JP4711579B2 - ベンゼン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、アルキル基およびシクロアルキル基で置換され、シグマレセプター、とりわけ末梢神経系のシグマレセプターに特異的に結合するアミン機能からなるベンゼン誘導体、これらの化合物の製造法、ならびに医薬組成物、より具体的には免疫抑制剤におけるそれらの使用に関する。
シグマレセプターは、いくつかのリガンドの援助によって明らかにされてきた。第一に、麻酔化合物、6,7−ベンゾモルファンまたはSKF−10047、特に、キラール化合物(+)SKF-10047 (W. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976,197, 517532 ; B. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544)が挙げられる。これらの化合物の中で、最も一般に用いられるのは、(+) N-アリルノルメタゾシンまたは (+)NANMおよび (+)ペンタゾシンである。神経遮断剤、ハロペリドールは、(+)3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルピペリジンおよび (+)3PPPがそうであるように、シグマレセプタリガンドでもある(B. L. Largentら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987)。
【０００２】
米国特許第4709094号は、シグマレセプターに特異的であるリガンドとして高度に活性なグアニジン誘導体を記載しており、特にジ-(o-トリル)グアニジンすなわちDTGが挙げられる。脳内のシグマレセプターの解剖学的な分布は、これらレセプターをE. Weberら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788に従ってDTGでラベリングした後、ならびにB. L. Largentら、J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748に従ってリガンド (+)SKF-10,047および (+)3-PPPでラベリングした後に、オートラジオグラフィーで研究されてきた。このオートラジオグラフィーでの研究は、脳のシグマレセプターを明らかに特定すること、そして、それらをその他の麻酔剤レセプターおよびフェンシクリジン(phencyclidine)レセプターから識別することを可能にした。シグマレセプターは、特に中枢神経系に豊富であり、大脳の神経幹、大脳辺縁系および感情の統制に関与する部分に集中している。シグマレセプターは種々の末梢組織でも見出されている。少なくとも２種類のシグマレセプターが識別されている：シグマ−１レセプターおよびシグマ−２レセプター。(+) SKF-10,047タイプのリガンドは、シグマ−１レセプターに選択的に結合し、DTG、ハロペリドールまたは (+) 3-PPPのようなその他のリガンドは、シグマ−１およびシグマ−２レセプターの両方に強い親和性を示す。
【０００３】
ヨーロッパ特許第461 986号は、シグマレセプターに選択的に結合し、免疫抑制活性を有する、式：
【化９】
の化合物を記載している。
このシリーズの化合物の中で、式：
【化１０】
の(Z)-[3-(3-クロロ-4-シクロヘキシルフェニル)アリル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩が、特に研究されてきた。参考文献としては、例えば、Biological Chemistry 1997, 272 (43), 27107-27115; Immunopharmacology and Immunotoxicology 1996, 18 (2), 179-191が挙げられる。しかしながら、式（Ａ）の化合物は、欠点として考えられる特殊な性質を有している。これは代謝の間に出現する性質である： CYP 2D6として知られているチトクロームへの依存性。
【０００４】
1957年に、遺伝的な違いが、医薬品に対する応答における変化に関与しているかもしれないということが初めて観察された。
酸化的代謝は、個人間および人種間で大きな変化を示している。ここ15年間に行われた研究は、複遺伝子性チトクロームP450 (CYP)系の機能発現における変化がこれらの違いの原因であることを示した。ヒトにおいて既に特徴付けられたものの中で、チトクロームP450の同質異性体のみが、医薬品の酸化的代謝において役割を果たしている。参考文献としては、Xenobiotica, 1986, 16, 367-378が挙げられる。現在までに、CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1およびCYP 3A4が、それらの臨床上の重要性に基づいて確認されている。現在のところ、CYP 3A4, CYP 2D6およびCYP 2C9が、医薬品の酸化的代謝の90％にそれら自身が（ある程度）関与していると予想されている。これら同質異性体の機能発現が、かなりの数の環境上および生理学上の因子によって制御され、影響を受けているけれども、遺伝的因子が最もはっきりした影響を有しており、医薬品の酸化において多形により果たされる重要な役割を強めている。これら多形のいくつかが研究されてきた（特にCYP 2C19およびCYP 2D6のもの）。より具体的には、デブリソキン(debrisoquine)の4-位の水酸化において、CYP 2D6の多形の臨床的重要性が証明された(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238)。このCYP 2D6の遺伝的多形は、30以上の重要な医薬品の問題となる代謝に関与しており、白人人口(代謝が遅いヒト)の10％まで影響を及ぼしている。現在、この同質異性体が、抗不整脈剤、β−ブロッカー、降圧剤、抗狭心症剤、神経弛緩剤および抗うつ剤のような医薬品の生体内変化を支配していることが示されている。いくつかの例を除いて、これらの医薬品は、長期治療用の精神薬および心臓血管薬に用いられている。
【０００５】
薬物動態的な結果は特に量的な位である：代謝が遅い個人は、その他の人より高いレベルの未変化の薬品を有する。これらの量的な差異は、小さな治療指数を有する分子に対して、相当な治療上の影響を有する。
遺伝的特質は、このように個々人の間に観察される効能および副作用の差異に甚大な影響を及ぼす。したがって、酵素の遺伝的欠損の場合に、医薬品の代謝が修飾され得るか否かを決定することが重要である。
シグマレセプター、特に末梢神経系におけるレセプター用の、新規で優れたベンゼン誘導体が、本発明によって見出された。この誘導体は、免疫抑制活性を有するが、低い割合の代謝および/または酸化過程においてCYP 2D6にほとんどまたはまったく影響されない。
【０００６】
本発明による化合物は、抗腫瘍活性も有し、特に癌細胞の増殖を阻害する。
そのうえ、これらの新規化合物は、心臓血管領域において、より具体的には心拍数を制御する活性を有することが示された。
本発明による化合物は、細胞消滅の活性も有する。
したがって、一つの観点によれば、本発明は式：
【化１１】
［式中、
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−ｎは１または２に等しく；
−Ｘは水素、塩素もしくはフッ素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−Ｙは水素原子または塩素もしくはフッ素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；フッ素もしくは塩素原子またはメトキシ基によりモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基；シクロヘプチル、ｔ−ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルまたは１−もしくは２−アダマンチルまたはアダマンタン−２−オール基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは水素以外であると理解され；
− Ｒ2は水素原子またはトリフルオロメチル基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し；
− Ｒ3は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルを表す］
の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【０００７】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の、飽和の炭化水素を基にした一価の基を意味する。
用語「(C1-C4)アルキル」は、1〜4の炭素原子からなるアルキル基を意味する。
もう一つ別の観点によれば、本発明は:
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−ｎは１または２に等しく；
−Ｘは水素、塩素もしくはフッ素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−Ｙは水素原子または塩素もしくはフッ素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；フッ素もしくは塩素原子またはメトキシ基によりモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基；シクロヘプチル、ｔ−ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルまたは１−もしくは２−アダマンチル基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは水素以外であると理解され；
− Ｒ2はトリフルオロメチル基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
− Ｒ3は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルを表す］
式（I）の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【０００８】
もう一つ別の観点によれば、本発明は式:
【化１２】
［式中、
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−Ｘは水素もしくは塩素原子を表し；
−Ｙは水素原子または塩素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；塩素原子、メトキシ基もしくは一または二のフッ素原子で置換されたフェニル基；ｔ−ブチルまたは１−もしくは２−アダマンチル基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは両方とも塩素原子を表すと理解され；
− Ｒ2は（Ｃ2−Ｃ3）アルキルを表す］
の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【０００９】
もう一つ別の観点によれば、本発明は、Ａが（Ｚ）配置である -ＣＨ＝ＣＨ-基を表す、式（I）および（I.1）の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
もう一つ別の観点によれば、本発明は、Xが塩素原子を表し、Yが水素または塩素原子を表す上に定義された化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【００１０】
もう一つ別の観点によれば、本発明は、R1が3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシルもしくは3,3−ジメチルシクロヘキシルもしくは4,4−ジメチルシクロヘキシル基、フッ素原子でモノ置換またはジ置換された、あるいは４位が塩素原子で置換されたフェニル基；あるいは１−もしくは２−アダマンチル基を表す、上で定義された化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
以下の化合物：
- [(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3-クロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イルフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-クロロフェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
- [(Z)-3-(4-アダマンタン-1-イル-3-クロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシル (2-メチルエチル)アミン；
およびこれらの医薬として許容される酸との塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物は、本発明のもう一つの観点を構成する。
とりわけ、本発明は、[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン、およびその医薬として許容される酸との塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【００１１】
本発明による化合物の塩は、当業者に周知の技術により製造される。
本発明による式(Ｉ)の化合物の塩は、式(Ｉ)の化合物の分離または適当な結晶化を許容する無機酸または有機酸との塩、および医薬として許容される塩を含む。
好適な酸としては：ピクリン酸、シュウ酸または光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸、および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、またはパラ−トルエンスルホン酸塩のような生理学的に許容される塩を形成するものが挙げられる。
塩酸塩は、式(Ｉ)の化合物の塩の中で最も好ましい。
本発明による化合物が一以上の不斉炭素を含むとき、この化合物の光学異性体は本発明の肝要な部分を形成する。
【００１２】
本発明による化合物が、例えばアクシャル−エクァトリアル型またはZ-E型の立体異性を示すとき、本発明はこの化合物の全ての立体異性体を含む。
本発明は、純粋な異性体の形態のみならず、割合に関係なく異性体の混合物の形態にある式(Ｉ)の化合物も含む。化合物(Ｉ)は、通常の分離技術によって純粋な異性体の形態で単離される：例えば、まずその原理がよく知られている光学活性な酸または塩基とのラセミ混合物の塩の分別再結晶、あるいは、キラル相または非キラル相上の通常のクロマトグラフィー技術；例えば、シリカゲルまたはＣ18グラフト化されたシリカゲル上、塩素化溶媒／アルコールのような混液で溶出する分離方法が用いられる。式(Ｉ)の上記化合物は、一以上の水素、炭素または、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素原子が、例えばトリチウムまたはカーボン-14のような放射性の同位元素で置換されたものも含む。このような標識化化合物は、代謝または薬物動態の研究において、また生化学試験においてレセプターリガンドとして有用である。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物の分子中および反応中間体の中に存在し得る官能性の基は、所期の化合物の明白な合成を確実にする保護基により、永続的な形態か一時的な形態で保護され得る。保護および脱保護反応は、当業者に周知の技術に従って行われる。「アミン、アルコール、フェノールチオールまたはカルボン酸の一時的な保護基」という表現は、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. およびWuts P.G.M. 編John WileyおよびSons, 1991、ならびにProtecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載されているような保護基を意味する。
【００１４】
当業者は適切な保護基を選択することができるだろう。式(Ｉ)の化合物は、その後の一以上の工程で生ずる他の官能基への前駆体を含むことができる。
本発明の主題は、式(Ｉ)の化合物の製造法でもある：
１） Ａが -Ｃ≡Ｃ- 基を表すとき：
ａ） ｎ＝１であれば、式：
【化１３】
［式中、Ｒ1、ＸおよびＹは（Ｉ）で定義したとおりである］
で表されるフェニルアセチレン誘導体とホルムアルデヒドおよびアミン(１) ＨＮＲ2Ｒ3、(ここで、Ｒ2およびＲ3は(Ｉ)で定義したとおりである)の間でマンニッヒ反応を行うか、または；
ｂ） 式：
【化１４】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ2およびＲ3は（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｚは臭素、沃素またはトリフルオロメタンスルホネート(OTf)基である］
の化合物と式Ｒ1-Ｂ(ＯＲ)2のホウ素誘導体(ここで、Ｒは水素原子あるいはアルキルまたはアリール基を表す)の間で、塩基および金属触媒の存在下に鈴木カップリングを行うか、または；
ｃ） Ｒ1がメチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；シクロヘプチル基、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルもしくはアダマンチル基を表すとき、Ｚが沃素または臭素を表す化合物(Ｉａ)と、
【化１５】
によって表されるＲ1に相当するケトン(３)との間で、塩基の存在下に、カップリングを行って、式：
【化１６】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ2およびＲ3は(Ｉ)で定義したとおりである］；
の中間体を得、該化合物(Ｉ')を、次いで選択された条件下で還元するか、または；
ｄ） 式：
【化１７】
［式中、ｎ、Ｒ2およびＲ3は(Ｉ)で定義したとおりである］
のアミンと、式：
【化１８】
［式中、Ｒ1、ＸおよびＹは（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｚは臭素もしくは沃素原子またはトリフルオロメチルスルホネート(トリフレートまたはOTf)基である］
の化合物との間で、カップリング反応を行う；
で特徴付けられる式(Ｉ)の化合物の製造法でもある。
２） Ａが -ＣＨ＝ＣＨ- 基を表すとき、ＺおよびＥ異性体の混合物の形態にあるエチレン化合物(Ｉ)を製造するために、発生期の水素でまたはシクロヘキセンの存在下に、Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物(Ｉ)の水素化を行うか、またはＺ型のエチレン化合物(Ｉ)を製造するために、この水素化を支持体上の金属触媒の存在下で行うか、またはＥ型のエチレン化合物(Ｉ)を製造するために、Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物(Ｉ)を水素化金属と反応させる。
３） Ａが -ＣＨ2−ＣＨ2- 基を表すとき、Ａが -ＣＨ＝ＣＨ- または -Ｃ≡Ｃ- 基を表す化合物(Ｉ)に対して水素化を行う。
本発明による工程１ａは、加熱下に、好ましくは８０℃〜９０℃の間の温度で、1,2-ジメトキシエタンまたは1,4-ジオキサンのような極性溶媒中で行われる。縮合反応を促進するために、例えば塩化銅IIまたは塩化銅IIIのような金属塩の触媒が用いられ得る。
【００１５】
上記の方法の工程１ｂにおいて、ＺがＯＴｆを表す化合物(Ｉａ)と式Ｒ1-Ｂ(ＯＨ)2のホウ素誘導体(２)との間で、好ましくは鈴木カップリングを行う。反応は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキサイド、リン酸塩または炭酸塩、より具体的にはリン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に反応が行なわれる。この反応は、金属触媒、例えば銅、錫、または好ましくは、任意に助触媒として作用する塩化リチウムのような塩化物と共に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に行われる。この方法は、加熱下に、６０℃〜８０℃の間の温度で、トルエンもしくは1,2-ジメトキシエタンのような不活性溶媒中で、または好ましくは、任意にエタノールのような少しばかりのアルコールとのトルエン／水性溶液二層媒体中で行われる。
【００１６】
鈴木カップリングは、例えば、Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519およびJ. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208のような多くの刊行物中で研究されてきた。ホウ酸(２)Ｒ1-Ｂ(ＯＨ)2は市場で入手できるか、または例えば、対応するハロゲン、好ましくは臭素誘導体Ｒ1Ｂｒからtert-ブチルリチウムのような塩基の存在下に、例えばホウ酸トリメチルの作用によって常法により合成される。工程１ｃにおいて、カップリングは、n-ブチルリチウムのような塩基の存在下に、不活性溶媒中、好ましくはジエチルエーテル中、低温で、好ましくは−８０〜−７０℃の温度範囲で、化合物(Ia)(ここで、Ｚは臭素原子を表す)に対して行われる。(Ｉ')から(Ｉ)への還元は、選ばれた条件下で、例えばTetrahedron, 1995, 51, 11043-11062に記載の方法に従って、アセトニトリル／ジクロロメタンのような塩素化溶媒の混液中のクロロトリメチルシランおよび沃化ナトリウムの作用により行われ、次いで、亜鉛の存在下に酢酸で処理することにより、または代替として沃化水素酸の作用により、あるいはトリフリック酸(triflic acid)中の水素化ホウ素ナトリウムの作用によるイオン水素化により行われる。
【００１７】
前記方法の工程１ｄにおいて、カップリングは、パラジウム触媒、一以上の３級アミンおよび任意に塩化リチウムの存在下に行われる。化合物(ＩＩＩ)(ここで、Ｚはトリフレートを表す)が好適に用いられ、この方法は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、および任意に沃化銅のような助触媒の存在下に行われる。Ｚがトリフレートを表すとき、塩化リチウムも用いられる。このカップリングは、好ましくは、トリエチルアミンおよびピリジンの存在下に反応混合物の還流点で行われる。ソノガシラカップリングとして知られている。この型のカップリングのためには、J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 and 1998, 63, 1109-1118 ; Syn. Lett. 1995, 1115-1116ならびにSynthesis, 1987, 981が参照される。
【００１８】
ＡがＺ型の -ＣＨ＝ＣＨ- 基を表す化合物(Ｉ)を製造するために、一般に、石油エーテルまたはアルコール性溶媒のような反応に対して不活性な溶媒中で、硫酸バリウムもしくは炭酸カルシウム上のパラジウム、またはラネーニッケル、好ましくはリンドラー触媒のような支持体上の金属触媒とシクロヘキセンの存在下に水素化が行われる。Ｅ型の化合物(Ｉ)を製造するために、好適に用いられる水素化金属は、トルエンのような不活性溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALH)である。
Ａが -ＣＨ2−ＣＨ2- 基を表す化合物(Ｉ)を製造するために、一般に、アルコール、例えばエタノール中、酸化白金、または好ましくはパラジウム炭素のような触媒の存在下に、水素化が行われる。
【００１９】
上記で用いられるアルケンおよびアルキンを還元する技術のために、"Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New Yorkが参照される。
Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物(Ｉ)の一般的な製造法を次のスキーム１に示す：
【化１９】
［スキーム１中、Ａ＝-Ｃ≡Ｃ-、ならびにＸ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｒは水素原子またはアルキルもしくはアリール基を表し、Ｚは臭素もしくは沃素原子またはトリフレートを表し、Ｚ’はＺが臭素または沃素を表すとき、トリフレートを表すか、それ以外のときにＺ’は、臭素または沃素原子を表す］
【００２０】
ルートＤと分類されたカップリング反応における置換基ＺおよびＺ’の性質の重要性を以下に詳述する。
化合物（ＩＩ）は、式：
【化２０】
［式中、Ｘ、ＹおよびＲ1は（Ｉ）で定義されたとおりである］
のクロロアクロレインを塩基性媒体中で処理することにより、好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒中、または好ましくは1,4-ジオキサン中、溶媒の還流温度で、水酸化ナトリウムの作用により得られる。
クロロアクロレイン（ＩＶ）は、式：
【化２１】
［式中、Ｘ、ＹおよびＲ1は（Ｉ）で定義したとおりである］
のアセトフェノンから、フィルスマイヤー錯体の作用によって製造される。
例えば、市販のフィルスマイヤー錯体、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロライド、またはオキサリルクロライド、オキシ塩化リンもしくはホスゲンと結合したジ置換されたホルムアミドから得られるフィルスマイヤー錯体が用いられる。この方法は一般に、塩素化溶媒またはエーテル中、−２０℃〜４０℃の温度で行われる。ジクロロメタンまたは1,2-ジメトキシエタンのような溶媒中、−１０℃〜１０℃の温度で、ジメチルホルムアミドとオキサリルクロライドから得られるフィルスマイヤー錯体が、特に用いられる。
【００２１】
この型の反応について、例えば、J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488およびAngew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99が参照される。
アセトフェノン類(Ｖ)は知られていて、またはGazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457およびJ. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652に記載されているような公知の方法に従って調製される。
【００２２】
スキーム２は化合物(Ｖ)を製造するために用いられる方法を示している。
【化２２】
［スキーム２中、Ｘ、ＹおよびＲ1は(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｃｙは(Ｉ’)で定義したとおりであり、Ｚは臭素もしくは沃素原子またはOTfを表し、Ｒは水素原子またはアルキルもしくはアリール基を表し、Ｐはメチルのようなケトン基の保護基を表す］
【００２３】
化合物(Ｖ)は、(Ｉａ)から(Ｉ)への変換で記したようにホウ素化合物Ｒ1-Ｂ(ＯＲ)2（２）の作用により、化合物(Ｖａ)から直接得ることができる。化合物(Ｖａ)のケトン基は、パラトルエンスルホン酸のような酸の存在下、対応するアルコール中、例えばトリアルキルオルトホルメートの作用によって、常法通りに保護することもできる。
化合物(Ｖｐ)は、(Ｉａ)から(Ｉ')への変換で記した条件下に、ケトン
【化２３】
と反応させる。ケトン基は酸性媒体中の加水分解により脱保護されて化合物(Ｖ’)を与える。該化合物(Ｖ’)は次いで、(Ｉ')から(Ｉ)への変換で記した緩和な条件下に還元される。
【００２４】
例えば、Ｒ1が4,4-ジメチルシクロヘキシルまたは4-テトラヒドロピラニル基を表すような場合、式：
【化２４】
［式中、Ｘ＝Ｏまたは -Ｃ(ＣＨ3)2］
の中間体化合物が形成され、この化合物は、予めケトン基を保護し、例えばメタノール中でパラジウム炭素の存在下に水素化した後、ケトン基の脱保護により所期の化合物(Ｖ)を与える。
Ｘおよび/またはＹが水素以外である化合物(Ｖ)は、Ｘ＝Ｙ＝Ｈの化合物(Ｖ)から、当業者に知られた方法によって得ることができる。例えば、Ｘおよび/またはＹが塩素原子を表すとき、芳香核の塩素化は、ルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下に、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中、好ましくは０℃で、ガス状の塩素の作用により行われる。
【００２５】
化合物(Ｖａ)は市場で入手できるか、または当業者に知られた方法に従って製造することができる。
例えば、Ｚがトリフレートを表すとき、化合物(Ｖａ)はスキーム３に示すようにして調製することができる。
【化２５】
スキーム３
［スキーム３中、ＸおよびＹは(Ｉ)で定義したとおりである］
化合物(ＶＩＩＩ)は市場で入手できるか、または常法通りに製造される。
もう一つの見地によると、本発明の主題は、式（Ｉａ）：
【化２６】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ2およびＲ3は（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｚは臭素もしくは沃素原子またはOTfを表す］
の化合物でもある。これらの化合物は、新規であり、化合物(Ｉ)の合成において鍵となる中間体を構成している。
本発明は：
− ｎ＝１のとき、式：
【化２７】
［式中、ＸおよびＹは(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｚは臭素もしくは沃素原子またはOTfを表す］
のフェニルアセチレン誘導体、ホルムアルデヒドおよびアミン(１)ＨＮＲ2Ｒ3との間で、マンニッヒ反応を行うか、または；
− パラジウム触媒、一以上の三級アミンおよび任意に塩化リチウムの存在下に、式：
【化２８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは（Ｉ）で定義したとおりである］
のアミンと、式：
【化２９】
［式中、ＸおよびＹは（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｚは臭素もしくは沃素原子またはトリフレートを表し、Ｚ’はＺがトリフレートを表すとき臭素または沃素原子を表し、その他のときはＺ’はトリフレートを表す］
の誘導体との間でカップリング反応を行うことで特徴付けられる、誘導体(Ｉａ)の製造法にも関する。
【００２６】
マンニッヒ反応は、(ＩＩ)から(Ｉ)への変換について記載されたのと同じ条件下に行われる。
化合物(ＩＩＩ)および(４)のカップリングについて記載されたソノガシラ反応は、化合物(ＩＩＩａ)および(４)のカップリングにも用いられる。Ｚがトリフレートを表し、Ｚ’が臭素または沃素原子を表すとき、この方法は塩化リチウムの非存在化に行なわれる。他方、Ｚが臭素または沃素原子を表し、Ｚ’がトリフレートを表すとき、この方法は塩化リチウムの存在下に行われる。塩化リチウムを使用すれば、カップリング反応を支配することができる。
【００２７】
プロパルギルアミン類(４)(ｎ＝１の場合)は、例えばTetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682に従って、アミン(１) ＨＮＲ2Ｒ3および3-ブロモプロパンから出発して、５０℃〜８０℃の温度で、アセトニトリル中、炭酸カリウムの作用によって常法により製造される。
Ｚ＝OTf である化合物(ＩＩＩ)は、式：
【化３０】
［式中、Ｘ、ＹおよびＲ1は（Ｉ）で定義されたとおりである］
の対応するアルコールから、ピリジン中、無水トリフルオロメタンスルホン酸(無水トリフリック酸)の作用によって、常法により得られる。
アルコール(ＩＸ)はそれ自体、式：
【化３１】
［式中、Ｚ”は臭素または沃素原子を表す］
の化合物から、前記の(Ｉａ)から(Ｉ)または(Ｖａ)から(Ｖ)への変換方法に従って得られる。化合物(ＩＸａ)は市場で入手できるか、当業者によく知られた技術に従って製造される。
【００２８】
化合物(ＩＩａ)は式：
【化３２】
［式中、ＸおよびＹは(Ｉ)で定義したとおりであり、Ｚは臭素もしくは沃素原子またはOTfを表す］
のクロロアクロレインから製造され、この化合物自体は、式：
【化３３】
［式中、Ｘ、ＹおよびＺは（ＩＶａ）で定義したとおりである］
のアセトフェノンから、前記の(ＩＶ)から(ＩＩ)または(Ｖ)から(ＩＶ)への変換方法に従って得られる。
本発明による化合物は、生化学的および薬理学的研究に付された。式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容される塩、それらの水和物および溶媒和物はシグマレセプター、とりわけシグマ-２レセプターとしても知られる末梢神経系のレセプターに特異的に結合する。
【００２９】
シグマ-１レセプターに対する親和性は、De Haven-Hudkinsら, Life Science 1993, 53, 41-48に従って、3Ｈ−(＋)−３ＰＰＰをリガンドとして用い、ギネアビッグの脳膜に対して、インビトロで試験された。(+)-ペンタゾシンはシグマ-１レセプターに対して特異的に結合する。ギネアピッグの脳膜切片は、常法に従って調製する。膜の調製品(蛋白0.3 mg/ml)は、[3Ｈ]−(+)−ペンタゾシン0.5 nMの存在下に、37℃で150分間培養される。非特異的な結合は、(+)-ペンタゾシン10 μMの存在下で決定される。次いで、膜をろ過し、3回濯ぐ。特異的に結合した[3H]-ペンタゾシンの画分を決定するために、ろ取物を分析する。これらの条件の下で、以下の実施例の本発明の化合物は、0.1 nM〜100 nMの間のIC50値を有する。
【００３０】
本発明による化合物の、シグマ-２レセプターと相互作用する力量は、R. Paulら、Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192に従って、[3H]-DTGをリガンドとして用い、ラットの脾臓の膜に対して、インビトロで試験された。膜の調製品(1 ml)は、[3H]-DTG 2 nMと共に、20℃で90分間培養される。非特異的な結合量は、ＤＴＧ10 μMまたはハロペリドールの存在下に評価される。膜をろ取し、2回洗浄し、ろ取物を分析して、特異的に結合した[3H]-DTGの量を決定する。本発明による化合物は、1 nM〜500 nMの間のシグマ-２活性を有する。
【００３１】
１ − 本発明による化合物は、以下に示す免疫抑制活性試験でも試験された。
D-ガラクトサミン、SEBおよびLPSは、Sigma Chemical Co (St Louis, MO)から得られる。SEBは0.00029％より低いエンドトキシン ("limulus amoebocyte lysate" test Bioproduct, Walkersville, MD) を含む。これらの分子をリン酸塩緩衝液に溶解し；本発明による化合物をエタノール5％、ツウィーン80 5％および水90％を含む溶液に溶解する。
使用したマウスは、Charles River breeding stock (France)から得た6〜8週齢の雌のBalb/Cマウス、ならびにIFFA CREDO breeding stock (Domaine des Oncins, BP 0109, 69592 L'Arbresle Cedex, France)から得た8週齢の雌のC57BL/6およびB6D2F1マウスである。
【００３２】
サイトカインの決定： 化合物または溶媒単独を5匹のマウスに、LPS (静脈注射 10μg/マウス)の30分前に腹腔内注射により、または1時間前に経口的に投与する。LPSの注射1時間30分後に、眼窩後方または心臓穿刺により血液試料を採取する。試料を遠心分離し、血清をとる。この血清を分析前に-80℃で貯蔵する。TNF-αおよびIL-10含量をELISA キット (Genzyme, Cambridge)を用いて決定する。この試験は、使用のための注意書きに描かれた指示に従って行われる。
トキシンショック： 化合物を動物10匹に腹腔内投与する。30分後、SEB (スタフィロコッカス・エンテロトキシンB, Sigma St. Louis, MO)を、10μg/マウスの割合で静脈内投与し、D-ガラクトサミンを投与(20 mg/マウス、腹腔内)する。
48時間後に死亡を観察する。
【００３３】
GVH (Graft-Versus-Host) 症状： 試験化合物または溶媒単独(コントロールとして)を雌のB6D2F1 (H2b x H2d) マウスに腹腔内注射する。4時間後、GVHを起こすために、マウスの脾臓単核細胞7.5 x 107 C57BL/6 (H2b) をマウスに注射する。すべての動物を移植1週間後に屠殺し、GVHによって生じたマウス脾臓の重量増加を測定する。
以下の指標が計算された：
Ｉ=[[脾臓の重量(実験)]/[動物の重量(実験)]]／[[脾臓の重量(コントロール)]/[動物の重量(コントロール)]]
結果を以下のとおり表す：
ＰＳ=[Ｉ(実験)−１]／[Ｉ(コントロール)−１]×１００
ＰＳ：脾腫のパーセント
【００３４】
Ｔ細胞増殖の測定： Balb/Cマウスの脾臓を用いて細胞懸濁液を調製する。滅菌蒸留水を用いて行う短い低張性ショックの過程で、赤血球細胞をまず溶血させる。残った細胞(白血球細胞)を、前もってpH 6.6に調整した培地(熱不活化仔牛胎児の血清2％、L-グルタミン 2 mM、ピルビン酸ナトリウム 1 mM、ペニシリン100 UI/ml、ストレプトマイシン100 μg/mlおよびPIPES 15 mMを含有するRPMI 1640)で2回洗浄する。トリファンブルー技術を用いて決定した細胞の生存力は、この調製方法によると常に95％を超える。
脾臓細胞を、6 ×106 cells/mlの濃度で、試験物質と共に、96穴の平底プレート(Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ)中、SEB 2 μg/mlの存在下に培養する。4穴を各濃度の試験物質用に準備する。細胞培養器 (雰囲気: 空気95％ + CO2 5％)中、37℃で4日間培養を行う。次いで、チミジンのトリチウム標識体 2 μCi (Amersham, Les Ullis, France)を各培養穴に加える。4時間後、スカトロン(Pharmacia LKB, Piscataway, NJ)を用いて、ガラス繊維フィルター(Filtermat A, Wallac, Turku, Finland)上に、細胞を回収する。取り込まれ、フィルターに結合した放射活性を、適当な液体シンチレーションカウンター(Betaplate, Pharmacia LKB)中で測定する。
【００３５】
本発明による化合物は、これら生化学的および挙動試験を通して観測された結果によると、このように免疫抑制活性を示す。
２ − 本発明による化合物は、腫瘍細胞およびがん細胞増殖抑制能を示す試験に付された。
MDA/MB231 細胞 ( ホルモン非依存乳癌 ) 増殖の測定： 熱不活化仔牛胎児の血清10 ％、ピルビン酸ナトリウム 1 mM、ペニシリン100 UI/mlおよびストレプトマイシン100 μg/mlを含有するDMEM培地(Gibco Laboratories, Grand Island, NY)中、連続する通過によりMDA/MB231細胞をインビトロで維持する。
【００３６】
増殖測定のために96穴の平底プレート(Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ)中の、牛インシュリン(Sigma)10 μg/mlおよびアポトランスフェリン(Sigma)10 μg/mlを含有するRPMI 1640培地中で、細胞を濃度2 x 105/mlで試験物質と共に培養する。
3穴を各濃度の試験物質用に準備する。細胞培養器(雰囲気: 空気95％ + CO2 5％)中、37℃で4日間培養を行う。次いで、チミジンのトリチウム標識体 2 μCi (Amersham, Les Ullis, France)をそれぞれの培養穴に加える。24時間後、トリプシン−EDTAを用いて細胞を分離し、スカトロン(Pharmacia LKB, Piscataway, NJ)を用いて、ガラス繊維フィルター(Filtermat A, Wallac, Turku, Finland)上に回収する。取り込まれ、結合した放射活性を、適当な液体シンチレーションカウンター(Betaplate, Pharmacia LKB)中で測定する。
【００３７】
３ − 本発明による化合物を、心臓血管領域における価値を実証する試験にも付した。
本発明による化合物の抗不整脈効果を、麻酔をかけたラットで再灌流不整脈について試験した。通常の張力下に、250〜300 g重量の雄のスプラグドウレイラットについて実験を行った。これらの動物はIFFA CREDO breeding stock社から入手した。標準的な実験室の条件下で動物を飼い、標準的な餌：AO4 (UAR)で飼育した。水は任意に供給する。
この試験に用いた閉塞および再灌流技術は、Manningら、(Circ. Res. 1984, 55, 545-548) およびKaneら、 (Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357)により記載された方法をわずかに変更したものに相当する。
【００３８】
動物は、60 mg/kgの割合で腹腔内にペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔をかけた後、気管切開し、周囲の空気(Harward レスピレーター)で換気した。試験物質の静脈注射用にカテ−テル(PE10)を頚静脈に挿入した。エレクトロカルジオグラム(ECG)、通常DII (Gould ES1000またはAstromed 7400 ポリグラフについて)を記録するために、皮下注射針を動物の四肢に刺した。開胸術を行った後、動脈を結紮するために、左腹側の下降する冠動脈の起点近くで糸を置いた。糸の両端を、冠動脈の真上の心臓の表面上に置いたプラスチックチューブに通した。糸の両端の張力を5分間働かせることによって冠動脈を閉塞し、張力を緩めることにより再灌流を行った。一定の温度に保つカバーを用いて動物の体温を37℃に調節し、維持した。
静脈ルートの試験のために、該物質を75% PEG-400/蒸留水の混液に溶解し、動脈を結紮する5分前に注射した。該物質をラットに0.1 ml/100 gの容量で注射した。コントロール群はこの溶媒を注射した。
【００３９】
経口ルートの試験のために、該物質を0.6%メチルセルロースに懸濁し、冠動脈結紮の120分前に胃管栄養法により、知覚のある動物に投与した。該物質をラットに1 ml/100 gの容量で投与した。コントロール群はこの媒体を投与された。
以下の不整脈は、ランベスコンベンション(Lambeth Conventions) (Cardiovasc. Res., 1988, 22, 447-455)に従って、再灌流の間に(試験は10分間継続)、ECGによって分析した：
−心室性期外収縮(VES)、
−心室性頻脈(TV)、TVが少なくとも四つのVESの連続であることが与えられた、−心室性細動(VF)、
−および致命的な心室性細動または心停止による死亡。
これらの不整脈は、動物が出来事を示すパーセント(頻度)として表される。
動物は、4〜10匹の群に分けられた。それぞれの動物は、該物質の一投与量のみを受けた。
【００４０】
静脈内および経口の両方とも、該物質は、死亡とVFの頻度を減ずることにより、または除去することにより、再灌流不整脈から動物を守る。さらに、ある物質は、静脈内投与されたときに、VTおよびVESの頻度を減じ、および/または除去する。
CYP 2D6の関与は、ヒト肝ミクロソーム画分に対するインビトロ代謝研究で実証され得る。最も一般的に採用される概念は、特別な阻害剤による酵素の阻害である： Kiは酵素に関して活性本体の阻害定数の絶対値であり、そのKi値の20倍量のキニジンを用いた。
【００４１】
種々のモデルが、特別の代謝反応において、CYP 2D6の関与を実証することを可能にした。
−酸化還元補因子(NADPH)の存在下に、そしてCYP 2D6に関してそのKi値の20倍量でのキニジンの不存在または存在下に、培養されたすべてのヒト肝臓異性体を含むヒト肝ミクロソーム画分を用いることができる。キニジンの存在下に観察された代謝の減少は、CYP 2D6異性体の阻害を伴っているかもしれず、このようにして、試験された代謝経路に関与している可能性が証明される。
−ヒトチトクロームP-450(GENTEST Corp.)の唯一の異性体を表すトランスフェクトされた細胞から調製されたミクロソーム画分も用いられ得る。
−フェーズIおよびII代謝反応を行うことのできる一次培養物中のヒト肝細胞も、用いられ得る。この場合、CYP 2D6の強力で特別な阻害剤であるキニジンの存在下および不存在下において、24時間以上にわたって、動力学的に培養を行う。J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332が参照される。
【００４２】
本発明による化合物は、具体的に次のようにして試験された：
− 試験化合物は、ヒト肝ミクロソーム画分およびNADPH(酸化還元補因子)と共に、ならびにキニジンの存在下または不存在下に、培養される。キニジンの存在下で観察された代謝阻害の程度は、該化合物の代謝におけるCYP 2D6の関与を反映している。肝ミクロソーム画分での代謝が十分な大きさ(すなわち、出発物質の量の10％以上)であるとき、このアプローチが用いられ得る。
− 肝ミクロソームでの該化合物の代謝があまりにも小さくて、阻害を精密に定量することができないとき、あるいは付加的な立証が必要なときには、一次培養物中のヒト肝細胞に対する付加的な、さらに深い試験が、24時間以上にわたって動態力学的に行われる。そのときには、全肝性代謝におけるCYP 2D6の関与の程度は、キニジンの存在下に観測されるかもしれない、該化合物の本質的なクリアランスにおける減少によって明らかにされる。
− 得られる結果は、本発明による化合物が、低度の代謝を有し、そして/または酸化過程におけるCYP 2D6がほとんど関与していないことを示している。
薬理学的に活性な用量においてこれらの化合物では、毒性の兆候がなんら観察されず、したがってこれらの化合物の毒性はそれらの医薬としての使用に合致する。
【００４３】
本発明の化合物は、医薬として特に有利であり、とりわけ免疫活性を減少させるのが望ましい症状、および炎症性疾患を伴った症状の治療用医薬として、都合よく用いられ得る。非制限的な指針として、例えば、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡のような自己免疫成分を伴う症状、髄鞘脱落によって引き起こされる症状、例えば多発性硬化症、クローン病、アトピー性皮膚炎、糖尿病または移植片拒絶反応、移植片対宿主反応、臓器移植症状、または代替的に自己免疫性ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、ベーチェット氏病、アテローム性動脈硬化症、喘息、線維症、突発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、脊髄関節症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、パジェット病、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、石綿肺症、肺サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、ヘモダイナミックショック、虚血病理(心筋梗塞症、心筋虚血症、冠状血管痙攣、狭心症、心不全、心発症)、虚血後自己輸血発作、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染症(HIV、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス)、エイズ−関連日和見感染、結核症、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、悪液質および放射線障害等が挙げられる。
【００４４】
本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖を必然的に伴う病理学的ないかなる過程における治療にも用いられ得る。この細胞増殖は、ホルモン感受性かまたはホルモン非感受性であり得る。さらに厳密に言えば、これらの化合物の使用が期待され得る臨床的適用は、腫瘍細胞、とりわけ、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、白血病、大腸癌、ならびに直腸、上皮、肝臓、肺、乳房、卵巣、膵臓、膀胱または前立腺の癌の増殖から生じる症状を含む。したがって、本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖に対抗することを意図した医薬、とりわけ抗腫瘍剤または抗癌剤として有利に用いられる得る。
これらの化合物は、心臓血管領域、特に心拍数障害の治療にも用いられ得る。
本発明による化合物は、それらの神経保護活性および、それらの細胞自滅に対する活性ゆえに非常に有利である。
【００４５】
上記の症状の治療および該症状の治療を意図した医薬品の製造用に、本発明の化合物を使用することは、本発明の重要な部分を構成する。
したがって、本発明の主題は、本発明による化合物または医薬として許容される塩、これらの溶媒和物もしくは水和物、ならびに適当な賦形剤を含む医薬組成物でもある。
該賦形剤は、医薬品の形態および望ましい投与形態に従って選ばれる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与用の本発明による医薬組成物において、前記の式(Ｉ)の活性本体または可能な塩、それらの溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬支持体と混合された単位投与形態で、上記の障害または症状の予防または治療のために、動物およびヒトに投与される。
適切な単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口剤の形態、舌下、バッカル、気管内および鼻腔内の投与形態、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態ならびに直腸内投与形態からなる。
【００４６】
局所適用のために、本発明による化合物は、クリーム、軟膏剤、ローション剤または点眼剤で用いることができる。
所期の予防または治療効果を得るために、活性成分の投与量は、体重1 kg当たり、一日当たり、0.2 mg〜15 mgの範囲にわたることができる。
それぞれの単位投与形態は、医薬支持体と組み合わさった活性成分を10 mg〜300 mg、好ましくは25 mg〜75 mg含むことができる。この単位投与量は、10 mg〜1500 mg、好ましくは25 mg〜375 mgの一日投与量を投与するように、一日に1〜5回投与され得る。
錠剤の形態にある固形組成物が調製されるとき、主活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムのような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、蔗糖、セルロース誘導体、またはその他の適当な物質で被覆されるか、あるいは持続性または遅延活性を有するように、また所定量の活性成分を連続的に放出するように処理することもできる。
【００４７】
ゲルカプセル中の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得れれる混合物をソフトまたはハードゲルカプセル内に注入することによって得られる。
シロップもしくはエリキシル剤の形態にある製剤または滴下剤の形態で投与される製剤は、活性成分を、甘味剤、好ましくはカロリーのない甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに調味料および適当な着色料と共に含むことができる。
水に分散できる散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤ならびに甘味剤または調味料と共に混ぜ合わされた活性成分を含むことができる。
【００４８】
直腸投与用には、たとえばカカオ脂またはポリエチレングリコールのような直腸の温度で溶解する結合剤で調製された坐薬が用いられる。
非経口投与用には、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張食塩水溶液または注射可能な無菌溶液が用いられる。
活性成分は、任意に一以上の支持体または添加剤あるいはポリマーまたはシクロデキストリンと共に、マイクロカプセルの形態(パッチ、徐放性の形態)にも製剤化され得る。
【００４９】
本発明の組成物は、前記の式(I)の物質または医薬的に許容される塩、それらの溶媒和物および水和物と共に、上記の病気または症状の治療に用いられその他の活性成分を含むことができる。
したがって、本発明の主題は、組合せの中にいくつかの活性成分を含み、それらの一つが本発明の化合物である医薬組成物でもある。
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するものではあるが、これを制限するものではない。融点は、ミクロ−ケフラー技術に従って測定される。
核磁気共鳴スペクトルは、他に特記しない限り、ジメチルスルホキサイド中、200 MHzで得られ、ケミカルシフトはppmで表示される。
【００５０】
以下に用いられる略語は下記のとおりである：
s = シングレット; m = マルチプレット; d = ダブレット; t = トリプレット; q = カルテット。
化合物（I）中のフェニル基は、次のように、慣習的に番号を付けられる。
【化３４】
【００５１】
製造例 １
1-ブロモ-4-(1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン、化合物 Ｖｐ
(Vp) : X = Y = H ; Z = Br ; P = CH3
1-(4-ブロモフェニル)エタノン19.905g、メタノール101.4 ml、無水パラ−トルエンスルホン酸0.22 gおよびトリメチルオルトギ酸19.9 mlの混合物を室温で6時間撹拌する。この溶液をメタノール性水酸化カリウムの1％溶液で中和し、減圧下に濃縮する。得られる油状物を石油エーテル中に移し、沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に留去する。化合物IVpを蒸留によって精製する；収率= 96%; b.p.= 82℃ (圧力0.03 mbarで)
【００５２】
製造例 ２
4,4-ジメチルシクロヘキサノン、化合物３．１
ａ） 4,4-ジメチルシクロヘキ-2-セノン
濃硫酸1mlを、ブト-3-エン-2-オン81mlおよび2-メチルプロピオンアルデヒド88 mlのベンゼン(450 ml)溶液に室温で加え、反応混合物を13時間還流して、共沸飛沫同伴により水を留去する。室温に冷却後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。蒸留後、目的物質31.1gを単離する； b.p.= 78℃(圧力22mbarで)
ｂ） 4,4-ジメチルシクロヘキ-2-セノン31.1 gをペンタン100 ml中で、5 %パラジウム−炭素1.6gの存在下、5barの圧力下に、オートクレーブ中で水素化する。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去する。
【００５３】
製造例 ３
4-ブロモ-3,5-ジクロロフェノール、化合物ＩＸａ.１
ａ) N-(3,5-ジクロロフェニル)アセタミド
ピリジン200mlを、3,5-ジクロロフェニルアミン100gのクロロホルム(3000 ml)溶液に滴下し、次いで、無水酢酸90mlを加える。反応混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去して、得られる残渣を酢酸エチル1000mlから再結晶する; m.p. = 182℃。
ｂ） N-(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)アセタミド
酢酸82mlで希釈した臭素21.3mlを、N-(3,5-ジクロロフェニル)アセタミド84.86 gおよび酢酸ナトリウム34 gの酢酸(420 ml)溶液に、6時間以上にわたり加える。室温で、12時間放置後、反応混合物を50℃で5時間加熱する。溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をイソプロパノールから再結晶する； m.p. = 224℃。
【００５４】
ｃ） 4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニルアミン
N-(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)アセタミド202 gおよび水酸化ナトリウム220 g(50 ％水溶液として)をエチレングリコール670ml中、120℃で5時間、次いで室温で12時間撹拌する。水3000mlを加え、混合物をろ過し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシクロヘキサンから再結晶する; m.p. = 132℃。
ｄ） 4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニルアミン100 gを水125 mlおよび濃硫酸90mlの混液に、5℃で撹拌下に加える。砕いた氷230gを反応混合物に加え、次いで亜硝酸ナトリウム29gの水(70ml)溶液を加え、反応混合物を15分間撹拌しながら放置する。反応混合物を、濃硫酸280 mlおよび水200 mlからなる混液に速やかに加え、160℃まで加熱し、反応混合物を160℃で1時間撹拌しながら放置する。反応混合物を水／砕いた氷の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、4/6 (v/v)のシクロヘキサン／ジクロロメタン混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR : 10.5 (s, 1H) ; 7.0 (s, 2H)。
【００５５】
製造例 ４
1-[4-(1-ヒドロキシ-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ'.1
【化３５】
n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液27.5 mlを、1-ブロモ-4-(1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン(化合物Vp) 10 gのテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、-78℃で滴下する。反応混合物をこの温度で2時間撹拌する。3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサノン6.92mlのテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を20分以上かけて加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌する。室温に戻した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液140 mlを加える。層が分離した後、分液し、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる油状物をシリカゲル上、95/5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する; 収率 = 88％; m.p. =135℃。
【００５６】
以下の化合物は同様にして得られる：
1-[4-(ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、 化合物Ｖ'.２
【化３６】
m.p. = 99℃。
1-[4-(ヒドロキシアダマンタン-2-イル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ'.３
【化３７】
1H NMR : 7.9 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ; 4.8 (s, 1H) ; 2.6-1.4 (m, 18H)。
【００５７】
1-[4-(ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ'.４
【化３８】
m.p. = 88℃。
【００５８】
製造例 ５
1-[4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.１
【化３９】
クロロトリメチルシラン38.1mlを1-[4-(ヒドロキシ-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン(化合物V'.1) 40.45gおよび沃化ナトリウム56.21 gの無水アセトニトリル(230ml)混液に45分以上かけて加える。滴下の間、温度を35℃〜40℃の間に維持する。2時間撹拌した後、アセトニトリル40 mlおよび酢酸39.4 mlを加える。次に、亜鉛微粉末29.4 gを、撹拌下に室温で、少しずつ加える。この混合物を、激しい撹拌の下4時間還流する。室温まで冷却後、反応物をセライトろ過し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機相を減圧下に濃縮し、得られる油状物をシリカゲル上、95/5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する; 収率= 68%; m.p.= 54℃。
【００５９】
以下の化合物は同様にして得られる：
1-[4-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.２
【化４０】
1H NMR : 7.8 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 2.7 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 1.0 (s,3H); 0.9 (s, 3H).
1-(4-アダマンタン-2-イルフェニル)エタノン、化合物Ｖ.３
【化４１】
m.p. = 75°C.
【００６０】
製造例 ６
1-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキ-1-セニル)フェニル]エタノン、化合物ＶＩ.１
ａ) 1-[4-(1,1-ジメトキシエチル)フェニル]-4,4-ジメチルシクロヘキサノール
ブチルリチウムの1.6Mシクロヘキサン溶液328 mlを1-ブロモ-4-(1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン117 gのテトラヒドロフラン(1100ml)溶液に、-78℃で加え、反応混合物を-78℃で2時間撹拌する。テトラヒドロフラン210 mlに溶解した4,4-ジメチルシクロヘキサン66 gを、同じ温度で加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌する。砕いた氷を加えて、反応混合物を加水分解する。層が分離した後、有機相を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる化合物をn-ヘキサン500 mlから再結晶する; m.p.= 88 ℃。
【００６１】
ｂ）1-[4-(1,1-ジメトキシエチル)フェニル]-4,4-ジメチルシクロヘキサノール99.32gのジクロロメタン(300 ml)溶液、および沃化ナトリウム151 gを、不活性雰囲気下に、アセトニトリル600 mlに加え、反応混合物を30℃に加熱する。塩化クロロトリメチルシラン102 mlを加え、次いで、65℃で、アセトニトリル300 mlおよび酢酸47 mlの混合物を少しずつ添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで抽出する。得られる残渣をシリカゲル上、99/1 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００６２】
製造例 ７
1-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.４
ａ） 1-(1,1-ジメトキシエチル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキ-1-セニル)ベンゼン
パラトルエンスルホン酸(PTSA) 0.5 gおよびトリメチルオルトホルメート13 mlの存在下に、メタノール(250 ml)中の1-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキ-1-セニル)フェニル]エタノン(化合物ＶＩ.１) 36.13 gを、室温で12時間撹拌する。溶媒を、減圧下に部分的に留去する。水酸化カリウムの50％メタノール溶液を加えた後、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をジイソプロピルエーテル中に移し、溶媒を減圧下に留去する。
ｂ） ａ）で得た化合物をメタノール250 ml中、5％パラジウム−炭素3 gの存在下に、水素化する。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣をジクロロメタン中に移す。反応混合物を、シリカの存在下に12時間撹拌し、ろ過し、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣をシリカゲル上、99/1 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する； m.p.= 60℃。
【００６３】
製造例 ８
1-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.５
【化４２】
塩化アルミニウム40.25 gを、不活性雰囲気下に0℃で、ジクロロメタン350 mlに加え、次いでジクロロメタンに溶解した1-[4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン(化合物V.1) 5 gを加える。0℃で2時間撹拌した後、塩素ガス17.1 ml(d =1.565、-78℃において液体状態で測定)を反応物に吹き込む。室温まで戻した後、水／氷の混合物を反応混合物に加える。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、層が分離した後に分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上、7/3 (v/v) のシクロヘキサン／ジクロロメタン混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する； 収率 = 74%; m.p.= 64℃。
【００６４】
以下のジクロロ化合物も同様にクロマトグラフィーで単離される：
1-[3,5-ジクロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.６
【化４３】
1H NMR: 7.9 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 3.9 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 2.1 (m, 2H); 1.2 (m,4H); 1.0(s, 6H); 0.9 (s, 6H)。
1-[3,6-ジクロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.７
【化４４】
1H NMR: 7.6 (s, 1H); 7.2 (s, 1H); 3.3 (m, 1H); 2.6 (s, 3H); 1.5 (m, 2H); 1.2 (m,4H); 1.1(s,6H); 0.9 (s,6H)。
【００６５】
化合物V.5で記載した方法に従って、以下の化合物が単離される：
1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.８
【化４５】
1H NMR: 7.9 (1H, s); 7.8 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 3.1 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m,8H); 0.9 (s,3H); 0.8 (s,3H)。
1-(3-クロロ-4-tert-ブチルフェニル)エタノン、化合物Ｖ.９
【化４６】
1H NMR: 7.8 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.4 (s,9H)。
【００６６】
1-(3,5-クロロ-4-シクロヘキシルフェニル)エタノン、化合物Ｖ.１０
【化４７】
1-[3-クロロ-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.１１
【化４８】
1H NMR: 7.9 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 2.8 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m,8H); 0.95 (s, 3H); 0.9 (s, 3H)。
【００６７】
製造例 ９
1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ)フェニル]エタノン、化合物ＶＩＩ.１
(VII.1) : X = 3-Cl ; Y = H
三塩化アルミニウム167gを、不活性雰囲気下に、2-クロロ-1-メトキシベンゼン63.5gの1,2-ジクロロエタン(500 ml)溶液に加え、次いで、1,2-ジクロロメタン200 mlに溶解した塩化アセチル167 gを滴下する。反応混合物を48時間、45℃で加熱する。この反応混合物を、水／氷混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下で留去し、得られる残渣をシリカゲル上、90/10 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する； m.p.= 107℃。
【００６８】
製造例 １０
シクロヘキシルエチルプロ-2-ピニルアミン、化合物(４.１)
80％の3-ブロモプロピン20mlを、シクロヘキシルエチルアミン30.3 mlおよび炭酸カリウム29.7 gのアセトニトリル(300 ml)混液に滴下する。 反応混合物を50℃で12時間、次いで80℃で6時間加熱する。得られる混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去する。化合物V.1を蒸留で精製する。
1 H NMR: 3.3 (s, 2H); 3.0 (s, 1H); 2.5 (q, 2H); 2.4 (m, 1H); 1.8-1.1 (m, 10H); 1.0 (t,3H)。
以下の化合物を同じ方法で製造する：
シクロヘキシルメチルプロ-2-ピニルアミン、化合物4.2
シクロヘキシルイソプロピルプロ-2-ピニルアミン、化合物4.3
【００６９】
製造例 １１
シクロヘキシルエチルブ-3-チニルアミン、化合物(４.４)
ａ） ブ-3-チン(4-メチルフェニル)スルホネート
トシルクロライド74.8 gを、80℃でピリジン36 mlに加える。反応混合物を15℃に冷やし、次いでブ-3-チン-1-オール25 gを加える。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、その後15℃で水70 mlを加え、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を希硫酸、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
1H NMR: 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 4.0 (t, 2H); 3.8 (s, 1H); 2.5 (t, 2H); 2.4 (s, 3H)。
ｂ） ａ）で得た化合物57.9 g、炭酸水素ナトリウム21.7 gおよびシクロヘキシルエチルアミン35.7 mlをジメチルホルムアミド100 ml中で12時間還流する。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。蒸留後、目的のアミンを単離する； b.p.=92〜94℃(圧力13mbarで)。
【００７０】
製造例 １２
4-アセチル-2-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物Ｖａ.１ (Va.1) : X = 3-Cl ; Y = H ; Z = OTf
無水トリフリック酸26.2 mlを、1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ)フェニル]エタノン(化合物VII.1) 26.7 gのピリジン(700 ml)溶液に0℃で滴下する。反応混合物を0℃で36時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を塩酸の0.1Nジクロロメタン溶液に移す。層が分離した後に分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、95/5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する；
1H NMR: 8.2 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.8 (d, 1H)。
以下の化合物を同様にして製造する。
4-アセチル-2,6-ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物Ｖａ.２
(Va.2) : X = 3-Cl ; Y = 6-Cl ; Z = OTf
1H NMR: 8.2 (s, 2H); 2.6 (s, 3H)。
4-ブロモ-2-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩａ.１ (4-ブロモ-2-クロロフェノールから出発して)
(IIIa.1) : X = 3-Cl ; Y = H
1H NMR: 8.1 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.6 (d, 1H).
【００７１】
製造例 １３
2-クロロ-4-[3-(シクロヘキシルエチルアミノ)プロ-1-ピニル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物Ｉａ.１
【化４９】
シクロヘキシルエチルプロ-2-ピニルアミン(化合物VII.1) 2.14gを、不活性雰囲気下に、4-ブロモ-3-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート (化合物IIIa.1) 4 g、沃化銅0.06 g、ピリジン10 mlおよびトリエチルアミン20 mlに加え、次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムVI触媒0.413 gを加える。この反応混合物を２時間還流した後、室温で12時間放置する。得られる混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲル上、100/0〜99/1 (v/v) の間を変動するジクロロメタン／エタノール混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物をジクロロメタンに移し、ろ過し、溶媒を減圧下に留去する； 収率 = 76％。
1H NMR: 7.8 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 3.6 (s, 2H); 2.6 (q, 2H); 2.4 (m, 1H); 1.9-1.1 (m, 10H); 0.9 (t, 3H)。
【００７２】
製造例 １４
1-[3-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.１２
【化５０】
4-アセチル-2-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(化合物X.1) 19.7g、4-フルオロベンゼンボロン酸10 g、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム2 g、炭酸ナトリウム17.9gの水(84.5 ml)溶液、トルエン591 ml、エタノール200 mlおよび塩化リチウム5.51 gを、不活性雰囲気下に、60℃で8時間撹拌する。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌する。得られた混合物をろ過し、ろ液から減圧下に溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲル上、97/3 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する；収率 = 94％。
1H NMR: 8.0 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 2.6 (s, 3H)。
【００７３】
次の表１に示す化合物V.13〜V.17を同様にして得る。
【化５１】
【表１】
1-(2,6-ジクロロビフェニル-4-イル)エタノン、化合物Ｖ.１８
【化５２】
1H NMR: 8.0 (s, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H); 2.6 (s, 3H)。
1-(2,6-ジクロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)エタノン、 化合物Ｖ.１９
【化５３】
1H NMR: 8.0 (s, 2H); 7.3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H)。
【００７４】
製造例 １５
3-クロロ-3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペナール、化合物ＩＶ.１
【化５４】
塩化オキサリル3.51 mlを、-5℃〜2℃の間の温度で、ジメチルホルムアミド3.72 mlおよび無水ジクロロメタン20 mlの溶液に滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌する。1-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン(化合物V.6) 3.92gのジクロロメタン(10 ml)溶液を、次いで速やかに加え、その後反応混合物を室温で12時間撹拌する。この反応混合物を、水／氷の混合物中に注ぎ込み、次いで、2.84Mナトリウムエトキサイド水溶液20 mlを加える。得られた混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液50 mlおよび水50 mlで洗浄し、層が分離した後に分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。得られる油状物をシリカゲル上、97/3 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する；
1H NMR: 10.2 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); 1.5(m, 2H); 1.3 (m, 4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H)。
【００７５】
次の表２および３に示す化合物IV.2〜IV.17が同様にして得られる。
【化５５】
【表２】
【００７６】
【化５６】
【表３】
【００７７】
製造例 １６
3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニルエチン、化合物ＩＩ.１。
【化５７】
不活性雰囲気下に、激しく撹拌しながら、水酸化ナトリウム5.3 gを水150 mlに溶解する。1,4-ジオキサン80 mlを加え、混合物を加熱還流する。1,4-ジオキサン130 mlに溶解した3-クロロ-3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペナール (化合物IV.1) 15 gを、速やかに加え、反応混合物を1時間還流温度に維持する。室温まで冷却した後、反応混合物を大量のジクロロメタンに注ぐ。層が分離した後に分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲル上、シクロヘキサンを溶出液とするカラムクロマトグラフィーで精製する； 収率=80％。
1H NMR: 7.5 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 4.2 (s, 1H); 3.2 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0(s, 6H); 0.9 (s, 6H)。
【００７８】
次の表４および５に示す化合物II.2〜II.15が同様にして得られる。
【化５８】
【表４】
【００７９】
【化５９】
【表５】
【００８０】
製造例 １７
3,5-ジフルオロベンゼンボロン酸、化合物２.１
tert-ブチルリチウム91.5mlを、1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン20 gのジエチルエーテル(300 ml)溶液に-78℃で加える。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでトリメチルボレート14.2 mlを加える。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で12時間撹拌する。1N塩酸水溶液200 mlを加える。得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をシクロヘキサンに移し、得られる沈殿物をろ過により単離する。
1H NMR : 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H)。
【００８１】
製造例 １８
4-ブロモ-3-クロロアセトフェノン、化合物Ｖａ.３
(Va.3) ; X = 3-Cl ; Y = H ; Z = Br
4-ブロモアセトフェノン100 gのジクロロメタン(250 ml)溶液を、0℃で塩化アルミニウム133.34 gのジクロロメタン(600 ml)混液に滴下する。0℃で2時間撹拌した後、予め凍った塩素(-75℃) 28.3 mlを、0℃で媒体中に吹き込む。反応混合物を室温で12時間撹拌して加水分解する。層が分離した後に分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をヘキサンから再結晶する； 収率 = 57%; m.p.= 80℃。
【００８２】
製造例 １９
3-クロロ-3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロペナール、化合物ＩＶａ.１
(IVa.1) : X = 3-Cl ; Y = H ; Z = Br
塩化オキサリル15.08 mlを、3℃〜6℃の間の温度で、激しく撹拌しながら、ジメチルホルムアミド16 mlのジクロロメタン(200 ml)溶液に加える。室温まで暖めた後、混合物を30分間撹拌し、次いで4-ブロモ-3-クロロアセトフェノン(化合物Va.3) 13.4 gのジクロロメタン(40 ml)溶液を加える。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで酢酸ナトリウム18.9 gの水(50 ml)溶液の添加により加水分解する。室温で30分間撹拌した後、層が分離した後に分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去する。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶する； 収率 = 87%; m.p = 134℃。
【００８３】
製造例 ２０
[3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン、化合物Ｉａ.２。
【化６０】
ａ） 1-ブロモ-2-クロロ-4-エチニルベンゼン
水酸化ナトリウム40 gを、不活性雰囲気下に、水230 mlに溶解し、1,4-ジオキサン120 mlを加え、反応混合物を80℃に加熱する。1,4-ジオキサン400 mlに溶解した3-クロロ-3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロペナール17.5 gを加え、反応混合物を80℃で30分間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却してからジクロロメタン2300 mlを加える。層が分離した後に分液し、有機相を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタン／1,4-ジオキサン混液に溶解した化合物を、その形態のまま次のステップに用いる。
【００８４】
ｂ） [3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン
36％の水性ホルムアルデヒド溶液を、エチルシクロヘキシルアミン10.36 mlの1,2-ジメトキシエタン(400 ml)溶液に加える。この溶液を、塩化銅(II)二水和物0.54 gの存在下に、上記で得た化合物の溶液に加える。この反応混合物を、還流下に4時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。得られる混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣を次いでシリカゲル上、99/1 (v/v) のジクロロメタン／エタノール混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物を、ジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込む。得られる沈殿物をろ取し、乾燥して、塩酸塩の形態の化合物を得る。
1H NMR: 7.7 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 3.5 (s, 2H); 2.6 (q, 2H); 2.4 (m, 1H); 1.8-1.1 (m, 10H); 0.9 (t, 3H).
【００８５】
製造例 ２１
2-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール、化合物ＩＸ.１
a) 2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール
n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液100 mlを、4-ブロモ-2-クロロフェノール15.1gのテトラヒドロフラン(150ml)溶液に-78℃で加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌する。4,4-ジメチルシクロヘキサノン(化合物3.1) 10.1 gを加え、反応混合物を-78℃でさらに30分間、次いで室温で12時間撹拌する。この反応混合物を、1N塩酸で加水分解してから酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた個体を、シリカゲル上、98/2〜90/10 (v/v) の間を変動するシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。固体11.8 gを得る。
1H NMR: 7.4(s, 1H); 7.2(d, 2H); 6.9(d, 2H); 4.5 (s, 1H); 1.9-1.1 (m, 8H); 0.9 (s,6H)。
【００８６】
ｂ） 57％の沃化水素酸水溶液50 mlを、2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール11.8 gの酢酸(200 ml)溶液に加える。反応混合物を3時間還流し、溶媒を減圧下に留去する。水酸化ナトリウムの40％水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、次いで硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる化合物をシリカゲル上、95/5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR: 9.8 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.6-1.2 (m,8H); 0.9(s, 6H)。
【００８７】
化合物IX.2〜IX.4を同じ手順に従って製造する：
4-(アダマンタン-2-イル)-3,5-ジクロロフェノール、化合物ＩＸ.２
化合物IXa.1およびアダマンタン-2-オンから得る。
1H NMR: 10.1 (s, 1H); 6.8 (s, 2H); 3.4 (s, 1H); 2.4 (s, 2H); 2.3-1.4 (m, 12H)。
4-(アダマンタン-2-イル)フェノール、化合物ＩＸ.３
1H NMR: 9.1 (s, 1H); 7.1 (d, 2H); 6.7 (d, 2H); 2.8 (s, 1H); 2.4 (s, 2H); 1.9-1.4 (m, 12H)。
4-(アダマンタン-2-イル)-3-クロロフェノール、化合物ＩＸ.４
1H NMR: 9.8 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 2.8 (s, 1H); 2.3 (m,2H); 1.9 (m, 5H); 1.7 (m, 5H); 1.5 (m, 2H)。
【００８８】
製造例 ２２
4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェノール、化合物ＩＸ.５
ａ） 4-(3,6-ジヒドロピラン-4-イル)フェノール
4-ブロモフェノール12.7 gのテトラヒドロフラン(150 ml)溶液に-40℃で加える。同じ温度で、ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液100 mlを反応混合物に加え、次いで4-テトラヒドロピラノン8.1 gを加える。この反応混合物を室温で18時間撹拌下に放置してから、1N塩酸で加水分解する。得られる混合物をジエチルエーテルで数回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる固形物をシリカゲル上、90/10〜80/20 (v/v) の間を変動するシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR: 9.4 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.7 (d, 1H); 6.0 (t, 1H); 4.1 (d, 2H); 3.7 (t, 2H); 2.4(t,2H)。
【００８９】
ｂ） 4-(3,6-ジヒドロピラン-4-イル)フェノール5.5 gを、メタノール100 ml中、10％パラジウム炭素550 mgの存在下で3時間水素化する。この混合物をろ過し、次いで溶媒を減圧下に留去する。
1H NMR: 9.1 (s, 1H); 7 (d, 2H); 6.6 (d, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.6 (m,1H); 1.6(m, 4H)。
次の化合物を同じ方法で製造する：
4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール、化合物ＩＸ.６
1H NMR: 9 (s, 1H); 7 (d ,2H); 6.7 (d, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.9 (s,6H)。
【００９０】
製造例 ２３
4-(アダマンタン-2-イル)-3,5-ジフルオロフェノール、化合物ＩＸ.７
ａ） 2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)アダマンタン-2-オール
製造例22 a)に記載した方法に従って、一当量のn-ブチルリチウムの存在下に4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニルメチルエーテルから得る。
ｂ） 上記の工程で得た生成物19 g、塩酸200 mlおよび酢酸200 mlを還流温度で一夜撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を砕いた氷／NaHSO3の混合物に注ぐ。1N水酸化ナトリウム溶液で中和した後、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。
【００９１】
製造例 ２４
2-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.１
無水トリフリック酸8.2 mlを、2-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール(化合物IX.1) 9.7gのピリジン(60 ml)溶液に5℃で加え、反応混合物を0℃で30分間放置してから、室温で12時間撹拌する。この反応混合物を加水分解してから、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をトルエンに移し、次いで溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、100/0〜99/1 (v/v) の間を変動するシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。上記の化合物15 gを得る。
1H NMR: 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 2.5 (m, 1H); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.92(s,3H); 0.86 (s, 3H)。
【００９２】
化合物III.2〜III.7を同じ方法に従って製造する：
4-(アダマンタン-2-イル)-3,5-ジクロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.２
1H NMR: 7.7 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.0-1.0 (m, 14H)。
4-(アダマンタン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.３
1H NMR: 7.5 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.0 (s, 1H); 2.4 (s, 2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.5 (m,7H)。
4-(アダマンタン-2-イル)-3-クロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.４
1H NMR: 7.6-7.4 (m, 3H); 3.0 (s, 1H); 2.4 (m, 2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.4 (m, 7H)。
4-(アダマンタン-1-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.５
1H NMR: 7.5 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 2.1 (m, 3H); 1.8 (m, 6H); 1.7 (m, 6H)。
4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.６
1H NMR: 7.4 (s, 4H); 3.9 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.8 (m, 1H); 1.7 (m, 4H)。
4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.７
1H NMR: 7.4-7.3 (m, 4H); 2.6 (m, 1H); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.93 (s, 3H); 0.90 (s,3H)。
【００９３】
以下の実施例の化合物は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物である。
【化６１】
式中:
実施例 １
[3-(4-アダマンタン-2-イルフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６２】
36％ホルムアルデヒド8.6 mlを、シクロヘキシルエチルアミン11.2 mlの1,2-ジメトキシエタン(100 ml)溶液に加え、室温で2時間撹拌を継続する。この溶液を、2-(4-エチニルフェニル)アダマンタン(化合II.3)16 ｇおよび塩化銅(II)二水和物0.58 gの1,2-ジメトキシエタン(400 ml)混液に加える。この反応混合物を2時間還流してから、溶媒を減圧下に留去する。得られる化合物をジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込み、得られる沈殿物をろ取し、乾燥する； m.p.= 124℃ (HCl・0.5 H2O)。
以下に示す実施例2〜12の化合物は同じ方法で製造される。
【００９４】
実施例 ２
[3-[4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６３】
m.p. = 150℃ (HCl・0.1 H2O)
【００９５】
【化６４】
【表６】
(a) 1H NMR: 7.4 (m, 2H); 7.3 (d, 1H); 3.6 (s ,2H); 3.4 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 2.6 (q,2H); 1.3-0.9 (m, 27H)
【００９６】
実施例 １２
[3-(2,6-ジクロロビフェニル-4-イル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６５】
m.p. = 205℃ (HCl).
【００９７】
実施例 １３
実施例7の化合物と同一であるが、異なる製法で製造される。
3-(2-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６６】
2-クロロ-4-[3-(シクロヘキシルエチルアミノ)プロ-1-ピニル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート(化合物Ia.1) 3.4 g、3-フルオロベンゼンボロン酸 1.23 g、炭酸ナトリウム2.2 gの水(10.4 ml)溶液、塩化リチウム0.68 g、トルエン75 ml、エタノール25 mlおよびテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム0.7 gを、不活性雰囲気下に、還流温度で4時間撹拌する。得られる混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣をシリカゲル上、99/1 (v/v) のジクロロメタン／エタノール混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物をジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込む。得られる混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去する； m.p. = 130℃ (HCl・0.2 H2O).
【００９８】
次の実施例14および15の化合物は、同じ方法で製造される：
【化６７】
【表７】
【００９９】
実施例 １６
[3-(4-アダマンタン-2-イル-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６８】
ａ） 2-[2-クロロ-4-[3-(シクロヘキシルエチルアミノ)プロ-1-ピニル]フェニル]アダマンタン-2-オール。
[3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩を、エーテル中、1N水酸化ナトリウム溶液で処理して、塩基を得る。n-ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液30.5 mlを、-75℃で、[3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン17.5 gのジエチルエーテル(200 ml)溶液に加え、-75℃で撹拌を1時間30分継続する。さらに-75℃で、アダマンタン-2-オン7.51 gのジエチルエーテル(100 ml)溶液を加え、次いでこの反応混合物を-75℃で2時間撹拌する。
【０１００】
反応混合物を室温まで戻し、撹拌を1時間継続する。この反応混合物を加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、100/0〜99/1 (v/v) の間を変動するジクロロメタン／エタノール混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物を次の段階で直接用いる。
ｂ） 沃化ナトリウム9.78 gを、上で得られた化合物11.12 gのアセトニトリル50 mlおよびジクロロメタン25 ml混液に加え、次いでクロロトリメチルシラン6.63 mlを加える。反応混合物を、30℃で2時間撹拌し、次いでアセトニトリル25 ml、亜鉛末5.12 gおよび酢酸2.99 mlを加える。この反応混合物を80℃で3時間加熱し、室温に戻し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、97/3 (v/v) のトルエン／エタノール混液で溶出し、次いで92.5/7.5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物をジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込んで塩酸塩とし、得られる沈殿物をろ取し、乾燥する； m.p. = 110℃ (HCl・0.3 H2O).
【０１０１】
実施例 １７
[3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-クロロフェニル]プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６９】
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.42 gを、不活性雰囲気下に、シクロヘキシルエチルプロ-2-ピニルアミン(化合物4.1) 8.03 g、[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-クロロフェニル] トリフルオロメタンスルホネート(化合物III.1) 15 g、沃化銅0.19 g、塩化リチウム3.4 gのトリエチルアミン(200 ml)およびピリジン(100 ml)混液に加える。この反応混合物を12時間還流する。減圧下に溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲル上、95/5〜90/10 (v/v) の間を変動するシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる残渣をジエチルエーテルに移す。塩酸塩をろ取し、次いで塩化水素を吹き込む。得られる残渣を酢酸エチルから再結晶する。
1H NMR: 11 (s, 11H); 7.6-7.4 (m, 2H); 7.3 (d, 1H); 4.3 (s, 2H); 3.2 (m, 2H); 1.5 (m,1H); 2.2-1.1 (m, 22H); 0.9 (d, 6H)。
以下の実施例18〜28の化合物は同じ方法で製造される：
【０１０２】
実施例 １８
[4-(4-アダマンタン-2-イル-2-クロロフェニル)ブ-3-チニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７０】
1H NMR: 7.5 (d, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.3 (d, 1H); 3.4-3.2 (m, 4H); 3.1 (m, 2H); 3.0 (s,1H); 2.4 (s, 2H); 2.0-2.1 (m, 26H).
【０１０３】
【化７１】
【表８】
(a) 実施例17と同じ合成スキームに従い、出発物質として4-ブロモ-3-メトキシフェノールを用いて製造される(J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129)。
【０１０４】
【化７２】
【表９】
【０１０５】
実施例 ２９
[(Z)-3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７３】
実施例3の化合物3 gの石油エーテル(50 ml)溶液を、不活性雰囲気および大気圧下で、シクロヘキセン3 mlおよび3.5％の鉛で被毒したパラジウム−炭酸カルシウム(リンドラー触媒)0.3 gの存在下に水素化する。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲル上、95/5 (v/v) のジクロロメタン／エタノール混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる油状残渣をジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込む。沈殿物をろ別し、減圧下で乾燥する。実施例29の化合物が83％の収率で単離される； m.p. =158℃ (HCl・0.1 H2O)。
以下に示す実施例30〜54の化合物が同じ方法で製造される。
【０１０６】
【化７４】
【表１０】
【０１０７】
【化７５】
【表１１】
(a) 対応する塩基から出発して、フマル酸塩は次のようにして製造される：
塩基1 gをイソプロパノール50 mlに溶解する。フマル酸0.26 gも50℃でイソプロパノール100 mlに溶解する。出発物質を含む溶液を、加温されたフマル酸溶液に注ぐ。反応混合物を室温で15分撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。得られる結晶をエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶する； m.p. = 158℃ (フマル酸塩)。マレイン酸塩は同じ方法で製造される： m.p.= 166℃ (マレイン酸塩)。
(b) フマル酸塩は対応する塩基から製造される； m.p. = 104℃ (フマル酸塩)。
【０１０８】
【化７６】
【表１２】
(a) 質量 ES+ : 392.4 (MH+) ; 251.3および135.3。
(b) 実施例44と同じ合成スキームに従い、出発物資として化合物4.2を用いて製造される。
【０１０９】
実施例 ５３
[(Z)-3-(2,6-ジクロロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７７】
m.p. = 120°C (HCl)。
【０１１０】
実施例 ５４
[(Z)-4-(4-アダマンタン-2-イル-3-クロロフェニル)ブ-3-チニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７８】
m.p. = 178°C (HCl).
次の表13における化合物は、実施例44と同じ合成スキームに従って製造される：
【０１１１】
【化７９】
【表１３】
(a) 出発物質として4-ブロモ-3-メトキシフェノールを用いる(J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129)。
(b) 出発物質として4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノールを用いる(J. Am. Chem. Soc 1933, 55,2125-2126)。
【０１１２】
実施例 ６４
[(E)-3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８０】
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALH)の1Mトルエン溶液24.3 mlを、不活性雰囲気下に、実施例4の化合物4 gのトルエン(40 ml)溶液に滴下する。反応混合物を、40℃で1時間撹拌し、次いで水／氷の混合物に注ぎ、pHが7に等しくなるまで水酸化ナトリウムを加える。得られる混合物をジクロロメタンで抽出し、層が分離した後に分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。この残渣をジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込む。得られる沈殿物をろ別し、乾燥する； m.p. = 169℃ (HCl・0.2 H2O)。
以下の実施例65〜67の化合物は、実施例64で記載した方法に従って製造される。
【０１１３】
実施例 ６５
[(E)-3-[4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８１】
m.p.= 200°C (HCl).
【０１１４】
実施例 ６６
[(E)-3-[4-(2-アダマンチル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８２】
m.p. = 200℃ (HCl)
【０１１５】
実施例 ６７
[(E)-3-[4-(2-アダマンチル)-3,5-ジクロロフェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８３】
m.p. = 224℃ (HCl)
【０１１６】
実施例 ６８
[3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロピル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８４】
実施例3の化合物4 gを10％パラジウム−炭素0.4 gおよびエタノール50 mlの存在下で水素化する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に蒸留し、得られる残渣を、97/3 (v/v)トルエン／エタノール混液で溶出するシリカゲルカラムで精製する。得られた油状残渣をジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込む。得られた沈殿物をろ別し、乾燥する； m.p. = 154°C (HCl)。
以下に示す実施例69〜78の化合物は同じ方法で製造される：
【０１１７】
【化８５】
【表１４】
【０１１８】
実施例 ７７
[3-(2,6-ジクロロフェニル-4-イル)プロピル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８６】
m.p. = 128℃ (HCl)
【０１１９】
実施例 ７８
[-3-[4-(2-アダマンチル)-3,5-ジクロロフェニル]プロピル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８７】
m.p. = 220℃ (HCl)
本発明は、アルキル基およびシクロアルキル基で置換され、シグマレセプター、とりわけ末梢神経系のシグマレセプターに特異的に結合するアミン機能からなるベンゼン誘導体、これらの化合物の製造法、ならびに医薬組成物、より具体的には免疫抑制剤におけるそれらの使用に関する。
シグマレセプターは、いくつかのリガンドの援助によって明らかにされてきた。第一に、麻酔化合物、6,7−ベンゾモルファンまたはSKF−10047、特に、キラール化合物(+)SKF-10047 (W. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976,197, 517532 ; B. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544)が挙げられる。これらの化合物の中で、最も一般に用いられるのは、(+) N-アリルノルメタゾシンまたは (+)NANMおよび (+)ペンタゾシンである。神経遮断剤、ハロペリドールは、(+)3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルピペリジンおよび (+)3PPPがそうであるように、シグマレセプタリガンドでもある(B. L. Largentら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987)。
【０００２】
米国特許第4709094号は、シグマレセプターに特異的であるリガンドとして高度に活性なグアニジン誘導体を記載しており、特にジ-(o-トリル)グアニジンすなわちDTGが挙げられる。脳内のシグマレセプターの解剖学的な分布は、これらレセプターをE. Weberら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788に従ってDTGでラベリングした後、ならびにB. L. Largentら、J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748に従ってリガンド (+)SKF-10,047および (+)3-PPPでラベリングした後に、オートラジオグラフィーで研究されてきた。このオートラジオグラフィーでの研究は、脳のシグマレセプターを明らかに特定すること、そして、それらをその他の麻酔剤レセプターおよびフェンシクリジン(phencyclidine)レセプターから識別することを可能にした。シグマレセプターは、特に中枢神経系に豊富であり、大脳の神経幹、大脳辺縁系および感情の統制に関与する部分に集中している。シグマレセプターは種々の末梢組織でも見出されている。少なくとも２種類のシグマレセプターが識別されている：シグマ−１レセプターおよびシグマ−２レセプター。(+) SKF-10,047タイプのリガンドは、シグマ−１レセプターに選択的に結合し、DTG、ハロペリドールまたは (+) 3-PPPのようなその他のリガンドは、シグマ−１およびシグマ−２レセプターの両方に強い親和性を示す。
【０００３】
ヨーロッパ特許第461 986号は、シグマレセプターに選択的に結合し、免疫抑制活性を有する、式：
【化９】
このシリーズの化合物の中で、式：
【化１０】
【０００４】
1957年に、遺伝的な違いが、医薬品に対する応答における変化に関与しているかもしれないということが初めて観察された。
酸化的代謝は、個人間および人種間で大きな変化を示している。ここ15年間に行われた研究は、複遺伝子性チトクロームP450 (CYP)系の機能発現における変化がこれらの違いの原因であることを示した。ヒトにおいて既に特徴付けられたものの中で、チトクロームP450の同質異性体のみが、医薬品の酸化的代謝において役割を果たしている。参考文献としては、Xenobiotica, 1986, 16, 367-378が挙げられる。現在までに、CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1およびCYP 3A4が、それらの臨床上の重要性に基づいて確認されている。現在のところ、CYP 3A4, CYP 2D6およびCYP 2C9が、医薬品の酸化的代謝の90％にそれら自身が（ある程度）関与していると予想されている。これら同質異性体の機能発現が、かなりの数の環境上および生理学上の因子によって制御され、影響を受けているけれども、遺伝的因子が最もはっきりした影響を有しており、医薬品の酸化において多形により果たされる重要な役割を強めている。これら多形のいくつかが研究されてきた（特にCYP 2C19およびCYP 2D6のもの）。より具体的には、デブリソキン(debrisoquine)の4-位の水酸化において、CYP 2D6の多形の臨床的重要性が証明された(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238)。このCYP 2D6の遺伝的多形は、30以上の重要な医薬品の問題となる代謝に関与しており、白人人口(代謝が遅いヒト)の10％まで影響を及ぼしている。現在、この同質異性体が、抗不整脈剤、β−ブロッカー、降圧剤、抗狭心症剤、神経弛緩剤および抗うつ剤のような医薬品の生体内変化を支配していることが示されている。いくつかの例を除いて、これらの医薬品は、長期治療用の精神薬および心臓血管薬に用いられている。
【０００５】
薬物動態的な結果は特に量的な位である：代謝が遅い個人は、その他の人より高いレベルの未変化の薬品を有する。これらの量的な差異は、小さな治療指数を有する分子に対して、相当な治療上の影響を有する。
遺伝的特質は、このように個々人の間に観察される効能および副作用の差異に甚大な影響を及ぼす。したがって、酵素の遺伝的欠損の場合に、医薬品の代謝が修飾され得るか否かを決定することが重要である。
シグマレセプター、特に末梢神経系におけるレセプター用の、新規で優れたベンゼン誘導体が、本発明によって見出された。この誘導体は、免疫抑制活性を有するが、低い割合の代謝および/または酸化過程においてCYP 2D6にほとんどまたはまったく影響されない。
【０００６】
本発明による化合物は、抗腫瘍活性も有し、特に癌細胞の増殖を阻害する。
そのうえ、これらの新規化合物は、心臓血管領域において、より具体的には心拍数を制御する活性を有することが示された。
本発明による化合物は、細胞消滅の活性も有する。
したがって、一つの観点によれば、本発明は式：
【化１１】
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−ｎは１または２に等しく；
−Ｘは水素、塩素もしくはフッ素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−Ｙは水素原子または塩素もしくはフッ素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；フッ素もしくは塩素原子またはメトキシ基によりモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基；シクロヘプチル、ｔ−ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルまたは１−もしくは２−アダマンチルまたはアダマンタン−２−オール基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは水素以外であると理解され；
− Ｒ2は水素原子またはトリフルオロメチル基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し；
− Ｒ3は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルを表す］
の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【０００７】
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の、飽和の炭化水素を基にした一価の基を意味する。
用語「(C1-C4)アルキル」は、1〜4の炭素原子からなるアルキル基を意味する。
もう一つ別の観点によれば、本発明は:
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−ｎは１または２に等しく；
−Ｘは水素、塩素もしくはフッ素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−Ｙは水素原子または塩素もしくはフッ素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；フッ素もしくは塩素原子またはメトキシ基によりモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基；シクロヘプチル、ｔ−ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルまたは１−もしくは２−アダマンチル基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは水素以外であると理解され；
− Ｒ2はトリフルオロメチル基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
− Ｒ3は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルを表す］
式（I）の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【０００８】
もう一つ別の観点によれば、本発明は式:
【化１２】
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−Ｘは水素もしくは塩素原子を表し；
−Ｙは水素原子または塩素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；塩素原子、メトキシ基もしくは一または二のフッ素原子で置換されたフェニル基；ｔ−ブチルまたは１−もしくは２−アダマンチル基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは両方とも塩素原子を表すと理解され；
− Ｒ2は（Ｃ2−Ｃ3）アルキルを表す］
の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【０００９】
もう一つ別の観点によれば、本発明は、Ａが（Ｚ）配置である -ＣＨ＝ＣＨ-基を表す、式（I）および（I.1）の化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
もう一つ別の観点によれば、本発明は、Xが塩素原子を表し、Yが水素または塩素原子を表す上に定義された化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【００１０】
もう一つ別の観点によれば、本発明は、R1が3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシルもしくは3,3−ジメチルシクロヘキシルもしくは4,4−ジメチルシクロヘキシル基、フッ素原子でモノ置換またはジ置換された、あるいは４位が塩素原子で置換されたフェニル基；あるいは１−もしくは２−アダマンチル基を表す、上で定義された化合物、およびこれらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
以下の化合物：
- [(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3-クロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イルフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-クロロフェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
- [(Z)-3-(4-アダマンタン-1-イル-3-クロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシル (2-メチルエチル)アミン；
およびこれらの医薬として許容される酸との塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物は、本発明のもう一つの観点を構成する。
とりわけ、本発明は、[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン、およびその医薬として許容される酸との塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物に関する。
【００１１】
本発明による化合物の塩は、当業者に周知の技術により製造される。
本発明による式(Ｉ)の化合物の塩は、式(Ｉ)の化合物の分離または適当な結晶化を許容する無機酸または有機酸との塩、および医薬として許容される塩を含む。
好適な酸としては：ピクリン酸、シュウ酸または光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸、および塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、またはパラ−トルエンスルホン酸塩のような生理学的に許容される塩を形成するものが挙げられる。
塩酸塩は、式(Ｉ)の化合物の塩の中で最も好ましい。
本発明による化合物が一以上の不斉炭素を含むとき、この化合物の光学異性体は本発明の肝要な部分を形成する。
【００１２】
本発明による化合物が、例えばアクシャル−エクァトリアル型またはZ-E型の立体異性を示すとき、本発明はこの化合物の全ての立体異性体を含む。
本発明は、純粋な異性体の形態のみならず、割合に関係なく異性体の混合物の形態にある式(Ｉ)の化合物も含む。化合物(Ｉ)は、通常の分離技術によって純粋な異性体の形態で単離される：例えば、まずその原理がよく知られている光学活性な酸または塩基とのラセミ混合物の塩の分別再結晶、あるいは、キラル相または非キラル相上の通常のクロマトグラフィー技術；例えば、シリカゲルまたはＣ18グラフト化されたシリカゲル上、塩素化溶媒／アルコールのような混液で溶出する分離方法が用いられる。式(Ｉ)の上記化合物は、一以上の水素、炭素または、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素原子が、例えばトリチウムまたはカーボン-14のような放射性の同位元素で置換されたものも含む。このような標識化化合物は、代謝または薬物動態の研究において、また生化学試験においてレセプターリガンドとして有用である。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物の分子中および反応中間体の中に存在し得る官能性の基は、所期の化合物の明白な合成を確実にする保護基により、永続的な形態か一時的な形態で保護され得る。保護および脱保護反応は、当業者に周知の技術に従って行われる。「アミン、アルコール、フェノールチオールまたはカルボン酸の一時的な保護基」という表現は、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. およびWuts P.G.M. 編John WileyおよびSons, 1991、ならびにProtecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載されているような保護基を意味する。
【００１４】
当業者は適切な保護基を選択することができるだろう。式(Ｉ)の化合物は、その後の一以上の工程で生ずる他の官能基への前駆体を含むことができる。
本発明の主題は、式(Ｉ)の化合物の製造法でもある：
１） Ａが -Ｃ≡Ｃ- 基を表すとき：
ａ） ｎ＝１であれば、式：
【化１３】
で表されるフェニルアセチレン誘導体とホルムアルデヒドおよびアミン(１) ＨＮＲ2Ｒ3、(ここで、Ｒ2およびＲ3は(Ｉ)で定義したとおりである)の間でマンニッヒ反応を行うか、または；
ｂ） 式：
【化１４】
の化合物と式Ｒ1-Ｂ(ＯＲ)2のホウ素誘導体(ここで、Ｒは水素原子あるいはアルキルまたはアリール基を表す)の間で、塩基および金属触媒の存在下に鈴木カップリングを行うか、または；
ｃ） Ｒ1がメチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；シクロヘプチル基、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルもしくはアダマンチル基を表すとき、Ｚが沃素または臭素を表す化合物(Ｉａ)と、
【化１５】
【化１６】
の中間体を得、該化合物(Ｉ')を、次いで選択された条件下で還元するか、または；
ｄ） 式：
【化１７】
のアミンと、式：
【化１８】
の化合物との間で、カップリング反応を行う；
で特徴付けられる式(Ｉ)の化合物の製造法でもある。
２） Ａが -ＣＨ＝ＣＨ- 基を表すとき、ＺおよびＥ異性体の混合物の形態にあるエチレン化合物(Ｉ)を製造するために、発生期の水素でまたはシクロヘキセンの存在下に、Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物(Ｉ)の水素化を行うか、またはＺ型のエチレン化合物(Ｉ)を製造するために、この水素化を支持体上の金属触媒の存在下で行うか、またはＥ型のエチレン化合物(Ｉ)を製造するために、Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物(Ｉ)を水素化金属と反応させる。
３） Ａが -ＣＨ2−ＣＨ2- 基を表すとき、Ａが -ＣＨ＝ＣＨ- または -Ｃ≡Ｃ- 基を表す化合物(Ｉ)に対して水素化を行う。
本発明による工程１ａは、加熱下に、好ましくは８０℃〜９０℃の間の温度で、1,2-ジメトキシエタンまたは1,4-ジオキサンのような極性溶媒中で行われる。縮合反応を促進するために、例えば塩化銅IIまたは塩化銅IIIのような金属塩の触媒が用いられ得る。
【００１５】
上記の方法の工程１ｂにおいて、ＺがＯＴｆを表す化合物(Ｉａ)と式Ｒ1-Ｂ(ＯＨ)2のホウ素誘導体(２)との間で、好ましくは鈴木カップリングを行う。反応は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキサイド、リン酸塩または炭酸塩、より具体的にはリン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下に反応が行なわれる。この反応は、金属触媒、例えば銅、錫、または好ましくは、任意に助触媒として作用する塩化リチウムのような塩化物と共に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に行われる。この方法は、加熱下に、６０℃〜８０℃の間の温度で、トルエンもしくは1,2-ジメトキシエタンのような不活性溶媒中で、または好ましくは、任意にエタノールのような少しばかりのアルコールとのトルエン／水性溶液二層媒体中で行われる。
【００１６】
鈴木カップリングは、例えば、Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519およびJ. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208のような多くの刊行物中で研究されてきた。ホウ酸(２)Ｒ1-Ｂ(ＯＨ)2は市場で入手できるか、または例えば、対応するハロゲン、好ましくは臭素誘導体Ｒ1Ｂｒからtert-ブチルリチウムのような塩基の存在下に、例えばホウ酸トリメチルの作用によって常法により合成される。工程１ｃにおいて、カップリングは、n-ブチルリチウムのような塩基の存在下に、不活性溶媒中、好ましくはジエチルエーテル中、低温で、好ましくは−８０〜−７０℃の温度範囲で、化合物(Ia)(ここで、Ｚは臭素原子を表す)に対して行われる。(Ｉ')から(Ｉ)への還元は、選ばれた条件下で、例えばTetrahedron, 1995, 51, 11043-11062に記載の方法に従って、アセトニトリル／ジクロロメタンのような塩素化溶媒の混液中のクロロトリメチルシランおよび沃化ナトリウムの作用により行われ、次いで、亜鉛の存在下に酢酸で処理することにより、または代替として沃化水素酸の作用により、あるいはトリフリック酸(triflic acid)中の水素化ホウ素ナトリウムの作用によるイオン水素化により行われる。
【００１７】
前記方法の工程１ｄにおいて、カップリングは、パラジウム触媒、一以上の３級アミンおよび任意に塩化リチウムの存在下に行われる。化合物(ＩＩＩ)(ここで、Ｚはトリフレートを表す)が好適に用いられ、この方法は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、および任意に沃化銅のような助触媒の存在下に行われる。Ｚがトリフレートを表すとき、塩化リチウムも用いられる。このカップリングは、好ましくは、トリエチルアミンおよびピリジンの存在下に反応混合物の還流点で行われる。ソノガシラカップリングとして知られている。この型のカップリングのためには、J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 and 1998, 63, 1109-1118 ; Syn. Lett. 1995, 1115-1116ならびにSynthesis, 1987, 981が参照される。
【００１８】
ＡがＺ型の -ＣＨ＝ＣＨ- 基を表す化合物(Ｉ)を製造するために、一般に、石油エーテルまたはアルコール性溶媒のような反応に対して不活性な溶媒中で、硫酸バリウムもしくは炭酸カルシウム上のパラジウム、またはラネーニッケル、好ましくはリンドラー触媒のような支持体上の金属触媒とシクロヘキセンの存在下に水素化が行われる。Ｅ型の化合物(Ｉ)を製造するために、好適に用いられる水素化金属は、トルエンのような不活性溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALH)である。
Ａが -ＣＨ2−ＣＨ2- 基を表す化合物(Ｉ)を製造するために、一般に、アルコール、例えばエタノール中、酸化白金、または好ましくはパラジウム炭素のような触媒の存在下に、水素化が行われる。
【００１９】
上記で用いられるアルケンおよびアルキンを還元する技術のために、"Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New Yorkが参照される。
Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物(Ｉ)の一般的な製造法を次のスキーム１に示す：
【化１９】
【００２０】
ルートＤと分類されたカップリング反応における置換基ＺおよびＺ’の性質の重要性を以下に詳述する。
化合物（ＩＩ）は、式：
【化２０】
のクロロアクロレインを塩基性媒体中で処理することにより、好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒中、または好ましくは1,4-ジオキサン中、溶媒の還流温度で、水酸化ナトリウムの作用により得られる。
クロロアクロレイン（ＩＶ）は、式：
【化２１】
のアセトフェノンから、フィルスマイヤー錯体の作用によって製造される。
例えば、市販のフィルスマイヤー錯体、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロライド、またはオキサリルクロライド、オキシ塩化リンもしくはホスゲンと結合したジ置換されたホルムアミドから得られるフィルスマイヤー錯体が用いられる。この方法は一般に、塩素化溶媒またはエーテル中、−２０℃〜４０℃の温度で行われる。ジクロロメタンまたは1,2-ジメトキシエタンのような溶媒中、−１０℃〜１０℃の温度で、ジメチルホルムアミドとオキサリルクロライドから得られるフィルスマイヤー錯体が、特に用いられる。
【００２１】
この型の反応について、例えば、J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488およびAngew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99が参照される。
アセトフェノン類(Ｖ)は知られていて、またはGazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457およびJ. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652に記載されているような公知の方法に従って調製される。
【００２２】
スキーム２は化合物(Ｖ)を製造するために用いられる方法を示している。
【化２２】
【００２３】
化合物(Ｖ)は、(Ｉａ)から(Ｉ)への変換で記したようにホウ素化合物Ｒ1-Ｂ(ＯＲ)2（２）の作用により、化合物(Ｖａ)から直接得ることができる。化合物(Ｖａ)のケトン基は、パラトルエンスルホン酸のような酸の存在下、対応するアルコール中、例えばトリアルキルオルトホルメートの作用によって、常法通りに保護することもできる。
化合物(Ｖｐ)は、(Ｉａ)から(Ｉ')への変換で記した条件下に、ケトン
【化２３】
【００２４】
例えば、Ｒ1が4,4-ジメチルシクロヘキシルまたは4-テトラヒドロピラニル基を表すような場合、式：
【化２４】
の中間体化合物が形成され、この化合物は、予めケトン基を保護し、例えばメタノール中でパラジウム炭素の存在下に水素化した後、ケトン基の脱保護により所期の化合物(Ｖ)を与える。
Ｘおよび/またはＹが水素以外である化合物(Ｖ)は、Ｘ＝Ｙ＝Ｈの化合物(Ｖ)から、当業者に知られた方法によって得ることができる。例えば、Ｘおよび/またはＹが塩素原子を表すとき、芳香核の塩素化は、ルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下に、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中、好ましくは０℃で、ガス状の塩素の作用により行われる。
【００２５】
化合物(Ｖａ)は市場で入手できるか、または当業者に知られた方法に従って製造することができる。
例えば、Ｚがトリフレートを表すとき、化合物(Ｖａ)はスキーム３に示すようにして調製することができる。
【化２５】
［スキーム３中、ＸおよびＹは(Ｉ)で定義したとおりである］
化合物(ＶＩＩＩ)は市場で入手できるか、または常法通りに製造される。
もう一つの見地によると、本発明の主題は、式（Ｉａ）：
【化２６】
の化合物でもある。これらの化合物は、新規であり、化合物(Ｉ)の合成において鍵となる中間体を構成している。
本発明は：
− ｎ＝１のとき、式：
【化２７】
のフェニルアセチレン誘導体、ホルムアルデヒドおよびアミン(１)ＨＮＲ2Ｒ3との間で、マンニッヒ反応を行うか、または；
− パラジウム触媒、一以上の三級アミンおよび任意に塩化リチウムの存在下に、式：
【化２８】
のアミンと、式：
【化２９】
の誘導体との間でカップリング反応を行うことで特徴付けられる、誘導体(Ｉａ)の製造法にも関する。
【００２６】
マンニッヒ反応は、(ＩＩ)から(Ｉ)への変換について記載されたのと同じ条件下に行われる。
化合物(ＩＩＩ)および(４)のカップリングについて記載されたソノガシラ反応は、化合物(ＩＩＩａ)および(４)のカップリングにも用いられる。Ｚがトリフレートを表し、Ｚ’が臭素または沃素原子を表すとき、この方法は塩化リチウムの非存在化に行なわれる。他方、Ｚが臭素または沃素原子を表し、Ｚ’がトリフレートを表すとき、この方法は塩化リチウムの存在下に行われる。塩化リチウムを使用すれば、カップリング反応を支配することができる。
【００２７】
プロパルギルアミン類(４)(ｎ＝１の場合)は、例えばTetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682に従って、アミン(１) ＨＮＲ2Ｒ3および3-ブロモプロパンから出発して、５０℃〜８０℃の温度で、アセトニトリル中、炭酸カリウムの作用によって常法により製造される。
Ｚ＝OTf である化合物(ＩＩＩ)は、式：
【化３０】
の対応するアルコールから、ピリジン中、無水トリフルオロメタンスルホン酸(無水トリフリック酸)の作用によって、常法により得られる。
アルコール(ＩＸ)はそれ自体、式：
【化３１】
の化合物から、前記の(Ｉａ)から(Ｉ)または(Ｖａ)から(Ｖ)への変換方法に従って得られる。化合物(ＩＸａ)は市場で入手できるか、当業者によく知られた技術に従って製造される。
【００２８】
化合物(ＩＩａ)は式：
【化３２】
のクロロアクロレインから製造され、この化合物自体は、式：
【化３３】
のアセトフェノンから、前記の(ＩＶ)から(ＩＩ)または(Ｖ)から(ＩＶ)への変換方法に従って得られる。
本発明による化合物は、生化学的および薬理学的研究に付された。式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容される塩、それらの水和物および溶媒和物はシグマレセプター、とりわけシグマ-２レセプターとしても知られる末梢神経系のレセプターに特異的に結合する。
【００２９】
シグマ-１レセプターに対する親和性は、De Haven-Hudkinsら, Life Science 1993, 53, 41-48に従って、3Ｈ−(＋)−３ＰＰＰをリガンドとして用い、ギネアビッグの脳膜に対して、インビトロで試験された。(+)-ペンタゾシンはシグマ-１レセプターに対して特異的に結合する。ギネアピッグの脳膜切片は、常法に従って調製する。膜の調製品(蛋白0.3 mg/ml)は、[3Ｈ]−(+)−ペンタゾシン0.5 nMの存在下に、37℃で150分間培養される。非特異的な結合は、(+)-ペンタゾシン10 μMの存在下で決定される。次いで、膜をろ過し、3回濯ぐ。特異的に結合した[3H]-ペンタゾシンの画分を決定するために、ろ取物を分析する。これらの条件の下で、以下の実施例の本発明の化合物は、0.1 nM〜100 nMの間のIC50値を有する。
【００３０】
本発明による化合物の、シグマ-２レセプターと相互作用する力量は、R. Paulら、Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192に従って、[3H]-DTGをリガンドとして用い、ラットの脾臓の膜に対して、インビトロで試験された。膜の調製品(1 ml)は、[3H]-DTG 2 nMと共に、20℃で90分間培養される。非特異的な結合量は、ＤＴＧ10 μMまたはハロペリドールの存在下に評価される。膜をろ取し、2回洗浄し、ろ取物を分析して、特異的に結合した[3H]-DTGの量を決定する。本発明による化合物は、1 nM〜500 nMの間のシグマ-２活性を有する。
【００３１】
１ − 本発明による化合物は、以下に示す免疫抑制活性試験でも試験された。
D-ガラクトサミン、SEBおよびLPSは、Sigma Chemical Co (St Louis, MO)から得られる。SEBは0.00029％より低いエンドトキシン ("limulus amoebocyte lysate" test Bioproduct, Walkersville, MD) を含む。これらの分子をリン酸塩緩衝液に溶解し；本発明による化合物をエタノール5％、ツウィーン80 5％および水90％を含む溶液に溶解する。
使用したマウスは、Charles River breeding stock (France)から得た6〜8週齢の雌のBalb/Cマウス、ならびにIFFA CREDO breeding stock (Domaine des Oncins, BP 0109, 69592 L'Arbresle Cedex, France)から得た8週齢の雌のC57BL/6およびB6D2F1マウスである。
【００３２】
サイトカインの決定： 化合物または溶媒単独を5匹のマウスに、LPS (静脈注射 10μg/マウス)の30分前に腹腔内注射により、または1時間前に経口的に投与する。LPSの注射1時間30分後に、眼窩後方または心臓穿刺により血液試料を採取する。試料を遠心分離し、血清をとる。この血清を分析前に-80℃で貯蔵する。TNF-αおよびIL-10含量をELISA キット (Genzyme, Cambridge)を用いて決定する。この試験は、使用のための注意書きに描かれた指示に従って行われる。
トキシンショック： 化合物を動物10匹に腹腔内投与する。30分後、SEB (スタフィロコッカス・エンテロトキシンB, Sigma St. Louis, MO)を、10μg/マウスの割合で静脈内投与し、D-ガラクトサミンを投与(20 mg/マウス、腹腔内)する。
48時間後に死亡を観察する。
【００３３】
GVH (Graft-Versus-Host) 症状： 試験化合物または溶媒単独(コントロールとして)を雌のB6D2F1 (H2b x H2d) マウスに腹腔内注射する。4時間後、GVHを起こすために、マウスの脾臓単核細胞7.5 x 107 C57BL/6 (H2b) をマウスに注射する。すべての動物を移植1週間後に屠殺し、GVHによって生じたマウス脾臓の重量増加を測定する。
以下の指標が計算された：
Ｉ=[[脾臓の重量(実験)]/[動物の重量(実験)]]／[[脾臓の重量(コントロール)]/[動物の重量(コントロール)]]
結果を以下のとおり表す：
ＰＳ=[Ｉ(実験)−１]／[Ｉ(コントロール)−１]×１００
ＰＳ：脾腫のパーセント
【００３４】
Ｔ細胞増殖の測定： Balb/Cマウスの脾臓を用いて細胞懸濁液を調製する。滅菌蒸留水を用いて行う短い低張性ショックの過程で、赤血球細胞をまず溶血させる。残った細胞(白血球細胞)を、前もってpH 6.6に調整した培地(熱不活化仔牛胎児の血清2％、L-グルタミン 2 mM、ピルビン酸ナトリウム 1 mM、ペニシリン100 UI/ml、ストレプトマイシン100 μg/mlおよびPIPES 15 mMを含有するRPMI 1640)で2回洗浄する。トリファンブルー技術を用いて決定した細胞の生存力は、この調製方法によると常に95％を超える。
脾臓細胞を、6 ×106 cells/mlの濃度で、試験物質と共に、96穴の平底プレート(Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ)中、SEB 2 μg/mlの存在下に培養する。4穴を各濃度の試験物質用に準備する。細胞培養器 (雰囲気: 空気95％ + CO2 5％)中、37℃で4日間培養を行う。次いで、チミジンのトリチウム標識体 2 μCi (Amersham, Les Ullis, France)を各培養穴に加える。4時間後、スカトロン(Pharmacia LKB, Piscataway, NJ)を用いて、ガラス繊維フィルター(Filtermat A, Wallac, Turku, Finland)上に、細胞を回収する。取り込まれ、フィルターに結合した放射活性を、適当な液体シンチレーションカウンター(Betaplate, Pharmacia LKB)中で測定する。
【００３５】
本発明による化合物は、これら生化学的および挙動試験を通して観測された結果によると、このように免疫抑制活性を示す。
２ − 本発明による化合物は、腫瘍細胞およびがん細胞増殖抑制能を示す試験に付された。
MDA/MB231 細胞 ( ホルモン非依存乳癌 ) 増殖の測定： 熱不活化仔牛胎児の血清10 ％、ピルビン酸ナトリウム 1 mM、ペニシリン100 UI/mlおよびストレプトマイシン100 μg/mlを含有するDMEM培地(Gibco Laboratories, Grand Island, NY)中、連続する通過によりMDA/MB231細胞をインビトロで維持する。
【００３６】
増殖測定のために96穴の平底プレート(Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ)中の、牛インシュリン(Sigma)10 μg/mlおよびアポトランスフェリン(Sigma)10 μg/mlを含有するRPMI 1640培地中で、細胞を濃度2 x 105/mlで試験物質と共に培養する。
3穴を各濃度の試験物質用に準備する。細胞培養器(雰囲気: 空気95％ + CO2 5％)中、37℃で4日間培養を行う。次いで、チミジンのトリチウム標識体 2 μCi (Amersham, Les Ullis, France)をそれぞれの培養穴に加える。24時間後、トリプシン−EDTAを用いて細胞を分離し、スカトロン(Pharmacia LKB, Piscataway, NJ)を用いて、ガラス繊維フィルター(Filtermat A, Wallac, Turku, Finland)上に回収する。取り込まれ、結合した放射活性を、適当な液体シンチレーションカウンター(Betaplate, Pharmacia LKB)中で測定する。
【００３７】
３ − 本発明による化合物を、心臓血管領域における価値を実証する試験にも付した。
本発明による化合物の抗不整脈効果を、麻酔をかけたラットで再灌流不整脈について試験した。通常の張力下に、250〜300 g重量の雄のスプラグドウレイラットについて実験を行った。これらの動物はIFFA CREDO breeding stock社から入手した。標準的な実験室の条件下で動物を飼い、標準的な餌：AO4 (UAR)で飼育した。水は任意に供給する。
この試験に用いた閉塞および再灌流技術は、Manningら、(Circ. Res. 1984, 55, 545-548) およびKaneら、 (Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357)により記載された方法をわずかに変更したものに相当する。
【００３８】
動物は、60 mg/kgの割合で腹腔内にペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔をかけた後、気管切開し、周囲の空気(Harward レスピレーター)で換気した。試験物質の静脈注射用にカテ−テル(PE10)を頚静脈に挿入した。エレクトロカルジオグラム(ECG)、通常DII (Gould ES1000またはAstromed 7400 ポリグラフについて)を記録するために、皮下注射針を動物の四肢に刺した。開胸術を行った後、動脈を結紮するために、左腹側の下降する冠動脈の起点近くで糸を置いた。糸の両端を、冠動脈の真上の心臓の表面上に置いたプラスチックチューブに通した。糸の両端の張力を5分間働かせることによって冠動脈を閉塞し、張力を緩めることにより再灌流を行った。一定の温度に保つカバーを用いて動物の体温を37℃に調節し、維持した。
静脈ルートの試験のために、該物質を75% PEG-400/蒸留水の混液に溶解し、動脈を結紮する5分前に注射した。該物質をラットに0.1 ml/100 gの容量で注射した。コントロール群はこの溶媒を注射した。
【００３９】
経口ルートの試験のために、該物質を0.6%メチルセルロースに懸濁し、冠動脈結紮の120分前に胃管栄養法により、知覚のある動物に投与した。該物質をラットに1 ml/100 gの容量で投与した。コントロール群はこの媒体を投与された。
以下の不整脈は、ランベスコンベンション(Lambeth Conventions) (Cardiovasc. Res., 1988, 22, 447-455)に従って、再灌流の間に(試験は10分間継続)、ECGによって分析した：
−心室性期外収縮(VES)、
−心室性頻脈(TV)、TVが少なくとも四つのVESの連続であることが与えられた、−心室性細動(VF)、
−および致命的な心室性細動または心停止による死亡。
これらの不整脈は、動物が出来事を示すパーセント(頻度)として表される。
動物は、4〜10匹の群に分けられた。それぞれの動物は、該物質の一投与量のみを受けた。
【００４０】
静脈内および経口の両方とも、該物質は、死亡とVFの頻度を減ずることにより、または除去することにより、再灌流不整脈から動物を守る。さらに、ある物質は、静脈内投与されたときに、VTおよびVESの頻度を減じ、および/または除去する。
CYP 2D6の関与は、ヒト肝ミクロソーム画分に対するインビトロ代謝研究で実証され得る。最も一般的に採用される概念は、特別な阻害剤による酵素の阻害である： Kiは酵素に関して活性本体の阻害定数の絶対値であり、そのKi値の20倍量のキニジンを用いた。
【００４１】
種々のモデルが、特別の代謝反応において、CYP 2D6の関与を実証することを可能にした。
−酸化還元補因子(NADPH)の存在下に、そしてCYP 2D6に関してそのKi値の20倍量でのキニジンの不存在または存在下に、培養されたすべてのヒト肝臓異性体を含むヒト肝ミクロソーム画分を用いることができる。キニジンの存在下に観察された代謝の減少は、CYP 2D6異性体の阻害を伴っているかもしれず、このようにして、試験された代謝経路に関与している可能性が証明される。
−ヒトチトクロームP-450(GENTEST Corp.)の唯一の異性体を表すトランスフェクトされた細胞から調製されたミクロソーム画分も用いられ得る。
−フェーズIおよびII代謝反応を行うことのできる一次培養物中のヒト肝細胞も、用いられ得る。この場合、CYP 2D6の強力で特別な阻害剤であるキニジンの存在下および不存在下において、24時間以上にわたって、動力学的に培養を行う。J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332が参照される。
【００４２】
本発明による化合物は、具体的に次のようにして試験された：
− 試験化合物は、ヒト肝ミクロソーム画分およびNADPH(酸化還元補因子)と共に、ならびにキニジンの存在下または不存在下に、培養される。キニジンの存在下で観察された代謝阻害の程度は、該化合物の代謝におけるCYP 2D6の関与を反映している。肝ミクロソーム画分での代謝が十分な大きさ(すなわち、出発物質の量の10％以上)であるとき、このアプローチが用いられ得る。
− 肝ミクロソームでの該化合物の代謝があまりにも小さくて、阻害を精密に定量することができないとき、あるいは付加的な立証が必要なときには、一次培養物中のヒト肝細胞に対する付加的な、さらに深い試験が、24時間以上にわたって動態力学的に行われる。そのときには、全肝性代謝におけるCYP 2D6の関与の程度は、キニジンの存在下に観測されるかもしれない、該化合物の本質的なクリアランスにおける減少によって明らかにされる。
− 得られる結果は、本発明による化合物が、低度の代謝を有し、そして/または酸化過程におけるCYP 2D6がほとんど関与していないことを示している。
薬理学的に活性な用量においてこれらの化合物では、毒性の兆候がなんら観察されず、したがってこれらの化合物の毒性はそれらの医薬としての使用に合致する。
【００４３】
本発明の化合物は、医薬として特に有利であり、とりわけ免疫活性を減少させるのが望ましい症状、および炎症性疾患を伴った症状の治療用医薬として、都合よく用いられ得る。非制限的な指針として、例えば、リウマチ性関節炎、紅斑性狼瘡のような自己免疫成分を伴う症状、髄鞘脱落によって引き起こされる症状、例えば多発性硬化症、クローン病、アトピー性皮膚炎、糖尿病または移植片拒絶反応、移植片対宿主反応、臓器移植症状、または代替的に自己免疫性ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、ベーチェット氏病、アテローム性動脈硬化症、喘息、線維症、突発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、脊髄関節症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、パジェット病、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、石綿肺症、肺サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、ヘモダイナミックショック、虚血病理(心筋梗塞症、心筋虚血症、冠状血管痙攣、狭心症、心不全、心発症)、虚血後自己輸血発作、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染症(HIV、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス)、エイズ−関連日和見感染、結核症、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、悪液質および放射線障害等が挙げられる。
【００４４】
本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖を必然的に伴う病理学的ないかなる過程における治療にも用いられ得る。この細胞増殖は、ホルモン感受性かまたはホルモン非感受性であり得る。さらに厳密に言えば、これらの化合物の使用が期待され得る臨床的適用は、腫瘍細胞、とりわけ、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、リンパ腫、骨髄腫、黒色腫、白血病、大腸癌、ならびに直腸、上皮、肝臓、肺、乳房、卵巣、膵臓、膀胱または前立腺の癌の増殖から生じる症状を含む。したがって、本発明による化合物は、腫瘍細胞の増殖に対抗することを意図した医薬、とりわけ抗腫瘍剤または抗癌剤として有利に用いられる得る。
これらの化合物は、心臓血管領域、特に心拍数障害の治療にも用いられ得る。
本発明による化合物は、それらの神経保護活性および、それらの細胞自滅に対する活性ゆえに非常に有利である。
【００４５】
上記の症状の治療および該症状の治療を意図した医薬品の製造用に、本発明の化合物を使用することは、本発明の重要な部分を構成する。
したがって、本発明の主題は、本発明による化合物または医薬として許容される塩、これらの溶媒和物もしくは水和物、ならびに適当な賦形剤を含む医薬組成物でもある。
該賦形剤は、医薬品の形態および望ましい投与形態に従って選ばれる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸または眼内投与用の本発明による医薬組成物において、前記の式(Ｉ)の活性本体または可能な塩、それらの溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬支持体と混合された単位投与形態で、上記の障害または症状の予防または治療のために、動物およびヒトに投与される。
適切な単位投与形態は、錠剤、ゲルカプセル、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口剤の形態、舌下、バッカル、気管内および鼻腔内の投与形態、皮下、筋肉内または静脈内の投与形態ならびに直腸内投与形態からなる。
【００４６】
局所適用のために、本発明による化合物は、クリーム、軟膏剤、ローション剤または点眼剤で用いることができる。
所期の予防または治療効果を得るために、活性成分の投与量は、体重1 kg当たり、一日当たり、0.2 mg〜15 mgの範囲にわたることができる。
それぞれの単位投与形態は、医薬支持体と組み合わさった活性成分を10 mg〜300 mg、好ましくは25 mg〜75 mg含むことができる。この単位投与量は、10 mg〜1500 mg、好ましくは25 mg〜375 mgの一日投与量を投与するように、一日に1〜5回投与され得る。
錠剤の形態にある固形組成物が調製されるとき、主活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムのような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、蔗糖、セルロース誘導体、またはその他の適当な物質で被覆されるか、あるいは持続性または遅延活性を有するように、また所定量の活性成分を連続的に放出するように処理することもできる。
【００４７】
ゲルカプセル中の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得れれる混合物をソフトまたはハードゲルカプセル内に注入することによって得られる。
シロップもしくはエリキシル剤の形態にある製剤または滴下剤の形態で投与される製剤は、活性成分を、甘味剤、好ましくはカロリーのない甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに調味料および適当な着色料と共に含むことができる。
水に分散できる散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤ならびに甘味剤または調味料と共に混ぜ合わされた活性成分を含むことができる。
【００４８】
直腸投与用には、たとえばカカオ脂またはポリエチレングリコールのような直腸の温度で溶解する結合剤で調製された坐薬が用いられる。
非経口投与用には、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張食塩水溶液または注射可能な無菌溶液が用いられる。
活性成分は、任意に一以上の支持体または添加剤あるいはポリマーまたはシクロデキストリンと共に、マイクロカプセルの形態(パッチ、徐放性の形態)にも製剤化され得る。
【００４９】
本発明の組成物は、前記の式(I)の物質または医薬的に許容される塩、それらの溶媒和物および水和物と共に、上記の病気または症状の治療に用いられその他の活性成分を含むことができる。
したがって、本発明の主題は、組合せの中にいくつかの活性成分を含み、それらの一つが本発明の化合物である医薬組成物でもある。
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するものではあるが、これを制限するものではない。融点は、ミクロ−ケフラー技術に従って測定される。
核磁気共鳴スペクトルは、他に特記しない限り、ジメチルスルホキサイド中、200 MHzで得られ、ケミカルシフトはppmで表示される。
【００５０】
以下に用いられる略語は下記のとおりである：
s = シングレット; m = マルチプレット; d = ダブレット; t = トリプレット; q = カルテット。
化合物（I）中のフェニル基は、次のように、慣習的に番号を付けられる。
【化３４】
製造例 １
1-ブロモ-4-(1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン、化合物 Ｖｐ
(Vp) : X = Y = H ; Z = Br ; P = CH3
1-(4-ブロモフェニル)エタノン19.905g、メタノール101.4 ml、無水パラ−トルエンスルホン酸0.22 gおよびトリメチルオルトギ酸19.9 mlの混合物を室温で6時間撹拌する。この溶液をメタノール性水酸化カリウムの1％溶液で中和し、減圧下に濃縮する。得られる油状物を石油エーテル中に移し、沈殿物をろ過により除き、ろ液を減圧下に留去する。化合物IVpを蒸留によって精製する；収率= 96%; b.p.= 82℃ (圧力0.03 mbarで)
【００５２】
製造例 ２
4,4-ジメチルシクロヘキサノン、化合物３．１
ａ） 4,4-ジメチルシクロヘキ-2-セノン
濃硫酸1mlを、ブト-3-エン-2-オン81mlおよび2-メチルプロピオンアルデヒド88 mlのベンゼン(450 ml)溶液に室温で加え、反応混合物を13時間還流して、共沸飛沫同伴により水を留去する。室温に冷却後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。蒸留後、目的物質31.1gを単離する； b.p.= 78℃(圧力22mbarで)
ｂ） 4,4-ジメチルシクロヘキ-2-セノン31.1 gをペンタン100 ml中で、5 %パラジウム−炭素1.6gの存在下、5barの圧力下に、オートクレーブ中で水素化する。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去する。
【００５３】
製造例 ３
4-ブロモ-3,5-ジクロロフェノール、化合物ＩＸａ.１
ａ) N-(3,5-ジクロロフェニル)アセタミド
ピリジン200mlを、3,5-ジクロロフェニルアミン100gのクロロホルム(3000 ml)溶液に滴下し、次いで、無水酢酸90mlを加える。反応混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去して、得られる残渣を酢酸エチル1000mlから再結晶する; m.p. = 182℃。
ｂ） N-(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)アセタミド
酢酸82mlで希釈した臭素21.3mlを、N-(3,5-ジクロロフェニル)アセタミド84.86 gおよび酢酸ナトリウム34 gの酢酸(420 ml)溶液に、6時間以上にわたり加える。室温で、12時間放置後、反応混合物を50℃で5時間加熱する。溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をイソプロパノールから再結晶する； m.p. = 224℃。
【００５４】
ｃ） 4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニルアミン
N-(4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニル)アセタミド202 gおよび水酸化ナトリウム220 g(50 ％水溶液として)をエチレングリコール670ml中、120℃で5時間、次いで室温で12時間撹拌する。水3000mlを加え、混合物をろ過し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシクロヘキサンから再結晶する; m.p. = 132℃。
ｄ） 4-ブロモ-3,5-ジクロロフェニルアミン100 gを水125 mlおよび濃硫酸90mlの混液に、5℃で撹拌下に加える。砕いた氷230gを反応混合物に加え、次いで亜硝酸ナトリウム29gの水(70ml)溶液を加え、反応混合物を15分間撹拌しながら放置する。反応混合物を、濃硫酸280 mlおよび水200 mlからなる混液に速やかに加え、160℃まで加熱し、反応混合物を160℃で1時間撹拌しながら放置する。反応混合物を水／砕いた氷の混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、4/6 (v/v)のシクロヘキサン／ジクロロメタン混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR : 10.5 (s, 1H) ; 7.0 (s, 2H)。
【００５５】
製造例 ４
1-[4-(1-ヒドロキシ-3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ'.1
【化３５】
【００５６】
以下の化合物は同様にして得られる：
1-[4-(ヒドロキシ-3,3-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、 化合物Ｖ'.２
【化３６】
1-[4-(ヒドロキシアダマンタン-2-イル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ'.３
【化３７】
【００５７】
1-[4-(ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ'.４
【化３８】
【００５８】
製造例 ５
1-[4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.１
【化３９】
【００５９】
以下の化合物は同様にして得られる：
1-[4-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.２
【化４０】
1-(4-アダマンタン-2-イルフェニル)エタノン、化合物Ｖ.３
【化４１】
【００６０】
製造例 ６
1-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキ-1-セニル)フェニル]エタノン、化合物ＶＩ.１
ａ) 1-[4-(1,1-ジメトキシエチル)フェニル]-4,4-ジメチルシクロヘキサノール
ブチルリチウムの1.6Mシクロヘキサン溶液328 mlを1-ブロモ-4-(1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン117 gのテトラヒドロフラン(1100ml)溶液に、-78℃で加え、反応混合物を-78℃で2時間撹拌する。テトラヒドロフラン210 mlに溶解した4,4-ジメチルシクロヘキサン66 gを、同じ温度で加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌する。砕いた氷を加えて、反応混合物を加水分解する。層が分離した後、有機相を分液し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる化合物をn-ヘキサン500 mlから再結晶する; m.p.= 88 ℃。
【００６１】
ｂ）1-[4-(1,1-ジメトキシエチル)フェニル]-4,4-ジメチルシクロヘキサノール99.32gのジクロロメタン(300 ml)溶液、および沃化ナトリウム151 gを、不活性雰囲気下に、アセトニトリル600 mlに加え、反応混合物を30℃に加熱する。塩化クロロトリメチルシラン102 mlを加え、次いで、65℃で、アセトニトリル300 mlおよび酢酸47 mlの混合物を少しずつ添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで抽出する。得られる残渣をシリカゲル上、99/1 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００６２】
製造例 ７
1-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.４
ａ） 1-(1,1-ジメトキシエチル)-4-(4,4-ジメチルシクロヘキ-1-セニル)ベンゼン
パラトルエンスルホン酸(PTSA) 0.5 gおよびトリメチルオルトホルメート13 mlの存在下に、メタノール(250 ml)中の1-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキ-1-セニル)フェニル]エタノン(化合物ＶＩ.１) 36.13 gを、室温で12時間撹拌する。溶媒を、減圧下に部分的に留去する。水酸化カリウムの50％メタノール溶液を加えた後、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をジイソプロピルエーテル中に移し、溶媒を減圧下に留去する。
ｂ） ａ）で得た化合物をメタノール250 ml中、5％パラジウム−炭素3 gの存在下に、水素化する。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣をジクロロメタン中に移す。反応混合物を、シリカの存在下に12時間撹拌し、ろ過し、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣をシリカゲル上、99/1 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する； m.p.= 60℃。
【００６３】
製造例 ８
1-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.５
【化４２】
【００６４】
以下のジクロロ化合物も同様にクロマトグラフィーで単離される：
1-[3,5-ジクロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.６
【化４３】
1-[3,6-ジクロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.７
【化４４】
【００６５】
化合物V.5で記載した方法に従って、以下の化合物が単離される：
1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.８
【化４５】
1-(3-クロロ-4-tert-ブチルフェニル)エタノン、化合物Ｖ.９
【化４６】
【００６６】
1-(3,5-クロロ-4-シクロヘキシルフェニル)エタノン、化合物Ｖ.１０
【化４７】
【化４８】
【００６７】
製造例 ９
1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ)フェニル]エタノン、化合物ＶＩＩ.１
(VII.1) : X = 3-Cl ; Y = H
三塩化アルミニウム167gを、不活性雰囲気下に、2-クロロ-1-メトキシベンゼン63.5gの1,2-ジクロロエタン(500 ml)溶液に加え、次いで、1,2-ジクロロメタン200 mlに溶解した塩化アセチル167 gを滴下する。反応混合物を48時間、45℃で加熱する。この反応混合物を、水／氷混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下で留去し、得られる残渣をシリカゲル上、90/10 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する； m.p.= 107℃。
【００６８】
製造例 １０
シクロヘキシルエチルプロ-2-ピニルアミン、化合物(４.１)
80％の3-ブロモプロピン20mlを、シクロヘキシルエチルアミン30.3 mlおよび炭酸カリウム29.7 gのアセトニトリル(300 ml)混液に滴下する。 反応混合物を50℃で12時間、次いで80℃で6時間加熱する。得られる混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去する。化合物V.1を蒸留で精製する。
1 H NMR: 3.3 (s, 2H); 3.0 (s, 1H); 2.5 (q, 2H); 2.4 (m, 1H); 1.8-1.1 (m, 10H); 1.0 (t,3H)。
以下の化合物を同じ方法で製造する：
シクロヘキシルメチルプロ-2-ピニルアミン、化合物4.2
シクロヘキシルイソプロピルプロ-2-ピニルアミン、化合物4.3
【００６９】
製造例 １１
シクロヘキシルエチルブ-3-チニルアミン、化合物(４.４)
ａ） ブ-3-チン(4-メチルフェニル)スルホネート
トシルクロライド74.8 gを、80℃でピリジン36 mlに加える。反応混合物を15℃に冷やし、次いでブ-3-チン-1-オール25 gを加える。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、その後15℃で水70 mlを加え、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を希硫酸、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
1H NMR: 7.8 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 4.0 (t, 2H); 3.8 (s, 1H); 2.5 (t, 2H); 2.4 (s, 3H)。
ｂ） ａ）で得た化合物57.9 g、炭酸水素ナトリウム21.7 gおよびシクロヘキシルエチルアミン35.7 mlをジメチルホルムアミド100 ml中で12時間還流する。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。蒸留後、目的のアミンを単離する； b.p.=92〜94℃(圧力13mbarで)。
【００７０】
製造例 １２
4-アセチル-2-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物Ｖａ.１ (Va.1) : X = 3-Cl ; Y = H ; Z = OTf
無水トリフリック酸26.2 mlを、1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ)フェニル]エタノン(化合物VII.1) 26.7 gのピリジン(700 ml)溶液に0℃で滴下する。反応混合物を0℃で36時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を塩酸の0.1Nジクロロメタン溶液に移す。層が分離した後に分液し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、95/5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する；
1H NMR: 8.2 (s, 1H); 8.0 (d, 1H); 7.8 (d, 1H)。
以下の化合物を同様にして製造する。
4-アセチル-2,6-ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物Ｖａ.２
(Va.2) : X = 3-Cl ; Y = 6-Cl ; Z = OTf
1H NMR: 8.2 (s, 2H); 2.6 (s, 3H)。
4-ブロモ-2-クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩａ.１ (4-ブロモ-2-クロロフェノールから出発して)
(IIIa.1) : X = 3-Cl ; Y = H
1H NMR: 8.1 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.6 (d, 1H).
【００７１】
製造例 １３
2-クロロ-4-[3-(シクロヘキシルエチルアミノ)プロ-1-ピニル]フェニルトリフルオロメタンスルホネート、化合物Ｉａ.１
【化４９】
1H NMR: 7.8 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 3.6 (s, 2H); 2.6 (q, 2H); 2.4 (m, 1H); 1.9-1.1 (m, 10H); 0.9 (t, 3H)。
【００７２】
製造例 １４
1-[3-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)フェニル]エタノン、化合物Ｖ.１２
【化５０】
1H NMR: 8.0 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 2.6 (s, 3H)。
【００７３】
次の表１に示す化合物V.13〜V.17を同様にして得る。
【化５１】
【化５２】
1-(2,6-ジクロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)エタノン、 化合物Ｖ.１９
【化５３】
【００７４】
製造例 １５
3-クロロ-3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペナール、化合物ＩＶ.１
【化５４】
1H NMR: 10.2 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); 1.5(m, 2H); 1.3 (m, 4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H)。
【００７５】
次の表２および３に示す化合物IV.2〜IV.17が同様にして得られる。
【化５５】
【化５６】
製造例 １６
3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニルエチン、化合物ＩＩ.１。
【化５７】
1H NMR: 7.5 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 4.2 (s, 1H); 3.2 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0(s, 6H); 0.9 (s, 6H)。
【００７８】
次の表４および５に示す化合物II.2〜II.15が同様にして得られる。
【化５８】
【化５９】
製造例 １７
3,5-ジフルオロベンゼンボロン酸、化合物２.１
tert-ブチルリチウム91.5mlを、1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン20 gのジエチルエーテル(300 ml)溶液に-78℃で加える。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いでトリメチルボレート14.2 mlを加える。この反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温で12時間撹拌する。1N塩酸水溶液200 mlを加える。得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をシクロヘキサンに移し、得られる沈殿物をろ過により単離する。
1H NMR : 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H)。
【００８１】
製造例 １８
4-ブロモ-3-クロロアセトフェノン、化合物Ｖａ.３
(Va.3) ; X = 3-Cl ; Y = H ; Z = Br
4-ブロモアセトフェノン100 gのジクロロメタン(250 ml)溶液を、0℃で塩化アルミニウム133.34 gのジクロロメタン(600 ml)混液に滴下する。0℃で2時間撹拌した後、予め凍った塩素(-75℃) 28.3 mlを、0℃で媒体中に吹き込む。反応混合物を室温で12時間撹拌して加水分解する。層が分離した後に分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をヘキサンから再結晶する； 収率 = 57%; m.p.= 80℃。
【００８２】
製造例 １９
3-クロロ-3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロペナール、化合物ＩＶａ.１
(IVa.1) : X = 3-Cl ; Y = H ; Z = Br
塩化オキサリル15.08 mlを、3℃〜6℃の間の温度で、激しく撹拌しながら、ジメチルホルムアミド16 mlのジクロロメタン(200 ml)溶液に加える。室温まで暖めた後、混合物を30分間撹拌し、次いで4-ブロモ-3-クロロアセトフェノン(化合物Va.3) 13.4 gのジクロロメタン(40 ml)溶液を加える。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで酢酸ナトリウム18.9 gの水(50 ml)溶液の添加により加水分解する。室温で30分間撹拌した後、層が分離した後に分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去する。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶する； 収率 = 87%; m.p = 134℃。
【００８３】
製造例 ２０
[3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン、化合物Ｉａ.２。
【化６０】
水酸化ナトリウム40 gを、不活性雰囲気下に、水230 mlに溶解し、1,4-ジオキサン120 mlを加え、反応混合物を80℃に加熱する。1,4-ジオキサン400 mlに溶解した3-クロロ-3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロペナール17.5 gを加え、反応混合物を80℃で30分間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却してからジクロロメタン2300 mlを加える。層が分離した後に分液し、有機相を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタン／1,4-ジオキサン混液に溶解した化合物を、その形態のまま次のステップに用いる。
【００８４】
ｂ） [3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン
36％の水性ホルムアルデヒド溶液を、エチルシクロヘキシルアミン10.36 mlの1,2-ジメトキシエタン(400 ml)溶液に加える。この溶液を、塩化銅(II)二水和物0.54 gの存在下に、上記で得た化合物の溶液に加える。この反応混合物を、還流下に4時間撹拌し、次いで室温まで冷却する。得られる混合物をろ過し、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣を次いでシリカゲル上、99/1 (v/v) のジクロロメタン／エタノール混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物を、ジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込む。得られる沈殿物をろ取し、乾燥して、塩酸塩の形態の化合物を得る。
1H NMR: 7.7 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 3.5 (s, 2H); 2.6 (q, 2H); 2.4 (m, 1H); 1.8-1.1 (m, 10H); 0.9 (t, 3H).
【００８５】
製造例 ２１
2-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール、化合物ＩＸ.１
a) 2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール
n-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液100 mlを、4-ブロモ-2-クロロフェノール15.1gのテトラヒドロフラン(150ml)溶液に-78℃で加え、反応混合物を-78℃で1時間撹拌する。4,4-ジメチルシクロヘキサノン(化合物3.1) 10.1 gを加え、反応混合物を-78℃でさらに30分間、次いで室温で12時間撹拌する。この反応混合物を、1N塩酸で加水分解してから酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた個体を、シリカゲル上、98/2〜90/10 (v/v) の間を変動するシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。固体11.8 gを得る。
1H NMR: 7.4(s, 1H); 7.2(d, 2H); 6.9(d, 2H); 4.5 (s, 1H); 1.9-1.1 (m, 8H); 0.9 (s,6H)。
【００８６】
ｂ） 57％の沃化水素酸水溶液50 mlを、2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール11.8 gの酢酸(200 ml)溶液に加える。反応混合物を3時間還流し、溶媒を減圧下に留去する。水酸化ナトリウムの40％水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、次いで硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる化合物をシリカゲル上、95/5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR: 9.8 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.6-1.2 (m,8H); 0.9(s, 6H)。
【００８７】
化合物IX.2〜IX.4を同じ手順に従って製造する：
4-(アダマンタン-2-イル)-3,5-ジクロロフェノール、化合物ＩＸ.２
化合物IXa.1およびアダマンタン-2-オンから得る。
1H NMR: 10.1 (s, 1H); 6.8 (s, 2H); 3.4 (s, 1H); 2.4 (s, 2H); 2.3-1.4 (m, 12H)。
4-(アダマンタン-2-イル)フェノール、化合物ＩＸ.３
1H NMR: 9.1 (s, 1H); 7.1 (d, 2H); 6.7 (d, 2H); 2.8 (s, 1H); 2.4 (s, 2H); 1.9-1.4 (m, 12H)。
4-(アダマンタン-2-イル)-3-クロロフェノール、化合物ＩＸ.４
1H NMR: 9.8 (s, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.0 (d, 1H); 6.9 (d, 1H); 2.8 (s, 1H); 2.3 (m,2H); 1.9 (m, 5H); 1.7 (m, 5H); 1.5 (m, 2H)。
【００８８】
製造例 ２２
4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェノール、化合物ＩＸ.５
ａ） 4-(3,6-ジヒドロピラン-4-イル)フェノール
4-ブロモフェノール12.7 gのテトラヒドロフラン(150 ml)溶液に-40℃で加える。同じ温度で、ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液100 mlを反応混合物に加え、次いで4-テトラヒドロピラノン8.1 gを加える。この反応混合物を室温で18時間撹拌下に放置してから、1N塩酸で加水分解する。得られる混合物をジエチルエーテルで数回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる固形物をシリカゲル上、90/10〜80/20 (v/v) の間を変動するシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR: 9.4 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.7 (d, 1H); 6.0 (t, 1H); 4.1 (d, 2H); 3.7 (t, 2H); 2.4(t,2H)。
【００８９】
ｂ） 4-(3,6-ジヒドロピラン-4-イル)フェノール5.5 gを、メタノール100 ml中、10％パラジウム炭素550 mgの存在下で3時間水素化する。この混合物をろ過し、次いで溶媒を減圧下に留去する。
1H NMR: 9.1 (s, 1H); 7 (d, 2H); 6.6 (d, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.6 (m,1H); 1.6(m, 4H)。
次の化合物を同じ方法で製造する：
4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール、化合物ＩＸ.６
1H NMR: 9 (s, 1H); 7 (d ,2H); 6.7 (d, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.9 (s,6H)。
【００９０】
製造例 ２３
4-(アダマンタン-2-イル)-3,5-ジフルオロフェノール、化合物ＩＸ.７
ａ） 2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)アダマンタン-2-オール
製造例22 a)に記載した方法に従って、一当量のn-ブチルリチウムの存在下に4-ブロモ-3,5-ジフルオロフェニルメチルエーテルから得る。
ｂ） 上記の工程で得た生成物19 g、塩酸200 mlおよび酢酸200 mlを還流温度で一夜撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を砕いた氷／NaHSO3の混合物に注ぐ。1N水酸化ナトリウム溶液で中和した後、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下に留去する。
【００９１】
製造例 ２４
2-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.１
無水トリフリック酸8.2 mlを、2-クロロ-4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェノール(化合物IX.1) 9.7gのピリジン(60 ml)溶液に5℃で加え、反応混合物を0℃で30分間放置してから、室温で12時間撹拌する。この反応混合物を加水分解してから、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をトルエンに移し、次いで溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、100/0〜99/1 (v/v) の間を変動するシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。上記の化合物15 gを得る。
1H NMR: 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 2.5 (m, 1H); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.92(s,3H); 0.86 (s, 3H)。
【００９２】
化合物III.2〜III.7を同じ方法に従って製造する：
4-(アダマンタン-2-イル)-3,5-ジクロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.２
1H NMR: 7.7 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.0-1.0 (m, 14H)。
4-(アダマンタン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.３
1H NMR: 7.5 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 3.0 (s, 1H); 2.4 (s, 2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.5 (m,7H)。
4-(アダマンタン-2-イル)-3-クロロフェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.４
1H NMR: 7.6-7.4 (m, 3H); 3.0 (s, 1H); 2.4 (m, 2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.4 (m, 7H)。
4-(アダマンタン-1-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.５
1H NMR: 7.5 (d, 2H); 7.3 (d, 2H); 2.1 (m, 3H); 1.8 (m, 6H); 1.7 (m, 6H)。
4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.６
1H NMR: 7.4 (s, 4H); 3.9 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 2.8 (m, 1H); 1.7 (m, 4H)。
4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート、化合物ＩＩＩ.７
1H NMR: 7.4-7.3 (m, 4H); 2.6 (m, 1H); 1.6-1.2 (m, 8H); 0.93 (s, 3H); 0.90 (s,3H)。
【００９３】
以下の実施例の化合物は、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物である。
【化６１】
実施例 １
[3-(4-アダマンタン-2-イルフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６２】
以下に示す実施例2〜12の化合物は同じ方法で製造される。
【００９４】
実施例 ２
[3-[4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６３】
【００９５】
【化６４】
【００９６】
実施例 １２
[3-(2,6-ジクロロビフェニル-4-イル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６５】
【００９７】
実施例 １３
実施例7の化合物と同一であるが、異なる製法で製造される。
3-(2-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６６】
【００９８】
次の実施例14および15の化合物は、同じ方法で製造される：
【化６７】
実施例 １６
[3-(4-アダマンタン-2-イル-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６８】
[3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩を、エーテル中、1N水酸化ナトリウム溶液で処理して、塩基を得る。n-ブチルリチウムの15％ヘキサン溶液30.5 mlを、-75℃で、[3-(4-ブロモ-3-クロロフェニル)-プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン17.5 gのジエチルエーテル(200 ml)溶液に加え、-75℃で撹拌を1時間30分継続する。さらに-75℃で、アダマンタン-2-オン7.51 gのジエチルエーテル(100 ml)溶液を加え、次いでこの反応混合物を-75℃で2時間撹拌する。
【０１００】
反応混合物を室温まで戻し、撹拌を1時間継続する。この反応混合物を加水分解し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、100/0〜99/1 (v/v) の間を変動するジクロロメタン／エタノール混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物を次の段階で直接用いる。
ｂ） 沃化ナトリウム9.78 gを、上で得られた化合物11.12 gのアセトニトリル50 mlおよびジクロロメタン25 ml混液に加え、次いでクロロトリメチルシラン6.63 mlを加える。反応混合物を、30℃で2時間撹拌し、次いでアセトニトリル25 ml、亜鉛末5.12 gおよび酢酸2.99 mlを加える。この反応混合物を80℃で3時間加熱し、室温に戻し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、次いで溶媒を減圧下に留去する。得られる残渣をシリカゲル上、97/3 (v/v) のトルエン／エタノール混液で溶出し、次いで92.5/7.5 (v/v) のシクロヘキサン／酢酸エチル混液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。得られる化合物をジエチルエーテルに移し、塩化水素を吹き込んで塩酸塩とし、得られる沈殿物をろ取し、乾燥する； m.p. = 110℃ (HCl・0.3 H2O).
【０１０１】
実施例 １７
[3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-クロロフェニル]プロ-2-ピニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化６９】
1H NMR: 11 (s, 11H); 7.6-7.4 (m, 2H); 7.3 (d, 1H); 4.3 (s, 2H); 3.2 (m, 2H); 1.5 (m,1H); 2.2-1.1 (m, 22H); 0.9 (d, 6H)。
以下の実施例18〜28の化合物は同じ方法で製造される：
【０１０２】
実施例 １８
[4-(4-アダマンタン-2-イル-2-クロロフェニル)ブ-3-チニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７０】
【０１０３】
【化７１】
【０１０４】
【化７２】
実施例 ２９
[(Z)-3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７３】
以下に示す実施例30〜54の化合物が同じ方法で製造される。
【０１０６】
【化７４】
【化７５】
塩基1 gをイソプロパノール50 mlに溶解する。フマル酸0.26 gも50℃でイソプロパノール100 mlに溶解する。出発物質を含む溶液を、加温されたフマル酸溶液に注ぐ。反応混合物を室温で15分撹拌し、溶媒を減圧下に留去する。得られる結晶をエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶する； m.p. = 158℃ (フマル酸塩)。マレイン酸塩は同じ方法で製造される： m.p.= 166℃ (マレイン酸塩)。
(b) フマル酸塩は対応する塩基から製造される； m.p. = 104℃ (フマル酸塩)。
【０１０８】
【化７６】
(b) 実施例44と同じ合成スキームに従い、出発物資として化合物4.2を用いて製造される。
【０１０９】
実施例 ５３
[(Z)-3-(2,6-ジクロロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７７】
【０１１０】
実施例 ５４
[(Z)-4-(4-アダマンタン-2-イル-3-クロロフェニル)ブ-3-チニル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化７８】
次の表13における化合物は、実施例44と同じ合成スキームに従って製造される：
【０１１１】
【化７９】
(b) 出発物質として4-ブロモ-2,6-ジクロロフェノールを用いる(J. Am. Chem. Soc 1933, 55,2125-2126)。
【０１１２】
実施例 ６４
[(E)-3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８０】
以下の実施例65〜67の化合物は、実施例64で記載した方法に従って製造される。
【０１１３】
実施例 ６５
[(E)-3-[4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８１】
【０１１４】
実施例 ６６
[(E)-3-[4-(2-アダマンチル)フェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８２】
【０１１５】
実施例 ６７
[(E)-3-[4-(2-アダマンチル)-3,5-ジクロロフェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８３】
【０１１６】
実施例 ６８
[3-[3-クロロ-4-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)フェニル]プロピル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８４】
以下に示す実施例69〜78の化合物は同じ方法で製造される：
【０１１７】
【化８５】
実施例 ７７
[3-(2,6-ジクロロフェニル-4-イル)プロピル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８６】
【０１１９】
実施例 ７８
[-3-[4-(2-アダマンチル)-3,5-ジクロロフェニル]プロピル]シクロヘキシルエチルアミン塩酸塩。
【化８７】
Claims (16)
- 式:
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−ｎは１または２に等しく；
−Ｘは水素、塩素もしくはフッ素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−Ｙは水素原子または塩素もしくはフッ素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；フッ素もしくは塩素原子またはメトキシ基によりモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基；シクロヘプチル、ｔ−ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルまたは１−もしくは２−アダマンチルまたはアダマンタン−２−オール基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは水素以外であると理解され；
− Ｒ2は水素原子またはトリフルオロメチル基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し；
− Ｒ3は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルを表す］
の化合物、これらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - −Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−ｎは１または２に等しく；
−Ｘは水素、塩素もしくはフッ素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−Ｙは水素原子または塩素もしくはフッ素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；フッ素もしくは塩素原子またはメトキシ基によりモノ置換もしくはジ置換されたフェニル基；シクロヘプチル、ｔ−ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルまたは１−もしくは２−アダマンチル基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは水素以外であると理解され；
− Ｒ2はトリフルオロメチル基で任意に置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表し；
− Ｒ3は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルを表す、
請求項１の化合物、これらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 式:
−Ａは次の -Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ＝ＣＨ-、 -ＣＨ2−ＣＨ2- から選ばれる基を表し：
−Ｘは水素、塩素原子を表し；
−Ｙは水素原子または塩素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；塩素原子、メトキシ基もしくは一または二のフッ素原子で置換されたフェニル基；ｔ−ブチルまたは１−もしくは２−アダマンチル基を表すか；あるいはＲ1はフェニル基を表し、この場合ＸおよびＹは水素以外であると理解され；
− Ｒ2は（Ｃ2−Ｃ3）アルキルを表す］
請求項１または２の化合物、これらの化合物の医薬として許容される酸との付加塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - Ａが（Ｚ）配置の -ＣＨ＝ＣＨ- 基を表す請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
- Ｘが塩素原子を表し、Ｙが水素または塩素原子を表す請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
- Ｒ1が３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシルもしくは３,３−ジメチルシクロヘキシルもしくは４,４−ジメチルシクロヘキシル基、フッ素原子でモノ置換またはジ置換されたあるいは４位が塩素原子で置換されたフェニル基；あるいは１−もしくは２−アダマンチル基を表す請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
- - [(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3-クロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イルフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-2-クロロフェニル]プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
- [(Z)-3-(4-アダマンタン-1-イル-3-クロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシルエチルアミン；
-[(Z)-3-(4-アダマンタン-2-イル-3,5-ジクロロフェニル)プロペン-2-イル]シクロヘキシル (2-メチルエチル)アミン；
から選ばれる請求項１に記載の化合物、これらの化合物の医薬として許容される酸との塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項７に記載の[(Ｚ)-３-(４-アダマンタン-２-イル-３,５-ジクロロフェニル)プロペン-２-イル]シクロヘキシルエチルアミン、その医薬として許容される酸との塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- ｎ＝１の場合、式：
のフェニルアセチレン誘導体、ホルムアルデヒドおよびアミン（１）ＨＮＲ2Ｒ3（ここで、Ｒ2およびＲ3は（Ｉ）で定義したとおりである）との間でマンニッヒ反応を行うことを特徴とする、Ａが−Ｃ≡Ｃ−基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。 - 式：
の化合物と、式Ｒ1−Ｂ（ＯＲ）2のホウ素誘導体（ここで、Ｒは水素原子またはアルキルもしくはアリール基を表す）との間で、塩基および金属触媒の存在下に、鈴木カップリングを行うことを特徴とする、Ａが−Ｃ≡Ｃ−基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。 - Ｒ1がメチル基によりモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基；シクロヘプチル、４−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロチオピラニルもしくはアダマンチル基を表すとき、Ｚが沃素または臭素原子を表す請求項１０に記載の化合物（Ｉａ）と、
の中間体を得、該化合物（Ｉ'）を選択した条件の下に還元することを特徴とする、Ａが−Ｃ≡Ｃ−基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。 - 式：
のアミンと、式：
の化合物との間で、カップリング反応を行うことを特徴とする、Ａが -Ｃ≡Ｃ- 基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。 - ＺおよびＥ異性体の混合物の形態であるエチレン化合物（Ｉ）を製造するために、発生期の水素でまたはシクロヘキセンの存在下に、Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物（Ｉ）の水素化を行うことを特徴とする、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。
- Ｚ型のエチレン化合物（Ｉ）を製造するために、水素化を支持体上の金属触媒の存在下で行うことを特徴とする、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。
- Ｅ型のエチレン化合物（Ｉ）を製造するために、Ａがアセチレン基 -Ｃ≡Ｃ- を表す化合物（Ｉ）を水素化金属と反応させることを特徴とする、Ａが -ＣＨ＝ＣＨ- 基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。
- 請求項１中、Ａが -ＣＨ＝ＣＨ- または -Ｃ≡Ｃ- 基を表す化合物（Ｉ）の水素化を行うことを特徴とする、Ａが -ＣＨ2−ＣＨ2- 基を表す請求項１に記載の化合物の製造法。
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