KR20150036766A - α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제 및 그의 용도-I - Google Patents

α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제 및 그의 용도-I Download PDF

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토마스 에이버리
다람 폴
저스틴 리퍼
벨린다 허프
라진더 싱
로랑 셰퍼
크리스토프 조제프
크리스토프 모리스
브루노 기틀렝
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Abstract

본 발명은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)의 양성 조절에 유용한, 명세서에 기재된 바와 같은 치환기를 갖는 하기 화학식 I의 화학적 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 α7 nAChR의 양성 조절이 유리한, 신경변성 및 신경정신 질환 및 또한 신경병증성 통증 및 염증성 질환을 비롯한 광범위한 질환의 치료 또는 예방에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제 및 그의 용도-I {α7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF-I}
본 발명은 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7 nAChR)의 양성 조절에 유용한 화학적 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α7 nAChR의 양성 조절이 유리한, 신경변성 및 신경정신 질환 및 또한 신경병증성 통증 및 염증성 질환을 비롯한 광범위한 질환의 치료 또는 예방에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
α 7 nAChR은 주의 과정 및 기억 형성과 긴밀하게 연결된 변연계 구조인 뇌 피질 및 해마에서 풍부하게 발현되는 급속 탈감작 리간드-게이팅 이온 채널이다. α7 nAChR은 신경전달물질 방출을 조절하고, 직접적인 급속 흥분성 신경전달을 담당한다. 세포 수준에서, α7 nAChR의 활성화는 개재뉴런 흥분성을 조절하고, 흥분성 및 억제성 신경전달물질의 방출을 조정하고, 신경보호 효과에 기여할 수 있다.
몇몇 계통의 증거는, 신경계 및 정신 장애, 예컨대 알츠하이머병 (AD), 정신분열증, 파킨슨병 (PD), 다발성 경화증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 경도 인지 장애 (MCI), 연령 연관 기억 장애 (AAMI)의 특징인 주의 및 인지 손상이 콜린성 입력의 변성 또는 기능저하를 수반할 수 있음을 나타낸다. 또한, 유전적 연관성을 통해 α7 AChR을 감각 게이팅 결핍과 관련된 소인으로서 확인하였다. 따라서, α7 nAChR을 표적화하는 것은 신경변성 및 신경정신 질환과 연관된 인지 결핍을 개선하기 위한 치료 전략을 나타낸다.
또한, 다수의 보고는 α7 nAChR이 아밀로이드 베타에 의해 유도되는 신경독성 및 흥분독성 손상에 대한 보호를 매개함을 시사한다. 말초적으로, α7 nAChR은 대식세포에서 발현되고, 이들의 자극은 미주 신경으로부터의 신호에 반응하여 유발되는 콜린성 항염증 경로를 통해 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-a, IL-1)의 방출을 억제하는데 필수적이다. 따라서, α7 nAChR의 양성 조절제의 임상 용도는 또한 염증성 질환에 대한 전략을 나타낼 수 있다.
신경병증성 통증에서의 알파7 니코틴성 수용체 하위유형의 역할을 나타내는 증거의 수가 증가하고 있다. 효능제 및 양성 알로스테릭 조절제 둘 모두는 만성 염증성 및 신경병증성 통증 신호전달에서 중요한 역할을 하며 전임상 모델에서 신경병증성 통증을 감쇠시키는 것으로 나타났다.
α7 nAChR의 선택적 양성 알로스테릭 조절 (PAM)은 이러한 질환 상태를 치료하기 위한, 최근에 제시된 치료 접근법이다. 이러한 접근법의 주요 이점은 조절이 오직 내인성 효능제의 존재 하에서만 발생하여, 신경전달의 시공간적 완전성을 보존하는 것이다. 피크 전류에 우세하게 영향을 미치고 또한 효능제에 대한 채널 친화도를 증가시킬 수 있는 유형 I 조절제에서부터, 피크 전류에 영향을 미치고, 수용체의 탈감작을 지연시키고, 탈감작된 수용체를 재활성화할 수 있는 유형 II 조절에 이르는 α7 nAChR의 PAM에 대한 몇몇 다양한 프로파일이 설명되었다. 몇몇 PAM은 5-히드록시인돌, NS-1738, 이베르멕틴, 갈란타민 및 게니스테인을 비롯한 일부 유형 I 예; PNU-120596, TQS 및 A-867744를 비롯한 유형 II 예, 및 SB-206553 및 JNJ-1930942인 일부 중간체 예를 포함하는 문헌에서 설명되었다. 모든 PAM은 내인성 리간드 아세틸콜린 및 콜린, 뿐만 아니라 니코틴 및 다른 효능제에 대한 증진된 수용체 반응을 입증한다.
본 발명은 선행 기술 치료제의 결점 중 일부를 해결하고자 하며, α7 nAChR의 양성 조절을 나타내는 신규 부류의 화합물에 관한 것이다.
발명의 개요
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN, 페닐 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 함께 C4-9 시클로알킬 또는 C4-9 시클로알케닐을 형성하고;
R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
n은 1-3이고,
여기서 R2 및 R3이 수소이고, n이 1인 경우에, R1은 (1) 페닐, 또는 시클로헥실, 헤테로시클릴, F 또는 OCH3으로 치환된 페닐이 아니거나; 또는 (2) 임의로 치환된 헤테로아릴이 아니다.
한 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴 기, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 기이다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1a는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1b는 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, -P=O(OH)(NH2), -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R (여기서, R은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아릴로부터 선택됨), -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -S(O)2-NR'R" 및 -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨), -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 OH임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1b, 또는 R1a 및 R1b는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
z는 0-4이고;
R2는 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN, 페닐 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 또는 C4-C9 시클로알케닐을 형성하고;
R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
n은 1-3이다.
한 실시양태에서, z는 1이다.
한 실시양태에서, z는 2이다.
한 실시양태에서, z는 0이다.
한 실시양태에서, z는 0이고, R1a는 파라 위치에 있다.
한 실시양태에서, R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH, NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 C1-C3 알킬이고, R3은 C1-C3 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R3 및 R2는 함께 C4-C9 시클로알킬을 형성한다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2 및 R3은 함께 C4-9 시클로알킬을 형성하고;
R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
n은 1-3이다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬을 나타내고;
R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
n은 1-3이다.
한 실시양태에서, Ib 및 Ic에서의 R1은 R1a로 치환된 페닐 기이고, 여기서 R1a는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 또는 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경변성 또는 신경정신 질환과 연관된 인지 결핍을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증성 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경변성 또는 신경정신 질환과 연관된 인지 결핍의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 세포를 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시킴으로써 세포에서 α7nAChR을 양성 조절하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 유효량의 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 담체 또는 희석제를 포함하는, 신경보호제로서 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가 측면에서, 유효량의 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 담체 또는 희석제를 포함하는, 항염증제로서 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 추가 측면에서, 유효량의 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 담체 또는 희석제를 포함하는, 신경병증성 통증을 치료하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 및 본원에 정의된 바와 같은 관련 화학식의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이 제공된다.
본원에 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C1-12 알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 이러한 기를 지칭하고, "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 C1-6 알킬 기, 예컨대 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 비-방향족, 포화 비-방향족 카르보사이클을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C4-9 시클로알킬"은 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 이러한 기를 지칭한다. 예는 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 이중 결합, 바람직하게는 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C2-12 알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 이러한 기를 지칭한다. 알케닐의 예는 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 1,3-부타디에닐, 3-메틸-2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐 및 1,3,5-헥사트리에닐을 포함한다.
용어 "시클로알케닐"은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 고리 및 적어도 1개의 내부 불포화 지점을 갖는, 바람직하게는 4 내지 11개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 알케닐 기를 지칭한다. 적합한 시클로알케닐 기의 예는, 예를 들어 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로헥스-4-에닐, 시클로옥트-3-에닐, 인데닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 결합, 바람직하게는 1 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C2-12 알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 이러한 기를 지칭한다. 예는 2-프로피닐, 및 2- 또는 3-부티닐을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 산소 연결기 (-O-)를 통해 공유 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하고, 용어 "C1-6 알콕시" 및 "저급 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 이러한 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등을 지칭한다.
용어 "아릴"은 카르보시클릭 (비-헤테로시클릭) 방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 방향족 고리는 모노- 또는 비-시클릭 고리계일 수 있다. 방향족 고리 또는 고리계는 일반적으로 5 내지 10개의 탄소 원자로 구성된다. 적합한 아릴 기의 예는 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 아릴 기는 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐 또는 안트라세닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 고리 내에 바람직하게는 2개 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 1가 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 질소이다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜, 피롤릴 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티에닐 또는 벤조푸라닐)를 가질 수 있다.
용어 "헤테로시클릴"은, 고리 내에 단일 고리 또는 다중 축합된 고리, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 질소, 황, 산소, 셀레늄 또는 인으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 1가 포화 또는 불포화 기를 지칭한다.
5-원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, H-피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (1,2,3 및 1,2,4 옥사디아졸릴 포함), 티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 트리아졸릴 (1,2,3 및 1,3,4 트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,3 및 1,3,4 티아디아졸릴 포함)을 포함한다.
6-원 모노시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라닐, 피라지닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리티아닐 및 트리아지닐을 포함한다.
8, 9 및 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기의 예는 1H 티에노[2,3-c]피라졸릴, 티에노[2,3-b]푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 우리디닐, 퓨리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조트리아지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 또한 앞서 기재된 바와 같은 알킬 기에 의해 치환된, 앞서 기재된 바와 같은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 치환기는 치환기의 알킬 부분에 의해 부착된다. 아릴알킬 기의 예는 벤질 기이다. 마찬가지로, 용어 "아릴 C1- 12알킬", "아릴 C2- 12알케닐" 및 "아릴 C2- 12알키닐"은 앞서 기재된 바와 같은 C1-12알킬, C2- 12알케닐 또는 C2- 12알키닐의 기에 의해 치환된, 앞서 기재된 바와 같은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 기를 지칭한다.
용어 "할로 알킬" 기는 알킬 기 상의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된 것이다. 주목할 만한 예는 -CF3 또는 -CF2H이다.
용어 "아릴옥시"는 산소 연결기 (-O-)를 통해 모 구조에 연결된, 앞서 기재된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 주목할 만한 예는 페녹시이다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 기를 통해 모 구조에 연결된, 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 주목할 만한 예는 4-, 6- 또는 7-벤조[b]푸라닐옥시 기이다.
용어 "임의로 치환된"은 해당 기가 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다. 해당 기 상의 1개 이상의 수소 원자는 할로겐 (예를 들어, 할로 알킬, 예컨대 -CF3 또는 -CF2H), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -(CH2)pC3 -7 시클로알킬, -(CH2)pC4 -7 시클로알케닐, -(CH2)p 아릴, -(CH2)p 헤테로시클릴, -(CH2)p 헤테로아릴, -C6H4S(O)qC1 -6 알킬, -C(Ph)3, -CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OC(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)NR'R", -NR'R", -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRC(S)NR'R", -NRS(O)2R', -NRC(O)OR', -C(NR)NR'R", -C(=NOR')R, -C(=NOH)NR'R", -C(O)NR'R", -C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)qR, -SO2NR'R", -SO2NRC(O)R', -OS(O)2R, -PO(OR)2 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체될 수 있고;
여기서 p는 0-6이고, q는 0-2이고, 각각의 R, R' 및 R"는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C4-7 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 또는 C1-6 알킬헤테로시클릴은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -CO2H, CF3, CN, 페닐, NH2 및 -NO2로부터 선택된 1 내지 6개의 동일하거나 또는 상이한 기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 내지 7원 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
바람직한 임의적인 치환기의 목록은 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NH2, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -NO2, 메르캅토, -P=O(OH)(NH2), -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, CO2H, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 OH임)를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 오직 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 화합물의 고리 원자에 관하여서만, 이러한 화합물의 고리 원자는 또한 상기 기재된 임의적인 치환기 대신에 또는 이에 더하여 1 또는 2개의 =O 기로 임의로 치환될 수도 있다.
임의적인 치환기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기이거나 또는 이를 함유하는 경우에, 이러한 기는 그 자체가 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NH2, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -NO2, 메르캅토, -P=O(OH)(NH2), -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, CO2H, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 OH임)로부터 선택된 1 내지 6개의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서 구체적으로 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에 관하여, R2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, F 또는 Cl로부터 선택되고, R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 F, Cl 또는 CN으로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 함께 C4-9 시클로알킬 또는 C4-9 시클로알케닐을 형성한다.
한 실시양태에서, R6-R8은 수소이다.
따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I'>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2는 C1-C4 알킬, F, Cl, 페닐 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 함께 C4-9 시클로알킬 또는 C4-9 시클로알케닐을 형성하고;
R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
n은 1-3이다.
또한, 또 다른 측면에서 본 발명은 하기 화학식 Ia'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 Ia'>
Figure pct00006
상기 식에서,
각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
m은 0-5이고;
R2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, F, 또는 Cl로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, F, Cl 또는 CN으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 함께 C4-9 시클로알킬 또는 C4-9 시클로알케닐을 형성하고;
R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
n은 1-3이다.
상기 언급된 화합물에 관하여, 하기 정의가 또한 적용될 수 있다:
a) R2 및 R3은 둘 다 C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸)이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 고리를 형성한다.
b) R2 및 R3은 둘 다 F이다.
c) R2 및 R3은 둘 다 메틸이다.
d) R2는 메틸이고, R3은 수소이다.
e) R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 고리, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성한다.
상기 언급된 화합물에 관하여, 하기 추가의 정의가 또한 적용될 수 있다:
f) R2 및 R3은 둘 다 독립적으로 C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸)이거나 또는 둘 다 F이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 고리를 형성하고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
g) R2 및 R3은 둘 다 CH3이고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
h) R2는 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
i) R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 고리, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
상기 언급된 화학식 Ia 및 Ia'의 화합물에 관하여, 하기 추가의 정의가 또한 적용될 수 있다:
j) R2 및 R3은 둘 다 독립적으로 C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸)이거나 또는 둘 다 F이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 고리를 형성하고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, m은 1 또는 2이고, 각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
k) R2 및 R3은 둘 다 CH3이고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, m은 1 또는 2이고, 각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
l) R2는 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, m은 1 또는 2이고, 각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
m) R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 고리, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, m은 1 또는 2이고, 각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
상기 언급된 화합물에 관하여, 하기 추가 정의가 적용될 수 있다:
n) R2 및 R3은 함께 시클로헥실 또는 시클로펜틸 고리를 형성한다.
o) R2 및 R3은 함께 시클로헥실 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
p) R2 및 R3은 함께 시클로헥실 또는 시클로펜틸 고리를 형성하고, R4는 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐 (특히, Cl, Br 또는 F), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬 (특히, -CF3), C1-6 할로알콕시 (예컨대, -OCF3), -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐 및 술폰 (특히, -S(O)2C1 -4 알킬)으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, m은 1 또는 2이고, 각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
상기 언급된 화합물에 관하여, 하기 바람직한 정의 중 하나 이상이 (적절한 경우에) 또한 적용될 수 있다:
q) 각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
r) m은 1이다.
추가 실시양태에서 상기 언급된 화합물 모두에 관하여, R5는 H 또는 CH3이다.
추가 실시양태에서 상기 언급된 화학식 모두에 관하여, 하기 추가의 바람직한 정의가 또한 적용될 수 있다.
R4는
(a)
Figure pct00007
(상기 식에서, Hal은 할로겐이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬 또는 CO2R' (여기서, R'는 저급 알킬 또는 H임)로부터 선택됨);
또는
(b)
Figure pct00008
(상기 식에서, Hal은 할로겐이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬 또는 CO2R' (여기서, R'는 저급 알킬 또는 H임)로부터 선택됨);
또는
(c) C1-C3 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NH2, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -NO2, 메르캅토, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, CO2H, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 OH임)로부터 선택된 기로부터 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R4는 피리딜, 피라졸릴 또는 티아졸릴로부터 선택된다.
또 다른 추가의 실시양태에서 본 발명의 화학식 I 및 Ib의 화합물에 관하여:
R1은 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴 (바람직하게는 임의로 치환된 페닐), 임의로 치환된 아릴옥시 (바람직하게는 임의로 치환된 페닐옥시), 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬, 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된 페닐이거나, 또는 임의의 2개의 인접한 치환기는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R2 및 R3은 동일하고, C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 함께 C5-C6 시클로알킬을 나타내고;
R4는 헤테로아릴, 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로겐 또는 C1-4 알콕시에 의해 1 또는 2회 독립적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 페닐, 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 할로겐 또는 C1-4 알콕시에 의해 1 또는 2회 독립적으로 치환된 페닐이고;
R5는 H 또는 저급 알킬이다.
추가 실시양태에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Ia' 중 어느 하나에 관하여, n은 1-3이고, 예를 들어 n=1, n=2 또는 n=3이다. 바람직하게는 n=1이다.
한 실시양태에서, m은 1이고, R1a는
- -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임),
- -S(O)2NR'R" (여기서, R'는 수소이고, R"는 수소, 저급 알킬, -OH 또는 NH2로부터 선택됨),
- CF3 및 NH2로부터 선택된 치환기로 1 또는 2회 치환된 저급 알킬,
- 저급 할로알킬,
- 임의로 치환된 헤테로시클릴 (바람직하게는 4 또는 5-원 헤테로시클릴),
- -NR'S(O)2NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨), 또는
- -NR'-S(O)2R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)
로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, R1a 치환기는 파라 위치에 있다.
한 실시양태에서, m은 1이고, R1a는
Figure pct00009
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, m은 1이고, 치환기는 파라 위치에 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Ia' 중 어느 하나에 관하여, n은 1이고, R1 또는
Figure pct00010
은
Figure pct00011
이다.
한 실시양태에서, R1a는
Figure pct00012
이고, R4는
Figure pct00013
이다.
한 실시양태에서, R1a는
Figure pct00014
이고, R4는
Figure pct00015
이다.
하기 목록 (이는 본 발명의 화합물의 대표적인 예임)에서, 구조는 1개 이상의 입체생성 중심을 함유하고, 각각의 구조는 절대 배위 없이 도시된다. 이들 구조는 또한 각각의 가능한 절대 배위에서의 순수한 입체이성질체 뿐만 아니라 라세미체를 비롯한 모든 비의 이성질체의 혼합물을 포함한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되지만, 제약상 허용되지 않는 염은 제약상 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 유용하기 때문에 이들 또한 본 발명의 범위 내에 속함을 알 것이다.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 제약상 허용되는 유도체의 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 용어 "제약상 허용되는 유도체"는 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 제약상 허용되는 에스테르, 전구약물, 용매화물 및 수화물을 포함한다. 제약상 허용되는 유도체는 대상체에의 투여 시에 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 제약상 허용되는 수화물 또는 임의의 다른 화합물 또는 전구약물을 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염, 염기 부가염, 및 4급 아민 및 피리디늄의 염을 포함한다. 산 부가염은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 살리실산, 술팜산 또는 타르타르산으로부터 형성된다. 4급 아민 및 피리디늄의 반대이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 포스페이트, 메탄술포네이트, 시트레이트, 아세테이트, 말로네이트, 푸마레이트, 술파메이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 같은 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸 및 디에틸 술페이트; 및 기타와 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 염은, 예를 들어 화합물을 적합한 용매의 존재 하에 적절한 산 또는 염기로 처리함으로써 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 결정질 형태 및/또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)로 존재할 수 있고, 상기 2개의 형태 모두가 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 용질 (본 발명에서는 본 발명의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체이다. 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해해서는 안 된다. 용매는, 예를 들어 물, 에탄올 또는 아세트산일 수 있다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야 내에 공지되어 있다.
용어 "전구약물"은 가장 넓은 의미로 사용되며, 본 발명의 화합물로 생체내 전환되는 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 통상의 기술자에게 용이할 것이며, 예를 들어 유리 히드록시 기가 에스테르 유도체로 전환되거나 또는 고리 질소 원자가 N-옥시드로 전환되는 화합물을 포함한다. 에스테르 유도체의 예는 알킬 에스테르, 포스페이트 에스테르, 및 아미노산, 바람직하게는 발린으로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 본 발명의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 취지 내에 속한다
용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 본 발명의 화합물의 생물학적으로 허용되는 에스테르, 예컨대 술폰산, 포스폰산 및 카르복실산 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 전구약물 또는 제약상 허용되는 에스테르가 제공된다.
본 발명의 화합물이 적어도 1개의 비대칭 중심을 가져서 1개 초과의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 각각의 이러한 개별 형태 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물로 확장된다. 이성질체는 크로마토그래피 방법에 의해 또는 분해제를 사용함으로써 통상적으로 분리될 수 있다. 대안적으로 개별 이성질체는 키랄 중간체를 사용한 비대칭 합성에 의해 제조될 수도 있다. 화합물이 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 이는 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다.
가변기 R6 및 R1을 연결하는 시클로프로필 탄소에 관하여 이러한 키랄 위치가 다양한 입체이성질체를 발생시키는 것을 알 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 트랜스-이성질체를 고려한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 시스-이성질체를 고려한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 트랜스-이성질체의 거울상이성질체 혼합물을 고려한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 단일 트랜스-거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 그의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 언급된 본 발명의 실시양태의 가능한 염 또는 제약상 허용되는 유도체, 예컨대 제약상 허용되는 에스테르, 용매화물 및/또는 전구약물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 치료 유효량의 상기 언급된 화합물 중 하나 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염 (그의 제약상 허용되는 유도체 포함) 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (그의 제약상 허용되는 유도체 포함) 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 예를 들어 신경변성 또는 신경정신 질환과 연관된 인지 결핍의 치료 또는 예방에서 또는 염증을 치료하거나 또는 신경병증성 통증을 치료하는데 α7nAChR의 양성 알로스테릭 조절제로서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
따라서, 이들 조성물은 항염증제 또는 신경보호제 또는 진통제로서 생각될 수 있다.
용어 "조성물"은 활성 성분을 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 제제화하여 활성 성분이 (다른 담체의 존재 또는 부재 하에) 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는 것을 포함하도록 의도된다.
제약 조성물 또는 제제는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 통상의 아주반트, 담체 또는 희석제와 함께 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태로 될 수 있으며, 이러한 형태에서 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 그 동일한 것으로 충전된 캡슐 (모두 경구 사용을 위한 것임)로서, 직장 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 (피하 포함) 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다.
이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 통상적인 비율의 통상의 성분을 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 이것 없이 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위에 적절한 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분 십 (10) 밀리그램 또는 보다 넓게는 0.1 내지 백 (100) 밀리그램을 함유하는 제제가 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있음이 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 퍼센트의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체의 존재 또는 부재 하에 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합시킨 캡슐을 제공하도록, 활성 화합물을 담체로서의 캡슐화 물질과 함께 제제화하는 것을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 거기에 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각되도록 하여 고체화시킨다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 더하여 관련 기술분야에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제제화될 수 있다.
멸균 액체 형태의 조성물은 멸균 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분은 제약상 허용되는 담체, 예컨대 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 이들 둘 다의 혼합물 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의함)를 위해 제제화될 수 있으며, 보존제가 첨가된 앰플, 예비-충전 시린지, 작은 부피 주입기 또는 다중-용량 용기의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어 사용 전에 발열원 무함유 멸균수로 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 원하는 경우 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물 중에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 널리 공지된 다른 현탁화제와 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 더하여 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에의 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 연고 크림은, 예를 들어 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제제화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 향미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
용액 또는 현탁액은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 상기 제제는 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중투여 형태의 경우에, 이는 환자가 미리 결정된 부피의 적절한 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는, 예를 들어 계량 미립화 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다. 비강 전달 및 체류를 개선하기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 시클로덱스트린으로 캡슐화될 수 있거나, 또는 비강 점막에서의 전달 및 체류를 증진시키는 것으로 예상되는 다른 작용제와 함께 제제화될 수 있다.
또한, 기도로의 투여는 활성 성분이 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용한 가압 팩으로 제공되는 에어로졸 제제에 의해 달성될 수 있다. 편리하게는, 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브의 제공에 의해 제어될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말의 형태, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어 캡슐 또는 카트리지, 예를 들어 젤라틴, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
비강내 제제를 포함하는, 기도로 투여하기 위한 제제에서, 화합물은 일반적으로, 예를 들어 대략 5 내지 10 마이크로미터 이하 크기의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다.
원하는 경우에, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 적합화된 제제가 사용될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것이 적절한 개수로 포장된 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 담체 부재 하의 단위 투여량 형태인 화합물을 포함한다.
투여되는 본 발명의 화합물의 양은 화합물의 활성 및 치료할 질환에 따라 1일에 약 10 mg 내지 2000 mg 범위일 수 있다.
비강내 투여용 액체 또는 분말, 경구 투여용 정제 또는 캡슐, 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 제제는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합 요법으로 공-투여될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 제약 제제는 (예를 들어, 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로) 인지 장애 또는 기분 장애를 치료하는데 사용되는 하나 이상의 다른 작용제, 예컨대 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 항정신병제 및 항우울제와 공-투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인지 장애를 앓고 있는 환자에서 유익하고, 인지를 증가시키는 것을 보조할 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 효과는 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절에 의해 달성될 수 있는 것으로 여겨진다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (nAChR)의 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)는 2개의 유형 (유형 I 및 유형 II)에 의해 특성화될 수 있다. 2개 모두가 피크 효능제-유도된 반응을 강화시키지만, 이들은 효능제-유도된 수용체 탈감작의 속도에 대해서는 상이한 효과를 갖는다. 유형 I PAM은 α7 nAChR의 특징인 탈감작의 빠른 속도에 대해 효과를 거의 갖지 않거나 또는 전혀 갖지 않지만, 유형 II PAM은 수용체 탈감작의 극적인 저속화를 유발한다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic (및 그의 하위화학식)의 화합물은 유형 I로서 특성화된다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic (및 그의 하위화학식)의 화합물은 유형 II로서 특성화된다.
상기 화합물은 또한 콜린성 시스템의 기능장애를 수반하는 신경정신 질환 및 신경변성 질환, 및 기억 및/또는 인지 장애의 또 다른 상태, 예컨대 예를 들어 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안, 조증, 우울증, 조울증 (신경정신 장애의 예로서), 투렛 증후군, 파킨슨병, 헌팅톤병 (신경변성 질환의 예로서), 및/또는 인지 장애 (예컨대, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증, 기억 장애, 기억 상실, 인지 결핍)를 앓고 있는 포유동물, 특히 인간을 포함하는 환자의 치료에도 유용할 수 있는 것으로 예상된다.
신경변성 장애의 치료 및/또는 예방은 알츠하이머병, 픽병, 미만성 루이 소체 질환, 진행성 핵상 마비 (또는 스틸-리차드슨 증후군), 다계통 변성 (또는 샤이-드래거 증후군), 운동 뉴런 질환, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 변성 운동실조, 피질 기저 변성, 괌형 ALS-파킨슨-치매 복합증, 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅톤병, 파킨슨병, 시뉴클레인병증, 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성, 마차도-요셉 질환/제3형 척수소뇌성 운동실조, 올리브교뇌소뇌 변성, 질 드 라 투렛 질환, 연수, 가성 연수 마비, 척수성 근육 위축, 척수연수 근육 위축 (케네디병), 원발성 측삭 경화증, 가족성 경직성 하반신마비, 베르드니히-호프만 질환, 쿠겔베르그-벨란더 질환, 테이-삭스병, 샌드호프병, 가족성 경직성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더 질환, 경직성 하반신불완전마비, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 프리온 질환 (예컨대, 크로이츠펠트-야콥, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 질환, 쿠루병 및 치명적 가족성 불면증), 및 뇌 허혈 또는 뇌 경색, 예컨대 색전성 폐쇄 및 혈전성 폐쇄 뿐만 아니라 임의의 유형의 두개내 출혈 (비제한적으로 경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내 포함) 및 두개내 및 척추내 병변 (비제한적으로 좌상, 침투, 전단, 압축 및 열상 포함)으로부터 유발된 신경변성 장애의 치료 및/또는 예방을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 연령-관련 치매 및 다른 치매 및 기억 상실을 갖는 상태, 예컨대 연령-관련 기억 상실, 노쇠, 혈관성 치매, 미만성 백질 질환 (빈스방거병), 내분비 또는 대사 기원의 치매, 두부 외상 및 미만성 뇌 손상의 치매, 권투선수 치매 및 전두엽 치매를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 HIV 및 심혈관 질환 뿐만 아니라, 예를 들어 알츠하이머병, 노화로 인한 경도 인지 장애, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 파킨슨병, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥 질환, 우울증, 노화, 두부 외상, 졸중, CNS 저산소증, 뇌 노쇠, 다발경색 치매 및 다른 신경계 상태로 인한 기억 장애를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
특정의 상기 언급된 상태에 대해, 화합물이 예방적으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 증상의 완화를 위해 사용될 수도 있음이 명백하다.
본원에서 "치료" 등의 언급은 예방적 치료, 뿐만 아니라 치유적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
α7 nAChR을 조절하는 작용제로서의 본 발명의 화합물은 정신분열증, 비-극성 장애, 불안, AD, ADHD, 경도 인지 장애, 파킨슨병, 헌팅톤병, 투렛 증후군, 뇌 외상, 시차증 및 니코틴 중독과 같은 질환의 치유적 또는 예방적 치료에 특히 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 (그의 제약상 허용되는 유도체 포함), 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 조성물로부터 선택된 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절제의 적용에 의해 신경변성 및 신경정신 질환과 연관된 인지 결핍 및 또한 염증성 질환을 개선하기 위한 수단이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염, 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜린성 시스템의 기능장애를 수반하는 인지 결핍을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 형태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (그의 제약상 허용되는 유도체 포함), 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경변성 또는 신경정신 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, α7 nAChR의 조절이 유익할 질환 상태의 (치유적 또는 예방적) 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 (그의 제약상 허용되는 유도체 포함)의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적 반응식에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 A>
Figure pct00019
화학식 I의 화합물은 반응식 A에 도시된 바와 같은 합성 절차에 의해 제조할 수 있다. 신나메이트 에스테르 3은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있거나 또는 아릴/헤테로아릴 알데히드의 크뇌베나겔(Knoevenagel) 축합의 되브너(Doebner) 변형에 의해 제조할 수 있다. 전형적으로, 아릴/헤테로아릴 알데히드 1 및 말론산의 에스테르 2를 피리딘/피페리딘 혼합물 중에서 가열한다. 이러한 절차의 다수의 변형 뿐만 아니라 대안법, 예컨대 아릴 또는 헤테로아릴 카르보닐 화합물과 일리드의 알돌-유형 축합 또는 비티히(Wittig) 반응이 가능하고, 이는 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
올레핀의 시클로프로판화를 문헌 [J. Med. Chem. 2001, 44, 3302]에 기재된 바와 같이 신나메이트 에스테르 3을 포스포늄 염으로부터 유도된 인 일리드 4 (여기서, X = Cl, Br, I)와 반응시킴으로써 수행하였다. 필요한 포스포늄 염은 구입하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 통상의 기술자는 올레핀의 시클로프로판화가 대안적 방법, 예컨대 문헌 [Tetrahedron 1969, 25, 2647]에 기재된 바와 같은 신나메이트 에스테르와 후루가와(Furukawa) 시약의 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 유형 반응 또는 문헌 [Synthesis 2008, 20, 3279]에 기재된 바와 같은 신나메이트 에스테르와 황 일리드의 마이클(Michael) 개시된 폐환 반응에 의해 달성될 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 금속 촉매의 존재 하에 올레핀을 디아조에스테르로 처리하는 것은 사용되는 촉매에 따라 에스테르 모이어티에 대해 R1의 시스 또는 트랜스 배향 중 하나가 선호되도록 유형 5의 시클로프로판 에스테르에 접근할 수 있도록 한다 (Tetrahedron 2008, 7041). R2 및 R3이 클로로인 에스테르 5는 신나메이트 에스테르 3 및 에틸 트리클로로아세테이트의 혼합물을 가열함으로써 제조할 수 있다. 이러한 절차의 다수의 변형, 예컨대 문헌 [J. Org. Chem. 1988, 53, 4945]에 기재된 바와 같이 아세트산 무수물 중 트리클로로아세트산을 사용하는 것이 가능하고, 이는 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 유사하게, R2 및 R3이 플루오로인 에스테르 5는 문헌 [J. Fluorine Chem. 2004, 125, 459]에 기재된 바와 같이 신나메이트 3을 적합한 시약, 예컨대 트리메틸실릴 플루오로술포닐디플루오로아세테이트로부터 생성된 디플루오로 카르벤과 함께 가열함으로써 제조할 수 있다. R2 및 R3이 함께 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 형성하는 에스테르 5는 상응하는 스피로 기 함유 인 일리드로부터 제조할 수 있다. 대안적으로, R2 및 R3이 말단 알켄 기를 함유하는 인 일리드를 신나메이트 에스테르와 반응시키고, 이어서 문헌 [J. Chem. Res. 2006, 9, 591]에 기재된 바와 같이 폐환 복분해에 의해, R2 및 R3이 함께 시클로알케닐 기를 형성하는 에스테르 5를 형성할 수 있으며, 이를 추가로 환원시켜 상응하는 시클로알킬 기 함유 에스테르 5를 형성할 수 있다. 에스테르 5는 대안적으로, 스티렌을 디아조에스테르와 반응시켜 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1991, 726]에 개략화된 바와 같이 키랄 리간드 및 금속 촉매를 사용하여 높은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 과잉률의 시클로프로판을 제공함으로써 제조할 수 있다.
공지된 절차를 사용하여 에스테르 5를 산 6으로 가수분해한 다음, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 산 클로라이드를 제공할 수 있으며, 이어서 이를 아민 7과 반응시켜 아미드 8을 제공할 수 있다. 다수의 대안적 아미드 형성 절차, 예컨대 디시클로헥실디이미드 또는 다른 디이미드, O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트) (HATU), 프로필포스폰산 무수물 (T3P)의 존재 하에 산을 아민과 직접 커플링시키거나 또는 산을 반응성 무수물로 전환시킨 다음, 아민과 커플링시켜 아미드 8을 생성하는 것을 사용할 수 있다.
보란 테트라히드로푸란 착물을 사용하여 아미드 8을 환원시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 다른 시약, 예컨대 1-프로판올 중 수소화알루미늄리튬 또는 나트륨 금속을 사용하여 이러한 변환을 실행할 수 있다.
<반응식 B>
Figure pct00020
반응식 B는 에스테르 5 (여기서, R1 = Ph)로부터의 화학식 I의 화합물의 합성을 개략화한다. 상기 개략화된 바와 같이, 공지된 절차를 사용함으로써 에스테르 5를 산 6으로 가수분해한 다음, 아민 7과 반응시켜 아미드 8을 제공할 수 있다. 아미드 8을 클로로술폰산으로의 처리를 통해 술포닐 클로라이드로 전환시키고, 후속적으로 아민 10과 반응하도록 하여 술폰아미드 11을 생성할 수 있다. 아미드 11을 보란 테트라히드로푸란 착물 또는 상기 언급된 다른 시약을 사용하여 환원시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 C>
Figure pct00021
반응식 C는 화학식 I의 화합물로의 대안적 경로를 기술한다. 표준 절차를 사용하여 에스테르 5를 알콜 12로 환원시킬 수 있고; 대안적으로 알콜 12는 후루가와 유형 화학 및 키랄 리간드 (J. Am. Chem. Soc. 1994, 2651, Tetrahedron Letters 1992, 2575)를 사용하여 신나밀 알콜로부터 높은 거울상이성질체 과잉률 형태로 제조할 수 있다. 알콜 12를 산화시켜 알데히드 13을 제공하는 것은 표준 산화성 방법, 예컨대 스원(Swern) 산화, PCC 또는 MnO2를 사용하여 달성할 수 있다. 알데히드 13의 환원성 아미노화를 표준 절차를 사용하여 달성함으로써 아민 14를 제공할 수 있다. 술포닐 클로라이드를 통한 아민 14의 술폰아미드화로 화학식 I의 화합물을 수득하는 것은 상기 기재된 바와 같이 달성할 수 있다.
<반응식 D>
Figure pct00022
반응식 D는 화학식 I의 화합물 (여기서, n = 2)의 잠재적 합성을 기술한다. 알데히드 13을 메톡시메틸-트리페닐포스포늄 클로라이드와 반응시켜 엔올 에테르를 형성하고, 이어서 산 촉매화 탈보호 및 호변이성질체화에 의해 알데히드 16으로 동족체화할 수 있다 (J. Org. Chem., 2008, 5163). 이어서, 알데히드 16을 상기 알데히드 13에 대해 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 변환시킬 수 있을 것으로 생각된다. 대안적으로, 아른트-아이스테르트 동족체화 / 아미드화 화학 (Org. Biomol. Chem., 2006, 323)을 사용함으로써 산 6을 동족체화할 수 있고, 후속적으로 아미드 19를 아미드 8에 대해 상기 개략화된 절차에 의해 화학식 I의 화합물로 변환시킬 수 있다.
<반응식 E>
Figure pct00023
반응식 E는 에스테르 5 (여기서, R1 = Ph)로부터의 화학식 I의 화합물의 합성으로의 또 다른 경로를 개략화한다. 에스테르 5를 클로로술폰산으로의 처리를 통해 술포닐 클로라이드 22로 전환시키고, 후속적으로 아민 10과 반응하도록 하여 술폰아미드 23을 생성할 수 있다. 표준 조건을 사용하여 에스테르 23을 환원시켜 알콜 24를 제공하고, 이어서 표준 조건을 사용한 산화로 알데히드 25를 제공할 수 있다. 알데히드 25 및 아민 7을 사용한 환원성 아미노화를 표준 절차를 사용하여 달성함으로써 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 F>
Figure pct00024
반응식 F는 에스테르 5 (여기서, R1 = 4-BrPh)로부터의 화학식 I의 화합물의 합성으로의 또 다른 경로를 개략화한다. 에스테르 5를 표준 절차, 예컨대 환류 THF 중 LiAlH4를 사용하여 알콜 26로 환원시킬 수 있다. 대안적으로, 알콜 26은 후루가와 유형 화학 및 키랄 리간드 (J. Am. Chem. Soc. 1994, 2651, Tetrahedron Letters 1992, 2575)를 사용하여 신나밀 알코올로부터 높은 거울상이성질체 과잉률 형태로 제조할 수 있다. 알콜 26을 산화시켜 알데히드 27을 제공하는 것은 표준 산화성 방법, 예컨대 스원 산화, PCC 또는 MnO2를 사용하여 달성할 수 있다. 표준 절차를 사용하여 알데히드 27의 환원성 아미노화를 달성함으로써 아민 28을 제공할 수 있다. 팔라듐 매개 커플링에 대한 다양한 조건을 사용하여 28을, 예를 들어 보론산 기재 또는 아민 기재와 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 술폰아미드 32 또한 팔라듐 매개 커플링에 적합한 기재이다. 다양한 금속 촉매화 커플링이 이러한 기재 상에서 실행되어 R6 및 R12에서의 광범위하게 다양한 치환기를 제공할 수 있음이 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
대안적으로, 공지된 절차를 사용하여 에스테르 5를 산 29으로 가수분해한 다음, 상기 언급된 시약 및 기술을 사용하여 아민 7과 반응시켜 아미드 30을 제공할 수 있다. 팔라듐 매개 커플링에 대한 다양한 조건을 사용하여 30을, 예를 들어 보론산 기재 또는 아민 기재와 커플링시킴으로써 아미드 31, 또는 술폰아미드 32와의 반응을 통해 33을 제공할 수 있다. 아미드 31 및 33을 보란 테트라히드로푸란 착물 또는 상기 언급된 다른 시약을 사용하여 환원시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 G>
Figure pct00025
반응식 G는 상업적으로 입수가능한 에스테르 34로부터의 화학식 I의 화합물의 합성으로의 또 다른 경로를 개략화한다. 공지된 절차를 사용하여 에스테르 34를 산 35로 가수분해한 다음, 상기 언급된 시약 및 기술을 사용하여 아민 7과 반응시켜 아미드 36를 제공할 수 있다. 아미드 36을 클로로술폰산으로의 처리를 통해 술포닐 클로라이드 37로 전환시키고, 후속적으로 아민 10과 반응하도록 하여 술폰아미드 38을 생성할 수 있다. 아미드 38을 보란 테트라히드로푸란 착물 또는 상기 언급된 다른 시약을 사용하여 환원시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
또 다른 변형법은 생성물의 치환기를 부가하거나, 제거하거나 또는 변형시켜 신규 유도체를 형성하는 것이다. 이는 관련 산업분야에 널리 공지되어 있는 관능기 상호-전환에 대한 표준 기술, 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations by Larock R C, New York, VCH Publishers, Inc. 1989]에 기재된 것을 사용함으로써 다시 달성할 수 있다.
가능한 관능기 상호-전환의 예는 다음과 같다: -CO2CH3 → -C(O)NRR' (CH3OH 중에서 촉매 금속 시아나이드, 예를 들어 NaCN과 함께 또는 이것 없이 그리고 HNRR'를 가열함); -OH → -OC(O)R (예를 들어, 피리딘 중 ClC(O)R'를 사용함); -NHR → -NR-C(S)NR'R" (알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산을 사용함); -NHR → -NRC(O)OR (알킬 클로로포르메이트를 사용함); -NHR → -NRC(O)NR'R" (이소시아네이트, 예를 들어 HN=C=O 또는 RN=C=O로 처리함); -NHR → -NRC(O)R' (피리딘 중 ClC(O)R'로 처리함); -C(NR'R")SR"' → -C(=NR)NR'R" (H3NR+OAc-와 함께 알콜 중에서 가열함); -C(S)NR'R" → -C(NR'R")SR (불활성 용매, 예를 들어 아세톤 중 R-I를 사용함); -C(S)NH2 → -C(S)NR'R" (여기서, R' 또는 R"는 수소가 아님) (HNR'R"를 사용함); -C(=NR'R")-SR → -C(=NCN)-NR'R" (NH2CN과 함께 무수 알콜 중에서 가열함); 대안적으로 -C(=NH)-NR'R" → -C(=NCN)-NR'R" (EtOH 중 BrCN 및 NaOEt로 처리함); -NHR' → -NR-C(=NCN)SR ((RS)2C=NCN으로 처리함); -NHR' → -NR"SO2R (피리딘 중에서 가열하여 CISO2R로 처리함); -NR'C(O)R → -NR'C(S)R (로웨슨(Lawesson) 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술피드]으로 처리함); -NHR → -NRSO2CF3 (트리플산 무수물 및 염기를 사용함), -CH(NH2)C(O)OR' → -CH(NH2)CHO (Na(Hg) 및 HCl/EtOH를 사용함); -C(O)OH → -CH2C(O)OH (SOCl2로 처리한 다음, CH2N2로 처리한 다음, H2O/Ag2O로 처리함); -CH2C(O)OCH3→ -C(O)OH (PhMgX/HX로 처리한 다음, 아세트산 무수물로 처리한 다음, CrO3으로 처리함); RC(O)R' → R-OC(O)R' (R"CO3H를 사용함); -C(O)OR' → -CCH2OH (Na/R'OH를 사용함); -CH2CH2OH → -CHCH2 (추가에프(Chugaev) 반응에 의함); -C(O)OH → NH2 (쿠르티우스(Curtius) 반응에 의함); -C(O)NHOH → -NH2 (TsCl/염기를 사용한 다음, H2O를 사용함); -CHCHOHCHR → -CHC(O)CHR (데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 시약 또는 CrO3/수성 H2SO4/아세톤을 사용함); -C6H5CH3 → -C6H5CHO (CrO2Cl2를 사용함); -CN → -CHO (SnCl2/HCl을 사용함); -C(O)NHR → -CN (PCl5를 사용함); -C(O)R → -CH2R (N2H4/KOH를 사용함); -SR → -S(O)2R (mCPBA를 사용함).
본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 본 발명자들은 하기 비제한적 실시예를 제공한다.
실시예 - 합성 절차
모든 무수 용매는 상업적으로 입수하였고, 질소 하의 확실히 밀봉된 병에 보관하였다. 다른 모든 시약 및 용매는 최고 등급으로 입수가능한 것으로서 구입하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 반응 혼합물의 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석은 머크(Merck) 실리카 겔 60 F254 TLC 플레이트를 사용하여 수행하고, 자외선을 사용하여 시각화하였다. 실리카 겔 60 (40-63 μm, 머크)을 플래쉬 크로마토그래피에 사용하였다. 융점은 일렉트로써멀(Electrothermal) 1002 장치를 사용하여 측정하였고, 교정하지 않았다. 중수소화 NMR 용매의 잔류 신호를 내부 참조로서 사용하여 1H NMR (300MHz) 및 13C NMR (75 MHz) 스펙트럼을 브루커 어드밴스(Bruker Advance) 300 NMR 분광계 상에서 얻었다. 모든 화합물의 질량 스펙트럼 데이터 및 순도를 애질런트(Agilent) LCMS-이온 트랩(Ion Trap)-1200 시리즈 상에서 얻었다. 전기분무 이온화 (ESI)를 적용하여 질량 스펙트럼을 애질런트 이온 트랩 상에서 얻었다. 뉴클레오두르(Nucleodur) 3 μm 4.6 x 150 mm 역상 칼럼을 사용하여 모든 화합물의 순도를 얻었다. 용리액은 1.3 mL/분의 유량으로 8.5분 내에 95% A 및 5% B에서 5% A 및 95% B로의 선형 구배를 가졌다 (용매 A, 0.1% HCO2H를 함유하는 H2O; 용매 B, 0.1% HCO2H를 함유하는 아세토니트릴). 화합물을 그의 최대 흡광도에서 검출하였다.
하기 실시예에서, 구조가 1개 이상의 입체생성 중심을 함유하는 경우에, 각각의 구조는 임의적 절대 배위로 도시된다. 이러한 구조는 단일 거울상이성질체 뿐만 아니라 모든 비의 거울상이성질체의 혼합물 및/또는 모든 비의 부분입체이성질체의 혼합물을 도시한다.
일반적 절차
일반적 절차 A: α,β-불포화 에스테르로의 알돌 축합
피페리딘 (0.1 당량)을 함유하는 무수 피리딘 (5 당량) 중 알데히드 (1.0 당량) 및 모노에틸 말로네이트 (1.3 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 순수한 α,β-불포화 에스테르를 수득하였다.
일반적 절차 B: α,β-불포화 에스테르의 시클로프로판화
-78℃에서 무수 THF (0.3 M) 중 알킬포스포늄 할라이드 (1.2 당량)의 현탁액에 아르곤 분위기 하에 n-BuLi (시클로헥산 중 2.0 M, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 무수 THF (0.5 M) 중 α,β-불포화 에스테르 (1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 이 용액을 1N HCl 상에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 순차적으로 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 시클로프로판을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 순수한 시클로프로필 에스테르를 수득하였다.
일반적 절차 C: 에스테르의 비누화
THF:물 (1:4)의 용액 (0.4 M) 중 에스테르 (1.0 당량)에 NaOH (1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 휘발성 물질을 제거하였다. 1N HCl을 사용하여 잔류 수용액을 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 순수한 카르복실산을 수득하였다.
일반적 절차 D: 산 클로라이드 (티오닐 클로라이드로부터 유도됨) 중간체를 통한 아미드 결합 형성
카르복실산 (1.0 당량)에 0℃에서 티오닐 클로라이드 (10.0 당량) 및 아르곤 분위기 하에 2 방울의 무수 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 진공 하의 톨루엔과의 공-증발을 사용하여 잔류 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 조 산 클로라이드를 아르곤 분위기 하에 무수 DCM 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et3N (5.0 당량)을 첨가하고, 이어서 아닐린/아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이 후에 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 직접 정제하여 순수한 아미드를 수득하였다.
일반적 절차 E: 술폰아미드의 형성
클로로술폰산 (5-16 당량)을 클로로포름 (0.5 M) 중 아렌 (1.0 당량)의 용액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 술포닐 클로라이드로의 완전한 전환이 달성될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 얼음/염수 혼합물 상에 부었다. 상을 분리하고, 수성 층을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 술포닐 클로라이드를 1,4-디옥산 (10.0 당량) 중 아민의 0.5 M 용액 중에 용해시키고, 45분 동안 주위 온도에서 교반하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 조 술폰아미드를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 이어서 EtOAc/MeOH)에 의해 정제하거나 또는 EtOAc/MeOH로 연화처리하여 순수한 술폰아미드를 수득하였다.
일반적 절차 F: 아미드의 아민으로의 환원
아르곤 분위기 하에 0℃에서 무수 THF 중 용액 (0.5 M)으로서의 아미드 (1.0 당량)에, THF 중 BH3의 1M 용액 (3.0 - 6.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl 1N (5.0 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, NaOH 1N을 사용하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/에틸아세테이트)에 의해 정제하여 목적 아민을 수득하였다.
일반적 절차 G: 에스테르의 알콜로의 환원
에스테르 (1 당량)를 N2 분위기 하에 무수 Et2O (0.1 M) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (2 당량)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반되도록 한 후에, 주위 온도로 가온하였다. LCMS 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 확인되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포타슘 소듐 타르트레이트 4수화물 1.0 M 용액 (~30 ml)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 후에, 2 M 수성 HCl 용액을 사용하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (x4)로 추출하고, 유기 추출물을 염수 (x2)로 세척한 후에, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 목적 알콜을 수득하였다.
일반적 절차 H: PCC를 사용한 알콜의 알데히드로의 산화
아르곤 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (0.2 M) 중 알콜 (1.0 당량)의 용액을 무수 디클로로메탄 (0.3 M) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (1.5 당량)의 슬러리에 신속하게 첨가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 용리시키면서 셀라이트(Celite)에 통과시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 목적 알데히드를 수득하였다.
일반적 절차 I: 알데히드의 환원성 아미노화
아르곤 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (0.12 M) 중 아민 (1.0 당량) 및 알데히드 (1.0 당량)에 촉매량의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)4 (2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공 하에 농축시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/CH2Cl2)에 의해 정제하여 목적 아민을 수득하였다.
일반적 절차 J: 산 클로라이드 (옥살릴 클로라이드로부터 유도됨) 중간체를 통한 아미드 결합 형성
0℃에서 N2의 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (0.4 M) 중 산 (1 당량)의 용액에 DMF (촉매량)를 첨가하였다. 무수 디클로로메탄 (1.28 M) 중 옥살릴 클로라이드의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 진공 하에, 또는 N2의 정상 유동 하의 증발에 의해 제거하였다. 조 물질을 N2의 분위기 하에 무수 Et2O (0.4 M)에 녹이고, 0℃로 냉각시켰다. 무수 Et2O 중 아민 (1.05 당량) 및 NEt3 (1 당량)의 용액 (0.47 M 아민)을 적가하였다. LCMS 분석에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결 (30분-1시간)된 후에, 반응물을 H2O의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4 또는 Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 그대로 사용하거나 또는 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 아미드를 수득할 수 있다.
중간체 A: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00026
2-페닐시클로프로판카르복실산 (200 mg, 1.23 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (194 mg, 1.23 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (328 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00027
중간체 B: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00028
중간체 A (323 mg, 1.09 mmol) 및 암모니아 (과량)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (244 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00029
중간체 C: ± 트랜스 N-(4-플루오로페닐)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00030
2-페닐시클로프로판카르복실산 (200 mg, 1.23 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (144 mg, 1.30 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (297 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00031
중간체 D: ± 트랜스 N-(4-플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00032
중간체 C (281 mg, 1.10 mmol) 및 암모니아 (과량)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 합성 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00033
중간체 E: ± 트랜스 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00034
2-페닐시클로프로판카르복실산 (200 mg, 1.23 mmol) 및 3,4-디플루오로아닐린 (167 mg, 1.30 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (291 mg, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00035
중간체 F: ± 트랜스 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00036
중간체 E (279 mg, 1.02 mmol) 및 암모니아 (과량)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 합성 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00037
중간체 G: ± 트랜스 에틸 2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00038
이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (21.6 g, 50 mmol) 및 에틸 신나메이트 (8.81 g, 50 mmol)를 일반적 절차 B 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (6.58 g, 60%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 H: ± 트랜스 2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산
Figure pct00040
중간체 G (6.58 g, 30.1 mmol)를 일반적 절차 C 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (5.15 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
중간체 I: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00042
중간체 H (1.00 g, 5.3 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (1.00 g, 6.3 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (1.02 g, 59%)을 백색 고체 수득하였다.
Figure pct00043
중간체 J: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00044
중간체 I (430 mg, 1.30 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (357 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
중간체 K: ± 트랜스 2,2-디메틸-N,3-디페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00046
중간체 H (500 mg, 2.6 mmol) 및 아닐린 (294 mg, 3.2 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (655 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
중간체 L: ± 트랜스 2,2-디메틸-N-페닐-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00048
중간체 K (655 mg, 2.5 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (270 mg, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 M: ± 트랜스 N,2,2-트리메틸-N,3-디페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00050
중간체 H (500 mg, 2.6 mmol) 및 N-메틸 아닐린 (338 mg, 3.2 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (712 mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
중간체 N: ± 트랜스 N,2,2-트리메틸-N-페닐-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00052
중간체 M (700 mg, 2.5 mmol)을 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (400 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
중간체 O: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-N,2,2-트리메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00054
아르곤 분위기 하에 0℃에서 무수 DMF (10 ml) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액, 175 mg, 4.4 mmol)의 교반 현탁액에 중간체 I (960 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였으며, 그 시점에 아이오도메탄 (0.72 ml, 11.6 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 제거하고, 조질 오일을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 시클로헥산/AcOEt 100:0 → 80:20)에 의해 정제하여 표제 화합물 (964 mg, 96%)을 황색 오일로서 수득하였다. 화합물은 1:1 비의 회전 이성질체로서 보인다.
Figure pct00055
중간체 P: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-N,2,2-트리메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00056
중간체 O (749 mg, 2.2 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (230 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 Q: ± 트랜스 에틸 2-페닐스피로[2.4]헵탄-1-카르복실레이트
Figure pct00058
시클로펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (10.3 g, 25 mmol) 및 에틸 신나메이트 (4.40 g, 25 mmol)를 일반적 절차 B 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (3.72 g, 61%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00059
중간체 R: ± 트랜스 2-페닐스피로[2.4]헵탄-1-카르복실산
Figure pct00060
중간체 Q (3.72 g, 15.2 mmol)를 일반적 절차 C 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (3.19 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
중간체 S: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-페닐스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드
Figure pct00062
중간체 R (400 mg, 1.85 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (291 mg, 1.85 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (560 mg, 85%)을 베이지색 고체 수득하였다.
Figure pct00063
중간체 T: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(4-술파모일페닐)스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드
Figure pct00064
중간체 S (200 mg, 0.56 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (140 mg, 58%)을 백색 고체 수득하였다.
Figure pct00065
중간체 U: ± 트랜스 N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-페닐스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드
Figure pct00066
중간체 Q (300 mg, 1.39 mmol) 및 2,6-디메톡시-피리딘-3-일아민 (214 mg, 1.39 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (260 mg, 52%)을 자주색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
중간체 V: ± 트랜스 N-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-(4-술파모일페닐)스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드
Figure pct00068
중간체 U (170 mg, 0.47 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (105 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 W: ± 트랜스 (2,2-디메틸-3-페닐시클로프로필)메탄올
Figure pct00070
중간체 G (2.18 g, 10 mmol)를 일반적 절차 G 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (1.56 g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00071
중간체 X: ± 트랜스 2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르브알데히드
Figure pct00072
중간체 W (1.0 g, 5.7 mmol)를 일반적 절차 H 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (765 mg, 76%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00073
중간체 Y: ± 트랜스 N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00074
중간체 H (0.200 g, 1.05 mmol) 및 3-아미노-5-플루오로피리딘 (0.124g, 1.10 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (287 mg, 96%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00075
중간체 Z: ± 트랜스 N-(5-플루오로피리딘-3-일)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00076
중간체 Y (285 mg)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (385 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00077
중간체 AA: ± 트랜스 2,2-디메틸-3-페닐-N-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00078
중간체 H (203 mg, 1.07 mmol) 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (182 mg, 1.12 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (375 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00079
중간체 AB: ± 트랜스 2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)-N-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00080
중간체 AA (375 mg)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (423 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00081
중간체 AC: ± 트랜스 2-페닐-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00082
2-페닐시클로프로판카르복실산 (48 mg, 0.30 mmol) 및 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (51 mg, 0.31 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (50% DCM/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (48 mg, 주요 불순물은 여전히 존재함)을 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00083
중간체 AD: ± 트랜스 2-(4-술파모일페닐)-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00084
중간체 AC (48 mg, 0.16 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (51 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00085
중간체 AE: ± 트랜스 N-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00086
중간체 H (201 mg, 1.06 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (123 mg, 1.11 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (265 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00087
중간체 AF: ± 트랜스 N-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00088
중간체 AE (265 mg)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00089
중간체 AG: ± 트랜스 N-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00090
중간체 H (201 mg, 1.06 mmol) 및 3,4-디플루오로아닐린 (143 mg, 1.11 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (270 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00091
중간체 AH: ± 트랜스 N-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00092
중간체 AG (270 mg)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00093
중간체 AI 및 중간체 AJ: (4S)-4-벤질-3-{[(1S,2S)-2-페닐시클로프로필]카르보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (4S)-4-벤질-3-{[(1R,2R)-2-페닐시클로프로필]카르보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00094
N2의 분위기 하에 무수 DCM (40 ml) 중 2-페닐시클로프로판카르복실산 (3.80 g, 23.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (촉매량)를 첨가하였다. 무수 DCM (36 ml) 중 옥살릴클로라이드 (8.92 g, 70.3 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 용액을 0℃에서 45분 동안 교반한 후에, 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시킨 다음, 무수 THF (35 ml)에 녹였다.
한편, N2 하에 무수 THF (35 ml) 중 (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (4.29 g, 23.4 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 시클로헥산 중 nBuLi의 용액 (1.9 M, 12.3 ml, 23.4 mmol)을 적가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 무수 THF 중 상기 제조한 조질 산 클로라이드의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 천천히 주위 온도에 이르도록 하였다. 다음날 아침, 반응물을 NH4Cl (포화 수성)의 첨가에 의해 켄칭하고, H2O로 추가로 희석하였다. 이어서, 생성물을 EtOAc (2 x) 및 디클로로메탄 (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이성질체를 칼럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/석유 에테르) 및 분별 결정화 (제1 용리 이성질체 - 40% EtOAc/헥산, 제2 용리 이성질체 - 디클로로메탄/헵탄)의 조합을 통해 분리하여, 백색 결정질 고체 (1.9 g, 50%)로서의 중간체 AI 및 백색 결정질 고체 (1.4 g, 37%)로서의 중간체 AJ를 수득하였다.
Figure pct00095
주: 입체화학은 중간체 AK 및 AL의 선광도를 문헌 값과 비교한 후에 후향적으로 각 이성질체에 대해 할당하였다.
중간체 AK: (1S,2S)-2-페닐시클로프로판카르복실산
Figure pct00096
THF:H2O 혼합물 (3:1 v/v, 40 ml)을 중간체 AI (1.88 g, 5.85 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반되도록 하여, 거의 완전히 용해되도록 한 후에, 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소 (35%, 4.5 ml, 46.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 수산화리튬 (0.56 g, 23.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 주위 온도로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.5 M 아황산나트륨 용액 (46.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후에, 주위 온도로 가온하고, 추가 15분 동안 교반하였다. 수성 상을 Et2O (3 x)로 추출한 다음, 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 이어서, 용액을 Et2O (4 x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜 중간체 AK (900 mg, 95%)를 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00097
절대 입체화학은 문헌 (JMC 2000, p3923; JMC 2011, p957)과 비교하여 할당하였다.
중간체 AL: (1R,2R)-2-페닐시클로프로판카르복실산
Figure pct00098
중간체 AJ (1.40 g, 4.37 mmol)를 중간체 AK에 대해 기재된 절차에 따라 반응시켜 소량의 불순물을 함유하는 표제 화합물 (837 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00099
절대 입체화학은 문헌 (JMC 2000, p3923; JMC 2011, p957)과 비교하여 할당하였다.
중간체 AM 및 중간체 AN: (4S)-4-벤질-3-{[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로필]카르보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 (4S)-4-벤질-3-{[(1S,3S)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로필]카르보닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00100
중간체 H (1.167 g, 6.13 mmol)를 중간체 AI 및 AJ에 대해 기재된 절차에 따라 반응시켰다. 이성질체를 오직 제1 용리 이성질체 (헵탄) (71% 총 수율)의 칼럼 크로마토그래피 (1:2:7, Et2O/헥산/톨루엔) 및 분별 결정화의 조합을 통해 분리하였다.
Figure pct00101
X선 결정학에 의한 이러한 이성질체의 분석은 중간체 AM 및 AN의 절대 입체화학적 할당을 가능하게 하였다.
Figure pct00102
중간체 AO: (R,R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산
Figure pct00103
중간체 AM (1.44 g, 4.11 mmol)을 중간체 AK에 대해 기재된 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (707 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00104
중간체 AP: (S,S)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실산
Figure pct00105
중간체 AN (450 mg, 1.29 mmol)을 중간체 AK에 대해 기재된 절차에 따라 반응시켜 표제 화합물 (187 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00106
대안적으로, 중간체 H를 SFC (룩스(Lux) C4, CO2/메탄올 17:3, 3 mLmin-1, 35℃, 100bar)를 사용하여 구성성분 거울상이성질체 (중간체 AO 및 AP)로 분리하였다. 중간체 AO가 제1 용리 이성질체 (Rt = 2.36분, 100% ee, [α]D 25.0 +27.725° (MeOH, c = 1.020))였고, 중간체 AP가 제2 용리 이성질체 (Rt = 3.01분, 98.17% ee, [α]D 26.1 -27.800° (MeOH, c = 1.000))였다. 입체화학은, 제2 용리 산 (Rt = 3.01 분)을 중간체 AI 및 AJ에 대해 개략화된 절차에 따라 반응시켜 중간체 AN을 수득하고, 이를 1H NMR에 의해 매칭시켜 확인하였다.
중간체 AQ: (1R,3R)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00107
중간체 AO (259 mg, 1.36 mmol) 및 2-아미노-5-플루오로벤조트리플루오라이드 (264 mg, 1.43 mmol)를 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (423 mg)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00108
중간체 AR: (1R,3R)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00109
중간체 AQ (413 mg, 1.18 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (382 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00110
중간체 AS: (1R,3R)-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00111
중간체 AO (237 mg, 1.25 mmol) 및 5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아닐린.HCl (321 mg, 1.3 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 (2 당량의 NEt3을 사용한 것 제외) 반응시켜 연갈색 오일의 표제 화합물 (437 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00112
중간체 AT: (1R,3R)-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00113
중간체 AS (427 mg, 1.12 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (435 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00114
중간체 AU: (1S,3S)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00115
중간체 AP (184 mg, 0.969 mmol) 및 2-아미노-5-플루오로벤조트리플루오라이드 (182 mg, 1.02 mmol)를 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (336 mg)을 연황색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00116
중간체 AV: (1S,3S)-N-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00117
중간체 AU (331 mg, 0.942 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (308 mg)을 백색 결정질 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00118
중간체 AW: (1R,2R)-N-(4-플루오로페닐)-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00119
중간체 AL (200 mg, 1.23 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (144 mg, 1.30 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00120
중간체 AX: (1R,2R)-N-(4-플루오로페닐)-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00121
중간체 AW (300 mg, 1.18 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00122
중간체 AY: (1R,2R)-2-페닐-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00123
중간체 AL (250 mg, 1.54 mmol) 및 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (262 mg, 1.62 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (15-20% EtOAc/헥산, 3개 칼럼)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (145 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure pct00124
중간체 AZ: (1R,2R)-2-(4-술파모일페닐)-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00125
중간체 AY (140 mg, 0.45 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00126
중간체 BA: (1R,3R)-N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00127
중간체 AO (275 mg, 1.45 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (239 mg, 1.52 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 조 표제 화합물 (466 mg)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00128
중간체 BB: (1R,3R)-N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00129
중간체 BA (466 mg)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 조 표제 화합물 (540 mg)을 백색 결정질 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00130
중간체 BC: (1S,3S)-N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00131
중간체 AP (200 mg, 1.05 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (174 mg, 1.1 mmol)을 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 조 표제 화합물 (347 mg)을 회백색 결정질 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00132
중간체 BD: (1R,3R)-N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00133
중간체 BC (347 mg)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (349 mg)을 백색 결정질 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00134
중간체 BE: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00135
중간체 H (400 mg, 2.10 mmol) 및 5-클로로-2-메틸아닐린 (357 mg, 2.50 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 60% DCM/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (486 mg, 73%)로서 수득하였다.
Figure pct00136
중간체 BF: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00137
중간체 BE (486 mg, 1.5 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (230 mg, 49%)에 의해 백색 고체로서 정제하였다.
Figure pct00138
중간체 BG: ± 트랜스 N-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00139
중간체 H (400 mg, 2.10 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시아닐린 (356 mg, 2.50 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 60% DCM/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (459 mg)로서 수득하였으며, 이는 소정량의 3-플루오로-6-메톡시아닐린 출발 물질을 함유하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00140
중간체 BH: ± 트랜스 N-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00141
중간체 BG (459 mg, 1.47 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (230 mg, 42%)에 의해 백색 고체로서 정제하였다.
Figure pct00142
중간체 BI: ± 트랜스 N-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00143
중간체 H (375 mg, 1.97 mmol) 및 3-클로로아닐린 (503 mg, 3.94 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 정제하였다 (440 mg, 74%).
Figure pct00144
중간체 BJ: ± 트랜스 N-(3-클로로페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00145
중간체 BI (440 mg, 1.46 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 정제하였다 (350 mg, 71%).
Figure pct00146
중간체 BK: ± 트랜스 2,2-디메틸-N-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00147
중간체 H (300 mg, 1.58 mmol) 및 3-모르폴린-4-일아닐린 (338 mg, 1.89 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (412 mg, 74%)을 수득하였다.
Figure pct00148
중간체 BL: ± 트랜스 2,2-디메틸-N-[3-(모르폴린-4-일)페닐]-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00149
중간체 BK (412 mg, 1.18 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 20% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (294 mg, 58%)를 수득하였다.
Figure pct00150
중간체 BM: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-에톡시페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00151
중간체 H (300 mg, 1.58 mmol) 및 5-클로로-2-에톡시아닐린 (325 mg, 1.89 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 40% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (357 mg, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00152
중간체 BN: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-에톡시페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00153
중간체 BM (166 mg, 1.36 mmol)을 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 50% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (345 mg, 60%)를 수득하였다.
Figure pct00154
중간체 BO: ± 트랜스 N-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00155
중간체 H (400 mg, 2.1 mmol) 및 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (488 mg, 2.59 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 60% DCM/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 과량의 2-메톡시-5-트리플루오로메틸아닐린 출발 물질로 오염된 황색 고체 (713 mg)로서 수득하였다. 이 화합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00156
중간체 BP: ± 트랜스 N-[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00157
중간체 BO (713 mg, 1.9 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (230 mg, 35%)를 수득하였다.
Figure pct00158
중간체 BQ: (1R,3R)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00159
중간체 AO (150 mg, 0.79 mmol) 및 5-플루오로-2-메틸아닐린 (188 mg, 0.94 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (160 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00160
중간체 BR: (1R,3R)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00161
중간체 BQ (160 mg, 0.53 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (130 mg, 66%)를 수득하였다.
Figure pct00162
중간체 BS: (1R,3R)-N-(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00163
중간체 AO (150 mg, 0.79 mmol) 및 4,5-디플루오로-2-메틸아닐린 (115 mg, 0.79 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (230 mg, 93%)로서 수득하였다.
Figure pct00164
중간체 BT:(1R,3R)-N-(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00165
중간체 BS (260 mg, 0.82 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (242 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00166
중간체 BU: (1S,3S)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00167
중간체 AP (180 mg, 0.94 mmol) 및 5-플루오로-2-메틸아닐린 (188 mg, 0.94 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (250 mg, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00168
중간체 BV: (1S,3S)-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00169
중간체 BU (160 mg, 0.54 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 70% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (187 mg, 92%)를 수득하였다.
Figure pct00170
중간체 BW: (1S,3S)-N-(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00171
중간체 AP (180 mg, 0.94 mmol) 및 4,5-디플루오로-2-메틸아닐린 (135 mg, 0.94 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (263 mg, 89%)로서 수득하였다.
Figure pct00172
중간체 BX: (1S,3S)-N-(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00173
중간체 BW (260 mg, 0.82 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 70% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (242 mg, 74%)를 수득하였다.
Figure pct00174
중간체 BY: ± 트랜스 에틸-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00175
중간체 G (1.55 g, 7.10 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리질 백색 고체 (1.12 g, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00176
중간체 BZ: ± 트랜스 4-[3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00177
Et2O (51 ml) 중 중간체 BY (1.07 g, 3.60 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LiAlH4 (575 mg, 14.4 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후에, 주위 온도로 가온하였다. 2.5시간 후에, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포타슘 소듐 타르트레이트 (1.0 M 용액)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, HCl (2 M)을 사용하여 중화시키고, 생성물을 EtOAc (4 x)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (2 x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (742 mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct00178
중간체 CA: ± 트랜스 2,2-디메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00179
중간체 H (350 mg, 1.8 mmol) 및 3-아미노-2-메틸피리딘 (195 mg, 1.8 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 10% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00180
중간체 CB: ± 트랜스 2,2-디메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00181
중간체 CA (500 mg, 1.78 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 25%)로서 수득하였다.
Figure pct00182
중간체 CC: ± 트랜스 N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00183
중간체 H (400 mg, 2.10 mmol) 및 5-클로로-4-플루오로-2-메틸아닐린 (408 mg, 3.00 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (770 mg, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00184
중간체 CD: ± 트랜스 N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00185
중간체 CC (0.770 g, 2.3 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (750 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00186
중간체 CE: ± 트랜스 N-(2-에틸-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00187
중간체 H (300 mg, 1.5 mmol) 및 2-에틸-5-플루오로아닐린 (209 mg, 1.5 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 10% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (400 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00188
중간체 CF: ± 트랜스 N-(2-에틸-5-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00189
중간체 CE (400 mg, 1.28 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 100%)로서 수득하였다.
Figure pct00190
중간체 CG: ± 트랜스 N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드 및 중간체 CH: ± 트랜스 N-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00191
중간체 H (400 mg, 2.10 mmol), 및 2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)아닐린 및 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)아닐린의 혼합물 (비 45:55) (410 mg, 2.10 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 5% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 2종의 생성물, 백색 고체로서의 제1 용리 중간체 CH (200 mg, 26%) 및 백색 고체로서의 제2 용리 중간체 CG (160 mg, 21%)를 수득하였다.
Figure pct00192
중간체 CI: ± 트랜스 N-[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00193
중간체 CG (200 mg, 0.45 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct00194
중간체 CJ: ± 트랜스 N-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00195
중간체 CH (160 mg, 0.44 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct00196
중간체 CK: ± 트랜스 4-(3-포르밀-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00197
중간체 BZ (560 mg, 2.2 mmol)를 일반적 절차 H 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → 60% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 무색 오일 (409 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00198
중간체 CL: ± 트랜스 5-클로로-N-[(2,2-디메틸-3-페닐시클로프로필)메틸]-2-메톡시아닐린
Figure pct00199
중간체 X (348 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (315 mg, 2.0 mmol)을 일반적 절차 I 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → 70% 시클로헥산/DCM)에 의해 정제하여 무색 오일 (417 mg, 66%)을 수득하였다.
Figure pct00200
중간체 CM: ± 트랜스 에틸-3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00201
이소프로필트리페닐포스포늄 아이오다이드 (17.7 g, 41 mmol) 및 에틸 트랜스-4-브로모신나메이트 (8.70 g, 34 mmol)를 일반적 절차 B 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (8.05 g, 79%)을 무색 오일 (시클로헥산 → 시클로헥산/CH2Cl2, 1:1)로서 수득하였다.
Figure pct00202
중간체 CN: ± 트랜스 3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복실산
Figure pct00203
중간체 CM (8.05 g, 27.1 mmol)을 일반적 절차 C 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (7.1 g, 97%)로서 수득하였다.
Figure pct00204
중간체 CO: ± 트랜스 3-(4-브로모페닐)-N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00205
중간체 CN (4.0 g, 14.9 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (2.6 g, 16.3 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 60% DCM/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.75 g, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00206
중간체 CP: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-(2'-히드록시비페닐-4-일)-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00207
무수 DME (5 ml) 및 MeOH (25 ml) 중 중간체 CO (204 mg, 0.50 mmol), 2-히드록시벤젠 보론산 (138 mg, 1.00 mmol) 및 플루오린화세슘 (228 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 아르곤으로 탈기하였다. Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 아르곤으로 탈기한 후에, 마이크로웨이브 내 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수성)으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기부를 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 시클로헥산/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (138 mg, 65%)로서 수득하였다.
Figure pct00208
중간체 CQ: ± 트랜스 N-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00209
중간체 H (500 mg, 2.6 mmol) 및 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (508 mg, 2.6 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 CR: ± 트랜스 N-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00210
중간체 CQ (400 mg, 1.09 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (150 mg, 2 단계에 걸쳐 13%)로서 수득하였다.
Figure pct00211
중간체 CS: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00212
무수 1,4-디옥산 (4 ml) 중 인산칼륨 (233 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol) 및 t-BuXPhos (13 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 아르곤으로 탈기한 다음, 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 중간체 CO (409 mg, 1.0 mmol) 및 메탄술폰아미드 (114 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 아르곤 하에 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 매질을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N HCl의 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → 60% EtOAc/시클로헥산)에 의해 직접 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (251 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00213
중간체 CT: ± 트랜스 에틸-2-(4-술파모일페닐)스피로[2.4]헵탄-1-카르복실레이트
Figure pct00214
중간체 Q (3.5 g, 14.3 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (1.5 g, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00215
중간체 CU: ± 트랜스 4-[2-(히드록시메틸)스피로[2.4]헵트-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00216
중간체 CT (1.5g, 4.6 mmol)를 일반적 절차 G 하에 기재된 바와 같이 (2.2 당량의 LiAlH4를 사용한 것 제외) 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.01 g, 77%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00217
중간체 CV: ± 트랜스 4-[-2-포르밀스피로[2.4]헵트-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00218
중간체 CU (900 mg, 3.2 mmol)를 일반적 절차 H 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → 60% EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하여 무색 오일 (701 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00219
중간체 CW: 메틸 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00220
메탄올 (12 ml) 중 중간체 AP (0.602 g, 3.16 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (3.4 당량 1.2 ml) 및 황산 (촉매량, 6 방울)을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc를 첨가하였다. 유기부를 H2O (2x), NaHCO3 (포화 수성, 2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 조 물질로 사용하였다 (606 mg, 94%).
Figure pct00221
중간체 CX: 메틸 (1S,3S)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00222
중간체 CW (0.596 g, 2.92 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (35% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 투명한 오일 (269 mg, 33%)로서 수득하였다.
Figure pct00223
중간체 CY: 4-[(1S,3S)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00224
중간체 CX (0.259 g, 0.91 mmol)를 중간체 BZ에 대해 기재된 바와 같이 반응시켜, 연화처리 및 칼럼 크로마토그래피 (60% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (197 mg, 85%)로서 수득하였다.
Figure pct00225
중간체 CZ: 메틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00226
중간체 AO (0.605 g, 3.18 mmol)를 중간체 CW에 대해 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 조 물질로 사용하였다 (619 mg, 95%).
Figure pct00227
중간체 DA: 메틸 (1R,3R)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00228
중간체 CZ (0.609 g, 2.98 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (35% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 투명한 오일 (205 mg, 24%)로서 수득하였다.
Figure pct00229
중간체 DB: 4-[(1R,3R)-3-(히드록시메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00230
중간체 DA (0.202 g, 0.71 mmol)를 중간체 BZ에 대해 기재된 바와 같이 반응시켜, 연화처리 및 칼럼 크로마토그래피 (60% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (160 mg, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct00231
중간체 DC: (1S,2S)-N-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00232
중간체 AK (250 mg, 1.31 mmol) 및 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시) 아닐린 (255 mg, 1.31 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (226 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00233
중간체 DD: (1S,2S)-N-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00234
중간체 DC (270 mg, 0.80 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 50% EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (190 mg, 57%)로서 수득하였다.
Figure pct00235
중간체 DE: (1R,2R)-N-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00236
중간체 AL (250 mg, 1.31 mmol) 및 5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시) 아닐린 (255 mg, 1.31 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (183 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct00237
중간체 DF: (1R,2R)-N-[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00238
중간체 DE (190 mg, 0.56 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 50% EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (120 mg, 51%)로서 수득하였다.
Figure pct00239
중간체 DG: ± 트랜스 2-벤질시클로프로판카르복실산
Figure pct00240
2-(페닐메틸)시클로프로판 카르복실산, 에틸 에스테르 (1.0 g, 4.9 mmol)를 일반적 절차 C 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (840 mg, 97%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00241
중간체 DH: ± 트랜스 2-벤질-N-(5-클로로-2-메톡시페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00242
중간체 DG (0.80 g, 4.5 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시아닐린 (1.4 g, 9.0 mmol)을 일반적 절차 D 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (1.5 g, 97%)로서 수득하였다.
Figure pct00243
중간체 DI: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-(4-술파모일벤질)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00244
중간체 DH (1.5 g, 4.5 mmol)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (1.1g, 62%)로서 수득하였다.
Figure pct00245
중간체 DJ: ± 트랜스 4-{3-[(5-클로로-2-메톡시페닐)카르바모일]-2,2-디메틸시클로프로필}벤젠술포닐 클로라이드
Figure pct00246
0℃에서 클로로술폰산의 용액 (7.13 ml)에 중간체 I (2.95 g, 8.94 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 주위 온도가 되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 신속하게 교반하면서 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다 (3.28 g, 86%).
Figure pct00247
중간체 DK: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[4-(히드록시술파모일)페닐]-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00248
무수 THF 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.405 g, 5.83 mmol) 및 K2CO3 (811 mg, 5.86 mmol)의 용액에 중간체 DJ (250 mg, 0.58 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 시점 후에, 반응이 진행되지 않았기 때문에, 용해를 보조하기 위해 H2O (2 ml)를 첨가하였다. 1시간 후에, 반응이 완결되었다. 물을 제거하고, 유기부를 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산, 50% EtOAc/헥산 중 Rf = 0.45)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 (62 mg, 25% 수율, 254 nm에서 LCMS에 의하면 90% 순도)을 수득하였다.
Figure pct00249
중간체 DL: ± 트랜스 N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-[4-(히드라지닐술포닐)페닐]-2,2-디메틸시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00250
THF 중 히드라진 수화물 (1.032 g, 20.6 mmol)의 용액에 중간체 DJ (250 mg, 0.58 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 침전된 아민 히드로클로라이드를 진공 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc로 연화처리한 다음, Et2O로 연화처리하여 약간의 깨끗한 생성물을 수득하였으며, 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (80% EtOAc/헥산, Rf = 0.58)에 의해 정제하였고, 이를 연화처리된 물질과 합하여 표제 화합물 (212 mg, 86%)을 수득하였다.
Figure pct00251
중간체 DM: ± 트랜스 [3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]메탄올
Figure pct00252
중간체 CM (4.07 g, 13.7 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 Et2O (120 ml) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (1.09 g, 27.4 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후에, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포타슘 소듐 타르트레이트 4수화물 용액 (1 M, 30 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, HCl (2M 수성)을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 생성물을 Et2O (4x)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.92g (84%)을 수득하였다.
Figure pct00253
중간체 DN: ± 트랜스 3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸시클로프로판카르브알데히드
Figure pct00254
DMSO (0.31 ml, 0.340g, 4.35 mmol)를 무수 DCM (10 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (0.19 ml, 0.274g, 2.16 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 무수 DCM (5 ml) 중 중간체 DM (0.500 g, 1.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, NEt3 (1.4 ml, 0.999 g, 9.88 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (481 mg, 97%)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
중간체 DO: ± 트랜스 N-{[3-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸시클로프로필]메틸}-5-클로로-2-메톡시아닐린
Figure pct00255
중간체 DN (0.481g, 1.90 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 THF (13 ml) 중에 용해시켰다. 5-클로로-2-메톡시아닐린 (0.314 g, 2.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.33 ml, 0.342 g, 5.70 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.805 g, 3.80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응물을 NaHCO3 (포화 수성)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x)으로 추가로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산 → 50% DCM/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 188 mg (25%)을 수득하였다.
Figure pct00256
중간체 DP: 트랜스 N-(2,2-디플루오로시클로헥실)-2,2-디메틸-3-페닐시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00257
중간체 H (0.204 g, 1.07 mmol) 및 2,2-디플루오로시클로헥산아민 히드로클로라이드 (0.193 g, 1.13 mmol)를 일반적 절차 J 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (0.352 g)을 부분입체이성질체 쌍으로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00258
중간체 DQ: 트랜스 N-(2,2-디플루오로시클로헥실)-2,2-디메틸-3-(4-술파모일페닐)시클로프로판카르복스아미드
Figure pct00259
중간체 DP (0.352 g)를 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (0.415 g)을 부분입체이성질체 쌍으로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 조 물질로 사용하였다.
Figure pct00260
실시예 1: ± 트랜스 4-(2-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00261
중간체 B (180 mg, 0.47 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (88 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 2: ± 트랜스 4-(2-{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]메틸}시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00263
중간체 F (293 mg, 0.83 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (138 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 3: ± 트랜스 4-(2-{[(4-플루오로페닐)아미노]메틸}시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00265
중간체 D (271 mg, 0.81 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 에틸아세테이트 / 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 수득하였다 (56 mg, 22%).
Figure pct00266
실시예 4: ± 트랜스 4-(3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00267
중간체 J (200 mg, 0.49 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (90 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
대안적으로 중간체 CL (415 mg, 1.3 mmol)을 일반적 절차 E 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (141 mg, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00268
실시예 5: ± 트랜스 4-{2,2-디메틸-3-[(페닐아미노)메틸]시클로프로필}벤젠술폰아미드
Figure pct00269
중간체 L (170 mg, 0.5 mmol)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (90 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 6: ± 트랜스 4-(2,2-디메틸-3-{[메틸(페닐)아미노]메틸}시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00271
중간체 N (250 mg, 0.7 mmol)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (90 mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 7: ± 트랜스 4-(3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)(메틸)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00273
중간체 P (160 mg, 0.37 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (133 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 8: ± 트랜스 4-(2-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}스피로[2.4]헵트-1-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00275
중간체 T (50 mg, 0.1 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (9 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 9: ± 트랜스 4-(2-{[(2,6-디메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸}스피로[2.4]헵트-1-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00277
중간체 V (20 mg, 0.05 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (15.5 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00278
실시예 10: ± 트랜스 4-[3-{[(5-플루오로피리딘-3-일)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00279
중간체 Z (385 mg)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 2회의 pTLC 정제 (50% EtOAc/CHCl3) 후에 순수한 표제 화합물 (4.5 mg, 1.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 11: ± 트랜스 4-[2,2-디메틸-3-({[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]아미노}메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00281
중간체 AB (423 mg)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 2회의 pTLC 정제 (60% EtOAc/헥산, 이어서 50% EtOAc/헥산) 후에 순수한 표제 화합물 (10.8 mg, 2.7%)을 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 12: ± 트랜스 4-[2-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00283
중간체 AD (51 mg)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (60% EtOAc/CHCl3)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 17%)을 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 13: ± 트랜스 4-[3-{[(4-플루오로페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00285
중간체 AF를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/헥산) 및 pTLC (20% EtOAc/CHCl3)에 후에 표제 화합물을 백색 고체 (71 mg, 3 단계에 걸쳐 19%)를 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 14: ± 트랜스 4-[3-{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00287
중간체 AH를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/DCM, 이어서 10% EtOAc/DCM), 이어서 CHCl3/펜탄으로부터의 재결정화 후에 백색 고체 (163 mg, 3 단계에 걸쳐 42%)를 수득하였다.
Figure pct00288
실시예 15: 4-[(1R,3R)-3-({[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00289
중간체 AR (382 mg)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (40% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (113 mg, 2 단계에 걸쳐 23%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 16: 4-[(1R,3R)-3-({[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00291
중간체 AT (435 mg)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (40% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (156 mg, 2 단계에 걸쳐 31%)을 연분홍색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 17: 4-[(1S,3S)-3-({[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00293
중간체 AV (299 mg)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (40% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (143 mg, 49%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 18: 4-[(1R,2R)-2-{[(4-플루오로페닐)아미노]메틸}시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00295
중간체 AX를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (40% → 60% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (80 mg, 21%)을 결정질 분말로서 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 19: 4-[(1R,2R)-2-({[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아미노}메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00297
중간체 AZ를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 2개의 칼럼 (50% EtOAc/DCM 및 60% EtOAc/헥산) 및 1회의 pTLC (40% EtOAc/CHCl3) 후에 표제 화합물 (6 mg, 3.5%, 10% 불순물 함유)을 수득하였다. 60% EtOAc/헥산 중 Rf = 0.40.
Figure pct00298
실시예 20: 4-[(1R,3R)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00299
중간체 BB (526 mg)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (239 mg, 47%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00300
실시예 21: 4-[(1S,3S)-3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00301
중간체 BD (342 mg)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (33% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (149 mg, 45%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 22: ± 트랜스 4-[3-{[(5-클로로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00303
중간체 BF (150 mg, 0.48 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 후에 표제 화합물 (90 mg, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 23: ± 트랜스 4-[3-{[(5-플루오로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00305
중간체 BH (150 mg, 0.38 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 후에 표제 화합물 (70 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 24: ± 트랜스 4-[3-{[(3-클로로페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00307
중간체 BJ (100 mg, 0.22 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 및 반-정제용 HPLC에 의한 정제 후에 표제 화합물 (35 mg, 36%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 25: ± 트랜스 4-[3-{[(2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00309
실시예 4 (180 mg, 0.45 mmol) 및 Pd/C (10%, 18 mg)를 EtOH (10 ml) 및 THF (5 ml) 중에 현탁시키고, H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc:시클로헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (70 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 26: ± 트랜스 4-[2,2-디메틸-3-({[3-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00311
중간체 BL (200 mg, 0.46 mmol)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 80% EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (156 mg, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 27: ± 트랜스 4-[3-{[(5-클로로-2-에톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00313
중간체 BN (310 mg, 0.73 mmol)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 60% EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (218 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 28: ± 트랜스 4-[3-({[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00315
중간체 BP (220 mg, 0.49 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물 (60 mg, 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 29: 4-[(1R,3R)-3-{[(5-플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00317
중간체 BR (180 mg, 0.48 mmol)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (95 mg, 54%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 30: 4-[(1R,3R)-3-{[(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00319
중간체 BT (240 mg, 0.61 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물 (65 mg, 28%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 31: 4-[(1S,3S)-3-{[(5-플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00321
중간체 BV (180 mg, 0.48 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (95 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 32: 4-[(1S,3S)-3-{[(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00323
중간체 BX (176 mg, 0.43 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (100 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 33: ± 트랜스 4-[3-({[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00325
중간체 BZ (128 mg, 0.50 mmol)를 무수 THF (16 ml) 중에 용해시키고, 용액을 N2로 탈기하였다. MnO2 (7 g, 80.5 mmol)를 한 번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 5-아미노-2-플루오로벤조트리플루오라이드 (94 mg, 0.53 mmol) 상에서 직접 여과하고, 무수 THF로 헹구었다. 용액을 주위 온도에서 25분 동안 교반하고, 이 시점 후에 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1,2-DCE (3 ml)에 녹였다. NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 (90 μl, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 반응물을 NaHCO3 (포화 수성)으로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (2 x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 pTLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (95 mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 34: ± 트랜스 4-[3-({[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00327
중간체 BZ (122 mg, 0.478 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로아닐린 (89 mg, 0.502 mmol)을 실시예 33 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, EtOAc/펜탄로부터의 재결정화 후에 표제 화합물을 수득하였다 (21 mg, 11%).
Figure pct00328
실시예 35: ± 트랜스 4-(3-{[(5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00329
중간체 BZ (116 mg, 0.454 mmol) 및 3-아미노-5-tert-부틸이속사졸 (67 mg, 0.477 mmol)을 실시예 33 하에 기재된 바와 같이 반응시켰다. 생성물을 2개의 pTLC 플레이트 (40% EtOAc/CHCl3) 1개의 칼럼 (80% Et2O/헥산)에 의해 정제한 다음, iPrOH로 연화처리하여, 생성물을 오염시키고 있던 잔류 3-아미노-5-t부틸이속사졸을 제거함으로써 표제 화합물 (26 mg, 15%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 36: ± 트랜스 4-[2,2-디메틸-3-{[(2-메틸피리딘-3-일)아미노]메틸}시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00331
중간체 CB (160 mg, 0.44 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (70 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 37: ± 트랜스 4-[3-{[(3-클로로-4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00333
중간체 CD (700 mg, 1.76 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (410 mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 38: ± 트랜스 4-[-3-{[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00335
실시예 37 (320 mg, 0.8 mmol)을 실시예 25 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (200mg, 69%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00336
실시예 39: ± 트랜스 4-[3-{[(2-에틸-5-플루오로페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00337
중간체 CF (0.500 g, 1.3 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (200 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00338
실시예 40: ± 트랜스 4-[3-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00339
중간체 CI (200 mg, 0.45 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (70 mg, 36%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00340
실시예 41: ± 트랜스 4-[3-({[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00341
중간체 CJ (130 mg, 0.3 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 1:1 EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (60 mg, 46%)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 42: ± 트랜스 4-(3-{[(2-메톡시피리딘-3-일)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00343
중간체 CK (135 mg, 0.53 mmol)를 일반적 절차 I 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → 50% EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (30 mg, 47%)로서 수득하였다.
Figure pct00344
실시예 43: ± 트랜스 4'-[3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]비페닐-2-올
Figure pct00345
중간체 CP (135 mg, 0.32 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (시클로헥산 → 60% 시클로헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (102 mg, 78%)로서 수득하였다.
Figure pct00346
실시예 44: ± 트랜스 4-[-3-{[(2-에톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00347
실시예 27 (98 mg, 0.24 mmol)을 실시예 25 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (50 mg, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 45: ± 트랜스 4-[3-({[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00349
중간체 CR (150 mg, 0.36 mmol)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (50 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 46: ± 트랜스 N-{4-[3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]페닐}메탄술폰아미드
Figure pct00351
중간체 CS (150 mg, 0.35 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 크로마토그래피 (100% 시클로헥산 → 60% EtOAc/시클로헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (137 mg, 94%)로서 수득하였다.
Figure pct00352
실시예 47: 트랜스 N-{4-[3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]페닐}메탄술폰아미드의 거울상이성질체 A
실시예 48: 트랜스 N-{4-[3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]페닐}메탄술폰아미드의 거울상이성질체 B
Figure pct00353
트랜스-라세미체 실시예 46을 정제용 HPLC (키랄팩(Chiralpak) OJ-H (20 x 250) mm, 5μm, 10mL/분, n-헥산:에탄올, 1:1, 주입 V 200μL (10mg/주입))에 의해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 47이 제1 용리 이성질체 (Rt = 17.45분, 100% ee)이고, 실시예 48이 제2 용리 이성질체 (Rt = 26.03분, 100% ee)였다.
실시예 49: ± 트랜스 4-[2-{[(3-메틸피리딘-2-일)아미노]메틸}스피로[2.4]헵트-1-일]벤젠술폰아미드
Figure pct00354
중간체 CV (140 mg, 0.50 mmol) 및 3-메틸-2-피리딘아민 (54 mg, 0.05 mmol)을 일반적 절차 I 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피, 이어서 p-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (18 mg, 10%)로서 수득하였다.
Figure pct00355
실시예 50: 4-[(1S,3S)-3-({[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00356
중간체 CY (130 mg, 0.51 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로아닐린 (95 mg, 0.54 mmol)을 실시예 33에 대해 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (30% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 연분홍색 오일 (85 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct00357
실시예 51: 4-[(1R,3R)-3-({[2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로페닐]아미노}메틸)-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00358
중간체 DB (130 mg, 0.51 mmol) 및 2-(디플루오로메톡시)-4-플루오로아닐린 (95 mg, 0.54 mmol)을 실시예 33 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (35% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물을 연분홍색 오일 (97 mg, 46%)로서 수득하였다.
Figure pct00359
실시예 52: 4-[(1S,2S)-2-({[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00360
중간체 DD (190 mg, 0.45 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (17 mg, 9%)로서 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 53: 4-[(1R,2R)-2-({[5-플루오로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}메틸)시클로프로필]벤젠술폰아미드
Figure pct00362
중간체 DF (120 mg, 0.29 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (55 mg, 47%)로서 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 54: ± 트랜스 4-{[-2-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}시클로프로필]메틸}벤젠술폰아미드
Figure pct00364
중간체 DI (1.0 g, 3.5 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 55: ± 트랜스 4-[3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]-N-히드록시벤젠술폰아미드
Figure pct00366
중간체 DK (49 mg, 0.12 mmol)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, pTLC (40% EtOAc/헥산)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (12 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00367
실시예 56: ± 트랜스 4-[3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술포노히드라지드
Figure pct00368
중간체 DL (0.200 g, 0.47 mmol)을 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 이어서 Et2O로부터의 재결정화 후에 표제 화합물을 결정질 고체 (36 mg, 19%)로서 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 57: 트랜스 4-[-3-{[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드의 거울상이성질체 A
실시예 58: 트랜스 4-[-3-{[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필]벤젠술폰아미드의 거울상이성질체 B
Figure pct00370
트랜스-라세미체 실시예 38을 SFC (룩스 셀룰로스-3 (250 x 4.6) mm, 5m, CO2/메탄올 7:3, 3 mLmin-1, 35℃, 100bar)에 의해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 57이 제1 용리 이성질체 (Rt = 5.58분, 100% ee)이고, 실시예 58이 제2 용리 이성질체 (Rt = 7.20분, 100% ee)였다.
실시예 59: ± 트랜스 N-[4-(3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)페닐]황산 디아미드
Figure pct00371
소형 슐렝크(Schlenk) 플라스크에 K3PO4 (1.91 g, 9.0 mmol)를 질소의 건조 분위기 하에 (건조 튜브가 장착됨) 채우고, 1,4-디옥산 (33 ml)을 첨가하고, 이어서 tBuXPhos (104 mg, 0.245 mmol) 및 Pd2(dba)3 (75 mg, 0.0818 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동결 - 펌프 - 해동시키고, 3회 탈기하였다. 중간체 DO (3.23 g, 8.18 mmol) 및 술파미드 (944 mg, 9.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소 분위기 하에 교반한 후에, 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, HCl (1M 수성 2x)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 pTLC (40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 111 mg (3%)을 수득하였다.
Figure pct00372
실시예 60: 트랜스 N-[4-(3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)페닐]황산 디아미드의 거울상이성질체 A
실시예 61: 트랜스 N-[4-(3-{[(5-클로로-2-메톡시페닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)페닐]황산 디아미드의 거울상이성질체 B
Figure pct00373
트랜스-라세미체 실시예 59를 키랄 HPLC (키랄셀 OJ-H (250x4.6) mm, 5μm, 이동상 n-헥산:EtOH 30:70, 1 mLmin- 1)에 의해 개별 거울상이성질체로 분리하였다. 실시예 60이 제1 용리 이성질체 (Rt = 11.9분, 100% ee)이고, 실시예 61이 제2 용리 이성질체 (Rt = 19.3분, 98.14% ee)였다.
실시예 62: 트랜스 4-(3-{[(2,2-디플루오로시클로헥실)아미노]메틸}-2,2-디메틸시클로프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00374
중간체 DQ (0.415 g)를 일반적 절차 F 하에 기재된 바와 같이 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (60% EtOAc/헥산), 이어서 pTLC (50% EtOAc/CHCl3) 및 EtOAc 및 헥산으로부터의 재결정화에 의한 정제 후에 무색 고체로서의 표제 화합물 (27 mg)을 한 쌍의 부분입체이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00375
약리학
실시예 P1: α7 nAChR의 효능제 및 양성 알로스테릭 조절제를 검출하기 위한 셀룩스(CellLux) 형광 검정
화합물을 셀룩스 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 형광-기반 칼슘 검정으로 α7 nACh 수용체의 양성 알로스테릭 조절 (PAM)에 대해 스크리닝하였다. 내인성 리간드에 의한 α7 nAChR의 활성화는 칼슘 플럭스를 유발하고, 이는 이온 특이적 형광 염료를 사용하여 측정할 수 있다. 액체 취급 능력을 갖는 자동화 형광 플레이트 판독기인 셀룩스 상에서 고처리량 포맷으로 형광 검정을 실행하였다. 상기 검정은 ACh-유도된 반응을 양성 조절하는 화합물로 처리하였을 때에, α7 nAChR을 안정하게 발현하는 GH4C1 세포주에서의 세포내 칼슘 변화를 측정하였다. 먼저 화합물을 첨가하여 임의의 효능제 활성을 확인하고, 이어서 ACh를 첨가하여 (EC20 농도) PAM 활성을 측정하였다.
검정 전에, α7/GH4C1 세포를 96-웰 플레이트 (PDL-코팅)에 시딩하고, 33℃에서 48시간 동안 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 세포를 F10Ham 배지 + 15% 말 혈청, 2.5% FCS, 2mM 페니실린, 2mM 스트렙토마이신, 2mM 글루타민 및 10mM Hepes (인비트로젠(Invitrogen)) 중에서 성장시켰다. 성장 방지제인 0.5mM 부티르산나트륨을 인큐베이션 기간 동안 세포에 첨가하여 α7 nAChR의 발현을 증가시켰다. 평가 당일에, 배지를 제거하고, 세포를 HBSS 완충제 (1mM CaCl2, 0.5mM MgCl2, 0.4mM MgSO4, 5mM KCL, 0.4mM KHPO4, 4mM NaHCO3, 137mM NaCl, 0.3mM Na2HPO4, 5.5mM 글루코스 및 1M Hepes, pH 7.4)로 세척한 다음, 플루오-4 직접 칼슘 염료 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes); 여기: 495nm; 방출: 516nm)를 첨가하였다. 세포를 33℃에서 30분 동안 염료와 함께 인큐베이션하였다. 화합물 첨가, ACh 첨가 및 형광 측정을 셀룩스 상에서 수행하였다.
셀룩스는 10초 기준선 판독으로 출발하여 5초 간격으로 형광 반응을 기록하였고, 이어서 화합물을 첨가하고, 반응을 1분 동안 판독하였다. 이어서, ACh를 첨가하고, 반응을 추가 2분 동안 총 4분 판독하였다. 이러한 프로토콜은 α7 nAChR에서의 화합물의 효능제 및 PAM 활성을 검출한다.
화합물을 3개 조로 6개 용량 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 및 10uM에서 시험하였다. 작업 원액을 10mM DMSO 원액으로부터 DMSO 중에서 제조한 다음, HBSS 완충제 중에 1:100 희석함으로써 (최종 0.1% DMSO) 10x 출발 원액을 제조하였다. ACh의 EC20 농도의 10x 출발 희석액을 HBSS 완충제 중에서 제조하였다 (최종 0.1% DMSO). 음성 대조군은 HBSS 완충제였다 (최종 0.1% DMSO).
데이터는 ACh 강화(potentiation)를 0%로 설정한 ACh 대조군 반응과 비교하여 화합물의 강화 %를 계산함으로써 분석하였다. 어세이프로(AssayPro) 프로그램 (셀룩스)을 사용하여 각각의 화합물 농도 (n=3)에 대해 피크/기준 값을 계산하고, 이들 값을 사용하여 ACh 대조군 피크/기준 값에 기초하여 강화 %를 결정하였다. 화합물이 대조군 ACh 반응의 통계적으로 유의한 강화를 나타내는 경우에 이들은 활성인 것으로 확인되었다. 활성 화합물에 대해, 강화 % 값을 사용하여 그래프패드(GraphPad) 프리즘 4에서 화합물 EC50 값을 계산하였다.
실시예 P2: α7 nAChR 양성 알로스테릭 조절제 활성을 검출하기 위한 전기생리학 프로토콜
화합물 제조:
10 mM 원액을 DMSO 중에 그의 최종 농도보다 1000배 높은 화합물의 농도로 연속 희석하여 시험 화합물을 제조하였다. 이어서, DMSO 원액을 기록 완충제 중에 1:100 희석하여 DMSO 농도가 1%까지 되게 하였다. 이러한 중간 용액을 완충제를 사용하여 추가로 10배 희석하여 0.1%까지의 최종 농도 및 보다 낮은 DMSO 농도를 얻었다.
시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (시그마-알드리치, 미주리주 세인트 루이스)로부터 구입한 아세틸콜린 클로라이드 (ACh)를 피크 전류에 의해 측정한 EC20에 상응하는 농도의 α7 nAChR 효능제로서 사용하였다.
α7 nAChR-매개 전류에 대한 효과의 계산:
ACh-유발 전류에 대한 시험 화합물의 효과는 하기 식에 의해 계산하였다:
Figure pct00376
따라서, 0은 효과가 없음을 나타내고, 음의 숫자는 억제 백분율에 해당하고, 양의 숫자는 EC20의 대조군 ACh 반응에 대한 강화 백분율에 해당한다.
상기 식을 피크 전류 및 곡선하 면적 (AUC) 둘 다에 대한 효과의 계산에 사용하였다.
실시예 P2.1: 자동화 평면 패치-클램프:
본 발명의 화합물은 패치라이너(Patchliner)® (나니온 테크놀로지스 게엠베하(Nanion Technologies GmbH), 독일)를 사용하여 전기생리학에 의해 평가할 수 있고, 중간 처리량을 갖는 자동화 평면 패치-클램프 플랫폼을 α7 nAChR 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)의 전기생리학적 평가에서 제1 단계로서 사용하였다.
간략하게, 세포내 (KCl - 50 mM, NaCl - 10 mM, KF - 60 mM, EGTA - 20 mM, HEPES - 10 mM, pH - 7.2, 285 mOsmol) 및 세포외 (NaCl - 140 mM, KCl - 4 mM, CaCl2 - 2 mM, MgCl2 - 1 mM, HEPES - 10 mM, D-글루코스 - 5 mM, pH - 7.4, 298 mOsmol) 용액을 NPC-16 칩 (중간 저항 ~2.5-2.6 MΩ) 상에 자동으로 피펫팅하였다. 래트 α7 nAChR을 발현하는 GH4C1 세포의 현탁액을 중간 저항을 갖는 칩의 4개 웰에 도입하고, 흡인을 가하여 세포를 구멍으로 끌여들였다. 후속적으로 세포외 용액을 고칼슘 용액 (NaCl - 80 mM, KCl - 3 mM, CaCl2 - 45 mM, HEPES - 10 mM, pH - 7.4, 298 mOsmol)으로 교체하였고, 기가옴 밀봉 형성이 이어졌으며, 전-세포 구성을 획득하였다. 프로토콜의 나머지를 고-칼슘 기록 용액 중에서 수행하였다. 유지 전위는 프로토콜 전반에 걸쳐 -70 mV였다. 먼저 60 또는 100 μM의 ACh에 대한 대조군 반응을 얻었다. 그 다음에, 세포를 3 μM의 관심 화합물과 함께 ~30초 동안 사전-인큐베이션한 후에, 상기 화합물을 아세틸콜린과 함께 공동-적용하였다.
반응의 진폭을 HEKA 패치마스터(HEKA Patchmaster) 소프트웨어 (HEKA 엘렉크트로니크(HEKA Elektronik), 독일)로 측정하고, 강화 백분율을 계산하였다. 화합물당 최소 2개의 반복값을 획득할 때까지 기록을 반복하였다.
실시예 P2.2: 수동 패치 클램프:
본 발명의 화합물은 수동 패치-클램프 설정으로 신속-적용 첨가식 다이나플로우(Dynaflow)® (셀렉트리콘 에이비(Cellectricon AB), 스웨덴)를 사용하여 전기생리학에 의해 평가할 수 있다. 신속 적용 시스템은 진정 피크 진폭의 분해를 가능하게 하여 (그렇지 않으면 급속 수용체 탈감작에 의해 영향을 받을 것임), 급속 리간드 게이팅 채널, 예컨대 α7 nAChR로의 측정 정밀도를 크게 개선한다.
래트 α7 nAChR을 발현하는 GH4C1 세포를 16-채널 재사용가능한 다이나플로우® 분해 칩의 기록 챔버에서 EPC10 USB 증폭기 (HEKA 엘렉크트로니크, 독일)를 사용하여 패치-클램핑하였다. 세포외 용액은 NaCl - 137 mM, KCl - 5 mM, CaCl2 - 2.5 mM, MgCl2 - 1 mM, HEPES - 10 mM, D-글루코스 - 10 mM, pH - 7.4를 함유하였다. 얇은 벽 보로실리케이트 유리 전극 (하버드 어패러투스(Harvard Apparatus))은 세포내 용액 (K+-글루코네이트 - 120 mM, KCl - 5 mM, HEPES - 10 mM, EGTA - 10 mM, MgCl2 - 1 mM, ATP - 2 mM, pH - 7.2)으로 충전 시 2-4 MΩ의 저항까지 떨어졌다. 세포를 -70 mV에서 유지시켰다. 15 MΩ 미만의 직렬 저항을 갖는 세포를 유지시키고, 통상적으로 40% 보상을 이용하였다.
기록 프로토콜은 시험 화합물 (3 μM)과의 사전-인큐베이션 30초 전에 2개의 대조군 ACh 반응 (EC20, 피크, 250 ms 펄스)을 획득하는 것, 이어서 3 μM 화합물 + EC20 ACh를 250 ms 공동-적용하는 것으로 이루어졌다. 선택된 화합물에 대한 용량-반응은 30초마다 화합물 + EC20 ACh의 공동-적용과 교대로, 증가하는 농도의 연속적 화합물 적용에 의해 얻었다.
운반된 알짜 전하와 함께 전류 진폭 (곡선하 면적, AUC)을 패치마스터 소프트웨어 (HEKA 엘레크트로니크, 독일)로 측정하고, 피크 전류 백분율 및 시험 화합물에 의한 AUC 강화를 상기 언급된 식을 사용하여 계산하였다. 선택된 화합물에 대한 용량-반응을 적합시키고, 프리즘4/5 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.), 캘리포니아주)에 플롯팅하였다.
실시예 P3: 인지 증진의 동물 모델 - T형 미로 연속 교대 과제 (T-CAT) - 마우스
본 발명에서의 화합물의 인지 증진 특성을 동물 모델에서 평가하였으며, 여기서 인지 장애는 건강한 인간 및 동물에서 인지 결핍을 유발하기 위한 표준/참조 약물로서 사용되는 무스카린성 수용체 길항제인 스코폴라민에 의해 약리학적으로 유발시켰다.
T형 미로 연속 교대 과제 (T-CAT)는 일련의 연속적 실행에 걸친 T형 미로에서의 교대 자유 선택에 대한 마우스의 선천성 경향인 자발적 교대를 측정한다. 이러한 순차적 절차는 작업 기억에 의존하며, 기억 과정에 영향을 미치는 다양한 약리학적 조작에 민감성이다.
T형 미로 장치는 중심 스템 (55 cm 길이 x 10 cm 폭 x 25 cm 높이) 및 중심 스템에 대해 90도 각도로 위치된 2개의 아암 (30 cm 길이 x 10 cm 폭 x 25 cm 높이)을 갖는 회색 플렉시글라스(Plexiglas)로 이루어진다. 출발 상자 (15 cm 길이 x 10 cm 폭)는 슬라이딩 도어에 의해 중심 스템으로부터 분리된다. 슬라이딩 도어는 또한 강제-선택 교대 과제 동안 특정한 아암을 폐쇄하기 위해 제공된다.
실험 프로토콜은 1회의 "강제-선택" 시험으로 출발하여 14회의 "자유-선택" 시험이 이어지는 하나의 단일 세션으로 이루어졌다. 제1 "강제-선택" 시험에서, 동물을 출발 아암에서 5초 동안 구속시킨 다음, 좌측 또는 우측 목표 아암을 슬라이딩 도어에 의해 차단시키면서 동물을 풀어주었다. 동물은 미로를 빠져나가, 결국 개방된 목표 아암에 진입하고, 출발 위치로 복귀할 것이다. 출발 위치로 복귀한 직후에, 좌측 또는 우측 목표 도어를 개방시키고, 동물을 좌측 및 우측 목표 아암 사이에서 자유롭게 선택하도록 하였다 ("자유 선택" 시험). 동물은 4개의 발이 아암에 놓일 때 상기 아암에 진입한 것으로 간주된다. 세션을 종결하고, 14회의 자유-선택 시험의 수행이 완료되자마자 또는 10분이 경과하자마자 (어떠한 경우가 먼저 발생하였든지간에) 동물을 미로로부터 꺼냈다. 14회의 자유-선택 시험에 걸친 교대 백분율을 각 마우스에 대해 결정하고, 작업 기억 수행의 지수로서 사용하였다. 이러한 백분율은 연속 방문에 걸친 T형 미로의 상이한 아암으로의 진입 (즉, 좌-우-좌-우 등)으로서 정의된다.
T형 미로 세션의 개시 20분 전에 투여되는 스코폴라민을 사용하여 마우스의 자발적 교대의 혼란을 유도하였다. 스코폴라민 효과를 역전시키는 능력을 평가하기 위해 시험 화합물을 T형 미로 세션의 출발 60분 전에 투여하였다.
상기 장치를 각 동물 사이에 알콜 (70°)을 사용하여 세정하였다. 요 및 배변을 미로로부터 제거하였다. 시험 동안, 동물 취급 및 작업자의 가시화는 가능한 한 최소화하였다.
실시예 P4: 인지 증진의 동물 모델 - 새로운 물체 인식 시험 - 래트
익숙한 물체에 비해 새로운 물체를 우선적으로 탐구하는 래트의 자연적 경향을 기반으로 하며 익숙한 물체의 기억이 요구되는 물체 인식 과제를 사용하여 래트에서의 단기 기억을 평가하였다.
장비
장치는 동물이 자유롭게 움직일 수 있는 개방된 아크릴 유리 케이지 (101 cm x 101 cm; 45 cm 벽을 가짐)로 이루어진다. 본 검정에 사용된 2개의 물체는 금속 볼 및 흑색 상자이다. 관찰자는 스톱워치를 사용하여 물체에 대한 동물의 접근을 기록한다.
방법
단계 1 - 습관화:
제1 시험 24시간 전에, 동물을 15분 동안 개방-공간 장치에 습관화되도록 하였다.
단계 2 - 학습 시험:
1개의 물체 (물체 A)를 중앙 정사각형의 특정한 모서리에 두었다. 동물을 10분 동안 실험 상황에 무작위로 노출시켰다. 물체에 대한 그의 탐구적 접근을 기록하였다. 운동 활성을 나타내지 않거나 (전체 부동) 또는 물체를 탐구하지 않는 동물은 제외시켰다.
단계 3 - 유지 시험:
유지에 대한 시험을 학습 시험 30분 후에 수행하였다. 물체 A 및 제2 물체 (물체 B)를 중앙 정사각형의 인접 모서리 상에 두었다. 각 동물을 10분 동안 실험 상황에 노출시키면서, 2개의 물체를 향한 탐구적 접근을 기록하였다.
단계 4 - 인식 지수:
각 동물에 대해, 물체 A (tA) 및 물체 B (tB)를 탐구하는데 걸린 시간을 기록하고, 식 RI = tB/(tA + tB) x 100 (여기서, tB는 물체 B를 탐구하는데 소비한 시간이고, tA는 물체 A를 탐구하는데 소비한 시간임)을 사용하여 인식 지수 (RI)를 결정하였고, 이 값을 유지 시험 동안 수집하였다. 또한, 결과는 새로운 물체 및 익숙한 물체의 탐구 시간 간의 차이로서도 나타내었다.
약물 및 처리 군:
각 동물은 하기 나타낸 시점에 시험 물질 또는 비히클 처리를 제공받았다:
Figure pct00377
데이터 분석
일원 분산 분석 (ANOVA)을 사용하고, 이어서 피셔(Fisher)의 보호 최소 유의 차를 사용하여 여러 쌍의 군 평균치를 비교하였다. p ≤ 0.05는 유의한 것으로 간주하였다.
생물학적 데이터
표 1에 나타낸 화합물을 실시예 P2.1에 기재된 바와 같이 패치라이너(Patchliner)® 상에서 자동화 평면 패치 클램프에 의해 평가하였다. 표 1은 아세틸콜린의 존재 하에 3 μM의 본 발명의 화합물에 의해 유발된 피크 강화에 대한 효과 %를 나타낸다. 전기생리학 기록을 기반으로 하여 화합물을 유형 I 또는 유형 II 조절제로서 지정하였다. 유형 1은 피크 전류에 우세하게 영향을 미친다. 유형 II 조절제는 피크 전류에 영향을 미치고, 또한 수용체의 탈감작을 지연시킨다.
<표 1>
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
표 2에 나타낸 화합물은 실시예 P3에 기재된 바와 같은 마우스 T형 미로 연속 교대 과제에서 유의한 효과를 나타내었다. 상기 화합물은 10 mg/kg으로 경구 투여하였다.
<표 2>
Figure pct00381

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00382

    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN, 페닐 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 또는 C4-C9 시클로알케닐을 형성하고;
    R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
    n은 1-3이고,
    여기서 R2 및 R3이 수소이고, n이 1인 경우에, R1은 (1) 페닐, 또는 시클로헥실, 헤테로시클릴, F 또는 OCH3으로 치환된 페닐; 또는 (2) 임의로 치환된 헤테로아릴이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴 기, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 기인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00383

    상기 식에서,
    R1a는 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1b는 독립적으로 시아노, 할로, 니트로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, -P=O(OH)(NH2), -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R (여기서, R은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 C3-7 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아릴로부터 선택됨), -C(O)NR'R", -NR'C(O)R", -S(O)2-NR'R" 및 -NR'R" (여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택됨), -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 OH임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1b, 또는 R1a 및 R1b는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    z는 0-4이고;
    R2는 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN, 페닐 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 또는 C4-C9 시클로알케닐을 형성하고;
    R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
    n은 1-3이다.
  5. 제4항에 있어서, z가 0인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, z가 0이고, R1a가 파라 위치에 있는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C3 알킬이고, R3이 C1-C3 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R2가 함께 C4-C9 시클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00384

    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬을 형성하고;
    R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
    n은 1-3이다.
  10. 제9항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 R1a로 치환된 페닐 기이고, 여기서 R1a가 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제11항에 있어서, R1a가 파라 위치에 있는 것인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00385

    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬을 나타내고;
    R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    R6-R8은 독립적으로 할로겐 또는 수소로부터 선택되고;
    n은 1-3이다.
  14. 제13항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R1이 R1a로 치환된 페닐 기이고, 여기서 R1a가 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제13항에 있어서, R1a가 파라 위치에 있는 것인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I'에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I'>
    Figure pct00386

    상기 식에서,
    R1은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2는 C1-C4 알킬, F, Cl, 페닐 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, F, Cl, CN 또는 C1-C4 할로알킬로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 C4-C9 시클로알킬 또는 C4-C9 시클로알케닐을 형성하고;
    R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    n은 1-3이다.
  18. 제17항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 R1a로 치환된 페닐이고, 여기서 R1a가 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R1a가 파라 위치에 있는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 CH3인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R4가 헤테로아릴 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각이 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -S(O)2NH2, -S(O)2NHC1 -4 알킬, -S(O)2N(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R4가
    (a)
    Figure pct00387

    (상기 식에서, Hal은 할로겐이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬 또는 CO2R' (여기서, R'는 저급 알킬 또는 H임)로부터 선택됨);
    또는
    (b)
    Figure pct00388

    (상기 식에서, Hal은 할로겐이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬 또는 CO2R' (여기서, R'는 저급 알킬 또는 H임)로부터 선택됨);
    또는
    (c) C1-C3 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-3 할로알콕시, -OH, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, -NH2, -NHC1 -4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -CN, -NO2, 메르캅토, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, CO2H, -S(O)R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임) 및 -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 OH임)로부터 선택된 기로부터 1 내지 3회 치환된 헤테로아릴
    로부터 선택된 것인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia'에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 Ia'>
    Figure pct00389

    상기 식에서,
    각각의 R1a는 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -P=O(OH)(NH2), -C(O)NR'R', -NR'S(O)2NR'R', -NR'-S(O)2R', -NR'C(O)R', -S(O)2-NR'R' 및 -NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OH 또는 NH2로부터 선택됨), -S(O)R" (여기서, R"는 저급 알킬 또는 시클로알킬임), -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 임의의 2개의 인접한 R1a는 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    m은 0-5이고;
    R2는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 페닐, F 또는 Cl로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, F, Cl 또는 CN으로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 C4-9 시클로알킬 또는 C4-9 시클로알케닐을 형성하고;
    R4는 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
    R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
    n은 1-3이다.
  26. 제25항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 염.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, m이 1인 화합물 또는 그의 염.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 CH3인 화합물 또는 그의 염.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00390

    (상기 식에서, Hal은 할로겐이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬 또는 CO2R' (여기서, R'는 저급 알킬 또는 H임)로부터 선택됨)
    인 화합물 또는 그의 염.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00391

    (상기 식에서, Hal은 할로겐이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R9는 독립적으로 할로겐, CN, NO2, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-3 알콕시, C1-3 할로알콕시, C1-3 알킬 또는 CO2R' (여기서, R'는 저급 알킬 또는 H임)로부터 선택됨)
    인 화합물 또는 그의 염.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R1a가
    - -S(O)2R"' (여기서, R"'는 저급 알킬 또는 시클로알킬임),
    - -S(O)2NR'R" (여기서, R'는 수소이고, R"는 수소, 저급 알킬, -OH 또는 NH2로부터 선택됨),
    - CF3 및 NH2로부터 선택된 치환기로 1 또는 2회 치환된 저급 알킬,
    - 저급 할로알킬,
    - 임의로 치환된 헤테로시클릴 (바람직하게는 4 또는 5-원 헤테로시클릴),
    - -NR'S(O)2NR'R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨), 또는
    - -NR'-S(O)2R' (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택됨)
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
  32. 제31항에 있어서, R1a가
    Figure pct00392

    로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
  33. 제32항에 있어서, R1a가
    Figure pct00393
    인 화합물 또는 그의 염.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가
    Figure pct00394
    이고, R4가
    Figure pct00395
    인 화합물 또는 그의 염.
  35. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가
    Figure pct00396
    이고, R4가
    Figure pct00397
    인 화합물 또는 그의 염.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 파라 위치에 있는 것인 화합물 또는 그의 염.
  37. 제1항에 있어서, 하기에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400
    .
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로 제공되는 화합물 또는 그의 염.
  39. 제37항에 있어서, 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제공되는 화합물 또는 그의 염.
  40. 제38항에 있어서, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 트랜스-이성질체의 혼합물인 화합물 또는 그의 염.
  41. 제38항에 있어서, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물이 시스-이성질체의 혼합물인 화합물 또는 그의 염.
  42. 제39항에 있어서, 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 단일 트랜스-거울상이성질체인 화합물 또는 그의 염.
  43. 치료 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 하나 이상 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  44. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 그의 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 조성물로부터 선택된 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절제의 적용에 의해 신경변성 및 신경정신 질환과 연관된 인지 결핍을 개선하는 방법.
  45. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 콜린성 시스템의 기능장애를 수반하는 인지 결핍을 예방 또는 치료하는 방법.
  46. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경변성 또는 신경정신 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  47. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  48. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증성 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
  49. α7 nAChR의 조절이 유익한 질환 상태의 (치유적 또는 예방적) 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  50. 하기 화학식 II의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00401

    <화학식 II>
    Figure pct00402

    상기 식에서, R1-R6은 제1항에 정의된 바와 같고, R7 및 R8은 H이고, n은 1이다.
  51. 제50항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 환원제와 접촉시킴으로써 환원 단계를 수행하는 것인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 환원제가 보란 테트라히드로푸란 착물인 방법.
  53. 하기 화학식 III, IV 또는 V의 화합물을 화학식 NHR5R4의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00403

    <화학식 III>
    Figure pct00404

    <화학식 IV>
    Figure pct00405

    <화학식 V>
    Figure pct00406

    상기 식에서, R1-R6은 제1항에 정의된 바와 같고, R7 및 R8은 H이고, n은 1 또는 2이다.
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