CZ294266B6 - Léčivo a farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých buněčnou proliferací - Google Patents

Léčivo a farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých buněčnou proliferací Download PDF

Info

Publication number
CZ294266B6
CZ294266B6 CZ1999242A CZ24299A CZ294266B6 CZ 294266 B6 CZ294266 B6 CZ 294266B6 CZ 1999242 A CZ1999242 A CZ 1999242A CZ 24299 A CZ24299 A CZ 24299A CZ 294266 B6 CZ294266 B6 CZ 294266B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
chloro
cyclohexylphenyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
CZ1999242A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ24299A3 (cs
Inventor
Jean-Claude Breliere
Pascual Ferrara
Christine Lebouteiller
Raymond Paul
Jorge Rosenfeld
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of CZ24299A3 publication Critical patent/CZ24299A3/cs
Publication of CZ294266B6 publication Critical patent/CZ294266B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká použití cis-N-cyklohexyl-N-ethyl-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)allyl] - aminu a jeho farmaceuticky použitelných solí pro přípravu léčiv pro prevenci proliferace nádorových buněk.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká léčiva, tj. nového použití cis-N-cyklohexyl-N-ethyl-[3-(3-chloiM-cyklohexylfenyl)allyl]-aminu a jeho farmaceuticky použitelných solí pro přípravu léčiv pro prevenci proliferace nádorových buněk.
Dosavadní stav techniky
Cis-N-cyklohexyl-N-ethyl-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)allyl]-amin, známý též pod kódovací zkratkou CM 31747 nebo SR 31747-zde nadále SR 31747 - je popisován vEP 376 850, kde je rovněž zjištěna imunosupresivní aktivita této látky. Bylo zjištěno, že SR 31747 brání nádorovým buňkám v proliferací a v důsledku toho se vyznačuje protinádorovým účinkem. Navíc bylo zjištěno, že SR 31747 má receptorová místa pro tyto buňky.
Článek P. J. Brent a kol., Eur. Pharmacol., 278 (1995), 151-160, popisuje schopnost jistých ligandů vazebných oblastí sigma inhibovat buněčnou proliferací buněčných linií karcinomu prsu a tračníku. V tomto dokumentu bylo také uvedeno, že testy buněčné proliferace jsou významným způsobem závislé na typu sigma vazby, použité dávce a testovaných buněčných liniích. V tomto směru bylo zdůrazněno, že nemůže být stanoven žádný vztah mezi schopností inhibovat buněčný růst testovaných sigma ligandů a jejich afinitou k vazebné oblasti sigma.
Dokument FR-A-2 455 889 popisuje aminové deriváty použité jako analgetika a antidepresivní látky. Uvedený dokument nepopisuje sloučeninu SR 31747.
Dokument FR-A-2 016 169 popisuje deriváty cyklopropankarboxylové kyseliny vykazující protizánětlivé a analgetické účinky.
B. Bourrié a kol. referuje v článku publikovaném v časopise Immunology, 88, 389-393(1996) o SR 31747 majícím vysokou afinitu k sigma receptorům exprimovaným lymfocyty.
Nicméně není nikde dáno žádné specifické vysvětlení k vysvětlení chování SR 31747 vzhledem k lymfocytické proliferací.
Dokument FR-A-2 455 889 popisuje aminové deriváty, použitelné jako analgetika a antidepresiva. Tento dokument neuvádí sloučeninu SR 31 747.
Dokument FR-A-2 016 169 popisuje deriváty cyklopropankarboxylové kyseliny, které vykazují protizánětlivé a analgetické vlastnosti.
B. Bourié a kol. popisují v článku v časopise Immunology 88 (1996), 389-393, sloučeninu SR 31 747 jako látku, která má vysokou afinitu pro sigma receptory exprimované na lymfocytech.
Není však uvedeno žádné vysvětlení týkající se explicitně chování SR 31 747 vzhledem k proliferaci lymfocytů.
Předložená přihláška vynálezu se proto týká použit cis-N-cyklohexyl-N-ethyl-[3-(3-chlor-4cyklohexylfenyl)allyl]aminu pro přípravu farmaceutických kompozic, které jsou určeny pro zabránění buněčné proliferace.
-1 CZ 294266 B6
Určení této schopnosti lze provést s nádorovými buňkami, které jsou zvoleny odpovídajícím způsobem, s výhodou z buněčných linií, které snadno proliferují in vitro, jako jsou například buňky lidských myelomů, lidského karcinomu ledvin nebo karcinomu plic, nebo alternativně buňky karcinomu prsu.
V kontextu předloženého vynálezu byla z důvodů získávání výsledků za standardizovaných podmínek, které umožňují získat konstantní a reprodukovatelné výsledky, zvolena linie buněk lidského nádoru prsu „MCF-7“.
V kontextu předloženého vynálezu byl také pro srovnávání zvolen 3H-SR 31747, ve kterém je tritium vázáno na vinylenovou vazbu, ale SR 31747 může být značen jakýmkoli jiným způsobem, protože značení neslouží k ničemu jinému, než ke sledování vytěsnění produktu z receptorů.
Stanovení schopnosti vytěsnit 3H-SR 31747 z jeho receptorů přítomných na buňkách, zvláště buněčné linie MCF-7, se provádělo využitím testů celkové vazby a ^ecifických vazeb.
Podstata vynálezu
Vynález se týká léčiva, tj. nového použití cis-N-cyklohexyl-N-ethyl-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)allyl]-aminu a jeho farmaceuticky použitelných solí nebo solvátů pro přípravu farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých nádorovou nebo rakovinovou buněčnou proliferací. Buněčná proliferace je hormonálně senzitivní.
Podle předloženého vynálezu se může každý produkt, který je podle předběžných testů schopný vytěsnit 3H-SR 31747 z jeho receptorů, použít při přípravě farmaceutických kompozic, které mají účinek snižující buněčnou proliferaci. Na prvém místě je SR 31747 schopný vypudit 3H-SR 31747 z jeho receptorů a má značnou inhibiční aktivitu na buněčnou proliferaci.
Předložený vynález se týká obzvláště využití sloučenin, které jsou schopny vytěsnit tritiovaný cis-N-cyklohexyl-N-ethyl-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)allyl]amin zjeho receptorů, které jsou zvoleny ze skupiny, kterou tvoří
kde
- Ri představuje atom vodík nebo atom halogenu,
- R2 představuje cyklohexylovou skupinu,
- R3 představuje (C3-Ce)-€ykloalkylovou skupinu,
- R4 představuje atom vodíku, (C|-Cň)-alkylovou skupinu nebo (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu,
- A představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího -CO-CHt-, -CHÍClj-CHj-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2, -CH=CH-, -C=C-
b) farmaceuticky přijatelné adiční soli aminů obecného vzorce (I)
-2CZ 294266 Β6
c) aminy obecného vzorce (II)
kde
- Aa představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího skupiny -CH-CH?-, -CH(OH)-CH2-, -CH=CH-, -C=C-
- R]a představuje atom vodíku nebo atom halogenu,
- R2a představuje cyklohexylovou skupinu.
d) adiční soli farmaceuticky přijatelné kyseliny s aminy obecného vzorce II
e) aminy obecného vzorce (III)
kde
- Rlb představuje atom vodíku nebo atom halogenu;
- R2b představuje cyklohexylovou skupinu;
- R3b představuje atom vodíku nebo (Ci-C3)-alkylovou skupinu,
- R4b představuje (Ci-C3)-alkylovou skupinu, shodnou nebo lišící se od alkylové skupiny R3b
- R3b a Rib dohromady s dusíkovým atomem, na kterém jsou vázány, tvoří heterocyklickou skupinu s pěti až sedmi členy, zvolenou ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidino, morfolino a pyrolidino,
- Ab představuje skupinu -CH2CH2- nebo -CH=CH~;
f) farmaceuticky vhodné adiční soli kyselin s aminy obecného vzorce (III),
g) aminy obecného vzorce (IV)
~ (CH,)n —Ar (IV) kde
- Ari představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu nebo substituovanou naftylovou skupinu,
- n představuje celé číslo v rozmezí od 1 až do 4 včetně,
- J CZ 294266 B6
- RB představuje alkylovou skupinu, a v takovém případě představuje Ac jednoduchou vazbu mezi RA a RC, totožnými či lišícími se, nezávisle jeden na druhém představujícími atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více atomy halogeny, a alkoxy skupinu
- nebo RB a RC tvoří dohromady můstek -(CH2)P-, kde p představuje 0, 1 nebo 2, a v takovém případě představuje RA hydroxylovou skupinu nebo alkoxy skupinu umístěnou v poloze 5 odpovídajícího aromatického jádra nebo RA představuje atom vodíku nebo atom halogenu v jakékoli poloze aromatického cyklu,
- nebo RB a RC tvoří dohromady můstek -CH=, a vazba, kterou je vázán na aromatický cyklus, je jednoduchou vazbou a v takovém případě představuje Ac skupinu CH2 a RA představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxy skupinu v poloze 5 aromatického jádra, na které je vázána
- nebo RB a RC tvoří dohromady vazbu a tehdy Ας představuje skupinu stím, že karbonylová skupina je vázána na kyslík a vazba, spojující Ac s odpovídajícím uhlíkem bočného řetězce, je dvojnou vazbou a v takovém případě představuje RA atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu nebo alkoxy skupinu,
- když RB představuje alkylovou skupinu, X a Y představují vždy dva vodíkové atomy nebo tvoří dohromady s uhlíkovým atomem, na kterém jsou vázány, skupinu C=O a RD představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
- když RB a RC tvoří můstek, X a Y představují dva atomy vodíku a RD, které je přítomno pouze jsou-li všechny vazby uhlíku, na kterém se tato skupina nachází, vazbami jednoduchými, představuje atom vodíku,
V dalším se rozumí, že
- výrazy „alkyl“ a „alkoxy“ znamenají nasycené skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až šest atomů uhlíku,
- výraz „substituovaný“, který se vztahuje na substituenty fenylu nebo naftylu znamená, že fenyl nebo nafityl mohou být substituovány jedním až třemi skupinami, které zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxylové skupiny, alkylové skupiny, alkylové skupiny substituované jedním nebo více atomy halogenu, alkoxy skupiny nebo atomy halogenů,
h) soli a solváty farmaceuticky přijatelných solí aminů obecného vzorce (IV),
i) aminy obecného vzorce (V)
Ar.
RE
X' Y‘ (V) kde
- Ar2 a Ar3, totožné nebo různé, představují vzájemné nezávisle fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxylové skupiny, (Ci-Cůj-alkylové skupiny, alkoxy skupiny, atomy halogenů a alkylové skupiny, a alkylové skupiny substituované jednou nebo vícekrát atomem halogenu,
-4CZ 294266 B6
- X' a Y' představují každý dva atomy vodíku nebo tvoří dohromady oxo skupinu,
- RE představuje (Ci-Cňj-alkylovou skupinu, jejich izomery v čisté formě nebo ve formě směsi.
j) soli a solváty farmaceuticky přijatelných aminů obecného vzorce (V)
k) aminy obecného vzorce (VI)
kde
- R3c představuje atom vodíku nebo (Ci-C3)-alkylovou skupinu,
- Ric a R2c totožné nebo různé a představují vodík, hydroxylovou skupinu, (Ci-C3)-alkylovou skupinu, (Ci-C3)alkoxy skupinu, halogen nebo nitrilovou skupinu; V| a V2 tvoří dohromady dvojnou vazbu, vázanou na atom kyslíku nebo alternativně na hydroxyiminovou skupinu N-OH nebo jsou spojeny alternativně dohromady za vzniku řetězce ethylendioxy -O-CH2-CH2-O-;
- Ad představuje přímou vazbu, kyslíkový atom nebo methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu, m' představuje 0, 1 nebo 2,
- n' představuje celé kladné číslo od 1 do 5
l) adiční soli farmaceuticky přijatelných kyselin s aminy obecného vzorce (VI)
m) aminy obecného vzorce (VII)
(Vil) kde — m” a n představují 1 nebo 2,
Cy představuje (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu,
- Ar4 představuje arylovou nebo heteroarylovou skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl, naftyl nebo thienyl, případně mono- až tri- substituované atomem halogenu, skupinou trifluormethyl, (Cj-C3)-alkylovou skupinou a (Ci-C3)alkoxy skupinou,
n) adiční soli farmaceuticky přijatelných kyselin a aminů obecného vzorce (VII)
-5CZ 294266 B6
kde
- jeden ze symbolů L a L' představuje atom vodíku a druhý je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo nitro skupinu, nebo oba alternativně představují atom chloru,
- Z představuje (i) skupinu struktury
kde
- G| představuje (C|-C6)-alkylovou skupinu nebo (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu
- G2 představuje (Ci-Cej-alkylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkyl(C|-C3)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, případně substituovanou na benzenovém jádře atomem halogenu nebo methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- nebo alternativně Gj a G2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, nasycený heterocyklus s přemostěním nebo uspořádáním spiro s jedním atomem dusíku uvnitř cyklu, který obsahuje pět až deset atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou v poloze 4 (Ci~C4)-alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo fenethylovou skupinou, skupina benzenu může být případně substituována atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitroskupinou, dále skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího skupiny 4-fenyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-l-yl, 4-fenylpiperidino, 4-benzylpiperidino, 4-fenethylpiperidino, fenylový zbytek uvedených skupin může být nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou, (ii) skupina struktury (2)
kde
- G3 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
- G4 představuje atom vodíku;
- nebo také alternativně G3 a G4 dohromady tvoří jednu vazbu nebo dvě vazby s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, skupinu vinylenovou nebo skupinu ethinylenovou,
-6CZ 294266 B6
- G5 představuje skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylová skupiny, benzylové skupiny, fenethylové skupiny, přičemž fenylová jádro těchto skupin může být nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- G6 představuje hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku,
- G6 a G7 představují atom vodíku nebo mohou tvořit vazbu,
- nebo alternativně G5 a G6 dohromady tvoří n-pentylenovou skupinu, (iii) skupina struktury (3)
(3) kde
- G3 a G4 mají významy, jak zde byly uvedeny výše,
- Alk představuje (Ci-C6)-alkylovou skupinu nebo (C3-C6)-alkenylovou skupinu,
- G8 představuje skupinu 1-adamantylovou, (C3-C7)-cykloalkyIovou, (C3-C7)-cykloalkyl(Ci-C3)-alkylovou nebo skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího skupinu fenyl, benzyl, 2-fenethyl, fenylové jádro těchto skupin může být substituováno atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- nebo alternativně Alk a Gg, které jsou totožné nebo různé, mohou znamenat (C4-C6)-alkylovou skupinu;
- Gg nepředstavuje (C3-Ců)-cykloalkylovou skupinu, pokud L představuje atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, L' představuje atom vodíku a Alk představuje (C]-C6)-alkylovou skupinu,
p) farmaceuticky přijatelné soli a solváty aminů obecného vzorce (Vlil).
Sloučeniny, jejichž použití je nárokováno v tomto vynálezu, byly zčásti popsány v literatuře.
Zvláště pak aminy obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v EP 376 850; uvedené aminy lze připravit způsobem, který je popsán v tomto dokumentu a lze je potom izolovat ve formě odpovídajících bází, solí a/nebo solvátů. Aminy obecného vzorce (II) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v EP 461 986 a mohou být připraveny způsobem, který je popsán v tomto dokumentu a pak být izolovány ve formě bází, solí a/nebo solvátů. Aminy obecného vzorce (III) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány ve francouzském patentovém spise 2 249 859. Také tyto aminy je možno připravit způsobem, který je popsán v tomto dokumentu a izolovat potom ve formě bází, solí a/nebo solvátů. Aminy obecného vzorce (IV) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v EP 702 010; uvedené aminy lze připravit způsobem, který je popsán v tomto dokumentu s izolací ve formě bází, solí a/nebo solvátů. Aminy obecného vzorce (V) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v EP 707 004, lze je připravit způsobem, který je popsán v tomto dokumentu a izolovat ve formě bází, solí a/nebo solvátů. Aminy obecného vzorce (VI) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popisovány v EP 581 677, tyto aminy lze připravit způsobem, který je popsán v tomto dokumentu a pak izolovat ve formě volné báze, solí a/nebo solvátů. Aminy obecného vzorce (VII) a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v WO 95/15 948, lze je připravit způsobem, který je popsán v tomto dokumentu a izolovat ve formě bází, solí a/nebo solvátů.
-7CZ 294266 B6
Sloučeniny skupin (o) a (p) jsou zvláště výhodné, nové a představují další předmět tohoto vynálezu.
Předložený vynález se týká nových sloučenin, vytěsňujících 3H SR 31747 z jeho receptorů, které vykazují pozoruhodné antiproliferační vlastnosti a dále se týká farmaceutických kompozic, které je obsahují. Zvláště pak je předmětem tohoto vynálezu amin, vybraný ze souboru, zahrnujícího následující sloučeniny:
(A) sloučenina obecného vzorce
kde
- jeden ze symbolů L a L' představuje atom vodíku a druhý je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo nitro skupinu nebo alternativně představují L a L' v obou případech atom chloru,
- Z představuje (i) skupinu struktury (1)
kde
- G] představuje (Ci-C6)-alkylovou skupinu nebo (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu,
- G2 představuje (C]-C6)-alkylovou skupinu, (Ci-C6)-cykloalkyl(Ci-C3)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, případně substituovanou na fenylovém jádře atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- nebo alternativně G, a G2 spolu s dusíkovým atomem, na kterémjsou vázány, tvoří nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku v cyklu, s přemostěním nebo uspořádáním spiro, obsahující pět až deset atomů uhlíku, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou v poloze 4 (Cj-C.tj-alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo fenethylovou skupinou, přičemž fenylové jádro je případně substituováno atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou, dále skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího skupiny 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-lyl, 4-fenylpiperidino, 4—benzylpiperidino, 4-fenethylpiperidino, přičemž fenylový zbytek těchto skupin může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
-8CZ 294266 B6 (ii) skupinu struktury (2)
kde
- G3 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
- G4 představuje atom vodíku,
- nebo G3 a G4 dohromady představují jednu nebo dvě vazby, tvoří s atomy uhlíků, na kterých jsou vázány, vinylenovou nebo ethinylenovou skupinu,
- G5 představuje fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, fenylové jádro těchto skupin může být nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- G6 představuje hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku,
- G6 a G7 představují atom vodíku nebo mohou tvořit vazbu;
- nebo alternativně G5 a Gé tvoří dohromady skupinu n-pentylenovou,
- Gň skupina je hydroxylovou skupinou, G5 a G7 mohou tvořit vazbu pouze v tom případě, že G5 představuje jinou skupinu než je případně substituovaná benzylová skupina nebo případně substituovaná fenethylová skupina, (iii) skupinu struktury (3)
kde
- G3 a G4 mají významy, jak zde již byly výše uvedeny,
- Alk představuje (Ci-C6)-alkylovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu (Cy-Ců),
- Gs představuje 1-adamantylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkyl(Ci-C3)-alkylovou skupinu nebo skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylové skupiny, benzylové skupiny, 2-fenethylové skupiny, fenylové jádro těchto skupin může být nesubstituováno nebo substituováno atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- nebo alternativně Alk a Gg, totožné nebo různé, představují (C4-C6}-alkylovou skupinu,
- Gs nepředstavuje (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, představuje-li L atom vodík nebo atom fluoru nebo atom chloru, L' představuje atom vodíku a Alk představuje (Ci-C6)-alkylovou skupinu.
(B) solí a solvátů, farmaceuticky přijatelných, odvozených od sloučenin obecného vzorce (VIII).
V těchto nových sloučeninách obecného vzorce (VIII) je atomem halogenu s výhodou atom chloru nebo atom fluoru, jeden ze symbolů L a L' představuje atom vodíku a druhý atom fluoru, atom chloru nebo nitro skupinu, alternativně mohou L a L' být totožné a představují pak atom vodíku nebo atom chloru.
-9CZ 294266 B6
Tyto sloučeniny jsou obzvláště výhodné.
Mezi zcela obzvláště výhodné sloučeniny patří sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde Z představuje (i') skupinu obecného vzorce (Γ)
kde
- G(' představuje (Ci-Cíj-alkylovou skupinu nebo (C3-C7)-cykloalkyIovou skupinu,
- G2' znamená (C|-C6) alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-C3)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkyl nebo skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího fenylovou skupinou, benzylovou skupinou, 2-fenylethylovou skupinou s tím, že benzenové jádro těchto skupin může být nesubstituováno nebo substituováno případně atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- nebo alternativně G! a G2 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, morfolinovou skupinu, pyrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, hexahydroazepinovou skupinu nebo skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylové skupiny, 4-fenylpiperidinové skupiny, 4-benzylpiperidinové skupiny, 4fenethylpiperidinové skupiny s tím, že fenylová skupina těchto skupin je nesubstituována nebo substituována atomem halogenu nebo methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
kde
- G3' a G4' představují v obou případech vodík, nebo spolu tvoří vazbu v konfiguraci trans nebo s výhodou v konfiguraci cis,
- Gň' a G7' představují atom vodíku a G7' je fenyl nebo benzyl nebo G5' a G^' tvoří dohromady
1,5-pentyIenovou skupinu;
(iii') skupinu obecného vzorce (3')
kde
-10CZ 294266 B6
- G3' a G4' mají stejné významy, jak zde již byly výše uvedeny, Alk představuje (C|-C6)-alkylovou skupinu, Gg' představuje 1-adamantylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo 2-fenylethylovou skupinu, nebo alternativně Alk a Gg', jež jsou stejné, každý představuje (C4-C6)-alkylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Tyto nové sloučeniny obecného vzorce (Vlil) lze připravit postupem, který zahrnuje následující kroky:
- buď se působí na funkční derivát cyklopropenkarboxylové kyseliny obecného vzorce (IX)
(IX) kde L a L' mají významy, jak zde již byly uvedeny, aminem obecného vzorce (X)
(X) ve kterém Gi a G2, mají zde již výše uvedené významy, a tímto způsobem získaný amid obecného vzorce (XI)
se redukuje pro vznik aminů obecného vzorce (VIII), kde Z představuje skupinu struktury (1), ve formě volné báze nebo ve formě odpovídajících farmaceuticky přijatelných solí kyselin, nebo se působí na sloučeninu obecného vzorce (XII)
kde L a L' mají zde již uvedené významy, formaldehydem a aminem obecného vzorce (XIII) nebo (XIV)
- 11 CZ 294266 B6
xAlk
(XIV) a takto získaný produkt obecného vzorce (VIII), kde Z má strukturu (2) nebo (3), nebo G3 a G4 dohromady představují dvě vazby tvořící s atomy uhlíku, na kterých jsou vázány, ethinylenovou skupinu, se hydrogenuje použitím dvou molů nebo jednoho molu vodíku pro izolaci sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde Z má strukturu (2) nebo (3), nebo G3 a G4 představují oba, v tom kterém případě, atom vodíku, nebo dohromady vazbu, tvořící se dvěma atomy uhlíku, na kterých jsou vázány, vinylenovou skupinu, nebo se takto získaný produkt obecného vzorce (VIII), kde Z má strukturu (2) a G5 představuje fenylovou, GĎ hydroxylovou skupinu a G7 představuje atom vodíku, dehydrogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde Z má strukturu (2), kde G5 představuje fenylovou skupinu a G6 spolu s G7 dohromady tvoří vazbu, tyto sloučeniny se mohou izolovat ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, nebo acetofenonový derivát obecného vzorce (XV)
kde L a L' mají zde již výše uvedené významy, reaguje s formaldehydem a aminem obecného vzorce (XIII) nebo obecného vzorce (XIV), jak zde již byly výše uvedeny, takto se získá produkt obecného vzorce (XVI)
kde L a L' mají zde již výše popsané významy a Z má strukturu (2') nebo (3')
t
s kde Alk, G5', G6', G7' a G8' mají zde již výše popsané významy, se redukuje v místě ketonové skupiny tak, aby bylo možno izolovat sloučeninu obecného vzorce (VIII), kde Z má strukturu (2) nebo (3) nebo G3 představuje hydroxylovou skupinu a G4 představuje atom vodíku, následně se produkt obecného vzorce (VIII), který se takto získá, kde Z má strukturu (2) a G5 představuje
- 12CZ 294266 B6 fenylový zbytek, G6 hydroxylovou skupinu a G7 vodík, případně dehydratuje pro získání sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde Z má strukturu (2), kde G5 představuje fenylový zbytek a G6 dohromady s G7 tvoří vazbu.
Uvedené sloučeniny lze získat ve formě volné báze nebo ve formě některé z farmaceuticky přijatelných solí kyselin, nebo lze případně převést volné báze obecného vzorce (VIII) na odpovídající farmaceuticky přijatelné soli.
Reakce funkčního derivátu kyseliny obecného vzorce (IX) a aminu obecného vzorce (X) se provádí standardními způsoby pro přípravu amidů. Jako funkční derivát kyseliny obecného vzorce (IX) se může použít jakákoli sloučenina, obvyklá v chemii peptidů, například chlorid, anhydrid nebo smíšený anhydrid, například s monoethylesterem kyseliny uhličité (získaný reakcí kyseliny obecného vzorce (IX) s ethylesterem kyseliny chlormravenčí), aktivovaný ester nebo aktivovaný amid. Pokud se jako funkční derivát použije chlorid nebo anhydrid, může se s výhodou pracovat za přítomnosti terciálního aminu, například trimethylaminu.
Redukci sloučeniny obecného vzorce (XI) lze také provést za standardních podmínek převádění amidu na amin, za použití redukčního činidla jodidu kovu, třeba hydridu hlinito-lithného nebo borito-lithného. Reakce acetylenových derivátů obecného vzorce (XII) nebo acetofenonových derivátů obecného vzorce (XV) s aminy obecných vzorců (XIII) a (XIV) za přítomnosti formaldehydu, se provádí za známých podmínek Mannichovy reakce.
Redukce sloučenin obecného vzorce (VIII), kde Z má jednu ze struktur (2) nebo (3), kde G3 a G4 tvoří dvě vazby, se provádí hydrogenováním za použití 1 molu vodíku, pro získání sloučenin obecného vzorce (VIII) (Z má strukturu 2 nebo 3, kde G3 a G4 představují vazbu v uspořádání cis), nebo použitím dvou molů vodíku, mají-li se získat nasycené sloučeniny.
Redukce sloučeniny obecného vzorce (XVI) s úmyslem získat sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde Z má jednu ze struktur (2) nebo (3) nebo G3 představuje hydroxylovou skupinu a G4 představuje atom vodíku, se provádí standardními postupy. Pokud je žádoucí získání sloučeniny s hydroxylovou skupinou se specifickým uspořádáním na chirálním uhlíkovém atomu, lze využít stereospecifického redukčního činidla.
Když potom má hydroxy derivát být dehydratován za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde Z má jednu ze struktur (2) nebo (3), kde G3 a G4 tvoří vazbu, nehraje stereokonfigurace žádnou úlohu a redukci sloučeniny obecného vzorce (XVI) lze provést například hydridem boritosodným.
Případné dehydratování sloučeniny obecného vzorce (VIII), kde Z představuje strukturu (2) nebo (3), kde G3 představuje hydroxylovou skupinu a G4 představuje atom vodíku, se provádí za přítomnosti činidla nebo přístroje, které podporují eliminaci a/nebo odvod vody, jako je například použití Dean-Starkova nástavce.
Konfigurace takto získané nenasycené sloučeniny obecného vzorce (VIII) má uspořádání trans. Tuto sloučeninu lze opět hydrogenovat při přípravě aminu obecného vzorce (VIII), kde Z má jednu ze struktur (2) nebo (3), kde G3 a G4 představují vodík.
Výchozí kyseliny obecného vzorce (IX) a jejich funkční deriváty, jakož i amidy obecného vzorce (XI) jsou novými produkty, které lze připravit za použití kyseliny 4-(4-cykIohexyl)-3,5-L-L'fenyM-oxomáselné.
Výhodněji lze kyseliny obecného vzorce (IX) získat redukcí ketonu kyseliny 4-(4-cyklohexyl-
3,5-L-L'-fenyl)-4-oxomáselné, kde L a L' mají významy, zde již dříve uvedené, aby se tak získala kyselina 4-(4-cyklohexyl-3,5-L-L'-fenyl)-4-hydroxymáselná, která se převede na její lakton. Posléze se uvedený lakton chloruje a převede na ester kyseliny 4-chlor-4-(4-cyklo
- 13CZ 294266 B6 hexyI-3,5-L-L'-fenyl)-máselné, ze kterého se potom dále získá cyklizací kyselina cyklopropankarboxylová (IX).
Kyselina 4-(4-cyklohexyl-3,5-L-L'-fenyl)-4-oxomáselné, kde L a L' mají významy zde již výše uvedené, se připravují takto:
- když L a L' představují vodík, pak dle Buu-Hoi a kol., Bull. Soc. Chim. France 1944,127,
- když L představuje atom vodíku a L' představuje atom chloru, pak dle Krausz akol.
Arzneimittelforsh. 24, 1364-1367 (1974), BE 750 233,
- když L představuje atom vodíku a L' představuje nitro skupinu, podle BE 750 233,
- když L a L' představují v obou případech atom chloru, podle Krausz akol.,
Arzneimitelforsch. 24 1364-1367 (1974),
- když L představuje atom vodíku a L' představuje atom fluoru, pak katalytickou hydrogenací kyseliny 3-(4-cyklohexyl-3-fluor)-benzoylakrylové dle JP 7 5770/71 a DF 2 103 749.
Takto lze připravit kyseliny obecného vzorce (IX) postupem, kdy:
borhydridem alkalického kovu se redukuje kyselina 4-oxomáselná obecného vzorce (XVII)
L’
(XVII) kde L a L' mají zde již popsané významy, takto získaná 4-hydroxymáselná kyselina obecného vzorce (XVIII) L'
OH (XVIII) se cyklizuje zahříváním za odštěpení vody na takto získaný lakton obecného vzorce (XIX)
L‘
(XÍX)
- 14CZ 294266 B6 se dále působí thionylchloridem, v (Ci-C4)alkanolu se izoluje ester obecného vzorce (XX)
L (XX) kde Alk' představuje (Ci-C4)-alkylovou skupinu.
- takto získaná sloučenina obecného vzorce (XX) se cyklizuje zahříváním za přítomnosti kalium-t-butoxidu a takto se izoluje kyselina cyklopropankarboxylová obecného vzorce (IX).
Kyseliny obecného vzorce (IX), jejich soli, funkční deriváty, zvláště pak chlorid, anhydrid a smíšený anhydrid s mono-(Ci-C4)-alkylesterem kyseliny uhličité, jakož i amidy obecného vzorce (XI), jsou novými produkty a představují další předmět předložené přihlášky vynálezu.
Předložená přihláška vynálezu se také týká sloučeniny obecného vzorce (XXI)
L (XXI) kde L a L' mají významy, jak zde již byly výše uvedeny a W představuje hydroxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -NGiG? kde:
- Gi představuje (Ci-C6)-alkylovou skupinu nebo (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu
- G2 představuje (C1-C6)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu, (C3-C7)cykloalkyl(C|-C3)-alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, případně substituovanou na benzenové skupině atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou,
- nebo alternativně G] a G2 tvoří dohromady s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, nasycený heterocyklus s jedním atomem dusíku v cyklu, s přemostěním nebo uspořádáním spiro, s pěti až deseti atomy uhlíku, morfolinovou skupinu, piperazinovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou v poloze 4 (C]-C4)-alkylovou skupinou, fenylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo fenethylovou skupinou, fenylové jádro může být substituováno atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou; skupinu, vybranou ze souboru, zahrnujícího 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylové skupiny, 4-fenylpiperidinové skupiny, 4-benzylpiperidinové skupiny, 4-fenethylpiperidinové skupiny, fenylové zbytky v těchto skupinách mohou být nesubstituované nebo substituované atomem halogenu, methoxy skupinou nebo nitro skupinou; právě tak jako soli alkalických kovů, sekundárních a terciárních aminů, jakož i funkčních derivátů kyseliny obecného vzorce (XXI), kde W představuje hydroxylovou skupinu.
Ze solí alkalických kovů sloučenin obecného vzorce (XXI), kde W představuje hydroxylovou skupinu, lze uvést jako zvláště výhodnou sůl sodnou, kde W = ONa, zatímco ze solí aminů sekundárních a terciárních lze uvést soli trimethylaminu, kde W = CT,N+(CH3)3 a triethylaminu, kde W>O,N+(C2H5)3, které lze označit za obzvláště výhodné. Z funkčních derivátů kyselin
- 15 CZ 294266 B6 obecného vzorce (XXI), kde W představuje hydroxylovou skupinu, jsou zvláště výhodnými látkami halogenidy, zvláště chloridy, kde W = Cl, anhydridy, smíšené anhydridy s karboxylovou nebo sulfonovou kyselinou, zvláště s mono(Ci~C4)-alkyl esterem kyseliny uhličité, kde W = -O COOAIk', kde Alk' představuje (Ci-C4)-alkylovou skupinu, s výhodou pak ethylovou skupinu, nebo s kyselinou p-toluensulfonovou, a aktivované estery.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce (XXI), kde atomem halogenu je s výhodou chlor nebo brom, a jedna ze skupin L a L' znamená vodík a druhá fluor, chlor nebo nitro skupinu, nebojsou alternativně L a L' totožné a představují oba vodík nebo chlor.
Mezi posledně uvedenými sloučeninami jsou výhodné ty, kde v obecném vzorci (XXI) W představuje -OH, -ONa, O“, N+(C2H5)3, Cl, O-COOAlk' (Alk' představuje C|-C4 alkyl) nebo -NG!G2.
Podle biochemických a farmakologických studií nevyvolá expozice SR 31747 normálním buňkám za stejných podmínek, které dovolují vyvolání antiproliferativní aktivity nádorových buněk, žádný škodlivý nebo zhoubný účinek dle všech testovaných kriterií, jako je třeba integrita struktur a buněčných funkcí nebo udržení životnosti buněk. Tyto produkty tedy reagují s velkou specifitou s buňkami nádorovými. Protinádorová aktivita byla sledována a zjištěna in vitro na větším počtu lidských linií nádorových buněk a in vivo na myších. Všechny použité buňky byly pořízeny z mezinárodní banky ATCC. Buňky MCF-7 byly použity pro realizování vazebných studií.
Membrány byly připraveny takto: 109 buněk MCF-7 bylo po 10 sekund homogenizováno v přístroji „Polytron®“ v 10 ml pufru Hepes®, pH= 7,4 obsahujícím 210 mmol D-manitolu, 70 mmol sacharózy, 1 mmol kyseliny ethylendiamintetraoctové a 0,3 mmol PMSF. Homogenizovaná směs byla odstřeďována po dobu 15 minut při 650 x g, potom byla kapalina nad sedlinou přelita a odstřeďována hodinu za 100 000 x g. Pelet byl resuspendován v pufru Tris-HCl, pH = 7,4 o koncentraci 1 mg/ml a uskladněn při-70 °C.
Celková vazba byla provedena v 5 ml zkumavce, do které bylo vloženo
- 50 μΐ membránové suspenze s obsahem 10 až 50 μg proteinů,
- 175 μΐ pufru Tris 50 mmol, pH = 7,4
- 25μ1 3H 31747 20 nmol v Tris 50 mmol, pH = 7,4 + 0,1% albuminu hovězího séra (sérum albumine bovine).
Nespecifická vazba byla provedena přidáním 25 μΐ 10 mol SR 31747 do předchozího roztoku (celkový objem 250 μΐ) a následným inkubováním po dobu 30 minut za teploty 25 °C. Volné a vázané frakce byly děleny nanesením 200 μΐ na kolonu 1 ml Sephadex® LH 20, načež byla určena radioaktivita prvých 2 ml, získaných vymýváním kolony za použití pufru Tris 50 mmol, pH = 7,4.
Sloučenina použitá podle předloženého vynálezu vykazuje aktivitu IQo mezi 10_1° a 106 mol.
Mezi dalšími použitými buňkami, které byly kultivovány rutinním způsobem v médiu RPMI s přidáním 10% fetálního telecího séra, byly následující buněčné linie:
- lidské myelomy U266 a RPMI 8226
- lidský karcinom ledvin 293
- lidský karcinom plic A 549
- lidský karcinom prsu MCF-7
- lidská lymfocytární leukemie MCF-7.
- 16CZ 294266 B6
Protinádorová aktivita byla měřena kolorimetricky za použití MTT, 3-(4,5-dimethylthiazol)-
2,5-difenyltetrazoliumbromidu, jak je popsáno v Mosmann T., J. of Imm. Metods 65 (1983), 55.
Kolorimetrické vyhodnocení dovoluje kvantitativně vyhodnotit protinádorovou aktivitu roztoku s obsahem sloučeniny, použité podle předloženého vynálezu.
Podle použitého postupu byly buňky v suspenzi (jako myelomové buňky) naočkovány v množství 2*105 buněk/ml do 1 ml jamek v definovaném médiu. Adherující buňky (jako buňky MCF-7) byly naočkovány v množství 5*104 buněk/ml do 1 ml jamek v médiu RPM1 + 0,5% FCS po dobu jedné noci. Další den byla vrstvička buněk dvakrát promyta a nahrazena definovaným médiem.
Definované médium odpovídá RPMI + 10 pg/ml insulinu + 10 pg lidského transferinu.
Při provádění tohoto testu byly buňky udržovány v přítomnosti roztoku s obsahem sloučeniny, podle předloženého vynálezu, po dobu 5 dní, potom byl do média kultury přidán MTT.
Doba pěti dnů, jež byla zvolena, odpovídá době optimální z hlediska aktivity. Po pěti dnech kultivace byla změřena proliferace buněk zde výše popsaným testem. Měří se optická hustota při vlnové délce 570 nm. Modré zbarvení se projeví v jamkách, ve kterých jsou ještě žijící buňky; intenzita zbarvení je úměrná množství žijících buněk.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce A.
Tabulka A
Vliv SR 31747 na různé skupiny lidských nádorových buněk po pětidenním působení. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech buněčné proliferace ve vztahu ke kontrolnímu vzorku, na který se ničím nepůsobí, a která se uvažuje jako 100%
SR 31747 U266 RPMI 8226 MCG-7 293 A549
10 μΜ 11 6 5 7 10
1 μΜ 52 9 34 10 14
100 nM 67 54 58 36 38
10 nM 82 66 75 43 50
1 nM 95 79 83 80 56
100 pM 100 91 100 84 88
10 pM 100 100 100 100 100
Je zřejmé, že i koncentrace tak nízké, jako 1 nmol až 1 pmol dostačující k zastavení růstu z 50% a tento výsledek byl získán pro všechny testované nádorové buňky.
Účinek inhibice linie buněk MCF-7, který byl zjištěn in vivo, byl studován in vivo na myši „nudě“ při intraperitoneálním způsobu podání a dávkách mezi 3 až 100 mg/kg způsobem, který popsal Neri C. a kol., Cancer Research, 50 (1990), 5892-5897 a Berebbi a kol., Oncogene 5 (1990), 505-509.
Jiná studie byla rovněž zaměřena na stanovení účinku SR 31747 na růst in vitro a in vivo nádorových buněk epitelu prsu a nádorových buněk epitelu prostaty.
Studie spočívala ve vyhodnocení potenciální protinádorové aktivity SR 31747 na růst různých linií nádorových buněk epitelu prsu. Studie byla provedena in vitro na buněčných kulturách, jakož i in vivo po naočkování linií nádorových buněk prsu athymickým myším „nudě“.
- 17CZ 294266 B6
Byly použity následující buněčné linie:
Hormonálně senzitivní linie MCF-7, která pochází z pleurálního exudátu adenocarcinomu prsu. Buňky MCF-7LY2, odolné vůči působení antiestrogenů, byly získány z linie MCF - 7 selektivním tlakem za přítomnosti vysokoafinitního antiestrogenů.
Skupiny MCF-7LCC1 a MCG-7LCC2 byly získány z myší po naočkování buněk MCF-7. Obě skupiny jsou nezávislé na estrogenech, buňky MCF-7LCC2 jsou rovněž odolné vůči působení antiestrogenů. Skupina MCP-7AZTD5 se vyvinula ze skupiny MCF-7 po stabilní transfekci onkogenem H-ras. Buňky MCF-7AZTD5 jsou in vitro odolné vůči působení antiestrogenů. Všechny tyto skupiny byly společně udržovány na DMEN /Fl2 (1/1, obj./obj.) obsahujícím 10% fetálního telecího séra zbaveného komplementu a 16ng/ml lidského insulinu. Skupina MCF-7LCC2 se kultivuje za neustálé přítomnosti 10“7 mol hydroxy-tamoxifenu. Buňky nádoru epitelu prsu nejsou estrogenově senzitivní a jsou odolné vůči působení antiestrogenů. Byly kultivovány v médiu L15 s dodatkem 10% FCS, 1% esenciálních aminokyselin a 10 pg/ml lidského insulinu.
Linie epitelu InCaP, PC3 a DU145 jsou odvozeny z adenocarcinomu prostaty. Pouze buňky LnCaP jsou hormonálně senzitivní. Tyto 3 skupiny byly kultivovány v RPMI s dodatkem 10% FCS.
Všechny linie byly udržovány při teplotě 37 °C v atmosféře vlhkého vzduchu / oxidu uhličitého (95% / 5%), s výjimkou buněk MDA-MB231, které byly kultivovány bez oxidu uhličitého. Buněčné linie se pravidelně kontrolují na přítomnost mykoplazmat
Naočkování a zacházení se zvířaty se provede následujícím způsobem:
Použitá zvířata jsou samičky athymické myši „nudě“, kterým se odeberou nebo neodeberou vaječníky, staré asi 4 týdny (Janvier R.). Před naočkováním hormonálně senzitivních buněk prsu (MCF-7, MCF-7AZTD5) dostala zvířata 10 μΐ ethanolového roztoku estradiolu 10 5 mol použitím perkutánní aplikace. Tento postup se opakuje třikrát po dobu jednoho týdne. Milion buněk v suspenzi v 100 μ! PBS/Ca2+ se subkutánně naočkuje nad úroveň každé z kyčli. Dalšího dne dostala zvířata 200 μΐ injekčního roztoku (ethanol/Tween 80/ fyziologický roztok, 1/1/18, obj./obj.) obsahujícího různé reaktanty složek o předem definovaných koncentracích. Injekce se podávají intraperitoneálně a opakují se každý den.
Výsledky
In vitro aktivita SR 31747 na proliferaci různých nádorových linií buněk epitelu prsu
Výsledky týkající se účinku SR 31747 na proliferaci buněk epitelu prsu v kultuře jsou uvedeny v tabulce B. Aktivita SR 31747 byla vyhodnocena za přítomnosti různých koncentrací fyziologického roztoku. V přítomnosti snížených koncentrací fyziologického roztoku se SR 317 47 vyznačuje inhibičním působením na proliferaci všech skupin epiteliálních linií. Zvýšená množství fyziologického roztoku v médiu kultury antagonizují částečně nebo totálně inhibiční aktivitu SR 31747 na buněčný růst.
Pro danou sérovou koncentraci schopnost SR 31747 inhibovat proliferaci kolísá v závislosti na uvažované linii. V přítomnosti 0,1% FCS, což dovoluje udržet minimální buněčnou proliferaci a pozorovat v důsledku toho aktivitu SR 31747, má IC50, která se stanoví pro hormonálně senzitivní linie MCF-7 (MCF-7, MCF-7AZ, MCF-7 22HTB), rozmezí, které jde od 2*10~9 mol až k 7*10-3 mol. Podobné hodnoty IC5o byly získány rovněž pro buňky MDA-MB231 a MCF-7LCC. Na druhou stranu buňky MCF-7AZTD5 a MCF-7LY2 se vyznačují výraznější odpovědi na inhibiční působení SR 31747, protože stanovené hodnoty IC5o jsou v těchto případech 2*10_l° a 5*1O~12 mol.
-18CZ 294266 B6
Ve všech případech byla pozorována skoro úplná inhibice buněčné proliferace v přítomnosti 10* mol a někdy i 1 (Γ7 mol 317 47, a jsou bezpochyby dokladem cytotoxického účinku.
Získané výsledky také naznačují, že SR 31747 není schopen zvrátit stimulační působení estradiolu na hormonálně senzitivní linii MCF-7.
Tabulka B
Vliv R 31747 na proliferaci buněk epitelu prsu. Stanovení hodnoty IC5o po dobu šesti dnů působení. Médium se mění každých 48 hodin
Buňky Citlivost 10% FBS 0,5 % FBS 0,1 % FBS 0 % FBS
MCF7 p23-25 hormonálně citlivé 2,5*10’7 M 107M 2*10‘8M 2*10“8M
MCF7 RPMI p6-7 hormonálně citlivé 7*10’8M 3*10sM
MCF7 22HBT RPMlp-4 hormonálně citlivé 2*10“8M
LY2 p22-23 odolné proti estrogenu > 10 7 M > 10‘7M 10'2M 5*10“12M
MCF7 A2 TD5 H-ras transfektované proti estrogenní 8*10“7M 2*10“l2M
SN 47 p4 normální buňky > 10~sM 4*10/M
MCF7 A2 hormonálně citlivé > 10'8M 2,5 *10“8 M
MCF7+E2 109M hormonálně citlivé 4*10~7M 3*10'7M 4*10“7M 5*10~l0M 2*10“8M 2*10 8 M
MDA MB231 pl31 hormonálně citlivé 8*10’7 M 4*10“7M 2*10’8M 2*10“8M
LCC 1 p23-24 estrogenově nezávislé 5% FBS 10~8M 2*10“8M
LCC2 p26-27 estrogenově nezávislé antiestrogenově rezistentní 5% DCC 4*10“7M 3*10“7M 0,1 % DCC 2*108M 2*10’sM
In vivo vliv SR 31747 na frekvenci a velikost nádorů vyvinutých po naočkování linií nádoru epitelu prsu myším „nudě“.
Na obr. 1 a 2 je zachycen účinek SR 31747 na nádory, které se vyvinou v myších s vyňatými vaječníky za použití buněk MDA-MB231.
Každá myš dostane 5*106 buněk MDA-MB231 nad úroveň každé kyčle (to je 2 místa naočkování na myš). Každodenně pak myšky dostávají intraperitoneálně 500 pg SR 31747 + 0,003 pg E2 (20 myší). Kontrolní skupina (20 myší) dostává 0,003 pg E2. Množství (v % naočkovaných nádorů) a rozsah vyvinutých nádorů se stanovuje v různých dobách v průběhu působení. Na konci působení (den 92) byla zvířata usmrcena a zvážena, nádory byly odebrány a rovněž zváženy.
-19CZ 294266 B6
Z obrázků je zřejmé, že SR 31747 má tendenci snížit rozsah, hmotnost a frekvenci nádorů, které se vyvinuly u myší s vyjmutými vaječníky, byli-li použity buňky MDA-MB 231. Nicméně se rozdíly ve velikosti a hmotnosti nádorů mezi skupinou kontrolní a SR 31747 nezdají být z hlediska rozdílnosti závažné, což je způsobeno velkou variabilitou, která se pozoruje u každé skupiny.
SR 31747 in vitro se tedy vyznačuje antiproliferativním účinkem na proliferaci všech studovaných nádorových buněk epitelu prsu. Tato aktivita je především nápadná v přítomnosti snížených koncentrací séra, a mění se v závislosti na uvažovaných liniích. Přestože ve většině případů kolísají hodnoty IC50 změřené v 0,1% FCS mezi 2.10“9 a 2,10 8 mol, lze pozorovat extrémní citlivost buněk MCF-7LY2 na SR 31747.
Lze tedy pozorovat obecnou tendenci SR 31747 snížit současně velikost, hmotnost a frekvenci nádorů, které se vyvinou z buněk MDA-MB231.
Použití SR 31747 podle předloženého vynálezu zahrnuje rovněž přípravu léčiv, určených pro terapii, zahrnující využití radioaktivně značených produktů jako látek, uvolňujících radiaci v blízkosti nebo v samotném nádoru, při použití takových sloučenin k usměrnění radioaktivně značených produktů do vlastního nádoru nebo jeho okolí v bezprostřední blízkosti, aby byly nádorové buňky vystaveny radiaci, vysílané uvedenými radioaktivně označenými produkty.
Použití sloučeniny podle předloženého vynálezu může také zahrnovat radioterapii, kdy se buňky ve styku se sloučeninou vystaví účinkům ionizující radiace, například paprskům gama, záření beta, záření X nebo částečky alfa, které mohou vznikat působením vnějšího zdroje, jako je tomu v případě paprsků X nebo gama, nebo přímo podávanými radionukleotidy, které jsou podávány přímo pacientovi, jak se to popisuje například v „Principles of Radiation Terapy in Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita V. T., a kol., editoři, 4. vydání, Lippincott J. B. Co., Philadelphia 15, 248-275 (1993).
Tato sloučenina se také může podávat spolu s jinými protinádorovými činidly, způsobem, který je známý odborníkům v oboru.
Sloučenina SR 31747 se může použít v terapii při všech patologických procesech, které mají vztah k proliferaci nádorových buněk. Tato buněčná proliferace může být citlivá na hormony nebo nikoli.
Přesněji řečeno, zahrnují klinické aplikace, při kterých lze předpokládat využití této sloučeniny, onemocnění které mají vztah k proliferaci buněk, zvláště pak buněk glioblastomů, neuroblastomů, lymfomů, myelomů, leukemie a karcinomu tlustého střeva, kolorektálního karcinomu, skvamózního karcinomu, karcinomu jater, karcinomu plic, karcinomu prsu, karcinomu vaječníku, karcinomu slinivky břišní nebo také karcinomu prostaty.
K. těmto účelům se sloučenina SR 317 47, stejně tak jako její farmaceuticky přijatelné soli, může využít pro přípravu farmaceutických kompozic pro orální podání, parenterální podání nebo topické podání. Takové farmaceutické kompozice obsahují nejméně jeden se zde výše popisovaných produktů spolu s inertním farmaceutickým vehikulem.
Předložený vynález zahrnuje obzvláště farmaceutické kompozice, obsahující jako účinnou látku SR 31747 nebo jednu z odpovídajících farmaceuticky přijatelných solí.
Pro přípravu adičních solí kyselin SR 31747 se mohou použít organické a anorganické kyseliny, pokud nejsou toxické a jsou farmaceuticky přijatelné, zvláště pak kyselina sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, pamoová, ethandisulfonová, methansulfonová, jantarová, cyklohexylsulfonová, fumarová, maleinová a benzoová.
-20CZ 294266 B6
Co se týče cesty podání orální nebo sublinguální cestou, používají se zvláště jednoduché nebo cukrem potažené tablety, želatinové kapsule, granule s prodlouženým účinkem, kapky nebo liposomy. V případě intravenosního, subkutánního nebo intramuskulárního podání se používají sterilní nebo sterilizovatelné roztoky, zvláště pak pro žilní infuze, zatímco pro podání transdermální cestou lze použít kožních náplastí. Pro topické použití lze využít krémy nebo lotiony, které se rozetřou na kůži.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu lze připravit obvyklými postupy, které jsou ve farmakologii dobře známé.
Účinnou látku lze přidat do obvyklých excipientů, které se v těchto kompozicích běžně používají, jako je mastek, arabská guma, laktóza, škrob, stearan hořečnatý, vodná nebo nevodná vehikula, mastné látky živočišného a rostlinného původu, deriváty parafinu, glykoly, různá smáčedla, dispergující látky, emulgátory, konzervační činidla atd.
Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou s výhodou obsahovat SR 31747 nebo jednu zjeho farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s jedním nebo více známými léčivy, běžně používanými pro tytéž terapeutické indikace.
Množství účinné látky, jež se má denně podávat podle předloženého vynálezu, je závislé obzvláště na terapeutických indikacích, obtížnosti stavu, který je třeba léčit, jakož i na hmotnosti nemocného a na způsobu podání účinných látek. Pro systémové podávání kolísá celková dávka pro člověka obvykle mezi 1 až 100 mg denně, například 2 až 50mg, s výhodou 3 až 40 mg denně.
Jednotkové dávkovači formy pro systémové podávání obsahují obvykle 3 až 50 mg (jmenovitě 3, 5, 10, 20, 30, 40 a 50 mg) produktu. Tyto dávky se podávají obvykle jednou nebo několikrát za den, s výhodou třikrát denně.
Při topickém podání obsahují farmaceutické kompozice obvykle 0,0001 až 10% účinné látky, s výhodou 0,01 až 5%.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1: Semikarbazonový derivát
V 600 ml destilované vody se rozpustí 73,6 g (0,66 mol) hydrochloridu semikarbazidu a 54,2 g (0,66 mol) octanu sodného, směs se potom intenzívně míchá za teploty okolí za rychlého přidávání 142,1 g (0,6 mol) roztoku 3-chlor-4-cyklohexylacetofenonu v 600 ml ethanoíu.
Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 50 °C, potom se za teploty okolí přes noc míchá, potom se odsají vyloučené krystaly, které se promyjí vodou, acetonem a diethyletherem, suší se, koncentrují se ve vakuu pro získání 169,5 g bílých krystalků s výtěžkem 96%.
-21 CZ 294266 B6
Příprava 2
2-chlor-l-cyklohexyl-l,4~ethinylbenzen
Příprava se provede podle Lalezari I. a kol., Angew Chem. Internát. Ed. 9 (1970), 464.
Suspenze 26 g (0,234 mol) jemně drceného oxidu seleničitého a 58,7 g (0,2 mol) semikarbazonu, který byl připraven podle přípravy 1, se v prostředí 400 ml ledové kyseliny octové zahřívá nejprve hodinu v olejové lázni při teplotě 60 °C, potom 2 hodiny při teplotě 80 °C, jako meziprodukt vzniká seleniodiazol. Teplota olejové lázně se pak zvýší na teplotu 150 °C, reakční směs se zahřívá 3,5 hodiny až do úplného rozkladu seleniodiazolu a do skončení úniku dusíku. Dále se kyselina octová odpaří ve vakuu, zbytek se zředí přidáním 600 ml diethyletheru, roztok se filtruje, promyje čtyřikrát vodou, jednou vodným roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 5%, ještě dvakrát vodou a po vysušení síranem sodným a filtrací se filtrát zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se destiluje ve vakuu 102 mm Hg při teplotě 85-100 °C pro získání 24,8 g bezbarvého oleje.
Příprava ketonových derivátů Manníchovou reakcí pro získání hydroxylovaných prekurzorů trans sloučenin
Příprava 3 l-(3-Nitro-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidino)propanon
Připraví se roztok 12,3 g 3-nitro-4-cyklohexylacetofenonu, 9,85 g 4-fenylpiperidinu a 7,5 g paraformaldehydu, 1,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 100 ml 1,2-dimethoxyethanu a reakční směs se zahřívá za míchání do varu na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin; reakční směs se ponechá přes noc za teploty okolí, vyloučená sraženina se odsaje a postupným promytím ethylesterem kyseliny octové a diethyletherem se získá 17 g očekávané sloučeniny.
Příklad 1
Hydrochlorid 3-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-prop-2-inyl]-3-aza-spiro[5.5]undekanu
V 25 ml 1,2-dimethoxyethanu se rozpustí 4,85 g (0,022 mol) sloučeniny, získané v přípravě 2 a 0,5 g chloridu měďnatého. Potom se po kapkách přidává roztok obsahující 2,7 g 35% roztoku formaldehydu a 3,74 g 3-azaspiro[5.5]undekanu v 20 ml 1,2-dimethoxyethanu. Po přidání se reakční směs zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 70 °C a rozpouštědlo se vydestiluje ve vakuu. Zbytek se potom postupně rozpustí v diethyletheru, roztok se promyje vodným roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 5%, nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysuší se síranem hořečnatým. Hydrochlorid se překrystaluje z ethylesteru kyseliny octové, získá se 7,8 g očekávaného produktu, teplota tání 241 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid cis-3-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-allyl]-3-aza-spiro[5,5]undekanu g hydrochloridu acetylenové sloučeniny, která se získá podle příkladu 1 se uvolní 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaný olej se extrahuje do diethyletheru, roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek, který se takto získá, se rozpustí v 100 ml ethylesteru kyseliny octové, přidá se 5 ml methanolu, dále 0,2 g paládia na síranu barnatém a reakční směs se hydrogenuje za teploty
-22CZ 294266 B6 okolí a atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes oxid křemičitý, filtrát se zahustí ve vakuu, zbylý olej se chromatografuje na koloně silikagelu; vymývací rozpouštědlo: dichlormethan/methanol, 98/2 obj. Zahuštěním čistých frakcí se získá hydrochlorid, který se překrystaluje z ethylesteru kyseliny octové, výtěžek 44%, teplota tání je 238 °C.
Příklady 3 a 4
Za použití postupu podle příkladu 1 se nechá reagovat 4—cyklohexyl-3,5-dichlor-l-ethinylbenzen jednak s 4-fenylpiperidinem, jednak s cyklohexylethylaminem za přítomnosti formaldehydu. Získá se podle případu
- hydrochlorid 4-fenyl-l-[3-(3,5-dichlor-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]piperidinu, teplota tání 250 °C (příklad 3)
- hydrochlorid N-cyklohexyl-N-ethyl-3-(3,5-dichIor-4-cyklohexylfeny!)-prop-2-inylaminu (příklad 4).
Příklady 5 až 10
Za použití postupu podle příkladu 1, se reakcí 3-chlor-4-cyklohexyl-l-ethinylbenzenu sethylfenylaminem, 1-adamantylethylaminem, benzylmethylaminem, (2-fenylethyl)methylaminem, 4-benzylpiperidinem a 4-hydroxy-4-fenylpiperidinem za přítomnosti formaldehydu získají:
- hydrochlorid N-ethyl-N-fenyl-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inylaminu, příklad 5,
- hydrochlorid N-( l-adamantyl)-N-ethyl-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-prop-2-inylaminu, příklad 6,
- hydrochlorid N-benzyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)prop-2-inylaminu, příklad 7,
- hydrochlorid N-methyl-N-(2-fenylethyl)-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-pro-2-inylaminu, příklad 8,
- hydrochlorid 4—benzyl-l-[3-(3-chlor—4-cyklohexylfenyl)prop-2-inyl]-piperidinu, příklad 9, a
- hydrochlorid 4-hydroxy-4-fenyl-l-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-prop-2-inyl]piperidinu, příklad 10.
Příklady 11 a 12
Za použití postupu podle příkladu 1 se reakcí 4-cyklohexyl-l-ethinylbenzenu s cyklohexylethylaminem, respektive 4-fenylpiperidinem, za přítomnosti formaldehydu získají:
- hydrochlorid N-cyklohexyl-N-ethyl-3-(4-cyklohexylfenyl)prop-2-inylaminu, příklad 11, a
- hydrochlorid 4-fenyI-l-[3-(4-cyklohexylfenyl)-prop-2-inylJ-piperidinu, příklad 12.
Příklady 13 až 16
Za použití postupu, který je popsaný v příkladu 2 se hydrogenováním acetylenových derivátů, získaných podle příkladů 4 až 6 a 11 získají cis-propenaminy, uvedené v tabulce 1.
-23 CZ 294266 B6
Tabulka 1 cis sloučeniny
Přiklad č. L L’ Z t.t; *C
13 Cl Cl 189 HCI
14 Cl H 124 HCI
15 ci H 234 HCI
16 H H uf Ό 184 HCI
-24CZ 294266 B6
L'
L
Příklad č. L L’ Z t.t; ’C
13 Cl Cl 189 HCI J 1 i i
14 Cl H „I HCI i
15 Cl H 1 234 HCI
16 H H Ό 184 HCI
Příklad 17 l-(3-Nitro-4-cyklohexylfenyl)-3-(4-fenylpiperidino)propanol
V 300 ml methanolu se suspenduje 13,8 g ketonu z přípravy 3. Směs se ochladí na teplotu -10 °C, přidá se pomalu 8,42 g hydridu boritosodného, reakční směs se ponechá při chlazení na teplotu -10 °C po dobu 10 minut, potom se nechá teplota vystoupit na teplotu okolí, vyloučená sraženina se odsaje a promyje se methanolem. Získá se tak 9,5 g očekávaného produktu, teplota tání je 148 až 150 °C.
Příklad 18
Hydrochlorid trans-l-[3-[3-nitro-4-cyklohexylfenyl)allyl]]-4-fenylpiperidinu
V 300 ml xylenu se rozpustí 10,6 g alkoholu, který se připravil postupem podle příkladu 17 a 10,4 g kyseliny p-toluensulfonové, reakční směs se zahřívá za míchání po dobu 6 hodin na teplotu zpětného toku s Dean-Starkovým nástavcem pro odebírání vzniklé vody. Rozpouštědlo se potom oddestiluje ve vakuu, zbylý olej se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, roztok se
-25 CZ 294266 B6 promyje 0,5 mol roztokem hydroxidu sodného ve vodě, dále vodou a vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na objem 50 ml rozpouštědla, do kterého se zavede plynný chlorovodík. Směs se zahustí ve vakuu a precipitát se vymyje diethyletherem pro získání 8 g očekávaného hydrochloridu, teplota tání je 225 až 233 °C.
Příklad 19
Hydrochlorid 3-(N-ethyl-N-fenyl)amino-l--(3-chlor-4-cyklohexyl)-fenylpropanolu
a) Postupem popsaným v přípravě 3 se za použití 3-chlor-4-cyklohexylacetofenonu získá reakcí s fenylethylaminem l-(3-chlor-4-cykIohexylfenyl)-3-(N-ethyl-N-fenylamino)-propanon.
b) Postupem popsaným v příkladu 17 se získá redukcí ketonu připraveného v kroku (a) působením hydridu boritosodného očekávaný produkt ve formě hydrochloridu, teplota tání je 219 °C.
Příklad 20
Hydrochlorid 3-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-propyl]-3-azaspiro[5,5]undekanu
3g hydrochloridu acetylenové sloučeniny, získané dle příkladu 1, se uvolní přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vyloučený olej se extrahuje do diethyletheru, roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Připravený olej se rozpustí v 100 ml ethylesteru kyseliny octové za přidání 5 ml methanolu a po přidání 0,2 g paládia na síranu bamatém se reakční směs hydrogenuje za teploty okolí a atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes Celit, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v nejmenším možném množství methanolu za přítomnosti 50 ml 2 mol roztoku kyseliny chlorovodíkové, následuje extrakce do dichlormethanu, promytí roztokem 2 mol kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušení síranem hořečnatým, koncentruje se ve vakuu pro získání 2 g očekávaného hydrochloridu, teplota tání je 266 °C.
Příklady 21 až 26
Postupem popsaným v příkladu 20, hydrogenováním acetylenových derivátů, připravených podle příkladů 11, 7, 8, 9, 12 a 10, se dají připravit odpovídající nasycené deriváty, viz tabulka II
-26CZ 294266 B6
Tabulka II
L'
<.
Exemple Ν’ L L* Z F;’C
21 H H NO 167 HCI
22 Cl H 152 HCI
23 Cl H 166 HCI
24 Cl H 232-234 HCI
25 H H —cw 260 HCI
26 Cl H i 215 HCI 1 1 1
Příklad 27
Hydrochlorid l-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-propyl]-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu
V 25 ml xylenu se rozpustí 1 g sloučeniny z příkladu 26 a 0,51 g kyseliny p-toluensulfonové, reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu zpětného toku, dále se zahustí ve vakuu.
Zbytek se zředí přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného, potom následuje extrakce do dichlormethanu, promyje se vodou, dále nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu ve vakuu získá 0,7 g očekávaného hydrochloridu, teplota tání je 210 °C.
-27CZ 294266 B6
Příklad 28
a) Kyselina 4-(3-chlor—4-cyklohexylfenyl)-4-hydroxymáselná
Ve 100 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 20 g kyseliny 4-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-4-oxomáselné, přidá se 8,6 ml vodného roztoku hydroxidu sodného a 100 ml methanolu. Po ochlazení reakční směsi na 0 až 5 °C se přidají 3,8 g hydridu boritosodného a reakční směs se ponechá za teploty okolí přes noc.
Potom se reakční směs vlije do 8 1 vody, přidá se 85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tím se připraví očekávaný hydroxy-derivát.
b) 5-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-dihydrofuran-2-on
Sloučenina z kroku (a) se rozpustí v 300 ml toluenu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku za použití Dean-Starkova nástavce pro eliminaci vody. Zahuštěním směsi se za použití vakua získá očekávaný lakton, výtěžek 16 g, teplota tání je 60 °C.
c) Methylester kyseliny 4-chlor-4-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-máselné
V 30 ml benzenu se rozpustí 2,78 g laktonu, získaného v kroku (b), do roztoku se přikape 2,2 ml thionylchloridu a reakční směs se dále zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom přidá do ochlazeného roztoku plynného chlorovodíku v methanolu, reakční směs se míchá přes noc za teploty okolí a následným zahuštěním ve vakuu se získá očekávaný chlorovaný derivát ve výtěžku 3,5 g
d) Kyselina 2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)cyklopropankarboxylová
V 10 ml terc-butylalkoholu se rozpustí 3 g esteru získaného z kroku (c), přidá se 1,5 g Zerc-butoxidu draselného a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu zpětného toku. Po ochlazení a zředění přidáním 50 ml vody se směs extrahuje do diethyletheru. Po zahuštění roztoku se produkt zmýdelní rozpuštěním zbytku v 20 ml ethanolu a 10 ml vody za přítomnosti 0,8 g hydroxidu draselného a tato reakční směs se potom ohřívá po dobu 2 hodin na teplotu zpětného toku. Roztok se dále ochladí, zředí se vodou, okyselí přidáním 6 mol roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se do diethyletheru, po vysušení a zahuštění roztoku ve vakuu se takto získá 1,4 g očekávané kyseliny.
Příklady 29 až 32
a) Postupem, který je popsaný v příkladu 28 (a) se z kyseliny 4-(4-cyklohexylfenyl)-4-oxomáselné, 4-(4-cyklohexyl-3,5-dichlorfenyl)-4-oxomáselné, 4-(4-cyklohexyl-3-fluorfenyl)-4oxomáselné a 4-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl}-4-oxomáselné redukcí hydridem boritosodným získají:
- kyselina 4-(4-cyklohexylfenyl)-4-hydroxymáselná, příklad 29a,
- kyselina 4-(4-cyklohexyl-3,5-dichlorfenyl)-4-hydroxymáselná, příklad 30a,
- kyselina 4-(4-cyklohexyl-3-fluorfenyl)-4-hydroxymáselná, příklad 3 la, a
- kyselina 4-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-4-hydroxymáselná, příklad 32a.
-28 CZ 294266 B6
b) Postupem, který je popsaný v příkladu 28 (b) se z hydroxymáselných kyselin, získaných podle příkladů 29a až 32a, jak je výše popsáno, zahříváním v toluenu do varu na teplotu zpětného toku za použití Dean-Starkova nástavce, získají:
- 5-(4-cyklohexylfenyl)-dihydrofuran-2-on, příklad 29b,
- 5-(4-cyklohexyl-3,5-dichlorfenyl)-dihydrofuran-2-on, příklad 30b,
- 5-(4-cyklohexyl-3-fluorfenyl)-dihydrofuran-2-on, příklad 31 b, a
- 5-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-dihydrofuran-2-on, příklad 32b.
c) Postupem, který je popsaný v příkladu 28 (c), se reakcí laktonů, které se získají podle příkladů 29b a 32b s thionylchloridem, potom chlorovodíkem v methanolu, získají:
- methylester kyseliny 4-chlor-4-(4-cyklohexylfenyl)máselné, příklad 29c,
- methylester kyseliny 4-(4-cyklohexyl-3,5-dichlorfenyl)máselné, příklad 30c
- methylester kyseliny 4-chlor-3-(4-cyklohexyl-3-fluorfenyl)-máselné, příklad 31 c, a
- methylester kyseliny 4-chlor-4-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-máselné, příklad 3 ld.
d) Postupem, který je popsaný v příkladu 28 (d) se zahříváním získaných esterů, připravených ve shodě s příklady 29c až 32c, které jsou uvedeny výše, v /erc-butylalkoholu za přítomnosti Zerc-butoxidu draselného, získají tyto sloučeniny:
- kyselina 2-(4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxylová, příklad 29d,
- kyselina 2-(4-cyklohexyl-3,5-dichlorfenyl)-cyklopropankarboxylová, příklad 34d,
- kyselina 2-(4-cyklohexyl-3-fluorfenyl)-cyklopropankarboxylová, příklad 3 ld, a
- kyselina 2-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-cyklopropankarboxylová, příklad 32d.
Příklad 33
a) Chlorid kyseliny 2-(3-chlor—4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxylové
V 50 ml chloridu uhličitého se rozpustí 4 g kyseliny, která se získá podle příkladu 28 a 3,7 ml thionylchloridu a reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin a potom se zahustí ve vakuu pro získání 5,9 g očekávaného chloridu kyseliny ve formě oleje.
b) N-cyklohexyI-N-ethyl-2-(3-chlor-A-cyklohexylfenyi)-cyklo-propankarboxamid
V 50 ml chloridu uhličitého se rozpustí 3 g chloridu právě připraveného v předchozím kroku, přidá se roztok 2,9 g cyklohexylethylaminu v 50 ml chloridu uhličitého a reakční směs se promíchává za teploty okolí po dobu 20 hodin. Roztok se dále promývá vodou až do neutrální hodnoty pH a ve formě oleje se získá 5,16 g amidu.
Příklady 34 až 37
a) Za použití cyklopropankarboxylových kyselin, získaných v příkladech 29 (d) až 32 (d) se získají působením thionylchloridu postupem popsaným v příkladu 33(a) tyto sloučeniny:
- chlorid kyseliny 2-(4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxylové (příklad 34 a),
- chlorid kyseliny 2,(4-cyklohexyl-3,5-dichlorfenyl)-cyklopropankarboxylové (příklad 35a),
- chlorid kyseliny 2-(4~cyklohexyl-3-fluorfenyl)-cyklopropankarboxylové (příklad 36a) a
- chlorid kyseliny 2-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-cyklopropankarboxylové (příklad 37a).
b) Postupem podle příkladu 33 (b) se připraví reakcí chloridů kyseliny podle příkladů 34a až 37a, které jsou popsány výše, s cyklohexylethylaminem:
-29CZ 294266 B6
- N-cyklohexyl-N-ethyl-2-(4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid (příklad 34b),
- N-cyklohexyl-N-ethyl-2-(4-cyklohexyl-3,5-dichlorfenyl)-cyklo-propankarboxamid (příklad 35b),
- N-cyklohexyl-N-ethyl-2-(4-cyklohexyl-3-fluorfenyl)-cyklopropan-karboxamid (příklad 36b)
- N-cyklohexyl-N-ethyl-2-(4-cyklohexyl-3-nitrofenyl)-cyklopropan-karboxamid (příklad 37 b).
Příklad 38
Hydrochlorid [2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)cyklopropylmethyl]-cyklohexylaminu
V 50 ml diethyletheru se rozpustí 5,1 g amidu, který se připraví postupem podle příkladu 33, přidá se suspenze 0,99 g hydridu lithno-hlinitého v diethyletheru, reakční směs se míchá za teploty okolí po dobu 3 hodin, potom se vlije do 5% vodného roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se extrahuje etherem, potom se postupně organická fáze oddělí usazením, roztok se vysuší síranem hořečnatým a zaváděním plynného chlorovodíku do filtrátu se získá 3,54 g uvedeného hydrochloridu, teplota tání je 202 °C.
Příklad 39
a) Postupem, který byl popsán v přípravě 3, se za použití 3-chlor-4-cyklohexylacetofenonu reakcí s di-n-hexylaminem a formaldehydem získá l-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-3-dihexylaminopropanon.
b) Postupem, který byl popsán v příkladu 17 se redukcí ketonu, připraveného v předchozím kroku (a), působením hydridu boritosodného, připraví 3-dihexylamino-l-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-propanol.
c) Postupem, který byl popsán v příkladu 19 se dehydratováním alkoholu, získaného v předchozím stupni (b) získá N-trans-[3-(3-chlor-A-cyklohexylfenyl)-allyl]-dihexylamin, teplota tání je 128 °C.
Příklady 40 až 52
Z chloridu kyseliny 2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)cyklopropan-karboxylové, získané podle příkladu 33a, se reakcí s diethylaminem, dihexylaminem, (l-adamantyl)ethylaminem, ethylfenylaminem, benzylmethylaminem, methyl-(2-fenylethyl)-aminem, morfolinem, piperidinem, 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinem, 4-fenylpiperidinem, 4-benzylpiperidinem, 4-(2-fenylethyl)piperidinem nebo 3-aza-spiro[5,5]undekanem získají postupem podle příkladu 33 (b):
- N,N-diethyI-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid (příklad 40),
- N,N-dihexyl-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid (příklad 41),
- N-(l-adamantyl)-N-€thyl-2-(3-chIor-4-cyklohexylfenyI)-cyklopropankarboxamid (příklad 42),
- N-ethyl-N-fenyl-2-(3-€hlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid (příklad 43),
- N-benzyl-N-methyl-2-(3-chlor-A-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid (příklad 44),
- N-methyl-N-(2-fenylethyl)-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid (příklad 45)
- 4-[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-karbonylmorfoIin (příklad 46),
-30CZ 294266 Β6
- l-[2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-karbonylpiperidin (příklad 47),
- l-[3-(2-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-karbonyl—4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (příklad 48),
- 1—[2-(3—chlor-4—cyklohexylfenyl)—cyklopropyl]-karbonyl-4-fenylpiperidin (příklad 49),
- l-[2-(3-chlor-+l-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-karbonyl—4-benzylpiperidin (příklad 50),
- l-[2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cykIopropyl]-karbonyM-(2-fenylethyl)-piperidin (příklad 51),
- 3-[2-(3-chlor-4-cyklohexyifenyl)-cyklopropyl]-karbonyl-3-aza-spiro[5,5]undekan (příklad 52).
Příklady 53 až 65
Postupem, který byl popsán v příkladu 38, se získají redukcí amidů připravených podle příkladů 40 až 52:
- N,N-diethyl-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropylmethanamin (příklad 53),
- N,N-dihexyl-2-(3-chlor—4-cyklohexylfenyl)-cyklopropylmethanamin (příklad 54),
- N-(l-adamantyl)-N-ethyl-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropylmethanamin (příklad 55),
- N-ethyl-N-fenyl-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cykIopropylmethanamin (příklad 56),
- N-benzyl-N-methyl-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl-methanamin (příklad 57),
- N-methyl-N-(2-fenylethyl)-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropylmethanamin (příklad 58),
- 4-[2-(3-chlor-^l—cyklohexylfenylj-cyklopropylj-methylmorfolin (příklad 59),
- l-[2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-methylpiperidin (příklad 60)
- l-[2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyI)-cyklopropyl]-methyl-4-fenyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin (příklad 61),
- l-[2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-methyl—4-fenyl-piperidin (příklad 62),
- l-[2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-methyl-4-benzyl-piperidin (příklad 63),
- l-[2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-methyl^l-(2-fenylethyl)-piperidin (příklad 64),
- 3-[2-(3-chlor-^l-cyklohexylfenyl)-cyklopropyl]-methyl-3-aza-spiro[5,5]-undekan (příklad 65).
Příklad 66
N-cyklohexyl-N-ethyl-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid
a) Do roztoku 3,4 g (12,2 mmol) kyseliny 2~(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)—cyklopropankarboxylové a 1,25 g (12,3 mmol) triethylaminu v 50 ml dioxanu se po ochlazení na teplotu na -5 °C přidá 1,34 g (12,3 mmol) ethylchlormravenčanu. Za míchání se směs udržuje na uvedené teplotě po dobu 20 minut, potom se teplota nechá vystoupit na teplotu okolí, odfiltruje se hydrochlorid triethylaminu a použije se takto připravený roztok smíšeného anhydridu kyseliny 2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxylové a monoethylesteru kyseliny uhličité.
Do roztoku takto připraveného smíšeného anhydridu se přidá roztok 1,56 g cyklohexylethylaminu v 30 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 8 hodin za teploty okolí, roztok se potom promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo odpaří. Takto se připraví N-cyklohexyl-Nethyl-2-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-cyklopropankarboxamid.

Claims (4)

1. Použití cis-N-cyklohexyl-N-ethyl[3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)allyl]aminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro přípravu farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých nádorovou nebo rakovinovou buněčnou proliferaci.
2. Použití podle nároku 1, kde buněčná proliferace je hormonálně senzitivní.
3. Použití podle nároku 1, kde buněčná proliferace je hormonálně nesenzitivní.
4. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení glioblastomů, neuroblastomů, lymfomů, myelomů, leukémie a karcinomu tračníku, kolorektálního karcinomu, karcinomu epitelu, jater, plic, prsu, vaječníků, slinivky břišní nebo prostaty.
CZ1999242A 1996-07-29 1997-07-28 Léčivo a farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých buněčnou proliferací CZ294266B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9609531A FR2751645B1 (fr) 1996-07-29 1996-07-29 Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ24299A3 CZ24299A3 (cs) 1999-05-12
CZ294266B6 true CZ294266B6 (cs) 2004-11-10

Family

ID=9494593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999242A CZ294266B6 (cs) 1996-07-29 1997-07-28 Léčivo a farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých buněčnou proliferací

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6235791B1 (cs)
EP (1) EP0917464B1 (cs)
JP (1) JP3538431B2 (cs)
KR (1) KR100315559B1 (cs)
CN (1) CN1154483C (cs)
AR (1) AR008090A1 (cs)
AT (1) ATE266392T1 (cs)
AU (1) AU735948B2 (cs)
BR (1) BR9711606A (cs)
CA (1) CA2261827C (cs)
CZ (1) CZ294266B6 (cs)
DE (1) DE69729099T2 (cs)
DK (1) DK0917464T3 (cs)
EE (1) EE03851B1 (cs)
ES (1) ES2221061T3 (cs)
FR (1) FR2751645B1 (cs)
HU (1) HU224346B1 (cs)
ID (1) ID17707A (cs)
IL (1) IL127922A (cs)
IS (1) IS2049B (cs)
MY (1) MY120426A (cs)
NO (1) NO322897B1 (cs)
NZ (1) NZ333957A (cs)
PT (1) PT917464E (cs)
RU (1) RU2176502C2 (cs)
SI (1) SI0917464T1 (cs)
SK (1) SK285344B6 (cs)
TR (1) TR199900161T2 (cs)
UA (1) UA61080C2 (cs)
WO (1) WO1998004251A1 (cs)
ZA (1) ZA976697B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299659B6 (cs) * 1999-06-11 2008-10-08 Sanofi-Aventis Benzenové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2143403B1 (es) * 1998-03-13 2001-01-01 Consejo Superior Investigacion Derivados de ciclopropenilaminas como agentes anticancerosos.
GB9814036D0 (en) 1998-06-29 1998-08-26 Univ Dundee Materials and methods relating to the induction of apoptosis in target cells
FR2795724B1 (fr) * 1999-07-02 2002-12-13 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1420644B1 (de) * 2001-08-23 2006-05-31 Bayer CropScience S.A. Substituierte propargylamine
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
UA98772C2 (ru) 2006-06-23 2012-06-25 Эбботт Леборетриз Производные циклопропиламина как модуляторы н3-гистаминового рецептора
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2008112164A2 (en) 2007-03-08 2008-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
EP2337563B1 (en) 2008-09-08 2014-04-09 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
WO2010062308A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
JP2015529651A (ja) * 2012-08-01 2015-10-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． α７ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターおよびそれらの使用−Ｉ
KR20150135332A (ko) 2013-03-14 2015-12-02 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법
GEP20207149B (en) 2016-03-22 2020-09-10 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
JP2023541960A (ja) * 2020-09-17 2023-10-04 メレティオス セラピューティクス ウイルス感染を治療するための化合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674832A (en) * 1968-08-22 1972-07-04 Schering Corp Cyclopropane carboxylic acid derivatives
FR2132547A1 (en) * 1971-04-08 1972-11-24 Clin Byla Ets Substd phenyl alkyl or alkenyl amides - useful as analgesics and antiinflammatories
US4104383A (en) 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
IT1113391B (it) * 1979-05-09 1986-01-20 Maggioni Farma Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva
US4537902A (en) 1979-06-11 1985-08-27 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2814694B2 (ja) 1989-07-21 1998-10-27 セイコーエプソン株式会社 識別コード読み書き構造及びその装置及びその方法
FR2663328B1 (fr) * 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2694287B1 (fr) * 1992-07-31 1994-09-16 Jouveinal Inst Rech Nouvelles cycloalkylalkylamines ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2713639B1 (fr) * 1993-12-09 1996-08-30 Irj Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2725445B1 (fr) * 1994-10-10 1996-10-31 Adir Nouveaux derives a structure 1-arylalkenyl 4-aryl alkyl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5919934A (en) * 1997-02-19 1999-07-06 The George Washington University Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299659B6 (cs) * 1999-06-11 2008-10-08 Sanofi-Aventis Benzenové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují

Also Published As

Publication number Publication date
ES2221061T3 (es) 2004-12-16
JP2000500782A (ja) 2000-01-25
UA61080C2 (uk) 2003-11-17
TR199900161T2 (xx) 1999-04-21
SK7999A3 (en) 2000-01-18
EP0917464B1 (fr) 2004-05-12
FR2751645B1 (fr) 1998-12-24
SI0917464T1 (en) 2004-12-31
IL127922A (en) 2003-11-23
IS4946A (is) 1999-01-19
WO1998004251A1 (fr) 1998-02-05
IS2049B (is) 2005-09-15
BR9711606A (pt) 1999-08-24
CN1154483C (zh) 2004-06-23
SK285344B6 (sk) 2006-11-03
DE69729099D1 (de) 2004-06-17
NO990401L (no) 1999-03-25
EE9900029A (et) 1999-08-16
KR20000029629A (ko) 2000-05-25
MY120426A (en) 2005-10-31
EP0917464A1 (fr) 1999-05-26
DK0917464T3 (da) 2004-08-16
HUP9902806A3 (en) 2000-12-28
CA2261827A1 (fr) 1998-02-05
AR008090A1 (es) 1999-12-09
RU2176502C2 (ru) 2001-12-10
DE69729099T2 (de) 2005-05-12
NO990401D0 (no) 1999-01-28
US6235791B1 (en) 2001-05-22
ATE266392T1 (de) 2004-05-15
NO322897B1 (no) 2006-12-07
KR100315559B1 (ko) 2001-12-12
FR2751645A1 (fr) 1998-01-30
AU3855197A (en) 1998-02-20
EE03851B1 (et) 2002-10-15
ID17707A (id) 1998-01-22
NZ333957A (en) 2000-09-29
CZ24299A3 (cs) 1999-05-12
CN1226825A (zh) 1999-08-25
JP3538431B2 (ja) 2004-06-14
AU735948B2 (en) 2001-07-19
HU9902806A (en) 2000-04-28
PT917464E (pt) 2004-08-31
CA2261827C (fr) 2004-10-26
IL127922A0 (en) 1999-11-30
ZA976697B (en) 1998-02-10
HU224346B1 (hu) 2005-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294266B6 (cs) Léčivo a farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých buněčnou proliferací
FI102756B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6H-bentsfuro£3a,3,3-ef|£2|b entsatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP3833116B2 (ja) ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
US5091387A (en) Spirocyclic oxytocin antagonists
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
EP0714891A1 (en) Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
JP2009530346A (ja) メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
SK283707B6 (sk) 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
US4261990A (en) N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics
EP0414422A2 (en) 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2006011669A1 (ja) 新規桂皮酸関連化合物
US6916822B2 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists
HU208007B (en) Process for producing new pyridon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HK1046412A1 (en) Ethanesulfonyl-piperidine derivatives
EP0412822A2 (en) 4,4-Disubstituted piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US3657440A (en) Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents
US5118687A (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US5607947A (en) Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
MXPA99000874A (en) Use of amines to produce drugs for preventing tumour cell proliferation
US4277470A (en) Heterocyclic spiro-linked amidines, compositions and use thereof
US20050256132A1 (en) Use of ER selective NF-kB inhibitors for the treatment of sepsis

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090728