル、またはCO2R’(ここで、R’は、低級アルキルまたはHである)から独立して選択される)、
または
(b)
(式中、
Halは、ハロゲンであり;
pは、0、1または2であり;そして
各R9は、ハロゲン、CN、NO2、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキル、またはCO2R’(ここで、R’は、低級アルキルまたはHである)から独立して選択される)、
または
(c)ヘテロアリールであって、C1−C3アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、CO2H、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはOHである)から選択される基からの1から3回置換されている、
から選択される。
Halは、ハロゲンであり;
pは、0、1または2であり;そして
各R9は、ハロゲン、CN、NO2、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキル、またはCO2R’(ここで、R’は、低級アルキルまたはHである)から独立して選択される)、
または
(c)ヘテロアリールであって、C1−C3アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、CO2H、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはOHである)から選択される基からの1から3回置換されている、
から選択される。
ある実施形態において、R4は、ピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルである。
さらにさらなる実施形態において、および式(I)および(Ib)の本発明の化合物に関して:
R1は、フェニルであって、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール(好ましくは、置換されていてもよいフェニル)、置換されていてもよいアリールオキシ(好ましくは、置換されていてもよいフェニルオキシ)、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択される、1もしくは2個の置換基によって独立して置換されてよく、または任意の2個の隣接する置換基が一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R2およびR3は、同じであり、C1−4アルキルを表すか、または一緒になってC5−C6シクロアルキルを表し;
R4は、ヘテロアリールであるか、または、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲンもしくはC1−4アルコキシによって1もしくは2回独立して置換されているヘテロアリールであり;あるいはフェニルであるか、または、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲンもしくはC1−4アルコキシによって1もしくは2回独立して置換されているフェニルであり;そして
R5は、Hまたは低級アルキルである。
R1は、フェニルであって、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール(好ましくは、置換されていてもよいフェニル)、置換されていてもよいアリールオキシ(好ましくは、置換されていてもよいフェニルオキシ)、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択される、1もしくは2個の置換基によって独立して置換されてよく、または任意の2個の隣接する置換基が一緒になってヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
R2およびR3は、同じであり、C1−4アルキルを表すか、または一緒になってC5−C6シクロアルキルを表し;
R4は、ヘテロアリールであるか、または、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲンもしくはC1−4アルコキシによって1もしくは2回独立して置換されているヘテロアリールであり;あるいはフェニルであるか、または、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、ハロゲンもしくはC1−4アルコキシによって1もしくは2回独立して置換されているフェニルであり;そして
R5は、Hまたは低級アルキルである。
さらなる実施形態において、および式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Ia’)のいずれか1つに関して、nは、1〜3であり、例えば、n=1、n=2またはn=3である。好ましくは、n=1である。
ある実施形態において、mは、1であり、そしてR1aは、
−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、
−S(O)2NR’R’’(ここで、R’は、水素であり、そしてR’’は、水素、低級アルキル、−OHまたはNH2から選択される)、
CF3およびNH2から選択される置換基で1または2回置換されている、低級アルキル、
低級ハロアルキル、
置換されていてもよいヘテロシクリル(好ましくは、4もしくは5員ヘテロシクリル)、
−NR’S(O)2NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される)、または
−NR’−S(O)2R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される)
から選択される。
−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、
−S(O)2NR’R’’(ここで、R’は、水素であり、そしてR’’は、水素、低級アルキル、−OHまたはNH2から選択される)、
CF3およびNH2から選択される置換基で1または2回置換されている、低級アルキル、
低級ハロアルキル、
置換されていてもよいヘテロシクリル(好ましくは、4もしくは5員ヘテロシクリル)、
−NR’S(O)2NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される)、または
−NR’−S(O)2R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される)
から選択される。
さらなる実施形態において、R1a置換基は、パラ位にある。
から選択される。
ある実施形態において、mは、1であり、および置換基は、パラ位にある。
である。
である。
である。
下のリスト(本発明の化合物の代表例である)中の構造は、1つ以上の立体中心を含有し、それぞれの構造が絶対配置なしで描かれている。これらの構造は、各々の可能な配置での純粋な立体異性体はもちろん、ラセミ体を含めてすべての比率での異性体の混合物も含む。
本発明の化合物の塩は、好ましくは医薬的に許容され得るが、医薬的に許容され得ない塩も、医薬的に許容され得る塩の調製の際に中間体として有用であるので、本発明の範囲に入ることは理解されるであろう。
本発明の化合物およびそれらの塩を医薬的に許容され得る誘導体の形態で提供することができることは、理解されるであろう。用語「医薬的に許容され得る誘導体」は、本発明の化合物またはそれらの塩の医薬的に許容され得るエステル、プロドラッグ、溶媒和物および水和物を含む。医薬的に許容され得る誘導体は、任意の医薬的に許容され得る水和物、あるいは被験体への投与時に本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を(直接または間接的に)生じさせることができる任意の他の化合物またはプロドラッグを含み得る。
医薬的に許容され得る塩は、酸付加塩、塩基付加塩、ならびに第四級アミンおよびピリジニウムの塩を含む。酸付加塩は、本発明の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸または酒石酸を含む(しかしこれらに限定されない)医薬的に許容され得る無機または有機酸とから形成される。
第四級アミンおよびピリジニウムの対イオンとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、シトラート、アセタート、マロナート、フマラート、スルファマートおよびタータラートが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチルおよびジエチル;ならびに他のもののような薬剤で四級化されていてもよい。公知の手法で、例えば、適する溶媒の存在下で化合物を適切な酸または塩基で処理することによって、前記塩を製造してよい。
第四級アミンおよびピリジニウムの対イオンとしては、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、シトラート、アセタート、マロナート、フマラート、スルファマートおよびタータラートが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチルおよびジエチル;ならびに他のもののような薬剤で四級化されていてもよい。公知の手法で、例えば、適する溶媒の存在下で化合物を適切な酸または塩基で処理することによって、前記塩を製造してよい。
本発明の組成物は、結晶形態および/または溶媒和物(例えば、水和物)として存在することがあり、両方の形態が本発明の範囲内であることを意図している。用語「溶媒和物」は、溶質(本発明では、本発明の化合物)および溶媒によって構成される可変化学量論比の複合体である。そのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉してはならない。溶媒は、例として、水、エタノールまたは酢酸であってよい。溶媒和法は、当該技術分野内で一般に公知である。
用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で用いており、インビボで本発明の化合物に転化される誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者には容易に思い当たり、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に転化されるまたは環窒素原子がN−オキシドに転化される場合の化合物を含む。エステル誘導体の例としては、アルキルエステル、リン酸エステル、およびアミノ酸、好ましくはバリン、から形成されるものが挙げられる。
本発明の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の中にある。
本発明の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神の中にある。
用語「医薬的に許容され得るエステル」は、本発明の生物学的に許容され得るエステル、例えば、スルホン酸、ホスホン酸およびカルボン酸誘導体を含む。
したがって、本発明の別の態様では、本発明の化合物のまたはその塩のプロドラッグまたは医薬的に許容され得るエステルを提供する。
本発明の化合物が少なくとも1つの不斉中心を有し、したがって、1つより多くの立体異性体型で存在できることは、理解されるであろう。本発明は、これらの各々の型に個々に、およびラセミ体をはじめとするそれらの混合物に及ぶ。従来どおり、クロマトグラフ法または分割剤を使用して、前記異性体を分離してよい。あるいは、キラル中間体を使用する不斉合成によって、個々の異性体を調製してもよい。前記化合物が少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する場合、それはZおよびE型で存在することがあり、前記化合物のすべての異性体型が本発明に含まれる。
変項R6およびR1を接続するシクロプロピル炭素に関して、これらのキラル位置が様々な立体異性体を生じさせることは、理解されるでろう。ある実施形態において、本発明は、trans異性体を意図している。別の実施形態において、本発明は、cis異性体を意図している。さらなる実施形態において、本発明は、trans異性体のエナンチオマー混合物を意図している。さらなる実施形態において、本発明は、単一transエナンチオマー、またはそれらのエナンチオマー的に富化された混合物を提供する。
本発明は、可能な場合には、本発明の上述の実施形態の塩または医薬的に許容され得る誘導体、例えば、医薬的に許容され得るエステル、溶媒和物および/もしくはプロドラッグも含む。
本発明の別の実施形態では、治療有効量の1つ以上の上述の化合物またはその医薬的に許容され得る塩(それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)を含み、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含んでもよい、医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、α7nAChRの陽性アロステリックモジュレーターとして使用するための、例えば、神経変性もしくは神経精神疾患に関連した認知障害の処置もしくは予防において、または炎症の処置において、または神経障害性疼痛の処置において使用するための医薬組成物を提供し、前記組成物は、有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩(それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)を含み、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含んでもよい。
したがって、これらの組成物は、認知促進もしくは抗炎症もしくは神経保護薬または鎮痛薬と考えてよい。
用語「組成物」は、活性成分(他の担体を伴うまたは伴わない)が担体によって包囲されているカプセルを得るために、担体としてカプセル化剤を伴う活性成分の製剤を含むことを意図したものである。
医薬組成物または製剤は、経口、直腸、鼻、局所(頬側および舌下を含む)、膣もしくは非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与に適するもの、または吸入もしくは通気法による投与に適する形態のものを含む。
したがって、本発明の化合物を従来のアジュバント、担体または希釈剤とともに前記形態の医薬組成物およびそれらの単位剤形に入れてもよく、そのような形態は、固体、例えば錠剤もしくはカプセル、または液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、またはそれらが充填されたカプセルとして(すべて経口使用のために);直腸投与のための坐剤の形態で;あるいは非経口(皮下を含む)使用のために滅菌注射用溶液の形態として利用してもよい。
そのような医薬組成物およびそれらの単位剤形は、追加の活性化合物または成分とともにまたはなしで、従来の成分を従来の比率で含んでよく、そのような単位剤形は、利用される所期の1日の投薬量の範囲に見合った任意の適する有効量の活性成分を含有してよい。したがって、錠剤1個につき10ミリグラムまたは、より広くは、0.1から100ミリグラムの活性成分を含有する製剤が、適する代表的な単位剤形である。
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤形が、活性成分として本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩を含むこともあることは、当業者には明白であろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が挙げられる。
固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤またはカプセル化材としても作用し得る、1つ以上の物質であることができる。
固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤またはカプセル化材としても作用し得る、1つ以上の物質であることができる。
粉末の場合、担体は、微粉砕活性成分との混合物である微粉砕固体である。
錠剤の場合、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適する比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧密する。
粉末および錠剤は、好ましくは、5または10から約70パーセントの活性成分を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製物」は、担体を伴うまたは伴わない活性成分が担体によって包囲され、したがって担体が活性成分に随伴しているカプセルをもたらす、担体としてカプセル化材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図したものである。同様に、カシェ剤およびロゼンジを含む。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ剤およびロゼンジを、経口投与に適する固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するために、低融点ろう、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物、を先ず溶融し、それに活性成分を、例えば撹拌によって、均質に分散させる。その後、その溶融均質混合物を適便なサイズの金型に注入し、放置して冷却し、それによって固化させる。
膣投与に適する製剤は、適切であることが公知であるような担体を活性成分に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供され得る。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射液調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
滅菌液体形態の組成物としては、滅菌溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分は、医薬的に許容され得る担体、例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両方の混合物に溶解または懸濁させることができる。
したがって、本発明による化合物を(例えば、注射、例えばボーラス注射または連続注入による)非経口投与用に製剤化してもよく、および単位用量形態でアンプル、充填済み注射器、少量注入または保存薬が添加された複数回投与用容器で提供してもよい。前記組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることもあり、そして製剤化剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤を含有することもある。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に適するビヒクル例えば発熱性物質除去蒸留水、で構成するための粉末形態であってもよい。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適する着色剤、香料、安定剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕活性成分を、粘稠材料、例えば天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他の周知懸濁化剤とともに水に分散させることによって製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に転化されることを意図したものである固体形態調製物も含む。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することがある。
表皮への局所投与のために、本発明による化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適する増粘剤および/またはゲル化剤が添加された水性または油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化され得、一般に、1つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有することになる。
口内への局所投与に適する製剤としては、着香基剤中の、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中の、活性薬剤を含むロゼンジ;不活性基剤中、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中の、活性成分を含むトローチ;および適する液体担体中の活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。
溶液または懸濁液は、従来の手段により、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接適用してよい。製剤は、単一又は複数の投与形態に提供される。後者のドロッパーまたはピペットの場合、この適用を、患者が適切な所定容量の溶液または懸濁液を投与することによって果たしてもよい。スプレーの場合、この適用を、例えば計量霧化スプレーポンプによって果たしてもよい。鼻送達および保持を向上させるために、本発明による化合物をシクロデキストリンでカプセル化してもよく、または鼻粘膜への送達および鼻粘膜での保持を増進することが予想される他の薬剤と配合してもよい。
気道への投与をエアロゾル製剤によって果たしてもよく、この場合、活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適するガスを備えた加圧パックで提供される。エアロゾルは、適便には、レシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬物の用量を、計量バルブを設けることによって制御してもよい。
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、適する粉末基剤中の、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン(PVP)中の、前記化合物の粉末混合物の形態で提供してもよい。適便には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物を単位用量形態で、例えば、粉末が吸入器によって投与され得るカプセルもしくはカートリッジ、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパックで、提供してもよい。
鼻腔内用製剤を含む、気道の投与が意図された製剤の場合、一般に、前記化合物は、例えば約5から10マイクロメートル以下程度の、小さい粒径を有することになる。そのような粒径を、当該技術分野において公知の手段、例えば微粒子化によって得てもよい。
所望される場合、活性成分の徐放をもたらすように構成された製剤を利用してもよい。
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態の場合、調合物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調合物、別個の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、バイアルまたはアンプル内の包装された錠剤、カプセルおよび粉末であることができる。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ自体であることができ、または包装された形態でのこれらのいずれかの適切な数であることができる。
本発明は、化合物が単位剤形である、担体不在の化合物も含む。
投与される本発明の化合物の量は、化合物の活性および処置される疾患に依存して、1日に約10mgから2000mgの範囲であってよい。
鼻腔内投与については液体または粉末、経口投与については錠剤またはカプセル、および静脈内投与については液体が、好ましい組成物である。
本発明による化合物の医薬調製物は、1つ以上の他の活性薬剤と併用療法で併用投与してもよい。例えば、活性化合物の医薬調製物を、認知機能障害または気分障害を処置するために使用される1つ以上の他の薬剤、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬および抗うつ薬と(例えば、別々に、同時にまたは逐次的に)併用投与してもよい。
本発明の化合物は、認知機能障害を有する患者の処置、または認知の増加の促進に有益であると考えられる。この効果は、α7 nAChRの陽性アロステリック調節によってもたらされ得ると考えられる。ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の陽性アロステリックモジュレーター(PAM)は、2つのタイプ(タイプIおよびタイプII)によって特徴づけることができる。両方ともピークアゴニスト誘導応答を増強するが、それらは、アゴニスト誘導受容体脱感作速度に対して異なる効果を有する。タイプI PAMは、α7 nAChRの特徴である急速な脱感作速度に対して殆どまたは全く効果がないが、タイプII PAMは、受容体脱感作を劇的に遅速させる。
1つの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)または(Ic)(およびそれらの部分式)の化合物は、タイプIとして特徴づけられる。
1つの実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)または(Ic)(およびそれらの部分式)の化合物は、タイプIIとして特徴づけられる。
前記化合物は、コリン作動系の機能不全を伴う神経精神疾患および神経変性疾患、ならびにさらに、例えば統合失調症、注意欠陥多動性障害、不安、そう病、うつ病、そううつ病(神経精神障害の例として)、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病(神経変性疾患の例として)および/または認知の障害(例えば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋委縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知障害)を含む、記憶障害および/または認知機能障害の症状に罹患している患者(哺乳動物および特にヒトを含む)の処置にさらに有用であり得ると考えられる。
神経変性障害には、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺(またはスティール・リチャードソン症候群)、多系統変性(またはシャイ・ドレーガー症候群)、筋委縮性側索硬化症を含む運動ニューロン病、脊髄小脳変性症、大脳皮質基底核変性症、グァムのALS・パーキンソン認知症複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マカド・ジョセフ病/脊髄小脳失調症3型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット病、球、仮性球麻痺、脊髄性筋委縮症、球脊髄性筋委縮症(ケネディー病)、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルグ・ウェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ウォルファルト・クーゲルベルグ・ウェランダー病、痙性対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、プリオン病(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、クールーおよび致死性家族性不眠症);ならびに脳虚血または梗塞(塞栓性閉塞および血栓性閉塞を含む)および任意のタイプの頭蓋内出血(硬膜外、硬膜下、クモ膜下および大脳内のものを含むが、これらに限定されない)ならびに頭蓋内および脊椎内損傷(挫傷、穿通、剪断、圧迫および裂傷を含むが、これらに限定されない)の結果として生ずる神経変性障害の処置および/または予防を含むが、これらに限定されない。
加えて、本発明の化合物を、加齢性認知症、ならびに加齢性記憶喪失を含む記憶喪失を伴う他の認知症および症状、老衰、血管性認知症、びまん性白質疾患(ビンスワンガー病)、内分泌または代謝に起因する認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、ボクサー認知症ならびに前頭葉型認知症を処置するために使用してもよい。
本発明は、例えば、アルツハイマー病、加齢に起因する軽度認知機能障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、CNS低酸素症、脳の老衰、多発梗塞性認知症および他の神経疾患ならびにHIVおよび心血管疾患に起因する、記憶障害に罹患している被験体の処置方法を提供する。
上述の症状の若干数については、前記化合物が予防的にはもちろん、症状の改善のためにも使用され得るのは明らかである。
本明細書における「処置」などへの言及は、そのような予防的処置はもちろん、治療的処置も含むと解するべきである。
α7 nAChRを調節する薬剤としての本発明の化合物は、統合失調症、双極性障害、不安、AD、ADHD、軽度認知機能障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥーレット症候群、脳外傷、時差ボケおよびニコチン中毒などの疾患の治療的または予防的処置に特に有用であり得る。
したがって、本発明のさらなる態様では、本発明の化合物、またはその塩(それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)、または本発明の化合物もしくはその塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物から選択される、α7 nAChRの陽性アロステリックモジュレーターの適用による、神経変性疾患および神経精神疾患に関連した認知障害、ならびにまた炎症性疾患の改善手段を提供する。
本発明の別の態様では、コリン作動系の機能不全を伴う認知障害を予防または処置するための方法であって、本発明の化合物、またはその塩、または本化合物もしくはその塩を含む組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
本発明の別の好ましい形態では、神経変性障害または神経精神障害を予防または処置するための方法であって、本発明の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩(それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)、または本化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様では、α7 nAChRの調節が有益であろう疾病症状の(治療的または予防的)処置のための医薬品の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。
本発明のさらなる態様では、本発明の化合物またはそれらの塩(それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)の生産プロセスを提供する。
式(I)の化合物は、スキームAに図示するような合成手順によって調製することができる。桂皮酸エステル1は、商業的供給源からのものであってもよく、またはアリール/ヘテロアリールアルデヒドのクネーフェナーゲル縮合のドブナー変法によって調製してもよい。典型的に、アリール/ヘテロアリールアルデヒド1およびマロン酸のエステル2をピリジン/ピペリジン混合物中で加熱する。
この手順の非常に多数の変法、ならびに代替法、例えば、アルドール型縮合、またはアリールもしくはヘテロアリールカルボニル化合物とイリドとのウィティッヒ反応が可能であり、当業者には容易に明らかであろう。
この手順の非常に多数の変法、ならびに代替法、例えば、アルドール型縮合、またはアリールもしくはヘテロアリールカルボニル化合物とイリドとのウィティッヒ反応が可能であり、当業者には容易に明らかであろう。
オレフィンのシクロプロパン化は、桂皮酸エステル3とホスホニウム塩(ここで、X=Cl、Br、I)から誘導されたリンイリド4とをJ.Med.Chem.2001,44,3302に記載されているように反応させることによって行った。必要なホスホニウム塩は、購入することができ、または公知の方法によって調製することができる。オレフィンのシクロプロパン化を、代替法、例えば、Tetrahedron 1969,25,2647に記載されているような桂皮酸エステルとフルカワ試薬とのシモンズ・スミス型反応、またはSynthesis 2008,20,3279に記載されているような桂皮酸エステルと硫黄イリドのマイケル開始閉環反応によって果たすことができるだろうことは、当業者には理解されるであろう。加えて、金属触媒の存在下でのジアゾエステルでのオレフィンの処理により、使用する触媒に依存して、好ましいエステル部分に対するR1のcisまたはtrans配向いずれかを有するタイプ5のシクロプロパンエステルを入手する機会を得ることができる(Tetrahedron 2008,7041)。
R2およびR3がクロロであるエステル5は、桂皮酸エステル3とトリクロロ酢酸エチルの混合物を加熱することによって調製することができる。J.Org.Chem.1988,53,4945に記載されているような無水酢酸中のトリクロロ酢酸の使用などの、この手順の非常に多数の変法が可能であり、当業者には容易に明らかであろう。同様に、R2およびR3がフルオロであるエステル5は、J.Fluorine Chem.2004,125,459に記載されているように、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸トリメチルシリルなどの適する試薬から生成されたジフルオロカルベンとともにシンナマート3を加熱することによって調製することができる。R2およびR3が一緒になってシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成しているエステル5は、リンイリドを含有する対応するスピロ基から調製することができる。あるいは、R2およびR3が末端アルケン基を含有するリンイリドを、桂皮酸エステルと反応させ、その後、J.Chem.Res.2006,9,591に記載されているように閉環メタセシスに付して、R2およびR3が一緒になってシクロアルケニル基を形成しているエステル5を形成することができ、それをさらに還元して、対応するシクロアルキル基含有エステル5を形成することができよう。あるいは、エステル5は、J.Am.Chem.Soc.1991,726に概要が示されているようなキラル配位子および金属触媒を使用する高エナンチオマーおよびジアステレオマー過剰でシクロプロパンをもたらすスチレンとジアゾエステルの反応によって調製することができる。
R2およびR3がクロロであるエステル5は、桂皮酸エステル3とトリクロロ酢酸エチルの混合物を加熱することによって調製することができる。J.Org.Chem.1988,53,4945に記載されているような無水酢酸中のトリクロロ酢酸の使用などの、この手順の非常に多数の変法が可能であり、当業者には容易に明らかであろう。同様に、R2およびR3がフルオロであるエステル5は、J.Fluorine Chem.2004,125,459に記載されているように、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸トリメチルシリルなどの適する試薬から生成されたジフルオロカルベンとともにシンナマート3を加熱することによって調製することができる。R2およびR3が一緒になってシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成しているエステル5は、リンイリドを含有する対応するスピロ基から調製することができる。あるいは、R2およびR3が末端アルケン基を含有するリンイリドを、桂皮酸エステルと反応させ、その後、J.Chem.Res.2006,9,591に記載されているように閉環メタセシスに付して、R2およびR3が一緒になってシクロアルケニル基を形成しているエステル5を形成することができ、それをさらに還元して、対応するシクロアルキル基含有エステル5を形成することができよう。あるいは、エステル5は、J.Am.Chem.Soc.1991,726に概要が示されているようなキラル配位子および金属触媒を使用する高エナンチオマーおよびジアステレオマー過剰でシクロプロパンをもたらすスチレンとジアゾエステルの反応によって調製することができる。
公知の手順を用いることによりエステル5を酸6に加水分解し、その後、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させて酸塩化物を得ることができ、その後、それをアミン7と反応させてアミド8を得ることができる。ジシクロヘキシルジイミドまたは他のジイミド、O−(7−アゾベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)(HATU)、プロピルホスホン酸無水物(T3P)の存在下での酸とアミンの直接カップリング、または酸の反応性無水物へ変換し、そしてその後アミンとのカップリングなどの、非常に多数の代替アミド形成手順を用いて、アミド8を生成することができよう。
アミド8をボランテトラヒドロフラン錯体の使用により還元して、式(I)の化合物を生成することができる。他の試薬、例えば、水素化アルミニウムリチウム、または1−プロパノール中のナトリウム金属を使用して、この変換を果たすこともできよう。
スキームBは、エステル5(ここで、R1=Ph)からの式(I)の化合物の合成の概要を示す。上に概要を示したように、公知の手順を用いることによりエステル5を酸6に加水分解し、その後、アミン7と反応させてアミド8を得ることができる。アミド8をクロロスルホン酸での処理によって塩化スルホニルに転化させ、その後、アミン10と反応させてスルホンアミド11を生成することができる。アミド11を、ボランテトラヒドロフラン錯体または他の上述の試薬の使用により還元して、式(I)の化合物を得ることができる。
スキームCは、式(I)の化合物への代替経路を説明するものである。標準的手順を用いてエステル5をアルコール12に還元することができ;あるいはアルコール12は、フルカワタイプの化学およびキラル試薬を使用してシンナミルアルコールから高エナンチオマー過剰形態で調製することができる(J.Am.Chem.Soc.1994,2651、Tetrahedron Letters 1992,2575)。アルデヒド13を得るためのアルコール12の酸化は、スワーン酸化、PCCまたはMnO2などの標準的な酸化的方法を用いて果たすことができる。標準的手順を用いてアルデヒド13の還元アミノ化により、アミン14を得ることができる。式(I)の化合物を得るための塩化スルホニルに経由でのアミン14のスルホンアミド化は、上で説明したように果たすことができる。
スキームDは、n=2である式(I)の化合物についての可能性ある合成を説明するものである。アルデヒド13をメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドとの反応によってホモロゲート化してエノールエーテルを形成し、その後、酸触媒脱保護し、アルデヒド16に互変異性化することができる(J.Org.Chem,2008,5163)。考えられるところでは、その後、アルデヒド16を、アルデヒド13について上で説明したように式(I)の化合物に変換することができる。あるいは、アーント・アインシュタートホモロゲート化/アミド化化学(Org.Biomol.Chem.,2006,323)を利用することにより酸6をホモロゲート化することができ、結果として生じたアミド19を、アミド8について上で概要を説明した手順により式(I)の化合物に変換することができよう。
スキームEは、エステル5(ここで、R1=Ph)からの式(I)の化合物の合成への別の経路の概要を示す。エステル5をクロロスルホン酸での処理により塩化スルホニル22に転化させ、そしてその後、アミン10と反応させてスルホンアミド23を生成することができる。標準的条件を用いてエステル23を還元してアルコール24を得、その後、標準的条件を用いて酸化してアルデヒド25を得てもよい。上に示したように、標準的手順を用いてアルデヒド25およびアミン7での還元アミノ化を行い式(I)の化合物を得ることができる。
スキームFは、エステル5(ここで、R1=4−BrPh)からの式(I)の化合物の合成への別の経路の概要を示す。還流THF中のLiAlH4などの標準的手順を用いて、エステル5をアルコール26に還元することができる。あるいは、フルカワタイプの化学およびキラル配位子を使用してシンナミルアルコールから高エナンチオマー過剰形態でアルコール26を調製することができる(J.Am.Chem.Soc.1994,2651、Tetrahedron Letters 1992,2575)。アルデヒド27を得るためのアルコール26の酸化は、スワーン酸化、PCCまたはMnO2などの標準的な酸化的方法を用いて果たすことができる。標準的手順を用いてアルデヒド27の還元アミノ化を行い、アミン28を得ることができる。パラジウム媒介カップリングのための様々な条件を用いて、28を例えばボロン酸基質またはアミン基質とカップリングさせて、式(I)の化合物を得ることができる。スルホンアミド32もパラジウム媒介カップリングに適する基質である。ある一定の範囲の金属触媒カップリングをこの基質に作用させて、R6およびR12において広範囲にわたる置換基を得ることができることは、当業者には明らかであろう。
あるいは、エステル5を公知の手順によって酸29に加水分解し、その後、上述の試薬および技法を用いてアミン7と反応させてアミド30を得ることができる。パラジウム媒介カップリングのための様々な条件を用いて、30を例えばボロン酸基質またはアミン基質とカップリングさせてアミド31を、またはスルホンアミド32との反応経由でアミド33を得ることができる。アミド31および33をボランテトラヒドロフラン錯体または他の上述の試薬の使用により還元して、式(I)の化合物を得ることができる。
スキームGは、市販のエステル34からの式(I)の化合物の合成への別の経路の概要を示す。エステル34を公知の手順により酸35に加水分解し、その後、上述の試薬および技法を用いてアミン7と反応させてアミド36を得ることができる。アミド36をクロロスルホン酸での処理により塩化スルホニル37に転化させ、その後、アミン10と反応させてスルホンアミド38を生成することができる。アミド38をボランテトラヒドロフラン錯体または他の上述の試薬の使用により還元して、式(I)の化合物を得ることができる。
別の変形形態は、新たな誘導体を形成するための前記生成物の置換基の付加、除去または修飾である。さらに、これは、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations by Larock R C,New York,VCH Publishers,Inc.1989に記載されているものなどの当業界において周知の標準的な官能基相互変換法を用いることにより果たすことができよう。
可能性のある官能基相互変換の例は、次のものである:触媒金属シアン化物、例えばNaCNの存在下または非存在下、HNRR’をCH3OH中で−CO2CH3から加熱することにより−C(O)NRR’;例えばピリジン中、−OHとClC(O)R’から−OC(O)R;−NHRとアルキルイソチオシアナートまたはチオシアン酸から−NR−C(S)NR’R’’;−NHRとクロロギ酸アルキルから−NRC(O)OR;−NHRを、イソシアナート、例えば、NH=C=OまたはRN=C=Oでの処理により−NRC(O)NR’R’’;ピリジン中、−NHRをClC(O)R’での処理により−NRC(O)R’;−C(NR’R’’)SR’’’とH3NR+OAc−をアルコール中での加熱により−C(=NR)NR’R’’;不活性溶媒、例えばアセトン中、−C(S)NR’R’’とR−Iから、−C(NR’R’’)SR;−C(S)NH2とHNR’R’’から−C(S)NR’R’’(ここで、R’またはR’’は水素でない);−C(=NR’R’’)−SRとNH2CNから無水アルコール中での加熱により、あるいはEtOH中、−C(=NH)−NR’R’’をBrCNおよびNaOEtでの処理により−C(=NCN)−NR’R’’;−NHR’を(RS)2C=NCNでの処理により−NR−C(=NCN)SR;−NHR’からClSO2Rでピリジン中での加熱による処理により−NR’’SO2R;−NR’C(O)Rからローソン試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド]での処理により−NR’C(S)R;−NHRとトリフリック酸無水物および塩基から−NRSO2CF3;−CH(NH2)C(O)OR’とNa(Hg)およびHCl/EtOHから−CH(NH2)CHO;−C(O)OHから、SOCl2、次いでCH2N2、次いでH2O/Ag2Oでの処理により−CH2C(O)OH;−CH2C(O)OCH3を、PhMgX/HX、次いで無水酢酸、次いでCrO3での処理により−C(O)OH;RC(O)R’からR’’CO3HによりR−OC(O)R’;−C(O)OR’とNa/R’OHから−CCH2OH;−CH2CH2OHからシュガエフ反応により−CHCH2;−C(O)OHからクルチウス反応により−NH2;−C(O)NHOHとTsCl/塩基、次いでH2Oから−NH2;−CHCHOHCHRを、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬またはCrO3/H2SO4水溶液/アセトンを使用することにより−CHC(O)CHR;−C6H5CH3とCrO2Cl2から−C6H5CHO;−CNとSnCl2/HClから−CHO;−C(O)NHRとPCl5から−CN;−C(O)RとN2H4/KOHから−CH2R;−SRとmCPBAから−S(O)2R。
本発明がより容易に理解され得るように、本発明者らは、以下の非限定的実施例を提供する。
実施例−合成手順
すべての無水溶媒は、商業的に入手し、窒素下、Sure−Sealボトルで保管した。すべての他の試薬および溶媒は、入手可能な最高グレードとして購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の薄層クロマトグラフィー(TLC)分析は、Merckシリカゲル60 F254 TLCプレートを使用して行い、紫外性を使用して可視化した。
フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル60(40〜63μm、Merck)を使用した。融点は、Electrothermal 1002装置を使用して測定し、未補正であった。1H NMR(300MHz)および13C NMR(75MHz)スペクトルは、内部標準として重水素化NMR溶媒の残留シグナルを使用してBruker Advance 300 NMRスペクトロメーターで得た。すべての化合物の質量スペクトルデータおよび純度は、Agilent LCMS−Ion Trap−1200シリーズで収集した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を利用してAgilent Ion Trapで得た。すべての化合物の純度は、Nucleodur 3μm 4.6×150mm逆相カラムを使用して得た。溶出剤は、8.5分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%B(溶媒A、0.1%HCO2Hを伴うH2O;溶媒B、0.1%HCO2Hを伴うアセトニトリル)への1.3mL/分の流量での線形勾配であった。化合物をそれらの最大吸光度で検出した。
すべての無水溶媒は、商業的に入手し、窒素下、Sure−Sealボトルで保管した。すべての他の試薬および溶媒は、入手可能な最高グレードとして購入し、さらに精製せずに使用した。反応混合物の薄層クロマトグラフィー(TLC)分析は、Merckシリカゲル60 F254 TLCプレートを使用して行い、紫外性を使用して可視化した。
フラッシュクロマトグラフィーにはシリカゲル60(40〜63μm、Merck)を使用した。融点は、Electrothermal 1002装置を使用して測定し、未補正であった。1H NMR(300MHz)および13C NMR(75MHz)スペクトルは、内部標準として重水素化NMR溶媒の残留シグナルを使用してBruker Advance 300 NMRスペクトロメーターで得た。すべての化合物の質量スペクトルデータおよび純度は、Agilent LCMS−Ion Trap−1200シリーズで収集した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(ESI)を利用してAgilent Ion Trapで得た。すべての化合物の純度は、Nucleodur 3μm 4.6×150mm逆相カラムを使用して得た。溶出剤は、8.5分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%B(溶媒A、0.1%HCO2Hを伴うH2O;溶媒B、0.1%HCO2Hを伴うアセトニトリル)への1.3mL/分の流量での線形勾配であった。化合物をそれらの最大吸光度で検出した。
下記実施例において、構造が1つ以上の立体中心を含有する場合、それぞれの構造を任意の絶対配置で描写する。これらの構造は、単一エナンチオマーはもちろん、すべての比率でのエナンチオマーの混合物、および/またはすべての比率でのジアステレオ異性体の混合物も描写する。
一般手順
一般手順A:α,β−不飽和エステルへのアルドール縮合
アルデヒド(1.0当量)およびマロン酸モノエチル(1.3当量)の、ピペリジン(0.1当量)を含有する無水ピリジン(5当量)中の溶液を、アルゴン雰囲気下で12時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、2N HClで失活させ、エーテルで抽出した。抽出物を、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して、純粋なα,β−不飽和エステルを得た。
一般手順A:α,β−不飽和エステルへのアルドール縮合
アルデヒド(1.0当量)およびマロン酸モノエチル(1.3当量)の、ピペリジン(0.1当量)を含有する無水ピリジン(5当量)中の溶液を、アルゴン雰囲気下で12時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、2N HClで失活させ、エーテルで抽出した。抽出物を、水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して、純粋なα,β−不飽和エステルを得た。
一般手順B:α,β−不飽和エステルのシクロプロパン化
−78℃でアルキルホスホニウムハリド(1.2当量)の無水THF中の懸濁液(0.3M)に、アルゴン雰囲気下、n−BuLi(シクロヘキサン中2.0M、1.1当量)を添加した。得られた混合物を0℃に温め、30分間撹拌した。その反応混合物を−78℃に冷却し、その後、α,β−不飽和エステル(1.0当量)の無水THF中の溶液(0.5M)を添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、ゆっくりと周囲温度に温め、一晩撹拌した。溶液を1N HClに注入した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製シクロプロパンをカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して純粋なシクロプロパンエステルを得た。
−78℃でアルキルホスホニウムハリド(1.2当量)の無水THF中の懸濁液(0.3M)に、アルゴン雰囲気下、n−BuLi(シクロヘキサン中2.0M、1.1当量)を添加した。得られた混合物を0℃に温め、30分間撹拌した。その反応混合物を−78℃に冷却し、その後、α,β−不飽和エステル(1.0当量)の無水THF中の溶液(0.5M)を添加した。その反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、ゆっくりと周囲温度に温め、一晩撹拌した。溶液を1N HClに注入した。水性層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製シクロプロパンをカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して純粋なシクロプロパンエステルを得た。
一般手順C:エステルの鹸化
THF:水(1:4)の溶液中、エステル(1.0当量)(0.4M)にNaOH(1.1当量)を添加した。その混合物を60℃で一晩撹拌し、その後、真空下で揮発分を除去した。残存水溶液を1N HClで酸性化し、その後、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して純粋なカルボン酸を得た。
THF:水(1:4)の溶液中、エステル(1.0当量)(0.4M)にNaOH(1.1当量)を添加した。その混合物を60℃で一晩撹拌し、その後、真空下で揮発分を除去した。残存水溶液を1N HClで酸性化し、その後、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して純粋なカルボン酸を得た。
一般手順D:酸塩化物(塩化チオニル誘導)中間体経由でのアミド結合形成
カルボン酸(1.0当量)に、アルゴン雰囲気下、0℃の塩化チオニル(10.0当量)および2滴の無水DMFを添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。真空下でのトルエンとの共蒸発を用いて、残存塩化チオニルを除去した。その粗製酸塩化物を、アルゴン雰囲気下、無水DCMに溶解し、0℃に冷却し、Et3N(5.0当量)を添加し、続いてアニリン/アミン(1.0当量)を添加した。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、この時間の後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル)によって直接精製して純粋なアミドを得た。
カルボン酸(1.0当量)に、アルゴン雰囲気下、0℃の塩化チオニル(10.0当量)および2滴の無水DMFを添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。真空下でのトルエンとの共蒸発を用いて、残存塩化チオニルを除去した。その粗製酸塩化物を、アルゴン雰囲気下、無水DCMに溶解し、0℃に冷却し、Et3N(5.0当量)を添加し、続いてアニリン/アミン(1.0当量)を添加した。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、この時間の後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル)によって直接精製して純粋なアミドを得た。
一般手順E:スルホンアミドの形成
クロロスルホン酸(5〜16当量)を、アルゴン雰囲気下、0℃でアレーン(1.0当量)のクロロホルム中の溶液(0.5M)に滴下した。その反応混合物を、塩化スルホニルへの完全転化が達成されるまで室温で撹拌し、その後、氷/ブライン混合物に注入した。層を分離し、水性層をEt2Oで2回抽出した。併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製塩化スルホニルをアミンの0.5M1,4−ジオキサン(10.0当量)中の溶液に溶解し、周囲温度で45分間撹拌し、真空下で蒸発乾固させた。その粗製スルホンアミドをカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル、次いでEtOAc/MeOH)によって精製して、またはEtOAc/MeOHで粉砕して、純粋なスルホンアミドを得た。
クロロスルホン酸(5〜16当量)を、アルゴン雰囲気下、0℃でアレーン(1.0当量)のクロロホルム中の溶液(0.5M)に滴下した。その反応混合物を、塩化スルホニルへの完全転化が達成されるまで室温で撹拌し、その後、氷/ブライン混合物に注入した。層を分離し、水性層をEt2Oで2回抽出した。併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製塩化スルホニルをアミンの0.5M1,4−ジオキサン(10.0当量)中の溶液に溶解し、周囲温度で45分間撹拌し、真空下で蒸発乾固させた。その粗製スルホンアミドをカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル、次いでEtOAc/MeOH)によって精製して、またはEtOAc/MeOHで粉砕して、純粋なスルホンアミドを得た。
一般手順F:アミドのアミンへの還元
アルゴン雰囲気下、0℃で無水THF中の溶液(0.5M)としてのアミド(1.0当量)に、BH3(3.0〜6.0当量)のTHF中の1M溶液を滴下した。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後、3時間還流させながら撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、HCl 1N(5.0当量)を注意深く添加した。その後、その混合物を還流させながら1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をNaOH 1Nで中和し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製して所望のアミンを得た。
アルゴン雰囲気下、0℃で無水THF中の溶液(0.5M)としてのアミド(1.0当量)に、BH3(3.0〜6.0当量)のTHF中の1M溶液を滴下した。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後、3時間還流させながら撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、HCl 1N(5.0当量)を注意深く添加した。その後、その混合物を還流させながら1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をNaOH 1Nで中和し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製して所望のアミンを得た。
一般手順G:エステルのアルコールへの還元
エステル(1当量)をN2雰囲気下、無水Et2Oに懸濁させ(0.1M)、0℃に冷却した。LiAlH4(2当量)を一度に添加し、その混合物を0℃で20分間撹拌させた後、周囲温度に温めた。LCMS分析により反応が完了したと思ったら、反応混合物を0℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物1.0M溶液(約30mL)をゆっくりと添加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌しておいた後、2M HCl水溶液で中和した。その混合物をEtOAcで抽出(×4)し、有機抽出物をブラインで洗浄(×2)した後、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して所望のアルコールを得た。
エステル(1当量)をN2雰囲気下、無水Et2Oに懸濁させ(0.1M)、0℃に冷却した。LiAlH4(2当量)を一度に添加し、その混合物を0℃で20分間撹拌させた後、周囲温度に温めた。LCMS分析により反応が完了したと思ったら、反応混合物を0℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物1.0M溶液(約30mL)をゆっくりと添加した。その混合物を周囲温度で1時間撹拌しておいた後、2M HCl水溶液で中和した。その混合物をEtOAcで抽出(×4)し、有機抽出物をブラインで洗浄(×2)した後、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して所望のアルコールを得た。
一般手順H:PCCを使用するアルコールのアルデヒドへの酸化
アルゴン雰囲気下、アルコール(1.0当量)の無水ジクロロメタン中の溶液(0.2M)をクロロクロム酸ピリジニウム(1.5当量)の無水ジクロロメタン中のスラリー(0.3M)に迅速に添加し、この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を、ジエチルエーテルで溶出しながらCeliteに通した。濾液を真空下で濃縮し、その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して所望のアルデヒドを得た。
アルゴン雰囲気下、アルコール(1.0当量)の無水ジクロロメタン中の溶液(0.2M)をクロロクロム酸ピリジニウム(1.5当量)の無水ジクロロメタン中のスラリー(0.3M)に迅速に添加し、この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、その混合物を、ジエチルエーテルで溶出しながらCeliteに通した。濾液を真空下で濃縮し、その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して所望のアルデヒドを得た。
一般手順I:アルデヒドの還元アミノ化
アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン中、アミン(1.0当量)およびアルデヒド(1.0当量)(0.12M)に触媒量の酢酸を添加した。その混合物を周囲温度で12時間撹拌した後、NaBH(OAc)4(2.0当量)を添加した。その反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、その溶液を真空下で濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して所望のアミンを得た。
アルゴン雰囲気下、無水ジクロロメタン中、アミン(1.0当量)およびアルデヒド(1.0当量)(0.12M)に触媒量の酢酸を添加した。その混合物を周囲温度で12時間撹拌した後、NaBH(OAc)4(2.0当量)を添加した。その反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、その溶液を真空下で濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/CH2Cl2)によって精製して所望のアミンを得た。
一般手順J:(塩化オキサリルから誘導される)酸塩化物中間体経由でのアミド形成
N2雰囲気下、0℃で酸(1当量)の無水ジクロロメタン中の溶液(0.4M)にDMF(触媒量)を添加した。塩化オキサリルの無水ジクロロメタン中の溶液(1.28M)を滴下した。その反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温に温め、さらに1時間撹拌した。ジクロロメタンを真空下除去するか、N2の定常流下での蒸発によって除去した。
その粗材料を、N2雰囲気下、無水Et2Oに溶かし(0.4M)、0℃に冷却した。アミン(1.05当量)およびNEt3(1当量)の無水Et2O中の溶液(0.47M アミン)を滴下した。LCMS分析によって判定して反応が完了(30分〜1時間)し次第、H2Oの添加により反応を失活させ、その生成物をEtOAcで抽出(3×)し、乾燥させ(MgSO4またはNa2SO4)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をそのまま使用することができ、またはカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)によって精製して所望のアミンを得ることができた。
N2雰囲気下、0℃で酸(1当量)の無水ジクロロメタン中の溶液(0.4M)にDMF(触媒量)を添加した。塩化オキサリルの無水ジクロロメタン中の溶液(1.28M)を滴下した。その反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温に温め、さらに1時間撹拌した。ジクロロメタンを真空下除去するか、N2の定常流下での蒸発によって除去した。
その粗材料を、N2雰囲気下、無水Et2Oに溶かし(0.4M)、0℃に冷却した。アミン(1.05当量)およびNEt3(1当量)の無水Et2O中の溶液(0.47M アミン)を滴下した。LCMS分析によって判定して反応が完了(30分〜1時間)し次第、H2Oの添加により反応を失活させ、その生成物をEtOAcで抽出(3×)し、乾燥させ(MgSO4またはNa2SO4)、真空下で濃縮した。その粗製残留物をそのまま使用することができ、またはカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン)によって精製して所望のアミンを得ることができた。
2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(200mg、1.23mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(194mg、1.23mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(328mg、88%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 302.3。
中間体A(323mg、1.09mmol)とアンモニア(過剰)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(244mg、60%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 381.0。
2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(200mg、1.23mmol)と4−フルオロアニリン(144mg、1.30mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(297mg、94%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 256.2。
中間体C(281mg、1.10mmol)とアンモニア(過剰)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の合成工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 335.2。
2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(200mg、1.23mmol)と3,4−ジフルオロアニリン(167mg、1.30mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(291mg、86%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 274.2。
中間体E(279mg、1.02mmol)とアンモニア(過剰)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の合成工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 353.0。
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド(21.6g、50mmol)と桂皮酸エチル(8.81g、50mmol)を一般手順Bのもとで説明したように反応させて、表題化合物(6.58g、60%)を無色油として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 219.3。
中間体G(6.58g、30.1mmol)を一般手順Cのもとで説明したように反応させて、表題化合物(5.15g、90%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M−H]− 189.2。
中間体H(1.00g、5.3mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(1.00g、6.3mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(1.02g、59%)を白色固体として得た。融点155〜157℃。ESIMS m/z[M+H]+ 330.1。
中間体I(430mg、1.30mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(357mg、67%)を白色固体として得た。融点129〜133℃。ESIMS m/z[M+H]+ 409.1。
中間体H(500mg、2.6mmol)とアニリン(294mg、3.2mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(655mg、94%)を白色固体として得た。融点143〜145℃。ESIMS m/z[M+H]+ 266.2。
中間体K(655mg、2.5mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(270mg、32%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 345.2。
中間体H(500mg、2.6mmol)とN−メチルアニリン(338mg、3.2mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(712mg、97%)を黄色固体として得た。融点59〜61℃。ESIMS m/z[M+H]+ 280.2。
中間体M(700mg、2.5mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(400mg、44%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 359.2。
アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、175mg、4.4mmol)の乾燥DMF(10mL)中の撹拌懸濁液に、中間体I(960mg、2.9mmol)を添加した。その後、その溶液を周囲温度で20分間撹拌し、その時点でヨードメタン(0.72mL、11.6mmol)を0℃でゆっくりと添加し、その反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、その粗製油をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/AcOEt 100:0→80:20)によって精製して、表題化合物(964mg、96%)を黄色油として得た。化合物は、1:1比での回転異性体として出現する、ESIMS m/z[M+H]+ 344.2。
中間体O(749mg、2.2mmol)を、一般手順Eのもとで説明したとおりに反応させ、表題化合物(230mg、25%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 423.2。
シクロペンチルトリフェニルホスホニウムブロミド(10.3g、25mmol)と桂皮酸エチル(4.40g、25mmol)を一般手順Bのもとで説明したように反応させて、表題化合物(3.72g、61%)を無色油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32−7.11(m,5H),4.22−4.13(m,2H),2.77(d,1H),2.15(d,1H),1.91−1.85(m,2H),1.72−1.27(m,9H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.32−7.11(m,5H),4.22−4.13(m,2H),2.77(d,1H),2.15(d,1H),1.91−1.85(m,2H),1.72−1.27(m,9H)。
中間体Q(3.72g、15.2mmol)を一般手順Cのもとで説明したように反応させて、表題化合物(3.19g、96%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.33−7.11(m,5H),2.83(d,1H),2.17(d,1H),1.97−1.32(m,8H)。
中間体R(400mg、1.85mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(291mg、1.85mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(560mg、85%)をベージュ色固体として得た。融点133〜135℃。ESIMS m/z[M+H]+ 356.2。
中間体S(200mg、0.56mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(140mg、58%)を白色固体として得た。融点210〜212℃。ESIMS m/z[M+H]+ 435.2。
中間体Q(300mg、1.39mmol)と2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミン(214mg、1.39mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(260mg、52%)を紫色固体として得た。融点131〜133℃。ESIMS m/z[M+H]+ 353.2。
中間体U(170mg、0.47mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(105mg、63%)を白色固体として得た。融点112〜115℃。ESIMS m/z[M+H]+ 432.3。
中間体G(2.18g、10mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、表題化合物(1.56g、88%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.30−7.24(m,3H),7.20−7.15(m,2H),3.90(dd,1H),3.71(dd,1H),1.76(d,1H),1.44(td,1H),1.39(s,1H),1.30(s,3H),0.86(s,3H)。
中間体W(1.0g、5.7mmol)を一般手順Hのもとで説明したように反応させて、表題化合物(765mg、76%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.58(d,1H),7.33−7.22(m,3H),7.19−7.13(m,2H),2.95(d,1H),2.18(t,1H),1.45(s,3H),0.98(s,3H)。
中間体H(0.200g、1.05mmol)と3−アミノ−5−フルオロピリジン(0.124g、1.10mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて表題化合物(287mg、96%)を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 285.2。
中間体Y(285mg)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物(385mg)を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 364.0。
中間体H(203mg、1.07mmol)と4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(182mg、1.12mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて表題化合物(375mg)を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 335.2。
中間体AA(375mg)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物(423mg)を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 414.0。
2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(48mg、0.30mmol)と2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(51mg、0.31mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて、pTLC(50%DCM/ヘキサン)による精製後、表題化合物(48mg、多量の不純物がまだ存在する)を得た。粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 307.3。
中間体AC(48mg、0.16mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物(51mg)を得、その粗物を次の工程で使用した。
ESIMS m/z[M+H]+ 386.0。
ESIMS m/z[M+H]+ 386.0。
中間体H(201mg、1.06mmol)と4−フルオロアニリン(123mg、1.11mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて表題化合物(265mg)を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 284.2。
中間体AE(265mg)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 363.3。
中間体H(201mg、1.06mmol)と3,4−ジフルオロアニリン(143mg、1.11mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて表題化合物(270mg)を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 302.3。
中間体AG(270mg)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、その粗物を次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 381.0。
中間体AIおよび中間体AJ:(4S)−4−ベンジル−3−{[(1S,2S)−2−フェニルシクロプロピル]カルボニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4S)−4−ベンジル−3−{[(1R,2R)−2−フェニルシクロプロピル]カルボニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
N2雰囲気下、2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(3.80g、23.4mmol)の無水DCM(40mL)中の溶液を0℃に冷却し、DMF(触媒量)を添加した。
塩化オキサリル(8.92g、70.3mmol)の無水DCM(36mL)中の溶液をカニューレによって滴下した。その溶液を0℃で45分間撹拌した後、周囲温度に温め、1時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、その後、無水THF(35mL)に溶かした。
塩化オキサリル(8.92g、70.3mmol)の無水DCM(36mL)中の溶液をカニューレによって滴下した。その溶液を0℃で45分間撹拌した後、周囲温度に温め、1時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、その後、無水THF(35mL)に溶かした。
一方、N2下、(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(4.29g、23.4mmol)の無水THF(35mL)中の溶液を−78℃に冷却した。
nBuLiのシクロヘキサン中の溶液(1.9M、12.3mL、23.4mmol)を滴下し、−78℃で30分間撹拌した。上で調製した粗酸塩化物の無水THF中の溶液をカニューレによって添加し、その反応混合物を一晩放置してゆっくりと周囲温度にした。
翌朝、NH4Cl(飽和水溶液)の添加により反応を失活させ、H2Oでさらに希釈した。その後、その生成物をEtOAc(2×)およびジクロロメタン(2×)で抽出した。
プールした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。異性体を、カラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/石油エーテル)と分別結晶化(第一溶出異性体−40%EtOAc/ヘキサン、第二溶出異性体−ジクロロメタン/ヘキサン)の併用により分離して、中間体AIを白色結晶質固体(1.9g、50%)としておよび中間体AJを白色結晶質固体(1.4g、37%)として得た。
nBuLiのシクロヘキサン中の溶液(1.9M、12.3mL、23.4mmol)を滴下し、−78℃で30分間撹拌した。上で調製した粗酸塩化物の無水THF中の溶液をカニューレによって添加し、その反応混合物を一晩放置してゆっくりと周囲温度にした。
翌朝、NH4Cl(飽和水溶液)の添加により反応を失活させ、H2Oでさらに希釈した。その後、その生成物をEtOAc(2×)およびジクロロメタン(2×)で抽出した。
プールした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。異性体を、カラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/石油エーテル)と分別結晶化(第一溶出異性体−40%EtOAc/ヘキサン、第二溶出異性体−ジクロロメタン/ヘキサン)の併用により分離して、中間体AIを白色結晶質固体(1.9g、50%)としておよび中間体AJを白色結晶質固体(1.4g、37%)として得た。
中間体AI(第一溶出):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.38−7.15(m,10H),4.70(dq,1H),4.24−4.16(m,2H),3.60−3.54(m,1H),3.32(dd,),2.80(dd,1H),2.73−2.66(m,1H),1.81(dq,1H),1.53−1.47(m,1H).ESIMS m/z[M+H]+ 322.3。
中間体AJ(第二溶出):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35−7.19(m,10H),4.76−4.68(m,1H),4.26−4.15(m,2H),3.61−3.55(m,1H),3.30(dd,J=13.5Hz,3.3Hz,1H),2.80(dd,J=13.5,9.6Hz,1H),2.75−2.70(m,1H),1.77(dq,),1.55−1.42(m,1H).ESIMS m/z[M+H]+ 322.3。
注記:中間体AKおよびAlの旋光度と文献値の比較に従って立体化学を各異性体に遡及的に割り当てた。
THF:H2O混合物(3:1 v/v、40mL)を中間体AI(1.88g、5.85mmol)に添加し、その混合物を数分間撹拌させて、溶解をほぼ完了させた後、0℃に冷却した。過酸化水素(35%、4.5mL、46.8mmol)を添加し、その後、水酸化リチウム(0.56g、23.4mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、周囲温度に温め、1.5時間撹拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、1.5M 亜硫酸ナトリウム溶液(46.8mmol)を添加し、その反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、周囲温度に温め、さらに15分間撹拌した。水性層をEt2Oで抽出(3×)し、その後、濃HClでpH1に酸性化した。その後、その溶液をEt2Oで抽出(4×)し、併せた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して中間体AK(900mg、95%)を透明な粘稠油として得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35−7.09(m,5H),2.61(ddd,1H),1.91(dq,J=4.8,3.9,1H),1.67(q,1H),1.42(dq,1H).ESIMS m/z[M−H]+ 161.2。[α]D 24.5+249.261(c 0.102、MeOH)。文献(JMC 2000,p3923;JMC 2011,p957)との比較により割り当てた絶対立体化学。
中間体AJ(1.40g、4.37mmol)を中間体AKについて説明した手順に従って反応させて、少量の不純物を伴う表題化合物(837mg)を得、それをさらに精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35−7.09(m,5H),2.61(ddd,1H),1.91(dq,1H),1.67(q,1H),1.42(dq,1H).ESIMS m/z[M−H]+ 161.2。[α]D 24.4−259.546(c 0.119、MeOH)。文献(JMC 2000,p3923;JMC 2011,p957)との比較により割り当てた絶対立体化学。
中間体AMおよび中間体AN:(4S)−4−ベンジル−3−{[(1R,3R)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロピル]カルボニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4S)−4−ベンジル−3−{[(1S,3S)−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロピル]カルボニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体H(1.167g、6.13mmol)を中間体AIおよびAJについて説明した手順に従って反応させた。異性体を、カラムクロマトグラフィー(1:2:7、Et2O/ヘキサン/トルエン)と第一溶出異性体のみの分別結晶化(ヘプタン)との併用により分離した。(総合収率71%)。
中間体AM(第一溶出):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38−7.19(m,10H),4.68−4.76(m,1H),4.26−4.16(m,2H),3.38−3.32(m,2H),2.95(d1H),2.77(dd,1H),1.39(s,3H),1.06(s,3H).ESIMS m/z[M−H]+ 350.3。X線結晶学によるこの異性体の分析は、中間体AMおよびANの絶対立体化学割り当てを可能にした。
中間体AN(第二溶出):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.37−7.17(m,10H),4.81−4.73(m,1H),4.27−4.17(m,2H),3.42(d,1H),3.34(dd,1H),2.95(d,1H),2.83(dd,1H),1.35(s,3H),1.02(s,3H).ESIMS m/z[M−H]+ 350.3。
中間体AM(1.44g、4.11mmol)を中間体AKについて説明した手順に従って反応させて表題化合物(707mg)を得、それをさらに精製せずに使用した。ESIMS m/z[M−H]− 189.2。
中間体AN(450mg、1.29mmol)を中間体AKについて説明した手順に従って反応させて表題化合物(187mg)を得、それをさらに精製せずに使用した。ESIMS m/z[M−H]− 189.2。
あるいは、中間体Hを、SFC(Lux C4、CO2/メタノール 17:3、3mL分−1、35℃、100バール)を使用して構成エナンチオマー(中間体AOおよびAP)に分離し、中間体AOは、第一溶出異性体、保持時間=2.36分、100%ee、[α]D 25.0+27.725°(MeOH、c=1.020)であり、および中間体APは、第二溶出異性体、保持時間=3.01分、98.17%ee、[α]D 26.1−27.800°(MeOH、c=1.000)であった。中間体AIおよびAJについて略述した手順に従って第二溶出酸(保持時間=3.01分)を反応させて、1H NMRによって対応づけられた中間体ANを得ることにより、立体化学を確認した。
中間体AO(259mg、1.36mmol)と2−アミノ−5−フルオロベンゾトリフルオリド(264mg、1.43mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて、表題化合物(423mg)をオフホワイト固体として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 352.3。
中間体AQ(413mg、1.18mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物(382mg)を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ESIMS m/z[M+H]+ 431.0。
ESIMS m/z[M+H]+ 431.0。
中間体AO(237mg、1.25mmol)と5−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)アニリン・HCl(321mg、1.3mmol)を、(2当量のNEt3を使用したことを除き)一般手順Jのもとで説明したように反応させて、淡褐色油の表題化合物(437mg)を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 382.0。
中間体AS(427mg、1.12mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物(435mg)を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。
ESIMS m/z[M−H]− 459.2。
ESIMS m/z[M−H]− 459.2。
中間体AP(184mg、0.969mmol)と2−アミノ−5−フルオロベンゾトリフルオリド(182mg、1.02mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて、表題化合物(336mg)を淡黄色ゴムとして得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 352.3。
中間体AU(331mg、0.942mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(308mg)を白色結晶質固体として得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 431.0。
中間体AL(200mg、1.23mmol)と4−フルオロアニリン(144mg、1.30mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 256.2。
中間体AW(300mg、1.18mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESIMS m/z[M−H]− 333.3。
中間体AL(250mg、1.54mmol)と2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(262mg、1.62mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(15〜20%EtOAc/ヘキサン、3カラム)による精製後、表題化合物(145mg、31%)を得た。ESIMS m/z[M−H]− 307.3。
中間体AY(140mg、0.45mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ESIMS m/z[M−H]− 386.0。
中間体AO(275mg、1.45mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(239mg、1.52mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて、粗製表題化合物(466mg)を無色油として得、それをさらに精製せずに使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 330.1。
中間体BA(466mg)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、粗製表題化合物(540mg)を白色結晶質固体として得、それをさらに精製せずに使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 409.1。
中間体AP(200mg、1.05mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(174mg、1.1mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて、粗製表題化合物(347mg)をオフホワイト結晶質固体として得、それをさらに精製せずに使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 330.1。
中間体BC(347mg)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(349mg)を白色結晶質固体として得、それをさらに精製せずに使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 409.1。
中間体H(400mg、2.10mmol)と5−クロロ−2−メチルアニリン(357mg、2.50mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→60%DCM/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(486mg、73%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.01(br s,1H),7.32−7.03(m,8H),2.85(d,1H),2.28(s,3H),1.86−1.85(m,1H),1.43(s,3H),0.98(s,3H)。
中間体BE(486mg、1.5mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した(230mg、49%)。ESIMS m/z[M+H]+ 393.2。
中間体H(400mg、2.10mmol)と5−フルオロ−2−メトキシアニリン(356mg、2.50mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→60%DCM/シクロヘキサン)によって精製して表題化合物を黄色固体として得て(459mg)、この化合物は、ある量の3−フルオロ−6−メトキシアニリン出発原料を含有した。その化合物をさらに精製せずにそのまま次の工程で使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 314.2。
中間体BG(459mg、1.47mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した(230mg、42%)。ESIMS m/z[MH]− 393.2。
中間体H(375mg、1.97mmol)と3−クロロアニリン(503mg、3.94mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した(440mg、74%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.69(br s,1H),7.46(br s,1H),7.40−7.33(m,1H),7.32−7.17(m,6H),7.11−7.04(m,1H),2.84(d,1H),1.83(d,1H),1.41(s,3H),0.97(s,3H)。
中間体BI(440mg、1.46mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより白色固体として精製した(350mg、72%)。ESIMS m/z[M+H]+ 379.2。
中間体H(300mg、1.58mmol)と3−モルホリン−4−イルアニリン(338mg、1.89mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して表題化合物(412mg、74%)を得た。ESIMS m/z[M−H]+ 351.3。
中間体BK(412mg、1.18mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→20%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して白色固体を得た(294mg、58%)。
ESIMS m/z[M+H]+ 430.2。
ESIMS m/z[M+H]+ 430.2。
中間体H(300mg、1.58mmol)と5−クロロ−2−エトキシアニリン(325mg、1.89mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→40%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物(357mg、68%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.51(br s,1H),7.97(br s,1H),7.33−7.19(m,5H),6.97(dd,1H),6.78(d,1H),4.13(q,2H),2.84(d,1H),1.85(d,1H),1.50(t,3H),1.43(s,3H),1.00(s,3H)。
中間体BM(166mg、1.36mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→50%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して白色固体を得た(345mg、60%)。
ESIMS m/z[M+H]+ 423.1。
ESIMS m/z[M+H]+ 423.1。
中間体H(400mg、2.1mmol)と2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(488mg、2.59mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→60%DCM/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物を黄色固体(713mg)として得、これは、過剰な2−メトキシ−5−トリフルオロメチルアニリン出発原料で汚染されていた。この化合物をそのまま次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.79(s,1H),8.03(s,1H),7.33−7.11(m,6H),6.94(d,1H),3.98(s,3H),2.86(d,1H),1.89(d,1H),1.43(s,3H),1.00(s,3H)。
中間体BO(713mg、1.9mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得た(230mg、35%)。ESIMS m/z[M+H]+ 443.2。
中間体AO(150mg、0.79mmol)と5−フルオロ−2−メチルアニリン(188mg、0.94mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(160mg、68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84(br s,1H),7.32−7.09(m,7H),6.79−6.71(m,1H),2.85(d,1H),2.27(s,3H),1.87(d,1H),1.42(s,3H),0.98(s,3H)。
中間体BQ(160mg、0.53mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得た(130mg、66%)。ESIMS m/z[M+H]+ 377.2。
中間体AO(150mg、0.79mmol)と4,5−ジフルオロ−2−メチルアニリン(115mg、0.79mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(230mg、93%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84−7.78(m,1H),7.32−7.17(m,6H),7.01−6.95(m,1H),2.83(d,1H),2.25(s,3H),1.86(d,1H),1.41(s,3H),0.98(s,3H).17。
中間体BS(260mg、0.82mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物(242mg、74%)を白色固体としてを得た。
融点209〜212℃。ESIMS m/z[M+H]+ 395.2。
融点209〜212℃。ESIMS m/z[M+H]+ 395.2。
中間体AP(180mg、0.94mmol)と5−フルオロ−2−メチルアニリン(188mg、0.94mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(250mg、90%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87(br s,1H),7.32−7.10(m,7H),6.80−6.72(m,1H),2.85(d,1H),2.28(s,3H),1.85(d,1H),1.42(s,3H),0.98(s,3H)。
中間体BU(160mg、0.54mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→70%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して白色固体を得た(187mg、92%)。
ESIMS m/z[M+H]+ 377.2。
ESIMS m/z[M+H]+ 377.2。
中間体AP(180mg、0.94mmol)と4,5−ジフルオロ−2−メチルアニリン(135mg、0.94mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(263mg、89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84−7.78(m,1H),7.32−7.17(m,6H),7.01−6.95(m,1H),2.83(d,1H),2.25(s,3H),1.86(d,1H),1.41(s,3H),0.98(s,3H)。
中間体BW(260mg、0.82mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→70%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して白色固体を得た(242mg、74%)。
ESIMS m/z[M+H]+ 395.2。
ESIMS m/z[M+H]+ 395.2。
中間体G(1.55g、7.10mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン→100%EtOAc)によって精製して、表題化合物をガラス状白色固体として得た(1.12g、53%)。ESIMS m/z[M+NH4]+ 315.2。
中間体BY(1.07g、3.60mmol)のEt2O(51mL)中の冷却(0℃)溶液に、LiAlH4(575mg、14.4mmol)を一度に添加した。その反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、周囲温度に温めた。2.5時間後、LCMSは反応が完了したことを示し、その反応物を0℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム(1.0M溶液)の注意深い添加により失活させた。
その混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、HCl(2M)で中和し、その生成物をEtOAcで抽出(4×)し、併せた抽出物をブラインで洗浄(2×)し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して表題化合物を白色固体として得た(742mg、81%)。ESIMS m/z[M+NH4]+ 273.2。
その混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、HCl(2M)で中和し、その生成物をEtOAcで抽出(4×)し、併せた抽出物をブラインで洗浄(2×)し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)によって精製して表題化合物を白色固体として得た(742mg、81%)。ESIMS m/z[M+NH4]+ 273.2。
中間体H(350mg、1.8mmol)と3−アミノ−2−メチルピリジン(195mg、1.8mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→10%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物(500mg、99%)を白色固体として得た。ESIMS m/z[M+H]+ 381.3。
中間体CA(500mg、1.78mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(200mg、25%)。ESIMS m/z[M+H]+ 360.2。
中間体H(400mg、2.10mmol)と5−クロロ−4−フルオロ−2−メチルアニリン(408mg、3.00mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→DCM)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(770mg、77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.92(br d,1H),7.32−7.15(m,6H),6.98(br d,1H),2.84(d,J=5.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.86(d,1H),1.42(s,3H),0.98(s,3H)。
中間体CC(0.770g、2.3mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(750mg、80%)。ESIMS m/z[M+H]+ 411.3。
中間体H(300mg、1.5mmol)と2−エチル−5−フルオロアニリン(209mg、1.5mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→10%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(400mg、86%)。ESIMS m/z[M+H]+ 312.5。
中間体CE(400mg、1.28mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(500mg、100%)。ESIMS m/z[M+H]+ 391.6。
中間体CG:±trans N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび中間体CH:±trans N−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−3−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
中間体H(400mg、2.10mmol)と、2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)アニリンと5−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(比率45:55)の混合物(410mg、2.10mmol)を、一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→5%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して2つの生成物、白色固体として第一溶出中間体CH(200mg、26%)および白色固体として第二溶出中間体CG(160mg、21%)を得た。
中間体CH:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.43(br s,1H),7.62(br s,1H),7.33−7.08(m,6H),6.92−6.87(m,1H),2.87(d,1H),1.88(d,1H),1.42(s,3H),1.00(s,3H)。
中間体CG:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.30(br d,1H),7.65(br s,1H),7.34−7.15(m,6H),6.82−6.75(m,1H),2.86(d,1H),1.86(d,1H),1.40(s,3H),1.00(s,3H)。
中間体CG(200mg、0.45mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(200mg、83%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 10.3(br s,1H),8.21−8.18(m,1H),7.76(d,2H),7.44−7.38(m,3H),7.26(br s,2H),7.14−7.11(m,1H),2.66(d,1H),2.61(d,1H),1.32(s,3H),0.88(s,3H)。
中間体CH(160mg、0.44mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(130mg、66%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 10.1(br s,1H),7.94(dd,1H),7.76(d,2H),7.49−7.44(m,1H),7.38(d,2H),7.29(br s,1H),7.05(dq,1H),5.74(s,1H),2.68−2.61(m,2H),1.30(s,3H),0.88(s,3H)。
中間体BZ(560mg、2.2mmol)を一般手順Hのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→60%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して無色油を得た(409mg、73%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.63(d,1H),7.87−7.84(m,2H),7.33−7.30(m,2H),5.00(br s,2H),2.97(d,1H),2.26(dd,1H),1.44(s,3H),0.98(s,3H)。
中間体X(348mg、2.0mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(315mg、2.0mmol)を一般手順Iのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→70%シクロヘキサン/DCM)によって精製して無色油を得た(417mg、66%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.31−7.12(m,5H),6.68−6.55(m,3H),4.52(br s,1H),3.83(s,3H),3.31(dd,1H),3.21(dd,1H),1.80(d,1H),1.63−1.57(m,1H),1.29(s,3H),0.87(s,3H)。
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド(17.7g、41mmol)とtrans−4−ブロモ桂皮酸エチル(8.70g、34mmol)を一般手順Bについて説明したように反応させて、表題化合物(8.05g、79%)を無色油として得た(シクロヘキサン→シクロヘキサン/CH2Cl2、1:1)。ESIMS m/z[M+H]+ 297.0および299.3。
中間体CM(8.05g、27.1mmol)を一般手順Cのもとで説明したように反応させて、表題化合物を白色固体として得た(7.1g、97%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43−7.38(m,2H),7.06−7.03(m,2H),6.68(d,1H),1.92(d,1H),1.42(s,3H),0.94(s,3H)。
中間体CN(4.0g、14.9mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(2.6g、16.3mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させた。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→60%DCM/シクロヘキサン)によって精製して、表題化合物(2.75g、45%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.52−8.48(m,1H),7.97(br s,1H),7.42−7.40(m,2H),7.09−7.06(m,2H),6.99(dd,1H),6.79(d,1H),3.91(s,3H),2.77(d,1H),1.83(d,1H),1.39(s,3H),0.97(s,3H)。
中間体CO(204mg、0.50mmol)、2−ヒドロキシベンゼンボロン酸(138mg、1.00mmol)およびフッ化セシウム(228mg、1.50mmol)の無水DME(5mL)およびMeOH(25mL)中の混合物を、アルゴンで周囲温度で30分間脱気した。Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)を添加し、その混合物をアルゴンで室温で15分間脱気した後、マイクロ波実験装置で130℃で20分間加熱した。冷却した後、その反応混合物をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機部分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→シクロヘキサン/EtOAc、1:1)によって精製して、表題化合物を褐色固体として得た(138mg、65%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.00(s,1H),7.42−7.23(m,8H),7.02−6.96(m,2H),6.82−6.79(m,1H),3.92(s,3H),2.88(d,1H),1.92(d,1H),1.44(s,3H),1.05(s,3H)。
中間体H(500mg、2.6mmol)と5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(508mg、2.6mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それを精製せずに次の工程で使用した。
中間体CQ(400mg、1.09mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(150mg、2工程を通して13%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.33(br s,1H),7.89−7.83(m,2H),7.66(br s,1H),7.55(d,1H),7.32(t,2H),7.23−7.20(m,1H),4.81−4.79(m,2H),2.90(d,1H),1.91(d,1H),1.41(s,3H),0.99(s,3H)。
リン酸カリウム(233mg、1.1mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.01mmol)およびt−BuXPhos(13mg、0.03mmol)の無水1,4−ジオキサン(4mL)中の混合物を、アルゴンで周囲温度で5分間脱気し、その後、80℃で30分間加熱した。冷却した後、中間体CO(409mg、1.0mmol)およびメタンスルホンアミド(114mg、1.2mmol)を添加し、その混合物を、アルゴン下、80℃で15時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルに入れ、1N HClの溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その反応混合物をカラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→60%EtOAc/シクロヘキサン)によって直接精製して、期待生成物に白色固体として至った(251mg、59%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.50(br s,1H),7.98(br s,1H),7.21−7.13(m,4H),6.99(dd,1H),6.80(d,1H),6.38(br s,1H),3.92(s,3H),3.00(s,3H),2.80(d,1H),1.84(d,1H),1.40(s,3H),0.98(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 423.2。
中間体Q(3.5g、14.3mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(1.5g、33%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84(d,2H),7.24(d,2H),4.88(br s,2H),4.23−4.13(m,2H),2.79(d,1H),2.20(d,1H),1.91−1.85(m,2H),1.74−1.42(m,6H),1.30(t,3H)。
中間体CT(1.5g、4.6mmol)を(2.2当量のLiAlH4を使用したことを除き)一般手順Gのもとで説明したように反応させて表題化合物を白色固体として得(1.01g、77%)、粗物を次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.81(d,2H),7.20(d,2H),5.29(br s,2H),3.84(dd,1H),3.72(dd,1H),1.96−1.12(m,10H)。
中間体CU(900mg、3.2mmol)を一般手順Hのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→60%EtOAc/シクロヘキサン)によって精製して無色油を得た(701mg、78%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.50(d,1H),7.85(d,2H),7.25(d,2H),5.03(br s,2H),2.98(d,),2.45(dd,1H),2.03−1.88(m,3H),1.82−1.47(m,4H),1.40−1.25(m,1H)。
中間体AP(0.602g、3.16mmol)のメタノール(12mL)中の溶液に、オルトギ酸トリメチル(3.4当量、1.2mL)および硫酸(触媒量、6滴)を添加した。その溶液を還流させながら一晩加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAcを添加した。有機部分をH2O(2×)、NaHCO3(飽和水溶液、2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗製のその生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した(606mg、94%)。ESIMS m/z[M+H]+ 205.2。
中間体CW(0.596g、2.92mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物を透明油として得た(269mg、33%)。ESIMS m/z[M−H]− 282.3。
中間体CX(0.259g、0.91mmol)を中間体BZについて説明したように反応させて、粉砕およびカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(197mg、85%)。ESIMS m/z[M+NH4]+ 273.2。
中間体AO(0.605g、3.18mmol)を中間体CWについて説明したように反応させて表題化合物を得、粗物を次の工程で使用した(619mg、95%)。ESIMS m/z[M+H]+ 205.2。
中間体CZ(0.609g、2.98mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物を透明油として得た(205mg、24%)。ESIMS m/z[M−H]− 282.3。
中間体DA(0.202g、0.71mmol)を中間体BZについて説明したように反応させて、粉砕およびカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(160mg、88%)。ESIMS m/z[M+NH4]+ 273.2。
中間体AK(250mg、1.31mmol)と5−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(255mg、1.31mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→EtOAc)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(226mg、51%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.40(br s,1H),7.60(br s,1H),7.33−7.20(m,4H),7.15−7.06(m,2H),6.92−6.87(m,1H),2.66−2.60(m,1H),1.82−1.73(m,2H),1.48−1.38(m,1H)。
中間体DC(270mg、0.80mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→50%EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(190mg、57%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 10.17(br s,1H),7.99(dd,1H),7.72(d,2H),7.47−7.41(m,1H),7.35(d,2H),7.88(br s,2H),7.08−7.04(m,1H),2.57−2.44(m,2H),1.57−1.44(m,2H)。
中間体AL(250mg、1.31mmol)と5−フルオロ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(255mg、1.31mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→EtOAc)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(183mg、35%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.40(br s,1H),7.60(br s,1H),7.33−7.20(m,4H),7.15−7.06(m,2H),6.92−6.87(m,1H),2.66−2.60(m,1H),1.82−1.73(m,2H),1.48−1.38(m,1H)。
中間体DE(190mg、0.56mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→50%EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(120mg、51%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 10.17(br s,1H),7.99(dd,1H),7.72(d,2H),7.47−7.41(m,1H),7.35(d,2H),7.88(br s,2H),7.08−7.04(m,1H),2.57−2.44(m,2H),1.57−1.44(m,2H)。
2−(フェニルメチル)シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.0g、4.9mmol)を一般手順Cのもとで説明したように反応させて表題化合物(840mg、97%)を黄色油として得、それを精製せずに次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.29−7.18(m,5H),2.96−2.89(m,2H),1.82(ddd,1H),1.62(sextet,1H),1.26−1.15(m,2H)。
中間体DG(0.80g、4.5mmol)と5−クロロ−2−メトキシアニリン(1.4g、9.0mmol)を一般手順Dのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(1.5g、97%)。
ESIMS m/z[M+H]+ 316.5。
ESIMS m/z[M+H]+ 316.5。
中間体DH(1.5g、4.5mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(1.1g、62%)。ESIMS m/z[M+H]+ 395.2。融点=182〜184℃。
0℃のクロロスルホン酸の溶液(7.13mL)に、中間体I(2.95g、8.94mmol)を少しずつ添加した。その反応混合物を放置してゆっくりと周囲温度にし、1時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に急速撹拌しながら注入し、結果として生じた沈殿を真空濾過により回収し、真空下で乾燥させた。
この材料をさらに精製せずに使用した(3.28g、86%)。ESIMS m/z[M+H]+ 428.0。
この材料をさらに精製せずに使用した(3.28g、86%)。ESIMS m/z[M+H]+ 428.0。
塩酸ヒドロキシルアミン(0.405g、5.83mmol)およびK2CO3(811g、5.86mmol)の無水THF中の溶液に、中間体DJ、(250mg、0.58mmol)を少しずつ添加し、その混合物を3時間撹拌した。この時間の後、反応が進行し続けなかったためH2O(2mL)を添加して溶解を助長した。1時間後、反応は完了した。水を除去し、有機部分を真空下で濃縮した。その粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン、50%EtOAc/ヘキサン中でRf=0.45)により直接精製して、表題化合物(62mg、収率25%、LCMSにより254nmで純度90%)を得た。ESIMS m/z[M+H]+ 425.0。
ヒドラジン水和物(1.032g、20.6mmol)のTHF中の溶液に、中間体DJ(250mg、0.58mmol)を少しずつ添加し、その混合物を15分間撹拌した。沈殿した塩酸アミンを真空濾過によって除去し、その混合物を真空下で濃縮した。粗製残留物をEtOAc、そしてその後Et2Oで粉砕して生成物の一部を清浄にしたが、残部はカラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン、Rf=0.58)によって精製し、それを粉砕された材料と併せて表題化合物(212mg、86%)を得た。ESIMS m/z[M+H]+ 424.0。
中間体CM(4.07g、13.7mmol)を窒素雰囲気下で無水Et2O(120mL)に懸濁させ、0℃に冷却した。LiAlH4(1.09g、27.4mmol)を一度に添加し、その混合物を0℃で20分間撹拌した後、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物溶液(1M、30mL)をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌した後、HCl(2M水溶液)の添加量を添加してその溶液を中和した。その生成物をEt2Oで抽出(4×)し、併せた抽出物をブラインで洗浄(2×)し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。その生成物をカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン→100%EtOAc)によって精製して、2.92g(84%)の表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40−7.36(m,2H),7.06−7.01(m,2H),3.89(dd,1H),3.74−3.67(dd,1H),1.70(d,1H),1.43−1.36(m,1H),1.28(s,3H),0.84(s,3H)。
DMSO(0.31mL、0.340g、4.35mmol)を窒素雰囲気下、−78℃で塩化オキサリル(0.19mL、0.274g、2.16mmol)の無水DCM(10mL)中の溶液に滴下した。その溶液を−78℃で30分間撹拌した後、中間体DM(0.500g、1.96mmol)の無水DCM(5mL)中の溶液を滴下した。その反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した後、NEt3(1.4mL、0.999g、9.88mmol)を滴下した。その溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応をH2Oの添加により失活させ、その生成物をDCMで抽出(3×)した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して表題化合物(481mg、97%)を得、それを精製せずに次の工程で使用した。
中間体DN(0.481g、1.90mmol)を、窒素雰囲気下で無水THF(13mL)に溶解した。5−クロロ−2−メトキシアニリン(0.314g、2.00mmol)を添加し、その後、酢酸(0.33mL、0.342g、5.70mmol)およびNaBH(OAc)3(0.805g、3.80mmol)を添加し、その反応混合物を周囲温度で撹拌した。1時間後、反応をNaHCO3(飽和水溶液)の添加により失活させ、その混合物を15分間撹拌した。層を分離し、水性層をDCMでさらに抽出(2×)した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。
その生成物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→50%DCM/ヘキサン)によって精製して、188mg(25%)の表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40−7.37(m,2H),7.05−7.02(m,2H),6.67−6.57(m,3H),4.31(br s,1H),3.83(s,3H),3.29(dd,1H),3.19(dd,1H),1.73(d,1H),1.42−1.35(m,1H),1.30(s,3H),0.85(s,3H)。
その生成物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→50%DCM/ヘキサン)によって精製して、188mg(25%)の表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40−7.37(m,2H),7.05−7.02(m,2H),6.67−6.57(m,3H),4.31(br s,1H),3.83(s,3H),3.29(dd,1H),3.19(dd,1H),1.73(d,1H),1.42−1.35(m,1H),1.30(s,3H),0.85(s,3H)。
中間体H(0.204g、1.07mmol)と2,2−ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩(0.193g、1.13mmol)を一般手順Jのもとで説明したように反応させて、表題化合物(0.352g)をジアステレオマー対として得、粗物を次の反応において使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 308.3。
中間体DP(0.352g)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(0.415g)をジアステレオマー対として得、粗物を次の反応において使用した。ESIMS m/z[M+H]+ 387.0。
中間体B(180mg、0.47mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(88mg、51%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+1滴のDMSO−d6)δ 7.77−7.72(m,2H),7.11−7.07(m,2H),6.60−6.51(m,2H),6.47(d,1H),5.88(s,2H),4.43−4.26(m,1H),3.76(s,3H),3.10(t,2H),1.86−1.82(m,1H),1.47−1.41(m,1H),1.04−0.99(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 367.0。
中間体F(293mg、0.83mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(138mg、49%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84−7.80(m,2H),7.19−7.15(m,2H),7.01−6.91(m,1H),6.43−6.36(m,1H),6.30−6.24(m,1H),4.74(s,2H),3.78(br s,1H),3.12(d,2H),1.91(ddd,1H),1.55−1.44(m,1H),1.11−1.06(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 339.0。
中間体D(271mg、0.81mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて表題化合物を得、酢酸エチル/ジクロロメタンからの再結晶により(56mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+1滴のDMSO−d6)δ 7.67−7.72(m,2H),7.11−7.06(m,2H),6.87−6.79(m,2H),6.55−6.46(m,2H),5.84(s,2H),3.77(br s,1H),3.14−3.02(m,2H),1.84(ddd,1H),1.49−1.39(m,1H),1.04−0.97(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 321.2。
中間体J(200mg、0.49mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(90mg、47%)を白色固体として得た。
あるいは、中間体CL(415mg、1.3mmol)を一般手順Eのもとで説明したように反応させて、表題化合物(141mg、27%)を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68(d,2H),7.31(d,2H),7.26(s,2H),6.76(d,1H),6.57(d,1H),6.51(dd,),5.07−5.03(m,1H),3.75(s,3H),3.26−3.14(m,2H),1.86(d,1H),1.62−1.50(m,1H),1.25(s,3H),0.77(s,3H).mp 186−188°C.ESIMS m/z[M+H]+ 395.0。
中間体L(170mg、0.5mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(90mg、55%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.77(dd,2H),7.30(d,2H),7.14−7.08(m,2H),6.73−6.60(m,3H),3.29−3.25(m,2H),1.88(d,1H),1.56−1.53(m,1H),1.32(s,3H),0.83(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 331.1。
中間体N(250mg、0.7mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(90mg、37%)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.75−7.72(m,2H),7.23−7.16(m,4H),6.88−6.85(m,2H),6.71−6.66(m,1H),3.63(dd,1H),3.44(dd,1H),2.94(s,3H),1.87(d,1H),1.41−1.34(m,1H),1.30(s,3H),0.79(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 345.2。
中間体P(160mg、0.37mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(133mg、88%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.67(d,2H),7.26−7.23(m,4H),6.88−6.83(m,3H),3.76(s,3H),3.30−3.16(m,2H),2.75(s,3H),1.70(d,1H),1.38−1.33(m,1H),1.07(s,3H),0.70(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 409.1。
中間体T(50mg、0.1mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(9mg、36%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.78(d,2H),7.26(d,2H),6.73(d,1H),6.60−6.53(m,2H),3.80(s,3H),3.24(m,2H),2.00(d,J=5.6Hz,1H),1.93−1.86(m,1H),1.80−1.39(m,7H),1.29−1.18(m,1H).ESIMS m/z[M+H]+ 421.1。
中間体V(20mg、0.05mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(15.5mg、79%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.70−7.66(m,2H),7.26−7.19(m,4H),6.96−6.93(m,1H),6.12−6.09(m,1H),4.33−4.27(m,1H),3.85(s,3H),3.72(s,3H),3.15−3.11(m,2H),1.95(d,1H),1.82−1.38(m,8H),1.12−1.06(m,1H).ESIMS m/z[M+H]+ 418.2。融点=56〜58℃。
中間体Z(385mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、2回のpTLC精製(50%EtOAc/CHCl3)後、純粋な表題化合物(4.5mg、収率1.2%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.95−7.78(m,4H),7.28(d,2H),6.63(d,1H),4.90(br s,2H),3.98(br s,1H),3.35−3.23(m,2H),1.86(d,1H),1.50(apt q,1H),1.33(s,3H),0.87(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 350.3。
中間体AB(423mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、2回のpTLC精製(60%EtOAc/ヘキサン、次いで50%EtOAc/ヘキサン)後、純粋な表題化合物(10.8mg、2.7%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+2滴のd6−DMSO)δ 8.19(d,1H),7.78−7.75(m,2H),7.25−7.18(m,2H),6.82(d,1H),6.53(dd,1H),5.97(s,2H),5.33(br t,1H),3.29−3.24(m,2H),1.79(d,1H),1.44−1.37(m,1H),1.25(s,3H),0.80(m,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 400.0。
中間体AD(51mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、pTLC(60%EtOAc/CHCl3)によって精製された表題化合物(9mg、17%)を得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 8.28(br s,1H),7.72−7.48(m,4H),7.34−7.18(m,4H),6.59(d,1H),3.50−3.20(m,2H),2.10−1.86(m,1H),1.55−1.40(m,1H),1.32−1.25(m,1H),1.10−0.88(m,1H).ESIMSm/z[M+H]+ 372.0。
中間体AFを一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(33%EtOAc/ヘキサン)およびpTLC(20%EtOAc/CHCl3)の後、表題化合物を白色固体として得た(71mg、3工程を通して19%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83−7.81(m,2H),7.29−7.26(m,3H),6.93−6.88(m,2H),6.61−6.57(m,2H),4.86(br s,2H),3.32−3.19(m,2H),1.83(d,1H),1.49(q,1H),1.31(s,3H),0.86(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 349.2。
中間体AHを一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/DCM、次いで10%EtOAc/DCM)、続いてCHCl3/ペンタンからの再結晶の後、表題化合物を白色固体として得た(163mg、3工程を通して42%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.85−7.81(m,2H),7.29−7.26(m,2H),6.96(dt,1H),6.46−6.39(m,1H),6.33−6.27(m,1H),4.84(br s,2H),3.67(br s,1H),3.30−3.16(m,2H),1.83(d,),1.48(q,1H),1.31(s,3H),0.86(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 367.3。
中間体AR(382mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、pTLC(40%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物(113mg、23%、2工程を通して)を白色結晶質固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.86−7.82(m,2H),7.30−7.27(m,2H),7.19(dd,1H),7.12(dt,1H),6.71(dd,1H),4.89−4.87(m,2H),4.25(br s,1H),3.42(dd,1H),3.21(dd,1H),1.87(d,1H),1.52(ddd,1H),1.32(s,3H),0.87(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 417.0。
中間体AT(435mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、pTLC(40%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物(156mg、31%、2工程を通して)を淡いピンク色のゴムとして得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.85−7.81(m,2H),7.30−7.26(m,2H),6.71(dd,1H),6.38(dd,1H),6.31(dt,1H),4.95(br s,2H),4.40−4.10(m,3H),3.35(dd,1H),3.19(dd,1H),1.86(d,1H),1.51(dt,1H),1.32(s,3H),0.87(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 447.3。
中間体AV(299mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、pTLC(40%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物(143mg、49%)を白色結晶質固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.86−7.82(m,2H),7.30−7.27(m,2H),7.19(dd,1H),7.12(dt,1H),6.71(dd,J=1H),4.76(br s,2H),4.25(br s,1H),3.42(dd,1H),3.21(dd,1H),1.87(d,1H),1.56−1.49(m,1H),1.32(s,3H),0.87(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 417.0。
中間体AXを一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(40%→60%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物(80mg、21%)を結晶質粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3+1滴のDMSO−d6)δ 7.67−7.72(m,2H),7.11−7.06(m,2H),6.87−6.79(m,2H),6.55−6.46(m,2H),5.84(s,2H),3.77(br s,1H),3.14−3.02(m,2H),1.84(ddd,1H),1.49−1.39(m,1H),1.04−0.97(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 321.2。
中間体AZを一般手順Fのもとで説明したように反応させて、2カラム(50%EtOAc/DCMおよび60%EtOAc/ヘキサン)および1回のpTLC(40%EtOAc/CHCl3)の後、表題化合物(6mg、3.5%、10%不純物を伴う)を得た。60%EtOAc/ヘキサン中のRf=0.40。
1H NMR(300MHz,d3−MeOD)δ 8.21(br s,1H),7.77−7.73(m,2H),7.59−7.55(m,1H),7.26−7.20(m,2H),6.60(d,1H),3.43(d,2H),2.03−1.96(m,1H),1.60−1.49(m,1H),1.22−1.03(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 372.0。
1H NMR(300MHz,d3−MeOD)δ 8.21(br s,1H),7.77−7.73(m,2H),7.59−7.55(m,1H),7.26−7.20(m,2H),6.60(d,1H),3.43(d,2H),2.03−1.96(m,1H),1.60−1.49(m,1H),1.22−1.03(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 372.0。
中間体BB(526mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物(239mg、47%)を白色結晶質固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.73−7.65(m,2H),7.31(d,2H),7.23(s,2H),6.76(d,1H),6.58−6.50(m,2H),5.04−5.00(m,1H),3.75(s,3H),3.22(dt,2H),1.86(d,1H),1.56(q,1H),1.26(s,3H),0.78(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 395.1。
中間体BD(342mg)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(33%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物(149mg、45%)を白色結晶質固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.73−7.65(m,2H),7.31(d,2H),7.22(s,2H),6.76(d,1H),6.58−6.50(m,2H),5.04−5.00(m,1H),3.75(s,3H),3.22(dt,2H),1.86(d,1H),1.56(q,1H),1.26(s,3H),0.78(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 395.1。
中間体BF(150mg、0.48mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物(90mg、56%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68(d,2H),7.30(d,2H),7.21(s,2H),6.93(d,1H),6.58(d,1H),6.48(dd,1H),5.05(t,1H),3.30−3.13(m,2H),2.05(s,3H),1.87(d,1H),1.54(q,1H),1.27(s,3H),0.78(s,3H).ESIMSm/z[M+H]+ 379.1。融点=60〜62℃。
中間体BH(150mg、0.38mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー後、表題化合物(70mg、49%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68(d,2H),7.31(d,2H),7.22(s,2H),6.73(dd,1H),6.42(dd,1H),6.25(dt,1H),5.03(m,1H),3.73(s,3H),3.22(m,2H),1.87(d,1H),1.56(q,1H),1.26(s,3H),0.77(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 379.1。融点=164〜166℃。
中間体BJ(100mg、0.22mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーおよびセミ分取HPLCによる精製後、表題化合物(35mg、36%)を白色フォームとして得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.69(d,2H),7.33(d,2H),7.22(s,2H),7.05(t,1H),6.63−6.62(m,1H),6.56(dd,1H),6.50(dd,1H),5.94(t,1H),3.23−3.11(m,2H),1.85(d,1H),1.46(q,1H),1.25(s,3H),0.79(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 365.1。融点=120〜122℃。
実施例4(180mg、0.45mmol)およびPd/C(10%、18mg)をEtOH(10mL)およびTHF(5mL)に懸濁させ、H2雰囲気下で16時間撹拌した。その混合物をCeliteによって濾過し、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc:シクロヘキサン)によって精製して、所望の生成物を黄色油として得た(70mg、43%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68(d,2H),7.30(d,2H),7.22(s,2H),6.80−6.74(m,2H),6.63−6.51(m,2H),4.66(t,1H),3.75(s,3H),3.23(td,2H),1.87(d,1H),1.57(q,1H);1.26(s,3H),0.78(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 361.2。融点=115〜117℃。
中間体BL(200mg、0.46mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→80%EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(156mg、80%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.87−7.78(m,2H),7.29−7.26(m,3H),6.38(t,1H),6.38−6.26(m,3H),4.87(br s,2H),3.82(dd,4H),3.30(d,2H),3.11(dd,4H),1.83(d,1H),1.51(q,1H),1.30(s,3H),0.86(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+416.2。
中間体BN(310mg、0.73mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→60%EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(218mg、72%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82−7.80(m 2H),7.31−7.26(m 2H),6.66−6.57(m,3H),5.29(br s,2H),4.38(br s,1H),4.03(q,2H),3.35−3.21(m,2H),1.85(d,1H),1.54−1.32(m,7H),0.87(s,3H).ESIMSm/z [M+H]+ 409.1。融点=122〜124℃。
中間体BP(220mg、0.49mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物(60mg、29%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68(d,2H),7.30(d,2H),7.22(s,2H),6.95−6.86(m,2H),6.78(s,1H),5.18(br s,1H),3.84(s,3H),3.29(br s,2H),1.88(d,1H),1.55(q,1H),1.27(s,3H),0.78(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 429.1。融点=68〜70℃。
中間体BR(180mg、0.48mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(95mg、54%)を白色フォームとして得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(d,2H),7.29(d,2H),6.99(t,1H),6.43−6.36(m,2H),4.87(s,2H),3.40−3.21(m,2H),2.11(s,3H),1.86(d,1H),1.58−1.50(m,2H),1.31(s,3H),0.87(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 363.1。
中間体BT(240mg、0.61mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、表題化合物(65mg、28%)を白色フォームとして得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(d,2H),7.28(d,2H),6.93−6.86(m,1H),6.53(br s,1H),4.86(s,2H),3.36−3.18(m,2H),2.24(s,3H),1.86(d,1H),1.60−1.49(m,2H),1.29(s,3H),0.86(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 381.1。融点=210〜212℃。
中間体BV(180mg、0.48mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(95mg、54%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84−7.81(m,2H),7.30−7.26(m,2H),6.99(t,1H),6.43−6.38(m,2H),4.88(br s,2H),3.40−3.22(m,2H),2.11(s,3H),1.86(d,1H),1.60−53(m,2H),1.31(s,3H),0.87(S,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 363.1。
中間体BX(176mg、0.43mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(100mg、61%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83(d,2H),7.28(d,2H),6.88(m,1H),6.52−6.40(m,1H),4.87(br s,2H),3.34−3.18(m,2H),2.11(s,3H),1.86(d,1H),1.56−1.53(m,2H),1.31(s,3H),0.87(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 381.1。
中間体BZ(128mg、0.50mmol)を無水THF(16mL)に溶解し、その溶液をN2で脱気した。MnO2(7g、80.5mmol)を一度に添加し、その混合物を周囲温度で3.5時間撹拌させた。その反応混合物をCeliteに通して直接5−アミノ−2−フルオロベンゾトリフルオリド(94mg、0.53mmol)上に濾過し、無水THFで徹底的にすすいだ。その溶液を周囲温度で25分間撹拌し、この時間の後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物を1,2−DCE(3mL)に溶かした。NaBH(OAc)3(212mg、1.00mmol)を添加し、その後、酢酸(90μL、1.5mmol)を添加し、その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、反応をNaHCO3(飽和水溶液)で失活させ、層を分離した。水性層をDCMで抽出(2×)し、併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。その生成物をpTLCによって精製して表題化合物を白色固体として得た(95mg、46%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.86−7.81(m,2H),7.30−7.27(m,2H),7.02(t,1H),6.80−6.71(m,2H),4.82(s,2H),3.55(br,1H),3.34−3.20(m,2H),1.85(d,1H),1.60−1.44(m,1H),1.28(s,3H),0.87(s,3H).ESIMS m/z[M−H]− 415.3。
中間体BZ(122mg、0.487mmol)と2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロアニリン(89mg、0.502mmol)を実施例33のもとで説明したように反応させて、EtOAc/ペンタンからの再結晶後、表題化合物を得た(21mg、11%)。1H NMR(300MHz,d3−MeOD)δ 7.80−7.77(m,2H),7.32−7.30(m,2H),6.90−6.80(m,3H),6.67(t,1H),3.36−3.30(m,2H),1.92(d,1H),1.60−1.53(m,1H),1.33(s,3H),0.84(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 415.0。
中間体BZ(116mg、0.454mmol)と3−アミノ−5−tert−ブチルイソオキサゾール(67mg、0.477mmol)を実施例33のもとで説明したように反応させた。その生成物を2枚のpTLCプレート(40%EtOAc/CHCl3)および1本のカラム(80%Et2O/ヘキサン)、そしてその後、iPrOHでの粉砕によって精製して、生成物を汚染していた残留3−アミノ−5−tブチルイソザゾールを除去して、表題化合物(26mg、15%)を固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(d,2H),7.29(d,2H),5.47(s,1H),4.72(s,2H),3.83(br t,1H),3.41−3.35(m,2H),1.82(d,1H),1.57−1.50(m,1H),1.31(s,3H),1.30(s,9H),0.84(s,3H).ESIMSm/z[M−H]− 376.3。
中間体CB(160mg、0.44mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(70mg、46%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68−7.64(m,3H),7.30−7.25(m,4H),7.00−6.90(m,2H),5.12−5.08(m,1H),3.32−3.21(m,2H),2.29(s,3H),1.87(d,1H),1.54(q,1H),1.27(s,3H),0.77(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 346.2。融点=174〜176℃。
中間体CD(700mg、1.76mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(410mg、59%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68(d,2H),7.30(d,2H),7.26(s,2H),7.04(d,1H),6.63(d,1H),4.96(t,1H),3.29−3.12(m,2H),2.07(s,3H),1.86(d,1H),1.52(q,1H),1.26(s,3H),0.77(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 397.1。融点=164〜166℃。
実施例37(320mg、0.8mmol)を実施例25のもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(200mg、69%)を白色フォームとして得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.68(d,2H),7.29(d,2H),7.24(s,2H),6.88−6.72(m,2H),6.70−6.62(m,1H),4.60(br s,1H),3.21−3.11(m,2H),2.08(s,3H),1.86(d,1H),1.53(q,1H),1.26(s,3H),0.77(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 363.2。
中間体CF(0.500g、1.3mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(200mg、41%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.67(d,2H),7.31−7.25(m,4H),6.91(t,1H),6.39(dd,1H),6.26(dt,1H),5.17(br s,1H),3.23(m,2H),2.42(q,2H),1.87(d,1H),1.55(q,1H),1.26(s,3H),1.09(d,3H),0.76(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 377.1。
中間体CI(200mg、0.45mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(70mg、36%)を透明無色の油として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.66(d,2H),7.30−7.25(m,4H),7.09(dd,1H),6.72(dd,1H),6.46−6.43(m,1H),5.95(br s,1H),3.33−3.22(m,2H),1.86(d,1H),1.55(q,1H),1.25(s,3H),0.75(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 433.1。
中間体CJ(130mg、0.3mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→1:1 EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物(60mg、46%)を透明無色の油として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.66(d,2H),7.29−7.24(m,4H),7.17−7.11(m,1H),6.69(dd,1H),6.32(dt,1H),5.96(br s,1H),3.35−3.20(m,2H),1.86(d,1H),1.56(q,1H),1.24(s,3H),0.74(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 433.1。
中間体CK(135mg、0.53mmol)を一般手順Iのもとで説明した
ように反応させて、カラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→50%EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(30mg、47%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.67(d,2H),7.35−7.24(m,5H),6.86−6.74(m,2H),5.03−4.99(m,1H),3.85(s,3H),3.25−3.19(m,2H),1.87(d,1H),1.57(q,1H),1.25(s,3H),0.77(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 362.2。融点=98〜100℃。
ように反応させて、カラムクロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→50%EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(30mg、47%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.67(d,2H),7.35−7.24(m,5H),6.86−6.74(m,2H),5.03−4.99(m,1H),3.85(s,3H),3.25−3.19(m,2H),1.87(d,1H),1.57(q,1H),1.25(s,3H),0.77(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 362.2。融点=98〜100℃。
中間体CP(135mg、0.32mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン→60%シクロヘキサン/EtOAc)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(102mg、78%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40−7.36(m,2H),7.32−7.22(m,5H),7.00−6.97(m,2H),6.66(s,3H),5.26(br s,1H),3.84(s,3H),3.29(dq,2H),1.83(d,1H),1.54−1.43(m,1H),1.31(s,3H),0.93(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 408.1。
実施例27(98mg、0.24mmol)を実施例25のもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(50mg、56%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.70(d,2H),7.32(d,2H),7.26(s,2H),6.81−6.75(m,2H),6.65(d,1H),6.54(t,1H),4.63(m,1H),4.01(q,2H),3.27−3.23(m,2H),1.90(d,1H),1.58(q,1H),1.32(t,3H),1.29(s,3H),0.80(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 375.1。融点=46〜48℃。
中間体CR(150mg、0.36mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、クロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(50mg、32%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.67(d,2H),7.40(d,1H),7.28(d,2H),7.23(s,2H),6.95(s,1H),6.68(d,1H),5.53(m,1H),3.40−3.36(m,2H),1.90(d,1H),1.54(q,1H),1.26(s,3H),0.76(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 433.0。融点=124〜126℃。
中間体CS(150mg、0.35mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、クロマトグラフィー(100%シクロヘキサン→60%EtOAc/シクロヘキサン)による精製後、表題化合物を白色固体として得た(137mg、94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.13(s,4H),6.73−6.69(m,2H),6.48(br s,1H),3.84(s,3H),3.35−3.25(m,2H),2.99(s,3H),2.00(s,2H),1.75(d,1H),1.46−1.42(m,1H),1.25(s,3H),0.84(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 409.1。
実施例47
trans N−{4−[3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]フェニル}メタンスルホンアミドのエナンチオマーA
実施例48
trans N−{4−[3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]フェニル}メタンスルホンアミドのエナンチオマーB
trans N−{4−[3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]フェニル}メタンスルホンアミドのエナンチオマーA
実施例48
trans N−{4−[3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]フェニル}メタンスルホンアミドのエナンチオマーB
transラセミ体実施例46を分取HPLC(Chiralpak OJ−H(20×250)mm、5μm、10mL/分、n−ヘキサン:エタノール、1:1、注入体積200μL(10mg/注入))によって個々のエナンチオマーに分離した。実施例47が第一溶出異性体、保持時間=17.45分、100%eeであり、そして、実施例48が第二溶出異性体、保持時間=26.03分、100%eeである。
中間体CV(140mg、0.50mmol)と3−メチル−2−ピリジンアミン(54mg、0.05mmol)を一般手順Iのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー、続いてp−TLCによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(18mg、10%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.86(d,1H),7.67(d,2H),7.21−7.17(m,5H),6.41(dd,1H),5.83(t,1H),3.51−3.35(m,2H),2.01(s,3H),1.96−1.89(m,3H),1.83−1.37(m,6H),1.12−1.00(m,1H).ESIMS m/z[M+H]+ 372.2。融点=82〜84℃。
中間体CY(130mg、0.51mmol)と2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロアニリン(95mg、0.54mmol)を実施例33について説明したように反応させて、pTLC(30%EtOAc/ヘキサン)による精製後に表題化合物を淡いピンク色の油として得た(85mg、40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83(d,2H),7.28(d,),6.89−6.82(m,2H),6.69−5.20(m,2H),4.81(s,2H),4.03(br s,1H),3.35(dd,1H),3.21(dd,1H),1.84(d,1H),1.52−1.46(m,1H),1.31(s,3H),1.86(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 415.0。
中間体DB(130mg、0.51mmol)と2−(ジフルオロメトキシ)−4−フルオロアニリン(95mg、0.54mmol)を実施例33のもとで説明したように反応させて、pTLC(35%EtOAc/ヘキサン)による精製後に表題化合物を淡いピンク色の油として得た(97mg、46%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83(d,2H),7.28(d,2H),6.90−6.83(m,2H),6.69−5.20(m,2H),4.76(s,2H),4.03(br s,1H),3.35(dd,1H),3.21(dd,1H),1.84(d,1H),1.53−1.46(m,1H),1.32(s,3H),1.86(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 415.0。
中間体DD(190mg、0.45mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(17mg、9%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.64(d,2H),7.20−7.11(m,5H),6.66(dd,1H),6.32(td,),6.11−6.08(m,1H),3.19(t,2H),1.98−1.92(m,1H),1.43(m,1H)1.03−0.97(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 405.1。融点=115〜118℃。
中間体DF(120mg、0.29mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(55mg、47%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.64(d,2H),7.20−7.11(m,5H),6.66(dd,1H),6.32(td,1H),6.11−6.08(m,1H),3.19(t,2H),1.98−1.92(m,1H),1.43(m,1H)1.03−0.97(m,2H).ESIMS m/z[M+H]+ 405.1。融点=115〜118℃。
中間体DI(1.0g、3.5mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィーによる精製後、表題化合物を白色固体として得た(500mg、53%)。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ 7.72(d,2H),7.45(d,2H),7.23(s,2H),6.75(d,1H),6.53−6.50(m,2H),4.80−4.72(m,1H),3.74(s,3H),3.17−3.08(m,2H),2.85−2.26(m,2H),1.26−1.09(m,2H),0.77−0.71(m,1H),0.26−0.18(m,1H).ESIMS m/z[M+H]+ 381.1。融点=126〜128℃。
中間体DK(49mg、0.12mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、pTLC(40%EtOAc/ヘキサン)による精製後、表題化合物(12mg、95%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87−7.83(m,2H),7.36−7.32(m,2H),6.71−6.59(m,4H),6.22(br s,1H),3.83(s,3H),3.30−3.25(m,2H),1.86(d,1H),1.67(br s,1H),1.54(q,1H),1.33(s,3H),0.88(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 411.0。
中間体DL(0.200g、0.47mmol)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)、続いてEt2Oからの再結晶による精製後、表題化合物を結晶質固体として得た(36mg、19%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83−7.79(m,2H),7.35−7.32(m,2H),6.68−6.58(m,3H),5.57(br s,1H),4.34(br s,1H),3.83(s,3H),3.62(br s,2H),3.35−3.20(m,2H),1.86(d,1H),1.53(q,1H),1.33(s,3H),0.88(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 410.0。
実施例57
trans 4−[3−{[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミドのエナンチオマーA
実施例58
trans 4−[3−{[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミドのエナンチオマーB
trans 4−[3−{[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミドのエナンチオマーA
実施例58
trans 4−[3−{[(4−フルオロ−2−メチルフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル]ベンゼンスルホンアミドのエナンチオマーB
transラセミ体実施例38をSFC(Luxセルロース−3(250×4.6)mm、5m、CO2/メタノール 7:3、3mL分−1、35℃、100バール)によって個々のエナンチオマーに分離した。実施例57が第一溶出異性体、保持時間=5.58分、100%eeであり、そして、実施例58が第二溶出異性体、保持時間=7.20分、100%eeである。
小型シュレンク管に(取り付けた管を乾燥する)窒素の乾燥雰囲気下、K3PO4(1.91g、9.0mmol)を投入し、1,4−ジオキサン(33mL)を添加し、続いてtBuXPhos(104mg、0.245mmol)およびPd2(dba)3(75mg、0.0818mmol)を添加した。その混合物を3回、凍結脱気した。中間体DO(3.23g、8.18mmol)およびスルファミド(944mg、9.82mmol)を添加し、その反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、一晩、80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、HCl(1M水溶液 2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。その生成物をpTLC(40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、111mg(3%)の表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15(s,4H),6.67−6.57(m,3H),6.38(br s,1H),4.66(br s,2H),4.35(br s,1H),3.83(s,3H),3.30−3.18(m 2H),1.76(d,1H),1.39(q,1H),1.29(s,3H),0.88(s,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 410.0。
実施例60
trans N−[4−(3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル)フェニル]硫酸ジアミドのエナンチオマーA
実施例61
trans N−[4−(3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル)フェニル]硫酸ジアミドのエナンチオマーB
trans N−[4−(3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル)フェニル]硫酸ジアミドのエナンチオマーA
実施例61
trans N−[4−(3−{[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチルシクロプロピル)フェニル]硫酸ジアミドのエナンチオマーB
transラセミ体実施例59をキラルHPLC(Chiralcel OJ−H(250×4.6)mm、5μm、移動相 n−ヘキサン:EtOH 30:70、1mL分−1)によって個々のエナンチオマーに分離した。実施例60が第一溶出異性体、保持時間=11.9分、100%eeであり、そして、実施例61が第二溶出異性体、保持時間=19.3分、98.14%eeである。
中間体DQ(0.415g)を一般手順Fのもとで説明したように反応させて、カラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)、続いてpTLC(50%EtOAc/CHCl3)、そしてEtOAcおよびヘキサンからの再結晶による精製の後、一対のジアステレオマーとして、表題化合物(27mg)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83−7.79(m,2H),7.30−7.26(m,2H),4.74(br s,2H),3.03−2.78(m,3H),2.21−2.13(m,1H),2.00−1.89(m,1H),1.80−1.26(m,11H),0.82−0.81(m,3H).ESIMS m/z[M+H]+ 373.3。
薬理学
実施例P1
α7 nAChRのアゴニストおよび陽性アロステリックモジュレーターを検出するためのCellLux蛍光アッセイ
CellLux(Perkin Elmer)を用いて蛍光に基づくカルシウムアッセイで、化合物をα7 nACh受容体の陽性アロステリック調節(PAM)についてスクリーニングした。内因性リガンドによるα7 nAChRの活性化は、カルシウムフラックスをもたらし、そのフラックスを、イオン特異的蛍光色素を使用して測定することができる。CellLux(液体処理能力がある自動蛍光プレートリーダー)を用いて高スループット形式で前記蛍光アッセイを実行した。このアッセイは、ACh誘導応答を陽性に調節した化合物で処理したときの、α7 nAChRを安定して発現するGH4C1細胞系における細胞内カルシウム変化を測定するものであった。化合物を添加して、先ず、任意のアゴニスト活性を同定し、その後、AChを添加(EC20濃度)してPAM活性を測定した。
実施例P1
α7 nAChRのアゴニストおよび陽性アロステリックモジュレーターを検出するためのCellLux蛍光アッセイ
CellLux(Perkin Elmer)を用いて蛍光に基づくカルシウムアッセイで、化合物をα7 nACh受容体の陽性アロステリック調節(PAM)についてスクリーニングした。内因性リガンドによるα7 nAChRの活性化は、カルシウムフラックスをもたらし、そのフラックスを、イオン特異的蛍光色素を使用して測定することができる。CellLux(液体処理能力がある自動蛍光プレートリーダー)を用いて高スループット形式で前記蛍光アッセイを実行した。このアッセイは、ACh誘導応答を陽性に調節した化合物で処理したときの、α7 nAChRを安定して発現するGH4C1細胞系における細胞内カルシウム変化を測定するものであった。化合物を添加して、先ず、任意のアゴニスト活性を同定し、その後、AChを添加(EC20濃度)してPAM活性を測定した。
アッセイに先立ち、α7/GH4C1細胞を96ウェルプレート(PDLコーティングされたもの)に播種し、33℃で48時間、5%CO2中でインキュベートした。15%ウマ血清、2.5%FCS、2mM ペニシリン、2mM ストレプトマイシン、2mM グルタミンおよび10mM Hepesを加えたF10Ham培地(Invitrogen)で細胞を成長させた。インキュベーション期間中に0.5mM 酪酸ナトリウム(成長停止剤(growth arrestor))を細胞に添加して、α7 nAChRの発現を増加させた。評定当日、培地を除去し、細胞をHBBSバッファ(1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、0.4mM MgSO4、5mM KCL、0.4mM KHPO4、4mM NaHCO3、137mM NaCl、0.3mM Na2HPO4、5.5mM グルコースおよび1M Hepes、pH7.4)で洗浄し、その後、Fluo−4 Directカルシウム色素(Molecular Probes;励起:495nm;発光:516nm)を添加した。細胞を色素とともに33℃で30分間インキュベートした。化合物を添加し、ACh添加および蛍光測定をCellLuxで行った。
CellLuxは、10秒のベースライン読み取りで開始して5秒間隔で蛍光応答を記録し、その後、化合物を添加して応答を1分間読み取った。その後、Achを添加して応答をさらに2分間、合計4分間、読み取った。このプロトコルは、α7 nAChRに対する化合物のアゴニストおよびPAM活性を検出する。
化合物を6用量、0.03、0.1、0.3、1、3および10uMで、3反復で試験した。10mM DMSOストックからDMSO中で作業用ストックを調製し、その後、HBSSバッファ(最終0.1%DMSO)で1:100希釈することによって10×出発ストックを調製した。EC20濃度のAChの10×出発希釈物をHBSSバッファ(最終0.1%DMSO)で調製した。陰性対照は、HBSSバッファ(最終0.1%DMSO)であった。
ACh対照応答と比較した化合物の%増強を計算することによってデータを分析し、この場合、ACh増強を0%に設定した。AssayProプログラム(CellLux)を使用してピーク/ベース値を各化合物濃度(n=3)について計算し、これらの値を使用してACh対照ピーク/ベース値に基づく%増強を決定した。化合物が対照ACh応答の統計学的に有意な増強を示した場合、それらを活性と同定した。活性化合物については、%増強値を使用してGraphPad Prism 4で化合物EC50値を計算した。
実施例P2
α7 nAChR陽性アロステリックモジュレーター活性を検出するための電気生理学プロトコル
化合物調製:
被験化合物は、その最終濃度より1000倍高い化合物濃度にDMSOで10mMストック溶液を系列希釈することによって調製した。その後、DMSOストック溶液を記録バッファで1:100希釈してDMSO濃度を1%にした。これらの中間溶液をバッファでさらに10倍希釈して最終濃度を得、DMSO濃度を0.1%に低下させた。
α7 nAChR陽性アロステリックモジュレーター活性を検出するための電気生理学プロトコル
化合物調製:
被験化合物は、その最終濃度より1000倍高い化合物濃度にDMSOで10mMストック溶液を系列希釈することによって調製した。その後、DMSOストック溶液を記録バッファで1:100希釈してDMSO濃度を1%にした。これらの中間溶液をバッファでさらに10倍希釈して最終濃度を得、DMSO濃度を0.1%に低下させた。
Sigma−Aldrich(Aigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)から購入したアセチルコリンクロリド(ACh)を、ピーク電流によって測定されたEC20に対応する濃度で、α7 nAChRアゴニストとして使用した。
したがって、ゼロは効果なしを示し、負の数は、EC20での対照ACh応答を基準にして、阻害率に、および正の数は増強率に対応する。
この式をピーク電流と曲線下面積(AUC)の両方に対する効果の計算に使用した。
実施例P2.1
自動平面パッチクランプ:
本発明の化合物を、Patchliner(登録商標)(Nanion Technologies GmbH、ドイツ)によって評価してもよく、中スループットの自動平面パッチクランププラットホームをα7 nAChRアロステリックモジュレーター(PAM)の電気生理学的評定における第一ステップとして使用した。
自動平面パッチクランプ:
本発明の化合物を、Patchliner(登録商標)(Nanion Technologies GmbH、ドイツ)によって評価してもよく、中スループットの自動平面パッチクランププラットホームをα7 nAChRアロステリックモジュレーター(PAM)の電気生理学的評定における第一ステップとして使用した。
簡単に言うと、細胞内(KCl−50mM、NaCl−10mM、KF−60mM、EGTA−20mM、HEPES−10mM、pH−7.2、285ミリオスモル)および細胞外(NaCl−140mM、KCl−4mM、CaCl2−2mM、MgCl2−1mM、HEPES−10mM、D−グルコース−5mM、pH−7.4、298ミリオスモル)溶液を、NPC−16チップ(中抵抗 約2.5〜2.6MΩ)に自動的にピペッティングした。ラットα7 nAChRを発現するGH4C1細胞の浮遊液を中抵抗チップの4ウェルに導入し、吸引を適用して穴に細胞を引き入れた。その後、細胞外溶液を高カルシウム溶液(NaCl−80mM、KCl−3mM、CaCl2−45mM、HEPES−10mM、pH−7.4、298ミリオスモル)に交換し、その後、ギガオームシールを形成し、全細胞形状(whole−cell configuration)を得た。残りのプロトコルは、その高カルシウム記録溶液中で行った。保持電位は、このプロトコルを通して−70mVであった。60または100μMのAChに対する対照応答を最初に得た。次に、細胞を3μMの対象の化合物とともに約30秒間プレインキュベートし、その後、化合物をアセチルコリンと同時適用した。
応答の振幅をHEKA Patchmasterソフトウェア(HEKA Elektronik、ドイツ)で測定し、増強率を計算した。化合物1つにつき最低2回の再現が達成されるまで記録を繰り返した。
実施例P2.2
手動パッチクランプ:
迅速な適用のための付加装置Dynaflow(登録商標)(Cellectricon AB、スウェーデン)を使用して手動パッチクランプ構成で電気生理学により本発明の化合物を評価してもよい。前記迅速適用システムは、真のピーク振幅の分解を可能にし(そうでなければ、真のピーク増幅は、急速な受容体脱感作による影響を受けることになる)、およびしたがってα7 nAChRなどの急速リガンド依存性チャネルに関する測定精度を大きく向上させる。
手動パッチクランプ:
迅速な適用のための付加装置Dynaflow(登録商標)(Cellectricon AB、スウェーデン)を使用して手動パッチクランプ構成で電気生理学により本発明の化合物を評価してもよい。前記迅速適用システムは、真のピーク振幅の分解を可能にし(そうでなければ、真のピーク増幅は、急速な受容体脱感作による影響を受けることになる)、およびしたがってα7 nAChRなどの急速リガンド依存性チャネルに関する測定精度を大きく向上させる。
ラットα7 nAChRを発現するGH4C1細胞を、EPC10 USB増幅器(HEKA Elektronik、ドイツ)を使用して16チャネル再使用可能Dynaflow(登録商標)ReSolveチップの記録チャンバー内でパッチクランプした。細胞外溶液は、NaCl−137mM、KCl−5mM、CaCl2−2.5mM、MgCl2−1mM、HEPES−10mM、D−グルコース−10mM、pH−7.4を含有した。薄壁ホウケイ酸ガラス電極(Harvard Apparatus)は、細胞内溶液(グルコン酸K+−120mM、KCl−5mM、HEPES−10mM、EGTA−10mM、MgCl2−1mM、ATP−2mM、pH−7.2)を充填すると、2〜4MΩの抵抗に引っ張られた。細胞を−70mVで保持した。15MΩ未満の直列抵抗で細胞を保持し、40%補償を定常的に用いた。
記録プロトコルは、2つの対照ACh応答(EC20、ピーク、250ミリ秒パルス)を得た後、被験化合物(3μM)との30秒のプレインキュベーション、続いて3μM 化合物とEC20 AChの250ミリ秒の同時適用から成った。選択化合物についての用量−応答を、30秒ごとに化合物とEC20 AChの同時適用と交替する漸増濃度の連続化合物適用によって得た。
帯びている正味電荷(曲線下面積、AUC)とともに電流振幅をPatchmasterソフトウェア(HEKA Elektronik、ドイツ)で測定し、試験化合物によるピーク電流およびAUC増強率を、上述の式を使用して計算した。選択化合物についての用量−応答をPrism4/5(GraphPad Software,Inc.、カリフォルニア州)でフィッティングし、プロットした。
実施例P3
認知機能強化の動物モデル−T迷路連続交替タスク(T−CAT)−マウス
本発明における化合物の認知機能強化特性を、認知機能障害をスコポラミン(健常なヒトおよび動物において認知障害を誘導するために基準/対照薬として使用されるムスカリン受容体アンタゴニスト)によって薬理学的に誘導する動物モデルにおいて評価した。
認知機能強化の動物モデル−T迷路連続交替タスク(T−CAT)−マウス
本発明における化合物の認知機能強化特性を、認知機能障害をスコポラミン(健常なヒトおよび動物において認知障害を誘導するために基準/対照薬として使用されるムスカリン受容体アンタゴニスト)によって薬理学的に誘導する動物モデルにおいて評価した。
T迷路連続交替タスク(T−CAT)は、一連の逐次的実験の間にT迷路内での自由選択を交替させるマウスの先天的傾向である、自発的交替を測定する。この順次的方法は、作業記憶に依存し、記憶過程に影響を及ぼす様々な薬理学的操作に対して敏感である。
T迷路装置は、主幹部(長さ55cm×幅10cm×高さ25cm)と、その主幹部に対して90度の角度に位置する2つのアーム(長さ30cm×幅10cm×高さ25cm)とを有するグレイのPlevglasにより構成されている。スタートボックス(長さ15cm×幅10cm)は、引き戸により主幹部と隔てられている。引き戸は、強制選択交替タスク中に特定のアームを閉じるためにも設けされている。
実験プロトコルは、1回の「強制選択」試行で開始し、それに14回の「自由選択」試行が続く、1シングルセッションから成る。第一の「強制選択」試行において、動物を出発アーム内に5秒間閉じ込め、その後、動物を開放し、その間、左または右のゴールアームを引き戸によって遮断する。動物は、迷路をうまく通り抜け、最終的に、開いているゴールアームに入り、出発位置に戻ることになる。出発位置に戻った直後、左または右のゴールの戸を開け、動物に左のゴールアームと右のゴールアームを自由に選択させる(「自由選択」試行)。動物は、アーム内に4本の足を入れたとき、そのアームに入ったとみなされる。14回の自由選択試行を行ったら、または10分が経過したら、どちらの事象が最初に起こっても直ちにセッションを終了し、動物を迷路から取り出す。14回の自由選択試行にわたっての交替率を各マウスについて決定し、作業記憶能力の指数として使用する。この百分率は、逐次的訪問の間にT迷路の異なるアーム(すなわち、左−右−左−右など)に入ることと定義される。
T迷路セッションの開始20分前に投与するスコポラミンを用いて、マウスの自発的交替の混乱を誘導する。試験化合物をT迷路セッションの開始60分前に投与して、スコポラミン作用を逆転するそれらの化合物の能力を評価する。
各動物間にアルコール(70°)を使用して装置を清浄にする。尿および糞便を迷路から除去する。試行中、動物に手を振れることおよびオペレーターの視認度をできる限り最小にする。
実施例P4
認知機能強化の動物モデル−新規物体認知試験−ラット
物体認知タスクを用いて、ラットにおける短期記憶を評定する。このタスクは、馴染みにある物体に対して新規物体を優先的に探索するラットの自然な傾向に基づき、これは、その馴染みのある物体の記憶を必要とする。
認知機能強化の動物モデル−新規物体認知試験−ラット
物体認知タスクを用いて、ラットにおける短期記憶を評定する。このタスクは、馴染みにある物体に対して新規物体を優先的に探索するラットの自然な傾向に基づき、これは、その馴染みのある物体の記憶を必要とする。
装備
装置は、動物が自由に移動することができる開放アクリルガラスケージ(101cm×101cm;45cmの壁を有する)から成る。このアッセイにおいて使用する2つの物体は、金属球および黒い箱である。観察者がストップウォッチを使用して物体への動物の到達法を記録する。
装置は、動物が自由に移動することができる開放アクリルガラスケージ(101cm×101cm;45cmの壁を有する)から成る。このアッセイにおいて使用する2つの物体は、金属球および黒い箱である。観察者がストップウォッチを使用して物体への動物の到達法を記録する。
方法
ステップ1−順化:
第一の施行の24時間前に、動物を15分間、前記オープンフィールド装置に順化させる。
ステップ1−順化:
第一の施行の24時間前に、動物を15分間、前記オープンフィールド装置に順化させる。
ステップ2−習得試行:
1つの物体(物体A)を中央区画の特定の角に配置する。動物に10分間、無作為に実験状況を体験させる。動物の物体への探索的到達法を記録する。歩行活動を示さない(完全不動)または物体を探索しない動物を除外する。
1つの物体(物体A)を中央区画の特定の角に配置する。動物に10分間、無作為に実験状況を体験させる。動物の物体への探索的到達法を記録する。歩行活動を示さない(完全不動)または物体を探索しない動物を除外する。
ステップ3−保持試行:
習得試行の30分後に保持についての試験を行う。物体Aおよび第二の物体(物体B)を中央区画の隣接する角に配置する。各動物に10分間、実験状況を体験させ、この間、2つの物体への探索的到達法を記録する。
習得試行の30分後に保持についての試験を行う。物体Aおよび第二の物体(物体B)を中央区画の隣接する角に配置する。各動物に10分間、実験状況を体験させ、この間、2つの物体への探索的到達法を記録する。
ステップ4−認知指数:
各動物について、物体Aを探索するためにかかった時間(tA)および物体Bを探索するためにかかった時間(tB)を記録し、認知指数(RI)を、式:RI=tB/(tA+tB)×100を用いて決定し、この式中、tBは、物体Bの探索に費やした時間であり、およびtBは、物体Aの探索に費やした時間であり、これらの値を、保持試行中に収集する。加えて、それらの結果を、新たな物体の探索時間と馴染みのある物体の探索時間の間の差としても表す。
各動物について、物体Aを探索するためにかかった時間(tA)および物体Bを探索するためにかかった時間(tB)を記録し、認知指数(RI)を、式:RI=tB/(tA+tB)×100を用いて決定し、この式中、tBは、物体Bの探索に費やした時間であり、およびtBは、物体Aの探索に費やした時間であり、これらの値を、保持試行中に収集する。加えて、それらの結果を、新たな物体の探索時間と馴染みのある物体の探索時間の間の差としても表す。
データ分析
一元配置分散分析(ANOVA)、続いてフィッシャーの制約付き最小有意差を用いて、対の群平均を比較する。p≦0.05を有意と考える。
一元配置分散分析(ANOVA)、続いてフィッシャーの制約付き最小有意差を用いて、対の群平均を比較する。p≦0.05を有意と考える。
生物学的データ
実施例P2.1に記載のPatchliner(登録商標)での自動平面パッチクランプによって、表1に示す化合物を評価した。表1は、アセチルコリンの存在下で3μMの本発明の化合物によってもたらされたピーク増強に対する%効果を示す。化合物を、電気生理学トレースに基づいて、タイプIまたはタイプIIモジュレーターいずれかとして示す。タイプ1は、主としてピーク電流に影響を及ぼす。タイプIIモジュレーターは、ピーク電流に影響を及ぼし、かつ受容体の脱感作も遅らせる。
実施例P2.1に記載のPatchliner(登録商標)での自動平面パッチクランプによって、表1に示す化合物を評価した。表1は、アセチルコリンの存在下で3μMの本発明の化合物によってもたらされたピーク増強に対する%効果を示す。化合物を、電気生理学トレースに基づいて、タイプIまたはタイプIIモジュレーターいずれかとして示す。タイプ1は、主としてピーク電流に影響を及ぼす。タイプIIモジュレーターは、ピーク電流に影響を及ぼし、かつ受容体の脱感作も遅らせる。
Claims (53)
- 式(I)の化合物:
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され; R2は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CN、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルもしくはC4−C9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素からから独立して選択され;そして
nは、1〜3であり、
ここで、R2およびR3が水素でありかつnが1であるとき、R1は、(1)フェニル、または、シクロヘキシル、ヘテロシクリル、FもしくはOCH3で置換されているフェニル;または(2)置換されていてもよいヘテロアリール、ではない)
またはその塩。 - R1が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1が、置換されていてもよいアリール基、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基である、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその塩。
- 式(Ia):
R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択され;
各R1bは、シアノ、ハロ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、−P=O(OH)(NH2)、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−OC(O)R(ここで、Rは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールから選択される)、−C(O)NR’R’’、−NR’C(O)R’’、−S(O)2−NR’R’’および−NR’R’’(ここで、R’およびR’’は、水素または低級アルキルから独立して選択される)、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここでR’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはOHである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1bまたはR1aとR1bが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
zは、0〜4であり;
R2は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CN、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルもしくはC4−C9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;
R6〜R8は、ハロゲンまたは水素から独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
によって表される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - zが0である、請求項4に記載の化合物またはその塩。
- zが0であり、およびR1aが、パラ位にある、請求項4もしくは請求項5に記載の化合物またはその塩。
- R2がC1−C3アルキルであり、そしてR3がC1−C3アルキルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3およびR2が一緒になってC4−C9シクロアルキルを形成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、置換されていてもよいアリール、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである、請求項9に記載の化合物。
- R1が、R1aで置換されているフェニル基であり、ここで、R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択される、請求項10に記載の化合物またはその塩。
- R1aが、パラ位にある、請求項11に記載の化合物またはその塩。
- R1が、置換されていてもよいアリール、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである、請求項13に記載の化合物。
- R1が、R1aで置換されているフェニル基であり、ここで、R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択される、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- R1aが、パラ位にある、請求項13に記載の化合物またはその塩。
- 式(I’):
R1は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され; R2は、C1−C4アルキル、F、Cl、フェニルもしくはC1−C4ハロアルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、Cl、CNもしくはC1−C4ハロアルキルから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−C9シクロアルキルもしくはC4−C9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから選択され;そして
nは、1〜3である)
によって表される、請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - R1が、置換されていてもよいアリール、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- R1が、R1aで置換されているフェニルであり、ここで、R1aは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より選択される、請求項18に記載の化合物。
- R1aが、パラ位にある、請求項19に記載の化合物。
- R5が、HまたはCH3である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいアリールである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、ヘテロアリールまたはアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールの各々は、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−S(O)2NH2、−S(O)2NHC1−4アルキル、−S(O)2N(C1−4アルキル)2、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から独立して選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい、請求項22に記載の化合物。
- R4が、
(a)
Halは、ハロゲンであり;
pは、0、1または2であり;そして
各R9は、ハロゲン、CN、NO2、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキル、またはCO2R’(ここで、R’は、低級アルキルまたはHである)から独立して選択される)、
または
(b)
(式中、
Halは、ハロゲンであり;
pは、0、1または2であり;そして
各R9は、ハロゲン、CN、NO2、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、C1−3アルキル、またはCO2R’(ここで、R’は、低級アルキルまたはHである)から独立して選択される)、
または、
(c)ヘテロアリールであって、該基は、C1−C3アルキル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、−OH、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、−NH2、−NHC1−4アルキル、−N(C1−4アルキル)2、−CN、−NO2、メルカプト、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、CO2H、−S(O)R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)および−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキル、シクロアルキルまたはOHである)から選択される基から1から3回置換されている、
から選択される、請求項23に記載の化合物。 - 式(Ia’):
各R1aは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、−P=O(OH)(NH2)、−C(O)NR’R’、−NR’S(O)2NR’R’、−NR’−S(O)2R’、−NR’C(O)R’、−S(O)2−NR’R’および−NR’R’(ここで、各R’は、水素、低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−OHまたはNH2から独立して選択される)、−S(O)R’’(ここで、R’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)、−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルまたはシクロアルキルである)から成る群より独立して選択されるか、または任意の2個の隣接するR1aが一緒になって、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
mは、0〜5であり;
R2は、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、フェニル、FもしくはClから選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、F、ClもしくはCNから選択されるか、または
R2およびR3は一緒になって、C4−9シクロアルキルもしくはC4−9シクロアルケニルを形成し;
R4は、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいアリールから選択され;
R5は、水素またはC1−C4アルキルから独立して選択され;そして
nは、1〜3である)
によって表される、請求項1に記載の化合物、またはその塩。 - nが1である、請求項25に記載の化合物またはその塩。
- mが1である、請求項25もしくは請求項26に記載の化合物またはその塩。
- R5が、HまたはCH3である、請求項25から27のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- mが1であり、そして、R1aが、
−S(O)2R’’’(ここで、R’’’は、低級アルキルもしくはシクロアルキルである)、
−S(O)2NR’R’’(ここで、R’は、水素であり、およびR’’は、水素、低級アルキル、−OHもしくはNH2から選択される)、
CF3およびNH2から選択される置換基で1または2回置換されている、低級アルキル、
低級ハロアルキル、
置換されていてもよいヘテロシクリル(好ましくは、4もしくは5員ヘテロシクリル)、
−NR’S(O)2NR’R’(ここで、各R’は、水素もしくは低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される)、または
−NR’−S(O)2R’(ここで、各R’は、水素もしくは低級アルキル、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールから独立して選択される)から選択される、請求項25から30のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。 - R1aが、パラ位にある、請求項25から35のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- エナンチオマー的に富化された混合物で提供される、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- エナンチオマー的に純粋な形態で提供される、請求項37に記載の化合物またはその塩。
- 前記エナンチオマー的に富化された混合物が、trans異性体の混合物である、請求項38に記載の化合物またはその塩。
- 前記エナンチオマー的に富化された混合物が、cis異性体の混合物である、請求項38に記載の化合物またはその塩。
- 前記エナンチオマー的に純粋な形態が、単一trans異性体である、請求項39に記載の化合物またはその塩。
- 治療有効量の、請求項1から37のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物またはその医薬的に許容され得る塩(それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)を含み、および医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含んでもよい、医薬組成物。
- 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩(またはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)、または本発明の化合物もしくはその塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物から選択される、α7 nAChRの陽性アロステリックモジュレーターの適用による、神経変性疾患および神経精神疾患に関連した認知障害の改善方法。
- 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩、または前記化合物もしくはその塩を含む組成物を投与する段階を含む、コリン作動系の機能不全を伴う認知障害の予防または処置方法。
- 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩(それらの医薬的に許容され得る誘導体を含む)、または前記化合物もしくはその塩もしくはそれらの医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物を投与する段階を含む、神経変性障害または神経精神障害の予防または処置方法。
- 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩、または請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物、を投与する段階を含む、炎症性疾患の処置または予防方法。
- 請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩、または請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容され得る塩を含む組成物、を投与する段階を含む、神経障害性疼痛の処置または予防方法。
- α7 nAChRのモジュレーターが有益であり得る疾病症状の(治療的または予防的)処置のための医薬品の調製における、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
- 前記還元工程が、式(II)の化合物を還元剤と接触させることによって行われる、請求項50に記載のプロセス。
- 前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体である、請求項51に記載のプロセス。
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WO2021091751A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000500782A (ja) * | 1996-07-29 | 2000-01-25 | サノフィ | 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 |
JP2003532714A (ja) * | 2000-05-09 | 2003-11-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 5−ht7レセプターアンタゴニスト |
JP2004531506A (ja) * | 2001-03-29 | 2004-10-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターとしてのシクロプロピルインドール誘導体 |
JP2008543819A (ja) * | 2005-06-16 | 2008-12-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | 多剤耐性菌の感染症の治療用化合物 |
JP2010265315A (ja) * | 2005-09-09 | 2010-11-25 | Kemphys Ltd | 癒着の予防及び/又は治療のための医薬 |
JP2010540586A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用 |
WO2011019538A1 (en) * | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
JP2012512834A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症、喘息及びcopdの処置のためのccr2受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−4−カルボキサミド |
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000500782A (ja) * | 1996-07-29 | 2000-01-25 | サノフィ | 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 |
JP2003532714A (ja) * | 2000-05-09 | 2003-11-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 5−ht7レセプターアンタゴニスト |
JP2004531506A (ja) * | 2001-03-29 | 2004-10-14 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターとしてのシクロプロピルインドール誘導体 |
JP2008543819A (ja) * | 2005-06-16 | 2008-12-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | 多剤耐性菌の感染症の治療用化合物 |
JP2010265315A (ja) * | 2005-09-09 | 2010-11-25 | Kemphys Ltd | 癒着の予防及び/又は治療のための医薬 |
JP2010540586A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用 |
JP2012512834A (ja) * | 2008-12-19 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症、喘息及びcopdの処置のためのccr2受容体アンタゴニストとしての環状ピリミジン−4−カルボキサミド |
WO2011019538A1 (en) * | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, JPN6017005910, 2008, pages 4267 - 4274, ISSN: 0003504070 * |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019512508A (ja) * | 2016-03-22 | 2019-05-16 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | ニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリック調節剤 |
JP2019533678A (ja) * | 2016-11-01 | 2019-11-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 置換された6員アリール又はヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤 |
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