JP2000500782A - 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 - Google Patents

腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用

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Abstract

(57)【要約】 細胞増殖を予防するのに有用な医薬組成物を調製するためのトリチウム標識シスＮ−シクロヘキシルＮ−エチル−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アミンをその受容体から移動させる能力を有する化合物の使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍細胞増殖予防薬を調製するためのアミンの使用 本発明は、シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シ クロヘキシルフェニル)アリル]アミンが結合する受容体に対して良好な親和性を 有する化合物の新規使用、および同特性を有する新規化合物に関する。 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル)アリル]アミンは、ＣＭ ３１７４７またはＳＲ ３１７４７なるコー ドの下に知られており、本明細書では、以下、「ＳＲ ３１７４７」と記すが、 その免疫抑制薬活性を検討しているEP 376,850に開示されている。ＳＲ ３１７ ４７は、癌細胞が増殖するのを防止し、結果として、抗腫瘍活性を発揮すること ができることが判明した。さらにまた、ＳＲ ３１７４７は、これらの細胞上に 受容体部位を有することが判明した。 また、トリチウム標識ＳＲ ３１７４７を腫瘍細胞上のその受容体から移動さ せる能力を有する生成物が細胞増殖を防止することが判明した。さらに詳しくは 、トリチウム標識ＳＲ ３１７４７（本明細書では、以下、3Ｈ−ＳＲ ３１７４ ７と記す）をその受容体部位から移動させる能力を有する化合物が細胞増殖を防 止する際に活性を有することが観察された。 したがって、本発明は、その態様の一によると、細胞増殖を抑制する医薬組成 物の調製のための、トリチウム標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３ −(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アミンをその受容体から 移動させる能力を有する化合物の使用に関する。トリチウム標識ＳＲ ３１７４ ７をその受容体から移動させる本発明の使用のためのもくろまれた化合物の能力 は、3Ｈ−ＳＲ ３１７４７を用いて、その該細胞への結合させることにより生化 学的に容易に決定される。 この決定は、好ましくはイン・ビトロで容易に増殖するセルラインから適切に 選択された腫瘍細胞、例えば、ヒト黒色腫、腎臓癌もしくはヒト肺細胞または乳 癌細胞を用いて行われる。 本発明に関して、一定でかつ再現性のある結果を得ることを可能にする標準化 された条件下で決定を行うことができるように、ヒト乳癌セルライン「ＭＣＦ− ７」が任意に選択された。 また、本発明に関して、トリチウムがビニレン結合に結合される3Ｈ−ＳＲ ３ １７４７が任意に選択されるが、標識化は、該生成物のその受容体からの移動を モニターするためだけに役立つので、ＳＲ ３１７４７は、いずれの方法で標識 されてもよい。 3Ｈ−ＳＲ ３１７４７を、細胞、特に、ＭＣＦ−７セルラインの細胞上に存在 するその受容体から移動させる能力は、全結合の試験および特異的結合の試験を 行うことにより決定された。 本発明によると、上記予備操作を付した場合に3Ｈ−ＳＲ ３１７４７をその受 容体から移動させる能力を有するいずれの生成物も、細胞増殖と戦うための医薬 組成物の調製のために用いられる。ＳＲ ３１７４７は、第一に、3Ｈ−ＳＲ ３ １７４７をその受容体から移動させる能力を有しており、細胞増殖に対する有力 な阻害活性を有する。さらに詳しくは、本発明の課題は、 ａ）式： ［式中、 Ｒ1は、水素原子またはハロゲン原子を表し； Ｒ2は、シクロヘキシルを表し； Ｒ3は、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキルを表し； Ｒ4は、水素原子、炭素原子１〜６個を含有するアルキル、または、炭素原子 ３〜６個を含有するシクロアルキルを表し； Ａは、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃl)−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2、−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基を表す］ で示されるアミン； ｂ）式(Ｉ)で示されるアミンの医薬上許容される付加塩； ｃ）式(II)： ［式中、 Ａaは、−ＣＯ−ＣＨ2−；−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ −から選択される基であり； Ｒ1aは、水素またはハロゲンを表し； Ｒ2aは、シクロヘキシル基を表す］ で示されるアミン； ｄ）式(II)で示されるアミンの医薬上許容される酸の付加塩； ｅ）式(III)： ［式中、 Ｒ1bは、水素原子またはハロゲン原子を表し； Ｒ2bは、シクロヘキシル基を表し； Ｒ3bは、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表し； Ｒ4bは、Ｒ3bにおけるアルキル基と同一であっても異なっていてもよいＣ1− Ｃ3アルキル基を表し； Ｒ3bおよびＲ4bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジ ノ、モルホリノおよびピロリジノから選択される５員〜７員の複素環基を形成し てもよく； Ａbは、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す） で示されるアミン； ｆ）式(III)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｇ）式(IV)： （式中、 Ａr1は、フェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル基を表し、 ｎは、（１および４を含めて）１〜４の整数を表し、 ＲＢは、アルキル基を表し、この場合、Ａcは、単結合を表し、ＲＡおよびＲ Ｃは、同一であっても異なっていてもよく、お互いに独立して、水素原子、また は、ハロゲン、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、およびア ルコキシから選択された基を表すか、または、 ＲＢおよびＲＣは、一緒になって、架橋基−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは、０， １または２を表す）を形成し、この場合、ＲＡは、それを担持する芳香族環の５ 位においてヒドロキシルまたはアルコキシ基を表すか、または、ＲＡは、芳香族 環のいずれかの位置で水素原子またはハロゲン原子を表すか、または、 ＲＢおよびＲＣは、一緒になって−ＣＨ＝架橋基を形成し、芳香族環にそれを 結合する結合は、単結合であり、この場合、Ａcは、ＣＨ2基を表し、ＲＡは、そ れを担持する芳香族環の５位において水素原子またはヒドロキシルもしくはアル コキシ基を表すか、または、 を表し、ここで、カルボニル基は、酸素に結合し、側鎖を担持する炭素にＡcを 連結する結合は、二重結合であり、この場合、ＲＡは、水素原子またはヒドロキ シルもしくはアルコキシ基を表し、 ＲＢがアルキル基を表す場合、ＸおよびＹは、各々、水素原子２個を表すか、 または、それらを担持している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を表し、ＲＤは 、水素原子またはアルキル基を表し、 ＲＢおよびＲＣが架橋基を形成する場合、ＸおよびＹは、各々、水素原子２個 を表し、ＲＤは、それを担持する炭素の結合の全てが単結合である場合にのみ存 在し、水素原子を表し、 ここで、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、炭素原子１〜６個を 含有する直鎖状または分枝鎖状の飽和基を示し、 フェニルおよびナフチル置換基に関する「置換されている」なる用語は、これ らがヒドロキシル、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されているアルキル、 アルコキシおよびハロゲンから選択される基１〜３個で置換されていることを意 味する］ で示されるアミン； ｈ）式(IV)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物； ｉ）式(Ｖ)： ［式中、 Ａr2およびＡr3は、同一であっても異なっていてもよく、お互いに独立して、 フェニル基、または、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アルコキシ、ハロゲ ンおよびアルキル、１個以上のハロゲンで置換されているアルキルから選択され る基１〜３個で置換されているナフチルもしくはフェニル基を表し； Ｘ'およびＹ'は、各々、水素原子２個を表すか、または、一緒になってオキソ 基を形成し、 ＲＥは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基を表す］ で示されるアミン、それらの純粋な形態または混合物形態の異性体形； ｊ）式(Ｖ)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物； ｋ）式(VI)： ［式中、 Ｒ3cは、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ3)アルキルであり； Ｒ1cおよびＲ2cは、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ3 )アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択され；Ｖ1 およびＶ2は、一緒になって酸素原子に結合した二重結合またはヒドロキシイミ ノ基Ｎ−ＯＨを形成するか、または、エチレンジオキシ鎖−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− Ｏ−として連結され； Ａdは、原子価結合、酸素原子、メチレン基またはエチレン基を表し；ｍ'は、 ０、１または２に等しく、 ｎ'は、１〜５の整数である］ で示されるアミン； ｌ）式(VI)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｍ）式(VII)： ［式中、 ｍ″およびｎ″は、１または２を表し Ｃｙは、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ａｒ4は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルも しくは(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシで一置換〜三置換されていてもよい、フェニル、ナ フチルおよびチエニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールを表す］ で示されるアミン； ｎ）式(VII)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｏ）式(VIII)： ［式中、 基ＬおよびＬ'の一方は、水素であり、他方は、水素、フッ素、塩素およびニ トロから選択されるか、または、ＬおよびＬ'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 (ｉ)構造式 （式中、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シロアルキルを表し、 Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、所望によりフェニル核上でハロゲンまたはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェネチ ル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、唯一の環内 窒素原子を有しかつ炭素原子５〜１０個を含有する飽和、架橋またはスピロの複 素環；モルホリノ基；非置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、または、 所望によりベンゼン基がハロゲンまたはメトキシもしくはニトロ基で置換されて いてもよいフェニル、ベンジルもしくはフェネチル基で４位において置換されて いるピペラジノ基；４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イ ル、４−フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピ ペリジノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、 または、ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成す る） で示される基、 (ii)構造式(２)： （式中、 Ｇ3は、水素またはヒドロキシル基を表し； Ｇ4は、水素を表すか；または Ｇ3およびＧ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個 の結合を構成して、ビニレン基またはエチニレン基を形成し； Ｇ5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選択される基を表し（こ こ で、該基のフェニル核は、非置換であるかまたはハロゲン、メトキシ基またはニ トロ基で置換され得る）； Ｇ6は、ヒドロキシル基または水素を表し； Ｇ6およびＧ7は、水素を表すか、または、結合を形成するか； Ｇ5およびＧ6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形成する） で示される基； (iii)構造式(３)： （式中、 Ｇ3およびＧ4は、前記定義と同じであり； Ａlkは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ6)アルケニルを表し； Ｇ8は、１−アダマンチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア ルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェネチル 基から選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非置換であるか、または、 ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、または、 ＡlkおよびＧ8は、同一であっても異なってもよく、(Ｃ4−Ｃ6)アルキル基を 表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、Ｌ'が水素であり、Ａlkが(Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである場合、Ｇ8は、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示されるアミン； ｐ）式(VIII)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物 からなる群から選択されるトリチウム標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチ ル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アミンをその受容体 から移動させる能力を有する化合物の使用である。 使用が本発明において請求される化合物は、文献に一部開示されている。 詳しくは、式(Ｉ)で示されるアミンおよびそれらの医薬上許容される塩は、EP 376,850に開示されている；該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されると おり製造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離される。式(II)で 示されるアミンおよびそれらの医薬上許容される塩は、EP 461,986に開示されて いる；該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造され、塩基、 塩および／または溶媒和物の形態で単離される。式(III)で示されるアミンおよ びそれらの医薬上許容される塩は、FR 2,249,659に開示されている；該アミンは 、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造され、塩基、塩および／または 溶媒和物の形態で単離される。式(IV)で示されるアミンおよびそれらの医薬上許 容される塩は、EP 702,010に開示されている；該アミンは、該ドキュメントにお いて記載されるとおり製造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離 される。式(Ｖ)で示されるアミンおよびそれらの医薬上許容される塩は、EP 707 ,004に開示されている；該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり 製造され、塩基、塩および／または溶媒和物の形態で単離される。式(VI)で示さ れるアミンおよびそれらの医薬上許容される塩は、EP 581,677に開示されている ；該アミンは、該ドキュメントにおいて記載されるとおり製造され、塩基、塩お よび／または溶媒和物の形態で単離される。式(VII)で示されるアミンおよびそ れらの医薬上許容される塩は、WO 95／15948に開示されている；該アミンは、該 ドキュメントにおいて記載されるとおり製造され、塩基、塩および／または溶媒 和物の形態で単離される。 特に好都合であるグループ(ｏ)および(ｐ)で示される化合物は、新規であり、 かつ、本発明の別の態様を構成する。 したがって、本発明は、同様に3Ｈ ＳＲ ３１７４７をその受容体から移動さ せ、顕著な抗増殖特性を有する化合物、およびそれを含有する医薬組成物にも関 する。さらに詳しくは、本発明の課題は、 (Ａ)式： ［式中、 基ＬおよびＬ'の一方は、水素であり、他方は、水素、フッ素、塩素およびニ トロから選択されるか、または、ＬおよびＬ'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 (ｉ)構造式 （式中、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、所望によりフェニル核上でハロゲンまたはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェネチ ル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、唯一の環内 窒素原子を有しかつ炭素原子５〜１０個を含有する飽和、架橋またはスピロの複 素環；モルホリノ基；非置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、または、 フェニル、ベンジルもしくはフェネチル基（ここで、フェニル核は、所望により ハロゲン、またはメトキシもしくはニトロ基で置換されていてもよい）で４位に おいて置換されているピペラジノ基；４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒド ロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび ４−フェネチルピペリジノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、 非 置換であるか、または、ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換され 得る）を形成する） で示される基、 (ii)構造式(２)：（式中、 Ｇ3は、水素またはヒドロキシル基を表し； Ｇ4は、水素を表すか；または Ｇ3およびＧ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個 の結合を構成して、ビニレン基またはエチニレン基を形成し； Ｇ5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選択される基を表し（こ こで、該基のフェニル核は、非置換であるか、または、ハロゲン、メトキシ基ま たはニトロ基で置換され得る）； Ｇ6は、ヒドロキシル基または水素を表し； Ｇ6およびＧ7は、水素を表すか、または、結合を形成するか；または Ｇ5およびＧ6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形成し； Ｇ5が所望により置換されていてもよいベンジルまたはフェネチル以外である 場合にのみ、Ｇ6は、ヒドロキシル基であり、Ｇ5およびＧ7は、結合を形成する ことができる） で示される基、 (iii)構造式(３)： （式中、 Ｇ3およびＧ4は、前記定義と同じであり； Ａlkは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ6)アルケニルを表し； Ｇ8は、１−アダマンチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア ルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエ チル基から選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非置換であるか、また は、ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、または 、 ＡlkおよびＧ8は、同一であっても異なってもよく、(Ｃ4−Ｃ6)アルキル基を 表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、Ｌ'が水素であり、Ａlkが(Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである場合、Ｇ8は、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示される化合物； (Ｂ)式(VIII)で示される化合物の医薬上許容される塩および溶媒和物 から選択されるアミンでもある。 式(VIII)で示されるこれらの新規化合物において、ハロゲンは、好ましくは、 塩素またはフッ素であり、基ＬおよびＬ'の一方は、水素であり、他方は、フッ 素、塩素またはニトロであるか、または、ＬおよびＬ'は、同一であり、水素ま たは塩素である。これらの化合物は、特に好都合である。 これらの特に好都合な化合物のうち、式(VII)においてＺが (ｉ')構造式(１')： ［式中、 Ｇ1'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ｇ2'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニル エチル基から選択される基（ここで、該基のフェニル核は、非置換であるか、ま たは、ハロゲンまたはメトキシもしくはニトロ基で置換されていてもよい）を表 すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ 、ピロリジノ、ピペリジノもしくはヘキサヒドロアゼピノ基、または、４−フェ ニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリジノ 、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジノ基から選択される基 （ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンまたはメト キシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成する］ で示される基、 (ii')構造式(２')： ［式中、Ｇ3'およびＧ4'は、水素であるか、または、トランスまたは好ましくは シス配置で一緒になって結合を形成し、Ｇ6'およびＧ7'は、水素であり、Ｇ5'は 、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｇ5'およびＧ6'は、一緒になって １，５−ペンチレン基を形成する］ で示される基； (iii')構造式(３')： ［式中、Ｇ3'およびＧ4'は、前記定義と同じであり、Ａlk″は、(Ｃ1−Ｃ6)アル キルであり、Ｇ8'は、１−アダマンチル、フェニル、ベンジルまたは２−フェニ ルエチル基を表すか、または、Ａlk″およびＧ8'は、同一であり、各々、(Ｃ4− Ｃ6)アルキル基を表す］ で示される基 を表す化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物が好ましい。 式(VIII)で示されるこれらの新規化合物は、 式(IX)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸の機能的誘導体を式(Ｘ)： ［式中、Ｇ1およびＧ2は、前記定義と同じである］ で示されるアミンと反応させ、次いで、式(XI)： で示される得られたアミドを還元に付して、Ｚが構造式(１)で示される基である 式(VIII)で示されるアミンをそれらの遊離塩基またはそれらの医薬上許容される 塩の形態で単離するか；または、 式(XII)：［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じである］ で示される化合物をホルムアルデヒドならびに式(XIII)および(XIV)： で示されるアミンから選択されるアミンと反応させ、Ｚが構造式(２)または(３) で示される基である（ここで、Ｇ3およびＧ4は、それらが結合している炭素原子 と一緒になって２つの結合を構成して、エチニレン基を形成する）式(VIII)で示 される得られた生成物を所望により２モルまたは１モルの水素で水素添加に付し てＺが構造式(２)または(３)で示される基である（ここで、Ｇ3およびＧ4は、共 に、各々、水素原子を表すか、または、それらが結合している２つの炭素原子と 一緒になってビニレン基を形成する結合を表す）式(VIII)で示される対応する化 合物を単離するか；または、Ｚが構造式(２)で示される基である（ここで、Ｇ5 は、フェニルであり、Ｇ6は、ヒドロキシルであり、Ｇ7は、水素である）式(VII I)で示される得られた生成物を、所望により、脱水に付して、Ｚが構造式(２)で 示される基である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6およびＧ7は、一緒に なって結合を形成する）式(VIII)で示される化合物を単離するか（該化合物は、 それらの遊離塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一の形態で 単離され得る）；または、 式(XV)：［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じある］ で示されるアセトフェノンをホルムアルデヒドおよび前記基(XIII)または(XIV) で示されるアミンと反応させ、式(XVI)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じであり、Ｚ'は、構造式(２')または(３ ')： （式中、Ａlk、Ｇ5'、Ｇ6'、Ｇ7'およびＧ8'は、前記定義と同じである） で示される基を表す］ で示される得られた生成物をケトンの還元に付して、Ｚが構造式(２)または(３) で示される基であるかまたはＧ3がヒドロキシルであり、Ｇ4が水素である式(VII I)で示される対応する化合物を単離し、次いで、Ｚが構造式(２)で示される基で ある（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6は、ヒドロキシルであり、Ｇ7は、 水素である）式(VIII)で示される得られた生成物を所望により水素添加に付して 、Ｚが構造式(２)で示される基である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6お よびＧ7は、一緒になって結合を形成する）式(VIII)で示される化合物を単離し （該化合物は、それらの遊離塩基またはその医薬上許容される塩の一の形態で単 離され得る）；式(VIII)で示される遊離塩基は、所望によりそれらの医薬上許容 される塩に転換されることにより特徴付けられるプロセスにより製造される。 酸(IX)の機能的誘導体とアミン(Ｘ)との反応は、アミドの製造のための標準的 な方法に従って生じる。酸(IX)の機能的誘導体としては、例えば、塩化物、無水 物、例えばカルボン酸モノエチルエステル（酸(IX)をクロロギ酸エチルと反応さ せることにより得られる）などとの混酸無水物、活性エステルまたは活性アミド などのペプチド化学の一般的な化合物を用いてよい。機能的誘導体の場合、塩化 物または無水物を用いると、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下で行う ことが好都合である。 化合物(XI)は、また、還元剤として水素化アルミニウムリチウムまたはボラン などの金属ヨウ化物を用いて、アミドをアミンに転換させるための標準的な条件 下で還元される。ホルムアルデヒドの存在下でのアセチレン誘導体(XII)または アセトフェノン(XV)とアミン(XIII)および(XIV)との間の反応は、マンニッヒ反 応の標準的な条件下で行われる。 Ｚが構造式(２)または(３)で示される基である（ここで、Ｇ3およびＧ4は、２ つの結合を形成する）(VIII)で示される化合物の還元は、化合物(VIII)（Ｚ＝構 造式２または３、Ｇ3＋Ｇ4は、シス配置の結合を形成する）を得るために１モル の水素で水素添加することにより行われるか、または、飽和化合物を得るために ２モルの水素で水素添加することにより行われる。 Ｚが構造式(２)または(３)で示される基のうちの１つである（ここで、Ｇ3は 、ヒドロキシルであり、Ｇ4は、水素である）式(VIII)で示される化合物を得る ために式(XVI)で示される化合物の還元は、標準的な方法に従って行われる。キ ラル炭素原子上で特異的な配置を有するヒドロキシ化合物を得ることが望まれる 場合、立体特異的還元剤が用いられる。 Ｚが構造式(２)または(３)で示される基のうちの１つである（ここで、Ｇ3お よびＧ4は、結合を形成する）式(VIII)で示される化合物を得るためにヒドロキ シル化誘導体が脱水されなければならない場合、立体配置は、役割を果たさず、 化合物(XVI)は、例えばホウ水素化ナトリウムなどで還元される。 Ｚが構造式(２)または(３)で示される基の１つである（Ｇ3がヒドロキシルで あり、Ｇ4が水素である）式(VIII)で示される化合物の所望による脱水は、水の 除去および／または摂取を促進する薬剤または装置の存在下で、例えばディーン −スターク装置を用いて、加熱することにより行われる。 得られた不飽和化合物(VIII)の配置は、トランスである。次いで、Ｚが構造式 (２)または(３)［式中、Ｇ3およびＧ4は、水素である］で示される基のうちの１ つである式(VIII)で示されるアミンを製造するために、この化合物を水素添加し てもよい。 式(IX)で示される出発酸およびそれらの機能的誘導体、ならびに式(XI)で示さ れるアミドは、新規生成物であり、４−(４−シクロヘキシル-３,５−Ｌ−Ｌ'− フェニル)−４−オキソ酪酸から製造してよい。 さらに詳しくは、式(IX)で示される酸は、該ケトンを４−(４−シクロヘキシ ル−３,５−Ｌ−Ｌ'−フェニル)−４−オキソ酪酸（ＬおよびＬ'は、前記定義と 同じである）に還元して４−(４−シクロヘキシル−３,５−Ｌ−Ｌ'−フェニル) − ４−ヒドロキシ酪酸を得、これをそのラクトンに変換することにより得られる。 このラクトンを塩素化し、４−クロロ−４−(４−シクロヘキシル−３,５−Ｌ− Ｌ'−フェニル)酪酸エステルに変換し、次いで、これを環化して、シクロプロパ ンカルボン酸(IX)を得る。 ４−(４−シクロヘキシル−３,５−Ｌ−Ｌ'−フェニル)−４−オキソ−酪酸（ ＬおよびＬ'は、前記定義と同じである）は、以下の方法で製造される： 1944，127に従う； ＬがＨを表し、Ｌ'がＣlを表す場合、F．Krauszら，Arzneim.-Forsh.，1974， 24，1364-1367；BE 750,233に従う； ＬがＨを表し、Ｌ'がＮＯ2を表す場合、BE 750,233に従う； ＬおよびＬ'がＣlを表す場合、F．Krauszら，Arzneim-Forsch.，1974，24，13 64-1367に従う； ＬがＨを表し、Ｌ'がＦを表す場合、自体JP 75770/71およびDE 2,103,749に開 示されている３−(４−シクロヘキシル−３−フルオロ)ベンゾイルアクリル酸の 接触水素添加による。 したがって、式(IX)で示される酸は、以下の方法により得られてもよい： 式： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じである］ で示される４−オキシ酪酸をホウ水素化アルカリ金属で還元する； 得られた式： で示される４−ヒドロキシ酪酸を、形成される水を除去しつつ加熱することによ り環化し、 得られた式： で示されるラクトンを塩化チオニルで処理し、(Ｃ1−Ｃ4)アルカノール中で式：［式中、Ａlk'は、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである］ で示されるエステルを単離し； 得られた式(XX)で示される化合物をカリウムｔ−ブトキシドの存在下で加熱す ることにより環化し、式(IX)で示されるシクロプロパンカルボン酸を単離する。 式(IX)で示される酸、それらの塩、それらの官能性誘導体、特に塩化物、無水 物およびカルボン酸のモノ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルエステルの混酸無水物、ならび に式(XI)で示されるアミドは、新規生成物であり、本発明のさらなる態様を構成 する。 かくして、本発明は、式(XXI)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じであり、Ｗは、ヒドロキシ基または構 造式−ＮＧ1Ｇ2で示される基であり、ここで、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し； Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロ アルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル；所望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキ シ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基またはフ ェネチル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、唯一の環内 窒素原子を有しており、かつ、炭素原子５〜１０個を含有している、飽和、架橋 またはスピロ複素環；モルホリノ基；非置換であるかまたは４位で(Ｃ1−Ｃ4)ア ルキル、またはフェニル基、ベンジル基もしくはフェネチル基（ここで、フェニ ル核は、所望により、ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換されて いてもよい）で置換されているピペリジノ基；４−フェニル−１,２,３,６−テ トラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジ ノおよび４−フェネチルピペリジノ基から選択される基（ここで、該基のフェニ ル基は、非置換であるか、またはハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で 置換されていることが可能である）を形成する］ で示される化合物；ならびに式(XXI)（式中、Ｗは、ヒドロキシル基である）で 示される酸のアルカリ金属塩および第二および第三アミン塩および官能性誘導体 にも関する。 式(XXI)（式中、Ｗは、ヒドロキシル基である）で示される化合物のアルカリ 金属塩のうち、ナトリウム塩（Ｗ＝ＯＮa）が特に好都合であり、第二または第 三アミンによる塩のうち、トリメチルアミンの塩［Ｗ＝Ｏ-,Ｎ+(ＣＨ3)3］およ びト リエチルアミンの塩［Ｗ＝Ｏ-,Ｎ+(Ｃ2Ｈ5)3］が特に好都合である。式(XXI)（ 式中、Ｗは、ＯＨである）で示される酸の官能性誘導体のうち、ハロゲン化物、 特に塩化物（Ｗ＝Ｃl）、無水物、カルボン酸または硫酸との混酸無水物、特に 、カルボン酸モノ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルエステル（Ｗ＝Ｏ−ＣＯＯＡlk'、ここで 、Ａlk'は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、好ましくはエチルである）もしくはp−ト ルエンスルホン酸との混酸無水物、および活性エステルが特に好都合である。 式(XXI)（式中、ハロゲンは、好ましくは塩素またはフッ素であり、基Ｌおよ びＬ'のうち一方は、水素であり、他方は、フッ素、塩素またはニトロであるか 、または、ＬおよびＬ'は、同一であり、水素または塩素である）で示される化 合物が特に好都合である。 後者の化合物うち、式(XXI)において、Ｗが−ＯＨ、−ＯＮa、Ｏ-、Ｎ+(Ｃ2Ｈ5 )3、Ｃl、Ｏ−ＣＯＯＡlk'（ここで、Ａlk'は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである）また は−ＮＧ1Ｇ2である化合物が好ましい。 生化学実験および薬理学実験に従って、癌細胞に対する抗増殖活性を得ること ができるものと同一条件下で正常な細胞に本発明に従って用いた化合物を暴露し ても、例えば構造および細胞機能の完全性または生存率の維持などの、試験され た基準全てに対して有害な効果を生じない。かくして、これらの生成物は、腫瘍 細胞に対する作用の大きな特異性をもって作用する。抗腫瘍活性は、マウスにお いてイン・ビトロおよびイン・ビボでいくつかのヒト腫瘍株で確立された。用い た細胞は、全て、ＡＴＣＣ国際コレクションから得られた。ＭＣＦ−７細胞を用 いて、結合実験を行った。 膜は、以下のとおり調製した：２１０mＭ Ｄ−マンニトール、７０mＭスクロー ズする。該ホモジネートを６５０×ｇで１５分間遠心分離し、次いで、上清を取 りだし、１００,０００×ｇで１時間遠心分離する。該ペレットを、１mg／mlの 濃度でＴris−ＨＣlバッファーpＨ＝７.４に懸濁させ、−７０℃で保存する。以 下の成分： タンパク質１０〜５０μgを含有する膜懸濁液５０μl、 ５０mＭ ＴrisバッファーpＨ＝７.４（１７５μl）、 ５０mＭ Ｔris pＨ７.４＋０.１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）中２０nＭ 3 Ｈ ＳＲ ３１７４７（２５μl） を導入した５mlチューブ中で全結合を行う。 非特異的結合は、１０-5Ｍ ＳＲ ３１７４７を上記溶液（最終容量２５０μl ）に添加し、次いで、２５℃で３０分間インキュベートすることにより行われる 。 離フラクションおよび結合フラクションを分離し、次いで、該カラムを５０mＭ ＴrisバッファーpＨ＝７.４で溶離することにより得られた最初の２mlについて 放射能を計数する。 本発明により用いた化合物および新規化合物は、１０-10〜１０-6ＭのＩＣ50 活性を示した。 用いた他の細胞のうち、以下の株を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）で補足し たＲＰＭＩ培地中で慣用的に培養した： ヒト骨髄腫Ｕ２６６およびＲＰＭＩ ８２２６ ヒト腎臓癌２９３ ヒト肺癌Ａ５４９ ヒト乳癌ＭＣＦ−７ ＭＣＦ−７ヒトリンパ性白血病。 抗腫瘍活性は、Mosmann T.，Journ．of Imm．Methods; 1983，65，55に開示さ れているように、ＭＴＴ、３−(４,５−ジメチルチアゾール−２,５−ジフェニ ルテトラゾリウム)ブロミドを用いて比色法に従って測定する。 この比色アッセイにより、本発明に従い用いた化合物を含有する溶液の抗腫瘍 活性を定量的に測定することができる。 用いた方法によると、懸濁細胞（骨髄腫細胞など）は、所定の培地中、１mlウ エル中で２×１０5細胞／mlで接種される。付着細胞（ＭＣＦ−７細胞など）は 、一夜、ＲＰＭＩ培地＋０.５％ＦＣＳ中、１mlウエル中で５×１０4細胞／mlで 接 種される。翌日、細胞カーペットを２回洗浄し、所定の培地により交換される。 所定の培地は、ＲＰＭＩ＋インスリン１０μg／ml＋ヒトトランスフェリン１ ０μg／mlに相当する。 この試験を行うために、細胞を本発明により用いた化合物を含有する溶液の存 在下に５日間維持し、次いで、該培地にＭＴＴを添加する。 選択された５日という期間は、活性に対して最適な時間に相当する。５日間培 養した後、該細胞の増殖を前記試験により測定する。５７０nmでの光学密度を測 定する。細胞がなおも生存しているウエルでは、青色が発色する。この色の純度 は、生存細胞の量に比例する。 得られた結果を下記表Ａに示す。 １nＭから１μＭの低い濃度が増殖の５０％停止を誘発するのに充分であるこ と、および、この効果が実験した腫瘍細胞全てに対して得られることが分かる。 ＭＣＦ−７細胞株の阻害のイン・ビボで観察された効果は、Neri C.ら; Cance r Research，1990，50; 5892-5897およびBerebbi M.ら; Oncogene，1990，5; 50 5-509によるモデルにおいて、３〜１００mg／kgの用量で腹腔内で、「ヌード」 マウスにおいてイン・ビボで実験した。 他の実験もまた、乳房および前立腺上皮腫瘍細胞のイン・ビトロおよびイン・ ビボ増殖に対するＳＲ ３１７４７の効果を測定するために行った。 該実験は、種々の癌性乳房上皮株の増殖に対するＳＲ ３１７４７の有効な抗 腫 瘍活性を評価することからなる。該実験は、細胞培養物上でインビトロで、およ び、「ヌード」胸腺欠損マウスにおいて腫瘍性乳房株の接種後にイン・ビボで行 われる。 用いたセルラインは、以下のとおりである： ホルモン感受性ＭＣＦ−７株は、胸腺癌の胸膜滲出から生じる。抗エストロゲ ン耐性ＭＣＦ−７ＬＹ２細胞は、高親和性抗エストロゲンの存在下選択的圧力に よりＭＣＦ−７株から得られた。ＭＣＦ−７ＬＣＣ１およびＭＣＦ−７ＬＣＣ２ 株は、ＭＣＦ−７細胞の接種後、ヌードマウスにおいて発生した。この２つの株 は、エストロゲン非依存性である。ＭＣＦ−７ＬＣＣ２細胞は、また、抗エスト ロゲン耐性である。ＭＣＦ−７ＡＺＴＤ５株は、Ｈ−ｒａｓ腫瘍遺伝子での安定 なトランスフェクション後にＭＣＦ−７株に由来する。ＭＣＦ−７ＡＺＴＤ５細 胞は、イン・ビトロで抗エストロゲン耐性である。これらの株の全ては、１０％ 補体除去ウシ胎児血清およびヒトインスリン１６ng／mlを含有するＤＭＥＭ／Ｆ １２（１／１、vol／vol）上で維持される。ＭＣＦ−７ＬＣＣ２株は、１０-7Ｍ ヒドロキシタモキシフェンの永久的な存在下で培養される。ＭＤＡ−ＭＢ２３１ 腫瘍性乳房上皮細胞は、エストロゲン−および抗エストロゲン−無反応である。 それらは、１０％ＦＣＳ、１％必須アミノ酸およびヒトインスリン１０μg／ml で補足されたＬ１５培地中で培養される。 ＩｎＣａＰ、ＰＣ３およびＤＵ１４５上皮株は、前立腺癌に由来する。ＬｎＣ ａＰ細胞だけは、ホルモン感受性である。３つの株は、１０％ＦＣＳで補足した ＲＰＭＩ中で培養される。 全ての株は、ＣＯ2の不在下で培養されるＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を除いて、 湿空気／ＣＯ2（９５％／５％）雰囲気中で３７℃で維持される。該セルライン は、マイコプラズマなしで規則的にチェックされる。 該動物の接種および処置は、以下のとおり行われる： 用いた動物は、雌のヌード胸腺欠損マウスであり、これは、卵巣摘出していて もしていなくてもよく、４週齢で入手した（R．Janvier）。ホルモン感受性乳房 細胞（ＭＣＦ−７、ＭＣＦ−７ＡＺＴＤ５）を接種する前に、エタノール性の １０-5Ｍエストラジオール溶液１０μlを該動物に経皮投与する。該処置を１週 間にわたって３回繰り返す。ＰＢＳ／Ｃa++１００μlに懸濁した細胞１００万個 ほ各股関節部上に皮下接種する。翌日、該動物に、予め定義された濃度で種々の 反応物を含有する注射液（エタノール／Ｔween ８０／生理食塩水、１／１／１ ８、vol／vol）２００μlを投与する。注射は、腹腔内で行い、毎日繰り返す。 結果 種々の腫瘍性胸腺上皮株の増殖に対するＳＲ ３１７４７のイン・ビトロ活性 培養物における乳房上皮細胞の増殖に対するＳＲ ３１７４７の効果に関する 結果を表Ｂに示す。ＳＲ ３１７４７の活性は、種々の濃度の食塩水の存在下で 評価した。減少した濃度の食塩水の存在下、ＳＲ ３１７４７は、試験した腫瘍 性上皮株全ての増殖に対する阻害作用を発揮する。培地中の多量の食塩水は、細 胞増殖に対するＳＲ ３１７４７の阻害活性を一部または全部拮抗する。 所定のいくつかの濃度について、ＳＲ ３１７４７の増殖を阻害する能力は、 検討される株により変化する。最小の細胞増殖を維持することができ、かつ、Ｓ Ｒ ３１７４７の結果として生じる活性を観察することができる０.１％ＦＣＳの 存在下、ホルモン感受性ＭＣＦ−７株（ＭＣＦ−７、ＭＣＦ−７ＡＺ、ＭＣＦ− ７ ２２ＨＴＢ）について測定されたＩＣ50は、２×１０-9Ｍ〜７×１０-8Ｍの 範囲である。ＭＤＡ−ＭＢ２３１およびＭＣＦ−７ＬＣＣ細胞についてもまた同 様のＩＣ50値が得られる。他方、ＭＣＦ−７ＡＺＴＤ５およびＭＣＦ−７ＬＹ２ 株は、測定されたＩＣ50値が各々２×１０-10〜５×１０-12Ｍであるので、ＳＲ ３１７４７の阻害活性に対して大きな感受性を示す。 全ての場合、１０-6Ｍ、場合によっては１０-7Ｍ ＳＲ ３１７４７の存在下で 観察された細胞増殖の実質的に全体的な阻害は、全ての証拠から、細胞障害性効 果である。 得られた結果は、また、ＳＲ ３１７４７がホルモン感受性ＭＣＦ−７株に対 してエストラジオールの刺激作用を逆転させることができないことを示す。 「ヌード」マウスにおける腫瘍性乳房上皮株の接種後に発生した腫瘍の頻度お よび大きさに対するＳＲ ３１７４７のイン・ビボ効果 図１および２は、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞から卵巣摘出した「ヌード」マウス において発生した腫瘍に対するＳＲ ３１７４７の効果を示す。 各マウスに各股関節部上で５×１０6ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を投与する（マ ウス当たり２箇所接種）。次いで、該動物を腹腔内経路を介して毎日処置し、Ｓ Ｒ ３１７４７（５００μg）＋Ｅ２（０.００３μg）を投与する（マウス２０匹 ）。対照バッチには、Ｅ２（０.００３μg）を投与する（マウス２０匹）。処置 が進むにつれて様々な時点で、発生した腫瘍の量（接種した腫瘍のパーセンテー ジとして）および大きさを測定する。処置の最後に（９２日目）、該動物を屠殺 し、計量する。腫瘍を取りだし、計量する。 図は、ＳＲ ３１７４７がＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞から卵巣摘出したヌードマ ウスにおいて発生した腫瘍の大きさ、重量および頻度を減少させる傾向を有する ことを示す。しかしながら、対照グループとＳＲ ３１７４７との間の腫瘍の大 きさおよび重量の差異は、各グループで観察された大きな変化性により有意であ るとは思われない。 かくして、イン・ビトロでＳＲ ３１７４７は、実験した乳房の腫瘍性上皮細 胞の全ての増殖に対して抗増殖活性を有する。この活性は、特に、低下した濃度 の血清の存在下で明白であり、検討される株の関数として変化する。しかしなが ら、ほとんどの場合、０.１％ＦＣＳにおいて測定されたＩＣ50の値は、２×１ ０-9Ｍから２×１０-8Ｍまでに及ぶが、ＭＣＦ−７ＬＹ２細胞の最大の感受性が 観察される。 ＳＲ ３１７４７の、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞から発生した腫瘍の大きさ、重 量および頻度を同時に低下させる一般的な傾向が観察される。本発明は、また、 例えば123Ｉ、18Ｆ、11Ｃまたは13Ｎで放射性標識した本発明により用いられる 化合物についての標的として3Ｈ ＳＲ ３１７４７が結合する受容体を用いる腫 瘍のイン・ビボ画像化技術に関する。これについての理由は、腫瘍細胞における 高密度のこれらの受容体が、それらを用いて、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法） およびＳＰＥＣＴ（シングルフォトン放射断層撮影法）を用いて放射性リガンド を結合するのが好都合であることを示唆したことである。 かくして、本発明は、放射性標識のための画像化剤として当業者によく知られ ている同位体で放射性標識した化合物の使用にも関する。 さらにまた、抗原標識抗体を含む他の画像化技術を用いてもよい。 かかる方法としては、限定されないが、ＳＰＥＣＴ法またはＰＥＴとして知ら れている方法が挙げられる。 本発明化合物の使用は、放射性標識生成物により放射された放射線に腫瘍細胞 を暴露するために腫瘍上にまたはその直接環境中に放射性標識生成物を標的とす る該化合物を用いる、腫瘍自体の近辺または腫瘍自体における放射線放出剤とし ての放射性標識生成物の標的化を含む治療用医薬生成物の製造からなる。 本発明化合物の使用は、また、該化合物と接触している細胞が、例えばガンマ 線、ベータ線、Ｘ線またはアルファ粒子（これらは、Ｘ線もしはくガンマ線に関 するかぎりでは外部源により、または、例えばPrinciples of Radiation Therap y in Cancer，Principles およびPractive of Oncology，Devita，V．T.ら編,第 4版J．B．Lippincott Co．Philadelphia，1993，15，248-275に開示されている ような患者に直接投与される放射性核種によりデリバリーされる）を含む電離放 射線の影響を受ける放射線治療の工程からなる。 これらの化合物は、当業者によく知られている他の抗癌活性成分と組合せて投 与されてもよい。 上記生化学および薬理学実験に従って、最良の活性はコ以下の化合物により示 された： Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル) プロピル]アミン、 １−(３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(４−フェニルピペリ ジノ)プロパン−２−オール、 トランス−３−[３−(３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]−４ −フェニルピペリジン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロパ−２−イニル]− ４−フェニルピペリジン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−４−フェニ ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[３−(４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−４−フェニルピペリジン 、 シス−３−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]−３−ア ザスピロ[５.５]ウンデカン、 ３−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−３−アザス ピロ[５.５]ウンデカン、 シス−Ｎ−アダマンタン−１−イル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シク ロヘキシルフェニル)アリル]アミン、 ４−ベンジル−１−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピ ル]ピペリジン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(４−フェニルピペリ ジノ)プロパン−１−オール、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(４−シクロヘキシルフェニル)プロピ ル]アミン、 シス−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)アリル]アミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル) プロピル]アミン、 Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル−１−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフ ェニル)プロピル]アミン、 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(４−シクロヘキシルフェニル) アリル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３,５−ジクロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル]アリル]アミン、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジヘキシル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)アリル]アミン、 シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル)アリル]アミン、 トランス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘ キシルフェニル)アリル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)プロピル]アミン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アゼピン、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル−３−[(３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル)アリル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)プロパ−２−イニル]アミン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(シクロヘキシルエチ ルアミノ)プロパン−１−オン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(シクロヘキシルエチ ルアミノ)プロパン−１−オール、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジエチル−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)アリル]アミン、 ４−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]モルホリン、 ４−[３−クロロヘキシルフェニル)ブタ−２−エニル]モルホリン、 ４−[４−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)ブチル]モルホリン、 または、それらの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 腫瘍細胞の増殖を含むいかなる病理的プロセスにおいても、治療において3Ｈ −ＳＲ ３１７４７をその受容体から移動させる能力を有する化合物を用いても よい。この細胞増殖は、ホルモン感受性またはホルモン無反応のいずれかである 。 さらに正確には、これらの化合物の使用が考えられる臨床用途は、細胞増殖に より生じる疾患、特に、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、骨髄腫、白 血病および結腸癌、結腸直腸癌、上皮癌、肝癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌ま たは前立腺癌からなる。 これらの目的のために、3Ｈ−ＳＲ ３１７４７をその受容体から移動させる能 力を有する化合物、特に、式(Ｉ)〜(VIII)で示される化合物およびそれらの医薬 上許容される塩は、経口用、非経口用、舌下用、経皮用または局所用医薬組成物 のために用いられる。 これらの医薬組成物は、上記生成物のうちの少なくとも１つを、医薬上不活性 なビヒクルと組合せて含有する。 さらに詳しくは、本発明は、別の態様によると、活性成分として式(VIII)で示 される化合物またはその医薬上許容される塩の一を含有する医薬組成物に関する 。 非毒性および医薬上許容される有機および無機の両方の酸、特に、硫酸、硝酸 、リン酸、塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パモ酸（pamoic acid）、エ タンジスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルホン酸、 フマル酸、マレイン酸および安息香酸を用いて、式(VIII)で示されるアミンの酸 との付加塩を形成してもよい。 経口または舌下投与に関しては、特に、単純または糖衣錠剤、ゼラチンカプセ ル剤、遅延放出型作用を有する顆粒剤、滴剤またはリポソームが用いられる。静 脈内、皮下または筋肉内投与に関しては、特に静脈輸注のための、無菌または滅 菌可能な溶液により使用されるが、一方、慣用的なパッチを経皮投与のために製 造してもよい。局所用については、皮膚上に拡散させられるクリーム剤またはロ ーション剤が用いられる。 本発明の医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られている常法に従って調製さ れる。 活性成分は、タルク、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マ グネシウム、水性もしくは非水性ビヒクル、動物または植物起源の脂肪物質、パ ラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、保存剤な どの、これらの医薬組成物中で通常用いられる賦形剤と混合してもよい。 本発明の医薬組成物は、式(VIII)で示される化合物またはその医薬上許容され る付加塩を、同一治療指示のために一般的に用いられる既知の１以上の他の医薬 生成物と組合せて含有するのが好都合である。 本発明方法によると、一日当たりに投与される活性成分の量は、治療歯次の特 異的な性質、処置される病訴の重篤度および患者の体重および投与経路に依存す る。全身投与については、ヒトにおける全用量は、一般に、１日当たり１mgから １００mg、例えば２から５０mg、より適切には１日当たり３から４０mgに及ぶ。 全身投与のための単位投与形態は、一般に、３〜５０mg（すなわち、生成物３ 、 ５、１０、２０、３０、４０および５０mg）からなる。これらの単位投与は、通 常、１日１回以上、好ましくは１日１〜３回投与されるであろう。 局所投与については、該医薬組成物は、一般に、活性成分０.０００１〜１０ ％、好ましくは０.０１〜５％を含有する。以下の実施例は、本発明を説明する が、本発明を限定するものではない。これらの実施例では、Ｙは、「収率」を意 味し、ｍ．ｐ．は、コフラー加熱ブロック（Ｋoffler heating block）上で測定 した「融点」を意味する。 シス化合物の生成のためのアセチレン誘導体の調製 調製例１−セミカルバゾン誘導体 ７３．６ｇ（０．６６モル）の塩酸セミカルバジドおよび５４．２ｇ（０．６ ６モル）の酢酸ナトリウムを６００ｍｌの蒸留水中に溶解し、次いで、混合物を 激しく攪拌し、６００ｍｌのエタノール中に溶解させた１４２．１ｇ（０．６モ ル）の３−クロロ−シクロヘキシルアセトフェノンを室温で速やかに加える。 次いで、反応混合物を５０℃で２時間加熱し、室温で一晩攪拌し、次いで、形 成される結晶をろ過し、水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下 で乾燥および濃縮して、１６９．５ｇの白色結晶を得る。Ｙ＝９６％ 調製例２ ２−クロロ−１−シクロヘキシル−４−エチニルベンゼン I．Lalezariら、Angew．Chem．Internat．Ed.，1970，9，464に従って、工程 を行う。 ２６ｇ（０．２３４モル）の微紛酸化セレンおよび調製例１により得られる５ ８．７ｇ（０．２モル）のセミカルバゾンの氷酢酸４００ｍｌ中懸濁液をまず、 ６０℃で１時間、次いで８０℃で２時間、油浴中で加熱し、セレニオジアゾール 中間体が形成される。次いで、油浴温度を１５０℃に上昇させ、セレニオジアゾ ールが完全に分解し、窒素の発生が終止するまで、反応混合物を３．５時間加熱 する。次いで、酢酸を真空下で蒸発させ、残渣を逐次、６００ｍｌのエチルエー テル中に溶解し、ろ過し、水で４回、５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、水で さらに２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、真空下で蒸発させる。油 性残留物を１０-2ｍｍ水銀下、８５−１００℃で蒸留して、２４．８ｇの無色油 状物を得る。 トランス化合物のヒドロキシ前駆物質を得るためのマンニッヒ反応によるケト ン誘導体の調製 調製例３ １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−（４−フェニルピペ リジノ）−プロパノン １２．３ｇの３−ニトロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン、９．８５ｇの ４−フェニルピペリジン、７．５ｇのパラホルムアルデヒドおよび１．５ｍｌの 濃塩酸を１００ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶解し、次いで、反応混合 物を攪拌しつつ６時間、還流させながら加熱する。次いで、反応混合物を室温で 一晩放置し、その後、ろ過によって沈殿を分離し、酢酸エチル、次いでジエチル エーテルで逐次洗浄して、１７ｇの所望の化合物を得る。 実施例１ ３−［３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロパ−２−イニル］ −３−アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩 ４．８５ｇ（０．０２２モル）の調製例２で得られる化合物および０．５ｇの ＣｕＣｌ2を２５ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶解する。次いで、３５ ％ホルムアルデヒド２．７ｇおよび３−アザスピロ［５．５］ウンデカン３．７ ４ｇの１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌ中溶液を滴下する。添加後、反応混合 物を７０℃で３０分間加熱し、溶媒を真空下で除去し、次いで、残留物を逐次、 ジエチルエーテル中に溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。塩酸塩を酢酸エチルから結晶化 し て、７．６ｇの所望の生成物を得る。融点＝２４１℃ 実施例２ シス−３−［３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル］−３− アザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩 ３ｇの前記実施例１で得られるアセチレン化合物の塩酸塩を１０％水酸化ナト リウム水溶液によって遊離させる。ジエチルエーテルでの抽出後に得られる油状 物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃 縮する。このように得られる残留物を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、５ｍ ｌのメタノール、次いで０．２ｇのＰｄ／ＢａＳＯ4を加え、反応混合物を室温 および大気圧下で水素化する。触媒をシリカによるろ過によって分離し、ろ液を 真空下で濃縮し、次いで、残留油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー 、溶離液：９８／２（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノールに付す。純粋なフラ クションを濃縮して塩酸塩を得、酢酸エチルから再結晶化する。Ｙ＝４４％；融 点＝２３８℃ 実施例３および４ ４−クロロヘキシル−３，５−ジクロロ−１−エチニルベンゼンをホルムアル デヒドの存在下で、各々、４−フェニルピペリジンおよびシクロヘキシルエチル アミンと反応させることによって、実施例１に記載のように作業し、各々、以下 の化合物を得る： ４−フェニル−１−［３−（３，５−ジクロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）プロパ−２−イニル］ピペリジン塩酸塩、融点＝２５０℃（実施例３）； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３，５−ジクロロ−４−シクロヘキ シル−フェニル）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例４） 実施例５ないし１０ ３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベンゼンをホルムアルデヒド の存在下で、各々、エチルフェニルアミン、１−アダマンチルエチルアミン、ベ ンジルメチルアミン、（２−フェニルエチル）メチルアミン、４−ベンジルピペ リジンおよび４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンと反応させることによっ て、実施例１に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例５）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−３−（３−クロロ−４−シクロヘキ シルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例６）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例７）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−（３−クロロ−４−シクロヘ キシルフェニル）プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（実施例８）； ４−ベンジル−１−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロ パ−２−イニル］ピペリジン塩酸塩（実施例９）；および ４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン塩酸塩（実施例１０） 実施例１１および１２ ４−シクロヘキシル−１−エチニルベンゼンをホルムアルデヒドの存在下で、 各々、シクロヘキシルエチルアミンおよび４−フェニルピペリジンと反応させる ことによって、実施例１に記載のように作業し、以下の化合物を得る： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（４−シクロヘキシルフェニル）プロ パ−２−イニルアミン塩酸塩 ４−フェニル−１−［３−（４−シクロヘキシルフェニル）プロパ−２−イニ ル］ピペリジン塩酸塩（実施例１２） 実施例１３ないし１６ 実施例４ないし６および１１によって得られるアセチレン誘導体の水素化によ って、実施例２に記載のように作業し、表Ｉのシス−プロペンアミンを得る。 実施例１７ １−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−（４−フェニルピペ リジノ）プロパノール 調製例３で得られる１３．８ｇのケトンを３００ｍｌのメタノール中に懸濁す る。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで、８．４２ｇの水素化ホウ素ナトリウ ムを加え、反応混合物を−１０℃で１０分間放置し、次いで、室温まで温める。 形成される沈殿をろ過によって分離し、メタノールで洗浄して、９．５ｇの所望 の生成物を得る。融点＝１４８−１５０℃ 実施例１８ トランス−１−［３−［３−（３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル）ア リル］］−４−フェニルピペリジン塩酸塩 １０．６ｇの実施例１７で調製されるアルコールおよび１０．４ｇのパラ−ト ルエンスルホン酸を３００ｍｌのキシレン中に溶解し、次いで、反応混合物を、 Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置を用いて攪拌しつつ６時間、還流させながら加熱して 、形成される水を収集する。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残留油状物を逐 次、酢酸エチル中に溶解し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、溶媒５０ｍｌまで真空下で濃縮し、次いで、その中で塩化 水素ガスを通気する。混合物を真空下で濃縮し、沈殿をジエチルエーテルですす いで、８ｇの所望の塩酸塩を得る。融点＝２２５−２３３℃ 実施例１９ ３−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル）アミノ−１−（３−クロロ−４−シクロヘ キシル）フェニルプロパノール塩酸塩 ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンで開始して、フェニルエ チルアミンと反応させることによって、調製例３に記載のように作業し、１−（ ３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル アミノ）プロパノンを得る。 ｂ）工程（ａ）で得られるケトンをホウ水素化ナトリウムで還元することによ って、実施例１７に記載のように作業し、所望の生成物を塩酸塩の形態で得る。 融点＝２１９℃ 実施例２０ ３−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロピル］−３−ア ザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩 ３ｇの実施例１で得られるアセチレン化合物の塩酸塩を１０％水酸化ナトリウ ム水溶液で遊離させる。ジエチルエーテルでの抽出後に得られる油状物を飽和塩 化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。次 いで、残留油状物を１００ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、その後５ｍｌのメタノ ール、次いで０．２ｇのＰｄ／ＢａＳＯ4を加え、反応混合物を室温および大気 圧下で水素化する。触媒をセライトによるろ過によって分離し、ろ液を真空下で 濃縮する。得られる残留物を５０ｍｌの２Ｎ塩酸の存在下で最少量のメタノール に溶解し、次いで、逐次、ジクロロメタンで抽出し、２Ｎ塩酸溶液、飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、２ｇの 所望の塩酸塩を得る。融点＝２６６℃ 実施例２１ないし２６ 各々、実施例１１、７、８、９、１２および１０で調製されるアセチレン誘導 体の水素化によって、実施例２０に記載のように作業し、各々、表ＩＩの対応す る飽和誘導体を得る。 実施例２７ １−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロピル］−４−フ ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩 １ｇの実施例２６の化合物および０．５１ｇのパラ−トルエンスルホン酸を２ ５ｍｌのキシレン中に溶解する。反応混合物を２時間熱還流し、次いで真空下で 濃縮する。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、次いで、逐次、ジ クロロメタンで抽出、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで 乾燥し、真空下で濃縮して、０．７ｇの所望の塩酸塩を得る。融点＝２１０℃ 実施例２８ ａ）４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸 ２０ｇの４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−４−オキソ酪酸 を１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、８．６ｍｌの水酸化ナトリウム 水溶液および１００ｍｌのメタノールを加える。反応混合物を０−５℃まで冷却 し、次いで、３．８ｇのホウ水素化ナトリウムを加え、混合物を室温で一晩放置 する。 該反応混合物を８リットルの水に注ぎ、次いで、８５ｍｌの濃塩酸を加えて、 所望のヒドロキシ誘導体を得る。 ｂ）５−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）ジヒドロフラン−２− オン （ａ）で得られる化合物を３００ｍｌのトルエン中に溶解し、反応混合物をＤ ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置の存在下で還流させながら加熱して、水を除去する。次 いで、溶媒を真空下で濃縮して、所望のラクトンを得る。ｍ＝１６ｇ、融点＝６ ０℃ ｃ）４−クロロ−４−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）酪酸メチ ル （ｂ）で得られる２．７８ｇのラクトンを３０ｍｌのベンゼン中に溶解し、次 いで、２．２ｍｌの塩化チオニルを滴下し、反応混合物を３時間還流させながら 加熱する。次いで、該反応混合物をメタノール中における塩化水素ガスの冷却溶 液に加え、該混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、３．５ｇ の所望のクロロ誘導体を得る。 ｄ）２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパン−カル ボン酸 （ｃ）で得られる３ｇのエステルを１０ｍｌのｔ−ブタノール中に溶解し、次 いで、１．５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、該混合物を４時間還流 させながら加熱する。冷却後、次いで５０ｍｌの水を加え、混合物をジエチルエ ーテルで抽出する。溶媒の濃縮後、次いで、残留物を０．８ｇの水酸化カリウム の存在下で２０ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌの水に溶解させることによって ケン化を行い、次いで、該反応混合物を２時間還流させながら加熱する。溶液を 冷却後、水を加え、６Ｎ塩酸を加えることによって混合物を酸性化し、ジエチル エーテルで抽出し、乾燥し、真空下で濃縮して、１．４ｇの所望の酸を得る。 実施例２９ないし３２ ａ）各々、４−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−オキソ酪酸、４−（４ −シクロヘキシル−３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソ酪酸、４−（４− シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）−４−オキソ酪酸および４−（４−シ クロヘキシル−３−ニトロフェニル）−４−オキソ酪酸で開始し、ホウ水素化ナ トリウムで還元することによって、実施例２８（ａ）に記載のように作業し、各 々、以下の化合物を得る： ４−（４−シクロヘキシルフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸（実施例２９ａ） ； ４−（４−シクロヘキシル−３，５−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ酪 酸（実施例３０ａ）； ４−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸（ 実施例３１ａ）および ４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸（実 施例３２ａ） ｂ）前記の実施例２９ａないし３２ａで得られるヒドロキシ酪酸で開始し、 Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置の存在下トルエン中で加熱または還流することによっ て、実施例２８（ｂ）に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： ５−（４−シクロヘキシルフェニル）ジヒドロフラン−２−オン（実施例２９ ｂ） ５−（４−シクロヘキシル−３，５−ジクロロフェニル）ジヒドロフラン−２ −オン（実施例３０ｂ） ５−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）ジヒドロフラン−２−オ ン（実施例３１ｂ）および ５−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）ジヒドロフラン−２−オン （実施例３２ｂ） ｃ）前記の実施例２９（ｂ）および３２（ｂ）で得られるラクトンと塩化チオ ニル、次いでメタノール中のＨＣｌで反応させることによって、実施例２８（ｃ ）に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシルフェニル）酪酸メチル（実施例２９ｃ ）； ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−３，５−ジクロロフェニル）−酪酸 メチル（実施例３０ｃ）； ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）−酪酸メチ ル（実施例３１ｃ）および ４−クロロ−４−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）−酪酸メチル （実施例３１ｄ） ｄ）前記の実施例２９（ｃ）ないし３２（ｃ）で得られるエステルをｔ−ブタ ノール中においてカリウムｔ−ブトキシドの存在下で加熱することによって、実 施例２８（ｄ）に記載のように作業し、各々、以下の化合物を得る： ２−（４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（実施例２９ ｄ）； ２−（４−シクロヘキシル−３，５−ジクロロフェニル）シクロプロパンカル ボン酸（実施例３０ｄ）； ２−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン 酸（実施例３１ｄ）および ２−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 （実施例３２ｄ） 実施例３３ ａ）２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボ ン酸クロリド ４ｇの実施例２８で得られる酸および３．７ｍｌの塩化チオニルを５０ｍｌの 四塩化炭素中に溶解する。反応混合物を３時間還流させながら加熱し、次いで、 真空下で濃縮して、５．９ｇの所望の酸塩化物を油状物の形態で得る。 ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド 前記で調製された３ｇの酸塩化物を５０ｍｌの四塩化炭素中に溶解し、次いで 、５０ｍｌの四塩化炭素中に溶解した２．９ｇのシクロヘキシルエチルアミンを 加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌する。次いで、溶液を水で洗浄して中性 ｐＨにして、５．１６ｇのアミドを油状物の形態で得る。 実施例３４ないし３７ ａ）実施例２９（ｄ）ないし３２（ｄ）に示したように得られるシクロプロパ ンカルボン酸で開始し、実施例３３（ａ）に記載のように塩化チオニルとの反応 によって、各々、以下の化合物を得る： ２−（４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパンカルボン酸クロリド（実 施例３４ａ）； ２−（４−シクロヘキシル−３，５−ジクロロフェニル）シクロプロパンカル ボン酸クロリド（実施例３５ａ）； ２−（４−シクロヘキシル−３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン 酸クロリド（実施例３６ａ）および ２−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸 クロリド（実施例３７ａ） ｂ）前記の実施例３４（ａ）ないし３７（ａ）で得られる酸塩化物のシクロヘ キシルエチルアミンとの反応によって、実施例３３（ｂ）に記載のように作業し 、以下の化合物を得る： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロヘキシルフェニル）シク ロプロパンカルボキサミド（実施例３４ｂ） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロヘキシル−３，５−ジク ロロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例３５ｂ） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロヘキシル−３−フルオロ フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例３６ｂ） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（４−シクロヘキシル−３−ニトロフ ェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例３７ｂ） 実施例３８ ［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピルメチル］ −シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩 ５．１ｇの実施例３３で得られるアミドを５０ｍｌのジエチルエーテル中に溶 解し、次いで、ジエチルエーテル中における０．９９ｇの水素化アルミニウムリ チウムの懸濁液を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、５％水酸化 ナトリウム水溶液中に注ぐ。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、次いで、 逐次、有機層を沈降によって分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化水素ガス を溶液に通気して、３．５４ｇの所望の塩酸塩を得る。融点：２０２℃ 実施例３９ ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンで開始し、ジ−ｎ−ヘキ シルアミンおよびホルムアルデヒドとの反応によって、調製例３に記載のように 作業し、１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−ジヘキシルア ミノプロパンを得る。 ｂ）工程（ａ）で得られるケトンをホウ水素化ナトリウムで還元することによ って、実施例１７に記載のように作業し、３−ジヘキシルアミノ−１（３−クロ ロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパノールを得る。 ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールの脱水によって、実施例１８に記載のよ うに作業し、Ｎ−トランス−［３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）アリル］ジヘキシルアミンを得る。融点＝１２８℃ 実施例４０ないし５２ 実施例３３（ａ）に記載のように得られる２−（３−クロロ−４−シクロヘキ シルフェニル）−シクロプロパンカルボン酸クロリドで開始し、各々、ジエチル アミン、ジヘキシルアミン、（１−アダマンチル）エチルアミン、エチルフェニ ルアミン、ベンジルメチルアミン、メチル（２−フェニルエチル）アミン、モル ホリン、ピペリジン、４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 ４−フェニルピペリジン、４−ベンジルピペリジン、４−（２−フェニルエチル ）ピペリジン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカンとの反応によって、実施例 ３３（ｂ）の記載に従って作業し、以下の化合物を得る： Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロ プロパンカルボキサミド（実施例４０）； Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シク ロプロパンカルボキサミド（実施例４１）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキ シルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例４２）； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）シクロプロパンカルボキサミド（実施例４３）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）シクロプロパンカルボキサミド（実施例４４）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（３−クロロ−４−シクロヘ キシルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例４５）； ４−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］− カルボニルモルホリン（実施例４６）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］− カルボニルピペリジン（実施例４７）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］− カルボニル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（実施例４ ８）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］− カルボニル−４−フェニルピペリジン（実施例４９）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］− カルボニル−４−ベンジルピペリジン（実施例５０）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］− カルボニル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン（実施例５１）； ３−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］− カルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（実施例５２） 実施例５３ないし６５ 実施例４０ないし５２で得られるアミドの還元によって、実施例３８に記載の ように作業し、以下の化合物を得る： Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロ プロピルメタンアミン（実施例５３）； Ｎ，Ｎ−ジヘキシル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シク ロプロピルメタンアミン（実施例５４）； Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキ シルフェニル）シクロプロピルメタンアミン（実施例５５）； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）シクロプロピルメタンアミン（実施例５６）； Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル ）シクロプロピルメタンアミン（実施例５７）； Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−（３−クロロ−４−シクロヘ キシルフェニル）シクロプロピルメタンアミン（実施例５８）； ４−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］メ チルモルホリン（実施例５９）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］メ チルピペリジン（実施例６０）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］メ チル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（実施例６１）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］メ チル−４−フェニルピペリジン（実施例６２）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］メ チル−４−ベンジルピペリジン（実施例６３）； １−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］メ チル−４−（２−フェニルエチル）ピペリジン（実施例６４）； ３−［２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロピル］メ チル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン（実施例６５） 実施例６６ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフ ェニル）−シクロプロパンカルボキサミド ａ）１．３４ｇ（１２．３ミリモル）のクロロギ酸エチルを３．４ｇ（１２． ２ミリモル）の２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）シクロプロパ ンカルボン酸および１．２５ｇ（１２．３ミリモル）のトリエチルアミンの５０ ｍｌジオキサン中溶液に加え、−５℃まで冷却する。該内部温度を２０分間攪拌 しつつ維持し、次いで、混合物を室温まで温め、トリエチルアミン塩酸塩をろ過 し、このようにして得られる２−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル） −シクロプロパンカルボン酸および該炭酸のモノエチルエステルの混合無水物の 溶液を用いる。 このようにして得られる混合無水物の溶液に、３０ｍｌのテトラヒドロフラン 中の１．５６ｇのシクロヘキシルエチルアミン溶液を加え、反応混合物を室温で ８時間攪拌する。次いで、溶液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。かく して、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−（３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得る。
【手続補正書】 【提出日】１９９９年１月２６日（１９９９．１．２６） 【補正内容】 補正した請求の範囲 １．細胞増殖により生じる疾患を処置することを意図する医薬組成物の調製の ための、トリチウム標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロ ロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アミンをその受容体から移動させる能 力を有する化合物の使用。 ２．トリチウム標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ −４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アミンをその受容体から移動させる能力 を有する化合物が ａ）式： ［式中、 Ｒ1は、水素原子またはハロゲン原子を表し； Ｒ2は、シクロヘキシルを表し； Ｒ3は、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキルを表し； Ｒ4は、水素原子、炭素原子１〜６個を含有するアルキル、または、炭素原子 ３〜６個を含有するシクロアルキルを表し； Ａは、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃl)−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2、−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基を表す］ で示されるアミン； ｂ）式(Ｉ)で示されるアミンの医薬上許容される付加塩； ｃ）式(II)：［式中、 Ａaは、−ＣＯ−ＣＨ2−；−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ −から選択される基であり； Ｒ1aは、水素またはハロゲンを表し； Ｒ2aは、シクロヘキシル基である］ で示されるアミン； ｄ）式(II)で示されるアミンの医薬上許容される酸の付加塩； ｅ）式(III)： ［式中、 Ｒ1bは、水素原子またはハロゲン原子を表し； Ｒ2bは、シクロヘキシル基を表し； Ｒ3bは、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表し； Ｒ4bは、Ｒ3bにおけるアルキル基と同一であっても異なっていてもよいＣ1− Ｃ3アルキル基を表し； Ｒ3bおよびＲ4bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジ ノ、モルホリノおよびピロリジノから選択される５員〜７員の複素環基を形成し てもよく； Ａbは、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す］ で示されるアミン； ｆ）式(III)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｇ）式(IV)： ［式中、 Ａr1は、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基または置換ナフチル基を表 し、 ｎは、（１および４を含めて）１〜４の整数を表し、 ＲＢは、アルキル基を表し、この場合、Ａcは、単結合を表し、ＲＡおよびＲ Ｃは、同一であっても異なっていてもよく、お互いに独立して、水素原子、また は、ハロゲン、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、およびア ルコキシから選択された基を表すか、または、 ＲＢおよびＲＣは、一緒になって、架橋基−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは、０、 １または２を表す）を形成し、この場合、ＲＡは、それを担持する芳香族環の５ 位においてヒドロキシル基またはアルコキシ基を表すか、または、ＲＡは、芳香 族環のいずれかの位置で水素原子またはハロゲン原子を表すか、または、 ＲＢおよびＲＣは、一緒になって−ＣＨ＝架橋基を形成し、芳香族環にそれを 結合する結合は、単結合であり、この場合、Ａcは、ＣＨ2基を表し、ＲＡは、そ れを担持する芳香族環の５位において水素原子またはヒドロキシル基もしくはア ルコキシ基を表すか、または、 を表し、ここで、カルボニルは、酸素に結合し、側鎖を担持する炭素にＡcを連 結 する結合は、二重結合であり、この場合、ＲＡは、水素原子またはヒドロキシル 基もしくはアルコキシ基を表し、 ＲＢがアルキル基を表す場合、ＸおよびＹは、各々、水素原子２個を表すか、 または、それらを担持している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、ＲＤ は、水素原子またはアルキル基を表し、 ＲＢおよびＲＣが架橋基を形成する場合、ＸおよびＹは、各々、水素原子２個 を表し、ＲＤは、それを担持する炭素の結合の全てが単結合である場合にのみ存 在し、水素原子を表し、 ここで、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、炭素原子１〜６個を 含有する直鎖状または分枝鎖状の飽和基を示し、 フェニル置換基およびナフチル置換基に関する「置換されている」なる用語は 、これらがヒドロキシル、アルキル、ハロゲン１個以上で置換されているアルキ ル、アルコキシおよびハロゲンから選択される基１〜３個で置換されていること を意味する］ で示されるアミン； ｈ）式(IV)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物； ｉ）式(Ｖ)： ［式中、 Ａr2およびＡr3は、同一であっても異なっていてもよく、お互いに独立して、 フェニル基、または、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アルコキシ、ハロゲ ンおよびアルキルならびにハロゲン１個以上で置換されているアルキルから選択 される基１〜３個で置換されているナフチル基もしくはフェニル基を表し； Ｘ'およびＹ'は、各々、水素原子２個を表すか、または、一緒になってオキソ 基を形成し、 ＲＥは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基を表す］ で示されるアミン、それらの純粋な形態または混合物形態の異性体形； ｊ）式(Ｖ)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物； ｋ）式(VI)： ［式中、 Ｒ3cは、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ3)アルキルであり； Ｒ1cおよびＲ2cは、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ3 )アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択され； Ｖ1およびＶ2は、一緒になって酸素原子に結合した二重結合またはヒドロキシイ ミノ基Ｎ−ＯＨを形成するか、または、エチレンジオキシ鎖−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2 −Ｏ−として連結され； Ａdは、原子価結合、酸素原子、メチレン基またはエチレン基を表し；ｍ'は、 ０、１または２に等しく、 ｎ'は、１〜５の整数である］ で示されるアミン； ｌ）式(VI)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｍ）式(VII)： ［式中、 ｍ″およびｎ″は、１または２を表し、 Ｃｙは、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ａｒ4は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルも しくは(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシで一置換〜三置換されていてもよい、フェニル、ナ フチルおよびチエニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールを表す］ で示されるアミン； ｎ）式(VII)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｏ）式(VIII)： ［式中、 基ＬおよびＬ'の一方は、水素であり、他方は、水素、フッ素、塩素またはニ トロであるか、または、ＬおよびＬ'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 (ｉ)構造式 （式中、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シロアルキルを表し、 Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、所望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェネチ ル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子５ 〜１０個を含有する飽和、架橋またはスピロの一窒素複素環；モルホリノ基；非 置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、または、所望によりベンゼン基が ハロゲンまたはメトキシもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベ ンジルもしくはフェネチル基で４位において置換されているピペラジノ基；４− フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリ ジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジノ基から選択され る基（ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンまたは メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成する） で示される基、 (ii)構造式(２)： （式中、 Ｇ3は、水素またはヒドロキシル基を表し； Ｇ4は、水素を表すか；または Ｇ3およびＧ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個 の結合を構成して、ビニレン基またはエチニレン基を形成し； Ｇ5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選択される基を表し（こ こで、該基のベンゼン基は、非置換であるかまたはハロゲン、メトキシ基または ニトロ基で置換され得る）； Ｇ6は、ヒドロキシル基または水素を表し； Ｇ6およびＧ7は、水素を表すか、または、結合を形成するか；または、 Ｇ5およびＧ6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形成する） で示される基； (iii)構造式(３)：（式中、 Ｇ3およびＧ4は、前記定義と同じであり； Ａlkは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ6)アルケニルを表し； Ｇ8は、１−アダマンチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア ルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェネチル 基から選択される基（ここで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、または、 ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、または、 ＡlkおよびＧ8は、同一であっても異なってもよく、(Ｃ4−Ｃ6)アルキル基を 表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、Ｌ'が水素であり、Ａlkが(Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである場合、Ｇ8は、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示されるアミン； ｐ）式(VIII)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物 からなる群から選択される請求項１記載の使用。 ３．アミンが シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル)アリル]アミン、 トランス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘ キシルフェニル)アリル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)プロピル]アミン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アゼピン、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル−３−[(３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル)アリル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)プロパ−２−イニル]アミン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(シクロヘキシルエチ ルアミノ)プロパン−１−オン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(シクロヘキシルエチ ルアミノ)プロパン−１−オール、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジエチル−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)アリル]アミン、 ４−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]モルホリン、 ４−[３−クロロヘキシルフェニル)ブタ−２−エニル]モルホリン、 ４−[４−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)ブチル]モルホリン、な らびに それらの医薬上許容される塩および溶媒和物 からなる群から選択される請求項２記載の使用。 ４．(Ａ)式： ［式中、 基ＬおよびＬ'の一方は、水素であり、他方は、水素、フッ素、塩素およびニ トロから選択されるか、または、ＬおよびＬ'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 (ｉ)構造式（式中、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、所望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェネチ ル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子５ 〜１０個を含有する飽和、架橋またはスピロの一窒素複素環；モルホリノ基；非 置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、または、フェニル、ベンジルもし くはフェネチル基（ここで、ベンゼン基は、所望によりハロゲン、またはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよい）で４位において置換されているピ ペラジノ基；４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４ −フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジ ノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または 、ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成する） で示される基、 (ii)構造式(２)： （式中、 Ｇ3は、水素またはヒドロキシル基を表し； Ｇ4は、水素を表すか；または Ｇ3およびＧ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個 の結合を構成して、ビニレン基またはエチニレン基を形成し； Ｇ5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選択される基を表し（こ こで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、または、ハロゲン、メトキシ基も しくはニトロ基で置換され得る）； Ｇ6は、ヒドロキシル基または水素を表し； Ｇ6およびＧ7は、水素を表すか、または、結合を形成するか；または Ｇ5およびＧ6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形成し； Ｇ5が所望により置換されていてもよいベンジルまたはフェネチル以外である 場合にのみ、Ｇ6は、ヒドロキシル基であり、Ｇ5およびＧ7は、結合を形成する ことができる） で示される基、 (iii)構造式(３)： （式中、 Ｇ3およびＧ4は、前記定義と同じであり； Ａlkは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ6)アルケニルを表し； Ｇ8は、１−アダマンチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア ルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエ チル基から選択される基（ここで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、また は、ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、または 、 ＡlkおよびＧ8は、同一であっても異なってもよく、(Ｃ4−Ｃ6)アルキル基を 表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、Ｌ'が水素であり、Ａlkが(Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである場合、Ｇ8は、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示される化合物； (Ｂ)式(VIII)で示される化合物の医薬上許容される塩および溶媒和物 から選択されるアミン。 ５．ハロゲンが塩素またはフッ素であり、基ＬおよびＬ'の一方が水素であり 、他方がフッ素、塩素またはニトロであるか、または、ＬおよびＬ'が同一であ り、水素または塩素である請求項４記載の式(VIII)で示されるアミン。 ６．Ｚが (ｉ')構造式(１')： ［式中、 Ｇ1'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ｇ2'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニル エチル基から選択される基（ここで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、ま たは、ハロゲンまたはメトキシもしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、ま たは、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ 、ピロリジノ、ピペリジノもしくはヘキサヒドロアゼピノ基、または、４−フェ ニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリジノ 、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジノ基から選択される基 （ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンまたはメト キシ 基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成する］ で示される基、 (ii')構造式(２')： ［式中、Ｇ3'およびＧ4'は、水素であるか、または、トランスまたは好ましくは シス配置で一緒になって結合を形成し、Ｇ6'およびＧ7'は、水素であり、Ｇ5'は 、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｇ5'およびＧ6'は、一緒になって １,５−ペンチレン基を形成する］ で示される基； (iii')構造式(３')： ［式中、Ｇ3'およびＧ4'は、前記定義と同じであり、Ａlk″は、(Ｃ1−Ｃ6)アル キルであり、Ｇ8'は、１−アダマンチル、フェニル、ベンジルまたは２−フェニ ルエチル基を表すか、または、Ａlk″およびＧ8'は、同一であり、各々、(Ｃ4− Ｃ6)アルキル基を表す］ で示される基 を表す請求項５記載の式(VIII)で示されるアミンならびにその医薬上許容される 塩および溶媒和物。 ７．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)プロピル]アミン、 １−(３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(４−フェニルピペリ ジノ)プロパノール、 トランス−３−[３−(３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]−４ −フェニルピペリジン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロパ−２−イニル]− ４−フェニルピペリジン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−４−フェニ ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[３−(４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−４−フェニルピペリジン 、 シス−３−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]−３−ア ザスピロ[５.５]ウンデカン、 ３−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−３−アザス ピロ[５.５]ウンデカン、 シス−Ｎ−アダマンタン−１−イル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シク ロヘキシルフェニル)アリル]アミン、 ４−ベンジル−１−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピ ル]ピペリジン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(４−フェニルピペリ ジン−１−イル)プロパン−１−オール、 シス−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)アリル]アミン、 Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル−１−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフ ェニル)プロピル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−１−[３−(３,５−ジクロロ−４−シクロ ヘキシルフェニル)アリル]アミン、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジヘキシル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)アリル]アミン、ならびに それらの医薬上許容される塩および溶媒和物 からなる群から選択される請求項６記載のアミン。 ８．式(IX)： ［式中、ＬおよびＬ'は、請求項４における定義と同じである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸の機能的誘導体を式(Ｘ)： ［式中、Ｇ1およびＧ2は、前記定義と同じである］ で示されるアミンと反応させ、次いで、得られた式(XI)： で示されるアミドを還元に付して、Ｚが構造式(１)で示される基である式(VIII) で示されるアミンをそれらの遊離塩基またはそれらの医薬上許容される塩の形態 で単離するか；または、 式(XII)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じである］ で示される化合物をホルムアルデヒドならびに式(XIII)および(XIV)： で示されるアミンから選択されるアミンと反応させ、得られた、Ｚが構造式(２) または(３)で示される基である（ここで、Ｇ3およびＧ4は、それらが結合してい る炭素原子と一緒になって２つの結合を構成して、エチニレン基を形成する）式 (VIII)で示される生成物を所望により２モルまたは１モルの水素で水素添加に付 してＺが構造式(２)または(３)で示される基である（ここで、Ｇ3およびＧ4は、 共に、各々、水素原子を表すか、または、それらが結合している２つの炭素原子 と一緒になってビニレン基を形成する結合を表す）式(VIII)で示される対応する 化合物を単離するか；または、Ｚが構造式(２)で示される基である（ここで、Ｇ5 は、フェニルであり、Ｇ6は、ヒドロキシルであり、Ｇ7は、水素である）式(VI II)で示される得られた生成物を、所望により、水素添加に付して、Ｚが構造式( ２)で示される基である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6およびＧ7は、一 緒になって結合を形成する）式(VIII)で示される化合物を単離するか（該化合物 は、それらの遊離塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一の形 態で単離され得る）；または、 式(XV)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じある］ で示されるアセトフェノンをホルムアルデヒドおよび前記基(XIII)または(XIV) で示されるアミンと反応させ、式(XVI)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じであり、Ｚ'は、構造式(２')または(３ ')： （式中、Ａlk、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、前記定義と同じである） で示される基を表す］ で示される生成物をケトンの還元に付して、Ｚが構造式(２)または(３)で示され る基であるかまたはＧ3がヒドロキシルであり、Ｇ4が水素である式(VIII)で示さ れる対応する化合物を単離し、次いで、得られた、Ｚが構造式(２)で示される基 である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6は、ヒドロキシルであり、Ｇ7は 、水素である）式(VIII)で示される生成物を所望により脱水に付して、Ｚが構造 式(２)で示される基である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6およびＧ7は 、 一緒になって結合を形成する）式(VIII)で示される化合物を単離する（該化合物 は、それらの遊離塩基またはその医薬上許容される塩の一の形態で単離され得る ）ことを特徴とする、請求項４記載のアミンの製造方法。 ９．式(XXI)：［式中、Ｗは、ヒドロキシル基または構造式−ＮＧ1Ｇ2で示される基であり、こ こで、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し； Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7 )シクロ アルキル（Ｃ1−Ｃ3)アルキル；所望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメト キシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基または フェネチル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子５ 〜１０個を含有している、飽和、架橋またはスピロの一窒素複素環；モルホリノ 基；非置換であるかまたは４位で(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはフェニル基、ベン ジル基もしくはフェネチル基（ここで、ベンゼン基は、所望により、ハロゲンま たはメトキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）で置換されているピ ペラジノ基；４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４ −フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジ ノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換されていることが可能である ）を形成し； ＬおよびＬ'は、請求項４における定義と同じである； ただし、Ｗがヒドロキシル基であり、置換基ＬおよびＬ'のうち一方が水素原 子 である場合、置換基ＬおよびＬ'の他方は、塩素もしくはフッ素原子またはニト ロ基ではない ］ で示される化合物；ならびにＷがヒドロキシル基である式(XXI)で示される酸の アルカリ金属塩および第二および第三アミン塩および官能性誘導体。 １０．活性成分として請求項４〜７のいずれか１項記載のアミンを含有してな る医薬組成物。 １１．単位投与形態である請求項１０記載の医薬組成物。 １２．経口投与用である請求項１０または１１記載の医薬組成物。 １３．局所投与用である請求項１０または１１記載の医薬組成物。 １４．活性成分０.０００１〜１０％を含有する請求項１３記載の医薬組成物。 １５．細胞増殖がホルモン感受性である請求項１または２記載の使用。 １６．細胞増殖がホルモン非反応性である請求項１または２記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 51/00 Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/16 211/16 211/18 211/18 211/22 211/22 211/52 211/52 211/70 211/70 221/20 221/20 295/06 Ｚ 295/06 Ａ６１Ｋ 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルブーテイエ，クリスティーヌ フランス、エフ―31320ペシャブ、シュマ ン・デュ・ラデ12番 (72)発明者 ポール，レイモン フランス、エフ―34980サン―ジェリー・ デュ・フェス、リュ・デ・シャンテレレ75 番 (72)発明者 ローセンフェルド，ホルヘ フランス、エフ―31450モンジスカール、 シュマン・デ・グラーヴ９番 (72)発明者 ファン・ブルーク，ディディエ フランス、エフ―34570ミュルヴィール― レ―モンペリエ、リュ・デュ・シャン・ デ・ムーラン367番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．細胞増殖を抑えることを意図する医薬組成物の調製のための、トリチウム 標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキ シルフェニル)アリル]アミンをその受容体から移動させる能力を有する化合物の 使用。 ２．トリチウム標識シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ −４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アミンをその受容体から移動させる能力 を有する化合物が ａ）式： ［式中、 Ｒ1は、水素原子またはハロゲン原子を表し； Ｒ2は、シクロヘキシルを表し； Ｒ3は、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキルを表し； Ｒ4は、水素原子、炭素原子１〜６個を含有するアルキル、または、炭素原子 ３〜６個を含有するシクロアルキルを表し； Ａは、−ＣＯ−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃl)−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2、−Ｃ Ｈ2−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基を表す］ で示されるアミン； ｂ）式(Ｉ)で示されるアミンの医薬上許容される付加塩； ｃ）式(II)： ［式中、 Ａaは、−ＣＯ−ＣＨ2−；−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ≡Ｃ −から選択される基であり； Ｒ1aは、水素またはハロゲンを表し； Ｒ2aは、シクロヘキシル基である］ で示されるアミン； ｄ）式(II)で示されるアミンの医薬上許容される酸の付加塩； ｅ）式(III)： ［式中、 Ｒ1bは、水素原子またはハロゲン原子を表し； Ｒ2bは、シクロヘキシル基を表し； Ｒ3bは、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基を表し； Ｒ4bは、Ｒ3bにおけるアルキル基と同一であっても異なっていてもよいＣ1− Ｃ3アルキル基を表し； Ｒ3bおよびＲ4bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジ ノ、モルホリノおよびピロリジノから選択される５員〜７員の複素環基を形成し てもよく； Ａbは、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す］ で示されるアミン； ｆ）式(III)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｇ）式(IV)：［式中、 Ａr1は、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基または置換ナフチル基を表 し、 ｎは、（１および４を含めて）１〜４の整数を表し、 ＲＢは、アルキル基を表し、この場合、Ａcは、単結合を表し、ＲＡおよびＲ Ｃは、同一であっても異なっていてもよく、お互いに独立して、水素原子、また は、ハロゲン、アルキル、１個以上のハロゲンで置換されたアルキル、およびア ルコキシから選択された基を表すか、または、 ＲＢおよびＲＣは、一緒になって、架橋基−(ＣＨ2)p−（ここで、ｐは、０、 １または２を表す）を形成し、この場合、ＲＡは、それを担持する芳香族環の５ 位においてヒドロキシル基またはアルコキシ基を表すか、または、ＲＡは、芳香 族環のいずれかの位置で水素原子またはハロゲン原子を表すか、または、 ＲＢおよびＲＣは、一緒になって−ＣＨ＝架橋基を形成し、芳香族環にそれを 結合する結合は、単結合であり、この場合、Ａcは、ＣＨ2基を表し、ＲＡは、そ れを担持する芳香族環の５位において水素原子またはヒドロキシル基もしくはア ルコキシ基を表すか、または、 を表し、ここで、カルボニルは、酸素に結合し、側鎖を担持する炭素にＡcを連 結 する結合は、二重結合であり、この場合、ＲＡは、水素原子またはヒドロキシル 基もしくはアルコキシ基を表し、 ＲＢがアルキル基を表す場合、ＸおよびＹは、各々、水素原子２個を表すか、 または、それらを担持している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏ基を形成し、ＲＤ は、水素原子またはアルキル基を表し、 ＲＢおよびＲＣが架橋基を形成する場合、ＸおよびＹは、各々、水素原子２個 を表し、ＲＤは、それを担持する炭素の結合の全てが単結合である場合にのみ存 在し、水素原子を表し、 ここで、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語は、炭素原子１〜６個を 含有する直鎖状または分枝鎖状の飽和基を示し、 フェニル置換基およびナフチル置換基に関する「置換されている」なる用語は 、これらがヒドロキシル、アルキル、ハロゲン１個以上で置換されているアルキ ル、アルコキシおよびハロゲンから選択される基１〜３個で置換されていること を意味する］ で示されるアミン； ｈ）式(IV)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物； ｉ）式(Ｖ)： ［式中、 Ａr2およびＡr3は、同一であっても異なっていてもよく、お互いに独立して、 フェニル基、または、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アルコキシ、ハロゲ ンおよびアルキルならびにハロゲン１個以上で置換されているアルキルから選択 される基１〜３個で置換されているナフチル基もしくはフェニル基を表し； Ｘ'およびＹ'は、各々、水素原子２個を表すか、または、一緒になってオキソ 基を形成し、 ＲＥは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基を表す］ で示されるアミン、それらの純粋な形態または混合物形態の異性体形； ｊ）式(Ｖ)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物； ｋ）式(VI)： ［式中、 Ｒ3cは、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ3)アルキルであり； Ｒ1cおよびＲ2cは、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ3 )アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択され；Ｖ1 およびＶ2は、一緒になって酸素原子に結合した二重結合またはヒドロキシイミ ノ基Ｎ−ＯＨを形成するか、または、エチレンジオキシ鎖−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− Ｏ−として連結され； Ａdは、原子価結合、酸素原子、メチレン基またはエチレン基を表し；ｍ'は、 ０、１または２に等しく、 ｎ'は、１〜５の整数である］ で示されるアミン； ｌ）式(VI)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｍ）式(VII)： ［式中、 ｍ″およびｎ″は、１または２を表し、 Ｃｙは、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ａｒ4は、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ3)アルキルも しくは(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシで一置換〜三置換されていてもよい、フェニル、ナ フチルおよびチエニルから選択されるアリールまたはヘテロアリールを表す］ で示されるアミン； ｎ）式(VII)で示されるアミンの酸による医薬上許容される付加塩； ｏ）式(VIII)： ［式中、 基ＬおよびＬ'の一方は、水素であり、他方は、水素、フッ素、塩素またはニ トロであるか、または、ＬおよびＬ'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 (ｉ)構造式 （式中、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シロアルキルを表し、 Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、所望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェネチ ル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子５ 〜１０個を含有する飽和、架橋またはスピロの一窒素複素環；モルホリノ基；非 置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、または、所望によりベンゼン基が ハロゲンまたはメトキシもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベ ンジルもしくはフェネチル基で４位において置換されているピペラジノ基；４− フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリ ジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジノ基から選択され る基（ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンまたは メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成する） で示される基、 (ii)構造式(２)： （式中、 Ｇ3は、水素またはヒドロキシル基を表し； Ｇ4は、水素を表すか；または Ｇ3およびＧ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個 の結合を構成して、ビニレン基またはエチニレン基を形成し； Ｇ5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選択される基を表し（こ こで、該基のベンゼン基は、非置換であるかまたはハロゲン、メトキシ基または ニトロ基で置換され得る）； Ｇ6は、ヒドロキシル基または水素を表し； Ｇ6およびＧ7は、水素を表すか、または、結合を形成するか；または、 Ｇ5およびＧ6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形成する） で示される基； (iii)構造式(３)：（式中、 Ｇ3およびＧ4は、前記定義と同じであり； Ａlkは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ6)アルケニルを表し； Ｇ8は、１−アダマンチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア ルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェネチル 基から選択される基（ここで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、または、 ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、または、 ＡlkおよびＧ8は、同一であっても異なってもよく、(Ｃ4−Ｃ6)アルキル基を 表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、Ｌ'が水素であり、Ａlkが(Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである場合、Ｇ8は、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示されるアミン； ｐ）式(VIII)で示されるアミンの医薬上許容される塩および溶媒和物 からなる群から選択される請求項１記載の使用。 ３．アミンが シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシ ルフェニル)アリル]アミン、 トランス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘ キシルフェニル)アリル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)プロピル]アミン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]アゼピン、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシル-３−[(３−クロロ−４−シクロヘキシル フェニル)アリル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)プロパ−２−イニル]アミン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(シクロヘキシルエチ ルアミノ)プロパン−１−オン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(シクロヘキシルエチ ルアミノ)プロパン−１−オール、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジエチル−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)アリル]アミン、 ４−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]モルホリン、 ４−[３−クロロヘキシルフェニル)ブタ−２−エニル]モルホリン、 ４−[４−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)ブチル]モルホリン、な らびに それらの医薬上許容される塩および溶媒和物 からなる群から選択される請求項２記載の使用。 ４．(Ａ)式： ［式中、 基ＬおよびＬ'の一方は、水素であり、他方は、水素、フッ素、塩素およびニ トロから選択されるか、または、ＬおよびＬ'は、共に、塩素原子であり、 Ｚは、 (ｉ)構造式（式中、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、所望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル、ベンジルまたはフェネチ ル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子５ 〜１０個を含有する飽和、架橋またはスピロの一窒素複素環；モルホリノ基；非 置換であるか、または、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、または、フェニル、ベンジルもし くはフェネチル基（ここで、ベンゼン基は、所望によりハロゲン、またはメトキ シもしくはニトロ基で置換されていてもよい）で４位において置換されているピ ペラジノ基；４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４ −フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジ ノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または 、ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成する） で示される基、 (ii)構造式(２)： （式中、 Ｇ3は、水素またはヒドロキシル基を表し； Ｇ4は、水素を表すか；または Ｇ3およびＧ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって１または２個 の結合を構成して、ビニレン基またはエチニレン基を形成し； Ｇ5は、フェニル、ベンジルおよびフェネチル基から選択される基を表し（こ こで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、または、ハロゲン、メトキシ基も しくはニトロ基で置換され得る）； Ｇ6は、ヒドロキシル基または水素を表し； Ｇ6およびＧ7は、水素を表すか、または、結合を形成するか；または Ｇ5およびＧ6は、一緒になって、ｎ−ペンチレン基を形成し； Ｇ5が所望により置換されていてもよいベンジルまたはフェネチル以外である 場合にのみ、Ｇ6は、ヒドロキシル基であり、Ｇ5およびＧ7は、結合を形成する ことができる） で示される基、 (iii)構造式(３)： （式中、 Ｇ3およびＧ4は、前記定義と同じであり； Ａlkは、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ6)アルケニルを表し； Ｇ8は、１−アダマンチル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロア ルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエ チル基から選択される基（ここで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、また は、ハロゲン、メトキシ基もしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、または 、 ＡlkおよびＧ8は、同一であっても異なってもよく、(Ｃ4−Ｃ6)アルキル基を 表し； Ｌが水素またはフッ素もしくは塩素原子であり、Ｌ'が水素であり、Ａlkが(Ｃ1 −Ｃ6)アルキルである場合、Ｇ8は、(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキルではない） で示される基 を表す］ で示される化合物； (Ｂ)式(VIII)で示される化合物の医薬上許容される塩および溶媒和物 から選択されるアミン。 ５．ハロゲンが塩素またはフッ素であり、基ＬおよびＬ'の一方が水素であり 、他方がフッ素、塩素またはニトロであるか、または、ＬおよびＬ'が同一であ り、水素または塩素である請求項４記載の式(VIII)で示されるアミン。 ６．Ｚが (ｉ')構造式(１')： ［式中、 Ｇ1'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し、 Ｇ2'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル 、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、または、フェニル、ベンジルおよび２−フェニル エチル基から選択される基（ここで、該基のベンゼン基は、非置換であるか、ま たは、ハロゲンまたはメトキシもしくはニトロ基で置換され得る）を表すか、ま たは、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ 、ピロリジノ、ピペリジノもしくはヘキサヒドロアゼピノ基、または、４−フェ ニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４−フェニルピペリジノ 、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジノ基から選択される基 （ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または、ハロゲンまたはメト キシ 基もしくはニトロ基で置換され得る）を形成する］ で示される基、 (ii')構造式(２')： ［式中、Ｇ3'およびＧ4'は、水素であるか、または、トランスまたは好ましくは シス配置で一緒になって結合を形成し、Ｇ6 'およびＧ7 'は、水素であり、Ｇ5'は 、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｇ5'およびＧ6'は、一緒になって １,５−ペンチレン基を形成する］ で示される基； (iii')構造式(３')： ［式中、Ｇ3 'およびＧ4 'は、前記定義と同じであり、Ａlk″は、(Ｃ1−Ｃ6)アル キルであり、Ｇ8'は、１−アダマンチル、フェニル、ベンジルまたは２−フェニ ルエチル基を表すか、または、Ａlk″およびＧ8 'は、同一であり、各々、(Ｃ4− Ｃ6)アルキル基を表す］ で示される基 を表す請求項５記載の式(VIII)で示されるアミンならびにその医薬上許容される 塩および溶媒和物。 ７．Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)プロピル]アミン、 １−(３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(４−フェニルピペリ ジノ)プロパノール、 トランス−３−[３−(３−ニトロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]−４ −フェニルピペリジン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロパ−２−イニル]− ４−フェニルピペリジン、 １−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−４−フェニ ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、 １−[３−(４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−４−フェニルピペリジン 、 シス−３−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)アリル]−３−ア ザスピロ[５.５]ウンデカン、 ３−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピル]−３−アザス ピロ[５.５]ウンデカン、 シス−Ｎ−アダマンタン−１−イル−Ｎ−エチル[３−(３−クロロ−４−シク ロヘキシルフェニル)アリル]アミン、 ４−ベンジル−１−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)プロピ ル]ピペリジン、 １−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル)−３−(４−フェニルピペリ ジン−１−イル)プロパン−１−オール、 シス−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェ ニル)アリル]アミン、 Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル−１−[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフ ェニル)プロピル]アミン、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−１−[３−(３,５−ジクロロ−４−シクロ ヘキシルフェニル)アリル]アミン、 トランス−Ｎ,Ｎ−ジヘキシル[３−(３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ ル)アリル]アミン、ならびに それらの医薬上許容される塩および溶媒和物 からなる群から選択される請求項６記載のアミン。 ８．式(IX)： ［式中、ＬおよびＬ'は、請求項４における定義と同じである］ で示されるシクロプロパンカルボン酸の機能的誘導体を式(Ｘ)： ［式中、Ｇ1およびＧ2は、前記定義と同じである］ で示されるアミンと反応させ、次いで、得られた式(XI)： で示されるアミドを還元に付して、Ｚが構造式(１)で示される基である式(VIII) で示されるアミンをそれらの遊離塩基またはそれらの医薬上許容される塩の形態 で単離するか；または、 式(XII)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じである］ で示される化合物をホルムアルデヒドならびに式(XIII)および(XIV)： で示されるアミンから選択されるアミンと反応させ、得られた、Ｚが構造式(２) または(３)で示される基である（ここで、Ｇ3およびＧ4は、それらが結合してい る炭素原子と一緒になって２つの結合を構成して、エチニレン基を形成する）式 (VIII)で示される生成物を所望により２モルまたは１モルの水素で水素添加に付 してＺが構造式(２)または(３)で示される基である（ここで、Ｇ3およびＧ4は、 共に、各々、水素原子を表すか、または、それらが結合している２つの炭素原子 と一緒になってビニレン基を形成する結合を表す）式(VIII)で示される対応する 化合物を単離するか；または、Ｚが構造式(２)で示される基である（ここで、Ｇ5 は、フェニルであり、Ｇ6は、ヒドロキシルであり、Ｇ7は、水素である）式(VI II)で示される得られた生成物を、所望により、水素添加に付して、Ｚが構造式( ２)で示される基である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6およびＧ7は、一 緒になって結合を形成する）式(VIII)で示される化合物を単離するか（該化合物 は、それらの遊離塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の一の形 態で単離され得る）；または、 式(XV)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じある］ で示されるアセトフェノンをホルムアルデヒドおよび前記基(XIII)または(XIV) で示されるアミンと反応させ、式(XVI)： ［式中、ＬおよびＬ'は、前記定義と同じであり、Ｚ'は、構造式(２')または(３ ')： （式中、Ａlk、Ｇ5 '、Ｇ6 '、Ｇ7 'およびＧ8 'は、前記定義と同じである） で示される基を表す］ で示される生成物をケトンの還元に付して、Ｚが構造式(２)または(３)で示され る基であるかまたはＧ3がヒドロキシルであり、Ｇ4が水素である式(VIII)で示さ れる対応する化合物を単離し、次いで、得られた、Ｚが構造式(２)で示される基 である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6は、ヒドロキシルであり、Ｇ7は 、水素である）式(VIII)で示される生成物を所望により脱水に付して、Ｚが構造 式(２)で示される基である（ここで、Ｇ5は、フェニルであり、Ｇ6およびＧ7は 、 一緒になって結合を形成する）式(VIII)で示される化合物を単離する（該化合物 は、それらの遊離塩基またはその医薬上許容される塩の一の形態で単離され得る ）ことを特徴とする、請求項４記載のアミンの製造方法。 ９．式(XXI)：［式中、ＬおよびＬ'は、請求項４における定義と同じであり、Ｗは、ヒドロキ シル基または構造式−ＮＧ1Ｇ2で示される基であり、ここで、 Ｇ1は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルまたは(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキルを表し； Ｇ2は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)シクロ アルキル(Ｃ1−Ｃ3)アルキル；所望によりベンゼン基上でハロゲンまたはメトキ シ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基またはフ ェネチル基を表すか、または、 Ｇ1およびＧ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子５ 〜１０個を含有している、飽和、架橋またはスピロの一窒素複素環；モルホリノ 基；非置換であるかまたは４位で(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、またはフェニル基、ベン ジル基もしくはフェネチル基（ここで、ベンゼン基は、所望により、ハロゲンま たはメトキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）で置換されているピ ペラジノ基；４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリダ−１−イル、４ −フェニルピペリジノ、４−ベンジルピペリジノおよび４−フェネチルピペリジ ノ基から選択される基（ここで、該基のフェニル基は、非置換であるか、または ハロゲンまたはメトキシ基もしくはニトロ基で置換されていることが可能である ）を形成する］ で示される化合物；ならびにＷがヒドロキシル基である式(XXI)で示される酸の アルカリ金属塩および第二および第三アミン塩および官能性誘導体。 １０．活性成分として請求項４〜７のいずれか１項記載のアミンを含有してな る医薬組成物。 １１．単位投与形態である請求項１０記載の医薬組成物。 １２．経口投与用である請求項１０または１１記載の医薬組成物。 １３．局所投与用である請求項１０または１１記載の医薬組成物。 １４．活性成分０.０００１〜１０％を含有する請求項１３記載の医薬組成物 。 １５．細胞増殖がホルモン感受性である請求項１または２記載の使用。 １６．細胞増殖がホルモン非反応性である請求項１または２記載の使用。
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