UA71959C2

UA71959C2 - Benzene derivatives, a method for the preparation thereof (variants) and a pharmaceutical composition based thereon

Info

Publication number: UA71959C2
Application number: UA2001117955A
Authority: UA
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1999-06-11
Filing date: 2000-08-06
Publication date: 2005-01-17
Also published as: WO2000076953A1; DK1192122T3; NO20016038L; ES2208345T3; JP2003502306A; KR20020009632A; NO20016038D0; EP1192122A1; AR033793A1; BR0011738A; CN1210250C; NZ515529A; SI1192122T1; KR100668581B1; ZA200109486B; AU5539600A; CZ20014443A3; DE60006113T2; RU2248964C2; US6482986B1

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується похідних бензолу, що містять функціональну аміногрупу, заміщену 2 алкілом та циклоалкілом, які специфічно приєднуються до сигма-рецепторів, зокрема до сигма-рецепторів периферійної нервової системи, способу виготовлення цих сполук та їх використання у фармацевтичних композиціях, а точніше як імуносупресорів.

Сигма-рецептори виявлено за допомогою кількох лігандів. По-перше, увагу можна звернути на опіатні сполуки, 6,7-бензоморфани або 5КЕ-10,047, точніше хіральну сполуку (4)-5КЕ-10,047 (МУ. МК. Мапімп еї аї).., . 70 Рнагтасої. Ехр. Тпег. 1976,197, 517-532; В. МК. Мапіп еї аї., 9). РІПагтасої. Ехр. Тег. 1984, 231, 539-544).

Серед цих сполук найчастіше використовуваною є (ж)-БІ-алтнорметазоцин, або (ї)-МАММ, та (-)-пентазоцин.

Нейролептичний засіб, галогенперидол, також є лігандом сигма-рецептору, як і ()-3-(З-гідроксифеніл)-1-пропілпіперидин та (ї)-3-РРР. (В. Її. Іагдепі еї аїЇ., Ргос. Маї. Асай. осі. ОБА 1984, 81, 4983-4987).

У патенті США 4709094 описано похідні гуанідину, які є дуже активними як ліганди, що є специфічними щодо сигма-рецепторів і можна особливо зосередити увагу на ді-(О-толіл)гуанідині, або ОТО. Анатомічний розподіл сигма-рецепторів у мозку досліджено і:авторадіографіею, міченням цих рецепторів ОТО згідно з Е. Уебег еї аї.,

Ргос. Маї. Асад. сі. ОБА 1986, 83. 8784-8788, а також лігандами (-) 5КЕ-10,047 та (т) З-РРР згідно з В. Її.

І. агдепі еї аІ.,, У. РІагтасої. Ехр. Тпег. ОБА 1986, 238, 739-748. Авторадіографічне дослідження робить можливими безумовну ідентифікацію сигма-рецепторів мозку та диференціювання їх від інших опіатних рецепторів, а також від фенциклідинових рецепторів. Сигма-рецепторів особливо багато є у центральній нервовій системі та сконцентровано у церебральному стовбурі, лімбічній системі та регіонах, що включено у регулювання емоцій. Сигма-рецептори також знайдено у різних периферійних тканинах. Диференційовано щонайменше два типи сигма-рецептору: сигма-1-рецептори та сигма-2-:рецептори. Ліганди типу (ї-)-ЗКЕ-10,047 с селективно приєднуються до сигма-1-рецепторів, при тому, що інші ліганди, як-то ОТО, галогенперидол або (тк) Ге)

З3-РРР показують велику спорідненість до сигма-1- та сигма-2-рецепторів. У патенті ЕР 461 986 описано сполуки формули: ке «У жо " Ф

Й В, ю я які приєднуються селективно до сигма-рецепторів та мають імуносупресорну активність. Серед цих серій о сполук досліджено зокрема гідрохлорид (2)-ІЗ-(3З-хлор-4-цикпогексилфеніл)аліл|Іциклогексилетиламіну формули: «-- зв и Ів т- о о ся-сн, «

Посилання можна зробити, наприклад, на Віоіодісаї СПетівігу 1997, 272 (43), 27 707-21115; З 50 Іттипорпаптасоіоду апа ІттипоїохісоІоду 1996, 18 (2), 179-191. Однак, сполуки формули (А) мають специфічну с властивість, яку можна вважати недоліком. Ця властивість виявляється при метаболізмі, як залежність від

Із» цитохрому, відомого як СУР 206.

У 1957 було вперше встановлено, що спадкові відмінності можуть відповідати за зміни у реакціях на медичні продукти. Окиснювальний метаболізм виявляє великі відмінності між особами та народами. Проведені в останні 15 років дослідження показали, і ї. що відмінності у функціональній експресії родин поліфакторіального цитохрому Р450 (СУР) викликані цими - відмінностями. Лише кілька ізоформ цитохрому Р450О серед інших, вже охарактеризованих у людини, грають роль у окиснювальному метаболізмі медичних продуктів. Посилатися можна на Хепобіоїїса, 1986, 16, 367-378. ее, До цього часу, СУР 1А2, СУР 2Аб6, СУР 2С9, СУР 206, СУР 2С1І9, СУР 2Е1 та СУР ЗА4 було ідентифіковано на сл 20 базі їх клінічної важливості. Зараз вважають, що СУР ЗА4, СУР 206 та СУР 209 самі відповідають (та з перемінним ступенем) за 9095 окиснювального метаболізму медичних продуктів. Хоча функціональна експресія с цих ізоформ регулюється і залежить від значного числа зовнішніх та фізіологічних факторів, генетичні фактори є найвпливовішими, які пояснюють важливу роль, яку відіграє поліморфізм у окисненні медичних продуктів.

Деяке число цих поліморфізмів досліджено (особливо СУР 2СІ9 та СУР 206). Точніше, продемонстровано 29 клінічну важливість поліморфізму СМР 206 у 4-гідроксилуванні дебризоквіну (Сіїп. Рпагтасої. Тег. 1991, 50,

ГФ) 235-238). Генетичний поліморфізм СМР 206 відповідає за проблематичний метаболізм більше 30 важливих медичних продуктів та впливає на до 1095 кавказького населення (з повільним метаболізмом). Зараз показано, о що ця ізоформа регулює біотрансформацію медичних продуктів, як-то антиаритмічних засобів, Р-блокераторів, анти-гіпертензивних засобів, антистенокардичних засобів, нейролептичних засобів та антидепресантів. За 60 кількома винятками, вибрані медичні продукти корисні у психіатричній та серцево-судинній медицині для довготривалого лікування.

Фармакокінетичні наслідки мають особливо кількісний порядок: повільно-метаболізуючі особи мають рівень незміненого продукт, що вищий за інші. Ці кількісні відмінності мають значний клінічний вплив на молекули, що мають невеликий терапевтичний індекс. бо Генетика, отже, сильно впливає на відмінності ефективності та побічної дії, спостереженої серед осіб.

Отже, важливо визначити можна чи ні модифікувати метаболізм медичного продукту у випадку генетичного дефіциту ферменту.

Згідно з представленим винаходом знайдено нові чудові похідні бензолу для сигма-рецепторів, зокрема рецепторів периферійної нервової системи, які мають імуносупресорну активність але низьку швидкість метаболізації та/або слабку або відсутню участь СУР 206 у процесі окиснення.

Сполуки згідно з винаходом також мають антипухлинну активність, а зокрема, вони і інгібують проліферацію ракових клітин.

Більш того, показано, що ці нові сполуки мають активність у серцево-судинній області, точніше у 7/0 регулюванні частоти серця.

Сполуки згідно з винаходом також мають активність стосовно апоптозу.

Отже, згідно з одним своїм аспектом, представлений винахід стосується сполук формули: ч р: «У ке

Кк, х () де

А - група, вибрана з: -б-6-, -сНАСнН-, -СНО-СнНо-, п дорівнює 1 або 2;

Х - атом гідрогену, хлору чи флуору, або метил чи метоксил;

У - атом гідрогену, або хлору чи флуору;

Ві - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, СМ мМонозаміщений чи дизаміщений атомом флуору чи хлору, або метоксилом; циклогептил, трет-бутил, о дициклопропілметил, дициклої|Ї3,2,|октаніл, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл, або 1- чи 2-адамантил, або адамантан-2-ол; або

Ку - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Х та У не є гідрогеном;

Е» - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, як варіант, заміщений трифлуорметилом; (є)

Ез - (Се-С7)циклоалкіл; ю та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.

Термін "алкіл" означає лінійний чи розгалужений, насичений моновалентний радикал на основі вуглеводню. (03

Термін "(С.-С.)алкіл" означає алкільний радикал, що містить 1-4 атоми карбону. «-

Згідно з іншим своїм аспектом, винахід стосується сполук формули (І) де:

А - група, вибрана з: - -б-б-, -СсСН:СнН-, -СНо-СНе-, п дорівнює 1 або 2;

Х - атом гідрогену, хлору чи флуору, або метил чи метоксил; «

У - атом гідрогену, або хлору чи флуору;

Кі - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, З с монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору чи хлору, або метоксилом; циклогептил, трет-бутил, "» дициклопропілметил, дициклої|Ї3,2,|октаніл, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл, або 1- чи " 2-адамантил; або К. - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Х та У не є гідрогеном;

Р» - (С4-СДдалкіл, як варіант, заміщений трифлуорметилом;

Ва - (Св-С7)циклоалкіл; ш- та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати. - Згідноз іншим своїм аспектом, винахід стосується сполук формули: се) ч пою с В; А-Сни м-н, х (и) де: 52 А - група, вибрана з:

ГФ) -б-б-, -СсСН:СнН-, -СНо-СНе-,

Х - атом гідрогену або хлору; о У - атом гідрогену або хлору;

Кі. - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений; метилом; феніл, 60 заміщений атомом хлору, метоксилом або одним чи двома атомами флуору; трет-бутил або 1- чи 2-ададамантил; або К. - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Х та ХУ обидва є атомом хлору;

Р» - (Со-Сз)алкіл; та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.

Згідно з іншим своїм аспектом, винахід стосується сполук формул (І) та (11), де А - група - -СН-СН., бо (2-конфігурації, та адитивні солі цих сполук з фармацевтично і прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.

Згідно з іншим своїм аспектом, винахід стосується вищезазначених сполук, де Х - атом гідрогену або хлору, а У - атом гідрогену або хлору, та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сбольвати та гідрати.

Згідно з іншим своїм аспектом, винахід стосується вищезазначених сполук. де К 4 - 3,3,5,5-тетраметилциклогексил чи З,3-диметилциклогексил або 4,4-диметилциклогексил, і феніл, монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору, чи заміщений атомом хлору у позиції 4; або 1- чи 2-адамантил; та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати. 70 Нижченаведені сполуки: (2-3-(4-адамантан-2-іл-3-хлорфеніл)пропен-2-іл|циклогексилетиламін; (2-3-(4-адамантан-2-ілфеніл)пропен-2-іл|циклогексилетиламін; 1(2)-3-(4-(4,4-диметилциклогексил)-2-хлорфеніл|пропен-2-іл)уциклогексилетиламін; (2-3-(4-адамантан-1-іл-З3-хлорфеніл)пропен-2-іл| циклогексилетиламін; (2-3-(4-адамантан-2-іл-3, 5-дихлорфеніл) пропен-2-іл| циклогексилетиламін; (2-3-(4-адамантан-2іл-3,5-дихлорфеніл)пропен-2-іл|циклогексил-(2-метилетил)амін; а також їх солі з фармацевтично прийнятними кислотами, їх сольвати та гідрати складають інший аспект винаходу.

Зокрема, винахід стосується (|(2)-3-(4-адамантан-2-іл-3,5-дихлорфеніл)пропен-2-іл|циклогексилетиламіну, а 2о також його солі з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.

Солі сполук згідно з винаходом виготовляють згідно зі способами, що добре відомі фахівцям.

Солі сполук формули (І) згідно з представленим винаходом включають солі з неорганічними або органічними кислотами, що дозволяють відділення або придатну кристалізацію сполуки формули (І), а також фармацевтично прийнятні солі. с

Придатними кислотами, що можна згадати, є: пікринова кислота, щавлева кислота, або оптично активні кислоти, наприклад, винна кислота, дибензоїлвинна кислота, мигдальна кислота або камфорсульфонова і) кислота, та кислоти, що утворюють фізіологічно прийнятні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, сульфат, гідросульфат, дигідрофосфат, малеат, фумарат, 2-нафталінсульфонат або пара-толуолсульфонат.

Гідрохлориди є особливо кращими серед солей сполук формули (1). Ге! зо Коли сполука згідно з винаходом містить один чи більше асиметричних карбонів, оптичні ізомери цієї сполуки утворюють невід'ємну частину винаходу. юю

Коли сполука згідно з винаходом виявляє стереоізомерію, наприклад, аксіально-екваторіального типу або 27-Е Ге! типу, винахід включає усі стереоізомери цієї сполуки.

Представлений винахід включає сполуки формули (І) у формі чистих ізомерів, але також у формі суміші (7 ізомерів у будь-якій пропорції. Сполуки (І) виділяють у формі чистих ізомерів звичайними способами ї- розділення, наприклад, фракційною кристалізацією солей рацемічної суміші з оптично активною кислотою або основою, принцип якої добре відомий, або звичайними способами хроматографії на хіральній фазі або нехіральній фазі, наприклад, розділенні на силікагелі або С/в-прищепленому силікагелі, елююючи сумішами, як-то хлоровані розчинники/спирт. «

Вищезазначені сполуки формули (І) також включають сполуки, де один чи більше атомів гідрогену, карбону пт») с або галогену, зокрема атомів хлору або флуору, заміщено їх радіоактивним ізотопом, наприклад тритієм або карбоном-14. Такі мічені сполуки корисні у дослідженнях метаболізму або фармакокінетики, у біохімічних тестах ;» як ліганди рецептору.

Функціональні групи, що можуть бути у молекулі сполук формули (І) та у реакційних інтермедіатах, можна протесту вати, постійно чи тимчасово, протектувальними групами, які гарантують певний синтез очікуваних -І сполук. Протестування та депротектування здійснюють згідно зі способами, що добре відомі фахівцям. Вираз "тимчасова протектувальна група для амінів, спиртів, фенолтіолів або карбонових кислот" означає - протектувальні групи, як-то групи, описані у Ргоїесіїме Сгоцрве іп Огдапіс Зупіпевів, Сгеепе Т.МУ. апа МУців

Ге) Р.О.М., ей. дойп УМпеу апа бопз, 1991 апа іп Ргоїесііпд Огоцирв, КосіепеКкі Р.)., 1994, Сеогд Тпіете Мегіад.

Фахівець може вибрати прийнятні протектувальні групи. о Сполуки формули (І) можуть включати групи-попередники для інших функціональних груп, які створюють у

Ге) один чи більше етапів.

Об'єктом представленого винаходу є також спосіб виготовлення сполук формули (І), який відрізняється тим, що: 1) коли А - група -С--0-: о а) якщо п - 1, проводять реакцію Маніха між похідним фенілацетилену формули: о «се х ЧО) 60 де Ку, Х та У визначено для (І), формальдегідом та аміном (І) НМК»оК», К» та Кз визначено для (І);

Б) або, проводять сполучення Сузукі між сполукою формули: пидниикй х, 65 ОК (а) де Х, У, п, Ко та Кз визначено для (І), а 7 - бром, йод або трифлуорметансульфонат (ОТ), та похідним бору

(2) формули К.ІВ(ОК)» де К - атом гідрогену, алкіл або арил, у присутності основи та металевого каталізатору; с) або, коли К. - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; циклогептил, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл або адамантил, проводять сполучення між сполукою (Іа), де 7 - атом йоду або брому, та кетоном (3), відповідним Кі, що представлено (бно , у присутності основи, для одержання інтермедіату формули:

М песен сее-снМ но Кк, 70 х () де Х, У, п, В? та ВЗ визначено для (І); далі відновлюють вказану сполуку (І") у селективних умовах, а) або, проводять реакцію сполучення між аміном формули:

У н--стс--(СНИЮтМ (4) в з де п, В? та ЕЗ визначено для (І) та сполукою формули:

У х де В", Х та У визначено для (І), а 7 - атом брому чи йоду, або трифлуорметилсульфонат (трфлат або ОТЮ); 2) коли А - -СНАСН-, проводять гідрування сполуки (І), де А - ацетиленова група -С -С-, воднем у момент виділення або у присутності циклогексену для виготовлення етиленової сполуки (І) у формі суміші 7- та с

Е-ізомерів, або проводять це гідрування у присутності металевого каталізатору на підкладці для виготовлення Ге) етиленової сполуки (І) у 7-формі, або альтернативно, сполука (І), де А - ацетиленова груп -С--С-, реагує з гідридом металу для виготовлення етиленової сполуки (І) у Е-формі;

З) коли А - група -СНо-СН»е-, гідрування проводять на сполуці (І) де А - група -і СН-СН- або -С.--С-.

Етап та способу згідно з винаходом проводять з нагріванням, переважно при температурі між 809С та 90"С, Ф у полярному розчиннику, як-то 1,2-диметоксіетан або 1,4-діоксан. Каталізатор можна використовувати для І в) полегшення реакції конденсації, наприклад солі металу, як-то хлориду купруму Ії або хлориду купруму ПІ. б

На етапі ІБ способу, сполучення Сузукі переважно проводять між сполукою (Іа), де 7 - ОТ, та похідним бору (2) формули К.--В(ОН)». Реакцію проводять у присутності основи, як-то гідроксидів лужного або - лужноземельного металу, алкоксидів, фосфатів або карбонатів, точніше фосфату калію або карбонату натрію. м

Реакцію проводять у присутності металевого каталізатору, наприклад купруму, стануму або, переважно, паладієвого каталізатору, як-то тетракіс(трифеніл-фосфін)паладію, як варіант, з галогенідом, як-то хлоридом літію, що діє як співкаталізатор. Спосіб виконують нагріванням, при температурі між 60"С та 807С у інертному розчиннику, як-то толуол або 1,2-диметоксіетан, або, переважно, у толуольно-водному двофазному розчині, як « дю варіант, з часткою спирту, як-то етанолу. Сполучення Сузукі досліджено у багатьох публікаціях, як-то, - наприклад, Зупій. Соттип. 1981, 11 (7), 513-519 та У. Огуд. Спет. 1993, 53 (8), 2201-2208. Воронові кислоти с (2) кК-В(ОН)» комерційно доступні або їх звичайно синтезують з відповідних похідних галогену, переважно :з» брому, наприклад, К.Вг, та триметилборату у присутності основи, як-то трет-бутиллітію.

На етапі Іс, сполучення переважно проводять на сполуці (Іа), де 7 - атом брому, у присутності основи, як-то н-бутиллітій у інертному розчиннику, переважно діетиловому етері при низькій температурі, переважно - 15 температурі в межах від -80 до -7070.

Відновлення (І") до (І) проводять у селективних умовах, наприклад, згідно зі способом, описаним у -й Тетрапедгоп, 1995, 51, 11043-11062, дією хлортриметилсилану та йодиду натрію у суміші с ацетонітрилу/хлорованого розчиннику, як-то дихлорметан, а потім обробкою оцтовою кислотою у присутності цинку, або, альтернативно, дією гідройодидної кислоти або іонним гідруванням дією борогідриду натрію у о трифлуороцтовій кислоті. с На етапі ІА способу, сполучення проводять у присутності паладієвого каталізатору, одного чи більше третинних амінів та, як варіант, хлориду літію. Сполуку (ІП), де 2 - трифлат, слід використовувати переважно, а спосіб слід здійснювати у присутності паладієвого каталізатору, як-то тетракіс(трифенілфосфін)паладію або дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію, та як варіант, співкаталізатору, як-то йодиду купруму. Коли 7 - трифлат, хлорид літію слід використовувати також. Це сполучення переважно (Ф) проводять у присутності триетиламіну та піридину при температурі кипіння реакційної суміші. Для цього типу г сполучення, відомого як сполучення Соногашира, посилання можна зробити на .). Огд. Спет. 1993, 55, 7368-7376 та 1998, 63, 1109-1118; Зуп. І ек. 1995, 1115-1116 та Зупіпевзів, 1987,981. во Для виготовлення сполук (І), де А - група -СНАСН- у 7-формі, гідрування звичайно | здійснюють у присутності циклогексену та металевого каталізатору на підкладці, як-то ; паладій на сульфаті барію чи карбонаті кальцію, або нікель Ренея або, переважно, і каталізатор Ліндлара, у розчиннику, що є інертним стосовно реакції, як-то петролейний | ефір або спиртовий розчинник. Для виготовлення сполук (І) у Е-формі, переважно ! використовуваним гідридом металу є гідрид діізобутилалюмінію (ОІВАГН) у інертному і розчиннику, як-то толуол. б5 й У ни й

Для виготовлення сполук (І), де А - група -СН 5-СН»-, гідрування звичайно і здійснюють у спирті, наприклад етанолі, у присутності каталізатору, як-то оксид платини або, переважно, паладій на активованому вугіллі.

Стосовно способів відновлення алкенів та алкінів, використаних вище, посилання можна зробити на "Сагауййс Нуагодепайоп. Тесппідшез апа Арріїсайопз іп Огдапіс СПетівігу", Кореп 1. А!йдивііпе, 1965,

Магсеї! ОекКкКег, Іпс. Мем Хогк.

Загальний спосіб виготовлення сполук (1), де А - ацетиленова група -С--С-описано у схемі 1 нижче:

Схема 1 те пе п) У сто (па; 70 п; сшсн ю їх нено хо (вже А

НЕНО з ню Ед не ОН б левоть й пав х

ЗАш- -бЩО- шт (г) нив у несвснсНдии, б в, а х і (На) «-е Х Спосіб 0 у (І спосіб С

У схемі 1, А - -С-С-, а Х, М, п, Ку, Ко та Кз визначено для (І), К - атом гідрогену або алкіл або арил, 7 - атом брому або йоду, або трифлат, та 7 - трифлат, коли 7 - бром або йод, або інакше 7 - атом брому або йоду. Важливість природи замісників 7 та 7 у реакції сполучення, позначеній як спосіб О, деталізовано далі.

Сполуку (о отримують обробкою у основному середовищі хлоракролеїну формули: сч

ГК) Тр-ен і) чен Ден х н що в, х ам) (22) де Х, ХУ та Ку визначено для (І), переважно дією гідроксиду натрію у розчиннику, як-то тетрагідрофуран, або ою переважно, 1,4-діоксан, при кипінні розчиннику під зворотним холодильником. Хлоракролеїн (ІМ) виготовляють з ацетофенону формули: (о) т «-

В с-сн з т ї- х о (М де Х, МУ та Кі визначено для (І), дією комплексу Віломеєра. При використанні, наприклад, хлориду (хлорметилен)диметиламонію, комерційного комплексу Вілсомеєра, або комплексу Вілсмеєра, отриманого з « дизаміщеного формаміду, їх об'єднують з оксалілхлоридом, оксихлоридом фосфору або фосгеном. Спосіб звичайно виконують у хлорованому розчиннику або ефірі при температурі між -207С та 40"С. Комплекс - с Вілсмеєра, отриманий з диметилформаміду та оксалілхлорид у розчиннику, як-то дихлорметан або а 1,2-диметоксіетан при температурі між -107С та 107С використовувати краще. "» Для цього типу реакцій, посилання можна зробити, наприклад, на У. Спет, Зос. (С) 1970, 2484-2488 та

Апдем/. Спет. Іпіегпа!. Ед. 1963, 2, 98-99.

Ацетофенони (М) відомі або їх виготовляють відомими способами, як-то, описаними у Саг7. СНігп. Маї. -і 1949, 79, 453-457 та. Ат.. Спет. ос. 1947, 69, 1651-1652. - Схема 2 ілюструє способи, використовувані для виготовлення сполук (М).

Схема 2

Фо й В : -он, ій хі! Її ме (Зо) І с2-ИВУ сн - мщіх т о Ме

Х|в в т ефут т юте -сн (Ф) ов и з х у у каст, у бо х м

У схемі 2, Х, М та Ку визначено як для (І), Су визначено вище для (І1"), 7 - атом брому або йоду, або ОТ, Кк - атом гідрогену, алкіл або арил, а Р - протектувальна група для кетонної функціональної групи, як-то метил.

Сполуки (М) можна отримувати безпосередньо зі сполук (Ма) дією сполуки бору К.-В(ОК)» (2), як описано в5 для перетворення (Іа) у (І). Кетонну функціональну групу сполуки (Ма) можна також звичайно протектувати, наприклад дією триалкілортоформіату у відповідному спирті у присутності кислоти, як-то пара-толуолсульфонова кислота.

Отримують сполуку (Мр), яка реагує з кетоном (55659 в умовах, що описані для перетворення (Іа) у (1 7).

Кетонну функціональну групу депротектують гідролізом у кислотному середовищі, одержуючи сполуку (У"), яку далі відновлюють у м'яких умовах, що описані для перетворення (1") у (1).

У деяких випадках, наприклад, коли К. - 4,4-диметилциклогексил або 4-тетрагідропіранил, можна утворити інтермедіат формули:

Ос о (м т де Х - О або С(СН»)», який слід отримувати через попереднє протестування кетонної функціональної групи та гідруванням, наприклад, у присутності паладію на активованому вугіллі у метанолі, а потім депротектуванням кетонної функціональної групи потрібної сполуки (М).

Сполуки (М), де Х та/або М не є гідрогеном можна отримувати зі сполук (М), де Х - У- Н способами, відомими фахівцям. Наприклад, коли Х та/або У - атом хлору, хлорування ароматичного ядра проводять дією газуватого хлору у присутності Льюїсівської кислоти, переважно трихлориду алюмінію, у хлорованому розчиннику, як-то дихлорметан, переважно при 0"С. Сполуки (Ма) є комерційно доступними або їх можна виготовити способами, відомими фахівцям.

Наприклад, коли 2 - трифлат, сполуку (Ма) можна виготовити як показано Схемою 3: г уою-ртст, ; щ Й Ясно Явні р спра у хто ія. ЗІ

У схемі 3, Х та М визначено як для (І). Сполуки (МІ) є комерційно доступними або їх можна виготовити звичайними способами. с

Згідно з іншим своїм аспектом, об'єктом винаходу є також сполуки формули (Іа) о видний х Ь з) де Х, МУ, п, Ко та Кз визначено як для (І), а 7 - атом брому або йоду, або ОТ. Ці сполуки є новими та б складають ключові інтермедіати у синтезі сполук (1). юю

Представлений винахід стосується також способу виготовлення похідних (Іа), які характеризуються тим, що: колинН - 1, реакцію Маніха проводять між фенілацетиленовим похідним формули: Ф

Ї «- ніш - х (На) де Х та У визначено як для (І), а 7 - атом брому або йоду, або ОТ, формальдегід та амін (І) НМК»К»; або, реакцію сполучення проводять між аміном формули: « ю н--сво--(снаи - в с 5 (4) "з де Ко, Кз та п визначено як для (І), та похідним формули: я -- -1 х (На) де Х та У визначено як для (І), 7 - атом брому або йоду, або трифлат, а 7! - атом брому або йоду, якщо 7 - - трифлат, в іншому разі 7 - трифлат, у присутності паладієвого каталізатору, одного чи більше третинних

Ге) амінів та, як варіант, хлориду літію.

Реакцію Маніха проводять в тих же умовах, що описані для перетворення (ІЇ) у (І). і-й Реакцію Соногашира, описану для сполучення сполук (І) та (4), використовують для сполучення сполук (Че) (ІП) та (4). Коли 7 - трифлат, а 7 - атом брому або йоду, спосіб виконують у відсутності хлориду літію. З іншого боку, коли 7 - атом брому або йоду, а 7 -трифлат, спосіб виконують у присутності хлориду літію.

Використання хлориду літію робить можливим пряму реакцію сполучення.

Пропаргіламіни (4) (у випадку, де п - 1) виготовляють звичайно, наприклад згідно з Теїгапеагоп І ей. 1989, ЗО (13), 1679-1682, починаючи з аміну (І) НМК»оК»з та 3-бромпропіну дією карбонату калію у ацетонітрилі

Ф) при температурі між 50"С та 8070. ко Сполуки (ПП), де 7 - ОТ звичайно отримують з відповідних спиртів формули: бо «(я х (х) де Х, У та КК. визначено як для (І), дією трифлуорметансульфонового ангідриду у піридині.

Спирти (ІХ) самі отримують зі сполук формули: б5 ше . «і х (Ха) де 7" - атом брому або йоду, способами, описаними вище для перетворення (Іа) у (І) або (Ма) у (М).

Сполуки (ІХа) є комерційно доступними або їх виготовляють згідно зі способами, що добре відомі фахівцям.

Сполуку (На) виготовляють з хлоракролеїну формули: сі Б 70 х ук н

І ж х (Ма) де Х та У визначено як для (І), а 7 - атом брому або йоду, або ОЇ, який сам отримують з ацетофенону формули: ян х о (Ма) де Х, ХУ та 7 визначено вище для (Ма), способами, описаними для перетворення (ІМ) у (ІЇ) та (М) у (М).

Сполуки згідно з винаходом досліджено біохімічно та фармакологічно. Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольвати, приєднуються зокрема до сигма-рецепторів, зокрема до рецепторів периферійної нервової системи, відомих також як сигма-2-рецептори.

Спорідненість до сигма-1ї -рецепторів досліджували іп мйго на мембранах мозку морських свинок, ов Використовуючи ЗН-(--ЗРРР як ліганд, згідно з Ое Намеп-Ниакіпз еї а! Ме Зсіепсе 1993, 53, 41-48. с (ї)-пентазоцин приєднується зокрема до сигма-1-рецепторів. Фрагмент мембран мозку морських свинок о виготовляють звичайними способами. Мембранний препарат (0,Змг білку/мл) інкубують протягом 150 хвилин при 377С у присутності 0,5нМ ЗН-(т)-пентазоцину. Неспецифічне зв'язування визначають у присутності 10мкМ (н-У-пентазоцину. Мембрани далі фільтрують та тричі промивають. Ге!

Відфільтрований матеріал аналізують для визначення фракції специфічного зв'язування | ЗНІ-пентазоцину.. В цих умовах сполуки згідно з винаходом, приклади яких нижченаведено, мають ІК5о між 0,1нМ та тТООнМм. о

Можливість сполук згідно з винаходом взаємодіяти з сигма-2-рецепторами досліджували іп міго на мембранах (Ф селезінки щурів, використовуючи як ліганд |"НІ-ОТО, згідно з Б. Раші еї аЇ. доигпа! ої Меигоїттипоіоду 1994, 52, 133-192. Мембранний препарат (мл) інкубують з 2нМ ІЗНІ-ОТО протягом 90 хвилин при 202С. Величину т неспецифічного зв'язування оцінюють у присутності 10мкМ ОТО або галоперидолу. Мембрани фільтрують та і - двічі промивають, а відфільтрований матеріал аналізують для визначення величини специфічного зв'язування

І"НІ-ртТО. Сполуки згідно з винаходом мають сигма-2-активність між 1НМ та 500нМ. 1. Сполуки згідно з винаходом також досліджували у тестах імуносупресорної активності, представлених « нижче.

Ор-галактозамін, ЗЕВ та ГРЗ отримують від Зідта Спетіса! Со(ЗЕ І оці, МО). ЗЕВ містить менше 0,00029905 З с ендотоксину (тест "лізат тив атоеросуїе" Віоргодисі, М/аікегзмШе, МО). Ці молекули розчиняють у розчині "» фосфатного буферу; сполуки згідно з винаходом розчиняють у розчині з вмістом 595 етанолу, 59о Тмееп 80 та " 9095 води.

Використовували самиць мишей ВаЇр/С віком 6-8 тижнів, отриманих з розмноженого виду СПагіез Кімег (Егапсе) та самиць мишей С57ВІ/6 та В6О2Е1 віком 8 тижнів, і отриманих з розмноженого виду ІЕЕА СВЕРО - (ботаїпе дез Опсіпз, ВР 0109, 69592 ГАгігезіеє Седех, Егапсе). - Визначення цитокіну: 5 мишей ін'єктують сполуками або просто розчинником інтраперитонально 30 хвилин перед І РБ5 (1О0мкг/мишу внутрішньовенно) або перорально за 1 годину. Зразки крові відбирають заочно-ямково ік або серцевою пункцією через 1 годину 30 хвилин після ін'єкції Г/Р5. Зразки центрифугують та відбирають с 20 сироватку, яку зберігають при -802С перед аналізом. Вміст ТМЕ- та 11-10 визначають за допомогою комплекту

ЕПЗА (Сепгуте, Сатрьгідде). Дослідження здійснюють згідно з інструкціями. ср Токсичний шок: сполуки уводять інтраперитонально 10 тваринам. Через 30 хвилин уводять ЗЕВ (ендотоксин еарпуіососсив В, Зідта 51. І оців, МО), по 1Омкг/мишу внутрішньовенно, і уводять ЮО-галактозамін (2Омг/мишу, інтраперитонально). Через 48 годин спостерігають смерть.

Хвороба СМН (відторгнення пересадженої тканини): тест-сполуки або один розчинник (як контроль) ін'єктують

Ф! самицям мишей В6О2Е1 (Н2 2 х Н2У) інтраперитонально. Через 4 години їм ін'єктують 7,5х107 С57ВИ/6 (Н2У) т моноядерних клітин селезінки миші для ініціації (ЗМН. Усіх тварин вбивають через тиждень після пересадки і вимірюють збільшення маси їх селезінок, викликане СМН. Далі розраховують індекс: бо у(- Маса сел езінки раса сепезінки й маса тварини маса тварини

Результати виражено так:

Ра Іексп-1 х 100 65 Іконтр-1

Р: процент спленомегалії.

Вимір проліферації Т-клітин: Суспензії клітин виготовляють, використовуючи селезінки мишей Ваїр/сС.

Червоні клітини крові спершу лізують коротким гіпотонічним шоком стерильною дистильованою водою.

Залишкові клітини (білі клітини крові) промивають двічі культиваційним середовищем (КРМ.! 1640 з вмістом 290 ін активованої нагріванням сироватки зародка теляти, 2мММ І-глутаміну/ мМ пірувату натрію, 1О00од./мл пеніциліну, 10Омкг/мл стрептоміцину та 15мМ РІРЕ5), доведеним завчасно до рН 6,6. Життєздатність клітин, яку визначають, використовуючи спосіб з трипан-блакитним, завжди перевищує 9595. Спленоцити, при концентрації бх1"бклітин/мл, куьтивують з тест-продуктами у 96б-коміркових планшетах з плоским дном (Раїсоп, Весіоп 70 Оіскіпгоп, І іпсоїп Рагк, МО), у присутності 2 мкг/мл ЗЕВ. Чотири комірки виготовляють для кожної концентрації тестованих продуктів. Інкубацію проводять при 37"С у інкубаторі культур клітин (атмосфера: 9595 повітря ж- 590

СО») протягом 4 діб. 2мкКі тритійованого тимідину (Атегепат, ев ШІІїв, Ргапсе) далі додають до кожної культиваційної комірки. Через 4 години клітини збирають на скляному фільтрі (Рікептаї А, УмаМйас, Тигки,

Ріпіапа), використовуючи скатрон (Рпагтасіа КВ, Різсаїажау, МУ). Радіоактивність на фільтрі вимірювали /5 придатним рідинно-сцинтиляційним лічильником (Веїйаріав(е, Рпагтасіа І КВ). Сполуки згідно з винаходом отже показують імуносупресорну активність згідно з результатами, отриманими при біохімічних тестах та дослідженні поведінки. 2. Сполуки згідно з винаходом також тестували на виявлення здатності інгібувати проліферацію пухлинних та ракових клітин.

Вимір проліферації клітин МОА/МВ231 (гормон-незалежний рак грудної залози):

Клітини МОА/МВ231 зберігають іп міго послідовними пропусканнями у ДМЕМ середовищі (бібсо І арогайогієв,

Сгапа Ізвіапа, МУ) з вмістом 1095 інактивованої нагріванням сироватки зародка теляти, 1МмМ натрію піруват, 10бод./мл пеніциліну та 100мкг/мл стрептоміцину.

Для виміру проліферації клітини при концентрації 2 х10б/мл культивують з тест-продуктами у середовищі с

КРМІ 1640 з вмістом 1Омкг/мл коров'ячого інсуліну (Зідта) та 1Омкг/мл апотрансферину (Зідта), у 96-коміркових планшетах з плоским дном (Раїсоп, Весіоп Оіскіпгзоп, І іпсоїп Рагк, МУ). Три комірки виготовляють для кожної о) концентрації тестованих продуктів. Інкубацію проводять при 37"С у інкубаторі культур клітин (атмосфера: 9590 повітря ї- 595 СО») протягом 4 діб. До кожної культиваційної комірки далі додають 2мкКі тритійованого тимідину (Атегепат, І ез ШІІїЇв, Егапсе). Через 24 години клітини розділяють, використовуючи трипсин-ЕОТА (сірсо) та б зо збирають на скляні фільтри (Рійегтаї А, УУайас, ТигКки, Ріпіапа), використовуючи скатрон (Рпагтасіа ІКВ,

Різсаїажшау, М). Радіоактивність на фільтрах вимірюють придатним рідинно-сцинтиляційним лічильником що) (Вейаріаве, Рпагтасіа І КВ). б 3. Сполуки винаходу також тестували, демонструючи їх цінність у серцево-судинній області.

Антиаритмічну дію сполук згідно з винаходом досліджували на реінфузійній аритмії у анестезованих щурів. (87

Дослідження виконували на самцях щурів Зргадцие ЮОаулЛеу при нормальній напруженості масою 250-300г. Тварин ча отримують від розмноженого виду ІЕЕА СКЕБО. Тварин тримають у стандартних лабораторних умовах та харчують стандартною їжею: АО4 (АК). Воду давали досхочу. Використаний у цьому дослідженні спосіб оклюзії та реінфузії відповідає способу, описаному Маппіпд еї аїЇ. (Сігсе. Кез. 1984, 55, 545-548) та Капе еї аї. (Вг.

У. РІагтасої. 1984, 82, 349-357), трохи модифікованому.) Тварин анестезували пентобарбіталом натрію у « пропорції бОомг/кг інтраперитонально, трахеотомізували та вентилювали повітрям з довкілля (респіратор -о с Гарварда). Катетер (РЕЮ) поміщали у яремну вену для внутрішньовенної ін'єкції тест-продуктів. Гіподермічні ; голки поміщали на 4-х лапах тварин для реєстрації електрокардіограми (ЕСС), звичайно ОСІ (Соша Е51000 або :з» на поліграфі Авіготей 7400). Після торактомії, нитку поміщали на ліву передню спадну коронарну артерію поблизу її початку для лігування артерії. Два кінці нитки пропускають через пластикову трубку, яку поміщають 45. МщВ поверхні серця, вище коронарної артерії. Коронарну артерію перекривали напруженням кінців нитки протягом -І хвилини, а реінфузію здійснювали послабленням напруження. Температуру тварини регулювали та тримали при 377С засобами гомотермального покриття. - Для внутрішньовенно-шляхового дослідження, продукти розчиняли у суміші 7595 РЕС-400 у дистильованій со воді та ін'єктували за 5 хвилин до лігування артерії. Продукти ін'єктували у об'ємі О,Тмл/100г щура.

Контрольна група отримувала цей розчинник. Для перорально-шляхового дослідження, продукти суспендували у о 0,695 метилцелюлозі та уводили притомним тваринам через шлунковий зонд, за 2 години перед лігуванням

Ге коронарної артерії. Продукти уводили у об'ємі тмл/100г щура. Контрольна група отримувала цей розчинник.

Наступну аритмію аналізували ЕСО протягом періоду реінфузії (дослідження тривало 10 хвилин), згідно з формальністю Ламберта (І атрейй, Сагаіомазс. Кез., 1988, 22, 447-455): 5Б екстрасистолію передсердя (МЕ5), тахікардію передсердя(ТУ), яка дає, що МТ є наслідком щонайменше 4-х МЕ5, (Ф) фібриляції передсердя (МЕ), ка та загибель внаслідок фатальної фібриляції передсердя або серцевої зупинки.

Ці аритмії виражено як процент тварин, що виявляють результат (частоту). Тварин розподіляли на групи з 60 4-10 тварин. Кожна тварина отримувала тільки одну дозу продукту. Як внутрішньовенно, так і перорально, продукти захищають тварин від реінфузійної аритмії зменшенням або послабленням смертності та частоти МЕ.

Крім того, деякі продукти зменшують та послаблюють частоту МТ та МЕ5 при внутрішньовенному застосуванні.

Залучення СУР 206 можна продемонструвати дослідженням іп мйго метаболізму на печінкових мікросомальних фракціях людини. Найчастіше використовуваною концепцією є інгібування ферменту його 65 специфічним інгібітором: хінідином, використовуваним при 20-кратній величині його К;, причому К; є абсолютною величиною константи інгібування активного інгредієнту з огляду на фермент.

Для демонстрації залучення СУР 206 у специфічні метаболічні реакції можливі різні моделі.

Можливе використання печінкових мікросомальних фракцій людини, які включають усі печінкові ізоформи людини, інкубовані у присутності окисно-відновного кофактору (МАОРН) у відсутності або присутності хінідину при 20-кратній величині його К,з огляду на СМР 206. Зменшення метаболізму, спостережене у присутності хінідину, можна асоціювати з інгібуванням ізоформи СУР2О6, доказуючи, отже, можливість його залучення у дослідженні метаболічного шляху.

Можна також використовувати мікросомальні фракції, виготовлені з трансфектованих клітин, що експресують тільки одну ізоформу цитохрому людини Р-450 (ЗЕМТЕ5Т Согр.). 70 Також можна використовувати гепатоцити людини у первинній культурі, що здатні здійснювати метаболічні реакції фаз 1 та Ії. У цьому випадку інкубації проводять протягом 24 годин у присутності та відсутності хінідину, потужного та специфічного інгібітору СМР 206.

Посилання можна зробити на у). Рпагт. Ехр. Тег. 1996, 277, 321-332.

Сполуки згідно з винаходом зокрема досліджували так:

Вищезазначену сполуку інкубують з гепатичними мікросомальними фракціями людини та МАОРН (окисно-відновний кофактор), а також у присутності або відсутності хінідину. Ступінь інгібування метаболізму, спостережена у присутності хінідину, відбиває залучення СУР 206 у метаболізм вищезазначеної сполуки. Цей підхід можна використовувати, коли метаболізм на гепатичних мікросомальних фракціях має достатню амплітуду (тобто більше або дорівнює 1095 величини вихідного субстрату). Коли метаболізм вищезазначеної сполуки на го гепатичних мікросомах є малим для точного визначення інгібування, або коли необхідні додаткові перевірки, додаткове, глибше дослідження на гепатоцитах людини у первинній культурі проводять кінетично протягом 24 годин. Ступінь залучення СУР 206 у загальному гепатичному метаболізмі виявляють далі зменшенням притаманного позбавлення від вищезазначеної сполуки, що можна спостерігати у присутності хінідину.

Отримані результати показують, що сполуки згідно з винаходом мають низький ступінь метаболізму та/або с слабке залучення СУР 206 у процесі окиснення.

Не спостерігали значної токсичності цих сполук у фармакологічно активних дозах, тому їх токсичність є і) сумісною з їх використанням як медичних продуктів.

Сполуки згідно з представленим винаходом є особливо переважними і їх можна використовувати переважно як медичні продукти, особливо для лікування стану, де бажано зменшувати імунологічну активність, а також б зо стани, асоційовані з запальними розладами.

Слід звернути увагу, без обмеження, на таке: стани з автоїмунними складовими, як-то, наприклад, юю ревматоїдний артрит, червоний вовчак, стани, викликані демієлінізацією, наприклад, розсіяний склероз, хвороба Ге!

Крона, атопічний дерматит, діабет або реакції відторгнення трансплантату, реакція хазяїна на трансплантат, стани з трансплантатами органів, або альтернативно, автоїмунний ювеїт, ювеориніт, хвороба Бехчета, 7 "7 з5 атеросклероз, астма, фібротичні хвороби, легеневий ідіопатичний фіброз, цистичний фіброз, гломерулонефрит, ча деякі спондилоартропатії, ревматоїдний спондилит, остеоартрит, подагра, ресорбція кісток та хрящів, остеопороз, хвороба Педжета, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, синдром респіраторного дистресу дорослих, силікоз, асбестоз, саркоїдоз легенів, ульцеративний коліт, бічний аміотрофний склероз, хвороба

Альцгеймера, хвороба Паркінсона, розсіяний червоний вовчак, гемодинамічний шок, ішемічні патології (інфаркт « Міокарду, міокардіальна ішемія, коронарний вазоспазм, стенокардія, серцева нестача, серцевий приступ), з с пост-ішемічні реінфузійні приступи, малярія, мікобактеріальні інфекції, менінгіт, проказа, вірусні інфекції . (ВІЛ, цитомегаловірус, вірус герпесу), СНІД-споріднені інфекції, туберкульоз, псоріаз, атопічний дерматит та а контактний дерматит, кахексія та радіаційні ураження. Сполуки згідно з винаходом можна використовувати також у терапії будь-якого патологічного процесу, що викликає проліферацію ракових клітин. Ця проліферація клітин

Може бути чутливою до гормонів або нечутливою до них. Конкретніше, клінічні застосування, для яких можна -І передбачати використання цих сполук, включають стани, похідні від проліферації ракових клітин, зокрема, гліобластоми, нейробластоми, лімфоми, мієломи, меланоми, лейкемію, карциноми товстої кишки та - колоректальні, епітеліальні, гепатичні, легеневі карциноми, карциноми молочних залоз, яєчнику, підшлункової со залози, сечового міхура або простати. Сполуки згідно з винаходом можна, отже, використовувати переважно як 5р Медичні продукти, призначені для боротьби з проліферацією ракових клітин, зокрема як антипухлинні засоби або о антиракові засоби. їх можна використовувати також у серцево-судинній області, точніше, для лікування розладів

Ге серцевої частоти. Сполуки згідно з винаходом можуть також бути дуже корисними за своєю нейропротективною активністю, а також активністю щодо апоптозу. Використання сполук згідно з винаходом для лікування вищезазначених станів, а також для виготовлення медичних продуктів, призначених для лікування вищезазначених станів, включено до рамок винаходу. Об'єктом представленого винаходу, отже, є також фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват

Ф) або гідрат та придатні ексципієнти. Вказані ексципієнти вибирають згідно з фармацевтичною формою та ка потрібним способом застосування.

У фармацевтичних композиціях представленого винаходу для перорального, сублінгвального, підшкірного, бо внутрішньом'язового, внутрішньовенного, локального, інтратрахеального, інтраназального, трансдермального, ректального або інтраокулярного уведення активні інгредієнти вищезазначеної формули (І), або можливі їх солі, сольвати або гідрати, можна застосовувати у формі для разового уведення, у суміші зі звичайними фармацевтичними носіями, тваринам та людям, що потребують профілактики або лікування вищезазначених розладів або станів. Прийнятні разові форми застосування включають форми для перорального уведення, як-то 65 таблетки, желатинові капсули, порошки, гранули та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні, трансбукальні, інтратрахеальні та інтраназальні форми, форми для підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного уведення та форми для ректального уведення. Для локального застосування сполуки згідно з винаходом можна використовувати у кремах, мазях, лосьйонах або краплях для очей.

Для отримання потрібної профілактичної або терапевтичної дії, доза активного інгредієнту складає 0,2-15мМг

На кгмаси тіла на добу.

Кожна разова доза може містити 1Омг-З0Омг, переважно 25мг-75мг, активних інгредієнтів у комбінації з фармацевтичним носієм. Цю разову дозу можна застосовувати 1-5 разів на добу, щоб досягти добової дози 10-1500мг, переважно 25мг-375мг. Коли виготовляють тверду композицію у формі таблеток, головний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, як--о желатин, крохмаль, лактоза, стеарат магнію тальк, 7/0 ГУуміарабік тощо. Таблетки можна покривати сахарозою, похідними целюлози або іншими придатними матеріалами, або альтернативно, їх можна обробляти так, щоб вони мали подовжену затриману активність, та так, щоб вони безперервно вивільняли попередньо визначену кількість активного інгредієнту.

Препарат у желатинових капсулах отримують змішуванням активного інгредієнту з розріджувачем та заповненням отриманою сумішшю м'яких та твердих желатинових капсул.

Препарат у формі сиропу або еліксиру, або для застосування у формі крапель може містити активний інгредієнт разом з замінником цукру, переважно вільним від калорій замінником цукру, метилпарабеном та пропілпарабеном як антисептиками, а також посилювачем смаку та придатним барвником.

Водо-дисперсивні порошки або гранули можуть містити активний інгредієнт, змішаний з диспергаторами, змочувальними або суспендувальними засобами, як-то полівінілпіролідон, а також з замінником цукру або го посилювачем смаку.

Для ректального уведення можна використовувати супозиторії, які виготовляють зі зв'язуючим, що плавиться при ректальній температурі, наприклад, масло какао або поліетиленгліколь.

Для парентерального уведення використовують водні суспензії, ізотонічні розчини солі або стерильні розчини для ін'єкцій, що містять фармакологічно сумісні диспергатори та/або змочувальні засоби, наприклад сч об пропіленгліколь або бутиленгліколь. Активний інгредієнт можна також формувати у мікрокапсули, як варіант, з одним чи більше носіями або добавками, або, альтернативно, з такими матрицями, як полімерні або і) циклодекстринові (пластири, форми з безперервним вивільненням).

Композиції представленого винаходу, можуть містити разом з продуктами вищезазначеної формули (І) або їх фармацевтично прийнятними солями, сольватами та гідратами, інші активні інгредієнти, що можуть бути Ге! зо Корисними при лікуванні вказаних вище ускладнень або станів.

Отже, об'єктом представленого винаходу є також фармацевтичні композиції, що містять деякі активні о інгредієнти, один з яких є сполукою згідно з винаходом, у комбінації. Ге!

Препарати та Приклади нижче ілюструють винахід, однак, не обмежуючи його. Температури плавлення вимірюють згідно зі способом Місго-коПег. --

Спектри ядерного магнітного резонансу отримано у диметилсульфоксид і за винятком, коли зазначено інше, ча при 200МГЦ, а хімічні зсуви виражено у чнм. Нижченаведені скорочення такі: в - синглет; т -- мультиллет; а - дублет; І - триплет; д - квартет.

Феніл у сполуці (І) звичайно пронумеровано далі як нижченаведено: у « уж ,/й но с 40 В клею ): в їз» х" з о

Препарат 1 1-бром-4-(1,1-диметоксіетил)бензол, сполукам р -і (Мр: х- м-н; 2- Вп Р - СНУ - Суміш 19,905г 1-(4-бромфеніл)етанону, 101,4мл метанолу, 0/22г гідрату пара-толуолсульфонової кислоти та 19,9мл триметилортоформіату перемішують протягом 6 годин при кімнатній температурі. Розчин нейтралізують (Се) 196 розчином гідроксиду калію у метанолі та концентрують під зниженим тиском. Отримане масло переносять у сл 50 петролейний ефір, осад видаляють фільтруванням та фільтрат випарюють під зниженим тиском. Сполуку Мр очищають перегонкою; вихід - 9695; Т.кип. - 827С (при тиску 0,0Змбар). іЧе) Препарат 2 4,4-диметилциклогексанон, сполука 3,1 а) 4,4-диметилциклогекс-2-енон 1мл концентрованої сульфатної кислоти додають при кімнатній температурі до 81мл бут-3-ен-2-ону та 8вмл 2-метилпропропіонового альдегіду у 45Омл бензолу, після чого реакційну суміш гріють під зворотним

ІФ) холодильником протягом 13 годин для видалення води азеотропною відгонкою. Після охолодження до кімнатної іме) температури, реакційну суміш промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію та далі водою. Органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Перегонкою виділяють З31,1г 60 очікуваної сполуки; Т.кип. - 78"С (при тиску 22мбар).

Б) 31,1г 4,4-диметилциклогекс-2-енон у 100мл пентану гідрують у автоклаві при тиску 5 бар у присутності 1,6г 595 паладію на активованому вугіллі. Реакційну суміш фільтрують та розчинники випарюють під зниженим тиском.

Препарат З 65 4-бром-3,5-дихлорфенол, сполука ІХа,1 а) М-(3,5-дихлорфеніл)ацетамід

200мл піридину додають краплями до 100г 3,5-дихлорфеніламіну у ЗО0Омл хлороформу, а потім 9Омл оцтового ангідриду, реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчинник випаровують під зниженим тиском, а отриманий залишок перекристалізовують з 1000мл етилацетату, т.пл. - 18276. 5). М-(4-бром-3,5-дихлорфеніл)ацетамід 21,3мл брому у 82мл оцтової кислоти додають протягом 6 годин до 84,86г М-(3,5-дихлорфеніл)ацетаміду та

З4г ацетату натрію у 420мл оцтової кислоти. Через 12 голин при кімнатній температурі реакційну суміш гріють при 50"С протягом 5 годин, розчинник випарюють під зниженим тиском і отриманий залишок /о перекристалізовують з ізопропанолу, т.пл. - 22476, с) 4-бром-3,5-дихлорфеніламін 202г. М-(4-бром-3,5-дихлорфеніл)ацетаміду та 220г гідроксиду натрію (водний 5095 розчин) у б7Омл етиленгліколю перемішують протягом 5 годин при 120"С, а потім при кімнатній температурі протягом 12 годин, додають З00Омл води, суміш фільтрують, органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинник випарюють під /5 Зниженим тиском, отриманий залишок перекристалізовують з циклогексану, т.пл. - 13276. а) 100г 4-бром-3,5-дихлорфеніламіну додають з перемішуванням при 5"С до суміші 125мл води та 9Омл концентрованої сульфатної кислоти. Додають до реакційної суміші 230г колотого льоду, а потім 29г нітриту натрію у 7Омл води та реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин. Реакційну суміш швидко додають до нагрітої до 1607С суміші 280мл концентрованої сульфатної кислоти та 200мл води та реакційну суміш 2о перемішують при 16073 протягом 1 години. Реакційну суміш виливають на суміш колотого льоду та води та екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 4/6 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/дихлорметан.

ТН ЯМР: 10,5 (5, 1Н); 7,0 (в, 2Н). с

Препарат 4 1 -І4-(1 -гідрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М. і9) но

ОО й уко г Ж уХаемен ою 27,5мл 1,6М розчину н-бутиллітію у гексані додають краплями при -78"С до розчину 10г 1-бром-4-(1,1-диметоксіетил)бензолу (сполука Мр) у 100мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують /Ф протягом 2 годин при такій температурі Розчин 6,92мл 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону у 20мл «- тетрагідрофурану додають протягом 20 хвилин та реакційну суміш перемішують при -787"С протягом 1 годин.

Після нагрівання до кімнатної температури додають 140мл насиченого водного розчину хлориду амонію. Фази, і - розділені відстоюванням, відбирають, водну фазу екстрагують діетиловим етером, органічні фази об'єднують та сушать сульфатом магнію, а розчинники випарюють під зниженим тиском. Отримане масло очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 95/5 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат; вихід - « 8890; т.пл. - 135"С. Нижченаведені сполуки виготовляють аналогічно: 1-4 (пдрокси-3,3-диметилциклогексил)феніл/етанон, сполука У 2 т с й й . на ше ож т.пл. х 9926. 1-4-(гідроксіадамантан-2-іл)феніл|етанон, сполука МУЗ ї ка, -ь мав о «мае еЕН "Н ЯМР: 7,9 (а, 2Н), 7,5 (й, 2Н), 4,8 (в, 1Н); 2,6-1,4 (т, 18Н). іш 1-І4-(гідрокси-3,3-диметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М'4 сн їй БО

Ге мав сп, хх мЕН т.пл, х 8826.

Препарат 5 1-І4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М.І нд «Ой

Ф) т МВА жо Хех-Н

З8,1мМл хлортриметилсилану додають протягом 45 хвилин до розчину 40,45г во 1-(4-(гідрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|етанону /сполука Мі.) та 56,21г йодиду натрію у 23ЗОмл безводного ацетонітрилу. При додаванні температуру підтримують між 35"С та 40"С. Після перемішування протягом 2 годин додають 40мл ацетонітрилу та 394мл оцтової кислоти. Далі, 29,4г дрібного порошку цинку додають порціями при перемішуванні при кімнатній температурі. Суміш гріють під зворотним холодильником протягом 4 годин при інтенсивному перемішуванні. Після охолодження до кімнатної температури, реакційне де Середовище фільтрують через целіт та далі промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу концентрують під зниженим тиском та отримане масло очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 95/5 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат, вихід - 6895; т.пл. - 5476.

Аналогічно отримують нижченаведені сполуки: 1-І4-(3,3-диметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М,2 і У

Ме: В, - "Хе ЕН "Н ЯМР: 7,8 (й, 2Н), 7,2 (й, 2Н), 2,7 (5, 1Н); 2,5 (в, ЗН); 1,8-1,1 (т, 8Н); 1,0 (8, ЗНУ; 0,9 (5, ЗН). 70 1-(4--адамантан-2-іл)феніл|етанон, сполука М,3 в жен т.пл. х 8870.

Препарат 6 1-(4--4,4-диметилциклогексил)феніл|етанон, сполука МІ,1 а) 1-(4-(1,1-диметоксіетил)феніл)|-4, 4-диметилциклогексанол 328мл 1,6М розчину бутиллітію у циклогексані додають при -787С 117г 1-бром-4-(1,1-диметоксіетил)бензолу у 1100мл тетрагідрофурану та реакційну суміш перемішують при -78"С протягом 2 годин. Додають при цій температурі ббг 4,4-диметилциклогексану, розчиненого у 21Омл тетрагідрофурану, та реакційну суміш перемішують протягом 1 години при -78"С. Реакційну суміш гідролізують додаванням колотого льоду та води.

Органічну фазу розділяють після відстоювання фаз та сушать сульфатом натрію і розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриману сполуку перекристалізовують з 500мл н-гексану; т.пл. 8870. в) 99,32г 1-І(І4-(1,1-диметоксіетил)феніл)|-4,4-диметилциклогексанолу у ЗОбмл дихлорметану та 151г йодиду натрію додають до б0Омл ацетонітрилу в інертній атмосфері та реакційну суміш гріють до З0"С. Додають 102мл. ЄМ хлориду хлортриметилсилану, потім при 65"С, порціями, суміш З0Омл ацетонітрилу та 47мл оцтової кислоти і г) реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрують та екстрагують дихлорметаном. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 99/1 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат.

Препарат 7 Ме 1-(4-(4,4-диметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М4 юю а)1-(1,1-диметоксіетил)-4-(4,4-диметилциклогекс-1-еніл)бензол 36,13г. 1-(4-(4,4-диметилциклогекс-1-еніл)уфеніл|етанону (сполука МІ, 1); у 250мл метанолу перемішують ме) протягом 12 годин при кімнатній температурі у присутності 0,5г пара-толуолсульфонової кислоти (РТЗА) та 13мл триметилортоформіату. Розчинники частково випарюють під зниженим тиском. Додають 5095 розчин гідроксиду 32 калію у метанолі і розчинники далі випарюють під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у ї- діізопропіловий етер та розчинник далі випарюють під зниженим тиском.

Б) отриману на етапі а) сполуку у 250мл метанолу гідрують у присутності Зг 596 паладію на активованому вугіллі. Реакційну суміш фільтрують, розчинники випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок « переносять у дихлорметан. Реакційну суміш перемішують протягом 12 годин у присутності діоксиду силіцію та фільтрують, розчинники випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок очищають хроматографією на З с колонці з силікагелем, елююючи 99/1 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат; т.пл. - 6070. "» Препарат 8 " 1 -І(З-хлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М,5 нд ат - МІВ 0 ,Х -3С а Н

Ге) 40,25г хлориду алюмінію додають при 0"С, в інертній атмосфері, до З5бОмл дихлорметану з наступним 5р додаванням 5г 1-І(4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-феніл|етанону (сполука М.І), розчиненого у дихлорметані. о Після перемішування протягом 2 годин при 0"С пропускають у реакційну суміш 17,1мл газуватого хлору (а -

Ге) 1,565, виміряно у рідкому стані при -78"С), Після нагрівання до кімнатної температури, додають до реакційної суміші суміш вода/лід. Утворену суміш екстрагують дихлорметаном, фази розділяють після відстоювання та органічну фазу сушать сульфатом магнію і концентрують під зниженим тиском. Залишок очищають на колонці з силікагелем, елююючи 7/3 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/дихлорметан; вихід - 74905; т.пл. - 6470.

Наступні дихлорсполуки також виділяють хроматографією:

Ф) 1-ІЗ,5-дихлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М,6 іме) не я ой

МАТ 0000 Х 3-0 БОЇ "НЯМ: 7,9 (в, 1Н); 7,8 (в, 1Н); 3,9 (т, 1); 2,5 (в, ЗНУ 21 (т, 2НУ; 1,2 (т, 4Н); 1,0 (в,

ЄН); 0,9 (5, 6Н). 65 1-ІЗ,6-дихлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М,7 ну

МВ ! «Х 3-0, М 6-0

НЯМ: 7,6 (5, 1Н); 7,2 (5, 1НУ; 3,3 (т, 18); 2,6 (5, ) ЗНУ; 1,5 (т, 2Н); 1,2 (т, 4НУ; 1,1 (8, 6Н); 0,9 (в, 6Н)

Способом, описаним для сполуки М,5, виділяють наступні сполуки: 1-(З-хлор-4-(3,3-диметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М,8

ПА сн,

М,8: А: г «ХЕ МЕН "НЯМР; 7,9 (1Н, 8); 7,8 (д, 1НУ; 7,4 (4, 18); 3,1 (т, 1НУ; 2,5 (в, ЗНУ; 1,8-1,1 (т, 8НУ; 0,9 (5, ЗН); 0,8 (8, ЗН). т5 1-(3-хлор-4-трет-бутилфеніл)етанон, сполука М,9

М,8: Кк. - С(СНУ)», Х - 3-СІ, М - Н

ТН ЯМР: 7,8 (зв, 1Н); 7,7 (49, 1Н); 7,5 (а, 1Н); 2,5 (в, ЗН); 1,4 (в, 9Н). 1-(3,5-хлор-4-циклогексилфеніл)етанон, сполука М,10 шо

МО: А, «Х х 3-01, М 2 5-С 1-І(З-хлор-(4,4-диметилциклогексил)феніл|етанон, сполука М,11 ся, ях сі ре МАВ сн, Х - 3-СІ, Ме Н о "Н'ЯМР: 7,9 (в, 1Н); 7,8 (4, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 2,8 (т, 1НУ; 2,5 (в, ЗНУ; 1,8-1,1 (т, ВН); 0,95 (5, ЗН); 0,9 (5, ЗН)

Препарат 9 1-(З-хлор-4-гідрокси)феніл|іетанон, сполука МІІ.1 б

МИХ - 3-СІМ - Н ю 167г трихлориду алюмінію додають в інертній атмосфері до 63, 5мл 2-хлор-1-метоксибензолу у 500мл 1,2-дихлоретану, а потім краплями 167г ацетилхлориду, розчиненого у 200мл 1,2-дихлоретану. Реакційну суміш о гріють при 45"С протягом 48 годин. Реакційну суміш виливають на суміш вода/лід та екстрагують «- дихлорметаном, розчинники випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 90/10 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/'етилацетат. Сполуку МІ 1.1 - перекристалізовують з циклогексану; т.пл. - 0776.

Препарат 10

Циклогексилетилпроп-2-ініламін, сполука (4,1) « 20мл 8095 З-бромпропіну додають краплями до З0,Змл циклогексилетиламіну та 29,7г карбонату калію у 70 Зобмл ацетонітрилу. Реакційну суміш гріють при 507С протягом 12 годин та при 807С протягом 6 годин. Утворену 8 с суміш фільтрують та розчинники випарюють під зниженим тиском, полуку М.І очищають перегонкою. :з» ТН ЯМР: 3,3 (з, 2Н); 3,0 (в, 1Н); 2,5 (4, 2Н); 2,4 (гл, 1Н); 1,8-1,1 (т, ОН); 1,0 (ї, ЗН).

Наступні сполуки виготовляють аналогічно: Циклогексилметилпроп-2-ініламін, сполука 4,2

Циклогексилізопропілпроп-2-ініламін, сполука 4,3 - 15 Препарат 11

Циклогексилетилбут-3-ініламін, сполука. (4,4) - а) Бут-3-ин(4-метилфеніл)сульфонат со 74,8г тозилхлориду додають до Збмл піридину при 80"С. Реакційну суміш охолоджують до 15"С, а далі додають 25г бут-3-ин-1-олу. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин, далі 1 20 додають 7/Омл води при 15"С, утворену суміш екстрагують діетиловим етером та органічну фазу далі с промивають розбавленим водним розчином сульфатної кислоти, а далі насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушать сульфатом натрію та розчинники випарюють під зниженим тиском.

Т"Н ЯМР: 7,8 (4, 2Н); 7,4 (9, 2Н); 4,0 (, 2Н); 3,8 (з, 1Н); 2,5 (ї, 2Н); 2,4 (з, ЗН)

Б) 57,9г сполуки, отриманої у а), 21,7г гідрокарбонату натрію та 35,7мл циклогексилетиламіну у 100мл (Ф) диметилформаміду гріють під зворотним холодильником протягом 12 годин. Реакційну суміш виливають у воду

ГІ та екстрагують діетиловим етером. Органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Перегонкою виділяють очікуваний амін; во Т.кип. - 92-9427С (при тиску 1Змбар).

Препарат 12 4-ацетил-2-хлорфенілтрифлуорметансульфонат, сполука Ма,/1 26,2мл трифлуорметансульфонового ангідриду додають краплями при ОС оодо 0/0 26,7г 1-КЗ-хлор-4-гідрокси)феніл|іетанону (сполука МІІ, 1) у 7бО0мл піридину. Реакційну суміш перемішують при 07 де Протягом Зб годин, розчинники випарюють під зниженим тиском та залишок переносять у 0,1Н розчин гідрохлоридної кислоти у дихлорметані. Фази розділяють після відстоювання, органічні фази сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 95/5 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат.

ТН ЯМР: 8,2 (з, 1Н); 8,0 (а, 1Н); 7,8 (а, 1Н).

Наступні сполуки виготовляють аналогічно: 4-ацетил-2,6-дихлорфеніл трифлуорметансульфонат, сполука Ма,2 (Ма2): Х - 3-СІ; М - 6-С1; 72 - ОТ

ТН ЯМР:8, (в, 2Н); 2,6(8, ЗН). 4-бром-2-хлорфеніл трифлуорметансульфонат сполука ПШа.І, починаючи з 4-бром-2-хлорфенолу. 70 (Ша.): Х - 3-СІ; М Н

ТН ЯМР: 8,1 (5, 1Н); 7,7 (а, 1Н); 7,6 (4, 1Н).

Препарат 13 2-хлор-4-І(ІЗ-(циклогексилетиламіно)проп-1-ініліфенілтрифлуорметансульфонат, сполука іа. (Ма2): 2 - ОТ Х х 3-СЇ; М 2 6-0; МАВоАз- 7 М-АоНИН, 2,14г циклогексилетилпроп-2-ініламіну (сполука МІИ,1) додають в інертній атмосфері, до 4г 4-бром-3-хлорфенілтрифлуорметансульфонату (сполука | Ша. І), О0,0бг йодиду купруму, ТОмл піридину та 20мл триетиламіну з наступним додаванням 0,413г каталізатору дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію МІ. Реакційну суміш гріють під зворотним . холодильником протягом 2 годин та далі тримають при кімнатній температурі протягом 12 годин. Утворену суміш фільтрують та розчинники випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/етанол, варіюючи від 100/0 до 99/1 (за об'ємом). Отриману сполуку переносять у дихлорметан та фільтрують і розчинники випарюють с під зниженим тиском; вихід - 7690 Ге)

ТН ЯМР: 7,8 (з, 1Н); 7,6 (4, 1Н); 7,5 (4, 1Н); 3,6 (з, 2Н); 2,6 (4, 2К); 2,4 (т, 1Н); 1,9-1,1 (т, 10Н);0,9(ЕЗН).

Препарат 14 1-ІЗ-хлор-4-(4-рлуорфеніл)феніл|етанон, сполука М.12 б» (Ми2): Ві г Хе 3смеН ю 19,7г 4-ацетил-2-хлорфенілтрифлуорметансульфонату (сполука Х.І), 10г 4-флуорбензолборонової кислоти, б» 2г тетракіс(трифеніл-фосфін)паладію, 17,9г карбонату натрію у 84,5мл води, 591мл толуолу, 200мл етанолу та 5,51г хлориду літію перемішують в інертній атмосфері при 60"С протягом 8 годин. Реакційну суміш далі -- перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі Утворену суміш фільтрують та розчинники м випарюють з фільтрату під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 97/3 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат; вихід - 9490.

ТН ЯМР: 8,0 (з, 1Н); 7,9 (а, 1Н); 7,5 (т, ЗН); 7,3 (т, 2Н); 2,6 (в, ЗН).

Сполуки М, 13--М, 17 у таблиці 1 нижче виготовляють аналогічно: «

Таблиця! о) с дн . "» с (о)

Сполуки В, "н яЯМе ще 45 хмиз В,1 (5, 1Н); 7,9 (0, 1Н); 7,5 (т, 2Н); 7,2 (т,

ЗНУ; 2,6 (5, ЗА) -

Уула 8,0 (Б, 1Н); 7,9 (0, 1Н); 7,6 (т, ЗН); 7,93 (т, (се) Е 1Н); 2,6 (5, ЗН) . 150000 мав 8.0 (в, 1НУ; 7,9 (4, 1НУ; 7,6 (9, 1Н); 74-71 с (т, ЗН); 2,6 (в, ЗН)

М. 16 8,0 (8, 1Н); 7,9 (а, 1Н); 7,5 (т, 5Н); 2,6 (8, ш зн 99 М? не 8,0 (8, 1); 7,9 (4, 1Н); 7,5 (9, 1НУ; 7,4 (т,

Ге) з 2Н); 7,0 (т, 2Н); 3,8 (з, ЗН) 2,6 (5, ЗН) ко 1--2,6-дихлордифеніл-4-іл)етанон, сполука М,18 до МАВ Ві -- Х т 3-С1, У «в-СЇ "Н ЯМР: 8,0 (5, 2Н), 7,4 (т, ЗНУ; 7,2 (т, 2Н); 2,8 (в, ЗН). 1--2,6-дихлор-4-флуордифеніл-4-іл)етанон, сполука М.І 9 (М9У: Віт г їж 3-С У 5 65 "Н ЯМР: 8,0 (8, 2Н); 7,3 (т, 4НУ; 2,6 (в, ЗН).

Препарат 15

З-хлор-3-ІЗ-хлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|Іпропеналь, сполука ІМ,1 нд

І о (М,1): Ві «ХХ 5 3-62 М ЕН

З,5імл оксалілхлориду додають краплями при температурі між -57С та 2 9Сб до розчину 5 3,72мл диметилформаміду та 20мл безводного дихлорметану і реакційну суміш далі перемішують при кімнатній температурі протягом Зо хвилин. Далі швидко додають 3,92г 1-І(З-хлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|іетанону |сполука М,б) у 7Омл дихлорметану, після чого реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш виливають у суміш вода/лід та далі додають 20мл водного 2,84М розчину етоксиду натрію. Утворену суміш промивають 50Омл розчину гідрокарбонату натрію та 5бОмл води, фази розділяють після відстоювання, органічну фазу сушать 72 сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отримане масло очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 97/3 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат.

ПН о ЯяЯМР: 10,2 (а, 1Н); 7,7 (в, 1Н); 7,5 (а, їн); 7,3 (а, їн); 6,6 (а, 1); 34 (т, 1Н); 1,5 (т, 2Н); 1,3 (т, 4Н); 1,1 (8, 6Н); 0,9 (в, 6Н).

Сполуки ІМ,2-ІМ, 17 у таблицях 2-3 нижче виготовляють аналогічно:

ТАБЛИЦЯ 2 2) п їн ій

Си с х (М). де У- Н (о)

Сполука В, Х 00 Тапл.;"С, або "Н ЯМР ' ма на Н 10,19, 183; 7,8 (т, 2Н); 7,4 (т, 2Н); 6,9 (т, 18); 2,9 ц ) (т, 1Н); 1,4-0,8 (18Н) не Ф м ув нос ю м фун Ф

Е

«-

ІМ, Н вд. М.

Мб не сн, СІ 10,0 (4, 1НУ; 7,8 (ІН, в); 7,7 (9, 1Н); 7,4 (0, 1Н); 7,0 (0, 1Ну 31 (т, 1); 2,5 (в, ЗН); 1,8-1,1 (т, 8Н); 1,0 (5, ЗН); « 0,9 (8, ЗН)

ІМ,? -С(СН»)з СІ як с мВ г кб 189 :» ма ; сі

Ми ; СІ

В

Е що М,11 Го . се) ся 70 ми сі с іЧе)

ІмМиЗ но Соло, (9,1; 8,0 (8, 1Н); 7,9 (9, 1Н); 7,6-7,3 (т, ЗН); 71 ' г (т, 2НУ; 7,0 (й, 1НУ; 3,8 (в, ЗН)

ІМ,14 а СІ 10 (а, 1); 7,9 (5, 1Н); 7,8 (9, 1Ну; 7,5 (й, 1Н); 7,0 (а, о сн, 1НУ 4,8 (т, 18); 1,7-1,1 (т, 8Н); 0,95 (5, ЗН); 0,9 (85, ЗН)

ТАБЛИЦЯ З іме) о . с чи їх Х шиї 6о як, н т сі (ІМ), де Х- СІ

Сполука В, Ух Т.пл.; "С, або "Н ЯМР . б5

ІМ,15 по 5-Сі 10144, 1Н); 8,0 (5, 1Н); 7,9 (в, 1Н); 7,1 5,9 (т, 18:21

Ой (т, РН); 1,9 (т, 4Н); 1,1 (в, 6Н); 0,9 (в, ВН) не

ІмМив нд в-Сі 10,0 (4, їн); 7,8-7,4 (т, 2Ну; 6,6 (0, 1); 3,2 (т, 1Ну; хо 1,6-1,2 (т, ВН); 1,0 (в, ЄН); 0,9 (в, 6Н) не /0 Ми? --- 5-6 108

Препарат 16

З-хлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)фенілетилен, сполука 1,1. не - ; (У Ві: «КЗ Мен 5,Зг гідроксиду натрію розчиняють у 15О0мл води в інертній атмосфері, додають при інтенсивному перемішуванні. 8Омл 1,4-діоксану та суміш гріють під зворотним холодильником. Швидко додають 15г

З-хлор-3-(З-хлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|Іпропеналю (сполука ІМ, 1) у 1ЗОмл 1,4-діоксану та реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 1 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у великий об'єм дихлорметану. Фази розділяють після відстоювання, органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи циклогексаном; вихід - 80905. Ге

ТН ЯМР: 7,5 (в, 1Н); 7,3 (т, 2Н); 4,2 (в, 1Н); 3,2 (т, 1Н); 1,4 (т, 2НУ; 1,2 (т, 4Н); 1,0 (в, 6Н); 0,9 (в, 6Н). о

Сполуки 11,2-11,15 у таблицях 4 та 5 нижче виготовляють аналогічно:

ТАБЛИЦЯ 4 Х «бус Ме) х ден Іс)

Сполука НВ. Х Т.пл.; "С, або "Н ЯМР пе яд Н 7,3 (д, 2Н); 7,9 (д, 2); 441 (5, 1Н); 2,9 (т, 1); 1,5-1,1- (о) с ) (т, 6Н); 1,0 (т, НУ; 0,9 (т, А) «-- ще і - и, н а нен, 010740, 1НУ 73 (д, 1Ну; 7,2 (д, ІН); 40 (в, 1Н); 30 (т, « 1Н); 1,7-1,0 (т, 8Н); 0,9 (5, ЗН); 0,8 (5, ЗН)

ЦК -СН»5)з Го 7,А (т, ЗНУ; 4,2 (8, 1Н); 3,0 (т, 1Н); 1,5 (8, 9Н) о) с ;» -І - се) с 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5

П,б 4 у в СІ 7,6 (в, 1Н)У; 7,4 (т, 6НУ; 4,3 (5, 1Н)

М, с 7.7 (65, 1Н); 7,5 (т, ЗН); 7,3 (т, ЗН); 4,3 (8, 1Н) на) п,а соту (в, 1); 7,5 (т, 48); 7,3 (т, 1Н); 4,3 (в, 1Н) г,

ПА; ; с 78 ще по сі І а-4 )- 11 не с! 7,6 (8, 1); 7,4 (0, 1); 7,3 (т, ЗН); 7,0 (д, 2Н); 4,3 (5, " З 1н); 3,8 (в, ЗН) пи? Ах СІО007,5 (5, 1Н); 7,4 (т, 2Н); 4,2 (5, 1Н); 2,8 (т, 1Н); 1,7-12 сн, (т, 8Н); 9,95 (5, ЗН); 0,9 (5, ЗН)

ТАБЛИЦЯ 5 «у с ,дех:н

Сполука В, МО Тллис, або "Н ЯМР 13 на 5-С1 007,6 (85, 1Н); 7,5 (8, 1Н); 4,4 (5, 1Н); 3,9 (т, 1Н); 2,0 (ів, кох 2Н); 1,2 (т, 4Н); 1,1 (5, 6Н); 0,9 (в, 6Н) се о 14 нд 8-СІ 7,6 (5, 1Н); 7,4 (5, 1Н); 4,6 (5, 1Н); 3,2 (т, 1М); 1,5-1,1. (т, 6Н); 1,0 (5, 6Ну; 0,9 (5, 6Н) (22) п -- 5-1 7,7 (8, 2Н); 7,4 (т, ЗН); 7,2 (а, 2Н); 4,5 (5, 1Н) ю (22)

Препарат 17 3,5-дифлуорбензолборонова кислота, сполука 2,1 -- 91,5мл трет-бутиллітію додають при -787С до 20г 1-бром-3,5-дифлуорбензолу у З0Омл діетилового етеру. ї-

Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при -78"С та далі додають 14,2мл триметилборату.

Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при -787С та далі тримають протягом 12 годин при кімнатній температурі. Додають 200мл водної 1Н гідрохлоридної кислоти. Утворену суміш екстрагують діетиловим етером, органічну фазу промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію та сушать сульфатом магнію і « розчинники випарюють під зниженим тиском. Залишок переносять у циклогексан та отриманий осад виділяють 7-3) с фільтруванням. й ІН ЯМ (т, ЗН);7,2(т, 2Н). "» Препарат 18 4-бром-3-хлорацетофенон, сполука Ма. З (Ма,3); Х - 3-СІ; М - Н; 2 - Вг -І Розчин 100г 4-бромацетофенону у 250мл дихлорметану додають краплями при 0"С до 133,34г хлориду з алюмінію у бООмл дихлорметану. Після перемішування протягом 2 годин при 0"С, 28,5мл попередньо замороженого (-75е) хлору пропускають у середовище при 0"С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній (Се) температурі протягом 12 годин та далі гідролізують. Фази розділяють після відстоювання, водну фазу екстрагують дихлорметаном, органічні фази сушать сульфатом магнію та випарюють розчинники під зниженим і-й тиском. Отриманий залишок перекристалізовують з гексану; вихід - 57905; т.пл. - 8076. (Че) Препарат 19

З-хлор-3-(4-бром-3-хлорфеніл)пропеналь, сполука Ма. (Ма.): Х - 3-СІ; М - Н; 2 - Вг 15,0в8мл оксалілхлориду додають при температурі між 3"С та 6"С при інтенсивному перемішуванні до 1бмл диметилформаміду у 200мл дихлорметану. Після нагрівання до кімнатної температури, суміш перемішують

Ф, протягом 30 хвилин з наступним додаванням розчину 13,4г 4-бром-3-хлорацетофенону (сполука Ма,3) у 40мл ко дихлорметану. Реакційну суміш перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі та далі гідролізують додаванням розчину 18,9г ацетату натрію у 5Омл води. Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній бо температурі фази розділяють після відстоювання, водну фазу екстрагують дихлорметаном, органічні фази сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриманий залишок перекристалізовують з циклогексану; вихід - 8790; т.пл. - 13470.

Препарат 20

ІЗ-(4-бром-3-хлорфеніл)проп-2-ініл|циклогексилетиламін, сполука Іа,2. б5

(а 2): 2 - ВГ, Х 2 ЗАС; М 2 НО МЕ Аз б. 95 а) 1 -бром-2-хлор-4-етиленілбензол 40г гідроксиду натрію розчиняють, в інертній атмосфері, у 230мл води, додають 120мл 1,4-діоксану та реакційну суміш гріють до 807С. Додають 17,5г З-хлор-3-(4-бром-3-хлорфеніл)упропеналю у 40Омл 1,4-діоксану та реакційну суміш перемішують протягом ЗО хвилин при 80"С. Реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури та далі додають 2300мл дихлорметану. Фази розділяють після відстоювання та органічну фазу то промивають водою та сушать сульфатом магнію. Сполуку у суміші дихлорметан/1,4-діоксан використовують у поточній формі на наступному етапі. 5) І3-(4-бром-3-хлорфеніл) проп-2-ініл|циклогексилетиламін.

Водний 3695 розчин формальдегіду додають до 10,3бмл етилциклогексиламіну у 400мл 1,2-диметоксіетану.

Цей розчин додають до розчину отриманої вище сполуки у присутності 0,54г дигідрату хлориду купруму І. т Реакційну суміш перемішують протягом 4 годин під зворотним холодильником та далі дають охолонути до кімнатної температури. Утворену суміш фільтрують, розчинники випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок далі очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 99/1 (за об'ємом) сумішшю дихлорметан/етанол. Отриману сполуку переносять у діетиловий етер та пропускають через нього гідрогенхлорид. Отриманий осад відфільтровують та сушать, одержавши сполуку у формі гідрохлориду. 2 ІН ЯМР: 7,7 (а, 1Н); 7,6 (в, 1Н); 7,2 (9, 1Н); 3,5 (з, 2Н); 2,6 (4, 2Н); 2,4 (т, 1Н); 1,8-1,1 (т, ТОН); 0,9 (ї, ЗН).

Препарат 21 2-хлор-4-(4,4-диметилциклогексил)фенол, сполука ІХ,1 а) 2-хлор-4-(1-гідрокси-4,4-диметилциклогексил)фенол сч 100мл 1,6М розчину н-бутиллітію у гексані додають при -787С до 15,1г 4-бром-2-хлорфенолу у 150мл тетрагідрофурану та реакційну суміш перемішують при -78"С протягом 1 годин. Додають 10/1г (о) 4,4-диметилциклогексанону (сполука 3,1) та реакційну суміш перемішують при -78"С ще 30 хвилин, а далі при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш гідролізують 1Н гідрохлоридною кислотою та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим Фу тиском. Отриману тверду речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат, варіюючи від 98/2 до 90/10 (за об'ємом). Отримують 11,8г твердої речовини. іс)

ТН ЯМ: (з, 1Н); 7,2(4, 2Н); 6,9(4, 2Н); 4,5 (в, 1Н); 1,9-1,1 (т, 8Н); 0,9 (з, 6Н) б

Б) 50 1 водного 5790 розчину гідройодидної кислоти додають до 11,вг 2-хлор-4-(1-гідрокси-4,4-диметилциклогексил)фенолу у 200Омл оцтової кислоти. Реакційну суміш гріють під 87 з5 Зворотним холодильником протягом З годин та розчинники випарюють під зниженим тиском. Додають водний ча 40905 розчин гідроксиду натрію, водний розчин карбонату натрію та далі водний розчин гідросульфату натрію і утворену суміш екстрагують діетиловим етером. Органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриману сполуку очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 95/5 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/етилацетат. «

ТН ЯМР: 9,8 (в, 1Н); 7,1 (в, 1Н); 7 (а, 1Н); 6,9 (й, 1Н); 1,9 (т, 1Н); 1,6-1,2 (т, 8Н); 0,9 (з, 6Н) - с Сполуки ІХ,2-ІЇХ,4 виготовляють аналогічно: 4--адамантан-2-іл)-3,5-дихлорфенол, сполука ІХ,2, ц отримано зі сполуки ЇХа.І та адамантан-2-ону ,» Т"Н ЯМР: 10,1 (з, 1Н); 6,8 (5, 2Н); 3,4 (з, 1Н); 2,4 (в, 2Н); 2,3-1,4 (т, 12Н) 4-(адамантан-2-іл)фенол, сполука ІХ,З

ТН ЯМР: 9,1 (з, 1Н); 7,1 (9, 2Н); 6,7 (9, 2Н); 2,8 (в, 1Н); 2,4 (в, 2Н); 1,9-1,4 (т, 12Н) - 4-(адамантан-2-іл)-3-хлорфенол, сполука ІХ,4 - ТН ЯМР: 9,8 (в, 1Н); 7,1 (в, 1Н); 7,0 (4, 1Н); 6,9 (а, 1Н); 2,8 (в, 1Н); 2,3 (т, 2Н); 1,9 (т, 5Н); 1,7(т, ЗБН)/1,(т.2Н)

Препарат 22 ік 4-(тетрагідропіран-4-іл)уфенол, сполука ІХ,5 ся 70 а) 4-(3,6-дирідропіран-4-іл)уфенол

До 12,7г 4-бромфенолу у 150мл тетрагідрофурану додали при -407С розчин 100мл 1,6М бутиллітію у гексані, ср потім 8,1г 4-тетрагідропіранону. Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі та далі гідролізують 1Н гідрохлоридною кислотою. Утворену суміш екстрагують кілька разів діетиловим етером, органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриману тверду 52 речовину очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат,

ГФ) варіюючи від 90/10 до 80/20 (за об'ємом).

ІН ЯМР: 9,4 (з, 1Н); 7,2 (а, 1Н); 6,7 (а, 1Н); 6,0 (ї, 1Н); 4,1 (а, 2Н); 3,7 (ї, 2Н); 2,4 (І, 2Н) о Б) 5,5г 4-(3,6-дигідропіран-4-іл)уфенолу гідрують у присутності 550мг 1095 паладію на активованому вугіллі у 100мл метанолу, протягом З годин. Суміш фільтрують та розчинники далі випарюють під зниженим тиском. бо ТН ЯМР: 9,1 (5, 1Н); 7 (9, 2Н); 6,6 (4, 2Н); 3,9 (т, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 2,6 (т, 1Н); 1,6 (т, 4Н)

Нижченаведену сполуку виготовляють аналогічно: 4-(4,4-диметилциклогексил)фенол, сполука ІХ,б 1Н ЯМР: 9 (в, 1Н); 7 (9, 2Н); 6,7 (а, 2Н); 2,2 (т, 1Н); 1,6-1,2 (т, 8Н); 0,9 (в, 6Н)

Препарат 23 бо 4-(адамантан-2-іл)-3,5-дифлуорфенол, сполука ІХ,7 а) 2-(2,6-дифлуор-4етоксифеніл)адамантан-2-ол

Отримано з 4-бром-3,5-дифлуорфеніл-метилового етеру у присутності одного еквіваленту н-бутиллітію способом, описаним для препарату 22 а).

Б) 19г продукту, отриманого у вищенаведеному етапі, 200мл розчину гідройодидної кислоти та 200мл оцтової кислоти перемішують протягом ночі при кипінні під зворотним холодильником. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливають у суміш колотий лід/МаН5бО»з. Після нейтралізації 1Н розчином гідроксиду натрію утворену суміш екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники далі випарюють під зниженим тиском. 70 Препарат 24 2-хлор-4-(4,4-диметилциклогексил)/фенілтрифлуорметансульфонат, сполука П.І 8,2мМл трифлуорметансульфонового ангідриду додають при 5 до 9, 7г 2-хлор-4-(4, 4-диметилциклогексил)фенолу (сполука ІХ, 1) у бомл піридину та реакційну суміш тримають при 07С протягом 30 хвилин та далі перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш гідролізують та далі 7/5 екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриманий залишок переносять у толуол та розчинники далі випарюють під зниженим тиском.

Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат, варіюючи від 100/0 до 99/1 (за об'ємом).

Отримують 15г сполуки.

ІН ЯМР: 7,7 (в, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,4 (9, 1Н); 2,5 (т, 1Н); 1,6-1,2 (т, 8Н); 0,92 (з, ЗН); 0,86 (в, ЗН).

Сполуки І. 2-111,7 виготовляють аналогічно: 4-(адамантан-2-іл)-3,5-дихлорфенілтрифлуорметансульфонат, сполука 1,2

Т"Н ЯМ: 7,7 (4, 1Н); 7,6 (4, 1Н); 3,6 (т, 1Н); 3,0-1,0 (т, 14Н) 4-(адамантан-2-іл)уфенілтрифлуорметансульфонат,) сполука ПП,З с

ТН ЯМР: 7,5 (а, 2Н); 7,4 (д, 2Н); 3,0 (в, 1Н); 2,4 (в, 2Н); 1,9 (т, 5Н); 1,8-1,5 (т, 7Н) о 4-(адамантан-2-іл)-3-хлорфенілтрифлуорметансульфонат, сполука ПІ. 4

ТН ЯМР: 7,6-7,4 (т, ЗН); 3,0 (в, 1Н); 2,4 (т, 2Н); 1,9 (т, 5Н); 1,8-1,4 (т, 7Н) 4-(адамантан-1-ілуфенілтрифлуорметансульфонат, сполука П,5

ТН ЯМР: 7,5 (а, 2Н); 7,3 (д, 2Н); 2,1 (т, ЗН); 1,8 (т, 25 6Н); 1,7 (т, 6Н) о 4-(тетрагідропіран-4-іл)уфенілтрифлуорметансульфонат, сполука /П,б ю

ТН ЯМ: 74 (з, АН); 3,9 (т, 2Н); 3-4 (т, 2Н); 2,8 (т, 1Н); 1,7 (т, 4Н) 4-(4,4-диметилциклогексил)фенілтрифлуорметансульфонат, сполука П,7 Ф

Т"Н ЯМР: 7,4-7,3 (т, 4Н); 2,6 (т, 1Н); 1,6-1,2 (т, 8Н); 0,93 (в, ЗН); 0,90 (в, ЗН) --

Сполуки з нижченаведених прикладів мають, за винятком визначеного інакше, їм формулу (І), де:п-1,а о

МАО Ва- 7 --сНсН, «

ПРИКЛАД 1 З с Гідрохлорид |З-(4-адамантан-2-ілфеніл)проп-2-ініл|циклогексилетиламіну » ра, (ПТ): Він КУНА -Сео- 8бмл 3695 формальдегіду додають до 11,2мл циклогексилетиламіну у 1ООмл 1,2-диметоксіетану та -І перемішування продовжують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Цей розчин додають до суміші 16г З 2-(4-етинілфеніл)адамантану (сполука ІІ,3) та 0,58г дигідрату хлориду купруму Ії у 400мл 1,2-диметоксіетану. - Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником протягом 2 годин та розчинники далі випарюють під со зниженим тиском. Отриману сполуку переносять у діетиловий етер, пропускають гідрогенхлорид та отриманий осад відфільтровують і сушать; т.пл. - 1247С (НС,0,5 Н2О). о Сполуки з Прикладів 2-12 виготовлено аналогічно.

Ге) Приклад 2

Гідрохлорид. (3-І4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|проп-2-ініл)уциклогексилетиламіну

Ф) іме) 60 б5 по . (ух ве й (Ху НА-Со- 2 т.пя. х 15022 (НСТОМНЬО) й Таблиця 6 ї «у сне ох 10 с. (а) о.

Приклад А, Тл. "Є (сіль, гідрат)

З нд 99

ОО неї 4 но 137 І т ле Не - і -С(СНа)з 156 неї бно 6 й 148 с і; неї оон ! 7 130

На оно

В 0,96 4, ЗН); 1,2-1,8 (т, 11Н); 2,6 (д, 2Н); 3,6 / У (в, 1Ну; 7.1-7,4 (т, 5Н); 7,6 (5, 1Н) с о 9 172 Й

У в штани з неї оно (є) зо 11 сн, (а) - ХК Неї | Іс) (22) (а) "Н ЯМР: 7,4 (т, 2Н); 7,3 (д, 1Н); 3,6 (в, 2Н); 3,4 (т, 1Н); 2,8 (т, 1Н); 2,6 (а, 2Н); 1,3-0,9 (т, 27Н) «-

Приклад 12

Гідрохлорид 1І3-(2,6-дихлордифеніл-4-іл)проп-2-ініл|циклогексилетиламіну. - (у А У Х - 3-0; У я 5-СІ, А т -0-0- т.пл. т 20522 (НОЇ). « 20 Приклад 13 ш-в с Сполук однакова зі сполукою з прикладу 7, але виготовлена відмінним способом жна (: Ве их е 3-01; МН, А хх -Се0-

Гідрохлорид 3-(2-хлор-3'--флуордифеніл-4-іл)проп-2-ініл| циклогексилетиламіну. - 3З,4г. 2-хлор-4-ІЗ-(циклогексилетиламіно)проп-1-ініл)реніл-трифлуорметан-сульфонату (сполука Па.І), 1,23г

З-флуорбензолборонової кислоти, 2,2г карбонату натрію у 10,4мл води, 0,68г хлориду літію, 15мл толуолу, 25мМл - етанолу та 0,7г тетракіс(трифеніл-фосфін)упаладію перемішують в інертній атмосфері під зворотним со холодильником протягом 4 годин, Утворену суміш фільтрують, розчинники випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 99/1 (за об'ємом) сумішшю 1 дихлорметан/етанол. Отриману сполуку переносять у діетиловий етер та пропускають гідрогенхлорид. Утворену

Ге) суміш фільтрують та розчинники випарюють під зниженим тиском; т.пл. - 1307 (НСІ-0,2 ІНЬО).

Сполуки з прикладів 14 та 15 виготовляють аналогічно:

Ф) іме) 60 б5

ТАБЛИЦЯ 7

Ї

«У пес нах с (0)

ПРИКЛАД в. Т.пл.; "С (сіль, гідрат) 14 а 155

НОЇ

7015 139 в Неї оз но

ПРИКЛАД 16

Гідрохлорид (3-(4-адамантан-2-іл-3-хлорфеніл)проп-2-

Ініл)циклогексилетиламіну ра (дв ,Х т 3-0; МЕН, Ах Сн а)2-(2-хлор-4-І(ІЗ--(циклогексилетиламіно)проп-1-інілфеніллуадамантан-2-ол,

Гідрохлорид (І3-(4-бром-3-хлорфеніл)пропен-2-ініл|циклогексилетиламіну обробляють 1Н розчином гідроксиду го натрію у ефірі, одержавши основу З0,5мл 1595 розчину н-бутиллітію у гексані додають при -757С до 17,5г

ІЗ-(4-бром-3-хлорфеніл)-пропен-2-інілфциклогексилетиламіну у 200Омл діетилового етеру та продовжують перемішування при -757С протягом 1 годин 30 хвилин. Все ще при -757С додають 7,51г адамантан-2-он у 100мл діетилового етеру та реакційну суміш далі перемішують протягом 2 годин при -7570.

Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішування продовжують протягом 1 сч об ГОДИН. Реакційну суміш гідролізують та екстрагують діетиловим етером, органічні фази сушать сульфатом магнію та розчинники випарюють під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з і) силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметан/етанол, варіюючи від 100/0 до 99/1 (за об'ємом). Отриману сполуку використовують безпосередньо у наступному етапі.

Б) 9,78г йодиду натрію додають до 11,12г сполуки, отриманої вище, у Б5Омл ацетонітрилу та 25мМл Ге! зо дихлорметану з наступним додаванням 6б,6Змл хлортриметилсилану. Реакційну суміш перемішують при 307 протягом 2 годин з наступним додаванням 25мл ацетонітрилу, 5,12г порошку цинку та 2,99мл оцтової кислоти. о

Реакційну суміш гріють при 807С протягом З годин, дають охолонути до кімнатної температури, фільтрують, Ге! промивають діетиловим етером та екстрагують дихлорметаном, а розчинники далі випарюють під зниженим тиском. Отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 97/3 (за об'ємом) 87 сумішшю толуол/етанол, а далі 92,5/7,5 (за об'ємом) сумішшю циклогексан/'етилацетат. Отриману сполуку ї- переносять у діетиловий етер та виготовляють гідрохлорид продуванням гідрогенхлорид через та отриманий осад відфільтровують та сушать; т.пл. - 11072 (НСІ-0,3 ІН2О).

Приклад 17

Гідрохлорид 13-І(4-(4,4-диметилциклогексил)-2-хлорфеніл|проп-2-інілуциклогексилетиламіну « шо ? с (ХВ: СНЬ,Х х 2-01; МН, Ах -б-0- "» 1,42г дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію додають, в інертній атмосфері, до 8,03г " циклогексилетилпроп-2-ініламіну (сполука 4,1), 15г

І4-(4,4-диметилциклогексил)-2-хлорфенілІтрифлуорметансульфонату (сполука І.І), 0,19г йодиду купруму, 3,4г хлориду літію у 200мл триетиламіну та 100мл піридину. Реакційну суміш гріють під зворотним холодильником - протягом 12 годин. Розчинники випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок очищають - хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексан/етилацетат, варіюючи від 95/5 до 90/10 (за об'ємом). Отриманий залишок переносять у діетиловий етер. Гідрохлорид відділяють фільтруванням та і, далі пропускають гідрогенхлорид. Отриманий залишок перекристалізовують з етилацетату. 4! 250 ТН ЯМ: 11 (в, 11Н); 7,6-7,4 (т, 2Н)У; 7,3 (д/ 1Н); 4,3 (в, 2Н); 3,2 (т, 2Н); 1,5 (т, 1Н); 2,2-1,1 (т, 22Н); 0,9 (4, 6Н). с Сполуки з прикладів 18-28 виготовляють аналогічно:

Приклад 18

Гідрохлорид (|4-(4-адамантан-2-іл-1,2-хлорфеніл) бут-З-иніл|циклогексилетиламіну

Ф) іме) 60 б5

() щої Х 2 2-СЇ; МЕН, Ах -Себ- п "Н ЯМР: 7,5 (9, НУ 7,4 (в, 1Н); 7,3 (й, 1НУ; 3,4-3,2 (т, 4НУ; 3,1 (т, 2Н); 3,0 (в, 1Н); 24 95 (в, 2Н); 20-21 (т, 26). таблиця 8 «У пво-снтрекь й " о (о

Приклад В, х У Тлпл,;"С,"Н ЯМР, (сіль, гідрат) , 19 310501 7,5 (0, 1); 71 (9, 1); 4,3 (5, 2Н); 3,3 (т, ЗНУ; 2,6- 1,1 (по, 28Н)

НС

29 Нн н 186

На вно 21 ке Н н 134 сн, 22 Н Нн 152 о

НС

239 3-СІ 8-С1 196

НС с 24 ЗОРЕ О 132 " о

Не 25 3-01 05-01 210 он

НС Ф

(аВиготовлено за схемою, аналогічною схемі синтезу з прикладу 17, використовуючи як вихідний матеріал ю 4-бром-3-метоксифенол (У.Ат.Спет.бос, 1926, 48, 3129

Таблиця 9 Ме) ч. «- «Й сно-сктьтнеч - () «

При Х М сіль тлпл,; с, ІН ЯМР - с лад а 260 НН 3-СІ НС 10,3 (в, 1Н); 7,4 (т, 4Н); 4,3 (в, 2Н); 3,8 (т, 1Н); 2,4 (в, 2Н); 2,1-1,1 (т, ЗОН) є» 27. 2-С1 НН НС 04(8, 1Н); 7,6 (дн); 7,5 (8.1); 7,4 (9,1 Н); 4,4 (в,2Н);3,8 (т, 1Н); 3,4 (т, 1Н); 2,9 (в, 1Н); 2,4 (в, 2Н); 2,1-1,2 (т, 28Н) 28 3-С1 СІ НС 10,3(5, 1Н); 7,6 (5,2Н); 4,3 (5,2Н); 3,5-1,0 (т, З2Н) -| Приклад 29 - "Гідрохлориді((2)-3-ІЗ-хлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|пропен-2-іл)уциклогексилетиламіну нд

Ф Ой ня сот і-й (ХА ЙО охезсуєНАИ А іЧе) Зг сполуки з прикладу З у 5Омл петролейного ефіру гідрують в інертній атмосфері при атмосферному тиску у присутності Змл циклогексену та 0,З3г паладію на карбонаті кальцію, отруєного 3,590 свинцю (каталізатор

Ліндлара). Реакційну суміш фільтрують через целіт, розчинники випарюють та отриманий залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи 095/5 (за об'ємом) сумішшю дихлорметан/етанол. о Маслянистий отриманий залишок переносять у діетиловий етер та пропускають гідрогенхлорид. Осад відфільтровують та сушать під зниженим тиском. Сполуку з прикладу 29 виділяють з виходом 8390; т.пл. «15870 іме) (НСІ.0,1Н50). Сполуки з прикладів 30-54 виготовляють аналогічно: 60 б5

Таблиця 10

Н м

Зно

С сни -сни- СН, то ()

Приклад В, Т.пл.; "С, "Н ЯМР, (сіль, гідрат) 30 пс 170 ц ; НС не

З 182 неї 138

З2

Не, 0,8 НО

З їх 152 сн, 34 182 9

НОЇ

Таблиця 1 нн у, Здоу

Ї ; сиит-м--сни-СН, се

Ох Фо о ()

Приклад А, х у Т.пл.; С, (сіль, гідрат) 35 носи, Зб НО 0155

НС Ге»)

Зб зс нн 114 ою

НС 05 НО 37 -С(СНз)» зс н 144 о

НСІ, 03 НО ч: зв Е 3-6 Н 105 їм- на1ї1 Но 39 3-с н 108 неї, о НО « 3-01 НН 138 70 її Неї - с и А 3-1. нн 160 » 9 не 42 не 5-0 У ЗІ Н 70 - 45 " неї, 07 НО 43 азс нн 102 - неї, 04 НО (се) 449 ЖІ 3-С1 Б-СІ 188 с 50 о НС дБ на УС нов с сн, НС 46 в 2-0 нн 195 сн,

ГФ) НС

ГІ (3) починаючи з відповідної основи, фумарат виготовляють так: 1г основи розчиняють у 5Омл ізопропанолу 0,2бг фумарової кислоти також розчиняють при 507С у 100мл во ізопропанолу. Розчин, що містить вихідний матеріал виливають у гарячий розчин фумарової кислоти. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин при кімнатній температурі та далі розчинники випарюють під зниженим тиском. Отримані кристали промивають етиловим етером та далі перекристалізовують з ацетонітрилу; т.пл. - 1587С (фумарат). Малеат виготовляють аналогічно: т.пл. - 1667С (малеат) (в) фумарат виготовляють з відповідної основи; т.пл. - 1047 (фумарат) б5

Таблиця 12 нь седан нд, їх ()

Приклад. Х Х М В. Т.пл.; С, (сіль, гідрат) 47 їх! Н 1 -Сн(Снз)» (а) 70 НОЇ 48 3 нн 1 -СН(СН»з)» НС, 0,75 НО 49 3-4 5-0 1 -СН(Снз)» 226

НС

50 3 нн 1 "-СН(СНз)» 162 нео, но

БІВ з Нн 1 -Сні 204 во 3-С1 5-01 2 «СНеСН 90

НС, 02 НО (а) мас-ЕС": 392,4 (МН); 251,3 та 135,3 (Б) виготовлено згідно зі схемою синтезу як у прикладі 44, використовуючи сполуку 4,2 як вихідний матеріал

Приклад 53

Гідрохлорид / (2)-3-(2,6-дихлоодисьеніл-4-іл)пропен-2-іл)циклогексилетиламіну. ;ЩЯ ри їх ще В) ХезсіутвоАВИ А см т.пл. з 12022 (НС). о

Приклад 54 о Гідрохлорид (2)-4-(4-адамантан-2-іл-З-хлорфеніл)бут-З-иніл|циклогексилетиламіну ра «я Ф (їх Ве «Хе Су НАИ пен ю т.пл. - 178"С(НСІ), Фу

Сполуки у таблиці 13 нижче виготовляють згідно зі схемою синтезу у прикладі 44: чук сно - хенр----В, в ЖИ с 1 х

ТАБЛИЦЯ 13 «

Прикла ХХ У Кк, В. Т.пл.; С, (сіль, гідрат) ад - с 55 3-Е БЕ "СНСН» 182 не :з» Бе 0 3ост Н -СНаСНе 0 смола

НОС(О)СЕ» 57 3-С1 5-СІ «СНоСН» 210 - "в не, о2 Но - 58 З-сІ 6-СІ ра, «СНЬСН» 165

НС се) сл 5о 58 3-СЇ н р-н -СНеСНз 140

А на с бо 2-61 8-сі -СН»СН» 174

НС вв в н н "Оу -СНоСНа 142

НС

(Ф) св, о в он «НСНУ 208

НС

60 63 3-СІ 5-СІ н 152 неї (аВиготовлено, використовуючи як вихідний матеріал 4-бром-3З-метоксифенол ().Ат.Спет.Зос, 1926, 48, 3129 65 (Б), використовуючи 4-бром-2,6-дихлорфенол як вихідний матеріал (у). Ат. Спет. 5ос1933, 55,2125-2126)

Приклад 64

Гідрохлорид (Е)-3-ІЗ-хлор-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|пропен-2-іл)уциклогексилетиламіну. не хо - 2 (дв 0 «Ха уеН АН х 24,Змл 1М розчину гідриду діїізобутилалюмінію (ОІВАГН) у толуолі додають краплями в інертній атмосфері до розчину 4г сполуки з прикладу 4 у 40мл толуолу. Реакційну суміш перемішують при 407С протягом 1 години та далі виливають у суміш вода/лід і додають гідроксид натрію до рН 7. Утворену суміш екстрагують дихлорметаном, фази розділяють після відстоювання, органічну фазу сушать сульфатом магнію та розчинники 70 випарюють під зниженим тиском. Залишок переносять у діетиловий етер та пропускають гідрогенхлорид.

Отриманий осад відфільтровують та сушать; т.пл, - 16972 (НСІ-0,2 НО).

Сполуки з прикладів 65-67 виготовляють способом, описаним у прикладі 64.

Приклад 65

Гідрохлорид Х(Е)-3-І(4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)феніл|Іпропен-2-іл)уциклогексилетиламіну. на

БО че (КА Ж оХеНМеНАнИХ т.пл. х 20075 (НС).

Приклад 66

Гідрохлорид «Е)-3-І(4-(2-адамантил)феніл|пропен-2-іл)уциклогексилетил аміну

ЖІ я (ве «Хе НАН ОХ т.пл. « 20026 (НС) с

Приклад 67 о

Гідрохлорид «(Е)-3-І4--2-адамантил)-3,5-дихлорфеніл|пропен-2-іл)уциклогексилетиламіну раї я (): в- «Хе САН ОХ о зр тля. 224 (НОЇ)

Приклад 68 що)

Гідрохлорид 13-(З-хлор-4-(3,3,5,5-тетра-метилциклогексил)феніл|пропіл)уцикло-гексилетиламіну Ге! нд т (ув Мб 0000 Хе30уеН А -ОНиСНЬ- - 4г сполуки з прикладу З гідрують у присутності О0,4г 1095 паладію на активованому вугіллі та 5Омл етанолу.

Реакційну суміш фільтрують, фільтрат випарюють під зниженим тиском та отриманий залишок очищають на колонці з силікагелем, елююючи 97/3 (за об'ємом) сумішшю толуол/етанол. Маслянистий отриманий залишок « переносять у діетиловий етер та пропускають гідрогенхлорид. Отриманий осад відфільтровують та сушать; т.пл. -о 40. о т 154"С(НСЇ). полуки з прикладів 69-78 виготовляють аналогічно: с с ів 69-78 і ;» -І - се) с 50 3е)

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 14 «рекет окт х ()

Приклад НН, Хх Т.пл.; "С, (сіль, гідрат) 69 яд Їх 170 на, 02 НО не 70 Н 182

НОЇ, 0,6 НО 7 Е СІ 129 т /з не 72 п ссн, СІ 184

СУ ою 73 6102

НС, 12 НО 74 Го 104

Е неї 75 ; Сі 88 с

НС, 0,7 НО о 76 н 228

НС зо Приклад 77 Ф

Гідро хлорид(І3-(2,6-дихлорфеніл-4-іл)/пропіл|циклогексилетиламіну ІС о) ах я- Х-3-С1; У-6-01; д - ОН СНе- (с) т.пл, - 12872 (НС) «-

Приклад 78 м

Гідрохлорид 1-3-І4--2-адамантил)-3,5-дихлорфеніл|пропіл)уциклогексилетиламіну ! ра, пух ве «Х т 8-С1; У 2 5-01; Ах -СНиСНо- « т.плуЕ х 22070 (НОЇ) ші с Фо й рмула винаходу и? 1. Сполуки формули: т ;() -І в А- (СН а - -. - 2 - (Се) Ра

Кк с 50 де іЧе) А- група, вибрана з: -б- с-, -сНАСнН-, -СНо-СН»-, п дорівнює 1 або 2;

Х - атом гідрогену, хлору чи флуору, або метил чи метоксил; о У - атом гідрогену, або хлору чи флуору;

Кі. - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, їмо) монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору чи хлору, або метоксилом; циклогептил, трет-бутил, дициклопропілметил, дицикло|3.2.1|октаніл, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл, або 1- чи бо 2-адамантил, або адамантан-2-ол; або К. - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Х та У не є гідрогеном;

Е» - атом гідрогену або (С.-С.)алкіл, як варіант, заміщений трифлуорметилом;

Ез - (Се-С7)циклоалкіл; та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати. 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що: 65 А- група, вибрана з: -С2. С-,-СНеЕСН-, -СНо-СНе-,

Claims

п дорівнює 1 або 2; Х - атом гідрогену, хлору чи флуору, або метил чи метоксил; У - атом гідрогену, або хлору чи флуору; Кі - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору чи хлору, або метоксилом; циклогептил, трет-бутил, дициклопропілметил, дицикло|3.2.1|октаніл, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл, або 1- чи 2-адамантил; або К. - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Х та У не є гідрогеном; Р» - (С4-СДдалкіл, як варіант, заміщений трифлуорметилом; 70 Ез - (Се-С7)циклоалкіл; та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати.
З.
Сполуки за пп. 1 чи 2, які відрізняються тим, що мають формулу: ; л) «укл Кк де: А - група, вибрана з: -бб С-, -СНАСН-, -СНо-СН»-, Х - атом гідрогену або хлору; с У - атом гідрогену або хлору; Ге) Кі - циклогексил, монозаміщений, дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; феніл, заміщений атомом хлору, метоксилом або одним чи двома атомами флуору; трет-бутил або 1- чи 2-ададамантил; або К. - феніл, слід розуміти, що у цьому випадку Х та ХУ обидва є атомом хлору; Во - (Со-Сз)алкіл; б та адитивні солі цих сполук з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати та гідрати. ю
4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що група А являє собою групу -СНАСН- у 2-конфігурації. о
5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що група Х являє собою атом хлору, а група У «- являє собою атом гідрогену чи хлору.
б. Сполуки за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що К 4 - 3,3,5,5-тетраметилциклогексил чи - 3,3-диметилциклогексил або 4,4-диметилциклогексил, феніл, монозаміщений чи дизаміщений атомом флуору, або заміщений у позиції 4 атомом хлору; або 1- чи 2-адамантил.
7. Сполуки за пунктом 1, які відрізняються тим, що їх вибрано з групи: « (2-3-(4-адамантан-2-іл-3-хлорфеніл)пропен-2-іл|циклогексилетиламін; - 70 (2-3-(4-адамантан-2-ілфеніл)пропен-2-іл|циклогексилетиламін; с 1(2)-3-(4-(4,4-диметилциклогексил)-2-хлорфеніл|пропен-2-іл)уциклогексилетиламін; : з» (2-3-(4-адамантан-1-іл-3-хлорфеніл)пропен-2-іл|циклогексилетиламін; (2-3-(4-адамантан-2-іл-3,5-дихлорфеніл) пропен-2-іл|циклогексилетиламін; (2-3-(4-адамантан-2-іл-3,5-дихлорфеніл)пропен-2-іл|циклогексил-(2-метилетил)амін; та їх солі з фармацевтично прийнятними кислотами, а також їх сольвати і гідрати.

і
8. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А - група -С - С-, а п - 1, який відрізняється тим, що проводять - реакцію Маніха між похідним фенілацетилену формули: со Кі (1) Фо У се 3е) Кк де Ку, Х та У визначено для (І), формальдегідом та аміном (1) НМК»оК», де К» та Кз визначено для (1). 59
9. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А - група -С - С-, який відрізняється тим, що проводять ГФ) сполучення Сузукі між сполукою формули: т ; (Ів) іме) Е, ю 7 Оуен еюся т - Ка м де Х, У, п, Ко та Кз визначено для (І), а 7 - атом брому чи йоду, або трифлуорметансульфонат (ОТ), та похідним бору (2) формули К.-В(ОК)», де К - атом гідрогену, алкіл або арил, у присутності основи та б5 металевого каталізатора.
10. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А - група -С - С-, а К. - циклогексил, монозаміщений,

дизаміщений, тризаміщений або тетразаміщений метилом; циклогептил, 4-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідротіопіраніл або адамантил, який відрізняється тим, що проводять сполучення між сполукою (Іа), де 7 - атом йоду або брому, та кетоном (3), відповідним Кі, що представлено , у присутності основи, з одержанням інтермедіату Са» й формули: ч ;() ра о м "пе Ва х т де Х, У, п, Ко та Кз визначено для (І); вказану сполуку (І) далі відновлюють у селективних умовах.
11. Спосіб отримання сполук за п. 1, в якій А - група -С - С-, який відрізняється тим, що реакцію сполучення проводять між аміном формули: (4) й р уй н- с -Е-ЖЖБВКВКК- - (осн ю5 ою - - ев, де п, Ко та Кз визначено для (І) та сполукою формули: й (1) с

Кк. ї о Кк де Кі/, Х та У визначено для (І), а 7 - атом брому чи йоду, або трифлуорметилсульфонат (трифлат або ОТ). (о)
12. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А- група -СНАСН-, який відрізняється тим, що гідрування ою сполуки (І), в якій А - ацетиленова група -С - С-, проводять воднем у момент виділення або у присутності циклогексену з отриманням етиленової сполуки (І) у формі суміші 27- та Е-ізомерів, або це гідрування проводять (о) у присутності металевого каталізатора на підкладці з отриманням етиленової сполуки (І) у 2-формі, або - альтернативно, сполуку (І), де А - ацетиленова група -С - С-, піддають реакції з гідридом металу з отриманням етиленової сполуки (І) у Е-формі. ї-
13. Спосіб отримання сполуки за п. 1, в якій А - група -СН 5-СН»о-, який відрізняється тим, що проводять гідрування сполуки (І), де А - група -«СНеСН- або -С:. С-.
14. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку за будь-яким з пп. 1-7. «
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вона призначена для виготовлення медичного продукту для лікування станів, в яких бажано зменшити імунологічну активність, зокрема автоімунних станів. - с 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вона призначена для виготовлення медичного а продукту для боротьби з проліферацією ракових клітин. ,» 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вона призначена для виготовлення медичного продукту для лікування розладів серцевої частоти. -і Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. се) с 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5