KR20000029629A - 종양세포증식예방용약품제조에있어서아민의용도 - Google Patents

종양세포증식예방용약품제조에있어서아민의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세포증식예방에 유용한 약학적 조성물을 제조하기 위해 삼중수소표지 시스N-시클로헥실N-에틸-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민을 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

종양세포증식예방용 약품제조에 있어서 아민의 용도{USE OF AMINES TO PRODUCE DRUGS FOR PREVENTING TUMOUR CELL PROLIFERATION}
본 발명은 시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민이 결합하는 수용체에 대해 우수한 친화성을 갖는 화합물의 용도 뿐만 아니라 같은 성질을 갖는 화합물에 관한 것이다.
시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민은 또한 코드 CM 31747 또는 SR 31747로 공지되어 있으며, 이하에는 "SR 31747"로 언급되고, 그의 면역억제 활성을 논의하고 있는 EP 376,850에 기술되어 있다. SR 31747이 암세포가 증식하는 것을 예방하고, 결과적으로 항암 활성을 발휘할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
게다가, SR 31747은 상기 세포상에 수용체 자리를 가진다는 사실이 밝혀졌다.
최근에, 삼중수소표지 SR 31747을 종양세포상에 있는 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 특정 생성물은 세포증식을 예방한다는 사실을 알았다. 게다가, 삼중수소표지 SR 31747(이하 "3H-SR 31747"로 함)을 그의 수용체 자리로부터 전위할 수 있는 화합물이 세포증식을 예방하는데 있어서 활성을 갖는다는 사실이 밝혀졌다.
그러므로 그의 한 측면에 따라, 본 발명은 세포증식을 예방하기 위해 고안된 약학적 조성물을 제조하기 위해 삼중수소표지 시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민을 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 화합물의 용도에 관한 것이다. 삼중수소표지 SR 31747을 그의 수용체로부터 전위하는 본 발명의 용도를 위해 지시된 화합물의 용량은3H-SR 31747을 사용하고 이를 세포에 결합시켜 생화학적으로 쉽게 측정될 수 있다.
상기 측정은 바람직하게 실험관내에서 쉽게 증식하는 세포계, 예를 들어 사람 골수종, 신장 암세포 또는 사람 폐세포 또는 선택적으로 유방 암세포로부터 적당하게 선택된 종양세포로 실시된다.
본 발명의 명세서에는 일정하고, 재생가능한 결과를 얻을 수 있게 하는 표준화조건하에서 측정을 실시할 수 있기 위해, 사람 유방 종양세포계 "MCF-7"이 임의로 선택되었다.
또한, 본 발명의 본문에는 트리튬이 비닐렌 결합에 결합되는3H-SR 31747이 임의로 선택되었지만, 표시는 그의 수용체로부터 생성물이 전위한 것을 단지 검사하기 위해서만 제공하기 때문에 SR 31747이 특정방법으로 전체가 표시된다.
세포, 특히 MCF-7 세포계의 세포상에 존재하는 그의 수용체로부터3H-SR 31747을 전위하는 용량의 측정은 총 결합 및 특정 결합의 시험을 수행함으로써 실시되었다.
본 발명에 따라, 상기 일차작업에 들어갈때3H-SR 31747을 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 생성물은 세포증식을 예방하는 약학적 조성물을 제조하는데 사용된다. 먼저, SR 31747은 세포증식시3H-SR 31747을 그의 수용체로부터 전위할 수 있고, 강력한 억제활성을 가진다. 특히, 본 발명의 주제는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 삼중수소표지 시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민을 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 화합물의 용도이다:
a)하기 화학식 1의 아민
(상기 화학식 1에서, R1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며; R2는 시클로헥실을 나타내고; R3은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬을 나타내고; R4는 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬을 나타내며; A는 -CO-CH2-, -CH(Cl)-CH2-, -CH(OH)-CH2, -CH2-CH2, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택된 기를 나타낸다)
b)상기 화학식 1의 아민의 약학적으로 허용가능한 부가염;
c)하기 화학식 2의 아민;
(상기 화학식 2에서, Aa은 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택된 기이며; R1a는 수소 또는 할로겐을 나타내고; R2a는 시클로헥실기이다)
d)상기 화학식 2의 아민의 약학적으로 허용가능한 산의 부가염;
e)하기 화학식 3의 아민;
(상기 화학식 3에서, R1b는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며; R2b는 시클로헥실기를 나타내고; R3b는 수소원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내며; R4b는 R3b에 있어서의 알킬기와 동일하거나 다른 C1-C3알킬기를 나타내고; 함께 간주되는 R3b및 R4b는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 피페리디노, 모르폴리노 및 피롤리디노로부터 선택되는 5각 내지 7각 헤테로고리기를 형성하며; Ab는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-기를 나타낸다)
f)화학식 3의 아민의 산을 갖는 약학적으로 허용가능한 부가염.
g)하기 화학식 4의 아민
(상기 화학식 4에서,
-Ar1은 페닐기, 나프틸기, 치환된 페닐기 또는 치환된 나프틸기를 나타내며,
-n은 1 내지 4의 정수를 나타내며;
-RB는 알킬기를 나타내고, 상기 경우, Ac는 단일결합을 나타내고, 같거나 다른 RA 및 RC는 서로 독립적으로 수소원자 또는, 할로겐, 알킬, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬, 및 알콕시로부터 선택되는 기를 나타내고,
-또는 RB 및 RC는 0, 1 또는 2를 나타내는 p와 함께 브릿지 -(CH2)p-를 형성하며, 이 경우 RA는 그를 함유하는 방향족 고리상 위치 5에 있는 히드록실기 또는 알콕시기를 나타내거나, 또는 RA는 방향족 고리상 어느 위치에나 있는 수소 또는 할로겐원자를 나타내며,
-또는 RB 및 RC는 함께 -CH= 브릿지를 형성하며, 그를 방향족 고리에 연결하는 결합은 단일결합이며, 상기 경우 Ac는 CH2기를 나타내며, RA는 그를 함유하는 방향족 고리상의 히드록실기 또는 알콕시기 또는 수소원자를 나타내고,
-또는, RB 및 RC는 함께 결합을 형성하고, Ac는기를 나타내며, 카르보닐기는 산소에 결합되고, Ac를 탄소함유 측사슬에 연결하는 결합은 이중결합이고, 이 경우 RA는 수소원자 또는 히드록실기 또는 알콕시기를 나타내고,
-RB가 알킬기일 경우, X 및 Y는 각각 두개의 수소원자를 나타내거나 또는 그들을 함유하는 탄소원자와 함께 C=O기를 형성하고, RD는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고,
-RB 및 RC가 브릿지를 형성할 경우, X 및 Y는 각각 두개의 수소원자를 나타내며, 그를 함유하는 탄소의 모든 결합이 단일 결합일 경우에만 존재하는 RD는 수소원자를 나타내고,
-"알킬" 및 "알콕시"라는 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 선형 또는 가지형 포화기를 가리키고,
-페닐 및 나프틸 치환체와 관련하여 "치환된"이라는 용어는 이들이 히드록실, 알킬, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬, 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1내지 3개의 기로 치환된 것을 의미한다)
h)화학식 4의 아민의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물
i)하기 화학식 5의 아민 및 순수한 형태 또는 혼합물의 형태의 이들의 아이소머
(상기 화학식 5에서, 같거나 다른 Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로 페닐기, 히드록실, (C1-C6)알킬, 알콕시, 할로겐 및 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 나프틸기 또는 페닐기 및 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 나타내며; X'및 Y'는 각각 두개의 수소원자를 나타내거나 또는 함께 옥소기를 형성하며; RE는 (C1-C6)알킬기를 나타낸다)
j)화학식 5의 아민의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물
k)하기 화학식 6의 아민
(상기 화학식 6에서, R3c는 H 또는 (C1-C3)알킬이며; 같거나 다른 R1c및 R2c는 H, OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되며; V1및 V2는 산소원자 또는 선택적으로 히드록시이미노 라디칼 N-OH에 결합된 이중결합을 함께 형성하거나 또는 선택적으로 에틸렌디옥시 사슬 -O-CH2-CH2-O-로서 연결되며; Ad는 원자가 결합, 산소원자, 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내며; m'는 0, 1 또는 2이며; n'는 1 내지 5의 정수이다)
l)화학식 6의 아민의 산을 갖는 약학적으로 허용가능한 부가염
m)하기 화학식 7의 아민
(상기 화학식 7에서, m" 및 n"는 1 또는 2이며, Cy는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내며; Ar4는 페닐, 나프틸 및 티에닐로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는(C1-C3)알콕시로 모노 또는 트리치환된 헤테로아릴 또는 아릴을 나타낸다)
n)화학식 7의 아민의 산을 갖는 약학적으로 허용가능한 부가염
o)하기 화학식 8의 아민
(상기 화학식 8에서, L 및 L'기중 하나는 수소이며,
-다른 하나는 수소, 불소, 염소 및 질소로부터 선택되고, 또는 선택적으로 L 및 L'는 모두 염소원자이며,
-Z는 하기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ)을 나타낸다;
(ⅰ)하기 화학식 9의 기
(상기 화학식 9에서,
-G1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고,
-G2는 할로겐 또는 메톡시기로 라디칼의 페닐 핵상에서 선택적으로 치환된 벤질 또는 페네틸기, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 니트로기를 나타내며,
-또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 한개의 내부고리형 질소원자를 갖고, 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화, 브릿지되거나 또는 스피로 헤테로사이클; 모르폴리노기; 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤젠기, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 위치 4에서 치환된 피페라지노기;4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리-1-딜, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택되는 기를 형성하며, 상기 페닐기는 치환되지 않거나 할로겐, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
(ⅱ)하기 화학식 10의 기
(상기 화학식 10에서, G3은 수소 또는 히드록실기를 나타내며; G4는 수소를 나타내고; 또는 선택적으로 G3및 G4는 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 형성하기 위해 한개 또는 두개의 결합을 함께 구성하고; G5는 페닐, 벤질 및 페네틸 라디칼로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나, 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며; G6은 히드록실기 또는 수소를 나타내며; G6및 G7은 수소를 나타내거나, 또는 결합을 형성하고; 또는 선택적으로 G5및 G6은 함께 n-펜틸렌기를 형성한다)
(ⅲ)하기 화학식 11의 기
(상기 화학식 11에서, G3및 G4는 상기 정의된 바와 같으며; Alk는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)알케닐을 나타내고; G8은 페닐, 벤질 및 2-페네틸 라디칼로부터 선택되는 기, 1-아다만틸, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬을 나타내며, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며; 또는 선택적으로 Alk 및 G8은 같거나 다르며, (C4-C6)알킬기를 나타내며, G8은 L이 수소 또는 불소 또는 염소원자이고, L'가 수소이며, Alk가 (C1-C6)알킬일 경우 (C3-C6)시클로알킬이 아니다)
p)화학식 8의 아민의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
본 발명에서 청구된 용도를 갖는 화합물은 문헌에 일부 기술되어 있다.
특히 화학식 1의 아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 EP 376,850에 기술되어 있으며; 상기 아민은 상기 문헌에 서술된대로 제조되고, 염기, 염 및/또는 용매화합물의 형태로 분리된다. 화학식 2의 아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 EP 461,986에 기술되어 있으며; 상기 아민은 상기 문헌에 기술된대로 제조되며, 염기, 염 및/또는 용매화합물의 형태로 분리된다. 화학식 3의 아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 FR 2,249,659에 기술되어 있으며; 상기 아민은 상기 문헌에 기술된대로 제조되며, 염기, 염 및/또는 용매화합물의 형태로 분리된다. 화학식 4의 아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 EP 702,010에 기술되어 있으며; 상기 아민은 상기 문헌에 기술된대로 제조되며, 염기, 염 및/또는 용매화합물의 형태로 분리된다. 화학식 5의 아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 EP 707,004에 기술되어 있으며; 상기 아민은 상기 문헌에 기술된대로 제조되며, 염기, 염 및/또는 용매화합물의 형태로 분리된다. 화학식 6의 아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 EP 581,677에 기술되어 있으며; 상기 아민은 상기 문헌에 기술된대로 제조되며, 염기, 염 및/또는 용매화합물의 형태로 분리된다. 화학식 7의 아민 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 WO 95/15948에 기술되어 있으며; 상기 아민은 상기 문헌에 기술된대로 제조되며, 염기, 염 및/또는 용매화합물의 형태로 분리된다.
특히 유리한 기(o) 및 (p)의 화합물은 본 발명의 다른 측면을 구성한다.
따라서 본 발명은 또한 같은 방법으로3H SR 31747을 그의 수용체로부터 전위하고, 두드러진 항증식 특성을 가진 화합물 및 그들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 물질은 또한 하기 (A)와 (B)로부터 선택되는 아민이다:
(A)하기 화학식 8의 화합물
(화학식 8)
(상기 화학식 8에서,
-L 및 L'기중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소, 불소, 염소 및 질소로부터 선택되고, 또는 선택적으로 L 및 L'는 모두 염소원자이며,
-Z는 하기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ)을 나타낸다;
(ⅰ)하기 화학식 9의 기
(화학식 9)
(상기 화학식 9에서,
-G1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고,
-G2는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 라디칼의 페닐 핵상에서 선택적으로 치환된 벤질 또는 페네틸기를 나타내며,
-또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 한개의 내부고리형 질소원자를 갖고, 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화, 브릿지되거나 또는 스피로 헤테로사이클; 모르폴리노기; 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐핵, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 위치 4에서 치환된 피페라지노기; 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리-1-딜, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택되는 기를 형성하며, 상기 라디칼의 페닐기는 치환되지 않거나 할로겐, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
(ⅱ)하기 화학식 10의 기
(화학식 10)
(상기 화학식 10에서, G3은 수소 또는 히드록실기를 나타내며; G4는 수소를 나타내고; 또는 선택적으로 G3및 G4는 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 형성하기 위해 한개 또는 두개의 결합을 함께 구성하고; G5는 페닐, 벤질 및 페네틸 라디칼로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나, 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며; G6은 히드록실기 또는 수소를 나타내며; G6및 G7은 수소를 나타내거나, 또는 결합을 형성하고; 또는 선택적으로 G5및 G6은 함께 n-펜틸렌기를 형성하며; G5가 선택적으로 치환된 벤질 또는 페네틸과 다른 경우에만 G6은 히드록실기이고, G5및 G7에 대해 결합을 형성할 수 있다)
(ⅲ)하기 화학식 11의 기
(화학식 11)
(상기 화학식 11에서,
-G3및 G4는 상기 정의된 바와 같으며;
-Alk는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)알케닐을 나타내고;
-G8은 페닐, 벤질 및 2-페네틸 라디칼로부터 선택되는 기, 1-아다만틸, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬을 나타내며, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며,
-또는 선택적으로 Alk 및 G8은 같거나 다르며, (C4-C6)알킬기를 나타내며,
-G8은 L이 수소 또는 불소 또는 염소원자이고, L'가 수소이며, Alk가 (C1-C6)알킬일 경우 (C3-C6)시클로알킬이 아니다))
(B)화학식 8의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
상기 화학식 8의 화합물에서, 할로겐은 염소 또는 불소인 것이 바람직하며, L 및 L'기중 하나는 수소이고, 다른 하나는 불소, 염소 또는 질소이며, 선택적으로 같은 L 및 L'는 수소 또는 염소이다. 상기 화합물은 특히 유리하다.
상기 특히 유리한 화합물중, 화학식 8에서 Z가 하기 (ⅰ')(ⅱ')(ⅲ')인 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물인 화합물이 바람직하다.
(ⅰ')하기 화학식 9A의 기
(상기 화학식 9A에서,
-G1'는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
-G2'는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 페닐, 벤질 및 2-페닐에틸 라디칼로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 메톡시 또는 니트로기로 치환될 수 있으며,
-또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴리노기, 피롤리디노기, 피페리디노기 또는 헥사히드로아제피노기, 또는 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리-1-딜, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택되는 기를 형성하고, 상기 라디칼의 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
(ⅱ')하기 화학식 10A의 기
(상기 화학식 10A에서, G3' 및 G4'는 수소이며, 또는 함께 트랜스로 또는 바람직하게 시스 배열로 결합을 형성하고, G6' 및 G7'는 수소이고, G5'는 페닐 또는 벤질이며, 또는 선택적으로 G5' 및 G6'는 함께 1,5-펜틸렌기를 형성한다)
(ⅲ')하기 화학식 11A의 기
(상기 화학식 11A에서, G3' 및 G4'는 상기 정의된 바와 같으며, Alk"는 (C1-C6)알킬, G8'는 1-아다만틸, 페닐, 벤질 또는 2-페닐에틸기를 나타내며, 또는 선택적으로 Alk" 및 G8'는 같으며, 각각 (C4-C6)알킬기를 나타낸다)
상기 화학식 8의 화합물은:
-화학식 8(여기서, Z는 화학식 9의 기임)의 아민을 그들의 자유 염기 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리하기 위해, 하기 화학식 12의 시클로프로판카르복시산의 관능 유도체가 하기 화학식 13의 아민과 반응되고, 얻어진 하기 화학식 14의 아미드는 환원되며,
(상기 화학식 12에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 화학식 13에서, G1및 G2는 상기 정의된 바와 같다)
-또는, 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3및 G4는 모두 그들이 부착되는 두개의 탄소원자와 함께 비닐렌기를 형성하는 결합, 또는 수소원자를 각각 나타냄)의 기임)의 화합물을 분리하기 위해 하기 화학식 15의 화합물이 포름알데히드 및 하기 화학식 16 및 화학식 17의 화합물로부터 선택되는 아민과 반응되고, 얻어진 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3및 G4는 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 에티닐렌기를 형성하도록 두개의 결합을 함께 구성함)의 구조를 가짐)의 생성물은 수소 2몰 또는 1몰로 수소화하는데 선택적으로 사용되고; 또는 화학식 8(여기서, G5는 페닐이고, G6및 G7은 함께 결합을 형성함)의 구조를 가짐)의 화합물을 분리하기 위해 상기 얻어진 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10(여기서, Z는 화학식 10(여기서, G5는 페닐이고, G6은히드록실이며, G7은 수소임)의 구조를 가짐)의 생성물이 선택적으로 탈수되고; 상기 화합물은 그들의 자유 염기 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 용매화합물의 형태로 분리될 수 있으며;
(상기 화학식 15에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같다)
-또는, 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10(여기서, G5및 G6은 함께 결합을 형성함)의 구조를 가짐)의 화합물을 분리하기 위해 하기 화학식 18의 아세토페논은 포름알데히드 및 상기 화학식 8 또는 화학식 17의 아민과 반응되고, 얻어진 화학식 19의 생성물은 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11의 기이거나 또는 G3은 히드록실이고, G4는 수소임)의 화합물을 분리하기 위해 케톤의 환원에 사용되고, 그후 얻어진 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10(여기서, G5는 페닐이고, G6은 히드록실임)의 생성물은 탈수에 선택적으로 사용되며; 상기 화합물은 그들의 자유 염기 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염중 하나의 형태로 분리할 수 있으며, 화학식 8의 자유 염기는 선택적으로 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다;
(상기 화학식 18에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같다)
(상기 화학식 19에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같으며, Z'는 하기 화학식 10a 또는 11a의 구조를 나타낸다;
(상기 화학식 10a 및 11a에서, Alk, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다)).
산(화학식 12)의 관능 유도체와 아민(화학식 13)과의 반응은 아미드를 제조하기 위한 표준방법에 따라 일어난다. 산(화학식 12)의 관능 유도체로 염소, 무수물, 카르본산 모노에틸 에스테르(산(화학식 12)과 에틸 클로로포르메이트와의 반응으로 얻어짐)와의 혼합 무수물, 활성화 에스테르 또는 활성화 아미드와 같은 펩티드 화학의 통상 화합물이 사용된다. 관능 유도체로서 염소 또는 무수물이 사용될 경우, 트리에틸아민과 같은 삼차 아민의 존재하에서 작업하는 것이 유리하다.
또한, 화학식 14의 화합물은 환원제로서 리튬 알루미늄 수화물 또는 보란(borane)과 같은 금속 요오드화물을 사용하여 아미드를 아민으로 전환시키기 위한 표준조건하에서 환원된다. 포름알데히드의 존재하 아세틸렌 유도체(화학식 15) 또는 아세토페논(화학식 18)과 아민(화학식 16 및 17)사이의 반응은 만니히 반응의 표준조건하에서 실시된다.
화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서 G3및 G4는 두개의 결합을 형성함)중 하나의 구조를 가짐)의 화합물의 환원은 화학식 8(Z=화학식 10 내지 11(G3+G4는 시스배열의 결합을 형성함))의 화합물을 얻기 위해서는 수소 1몰로, 또는 포화 화합물을 얻기 위해서는 수소 2몰로 수소화함으로써 실시된다.
화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3은 히드록실이며, G4는 수소임)중 하나의 구조를 가짐)의 화합물을 얻기 위해, 화학식 19의 화합물의 환원은 표준방법에 따라 실시된다. 키랄탄소원자상에서 특이 배열을 갖는 히드록시 화합물을 얻는 것이 바람직할때 입체특이적 환원제가 사용된다.
화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3및 G4는 결합을 형성함)중 하나의 구조를 가짐)의 화합물을 얻기 위해, 히드록시화 유도체가 그후 탈수되어야 할 경우 입체배열은 아무 역할도 하지 않으며, 화합물(화학식 19)은 붕수소화나트륨으로 환원된다.
화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3은 히드록실이며, G4는 수소임)중 하나의 구조를 가짐)의 화합물의 선택적 탈수는 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 물의 제거 및/또는 흡수를 촉진시키는 제제 또는 장치의 존재하에서 가열함으로써 실시된다.
얻어진 불포화 화합물(화학식 8)의 배열은 트랜스이다. 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3및 G4는 수소임)중 하나의 구조를 가짐)의 아민을 제조하기 위해 상기 화합물은 차례로 수소화된다.
화학식 12의 출발 산 및 그들의 관능 유도체 뿐만 아니라 화학식 14의 아미드는 4-(4-시클로헥실-3,5-L-L'-페닐)-4-옥소부티르산으로부터 제조된 생성물이다.
특히, 화학식 12의 산은 그의 락톤으로 전환되는 4-(4-시클로헥실-3,5-L-L'-페닐)-4-히드록시부티르산을 얻기 위해 케톤을 4-(4-시클로헥실-3,5-L-L'-페닐)-4-옥소부티르산(여기서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같음)으로 환원시킴으로써 얻어진다. 상기 락톤은 염소화되고, 고리화반응시 차례로 시클로프로판카르복시산(화학식 12)을 제공하는 4-클로로-4-(4-시클로헥실-3,5-L-L'-페닐)부티르산 에스테르로 전환된다.
4-(4-시클로헥실-3,5-L-L'-페닐)-4-옥소부티르산(여기서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같음)은 하기 방법으로 제조된다:
·L 및 L'가 H를 나타낼 경우, N.P. Buu-Hoi 등, Bull. Soc. Chim. 프랑스 1944, 127에 따름;
·L이 H를 나타내고, L'가 Cl을 나타낼 경우, F.Krausz 등, Arzneim.-Forsh., 1974, 24, 1364-1367; BE 750,233에 따름;
·L이 H를 나타내고, L'가 NO2를 나타낼 경우, BE 750,233에 따름;
·L 및 L'가 Cl을 나타낼 경우, F.Krausz 등, Arzneim.-Forsh., 1974, 24, 1364-1367에 따름;
·L이 H를 나타내고, L'가 F를 나타낼 경우, JP 75770/71 및 DE 2,103,749에 기술되어 있는 3-(4-시클로헥실-3-플루오로)벤조일-아크릴산의 촉매성 수소화에 의함.
그러므로 화학식 12의 산은:
-하기 화학식 20의 4-옥소부티르산이 알칼리 금속 붕수소화물로 환원되고;
(상기 화학식 20에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같다)
-형성하는 물을 제거하는 동안 하기 화학식 21의 얻어진 4-히드록시부티르산이 가열에 의해 고리화되고;
-(C1-C4)알칸올에서 하기 화학식 23의 에스테르를 분리하는 티오닐 클로라이드로 하기 화학식 22의 얻어진 락톤이 처리되고;
(상기 화학식 23에서, Alk'는 (C1-C4)알킬이다)
-포타슘 t-부톡시드의 존재하에서, 얻어진 화합물(화학식 23)을 가열함으로써 고리화되고, 화학식 12의 시클로프로판카르복시산이 분리되는 방법에 의해 얻어진다.
화학식 12의 산, 그들의 염, 그들의 관능 유도체, 특히 염소, 무수물 및 카르본산의 모노-(C1-C4)알킬 에스테르와의 혼합 무수물 뿐만 아니라 화학식 14의 아미드는 본 발명의 다른 측면을 구성하는 생성물이다.
그러므로 본 발명은 또한 하기 화학식 24의 화합물 뿐만 아니라 화학식 24(여기서 W는 히드록실기임)의 산의 관능유도체 및 이차 및 삼차 아민 염 및 알칼리 금속염에 관한 것이다.
(상기 화학식 24에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같으며, W는 히드록실기 또는 구조 -NG1G2의 기이며, 여기서:
-G1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내며;
-G2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬; 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 라디칼의 벤젠기상에서 선택적으로 치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸기를 나타내고;
-또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께, 한개의 내부고리형 질소원자만 갖고, 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화, 브릿지 또는 스피로 헤테로사이클; 모르폴리노기; 치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐 핵, 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼 또는 메톡시 또는 니트로기로 치환된 피페라지노기; 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리디-1-일, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택된 기를 형성하며, 상기 라디칼의 페닐기는 치환되지 않거나 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
화학식 24(여기서, W는 히드록실기임)의 화합물의 알칼리 금속염중, 나트륨염(W=ONa)이 특히 유리하며, 반면에 이차 또는 삼차 아민을 갖는 염중 트리메틸아민[W=O-, N+(CH3)3] 및 트리에틸아민[W=O-, N+(C2H5)3]의 염이 특히 유리하다. 화학식 24(여기서, W는 OH, 할로겐화물, 특히 염화물(W=Cl), 무수물, 카르복시산 또는 설폰산과의 혼합 무수물, 특히 카르복산 모노(C1-C4)알킬 에스테르(W=O-COOAlk', 여기서 Alk'는 C1-C4알킬, 바람직하게 에틸임)또는 p-톨루엔설폰산과의 혼합 무수물 및 활성화 에스테르이다)의 산의 관능 유도체가 특히 유리하다.
화학식 24(여기서, 할로겐은 염소 또는 불소가 바람직하며, L 및 L'기중 하나는 수소이고, 다른 하나는 불소, 염소 또는 질소이며, 또는 선택적으로 같은 L 및 L'는 수소 또는 염소이다)의 화합물이 특히 유리하다.
후자 화합물중 화학식 24에서 W가 -OH, -ONa, O-, N+(C2H5)3, Cl, O-COOAlk'(Alk'는 C1-C4알킬임) 또는 -NG1G2인 화합물이 바람직하다.
생화학 및 약물학 연구에 따라, 암세포상에서 항증식 활성을 얻을 수 있는 조건과 같은 조건하에서 본 발명에 따라 사용되는 화합물의 정상세포에 대한 노출은 조사된 기준상에서 해로운 효과를 일으키지 않는데, 가령 구조 및 세포기능을 보존하거나 또는 생존력을 유지한다. 그러므로 상기 생성물은 종양 세포에 관해 큰 작용특이성으로 작용한다. 항암 활성은 여러 사람 종양계를 대상으로 생체내 마우스를 대상으로 및 생체외에서 일어났다. 사용된 세포는 모두 ATCC 국제협회로부터 얻었다. MCF-7 세포는 결합연구를 수행하는데 사용되었다.
막은 하기와 같이 제조되었다: 109개의 MCF-7 세포는 210mM D-만니톨, 70mM 수크로스, 1mM EDTA, 0.3mM PMSF를 함유하는 pH 7.4의 Hepes(상표명) 버퍼 10㎖내 폴리트론(Polytron)(상표명)상에서 10초동안 균질화한다. 균질화물은 650×g에서 15분동안 원심분리하고, 그 상층액을 취해 100,000×g에서 1시간동안 원심분리한다. 1㎎/㎖의 농도에서 pH=7.4의 Tris-HCl 버퍼내에서 펠릿을 현탁하고, -70℃에서 저장한다. 총 결합은 하기가 주입된 5㎖ 튜브내에서 실시된다:
·단백질 10 내지 50㎍을 함유하는 막 현탁액 50㎕
·pH=7.4인 50mM Tris-HCl 버퍼 175㎕
·pH=7.4인 50mM Tris내 20nM3H SR 31747 + 0.1% BSA(소 혈청알부민) 25㎕.
비특이 결합은 상기 용액(최종부피 250㎕)에 10-5M SR 31747 25㎕을 가하고, 25℃에서 30분동안 배양하여 실시된다. 자유 및 결합 프랙션은 Sephadex(상표명) LH 20 1㎖의 컬럼상에 200㎕를 넣음으로써 분리되고, 그후 방사능은 상기 컬럼을 pH=7.4의 50mM Tris 버퍼로 용출하여 얻은 첫번째 2㎖상에서 계산하였다.
본 발명에 따라 사용된 화합물 및 본 발명의 화합물은 10-10내지 10-6M의 IC50활성을 나타내었다.
사용된 다른 세포중, 하기 계통은 10% 태아 송아지 혈청(FCS)로 보충된 RPMI 배지내에서 정기적으로 배양되었다:
·사람 골수종 U266 및 RPMI 8226
·사람 신장암종 293
·사람 폐암종 A549
·사람 유방암종 MCF-7
·MCF-7 사람 임파구 백혈병
항암활성은 Mosmann T., Journ. of Imm. Methods; 1983, 65, 55에 기술된 대로 MTT, 3-(4,5-디메틸티아졸-2,5-디페닐테트라졸륨) 브롬화물을 사용한 비색법으로 측정하였다.
상기 비색 분석은 본 발명에 따라 사용된 화합물을 함유하는 용액의 항암활성을 정량적으로 측정할 수 있다.
사용된 과정에 따라, 현탁된 세포(가령, 골수종 세포)는 정해진 배지내 1㎖ 웰에서 2×103세포/㎖에서 접종된다. 부착세포(가령, MCF-7 세포)는 RPMI 배지 + 0.5% FCS내 1㎖ 웰에서 5×104세포/㎖에서 밤새 접종된다. 다음날, 세포 카펫을 2회 세척하고, 정해진 배지로 갈았다.
정해진 배지는 RPMI + 10㎍/㎖ 인슐린 + 10㎍/㎖ 사람 트랜스페린이다.
상기 실험을 실시하기 위해 세포는 본 발명에 사용된 화합물을 함유하는 용액의 존재하에서 5일동안 유지시키고, 그후 MTT를 배양배지에 첨가한다.
선택된 5일의 기간은 활성을 위한 최적시간이다. 5일동안 배양후, 세포의 증식은 상기 시험에 의해 측정된다. 570㎚에서 광학밀도가 측정된다. 블루 착색은 세포들이 여전히 살아있는 웰에서 일어난다. 착색의 강도는 살아있는 세포의 양에 비례한다.
얻은 결과는 하기 표 A에 기술되어 있다.
여러 사람 종양계통상에서 SR 31747의 5일처리후 효과. 그 결과는 100% 취해진 비처리 대조군에 대한 세포 증식의 비율로 나타낸다.
ST 31747 U266 RPMI 8226 MCF-7 293 A549
10μM 11 6 5 7 10
1μM 52 9 34 10 14
100μM 67 54 58 36 38
10μM 82 66 75 43 50
1μM 95 79 83 80 56
100μM 100 91 100 84 88
10μM 100 100 100 100 100
1nM 내지 1μM의 농도가 성장의 50% 정지를 유도하기에 충분하고, 상기 효과는 시험된 모든 종양세포상에서 얻어진다는 것을 나타낸다.
MCF-7 세포계 억제의 생체내에서 발견되는 효과는 Neri C. 등; Cancer Research, 1990, 50; 5892-5897 및 Berebbi M. 등; Oncogene, 1990, 5; 505-509에 따른 모델에서 3 내지 100㎎/㎏의 투여량으로 복강내에 "무모(nude)" 마우스의 생체내에서 연구되었다.
다른 연구도 또한 유방 및 전립선 상피종양세포의 생체외 및 생체내 성장에 SR 31747이 미치는 효과를 측정하기 위해 실시되었다.
상기 연구는 여러 종양성 유방 상피선의 성장에 SR 31747이 미치는 가능한 항암활성을 측정하는 것으로 이루어졌다. 상기 연구는 "무모" 무흉선 마우스에서 종양성 유방선의 접종후 생체내 뿐만 아니라 세포배양액상 실험관내에서 실시된다.
사용되었던 세포계는 하기와 같다:
호르몬-민감성 MCF-7계는 유방 선암종의 흉막유출로부터 발생한다. 항에스트로겐-내성 MCF-7LY2 세포들은 고친화성 항에스트로겐의 존재하에서 선택적인 압력에 의해 MCF-7계로부터 얻어졌다. MCF-7LCC1 및 MCF-7LCC2계는 MCF-7 세포의 접종후 무모마우스내에서 발생되었다. 두개의 계통은 에스트로겐-비의존성이다. MCF-7LCC2 세포는 또한 항에스트로겐-내성이다. MCF-7AZTD5계는 H-ras 온코진(oncogene)으로 안정한 트랜스펙션후 MCF-7계로부터 유도된다. MCF-7AZTD5 세포는 생체외 항에스트로겐-내성이다. 상기 모든 계통들은 10% 보체제거된 태아 송아지 혈청 및 사람 인슐린 16ng/㎖을 함유하는 DMEM/F12(1/1, vol/vol)상에서 유지된다. MCF-7LCC2계는 10-7M 히드록시타목시펜의 영구 존재하에서 배양된다. MDA-MB231 종양성 유방 상피세포는 에스트로겐-불감성 및 항에스트로겐-불감성이다. 이들은 10% FCS, 1% 필수 아미노산 및 사람 인슐린 10㎍/㎖로 보충된 L15 배지내에서 배양된다.
InCaP, PC3 및 DU145 상피계는 전립선 선암종으로부터 유도된다. LnCaP 세포들만 호르몬-민감성이다. 세개의 계통은 10% FCS로 보충된 RPMI내에서 배양된다.
모든 계통들은 CO2의 부재하에서 배양된 MDA-MB231 세포에 대해서는 제외하고, 습한공기/CO2(95%/5%) 대기내 37℃에서 유지된다. 세포계는 마이코플라즘의 유리(free)를 정기적으로 체크된다.
동물의 접종 및 처리는 하기와 같이 실시되었다:
사용된 동물은 4주 된 난소적출되거나 되지 않은 "무모" 암컷 무흉선마우스이다(R. Janvier). 호르몬-민감성 유방세포(MCF-7, MCF-7AZTD5)를 접종하기 전에, 동물은 경피로 가해진 에탄올성 10-5M 에스트라디올 용액 10㎕을 받는다. 상기 처리는 1주일이상 3회 반복된다. PBS/Ca++100㎕내에 현탁된 백만개의 세포는 각 둔부상에 피하로 접종된다. 다음날, 동물은 예정된 농도로 여러 반응물을 함유하는 주입용액(에탄올/Tween 80/생리식염수, 1/1/18, vol/vol) 200㎕을 받는다. 주입은 복강내로 실시되며, 매일 반복된다.
결과
여러 종양성 유방상피계의 증식에 대한 SR 31747의 실험관내 활성
배양액내 유방 상피계의 증식시 SR 31747의 효과에 관한 결과는 표 B에 제공되어 있다. SR 31747의 활성은 다양한 농도의 식염수의 존재하에서 측정되었다. 감소된 농도의 식염수의 존재하에서, SR 31747은 시험된 모든 종양성 상피계의 증식시 억제활성을 발휘한다. 배양배지내 다량의 식염수는 세포성장시 SR 31747의 억제활성을 부분적으로 또는 전적으로 길항작용한다.
주어진 천이 농도에 대해, 증식을 억제하는 SR 31747의 용량또한 관련 계통에 따라 다양하다. 최소 세포증식을 유지하고, SR 31747의 연속활성을 관찰할 수 있게 하는 0.1% FCS의 존재하에서, 호르몬-민감성 MCF-7 계통(MCF-7, MCF-7AZ, MCF-7 22HTB)에 대해 측정된 IC50은 2×10-9M 내지 7×10-8M의 범위에 있다. 유사한 IC50값은 또한 MDA-MB231 및 MCF-7LCC 세포에 대해 얻어진다. 한편, 측정된 IC50값이 각각 2×10-10M 내지 5×10-12M이기 때문에 MCF-7AZTD5 및 MCF-7LY2계는 SR 31747의 억제작용에 대해 더 큰 민감성을 나타낸다.
모든 경우에, 10-6M 및 때때로 10-7M SR 31747의 존재하에서 발견되는 세포증식의 실제 전체 억제는 모든 증거로부터 세포독성 효과이다.
얻어진 결과는 또한 SR 31747이 호르몬-민감성 MCF-7계상에 에스트라디올의 자극작용을 가역할 수 있다는 것을 가리킨다.
유방 상피세포의 증식시 SR 31747의 효과. 48시간마다 변경된 배지내에서 6일 처리후 IC50의 측정.
세포 민감도 10% FCS 0.5% FCS 0.1% FCS 0% FCS
MCF7 p23-25 호르몬-민감성 2×5 10-7M10-7M 2×10-9M2×10-8M
MCF7 RPMIp6-7 호르몬-민감성 7×10-8M 3×10-8M
MCF7 2T2HTBRPMI p+4 호르몬-민감성 2×10-9M
LY2 p22-23 항에스트로겐-내성 ＞10-7M＞10-7M 10-12M5×10-12M
MCF7 AZTD5 H-ras 트랜스펙션된항에스트로겐 6×10-7M 2×10-10M
SN 47 p4 정상세포 ＞10-6M 4×10-7M
MCF7 AZ 호르몬-민감성 ＞10-6M 2×5 10-8M
MCF7 + E210-9M 호르몬-민감성 4×10-7M3×10-7M4×10-7M 5×10-10M2×10-9M2×10-9M
MDA MB231p131 호르몬-민감성 8×10-7M4×10-7M 2×10-9M2×10-9M
LCC1 p23-24 에스트로겐-비의존성 5% FCS 10-6M 2×10-9M
LCC2 p26-27 에스트로겐-비의존성항에스트로겐-내성 5% DCC4×10-7M3×10-7M 0.1% DCC2×10-9M2×10-9M
“무모”마우스에서 종양성 유방 상피계의 접종후 발생되는 종양의 크기 및 빈도상에 미치는 SR 31747의 생체내 효과
도 1 및 도 2는 난소적출된 "무모"마우스내에서 MDA-MB231 세포로부터 발생된 종양상에 SR 31747이 미치는 효과를 나타낸다.
각 마우스는 각 둔부상(예를 들어, 마우스당 2군데 접종)에 5×10-6개의 MDA-MB231 세포를 수용한다. 그후, 상기 동물은 복강내 경로를 통해 매일 처리되고, SR 31747 500㎍ + E2 0.003㎍(20마리의 마우스)을 수용한다. 대조군 배치는 E 20.003㎍(20마리의 마우스)을 수용한다. 발생된 종양의 크기 및 양(접종된 종양의 비율에 따름)은 처리과정시 시간을 달리 하여 측정된다. 처리가 끝날때(92일), 동물이 희생되고, 중량이 재어진다. 종양은 제거되고, 중량이 재어진다.
도면은 SR 31747이 MDA-MB231 세포로부터, 난소적출된 무모마우스내에서 발생된 종양의 크기, 중량 및 빈도를 감소시키는 경향을 가지고 있다는 것을 나타낸다. 그러나 대조군과 SR 31747사이 종양의 크기 및 중량에 있어서의 차이점은 각 그룹에서 관찰되는 큰 다양성으로 인해 중요하게 나타나지 않는다.
그러므로, 실험관내 SR 31747은 연구된 모든 유방 종양 상피세포의 증식시 항증식활성을 가진다. 상기 활성은 감소된 농도의 혈청의 존재하에서 특히 분명하며, 관련 계통의 기능에 따라 다양하다. 대부분의 경우, 0.1% FCS내에서 측정된 IC50값이 2×10-9M 내지 2×10-8M로 다양하나, MCF-7LY2 세포의 SR 31747에 대한 극민감도가 발견된다.
동시에, MDA-MB231 세포로부터 발생된 종양의 크기, 중량 및 빈도를 감소시키는 SR 31747의 일반적인 경향이 발견된다. 본 발명은 또한 예를 들어123I,18F,11C 또는13N으로 방사성표시된 본 발명에 따라 사용된 화합물에 대해 타겟으로서3H SR 31747이 결합하는 수용체를 사용하는 종양의 생체내 영상화 기술에 관한 것이다. 상기에 대한 이유는 종양세포내 상기 수용체의 고밀도가 그들이 PET(양전자 단층촬영) 및 SPECT(단일광자방출 단층촬영) 기술을 사용하여 방사성 리간드를 결합하는데 유리하게 사용되는 사실을 제시하기 때문이다.
그러므로, 본 발명은 또한 방사성표시를 위한 영상화제(imaging agent)로서 당 분야에 보통의 기술을 가진자들에게 공지된 방사성 동위원소로 표시된 화합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 항원-방사성표시된 항체 복합체를 포함하는 다른 영상화 기술이 사용될 수 있다.
상기 방법은 SPECT 기술 또는 PET로 알려진 기술을 포함하며, 여기에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 용도 또한 상기 방사표시된 생성물에 의해 방출되는 방사에 대해 종양세포를 사용하기 위해 그의 즉석환경으로 또는 종양상으로 타겟 방사표시된 생성물에 대한 상기 화합물을 사용하여 그의 종양내에서 또는 이에 가까운 방사-방출제로서 방사표시된 생성물을 타겟화하는 것을 포함한 요법으로 고안된 약제생성물을 제조하는 것으로 구성되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도는 또한 예를 들어 Principles of Radiation Therapy in Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita, V.T. 등 편저, 제4판, J.B. Lippincott Co. 필라델피아, 1993, 15, 248-275에 기술된 바와 같이, 화합물과 접촉하는 세포가 X-선 또는 감마-선에 대한 외부 쏘스에 의해, 또는 환자에 직접 투여된 방사핵종에 의해 운반된 감마-선, 베타-선, X-선 또는 알파 입자를 포함하는 이온화 방사의 효과를 얻는 방사요법의 단계로 구성되어 있다.
상기 화합물들은 또한 당 분야에 보통의 기술을 가진 자에게 공지된 다른 항암 유효성분과 조합하여 투여될 수 있다.
상기 생화학 및 약물학 연구에 따라, 최대 활성은 다음 화합물에 의해 나타났다:
N-벤질-N-메틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]아민
1-(3-니트로-4-시클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리디노)-프로판-2-올
트랜스-3-[3-(3-니트로-4-시클로헥실페닐)알릴]-4-페닐피페리딘
1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]-4-페닐피페리딘
1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
1-[3-(4-시클로헥실페닐)프로필]-4-페닐피페리딘
시스-3-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]-3-아자스피로[5.5]운데칸
3-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]-3-아자스피로[5.5]운데칸
시스-N-아다만탄-1-일-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
4-벤질-1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]피페리딘
1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리디노)-프로판-1-올
N-시클로헥실-N-에틸[3-(4-시클로헥실페닐)프로필]아민
시스-N-에틸-N-페닐[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
N-벤질-N-메틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]아민
N-페네틸-N-메틸-1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]아민
시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(4-시클로헥실페닐)알릴]아민
N-시클로헥실-N-에틸[3-(3,5-디클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
트랜스-N,N-디헥실[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
트랜스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]아민
1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아제핀
트랜스-N,N-디시클로헥실-3-[(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]아민
1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(시클로헥실에틸아미노)프로파-1-논
1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(시클로헥실에틸아미노)프로판-1-올
트랜스-N,N-디에틸-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
4-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]모르폴린
4-[3-클로로헥실페닐)부테-2-닐]모르폴린
4-[4-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)부틸]모르폴린
또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 용매화합물.
3H-SR 31747을 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 화합물은 종양세포의 증식을 포함하는 병리학적 과정에서 치료법에 사용된다. 상기 세포증식은 호르몬-민감성 또는 호르몬-불감성이다.
게다가, 상기 화합물의 용도가 포함되는 임상용도는 세포증식으로부터 얻은 질병, 특히 교모세포종, 신경모세포종, 림프종, 골수종, 백혈병 및 결장, 결장직장암종, 상피암종, 간암종, 폐암종, 유방암종, 난소암종, 췌장암종 또는 전립선암종을 포함한다.
상기 목적을 위해,3H-SR 31747을 그의 수용체, 특히 화학식 1 내지 8의 화합물로부터 전위할 수 있는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구, 설하, 경피 또는 국소 약학적 조성물을 제조하는데 사용된다. 상기 약학적 조성물은 약학적으로 비활성인 부형제와 조합하여 상기 생성물중 적어도 하나를 함유한다.
특히, 본 발명은 그의 다른 측면에 따라, 유효성분으로서 화학식 8의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
유기산 및 무기산 모두 비독성이고, 약학적으로 허용가능한 화학식 8의 아민의 산, 특히 황산, 질산, 인산, 염산, 시트르산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 파모산(pamoic acid), 에탄디설폰산, 메탄설폰산, 숙신산, 시클로헥실설폰산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산으로 부가염을 형성하는데 사용된다.
경구 또는 설하 투여에 있어서, 간단하거나 또는 당-코팅된 정제, 젤라틴 캡슐, 지연된-방출작용을 갖는 과립, 점적 또는 리포좀이 특히 사용된다. 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 있어서, 멸균 또는 멸균가능한 용액이 특히 정맥주입을 위해 사용되는 반면에 종래의 패치는 피하투여용으로 제조된다. 국소적으로 사용하기 위해서는 피부상에 퍼지는 크림 또는 로션이 사용된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 기술분야에 잘 알려져 있는 통상의 방법에 따라 제조된다.
유효성분은 탈크, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 수성 또는 비수성 부형제, 동물 또는 식물원의 지방물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 여러 습윤제, 분산제 또는 에멀션화제, 방부제 등과 같은 상기 약학적 조성물에 보통 사용되는 부형제로 혼입된다.
본 발명의 약학적 조성물은 공지된 하나 또는 그 이상의 다른 약제 생성물과 조합하여 화학식 8의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 부가염 중 하나를 함유하는 것이 유리하며, 보통 같은 치료적 용도로 사용된다.
본 발명의 방법에 따라 1일당 투여된 유효성분의 양은 치료적 징후의 특정 성질, 치료된 병의 심각도 및 환자의 체중 및 투여경로에 의존한다. 조직적인 투여를 위해, 사람내 전체 투여량은 1일당 1 내지 100㎎, 예를 들어 2 내지 50㎎ 및 더 바람직하게 3 내지 40㎎으로 다양하다.
조직적인 투여를 위한 단위투여형태는 일반적으로 3 내지 50㎎(즉, 생성물 3, 5, 10, 20, 30, 40 및 50㎎)을 포함한다. 상기 투여단위는 보통 1일당 1회 또는 여러번, 바람직하게 1일당 1회 내지 3회 투여될 것이다.
국소적 투여를 위해, 약학적 조성물은 일반적으로 유효성분 0.0001 내지 10% 및 바람직하게 0.01 내지 5%를 함유한다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명한다. 본 실시예에서, Y는 "수득율"을 의미하며, m.p.는 "녹는점"을 의미하며, 이는 코플러 가열 블록(Koffler heating block)상에서 측정된다.
시스 화합물의 생성을 위한 아세틸렌 유도체의 제조
제조예 1-세미카르바존 유도체
세미카르바지드 히드로클로라이드 73.6g(0.66mol) 및 아세트산 나트륨 54.2g(0.66mol)을 증류수 600㎖에 용해시키고, 그 혼합물을 격렬하게 교반하고, 에탄올 600㎖내에 용해된 3-클로로-4-시클로헥실아세토페논 142.1g(0.6mol)을 실온에서 신속하게 가한다.
그후 상기 반응혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하고, 실온에서 밤새 교밤한후, 형성된 결정을 물기를 빼서 물, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조농축시켜 백색 결정 169.5g을 얻는다. Y=96%.
제조예 2
2-클로로-1-시클로헥실-4-에티닐벤젠
본 방법은 I. Lalezari 등, Angew. Chem. Internat. Ed., 1970, 9, 464에 따라 실시된다.
미세하게 분쇄된 셀렌 산화물 26g(0.234mol)과 아세트산 400㎖내 제조예 1에 따라 얻어진 세미카르바존 58.7g(0.2mol)의 현탁액을 60℃의 오일 배쓰내에서 1시간동안 가열하고, 80℃에서 2시간동안 가열하여 중간물질 셀렌이오디아졸이 형성된다. 그후 오일배쓰의 온도를 150℃로 높이고, 셀렌이오디아졸이 완전히 분해되고, 질소발생이 정지될때까지 그 반응혼합물을 3시간 반동안 가열한다. 그후 아세트산을 진공하에서 증발시키고, 계속해서 그 잔여물을 디에틸 에테르 600㎖내에 용해시키고, 여과하고, 물로 4회, 수성 5% 수산화나트륨 용액으로 1회, 물로 2회 더 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 오일성 잔여물을 10-2㎜의 수은하 온도 85-100℃에서 증류하여, 무색의 오일 24.8g을 얻는다.
트랜스 화합물의 히드록시 전구물질을 얻기 위해 만니히 반응에 의한 케톤 유도체의 제조
제조예 3
1-(3-니트로-4-시클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리디노)프로판
3-니트로-4-시클로헥실아세토페논 12.3g, 4-페닐피페리딘 9.85g, 파라포름알데히드 7.5g 및 진한 염산 1.5㎖를 1,2-디메톡시에탄 100㎖내에 용해시키고, 그 반응혼합물을 교반하면서 환류하에 6시간동안 가열한다. 그후, 반응혼합물을 실온에 밤새 방치하고, 그후 침전물을 여과에 의해 분리하고, 계속해서 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 세척하여 기대된 화합물 17g을 얻는다.
실시예 1
3-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]-3-아자스피로[5.5]운데칸 히드로클로라이드
제조예 2에서 얻은 화합물 4.85g(0.022mol) 및 CuCl20.5g을 1,2-디메톡시에탄 25㎖에 용해시킨다. 그후, 35% 포름알데히드 2.7g 및 1,2-디메톡시에탄 20㎖내 3-아자스피로[5.5]운데칸 3.74g의 용액을 적하첨가한다. 첨가후, 반응혼합물을 70℃에서 30분동안 가열하고, 그 용매를 진공하에서 제거하고, 계속해서 그 잔여물을 디에틸 에테르내에 용해시키고 수성 5% 수산화나트륨 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 히드로클로라이드를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 기대된 생성물 7.6g을 얻었다. m.p.=241℃.
실시예 2
시스-3-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]-3-아자스피로[5.5]운데칸 히드로클로라이드
상기 실시예 1에서 얻은 아세틸렌계 화합물의 히드로클로라이드 3g을 수성 10% 수산화나트륨 용액에 의해 유리시킨다. 디에틸 에테르로 추출후 얻은 오일을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 그후 얻은 잔여물을 에틸 아세테이트 100㎖에 녹이고, 메탄올 5㎖를 가하여 Pd/BaSO40.2g을 얻고, 반응혼합물을 실온 및 대기압에서 수소화한다. 촉매를 실리카를 통해 여과에 의해 분리하고, 그 여과물을 진공하에서 농축시키고, 그후 잔류 오일을 실리카겔 컬럼상에서 색층분석한다. 용리액: 98/2(v/v) 디클로로메탄/메탄올. 순 프랙션을 농축시키면 히드로클로라이드가 얻어지며, 이는 에틸 아세테이트로부터 재결정화된다; Y=44%; m.p.=238℃.
실시예 3 및 실시예 4
포름알데히드의 존재하에서 4-시클로헥실-3,5-디클로로-1-에티닐벤젠을 4-페닐피페리딘 및 시클로헥실에틸아민과 각각 반응시켜 실시예 1에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 각각 얻어진다:
- 4-페닐-1-[3-(3,5-디클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]피페리딘 히드로클로라이드, m.p.=250℃(실시예 3);
- N-시클로헥실-N-에틸-3-(3,5-디클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐아민 히드로클로라이드(실시예 4).
실시예 5 내지 실시예 10
포름알데히드의 존재하에서 3-클로로-4-시클로헥실-1-에티닐벤젠을 에틸페닐아민, 1-아다만틸에틸아민, 벤질메틸아민, (2-페닐에틸)메틸아민, 4-벤질-피페리딘 및 4-히드록시-4-페닐피페리딘과 각각 반응시켜 실시예 1에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 각각 얻어진다:
- N-에틸-N-페닐-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐아민 히드로클로라이드(실시예 5);
- N-(1-아다만틸)-N-에틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐아민 히드로클로라이드(실시예 6);
- N-벤질-N-메틸-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐아민 히드로클로라이드(실시예 7);
- N-메틸-N-(2-페닐에틸)-3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐아민 히드로클로라이드(실시예 8);
- 4-벤질-1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]피페리딘 히드로클로라이드(실시예 9); 및
- 4-히드록시-4-페닐-1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]피페리딘 히드로클로라이드(실시예 10).
실시예 11 및 실시예 12
포름알데히드의 존재하에서 4-시클로헥실-1-에티닐벤젠을 시클로헥실에틸아민 및 4-페닐피페리딘과 각각 반응시켜 실시예 1에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 각각 얻어진다:
-N-시클로헥실-N-에틸-3-(4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐아민 히드로클로라이드.
-4-페닐-1-[3-(4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]피페리딘 히드로클로라이드(실시예 12).
실시예 13 내지 실시예 16
실시예 4 내지 6 및 실시예 11에 따라 얻은 아세틸렌 유도체를 수소화하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 작업하면 하기 표 1의 시스-프로펜아민이 얻어진다.
시스 화합물
실시예 번호 L L' Z m.p.;℃
13 Cl Cl 189 HCl
14 Cl H 124 HCl
15 Cl H 234 HCl
16 H H 184 HCl
실시예 17
1-(3-니트로-4-시클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리디노)프로판올
제조예 3에서 얻은 케톤 13.8g을 메탄올 300㎖내에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 그후 붕수소화나트륨 8.42g을 가하고, 그 반응혼합물을 -10℃에 10분동안 방치하고, 그후 실온으로 데웠다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 메탄올로 세척하여 기대된 생성물 9.5g을 얻는다; m.p.=148-150℃.
실시예 18
트랜스-1-[3-[3-(3-니트로-4-시클로헥실페닐)알릴]]-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드
실시예 17에서 제조된 알코올 10.6g 및 파라-톨루엔설폰산 10.4g을 크실렌 300㎖내에 용해시키고, 그후 형성된 물을 수집하기 위해, 딘 스타크 장치를 사용하여 교반하면서 반응혼합물을 6시간동안 환류하면서 가열한다. 그 용매를 진공하에서 증발시키고, 계속해서 잔류오일을 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 수성 0.5N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 용매 50㎖로 농축시키고, 그 안으로 염산기체를 발생시킨다. 그 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 침전물을 디에틸 에테르로 세척하여, 기대된 히드로클로라이드 8g을 얻는다; m.p.=225-233℃.
실시예 19
3-(N-에틸-N-페닐)아미노-1-(3-클로로-4-시클로헥실)페닐프로판올 히드로클로라이드
a)3-클로로-4-시클로헥실아세토페논으로 출발하여 페닐에틸아민과 반응시켜 제조예 3에 기술된 바와 같이 작업하면 1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(N-에틸-N-페닐아미노)프로판이 얻어진다.
b)단계 (a)에서 얻은 케톤을 붕수소화나트륨으로 환원하여 실시예 17에 기술된 바와 같이 작업하면 기대된 생성물이 히드로클로라이드의 형태로 얻어진다; m.p.=219℃.
실시예 20
3-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]-3-아자스피로[5.5]운데칸 히드로클로라이드
실시예 1에서 얻은 아세틸렌 화합물의 히드로클로라이드 3g을 수성 10% 수산화나트륨 용액으로 유리시킨다. 디에틸 에테르로 추출후 얻은 오일을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 그후 잔류 오일을 에틸 아세테이트 100㎖내에 용해시키고, 그후 메탄올 5㎖을 가하고, Pd/BaSO4200g를 가하고, 그후 반응혼합물을 실온 및 대기압에서 수소화한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 분리하고, 그 여과물을 진공하에서 농축시킨다. 얻은 잔류물은 2N 염산 50㎖의 존재하에서 최소량의 메탄올내에 용해시키고, 계속해서 디클로로메탄으로 추출하고, 2N 염산 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 기대된 히드로클로라이드 2g을 얻는다; m.p.=266℃.
실시예 21 내지 실시예 26
실시예 11, 7, 8, 9, 12 및 10에서 제조된 아세틸렌 유도체를 각각 수소화하여, 실시예 20에 기술된 바와 같이 작업하면 표 2의 상응하는 포화 유도체가 각각 얻어진다.
실시예 번호 L L' Z m.p.;℃
21 H H 167 HCl
22 Cl H 152 HCl
23 Cl H 166 HCl
24 Cl H 232-234 HCl
25 H H 260 HCl
26 Cl H 215 HCl
실시예 27
1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드
실시예 26의 화합물 1g 및 파라-톨루엔설폰산 0.51g을 크실렌 25㎖에 용해시킨다. 그 반응혼합물을 환류하면서 2시간동안 가열하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액내에 용해시키고, 그후 계속해서 디클로로메탄으로 추출하고, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 기대된 히드로클로라이드 0.7g을 얻는다; m.p.=210℃.
실시예 28
a)4-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-4-히드록시부티르산
4-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-4-옥소부티르산 20g을 테트라히드로푸란 100㎖내에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 용액 8.6㎖ 및 메탄올 100㎖을 가한다. 반응혼합물을 0℃-5℃로 냉각하고, 붕수소화나트륨 3.8g을 가한후 상기 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다.
상기 반응혼합물을 물 8ℓ내에 붓고, 진한 염산 85㎖을 가하여 기대된 히드록시 유도체를 얻는다.
b)5-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)디히드로푸라-2-논
(a)에서 얻은 화합물을 톨루엔 300㎖내에 용해시키고, 그 반응혼합물을 딘-스타크 장치의 존재하에서 환류하면서 가열하여 물을 제거한다. 그후 용매를 진공하에서 농축시켜, 기대된 락톤을 얻는다; m=16g; m.p.=60℃.
c)메틸 4-클로로-4-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-부티레이트
(b)에서 얻은 락톤 2.78g을 벤젠 30㎖내에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 2.2㎖를 적하첨가한후 반응혼합물을 환류하면서 3시간동안 가열한다. 상기 반응혼합물을 메탄올내 염화수소 기체의 냉각된 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한후, 진공하에서 농축하여 기대된 클로로 유도체 3.5g을 얻는다.
d)2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판 카르복시산
(c)에서 얻은 에스테르 3g을 t-부탄올 10㎖내에 용해시키고, 포타슘 터트-부톡시드 1.5g을 가하고, 이 혼합물을 4시간동안 환류하면서 가열한다. 냉각후, 물 50㎖을 가한후 그 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 용매를 농축시킨후, 수산화칼륨 0.8g의 존재하에서 에탄올 20㎖ 및 물 10㎖내에 잔류물을 용해시켜 비누화를 실시하고, 그후 반응혼합물을 2시간동안 환류하면서 가열한다. 상기 용액을 냉각시킨 후, 물을 가하고, 6N 염산을 가해 상기 혼합물을 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 진공하에서 건조 및 농축시켜 기대된 산 1.4g을 얻는다.
실시예 29 내지 실시예 32
a)4-(4-시클로헥실페닐)-4-옥소부티르산, 4-(4-시클로헥실-3,5-디클로로페닐)-4-옥소부티르산, 4-(4-시클로헥실-3-플루오로페닐)-4-옥소부티르산 및 4-(4-시클로헥실-3-니트로페닐)-4-옥소부티르산으로 출발하여 붕수소화나트륨으로 환원함으로써 실시예 28(a)에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 얻어진다:
- 4-(4-시클로헥실페닐)-4-히드록시부티르산(실시예 29a);
- 4-(4-시클로헥실-3,5-디클로로페닐)-4-히드록시부티르산(실시예 30a);
- 4-(4-시클로헥실-3-플루오로페닐)-4-히드록시부티르산(실시예 31a); 및 각각
- 4-(4-시클로헥실-3-니트로페닐)-4-히드록시부티르산(실시예 32a)
b)상기 실시예 29a 내지 32a에서 얻은 히드록시부티르산으로 출발하여 딘-스타크 장치의 존재하에서 톨루엔내에서 가열 또는 환류에 의해 실시예 28(b)에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 얻어진다:
- 5-(4-시클로헥실페닐)디히드로푸라-2-논(실시예 29b)
- 5-(4-시클로헥실-3,5-디클로로페닐)디히드로푸라-2-논(실시예 30b)
- 5-(4-시클로헥실-3-플루오로페닐)디히드로푸라-2-논(실시예 31b) 및, 각각
- 5-(4-시클로헥실-3-니트로페닐)디히드로푸라-2-논(실시예 32b)
c)상기 실시예 29(b) 및 32(b)에서 얻은 락톤과 티오닐 클로라이드와의 반응 및 메탄올내 HCl과의 반응에 의해 실시예 28(c)에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 얻어진다:
- 메틸 4-클로로-4-(4-시클로헥실페닐)부티레이트(실시예 29c);
- 메틸 4-클로로-4-(4-시클로헥실-3,5-디클로로페닐)부티레이트(실시예 30c);
- 메틸 4-클로로-4-(4-시클로헥실-3-플루오로페닐)부티레이트(실시예 31c); 및, 각각
- 메틸 4-클로로-4-(4-시클로헥실-3-니트로페닐)부티레이트(실시예 31d).
d)포타슘 t-부톡시드의 존재하에서 t-부탄올내 상기 실시예 29(c) 내지 32(c)에서 얻은 에스테르를 가열하여 실시예 28(d)에 기술된 바와 같이 작업하면, 하기가 얻어진다:
- 2-(4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복시산(실시예 29d);
- 2-(4-시클로헥실페닐-3,5-디클로로페닐)시클로프로판카르복시산(실시예 30d);
- 2-(4-시클로헥실페닐-3-플루오로페닐)시클로프로판카르복시산(실시예 31d); 및 각각
- 2-(4-시클로헥실페닐-3-니트로페닐)시클로프로판카르복시산(실시예 32d).
실시예 33
a)2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복시산 클로라이드
실시예 28에서 얻은 산 4g 및 티오닐 클로라이드 3.7㎖를 사염화탄소 50㎖내에 용해시킨다. 상기 반응혼합물을 3시간동안 환류하면서 가열하고, 진공하에서 농축시켜 기대된 염산을 오일의 형태로 5.9g 얻는다.
b)N-시클로헥실-N-에틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드
상기 제조된 염산 3g을 사염화탄소 50㎖내에 용해시키고, 사염화탄소 50㎖내에 용해된 시클로헥실에틸아민 2.9g을 가하고, 상기 반응혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 그후 상기 용액을 물로 세척하여 중성의 pH로 하고, 아미드를 오일의 형태로 5.16g 얻는다.
실시예 34 내지 실시예 37
a)실시예 29(d) 내지 32(d)에 지시된 바와 같이 얻은 시클로프로판카르복시산으로 출발하여 실시예 33(a)에 기술된 바와 같이 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 하기가 얻어진다:
- 2-(4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복시산 클로라이드(실시예 34a);
- 2-(4-시클로헥실-3,5-디클로로페닐)시클로프로판카르복시산 클로라이드(실시예 35a);
- 2-(4-시클로헥실-3-플루오로페닐)시클로프로판카르복시산 클로라이드(실시예 36a) 및, 각각,
- 2-(4-시클로헥실-3-니트로페닐)시클로프로판카르복시산 클로라이드(실시예 37a).
(b)상기 실시예 34(a) 내지 37(a)에서 얻은 염산을 시클로헥실에틸아민과 반응시킴으로써 실시예 33(b)에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 얻어진다:
- N-시클로헥실-N-에틸-2-(4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 34b)
- N-시클로헥실-N-에틸-2-(4-시클로헥실-3,5-디클로로페닐)시클로프로판카르복시아미드(실시예 35b)
- N-시클로헥실-N-에틸-2-(4-시클로헥실-3-플루오로페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 36b)
- N-시클로헥실-N-에틸-2-(4-시클로헥실-3-니트로페닐)시클로프로판카르복시아미드(실시예 37b)
실시예 38
[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필메틸]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
실시예 33에서 얻은 아미드 5.1g을 디에틸 에테르 50㎖내에 용해시키고, 디에틸 에테르내 리튬 알루마늄 수화물 0.99g의 현탁액을 가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한후, 수성 5% 수산화나트륨 용액에 부은다. 상기 반응혼합물을 에테르로 추출하고, 계속해서 침강에 의해 유기상을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 그 용액을 통해 염산기체를 발생시켜 기대된 히드로클로라이드 3.54g을 얻는다; m.p.=202℃.
실시예 39
a)3-클로로-4-시클로헥실아세토페논으로 출발하여 디-n-헥실아민과 포름알데히드와 반응시킴으로써 제조예 3에 기술된 바와 같이 작업하면 1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-디헥실아미노프로판이 얻어진다.
b)붕수소화나트륨으로 단계 (a)에서 얻은 케톤을 환원하여 실시예 17에 기술된 바와 같이 작업하면 3-디헥실아미노-1(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로판올이 얻어진다.
c)단계 (b)에서 얻은 알코올을 탈수하여 실시예 18에 기술된 바와 같이 작업하면 N-트랜스-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]디헥실아민이 얻어진다; m.p.=128℃.
실시예 40 내지 실시예 52
실시예 33(a)에서 얻은 2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복시산 클로라이드로 출발하여 디에틸아민, 디헥실아민, (1-아다만틸)에틸아민, 에틸페닐아민, 벤질메틸아민, 메틸(2-페닐에틸)아민, 모르폴린, 피페리딘, 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4-페닐피페리딘, 4-벤질피페리딘, 4-(2-페닐에틸)피페리딘, 3-아자스피로[5.5]운데칸과 반응시킴으로써 실시예 33(b)에 지시된 바에 따라 작업하면 하기가 얻어진다:
- N,N-디에틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 40);
- N,N-디헥실-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 41);
- N-(1-아다만틸)-N-에틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 42);
-N-에틸-N-페닐-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 43);
-N-벤질-N-메틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 44);
- N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복스아미드(실시예 45);
- 4-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]카르보닐모르폴린(실시예 46);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]카르보닐피페리딘(실시예 47);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]카르보닐-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(실시예 48);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]카르보닐-4-페닐피페리딘(실시예 49);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]카르보닐-4-벤질피페리딘(실시예 50);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]카르보닐-4-(2-페닐에틸)피페리딘(실시예 51);
-3-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]카르보닐-3-아자스피로[5.5]운데칸(실시예 52)
실시예 53 내지 실시예 65
실시예 40 내지 52에서 얻은 아미드의 환원에 의해 실시예 38에 기술된 바와 같이 작업하면 하기가 얻어진다:
- N,N-디에틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필메탄아민(실시예 53);
- N,N-디헥실-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필메탄아민(실시예 54);
- N-(1-아다만틸)-N-에틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필메탄아민(실시예 55)
- N-에틸-N-페닐-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필메탄아민(실시예 56);
- N-벤질-N-메틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필메탄아민(실시예 57);
- N-메틸-N-(2-페닐에틸)-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필메탄아민(실시예 58);
- 4-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]메틸모르폴린(실시예 59);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]메틸피페리딘(실시예 60);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(실시예 61);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]메틸-4-페닐피페리딘(실시예 62);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]메틸-4-벤질피페리딘(실시예 63);
- 1-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]메틸-4-(2-페닐에틸)피페리딘(실시예 64);
- 3-[2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로필]메틸-3-아자스피로[5.5]운데칸(실시예 65).
실시예 66
N-시클로헥실-N-에틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-시클로프로판카르복스아미드
a) 에틸 클로로포르메이트 1.34g(12.3mmol)을 디옥산 50㎖내 트리에틸아민 1.25g(12.3mmol) 및 2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복시산 3.4g(12.2mmol)의 용액에 가하고, -5℃로 냉각시킨다. 상기 내부온도는 교반하면서 20분동안 유지시키고, 그후 상기 혼합물을 실온으로 데우고, 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과하고, 2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복시산 및 얻어진 카르본산 모노에틸 에스테르의 혼합된 무수물 용액을 사용한다.
테트라히드로푸란 30㎖내 시클로헥실에틸아민 1.56g 용액을 상기 얻은 혼합된 무수물 용액에 가하고, 그 반응혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다. 상기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시킨다. N-시클로헥실-N-에틸-2-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)시클로프로판카르복시아미드가 얻어진다.

Claims (16)

  1. 삼중수소표지 시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민을 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 화합물을 세포증식을 억제하는 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서,
    삼중수소표지 시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민을 그의 수용체로부터 전위할 수 있는 화합물은 하기로 구성된 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도;
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, R1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며; R2는 시클로헥실을 나타내고; R3은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬을 나타내고; R4는 수소원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬을 나타내며; A는 -CO-CH2-, -CH(Cl)-CH2-, -CH(OH)-CH2, -CH2-CH2, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택된 기를 나타낸다)
    b)상기 화학식 1의 아민의 약학적으로 허용가능한 부가염;
    c)하기 화학식 2의 아민;
    (화학식 2)
    (상기 화학식 2에서, Aa은 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2, -CH=CH-, -C≡C-로부터 선택된 기이며; R1a는 수소 또는 할로겐을 나타내고; R2a는 시클로헥실기이다)
    d)상기 화학식 2의 아민의 약학적으로 허용가능한 산의 부가염;
    e)하기 화학식 3의 아민;
    (화학식 3)
    (상기 화학식 3에서, R1b는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며; R2b는 시클로헥실기를 나타내고; R3b는 수소원자 또는 C1-C3알킬기를 나타내며; R4b는 R3b에 있어서의 알킬기와 동일하거나 다른 C1-C3알킬기를 나타내고; 함께 간주되는 R3b및 R4b는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 피페리디노, 모르폴리노 및 피롤리디노로부터 선택되는 5각 내지 7각 헤테로고리기를 형성하며; Ab는 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-기를 나타낸다)
    f)화학식 3의 아민의 산을 갖는 약학적으로 허용가능한 부가염.
    g)하기 화학식 4의 아민
    (화학식 4)
    (상기 화학식 4에서,
    -Ar1은 페닐기, 나프틸기, 치환된 페닐기 또는 치환된 나프틸기를 나타내며,
    -n은 1 내지 4의 정수를 나타내며;
    -RB는 알킬기를 나타내고, 상기 경우, Ac는 단일결합을 나타내고, 같거나 다른 RA 및 RC는 서로 독립적으로 수소원자 또는, 할로겐, 알킬, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬, 및 알콕시로부터 선택되는 기를 나타내고,
    -또는 RB 및 RC는 0, 1 또는 2를 나타내는 p와 함께 브릿지 -(CH2)p-를 형성하며, 이 경우 RA는 그를 함유하는 방향족 고리상 위치 5에 있는 히드록실기 또는 알콕시기를 나타내거나, 또는 RA는 방향족 고리상 어느 위치에나 있는 수소 또는 할로겐원자를 나타내며,
    -또는 RB 및 RC는 함께 -CH= 브릿지를 형성하며, 그를 방향족 고리에 연결하는 결합은 단일결합이며, 상기 경우 Ac는 CH2기를 나타내며, RA는 그를 함유하는 방향족 고리상의 히드록실기 또는 알콕시기 또는 수소원자를 나타내고,
    -또는, RB 및 RC는 함께 결합을 형성하고, Ac는기를 나타내며, 카르보닐기는 산소에 결합되고, Ac를 탄소함유 측사슬에 연결하는 결합은 이중결합이고, 이 경우 RA는 수소원자 또는 히드록실기 또는 알콕시기를 나타내고,
    -RB가 알킬기일 경우, X 및 Y는 각각 두개의 수소원자를 나타내거나 또는 그들을 함유하는 탄소원자와 함께 C=O기를 형성하고, RD는 수소원자 또는 알킬기를 나타내고,
    -RB 및 RC가 브릿지를 형성할 경우, X 및 Y는 각각 두개의 수소원자를 나타내며, 그를 함유하는 탄소의 모든 결합이 단일 결합일 경우에만 존재하는 RD는 수소원자를 나타내고,
    -"알킬" 및 "알콕시"라는 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 선형 또는 가지형 포화기를 가리키고,
    -페닐 및 나프틸 치환체와 관련하여 "치환된"이라는 용어는 이들이 히드록실, 알킬, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬, 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1내지 3개의 기로 치환된 것을 의미한다)
    h)화학식 4의 아민의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물
    i)하기 화학식 5의 아민 및 순수한 형태 또는 혼합물의 형태의 이들의 아이소머
    (화학식 5)
    (상기 화학식 5에서, 같거나 다른 Ar2및 Ar3은 각각 독립적으로 페닐기, 히드록실, (C1-C6)알킬, 알콕시, 할로겐 및 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 나프틸기 또는 페닐기 및 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 나타내며; X'및 Y'는 각각 두개의 수소원자를 나타내거나 또는 함께 옥소기를 형성하며; RE는 (C1-C6)알킬기를 나타낸다)
    j)화학식 5의 아민의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물
    k)하기 화학식 6의 아민
    (상기 화학식 6에서, R3c는 H 또는 (C1-C3)알킬이며; 같거나 다른 R1c및 R2c는 H, OH, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로겐 및 시아노로부터 선택되며; V1및 V2는 산소원자 또는 선택적으로 히드록시이미노 라디칼 N-OH에 결합된 이중결합을 함께 형성하거나 또는 선택적으로 에틸렌디옥시 사슬 -O-CH2-CH2-O-로서 연결되며; Ad는 원자가 결합, 산소원자, 메틸렌기 또는 에틸렌기를 나타내며; m'는 0, 1 또는 2이며; n'는 1 내지 5의 정수이다)
    l)화학식 6의 아민의 산을 갖는 약학적으로 허용가능한 부가염
    m)하기 화학식 7의 아민
    (화학식 7)
    (상기 화학식 7에서, m" 및 n"는 1 또는 2이며, Cy는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내며; Ar4는 페닐, 나프틸 및 티에닐로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 또는(C1-C3)알콕시로 모노 또는 트리치환된 헤테로아릴 또는 아릴을 나타낸다)
    n)화학식 7의 아민의 산을 갖는 약학적으로 허용가능한 부가염
    o)하기 화학식 8의 아민
    (화학식 8)
    (상기 화학식 8에서, L 및 L'기중 하나는 수소이며,
    -다른 하나는 수소, 불소, 염소 및 질소로부터 선택되고, 또는 선택적으로 L 및 L'는 모두 염소원자이며,
    -Z는 하기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ)을 나타낸다;
    (ⅰ)하기 화학식 9의 기
    (화학식 9)
    (상기 화학식 9에서,
    -G1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고,
    -G2는 할로겐 또는 메톡시기로 라디칼의 페닐 핵상에서 선택적으로 치환된 벤질 또는 페네틸기, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 니트로기를 나타내며,
    -또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 한개의 내부고리형 질소원자를 갖고, 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화, 브릿지되거나 또는 스피로 헤테로사이클; 모르폴리노기; 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼, 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤젠기, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 위치 4에서 치환된 피페라지노기;4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리-1-딜, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택되는 기를 형성하며, 상기 페닐기는 치환되지 않거나 할로겐, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
    (ⅱ)하기 화학식 10의 기
    (화학식 10)
    (상기 화학식 10에서, G3은 수소 또는 히드록실기를 나타내며; G4는 수소를 나타내고; 또는 선택적으로 G3및 G4는 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 형성하기 위해 한개 또는 두개의 결합을 함께 구성하고; G5는 페닐, 벤질 및 페네틸 라디칼로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나, 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며; G6은 히드록실기 또는 수소를 나타내며; G6및 G7은 수소를 나타내거나, 또는 결합을 형성하고; 또는 선택적으로 G5및 G6은 함께 n-펜틸렌기를 형성한다)
    (ⅲ)하기 화학식 11의 기
    (화학식 11)
    (상기 화학식 11에서, G3및 G4는 상기 정의된 바와 같으며; Alk는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)알케닐을 나타내고; G8은 페닐, 벤질 및 2-페네틸 라디칼로부터 선택되는 기, 1-아다만틸, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬을 나타내며, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며; 또는 선택적으로 Alk 및 G8은 같거나 다르며, (C4-C6)알킬기를 나타내며, G8은 L이 수소 또는 불소 또는 염소원자이고, L'가 수소이며, Alk가 (C1-C6)알킬일 경우 (C3-C6)시클로알킬이 아니다)
    p)화학식 8의 아민의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 아민은 하기로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
    시스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    트랜스-N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]아민
    1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아제핀
    트랜스-N,N-디시클로헥실-3-[(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    N-시클로헥실-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]아민
    1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(시클로헥실에틸아미노)프로파-1-논
    1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(시클로헥실에틸아미노)프로판-1-올
    트랜스-N,N-디에틸-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    4-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]모르폴린
    4-[3-클로로헥실페닐)부테-2-닐]모르폴린
    4-[4-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)부틸]모르폴린
    및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  4. 하기로 구성된 기로부터 선택되는 아민:
    (A)하기 화학식 8의 화합물
    (화학식 8)
    (상기 화학식 8에서,
    -L 및 L'기중 하나는 수소이며, 다른 하나는 수소, 불소, 염소 및 질소로부터 선택되고, 또는 선택적으로 L 및 L'는 모두 염소원자이며,
    -Z는 하기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ)을 나타낸다;
    (ⅰ)하기 화학식 9의 기
    (화학식 9)
    (상기 화학식 9에서,
    -G1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고,
    -G2는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 라디칼의 페닐 핵상에서 선택적으로 치환된 벤질 또는 페네틸기를 나타내며,
    -또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 한개의 내부고리형 질소원자를 갖고, 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화, 브릿지되거나 또는 스피로 헤테로사이클; 모르폴리노기; 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐핵, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 위치 4에서 치환된 피페라지노기; 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리-1-딜, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택되는 기를 형성하며, 상기 라디칼의 페닐기는 치환되지 않거나 할로겐, 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
    (ⅱ)하기 화학식 10의 기
    (화학식 10)
    (상기 화학식 10에서, G3은 수소 또는 히드록실기를 나타내며; G4는 수소를 나타내고; 또는 선택적으로 G3및 G4는 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 형성하기 위해 한개 또는 두개의 결합을 함께 구성하고; G5는 페닐, 벤질 및 페네틸 라디칼로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나, 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며; G6은 히드록실기 또는 수소를 나타내며; G6및 G7은 수소를 나타내거나, 또는 결합을 형성하고; 또는 선택적으로 G5및 G6은 함께 n-펜틸렌기를 형성하며; G5가 선택적으로 치환된 벤질 또는 페네틸과 다른 경우에만 G6은 히드록실기이고, G5및 G7에 대해 결합을 형성할 수 있다)
    (ⅲ)하기 화학식 11의 기
    (화학식 11)
    (상기 화학식 11에서,
    -G3및 G4는 상기 정의된 바와 같으며;
    -Alk는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)알케닐을 나타내고;
    -G8은 페닐, 벤질 및 2-페네틸 라디칼로부터 선택되는 기, 1-아다만틸, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬을 나타내며, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있으며,
    -또는 선택적으로 Alk 및 G8은 같거나 다르며, (C4-C6)알킬기를 나타내며,
    -G8은 L이 수소 또는 불소 또는 염소원자이고, L'가 수소이며, Alk가 (C1-C6)알킬일 경우 (C3-C6)시클로알킬이 아니다))
    (B)화학식 8의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 8에서 할로겐이 염소 또는 불소이고, L 및 L'기중 하나는 수소이고, 다른 하나는 불소, 염소 또는 질소이거나, 또는 선택적으로 L 및 L'는 같으며, 수소 또는 염소인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 화학식 8에서 Z가
    화학식 8에서 Z가 하기 (ⅰ')(ⅱ')(ⅲ')인 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물인 것을 특징으로 하는 제 5 항의 아민.
    (ⅰ')하기 화학식 9A의 기
    (화학식 9A)
    (상기 화학식 9A에서,
    -G1'는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내고;
    -G2'는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 또는 페닐, 벤질 및 2-페닐에틸 라디칼로부터 선택되는 기를 나타내고, 상기 라디칼의 페닐 핵은 치환되지 않거나 또는 할로겐 또는 메톡시 또는 니트로기로 치환될 수 있으며,
    -또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께 모르폴리노기, 피롤리디노기, 피페리디노기 또는 헥사히드로아제피노기, 또는 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리-1-딜, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택되는 기를 형성하고, 상기 라디칼의 페닐기는 치환되지 않거나, 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
    (ⅱ')하기 화학식 10A의 기
    (화학식 10A)
    (상기 화학식 10A에서, G3' 및 G4'는 수소이며, 또는 함께 트랜스로 또는 바람직하게 시스 배열로 결합을 형성하고, G6' 및 G7'는 수소이고, G5'는 페닐 또는 벤질이며, 또는 선택적으로 G5' 및 G6'는 함께 1,5-펜틸렌기를 형성한다)
    (ⅲ')하기 화학식 11A의 기
    (화학식 11A)
    (상기 화학식 11A에서, G3' 및 G4'는 상기 정의된 바와 같으며, Alk"는 (C1-C6)알킬, G8'는 1-아다만틸, 페닐, 벤질 또는 2-페닐에틸기를 나타내며, 또는 선택적으로 Alk" 및 G8'는 같으며, 각각 (C4-C6)알킬기를 나타낸다)
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아민:
    N-벤질-N-메틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]아민
    1-(3-니트로-4-시클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리디노)-프로판올
    트랜스-3-[3-(3-니트로-4-시클로헥실페닐)알릴]-4-페닐피페리딘
    1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로피-2-닐]-4-페닐피페리딘
    1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
    1-[3-(4-시클로헥실페닐)프로필]-4-페닐피페리딘
    시스-3-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]-3-아자스피로[5.5]운데칸
    3-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]-3-아자스피로[5.5]운데칸
    시스-N-아다만탄-1-일-N-에틸[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    4-벤질-1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]피페리딘
    1-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)-3-(4-페닐피페리디-1-닐)프로판-1-올
    시스-N-에틸-N-페닐[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    N-페네틸-N-메틸-1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)프로필]아민
    N-시클로헥실-N-에틸-1-[3-(3,5-디클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    트랜스-N,N-디헥실[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아민
    및 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  8. 하기를 특징으로 하는 제 4 항의 아민의 제조방법;
    -화학식 8(여기서, Z는 화학식 9의 기임)의 아민을 그들의 자유 염기 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 분리하기 위해, 하기 화학식 12의 시클로프로판카르복시산의 관능 유도체가 하기 화학식 13의 아민과 반응되고, 얻어진 하기 화학식 14의 아미드는 환원되며,
    (화학식 12)
    (상기 화학식 12에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같다)
    (화학식 13)
    (상기 화학식 13에서, G1및 G2는 상기 정의된 바와 같다)
    (화학식 14)
    -또는, 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3및 G4는 모두 그들이 부착되는 두개의 탄소원자와 함께 비닐렌기를 형성하는 결합, 또는 수소원자를 각각 나타냄)의 기임)의 화합물을 분리하기 위해 하기 화학식 15의 화합물이 포름알데히드 및 하기 화학식 16 및 화학식 17의 화합물로부터 선택되는 아민과 반응되고, 얻어진 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11(여기서, G3및 G4는 그들이 부착되는 탄소원자와 함께 에티닐렌기를 형성하도록 두개의 결합을 함께 구성함)의 구조를 가짐)의 생성물은 수소 2몰 또는 1몰로 수소화하는데 선택적으로 사용되고; 또는 화학식 8(여기서, G5는 페닐이고, G6및 G7은 함께 결합을 형성함)의 구조를 가짐)의 화합물을 분리하기 위해 상기 얻어진 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10(여기서, Z는 화학식 10(여기서, G5는 페닐이고, G6은히드록실이며, G7은 수소임)의 구조를 가짐)의 생성물이 선택적으로 탈수되고; 상기 화합물은 그들의 자유 염기 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 또는 용매화합물의 형태로 분리될 수 있으며;
    (화학식 15)
    (상기 화학식 15에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같다)
    (화학식 16)
    (화학식 17)
    -또는, 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10(여기서, G5및 G6은 함께 결합을 형성함)의 구조를 가짐)의 화합물을 분리하기 위해 하기 화학식 18의 아세토페논은 포름알데히드 및 상기 화학식 8 또는 화학식 17의 아민과 반응되고, 얻어진 화학식 19의 생성물은 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10 또는 11의 기이거나 또는 G3은 히드록실이고, G4는 수소임)의 화합물을 분리하기 위해 케톤의 환원에 사용되고, 그후 얻어진 화학식 8(여기서, Z는 화학식 10(여기서, G5는 페닐이고, G6은 히드록실임)의 생성물은 탈수에 선택적으로 사용되며; 상기 화합물은 그들의 자유 염기 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염중 하나의 형태로 분리할 수 있으며, 화학식 8의 자유 염기는 선택적으로 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다;
    (화학식 18)
    (상기 화학식 18에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같다)
    (화학식 19)
    (상기 화학식 19에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같으며, Z'는 하기 화학식 10a 또는 11a의 구조를 나타낸다;
    (화학식 10a)
    (화학식 11a)
    (상기 화학식 10a 및 11a에서, Alk, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같다))
  9. 하기 화학식 24의 화합물 뿐만 아니라 알칼리 금속 염 및 이차 및 삼차 아민염 및 화학식 24(여기서, W는 히드록실임)의 산의 관능 유도체.
    (화학식 24)
    (상기 화학식 24에서, L 및 L'는 상기 정의된 바와 같으며, W는 히드록실기 또는 구조 -NG1G2의 기이며, 여기서:
    -G1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬을 나타내며;
    -G2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C3-C7)시클로알킬(C1-C3)알킬; 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 라디칼의 벤젠기상에서 선택적으로 치환된 페닐, 벤질 또는 페네틸기를 나타내고;
    -또는 선택적으로 G1및 G2는 그들이 부착되는 질소원자와 함께, 한개의 내부고리형 질소원자만 갖고, 5 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화, 브릿지 또는 스피로 헤테로사이클; 모르폴리노기; 치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐 핵, 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼 또는 메톡시 또는 니트로기로 치환된 피페라지노기; 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리디-1-일, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노 및 4-페네틸피페리디노 라디칼로부터 선택된 기를 형성하며, 상기 라디칼의 페닐기는 치환되지 않거나 할로겐 또는 메톡시기 또는 니트로기로 치환될 수 있다)
  10. 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 아민을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기는 단위투여형태로 있는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 투여를 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물은 국소적 투여를 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물은 유효성분 0.0001 내지 10%를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    세포증식은 호르몬-민감성인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    세포증식은 호르몬-불감성인 것을 특징으로 하는 용도.
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