NO327778B1 - Benzenderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt deres anvendelse - Google Patents

Benzenderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO327778B1
NO327778B1 NO20016038A NO20016038A NO327778B1 NO 327778 B1 NO327778 B1 NO 327778B1 NO 20016038 A NO20016038 A NO 20016038A NO 20016038 A NO20016038 A NO 20016038A NO 327778 B1 NO327778 B1 NO 327778B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
atom
compounds
formula
Prior art date
Application number
NO20016038A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20016038L (no
NO20016038D0 (no
Inventor
Dino Nisato
Jean Claude Vernieres
Pierre Casellas
Robert Boigegrain
Jean-Marc Herbert
Bernard Bourrie
Martine Bourrie
Pierre Lair
Raymond Paul
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20016038D0 publication Critical patent/NO20016038D0/no
Publication of NO20016038L publication Critical patent/NO20016038L/no
Publication of NO327778B1 publication Critical patent/NO327778B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører bezenderivater omfattende en aminfunksjon substituert med en alkylgruppe og en cykloalkylgruppe, som binder spesifikt til sigma-reseptorene, særlig til dem i det perifere nervesystem, en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser og deres anvendelse i farmasøytiske preparater og mere spesielt som immunsuppre-sjonsmidler.
Sigma-reseptorene er kommet for en dag ved hjelp av en rekke ligander. Man skal først nevne opiatforbindelser, 6,7-benzo-morfaner eller SKF-10047, mere spesielt den kirale forbindelse (+) SKF-10047 (W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 157, 517-532; B.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544) . Blant disse forbindelser er de mest vanlig anvendte (+) N-allylnormetazocin eller (+) NANM og (+) pentazocin. Et nevroleptisk middel, haloperidol, er også en sigma-reseptorligand, som også (+) 3-(3-hydroksy-fenyl)-1-propylpiperidin og (+) 3-PPP er (B.L. Largent et al., Proe. Nat. Acad. Sei. USA 1984, 81, 4983-4987).
US patent 4 709 0 94 beskriver guanidinderivater som er svært aktive som ligander som er spesifikke for sigma-reseptorene, og man kan mere spesielt nevne di- (Otolyl)guanidin eller DTG. Den anatomiske fordeling av sigma-reseptorene i hjernen er blitt studert ved hjelp av autoradiografi, etter merking av disse reseptorer med DTG i henhold til E. Weber et al., Proe. nat. Acd. Sei. USA 1986, 83, 8784-8788, såvel som med ligandene (+) SKF-10047 og (+) 3-PPP i henhold til B.L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. Autoradiografistudiet gjorde det mulig å identifisere sigma-reseptorene i hjernen og å skjelne dem fra de andre opiat-reseptorer, såvel som fra fencyklidin-reseptorene. Sigma-reseptorene er særlig tallrike i sentralnerve-systemet og er konsentrert i hjernestammen, det limbiske system og regionene involvert i regulering av emosjoner. Sigma-reseptorer er også funnet i forskjellige perifere vev. Minst to typer av sigma-reseptorer er fremtredende: sigma-1 reseptorene og sigma-2 reseptorene. Ligander av (+) SKF-10047 typen binder selektivt til sigma-1 reseptorene, mens andre ligander som DTG, haloperidol eller (+) 3-PPP viser stor affinitet for både sigma-1 og sigma-2 reseptorene.
EP patent 461 986 beskriver forbindelser med formelen:
som binder selektivt til sigma-reseptorene og som har immunsuppresjonsaktivitet.
Blant denne serie av forbindelser, har (Z)-[3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)allyl]cykloheksyletylaminhydroklorid med formel:
spesielt blitt studert. Det vises for eksempel til Biological Chemistry 1997, 272 (43), 27107-27115; Immuno-pharmacology and Immunotoxicology 1996, 18 (2), 179-191. Forbindelsene med formel (A) har imidlertid en spesifikk egenskap som kan betraktes som en ulempe. Dette er en egenskap som fremkommer under metabolisering: avhengigheten av cytokromet kjent som CYP 2D6.
I 1957 ble det for første gang oppfattet at arvelige forskjeller kan være ansvarlig for variasjoner med hensyn til respons på medisinske produkter. Oksydativ metabolisme viser store variasjoner mellom individer og raser. Forskningen gjennomført i de siste 15 år har vist at variasjonene i den funksjonelle ekspresjon av den multigeniske cytokrom P450 (CYP) familien er årsak til disse forskjeller. Kun noen få isoformer av cytokrom P450 blant de som allerede er karakterisert i mennesker spiller en rolle i den oksydative metabolisme av medisinske produkter. Det vises her til Xeno-biotica, 1986, 16, 367-378. Til nå har CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 og CYP 3A4 blitt identifisert på grunnlag av deres kliniske viktighet. Det er nå estimert at CYP 3A4, CYP 2D6 og CYP 2C9 selv er ansvarlige (og i variabel grad) for 90% av den oksydative metabolisme av medisinske produkter. Skjønt den funksjonelle ekspresjon av disse isoformer reguleres og påvirkes av en rekke miljø-messige og fysiologiske faktorer, har de genetiske faktorer den mest uttalte innvirkning, som understreker den viktige rolle som polymorfisme spiller i oksydasjon av medisinske produkter. Et visst antall av disse polymorfismer er blitt studert (særlig dem av CYP 2C19 og CYP 2D6). Mere spesielt er den kliniske viktighet av polymorfismen av CYP 2D6 i 4-hydroksyleringen av debrisokin blitt demonstrert (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). Den genetiske polymorfisme av CYP 2D6 er ansvarlig for den problematiske metabolismen til mere enn 30 viktige medisinske produkter og berører opp til 10% av den Kaukasiske befolkning (med sakte metabolisme). Man har nå vist at denne isoform kontrollerer biotransformasjonen av medisinske produkter slik som antiar-rytmimidler, p-blokkere, anti-hypertensjonsmidler, anti-anginamidler, nevroleptiske midler og antidepresjonsmidler. Med noen få unntak, anvendes disse medisinske produkter innen psykiatri og kardiovaskulær medisin for langtidsbehandling.
De farmakokinetiske konsenkvenser er særlig av kvantitativ type: individer med sakte metabolisme har et nivå av uforan-dret produkt som er høyere enn de andre. Disse kvantative forskjeller har en betydelig klinisk virkning for molekyler med en liten terapeutisk indeks.
Genetikk innvirker således i stor grad på forskjellene i effektivitet og i bivirkninger observert mellom individer. Det er således viktig å bestemme om, eller ikke, metabolismen til et medisinsk produkt kan modifiseres i tilfellet av gene-tisk deficiens av et enzym.
Nye fine benzenderivater og sigma-reseptorene, særlig dem i det perifere nervesystem, er nå blitt funnet i overensstem-melse med den foreliggende oppfinnelse, som har immunsuppri-merende aktivitet men en lav grad av metabolisering og/eller liten eller ingen involvering av CYP 2D6 i den oksydative prosess.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har også antitumoraktivitet og de inhiberer særlig proliferasjonen av cancerceller.
Dessuten er disse nye forbindelser også blitt vist til å ha aktivitet innen det kardiovaskulære området, mere spesielt for å kontrollere hjertevirksomheten.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også aktivitet på apoptose.
Således, i henhold til ett av aspektene, vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel:
hvori:
- A representerer en gruppe valgt fra de etterfølgende:
-C<=>C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-
- n er lik 1 eller 2,
- X representerer et hydrogen-, klor- eller fluoratom eller en metyl- eller metoksygruppe, -Y representerer et hydrogenatom eller et klor- eller fluoratom, - Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller med en metoksygruppe; en cykloheptylgruppe, tert-butylgruppe, dicyklopropylmetylgruppe, bicyklo[3.2.1]oktanylgruppe, 4 - tetrahydropyranylgruppe, 4-tetrahydrotiopyranylgruppe eller 1- eller 2-adamantyl- eller adamantan-2-ol gruppe; eller Rx representerer en fenylgruppe, idet det skal forstås at i dette tilfellet er X og Y annet enn hydrogen; -R2 representerer et hydrogenatom eller en (C^-C^)alkylgruppe som eventuelt er substituert med en trifluormetylgruppe; - R3 representerer en (C5-C7)clykoalkylgruppe;
og addisjonssaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
Betegnelsen "alkyl" betyr et rettkjedet eller forgrenet, mettet, hydrokarbonbasert monovalent radikal. Betegnelsen " (C-L-C^) alkyl" betyr et alkylradikal omfattende fra 1 til 4 karbonatomer.
I henhold til en utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsen med formel (I) hvori: - A representerer en gruppe valgt fra de etterfølgende: —C<=>C—, — CH—CH—, — — —
- n er lik 1 eller 2,
- X representerer et hydrogen-, klor- eller fluoratom eller en metyl- eller metoksygruppe, - Y representerer et hydrogenatom eller et klor- eller fluoratom, - Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller med en metoksygruppe; en cykloheptylgruppe, tert-butylgruppe, dicyklopropylmetylgruppe, bicyklo[3.2.1]oktanylgruppe, 4-tetrahydropyranylgruppe, 4-tetrahydrotiopyranylgruppe eller 1- eller 2-adamantylgruppe; eller Rx representerer en fenylgruppe, idet det skal forstås at, i dette tilfellet, er X og Y annet enn hydrogen; -R2 representerer en { C-^- C^) alkylgruppe som eventuelt er substituert med en trifluormetylgruppe;
- R3 representerer en (C5-C7) clykloalkylgruppe,-
og addisjonssaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
I henhold til en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel:
hvori:
- A representerer en gruppe valgt fra de etterfølgende:
-CH=CH-, -CH 2-CH 2-
- X representerer et hydrogen- eller kloratom,
-Y representerer et hydrogenatom eller et kloratom,
- Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er substituert med et kloratom, en metoksygruppe eller ett eller to fluoratomer; en tert-butylgruppe eller 1- eller 2-adamantylgruppe; eller Rx representerer en fenylgruppe, idet det skal forstås, at i dette tilfellet, representerer X og Y begge et kloratom;
-R2 representerer en (C2-C3)alkylgruppe,
og addisjonssaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
I henhold til en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I) og (1.1) hvori A representerer en -CH=CH- gruppe med (Z) konfigurasjon og addisjonssaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
I henhold til en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene som definert over hvori X representerer et kloratom og Y representerer et hydrogenatom eller kloratom, og addisjonssaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
I henhold til en annen utførelsesform vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene som definert over hvori % representerer en 3,3,5,5-tetrametylcykloheksylgruppe eller 3, 3-dimetylcykloheksylgruppe eller 4,4-dimetylcykloheksylgruppe, en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluoratom eller substituert i stilling 4 med et kloratom; eller en 1- eller 2-adamantylgruppe; og addisjonssaltene av disse forbindelser med faramsøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
De etterfølgende forbindelser: -[(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3-klorfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin, -[(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-fenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin, -{(Z)-3-[4-(4,4-dimetylcykloheksyl)-2-klorfenyl]propen-2-yl}cykloheksyletylamin, -[(Z)-3-(4-adamantan-l-yl-3-klorfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin , -[(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3,5-diklorfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin, -[(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3,5-diklorfenyl)propen-2-yl]cyklo-heksyl(2-metyletyl)amin,
såvel som saltene derav med farmasøytisk aksepterbare syrer, solvatene og hydratene derav utgjør en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen vedrører spesielt [(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3,5-diklorfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin såvel som saltene derav med farmasøytisk aksepterbare syrer, solvater og hydrater derav.
Saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til teknikker som er vel kjent for fagkyndige på området.
Saltene av forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen omfatter saltene med uorganiske eller organiske syrer som tillater en separasjon eller en passende krystallisering av forbindelsene med formel (I), såvel som de farmasøytisk aksepterbare salter. Passende syrer som kan nevnes er: pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, for eksempel en vinsyre, en dibenzoylvinsyre, en mandelsyre eller en kamfersulfonsyre, og dem som danner fysiologiske aksepterbare salter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, maleat, fumarat, 2-nafta-lensulfonat eller para-toluensulfonat. Hydrokloridene er de mest foretrukne blant saltene av forbindelsene med formel (I) •
Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder ett eller flere asymmetriske karboner, danner de optiske isomerer av denne forbindelse en integrert del av oppfinnelsen. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen har en stereoisomerisme, for eksempel en aksial-ekvatorial type eller Z-E type, omfatter oppfinnelsen alle stereoisomerene av denne forbindelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med formel (I) i form av rene isomerer, men også i form av en blanding av isomerer i et hvilket som helst forhold. Forbindelsene (I) isoleres i form av rene isomerer ved hjelp av konvensjonelle separasjonsteknikker, men man kan for eksempel anvende fraksjonelle rekrystalliseringer av et salt av den racemiske blanding med en optisk aktiv syre eller base, hvis prinsipp er vel kjent, eller konvensjonelle kromatografi-teknikker på en kiral fase eller en ikke-kiral fase, og man kan for eksempel anvende separasjon på silikagel eller C18-podet silikagel ved eluering med blandinger som klorerte løsningsmidler/alkohol. De ovennevnte forbindelser med formel (I) omfatter også dem hvor ett eller flere hydrogen-, karbon- eller halogenatomer, særlig klor- eller fluoratomer, er blitt erstattet med deres radioaktive isotoper, for eksempel tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er anvendbare innen forskningsstudier, innen studier av metabolisme eller farmakokinetikker, i biokjemiske tester som reseptorligander.
De funksjonelle grupper som kan være tilstede i molekylet av forbindelsene med formel (I) og i reaksjonsmellomproduktet kan være beskyttet, enten i permanent form eller i temporær form, med beskyttelsesgrupper som sikrer en utvetydig syntese av de forventede forbindelser. Beskyttelses- og avbeskyttel-sesreaksjonene gjennomføres i henhold til teknikker som er vel kjent for fagkyndige på området. Uttrykket "temporær beskyttelsesgruppe for aminer, alkoholer, fenoltioler eller karboksylsyrer" betyr beskyttelsesgrupper som dem beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, Green T.W. and Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 og i Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. En fagkyndig på området kan velge de passende beskyttelsesgruppene. Forbindelsene med formel (I) kan omfatte forløpergrupper for andre funksjoner som deretter dannes i ett eller flere trinn.
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er også en fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen med formel (I)
hvori A representerer en -C=C- gruppe, som
a) gjennomføres enten, dersom n = 1, en Mannich reaksjon mellom fenylacetylenderivatet med formel: hvori R1# X og Y er som definert for (I), formaldehydet og aminet (1) HNR2R3, hvor R2 og R3 er som definert for (I) ; b) eller en Suzuki kobling gjennomføres mellom forbindelsen med formel:
hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) og Z representerer en bromgruppe, en jodgruppe eller en trifluormetan-sulfonat(OTf)gruppe og et borderivat (2) med formel R1-B(OR)2
hvori R representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller arylgruppe i nærvær av en base og en metallkatalysator;
c) eller, når R-l representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en cykloheptylgruppe, 4-tetrahydropyranylgruppe, 4-tetrahydrotiopyranylgruppe eller adamantylgruppe, gjennomføres en koblingsreaksjon mellom forbindelse (Ia) hvori Z representerer et jodatom eller bromatom og ketonet (3) svarende til R, representert ved
i nærvær av en base, til å gi mellomproduktforbindelsen med formel: hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) ; hvorpå nevnte forbindelse (I<1>) reduseres under selektive betingelser; d) eller, en koblingreaksjon gjennomføres mellom aminet med formel: hvori n, R2 og R3- er som definert for (I) , og forbindelsen med formel:
hvori R-l, X og Y er som definert for (I) og Z representerer et bromatom eller jodatom eller en trifluormtylsulfonat-(triflat eller OTf)gruppe;
Et formål for den foreliggende oppfinnelse er også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori A representerer en -CH=CH- gruppe, hvor det gjennomføres en hydrogeneringsreaksjon, med nascerende hydrogen eller i nærvær av cykloheksen, av forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe -C=C-, for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i form av en blanding av Z og E isomerene, eller denne hydrogenering gjennomføres i nærvær av en metallkatalysator på en bærer for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i Z form, eller, alternativt, reageres forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe -C=C- med et metallhydrid for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i E form.
Et formål med oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvori A representerer en -CH2-CH2- gruppe, hvor det gjennomføres en hydrogenering av forbindelse (I) hvori A representerer en
-CH=CH- eller -C=C- gruppe.
Trinn la i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres med oppvarming, foretrukket ved en temperatur på mellom 80°C og 90°C, i et polart løsningsmiddel som 1,2-dimetoksyetan eller 1,4-dioksan. En katalysator kan anvendes for å for-enkle kondensasjonsreaksjonen, for eksempel et metallsalt som kobber II klorid eller kobber III klorid.
I trinn lb i fremgangsmåten gjennomføres Suzuki koblingen foretrukket mellom en forbindelse (Ia) hvori Z representerer OTf og borderivatet (2) med formel R1-B(OH)2. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base, som alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, -alkoksyder, -fosfater eller - karbonater, mere spesielt kaliumfosfat eller natriumkarbonat. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en metallkatalysator, for eksempel en kobberkatalysator, tinnkatalysator eller foretrukket palladiumkatalysator, som tetrakis(trifenylfosfin)-palladium eventuelt med et halogenid som litiumklorid virkende som kokatalysator. Fremgangsmåten gjennomføres med oppvarming ved en temperatur på mellom S0°C og 80°C i et inert løsningsmiddel som toluen eller 1,2-dimetoksyetan eller foretrukket i et tofasemedium som en toluen/vandig oppløsning eventuelt med en del alkohol slik som etanol.
Suzuki kobling er blitt studert i en rekke publikasjoner som for eksempel Synth. Commun. 1981, 11 (7). 513-519 og J.Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Borsyrene (2) R1-B(0H)2 er kommersielt tilgjengelige eller kan på vanlig måte synteti-seres fra de tilsvarende halo-, foretrukket brom-, derivatene RxBr under innvirkning av for eksempel trimetylborat i nærvær av en base som tert-butyllitium.
I trinn lc gjennomføres koblingen foretrukket på en forbindelse (Ia) hvori Z representerer et bromatom, i nærvær av en base som n-butyllitium i et inert løsningsmiddel, foretrukket dietyleter ved lav temperatur, hvor det foretrukne tempera-turområdet er fra -80 til -70°C. Reduksjonen av (I') til (I) gjennomføres under selektive betingelser, for eksempel i henhold til metoden beskrevet i Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062 under innvirkning av klortrimetylsilan og natriumjodid i en blanding av acetonitril/klorert løsningsmiddel som diklormetan, etterfulgt av en behandling med eddiksyre i nærvær av sink, eller alternativt under innvirkning av jodvannstoff-syre eller ved ionisk hydrogenering under innvirkning av natriumtetraborhydrid i triflinsyre.
I trinn ld i fremgangsmåten gjennomføres koblingen i nærvær av en palladiumkatalysator, ett eller flere tertiære aminer og eventuelt litiumklorid. En forbindelse (III) hvori Z representerer et triflat vil foretrukket anvendes, og fremgangsmåten vil gjennomføres i nærvær av en palladiumkatalysator som tetrakis(trifenylfosfin)palladium eller diklorbis-(trifenylfosfin)palladium og eventuelt en kokatalysator som kobberjodid. Når Z representerer et triflat, vil litiumklorid også anvendes. Denne kobling gjennomføres foretrukket i nærvær av trietylamin og pyridin ved tilbakeløpspunktet for reaksjonsblandingen. For denne type av kobling, kjent som Sonogashira kobling, kan det vises til J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 og 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 og Synthesis, 1987, 981.
For å fremstille forbindelsene (I) hvori A representerer en
-CH=CH- gruppe i Z form, gjennomføres hydrogeneringen generelt i nærvær av cykloheksen og en metallkatalysator på en bærer, som palladium- eller bariumsulfat eller kalsium-karbonat eller Raney nikkel eller foretrukket Lindlar-katalysatoren, i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, som petroleumseter eller et alkoholisk løsnings-middel. For å fremstille forbindelsene (I) i E form anvendes foretrukket diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH) i et inert løsningsmiddel som toluen. For å fremstille forbindelsene (I) hvori A representerer en -CH2-CH2- gruppe, gjennomføres hydrogeneringen generelt i en alkohol, for eksempel etanol, i nærvær av en katalysator som platinaoksyd eller foretrukket palladium på trekull.
For teknikkene for å redusere alkenene og alkynene anvendt over, kan det vises til "Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York.
Den generelle fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (I) hvor A representerer en acetylengruppe -C=C- er beskrevet i det etterfølgende reaksjonsskjema 1:
I reaksjonsskjema 1 er A = -C=C- og X, Y, n, R1# R2 og R3 er som definert for (I), R representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller arylgruppe, Z representerer et brom- eller jodatom eller et triflat og Z<1> representerer et triflat når Z representerer et brom- eller jodatom, eller så representerer Z' et brom- eller jodatom. Viktigheten av naturen av sustituentene Z og Z' i koblingsreaksjonen merket RUTE D vil bli beskrevet i det etterfølgende.
Forbindelse (II) oppnås ved å behandle, i et basisk medium, klorakroleinet med formel:
hvori X, Y og R-l er som definert for (I) , foretrukket under innvirkning av natriumhydroksyd i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller foretrukket 1,4-dioksan ved løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Klorakroleinet (IV) fremstilles fra acetofenonet med formel: hvori X, Y og ^ er som definert for (I), under innvirkning av et Vilsmeier kompleks. Man kan for eksempel anvende (klormetylen)dimetylammoniumklorid, et kommersielt Vilsmeier kompleks, eller et Vilsmeier kompleks oppnådd fra et disubstituert formamid kombinert med oksalylklorid, fosforoksy-klorid eller fosgen. Fremgangsmåten utføres generelt i et klorert løsningsmiddel eller en eter ved en temperatur mellom -2 0°C og 40°C. Et Vilsmeier kompleks oppnådd fra dimetylformamid og oksalylklorid i et løsningsmiddel som diklormetan eller 1,2-dimetoksyetan ved temperaturer på mellom -10°C og 10°C anvendes mere spesielt.
For denne type reaksjon kan man for eksempel vise til J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 og Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.
Acetofenonene (V) er kjente eller fremstilt i henhold til kjente metoder som dem beskrevet i Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 og J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652.
Reaksjonsskjema 2 illustrerer fremgangsmåtene som anvendes for* å fremstille forbindelsene (V).
I reaksjonsskjerna 2 er X, Y og R1 som definert for (I), Cy er som definert over for (I'), Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf, R representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller arylgruppe og P representerer en beskyttelsesgruppe for ketonfunksjonen slik som et metyl.
Forbindelsene (V) kan oppnås direkte fra forbindelsene (Va) under innvirkning av borforbindelsen R1-B(OR)2 (2) som beskrevet for omdannelsen fra (Ia) til (I). Ketonfunksjonen for forbindelsen (Va) kan også være beskyttet på vanlig måte, for eksempel under innvirkning av et trialkylortoformat i den tilsvarende alkohol i nærvær av en syre som para-toluensulfonsyre.
Forbindelsen (Vp) oppnås således som reageres med ketonet
under betingelsene beskrevet for omdannelsen fra (Ia) til
(I1). Ketonfunksjonen avbeskyttes ved hydrolyse i surt medium til å gi forbindelse (V). Nevnte forbindelse (V) reduseres deretter under de milde betingelser som er beskrevet for omdannelsen av (I<1>) til (I).
I visse tilfeller, for eksempel når % representerer en 4,4-dimetylcykloheksyl- eller 4-tetrahydropyranylgruppe, kan mellomproduktforbindelsen med formel:
hvori X = 0 eller -C(CH3)2 dannes som vil gi, etter først beskyttelse av ketonfunksjonen og hydrogenering, for eksempel i nærvær av palladium på trekull i metanol, etterfulgt av avbeskyttelse av ketonfunksjonen, den ønskede forbindelse
(V) .
Forbindelsene (V) hvori X og/eller Y er annet enn hydrogen kan oppnås fra forbindelsene (V) hvori X = Y = H ved hjelp av metoder som er kjent for fagkyndige på området. Når X og/ eller Y for eksempel representerer et kloratom, gjennomføres klorering av den aromatiske kjerne under innvirkning av gass-formig klor i nærvær av en Lewis syre, foretrukket aluminiumtriklorid, i et klorert løsningsmiddel som diklormetan, foretrukket ved 0°C.
Forbindelsene (Va) er kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles i henhold til metoder som er kjent for fagkyndige på området.
Når Z for eksempel representerer et triflat, kan forbindelsen (Va) fremstilles som vist i reaksjonsskjema 3:
I reaksjonsskjema 3 er X og Y som definert for (I). Forbindelsene (VIII) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles konvensjonelt.
Forbindelsene med formel (Ia):
hvori X, Y, n, R2 er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf, er nye forbindelser og ut-gjør nøkkel-mellomprodukter i syntesen av forbindelsene (I).
Derivatene (Ia) kan fremstilles ved at:
- når n = 1, gjennomføres enten en Mannich reaksjon mellom fenylacetylenderivatet med formel: hvori X og Y er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf, formaldehyd og aminet (1) HNR2R3; - eller en koblingsreaksjon gjennomføres mellom aminet med formel: hvori R2, R3 og n er som definert for (I) og derivatet med formel:
hvori X og Y er som definert for (I), Z representerer et brom- eller jodatom eller et triflat og Z' representerer et brom- eller jodatom dersom Z representerer et triflat, og ellers representerer Z' et triflat, i nærvær av en palladiumkatalysator, ett eller flere tertiære aminer og eventuelt litiumklorid.
Mannich reaksjonen gjennomføres under de samme betingelser som dem beskrevet over for omdannelsen fra (II) til (I).
En Sonogashira reaksjon beskrevet for koblingen av forbindelsene (Illa) og (4) anvendes for koblingen mellom forbindelsene (III) og (4). Når Z representerer et triflat og Z' representerer et brom- eller jodatom, gjennomføres fremgangsmåten i fravær av litiumklorid. På den annen side, når Z representerer et brom- eller jodatom og Z<1> representerer et triflat, gjennomføres fremgangsmåten i nærvær av litiumklorid. Anvendelse av litiumklorid gjør det mulig å lede koblingsreaksjonen.
Propargylaminene (4) (i det tilfellet hvor n = 1) fremstilles konvensjonelt, for eksempel i henhold til Tetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682 ved å starte med aminet (1) HNR2R3 og 3-brompropyn under innvirkning av kaliumkarbonat i acetonitril ved en temperatur mellom 50°C og 80°C.
Forbindelsene (III) hvori Z = OTf oppnås konvensjonelt fra de tilsvarende alkoholer med formel:
hvori X, Y og R-l er som definert for (I) , under innvirkning av trifluormetansulfonsyreanhydrid (triflinsyreanhydrid) i pyridin.
Selve alkoholene (IX) oppnås fra forbindelsene med formel:
hvori Z" representerer et brom- eller jodatom, i henhold til metodene beskrevet tidligere for omdannelsen fra (Ia) til (I) eller fra (Va) til (V). Forbindelsene (IXa) er kommersielt tilgjengelige eller er fremstilt i henhold til teknikker som er vel kjent for fagkyndige på området.
Forbindelsen (Ila) fremstilles fra klorakrolein med formel: hvori X og Y er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf, som selv oppnås fra acetofenonet med formel: hvori X, Y og Z er som definert for (IVa), i henhold til metodene beskrevet for omdannelsen fra (IV) til (II) og fra (V) til (IV) .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har gjennomgått biokjemiske og farmakologiske studier. Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk aksepterbare salter, hydrater og solvater derav binder spesifikt til sigma-reseptorene, særlig til dem i det perifere nervesystem, også kjent som sigma-2 reseptorene .
Affiniteten for sigma-1 reseptorene ble studert in vit ro på marsvinnjernemembraner ved anvendelse av 3H-(+)-3PPP som ligand, i henhold til De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41-48. (+)-Pentazocin binder spesifikt til sigma-1 reseptorene. Et marsvinhjerne-membranfragment fremstilles i henhold til vanlige metoder. Membranpreparatet (0,3 mg protein/ml) inkuberes i 150 minutter ved 37°C i nærvær av 0,5 nM [<3>H]-(+)-pentazocin. Den ikke-spesifikke binding bestemmes i nærvær av 10 //M ( + ) -pentazocin. Membranene filtreres deretter og vaskes 3 ganger. Det filtrerte materiale analyseres for å bestemme den fraksjon av [<3>H]-pentazocin som er spesifikt bundet. Under disse betingelser har forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvor eksempler vil følge, IC50 verdier på mellom 0,1 nM og 100 nM.
Kapasiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med hensyn til å interagere med sigma-2 reseptorene ble testet in vitro på rottemiltmembraner ved anvendelse av [<3>H]-DTG som ligand,
i henhold til R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Membranpreparatet (1 ml) inkuberes med 2 nM [<3>H]-DTG i 90 minutter ved 20°C. Mengden av ikke-spesifikk binding estimeres i nærvær av 10 /xM DTG eller haloperidol. Membranene filtreres og vaskes 2 ganger og det filtrerte material analyseres for å bestemme mengden [<3>H]-DTG som er bundet spesfikt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en sigma-2 aktivitet på mellom 1 nM og 500 nM.
1- Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også testet i forsøk vedrørende immunsuppresjonsaktivitet som angitt under.
D-galaktosamin, SEB og LPS er oppnådd fra Sigma Chemical Co (St Louis, MO). SEB inneholder mindre enn 0,00029% endotoksin ("limulus amoebocyte lysate" test Bioproduct, Walkersville, MD). Disse molekyler oppløses i en fosfatsalt-bufferoppløsning, og forbindelsene ifølge oppfinnelsen opp-løses i en oppløsning som inneholder 5% etanol, 5% Tween 8 0 og 90% vann.
Musene som anvendes er fra 6 til 8 uker gamle Balb/C hunnmus som er oppnådd fra Charles River avlsstammen (Frankrike) og 8 uker gamle C57BL/6 og B6D2F1 hunnmus oppnådd fra IFFA CREDO avlsstammen (Domaine de Oncins, BP 0109, 69592 L'Arbresle Cedex, Frankrike).
Cytokinbestemmelse: 5 mus injiseres med forbindelsene eller løsningsmiddelet alene, intraperitonealt 3 0 minutter før LPS (10 jig/mus intravenøst) eller oralt 1 time før. Blodprøver tas ved retroorbital eller kardial punksjon, 1 time og 3 0 minutter etter injeksjon av LPS. Prøvene sentrifugeres og serumet tas ut. Serumet lagres ved -80°C før analyse. TNF-a og IL-10 inneholdene bestemmes ved hjelp av ELISA kit (Genzyme, Cambridge). Testene gjennomføres i henhold til instruksjonene som er angitt i brukerveiledningen.
Toksinsjokk: forbindelsene administreres intraperitonealt til 10 dyr. 3 0 minutter senere, administreres SEB (Staphylococcus enterotoxin B, Sigma St. Louis, MO)i en mengde på 10 ^g/mus intravenøst, og D-galaktosamin administreres (2 0 mg/mus, intraperitonealt).
Død observeres 48 timer senere.
GVH (" Graft- Versus- Host") sykdom: testforbindelsene eller løsningsmiddelet alene (som kontroll) injiseres intraperitonealt inn i B6D2F1 (H2<b> x H2<d>) hunnmus. 4 timer senere injiseres musene med 7,5 x IO<7> C57BL/6 (H2<b>) mononukleære musemiltceller for å initiere GVH. Alle dyrene avlives en uke etter transplantasjonen og økningen i vekt av deres milt bevirket ved GVH måles.
Den følgende indeks beregnes:
Resultatene er uttrykt som følger:
med PS: prosentandel splenomegali.
Måling av T- celle proliferasjon: Cellesuspensjonene fremstilles ved anvendelse av Balb/C musemilter. De røde blodceller lyseres først i løpet av et kort hypotonisk sjokk gjennomført med sterilt destillert vann. De gjenværende celler (hvite blodceller) vaskes to ganger med dyrkings-mediumet (RPMI 1640 inneholdende 2% varme-inaktivert føtalt kalveserum, 2 mM L-glutamin, 1 mM natriumpyruvat, 100 Ul/ml penicillin, 10 /xg/ml streptomycin og 15 mM PIPES) som på forhånd er innstilt til pH 6,6. Cellelevedyktigheten, bestemt ved anvendelse av trypan-blått teknikken, overskrider alltid 95% ved denne fremstillingsmetode.
Splenocyttene, i en konsentrasjon på 6 x IO<6> celler/ml, dyrkes med testproduktene, i flatbunnede 96-brønns plater (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) i nærvær av 2 //g/ml SEB. Fire brønner fremstilles for hver konsentrasjon av testprodukter. Inkubasjonen gjennomføres ved 37°C i en cellekulturinkubator (atmosfære: 95% luft + 5% C02) i 4 døgn. 2 /iCi tritiert tymidin (Amersham, Les Ullis, Frankrike) tilsettes deretter til hver dyrkingsbrønn. Fire timer senere utvinnes cellene på et glassfiberfilter (Filtermat A, Wallac, Turku, Finland) ved anvendelse av en skatron (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). Radioaktiviteten som er innlemmet og bundet på filteret måles i en passende væskescintillasjonsteller (Betaplate, Pharmacia LKB).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser således immunsuppresjonsaktivitet i henhold til resultatene observert i løpet av disse biokjemiske og oppførselsmessige tester.
2- Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen gjennomgikk også tester som viser deres kapasitet med hensyn til å inhibere proliferasjon av tumorceller og cancerceller.
Måling av proliferasjonen av. MDA/ MB231 celler (hormon-uavhengig brystcancer): MDA/MB231 cellene opprettholdes in vitro ved suksessive passeringer i DMEM medium (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) inneholdende 10% varme-inaktivert føtalt kalveserum, 1 mM natriumpyruvat, 100 Ul/ml penicillin og 100 /xg/ml streptomycin.
For proliferasjonsmålingen dyrkes cellene, ved en konsentrasjon på 2 x 10<5>/ml, med testproduktene i RPMI 1640 medium inneholdende 10 ug/ ml bovint insulin (Sigma) og 10 //g/ml apotransferrin (Sigma) i flat-bunnede 96-brønns plater (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). Tre brønner fremstilles for hver konsentrasjon av testproduktene. Inkubasjonen gjennomføres ved 37°C i en cellekulturinkubator (atmosfære: 95% luft + 5% C02) i 4 døgn. 2 //Ci tritiert tymidin (Amersham, Les Ullis, Frankrike) tilsettes deretter til hver dyrkingsbrønn. 24 timer senere løsnes cellene ved anvendelse av trypsin EDTA (Gibco) og utvinnes på et glassfiberfilter (Filtermat A, Wallac, Turku, Finland) ved anvendelse av en skatron (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). Radioaktiviteten som er innlemmet og bundet på filteret måles i en passende væskescintillasjonsteller (Betaplate, Pharmacia
LKB) .
3 - Forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjennomgikk også tester som viser deres verdi innen det kardiovaskulære område.
Antiarytmi-effektene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet på reinfusjons-arytmier i bedøvde rotter. For-søket ble utført på Sprague Dawley hanrotter under normal tensjon, som veide fra 250 til 300 g. Disse dyrene er oppnådd fra IFFA CREDO avlsstammen. Dyrene holdes under standard laboratoriebetingelser og fores med standard for: A04 (UAR). Vann tilføres ad libitum. Okkulsjons- og rein-fusjonsteknikken som anvendes i dette studium svarer til metodene beskrevet av Manning et al. (Circ. Res. 1984, 55, 545-548) og Kane et al. (Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357) , i noe moderert form.
Dyrene ble bedøvet med pentobarbital-natrium intraperitonealt i en mengde på 60 mg/kg, trakeotomert og ventilert med om-givelsesluft (Harward respirator). Et kateter (PE10) ble anbrakt i jugularvenen for den intravenøse injeksjonen av testproduktene. Hypodermiske nåler ble anbrakt på dyrets fire legger for å måle elektrokardiogrammet (ECG), vanligvis DU (Gould ES1000 eller på en Astromed 7400 polygraf) . Etter å ha utført en toraktomi ble en tråd anbrakt på den venstre fremre nedadgående koronararterie, nær dens opprinnelse, for å ligere arterien. De to endene av tråden ble ført gjennom et plastrør, som anbringes på overflaten av hjertet, like over koronararterien. Koronararterien ble okkludert ved å utøve en tensjon på endene av tråden i 5 minutter, og rein-fusjon ble gjennomført ved å relaksere tensjonen. Temperaturen til dyret ble kontrollert og holdt ved 37°C ved hjelp av et homøotermisk dekke.
For å studere den intravenøse rute, ble produktene oppløst i en blanding av 75% PEG-400/destillert vann og injisert 5
minutter før ligering av arterien. Produktene ble injisert i et volum på 0,1 ml/100 g rotte. Kontrollgruppen mottok dette løsningsmiddel. For studiet av den orale rute ble produktene suspendert i 0,6% metylcellulose og administrert til det
bevisste dyr gjennom en sonde, 12 0 min. før ligering av koronararterien. Produktene ble administrert i et volum på 1 ml/100 g rotte. Kontrollgruppen mottok denne vehikkel. De etterfølgende arytmier ble analysert ved ECG under reinfu-sjonsperioden (studiet varte 10 min.), i henhold til Lambeth Conventions (Cardiovasc. Res., 1988, 22, 447-455): ventrikulære ekstrasystoler (VES),
ventrikulær takykardi (VT), gitt at VT er etterfølgeren av
minst fire VESer,
ventrikulær fibrillasjon (VF),
og mortalitet ved fatal ventrikulær fibrillasjon eller ved
hjertestans.
Disse arytmier uttrykkes som en prosentandel av dyr som frem-viser hendelsen (frekvens). Dyrene ble oppdelt i grupper på 4 til 10 dyr. Hvert dyr mottok kun en dose produkt. Både intravenøst og oralt beskytter produktene dyret mot rein-fusjonsarytmier ved å redusere eller eliminere mortalitet og frekvens av VFene. Videre reduserer og/eller eliminerer visse produkter frekvensen av VTene og VESene, når de administreres intravenøst.
Involveringen av CYP 2D6 kan demonstreres ved in vitro meta-bolismestudier på humane hepatiske mikrosomale fraksjoner. Det mest vanlig anvendte konseptet er inhiberingen av enzymet ved dets spesifikke inhibitor, kinidin anvendt ved 2 0 ganger Ki verdien derav, idet K± er den absolutte verdien for inhi-beringskonstanten til et aktivt prinsipp med hensyn til et enzym.
Forskjellige modeller gjør det mulig å vise, i en spesifikk metabolsk reaksjon, involveringen av CYP 2D6.
Det er mulig å anvende humane hepatiske mikrosomale fraksjoner som inneholder alle de humane hepatiske isoformer inkubert i nærvær av oksidoreduksjons-kofaktor (NADPH) og i fravær eller nærvær av kinidin ved 2 0 ganger K± verdien derav med hensyn til CYP 2D6. Nedgangen i metabolisering observert i nærvær av kinidin kan være assosiert med inhiberingen av CYP 2D6 isoform, og viser således dens mulige involvering i det eller de metabolske
spor som studeres.
Mikrosomale fraksjoner fremstilt fra transfekterte celler som kun uttrykker en isoform av humant cytokrom P-450 (GENTEST Corp.) kan også anvendes.
Humane hepatocytter i primærkultur som er istand til å
gjennomføre fase I og II metabolske reaksjoner kan også anvendes. I dette tilfelle utføres inkubasjonene kinetisk i løpet av 24 timer i nærvær og fravær av kinidin, en kraftig og spesifikk inhibitor av CYP 2D6. Det vises til J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble særlig studert som følger: Den nevnte forbindelse inkuberes med humane hepatiske mikrosomale fraksjoner og NADPH (oksidoreduksjons-kofaktor) såvel som i nærvær eller fravær av kinidin. Grad av inhibering av metaboliseringen observert i nærvær av kinidin reflekterer involveringen av CYP 2D6 i metaboliseringen av den nevnte forbindelse. Denne tilnærming kan anvendes når metaboliseringen på hepatiske mikrosomale fraksjoner er av en tilstrekkelig utstrekning (dvs. større enn eller lik 10% av mengden av utgangssubstrat).
Når metaboliseringen av den nevnte forbindelse på
hepatiske mikrosomer er for liten til å kunne kvantifisere en inhibering med nøyaktighet, eller når ytterlige verifikasjoner er nødvendig, utføres i tillegg mere dybdestudier på humane hepatocytter i primærkultur kinetisk over 24 timer. Grad av involvering av CYP 2D6 i den totale hepatiske metabolisering fremkommer da ved nedgangen i den intrinsiske clearance til den nevnte
forbindelse, eventuelt observert i nærvær av kinidin.
De oppnådde resultater viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en lav grad av metabolisering og/eller liten involvering av CYP 2D6 i oksidasjonsprosessen.
Ingen tegn på toksisitet observeres med disse forbindelser ved de farmakologiske aktive doser og deres toksisitet er således kompatibel med deres anvendelse som medisinske produkter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig fordelaktige og kan fordelaktig anvendes som medisinske produkter, særlig for å behandle tilstander hvor det er ønskelig å redusere den immunnologiske aktivitet, og også tilstander assosiert med innflammatoriske lidelser. Som en ikke-begrensende vei-ledning kan man nevne: tilstander med autoimmune komponenter som f.eks. reumatoid artritt, lupus erythematosus, tilstander bevirket ved demyelinisering, f.eks. multippel sklerose, Chrons sykdom, atopisk dermatitt, diabetes eller transplantat-avstøtningsreaksjoner, transplantat-mot-vert reaksjon, organtransplantatforhold, eller alternativt autoimmun uveitt, uveoretinitt, Behcets sykdom, aterosklerose, astma, fibrotiske sykdommer, pulmonal idiopatisk fibrose, cystisk fibrose, glomerulonefritt, visse spondylartropatier, reumatoid spondylitt, osteoartritt, podagra, ben- og brusk-resorpsjon, osteoporose, Pagets sykdom, septisk sjokk, septikemi, endotoksinsjokk, akutt lungesviktsyndrom, silikose, asbestose, pulmonal sarkoidose, ulcerøs kolitt, amyotrof lateralsklerose, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, disseminert lupus erythematosus, hemodynamisk sjokk, iskemiske patologier (myokard infarkt, myokard iskemi, koronar vasospasme, angina pektoris, kardial insuffisiens, hjerteanfall), post-iskemiske reinfusjonsangrep, malaria, mykobakterieinfeksjoner, meningitt, lepra, virusinfeksjoner (HIV, cytomegalovirus, herpesvirus), AIDS-relaterte oppor-tunistiske infeksjoner, tuberkulose, psoriasis, atopisk dermatitt og kontaktdermatitt, kakeksi og strålerelatert skade.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i terapi i en hvilken som helst patologisk prosess som involverer proliferasjonen av tumorceller. Denne celleproliferasjon kan enten være hormonsensitiv eller hormon-ufølsom. Mere spesielt kan kliniske anvendelser for hvilke bruk av disse forbindelser kan betraktes, omfatte tilstander som resulterer fra en proliferasjon av tumorceller, særlig glioblastomer, neuroblastomer, lymfomer, myelomer, melanomer, leukemi, karcinomer i kolon, og kolorektal, epitel, hepatisk, pulmonal, mamma, ovarie, pankreas, blære eller prostata karcinomer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således fordelaktig anvendes som medisinske produkter for å bekjempe proliferasjonen av tumorceller, særlig som antitumormidler eller anticancermidler. De kan også anvendes innen det kardiovaskulære område, mere spesielt for å behandle hjerterytmelidelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være svært fordelaktige med hensyn til deres neurobeskyttende aktivitet såvel som deres aktivitet på apoptose.
Anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for frem-stillingen av medisinske produkter som er egnet for å behandle de nevnte tilstander, utgjør en integrert del av oppfinnelsen.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er således også farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk aksepterbart salt, solvat eller hydrat derav, og passende ekspienser. De nevnte eksi-pienser velges i henhold til den farmasøytiske form og den ønskede administreringsmåte. I de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for oral, sublingval, subkutan, intra-muskulær, intravenøs, topisk, intratrakeal, intranasal, transdermal, rektal eller intraokulær administrering, kan de aktive prinsipper med formel (I) i det foregående, eller eventuelle salter, solvater eller hydrater derav, administreres i enhetsadministreringsformer, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker for profylakse eller behandling av de ovennevnte lidelser eller tilstander. De passende enhetsformer for administrering omfatter former for oral rute som tabletter, gelkapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, sublingvale, bukkale, intratrakeale og intranasale admini-strer ingsf ormer, subkutane, intramuskulære eller intravenøse administreringsformer og rektale administreringsformer. For • topisk applikasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i kremer, salver, lotioner eller øyedråper.
For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske effekt, kan dosen av aktivt prinsipp være mellom 0,2 mg og 15 mg pr. kg kroppsvekt og pr. døgn. Hver enhetsdose kan inneholde fra 10 mg til 300 mg, foretrukket fra 25 mg til 75 mg aktive bestanddeler i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres fra 1 til 5 ganger pr. døgn for å administrere en daglig dosering fra 10 mg til 1500 mg, foretrukket fra 25 mg til 375 mg.
Når et fast preparat i form av tabletter fremstilles, blandes den aktive hovedbestanddel med en farmasøytisk vehikkel som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabikum e.l. Tablettene kan belegges med sukrose, med et cellulosederivat eller med andre passende materialer, eller de kan alternativt behandles slik at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de frigjør en for-håndsbestemt mengde av aktivt prinsipp kontinuerlig.
Et preparat i gelkapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og helle den oppnådde blanding inn i myke eller harde gelkapsler. Et preparat i form av en sirup eller eliksir eller for administrering i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel, foretrukket et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptiske midler, såvel som et smaksforsterkende middel og et passende fargestoff.
De vann-dispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspensjonsmidler, slik som polyvinylpyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smaksforsterkende midler.
For rektal administrering anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral administrering anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller injiserbare sterile opp-løsninger som inneholder farmakologisk kompatible disper-sjonsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol. Det aktive prinsipp kan også være utformet i form av mikrokapsler, eventuelt med en eller flere bærere eller tilsetningsstoffer, eller alternativt med matrikser som en polymer eller et cyklodekstrin (plaster, former med vedvarende frigivelse).
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan inneholde, sammen med produktene med ovennevnte formel (I) eller de farmasøytiske aksepterbare salter, solvater og hydrater derav, andre aktive prinsipper som kan anvendes i behandlingen av lidelser eller tilstander som indikert over.
De farmasøytiske preparater kan således også inneholde flere aktive prinsipper i kombinasjon, hvorav ett er en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.
Fremstillingene og eksemplene under illustrerer oppfinnelsen. Smeltepunktene er målt i henhold til mikro-kofler teknikken.
Spektrene for kjernemagnetisk resonans ble utført i dimetyl-sulfoksyd unntatt der annet er nevnt, ved 200 MHz, og de kjemiske skift er uttrykt i ppm. Forkortelsene som er anvendt under er som følger:
s = singlett, m = multiplett, d = dublett, t = triplett,
q = kvartett.
Fenylgruppen i forbindelsene (I) vil nummereres på vanlig måte i det etterfølgende som angitt under:
FREMSTILLING 1
1-brom-4-(1,1-dimetoksyetyl)benzen, forbindelse Vp
(Vp) : X = Y = H, Z = Br, P = CH3
En blanding av 19,905 g 1-(4-bromfenyl)etanon, 101,4 ml metanol, 0,22 g para-toluensulfonsyre og 19,9 ml trimetyl-ortoformat omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Oppløsningen nøytraliseres med en 1% oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde olje tas opp i petroleumseter, presipitatet fjernes ved filtrering og filtratet avdampes under redusert trykk. Forbindelse IVp renses ved destillasjon, utbytte = 96%, kokepunkt = 82°C (ved et trykk på 0,03 rabar).
FREMSTILLING 2
4,4-dimetylcykloheksanon, forbindelse 3.1
a) 4,4-dimetylsykloheks-2-enon
1 ml konsentrert svovelsyre tilsettes ved romtemperatur til 81 ml but-3-en-2-on og 88 ml 2-metylpropionaldehyd i 450 ml benzen hvoretter reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 13 timer for å fjerne vannet ved azeotrop medrivning.
Etter avkjøling til romtemperatur vaskes reaksjonsblandingen med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under redusert trykk. Etter destillasjon isoleres 31,1 g av den forventede forbindelse. Kokepunkt = 78°C (ved et trykk på 22 mbar).
b) 31,1 g 4,4-dimetylcykloheks-2-enon i 100 ml pentan hydrogeneres i en autoklav ved et trykk på 5 bar i nærvær av
1,6 g 5% palladium-på-trekull. Reaksjonsblandingen filtreres og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk.
FREMSTILLING 3
4-brom-3,5-diklorfenol, forbindelse IXa.l
a) N-(3,5-diklorfenyl)acetamid
200 ml pyridin tilsettes dråpevis til 100 g 3,5-diklorfenyl-amin i 3 000 ml kloroform etterfulgt av tilsetning av 90 ml eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest rekrystalliseres fra 1000 ml etylacetat. Smp = 182°C.
b) N-(4-brom-3,5-diklorfenyl)acetamid
21,3 ml brom fortynnet i 82 ml eddiksyre tilsettes i løpet av
6 timer til 84,86 g N-(3,5-diklorfenyl)acetamid og 34 g natriumacetat i 42 0 ml eddiksyre. Etter 12 timer ved romtemperatur oppvarmes reaksjonsblandingen i 5 timer ved 50°C. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest rekrystalliseres fra isopropanol. Smp. = 224°C.
c) 4-brom-3,5-diklorfenylamin
202 g N-(4-brom-3,5-diklorfenyl)acetamid og 220 g natriumhydroksyd (som en vandig 50% oppløsning) i 670 ml etylen-glykol omrøres i 5 timer ved 12 0°C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. 3 000 ml vann tilsettes, blandingen filtreres, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest krystalliseres fra cykloheksan. Smp. = 132°C.
d) 100 g 4-brom-3,5-diklorfenylamin tilsettes med omrøring ved 5°C til en blanding av 125 ml vann og 90 ml konsentrert
svovelsyre. 230 g knust is tilsettes til reaksjonsblandingen etterfulgt av 29 g natriumnitritt i 70 ml vann, og reaksjonsblandingen omrøres i 15 min. Reaksjonsblandingen tilsettes hurtig til den blanding som består av 280 ml konsentrert svovelsyre og 200 ml vann økt til 160°C, og reaksjonsblandingen omrøres ved 160°C i en time. Reaksjonsblandingen helles på en blanding av vann og knust is og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 4/6 (volum/volum) cykloheksan/diklormetan-blanding.
<*>H NMR : 10.5 (s, 1H) ; "7-0 (s, 2H) .
FREMSTILLING 4
1-[4-(l-hydroksy-3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.1
27,5 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes dråpevis ved -78°C til en oppløsning av 10 g 1-brom-4-(1,1-dimetoksyetyl)benzen (forbindelse Vp) i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved denne temperatur. En oppløsning av 6,92 ml 3,3,5,5-tetra-metylcykloheksanon i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 2 0 min. og reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i en time. Etter oppvarming til romtemperatur tilsettes 140 ml av en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Fasene separeres etter henstand, den vandige fase ekstraheres med dietyleter, de organiske faser kombineres og tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 95/5 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat blanding. Utbytte = 88%. Smp. = 135°C. De etterfølgende forbindelser fremstilles på samme måte: 1-[4-(hydroksy-3,3-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.2
Smp. = 99°C.
1-[4-(hydroksyadamantan-2-yl)fenyl]etanon, forbindelse V.3
<:>H NMR : 7.9 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2K) ; 4.3 (s, IK) ; 2.6-1.4 (m, 18H) . 1-[4-(hydroksy-4,4-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.4
Smp. = 88°C
FREMSTILLING 5
1-[4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.l
38,1 ml klortrimetylsilan tilsettes i løpet av 45 min. til en oppløsning av 40,45 g 1-[4-(hydroksy-3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl) f enyl] etanon (forbindelse V.l) og 56,21 g natriumjodid i 23 0 ml vannfritt acetonitril. Under tilsetningen holdes temperaturen mellom 35°C og 40°C. Etter omrøring i 2 timer tilsettes 40 ml acetonitril og 3 9,4 ml eddiksyre. Deretter tilsettes 29,4 g finpulverisert sink porsjonsvis med omrøring og ved romtemperatur. Blandingen oppvarmes med til-bakeløp ved kraftig omrøring i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres reaksjonsmediet gjennom celite og vaskes deretter med en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Den organiske fase konsentreres under redusert trykk og den oppnådde olje renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 95/5 (volum/volum) cykloheksan/etylacetatblanding. Utbytte = 68%. Smp. = 54°C.
De etterfølgende forbindelser oppnås på samme måte:
1-[4-(3,3-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.2
■ ti NMR : 7.8 (d, 2H) ; 7.2 (d, 2K); 2.7 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H) ; 1.0 (s, 3H) ; 0.9 (s, 3H) . 1-(4-adamantan-2-yl)fenyl)etanon, forbindelse V.3
Smp. = 75°C
FREMSTILLING 6
1-[4-(4,4-dimetylcykloheks-l-enyl)fenyl]etanon, forbindelse VI. 1
a) 1-[4-(1,1-dimetoksyetyl)fenyl]-4,4-dimetylcykloheksanol 32 8 ml av en 1,6 M oppløsning av butyllitium i cykloheksan
tilsettes ved -78°C til 117 g l-brom-4-(1,1-dimetoksyetyl)-benzen i 1100 ml tetrahydrofuran og reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 2 timer. 66 g 4,4-dimetylcykloheksan oppløst i 210 ml tetrahydrofuran tilsettes ved denne samme temperatur og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -78°C. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved tilsetning av knust is. Den organiske fase utsepareres etter at synking av fasene har funnet sted, den tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde forbindelse rekrystalliseres fra 500 ml n-heksan. Smp. = 88°C.
b) 99,32 g 1-[4-(1,1-dimetoksyetyl)fenyl]-4,4-dimetylcykloheksanol i 300 ml diklormetan og 151 g natriumjodid tilsettes til 600 ml acetonitril under en inert atmosfære og reaksjonsblandingen oppvarmes til 30°C. 102 ml klortrimetylsilanklorid tilsettes etterfulgt av, ved 65°C, porsjonsvis tilsetning av en blanding av 3 00 ml acetonitril og 47 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres og ekstraheres med diklormetan. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 99/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat blanding.
Fremstilling 7
1-[4-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.4
a) 1-(1,1-dimetoksyetyl)-4-(4,4-dimetylcykloheks-l-enyl) benzen
36,13 g 1-[4-(4,4-dimetylcykloheks-l-enyl)fenyl]etanon (forbindelse VI.1) i 250 ml metanol omrøres i 12 timer ved romtemperatur i nærvær av 0,5 g para-toluensulfonsyre (PTSA) og 13 ml trimetyl-orto-format. Løsninngsmidlene avdampes delvis under redusert trykk. En 50% oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol tilsettes og løsningsmidlene avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i diisopropyleter og løsningsmiddelet avdampes deretter under redusert trykk.
b) Forbindelsen oppnådd i a) i 250 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 3 g 5% palladium-på-trekull. Reaksjonsblandingen
filtreres, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og resten som oppnås tas opp i diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer i nærvær av silika og filtreres, løsnings-midlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 99/1 (volum/volum) cykloheksan/etylacetatblanding. Smp. = 60°C.
FREMSTILLING 8
1-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.5
40,25 g aluminiumklorid tilsettes ved 0°C, under en inert atmosfære, til 350 ml diklormetan etterfulgt av tilsetning av 5 g 1-[4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon (forbindelse V.l) oppløst i diklormetan. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C bobles 17,1 ml klorgass (d = 1,565, målt i flytende tilstand ved -78°C) inn i reaksjonen. Etter oppvarming til romtemperatur tilsettes en vann/is blanding til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ekstraheres med diklormetan, fasene separeres etter henstand og den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten renses på en silikagelkolonne ved eluering med en 7/3 (volum/volum) cykloheksan/diklormetan-blanding. Utbytte = 74%.
Smp. = 64°C.
De etterfølgende diklorforbindelser isoleres også ved kromatografi: 1-[3,5-diklor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.6
\H NMR: 7.9 (s, 1H); 7.8 (s, iH); 3.9 (m, 1H) ; 2.5 (s,
3H); 2.1 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0 (s, 6H); 0.9 (s,
6H) .
1-[3,6-diklor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.7
lH NMR: 7.6 (s, 1H); 7.2 (s, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.6 (s,
3H); 1.5 (rn, 2H); 1.2 (m, 4K); i.i (s, 6H); 0.9 (s, 6H).
I henhold til prosedyren beskrevet for forbindelse V.5, isoleres de etterfølgende forbindelser: 1-[3-klor-4-(3,3-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.8
<l>H NMR: 7.9 (1H, s); 7.8 (d, In); 7.4 (d, 1H); 3.1 (rn,
1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 0.9 (s, 3K); 0.8
(s, 3H) .
1-(3-klor-4-tert-butylfenyl)etanon, forbindelse V.9
<l>H NMR: 7.8 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.4 (s, 9H). 1-(3, 5-klor-4-cykloheksylfenyl)etanon, forbindelse V.IO1-[3-klor-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.11
'H NKR: 7.9 (s, IK); 7.8 (d, IK); 7.5 (d, IK); 2.8 (m,
1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1. i (.-., 8K); 0.95 (s, 3ri) ; 0.9
(s, 3H)
FREMSTILLING 9
1-[(3-klor-4-hydroksy)fenyl]etanon, forbindelse VII.l (VII.l) : X = 3-C1, Y = H
167 g aluminiumtriklorid tilsettes, under en inert atmosfære, til 63,5 ml 2-klor-l-metoksybenzen i 500 ml 1,2-dikloretan, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 167 g acetylklorid opp-løst i 200 ml 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 45°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen helles på en vann/ is blanding og ekstraheres med diklormetan, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og resten som oppnås renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 90/10 (volum/volum) cykloheksan/etylacetatblanding. Forbindelse VII.l er rekrystallisert fra cykloheksan. Smp. = 107°C.
FREMSTILLING 10
Cykloheksyletylprop-2-ynylamin, forbindelse (4.1)
20 ml 80% 3-brompropyn tilsettes dråpevis til 30,3 ml cykloheksyletylamin og 29,7 g kaliumkarbonat i 300 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50°C i 12 timer og ved 80°C i 6 timer. Den oppnådde blanding filtreres og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Forbindelse V.l renses ved destillasjon.
<1> K NMR: 3.3 (s, 2K) ; 3.0 (s, IK); 2.5 (q, 2H); 2.4 (m,
IK); 1.8-1.1 (m, 10H) ; 1.0 (t, 3H) .
De etterfølgende forbindelser fremstilles på samme måte: CykloheksyImetylpropp-2-ynylamin, forbindelse 4.2
Cykloheksylisopropylprop-2-ynylamin, forbindelse 4.3
FREMSTILLING 11
Cykloheksyletylbut-3-ynylamin, forbindelse (4.4)
a) But-3-yn(4-metylfenyl)sulfonat
74,8 g tosylklorid tilsettes til 36 ml pyridin ved 80°C.
Reaksjonsblandingen avkjøles til 15°C og 25 g but-3-yn-l-ol tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer, 70 ml vann tilsettes deretter ved 15°C, den oppnådde blanding ekstraheres med dietyleter og den organiske fase vaskes deretter med fortynnet vandig svovel-syreoppløsning og deretter med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk.
<l>H NMR: 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 4.0 (t, 2H); 3.8 (s,
1H); 2.5 (t, 2H); 2.4 (s, 3H)
b) 57,9 g av forbindelsen oppnådd i a), 21,7 g natriumhydrogenkarbonat og 35,7 ml cykloheksyletylamin i 100
ml dimetylformamid oppvarmes med et tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med dietyleter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Etter destillasjon isoleres det forventede amin. Kokepunkt =92-94°C (ved et trykk på 13 mbar).
FREMSTILLING 12
4-acetyl-2-klorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Va.l (Va.l) : X = 3-C1, Y = H, Z = OTf
26,2 ml triflinsyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C til 26,7 g 1-[(3-klor-4-hydroksy)fenyl]etanon (forbindelse VII.l) i 700 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 36 timer, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og resten tas opp i en 0,1 N oppløsning av saltsyre i diklormetan. Fasene separeres etter henstand, de organiske faser
tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 95/5 (volum/volum) cykloheksan/etylacetatblanding.
<X>H NMR: 8.2 (s, 1H); 8.0 (d, iH); 7.8 (d, 1H).
De etterfølgende forbindelser fremstilles på samme måte: 4-acetyl-2,6-diklorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Va. 2
(Va.2) : X = 3-C1, Y = 6-C1, Z = OTf
<l>H NMR: 8.2 (s, 2H); 2.6 (s, 3H) -
4-brom-2-klorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse IIIa.1 ved å starte med 4-brom-2-klorfenol.
(IIIa.1) : X = 3-C1, Y = H
<l>H NMR: 8.1 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.6 (d, IH).
FREMSTILLING 13
2-klor-4-[3-(cykloheksyletylamino)prop-l-ynyl]fenyltrifluormetan-sulfonat, forbindelse Ia.l
2,14 g cykloheksyletylprop-2-ynylamin (forbindelse VII.l) tilsettes, under en inert atmosfære, til 4 g 4-brom-3-klorfenyltrifluormetansulfonat (forbindelse IIIa.1), 0,06 g kopperjodid, 10 ml pyridin og 20 ml trietylamin, etterfulgt av tilsetning av 0,413 g av katalysatoren diklorbis(trifenyl-fosf in) palladium VI. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 2 timer og får stå ved romtemperatur i 12 timer. Den oppnådde blanding filtreres og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en
silikagelkolonne ved eluering med en diklormetan/etanolblanding som varierer fra 100/0 til 99/1 (volum/volum). Den oppnådde forbindelse tas opp i diklormetan og filtreres og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Utbytte = 76%.
<1>H NMR: 7.8 (s, IH) ; 7.6 (d, IH); 7.5 (d, IH); 3.6 (s,
2H); 2.6 (q, 2H); 2.4 (rn, IH); 1.9-1.1 (m, 10H); 0.9
(t, 3H) .
FREMSTILLING 14
1-[3-klor-4-(4-fluorfenyl)fenyl]etanon, forbindelse V.12
19,7 g 4-acetyl-2-klorfenyltrifluormetansulfonat (forbindelse X.l), 10 g 4-fluorbenzenborsyre, 2 g tetrakis(trifenyl-fosf in) palladium, 17,9 g natriumkarbonat i 84,5 ml vann, 591 ml toluen, 200 ml etanol og 5,51 g litiumklorid omrøres under en inert atmosfære ved 60°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 12 timer ved romtemperatur. Den oppnådde blanding filtreres og løsningsmidlene avdampes fra filtratet under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 97/3 (volum/ volum) cykloheksan/etylacetatblanding. Utbytte = 94%.
<l>H NMR: 8.0 (s, IH) ; 7.9 (d, IH); 7.5 (m, 3H); 7.3 (m,
2H); 2.6 (s, 3H).
Forbindelsene V.13 til V.17 gitt i den etterfølgende TABELL 1 er fremstilt på samme måte: 1-(2,6-diklorbifenyl-4-yl)etanon, forbindelse V.18
<*>H NMR: 8.0 (s, 2H) 7.4 (m( 3H) ; 7.2 (m, 2H); 2.6 (s,
3H) .
1-(2,6-diklor-4'-fluorbifenyl-4-yl)etanon, forbindelse V. 19
<*>H NMR: 8.0 (s, 2H) ; 7.3 (m, 4H) ; 2,6 (s, 3H) .
FREMSTILLING 15
3-klor-3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]propenal, forbindelse IV. 1
3,51 ml oksalylklorid tilsettes dråpevis ved en temperatur på mellom -5°C og 2°C til en oppløsning av 3,72 ml dimetylformamid og 20 ml vannfri diklormetan og reaksjonsblandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 30 min. 3,92 g l-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyletanon (forbindelse V.6) oppløst i 10 ml diklormetan tilsettes deretter hurtig hvoretter reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i en vann/is blanding og 20 ml vandig 2,84 M natriumetoksydoppløsning tilsettes deretter. Den oppnådde blanding vaskes med 50 ml natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 50 ml vann, fasene separeres etter henstand, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde olje renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med med en 97/3 (volum/volum) cykloheksan/etylacetatblanding.
<X>H NMR: 10.2 (d, IH); 7.7 (s, IH); 7.5 (d, IH); 7.3 (d,
IH); 6.6 (d, IH); 3.4 (m, IH); 1.5 (m, 2H); 1.3 (m,
4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).
Forbindelse IV.2 til IV.17 gitt i TABELLER 2 og 3 i det etterfølgende fremstilles på samme måte:
FREMSTILLING 16 3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyletyn, forbindelse II.1.
5,3 g natriumhydroksyd oppløses i 150 ml vann under en inert atmosfære og med kraftig omrøring. 80 ml 1,4-dioksan tilsettes og blandingen oppvarmes til tilbakeløp. 15 g 3-klor-3-[3-klor-4- (3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]propenal (forbindelse IV.1) oppløst i 130 ml 1,4-dioksan tilsettes hurtig og reaksjonsblandingen holdes ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen inn i et stort volum diklormetan. Fasene separeres etter henstand, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med cykloheksan. Utbytte = 80%.
<J>H NMR: 7.5 (s, IH) ; 7.3 (m, 2H) ; 4.2 (s, IH) ; 3.2 (m,
IH); 1.4 (rn, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0 (s, 6H); 0.9 (s,
6H) .
Forbindelsene II.2 til 11.15 gitt i TABELLER 4 og 5 i det etterfølgende fremstilles på samme måte:
FREMSTILLING 17
3,5-difluorbenzenborsyre, forbindelse 2.1
91,5 ml ter-butyllitium tilsettes ved -78°C til 20 g 1-brom-3,5-difluorbenzen i 3 00 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -78°C og 14,2 ml trimetylborat tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -78°C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. 2 00 ml vandig 1 N
saltsyreoppløsning tilsettes. Den oppnådde blanding ekstraheres med dietyleter, den organiske fase vaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørkes over magnesium-sulf at og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten tas opp i cykloheksan og det oppnådde presipitat isoleres ved filtrering.
<:>H NMR:7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H) .
FREMSTILLING 18
4-brom-3-kloracetofenon, forbindelse Va.3
(Va.3), X = 3-C1, Y = H, Z = Br
En oppløsning av 100 g 4-bromacetofenon i 250 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved 0°C til 133,34 g aluminiumklorid i 600 ml diklormetan. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C bobles 28,3 ml forhåndsfrossen (-75°C) klor inn i mediet ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer og hydrolyseres deretter. Fasene separeres etter bunnfelling, den vandige fase ekstraheres med diklormetan, de organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten som oppnådd rekrystalliseres fra heksan. Utbytte = 57%. Smp. = 80°C.
FREMSTILLING 19
3-klor-3-(4-brom-3-klorfenyl)propenal, forbindelse IVa.l (IVa.l) : X = 3-C1, Y = H, Z = Br
15,08 ml oksalylklorid tilsettes ved en temperatur på mellom 3°C og 6°C med kraftig omrøring til 16 ml dimetylformamid i 200 ml diklormetan. Etter oppvarming til romtemperatur om-røres blandingen i 30 min. etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 13,4 g 4-brom-3-kloracetofenon (forbindelse Va.3) i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur og hydrolyseres deretter ved tilsetning av en oppløsning av 18,9 g natriumacetat i 50 ml vann. Etter omrøring i 3 0 min. ved romtemperatur separeres fasene etter bunnfelling, den vandige fase ekstraheres med diklormetan, de organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest rekrystalliseres fra cykloheksan. Utbytte = 87%. Smp. = 134°C.
FREMSTILLING 20
[3-(4-brom-3-klorfenyl)prop-2-ynyl]cykloheksyletylamin, forbindelse Ia.2.
a) l-brom-2-klor-4-etynylbenzen
40 g natriumhydroksyd oppløses, under en inert atmosfære, i
230 ml vann, 120 ml 1,4-dioksan tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C. 17,5 g 3-klor-3-(4-brom-3-klorfenyl)propenal oppløst i 4 00 ml 1,4-dioksan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 30 min. ved 80°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og 2300 ml diklormetan tilsettes deretter. Fasene separeres etter bunnfelling og den organiske fase vaskes med vann og tørkes over magnesium-sulf at. Forbindelsen oppløst i en diklormetan/1,4-dioksan blanding anvendes i sin nåværende form i det neste trinn. b) [3-(4-brom-3-klorfenyl)prop-2-ynyl]cykloheksyletylamin.
Vandig 36% formaldehydoppløsning tilsettes til 10,36 ml etylsykloheksylamin i 400 ml 1,2-dimetoksyetan. Denne opp-løsning tilsettes til oppløsningen av forbindelsen oppnådd i det foregående i nærvær av 0,54 g kobber II kloriddihydrat. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved tilbakeløp og får deretter stå for avkjøling til romtemperatur. Den oppnådde blanding filtreres, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses deretter ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 99/1 (volum/volum) diklormetan/etanolblanding. Forbindelsen som oppnås tas opp i dietyleter og hydrogenklorid bobles gjennom. Det oppnådde presipitat avfiltreres og tørkes til å gi forbindelsen i form av hydrokloridet.
<*>H NMR:
7.7 (d, IH); 7.6 (s, IH); 7.2 (d, IH); 3.5 (s, 2H); 2.6
(q, 2H); 2.4 (m, IH) ; 1.8-1.1 (m, 10H); 0.9 (t, 3H) .
FREMSTILLING 21
2-klor-4-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenon, forbindelse IX.1
a) 2-klor-4-(l-hydroksy-4,4-dimetylcykloheksyl)fenol 100 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes ved -78°C til 15,1 g 4-brom-2-klorfenol i 150 ml tetrahydrofuran, og reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i 1 time. 10,1 g 4,4-dimetylcykloheksanon (forbindelse 3,1) tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes ved -78°C i ytter-ligere 30 min. og deretter ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres med 1 N saltsyreoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Det oppnådde faststoff renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding som varierer fra 98/2 til 90/10 (volum/volum). 11,8 g av et faststoff oppnås.
XH NMR:7.4(s, IH); 7.2 (d, 2H); 6.9(d, 2H); 4.5 (s, IH);
1.9-1.1 (m, 8H); 0.9 (s, 6H)
b) 50 1 vandig 57% hydrojodsyreoppløsning tilsettes til 11,8 g 2-klor-4-(l-hydroksy-4,4-dimetylcykloheksyl)fenol i 200 ml
eddiksyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 3 timer og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Vandig 40% natriumhydroksydoppløsning, vandig natrium-karbonatoppløsning og deretter vandig natriumhydrogensulfat-oppløsning tilsettes og den oppnådde blanding ekstraheres med dietyleter. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde forbindelse renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med 95/5 (volum/volum) cykloheksan/ etylacetatblanding.
<l>H NMR: 9.8 (s, IH); 7.1 (s, IH); 7 (d, IH); 6,9 (d,
IH); 1.9 (m, IH); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.9 (s, 6H)
Forbindelser IX.2 til IX.4 fremstilles i henhold til den samme prosedyre:
4-(adamantan-2-yl)-3,5-diklprfenol, forbindelse IX.2
oppnådd fra forbindelse IXa.l og adamantan-2-on <l>H NMR: 10.1 (s, IH); 6.8 (s, 2H); 3.4 (s, IH); 2.4 (s,
2H); 2.3-1.4 (m, 12H)
4-(adamantan-2-yl)fenol, forbindelse IX.3
<>>H NMR: 9.1 (s, IH) ; 7.1 (d, 2H) ; 6.7 (d, 2H> ; 2.8 (s,
IH) ; .2.4 (s, 2H) ; 1.9-1.4 (m, 12H)
4-(adamantan-2-yl)-3-klorfenol, forbindelse IX.4
'H NMR: 9.8 (s, IH); 7.1 (s, IH) ; 7.0 (d, IH); 6.9 (d,
IH); 2.8 (s, IH); 2.3 (m, 2H); 1.9 (m, 5H); 1.7 (m,
5H); 1.5 (m, 2H)
FREMSTILLING 22
4-(tetrahydropyran-4-yl)fenol, forbindelse IX.5
a) 4-(3,6-dihydropyran-4-yl)fenol
Til 12,7 g 4-bromfenol i 150 ml tetrahydrofuran tilsettes ved -40°C en oppløsning av 100 ml 1,6 M butyllitium i heksan, etterfulgt av 8,1 g 4-tetrahydropyranon.
Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur og hydrolyseres deretter med 1 N saltsyre. Den oppnådde blanding ekstraheres flere ganger med dietyleter, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Det oppnådde faststoff renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding som varierer fra 90/10 til 80/20 (volum/volum).
<*>H NMR: 9.4 (s, IH) ; 7.2 (d, IH) ; 6.7 (d, IH) ; 6.0 (t,
IH); 4.1 (d, 2H); 3.7 (t, 2H); 2.4 (t, 2H)
b) 5,5 g 4-(3,6-dihydropyran-4-yl)fenol hydrogeneres i nærvær av 550 mg 10% palladium-på-trekull i 100 ml metanol i 3
timer. Blandingen filtreres og løsningsmidlene avdampes deretter under redusert trykk.
<X>H NMR: 9.1 (s, IH); 7 (d, 2H); 6.6 (d, 2H); 3.9 (m,
2H); 3.4 (m, 2H); 2.6 (m, IH); 1.6 (m, 4H)
Den etterfølgende forbindelse fremstilles på samme måte:
4-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenol, forbindelse IX.6
:H NMR: 9 (s, IH); 7 (d ,2H); 6.7 (d, 2H); 2.2 (m, IH) ;
1.6-1.2 (m, 8H); 0.9 (s, 6H)
FREMSTILLING 23
4-(adamantan-2-yl)-3,5-difluorfenol, forbindelse IX.7
a) 2-(2, 6-difluor-4-metoksyfenyl)adamantan-2-ol.
Oppnådd fra 4-brom-3,5-difluorfenylmetyleter i nærvær av en ekvivalent n-butyllitium i henhold til prosedyren beskrevet i FREMSTILLING 22 a).
b) 19 g av produktet oppnådd i det ovennevnte trinn, 2 00 ml hydrojodsyre og 2 00 ml eddiksyre omrøres over natten ved
tilbakeløpstemperatur. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen inn i en blanding av knust is/ NaHS03. Etter nøytralisering med 1 N natriumhydroksydopp-løsning ekstraheres den oppnådde blanding med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes deretter under redusert trykk.
FREMSTILLING 24
2-klor-4-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III.1
8,2 ml triflinsyreanhydrid tilsettes ved 5°C til 9,7 g 2-klor-4-(4,4,-dimetylcykloheksyl)fenol (forbindelse IX.1) i 60 ml pyridin og reaksjonsblandingen får stå ved 0°C i 3 0 min. og omrøres deretter ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i toluen og løsningsmidlene avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en cykloheksan/ etylacetatblanding som varierer fra 100/0 til 99/1 (volum/ volum). 15 g av forbindelsen er oppnådd.
<X>H NMR: 7.7 (s, IH); 7.5 (d, IK); 7.4 (d, IH); 2.5 (m,
IH); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.92 (s, 3H); 0.86 (s, 3H).
Forbindelser III.2 til III.7 fremstilles i henhold til den samme prosedyre: 4-(adamantan-2-yl)-3,5-diklorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III.2
<*>H NMR: 7.7 (d, IH); 7.6 (d, IH); 3.6 (m, IH); 3.0-1.0
(m, 14H)
4-(adamantan-2-yl)fenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III. 3
<*>H NMR: 7.5 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.0 (s, IH); 2.4 (s,
2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.5 (rn, 7H)
4-(adamantan-2-yl)-3-klorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III.4
<l>H NMR: 7.6-7.4 (m, 3H); 3.0 (s, IH); 2.4 (m, 2H); 1.9
(m, 5H) ; 1.8-1 . 4 (m, 7H)
4-(adamantan-l-yl)fenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III.5
<*>H NMR: 7.5 (d, 2K); 7.3 (d, 2H); 2.1 (m, 3H); 1.8 (m,
6H); 1.7 (m, 6H)
4-(tetrahydropyran-4-yl)fenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III.6
<*>H NMR: 7.4 (s, 4H); 3.9 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.8 (m,
IH); 1.7 (m, 4H)
4-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III.7
<*>H NMR: 7.4-7.3 (m, 4H); 2.6 (m, IH); 1.6-1.2 (m, 8H);
0.93 (s, 3H); 0.90 (s, 3H)
Forbindelsene i eksemplene under, unntatt der annet er nevnt,
har formel (I) hvor:
EKSEMPEL 1 [3-(4-adamantan-2-ylfenyl)prop-2-ynyl]cykloheksyletyl-aminhydroklorid
8,6 ral 36% formaldehyd tilsettes til 11,2 ml cykloheksyletylamin i 100 ml 1,2-dimetoksyetan og omrøres kontinuerlig ved romtemperatur i 2 timer. Denne oppløsning tilsettes til en blanding av 16 g 2-(4-etynylfenyl)adamantan (forbindelse II.3) og 0,58 g kobber II kloriddihydrat i 400 ml 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 2 timer og løsningsmidlene avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde forbindelse tas opp i dietyleter, hydrogenklorid bobles gjennom og det oppnådde presipitat avfiltreres og tørkes. Smp. = 124°C (HC1 -0,5 H20).
Forbindelsene i eksemplene 2 til 12 som gitt i det etter-følgende er fremstilt på samme måte.
EKSEMPEL 2
{3-[4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]prop-2-ynyl}cyklo-heksyletylaminhydroklorid.
Smp. = 150°C (HC1 -0,1 H20) .
EKSEMPEL 12 [3-(2,6-diklorbifenyl-4-yl)prop-2-ynyl]cykloheksyletyl-aminhydroklorid
Smp. = 2 05°C (HC1).
EKSEMPEL 13
En forbindelse identisk til den i eksempel 7 men fremstilt på en forskjellig måte.
3-(2-klor-3'-fluorbifenyl-4-yl)prop-2-ynyl]cykloheksyl-etylaminhydroklorid
3,4 g 2-klor-4-[3-(cykloheksyletylamino)prop-l-ynyl]fenyltri-fluormetansulfonat (forbindelse Ia.l), 1,23 g 3-fluorbenzenborsyre, 2,2 g natriumkarbonat i 10,4 ml vann, 0,68 g litiumklorid, 75 ml toluen, 25 ml etanol og 0,7 g tetrakis-(trifenylfosfin)palladium omrøres, under en intert atmosfære, ved tilbakeløp i 4 timer. Den oppnådde blanding filtreres, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 99/1 (volum/volum) diklormetan/etanolblanding. Den oppnådde forbindelse tas opp i dietyleter og hydrogenklorid bobles gjennom. Den oppnådde blanding filtreres og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Smp. s= 130°C (HC1 -0,2 H20) .
Forbindelsene i eksempler 14 og 15 i det etterfølgende fremstilles på samme måte:
EKSEMPEL 16 [3-(4-adamantan-2-yl-3-klorfenyl)prop-2-ynyl] cykloheksyletyl-aminhydroklorid. a) 2-{2-klor-4- [3-(cykloheksyletylamin)prop-l-ynyl]fenyl}-adamantan-2-ol.
[3-(4-brom-3-klorfenyl)propen-2-ynyl]cykloheksyletylamin-hydroklorid behandles med 1 N natriumhydroksydoppløsning i eter til å gi basen. 3 0,5 ml av en 15% oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes, ved -75°C til 17,5 g [3-(4-brom-3-klorfenyl)-propen-2-ynyl]cykloheksyletylamin i 200 ml dietyleter og omrøring fortsettes ved -75°C i 1 time og 3 0 min. Fremdeles ved -75°C tilsettes 7,51 g amandatan-2-on i 100 ml dietyleter og reaksjonsblandingen omrøres deretter i 2 timer ved -75°C.
Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøringen fortsettes i 1 time. Reaksjonsblandingen hydrolyseres og ekstraheres med dietyleter, de organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en diklormetan/etanolblanding som varierer fra 100/0 til 99/1 (volum/volum). Den oppnådde forbindelse anvendes direkte i det neste trinn. b) 9,78 g natriumjodid tilsettes til 11,12 g av forbindelsen oppnådd over i 50 ml acetonitril og 25 ml diklormetan etterfulgt av tilsetning av 6,63 ml klortrimetylsilan. Reaksjonsblandingen omrøres ved 3 0°C i 2 timer etterfulgt av tilsetning av 25 ml acetonitril, 5,12 g sinkpulver og 2,99 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 3 timer, avkjøles til romtemperatur, filtreres, vaskes med dietyleter og ekstraheres med diklormetan, og løsningsmidlene avdampes deretter under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 97/3 (volum/volum) toluen/etanolblanding og deretter med en 92,5/ 7,5 (volum/volum) sykloheksan/etylacetatblanding. Den oppnådde forbindelse tas opp i dietyleter og hydrokloridet fremstilles ved å boble hydrogenklorid gjennom, og det oppnådde presipitat avfiltreres og tørkes. Smp. = 110°C (HC1 -0,3 H20) . EKSEMPEL 17 {3-[4-(4,4-dimetylcykloheksyl)-2-klorfenyl]prop-2-ynyl}cyklo-heksyletylaminhydroklorid 1,42 g diklorbis(trifenylfosfin)palladium tilsettes under en inert atmosfære til 8,03 g cykloheksyletylprop-2-ynylamin (forbindelse 4.1), 15 g [4-(4,4-dimetylcykloheksyl)-2-klor-fenyl]trifluormetansulfonat (forbindelse III.l), 0,19 g kobberjodid, 3,4 g litiumklorid i 200 ml trietylamin og 100 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 12 timer. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en cykloheksan/etylacetatblanding som varierer fra 95/5 til 90/10 (volum/volum). Den oppnådde rest tas opp i dietyleter. Hydrokloridet utsepareres ved filtrering og hydrogenklorid bobles deretter gjennom. Den oppnådde rest rekrystalliseres fra etylacetat.
<X>H NMR: 11 (s, 11H); 7.6-7.4 (m, 2H); 7.3 (d, IH); 4.3
(s, 2H); 3.2 (m, 2H); 1.5 (m, IH); 2.2-1.1 (m, 22H);
0.9 (d, 6H).
Forbindelsene i eksempler 18 til 28 i det etterfølgende er fremstilt på samme måte:
EKSEMPEL 18
[4-(4-adamantan-2-yl-2-klorfenyl)but-3-ynyl]cykloheksyletylaminhydroklorid
<*>H NMR: 7.5 (d, IH); 7.4 (s, IH); 7.3 (d, IH); 3.4-3.2 (m, 4H); 3.1 (m, 2H); 3.0 (s, IH); 2.4 (s, 2H); 2.0-2.1 (m, 26H). (a) fremstilt i henhold til det samme synteseskjema som eksempel 17 ved anvendelse av 4-brom-3-metoksyfenol som utgangsmaterial (J. Am. Chem. Soc. 192 6, 48, 312 9) EKSEMPEL 29 {(Z)-3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]propen-2 -yl}cykloheksyletylaminhydroklorid. 3 g av forbindelsen i eksempel 3 i 50 ml petroleumseter hydrogeneres under en inert atmosfære og ved atmosfæretrykk i nærvær av 3 ml cykloheksen og 0,3 g palladium-på-kalsium-karbonat forgiftet med 3,5% bly (Lindlar katalysator). Reaksjonsblandingen filtreres gjennom Celite, løsningsmidlene avdampes og den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne ved eluering med en 95/5 (volum/volum) diklormetan/etanolblanding. Den oppnådde oljeaktige rest tas opp i dietyleter og hydrogenklorid bobles gjennom. Presipitatet avfiltreres og tørkes under redusert trykk. Forbindelsen i eksempel 29 isoleres i et utbytte på 83%.
Smp. = 158°C (HC1 -0,1 H20) .
Forbindelsene i eksempler 3 0 til 54 gitt i det etterfølgende fremstilles på samme måte:
(<a>) Ved å starte med den tilsvarende base fremstilles fumarat-saltene som følger: 1 g base oppløses i 50 ml isopropanol. 0,26 g fumarsyre oppløses også ved 50°C i 100 ml isopropanol. Oppløsningen som inneholder utgangsmaterialet helles inn i den varme fumarsyreoppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 min. ved romtemperatur og løsningsmidlene avdampes deretter under redusert trykk. De oppnådde krystaller vaskes med etyleter og rekrystalliseres deretter fra acetonitril. Smp. = 158°C (fumarat). Maleatet fremstilles på samme måte: smp. = 166°C (maleat). (<b>) Fumaratet fremstilles fra den tilsvarende base. Smp. = 104°C (fumarat)
(a) masse ES<+> : 392,4 (MH+) , 251,3 og 135,3
(b) fremstilt i henhold til det samme synteseskjema som i eksempel 44 ved anvendelse av forbindelse 4.2 som utgangsmaterial. EKSEMPEL 53 [(Z)-3-(2,6-diklorbifenyl-4-yl)propen-2-yl]cykloheksyl-etylaminhydroklorid.
Smp. = 12 0°C (HC1).
EKSEMPEL 54
[(Z) -4-(4-adamantan-2-yl-3-klorfenyl)but-3-ynyl]cykloheksyletylaminhydroklorid
Smp. = 178°C (HC1).
Forbindelsene i TABELL 13 i det etterfølgende fremstilles i henhold til det samme synteseskjema som det i eksempel 44:
(a) ved anvendelse av 4-brom-3-metoksyfenol som utgangsmaterial (J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129) (b) ved anvendelse av 4-brom-2,6-diklorfenol som utgangsmaterial (J. Am. Chem. Soc 1933, 55, 2125-2126). EKSEMPEL 64 {(E)-3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]propen-2-yl}cykloheksyletylaminhydroklorid.
24,3 ml av en 1 M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH) i toluen tilsettes dråpevis under en inert atmosfære til en oppløsning av 4 g av forbindelsen i eksempel 4 i 40 ml toluen. Reaksjonsblandingen omrøres ved 40°C i 1 time og helles deretter inn i en vann/is blanding og natriumhydroksyd tilsettes inntil pH = 7 oppnås. Den oppnådde blanding ekstraheres med diklormetan, fasene separeres etter bunnfelling, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten tas opp i dietyleter og hydrogenklorid bobles gjennom. Det oppnådde presipitat avfiltreres og tørkes. Smp. = 169°C (HC1 -0,2 H20) .
Forbindelsene i eksempler 65 til 67 i det etterfølgende fremstilles i henhold til den prosedyre som er beskrevet for eksempel 64.
EKSEMPEL 65
{(E)-3-[4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]propen-2-yl}cykloheksyletylaminhydroklorid
Smp. = 200°C (HC1).
EKSEMPEL 66
{(E)-3-[4-(2-adamantyl)fenyl]propen-2-yl}cykloheksyl-etylaminhydroklorid
Smp. = 2 00°C (HC1)
EKSEMPEL 67
{(E)-3-[4-(2-adamantyl)-3,5-diklorfenyl]propen-2-yl}cykloheksyletylaminhydroklorid
Smp. = 224°C (HC1)
EKSEMPEL 68
{3- [3-klor-4- (3,3, 5, 5-tetrametylcykloheksyl) fenyl] propyl} - cykloheksyletylaminhydroklorid
4 g av forbindelsen i eksempel 3 hydrogeneres i nærvær av 0,4 g 10% palladium-på-trekull og 50 ml etanol.
Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses på en silikagelkolonne ved eluering med en 97/3 (volum/volum) toluen/ etanolblanding. Den oppnådde oljeaktige rest tas opp i dietyleter og hydrogenklorid bobles gjennom. Det oppnådde presipitat avfiltreres og tørkes. Smp. = 154°C (HC1).
Forbindelsene i eksempler 69 til 78 gitt i det etterfølgende er fremstilt på den samme måte:
EKSEMPEL 77 [3-(2,6-diklorfenyl-4-yl)propyl]cykloheksyletylamin-hydroklorid
Smp. = 128°C (HC1)
EKSEMPEL 78
{-3-[4-(2-adamantyl)-3,5-diklorfenyl]propyl}cykloheksyletylaminhydroklorid
Smp. = 220°C (HC1)

Claims (15)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formelen: hvori: A representerer en gruppe valgt fra de etterfølgende: -CsC- , -CH=CH- ; -CH2-CH2- n er lik 1 eller 2, X representerer et hydrogenatom, kloratom eller fluoratom eller en metylgruppe eller metoksygruppe, Y representerer et hydrogenatom eller et kloratom eller fluoratom, R-l representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluoratom eller kloratom eller med en metoksygruppe; en cykloheptylgruppe, tert-butylgruppe, dicyklopropylmetylgruppe, bicyklo [3.2.1]oktanylgruppe, 4-tetrahydropyranylgruppe, 4-tetrahydrotiopyranylgruppe eller 1- eller 2-adamantylgruppe eller adamantan-2-ol gruppe; eller Rx representerer en fenylgruppe, idet det skal forståes at, i dette tilfelle, er X og Y annet enn hydrogen; R2 representerer et hydrogenatom eller en (C-l-C4) alkyl gruppe som eventuelt er substituert med en trifluormetylgruppe , R3 representerer en (C5-C7) cykloalkylgruppe, og addisjonsaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
2. Forbindelser som angitt i krav l, hvori A representerer en gruppe valgt fra de etterfølgende: -CsC- , -CH=CH- ; -CH2-CH:- n er lik 1 eller 2, X representerer et hydrogenatom, kloratom eller fluoratom eller en metylgruppe eller metoksygruppe, Y representerer et hydrogenatom eller et kloratom eller et fluoratom, Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosub stituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluoratom eller kloratom eller med en metoksygruppe; en cykloheptylgruppe, tert-butylgruppe, dicyklopropylmetylgruppe, bicyklo-[3.2.1]oktanylgruppe, 4-tetrahydropyranylgruppe, 4-tetrahydrotiopyranylgruppe eller 1- eller 2-adamantylgruppe; eller Rx representerer en fenylgruppe idet det skal forståes at, i dette tilfelle, er X og Y annet enn hydrogen; R2 representerer en ( C1- C4) alkylgruppe som eventuelt er substituert med en trifluormetylgruppe; R3 representerer en (C5-C7) cykloalkylgruppe; og addisjonssaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.
3. Forbindelser som angitt i krav 1 eller 2, som har formelen: hvori: A representerer en gruppe valgt fra de følgende: -C=C- , -CH=CH- ; -CH2-CH2- X representerer et hydrogenatom eller kloratom, Y representerer et hydrogenatom eller et kloratom, Rx representerer en cykloheksylgruppe som er mono substituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er substituert med et kloratom, en metoksygruppe eller ett eller to fluoratomer; en tert-butylgruppe eller 1- eller 2-adamantylgruppe; eller Rx representerer en fenylgruppe, idet det skal forståes at, i dette tilfelle, representerer både X og Y et kloratom; R2 representerer en (C2-C3) alkylgruppe, og addisjonssaltene av disse forbindelser med farmasøytisk aksepterbare syrer såvel som solvatene og hydratene derav.
4. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, hvori A representerer en - CH = CH - gruppe med (Z) konfigurasj on.
5. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4, hvori X representerer et kloratom og Y representerer et hydrogenatom eller kloratom.
6. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, hvori R;l representerer en 3,3,5,5-tetrametylcykloheksylgruppe eller 3,3-dimetylcykloheksylgruppe eller 4,4-dimetylcykloheksylgruppe, en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluoratom eller substituert i 4 stilling med et kloratom; eller en 1- eller 2-adamantylgruppe .
7. Forbindelser som angitt i krav 1, som er valgt fra: - [(Z) -3-(4-adamantan-2-yl-3-klorfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin, - [(Z) -3-(4-adamantan-2-ylfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin, - {(Z)-3-[4-(4,4-dimetylcykloheksyl)-2-klorfenyl]-propen-2-yl}cykloheksyletylamin, - {(Z)-3-(4-adamantan-1-yl-3-klorfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin, - { (Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3,5-diklorfenyl)propen-2-yl]cykloheksyletylamin , - [(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3,5-diklorfenyl)propen-2-yl]cyklo-heksyl(2-metyletyl)amin, såvel som saltene derav med farmasøytiske aksepterbare syrer og solvatene og hydratene derav.
8 . [(Z)-3-(4-adamantan-2-yl-3,5-diklorfenyl)propen-2-yl] cykloheksyletylamin såvel som saltene derav med farma-søytiske aksepterbare syrer, solvater derav og hydrater derav i henhold til krav 7.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, hvori A representerer en - C=C-gruppe, karakterisert ved at: a) dersom n = 1, gjennomføres enten en Mannichreaksjon mellom fenylacetylenderivatet med formel: hvori Rx, X og Y er som definert for (I), formaldehydet og aminet (1) HNR2R3 hvori R2 og R3 er som definert for (I) ; b) eller en Suzuki kobling gjennomføres mellom forbindelsen med formel: hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) og Z representerer et bromatom, et jodatom eller en trifluor-metansulf onat (OTf) gruppe og et borderivat (2) med formel R-L-BfOR^ hvori R representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe eller arylgruppe i nærvær av en base og en metallkatalysator; c) eller, når R-l representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en cykloheptylgruppe, 4-tetrahydropyranylgruppe, 4-tetrahydrotiopyranylgruppe eller adamantylgruppe, gjennomføres en koblingsreaksjon mellom forbindelsen (Ia) hvori Z representerer et jodatom eller bromatom og ketonet (3) svarende til Rx representert ved i nærvær av en base, til å gi mellomproduktforbindelsen med formel: hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) , hvori nevnte forbindelse (I<1>) deretter reduseres under selektive betingelser, d) eller en koblingsreaksjon gjennomføres mellom aminet med formel: hvori n, R2 og R3 er som definert over for (I) og en forbindelse med formel: hvori R-l, X og Y er som definert for (I) og Z representerer et bromatom eller jodatom eller en trifluormetylsulfonat (triflat eller OTf) gruppe.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, hvori A representerer en - CH=CH- gruppe, karakterisert ved at en hydrogenering gjennomføres, med nascerende hydrogen eller i nærvær av cykloheksen, av forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe -C=C-, for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i form av en blanding av Z og E isomerer, eller denne hydrogenering gjennomføres i nærvær av en metallkatalysator på en bærer for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i Z form eller alternativt reageres forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe - C=C-med et metallhydrid for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i E form.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, hvori A representerer en -CH2-CH2- gruppe, karakterisert ved at en hydrogenering av forbindelse (I) hvori A representerer en -CH=CH- eller -C=C-gruppe, gj ennomføres.
12. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktivt prinsipp inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8.
13. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medisinsk produkt egnet for å behandle lidelser hvor det er ønskelig å redusere den immunologiske aktivitet, særlig autoimmune tilstander.
14. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medisinsk produkt egnet for å bekjempe proliferasjonen av tumorceller.
15. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medisinsk produkt egnet for å behandle hjerterytmelidelser.
NO20016038A 1999-06-11 2001-12-10 Benzenderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt deres anvendelse NO327778B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9907396A FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 1999-06-11 Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/001575 WO2000076953A1 (fr) 1999-06-11 2000-06-08 Derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20016038D0 NO20016038D0 (no) 2001-12-10
NO20016038L NO20016038L (no) 2002-02-11
NO327778B1 true NO327778B1 (no) 2009-09-21

Family

ID=9546664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20016038A NO327778B1 (no) 1999-06-11 2001-12-10 Benzenderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt deres anvendelse

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6482986B1 (no)
EP (1) EP1192122B1 (no)
JP (1) JP4711579B2 (no)
KR (1) KR100668581B1 (no)
CN (1) CN1210250C (no)
AR (1) AR033793A1 (no)
AT (1) ATE252542T1 (no)
AU (1) AU768420B2 (no)
BR (1) BR0011738A (no)
CA (1) CA2374631C (no)
CO (1) CO5180554A1 (no)
CZ (1) CZ299659B6 (no)
DE (1) DE60006113T2 (no)
DK (1) DK1192122T3 (no)
ES (1) ES2208345T3 (no)
FR (1) FR2794742B1 (no)
HK (1) HK1042891B (no)
HU (1) HU228683B1 (no)
IL (1) IL146545A0 (no)
MX (1) MXPA01012783A (no)
NO (1) NO327778B1 (no)
NZ (1) NZ515529A (no)
PL (1) PL196491B1 (no)
PT (1) PT1192122E (no)
RS (1) RS49998B (no)
RU (1) RU2248964C2 (no)
SI (1) SI1192122T1 (no)
SK (1) SK286390B6 (no)
TW (1) TWI279398B (no)
UA (1) UA71959C2 (no)
UY (1) UY26199A1 (no)
WO (1) WO2000076953A1 (no)
ZA (1) ZA200109486B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1634598A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of piperazine derivatives and analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
CN101184732B (zh) 2005-03-28 2012-05-16 株式会社半导体能源研究所 蒽衍生物、发光元件用材料、发光元件、发光装置和电子器件
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
GB0514501D0 (en) * 2005-07-14 2005-08-24 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
GB0516168D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
US7731377B2 (en) * 2006-03-21 2010-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Backlight device and display device
CN101506163B (zh) * 2006-08-30 2012-05-02 株式会社半导体能源研究所 合成蒽衍生物的方法和蒽衍生物、发光元件、发光装置、电子装置
GR1005865B (el) * 2007-01-17 2008-04-07 Anavex Life Sciences Corp. Νεοι συνδετες των σιγμα υποδοχεων με αντι-αποπτωτικες και/η προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων βιοχημικων μηχανισμων, με νευρο-προστατευτικη, αντικαρκινικη, αντι-μεταστατικη και αντι- αντι-(χρονιο)φλεγμονικη δραση.
US7723722B2 (en) 2007-03-23 2010-05-25 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Organic compound, anthracene derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device using anthracene derivative
FR2915994B1 (fr) * 2007-05-11 2009-07-03 Galderma Res & Dev Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique.
US20080286445A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Composition, and method of fabricating light-emitting element
GB0810857D0 (en) * 2008-06-13 2008-07-23 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
CN102089282A (zh) * 2008-07-08 2011-06-08 株式会社半导体能源研究所 咔唑衍生物、发光元件用材料、发光元件以及发光装置
US20110053866A1 (en) * 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2462611A (en) * 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
GB2463452A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
GB2463451A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
GB2463283A (en) * 2008-09-08 2010-03-10 Cambridge Lab 3,11b-cis-dihydrotetrabenazine for use in treating asthma
EP2166001B1 (en) * 2008-09-19 2011-07-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Carbazole Derivative and Method for Producing the Same
WO2010059711A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
GR1006794B (el) 2009-02-26 2010-06-04 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Προσδετες των σιγμα υποδοχεων, αντι-αποπτωτικες και προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων μηχανισμων, και με πρωτοτυπη κυτταρο-προστατευτικη αλλα και αντικαρκινικη δραση
KR102225715B1 (ko) * 2013-07-09 2021-03-09 토소가부시키가이샤 아다만틸기를 가진 환상 아진 화합물, 제조 방법, 및 상기 화합물을 구성 성분으로서 함유하는 유기 전계발광소자
KR20170101128A (ko) 2016-02-26 2017-09-05 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 유기 화합물, 발광 소자, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치
WO2018022904A2 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Case Western Reserve University Compounds and methods of promoting myelination
US10918610B2 (en) 2017-12-22 2021-02-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of promoting myelination
WO2019126759A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Convelo Therapeutics, Inc. Compounds and methods of promoting myelination
EP4392487A1 (en) * 2021-08-23 2024-07-03 Marquette University Synthesis and evaluation of novel (4-hydroxyphenyl) substituted carbocycles as potent and selective estrogen receptor beta agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ZA909902B (en) * 1989-12-21 1991-10-30 Himont Inc Graft copolymers of polyolefins and a method of producing same
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU676993B2 (en) * 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5449639A (en) 1994-10-24 1995-09-12 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Ltd. Disposable metal anti-reflection coating process used together with metal dry/wet etch
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales

Also Published As

Publication number Publication date
ATE252542T1 (de) 2003-11-15
FR2794742A1 (fr) 2000-12-15
RS49998B (sr) 2008-09-29
KR20020009632A (ko) 2002-02-01
MXPA01012783A (es) 2002-09-18
SI1192122T1 (en) 2004-04-30
CZ20014443A3 (cs) 2002-05-15
CN1210250C (zh) 2005-07-13
US6482986B1 (en) 2002-11-19
CZ299659B6 (cs) 2008-10-08
PL352742A1 (en) 2003-09-08
HK1042891B (zh) 2004-04-08
CN1355782A (zh) 2002-06-26
DK1192122T3 (da) 2004-03-01
IL146545A0 (en) 2002-07-25
HK1042891A1 (en) 2002-08-30
DE60006113D1 (de) 2003-11-27
ES2208345T3 (es) 2004-06-16
AR033793A1 (es) 2004-01-07
CA2374631C (en) 2010-10-19
EP1192122B1 (fr) 2003-10-22
CA2374631A1 (en) 2000-12-21
NO20016038L (no) 2002-02-11
NZ515529A (en) 2004-01-30
NO20016038D0 (no) 2001-12-10
JP2003502306A (ja) 2003-01-21
YU87101A (sh) 2004-07-15
AU5539600A (en) 2001-01-02
SK18062001A3 (sk) 2002-05-09
HU228683B1 (en) 2013-05-28
PT1192122E (pt) 2004-03-31
SK286390B6 (sk) 2008-09-05
JP4711579B2 (ja) 2011-06-29
CO5180554A1 (es) 2002-07-30
EP1192122A1 (fr) 2002-04-03
HUP0201953A2 (hu) 2002-12-28
UY26199A1 (es) 2001-01-31
UA71959C2 (en) 2005-01-17
RU2248964C2 (ru) 2005-03-27
FR2794742B1 (fr) 2005-06-03
BR0011738A (pt) 2002-03-05
TWI279398B (en) 2007-04-21
AU768420B2 (en) 2003-12-11
PL196491B1 (pl) 2008-01-31
HUP0201953A3 (en) 2006-03-28
DE60006113T2 (de) 2004-07-15
WO2000076953A1 (fr) 2000-12-21
KR100668581B1 (ko) 2007-01-17
ZA200109486B (en) 2002-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327778B1 (no) Benzenderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende de samme samt deres anvendelse
CA2168257A1 (en) Aminoindanes and related compounds useful as calcium-channel antagonists
JP4931309B2 (ja) 抗精神病薬の環式ｎ−アラルキルアミン
PL203413B1 (pl) N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees