SK286390B6 - Benzénové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie - Google Patents
Benzénové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286390B6 SK286390B6 SK1806-2001A SK18062001A SK286390B6 SK 286390 B6 SK286390 B6 SK 286390B6 SK 18062001 A SK18062001 A SK 18062001A SK 286390 B6 SK286390 B6 SK 286390B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A, X, Y, n, R1, R2 a R3 sú definované v opise. Uvedené zlúčeniny sa špecificky viažu na sigma receptory najmä v periférnom nervovom systéme. Používajúsa na prípravu medicinálneho prípravku určeného na liečenie porúch srdcového rytmu.
Description
Predkladaný vynález sa týka benzénových derivátov obsahujúcich aminoskupiny substituované alkylovou skupinou a cykloalkylovou skupinou, ktoré sa špecificky viažu na σ receptory najmä periférneho nervového systému, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a ich použitia vo farmaceutických prostriedkoch a najmä imunosupresivach.
Doterajší stav techniky σ receptory sa objavili pomocou niekoľkých ligandov. Na prvom mieste sa dajú uviesť ópiové zlúčeniny, 6,7-benzomorfány alebo SKF-10,047, najmä chirálna zlúčenina (+)-SKF-10,047 (W. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 197, 517-532 (1976); B. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 231, 539-544 (1984)). Z týchto zlúčenín sa najbežnejšie používa (+)-N-alylnormetazocín alebo (+)-NANM a (+)-pentazocín. σ receptorovým ligandom je aj neuroleptické činidlo haloperidol a (+)-3-(3-hydroxyfenyl)-l-propylpiperidín a (+)-3-PPP (B. L. Largent a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 81, 4983-4987 (1984)).
Americký patent 4 709 094 opisuje guanidínové deriváty, ktoré sú vysoko aktívne ako ligandy špecifické pre σ receptory, najmä sa dá uviesť di(CMolyl)guanidín alebo DTG. Anatomická distribúcia σ receptorov v mozgu sa študovala autorádiograficky po označení týchto receptorov pomocou DTG (pozri E. Weber a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83, 8784-8788 (1986)) ako aj ligandmi (+)-SKF-10,047 a (+)-3-PPP (pozri B. L. Largent a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 238, 739-748 (1986)). Autorádiografické štúdie umožnili jasne identifikovať σ receptory mozgu a odlíšiť ich od ostatných ópiových receptorov a od fencyklidínových receptorov. σ receptory sa husto vyskytujú v centrálnom nervovom systéme a sú koncentrované v mozgovom kmeni, limbickom systéme a regiónoch aktívnych pri regulácii emócií, σ receptory sa nachádzajú aj v rôznych periférnych tkanivách. Rozlišujeme minimálne dva typy σ receptorov: σ-l receptory a σ-2 receptory. Ligandy typu (+)-SKF-10,047 sa selektívne viažu na σ-l receptory, zatiaľ čo ostatné ligandy, ako je DTG, haloperidol alebo (+)-3-PPP, sa vyznačujú veľkou afinitou k σ-l i σ-2 receptorom.
Európska patentová prihláška EP 461 986 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (A)
(A), ktoré sa selektívne viažu na σ receptory a ktoré majú imunosupresívnu aktivitu.
Z tohto radu zlúčenín sa študoval najmä hydrochlorid (Z)-[3-(3-chlór-4-cyklohexylfenyl)alyl]cyklohexylctylamínu vzorca
Ako odkazy sa dajú uviesť napríklad Biological Chemistry 272 (43), 27107-27115 (1997); ImmunophaTmacology and Immunotoxicology 18 (2), 179-191 (1996). Zlúčeniny všeobecného vzorca (A) ale majú určité nevýhodné vlastnosti. Ide o vlastnosti, ktoré sa prejavujú v priebehu metabolizácie, najmä závislosť od cytochrómu známeho ako CYP 2D6.
V roku 1957 sa po prvýkrát publikovalo, že za zmeny v odozve na medicinálne produkty môžu byť zodpovedné dedičné rozdiely. Napríklad u rôznych jedincov a rás je veľmi rozdielny oxidatívny metabolizmus. Výskumy uskutočnené za posledných 15 rokov ukázali, že príčinou týchto rozdielov sú variácie vo funkčnej expresii multigénnej cytochrómovej skupiny P450 (CYP). Pri oxidatívnom metabolizme medicinálnych pro duktov zohráva u ľudí úlohu zo všetkých charakterizovaných len niekoľko málo izoforiem cytochrómu P450 (pozri napríklad Xenobiotica 16, 367-378 (1986)). Ako klinicky dôležité sa doteraz identifikovali CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 a CYP 3A4. V súčasnosti sa odhaduje, že za 90 % oxidatívneho metabolizmu medicinálnych produktov sú zodpovedné CYP 3A4, CYP 2D6 a CYP 2C9 (rôznou mierou). Napriek tomu, že sa funkčná expresia týchto izoforiem reguluje a ovplyvňuje radom fyziologických faktorov a faktorov životného prostredia, majú najvýraznejší vplyv genetické faktory, čo pri oxidácii medicinálnych produktov zvýrazňuje dôležitú úlohu zohrávanú polymorfizmom. Určitý počet týchto polymorfizmov sa už študoval (najmä u CYP 2C9 a CYP 2D6). Najmä sa dokázala klinická dôležitosť polymorfizmu CYP 2D6 pri hydroxylácii debrizochinu (Clin. Pharmacol. Ther. 50, 233-238 (1991)). Genetický polymorfizmus CYP 2D6 je zodpovedný za problematický metabolizmus viac než 30 dôležitých medicinálnych produktov a ovplyvňuje až 10 % kaukazskej populácie (s pomalým metabolizmom).
Teraz sa publikovalo, že táto izoforma riadi biotransformáciu medicinálnych produktov, ako sú antiarytmické činidlá, β-blokátory, antihypertenzívne činidlá, antianginické činidlá, neuroleptické činidlá a antidepresíva. Až na niekoľko málo výnimiek sa tieto medicinálne produkty používajú v psychiatrickej a kardiovaskulárnej medicíne na dlhodobé liečenie.
Farmakokinetické dôsledky majú najmä kvantitatívny charakter; jedinci s pomalým metabolizmom majú hladinu nezmeneného produktu, ktorá je vyššia než u ostatných. Tieto kvantitatívne rozdiely majú značný klinický vplyv na látky, ktoré majú malý terapeutický index.
Preto genetika veľmi ovplyvňuje rozdiely v účinnosti a vedľajších účinkoch pozorované u rôznych jedincov. Preto je dôležité stanoviť, či sa dá alebo nedá modifikovať metabolizmus medicinálnych produktov v prípade genetickej deficiencie enzýmu.
Teraz sa podľa predkladaného vynálezu objavili nové výhodné benzénové deriváty pre σ receptory, najmä receptory periférneho nervového systému, ktoré majú imunosupresívnu aktivitu a nízku rýchlosť metabolizácie a/alebo malú, alebo žiadnu účasť CYP 2D6 na oxidatívnom procese.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú aj protirakovinovú aktivitu, najmä inhibujú proliferáciu rakovinových buniek.
Navyše sa pri týchto nových zlúčeninách preukázala kardiovaskulárna aktivita, najmä pri riadení srdcovej frekvencie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aktívne aj ρτοΐί apoptóze.
Preto sa predkladaný vynález v jednom aspekte týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
R2
R3 (I), v ktorom
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C=C-, skupina -CH=CH-, skupina -CH2-CH2-;
n je číslo 1 alebo 2;
X je atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, alebo metylová skupina, alebo metoxyskupina;
Y je atóm vodíka alebo chlóru alebo fluóru;
R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alebo metoxyskupinou; cykloheptylová skupina, terc-butylová skupina, dicyklopropylmetylová skupina, bicyklo-[3.2.1]oktylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina alebo adamantan-2-olová skupina; alebo je R1 fenylová skupina, rozumie sa, že v tomto prípade X a Y nie sú atómy vodíka;
R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou;
R3 je cykloalkylovú skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka;
a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.
Termín „alkylová skupina“ znamená lineárny alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový jedno väzbový zvyšok.
Termín ,,(Ci_4)alkyl“ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka.
V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C=C-, skupina -CH=CH-, skupina -CH2-CH2-;
n je číslo 1 alebo 2;
X je atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, alebo metylová skupina, alebo metoxyskupina;
Y je atóm vodíka alebo chlóru, alebo fluóru;
R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alebo metoxyskupinou; cykloheptylová skupina, íerc-butylová skupina, dicyklopropylmetylová skupina, bicyklo-[3.2.1]oktylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina; alebo je R1 fenylová skupina, rozumie sa, že v tomto prípade X a Y nie sú atómy vodíka;
R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou;
R3 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka;
a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.
V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (1.1)
kde
A je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C=C-, skupina -CH=CH-, skupina -CH2-CH2-;
X je atóm vodíka alebo chlóru;
Y je atóm vodíka alebo chlóru;
R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou, fenylová skupina substituovaná atómom chlóru, metoxyskupinou alebo jedným alebo dvoma atómami fluóru; ŕerc-butylová skupina alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina; alebo je R1 fenylová skupina, rozumie sa, že v tomto prípade tak X ako aj Y sú atómy chlóru;
R2 je alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka;
a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.
V ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (1.1), kde A je skupina -CH=CH- s konfiguráciou Z a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov. V ďalšom aspekte sa vynález týka už definovaných zlúčenín, kde X je atóm chlóru a Y je atóm vodíka alebo chlóru a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.
V ďalšom aspekte sa vynález týka už definovaných zlúčenín, kde R1 je 3,3,5,5-tetrametylcyklohexylová skupina alebo 3,3-dimetylcyklohexylová skupina, alebo 4,4-dimetylcyklohexylová skupina, fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru alebo substituovaná v polohe 4 atómom chlóru alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina, a adičných solí týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.
Ďalší aspekt vynálezu tvoria nasledovné zlúčeniny a adičné soli týchto zlúčenín s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solváty a hydráty: [(Z)-3 -(4-adamant-2-yl-3 -chlórfenyl)propen-2-yl] cyklohexyletylamín; [(Z)-3-(4-adamant-2-ylfenyl)propen-2-yl]cyklohexyletylamín; {(Z)-3-[4-(4,4-dimetylcyklohexyl)-2-chlórfenyl]propen-2-yl}-cyklohexyletylamín [(Z)-3 -(4-adamant-1 -y 1-3-chlórfenyl)propen-2-yl] cyklohexyletylamín; [(Z)-3-(4-adamant-2-yl-3,5-dichlórfenyl)propen-2-yl]cyklohexyltylamín; [(Z)-3-(4-adamant-2-yl-3,5-dichlórfenyl)propen-2-yl]cyklohexyl(2-metyletyl)amín.
Vynález sa týka najmä [(Z)-3-(4-adamant-2-yl-3,5-dichlórfenyl)propen-2-yl]cyklohexyletylamínu a jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solvátov a hydrátov.
Soli zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa pripravia technikami, ktoré sú odborníkom dobre známe.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu obsahujú tieto látky s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú separáciu alebo vhodnú kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako aj ich farmaceutický prijateľných solí. Vhodnými kyselinami, ktoré sa dajú uviesť, sú kyselina pikrová, kyselina šťaveľová alebo opticky aktívne kyseliny, napríklad kyselina vína a kyselina dibenzoylvínna, kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová, a kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné soli, ako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2-naftalén sulfonát alebo p«ra-toluénsulfonát. Spomedzi soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú najvýhodnejšie hydrochloridy.
Ak zlúčenina podľa predkladaného vynálezu obsahuje jeden alebo niekoľko asymetrických atómov uhlíka, sú súčasťou vynálezu aj optické izoméry tejto zlúčeniny. Ak zlúčenina podľa predkladaného vynálezu vytvára stereoizoméry, napríklad axiálne a ekvatoriálne alebo typu ZIE, zahŕňa vynález všetky stereoizoméry tejto zlúčeniny.
Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme čistých izomérov, ale aj vo forme zmesí izomérov v ľubovoľných pomeroch. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa izolujú vo forme čistých izomérov bežnými separačnými technikami; dajú sa použiť napríklad frakčná rekryštalizácia solí racemických zmesí s opticky aktívnou kyselinou alebo bázou (tento princíp je dobre známy) alebo bežné chromátografické techniky na chirálnej alebo nechirálnej fáze; napríklad sa dá použiť separácia na silikagéli alebo C18-upravettom silikagéli, pričom sa eluuje zmesou napríklad chlórovaného rozpúšťadla a alkoholu. Už uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú aj zlúčeniny, v ktorých sa jeden alebo niekoľko atómov vodíka, uhlíka alebo halogénu, najmä chlóru alebo fluóru, nahradia svojím rádioaktívnym izotopom, napríklad tríciom alebo uhlíkom-14. Takto značené zlúčeniny sú vhodné na vedecké štúdie metabolizmu alebo farmakokinetiky a na biochemické testy ako ligandy receptorov.
Funkčné skupiny, ktoré môžu byť prítomné v molekule zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a v reakčných medziproduktoch, sa dajú chrániť, buď trvalé, alebo dočasne, ochrannými skupinami, ktoré zaistia jasnú syntézu očakávanej zlúčeniny. Protekčné a deprotekčné reakcie sa uskutočňujú technikami, ktoré odborníci veľmi dobre poznajú. Termín „dočasné ochranné skupiny pre amíny, alkoholy tiofenoly alebo karboxylové kyseliny“ znamená ochranné skupiny, aké sa opisujú v publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis“, Greene T. W. a Wuts P. G. M., John Wiley & Sons, New York 1991 a „Protecting Groups“, Kocienski P. J., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1994. Vhodné ochranné skupiny odborníci dokážu zvoliť. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať prekurzory funkčných skupín, ktoré sa vytvárajú následne v jednom alebo niekoľkých krokoch.
Predmetom predkladaného vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že:
(1) ak A je skupina -CVC-,
a) buď, ak n - 1, sa uskutoční Marmichova reakcia medzi fenylacetylénovým derivátom všeobecného vzorca (Π)
(II), kde R1, X a Y sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), formaldehydom a amínom (1) všeobecného vzorca HNR2R3, kde R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I);
b) alebo sa uskutoční Suzukiho reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (la)
R2
R3 (la), kde X, Y, n, R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I) a Z je atóm brómu, jódu alebo je to trifluórmetánsulfonátová skupina (OTf), derivátom bóru (2) všeobecného vzorca R'-B(OR)2, kde Rje atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo arylová skupina, v prítomnosti bázy a kovového katalyzátora;
c) alebo ak R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou; cykloheptylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo adamantylová skupina, uskutoční sa spojenie medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (la), kde Z je atóm jódu alebo brómu, a ketónom (3) zodpovedajúcim skupine R1 reprezentovaným všeobecným vzorcom
v prítomnosti bázy, pričom sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (ľ)
R2
C—(CH2)n—i/
R3 kde X, Y, n, R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I); a uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) sa potom redukuje použitím selektívnych podmienok;
d) alebo sa uskutoční spojenie medzi amínom všeobecného vzorca (4)
R2
H—CEC—(CH2) — /
R3 kde n, R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), a zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
kde R1, X a Y sa definovali pri všeobecnom vzorci (I) a Z je atóm brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylsulfonátová skupina (triflát alebo OTf);
(2) ak A je skupina -CH=CH-, uskutoční sa hydrogenácia vodíkom v stave zrodu alebo v prítomnosti cyklohexénu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je acetylénová skupina -C=C-, s cieľom pripraviť etylénovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme zmesi Z a E izomérov, alebo sa táto hydrogenácia uskutoční v prítomnosti kovového katalyzátora na nosiči, s cieľom pripraviť etylénovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v konfigurácii Z, alebo sa alternatívne zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde A je acetylénová skupina -C=C-, nechá reagovať s hydridom kovu, s cieľom pripraviť etylénovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v konfigurácii £;
(3) ak A je skupina -CH2-CH2-, uskutoční sa hydrogenácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je skupina -CH=CH- alebo skupina -C=C-.
Krok la) podľa predkladaného vynálezu sa uskutočňuje zohrievaním, vhodne na teplotu medzi 80 °C a 90 °C, v polárnom rozpúšťadle, ako je 1,2-dimetoxyetán alebo 1,4-dioxán. Na uľahčenie kondenzačnej reakcie sa dá použiť katalyzátor, napríklad soľ kovu, ako je chlorid medi (II) alebo chlorid medi (III).
V kroku lb) sa vhodne uskutočňuje medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (la), kde Zje skupina OTf, a derivátom bóru (2) všeobecného vzorca R'-B(OH)2 Suzukiho spojenie v prítomnosti bázy, ako je hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo jeho alkoxid, fosfát alebo karbonát, najmä fosforečnan draselný alebo uhličitan sodný. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti kovového katalyzátora, napríklad medi, cínu alebo vhodne paládia, ako je tetrakis(trifenylfosfín)paládium, prípadne s halogenidom, ako je chlorid lítny, ktorý pôsobí ako pomocný katalyzátor. Postup sa uskutočňuje zohrievaním na teplotu medzi 60 °C a 80 °C v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo 1,2-dimetoxyetán, alebo vhodne v zmesi toluén/voda, resp. v dvoj fázovom prostredí s prídavkom alkoholu, ako je metanol.
Suzukiho reakcia sa opísala v rade publikácií, ako je napríklad Synth. Commim 11 (7), 513-519 (1981) a J. Org. Chem. 58 (8), 2201-2208 (1993). Kyseliny borité (2) všeobecného vzorca R‘-B(OH)2 sú komerčne dostupné alebo sa pripravia bežným spôsobom zo zodpovedajúceho halogénderivátu, vhodne brómderivátu R'Br, pôsobením napríklad trimetylborátu v prítomnosti bázy, ako je terc-butyllítium.
V kroku lc) sa vhodne uskutočňuje spojenie zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde Z je atóm brómu, v prítomnosti bázy, ako je «-butyllítium, v inertnom rozpúšťadle, vhodne dietyléteri, pri nízkej teplote, vhodne pri teplote od -80 °C do -70 °C. Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje použitím selektívnych podmienok, napríklad podľa postupu opísaného v práci Tet6 rahedron 51, 11043-11062 (1995), pôsobením chlórtrimetylsilánu a j odídu sodného v zmesi acetonitrilu a chlórovaného rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, a následnou reakciou s kyselinou octovou v prítomnosti zinku alebo alternatívne pôsobením kyseliny jodovodíkovej alebo iónovou hydrogenáciou pôsobením tetrahydridoboritanu sodného v kyseline trifluórmetánsuliónovej.
V kroku ld) sa kondenzácia uskutočňuje v prítomnosti paládiového katalyzátora, jedného alebo niekoľkých terciámych aminov a prípadne chloridu lítneho. Vhodne sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde Z je triflát, a postup sa uskutočňuje v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je tetrakis(trifenylfosfínjpaládium alebo dichlórbis(trifenylfosfín)paládium a prípadne pomocného katalyzátora, ako je jodid medi. Ak je Z triflát, dá sa použiť aj chlorid litny. Toto spojenie sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti trietylamínu a pyridínu pri teplote varu reakčnej zmesi. Na tento typ spojenia, známy ako Sonogashirova reakcia, sa dá použiť postup podľa práce J. Org. Chem. 58, 7368-7376 (1993) a 63, 1109-1118 (1998); Synlett 1995, 1115-1116 a Synthesis 1987, 981.
Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je skupina -CH=CH- v konfigurácii Z, sa hydrogenácia vo všeobecnosti uskutočňuje v prítomnosti cyklohexénu a kovového katalyzátora na nosiči, ako je paládium na sírane bámatom alebo uhličitane vápenatom, alebo Raneyov nikel, alebo vhodne Lindlarov katalyzátor, v rozpúšťadle, ktoré je pre reakciu inertné, ako je petroléter alebo alkoholové rozpúšťadlo. Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v konfigurácii E sa vhodne použije kovový hydrid, ako je diizobutylalumíniumhydrid (DIB AL-H) v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A je skupina -CH2-CH2-, sa hydrogenácia vo všeobecnosti uskutočňuje v alkohole, napríklad etanole, v prítomnosti katalyzátora, ako je oxid platičitý alebo výhodne paládium na uhlí.
Použité techniky redukcie alkénov a alkínov sa opisujú napríklad v práci „Catalytic Hydrogenation Techniques and Applications in Organic Chemistry“, Róbert L. Augustín, Marcel Dekker, Inc., New York 1965.
Všeobecný postup na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde A je acetylénová skupina -C^C-. sa opisuje v nasledovnej schéme 1:
Schéma 1
ak π 1
H1
CE.
V schéme 1 znamená A skupinu -OC- a symboly X, Y, n, R1, R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), R je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo arylová skupina, Zje atóm brómu alebo jódu alebo triflát a Z' je triflát, ak Z je atóm brómu alebo jódu, alebo je Z' takisto atóm brómu alebo jódu. Dôležitosť charakteru substituentov Z a Z' v spojovacej reakcii označenej CESTA D sa podrobne opíše v ďalšej časti opisu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa získa reakciou v bázickom prostredí chlórakroleinu všeobecného vzorca (IV)
Y cl\
O c=c
H (iv), kde X, Y a R1 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), vhodne pôsobením hydroxidu sodného v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo vhodne 1,4-dioxán, pri teplote varu rozpúšťadla.
Chlórakroleín všeobecného vzorca (IV) sa pripraví z acetofenónu všeobecného vzorca (V)
(V), kde X, Y a R1 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), pôsobením Vilsmeyerovho komplexu. Pritom sa použije napríklad (chlórmetylén)dimetylamóniumchlorid, čo je komerčný Vilsmeyerov komplex, alebo Vilsmeyerov komplex, ktorý sa získa z disubstituovaného formamidu spojeného s oxalylchloridom, oxychloridom fosforečným alebo fosgénom. Postup sa vo všeobecnosti uskutočňuje v chlórovanom rozpúšťadle alebo éteri pri teplote medzi -20 °C a 40 °C. Vhodné je najmä použitie Vilsmeyerovho komplexu získaného z dimetylformamidu a oxalylchloridu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dímetoxyetán pri teplotách medzi -10°Ca 10 °C.
Tento typ reakcie pozri napríklad J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 a Angew. Chem. Internát. Ed. 2, 98-99 (1963).
Acetofenóny všeobecného vzorca (V) sú známe alebo sa pripravia známymi postupmi opísanými napríklad v Gazz. Chim. Ital. 79, 453-457 (1949) a J. Am. Chem. Soc. 69,1651-1652 (1947).
Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (V) ilustruje schéma 2
Schéma 2
Z = Br, I
(Va)
V schéme 2 majú symboly X, Y a R1 význam, ktorý sa definoval pri všeobecnom vzorci (I), skupina Cy sa už definovala pri všeobecnom vzorci (ľ), Zje atóm brómu alebo jódu, alebo skupina OTf, Rje atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo arylová skupina a P je ochranná skupina ketónovej skupiny, ako je metylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa dajú získať priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) pôsobením zlúčeniny bóru (2) všeobecného vzorca r’-B(OR)2, ako sa opísalo pri konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (la) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Ketónová skupina zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) sa môže chrániť bežným spôsobom, napríklad pôsobením trialkylortoformiátu v zodpovedajúcom alkohole v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina para-toluénsulfónová.
Takto sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Vp), ktorá reaguje s ketónom všeobecného vzorca (Č£>=0 použitím podmienok opísaných pri konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (la) na zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ). Ochranná skupina sa z ketónovej skupiny odstráni hydrolýzou v kyslom prostredí, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V'). Uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (W) sa potom redukuje použitím miernych podmienok opísaných pri konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
V niektorých prípadoch, napríklad ak R1 je 4,4-dimetylcyklohexylová skupina alebo 4-tetrahydropyranylová skupina, môže vzniknúť medziprodukt všeobecného vzorca (VI)
(VI), kde X je atóm kyslíka alebo skupina -C(CH3)2, ktorý po predošlej ochrane ketónovej skupiny a hydrogenácii napríklad v prítomnosti paládia na uhlí v metanole a následnom odstránení ochrannej skupiny poskytuje požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (V).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), kde X a/alebo Y nie sú atómy vodíka, sa dajú získať zo zlúčenín všeobecného vzorca (V), kde X = Y = H, spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad ak je X a/alebo Y atóm chlóru, uskutočni sa chlorácia aromatického jadra pôsobením plynného chlóru v prítomnosti Lewisovej kyseliny, vhodne chloridu hlinitého, v chlórovanom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, vhodne pri teplote 0°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) sú komerčne dostupné alebo sa dajú pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe.
Napríklad ak Z je triflát, dá sa zlúčenina všeobecného vzorca (Va) pripraviť podľa schémy 3:
aici3 (VIII)
Cl—C—CH,
II 3
V schéme 3 majú symboly X a Y význam, ktorý sa definoval pri všeobecnom vzorci (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú komerčne dostupne alebo sa pripravujú známym spôsobom.
V ďalšom aspekte sú predmetom predkladaného vynálezu aj zlúčeniny všeobecného vzorca (la)
R2
C=C—(CH2) — /
R3 (la), kde symboly X, Y, n, R2 a R3 majú význam, ktorý sa definoval pri všeobecnom vzorci (I), a Z je atóm brómu alebo jódu, alebo skupina OTf. Tieto zlúčeniny sú nové a tvoria kľúčové medziprodukty syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu prípravy derivátov všeobecného vzorca (la), ktorý sa vyznačuje tým, že
- sa buď, ak je n = 1, uskutoční Mannichova reakcia medzi fenylacetylénovým derivátom všeobecného vzorca (Ila)
(Ha), kde symboly X a Y majú význam, ktorý sa definoval pri všeobecnom vzorci (I), a Z je atóm brómu alebo jódu alebo skupina OTf, formaldehydom a amínom (1) všeobecného vzorca HNR2R3;
- alebo sa uskutoční spájacia reakcia medzi aminom všeobecného vzorca (4)
R2
H—C=C—(CH2) —N \3 (4), kde R2, R3 a n sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), a derivátom všeobecného vzorca (Hla)
(Hla), kde symboly X a Y majú význam, ktorý sa definoval pri všeobecnom vzorci (I), Z je atóm brómu alebo jódu, alebo triflát a Z' je atóm brómu alebo jódu, ak Z je triflát, inak je Z' triflát, v prítomnosti paládiového katalyzátora, jedným alebo niekoľkými terciámymi amínmi a prípadne chloridom lítnym.
Mannichova reakcia sa uskutoční použitím rovnakých podmienok, ako sa opísali pri konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Na spojenie zlúčenín všeobecných vzorcov (Ha) a (4) sa použije Sonogashirova reakcia opísaná pri spojení zlúčenín všeobecných vzorcov (III) a (4). Ak je Z triflát a Z' je atóm brómu alebo jódu, uskutočňuje sa postup bez chloridu lítneho. Na druhej strane, ak je Z atóm brómu alebo jódu a Z' je triflát, uskutočňuje sa postup v prítomnosti chloridu lítneho. Použitie chloridu lítneho umožňuje priamu spájaciu reakciu.
Propargylamíny všeobecného vzorca (4) sa v prípade, že n= 1, pripravia bežným spôsobom, napríklad podľa Tetrahedron Lett. 30 (13), 1679-1682 (1989), z východiskového amínu (1) všeobecného vzorca HNR2R3 a 3-brómpropínu v prítomnosti uhličitanu draselného v acetonitrile pri teplote medzi 50 °C a 80 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde Z je OTf, sa získajú konvenčným spôsobom zo zodpovedajúcich alkoholov všeobecného vzorca (IX)
(ix), kde X, Y a R1 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), pôsobením anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej (triflylanhydridu) v pyridme.
Alkoholy všeobecného vzorca (IX) sa získajú zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa)
(IXa), kde Z je atóm brómu alebo jódu, spôsobmi, ktoré sa opísali pri konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (la) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo pri konverzii zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) na zlúčeninu všeobecného vzorca (V). Zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) sú komerčne dostupné alebo sa pripravia technikami, ktoré sú odborníkom dobre známe.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Ha) sa pripraví z chlórakroleínu všeobecného vzorca (IVa)
Y CL· °/C—H (IVa)’ ^VC=C H
X kde X a Y sa definovali pri všeobecnom vzorci (I) a Z je atóm brómu alebo jódu, alebo skupina OTf, ktorý sa získa z acetofenónu všeobecného vzorca (Va) (Va).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podrobili biochemickým a farmakologickým testom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a ich hydráty a solváty sa špecificky viažu na 5 σ receptory najmä periférneho nervového systému, ktoré sú známe aj ako σ-2 receptory.
Afinita k σ-l receptorom sa študovala in vitro na mozgovej membráne morčiat použitím [3H]-(+)-3PPP ako ligandu podľa práce De Haven-Hudkins a kol·, Life Science 53,41-48 (1993). Na σ-l receptory sa špecificky viaže (+)-pentazocín. Fragment mozgovej membrány morčiat sa pripraví známym spôsobom. Membránový prostriedok (0,3 mg proteínu/ml) sa inkubuje počas 150 minút pri teplote 37 °C v prítomnosti 0,5 nM 10 [3H]-(+)-pentazocínu. Membrány sa potom filtrujú a trikrát premyjú. Filtrovaný materiál sa analyzuje stanovením špecificky viazanej frakcie [3H]-pentazocínu. Použitím týchto podmienok majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktorých príklady nasledujú, hodnoty IC50 medzi 0,1 nM a 100 nM.
Schopnosť zlúčenín podľa predkladaného vynálezu interagovať so σ-2 receptormi sa testovala in vitro na slezinovej membráne potkanov použitím [3H]-DTG ako ligandu podľa práce R. Paul a kol., Joumal of Neuro15 imunology 52, 183-192 (1994). Membránový prostriedok (1 ml) sa inkubuje s 2 nM [3H]-DTG počas 90 minút pri teplote 20 °C. Potom sa predbežne vypočíta miera nešpecifickej väzby v prítomnosti 10 μΜ DTG alebo haloperidolu. Membrány sa prefiltrujú a dvakrát sa premyjú a prefiltrovaný materiál sa analyzuje stanovením množstva špecificky viazaného [3H]-DTG. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú σ-2 aktivitu medzi 1 nM a 500 nM.
- Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa testovali aj na imunosupresívnu aktivitu, ako sa uvádza v ďalšej časti opisu.
D-Galaktózamín, SEB a LPS sa získajú od firmy Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). SEB obsahuje menej než 0,00029 % endotoxínu („limulus amébocytový lyzát“ testovací Bioprodukt, Walkersville, MD); 25 tieto látky sa rozpustia vo fosfátovom pufri; zlúčeniny podľa vynálezu sa rozpustia v roztoku obsahujúcom 5 % etanolu, 5 % Tweenu 80 a 90 % vody.
Na test sa ďalej použijú 6 až 8 týždňov staré samice myší Balb/C od firmy Charles River (Francúzsko) a 8 týždňov staré samice C57BL/6 a B6D2F1 myší od firmy IFFA CREDO (Domain des Oncins, BP 0109, 69592 ĽArbresle Cedex, Francúzsko).
Stanovenie cytokínu: 5 myšiam sa 30 minút pred LPS (10 pg/myš intravenózne) injikuje do pobrušnice zlúčenina alebo samotné rozpúšťadlo alebo sa 1 hodinu vopred perorálne. Potom sa 1,5-hodiny po injekcii LPS odoberú vzorky krvi retroorbitálnou alebo srdcovou punkciou. Vzorky sa odstredia a odoberie sa sérum. Sérum sa skladuje pred analýzou pri teplote -80 °C. Pomocou ELISA súpravy (Genzyme, Cambridge) sa Stanovi obsah TNF-α a IL-10. Testy sa uskutočnia podľa návodu na použitie.
Toxický šok: zlúčeniny sa podajú 10 zvieratám do pobrušnice. Po 30 minútach sa podá intravenózne SEB (Stafylococcus enterotoxín B, Sigma, St. Louis, MO) v množstve 10 pg/myš a D-galaktózamín (20 mg/myš, do pobrušnice). Po 48 hodinách dôjde k úmrtiu.
GVH (transplantát verzus hostiteľ) reakcia: samiciam B6D2F1 (H2b x H2d) myší sa do pobrušnice injekciou podajú testované zlúčeniny alebo samotné rozpúšťadlo (ako kontrolná vzorka). Po 4 hodinách sa podá 40 injekcia 7,5 x 107 C57BL/6 (H2b) myších slezinných mononukleárnych buniek, s cieľom aktivovať GVH reakciu. Po uplynutí jedného týždňa od očkovania sa zvieratá usmrtia a stanoví sa nárast hmotnosti sleziny spôsobený GVH reakciou. Vypočíta sa nasledovný index:
hmotnosť, sleziny (exp.)/hmotnosť zvieraťa (exp.)
I = ---------------------------------------------------------------------------------hmotnosť sleziny (kontr.)/hmotnosť zvieraťa (kontr.)
Výsledky sa vyjadria nasledovne:
Iexp ~ 1
PS = -------------- X 10 0, kontrol ~ kde PS je percento splenomegality.
Meranie proliferácie buniek T: pripraví sa bunková suspenzia zo sleziny myší Balb/C. Najskôr sa Iýzujú červené krvinky krátkym hypotonickým šokom vyvolaným sterilnou destilovanou vodou. Zvyšné bunky (biele krvinky) sa dvakrát premyjú kultivačným médiom (RPMI 1640 obsahujúci 2 % teplom aktivovaného fetálneho teľacieho séra, 2 mM í-glutamínu, 1 mM pyruvátu sodného, 100 Ul/ml penicilínu, 100 pg/ml streptomycínu a 15 mM PIPES) vopred upraveným na pH 6,6. Pri tejto preparačnej metóde dosahuje bunková životaschopnosť stanovená technikou trypánovej modrej vždy minimálne 95 %.
V testovanom produkte sa kultivujú splenocyty pri koncentrácii 6 x 106 buniek/ml na 96-jamkovej mikrotitračnej doske s jamkami s plochým dnom (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) v prítomnosti 2 ug/ml SEB. Pre každú koncentráciu testovaného produktu sa merajú 4 jamky. Inkubácia prebieha počas 4 dní pri teplote 37 °C v bunkovom kultivačnom inkubátore (atmosféra: 95 % vzduchu + 5 % oxidu uhličitého). Do každej kultivačnej jamky sa potom pridajú 2 uCi tríciovaného tymidínu (Amersham, Les Ulis, Francúzsko). Po 4 hodinách sa bunky oddelia na filtri zo sklenených vlákien (Filtermat A, Walac, Turku, Fínsko) použitím skatronu (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). Potom sa pomocou vhodného kvapalinového scintilačného počítača (Betaplate, Pharmacia LKB) stanoví rádioaktivita zavedená a naviazaná na filtri.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podľa výsledkov získaných v týchto biochemických testoch sa vyznačujú imunosupresívnou aktivitou.
- Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa testovali aj na schopnosť inhibovať proliferáciu nádorových a rakovinových buniek.
Meranie proliferácie MDA/MB231 buniek (hormonálne nezávislá rakovina prsníka): MDA/MB231 bunky sa in vitro spracujú postupným priechodom v DMEM médiu (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) obsahujúcim 10 % teplom inaktivovaného teľacieho plodového séra, 1 mM pyruvátu sodného, 100 Ul/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu.
S cieľom merať proliferáciu sa bunky kultivujú pri koncentrácii 2 x 105 buniek/ml s testovanými produktmi v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10 pg/ml hovädzieho inzulínu (Sigma) a 10 pg/ml apotransferínu (Sigma) na 96-jamkovej mikrotitračnej doske s jamkami s plochým dnom (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). Pre každú koncentráciu testovaného produktu sa merajú 3 jamky. Inkubácia prebieha počas 4 dní pri teplote 37 °C v bunkovom kultivačnom inkubátore (atmosféra: 95 % vzduchu + 5 % oxidu uhličitého). Do každej kultivačnej jamky sa potom pridajú 2 pCi tríciovaného tymidínu (Amersham, les Ulis, Francúzsko). Po 24 hodinách sa bunky oddelia pomocou Trypsín-EDTA (Gibco) a separujú sa na filtri zo sklenených vlákien (Filtermat A, Walac, Turku, Fínsko) použitím skatronu (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). Rádioaktivita zavedená a naviazaná na filtri sa meria vhodným kvapalinovým scintilačným počítadlom (Betaplate, Pharmacia LKB).
- Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa testovali aj dôkazom ich hodnoty v kardiovaskulárnej oblasti.
Antiarytmické účinky zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa testovali na reinfuznych arytmiách potkanov v narkóze. Pokusy sa uskutočňovali na samcoch potkanov Sprague Dawley s normálnym tlakom a hmotnosťou od 250 do 300 g. Tieto zvieratá sa získajú od firmy IFFA CREDO. Zvieratá sa chovajú za štandardných laboratórnych podmienok a kŕmia sa štandardnou potravou A04 (UAR). Voda sa podáva v neobmedzenom množstve. Oklúzne a reinfuzne techniky použité v tejto štúdii zodpovedajú s ľahkou mifikáciou publikáciám Manning a kol., Circ. Res. 55, 545-548 (1984) a Kane a kol., Br. J. Pharmacol. 82, 349-357 (1984).
Zvieratá sa uvedú do narkózy pentobarbitalom sodným podaným do pobrušnice v množstve 60 mg/kg, tracheotomizujú sa a ventilujú sa okolitým vzduchom (Harwardov respirátor). Do krčnej žily sa zavedie katéter (PE10) s cieľom intravenózne injikovať testované produkty. Na všetky štyri končatiny sa zvieratám umiestnia hypodermické ihly s cieľom zaznamenať elektrokardiogram (EKG) pomocou bežného DII (Gould ES 1000 alebo Astromed 7400 polygraf)· Po uskutočnení torakotómie sa na ľavú prednú zostupnú koronárnu tepnu umiestni niť vedľa jej začiatku na podviazanie tepny. Oba konce nití sa pretiahnu plastovou rúrkou, ktorá sa umiestni na povrchu srdca hneď nad koronárnou tepnou. Koronárna tepna sa uzatvorí uplatnením ťahu na konce nití počas 5 minút a potom sa uvoľnením ťahu uskutoční reinfuzia. Teplota zvierat sa udržiava na 37 °C pomocou homeotermálnej pokrývky.
Pri intravenóznej štúdii sa produkty rozpustia v zmesi 75 % PEG-400/destilovaná voda a injikujú sa 5 minút pred podviazaním tepny. Produkty sa injikujú v množstvách 0,1 ml/100 g telesnej hmotnosti potkana. Kontrolná skupina dostane iba rozpúšťadlo. Pri perorálnej štúdii sa produkty suspendujú v 0,6 % metylcelulóze a podávajú sa zvieratám pri vedomí 120 minút pred podviazaním koronárnej tepny. Produkty sa podávajú v objeme 1 ml/100 g telesnej hmotnosti potkana. Kontrolná skupina dostane iba tento nosič.
Nasledovné arytmie sa analyzujú pomocou EKG v priebehu reinfúznej periódy (štúdia trvá 10 minút) podľa práce Lambeth, Cardiovasc. Res. 22,447-455 (1988):
- komorová extrasystola (VES),
- komorová tachykardia (VT) s tým, že VT nasleduje po aspoň štyroch VES,
- komorová fíbrilácia (VF),
- mortalita následkom fatálnej komorovej fibrilácie alebo zástavy srdca.
Tieto arytmie sa vyjadria ako percento zvierat vyznačujúcich sa uvedenou príhodou (frekvencia). Zvieratá sa rozdelia do skupín po 4 až 10. Každé zviera dostane len jednu dávku produktu. Intravenózne i perorálne podanie produktov chráni zvieratá proti reinfuznym arytmiám, pričom dochádza k zníženiu alebo eliminácii mortality a frekvencie VF. Navyše niektoré produkty, ak sa podávajú intravenózne, redukujú a/alebo eliminujú frekvenciu VT a VES.
Úloha CYP 2D6 sa dá dokázať in vitro štúdiou metabolizmu na ľudských hepatických mikrozomálnych frakciách. Najbežnejšie používaný koncept je inhibícia enzýmu jeho špecifickým inhibítorom, chinidínom, použitým pri 20-násobku svojej hodnoty K,, kde K, je absolútna hodnota inhibičnej konštanty z hľadiska enzýmu, aktívnej látky.
Úlohu CYP 2D6 v špecifickej metabolickej reakcii umožňujú demonštrovať rôzne modely.
- Napríklad sa môžu použiť ľudské hepatické mikrozomálne frakcie, ktoré obsahujú všetky ľudské hepatické izoformy, inkubované v prítomnosti redoxného kofaktora (NADF) a v neprítomnosti alebo prítomnosti chinidínu pri 20-násobku svojej hodnoty K; z hľadiska CYP 2D6. Zníženie metabolizácie pozorované v prítomnosti chinidínu sa dá spojiť s inhibíciou CYP 2D6 izoformy, čo dokazuje jeho možnú úlohu v študovaných metabolických cestách.
- Ďalej sa dá použiť mikrozomálna frakcia pripravená z transfekovaných buniek, ktoré exprimujú iba jednu izoformu ľudského cytochrómu P-450 (GENTEST Corp.).
- Dajú sa použiť aj ľudské hepatocyty v primárnej kultúre, ktoré sú schopné uskutočňovať fázu I a II metabolickej reakcie. V tomto prípade sa inkubácia uskutočňuje kinetický 24 hodín v prítomnosti a v neprítomnosti chinidínu, čo je silný a špecifický inhibítor CYP 2D6 (pozri napríklad J. Pharm. Exp. Ther. 277, 321-332 (1996)).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa študovali najmä nasledovne:
- Uvedené zlúčeniny sa inkubujú s ľudskými hepatickými mikrozomálnymi frakciami a NADF (redoxný kofaktor) v prítomnosti a neprítomnosti chinidínu. Pozorovaný stupeň inhibície metabolizácie v prítomnosti chinidínu odráža úlohu CYP 2D6 v metabolizácii uvedených zlúčenín. Tento prístup sa dá použiť, ak má metabolizácia na hepatických mikrozomálnych frakciách dostatočnú šírku (t. j. je väčšia alebo sa rovná 10 % množstva východiskového substrátu).
- Ak je metabolizácia uvedených zlúčenín na hepatických mikrozómoch príliš malá, aby bola schopná presne kvantifikovať inhibíciu, alebo ak je nutné ďalšie overenie, uskutočňuje sa kinetický počas 24 hodín hlbšia štúdia na ľudských hepatocytoch v primárnej kultúre.
Stupeň zapojenia CYP 2D6 vo všeobecnej hepatickej metabolizácii je potom daný znížením skutočnej likvidácie uvedenej zlúčeniny prípadne pozorovanej v prítomnosti chinidínu.
- Získané výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú nízky stupeň metabolizácie a/alebo malé zapojenie CYP 2D6 v oxidačnom procese.
Pri týchto zlúčeninách sa nepozorovala žiadna známka toxicity pri farmakologicky aktívnom dávkovaní a ich toxicita je tak v súlade s ich použitím ako medicinálnych produktov.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú veľmi výhodné a dajú sa použiť ako medicinálne produkty najmä na liečenie stavov, kedy je žiaduce redukovať imunologickú aktivitu, ako aj stavov spojených so zápalovými poruchami. Napríklad sa dajú uviesť, ale bez obmedzenia, stavy s autoimúnnou zložkou, ako je napríklad reumatoidná artritída, lupus erythematosus, stavy spôsobené demyelinizáciou, napríklad roztrúsená skleróza, Crohnova choroba, atopická dermatitída, diabetes alebo odmietnutie transplantátu, reakcia orgán verzus príjemca, stavy po transplantácii orgánov alebo alternatívne auto imúnny zápal žil, uveoretinitida, Behcetova choroba, ateroskleróza, astma, fíbrotické choroby, pľúcna idiopatická fibróza, cystická fíbróza, glomerulonefritída, niektoré spondylartropatie, reumatoidná spondylitída, osteoartritída, dna, resorpcia kostí a chrupavky, osteoporóza, Pagetova choroba, septický šok, septicémia, endotoxický šok, syndróm dýchacieho stresu dospelých, silikóza, azbestóza, pľúcna sarkoidóza, vredová kolitída, amyotrofická laterálna skleróza, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, roztrúsený lupus erythematosus, hemodynamický šok, ischemické patológie (infarkt myokardu, ischemická choroba srdcová, koronárny vazospazmus, angína pektoris, srdcová nedostatočnosť, srdcové záchvaty), postischemické reinfuzne záchvaty, malária, mykobakteriálna infekcia, tuberkulóza, psoriáza, atopická dermatitída a kontaktná dermatitída, kachexia a poškodenie žiarením.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa dajú použiť aj pri liečení všetkých patologických procesov, ktoré spôsobujú proliferáciu nádorových buniek. Táto bunková proliferácia môže byť buď hormonálne senzitívna alebo hormonálne nesenzitívna. Konkrétnejšie klinické aplikácie, pri ktorých sa dajú použiť tieto zlúčeniny, zahŕňajú stavy následkom proliferácie nádorových buniek, ako je najmä glioblastóm, neuroblastóm, lymfóm, myelóm, melanóm, leukémia, rakovina čriev, kolorektálna rakovina a nádory epitelu, pečene, pľúc, prsníka, vaječníkov, slinivky, mechúra alebo prostaty. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa preto dajú výhodne použiť ako medicinálne produkty určené na boj s proliferáciou nádorových buniek a najmä ako protinádorové činidlá alebo protirakovinové činidlá.
Dajú sa použiť aj v kardiovaskulárnej oblasti, konkrétnejšie na liečenie porúch srdcového rytmu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť veľmi výhodné aj kvôli svojej neuroprotektívnej aktivite a svojej aktivite proti apoptóze.
Integrálnou súčasťou vynálezu je aj použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na liečenie uvedených stavov a prípravu medicinálnych produktov určených na liečenie uvedených stavov.
Predmetom predkladaného vynálezu je tak aj farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický upotrebiteľnú soľ, jej solvát alebo hydrát a vhodné prísady.
Uvedené prísady sa zvolia podľa farmaceutickej formy a požadovaného spôsobu podávania.
Vo farmaceutických prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu na perorálne, podjazykové, podkožné, svalové, vnútrožilové, topické, intratracheálne, intranazálne, transdermálne, rektálne alebo vnútroočné podávanie, sa dá aktívna zložka už uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo prípadné soli, solváty alebo hydráty, podávať v jednotkovej podávacej forme zmiešanej s konvenčnými farmaceutickými prísadami zvieratám alebo ľuďom s cieľom dosiahnuť profylaxiu alebo liečenie uvedených chorôb alebo stavov. Vhodné jednotkové podávacie formy zahŕňajú perorálne formy, ako sú tablety, gélové tobolky, prášky, granuly a perorálne roztoky alebo suspenzie, podjazykové, bukálne, intratracheálne a intranazálne podávacie formy, podkožné, svalové alebo intravenózne podávacie formy a rektálne podávacie formy. Na topické aplikácie sa dajú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiť vo forme krémov, masti, mliek alebo očných kvapiek.
S cieľom dosiahnuť požadovaný profylaktický alebo terapeutický účinok sa dávka aktívnej zložky môže pohybovať medzi 0,2 mg a 15 mg na kg telesnej hmotnosti a deň.
Každá jednotková dávka môže obsahovať od 10 mg do 300 mg, vhodne od 25 mg do 75 mg, aktívnej zložky v kombinácii s farmaceutickým nosičom. Táto jednotková dávka sa môže používať 1 až 5-krát za deň a tak podať dennú dávku od 10 mg do 1500 mg, výhodne od 25 mg do 375 mg.
Ak sa pripravuje tuhý prostriedok vo forme tabliet, zmieša sa hlavná aktívna zložka s farmaceutickým nosičom, ako je želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma a podobne. Tablety sa dajú poťahovať sacharózou, derivátmi celulózy alebo inými vhodnými materiálmi, alebo sa dajú alternatívne upraviť tak, že majú predĺženú alebo oneskorenú aktivitu a že plynulé uvoľňujú vopred definované množstvo aktívnej zložky.
Prostriedok vo forme gólových kapsúl sa získa zmiešaním aktívnej zložky s riedidlom a naliatím získanej zmesi do kapsúl z mäkkého alebo tvrdého gélu.
Prostriedok vo forme sirupu alebo nápoja, alebo na podávame vo forme kvapiek môže obsahovať aktívnu zložku spolu so sladidlom, vhodne nekaloiickým sladidlom, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickými látkami a s príchuťou a vhodným farbivom.
Prášky dispergovateľné vo vode alebo granuly môžu obsahovať aktívnu zložku zmiešanú s dispergačnými činidlami, zvlhčovadlami alebo suspendujúcimi činidlami, ako je polyvinylpyrolidón, a sladidlami alebo príchuťami.
Na rektálne podávame sa použijú čapiky, ktoré sa pripravia použitím spájadiel topiacich sa pri rektálnej teplote, napríklad s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolmi.
Na parenterálne podávanie sa používajú vodné suspenzie, izotonické fyziologické roztoky alebo injikovateľné sterilné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergačné činidlo a/alebo zvlhčovadlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Aktívna zložka sa môže formovať aj do formy mikrokapsúl prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami, alebo alternatívne s matricou, ako je polymér alebo cyklodextrín (náplasti, formy na dlhodobé uvoľňovanie).
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať spolu s produktmi všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami, solvátmi a hydrátmi aj ďalšie aktívne zložky, ktoré sa dajú použiť pri liečení uvedených chorôb alebo stavov.
Preto sú predmetom predkladaného vynálezu aj farmaceutické prostriedky obsahujúce niekoľko aktívnych zložiek v kombinácii, ktorých jednou zložkou je zlúčenina podľa predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledovné prípravy a príklady vynález ilustrujú, ale žiadnym spôsobom ho neobmedzujú. Teploty topenia sa merajú mikrokôflerovou technikou.
Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie sa merajú, ak sa neuvádza inak, v dimetylsulfoxide pri 200 MHz, chemické posuny sa uvádzajú v ppm. Zoznam skratiek: s = singlet, m = multiplet, d = dublet, t = triplet, q = kvadruplet.
Fenylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa zvyčajne čísluje nasledovne:
(I)
Príprava 1 l-Bróm-4-(l,l-dimetoxyetyl)benzén, zlúčenina Vp (Vp): X = Y = H; Z = Br; P = CH3
Zmes 19,905 g l-(4-brómfenyl)etanónu, 101,4mi metanolu, 0,22 g hydrátu kyseliny para-toluénsulfónovej a 19,9 ml trietylortoformiátu sa mieša počas 6 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa neutralizuje 1 % roztokom hydroxidu draselného v metanole a zahusti sa pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prevedie do petroléteru, zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zlúčenina Vp sa prečisti destiláciou; výťažok 96 %; teplota varu 82 °C pri tlaku 3 Pa (0,03 mbar).
Príprava 2
4,4-Dimetylcyklohexanón, zlúčenina 3.1
a) 4,4-Dimetylcyklohex-2-enón
K 81 ml but-3-en-2-ónu a 88 ml 2-metylpropionaldehydu v 450 ml benzénu sa pri teplote miestnosti pridá 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 13 hodín, pričom sa odstraňuje voda pomocou azeotropického nadstavca. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Po destilácii sa získa 31,1 g očakávanej zlúčeniny; teplota varu 78 °C pri tlaku 2,2 kPa (22 mbar).
b) 4,4-Dimetylcyklohexanón
Zmes 31,1 g 4,4-dimetylcyklohex-2-enónu a 100 ml pentánu sa hydrogenuje v autokláve pri tlaku 500 kPa (5 bar) v prítomnosti 1,6 g 5 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku.
Príprava 3
4-Bróm-3,5-dichlórfenol, zlúčenina IXa.l
a) N-(3,5-Dichlórfenyl)acetamid
K zmesi 100 g 3,5-dichlórfenylamínu a 3000 ml chloroformu sa po kvapkách pridá 200 ml pyridínu a potom 90 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z 1000 ml etylacetátu; produkt má teplotu topenia 182 °C.
b) N-(4-Bróm-3,5-dichlórfenyl)acetamid
Zmes 21,3 ml brómu a 82 ml kyseliny octovej sa pridá v priebehu 6 hodín k 84,86 g N-(3,5-dichlórfenyljacetamidu a 34 g octanu sodného v 420 ml kyseliny octovej. Po 12 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zohrieva počas 5 hodín na teplotu 50 °C. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z izopropanolu; teplota topenia 224 °C.
c) 4-Bróm-3,5-dichlórfcnylamín
Zmes 202 g N-(4-bróm-3,5-dichlórfenyl)acetamidu a 220 g hydroxidu sodného (ako 50 % vodný roztok) sa mieša v 650 ml etylénglykolu počas 5 hodín pri teplote 120 °C a potom počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 3000 ml vody, zmes sa prefiltruje, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horeč natým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z cyklohexánu; teplota topenia 132 °C.
d) 4-Bróm-3,5-dichlórfenol
K zmesi 125 ml vody a 90 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa za miešania pri teplote 5 °C pridá 100 g 4-bróm-3,5-dichlórfenylamínu. Potom sa pridá 230 g drveného ľadu a potom 29 g dusitanu sodného v 70 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa rýchlo pridá k zmesi 280 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 200 ml vody, ktorá má teplotu 160 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 160 °C, potom sa naleje do zmesi vody a drveného ľadu a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 4/6 (objemovo) cyklohexán/dichlórmetán. 'H-NMR: 10,5 (s, 1H); 7,0 (s, 2H).
Príprava 4 l-[4-(l-Hydroxy-3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V'. 1 (V'.l):
K roztoku 10 g l-bróm-4-(l,l-dimetoxyetyl)benzénu (zlúčenina Vp) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá po kvapkách 27,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 2 hodín a potom sa v priebehu 20 minút pridá roztok 6,92 ml 3,3,5,5-tetrametylcyklohexanónu v 20 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C. Po vytemperovaní na teplotu miestnosti sa pridá 140 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Po oddelení fáz sa vodná fáza extrahuje dietyléterom, organické fázy sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objemovo) cyklohexán/etylacetát; výťažok 88 %; teplota topenia 135 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
1-(4-( 1 -Hydroxy-3,3-dimetylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V '.2
l-[4-(l-Hydroxyadamant-2-yl)fenyl]etanón, zlúčenina V',3
‘H-NMR: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s, 1H); 2,6-1,4 (m, 18H).
-[4-( 1 -Hydroxy-4,4-dimetylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V '.4
Príprava 5 l-[4-(3,3,5,5-Tetrametylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V.l
V priebehu 45 minút sa k roztoku 40,45 g l-[4-(l-hydroxy-3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]etanónu (zlúčenina V'.l) a 56,21 g jodidu sodného v 230 ml bezvodého acetonitrilu pridá 38,1 ml chlórtrimetylsilánu. V priebehu pridávania sa teplota udržiava medzi 35 °C a 40 °C. Zmes sa potom mieša počas 2 hodín a potom sa pridá 40 ml acetonitrilu a 39,4 ml kyseliny octovej. Potom sa po častiach za miešania pridá pri teplote miestnosti 29,4 g jemne rozotreného zinku. Zmes sa za intenzívneho miešania zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes preflltruje cez kremelinu a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa zahustí pri zníženom tlaku a získaný olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objemovo) cyklohexán/etylacetát; výťažok 68 %; teplota topenia 54 °C.
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny:
l-[4-(3,3-Dimctylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V.2
l-[4-(Adamant-2-yl)ťenyl]etanón, zlúčenina V.3
R1 =
X = Y = H; teplota topenia 75 °C.
Príprava 6
1-(4-(4,4-Dimetylcyklohex-l-enyl)fenyl]etanón, zlúčenina VI. 1
a) 1-(4-(1, l-Dimetoxyetyl)fenyl]-4,4-dimetylcyklohexanol
K zmesi 117 g l-bróm-4-(l,l-dimetoxyetyl)benzénu a 1100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pridá 328 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v cyklohexáne a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -78 °C. Potom sa pri rovnakej teplote pridá roztok 66 g 4,4-dimetylcyklohexanónu v 210 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pridaním drveného ľadu, potom sa oddelí organická fáza, ktorá sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaná zlúčenina sa prekryštalizuje z 500 ml zí-hexánu; teplota topenia 88 °C.
b) l-[4-(4,4-Dimetylcyklohex-l-enyl)fcnyl]etanón
K 600 ml acetonitrilu sa v inertnej atmosfére pridá roztok 99,32 g 1-(4-(1,l-dimetoxyetyl)fenyl]-4,4-dimetylcyklohexanolu v 300 ml dichlórmetánu a 151 g jodidu sodného a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 30 °C. Potom sa pridá 102 ml chlórtrimetylsilánu, a potom po častiach pri teplote 65 CC zmes 300 ml acetonitrilu a 47 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa preflltruje a extrahuje sa dichlórmetánom. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 99/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát.
Príprava 7
1-(4-(4,4-Dimetylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V.4
a) l-(l,l-Dimetoxyetyl)-4-(4,4-dimetylcyklohex-l-enyl)benzén
Pri teplote miestnosti sa počas 12 hodín v prítomnosti 0,5 g kyseliny para-toluénsulfónovej (PTSA) a 13 ml trimetylortoformiátu mieša zmes 36,13 g 1-(4-(4,4-dimetylcyklohex-l-enyl)fenyl]etanónu (zlúčenina VI. 1) a 250 ml metanolu. Rozpúšťadlá sa čiastočne odparia pri zníženom tlaku a pridá sa 50 % roztok hydroxidu draselného v metanole. Rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prevedie do diizopropyléteru a rozpúšťadlo sa potom opäť odparí pri zníženom tlaku.
b) 1 -(4-(4,4-Dimetylcyklohexyl)fenyl]etanón
Zlúčenina získaná v kroku a) sa v 250 ml metanolu hydrogenuje v prítomnosti 3 g 5 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín v prítomnosti silikagélu, potom sa prefiltruje, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 99/1 (objemovo) cyklohexán/etylacetát; teplota topenia 60 °C.
Príprava 8
- [3 -Chlór-4 -(3,3,5,5 -tetrametylcyklohexyl) fenyl] etanón, zlúč enina V. 5
R1
K 350 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C v inertnej atmosfére pridá 40,25 g chloridu hlinitého a potom 5 g 1-(4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]etanónu (zlúčenina V.l) rozpusteného v dichlórmetáne. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom sa do reakčnej zmesi zavádza 17,1 ml plynného chlóru (d= 1,565, odmerané ako kvapalina pri teplote -78 °C). Po vytemperovaní na teplotu miestnosti sa pridá zmes vody a ľadu a výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, fázy sa oddelia a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 7/3 (objemovo) cyklohexán/dichlórmetán; výťažok 74 %; teplota topenia 64 °C.
Chromatografiou sa získajú aj nasledovné dichlórované zlúčeniny:
l-[3,5-Dichlór-4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyI]etanón, zlúčenina V.6
R1
X = 3-C1; Y = 5-C1;
'H-NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
l-[3,6-Dichlór-4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V.7
R1
X = 3-C1; Y = 6-C1;
'H-NMR: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). Postupom opísaným pre zlúčeninu V.5 sa získajú nasledovné zlúčeniny:
l-[3-Chlór-4-(3,3-dimetylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V.8
R1
X = 3-C1;Y=H;
'H-NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 3H).
l-[3-Chlór-4-(tórc-butyl)fenyl]etanón, zlúčenina V.9 | J X = 3-C1; Y = H;
R1 = --C—CH3 ;
CH3 'H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
l-(3,5-Dichlór-4-cyklohexylfenyl)etanón, zlúčenina V. 10
l-[3-Chlór-(4,4-dimetylcyklohexyl)fenyl]etanón, zlúčenina V.l 1
'H-NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 9,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H).
Príprava 9 l-(3-Chlór-4-hydroxyfenyl)etanón, zlúčenina VII.l
K 63,5 ml 2-chlór-l-metoxybenzénu v 500 ml 1,2-dichlóretánu sa v inertnej atmosfére pridá 167 g chloridu hlinitého a potom po kvapkách 167 g acetylchloridu rozpusteného v 200 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 48 hodín na teplotu 45 °C a potom sa naleje do zmesi vody a ľadu a extrahuje sa dichlórmetánom. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 90/10 (objemovo) cyklohexán/etylacctát. Zlúčenina VII.l sa prekryštalizuje z cyklohexánu; teplota topenia 107 °C.
Príprava 10
Cyklohexyletylprop-2-inylamín, zlúčenina (4.1)
K zmesi 30,3 ml cyklohexyletylamínu a 29,7 g uhličitanu draselného v 300 ml acetonitrilu sa po kvapkách pridá 20 ml 80 % 3-brómpropínu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 12 hodín na teplotu 50 °C a potom počas 6 hodín na teplotu 80 °C. Výsledná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zlúčenina (4.1) sa prečistí destiláciou.
'H-NMR: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (kv, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 10H); 1,0 (t, 3H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny: Cyklohexylmetylprop-2-inylamín, zlúčenina (4.2) Cyklohexylizopropylprop-2-inylamm, zlúčenina (4.3)
Príprava 11
Cyklohexyletylbut-3-inylamín, zlúčenina (4.4)
a) But-3-in(4-metylfenyl)sulfonát
K 36 ml pyridínu sa pri teplote 80 °C pridá 74,8 g tosylchloridu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu °C a potom sa pridá 25 g but-3-in-l-olu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pri teplote 15 °C pridá 70 ml vody, výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom a organická fáza sa potom premyje zriedenou vodnou kyselinou sírovou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku.
'H-NMR: 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 4,0 (t, 2H); 3,8 (s, 1H); 2,5 (t, 2H); 2,4 (s, 3H).
b) Cyklohexyletylbut-3-inylamín
Zmes 57,9 g zlúčeniny získanej v kroku a), 21,7 g hydrogenuhličitanu sodného a 35,7 ml cyklohexyletylamínu v 100 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 12 hodín na teplotu varu. Reakčná zmes sa naleje do 15 vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Po destilácii sa získa očakávaný amín; teplota varu 92 - 94 °C pri tlaku 1,3 kPa (13 mbar).
Príprava 12
4-Acetyl-2-chlórfenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina Va.l
X = 3-C1; Y - H; Z - OTf
K zmesi 26,7 g l-(3-chlór-4-hydroxyfenyl)etanónu (zlúčenina VII. 1) a 700 ml pyridínu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 26,2 ml triflylanhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 36 hodín pri teplote 0 °C, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 25 dichlórmetáne. Fázy sa oddelia, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objemovo) cyklohexán/etylacetát.
'H-NMR: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny·.
4-Acetyl-2,6-dichlórfenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina Va.2
X = 3-C1; Y = 6-C1; Z = OTf 'H-NMR: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H).
4-Bróm-2-chlórfenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina Illa. 1, z východiskového 4-bróm-2-chlórfenolu.
X = 3-C1; Y = H 'H-NMR: 8,1 (s, 3H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H).
Príprava 13
2-Chlór-4-[3-(cyklohexyletylamino)prop-l-inyl]fenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina la. 1
Z = OTf; X = 3-C1; Y = H;
K zmesí 4 g 4-bróm-3-chlórfenyltrifluórmetánsulfonátu (zlúčenina IIIa.1), 0,06 g jodidu medi, 10 ml pyridínu a 20 ml trietylamínu sa v inertnej atmosfére pridá 2,14 g cyklohexyletylprop-2-inylamínu (zlúčenina VII.l) a potom 0,413 g katalyzátora dichlórbis(trifenylfosfín)paládia (II). Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu a potom sa ponechá počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/etanol od 100/0 do 99/1 (objemovo). Získaná zlúčenina sa prevedie do dichlórmetánu, prefiltruje sa a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku; výťažok 76 %.
‘H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (kv, 2H); 2,4 (m, III); 1,9-1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
Príprava 14 l-[3-Chlór-4-(4-fluórfenyl)fenyl]etanón, zlúčenina V. 12
V inertnej atmosfére sa počas 8 hodín pri teplote 60 °C mieša zmes 19,7 g 4-acetyl-2-chlórfenyltrifluórmetánsulfonátu (zlúčenina Va.l), 10 g kyseliny 4-fluórfenylboritej, 2 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 17,9 g uhličitanu sodného v 84,5 ml vody, 591 ml toluénu, 200 ml etanolu a 5,51 g chloridu lítneho. Reakčná zmes sa potom mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa z filtrátu odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 97/3 10 (objemovo) cyklohexán/etylacetát; výťažok 94 %.
'Η-NMR: 8,0 (s, III); 7,9 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,3 (m, 2H); 2,6 (s, 3H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny V. 13 až V. 17 uvedené v nasledovnej tabuľke 1.
Tabuľka 1
(V)
Zlúčenina | R1 | ‘h-nmr |
V.13 | F | 8,1 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (m, 2H; 7,2 (m, 3H); 2,6 (s, 3H) |
V.14 | F | 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 2,6 (s, 3H) |
V.15 | F λγ | 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,4- 7,1 (m, 3H); 2,6 (s, 3H) |
H F | ||
V.16 | 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (m, 5H); 2,6 (s, 3H) | |
V. 17 | H3C0£^ | 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,6 (s, 3H) |
SK 286390 Β6 l-(2,6-Dichlórbifenyl-4-yl)etanón, zlúčenina V. 18
Ή-NMR: 8,0 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H).
l-(2,6-Dichlór-4'-fluórbifenyl-4-yl)etanón, zlúčenina V. 19
Ή-NMR: 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H).
Príprava 15
3-Chlór-3-[3-chlór-4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]propenal, zlúčenina IV.l (IV. 1)
X = 3-C1; Y = H
K roztoku 3,72 ml dimetyl formamidu a 20 ml bezvodého dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote -5 °C až 2 °C pridá 3,51 ml oxalylchloridu a reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa rýchlo pridá roztok 3,92 g l-[3-chlór-4-(3,3,5,5-tetTametylcyklohexyl)fenyl]etanónu (zlúčenina V.5) v 10 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do zmesi vody a ľadu a potom sa pridá 20 ml vodného 2,84 M roztoku etoxidu sodného. Výsledná zmes sa premyje 50 ml nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody, fázy sa oddelia a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný olej sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 97/3 (objemovo) cyklohexán/etylacetát.
Ή-NMR: 10,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny IV.2 až IV. 17 uvedené v nasledovných tabuľkách 2 a 3.
Tabuľka 2
(IV) kde Y = H
Zlúč. | R1 | x | teplota topenia [°C] alebo 'H-NMR |
IV.2 | ch3 H7C—^,/ 3 ch3 | H | 10,1 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 6,9 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,4-0,8 (m, 18H) |
IV.3 | H | 146 | |
IV.4 | H | ||
IV.5 | K | H | |
IV.6 | ch3 h3c-^./ | Cl | 10,0 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H) |
IV.7 | ch3 h3U- ch3 | Cl | |
IV.8 | O | Cl | 139 |
IV.9 | o | Cl | |
IV. 10 | Cl |
Zlúč. | R1 | x | teplota topenia [°C] alebo 'H-NMR |
IV. 11 | <> F | Cl | |
IV. 12 | Cl | ||
IV. 13 | Cl | 10,1 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,6-7,3 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 3,8 (s, 3H) | |
IV. 14 | Cl | 10,0 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 4,8 (m, 1H); 1,7-1,1 (m, 8H); 0,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H) |
Tabuľka 3
Cl
Zlúč. | R1 | Y | teplota topenia [°C] alebo 'H-NMR | |
IV. 15 | h3c^ | ch3 | 5-C1 | 10,1 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H);0,9 (s, 6H) |
h3c^ | ch3 | |||
IV. 16 | h3c^ | ch3 | 6-C1 | 10,0 (d, 1H); 7,8-7,4 (m, 2H); 6,6 (d, 1H); 3,2 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H) |
h3c^ | ch3 | |||
IV. 17 | o- | 5-C1 | 108 |
Príprava 16
3-Chlór-4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyletín, zlúčenina II. 1
V 150 ml vody sa za intenzívneho miešania v inertnej atmosfére rozpustí 5,3 g hydroxidu sodného. Potom sa pridá 80 ml 1,4-dioxánu a zmes sa zohrieva na teplotu varu. Potom sa rýchlo pridá roztok 15 g 3-chlór-3-[3-chlór-4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]propenalu (zlúčenina IV. 1) v 130 ml 1,4-dioxánu a reakčná zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do veľkého objemu dichlórmetánu. Fázy sa oddelia a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečna10 tým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje cyklohexánom; výťažok 80 %.
'H-NMR: 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 4,2 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 1,4 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny II.2 až 11.15 uvedené v nasledovných tabuľkách 4 a 5:
Tabuľka 4
X
Zlúč. | R1 | x | teplota topenia [°C] alebo ’H-NMR |
II.2 | ch3 HqC~^/ H,cr\ 3 ch3 | H | 7,3 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 4,1 (s, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,5-1,1 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H) |
II.3 | JJ | H | |
II.4 | ch3 h3c^/ | Cl | 7,4 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,0 (s, 1H); 3,0 (m, 1H); 1,7-1,0 (m, 8H); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 311) |
II.5 | ch3 H;U- ch3 | Cl | 7,4 (m, 3H); 4,2 (s, 1H); 1,3 (s, 9H) |
Zlúč. | R1 | x | teplota topenia [°C] alebo Ή-NMR |
II.6 | O | CI | 7,6 (s, 1H); 7,4 (m, 6H); 4,3 (s, 1H) |
II.7 | O | CI | 7,7 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,3 (m, 3H); 4,3 (s, 1H) |
II.8 | CI | 7,7 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 4,3 (s, 1H) | |
IT.9 | F F | CI | |
11.10 | CI | 78 | |
11.11 | h3co—-- | CI | 7,6 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,0 (d, 2H); 4,3 (s, 1H); 3,8 (s, 3H) |
11.12 | ::x> | CI | 7,5 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 4,2 (s, 1H); 2,8 (m, 1H); 1,7-1,2 (m, 8H); 0,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H) |
Tabuľka 5
(Π) kdeX = Cl
Zlúč. | R1 | Y | teplota topenia [°C] alebo 'H-NMR | |
11.13 | h3X | ch3 | 5-C1 | 7,6 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 4,4 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H) |
ch3 | ||||
11.14 | H3C-^ | ch3 | 6-C1 | 7,6 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 4,6 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 1,5-1,1 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H) |
H3(T | ch3 | |||
11.15 | X | 5-C1 | 7,7 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (d, 2H); 4,5 (s, 1H) |
Príprava 17
Kyselina 3,5-difluórfenylboritá, zlúčenina (2.1)
K zmesi 20 g l-bróm-3,5-difluórbenzénu v 300 ml dietyléteru sa pri teplote -78 °C pridá 91,5 ml terc-butyllítia. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C a potom sa pridá 14,2 ml trimetylborátu. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C a potom počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 200 ml vodnej 1 N kyseliny chlorovodíkovej a výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prevedie do cyklohexánu a získaná zrazenina sa oddelí filtráciou.
‘H-NMR: 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H).
Príprava 18
4-Bróm-3-chlóracetofenón, zlúčenina Va.3
X = 3-C1; Y = H; Z = Br
K zmesi 133,34 g chloridu hlinitého v 600 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá roztok 100 g 4-brómacetofenónu v 250 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom sa pri teplote 0 °C zavádza 28,3 ml chladeného (-75 °C) chlóru. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa hydrolyzuje. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z hexánu; výťažok 57 %; teplota topenia 80 °C.
Príprava 19
3-Chlór-3-(4-bróm-3-chlórfenyl)propenal, zlúčenina IVa.l
X = 3-C1; Y = H; Z = Br
K zmesi 16 ml dimetylformamidu a 200 ml dichlórmetánu sa pri teplote v rozsahu 3 až 6 °C za intenzívneho miešania pridá 15,08 ml oxalylchloridu. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 30 minút. Potom sa pridá roztok 13,4 g 4-bróm-3-chlóracetofenónu (zlúčenina Va.3) v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti a potom sa hydrolyzuje pridaním roztoku 18,9 g octanu sodného v 50 ml vody. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti, fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z cyklohexánu; výťažok 87 %; teplota topenia 134 °C.
Príprava 20 [3-(4-Bróm-3-chlórfenyl)prop-2-inyl]cyklohexyletylamín, zlúčenina Ia.2
X = 3-C1; Y = H; Z = Br;
R2
Z
N \3
a) l-Bróm-2-chlór-4-etinylbenzén
K roztoku 40 g hydroxidu sodného v 230 ml vody pripraveného v inertnej atmosfére sa pridá 120 ml 1,4-dioxánu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C. Potom sa pridá roztok 17,5 g 3-chlór-3-(4-bróm-3-chlórfenyljpropenalu rozpusteného v 400 ml 1,4-dioxánu a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa pridá 2300 ml dichlórmetánu. Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Tento roztok sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
b) [3-(4-Bróm-3-chlórfenyl)prop-2-inyl]cyklohexyletylamín
K zmesi 10,36 ml etylcyklohexylamínu a 400 ml 1,2-dimetoxyetánu sa pridá 36 % vodný roztok formaldehydu. Tento roztok sa pridá k roztoku zlúčeniny získanej v kroku a) v prítomnosti 0,54 g dihydrátu chloridu meďnatého. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín, pričom sa zohrieva na teplotu varu, a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Výsledná zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 99/1 (objemovo) dichlórmetán/etanol. Získaná zlúčenina sa prevedie do dietyléteru a do zmesi sa zavádza chlorovodík. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší sa, pričom sa získa produkt vo forme hydrochloridu.
’H-NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (kv, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
Príprava 21
2-Chlór-4-(4,4-dimetylcyklohexyl)fenol, zlúčenina IX. 1
a) 2-Chlór-4-( 1 -hydroxy-4,4-dimetylcyklohexyl)fenol
K zmesi 15,1 g 4-bróm-2-chlórfenolu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote -78 °C 100 ml 1,6 M roztoku w-butyllítia v hexáne a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C. Potom sa pridá 10,1 g 4,4-dimetylcyklohexanónu (zlúčenina 3.1) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas ďalších 30 minút a potom počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa hydrolyzuje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou cyklohexán/etylacetát od 98/2 do 90/10 (objemovo). Získa sa 11,8 g tuhej látky.
’H-NMR: 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
b) 2-Chlór-4-(4,4-dimetylcyklohexyl)fenol
K zmesi 11,8 g 2-chlór-4-(l-hydroxy-4,4-dimetylcyklohexyl)-fenolu a 200 ml kyseliny octovej sa pridá 50 ml vodného 57 % roztoku kyseliny jodovodíkovej. Reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu a rozpúšťadlá sa potom odstránia pri zníženom tlaku. Potom sa pridá 40 % vodný roztok hydroxidu sodného, vodný roztok uhličitanu sodného a potom vodný roztok hydrogensiranu sodného a výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objemovo) cyklohexán/ etylacetát.
’H-NMR: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny IX.2 až IX.4: 4-(Adamant-2-yl)-3,5-dichlórfenol, zlúčenina IX.2, získa sa zo zlúčeniny IXa. 1 a adamantan-2-ónu ’H-NMR: 10,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2H); 3,4 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,3-1,4 (m, 12H).
9-(Adamant-2-yl)fenol, zlúčenina IX.3 ’H-NMR: 9,1 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,8 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9-1,4 (m, 12H). 4-(Adamant-2-yl)-3-chlórfenol, zlúčenina IX.4 ’H-NMR: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 2,8 (s, 1H); 2,3 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,7 (m, 5H); 1,5 (m, 2H).
Príprava 22 4-(Tetrahydropyran-4-yl)fenol, zlúčenina IX.5
a) 4-(3,6-Dihydropyran-4-yl)fenol
K roztoku 12,7 g 4-brómfenolu v 150 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 °C pridá 100 ml 1,6 M butyllítia v hexáne a potom 8,1 g 4-tetrahydropyranónu. Reakčná zmes sa nechá počas 18 hodín miešať pri teplote miestnosti a potom sa hydrolyzuje 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zmes sa niekoľkokrát extrahuje dietyléterom, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou cyklohexán/etylacetát od 90/10 do 80/20 (objemovo).
’H-NMR: 9,4 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,0 (t, 1H); 4,1 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 2,4 (t, 2H).
b) 4-(Tetrahydropyran-4-yl)fenol
5,5 g 4-(3,6-dihydropyran-4-yl)fenolu sa počas 3 hodín hydrogenuje v prítomnosti 550 mg 10 % paládia na uhlí v 100 ml metanolu. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku. ‘H-NMR: 9,1 (s, 1H); 7,0 (d, 2H); 6,6 (d, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,6 (m, 1H); 1,6 (m, 4H).
Rovnakým spôsobom sa pripraví nasledovná zlúčenina: 4-(4,4-Dimetylcyklohexyl)fenol, zlúčenina IX.6 'H-NMR: 9,0 (s, 1H); 7,0 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,2 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
Príprava 23 4-(Adamant-2-yl)-3,5-difluórfenol, zlúčenina IX.7
a) 2-(2,6-Difluór-4-metoxyfenyl)adamantan-2-ol
Táto zlúčenina sa získa zo 4-bróm-3,5-difluórfenylmetyléteru v prítomnosti jedného ekvivalentu n-butyllitia postupom opísaným v príprave 22a).
b) 4-(Adamant-2-yl)-3,5 -difluórfenol
Zmes 19 g produktu získaného v kroku a), 200 ml kyseliny jodovodíkovej a 200 ml kyseliny octovej sa mieša cez noc, pričom sa zohrieva na teplotu varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do zmesi drveného ľadu a hydrogensíranu sodného a výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku.
Príprava 24 2-Chlór-4-(4,4-dimetylcyklohexyl)fenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina III. 1
K zmesi 9,7 g 2-chlór-4-(4,4-dimetylcyklohexyl)fenolu (zlúčenina IX. 1) a 60 ml pyridínu sa pri teplote 5 °C pridá 8,2 ml triflylanhydridu, reakčná zmes sa ponechá počas 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa hydrolyzuje a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prevedie do toluénu a rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou cyklohexán/etylacetát od 100/0 do 99/1 (objemovo). Získa sa 15 g produktu.
'H-NMR: 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 2,5 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny III.2 až III.7: 4-(Adamant-2-yl)-3,5-dichlórfenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina III.2 'H-NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,0-1,0 (m, 14H). 4-(Adamant-2-yl)fenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina III.3 'H-NMR: 7,5 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,5 (m, 7H). 4-(Adamant-2-yl)-3-chlórfenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina III.4 'H-NMR: 7,6-7,4 (m, 3H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,4 (m, 7H). 4-(Adamant-l-yl)fenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina III. 5 'H-NMR: 7,5 (d, 2H); 7,3 (d, 2H); 2,2 (m, 3H); 1,8 (m, 6H); 1,7 (m, 6H). 4-(Tetrahydropyran-4-yl)fenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina III.6 'H-NMR: 7,4 (s, 4H); 3,9 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 1,7 (m, 4H). 4-(4,4-Dimetylcyklohexyl)fenyltrifluórmetánsulfonát, zlúčenina III.7 ‘H-NMR: 7,4-7,3 (m, 4H); 2,6 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,93 (s, 3H); 0,90 (s, 3H).
Zlúčeniny uvedené v nasledovných príkladoch majú, ak sa neuvádza inak, všeobecný vzorec (I), v ktorom
R3
Príklad 1
Hydrochlorid {3-[4-(adamant-2-yl)fenyl]prop-2-inyl}cyklohexyletylamínu (I): R' =
—c=cDo roztoku 11,2 ml cyklohexyletylamínu v 100 ml 1,2-dimetoxyetánu sa pridá 8,6 ml 36 % formaldehydu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Tento roztok sa pridá k zmesi 16 g 2-(4-etinylfenyl)adamantánu (zlúčenina II.3) a 0,58 g dihydrátu chloridu meďnatého v 400 ml dimetoxyetänu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu a rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku. Získaná zlúčenina sa prevedie do dietyléteru, do zmesi sa zavádza chlorovodík a získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší sa; teplota topenia 124 °C (HCl.0,5 H2O).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny v nasledovných príkladoch 2 až 12.
Príklad 2
Hydrochlorid {3-[4-(3,3,5,5 -tetrametylcyklohexyl)fenyl]prop-2-inyl} cyklohexyletylamínu (I): R' =
X = Y = H; A =
teplota topenia 150 °C (HCl.0,1 H2O).
Tabuľka 6
Cl
Pr. | R1 | 1.1. [°C] (soľ, hydrát) | Pt. | R1 | 1.1. [°C] (soľ, hydrát) |
3 | ch3 h3c^/ | 99 HCl | 8 | F | (a) |
H3cV 3 ch3 | H F |
Pr. | R1 | 1.1. [°C] (soľ, hydrát) | Pr. | R1 | 1.1. [°C] (soľ, hydrát) |
4 | ch3 | 137 HC1 | 9 | 172 HC1 | |
5 | CH3 h3U- k | 156 HC1 0,1 h2O | 10 | h3co^^ -- | 50 (med) HC1 0,7 H2O |
6 | •o | 130 HC1 0,2 H2O | 11 | Φ) HC1 | |
7 | F b- | 130 HC1 0,2 H2O |
(a) ‘H-NMR: 7,6 (s, IH); 7,4-7,1 (m, 5H); 3,6 (s, IH); 2,6 (kv, 2H); 1,8-1,2 (m, 11H); 0,96 (t, 3H);
(b) 'H-NMR: 7,4 (m, 2H); 7,3 (d, IH); 3,6 (s, 2H); 3,4 (m, IH); 2,8 (m, IH); 2,6 (kv, 2H); 1,3-0,9 (m, 27H).
Príklad 12
Hydrochlorid [3-(2,6-dichlórbifenyl-4-yl)prop-2-inyl]cyklohexyletylamín (I): R1 = ; X = 3-C1; Y = 5-C1; A = ___ teplota topenia 205 °C (HC1).
Príklad 13
Ide o rovnakú zlúčeninu, ako sa opisuje v príklade 7, ale pripraví sa odlišným spôsobom.
Hydrochlorid [3-(2-chlór-3'-fluórbifenyl-4-yl)prop-2-inyl]cyklohexyletylamín
Zmes 3,4 g 2-chlór-4-[3-(cyklohexyletylamino)prop-l-inyl]-fenyltrifluórmetánsulfonátu (zlúčenina Ia.l), 1,23 g kyseliny 3-fluórfenylboritej, 2,2 g uhličitanu sodného v 10,4 ml vody, 0,68 g chloridu lítneho, 75 ml toluénu, 25 ml etanolu a 0,7 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia sa počas 4 hodín mieša a zohrieva na teplotu varu v inertnej atmosfére. Výsledná zmes sa prefiltruje, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 99/1 (objemovo) dichlórmetán/etanol. Získaná zlúčenina sa prevedie do dietyléteru a zavádza sa chlorovodík. Výsledná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok má teplotu topenia 130 °C (HCl.0,2 H2O).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny z nasledovných príkladov 14 a 15:
Tabuľka 7
Pr. | R1 | 1.1. [°C] (soľ, hydrát) | Pr. | R1 | 1.1. [°C] (soľ, hydrát) |
14 | CI P | 155 HC1 | 15 | -b- | 139 HC1 0,3 H2O |
Príklad 16
Hydrochlorid {3-[4-(adamant-2-yl)-3-chlórfenyl]prop-2-inyl}cyklohexyletylaminu (I): R' =
a) 2-{2-Chlór-4-[3-(cyklohexyletylamino)prop-2-inyl]fenyl}-adamantan-2-ol
Hydrochlorid [3-(4-bróm-3-chlórfenyl)prop-2-inyl] cyklohexyletylaminu sa nechá reagovať s 1 N roztokom hydroxidu sodného v dietyléteri, pričom sa získa báza.
Potom sa pri teplote -75 °C pridá k 17,5 g [3-(4-bróm-3-chlórfenyl)prop-2-inyl]cyklohexyletylamínu v 200 ml dietyléteru 30,5 ml 15 % roztoku n-butyllítia v hexáne a zmes sa mieša počas 1,5-hodiny pri teplote -75 °C. Ďalej sa pri teplote -75 °C pridá roztok 7,51 g adamantan-2-ónu v 100 ml dietyléteru a reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote -75 °C.
Reakčná zmes sa potom vytemperuje na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom hydrolyzuje a extrahuje dietyléterom, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/etanol od 100/0 do 99/1 (objemovo). Získaná zlúčenina sa priamo použije v nasledovnom kroku.
b) Hydrochlorid {3-[4-(adamant-2-yl)-3-chlórfenyl]prop-2-inyl}cyklohexyletylaminu
K roztoku 11,12 g zlúčeniny získanej v kroku a) v 50 ml acetonitrilu a 25 ml dichlórmetánu sa pridá 9,78 g jodidu sodného a potom 6,63 g chlórtrimetylsilánu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 30 °C a potom sa pridá 25 ml acetonitrilu, 5,12 g zinkového prášku a 2,99 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa počas 3 hodín zohrieva na teplotu 80 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, prefiltruje sa, premyje sa dietyléterom a extrahuje sa dichlórmetánom. Rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 97/3 (objemovo) toluén/etanol a potom zmesou 92,5/7,5 (objemovo) cyklohexán/etylacetát. Získaná zlúčenina sa prevedie do dietyléteru a zavádzaním chlorovodíka sa pripraví jej hydrochlorid. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší sa; teplota topenia 110 °C (HCl.0,3 H2O).
Príklad 17
Hydrochlorid (3-(4-(4,4-dimetylcyklohexyl)-2-chlórfenyl]prop-2-inyl} cyklohexyletylaminu (I): R' =
K zmesi 8,03 g cyklohexyletylprop-2-inylamínu (zlúčenina 4.1), 15 g [4-(4,4-dimetylcyklohexyl)-2-chlórfenyljtrifluórmetánsulfonátu (zlúčenina III.l), 0,19 g jodidu medi, 3,4 g chloridu lítneho, 2001 trietylamínu a 100 ml pyridínu sa v inertnej atmosfére pridá 1,42 g dichlórbis(trifenylfosfín)paládia. Reakčná zmes sa počas 12 hodín zohrieva na teplotu varu, rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou cyklohexán/etylacetát od 95/5 do 90/10 (objemovo). Získaný zvyšok sa prevedie do dietyléteru a potom sa zavádza chlorovodík. Hydrochlorid sa oddelí filtráciou a prekryštalizuje sa z etylacetátu.
'H-NMR: 11,0 (s, 1H); 7,6-7,4 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 1,5 (m, 1H); 2,2-1,1 (m, 22H); 0,9 (d, 6H).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny z nasledovných príkladov 18 až 28.
Príklad 18
Hydrochlorid {4-[4-(adamant-2-yl)-2-chlórfenyl]but-3-inyl}cyklohexyletylammu (I): R‘ =
; X = 2-C1; Y = H; A = —c=c— ;n = 2
’H-NMR: 7,5 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 3,4-3,2 (m, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,0-2,1 (m, 26H).
Tabuľka 8
(I)
Zlúč. | R1 | x | Y | teplota topenia [°C] alebo 'H-NMR (soľ, hydrát) | ||
19 | L | — | 3-CI | 5-Cl | 7,5 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,3 (m, 3H); 2,6-1,1 (m, 28H); HC1 | |
20 | \ | H | H | 186 HC1 0,8 H2O | ||
21 | h3 | H | H | 134 | ||
h3 | c | V7 | ||||
22 | H | H | 152 HC1 | |||
J | .— | X | 3-CI | 6-C1 | 196 HC1 |
Zlúč. | R1 | X | Y | teplota topenia [°C] alebo 'H-NMR (soľ, hydrát) | |
24 | Ϊ | 3-F | 5-F | 132 HC1 | |
25 | Ĺ | 3-C1 | 5-C1 | 210 HC1 |
<a) pripraví sa podľa syntetickej schémy z príkladu 17 z východiskového 4-bróm-3-metoxyfenolu (J. Am. Chem. Soc. 48, 3129 (1926).
Tabuľka 9
(I)
Zlúč. | X | Y | Soľ | teplota topenia [°C] alebo 'H-NMR (soľ, hydrát) |
26 | H | H | HC1 | 10,3 (s, 1H); 7,4 (m, 4H); 4,3 (s, 2H); 3,8 (m, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,1-1,1 (m, 30H) |
27 | 2-C1 | H | HC1 | 10,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,8 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 2,9 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,1-1,2 (m, 28H) |
28 | 3-C1 | Cl | HC1 | 10,3 (s, 1H); 7,6 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 3,5-1,0 (m, 32H) |
Príklad 29
Hydrochlorid {(Z)-3-[3-chlót-4-(3,3,5,5-tetrarnetylcyklohexyl)-fenyľJpropen-2-yl}cyklohexyletylamínu (I): R' =
;X = 3-C1; Y = H; A =
Zmes 3 g zlúčeniny z príkladu 3 a 50 ml petroléteru sa hydrogenuje v inertnej atmosfére za atmosférického tlaku v prítomnosti 3 ml cyklohexénu a 0,3 g paládia na uhličitane vápenatom otráveného 3,5 % olova (Lindlarov katalyzátor). Reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu, rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 95/5 (objemovo) dichlórmetán/etanol. Získaný 15 olejovitý zvyšok sa prevedie do dietyléteru a zavádza sa chlorovodík. Zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší sa pri zníženom tlaku. Produkt sa izoluje vo výťažku 83 %; teplota topenia 158 °C (HCl.0,1 H2O).
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny z nasledovných príkladov 30 až 54:
Tabuľka 10
Zlúč. | R1 | teplota topenia [°C] (soľ, hydrát) | ||
30 | ch3 HqC^/ H.C/X 3 ch3 | 170 HC1 | ||
31 | L | 182 HC1 | ||
32 | y | f! | 138 HC1 0,3 H2O | |
33 | 152 | |||
34 | c- | 162 HC1 |
Tabuľka 11
Zlúč. | R1 | teplota topenia [°C] (soľ, hydrát) | ||
35 | ch3 bv | 155 HC1 | ||
36 | z | 114 HC1 0,5 H2O | ||
37 | ch3 h3U- ď | 144 HC1 0,3 H2O | ||
38 | -ο | 105 HC1 1,1 h2o | ||
39 | b- | 108 HC1 0,6 H2O | ||
40 | F b- F | 138 HC1 | ||
41 | 160 HC1 | |||
42 | h3co^V | 70 HC1 0,7 H2O | ||
43 | Cl b | 102 HC1 0,4 H2O | ||
44® | / | b | 188 HC1 |
Zlúč. | R1 | teplota topenia [°C] (soľ, hydrát) |
TA | 161 HC1 | |
h3c\/ | ||
46 | HjC>TV | 195 HC1 |
h3c\__/ |
<a) vychádza sa zo zodpovedajúcej bázy a následne sa pripraví fumarát
V 50 ml izopropanolu sa rozpustí 1 g bázy. Pri teplote 50 °C sa v 100 ml izopropanolu rozpustí 0,26 g kyseliny íumarovej. Roztok obsahujúci východiskovú látku sa naleje do teplého roztoku kyseliny fumarovej. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti a rozpúšťadlá sa potom odparia pri zníženom tla5 ku. Získané kryštály sa premyjú dietyléterom a potom sa prekryštalizujú z acetonitrilu; teplota topenia
8 °C (fumarát). Rovnakým spôsobom sa pripraví maleát; teplota topenia 166 °C (maleát).
(b) zo zodpovedajúcej bázy sa pripraví fumarát; teplota topenia 104 °C (fumarát).
Tabuľka 12
Zlúč. | X | Y | n | R2 | teplota topenia [°C] (soľ, hydrát) |
47 | H | H | 1 | -CH(CH3)2 | (a); HC1 |
48 | 3-C1 | H | 1 | -CH(CH3)2 | HCl.0,75 H2O |
49 | 3-C1 | 5-C1 | 1 | -CH(CH3)2 | 226; HC1 |
50 | 2-C1 | H | 1 | -CH(CH3)2 | 162;HC1.H2O |
5ľ^ | 3-C1 | 5-C1 | 1 | -ch3 | 204; HC1 |
52 | 3-C1 | 5-C1 | 2 | -ch2ch3 | 90; HCl.0,2 H2O |
(a) hmotnostné spektrum ESl· 392,4 (MH+); 251,3 a 135,3 pripraví sa podľa rovnakej syntetickej schémy ako v príklade 44, ale vychádza sa zo zlúčeniny (4.2).
Príklad 53
Hydrochlorid [(7)-3-(2,6-dichlórbifenyl-4-yl)propen-2-yl]cyklohexyletylamínu (I): R' =
; X = 3-C1; Y = 6-C1; A =
HH \/
C=C /\ teplota topenia 120 °C (HC1).
Príklad 54
Hydrochlorid {(Z)-4-[4-(adamant-2-yl)-3-chlórfenyl]but-3-inyl}-cyklohexyletylamínu
(I): R' =
H H ;n2 \/
C=C /\ teplota topenia 178 °C (HC1).
Podľa rovnakej syntetickej schémy ako v príklade 44 sa pripravia aj zlúčeniny uvedené v nasledovnej tabuľke 13
Tabuľka 13
H
Y \
(I)
Príklad | X | Y | R1 | R2 | teplota topenia [°C] (soľ, hydrát) | ||
55 | 3-F | 5-F | 2 | y | -c2h5 | 182 HC1 | |
56(a) | 3-OCHj | H | 2 | y | -C2Hs | lepidlo CF3COOH | |
57 | 3-C1 | 5-C1 | 2 | y | ^OH | -c2h5 | 210 HCl.0,2 H2O |
58 | 3-C1 | 6-C1 | 2 | y | -c2h5 | 165 HC1 | |
59 | 3-C1 | H | A | -c2h5 | 140 HC1 | ||
60(b| | 2-C1 | 6-C1 | 2 | y | -c2h5 | 174 HC1 |
Príklad | X | Y | R1 | R2 | teplota topenia [°C] (soľ, hydrát) | |||
61 | H | H | čh3 | -c2h5 | 142 HC1 | |||
62 | 2-C1 | H | 1 | '— | u | -c2h5 | 208 HC1 | |
63 | 3-CI | 5-Cl | L | L | H | 152 HC1 |
<a) ako východisková látka sa použije 4-bróm-3-rnetoxyfenol (J. Am. Chem. Soc. 48, 3129 (1926)) (b) ako východisková látka sa použije 4-bróm-2,6-dichlórfenol (J. Am. Chem. Soc. 55, 2125-2126 (1933))
Príklad 64
Hydrochlorid {(£)-3-[3-chlór-4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)-fenyl]propen-2-yl}cyklohexyletylamín (I): R' =
; X = 3-CI; Y = H; A =
H x
C—C /
K roztoku 4 g zlúčeniny z príkladu 4 v 40 ml toluénu sa po kvapkách v inertnej atmosfére pridá 24,3 ml
M roztoku diizobutylalumíniumhydridu (DIBAL-H) v toluéne. Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri 10 teplote 40 °C a potom sa naleje do zmesi voda/ľad a pH sa upraví na 7 pomocou hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, fázy sa oddelia a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru a zavádza sa chlorovodík. Získaná zrazenina sa odstráni filtráciou a vysuší sa; teplota topenia produktu 169 °C (HCl.0,2 H2O).
Postupom opísaným v príklade 64 sa pripravia aj zlúčeniny z nasledovných príkladov 65 až 67.
Príklad 65
Hydrochlorid {(£)-3-[9-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]propen-2-yl)cyklohexyletylaminu (I): R1 =
H
X
C=C / teplota topenia 200 °C (HC1).
Príklad 66
Hydrochlorid {(£)-3-[4-(adamant-2-yl)fenyl]propen-2-yl}cyklohexyletylamínu
Lrrj teplota topenia 200 °C (HC1).
H \
C=C / /
Príklad 67
Hydrochlorid {(Ej-3-[4-(adamant-2-yl)-3,5-dichlórfenyl]propen-2-yl}cyklohexyletylamínu
; X = 3-C1; Y = 5-C1; A =
M teplota topenia 224 °C (HC1).
C=C /
Príklad 68
Hydrochlorid {3-[3-chlór-4-(3,3,5,5-tetrametylcyklohexyl)fenyl]-propyl}cyklohexyletylamínu (I): R1 =
; X = 3-C1; Y = H; A = —ch2—ch2—
Zmes 4 g zlúčeniny z príkladu 3 a 50 ml etanolu sa hydrogenuje v prítomnosti 0,4 g 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 97/3 (objemovo) toluén/etanol. Získaný olejovitý zvyšok sa prevedie do dietyléteru a zavádza sa chlorovodík. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší sa; teplota topenia produktu 154 °C (HC1).
Rovnakým spôsobom sa pripravia aj zlúčeniny z nasledovných príkladov 69 až 78.
Tabuľka 14
Príklad | R1 | X | teplota topenia [°C] (soľ, hydrát) | ||
69 | ch3 h3c^/ 3 ch3 | H | 170 HCI. 0,2 H2O | ||
70 | L | xj | H | 182 HCl.0,6 H2O | |
71 | Cl | 129 HCI | |||
72 | ch3 H,C^/ | Cl | 184 HCI | ||
73 | Cl LV | Cl | 102 HCI. 1,2 H2O | ||
74 | Cl | 104 HCI | |||
75 | Cv | Cl | 88 HCI.0,7 H2O | ||
76 | £ | Cl | 228 HCI |
Príklad 77
Hydrochloiid [3-(2,6-dichlórfenyl-4-yľ)propyľ]cyklohexyletylammu (I): R1 =
; X = 3-C1; Y = 6-C1; A = —ch2—ch2-teplota topenia 128 °C (HCI).
Príklad 78
Hydrochlorid {3-[4-(adamant-2-yl)-3,5-dichlórfenyl]propyl}cyklohexyletylamínu
—ch2—ch2-ζχσ teplota topenia 220 °C (HC1).
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) v ktoromA je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C=C-, skupina -CH=CH-, skupina -CH2-CH2-;n je číslo 1 alebo 2;X je atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, alebo metylová skupina, alebo metoxyskupina;Y je atóm vodíka alebo chlóru, alebo fluóru;R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alebo metoxyskupinou; cykloheptylová skupina, terc-butylová skupina, dicyklopropylmetylová skupina, bicyklo-[3.2.1]oktylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina, alebo adamantan-2-olová skupina; alebo je R1 fenylová skupina, ale v tomto prípade X a Y nie sú atómy vodíka;R2 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou;R3 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka;a adičné soli tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solváty a hydráty.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorejA je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -OC-, skupina -CH=CH-, skupina -CH2-CH2-;n je číslo 1 alebo 2;X je atóm vodíka, chlóru alebo fluóru, alebo metylová skupina, alebo metoxyskupina;Y je atóm vodíka alebo chlóru, alebo fluóru;R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alebo metoxyskupinou; cykloheptylová skupina, terc-butylová skupina, dicyklopropylmetylová skupina, bicyklo-[3.2.1]oktylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina; alebo je R1 fenylová skupina, ale v tomto prípade X a Y nie sú atómy vodíka;R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou;R3 je cykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 7 atómov uhlíka;a adičné soli tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solváty a hydráty.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (1.1) kdeA je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C=C-, skupina -CH=CH-, skupina -CH2-CH2-;X je atóm vodíka alebo chlóru;Y je atóm vodíka alebo chlóru;R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou; fenylová skupina substituovaná atómom chlóru, metoxyskupinou alebo jedným, alebo dvoma atómami fluóru; terc-butylová skupina alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina; alebo je R1 fenylová skupina, ale v tomto prípade sú tak X ako aj Y atómy chlóru;R2 je alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka;a adičné soli tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solváty a hydráty.
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde A je skupina -CH=CH- s konfiguráciou Z.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde X je atóm chlóru a Y je atóm vodíka alebo atóm chlóru.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R1 je 3,3,5,5-tetrametylcyklohexylová skupina alebo 3,3-dimetylcyklohexylová skupina, alebo 4,4-dimetylcyklohexylová skupina, fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru, alebo substituovaná v polohe 4 atómom chlóru; alebo 1-, alebo 2-adamantylová skupina.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí: [(Z)-3-(4-adamant-2-yl-3-chlórfenyl)propen-2-yľ)cyklohexyletylamín; [(Z)-3-(4-adamant-2-ylfenyl)propen-2-yl]cyklohexyletylamín; {(Z)-3-[4-(4,4-dimetylcyklohexyl)-2-chlórfenyl]propen-2-yl}-cyklohexyletylamín [(Z)-3-(4-adamant-1 -y 1-3 -chlórfenyl)propen-2-yl]cyklohexyletylamin; [(Z)-3-(4-adamant-2-yl-3,5-dichlórfenyl)propen-2-yl]cyklohexyletylamín; [(Z)-3-(4-adamant-2-yl-3,5-dichlórfenyl)propen-2-yl]cyklohexyl(2-metyletyl)amín; a jej soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solváty a hydráty.
- 8. [(Z)-3-(4-Adamant-2-yl-3,5-dichlórfenyl)propen-2-yI]cyklohexyletylamín a jeho soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami a ich solváty a hydráty podľa nároku 7.
- 9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, kde A je skupina -C=C-, vyznačujúci sa tým, žc:a) buď, ak n = 1, sa uskutočni Mannichova reakcia medzi fenylacetylénovým derivátom všeobecného vzorca (Π) (Π), kde R1, X a Y sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), formaldehydom a amínom (1) všeobecného vzorca HNR2R3, kde R2 a R3 sa definovali pri vzorci (I);b) alebo sa uskutoční Suzukiho reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (la) (la), kde X, Y, n, R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I) a Z je atóm brómu, jódu alebo je to trifluórmetánsulfonátová skupina (OTf) a derivátom boru (2) všeobecného vzorca R'-B(OR)2, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo arylová skupina, v prítomnosti bázy a kovového katalyzátora;c) alebo, ak R1 je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná metylovou skupinou; cykloheptylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrotiopyranylová skupina alebo adamantylová skupina, uskutoční sa reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (la), kde Z je atóm jódu alebo brómu, a ketónom (3) zodpovedajúcim skupine R1 reprezentovaným všeobecným vzorcom v prítomnosti bázy, pričom sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (Γ) kde X, Y, n, R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I); uvedená zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) sa potom redukuje použitím selektívnych podmienok;d) alebo sa uskutoční kondenzácia medzi amínom všeobecného vzorca (4) /R2H—C=C—(CH2)n— ZR3 (4), kde n, R2 a R3 sa definovali pri všeobecnom vzorci (I), a zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (III), kde R1, X a Y sa definovali pri všeobecnom vzorci (I) a Z je atóm brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylsulfonátová skupina (triflát alebo OTf).
- 10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, kde A je skupina -CH=CH-, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutoční hydrogenácia vodíkom v stave zrodu alebo v prítomnosti cyklohexénu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je acetylénová skupina -OC-, s cieľom pripraviť etylénovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme zmesi Z a E izomérov, alebo sa táto hydrogenácia uskutočni v prítomnosti kovového katalyzátora na nosiči, s cieľom pripraviť etylénovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v konfigurácii Z, alebo sa alternatívne zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde A je acetylénová skupina -C^C-, nechá reagovať s hydridom kovu, s cieľom pripraviť etylénovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v konfigurácii E.
- 11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, kde A je skupina -CH2-CH2-, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutoční hydrogenácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je skupina -CH=CH- alebo skupina -CfeC-.
- 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje zlúče5 ninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8.
- 13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu medicinálneho prípravku určeného na liečenie stavov, pri ktorých je žiaduce znížiť imunologickú aktivitu, najmä na liečenie autoimúnnych ochorení.
- 14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu medicinálneho prípravku urče10 ného na potlačenie proliferácie nádorových buniek.
- 15. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu medicinálneho prípravku určeného na liečenie porúch srdcového rytmu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9907396A FR2794742B1 (fr) | 1999-06-11 | 1999-06-11 | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
PCT/FR2000/001575 WO2000076953A1 (fr) | 1999-06-11 | 2000-06-08 | Derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK18062001A3 SK18062001A3 (sk) | 2002-05-09 |
SK286390B6 true SK286390B6 (sk) | 2008-09-05 |
Family
ID=9546664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1806-2001A SK286390B6 (sk) | 1999-06-11 | 2000-06-08 | Benzénové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6482986B1 (sk) |
EP (1) | EP1192122B1 (sk) |
JP (1) | JP4711579B2 (sk) |
KR (1) | KR100668581B1 (sk) |
CN (1) | CN1210250C (sk) |
AR (1) | AR033793A1 (sk) |
AT (1) | ATE252542T1 (sk) |
AU (1) | AU768420B2 (sk) |
BR (1) | BR0011738A (sk) |
CA (1) | CA2374631C (sk) |
CO (1) | CO5180554A1 (sk) |
CZ (1) | CZ299659B6 (sk) |
DE (1) | DE60006113T2 (sk) |
DK (1) | DK1192122T3 (sk) |
ES (1) | ES2208345T3 (sk) |
FR (1) | FR2794742B1 (sk) |
HK (1) | HK1042891B (sk) |
HU (1) | HU228683B1 (sk) |
IL (1) | IL146545A0 (sk) |
MX (1) | MXPA01012783A (sk) |
NO (1) | NO327778B1 (sk) |
NZ (1) | NZ515529A (sk) |
PL (1) | PL196491B1 (sk) |
PT (1) | PT1192122E (sk) |
RS (1) | RS49998B (sk) |
RU (1) | RU2248964C2 (sk) |
SI (1) | SI1192122T1 (sk) |
SK (1) | SK286390B6 (sk) |
TW (1) | TWI279398B (sk) |
UA (1) | UA71959C2 (sk) |
UY (1) | UY26199A1 (sk) |
WO (1) | WO2000076953A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200109486B (sk) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10110750A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften |
GB2410947B (en) * | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
EP1634598A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of piperazine derivatives and analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion |
EP1896413B1 (en) | 2005-03-28 | 2015-04-22 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Anthracene derivative, material for light emitting element, light emitting element, light emitting device, and electronic device |
FR2887454B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2009-06-05 | Sanofi Aventis Sa | Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands |
GB0514501D0 (en) * | 2005-07-14 | 2005-08-24 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB0516168D0 (en) * | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
US7731377B2 (en) * | 2006-03-21 | 2010-06-08 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Backlight device and display device |
WO2008026614A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Method for synthesizing anthracene derivative and anthracene derivative, light emitting element, light emitting device, electronic device |
GR1005865B (el) * | 2007-01-17 | 2008-04-07 | Anavex Life Sciences Corp. | Νεοι συνδετες των σιγμα υποδοχεων με αντι-αποπτωτικες και/η προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων βιοχημικων μηχανισμων, με νευρο-προστατευτικη, αντικαρκινικη, αντι-μεταστατικη και αντι- αντι-(χρονιο)φλεγμονικη δραση. |
US7723722B2 (en) | 2007-03-23 | 2010-05-25 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Organic compound, anthracene derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device using anthracene derivative |
FR2915994B1 (fr) * | 2007-05-11 | 2009-07-03 | Galderma Res & Dev | Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique. |
US20080286445A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Composition, and method of fabricating light-emitting element |
GB0810857D0 (en) * | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Cambridge Lab Ireland Ltd | Pharmaceutical compounds |
CN102089282A (zh) * | 2008-07-08 | 2011-06-08 | 株式会社半导体能源研究所 | 咔唑衍生物、发光元件用材料、发光元件以及发光装置 |
GB2462611A (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-17 | Cambridge Lab | Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine |
US20110053866A1 (en) * | 2008-08-12 | 2011-03-03 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
GB2463283A (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-10 | Cambridge Lab | 3,11b-cis-dihydrotetrabenazine for use in treating asthma |
GB2463452A (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-17 | Cambridge Lab | Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof |
GB2463451A (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-17 | Cambridge Lab | 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia |
KR101661328B1 (ko) * | 2008-09-19 | 2016-09-29 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 카르바졸 유도체 및 그 제조 방법 |
US8349898B2 (en) * | 2008-11-18 | 2013-01-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Sigma-1 receptor ligands and methods of use |
GR1006794B (el) | 2009-02-26 | 2010-06-04 | Αλεξανδρος Βαμβακιδης | Προσδετες των σιγμα υποδοχεων, αντι-αποπτωτικες και προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων μηχανισμων, και με πρωτοτυπη κυτταρο-προστατευτικη αλλα και αντικαρκινικη δραση |
JP6492432B2 (ja) * | 2013-07-09 | 2019-04-03 | 東ソー株式会社 | アダマンチル基を有する環状アジン化合物、その製造方法、及びそれを構成成分とする有機電界発光素子 |
KR20170101128A (ko) | 2016-02-26 | 2017-09-05 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 유기 화합물, 발광 소자, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치 |
MA45793A (fr) | 2016-07-27 | 2021-03-24 | Univ Case Western Reserve | Composés et procédés de stimulation de la myélinisation |
WO2019126759A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Convelo Therapeutics, Inc. | Compounds and methods of promoting myelination |
WO2019126702A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Case Western Reserve University | Compounds for promoting myelination |
EP4392487A1 (en) * | 2021-08-23 | 2024-07-03 | Marquette University | Synthesis and evaluation of novel (4-hydroxyphenyl) substituted carbocycles as potent and selective estrogen receptor beta agonists |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
FR2641276B1 (fr) | 1988-12-30 | 1991-07-12 | Sanofi Sa | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
ZA909902B (en) * | 1989-12-21 | 1991-10-30 | Himont Inc | Graft copolymers of polyolefins and a method of producing same |
EP0507863A4 (en) * | 1989-12-28 | 1993-07-07 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
FR2663328B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-08-05 | Sanofi Sa | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
CA2111957A1 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-07 | Richard A. Glennon | Sigma receptor ligands and the use thereof |
US5449639A (en) | 1994-10-24 | 1995-09-12 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Ltd. | Disposable metal anti-reflection coating process used together with metal dry/wet etch |
FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
-
1999
- 1999-06-11 FR FR9907396A patent/FR2794742B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-07 AR ARP000102814A patent/AR033793A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-08 PT PT00940462T patent/PT1192122E/pt unknown
- 2000-06-08 IL IL14654500A patent/IL146545A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 PL PL352742A patent/PL196491B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 BR BR0011738-2A patent/BR0011738A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 EP EP00940462A patent/EP1192122B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 SI SI200030285T patent/SI1192122T1/xx unknown
- 2000-06-08 RS YUP-871/01A patent/RS49998B/sr unknown
- 2000-06-08 HU HU0201953A patent/HU228683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 JP JP2001503813A patent/JP4711579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 WO PCT/FR2000/001575 patent/WO2000076953A1/fr active IP Right Grant
- 2000-06-08 AU AU55396/00A patent/AU768420B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 SK SK1806-2001A patent/SK286390B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 RU RU2001131414/04A patent/RU2248964C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 ES ES00940462T patent/ES2208345T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 MX MXPA01012783A patent/MXPA01012783A/es unknown
- 2000-06-08 DK DK00940462T patent/DK1192122T3/da active
- 2000-06-08 KR KR1020017015864A patent/KR100668581B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 AT AT00940462T patent/ATE252542T1/de active
- 2000-06-08 CZ CZ20014443A patent/CZ299659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 US US10/009,140 patent/US6482986B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CA CA2374631A patent/CA2374631C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 CO CO00042775A patent/CO5180554A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 NZ NZ515529A patent/NZ515529A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 DE DE60006113T patent/DE60006113T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CN CNB008088217A patent/CN1210250C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 UY UY26199A patent/UY26199A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 TW TW089111270A patent/TWI279398B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-06 UA UA2001117955A patent/UA71959C2/uk unknown
-
2001
- 2001-11-16 ZA ZA200109486A patent/ZA200109486B/en unknown
- 2001-12-10 NO NO20016038A patent/NO327778B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-24 HK HK02104680.5A patent/HK1042891B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK286390B6 (sk) | Benzénové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
TW200423934A (en) | 4-phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors | |
JP4931309B2 (ja) | 抗精神病薬の環式n−アラルキルアミン | |
PL203413B1 (pl) | N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140608 |