CZ299659B6 - Benzenové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents
Benzenové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299659B6 CZ299659B6 CZ20014443A CZ20014443A CZ299659B6 CZ 299659 B6 CZ299659 B6 CZ 299659B6 CZ 20014443 A CZ20014443 A CZ 20014443A CZ 20014443 A CZ20014443 A CZ 20014443A CZ 299659 B6 CZ299659 B6 CZ 299659B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- hydrogen
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu jsou benzenové deriváty vzorceI, které se specificky váží na sigma receptory zejména v periferním nervovém systému, zpusob jejichprípravy, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití k lécení stavu, kdy je žádoucí snížit imunologickou aktivitu, zejména lécení autoimunních onemocnení, pro potlacení proliferace nádorových bunek a pro lécení poruch srdecního rytmu.
Description
Benzenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzenových derivátů obsahujících aminové skupiny substituované alkyiovou skupinou a cykloalkvlovou skupinou, které se specificky váží k sigma rcceptorům zejména periferního nervového systému, způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití ve farmaceutických prostředcích a zejména imunosupresivech.
Dosavadní slav techniky ío Sigma receptory byly objeveny pomocí několika ligandů. Na prvním místě lze zmínit opiové sloučeniny, 6,7-benzomorfany nebo SKF-10,047. zejména cliirální sloučeninu (+)SKF-10,047 (W. R, Martin a kol., J. Pharmacol. Fxp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin a kol.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539 544). Z těchto sloučenin se nejběžněji používá (+) N-allylnormelazocin nebo (+)NANM a (i )pentazocin. Sigma receptorovým ligandem je is i neuroleptické činidlo haloperidol a (4 )3—(3—hydroxylenyl) 1-propylpiperidin a (t )3—PPP (B. L. I.argenta kol.. Proč. Nat. Acad. Sci. USA 1984, (57. 4983-4987).
Americký patent 4 709 094 popisuje guanidinové deriváty, které jsou vysoce aktivní jako ligandy. které jsou specifické pro sigma receptorv, zejména lze zmínit di(o-tolyl)guanidin nebo
DTG. Anatomická distribuce sigma receptoru v mozku byla studována auloradiograficky po označení těchto receptoru pomocí DTG - viz. E. Weber a kol,, Proe. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788. i ligandy (+)SKF 10,047 a (+)3-PPP podle - viz B. L. Largent a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. Autoradiogralické studie umožnily jasně identifikovat sigma receptory mozku a rozlišit je od ostatních opiových receptoru a od feneykli25 dinových rcccptorů. Sigma receptory' se hustě vyskytují v centrálním nervovém systému a jsou koncentrovány v mozkovém kmeni, limbickcm systému a regionech aktivních pří regulaci emocí. Sigma receptory se také nachází v různých periferních tkáních. Rozlišujeme minimálně dva typy sigma receptorů: sigma-l receptory' a sigma-2 receptory. Ligandy typu (t )SKF-l0,047 se selektivně váží na sigma-l receptory, zatímco ostatní ligandy, jako je DTG, haloperidol nebo (+)3-PPP vykazují velkou afinitu k sigma-l i sigma-2 receptorům.
Evropská patentová přihláška EP 461 986 popisuje sloučeniny vzorce A
které se selektivně váží na sigma receptory a které mají imunosupresivní aktivitu.
3S
Z této řady sloučenin byl zejména studován hydrochlorid (Z) [3 <3-chlor-4-cyklohexylťenyl)allyljcyklohexylethylaminu vzorce
-1 CZ 299659 B6
5(1
Jako odkazy lze zmínit například Biological Chemistry 1997. 272 (43), 27107-271 15; Immunopharmacology a Immunotoxicology 1996, 18 179-191. Sloučeniny vzorce A ale mají určité nevýhodné vlastnosti. Jedná se o vlastnosti, které se projevují během metabolizaee, zejména závislost na cytochromu známém jako CYP 2D6.
s
Roku 1957 bylo poprvé publikováno, že za změny v odezvě na medicinální produkty mohou být zodpovědné dědičné rozdíly. Například je u různých jedinců a ras velmi rozdílný oxidativni metabolismus. Výzkumy provedené v posledních 15 letech ukázaly, že příčinou těchto rozdílů jsou variace ve funkční expresi multigenní eytoehromové skupiny P450 (CYP). Při oxidativním ío metabolismu medicinálních produktů hraje u lidí roli ze všech charakterizovaných jen několik málo izoforem cytochromu P450. Viz například Xenobiotica, 1986. 16. 367-378. Jako klinicky důležité byly dosud identifikovány CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19.
CYP2E1 a CYP 3A4. V současnosti se odhaduje, že za 90% oxidativního metabolismu medicinálních produktů jsou zodpovědné CYP 3A4. CYP 2D6 a CYp 2C9 (do různé míry), i? Přestože je funkční exprese těchto izoforem regulována a ovlivněna řadou fyziologických faktorů a faktorů životního prostředí, mají nejvýraznčjší vliv genetické faktory, což při oxidaci medicinálních produktů podtrhuje důležitou roli hranou polymorfísmem, Určily počet těchto polymorfismů již byl studován (zejména u CYP 209 a CYP 2D6). Zejména byla dokázána klinická důležitost polymorfismu CYP 2U6 při hydroxylaci debrizochinu (Ciin. Pharmacol. Ther. 1991.
50, 233-238). Genetický polymorfismus CYP 2D6 je zodpovědný za problematický metabolismus více než. 30 důležitých medicinálních produktů a ovlivňuje až 10 % kavkazské populace (s pomalým mctabolizmem). Nyní bylo publikováno, že tento izoform řídí biotransformaei medicinálních produktů jako jsou antiarylmická činidla, β-blokátory, anlihypcrtensivní činidla, antiangieká činidla, neuroleptická činidla a antidepresiva. S několika málo výjimkami se tyto medici25 nální produkty používají v psychiatrické a kardiovaskulární medicíně pro dlouhodobé léčeni.
Farmakokinetické důsledky jsou zejména kvantitativní povahy: jedinci s pomalým metabolismem mají hladinu nezměněného produktu, která je vyšší než u ostatních. Tyto kvantitativní rozdíly mají značný klinický vliv na látky, které mají malý terapeutický index.
5(1
Proto genetika velmi ovlivňuje rozdíly v účinnosti a vedlejších účincích pozorované u různých jedinců. Proto je důležité stanovit, zda lze či nikoliv modifikovat metabolismus medicinálních produktů v případě genetické deťicience enzymu.
Podstata vynálezu
Nyní byly podle předkládaného vynálezu objeveny nové výhodné benzenové deriváty pro sigma receptory, zejména receptory periferního nervového systému, které mají imunosupresivní aktivitu
4d a nízkou rychlost metabolizaee a/nebo malou nebo žádnou účast CYP 2D6 v oxidativním procesu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají také protirakovinnou aktivitu, zejména inhibují proliferaci rakovinných buněk.
Navíc byla u těchto nových sloučenin prokázána kardiovaskulární aktivita, zejména při řízení srdeční frekvence.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou aktivní také v uci apoptose.
Proto se předkládaný vynález v jednom aspektu týká sloučenin vzorce 1 i
CZ 299659 136
vc kterém
A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C=C- skupina -CH-CH-; skupina CH2 CH2-;
n je číslo 1 nebo 2:
X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo methylová skupina nebo rnethoxyskupina;
Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru:
ío R| je cyklohcxylová skupina rnonosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubslituovaná methylovou skupinou: fenylová skupina rnonosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupiiiu; cykloheptvlová skupina, terč—butylová skupina, dicyklopropylmethylová skupina. bicyklo[3,2,1 joktanylová skupina, 4-tctrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina nebo adamantan 2 olova skupina: nebo pokud je R| fenylová skupina, pak se rozumí, že v tomto případě X a Y nejsou atomy vodíku;
Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou;
Ri je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku;
a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solvátů a hydrátů.
Termín ..alkylová skupina“ znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený, uhlovodíkový jednovazný zbytek.
Termín „(Cj ijalkyl znamená alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomu uhlíku.
to
Y dalším aspektu se vynález týká sloučenin vzorce 1, kde
A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-C^C- skupina -CH-CH-; skupina CH2 CIT ;
n je číslo I nebo 2;
X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo methylová skupina nebo melhoxyskupina;
Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru;
Ri je cyklohcxylová skupina rnonosubstituovaná, disubstituovaná. trisubstituovaná nebo tetra4ii substituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina rnonosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou; eykloheptylová skupina, terc-butylová skupina, dicyklopropylmethylová skupina, bicyklo[3,2,1 joktanylová skupina. 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo pokud je R| fenylová skupina, pak se rozumí, že v tomto případě X a Y nejsou atomy vodíku;
R, je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou;
R( je cykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku:
a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solvátů a hydrátů.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin vzorce 1.1
kde
A je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina--C=C--; skupina-CH-CH-; skupina -Clf-CIl
X je atom vodíku nebo chloru;
Y je atom vodíku chloru;
Ri je eyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, Irisubstiluovaná nebo tetrasubstituovaná s methylovou skupinou; ťenylová skupina substituovaná atomem chloru, methoxyskupinou nebo jedním nebo dvěma atomy fluorit; terc-butylová skupina nebo I- nebo 2-adamanlylová skupina; nebo pokud je R, fenylová skupina, pak se rozumí, že v tomto případě X tak Y atomy chloru;
R2 je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;
a adičních soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami ajejich solvátů a hydrátů.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin vzorce I a 1.1, kde A je skupina-CH=CN30 s konfiguraci Za adičních solí této sloučeniny s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solvátů a hydrátů. V dalším aspektu se vynález týká sloučenin definovaných výše, kde X je atom chloru a Y je atom vodíku nebo chloru a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami ajejich solvátů a hydrátů.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin definovaných výše, kde R| je 3,3,5,5-tctrarncthyleyklohexylová skupina nebo 3,3-dimethyleyklohexylová skupina nebo 4,4-dimethylcyklohexylová skupina, fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo substituovaná v poloze 4 atomem chloru; nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solvátů a hydrátů.
4(1
Další aspekt vynálezu tvoří následující sloučeniny a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich soiváty a hydráty;
[(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3-chlorfenyl)propen-2-yl]cyklohexyjcthylamin;
[(7)-3-(4-adamantan-2-ylfenyl)propen 2-yljeyklohexylethy lamin:
-4 C7. 299659 B6 {(Z)—3 [4-(4,4-dimethylcyklohexyl>-2-chlorfenylJpropen-2-yljcyklohexylethylamiii;
[(Z)-3-(4-adamantan-2-y 1-3,5-dichlorfenyl)propen-2-ylJcyklohexylethy lamin;
[(Z)—3 (4-adamantan-2-yl-3,5-dichlorfenyl)propen-2-yl|cyklohexyl(2-inethylethyl)amin:
Zejména se vynález týká [(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3,5-diclilorfenyl)propen-2-yl]cyklohexylethylamiiui a jeho adičních solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solvátů a hydrátů.
Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se připraví technikami, které jsou odborníkům dobře známé.
Soli sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu obsahují tyto látky s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují separaci nebo vhodnou krystalizaci sloučenin vzorce 1 i jejich farmaceuticky upotřebitelných solí. Vhodnými kyselinami, které lze zmínit, jsou: kyselina pikrová, kyselina šťavelová nebo opticky aktivní kyseliny, například kyselina vinná a dibenzoylvinná kyselina, kyselina mandlová nebo kafrsulfonová kyselina a kyseliny, které tvoři fyziologicky upotřebitelné soli. jako je hydrochlorid, hydrobromid. sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenlosfát, maleát. fumarál, 2-naftalensulfonál nebo para toluensulfonát. Mezi solemi sloučenin vzorce I jsou nej výhodnější hydrochloridy.
Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, jsou součástí vynálezu i optické izomery této sloučeniny. Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu vytváří stereoizomery, například axiální a ekvatoriální nebo typu Z/E, zahrnuje vynález všechny stereoizomery této sloučeniny.
Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I ve formě čistých izomerů, ale i ve formě směsí izomerů v libovolných poměrech. Sloučeniny 1 se izolují ve formě čistých izomerů běžnými separačními technikami: lze použít například trakční rekrystalizaci solí racemických směsí s opticky aktivní kyselinou nebo bází, tento princip je dobře známý, nebo běžné chromatografické techniky na chirální nebo neehirální fázi: například lze použít separaci na silikagelu nebo Cl8-upraveném silikagelu za eluce směsí například chlorovaného rozpouštědla a alkoholu. Výše uvedené sloučeniny vzorce I také zahrnují sloučeniny, ve kterých byl jeden nebo několik atomů vodíku, uhlíku nebo halogenu, zejména chloru nebo fluoru, nahrazen svým radioaktivním izotopem, například tritiem nebo uhlíkem-14. Takto značené sloučeniny jsou vhodné pro vědecké studie metabolismu nebo farmakokinetiky a pro biochemické testy jako ligandy receptoru.
Funkční skupiny, které mohou být přítomné v molekule sloučeniny vzorce I a v reakčních meziproduktech, lze chránit buď trvale nebo dočasně chránícími skupinami, které zajistí jasnou syntézu očekávané sloučeniny. Protekční a deprotekční reakce se provádí technikami, které odborníci velmi dobře znají. Termín ..dočasné chrániči skupiny pro aminy, alkoholy, thiofenoly nebo karboxylové kyseliny znamená chránící skupiny, jako jsou popsané v dokumentu Protectivc Groups in Organická Synthesis, Green T. W. a Wuts P. G. M., John Wiley a synové, 1991 a v práci Protecting Groups, Kocienski P..)., 1994, Gcorg Thieme Vcrlag. Vhodné chránící skupiny odborníci umí zvolit. Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat prekurzory funkčních skupin, které se vytváří následně v jednom nebo v několika krocích.
Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob přípravy sloučenin vzorce 1, vyznačující se tím, že:
I) pokud A je skupina -C=C-:
a) buď, pokud n = 1. se provede Mannichova reakce mezi feny laccty lenovým derivátem vzorce II
- 5 C7. 299659 B6
;=ch (ii), kde R|, XaY jsou definovány u vzorce 1. formaldehydem a aminem 1 HNR2Ri, Rr! a R, jsou definovány li vzorce I;
b) nebo se provede Suzukího reakce mezi sloučeninou vzorce la
Id 2 —C=C—(CHJ- N
X
2'n (la), kde X, Y. n, R2 a R2 jsou definovány u vzorce 1 a Z je atom bromu, jodu nebo je to trifluorniethansulfonát (OTf), derivátem boru 2 vzorce R| B(OR)2. kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo arylová skupina, v přítomnosti báze a kovového katalyzátoru;
c) nebo, pokud R| je cyklobcxylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; cykloheptylová skupina. 4 tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo adamantylová skupina, se provede spojení mezi sloučeninou vzorce la, kde Zjc atom jodu nebo bromu, a ketonem 3 odpovídajícím skupině R| reprezentovaným vzorcem v přítomnosti báze za získání meziproduktu vzorce I'
(i').
kde X. Y. n. R2 a R, jsou definovány u vzorce 1; a uvedená sloučenina vzorce Γ se pak redukuje za selektivních podmínek;
d) nebo se provede spojení mezi aminem vzorec 4 zR
H-C-C—
R kde n, R2 a R; jsou definovány u vzorce I, a sloučeninou vzorce (iii).
-6CZ 299659 B6 kde R|. X a Y jsou definovány u vzorce I a Zjc atom bromu nebo jodu nebo trifluormcthylsulfonát (triflát nebo OTt);
2) pokud A je skupina -CH-CH- provede se hydrogenace. nascentním vodíkem nebo v pří5 toinnosti eyklohexenu, sloučeniny vzorce 1, kde A je acetylenová skupina -C=C-, za účelem přípravy ethy lenové sloučeniny 1 ve formě směsi Z a E izomerů. nebo se tato hydrogenace provede v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za účelem přípravy ethy lenové sloučeniny 1 v konfiguraci Z, nebo se alternativně sloučenina vzorce L kde A je acetylenová skupina —C=C-, nechá reagovat s hydridem kovu za účelem přípravy ethy lenové sloučeniny vzorce I lo v konfiguraci E;
3) pokud A je skupina CH; CH;-. provede se hydrogenace sloučeniny vzorce I, kde A je skupina -CH-CH- nebo skupina -C=C15 Krok la podle předkládaného vynálezu se provádí za zahřívání vhodné na teplotu mezi 80 a 90 °C v polárním rozpouštědle jako je 1,2-dimcthoxyethan nebo 1,4-dioxan. Pro usnadnění kondenzační reakce lze použít kataly zátor například sůl kovu jako je chlorid mědi II nebo chlorid mědi lil.
V kroku lb se vhodně provádí mezi sloučeninou vzorce !a, kde Z je skupina OTf, a derivátem boru 2 vzorce R|-B(OHE Suzukiho spojení v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jeho alkoxid, fosfát nebo karbonát, zejména fosforečnan draselný nebo uhličitan sodný. Reakce se provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru, například mědi. cínu nebo vhodně palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium popřípadě s halogenidem jako je chlorid lithný, který působí jako pomocný katalyzátor. Postup se provádí zahříváním při teplotě mezi 60 a 80 °C v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo 1,2-dimethoxyethan nebo vhodně ve směsi toluen/voda resp. ve dvoufázovém prostředí s přídavkem alkoholu jako je ethanol.
Suzukiho reakce byla popsána v řadě publikací jako jc například Synth. Coinmun. 1981, 11 (7), 513 519 a J. Org. Chem. 1993. 58 (8), 2201-2208. Boronové kyseliny 2 vzorce R| B(OH); jsou tu komerčně dostupné nebo se připraví běžným způsobem zodpovídajícího halogenderivátu. vhodně bromderivátu R|Br působením například trimethylborátu v přítomnosti báze jako je tercb lity II i th i um.
V kroku Ic se vhodně provádí spojení sloučeniny la, kde Z je atom bromu, v přítomnosti báze jako je n-butyllithium v inertním rozpouštědle, vhodně dicthyletheru při nízké teplotě, vhodně teplotě od -80 do -70 °C. Redukce látky 1' na látku 1 se provádí za selektivních podmínek například podle postupu popsaného v práci Tetrahedron, 1995, .57, 11043-11062 působením chlortrimethylsilanu a jodidu sodného ve směsi aceton itrilu a chlorovaného rozpouštědla jako je dichlorniethan, následovaným reakcí s octovou kyselinou v přítomnosti zinku nebo alternativně působením jodovodíkové kyseliny nebo iontovou hydrogenací působením tetrahydridoboritanu sodného v tri Plátové kyselině.
V kroku ld se kondenzace provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jednoho nebo několika terciárních aminů a popřípadě chloridu lithného. Vhodně se použije sloučenina lil, kde Z je triflát, a postup se provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenyl45 fosfm)palladium nebo dichlorbis(trifenylfosfin)palladium a popřípadě pomocného katalyzátoru jako je jodid mědi. Pokud je Z triflát, lze také použít chlorid lithný. Toto spojení se vhodně provádí v přítomnosti triethylaminu a pyridinu za varu reakční směsi Pro tento typ spojení známý jako Sonogashirova reakce lze použít postup podle práce J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 a 1998, 63. 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 a Synthesis, 1987, 981.
sa
Při přípravě sloučeniny 1, kde A je skupina -CH-CH - v konfiguraci Z, se hydrogenace obecně provádí v přítomnosti eyklohexenu a kovového katalyzátoru na nosiči, jako jc palladium na síranu barnatém nebo uhličitanu vápenatém nebo Raneyův nikl nebo vhodně Lindlarův kataly- 7 CZ 299659 B6 zátor v rozpouštědle, které je pro reakci inertní jako je petrolether nebo alkoholické rozpouštědlo.
Při přípravě sloučeniny I v konfiguraci F. se vhodně použije kovový hydrid jako diizobutyIaluminiumhydrid (DIBALH) v inertním rozpouštědle, jako je toluen.
? Při přípravě sloučenin I. kde A je skupina -CIL-CIL-. se hvdrogenace obecně provádí v alkoholu, například ethanolu, v přítomnosti katalyzátoru jako je oxid platičitý nebo výhodně palladium na uhlí.
Techniky redukce alkenů a alkynů použité výše popisuje například práce „Catalytie Hydroio genation Techniques and Applications in Organic Chemistry’’, Robert I.. Augustin, 1965, Marcel
Dekker, lne. New York.
Obecný postup pro přípravu sloučenin I. kde A je acetylcnová skupina -C=C-, je popsán níže ve schématu 1:
i?
Schéma 1
CESTA A CESTAB pokud n=1 pokud n=1
CESTA C
CESTA D
Ve schématu 1 znamená A skupinu -C=C- a symboly X. Y. n. R|, R> a R; jsou definovány u vzorce 1. R je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo arylová skupina. Z je atom bromu nebo jodu nebo triflát a Z'je triflát, pokud Z je atom bromu nebo jodu, neboje Z' také atom bromu nebo jodu. Důležitost povahy substituentú Z a Z' ve spojovací reakci označené CESTA D > popíšeme podrobně níže.
Sloučenina II se získá reakci v bazickém prostředí ehlorakrolcinu vzorec IV °\\
Cl ,c—H
Y \ / \
H (1V)( vhodně působením hydroxidu sodného v rozpouštědle in jako je tetrahydrofiiran nebo vhodně 1,4-dioxan při teplotě varu rozpouštědla.
kde X, Y a R, jsou definovány u vzorce 1,
Chlorakrolein IV se připraví z acetofenonu vzorce V
(V) kde X. Y a R| jsou definovány u vzorce I, působením Vilstneierova komplexu. Při tom se použije 15 například (chlormethylen)dimethylanioniumehlond, což je komerční Vilsmeierův komplex, nebo
Vilsmeierova komplexu, který se získá z disubstituovaného formamidu spojeného s oxalylchloridem. oxychioridem fosforečným nebo fosgenem. Postup se obecně provádí v chlorovaném rozpouštědle nebo etheru při teplotě mezi 20 a 40 °C. Zejména vhodné jc použití Vilsmeierova komplexu získaného z ditnethylformamidu a oxalylchloridu v rozpouštědle jako je dichlormethan
2d nebo 1,2-dimetho.xyethan při teplotách mezi -10 a 10 °C.
Tento typ reakce viz. například ,1. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 a Angew. Chem. Internát. Ed. 1963. 2, 98-99.
Acetofenony vzorce V jsou známé nebo se připraví známými postupy například popsanými v Gazz, Chim. Ital. 1949, 79, 453—457 a J. Am. Chem. Soc. 1947,69, 1651-1652.
Přípravu sloučenin vzorce V ilustruje schéma 2:
-9CZ 299659 B6
Schéma 2
X (V)
Ve schématu 2 mají symboly X, Y a R význam definovaný u vzorce I, skupina Cy je definována výše u vzorce Γ. Z je atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf. R jc atom vodíku nebo alkylová ? skupina nebo arylová skupina a Pje chránící skupina ketonové funkce jakoje methylová skupina.
Sloučeniny vzorce V lze získat přímo zc sloučeniny Va působením sloučeniny boru Rr B(OR)? 2 jak je popsáno u konverze látky la na látku I. Ketonová skupina sloučeniny Va může být také chráněna běžným způsobem, například působením trialkylorthoťorniiátu v odpovídajícím lu alkoholu v přítomnosti kyseliny jako je /wra-toluensulfonová kyselina,
Takto se získá sloučenina Vp, která reaguje s ketonem Cy“O za podmínek popsaných u konverze z látky la na látku ['. Ketonová skupina se odehráni hydrolýzou v kyselém prostředí za získání sloučeniny V'. Uvedená sloučenina V' se pak redukuje za mírných podmínek popsaných u konverze látky I' na látku I.
V některých případech, například pokud R, je 4,4-dimcthylcyklohexylová skupina nebo 4-telrahydropyranylová skupina, může vzniknout meziprodukt vzorce VI
- 10CZ 299659 Ró //
c—CH, kde X je atom kyslíku nebo skupina -CfCHOi. který po předchozí ochraně ketonové skupiny a hydrogenaci například v přítomnosti palladia na uhlí v methanolu a následném odchránéní ketonové skupiny poskytne požadovanou sloučeninu V.
Sloučeniny vzorce V. kde X a/nebo Y nejsou atomy vodíku, lze získat ze sloučenin V kde X = Y - H, způsoby, které jsou odborníkům známé. Například pokud je X a/nebo Y atom chloru, provede se chlorace aromatického jádra působením plynného chloru v přítomnosti Lewisovy kyseliny, vhodně chloridu hlinitého, v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlonnethan, vhodně ío při teplotě 0 °C.
Sloučeniny vzorce Va jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit způsoby, které jsou odborníkům známé.
Například pokud je Z triflát. lze sloučeninu Va připravit podle schématu 3:
Schéma 3
Ve schématu 3 mají symboly X a Y význam definovaný u vzorce I. Sloučeniny Vlil jsou komerčně dostupné nebo se připraví známým způsobem.
V dalším aspektu jsou předmětem předkládaného vynálezu také sloučeniny vzorce la
kde mají symboly X, Y, n, R? a (ý· význam definovaný u vzorce I a Z je atom brotnu nebo jodu 25 nebo skupina OTf. Tyto sloučeniny jsou nové a tvoří klíčové meziprodukty syntézy sloučenin vzorce I.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy derivátů vzorce la, který se vyznačuje tím, že ví - se buď pokud je η = I, provede Mannichova reakce mezi fenylacetylenovým derivátem vzorce lia kde symboly X a Y mají význam definovaný u vzorce I a Z je atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf, formaldehydem a aminem 1 HNRiR,:
nebo se provede spojovací reakce mezi aminem vzorce 4
H—CHC—(CH2)-N kde jsou R2, R.i a n definovány u vzorce 1. a derivátem vzorce lila:
(lila), kde mají symboly X a Y význam definovaný u vzorce 1, Z je atom bromu nebo jodu nebo triflát a o Z' je atom bromu nebo jodu pokud Z je triflát, jinak je Z' triflát, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jedním nebo několika terciárními aminy a popřípadě chloridem litlmým.
Mannichova reakce sc provede za stejných podmínek, jako jsou popsané u konverze látky II na látku I.
v
Pro spojení sloučenin lila a 4 se použije Sonogashirova reakce popsaná pro spojení sloučenin lil a 4. Pokud je Z triflát a Z' je atom bromu nebo jodu. provádí se postup bez chloridu lithného. Na druhou stranu pokud je Z atom bromu nebo jodu a Z' je triflát, provádí se postup v přítomnosti chloridu lithného. Použití chloridu lithného umožňuje přímou spojovací reakci.
o
Propargylamíny 4 se v případě, že η = 1 připraví běžným způsobem, například podle Tetrahedron Lett. 1989, 30 (13). 1679-1682 z výchozího aminu I HNR2R.; a 3-broinpropynu působením uhličitanu draselného v acetonitrilu při teplotě mezi 50 a 80 °C.
Sloučeniny lil, kde Z = OTf sc získají konvenčním způsobem zodpovídajících alkoholů vzorce IX
kde X, Y a R, jsou definovány u vzorce I, působením anhydridu irifluorinethansulfonové kyseliny (triílylanhydrid) v pyridinu.
Alkoholy IX se získají ze sloučenin vzorce IXa
(IXa), kde 7. je atom bromu nebo jodu, způsoby popsanými výše u konverze látky la na látku 1 nebo konverze látky Va na látku V. Sloučeniny IXa jsou komerčně dostupné nebo se připraví technikami, které jsou odborníkům dobře známé.
Sloučenina lla se připraví z chlorakroleinu vzorce IVa
(IVa), ío kde X a Y jsou definovány u vzorce 1 a Z je atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf, který se získá z aeetofenonu vzorce Va
kde X, Y a Z jsou definovány výše u vzorce IVa, postupy popsanými pro konverzi látky IV na látku 11 a látky V na látku IV.
i?
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým testům. Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli a jejich hydráty a solváty se specificky váží na sigma rcceptory, zejména periferního nervového systému, které jsou rovněž známé jako sigma-2 receptory.
Afinita k sigma-1 receptorům byla studována in vitro na mozkové membráně morčat za použití 311-(+)-3PPP jako ligandu podle práce De Haven-Hudkíns a kol., Life Science 1993, 53, 41 48, Na sigma-1 receptory se specificky váže (+)-pentazoein. Fragment mozkové membrány morčat se připraví známým způsobem. Membránový prostředek (0,3 mg proteinu/ml) se inkubuje 150 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti 0,5 nM [3H]-(+)-pentazocinu, Nespecifická vazba sc stanoví v přítomnosti 10 μΜ (+)-pentazocinu. Membrány se pak filtrují a třikrát promyjí. Filtrovaný materiál se analyzuje stanovením specificky vázáné frakce [ΊI]—pentazocinu. Za těchto podmínek mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jejichž příklady následují, hodnoty ICýoinezi 0,1 nM a ΙΟΟηΜ.
31.1
Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu interagovat se sigma-2 receptoiy byla testována in vitro na slezinové membráně krys za použití ['H]DTG jako ligandu podle práce R. Paul a kol. Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Membránový prostředek (1 ml) se inku- 13 CZ 299659 Bó buje s 2 nM ['HJ-DTG po dobu 90 minut při teplotě 20 °C, Pak se předběžně vypočítá míra nespecifické vazby v přítomnosti 10 μΜ DTG nebo halopcridolu. Membrány se filtrují a dvakrát prontyjí a filtrovaný materiál se analyzuje stanovením množství specificky vázaného [?H]-DTG. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají sigma-2 aktivitu mezi 1 nM a 500 nM.
l - Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také testovány na imunosupresivní aktivitu, jak je uvedeno níže.
D-Galaktosamin, SEB a LPS se získají od firmy Sigma Chemical Co (St Louis, MO). SLB ío obsahuje méně než 0,00029 % endotoxinu (.Jimulus amoebocytový lysat testovací Bioprodukt,
Walkersvile, MD). Tyto látky se rozpustí ve fosfátovém pufru; sloučeniny podle předkládaného vynálezu se rozpustí v roztoku obsahujícím 5 % ethanolu. 5 % Tweenu 80 a 90 % vody.
K testu se dále použijí 6 až 8 týdnů staré samice myší Balb/C od firmy Charles River (Francie) a !5 8 týdnů staré samice C57BL/6 a B6D2F1 myši od firmy IFFA CRLDO (Domain des Oneins,
BP 0109, 69592 I/Arbresle Cedex. Francie).
Stanovení cytokinu: 5 myším se 30 minut před LPS (10 pg/myš intravenózně) injektuje do pobřišniee sloučenina nebo samotné rozpouštědlo nebo se 1 hodinu předem podá sloučenina perorálně. Pak se 1,5 hodiny po injekci LPS odeberou vzorky krve retroorbitální nebo srdeční punkci. Vzorky se odstředí a odebere se sérum. Sérum se skladuje před analýzou při teplotě -80 °C. Pomocí ELISA sady (Genzyme, Cambridge) se stanoví obsah TNF-α a 1L 10. Testy se provedou podle návodu k použití.
Toxický šok: sloučeniny se podají 10 zvířatům do pobřišniee. Po 30 minutách se podá intravenózně SEB (Stafylococcus enleroloxin B. Sigma St. Louis. MG) v množství lOug/myš a D-galaktosamin (20 mg/myš, do pobřišniee).
Po 48 hodinách dojde k úmrtí.
.ui
GV1I (transplantát versus hostitel) reakce: samicím B6D2F1 (H21, x H2d) myší se do pobřišniee injekcí podají testované sloučeniny nebo samotné rozpouštědlo (jako kontrolní vzorek). Po 4 hodinách se podá injekce 7,5 χ 107 C57BL/6 (H2lj myších slezinných inononuklvárníeh buněk za účelem aktivace GVH reakce. Po uplynuti jednoho týdne od očkování se zvířata usmrtí a stanoví se nárůst hmotnosti sleziny způsobený GVH reakcí.
Vypočte se následující index:
hmotnost sleziny (exp)/hmot,iost zvířete (exp) hmotnost sleziny (kontrola)/hinotnost zvířete (kontrola)
Výsledky se vyjádří následovně:
u -1
PS - - X 100
-O’ kontrol “ I kde PS - procento splenomegality.
Měření proliléraee buněk T: připraví se buněčná suspenze ze sleziny myší Balb/C. Nejdříve se lyžují červené krvinky krátkým hypotonickým šokem vyvolaným sterilní destilovanou vodou.
5o Zbývající buňky (bílé krvinky) se dvakrát prontyjí kultivačním médiem (RPMI 1640 obsahující 2% teplem inaktivované fetální telecí sérum, 2mM L-glutaminu, lmM pyruvátu sodného, 100 Ul/ml penicilinu, 100 pg/tnl streptomycinu a 15 mM P1PES) předem upraveným na pH 6,6. Při této preparační metodě dosahuje buněčná životaschopnost stanovená technikou trypanové modři vždy minimálně 95 %.
- 14 CZ 299659 B6
V testovaném produktu se kultivují splenocyty při koncentraci 6 x 106 buněk/ml na 96-jamkové mikrotilraění desce s jamkami s plochým dnem (Faleon. Becton Dickinson. Lincoln Park. NJ) v přítomnosti 2 pg/ml SEB. Pro každou koncentraci testovaného produktu se měří 4 jamky. Inku5 bace probíhá 4 dny při teplotě 37 °C v buněčném kultivačním inkubátoru (atmosféra: 95% vzduchu + 5 % oxidu uhličitého). Do každé kultivační jamky se pak přidají 2 pCi (7,4.104 Bq) tritiovaného thymidinu (Amersham, Les Ulis, Francie). Po 4 hodinách se buňky oddělí na filtru ze skleněných vláken (Filtermat A. Walac, I urku, Finland) za použití skatronu (Farmaeia LKB. Piscalaway, NJ). Pak se pomocí vhodného kapalinového scíntilačního počítadla (Betaplate, ío Pharmacia KLB) stanoví radioaktivita zavedená a navázaná na filtru.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu podle výsledků získaných v těchto biochemických testech vykazují imunosupresivní aktivitu.
2 - Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také testovány na schopnost inhibovat proliferaci nádorových a rakovinných buněk.
Měření prolíferace MDA/MB231 buněk (hormonálně nezávislá rakovina prsu): MDA/MB231 buňky se in vitro zpracují postupným průchodem v DMEM médiu (Gíbco Laboratories, Grand ?o Island, NY) obsahujícím 10 % teplem inaktivovaného telecího plodového séra, 1 mM pyruvátu sodného. 100 Ul/ml penicilinu a 100 pg/ml strcptomycinu.
Za účelem měření prolíferace se buňky kultivují při koncentraci 2 x 107ml s testovanými produkty vRPMi 1640 médiu obsahujícím 10 pg/ml hovězího insulinu (Sigma) a 10 pg/ml apotransferrinu (Sigma) na 96-jamkové mikrotitraění desce s jamkami s plochým dnem (Faleon, Becton Dickinson. Lincoln Park, NJ). Pro každou koncentraci testovaného produktu sc měří jamky. Inkubace probíhá 4 dny při teplotě 37 °C v buněčném kultivačním inkubátoru (atmosféra: 95 % vzduchu + 5 % CO?). Do každé kultivační jamky se pak přidají 2 pCi (7,4.104 Bq) tritiovaného thymidinu (Amersham. Ees Ulis. Francie). Po 24 hodinách se buňky ío oddělí pomocí trypsin-EDTA (Gibco) a separují na filtru ze skleněných vláken (Filtermat A, Walac. Turku, Finland) za použití skatronu (Pharmacia LKB. Piscataway. NJ). Radioaktivita zavedená a navázaná na ílltru se měří vhodným kapalinovým scintilačním počítadlem (Betaplate, Farmaeia LKB).
3 - Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly rovněž testovány za důkazu jejich hodnoty v kardiovaskulární oblasti.
Antiarylmieké účinky sloučenin podle předkládaného vynálezu byly testovány na reinfúzních arytmiích krys v narkóze. Pokusy byly prováděny na samcích krys Sprague Dawley s normálním to tlakem a hmotností od 250 do 300 g. Tato zvířata se získají od firmy ILLA CREDO. Zvířata se chovají za standardních laboratorních podmínek a krmí standardní potravou; A04 (UAR). Voda se podává v neomezeném množství. Okluzní a rcinfúzní techniky použité v této studii odpovídají s lebkou mifikací publikacím Manning a kol. (Circ. Res. 1984. 55, 545 548) a Kane a kol.
(Bi. J. Pharmacol. 1984. 82, 349-357).
Zvířata se uvedou do narkózy pentobarbitalem sodným podaným do pobřišnicc v množství 60 mg/kg, tracheotomizují se a ventilují okolním vzduchem (Harwardův respirátor). Do krční žíly se zavede katetr (PF. 10) za účelem intravenózní injekce testovaných produktů. Na všechny končetiny se zvířatům umísti hypodermické jehly za účelem záznamu elektrokardiogramu (EKG) pomocí běžného DII (Gould ES 1000 nebo Astromed 7400 polygraf). Po provedení torakotomie se na levou přední sestupnou koronární tepnu umístí nit vedle jejího začátku pro podvázání tepny. Oba konce niti se protáhnou plastikovou trubičkou, která se umístí na povrchu srdce hned nad koronární tepnou. Koronární tepna sc uzavře uplatněním tahu na konce niti po dobu 5 minut a pak sc uvolněním tahu provede reinfúze. Teplota zvířat sc udržuje na 37 °C s? pomocí homeothermální pokrývky.
-15 CZ 299659 B6
Při intravenózní studii se produkty rozpustí ve směsi 75 % PEG-400/destilovaná voda a injektují se 5 minut před podvázáním tepny. Produkty se injektují v množství 0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti krysy. Kontrolní skupina obdrží pouze rozpouštědlo. Při perorální studii se produkty suspendují v 0,6% methylcelulose a podávají se zvířatům při vědomí 120 minut před podvázáním koronární tepny. Produkty se podávají v objemu 1 ml/lOOg tělesné hmotnosti krysy. Kontrolní skupina dostane pouze tento nosič.
Následující arytmie se analyzují pomocí EKG během reinfúzní periody (studie trvá 10 minut) podle práce Lambeth. Cardiovasc. Res., 1988, 22, 147—455:
komorová extrasystola (VES), ío - komorová tachykardie (VT), s tím, že V I jde po alespoň čtyřech VES. komorová fibrílace (VE).
mortalita následkem fatální komorové fíbrilace nebo zástavy srdce.
Tyto arytmie se vyjádří jako procento zvířat vykazující uvedenou příhodu (frekvence). Zvířata se rozdělí do skupin po 4 až 10. Každé zvíře dostane jen jednu dávku produktu. Intravenózní i perorální podání produktů chrání zvířata proti reinfúzním arytmiím za snížení nebo eliminace mortality a frekvence VE. Navíc některé produkty, pokud se podávají intravenózně. redukují a/nebo eliminují frekvenci V I a VES.
Roli CYP 2D6 lze dokázat in vitro studií metabolismu na lidských hepatickýeh mikrosomálních
2o frakcích. Ncjběžněji používaný koncept je inhibice enzymu jeho specifickým inhibitorem: chinidin použitý při 20-násobku své hodnoty K,. kde K; je absolutní hodnota inhibiční konstanty, s ohledem na enzym, aktivní látky.
Roli CYP 2D6 ve specifické irtetabolické reakci umožňují demonstrovat různé modely.
- Například je možné použít lidské hepatické mikrosoinální frakce, které obsahují všechny lidské hepatické izoformy, Ínkubované v přítomnosti redoxního kofaktoru (NADE) a za nepřítomnosti nebo přítomnosti chinidinu při 20-násobku své hodnoty Ki s ohledem na CYP 2D6. Snížení metabolizaee pozorované v přítomnosti chinidinu lze spojit s inhibici CYP 2D6 izoformy, což dokazuje jeho možnou roli ve studovaných metabolických cestách.
- Dále lze použít mikrosoinální frakce připravené z transfekovaných buněk, které exprimují pouze jednu izoformu lidského cytochromu P-450 (GENTEST Corp.).
- Rovněž lze použit lidské hepatocvly v primární kultuře, které jsou schopné provádět fázi 1 a li melabolické reakce. V tomto případě se inkubace provádí kineticky 24 hodin v přítomnosti a za absence chinidinu, což je silný a specifický inhibitor CYP 2D6.
Viz například J. Pharm. Exp, Thcr. 1996, 277, 321-332.
κι
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly zejména studovány následovně:
- uvedené sloučeniny se inkubují s lidskými hepatickými mikrosomálními frakcemi a NADF (redoxni kofaktor) v přítomnosti a za absence chinidinu. Pozorovaný stupeň inhibice inetabo15 lizaee v přítomnosti chinidinu odráží roli CYP 2D6 v metabolizaci uvedených sloučenin. Tento přístup lze použít, pokud má metabolizaee na hepatickýeh mikrosomálních frakcích dostatečnou šíři (tj. větší nebo rovna 10% množství výchozího substrátu).
- Pokud je metabolizaee uvedených sloučenin na hepatickýeh mikrosomech příliš malá, aby
5(i byla schopna přesné kvantifikovat inhibici, nebo pokud je nutné další ověření, provádí se kineticky 24 hodin hlubší studie na lidských hepatocytecli v primární kultuře.
- 16CZ 299659 B6
Stupeň zapojení CYP 2D6 ve všeobecné hepatické metabolizaci je pak dán snížením skutečné likvidace uvedené sloučeniny případně pozorované v přítomnosti chinídinu.
? - Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají nízký stupeň metabolizace a/nebo malé zapojení CYP 2D6 v oxidačním procesu.
U těchto sloučenin nebyla pozorována žádná známka toxicity při farmakologicky aktivním dávkování a jejich toxicita je tak v souladu s jejich použitím jako medicinálních produktů.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi výhodné a lze je vhodně použít jako medicinální produkty zejména pro léčení stavu, kdy je žádoucí redukovat imunologickou aktivitu a také stavů spojených se zánčtlivými poruchami. Například lze zmínit, ale bez omezení: stavy sautoimunní složkou jako je například revmatoidní artritida, lupus erythematosus, stavy způso15 bené dcmyelinizací například roztroušená sklerosa, Crohnova choroba, atopická dermatitida, diabetes nebo odmítnutí transplantátu, reakce orgán versus příjemce, stavy po transplantaci orgánů nebo alternativně autoimunní zánět žil, uveoretinitida, Behcetova choroba, aterosklerosa, astma, fibrotické choroby, plicní idiopatická fibrosa, cystická tlbrosa, glomerulonefrilida. některé spondylartropatie, revmatoidní spondylitida. osteoartritida, dna, resorpce kostí a chrupavky,
2o osteoporosa, Pagctova choroba, septický šok, septikemie. endotoxický šok, syndrom dýchacího stresu dospělých, silikosa, asbcstosa, plicní sarkoidosa. vředová kolitida. amyotroílcká laterální sklerosa, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, roztroušený lupus erythematosus, hemodynamický šok. ischemické patologie (infarkt myokardu, ischeinická choroba srdeční, koronární vasospasmus, angína pektoris, srdeční nedostatečnost, srdeční záchvaty), postischemické rein25 fúzní záchvaty, malárie, mykobakteriální infekce, meningitida, leprozita, virové infekce (HIV, cytomegalovirus. herpesvirus), s AIDS spojené oportunistické infekce, tuberkulosa, psoriasa, atopická dermatitida a kontaktní dermatitida, kachexie a poškození zářením.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také použít při léčení všech patologických procesů.
které způsobují proliferaci nádorových buněk. Tato buněčná prolifcrace může být bud’ hormonálně senzitivní nebo hormonálně nesenzitivní. Konkrétněji klinické aplikace, pro které lze použít tyto sloučeniny, zahrnují stavy následkem proliferace nádorových buněk, zejména jako je glioblastom, neuroblastom, lymforn, tnyclom, melanom, leukémie, rakovina střev, kolorektální rakovina a nádory epitclu, jater, plic. prsu, vaječníků, slinivky, měchýře nebo prostaty. Slouče55 niny podle předkládaného vynálezu lze proto výhodně použít jako medicinální produkty určené pro boj s proliferaci nádorových buněk a zejména jako protinádorová činidla nebo protirakovinná činidla.
1'aké je lze použít v kardiovaskulární oblasti, konkrétněji pro léčení poruch srdečního rytmu.
ío Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také velmi výhodné kvůli své neuroprotektivní aktivitě a své aktivitě proti apoptose.
Integrální součástí vynálezu je také použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro léčení výše uvedených stavů a přípravu medicinálních produktů určených pro léčení uvedených stavů.
Předmětem předkládaného vynálezu je tak také farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, její solvát nebo hydrát a vhodné přísady.
Uvedené přísady se zvolí podle farmaceutické formy a požadovaného způsobu podávání.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro perorální, podjazykové, podkožní, svalové, nitrožilní. topické. intratrachcální, intranasální. transdermální, rektální nebo nitrooční podávání lze aktivní složku vzorce I uvedeného výše nebo případné soli, solváty nebo
- 17C7. 299659 B6 hydráty podávat v jednotkové podávači formě, smísené s konvenčními farmaceutickými přísadami, zvířatům a lidem za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených chorob nebo stavů. Vhodné jednotkové podávači formy zahrnují perorální formy jako jsou tablety, gelové tobolky, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, podjazykové. bukální, intratracheální a s intranasální podávači formy, podkožní, svalové nebo intravenózní podávači formy a rektální podávači formy. Pro topieké aplikace lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použit vc formě krémů, mastí, mlék nebo očních kapek.
Za účelem dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se dávka aktivní složky může pohybovat mezi 0,2 a 15 mg na kg tělesné hmotnosti a den,
Každá jednotková dávka může obsahovat od 10 do 300 mg, vhodně od 25 do 75 mg aktivní složky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tuto jednotkovou dávku lze podávat 1 až 5krát za den a tak podat denní dávku od 10 do 1500 mg. výhodné od 25 do 375 mg.
Pokud se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, smíchá se hlavní aktivní složka s farmaceutickým nosičem jako je želatina, škrob, laktosa, stearan hořečnatý, mastek, arabská guma apod. Tablety lze potahovat sacharosou. deriváty eelulosy nebo jinými vhodnými materiály nebo je lze alternativně upravit tak, že mají prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu a že plynule uvolňují předem definované množství aktivní složky.
Prostředek ve formě gelovýeh kapsulí se získá smícháním aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do kapsulí z. měkkého nebo tvrdého gelu.
Prostředek ve formě sirupu nebo nápoje nebo pro podávání ve formě kapek může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, vhodné nekalorickým sladidlem, methyl parabenein a propylparabenem jako antiseptickými látkami a s příchutí a vhodným barvivém.
Prášky dispergovatclnc ve vodě nebo granule mohou obsahovat aktivní složku smíšenou s disperio sanly, zvlhčovadly nebo suspendujícími činidly jako je polyvinylpyrrolidon, a sladidly nebo příchutěmi.
Pro rektální podávání se používají čípky, které se připraví s pojivý tajícími při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.
Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze, izotonieké salinové roztoky nebo injektovatelné sterilní roztoky, které obsahují farmakologieky kompatibilní dispersant a/nebo zvlhčovadla, například propylenglykol nebo butvlenglykol.
Aktivní složka může být formována i do formy mikrokapsulí popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami nebo alternativně s matricí jako je polymer nebo cyklodextrin (náplasti, formy pro dlouhodobé uvolňování),
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat spolu s produkty vzorce 1 nebo jejích farmaceuticky upotřebitelnými solemi, solvátv a hydráty i další aktivní složky, které lze použít při léčení nemocí nebo stavů uvedených výše.
Proto jsou předmětem předkládaného vynálezu i farmaceutické prostředky obsahující několik aktivních složek v kombinaci, jejíž jednou složkou je sloučenina podle předkládaného vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Níže uvedené přípravy a příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej nevymezují.
Teploty tání se měří mikro-koflerovou technikou.
- 18 Q7. 299659 B6
Spektra nukleární magnetické rezonance se měří, pokud není uvedeno jinak, v dimethylsulfoxidu při 200 MHz, chemické posuny jsou uvedeny v 1-10 ft. Seznam zkratek: s = singlet;
m = muItiplet; d - dublet: t = triplet: q - kvadruplet.
Fenylová skupina ve sloučenině I se obvykle čísluje následovně:
APříprava 1
Bronw4-(l,l-dimethoxyethyl)benzen, sloučenina Vp (Vp): X = Y = H; Z - Br; P = Cil,
Směs 19,905 g l-(4-bromfenyl)ethanonu, 101,4 ml methanolu, 0,22 g hydrátu para-toluensulfonové kyseliny a 19,9 ml trimethylorthoformiátu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Roztok se neutralizuje 1% roztokem hydroxidu draselného v methanolu a zahustí za sníženého tlaku. Získaný olej se převede do petroletheru, sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Sloučenina Vp se čistí destilací: výtěžek = 96 %; teplota varu 82 ÚC při tlaku
2o 3 Pa (0,03 mbar).
Příprava 2
2? 4,4- Dimethylcyklohcxanon, sloučenina 3,1
a) 4,4-Dimethylcyklohex 2-enon
K 81 ml but-3-en-2-onu a 88 ml 2-methylpropionaldchydu ve 450 ml benzenu se při teplotě ío místnosti přidá 1 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá k varu 13 hodin za odstraňování vody azeotropickým nástavcem. Po ochlazení na teplotu místností se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou, Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla sc odpaří za sníženého tlaku. Po destilaci se získá
31.1 g očekávané sloučeniny; teplota varu = 78 °C při tlaku 2,2 kPa (22 mbar).
b) Směs 31,1 g 4.4-dimethylcyklohex-2-enonu a 100 ml pentanu se hydrogenuje v auloklávu při tlaku 500 kPa (5 bar) v přítomnosti 1,6 g 5% palladia na uhlí. Reakční směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
Příprava 3
4-Brom-3,5-dichlorfenol, sloučenina IXa.l
a) N (3.5-Dichlorfenyl)aectamid
Ke směsi 100 g 3,5-dÍchlorfenylaminu a 3000 ml chloroformu sc po kapkách přidá 200 ml pyridinu a pak 90 ml aeelanhydridu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti.
- 19 CZ 299659 B6
Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z 1000 mi ethylacetátu;
produkt má teplotu tání 182 °C.
b) N-ř4-Brom-3.5-dichlorfenyl)acetamid
Směs 21,3 ml bromu a 82 ml octové kyseliny se přidá během 6 hodin k 84,86 g N-(3,5-dichlorfenyljacetamidu a 34 g octanu sodného ve 420 ml octové kyseliny. Po 12 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahřívá 5 hodin na teplotu 50 °C. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z izopropanolu; teplota tání = 224 °C.
III
c) 4-Brom-3.5-dichlorfeny lamin
Směs 202 g N-(4-brom-3,5-dichlorfenyl)acetamidu a 220 g hydroxidu sodného (jako 50% vodný roztok) se míchá v 670 ml ethylenglykolu 5 hodin při teplotě 120 °C a pak 12 hodin při ís teplotě místnosti. Pak se přidá 3000 ml vody, směs se filtruje, organická fáze se vysuší bezvodým síranem liořcčnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje zcyklohexanu; teplota tání = 132 °C.
d) Ke směsi 125 ml vody a 90 ml koncentrované kyseliny sírové se za míchání při teplotě 5 °C' přidá 100 g 4-broni- 3,5 dichlcrfenylaminu. Pak se přidá 230 g drceného ledu a pak 29 g dusitanu sodného v 70 ml vody. Reakční směs se míchá 15 minut a pak se rychle přidá ke směsi 280 ml koncentrované kyseliny sírové a 200 ml vody, která má teplotu I6O°C. Reakční směs se míchá I hodinu při teplotě 160°C, pak se nalije do směsi vody a drceného ledu a extrahuje diehlorrnetbanem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografický čistí na silikagelu za eluce směsí 4:6 (objemově) cyklolicxan:dichlormethan.
'HNMR: 10,5 (s. i II); 7,0 (s. 211).
5(i Příprava 4 —14—(1-1 lydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V'.l
4l)
K roztoku 10 g l-brom-4-( 1,1 dimethoxyethyl)benzenu (sloučenina Vp) v 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá po kapkách 27,5 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při této teplotě 2 hodiny a pak se během 20 minut přidá roztok 6.92 ml 3,3.5.5- tetramelhyleyklohexanonu ve 20 tni tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá l hodinu při teplotě -78 °C. Po vytemperování na teplotu místnosti se přidá 140 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po oddělení fází se vodná fáze extrahuje diethyletherem, organické fáze se spojí a vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chromatografický čisti na silikagelu za eluce směsí 95:5 (objemově) eyklohexan:ethylacetát; výtěžek = 88 %: teplota tání = 135 °C.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
-20CZ 299659 B6 l-[4-(Hydroxy-3,3-diinethylcyklohexyl)fenyl]elhanon, sloučenina V'.2:
teplota tání = 99 °C.
l-[4-(Hydroxyadaniantan-2-yl)fenyl]ethanon, sloučenina V'.3:
R,= -<g) =
X = Y= H
Ή NMR: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 211); 4,8 (s, 1H): 2.6 1,4 (rn, 18H) —14—(1 lydroxy-4,4 dimcthyleyklohexyl)fenyl]etlianon. sloučenina V'.4:
teplota tání = 88 °C.
Příprava 5
I-[4-(3,3,5.5-’fetramethylcyklohexyI)í‘enyl]ethanon, sloučenina V,1
Během 45 minul sc k roztoku 40,45 g I [4 -(hydroxy--3.3,5,5--tetramcthylcyklohexy1)fenyl]ethanonu (sloučenina V'.l) a 56,21 g jodidu sodného ve 230 ml bezvodého acetonitrilu přidá 38,1 ml chlortrimethylsilanu. Během přidávání se teplota udržuje mezi 35 a 40 °C. Směs se pak míchá 2 hodiny a pak se přidá 40 ml acetonitrilu a 39,4 ml octové kyseliny. Pak se po částech za míchání přidá při teplotě místnosti 29,4 g jemné rozetřeného zinku. Směs se za intenzivního míchání zahřívá k varu 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje přes křemelinu a pak promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku a získaný olej se chromatograficky čistí na silikagelu za clucc směsí 95:5 (objemově) cyklohexamethylacetát; výtěžek = 68 %; teplota tání = 54 °C.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
l-[4-(3,3-Dimethylcyklohexyl)fenyrjethanon, sloučenina V.2
- ?i CZ 299659 B6
CH
R,=
; X = Y = H
l-(4- Adamantan-2-yllcnyl)cthanon, sloučenina V.3
;X=Y=H
Příprava 6 ίο I-[4-(4,4-DimethyIcykloliex— 1 -enyl)fenyljethanon. sloučenina VI. 1
a) 1 [4-( 1, l-Dirncthoxyethyl)fenyl]-4,4-diinethy Icyklohexanol
Ke směsi 117 g l-brom^-(l,l-dimethoxyethyl)benzenLi a 1100 ml tetrahydrofuranu se při i? teplotě -78 °C přidá 328 ml 1,6M roztoku butyllithia v cyklohexanu a reakční směs se míchá hodiny při teplotě -78 °C. Pak se při stejné teplotě přidá roztok 66 g 4.4-dimethylcyklohexanu ve 210 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním drceného ledu, pak se oddělí organická fáze, která se vysuší bezvodým síranem hořcčnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaná sloučenina se rekrystalizuje z 500 ml n-hexanu; teplota tání 88 °C.
b) K 600 ml acetonitrilu se v inertní atmosféře přidá roztok 99.32 g 1 -[4-(1,1-dimethoxyethyi)fenyl]-4.4-dimethylcyklohexanolu v 300 ml dichlormethanu a 151 g jodidu sodného a reakční směs se zahřívá na teplotu 30 °C. Pak se přidá 102 ml chloridu chlortrimethylsilanu a pak
2? po částech při 65 C směs 300 ml acetonitrilu a 47 ml octové kyseliny. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se filtruje a extrahuje dichlormethanem. Získaný zbytek se cliromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsi 99:1 (objemově) cyklohexamethylacetát.
Příprava 7 l-[4-(4,4-Dimethylcyklohexyl)fenyí]elhanon, sloučenina V.4
a) 1—(1,1-Dimethoxyethyl) 4--(4,4 dimethy leyklohcx-l-enyl)benzen
Při teplotě místnosti se 12 hodin v přítomnosti 0,5 g para-toluensulfonové kyseliny (PTSA) a ml trimelhylorthoformiálu míchá směs 36,13 g 1 —[4—(4,4—dimctíiylcyklohex—1 —enyljfenyljethanonu (sloučenina VI. 1) a 250 ml methanolu. Rozpouštědla se částečně odpaří za sníženého tlaku a přidá se 50% roztok hydroxidu draselného v methanolu. Rozpouštědla se pak odpaří za ío sníženého tlaku a získaný zbytek se převede do diizopropyletheru a rozpouštědlo se pak opět odpaří za sníženého tlaku.
b) Sloučenina získaná v kroku a) se ve 250 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 3 g 5% palladia na uhlí. Reakční směs se filtruje, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a získaný
C.7. 299659 Bó zbytek se převede do dichlormethanu. Reakční směs se míchá 12 hodin v přítomnosti silikagelu, pak se filtruje, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsi 99:1 (objemové) cyklohexan/ethylacetát směs; teplota tání = 60 °C.
Příprava 8 l-[3-Chlor-4-(3,3.5,5-tetramethylcykloliexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.5
ío Ke 350 ml dichlormethanu se při 0 0 v inertní atmosféře přidá 40,25 g chloridu hlinitého a pak 5g 1-[4-(3,3,5.5-tetramethylcykloliexyl)fenylethanonu (sloučenina V.l) rozpuštěné v dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se do reakční směsi zavádí 17,1 ml plynného chloru (d = 1,565, odměřeno jako kapalina při -78 °C). Po vytemperování na teplotu místnosti se přidá směs vody a ledu a výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. fáze se oddělí a organická i? se vysuší bezvodým síranem horečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 7:3 (objemově) cyklohexan.diehlormethan; výtěžek
- 74 %; teplota tání = 64 °C,
Chromatografií se získají i následující dichlorované sloučeniny:
2(1 —[3,5 Dichlor-4-(3,3-tetramethyleyklohexYl)fenyl]ethanon, sloučenina V.6
; X= 3-CI; Y - 5-CI
H NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, lH);3,9(m, lil); 2,5 (s. 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m. 4H); l,0(s,6H); 0.9 (s, 6H).
1—[3.6-Dichlor 4-(3.3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]cthanon. sloučenina V.7
Ή NMR: 7,6 (s, I H); 7,2 (s, IH);3.3 (m, 111); 2.6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 411); 1,1 (s, 6H); 0,9(s,6H).
Postupem popsaným pro sloučeninu V.5 se získají následující sloučeniny:
—(3—C?hlor—4-(3.3-dimethyleyklohexyl)feny'l]etlianon, sloučenina V.8
X = 3-CI ; Y = H '11 NMR: 7,9 (1H, s); 7,8 (d. 1H): 7,4 (d, IH); 3,1 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,9 (s.3H); 0,8(s.3H).
(3- Chlor-4-terc-butylf’enyl)ethanon, sloučenina V.9
CH,
I
R, = C—CH, ;x = 3-CI;Y = H CH, '11 NMR: 7,8 (s, 1H): 7,7 (d. IH): 7.5 (d. 1H); 2.5 (s, 3H); 1.4 (s, 911).
I—(3,5—Chlor—4-cyklohexylfenyl)ethanon, sloučenina V. 10
R'=—γ y ; X = 3-C1;Y = 5-CI
I -[3.5 -Chlor-(4,4-dinietliylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.l I
'H NMR: 7,9 (s. IH): 7,8 (d, IH); 7,5 (d, 11-1); 2,8 (in, IH): 2,5 (s. 3H); 1,8-1,1 (m. 8H): 0.95 (s. 3H ); 0,9 (s. 3H).
Příprava 9 l-[(3-Chlor-4-hydroxy)fcnyl]cthanon. sloučenina VIL I
X - 3—Cl; Y - H
K 63,5 ml 2 chlor-1-methoxybenzenu v 500 ml 1.2—dichlorethaiui se v inertní atmosféře přidá 167g chloridu hlinitého a pak po kapkách 167 g acetylchloridu rozpuštěného ve 200 ml
1,2—dichlorethanu. Reakční směs se 48 hodin zahřívá na teplotu 45 °C a pak se nalije do směsi vody a ledu a extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí 90:10 (objemově) cyklohexarrethylacctát. Sloučenina Vil. I sc rekrystalizuje z eyklohexanu; teplota tání = 107 °C.
Příprava 10
Cyklohexylcthylprop-2-ynylamin, sloučenina (4.1)
Ke směsi 30,3 ml cyklohexylethy lam inu a 29.7 g uhličitanu draselného vc 300 ml acetonitrilu se 35 po kapkách přidá 20 ml 80% 3-brornpropynu. Reakční směs se zahřívá 12 hodin na 50 °C a pak hodin na 80 °C. Výsledná směs se zfiltruje. rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Sloučenina V.l se čistí destilací.
-24v/, tmu? ηυ 'H NMR: 3.3 (s, 211); 3,0 (s. IH); 2,5 (kv. 2H); 2,4 (m, lil); 1,8-1.1 (m. 1OH); 1,0 (t, 3H).
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
Cykiohexylmethylprop-2-ynylamin, sloučenina 4,2 Cyklohexylizopropylprop-2-ynylamin, sloučenina 4.3
Příprava I I io Cyklohexylcthylbut-3-ynyIamin. sloučenina (4.4)
a) But-3-yn(4-inelhylfenyl)sulfonát
K 36 ml pyridinu se při teplotě 80 °C přidá 74,8 g tosy leh loridu. Reakční směs se ochladí na i? teplotu 15 °C a pak se přidá 25 g but-3-yn-l-olu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti, pak se při 15 °C přidá 70 ml vody, výsledná směs se extrahuje diethyletherem a organická fáze se pak promyje zředěnou vodnou kyselinou sírovou a nasyceným roztokem liydrogenuhličitanu sodného. Organická táze se vysuší bezvodým síranem hořcčnalým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.
zo 'H NMR: 7.8 (d, 211): 7,4 (d, 2H); 4,0 (t, 2H); 3.8 (s, 1H): 2,5 (t, 211); 2,4 (s. 311)
b) Směs 57,9 g sloučeniny získané v kroku a), 21,7 g hydrogenuhličitanu sodného a 35.7 ml cyklohexylelhylaminu ve 100 ml di methyl formamidu se zahřívá 12 hodin k varu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Po destilaci se získá očekávaný amin; teplota varu = 92 až 94 °C při tlaku 1.3 kPa (13 mbar).
Příprava 12 to 4-Acetyl-2-chlorfěnyhrif]uonnelhansulfonát. sloučenina Va. I
X = 3-CI; Y = II; Z = OTf
Ke směsi 26,7 g I-[(3—chlor-4-hydroxy)fenyl]ethanonu (sloučenina VIJ. 1) a 700 ml pyridinu se 35 po kapkách při teplotě 0 °C přidá 26,2 ml triflylanhydridu. Reakční směs se míchá 36 hodin při teplotě 0 °C, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do 0, IM roztoku chlorovodíkové kyseliny v dichlormethami. Fáze se oddělí, organická táze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95:5 (objemově) cyklohexan:ethylacetát.
‘H NMR: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, I H); 7,8 (d, 11-1).
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
Aeetyl 2,6 diehlorfenyltrifluormcthansulfonát, sloučenina Va.2 45
X = 3-CI; Y = 6-C1: Z - OTf '11 NMR: 8,2(3,211):2,6 (s. 311).
4-Brom-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát. sloučenina lila. I, z výchozího 4-brom-2-chlor50 fenolu.
X-3-CI; Y- II 'H NMR: 8,1 (s, IH); 7.7 (d, lil); 7,6 (d. 1H).
-25 Příprava 13
2-Chlor—4 {3 (eyklohcxylethylamino)prop-l-ynyl]fenyItrifluormethansulfonál, sloučenina la. 1
Ke směsi 4g 4-brom-3-chlorfcnyltrifluormethansulfonátu (sloučenina lila. I), 0,06 g jodiílu mědi, 10 ml pyridinu a 20 ml triethylaminu se v inertní atmosféře přidá 2,14 g cyklohexylethylprop-2-ynylaminu (sloučenina VII. 1) a pak 0.413 g katalyzátoru dichlorbis(trifenylfosfín)palladia VI. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu a pak se ponechá 12 hodin při teplotě ío místnosti. Výsledná směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethamcthanol od 100:0 do 99:1 (objemově}. Získaná sloučenina se převede do dichlormethanu a filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku: výtěžek = 76 %.
'11 NMR: 7,8 (s, 1H); 7.6 (d. 1H): 7.5 (d. IH); 3,6 (s, 2H): 2,6 (kv, 2H); 2,4 (m, 111): 1,9-1,1 iš (ni. I0H); 0,9 (t, 3H).
Příprava 14 —[3—Chlor- 4 (4-fluorfenyl)fenyl|ethanon, sloučenina V. 12 '/ \V__F ; X-3-CI ; Y= H
V inertní atmosféře se 8 hodin při teplotě 60 °C míchá směs 19,7 g 4-acetyl-2-chlorťenyltriťluormethansulfonátu (sloučenina X.l). 10 g 4-fluorbenzenboronové kyseliny. 2 g tetrakís(trifenylťosfin)palladia, 17,9 g uhličitanu sodného v 84,5 ml vody, 591 ml toluenu, 200 ml ethanolu a 5,51 g chloridu lilhného. Reakční směs se pak míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se filtruje a rozpouštědla se z filtrátu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek sc chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 97:3 (objemově) cyklohexamethylacetát; výtěžek - 94 %.
Ί 1 NMR: 8,0 (s, IH); 7,9 (d. 1H); 7,5 (m, 3H); 7,3 (m, 2H); 2.6 (s. 3H).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny V. 13 až V. 17 uvedené v tabulce 1 níže:
-26 VÍTCH’ Μ \—/ ο
CI
L/L βΠ
Tabulka I
Sloučenina | R- | H NMR |
V.13 | 8,1 (s, 1H); 7,9 (d, 1H) ; 7.5 (m, 2H); 7,2 (m, 3H) ; 2.6 (s, 3H) | |
V. 14 | 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H) ; 7,6 3H); 7,3 (m, 1H); 2,6 3H) | |
V.15 | F | 8,0 (s, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 7.6 (d, 1H); 7,4-7,1,- (m,3H> 2.6 (s, 3H) |
V.16 | 8,0 (s, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 7,5 (m, 5H); 2,6 (s, 3H) | |
V. 17 | „,co^y_ | 8,0 (s, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 7.5 (d, ÍH) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,0 (m, 2H) ; 3,8 (s, 3H) ; 2.6 (s, 3H) |
1-(2,6 Dichlorbifeny 1—4—yl)et.hanon, sloučenina V. 18 Ri= -(/ \ ; X = 3-CI; Y - 5-Cl '11 NMR: 8,0 (s, 2H); 7,4 (ni, 3H); 7,2 (ni, 2H); 2,6 (s, 3H). ίο I —(2,6—Dichlor 4'-fluorbifenyl-4-yI)ethanon. sloučenina V. 19
'H NMR: 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 411); 2,6 (s, 3H).
•27
Příprava 15
3-Chlor-3I3-chlor~4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohe,\yl)f'enyl|propcnal, sloučenina IV. 1
X = 3-C1; Y = H
K roztoku 3.72 nil dimethylformamidu a 20 ml bezvodého dichlormethanu se po kapkách při teplotě-5 až 2 °C přidá 3.51 ml oxalylchloridu a reakční směs se pak míchá 30 minul při teplotě místnosti. Potom se rychle přidá roztok 3,92 g 1- [3-chlor—4-(3,3.5,5-tetramethylcyklohexyl)fcnyljcthanonu (sloučenina V.6) v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do směsi vody a ledu a pak se přidá 20 ml vodného 2.84M roztoku ethoxidu sodného. Výsledná směs se promyje 50 ml nasyceného roztoku livdrogenuliličitanu sodného a 50 ml vody, fáze se oddělí a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chrornalograíicky čistí na silikagelu za eluce směsí 97:3 (objemově) eyklohexanxthylacetát.
'HNMR: 10.2 (d, 111); 7,7 (s, IH). 7,5 (d, IH); 7.3 (d. lH);6,6(d, III); 3,4 (m, IH); 1,5 (m, 2); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s. 6H).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny IV.2 až IV. I 7 uvedené v tabulkách 2 a 3 níže:
Tabulka 2
(IV)
-28 C7. 299659 H6
Slcuč. | Ri | X | teplota tání °C nebo :H NMR |
IV.2 | CH, CHj | H | 10,1 (d, 1H) ; 7,8 <ir, 2H) ; 7,4 (m, 2H); 6,9 (m, 1H) ; 2,9 (m, 1H) ; 1,4-0,8 (18H) |
IV. 3 | & | H | 146 |
IV. 4 | f-Ó~ | H | |
IV.5 | H | ||
IV. 6 | c- | Cl | 10,0 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,4 (d, 1H) ; 7,0 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H) |
IV. 7 | CH, 1 H,C—ΟΙ CH, | Cl | |
IV. 8 | F~Cý | Cl | 139 |
IV. 9 | b- | Cl | |
IV. 10 | F~tb~ | Cl | |
IV. 11 | F 0- F | Cl | |
IV. 12 | α£Υ | Cl |
-29CZ 299659 B6
Slouč. | Bi | X | teplota tání °C nebo ’ή NMR |
IV.13 | h3co —— | Cl | 10,l(d, 1H) ; 8,0(s, 1H) ; 7,9 (d, 1H); 7,6-7,3 (m, 3H); 7,1 ím, 2H); 7,0 (d, 1H); 3,8 (s, 3H) |
TV.14 | H3C '-Z | Cl | 10 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,8 <d, 1H); 7,5 {d, 1H); 7,0 (d, 1 H); 4,8 (m, 1H); 1,7- 1,1 (m, 8H) ; 0,95 <s, 3H) ; 0,9 (s, 3 H) |
Tabulka 3
kde X = Cl
Slouč. | Ri | Y | | teplota tání °C nebo NMR |
IV. 15 | ch3 H.C-U cc h3c-^V ch3 | 5-C1 | 10,1 (d, 1H>; 8,0 <s, 1K) ; 7.9 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 3.9 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 1,3 (m, 4H) ; 1,1 (s, 6H) ; 0,9 (s, 6H) |
TV.16 | ch3 | 6-C1 | 10,0 (d, 1H); 7,8-7,4 (m, 2H) ; 6,6 (d, 1H) ; 3,2 (m, 1H) ; 1,6-1,2 (m, 6H) ; 1,0 (5, 6H); 0,9 (s, 6H) |
IV. 17 | o- | 5-C1 | 108 |
- 30 CZ 299659 B6
Příprava 16
3-Chlor-4-(3,3.5,5-tetramcthylcyklohexyl)fenylethyn, sloučenina II.I
Ve 150 ml vody se za intenzivního míchání v inertní atmosféře rozpustí 5,3 g hydroxidu sodného. Pak se přidá 80 ml 1.4-dioxanu a směs se zahřívá k varu. Pak se rychle přidá roztok 15g 3-chlor-3-[3-chlor-4 (3,3,5,5-tctramethylcyklohexyl)ťenyl]propenalu (sloučenina IV. 1) ve 1.30 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do velkého objemu dichlormethanu. Fáze se oddělí a organická fáze se io vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografický čistí na silikagelu za cluce cyklohe.xanem; výtěžek 80 %.
'11 NMR: 7.5 (s, IH); 7,3 (ιη, 2H). 4,2 (s, lH);3,2(m. III): 1,4 (m, 211): 1,2 (m, 411); 1.0 (s, 6H): 0,9 (s, 6H).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny 11.2 až. 11.15 uvedené v tabulkách 4 a 5 níže:
Tabulka 4
kde Y ~ H
Sloně. | Ri | X | teplota táni °C nebo 1fl NMR |
II.2 | CH, Ύ CH, | H | 7,3 (d, 2H); 7,2 (d, 2H) ; 4,1 (s, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,5-1,1 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H) |
II .3 | Y | H | |
II . 4 | . . CH, H>Cx/_ G- | Cl | 7,4 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,0 (s, 1H); 3,0 (m, 1H}; 1,7-1,0 (m, SH) ; 0,9 {s, 3H) ; 0,8 (s, 3H) |
II. 5 | CH, 1 ’ h3c-c- ch3 | Cl | 7,4 (m, 3H); 4,2 (s, 1H) ; 1,3 (s, 9H) |
Slouč. | Ri | X | teplota tání “C nebo :H NMR |
II. 6 | Cl | 7,6 {s, 1H); 7,4 (m, 6H) / 4,3 (s, 1H) | |
II .7 | b- | Cl | 7,7 (s, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,3 (m, 3H); 4,3 (s, 1H); |
II. 8 | F | Cl | 7,7 (s, 1H); 7,5 (m, 4H) ; 7,3 (m, 1H); 4,3 (s, 1H) |
II. 9 | b- F | Cl | |
II . 10 | “-O | Cl | 78 |
II.11 | Haco—— | Cl | 7,6 (s, 1H); 7,4 (d, 1H) ; 7.3 (m, 3H); 7,0 (d, 2H) ; 4.3 (s, 1H); 3,8 (s, 3H) |
II. 12 | :x> | Cl | 7,5(s, 1H); 7,4 (m, 2H) ; 4,2(5, 1H); 2,8 (m, 1H) ; 1,7-1,2 (m, 8H) ; 0,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H) |
Tabulka 5
Y r,—/ V-cacH (»)
Kde X = CL
Slouč. | Ri | Y | teplota tání °C nebo !H NMR |
11.13 | CH, bb CH, | 5-C1 | 7,6 (s, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 4,4 (s, 1H) ; 3,9 (rn, 1H); 2,0 (t, 2H) ; 1,2 (τη, 4H) ; 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H) |
11.14 | CH, CH, | 6-C1 | 7.6 (s, 1H) ; 7,4 (s, 1H) ; 4.6 (s, 1H) ; 3,2 (m, 1H) ; 1,5-1,1 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H) |
II . 15 | O | 5-C1 | 7,7 (s, 2H); 7,4 (ra, 3K); 7,2 (d, 2H); 4,5 (s, 1H) |
- 3?
Příprava 17
3.5-Dinuorbenzenboronová kyselina, sloučenina 2,1
Ke směsi 20 g l-brom-3.5-difluorbenzenu v 300 ml dicthyletheru se při teplotě -78 °C přidá 91.5 ml terč-butyllitbia. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se přidá 14,2 ml trimethylborátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -78 °C a pak 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml vodné 1M chlorovodíkové kyseliny a výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do cyklohexanu a získaná sraženina se oddělí filtrací.
'HNMR: 7.4 (ni, 3H); 7.2 (m, 2H).
Příprava 18
4-Brom-3 -chloracetofenon. sloučenina Va.3
X = 3—Cl; Y - H; Z “ Br
Ke směsi 133.34 g chloridu hlinitého v 600 ml dichlormetlianu sc po kapkách při teplotě 0 °C přidá roztok lOOg 4-bromacetofeiionu ve 250 ml dichlormetlianu. Smčs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a pak se při teplotě 0°C zavádí 28,3 ml chlazeného (-75 °C) chloru. Reakční smčs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se liydrolyzuje. Fáze sc oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, Organické fáze se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z hexanu; výtěžek - 57 %; teplota tání = 80 °C.
Příprava 19
3—Chlor—3- (4-brom -3-chlorfenyl)propenal, sloučenina IVa. 1
X - 3-CI; Y = H; Z - Br
Ke směsi 16 ml dimethylforniamidu a 200 ml dichlormethanu se při teplotě v rozmezí 3 až 6 °C za intenzivního míchání přidá 15.08 ml o.xalylchloridu. Směs sc vytemperuje na teplotu místnosti a míchá .30 minut. Pak se přidá roztok 13,4 g 4-broin-3-chloracetofeiionu (sloučenina Va.3) ve 40 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se hydrolvzuje přidáním roztoku 18,9 g octanu sodného v 50 ml vody. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, fáze sc oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizuje z. cyklohexanu; výtěžek - 87 %; teplota tání - 134 °C.
Příprava 20 [3 -(4-Brom-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]cyklohexylelhylamiii, sloučenina la.2
X = 3-CI;Y = H;Z = Br; Νχ
R
-N”CH2CH3
CL 299659 B6
a) l-Brom-2-4-ethynyl benzen
K roztoku 40 g hydroxidu sodného připravenému v inertní atmosféře ve 230 ml vody se přidá 120 ml 1,4-dioxanu a reakcni směs se zahřívá na teplotu 80 °C. Pak se přidá roztok 17,5 g
3-chlor-3-(4-brom-3-chlorfenyl)propenalu rozpuštěného ve 400 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se míchá 30 minut při 80 °C. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se přidá 2300 ml dichlormethanu. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Tento roztok se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
ío b) [3—(4—Brom -3 —chlorfenyl)prop—2—ynyIJcyklohcxyletJiyiamin
Ke směsi 10,36 ml ethylcyklohcxylaminii a 400 ml 1,2-dimcthoxyethanu se přidá 36% vodný roztok formaldehydu. Tento roztok se přidá k roztoku sloučeniny získanému výše v přítomnosti 0,54 g dihydrátu chloridu mčďnatého. Reakční směs se míchá 4 hodiny za zahřívání k varu a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Výsledná směs sc filtruje, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 99:1 (objemově) dichlormethamethanol. Získaná sloučenina se převede do diethyletheru a do směsi se zavádí chlorovodík. Získaná sraženina se oddělí filtrací a vysuší za získání produktu ve formě hydrochloridu. Ή NMR: 7.7 (d, IH); 7,6 (s. 1H); 7,2 (d, 1II): 3,5 (s, 2H); 2,6 (kv, 2H): 2,4 (m, lil); 1,8-1.1 (m, I0H); 0,9(1, 311).
Příprava 21
2-Chlor- 4-(4,4—dimetliylcyklohcxyljfenol, sloučenina IX. 1
a) 2—Chlor—4- -(l-hydroxyM,4-dimeíliyleyklohcxyl)fenol
Ke směsi 15,1 g 4-brom-2-chlorfenolu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu a reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Pak se přidá 10,1 g 4.4-dimethylcyklohexanonu (sloučenina 3.1) a reakční směs se míchá pří teplotě - 78 °C dalších to 30 minut a pak 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čisti na silikagelu za eluce směsí cyklohexamethylacetát od 98:2 do 90:10 (objemově). Získá se 11,8 g pevné látky.
'HNMR:7,4(s, IH): 7,2 (d, 211); 6,9 (d. 2H); 4.5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H)
b) Ke směsi 11,8 g 2-chlor-4-< 1-hydroxy-4,4 dimethylcyklohexyljfenolu a 200 ml octové kyseliny se přidá 50 ml vodného 57% roztoku jodovodíkové kyseliny. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá k varu, rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Pak se přidá vodný 40% roztok to hydroxidu sodného, vodný roztok uhličitanu sodného a pak vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla sc odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95:5 (objemově) cyklohexan.ethylacctát.
'H NMR: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s. lil): 7 (d, IH); 6,9 (d. lil): 1,9 (m, IH); 1,6-1,2 (m, 811); 0,9 (s, 6H).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny IX.2 až IX,d:
4-(Adainantaii-2 yl)-3,5-dichlorfenol. sloučenina IX,2, získá se ze sloučeniny IXa.I a adamanlan- 2-onu 'HNMR: 10,1 (s, IH); 6,8 (s, 211); 3.4 (s, IH); 2,4 (s, 2H); 2,3-1,4 (m, 1211)
- 34CZ 299659 Bó
9- (Adamantan-2-yl)fenol, sloučenina 1X3 'H NMR: 9,1 (s, IH): 7,1 (d. 211); 6.7 (d, 211): 2.8 (s, IH); 2,4 (s, 2H); 1,9-1,4 (m, 12H)
4-(Adamantan-2-yl)-3 chlorfenol, sloučenina IX.4 'H NMR; 9,8 (s, 111):7,1 (s, 111); 7.0 (d, IH); 6.9 (d, IH): 2.8 (s. IH): 2,3 (m. 211): 1,9 (m, 511); l,7(m, 5H); 1.5 (m. 211)
Příprava 22 κι 4-(Tetrahydropyran^4-yl)fcnol. sloučenina IX.5
a) K roztoku 12,7 g 4-bromfeno!u ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -40 °C přidá roztok 100 ml l,6M butyllitliia v hexanu a potom se přidá 8.1 g 4-tetrahydropyranonu. Reakční směs se nechá 18 hodin míchat při teplotě místnosti a pak se hydrolyzuje 1M chlorovodíkovou kyselinou, Výsledná směs se několikrát extrahuje diethylctherem, organická fáze se vysuší bezvodým síranem liořeěnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chroinatografieky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan.ethylacetát od 90:10 do 80:20 (objemově).
'HNMR: 9.4(s, IH): 7.2 (d. IH); 6,7 (d, 1H); 6.0(1. III); 4.1 (d, 211): 3.7 (t, 2H); 2,4 (t. 2H)
b) 5,5 g 4-(3,6-dihydropyran^l-Yl)fenoIu se 3 hodiny hydrogenuje v přítomnosti 550 mg 10% palladia na uhlí ve 100 ml methanolu. Směs se filtruje a rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku.
'11 NMR: 9,1 (s, IH): 7 (d, 2H): 6,6 (d. 211); 3,9 (m, 2H); 3,4 (m. 2H): 2,6 (m, lil); l.6(m.4H)
Stejným způsobem se připraví následující sloučenina:
4-(4,4-Dimclhylcyklohe.xyl)fenol, sloučenina IX.6 '11 NMR: 9 (s. IH): 7 (d. 2H); 6,7 (d. 211); 2,2 (ni, IH); 1,6-1,2 (m, 811); 0.9 (s, 6H)
JO
Příprava 23
4-(Adamantan-2- yl>—3,5-difluorfěnol. sloučenina IX.7
J5 a) 2-(2.6-difluor—4-nicthoxyfenyl)adamantan-2-ol lato látka se získá z 4-brom-3,5-dÍfluorťenylmethyletheru v přítomnosti jednoho ekvivalentu n-butyllithia postupem popsaným v přípravě 22 a).
b) Směs 19 g produktu získaného v kroku a). 200 ml jodovodíkové kyseliny a 200 ml octové
4» kyseliny se míchá přes noc za zahřívání k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do směsi drceného ledu a hydrogensíranu sodného. Po neutralizaci 1M roztokem hydroxidu sodného se výsledný směs extrahuje diehlormethanem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku.
Příprava 24
2-Chlor-4-(4,4 ůimethyleyklohexyljfenyltrifluormelhansulfonát, sloučenina III.I
Ke směsi 9,7 g 2—chlor 4-(4,4-dimethyleyklohexyl)fenolu (sloučenina 1X.1) a 60 ml pyridinu se
5o při teplotě 5 °C přidá 8,2 ml triflylanhydridu, reakční směs se ponechá 30 minut při teplotě 0 °C a pak se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje a pak extrahuje
- 35 CZ 299659 B6 dichlormethanem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se převede do toluenu a rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexamethylacetát od 100:0 do 99:1 (objemově). Získá se 15 g produktu.
Ή NMR: 7.7 (s. 1H); 7.5 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 2,5 (m. III): 1.6 -1.2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 311).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny III.2 až 111.7:
io 4-(Adamantan-2 -yl)-3,5-diehlorfeiiyltrifluorinethansulfonát, sloučenina III.2 'HNMR: 7,7 (d, IH); 7,6 (d, IH); 3,6 (m, 111): 3,0-1.0 (m. 14H)
4-(Adaniantan -2-yl)fcnyItrifluormethansulfonát. sloučenina 111.3 'HNMR: 7.5(d. 2Π): 7.4 (d. 211); 3,0 (s, IH); 2.4 <s, 2U): 1,9 (m, 514); 1,8-1,5 (m, 7H)
44Adarnantan-2-yl)-3-chlorťenyltrifluormethansulfonál, sloučenina 111.4 'HNMR: 7,6-7,4 (m, 3H); 3,0 (s. IH); 2,4 (rn, 2H); 1,9 (m. 51!); 1,8- 1,4 (m, 7H)
4-(Adamantan-l-yl)fenyltrifluormethansulfonát, sloučenina II 1.5 'H NMR: 7,5 (d, 2H); 7,3 (d, 2H); 2,2 (tn, 3H); 1,8 (m. 611); 1,7 (m, 611)
4-(TetrahydropyranH-yl)fenyltrifluormethansulfonát, sloučenina 111.6 'HNMR: 7.4(s.4H);3,9(m,2H): 3,4 (rn, 211); 2.8 (m, IH); l,7(m,4H)
5? 4-{4,4-Dimethylcyklohexyl)fenyltrifluormethansulfonát, sloučenina III.7 'H NMR: 7.4-7,3 (m, 4H); 2,6 (m. Π1); 1,6 1.2 (m, 8H); 0,93 (s. 3H); 0,90 (s. 311)
Sloučeniny uvedené v příkladech níže mají. pokud není uvedeno jinak, vzorec I. ve kterém
η = 1 a -NR2R3 = to Příklad 1
Hydrochlorid [3-(4-adamaiitan 2-ylfenyl)prop-2-ynyl]cyklohexylethylaminu
Do roztoku i i.2 ml cyklohexylethylaininu ve 100 ml 1,2 dimethoxyethanu se přidá 8,6 ml 36% formaldehydu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Tento roztok se přidá ke směsi 16 g 2 -(4-ethynylfenyl)adamantanu (sloučenina 11.3) a 0,58 g dihydrátu chloridu měďnatého ve 400 ml 1,2-dimethoxyethanu, Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu a rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Získaná sloučenina se převede do diethyletheru, do směsi se zavádí chlorovodík a získaná sraženina se oddělí filtrací a vysuší; teplota tání - 124 °C (HCI-0,5 ΗΌ).
- 36 CZ 299659 B6
Stejným způsobem se připraví sloučeniny v příkladech 2 až 12 uvedených níže.
Příklad 2
in Tabulka 6
C—C—CH-—N-CHj CH,
Cl (I)
Př. | Ri | Ttánl °C (sůl, hydrát) | Př. | Ri | T · , 0 Γ’ J tam (sůl, hydrát) |
3 | CH, 77 | 39 HCI | 3 | F | 0,96(t,3H); 1,2- 1,8(m, 11H); 2,6(kv,2H); 3,6(s,1H); 7,1-7,4 (m,5H); 7,6 (s, 1H) |
4 | 137 HC1 | 9 | 172 HCI | ||
5 | CH, 1 H,C—C— 1 CH, | 156 HCi 0,lH2O | 10 | H,CO —- 50 (med); HCI; 0,7H2O | |
6 | F_/^_ | 130 HCI 0,2H2O | 11 | /o- | (a) HCI |
7 | F b- | 130 HCI 0, 2H2O |
-37CZ 299659 B6 (a) Ίΐ NMR: 7.4 (m, 2H); 7.3 (d. 1H); 3,6 (s, 2H); 3,4 (m, 1H): 2,8 (m, IH); 2,6 (kv, 211);
!,3-0,9 (m. 2711)
Příklad 12
Hydrochlorid [3-(2,6-dichlorbifenyM-yl)prop- 2—ynyljeyklohexylethylamin (1); R, =-; X = 3-CI ; Y = 5-CI ; A = —C=C— teplota tání - 205 °C' (HC1). o
Příklad 13
Sloučenina je stejná jako v příkladu 7, ale připraví se odlišným způsobem.
Hydrochlorid 3-(2-chlor-3'-fluorbilenvl-4- yl)prop-2-ynylJcyklohexylethylaminu
Směs 3.4 g 2-chlor-4-[3~(eyklohexylethylamino)prop-]-yiiy1]feriyltrifluormethansulfonátu (sloučenina la.l), 1,23 g 3-fhiorbenzenboronové kyseliny, 2,2 g uhličitanu sodného v 10,4 ml vody. 0,68 g chloridu lithného, 75 ml toluenu, 25 ml ethanolu a 0,7 g tetrakis( tri feny lfosfin)palladia se 4 hodiny míchá a zahřívá k varu v inertní atmosféře. Výsledná směs se filtruje, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 99:1 (objemově) dichlormethamethanol. Získaná sloučenina se převede do diethyl· etheru a zavádí se chlorovodík. Výsledná směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého
2? tlaku. Zbytek má teplotu tání = 130 °C (HCl-0,2 ICO).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny příkladů 14 a 15 uvedené níže:
to Tabulka 7
C’Z 299659 B6
Příklad 16 ! lydrochlorid [3-(4-adamantan-2-yI-3-ehlorfcnyl)prop-2-ynyl |cyklohexylethylaminu ;X = 3-C1;Y = H; A = —C—C—
a) 2-{2-chlor-4-j3-(eyklohexylethy lamino)prop-l-ynyl Jícny lladamantan-2-ol [lydrochlorid |3-(4-brom 3 ehlorfenvl(propen-2-ynyljeyklolicxylethylaminu se nechá reagovat s 1M roztokem hydroxidu sodného v etheru za získání báze.
ío Pak se při teplotě -75 °C přidá k 17,5 g [3-(4-brom-3-chlorfenyl)propeii-2-ynyl]cyklohexylclhylaminu ve 200 ml diethyletheru 30,5 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu a směs se 1.5 hodiny míchá při -75 °C. Dále se při 75 °C přidá roztok 7,51 g adamantan-2-onu ve 100 ml diethyletheru a reakční směs se pak míchá 2 hodiny při -75 °C.
Reakční směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a míchání pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se pak hydrolyzuje a extrahuje diethylethcrem, organická fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se ehromalograllcky čistí na silikagelu za eluee směsí dichlormelhamethanol od 100:0 do 99:1 (objemově). Získaná sloučenina se přímo použije v následujícím kroku.
2(1
b) K roztoku 11,12 g sloučeniny získané v předchozím kroku v 50 ml acetonitrilu a 25 ml dichlormethanu se přidá 9,78 g jodidu sodného a pak 6,63 ml chlortrimelhylsilanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 30 °C a pak se přidá 25 ml acetonitrilu, 5,12 g zinkového prášku a 2.99 ml octové kyseliny. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C. pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti, filtruje se. promyje diethylctherem a extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědla sc pak odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluee směsí 97:3 (objemově) toluemethanol a pak směsí 92,5:7,5 (objemově) cyklohcxamethylacctát. Získaná sloučenina se převede do diethyletheru a připraví se její hydrochlorid zaváděním chlorovodíku. Získaná sraženina se oddělí filtrací a vysuší; teplota tání 50 110 °C (HCI-0,3 H2O).
Příklad I 7
Hydrochlorid 3—[4—(4,4—ditnclhyleyklohexyI)—2·—chlorfenyllprop—2—ynyl}cyklohexylethylaminu
Ke směsi 8.03 g eyklohexylethylprop 2 ynylaminu (sloučenina 4.1), 15 g [ 4—<4.4—d i methyl cyklohexyl)-2chlorfenyljtrifluorniethansulfonátu (sloučenina 111.1). 0,19 g jodidu mědi, 3,4 g chloridu lithného, 200 ml triethylaniinu a 100 ml pyridinu se v inertní atmosféře přidá 1,42 g dichlorbis(trifenylfosfin)palladia. Reakční směs se 12 hodin zahřívá kvaru, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek sc chromatograficky čistí na silikagelu za eluee směsí eyklohexamethylacetát od 95:5 do 90:10 (objemově). Získaný zbytek se převede do diethyletheru, hydrochlorid se oddělí filtrací a pak se zavádí chlorovodík. Získaný zbytek se rekrystaIizuje z ethylacetátu.
- 39 CZ 299659 B6 'H NMR: 11 (s. 11H); 7.6-7,4 (m, 211): 7,3 (d, 1H): 4,3 <s. 2H): 3.2 (m, 2H); 1,5 (m, III);
2,2-1.1 (m, 22H): 0,9 (d, 611).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny z příkladů 18 až 28 uvedené níže:
Příklad 18
I lydrochlorid |4-{4-adamantan-2-yl-2-chlorf'enyl)but-3-ynyl]cyklohcxycthy laminu
io 'H NMR: 7.5 (d, 1H); 7,4 (s, 111); 7.3 (d. III): 3.4-3,2 (m, 411); 3.1 (m, 2H); 3.0 (s, 1H); 2,4 (s,2H); 2,0-2,1 (m,6H).
Tabulka 8
Y
Sicuč. | Ri | X | Y | teplota tání °C nebo XH NMR (sůl, hydrát) |
19 | XX | 3-Cl | 5-Cl | 7,5 (d,lH) ; 7,2 (d, 1H) ; 4,3 (s,2H); 3,3(x,3H); 2,6-1,1(m,28H) HCl |
20 | XX | H | H | 186 HCl 0,8 H20 |
21 | :;>o- | H | H | 134 |
22 | v/ | H | H | 152 HCl |
23<a> | /σ | 3-Cl | 6-C1 | 196 HCl |
24 | & | 3-F | 5-F | 132 HCl |
25 | XX“ | 3-Cl | 5-Cl | 210 HCl |
ís 1‘ připraví se podle syntetického schématu příkladu 17 z výchozího 4-brom 3 methoxyfenolu
(.1. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129)
-40CZ 299659 B6
Tabulka 9
Y
C=C—CHr— N—CHJCHA (!)
Slocč. | X | Y | Sůl | teplota tání °C nebo NMR (sůl, hydrát) |
26 | H | H | HC1 | 10, 3(s, IL);7,4(m,4H);4,3 (s,2H) ;3, 8 (m, 1H) ; 2,4(s, 2H) ; 2,1-1,1(m,30H) |
27 | 2-Cl | H | HC1 | 10,4(s,1H);7,6(d,1H); 7,5(s,1H);7,4(d,1H) ; 4,4(s,2H> ; 3, 8(m,1H) ; 3, 4 (m, 1H); 2, 9 <s, 1H) ; 2, 4 (s, 2H);2,1-1,2 (m, 28H) |
28 | 3-C1 | Cl | HC1 | 10, 3 (s, 1H); 7,5(s,2H); 4,3 (s, 2H) ; 3, 5-1,0 (m, 32H) |
Příklad 29
Hvdrochlorid {(Z)-3-[3-Clilor^l-(3.3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propen- 2—y 1}cyklohexylethy laminu
Směs 3 g sloučeniny z příkladu 3 a 50 ml petroletheru se liydrogenuje v inertní atmosféře za atmosférického tlaku v přítomnosti 3 ml cyklohcxcnu a 0,3 g palladia na uhličitanu vápenatém ošetřeného 3,5 % olova (Lindlarův katalyzátor). Reakční směs se filtruje přes křemelinu. rozpouštědla se odpaří a zbytek sc chromatograficky čistí na silikagelu za elucc směsí 95:5 (objcinoií vě) dichlormethamethano!. Získaný olejovitý zbytek se převede do diethyletheru a zavádí se chlorovodík. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Produkt příkladu 29 sc izoluje ve výtěžku 83 %; teplota tání 158 °C (IICIO. 1 ! LO).
Stejným způsobem se připraví sloučeniny příkladů 30 až 54 uvedené níže:
2(1
-41 CZ 299659 B6 (I)
Tabulka 10
Η H \ /
Slouč. | Ri | teplota tání °C (sůl, hydrát) | |
30 | h3c^ | ty | 170 HC1 |
h3c- | V | ||
31 | 182 HC1 | ||
32 | 138 HC1 0, 3H2O | ||
33 | 152 | ||
34 | °cx | 162 HC1 |
Tabulka 11
Slouč. | Ri | X | Y | teplota tání °C (súl, hydrát) |
35 | o- | 3-C1 | H | 155 HC1 |
36 | 3-C1 | H | 114 HC1 0, 5H2O |
-42 QL. 299659 B6
SlouČ. | Ri | X | Y | teplota tání °C (sůl, hydrát) |
37 | CH, 1 3 H,C—ΟΙ CH, | 3-Cl | H | 144 HC1 0,3H2O |
38 | 'O | 3-Cl | H | 105 HC1 1, 1H2O |
39 | F b- | 3-Cl | H | 108 HC1 0, 6H2O |
40 | F | 3-Cl | H | 138 HC1 |
41 | c,O~ | 3-Cl | H | 160 HC1 |
42 | H,CO —- | 3-Cl | H | 70 HC1 0,7 H2O |
43 | 3-Cl | H | 102 HC1 0,4 H2O | |
4 4 (a> | ,G | 3-Cl | 5-C1 | 188 HC1 |
45(b) | :>o | 3-Cl | H | 161 HC1 |
46 | 2-C1 | H | 195 HC1 |
vychází se z odpovídající báze a následovně se připraví fumarátová sul:
V 50 ml izopropanolu se rozpustí 1 g báze. Při 50 °C se ve 100 ml izopropanolu rozpustí 0,26 g fumarové kyseliny. Roztok obsahující výchozí látku se nalije do teplého roztoku fumarové kyseliny. Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Získané krystaly se promyji ethyletherem a pak se rekrystalizuji z acetonitrilu;
-43 CZ 299659 Bó teplota tání - 158 °C (fumarát). Stejným způsobem se připraví maieát: teplota tání = 166°C (malcát) lb' z odpovídající báze se připraví fumarát; teplota tání = 104 ŮC (fumarát)
Tabulka 12
Slouč. | X | Y | N | teplota tání °C (sůl, hydrát) | |
41 | H | H | 1 | -CH{CH3)2 | (a); HCI |
48 | 3-Cl | H | 1 | -ch(ch3>2 | HCl; 0,75 H2O |
4 9 | 3-Cl | 5-Cl | 1 | -CH(CH3)2 | 226; HCI |
50 | 2-C1 | H | 1 | -ch(ch3)2 | 162; HCI; H2O |
51íb) | 3-Cl | 5-C1 | 1 | -ch3 | 204; HCI |
52 | 3-Cl | 5-Cl | 2 | -ch2ch3 | 90; HCI; 0,2H2O |
(a) hmotnostní spektrum ES+: 392,4 (MH'); 25 1,3 a 135.3 (b) připraví sc podle stejného syntetického schématu jako v přikladu 44. ale vychází se ze ío sloučeniny 4.2.
Příklad 53
Hydrochlorid [(Z)—3—(2,6—dichlorbifeny W yl)propen-2-yljcykloliexylethylaminu H\ H
X - 3-Cl; Y = 6-C1; A = teplota táni = 120 °C (HCI).
Příklad 54
Hydrochlorid [(Z)-4-(4-adamantan-2-yl-3-chlorfenyl)but-3-ynyl jcyklohexylethylaminu
; X = 3-Cl; Y - H ; A = y C—C\ ; n = 2
Podle stejného syntetického schématu jako příklad 44 se připraví i sloučeniny uvedené v tabulce 13 níže:
- 44 CZ 299659 B6
Rí
H\ c=\
CH—N-Rj (O
Tabulka 13
Pří klad | X | Y | Ri | r2 | teplota tání °C (sůl, hydrát) | |
55 | 3-F | 5-F | & | -C2H5 | 182, HCl | |
5 6(a! | 3-OCH3 | H | & | -C2fí5 | lepidlo HOC (0) CF3 | |
57 | 3-Cl | 5-C1 | -C2H5 | 210 HC1 0,2H2O | ||
58 | 3-Cl | 6-C1 | -C2H5 | 165 HCl | ||
59 | 3-Cl | H | A | -C2d5 | 140 HCl | |
60 ,b) | 2-C1 | 6-C1 | 2 | σ | -C2H5 | 174 HC1 |
61 | K | H | čh3 | -C2H5 | 142 HCl | |
62 | 2-C1 | H | 2 | σ | -C2H5 | 208 HCl |
63 | 3-Cl | 5-C1 | 2 | σ | H | 152 HCi |
1,11 jako výchozí látka se použije 4-broin-3-methoxyfenol (J. Am. Chem. Soc. 1926, 48. 3129) ,b' jako výchozí látka se použije 4-brom-2,6-diclilorfenol (J. Am. Chem. Soe. 1933,
55,2125-2126)
- 45 CZ 299659 FS6
Příklad 64
Hydrochlorid {(E) 3-[3-chlor-4-(3,3.5,5-tetramethylcyklohexyl}fcnyl]propen-2-yl}cyklohexyleihylaminu
K roztoku 4 g sloučeniny z příkladu 4 ve 40 ml toluenu se po kapkách v inertní atmosféře přidá 24.3 ml 1M roztoku díizobutylaluminiumhydridu (DIBAEH) v toluenu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C a pak se nalije do směsi voda/led a pH se upraví na 7 pomocí io hydroxidu sodného. Výsledná směs sc extrahuje dichlormethancin, fáze se oddělí a organická fáze sc vysuší bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědla sc odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do diethyletheru a zavádí se chlorovodík. Získaná sraženina se odstraní filtrací a vysuší: teplota tání produktu = 169 °C (HCl-0,2 HA)), i? Postupem popsaným v příkladu 64 se připraví i sloučeniny příkladů 65 až. 67 níže.
Příklad 65
2(1
Hydrochlorid }(E)-3-|9-(3.3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propen-2-yl}cykloliexylethyl· aminu
teplota tání = 200 °C (HCI).
Příklad 66
I lydrochlorid )(E) 3 -[4—(2—adamanty 1 )ťenyljpropen—2—yI [cyklohexylethylaminu ;X=Y=H;
\ /
A = C—C / X teplota tání - 200 °C (HCI)
Příklad 67
Hydrochlorid {(E)—3-[4-(2 adamantyl)-3,5-dichlorfenyljpropen 2-y1}eyk!ohexyiethylaminu
-46CZ 299659 B6 \ / ; X = 3-CI; Y = 5-CI; A= C~C /
teplota tání = 224 °C {HC l) š Příklad 68
Hydrochlorid {3-[3 chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyllpropyl}cykJohexyethylaminu
Směs 4g sloučeniny z přikladu 3 a 50 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,4 g 10% ío palladia na uhlí. Reakční směs se filtruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatogralieky čistí na silikagelu za eluce směsí 97:3 (objemově) toluemethanol směs. Získaný olejovitý zbytek se převede do dielhylctheru a zavádí se chlorovodík. Získaná sraženina se oddělí filtrací a vysuší; teplota tání produktu - 154 °C (HCl).
Stejným způsobem se připraví i sloučeniny z příkladů 69 až 78 níže:
Tabulka 14
(I)
Přiklad | Ri | X | teplota tání °C (sůl, hydrát) | |
69 | H,C-, | Z | H | 170 |
HjC· | v CHj | HCl 0,2H2O |
-47 CZ 299659 Bó
Příklad | Ri | X | teplota tání °C (sůl, hydrát) |
70 | G | H | 182 HC1 0, 6H2O |
71 | Cl | 129, HC1 | |
72 | CH, | Cl | 184 HC1 |
73 | Cl | 102 HC1 1,2H2O | |
74 | F | Cl | 104, HC1 |
75 | b- | Cl | 88 HC1 0,7H2O |
76 | Cl | 228, HC1 |
Příklad 77
Hydroclilorid |3-(2.6-diehlorfcnyl-4-yl)propylJcyklohexylethylaminu (l) : R, = -: X = 3 CI ' Y = 6 CI ' A = ’CHl CH2 teplota tání = 128 °C (f (Cl)
Přiklad 78
Hydroclilorid )3 [4 -(2—adamantyl)—3,5—tiiehlorfenyl]propyl} cyklohexylelhy lam inu teplota tání = 220 °C (HC1) (IjCFV
X = 3-CI; Y = 5-CI ; A = —CH—CH™
- 48 C.Z 299659 B6
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYBenzenové deriváty obecného vzorce I db ve kterémA je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina-C’=C-, skupina -Cl 1=CH : skupina -Clh-Cl É-;10 n je číslo 1 nebo 2:X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo methylová skupina nebo methoxyskupina;Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru;R, je cyklohexylová skupina monosubstiluovaná, disubstituovaná, trisubstifuovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná15 atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinu; cyklobeptylová skupina, terč-butylová skupina, dicyklopropylmethylová skupina, bicyklo[3.2,l joktanylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina nebo adamantan-2-olová skupina; neboje R] fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě X a Y nejsou atomy vodíku;R. je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná trifluormethylovou skupinou;R;, je eykloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomu uhlíku;a adiční soli této sloučeniny s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.
- 2. Benzenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém2o A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoři skupina-C^C , skupina-CH=CI 1-; skupina n je číslo I nebo 2:X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo methylová skupina nebo methoxy skupina;Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru;25 R] je cy klohexy lová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tctrasubstituovaná methy lovou skupinou; fenylová skupina monosubstiluovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinu; cyklobeptylová skupina, terč buty lová skupina, dicyklopropylmethylová skupina. bicyklo| 3,2,1 |oktanylová skupina, 4-tctrahydropyranylová skupina. 4 tetrahydrothiopy raný lová skupina nebo 1 nebo 2-adamantylová skupina nebo40 adamantan 2-olová skupina; nebo je R, feny lová skupina, rozumí se, že v tomto případě X a Y nejsou atomy vodíku;-49CZ 299659 B6R: je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná trifhiomiethylovou skupinou;R-. je cvkloalkylová skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku;a adiční soli této sloučeniny s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.
- 3. Benzenové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorec I.l (I.l), kdeA je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C=C-, skupina -Cl UCH-; skupinaX je atom vodíku nebo chloru; i? Y je atom vodíku nebo atom chloru;Ri jc eyklohexylová skupina monosubslituovaná, disubstituovaná. trisubslituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina substituovaná atomem chloru, methoxyskupiiiou nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru; terebutylova skupina 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo R, je fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou jak X tak Y atomy20 chloru:R> je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;a adiční soli této sloučeniny s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a25 hydráty.
- 4. Benzenové deriváty podle kteréhokoliv z nároků I až 3, kde A je skupina -CH=CH- má konfiguraci (Z).o 5. Benzenové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde X je atom chloru a Y je atom vodíku nebo atom chloru,6. Benzenové deriváty podle kteréhokoliv / nároků 1 až 5, kde R| je 3,3,5,5-tctramcthylcyklohexylová skupina nebo 3,3-dimethylcyklohexylová skupina nebo 4,4-dimethylcyklohexylová55 skupina, fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo substituovaná v poloze 4 atomem chloru; nebo 1- nebo 2-adanianlylová skupina.7. Benzenové deriváty podle nároku 1 vybrané ze skupiny, kterou tvoří: |(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3-chlorťenyl)propen-2-yl]cyklohexylethy lamin;io |(Z)- 3-(4-adamantan-2- y!fenyl)propen-2-yljcyklohexylethylamin:j(Z)-3-|4-(4,4-dimethylcyklohexyl)-2-ehlorťenyl|propen-2-ylJ cyklohexylethv lamin:J(Z)-3-(4-adamantan 2 yl 3,5 dichlorfenyl)propen-2-ylJcyklohexylethylamin;-50CZ 299659 B61(/)-3 -(4 adamantan-2-yl 3.5-dichlorfenyl)propen-2-yl|cyklohexyl(2 methylcthyljamin;a jejich soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami ajejich solváty a hydráty.8. Benzenový derivát podle nároku 7. kterým je [(Z)-3-(4-Adamantan-2-yl 3,5-dichlorfenyljpropcn-2-yl|cyklohexvlethylamin a jeho soli s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.9. Způsob přípravy benzenových derivátů podle nároku 1, kde A je -C=C- skupina, vyznačující se t i m , že:ío a) buď, pokud n = 1, se provede Mannichova reakce mezi fenylacetylenovým derivátem vzorce 11ÍIDf kde R|, X a Y jsou definovány li vzorce 1, Ibrmaldehydem a aminem HNR,R,, kde R> a Rj jsou definovány stejně jako u vzorce I;b) nebo se provede Suzukiho reakce mezi sloučeninou vzorce la kde X, Y. n. Ri a R, jsou definovány u vzorce 1 a Z je atoni bromu, jodu nebo je to trífluormethansulfonátová skupina, derivátem boru vzorce RrB{OR)2, kde R je atom vodíku nebo20 alkylová skupina nebo arylová skupina, v přítomnosti báze a kovového katalyzátoru;c) nebo. pokud R| je cyklohexylová skupina monosubstituovaná. disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstiluovaná methylovou skupinou: eykloheptylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo adamantylová skupina, provede se kondenzace mezi sloučeninou vzorce la, kde Z je atom jodu nebo bromu, a ketonem odpovídajícím skupině R, reprezentovaným vzorcem meziproduktu vzorce Γ v přítomnosti báze za získání (Γ), kde X, Y, n, R2 a R, jsou definovány u vzorce 1; a uvedená sloučenina vzorce Γ sc pak redukuje 30 za selektivních podmínek;d) nebo se provede kondenzace mezi aminem vzorce 4- 51 CZ 299659 B6 zRH-C=C—(CH2)~N^ 2 R 1 ( kde n. R, a R;, jsou definovány u vzorce I, a sloučeninou vzorce 111 (III), kde R|, X a Y jsou definovány u vzorce I a Z je atom bromu nebo jodu nebo trifluormethyl> sulfonátová skupina.10. Způsob přípravy benzenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce t, kde A je skupina —C'll—CH , vyznačující se tím, že sc provede hydrogenace nascentním vodíkem nebo v přítomnosti cyklohexenu, sloučeniny vzorce I, kde A je acetylenová skupina --C=C-, za účelem o přípravy ethylenové sloučeniny 1 ve formě směsi Z a F. ízomerů, nebo se tato hydrogenace provede v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za účelem přípravy ethylenové sloučeniny I v konfiguraci Z, nebo se alternativně sloučenina vzorce I, kde A je acetylenová skupina -C-C-, nechá reagovat s hydridem kovu za účelem přípravy ethylenové sloučeniny vzorce 1 v konfiguraci E.11. Způsob přípravy benzenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1. kde A je skupina -CEE-CFE- vyznačující se tím, že se provede hydrogenace sloučeniny vzorce I, kde A je skupina -CTUCH- nebo skupina -C=C-.o 12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků I až 8.13. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků I až 8 pro přípravu medicinálního přípravku určeného pro léčení stavů, kdy je žádoucí snížit imunologickou aktivitu, zejména léčení
- 5 autoimunních onemocnění.14. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu medicinálního přípravku určeného pro potlačení prolilěrace nádorových buněk.a 15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 pro přípravu medicinálního přípravku určeného pro léčení poruch srdečního rytmu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9907396A FR2794742B1 (fr) | 1999-06-11 | 1999-06-11 | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014443A3 CZ20014443A3 (cs) | 2002-05-15 |
CZ299659B6 true CZ299659B6 (cs) | 2008-10-08 |
Family
ID=9546664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014443A CZ299659B6 (cs) | 1999-06-11 | 2000-06-08 | Benzenové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6482986B1 (cs) |
EP (1) | EP1192122B1 (cs) |
JP (1) | JP4711579B2 (cs) |
KR (1) | KR100668581B1 (cs) |
CN (1) | CN1210250C (cs) |
AR (1) | AR033793A1 (cs) |
AT (1) | ATE252542T1 (cs) |
AU (1) | AU768420B2 (cs) |
BR (1) | BR0011738A (cs) |
CA (1) | CA2374631C (cs) |
CO (1) | CO5180554A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299659B6 (cs) |
DE (1) | DE60006113T2 (cs) |
DK (1) | DK1192122T3 (cs) |
ES (1) | ES2208345T3 (cs) |
FR (1) | FR2794742B1 (cs) |
HK (1) | HK1042891B (cs) |
HU (1) | HU228683B1 (cs) |
IL (1) | IL146545A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01012783A (cs) |
NO (1) | NO327778B1 (cs) |
NZ (1) | NZ515529A (cs) |
PL (1) | PL196491B1 (cs) |
PT (1) | PT1192122E (cs) |
RS (1) | RS49998B (cs) |
RU (1) | RU2248964C2 (cs) |
SI (1) | SI1192122T1 (cs) |
SK (1) | SK286390B6 (cs) |
TW (1) | TWI279398B (cs) |
UA (1) | UA71959C2 (cs) |
UY (1) | UY26199A1 (cs) |
WO (1) | WO2000076953A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200109486B (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10110750A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
GB2410947B (en) * | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
EP1634598A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of piperazine derivatives and analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion |
CN101184732B (zh) * | 2005-03-28 | 2012-05-16 | 株式会社半导体能源研究所 | 蒽衍生物、发光元件用材料、发光元件、发光装置和电子器件 |
FR2887454B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2009-06-05 | Sanofi Aventis Sa | Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands |
GB0514501D0 (en) * | 2005-07-14 | 2005-08-24 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB0516168D0 (en) * | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
US7731377B2 (en) * | 2006-03-21 | 2010-06-08 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Backlight device and display device |
CN101506163B (zh) * | 2006-08-30 | 2012-05-02 | 株式会社半导体能源研究所 | 合成蒽衍生物的方法和蒽衍生物、发光元件、发光装置、电子装置 |
GR1005865B (el) * | 2007-01-17 | 2008-04-07 | Anavex Life Sciences Corp. | Νεοι συνδετες των σιγμα υποδοχεων με αντι-αποπτωτικες και/η προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων βιοχημικων μηχανισμων, με νευρο-προστατευτικη, αντικαρκινικη, αντι-μεταστατικη και αντι- αντι-(χρονιο)φλεγμονικη δραση. |
US7723722B2 (en) | 2007-03-23 | 2010-05-25 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Organic compound, anthracene derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device using anthracene derivative |
FR2915994B1 (fr) * | 2007-05-11 | 2009-07-03 | Galderma Res & Dev | Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique. |
US20080286445A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Composition, and method of fabricating light-emitting element |
GB0810857D0 (en) * | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2010005066A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Carbazole derivative, light-emitting element material, light-emitting element, and light-emitting device |
US20110053866A1 (en) * | 2008-08-12 | 2011-03-03 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
GB2462611A (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-17 | Cambridge Lab | Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine |
GB2463451A (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-17 | Cambridge Lab | 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia |
GB2463452A (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-17 | Cambridge Lab | Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof |
GB2463283A (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-10 | Cambridge Lab | 3,11b-cis-dihydrotetrabenazine for use in treating asthma |
ATE517088T1 (de) * | 2008-09-19 | 2011-08-15 | Semiconductor Energy Lab | Carbazolderivat und herstellungsverfahren dafür |
US8349898B2 (en) | 2008-11-18 | 2013-01-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Sigma-1 receptor ligands and methods of use |
GR1006794B (el) * | 2009-02-26 | 2010-06-04 | Αλεξανδρος Βαμβακιδης | Προσδετες των σιγμα υποδοχεων, αντι-αποπτωτικες και προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων μηχανισμων, και με πρωτοτυπη κυτταρο-προστατευτικη αλλα και αντικαρκινικη δραση |
JP6492432B2 (ja) * | 2013-07-09 | 2019-04-03 | 東ソー株式会社 | アダマンチル基を有する環状アジン化合物、その製造方法、及びそれを構成成分とする有機電界発光素子 |
KR20170101128A (ko) | 2016-02-26 | 2017-09-05 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 유기 화합물, 발광 소자, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치 |
EP3490556A4 (en) | 2016-07-27 | 2020-04-15 | Case Western Reserve University | CONNECTIONS AND METHOD FOR PROMOTING MYELINIZATION |
WO2019126759A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Convelo Therapeutics, Inc. | Compounds and methods of promoting myelination |
WO2019126702A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Case Western Reserve University | Compounds for promoting myelination |
CA3229664A1 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | William A. DONALDSON | Synthesis and evaluation of novel (4-hydroxyphenyl) substituted carbocycles as potent and selective estrogen receptor beta agonists |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
WO1991009594A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
WO1993000313A2 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-07 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
CZ419299A3 (cs) * | 1989-12-21 | 2000-08-16 | Montell North America Inc. | Způsob výroby roubovaného olefinického polymeru |
CZ294266B6 (cs) * | 1996-07-29 | 2004-11-10 | Sanofi-Synthelabo | Léčivo a farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých buněčnou proliferací |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2641276B1 (fr) | 1988-12-30 | 1991-07-12 | Sanofi Sa | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2663328B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-08-05 | Sanofi Sa | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5449639A (en) | 1994-10-24 | 1995-09-12 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Ltd. | Disposable metal anti-reflection coating process used together with metal dry/wet etch |
-
1999
- 1999-06-11 FR FR9907396A patent/FR2794742B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-07 AR ARP000102814A patent/AR033793A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 AT AT00940462T patent/ATE252542T1/de active
- 2000-06-08 US US10/009,140 patent/US6482986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 SK SK1806-2001A patent/SK286390B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 BR BR0011738-2A patent/BR0011738A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 WO PCT/FR2000/001575 patent/WO2000076953A1/fr active IP Right Grant
- 2000-06-08 JP JP2001503813A patent/JP4711579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 KR KR1020017015864A patent/KR100668581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 CZ CZ20014443A patent/CZ299659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 DE DE60006113T patent/DE60006113T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 HU HU0201953A patent/HU228683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 MX MXPA01012783A patent/MXPA01012783A/es unknown
- 2000-06-08 RU RU2001131414/04A patent/RU2248964C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 SI SI200030285T patent/SI1192122T1/xx unknown
- 2000-06-08 IL IL14654500A patent/IL146545A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 EP EP00940462A patent/EP1192122B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 ES ES00940462T patent/ES2208345T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CN CNB008088217A patent/CN1210250C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 AU AU55396/00A patent/AU768420B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 PT PT00940462T patent/PT1192122E/pt unknown
- 2000-06-08 DK DK00940462T patent/DK1192122T3/da active
- 2000-06-08 CO CO00042775A patent/CO5180554A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 CA CA2374631A patent/CA2374631C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 NZ NZ515529A patent/NZ515529A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PL PL352742A patent/PL196491B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 RS YUP-871/01A patent/RS49998B/sr unknown
- 2000-06-09 UY UY26199A patent/UY26199A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 TW TW089111270A patent/TWI279398B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-06 UA UA2001117955A patent/UA71959C2/uk unknown
-
2001
- 2001-11-16 ZA ZA200109486A patent/ZA200109486B/en unknown
- 2001-12-10 NO NO20016038A patent/NO327778B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-24 HK HK02104680.5A patent/HK1042891B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
CZ419299A3 (cs) * | 1989-12-21 | 2000-08-16 | Montell North America Inc. | Způsob výroby roubovaného olefinického polymeru |
WO1991009594A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
WO1993000313A2 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-07 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
CZ294266B6 (cs) * | 1996-07-29 | 2004-11-10 | Sanofi-Synthelabo | Léčivo a farmaceutické kompozice k léčení nemocí vzniklých buněčnou proliferací |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299659B6 (cs) | Benzenové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
KR101291575B1 (ko) | 페녹시프로필피페리딘류와 -피롤리딘류 및 이들의 히스타민h3-수용체 리간드로의 용도 | |
TW200423934A (en) | 4-phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors | |
JP2620422B2 (ja) | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
JP4931309B2 (ja) | 抗精神病薬の環式n−アラルキルアミン | |
PL203413B1 (pl) | N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120608 |