PL203413B1 - N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a N-aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki specyficznie wiaz ace si e z re- ceptorami sigma, zw laszcza z receptorami w o srodkowym uk ladzie nerwowym, sposób ich wytwarza- nia, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie. Istnienie receptorów sigma wykazano z u zyciem kilku ligandów. Po pierwsze, mo zna tu wymie- ni c zwi azki opiatowe, 6,7-benzomorfany lub SKF-10,047, a zw laszcza chiralny zwi azek (+)-SKF- -10,047 (W. R. Martin i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin i inni, J. Phar- macol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). W sród tych zwi azków najcz esciej stosuje si e (+)-N- -allilonormetazocyn e czyli (+)-NANM i (+)-pentazocyn e. Neuroleptyk, haloperidol, jest równie z ligan- dem receptorów sigma, podobnie jak (+)-3-(3-hydroksyfenylo)-1-propylopiperydyna i (+)-3-PPP (B. L. Largent i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987). W US 4709094 opisano jako bardzo aktywne specyficzne ligandy receptorów sigma po- chodne guanidyny, w sród których szczególnie mo zna wymieni c di(o-tolilo)guanidyn e czyli DTG. Anatomiczn a dystrybucj e receptorów sigma w mózgu zbadano drog a autoradiografii, po wyzna- kowaniu tych receptorów DTG zgodnie z E. Weber i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788, jak równie z ligandami (+)-SKF-10,047 i (+)-3-PPP zgodnie z B. L. Largent i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. Badania autoradiograficzne umo zliwi ly wyra z- n a identyfikacj e receptorów sigma mózgu i odró znienie ich od innych receptorów opiatowych, jak równie z od receptorów fenylocyklidyny. Receptory sigma s a szczególnie liczne w o srodkowym uk ladzie nerwowym, a ich koncentracja wyst epuje w rdzeniu mózgowym, w uk ladzie limbicznym i rejonach odpowiedzialnych za regulacj e emocji. Receptory sigma znajduj a si e równie z w ró z- nych tkankach obwodowych. Tak wi ec rozró znia si e dwa rodzaje receptorów sigma. Ligandy typu (+)-SKF-10,047 wi aza si e selektywnie z receptorami sigma-1, podczas gdy inne ligandy, takie jak DTG, haloperidol lub (+)-3-PPP, wykazuj a silne powinowactwo zarówno do receptorów sigma-1, jak i do receptorów sigma-2. W EP 461986 opisano zwi azki o wzorze A: wiaz ace si e selektywnie z receptorami sigma i maj ace dzia lanie przeciwpsychotyczne. W sród tej grupy zwi azków przebadano szczególnie chlorowodorek (Z)-1-[3-(3-chloro-4-cykloheksylo-fenylo)- allilo]azepanu o wzorze: Patrz np. Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 i Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465-467. Zwi azki o wzorze (A) maj a jednak specyficzn a w la sciwosc, któr a mo zna uzna c za wad e. W la- sciwo sc ta ujawnia si e w procesie metabolizmu: zale zno sc od cytochromu P450 o nazwie CYP 2D6. W 1957 r. po raz pierwszy rozwa zano mo zliwo sc, ze odr ebno sci dziedziczne mog a by c odpo- wiedzialne za ró zne reakcje organizmu na stosowane leki. Metabolizm utleniajacy zmienia si e znacznie w zale zno sci od osobników i ras. Badania prowa- dzone przez ostatnie 15 lat wykaza ly, ze zród lem tych ró znic s a zmiany w funkcjonalnej ekspresji cy- tochromu multigenicznego z rodziny P450 (CYP). Tylko niektóre izoformy cytochromu P450, w sród tych ju z zidentyfikowanych u cz lowieka, odgrywaj a okre slon a rol e w metabolizmie utleniaj acym leków.PL 203 413 B1 3 Patrz Xenobiotica 1986, 16, 367-378. Dotychczas zidentyfikowano CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 i CYP 3A4, na podstawie ich znaczenia klinicznego. Obecnie ocenia sie, ze CYP 3A4, CYP 2D6 i CYP 2C9 jako takie s a odpowiedzialne (w ró znym stopniu) za 90% meta- bolizmu utleniaj acego leków. Chocia z funkcjonaln a ekspresj e tych izoform reguluj a i wp lywaj a na n liczne czynniki srodowiskowe i fizjologiczne, to najwyra zniejszy wp lyw maj a czynniki genetyczne, co podkre sla wa zn a rol e odgrywan a przez polimorfizm w procesie utleniania leków. Zbadano pewn a licz- b e tych polimorfizmów (zw laszcza polimorfizmy CYP 2C19 i CYP 2D6). W szczególno sci wykazano znaczenie kliniczne polimorfizmu CYP 2D6 w 4-hydroksylowaniu debrizochiny (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). Genetyczny polimorfizm CYP 2D6 jest odpowiedzialny za problematyczny meta- bolizm ponad 30 wa znych leków i dotyczy oko lo 10% populacji rasy bia lej (s labi metabolitycy). Obec- nie wykazano, ze ta izoforma kontroluje biotransformacj e takich leków jak leki przeciwarytmiczne, ß-blokery, leki przeciw nadci snieniu, leki przeciwdusznicowe, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne. Poza kilkoma wyj atkami leki te s a stosowane w medycynie psychiatrycznej i kardiologii w d lugotrwa- lym leczeniu. Skutki farmakokinetyczne maj a przede wszystkim charakter ilo sciowy: osobnicy s labo metaboli- zuj acy wykazuj a poziom niezmienionego produktu wy zszy ni z inni. Te ró znice ilo sciowe maj a znacz a- cy wp lyw kliniczny na cz asteczki, których wska znik terapeutyczny jest niski. Genetyka wp lywa wi ec silnie na ró znice w skuteczno sci i efektach ubocznych obserwowanych u poszczególnych osobników. Tak wi ec wa zne jest stwierdzenie czy metabolizm leku mo zna zmodyfi- kowa c w przypadku genetycznego niedoboru enzymu. Zgodnie z wynalazkiem odkryto nowe pochodne benzenu odpowiednie dla receptorów sig- ma, zw laszcza receptorów o srodkowego uk ladu nerwowego, wykazuj ace aktywno sc przeciwpsy- chotyczn a i ma la szybko sc metabolizmu i/lub bardzo s laby lub zerowy udzia l CYP 2D6 w procesie utlenienia. Wynalazek dotyczy N-aralkilo-aminowych cyklicznych zwi azków o ogólnym wzorze (I): w którym: A oznacza -C =C-, -CH=CH- lub -CH 2 -CH 2 -; X oznacza atom wodoru, atom chloru, atom fluoru lub metyl; Y oznacza atom wodoru lub atom chloru; R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi; fenyl podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru, C 1 -C 3 -alkoksyl i trifluorometyl; tert-butyl lub 2-adamantyl; wzgl ednie R 1 oznacza fenyl, a wówczas X lub Y maj a znaczenie inne ni z atom wodoru; albo R 1 oznacza cykloheksyl, a wówczas X i Y maj a zna- czenie inne ni z atom wodoru; a R 2 i R 3 razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, oznaczaj a 5- do 8-cz lonowy pier- scie n aminowy; oraz soli addycyjnych tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwatów i hydratów. Okre slenie „alkil" oznacza prosto la ncuchowy lub rozga leziony, nasycony, jednowarto sciowy rodnik w eglowodorowy. Okre slenie „C 1 -C 4 -alkil" oznacza alkil zawieraj acy 1 - 4 atomów w egla. Okre slenie „alkoksyl" oznacza rodnik O-alkilowy. Korzystnymi zwi azkami wed lug wynalazku s a zwi azki o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza -C =C-, -CH=CH- lub -CH 2 -CH 2 -; X oznacza atom wodoru, atom chloru lub metyl; Y oznacza atom wodoru lub atom chloru; R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi; fenyl podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru, metoksyl i trifluorometyl; tert-butyl lub 2-adamantyl; wzgl ednie R 1 oznacza fenyl, a wówczas X lub YPL 203 413 B1 4 maja znaczenie inne ni z atom wodoru; albo R 1 oznacza cykloheksyl, a wówczas X i Y maj a znaczenie inne ni z atom wodoru; a R 2 i R 3 wraz z atomem azotu, do którego s a przy laczone, oznaczaj a 6- do 8-cz lonowy pier scie n aminowy; oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwaty i hydraty. Korzystniejszymi zwi azkami wed lug wynalazku s a zwi azki o ogólnym wzorze (I.1), w którym A oznacza -C =C-, -CH=CH- lub -CH 2 -CH 2 -; X oznacza atom wodoru lub atom chloru; Y oznacza atom wodoru lub atom chloru; R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi; fenyl podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; tert-butyl lub 2-adamantyl; wzgl ednie R 1 oznacza cykloheksyl lub fenyl, a wówczas X i Y maja znaczenie inne ni z atom wodoru; oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwaty i hydraty. W sród powy zszych zwi azków szczególnie korzystne s a zwi azki, w których A oznacza grup e -CH=CH-, zw laszcza w konfiguracji (Z). W sród powy zszych zwi azków szczególnie korzystne s a tak ze zwi azki, w których X oznacza atom chloru, korzystnie w pozycji 3 fenylu, a Y oznacza atom wodoru, oraz sole addycyjne tych zwi az- ków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwaty i hydraty. W sród powy zszych zwi azków szczególnie korzystne sa tak ze zwi azki, w których R 1 oznacza fe- nyl podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru i metoksyl, oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwaty i hydraty. Szczególnie korzystne s a nast epuj ace zwi azki: 1-[(Z)-3-(2-chloro-3'-fluorobifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan; 1-[(Z)-3-(2-chloro-3',5'-difluorobifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan; 1-[(Z)-3-(2-chloro-3'-metoksybifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan; jak równie z ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, oraz ich solwaty i hydraty. W sród powy zszych zwi azków szczególnie korzystnym zwi azkiem jest 1-[(Z)-3-(2-chloro-3'-me- toksybifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan, jak równie z jego sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwa- sami oraz ich solwaty i hydraty. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania powy zej okre slonych zwi azków o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e -C=C-, który charakteryzuje si e tym, ze: a) pochodn a fenyloacetylenow a o wzorze (II): w którym R 1 , X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), formaldehyd i amin e (1) HNR 2 R 3 , gdzie R 2 i R 3 maj a znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), poddaje si e reakcji Mannicha; alboPL 203 413 B1 5 b) prowadzi si e reakcj e sprz egania Suzuki zwi azku o wzorze (la): w którym X, Y, R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie trifluorometanosulfonianu (OTf), z boropochodn a (2) o wzorze R 1 -B(OR) 2 , w którym R 1 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, w obecno sci zasady i katalizatora typu metalu; albo c) gdy R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi albo 2-adamantyl, sprz ega si e zwi azek o wzorze (la), w którym Z oznacza atom jodu lub atom bromu, z ketonem (3) odpowiadajacym R 1 , o wzorze w obecno sci zasady, z wytworzeniem zwi azku po sredniego o wzorze (I’): w którym X, Y, R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I); po czym ten zwi azek o wzorze (I') poddaje si e redukcji w warunkach selektywnych; albo d) sprz ega si e amin e o wzorze (4): w którym R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), ze zwi azkiem o wzorze (III): w którym R 1 , X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie trifluorometylosulfonianu (triflanu lub OTf). Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania powy zej okre slonych zwi azków o ogól- nym wzorze (I), w którym A oznacza grup e -CH=CH-, który charakteryzuje si e tym, ze zwi azek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e acetylenow a -C =C-, uwodornia si e wodorem in statu nascendi lub w obecno sci cykloheksenu, z wytworzeniem zwi azku etylenowego o ogól- nym wzorze (I) w postaci mieszaniny izomerów Z i E, albo to uwodornienie prowadzi si e w obec- no sci katalizatora typu metalu na no sniku, z wytworzeniem zwi azku etylenowego o ogólnym wzo- rze (I) w postaci izomeru Z, wzgl ednie zwi azek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e acetylenow a -C =C-, poddaje si e reakcji z wodorkiem metalu z wytworzeniem zwi azku etylenowe- go o ogólnym wzorze (I) w postaci izomeru E.PL 203 413 B1 6 Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania powy zej okre slonych zwi azków o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e -CH 2 -CH 2 -, który charakteryzuje si e tym, ze uwodornia si e zwi azek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e -CH=CH- lub grup e -C =C-. Ponadto wynalazek dotyczy srodka farmaceutycznego zawieraj acego substancj e czynn a oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, którego cech a jest to, ze jako substancj e czynn a zawiera po- wy zej okre slony zwi azek, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczal- nymi kwasami lub ich solwatu albo hydratu. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powy zej okre slonego zwi azku, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub ich solwatu albo hydratu, do wy- twarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburze n psychotycznych. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powy zej okre slonego zwi azku, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub ich solwatu albo hydratu, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia objawów pozytywnych i negatywnych schizofrenii, Sole zwi azków wed lug wynalazku wytwarza si e sposobami znanymi fachowcom. Sole zwi azków o ogólnym wzorze (I) wed lug wynalazku obejmuj a te sole z kwasami nieorga- nicznymi lub organicznymi, które pozwalaj a na odpowiednie oddzielenie lub krystalizacj e zwi azków o ogólnym wzorze (I), jak równie z sole farmaceutycznie dopuszczalne. Jako odpowiednie kwasy mo z- na wymienic kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny, np. kwas winowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas migda lowy lub kwas kamforosulfonowy, oraz takie kwasy, które tworz a sole farmaceutycznie dopuszczalne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, maleinian, fumaran, 2-naftalenosulfonian i p-toluenosulfonian. W sród soli zwi azków o ogólnym wzorze (I) szczególnie korzystne s a chlorowodorki. Gdy zwi azek wed lug wynalazku zawiera jeden lub wi eksz a liczb e asymetrycznych atomów w e- gla, to izomery optyczne takiego zwi azku stanowi a integraln a cz esc wynalazku. Gdy zwi azek wed lug wynalazku wykazuje stereoizomeri e, np. typu aksjalno-ekwatorialnego lub typu Z-E, zakresem wynalazku obj ete s a wszystkie stereoizomery tego zwi azku. Zakres wynalazku obejmuje zwi azki o ogólnym wzorze (I) w postaci czystych izomerów, jak równie z w postaci mieszaniny izomerów o dowolnych proporcjach. Zwi azki o ogólnym wzorze (I) wy- odr ebnia si e w postaci czystych izomerów znanymi sposobami rozdzielania, np. drog a frakcjonowanej rekrystalizacji soli mieszaniny racemicznej z optycznie czynnymi kwasami lub zasadami, dobrze zna- nym sposobem, lub z u zyciem znanych technik chromatografii na fazie chiralnej lub niechiralnej, np. drog a rozdzielania na zelu krzemionkowym lub zelu krzemionkowym zaszczepionym C 18 , z elucj a takimi mieszaninami jak rozpuszczalniki chlorowane/alkohol. Do powy zszych zwi azków o ogólnym wzorze (I) nale za tak ze takie zwi azki, w których jeden lub wi eksza liczba atomów wodoru, atomów w egla lub atomów chlorowca zosta la zast apiona ich radioak- tywnym izotopem, np. trytem lub w eglem-14. Takie znaczone zwi azki s a u zyteczne w pracach badaw- czych nad metabolizmem lub kinetyk a farmakologiczn a oraz w próbach biologicznych jako ligandy receptorów. Grupy funkcyjne ewentualnie obecne w cz asteczce zwi azków o ogólnym wzorze (I) i w powsta- jacych w reakcjach produktach po srednich mog a by c zabezpieczone, albo na sta le, albo czasowo, z u zyciem grup zabezpieczaj acych, które zapewniaj a w la sciw a syntez e po zadanych zwi azków. Reak- cje zabezpieczania i odbezpieczania prowadzi si e sposobami dobrze znanymi fachowcom. Okre slenie „grupa czasowo zabezpieczaj aca aminy, alkohole, fenolotiole lub kwasy karboksylowe" oznacza grupy zabezpieczaj ace, takie jak te opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. i Wuts P.G.M., wyd. John Wiley i Sons, 1991 i w Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Fachowiec b edzie umia l dobra c odpowiednie grupy zabezpieczaj ace. Zwi azki o ogólnym wzo- rze (I) mog a zawiera c grupy prekursorowe innych grup funkcyjnych, które otrzymuje si e nast epnie albo w jednym etapie, albo w wi ekszej liczbie etapów. W etapie 1a powy zej podanego sposobu wed lug wynalazku reakcj e prowadzi si e z ogrzewa- niem, korzystnie prowadzi si e w temperaturze 80 - 90°C, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak 1,2-di- metoksyetan lub 1,4-dioksan. Dla u latwienia reakcji kondensacji mo zna zastosowa c katalizator, np. sól metalu, tak a jak chlorek miedzi(II) lub chlorek miedzi(III).PL 203 413 B1 7 W etapie 1b sposobu reakcji sprz egania Suzuki korzystnie poddaje si e zwi azek o wzorze (I.a), w którym Z oznacza OTf, i boropochodn a (2) o wzorze R 1 -B(OH) 2 . Reakcj e t e prowadzi si e w obecno- sci zasady, takiej jak wodorotlenki, alkoholany, fosforany lub weglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, zw laszcza fosforan potasu lub w eglan sodu. Reakcj e prowadzi si e w obecno sci katalizatora typu metalu, np. katalizatora na bazie miedzi, cyny lub korzystnie palladu, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad, ewentualnie z u zyciem halogenku, takiego jak chlorek litu, jako kokata- lizatora. Reakcj e prowadzi si e z ogrzewaniem, w temperaturze 60 - 80°C, w oboj etnym rozpuszczalni- ku, takim jak toluen lub 1,2-dimetoksyetan, albo korzystnie w srodowisku dwufazowym toluen/roztwór wodny, ewentualnie w obecno sci alkoholu, takiego jak etanol. Reakcj e sprz egania Suzuki opisano w licznych publikacjach, takich jak np. Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 i J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Kwasy boronowe (2) R 1 -B(OH) 2 s a dost epne w handlu lub mo zna je latwo zsyntetyzowa c znanym sposobem z odpowiednich pochodnych chlorowcowych, a korzystnie z bromopochodnych R 1 Br, na drodze podzia lania np. boranem trimetylu, w obecno sci zasady, takiej jak tert-butylolit. W etapie 1c korzystnie sprz ega si e zwi azek o wzorze (la), w którym Z oznacza atom bromu, w obecno sci zasady, takiej jak n-butylolit, w oboj etnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze diety- lowym, w niskiej temperaturze, korzystnie w od -80°C do -70°C. Redukcj e zwi azku o wzorze (I') do zwi azku o ogólnym wzorze (I) prowadzi si e w warunkach selektywnych, np. sposobem opisa- nym w Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062, przez podzia lanie chlorotrimetylosilanem i jodkiem sodu w mieszaninie acetonitryl/rozpuszczalnik chlorowany, taki jak dichlorometan, a nast epnie podzia lanie kwasem octowym w obecno sci cynku, albo alternatywnie przez podzia lanie kwasem jodowodorowym lub na drodze uwodornienia jonowego dzia laj ac tetraborowodorkiem sodu w kwa- sie trifluorometanosulfonowym. W etapie 1d sposobu reakcj e sprz egania prowadzi si e w obecno sci katalizatora palladowe- go, jednej lub wi ekszej liczby amin trzeciorz edowych i ewentualnie chlorku litu. Korzystnie stosuje si e zwi azek o wzorze (III), w którym Z oznacza ugrupowanie triflanu, i reakcj e prowadzi si e w obecno sci katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad lub dichloro- di(trifenylofosfina)pallad, ewentualnie z u zyciem kokatalizatora, takiego jak jodek miedzi. W przy- padku gdy Z oznacza ugrupowanie triflanu, stosuje si e równie z chlorek litu. To sprz eganie ko- rzystnie prowadzi si e w obecno sci trietyloaminy i pirydyny w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Tego typu sprz eganie, zwane reakcj a sprz egania So- nogashira, opisano w J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 i 1998, 63, 1109-1118, w Syn. Lett. 1995, 1115-1116 i w Synthesis, 1987, 981. Dla wytworzenia zwi azków o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e -CH=CH- w postaci Z, uwodornianie prowadzi si e na ogó l w obecno sci cykloheksenu i katalizatora typu metalu na no sniku, takiego jak pallad na siarczanie baru lub w eglanie wapnia, albo nikiel Raneya lub, korzystnie, katalizator Lindlara, w oboj etnym rozpuszczalniku, takim jak eter naftowy lub roz- puszczalnik alkoholowy. Dla wytworzenia zwi azków o ogólnym wzorze (I) w postaci E, jako wodo- rek metalu korzystnie stosuje si e wodorek diizobutyloglinu (DIBALH) w oboj etnym rozpuszczalni- ku, takim jak toluen. Dla wytworzenia zwi azków o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e -CH 2 -CH 2 -, uwo- dornienie prowadzi si e na ogó l w alkoholu, np. w etanolu, w obecno sci katalizatora, takiego jak tlenek platyny lub korzystnie pallad na w eglu drzewnym. Zastosowane tu techniki redukcji alkenów i alkinów opisano w „Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc., Nowy Jork. Ogólny sposób wytwarzania zwi azków o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e acety- lenow a -C =C-, przedstawiono na poni zszym schemacie 1:PL 203 413 B1 8 Na schemacie 1 A oznacza grup e -C =C-, X, Y, R 1 , R 2 i R 3 maja takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie triflanu, a Z' oznacza ugrupowanie triflanu, gdy Z oznacza atom bromu lub atom jodu, albo Z' oznacza atom bromu lub atom jodu. Poni zej szczegó lowo omówiono znaczenie charakteru podstawników Z i Z' w reakcji sprz egania wed lug drogi D. Zwi azek o wzorze (II) wytwarza si e na drodze podzia lania na chloroakrolein e o wzorze (IV): w którym X, Y i R 1 maja takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), srodowiskiem zasadowym, korzystnie chlorowodorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, albo korzystnie 1,4-di- oksan, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Chloroakrolein e o wzorze (IV) wytwarza si e z acetofenonu o wzorze (V):PL 203 413 B1 9 w którym X, Y i R 1 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), na drodze podzia lania kom- pleksem Vilsmeiera. Stosuje si e np. chlorek (chlorometyleno)dimetyloamoniowy, handlowy kompleks Vilsmeiera lub kompleks Vilsmeiera otrzymany z dipodstawionego formamidu w reakcji z chlorkiem oksalilu, tlenochlorkiem fosforu lub fosgenem. Reakcj e t e prowadzi si e na ogó l w rozpuszczalniku chlorowanym lub w eterze, w temperaturze od -20°C do 40°C. W szczególno sci stosuje si e kompleks Vilsmeiera otrzymany z dimetyloformamidu i chlorku oksalilu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorome- tan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -10°C do 10°C. Tego typu reakcj e opisano w J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 i w Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99. Acetofenony o wzorze (V) s a znane lub mo zna je wytworzy c znanymi sposobami opisanymi w Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 i w J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652. Schemat 2 ilustruje sposoby stosowane do wytwarzania zwi azków o wzorze (V). Schemat 2 Na schemacie 2 X, Y i R 1 maja takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), Cy ma takie znacze- nie jak dla zwi azku o wzorze (I'), Z oznacza atom bromu, atom jodu lub OTf, R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, a P oznacza grup e zabezpieczaj ac a funkcyjn a grup e ketonu, tak a jak metyl. Zwi azki o wzorze (V) mo zna otrzyma c bezpo srednio ze zwi azków o wzorze (Va) na drodze podzia lania zwi azkiem boru R 1 B(OR) 2 (2), jak to opisano w odniesieniu do przemiany zwi azku o wzorze (la) w zwi azek o ogólnym wzorze (I). Funkcyjn a grup e ketonu w zwi azku o wzorze (Va) mo zna tak ze zabezpieczy c znanym sposobem, np. poprzez podzia lanie ortomrówczanem trialkilu, w odpowiednim alkoholu w obecno sci kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy. Otrzymuje si e w ten sposób zwi azek o wzorze (Vp), który poddaje si e reakcji z ketonemPL 203 413 B1 10 w warunkach opisanych dla przemiany zwi azku o wzorze (la) w zwi azek o wzorze (I'). Funkcyj- n a grup e ketonu odbezpiecza si e na drodze hydrolizy w kwa snym srodowisku, z wytworzeniem zwi az- ku o wzorze (V'). Ten zwi azek o wzorze (V') poddaje si e redukcji w lagodnych warunkach opisanych dla przemiany zwi azku o wzorze (I') w zwi azek o ogólnym wzorze (I). W pewnych przypadkach, np. gdy R 1 oznacza 4,4-dimetylocykloheksyl, mo zna wytworzy c zwi a- zek po sredni o wzorze (VI): w którym X oznacza grup e -C(CH 3 ) 2 , z którego po uprzednim zabezpieczeniu funkcyjnej grupy ketonu i uwodornieniu, np. w obecno sci palladu na w eglu drzewnym w metanolu, a nast epnie po od- bezpieczeniu funkcyjnej grupy ketonu, otrzymuje si e zadany zwi azek o wzorze (V). Zwi azki o wzorze (V), w którym X i/lub Y ma znaczenie inne ni z atom wodoru, mo zna otrzyma c ze zwi azków o wzorze (V), w którym X = Y = H, sposobami znanymi fachowcom. Przyk ladowo, gdy X i/lub Y oznacza atom chloru, prowadzi si e chlorowanie pier scienia aromatycznego dzia laniem gazo- wego chloru w obecno sci kwasu Lewisa, korzystnie trichlorku glinu, w rozpuszczalniku chlorowanym, takim jak dichlorometan, korzystnie w temperaturze 0°C. Zwi azki o wzorze (Va) s a dost epne w handlu lub mog a by c wytworzone sposobami znanymi fa- chowcom. Przyk ladowo gdy Z oznacza ugrupowanie triflanu, zwi azek o wzorze (Va) mo zna wytworzy c sposobem przedstawionym na schemacie 3: Schemat 3 Na schemacie 3 X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I). Zwi azki o wzorze (VIII) s a dost epne w handlu lub mog a by c wytworzone znanym sposobem. Zwi azki o wzorze (la): w którym X, Y, R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub OTf, s a nowe i stanowi a kluczowe zwi azki po srednie w syntezie zwi azków o ogólnym wzorze (I). Pochodne o wzorze (la) wytwarza si e zgodnie ze sposobem, charakteryzuj acym si e tym, ze: - pochodn a fenyloacetylenow a o wzorze (Ila)PL 203 413 B1 11 w którym X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub OTf, poddaje si e reakcji Mannicha z formaldehydem i amin a (1) o wzorze HNR 2 R 3 ; albo - sprz ega si e amin e o wzorze (4): w którym R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), z pochodn a o wzorze (Illa): w której X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie triflanu, a Z' oznacza atom bromu lub atom jodu gdy Z oznacza ugrupowanie triflanu, albo Z' oznacza ugrupowanie triflanu, w obecno sci katalizatora palladowego, jednej lub wi ekszej liczby amin trzeciorz edowych i ewentualnie chlorku litu. Reakcj e Mannicha prowadzi si e w tych samych warunkach, jak opisane dla przemiany zwi azku o wzorze (II) w zwi azek o ogólnym wzorze (I). Do sprz egania zwiazku o wzorze (llla) ze zwi azkiem o wzorze (4) stosuje si e reakcj e Sonogas- hira opisan a dla sprz egania zwi azków o wzorach (III) i (4). Gdy Z oznacza ugrupowanie triflanu, a Z' oznacza atom bromu lub atom jodu, reakcj e prowadzi si e bez chlorku litu. Gdy Z oznacza atom bromu lub atom jodu, a Z' oznacza ugrupowanie triflanu, reakcj e prowadzi si e w obecno sci chlorku litu. Za- stosowanie chlorku litu pozwala ukierunkowa c reakcj e sprz egania. Propargiloaminy o wzorze (4), wytwarza si e znanym sposobem, np. wed lug Tetrah. Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682, z aminy (1) o wzorze HNR 2 R 3 i 3-bromopropynu dzia laniem w eglanu potasu w acetonitrylu w temperaturze 50 - 80°C. Zwi azki o wzorze (III), w którym Z oznacza OTf, otrzymuje si e znanym sposobem z odpowied- nich alkoholi o wzorze (IX): w którym X, Y i R 1 maja takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), na drodze podzia lania bez- wodnikiem trifluorometanosulfonowym (bezwodnikiem triflanowym) w pirydynie. Alkohole o wzorze (IX) otrzymuje si e ze zwi azków o wzorze (IXa): w którym Z" oznacza atom bromu lub atom jodu, sposobami opisanymi poprzednio dla prze- miany zwi azku o wzorze (la) w zwi azek o ogólnym wzorze (I) lub zwi azku o wzorze (Va) w zwi azek o wzorze (V). Zwi azki o wzorze (IXa) s a dost epne w handlu lub wytwarzane sposobami dobrze zna- nymi fachowcom.PL 203 413 B1 12 Zwi azek o wzorze (Ila) wytwarza si e z chloroakroleiny o wzorze (IVa): w którym X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub OTf, a chloroakrolein e wytwarza si e z acetofenonu o wzorze (Va): w którym X, Y i Z maj a takie znaczenie jak we wzorze (IVa), sposobami opisanymi odno snie prze- miany zwi azku o wzorze (IV) w zwi azek o wzorze (II) i zwi azku o wzorze (V) w zwi azek o wzorze (IV). Zwi azki wed lug wynalazku poddano badaniom biochemicznym i farmakologicznym. Zwi azki o ogólnym wzorze (I), jak równie z ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i solwaty, wi aza si e specyficznie z receptorami sigma, a zw laszcza z receptorami z o srodkowego uk ladu nerwowego. Powinowactwo do receptorów sigma-1 zbadano in vitro na b lonach mózgu swinki morskiej z u zyciem 3 H-(+)-pentazocyny jako ligandu, zgodnie z De Haven-Hudkinsem i innymi, Life Science 1993, 53, 41-48. (+)-Pentazocyna specyficznie wi aze si e z receptorami sigma-1. Fragment b lony mó- zgu swinki morskiej przygotowuje si e znanymi sposobami. Preparat b lony (0,3 mg bia lka/ml) inkubuje sie przez 150 minut w temperaturze 37°C w obecno sci 0,5 nM [ 3 H]-(+)-pentazocyny. Wi azanie niespe- cyficzne oznacza si e w obecno sci 10 µM (+)-pentazocyny. B lony nast epnie ods acza si e i trzykrotnie przemywa. Substancj e ods aczon a analizuje si e dla okre slenia specyficznie zwi azanej frakcji [ 3 H]-pentazocyny. W tych warunkach zwi azki wed lug wynalazku, których przyk lady podano poni zej, maja warto sc IC 50 wynosz ac a 0,1 - 100 nM. Zdolno sc zwi azków wed lug wynalazku do interakcji z receptorami sigma-2 zbadano in vitro na b lonach sledziony szczura z u zyciem [ 3 H]-DTG jako ligandu zgodnie z R. Paulem i innymi, Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Preparat b lony (1 ml) inkubuje si e z 2 nM [ 3 H]-DTG w ci agu 90 minut w temperaturze 20°C. Wi azanie niespecyficzne oznacza si e w obecno sci 10 µM DTG lub haloperidolu. B lony przes acza si e, przemywa dwukrotnie i ods aczon a substancj e analizuje si e dla oznaczenia ilo sci [ 3 H]-DTG zwiazanej specyficznie. Zwi azki wed lug wynalazku wykazuj a aktywno sc wzgl edem sigma-2 wynosz aca 1 - 500 nM. Aktywno sc wzgl edem sigma-1 zbadano tak ze in vivo na myszy w modelu obracania si e wywo- lanego przez ligand (+)-3PPP (0,05 µg/ml) zgodnie z P. Wormsem i innymi, Life Science 1986, 39, 2199-2208. Zwi azki wed lug wynalazku podano drog a sródotrzewnow a w dawce 0,25 mg/kg i doustnie w dawce 1 mg/kg. Potencjalne dzia lanie przeciwpsychotyczne zwi azków wed lug wynalazku zbadano jak poni zej wed lug ró znych testów opisanych w Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615. Zwi azki wed lug wy- nalazku badano w modelu nadaktywno sci wzbudzonej u myszy podaniem amfetaminy (drog a sród- otrzewnow a w dawce 2,5 mg/kg) i kokainy (drog a sródotrzewnow a w dawce 16 mg/kg). Zastosowano równie z test unikania aktywno sci szczura. Testy te wykaza ly dzia lanie przeciwpsychotyczne zwi azków wed lug wynalazku, których przyk lady podano poni zej. Zwi azki wed lug wynalazku by ly równie z przed- miotem bada n elektrofizjologicznych, które wykaza ly, ze istnieje podobie nstwo pomi edzy zwi azkami wed lug wynalazku i znanymi neuroleptykami, zarówno po podaniu jednorazowym, jak i po podawaniu wielokrotnym. Wyniki uzyskane dla niektórych zwi azków swiadcz a o du zej selektywno sci zwi azków wed lug wynalazku w A10 (brzuszna czes c nakrywki sródmózgowia = VTA) w stosunku do A9 (istota czarna), czyli zwi ekszenie liczby spontanicznie aktywnych neuronów dopaminergicznych wy lacznie w A10, a nie w A9. W lasciwosc ta jest bardzo interesuj aca poniewa z struktura A9 silnie wi aze si e z efektami pozapiramidowymi wyst epuj acymi w przypadku znanych srodków przeciwpsychotycznychPL 203 413 B1 13 (L.A. Chiodo i B.S. Bunney; Catecholamines: Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoritical aspects 1984, 369-391). Wed lug wyników zaobserwowanych podczas prób biochemicznych i behawioralnych zwi azki wed lug wynalazku wykazuj a dzia lanie przeciwpsychotyczne. Rol e CYP2D6 mo zna wykaza c w badaniach metabolizmu in vitro z u zyciem frakcji mikrosomal- nych ludzkiej w atroby. Najcz esciej stosowan a koncepcj a jest hamowanie enzymu przez jego specy- ficzny inhibitor: zastosowano chinidyn e w ilo sci odpowiadaj acej dwudziestokrotnej warto sci jej K i , przy czym K i to jej bezwzgl edna warto sc sta lej hamowania substancji czynnej wzgl edem enzymu. Ró zne modele pozwalaj a udowodni c rol e CYP2D6 w specyficznej reakcji metabolicznej. Mo zna stosowa c frakcje mikrosomalne ludzkiej w atroby, zawieraj ace wszystkie izoformy ludz- kiej w atroby, które inkubuje si e w obecno sci kofaktora redoks (NADPH) i w obecno sci lub pod nie- obecno sc chinidyny w ilo sci odpowiadaj acej dwudziestokrotnej warto sci jej K i wzgledem CYP2D6. Spowolnienie metabolizacji obserwowane w obecno sci chinidyny mo ze by c zwi azane z hamowaniem izoformy CYP2D6, co dowodzi mo zliwo sci odgrywania przez ni a roli w badanym szlaku metabolicz- nym (badanych szlakach metabolicznych). Mo zna równie z stosowa c frakcje mikrosomalne spreparowane z komórek transfekowanych, któ- re eksprymuj a tylko jedn a izo-form e ludzkiego cytochromu P-450 (GENTEST Corp.). Mo zna równie z stosowa c ludzkie hepatocydy w hodowli pierwotnej, zdolne do wywo lania reakcji metabolicznych fazy I i II. Inkubowanie prowadzi si e w takim przypadku kinetycznie w ci agu 24 godzin w obecno sci lub pod nieobecno sc chinidyny jako silnego i specyficznego inhibitora CYP2D6. Mo zna sie tu powo la c na J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332. Zwi azki wed lug wynalazku zosta ly szczegó lowo zbadane jak poni zej: Dany zwiazek inkubuje si e z frakcjami mikrosomalnymi ludzkiej w atroby, NADPH (kofaktor re- doks), w obecno sci lub pod nieobecno sc chinidyny. Stopie n hamowania metabolizacji obserwowany w obecno sci chinidyny odzwierciedla wp lyw CYP2D6 na metabolizacj e tego zwi azku. Mo zna zastoso- wa c to rozwi azanie w przypadku, gdy metabolizacja we frakcjach mikrosomalnych ludzkiej w atroby jest wystarczaj aco du za (to znaczy jest wi eksza ni z lub równa 10% ilo sci pocz atkowego substratu). W przypadku, gdy metabolizacja danego zwi azku na mikrosomach w atrobowych jest zbyt s laba dla precyzyjnego oznaczenia hamowania, albo gdy konieczne s a dodatkowe weryfikacje, prowadzi si e bardziej poglebione badania na ludzkich hepatocytach w hodowli pierwotnej kinetycznie w ci agu 24 godzin. Stopie n udzia lu CYP2D6 w ca lkowitej metabolizacji w atrobowej oznacza si e na podstawie zmniejszenia wewn etrznego klirensu danego zwi azku ewentualnie obserwowanego w obecno sci chi- nidyny. Uzyskane wyniki wykazuj a, ze zwi azki wed lug wynalazku maj a nisk a szybko sc metabolizacji i/lub ze udzia l CYP2D6 w procesie utleniania jest niewielki. Zwi azki te w dawkach farmaceutycznie czynnych nie wykaza ly zadnych oznak toksyczno sci, a zatem poziom ich toksyczno sci umo zliwia ich stosowanie jako leki. Zwi azki wed lug wynalazku s a zatem szczególnie korzystne i mog a by c korzystnie stosowane jak leki, a zw laszcza jako srodki przeciwpsychotyczne w leczeniu zaburze n zwi azanych z niedokrwie- niem mózgu oraz pozytywnymi i negatywnymi objawami schizofrenii. Zwi azki wed lug wynalazku s a równie z bardzo korzystne z uwagi na ich dzia lanie neuroochron- ne, zw laszcza w odniesieniu do apoptozy. Zwi azki wed lug wynalazku mog a by c równie z stosowane jako leki przeciwbólowe oraz w leczeniu nadu zywania leków lub narkotyków oraz objawów zwi aza- nych z uzale znieniem od leków lub narkotyków albo odstawieniem leków lub narkotyków. Ponadto zwi azki wed lug wynalazku wykazuj a równie z dzia lanie wobec uk ladu sercowo- naczyniowego, a zw laszcza dzia lanie reguluj ace zaburzenia rytmu serca. Jak podano powy zej srodki farmaceutyczne, wed lug wynalazku, zawieraj a skuteczn a dawk e zwi azku wed lug wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, solwatu lub hydratu i odpo- wiednie zaróbki. Te zaróbki dobiera si e w zale zno sci od postaci srodka farmaceutycznego i zadanej drogi podawania. Srodki farmaceutyczne wed lug wynalazku mo zna podawa c zwierz etom i ludziom w profilaktyce i leczeniu wy zej wymienionych zaburze n i stanów doustnie, podj ezykowo, podskórnie, domi esniowo, do zylnie, miejscowo, dotchawiczo, do nosa, przez skór e, doodbytniczo lub do oczu, przy czym powy z- sze substancje czynne o ogólnym wzorze (I) lub ich mo zliwe sole, solwaty i hydraty mog a by c poda- wane jako jednostkowe postacie leku, w mieszaninie ze znanymi farmaceutycznymi no snikami. Od- powiednimi jednostkowymi postaciami leku s a preparaty doustne, takie jak tabletki, kapsu lki zelowe,PL 203 413 B1 14 proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny, preparaty do podawania podj ezykowo, podpoliczkowo, do- tchawiczo i do nosa, preparaty do podawania podskórnego, domi esniowego lub do zylnego oraz pre- paraty do podawania doodbytniczego. Przy podawaniu miejscowym mo zna stosowa c zwi azki wed lug wynalazku w postaci kremów, past, p lynów do przemywania lub kropli do oczu. Dla uzyskania pozadanego efektu profilaktycznego lub terapeutycznego dawka substancji czynnej mo ze wynosi c 0,02 - 1 mg/kg wagi cia la dziennie. Ka zda dawka jednostkowa mo ze zawiera c 1 - 25 mg, a korzystnie 5 - 12 mg substancji czynnych w po laczeniu z no snikiem farmaceutycznym. Tak a dawk e jednostkow a mo zna podawa c 1 - 5 razy dziennie tak, by dawka dzienna wynios la 1 - 100 mg, a korzystnie 5 - 60 mg. Przy wytwarzaniu sta lego preparatu w postaci tabletek g lówn a substancj e czynn a miesza si e z farmaceutycznym no snikiem, takim jak zelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska, itp. Tabletki mo zna powleka c sacharoz a, pochodn a celulozy lub innymi odpowiednimi sub- stancjami, a alternatywnie mo zna je podda c obróbce zapewniaj acej dzia lanie przed lu zone lub opó z- nione i obróbce zapewniaj acej ci ag le uwalnianie okre slonej ilo sci substancji czynnej. Wytwarzanie kapsu lek zelowych polega na zmieszaniu substancji czynnej z rozcie nczalnikiem i wlaniu otrzymanej mieszaniny do mi ekkich lub twardych kapsu lek zelowych. Preparat w postaci syropu lub eliksiru albo do podawania w postaci kropli, mo ze zawiera c sub- stancj e czynn a wraz ze srodkiem s lodz acym, korzystnie niekalorycznym, metyloparabenem i propylo- parabenem, jako srodkiem przeciwseptycznym, jak równie z ze srodkiem poprawiaj acym smak i odpo- wiednim barwnikiem. Dyspergowalne w wodzie proszki i granulki mog a zawiera c substancj e czynn a w mieszaninie ze srodkami dysperguj acymi lub zwil zaj acymi lub ze srodkami suspenduj acymi, takimi jak poliwinylopiro- lidon, jak równie z ze srodkami s lodz acymi lub poprawiaj acymi smak. Do podawania doodbytniczego stosuje si e czopki wytwarzane z u zyciem substancji ulegaj acych stopieniu w temperaturze odbytu, takimi jak np. mas lo kakaowe lub poliglikole etylenowe. Do podawania pozajelitowego stosuje si e zawiesiny wodne, roztwory izotoniczne soli lub steryl- ne roztwory do wstrzykniec zawieraj ace farmakologicznie zgodne srodki dysperguj ace i/lub zwil zaj ace, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy. Substancj e czynn a mo zna równie z formu lowa c w postaci mikrokapsu lek ewentualnie z jednym lub wi eksz a liczba no sników lub dodatków, wzgl ednie z matrycami, takimi jak polimer lub cyklodek- stryna (plasterki, postacie o przed lu zonym uwalnianiu). Srodki wed lug wynalazku mog a zawiera c obok wy zej podanych zwi azków o ogólnym wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów, inne substancje czynne, które mo- g a by c stosowane w leczeniu podanych powy zej zaburze n lub chorób. Nast epuj ace preparaty i przyk lady ilustruj a wynalazek bez ograniczania jego zakresu. Temperatur e topnienia mierzono technik a Micro-Kofler. Widma magnetycznego rezonansu j adrowego sporz adzano w dimetylosulfotlenku, o ile nie poda- no inaczej, w 200 MHz, a przesuni ecia chemiczne podano w ppm. Zastosowano nast epuj ace skróty: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = tryplet; q = kwadruplet. Grup e fenylow a zwi azków o ogólnym wzorze (I) oznaczono zwykle stosowanymi numerami na- st epuj aco: Przepis 1 1-Bromo-4-(1,1-dimetoksyetylo)benzen, zwi azek Vp (Vp): X = Y = H; Z = Br; P = CH 3 Mieszanin e 19,905 g 1-(4-bromofenylo)etanonu, 101,4 ml metanolu, 0,22 g hydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 19,9 ml ortomrówczanu trimetylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszanin e reakcyjn a nast epnie zoboj etniono 1% roztworem wodorotlenku potasu w meta- nolu i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzymany olej roztworzono w eterze naftowym, wytr a- cony osad ods aczono, przes acz odparowano pod zmniejszonym ci snieniem i otrzymany zwi azek Vp oczyszczono drog a destylacji; wydajno sc = 96%; t.wrz. = 82°C (pod ci snieniem 0,003 hPa).PL 203 413 B1 15 Przepis 2 1-[4-(1-Hydroksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwi azek V'.1 W temperaturze -78°C do roztworu 10 g 1-bromo-4-(1,1-dimetoksyetylo)benzenu (zwi azek Vp) w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono 27,5 ml 1,6M roztworu n-butylolitu w heksanie i w tej temperatu- rze mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 2 godziny. Nast epnie w ci agu 20 minut dodano roztworu 6,92 ml 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszanin e reakcyjn a miesza- no w temperaturze -78°C przez 1 godzin e. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodano 140 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku amonu. Po rozdzieleniu faz e wodn a wyekstrahowano eterem dietylowym i fazy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odpa- rowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 95/5 (obj./obj.) jako eluenta; wydajno sc = 88%; t.t = 135°C. W taki sam sposób wytworzono nast epuj ace zwi azki: [4-(Hydroksy-3,3-dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwi azek V'.2 t.t = 99°C. 1-[4-(Hydroksyadamantan-2-ylo)fenylo]etanon, zwi azek V'.3 1 H NMR: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s, 1H); 2,6-1,4 (m,18H). Przepis 3 1-[4-(3,3,5,5-Tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwi azek V.1 Do roztworu 40,45 g 1-[4-(hydroksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanonu (zwi a- zek V.l) i 56,21 g jodku sodu w 230 ml bezwodnego acetonitrylu dodano w ci agu 45 minut 38,1 ml chlorotrimetylosilanu. Podczas dodawania utrzymywano temperatur e od 35°C do 40°C. Ca lo sc mie- szano przez 2 godziny, a potem dodano 40 ml acetonitrylu i 39,4 ml kwasu octowego. Nast epnie w trakcie mieszania i w temperaturze pokojowej dodano porcjami 29,4 g drobno sproszkowanego cynku. Mieszanin e reakcyjn a intensywnie mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warun- kach powrotu skroplin przez 4 godziny. Po och lodzeniu do temperatury pokojowej mieszanin e reak- cyjn a przes aczono przez celit i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu. Faz e organiczn a zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem i otrzymany olej oczyszczono drog a chromatogra-PL 203 413 B1 16 fii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 95/5 (obj./obj.) jako eluenta; wydajnosc = 68%; t.t = 54°C. W taki sam sposób wytworzono nast epuj ace zwi azki: 1-[4-(3,3-Dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwi azek V.2 1 H NMR: 7,8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H). 1-(4-Adamantan-2-ylofenylo)etanon, zwi azek V.3 t.t. = 75°C Przepis 4 1-[3-Chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwi azek V.4 W oboj etnej atmosferze do 350 ml dichlorometanu dodano w temperaturze 0°C 40,25 g chlorku glinu, a nast epnie 5 g 1-[4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanonu (zwi azek V.1) rozpuszczo- nego w dichlorometanie. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 0°C, barbotowano mieszanin e reakcyjn a 17,1 ml gazowego chloru (d = 1,565, mierzony w stanie p lynnym w temperaturze -78°C). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaniny wody/lodu. Otrzy- mano mieszanin e wyekstrahowano dichlorometanem, zdekantowano i faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu, a potem zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, a nast epnie oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/- dichlorometanu 7/3 (obj./obj.) jako eluenta; wydajno sc = 74%; t.t. = 64°C. Wyodr ebniono równie z dichlorozwi azki: 1-[3,5-Dichloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwi azek V.5 1 H NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). 1-[3,6-Dichloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwi azek V.6PL 203 413 B1 17 1 H NMR: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). Nast epuj ace zwi azki wyodr ebniono wed lug sposobu opisanego dla zwi azku V.4: 1-[3-Chloro-4-(3, 3-dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, zwiazek V.7 1 H NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 3H). 1-(3-Chloro-4-tert-butylofenylo)etanon, zwi azek V.8 1 H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H). 1-(3,5-Chloro-4-cykloheksylofenylo)etanon, zwi azek V.9 Przepis 5 1-[(3-Chloro-4-hydroksy)fenylo]etanon, zwi azek VII.1 (VII.1): X = 3-Cl; Y = H W oboj etnej atmosferze do 63,5 ml 2-chloro-1-metoksybenzenu w 500 ml 1,2-dichloroetanu do- dano 167 g trichlorku glinu, a nast epnie wkroplono 167 g chlorku acetylu rozpuszczonego w 200 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze 45°C przez 48 godzin, nast epnie wlano do mieszaniny wody/lodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem i otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 90/10 (obj./obj.) jako eluen- ta. Zwi azek VII.1 poddano rekrystalizacji z cykloheksanu; t.t. = 107°C. Przepis 6 1-Prop-2-ynyloazepan, zwi azek 4.1 Do 20,8 ml heksametylenoiminy i 27,9 g w eglanu potasu w 300 ml acetonitrylu wkroplono 18,8 ml 80% roztworu 3-bromopropynu w toluenie. Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze 50°C przez 12 godzin, a nast epnie w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Mieszanin e reakcyjn a prze- s aczono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Zwi azek 4.1 oczyszczono drog a destylacji; t.wrz. = 61°C pod ci snieniem 26,7 Pa. 1 H NMR: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).PL 203 413 B1 18 W taki sam sposób wytworzono: 1-Prop-2-ynyloazokan, zwi azek 4.2 1 H NMR: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, 10H). Prop-2-ynylopiperydyna, zwi azek 4.3 1 H NMR: 3,2 (s, 2H); 3,1 (s, 1H); 2,3 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H). Przepis 7 Trifluorometanosulfonian 4-acetylo-2-chlorofenylu, zwi azek Va.1 (Va.1): X = 3-Cl; Y = H; Z = OTf W temperaturze 0°C do 26,7 g 1-[(3-chloro-4-hydroksy)fenylo]etanonu (zwi azek VII.1) w 700 ml pirydyny wkroplono 26,2 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 0°C przez 36 godzin, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci- snieniem i pozosta lo sc roztworzono w 0,1N roztworze kwasu chlorowodorowego w dichlorometanie. Po zdekantowaniu, fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparo- wano pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono drog a chromatografii ko- lumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 95/5 (obj./obj.) jako eluenta. 1 H NMR: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H). W taki sam sposób wytworzono nast epuj ace zwi azki: Trifluorometanosulfonian 4-acetylo-2,6-dichlorofenylu, zwi azek Va.2 (Va.2): X = 3-Cl; Y = 3-Cl; Z = OTf 1 H NMR: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H). Trifluorometanosulfonian 4-bromo-2-chlorofenylu, zwi azek IIIa.1 otrzymano z 4-bromo-2-chlo- rofenolu (IIIa.1): X= 3-Cl; Y = H 1 H NMR: 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H). Trifluorometanosulfonian 4-bromo-3-chlorofenylu, zwi azek IIIa.2 (IIIa.2): X = 2-Cl; Y = H 1 H NMR: 8,0 (m, 2H); 7,5 (d, 1H) Trifluorometanosulfonian 4-bromo-2-metylofenylu, zwi azek IIIa.3 (IIIa.3): X oznacza 2-CH 3 ; Y = H 1 H NMR: 7,7 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 2,3 (s, 3H). Trifluorometanosulfonian 4-bromofenylu, zwi azek IIIa.4 (IIIa.4): X = Y = H 1 H NMR: 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H). Przepis 8 Trifluorometanosulfonian 4-[3-(1-azepanylo)prop-1-ynylo]-2-chlorofenylu, zwi azek la.1 W oboj etnej atmosferze do 4 g trifluorometanosulfonianu 4-bromo-2-chlorofenylu (zwi azek IIIa.1), 0,062 g jodku miedzi, 10 ml pirydyny i 20 ml trietyloaminy dodano 1,96 g 1-prop-2-ynyloazepanu (zwi azek 4.1), a nast epnie 0,457 g katalizatora dichlorobis(trifenylofosfina)palladu. Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, nast epnie rozpusz- czalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem, otrzyman a pozosta lo sc roztworzono w dichlorometa-PL 203 413 B1 19 nie, przemyto wod a i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym ci snieniem otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 80/20 jako eluenta; t.t =192°C. 1 H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H). W taki sam sposób wytworzono nast epuj ace zwi azki: Trifluorometanosulfonian 4-[3-(1-azepanylo)prop-1-ynylo]-3-chlorofenylu, zwi azek la.2 1 H NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H). Trifluorometanosulfonian 4-[3-(1-azepanylo)prop-1-ynylo]-2-metylofenylu, zwi azek la.3 1 H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (m, 8H). Trifluorometanosulfonian 4-[3-(1-azokanylo)prop-1-ynylo]-2-chlorofenylu, zwi azek la.4 1 H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m,10H). Trifluorometanosulfonian 4-[3-(1-piperydynylo)prop-1-ynylo]-2-chlorofenylu, zwi azek la.5 1 H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 2,4 (m, 4H); 1,8-1,5 (m, 6H). Trifluorometanosulfonian 4-[3-(1-azepanylo)prop-1-ynylo]fenylu, zwi azek la.6 Przepis 9 1-[3-Chloro-4-(4-fluorofenylo)fenylo]etanon, zwi azek V.10 W oboj etnej atmosferze, mieszano w temperaturze 60°C przez 8 godzin 19,7 g trifluorometano- sulfonianu 4-acetylo-2-chlorofenylu (zwi azek Va.1), 10 g kwasu 4-fluorobenzenoboronowego, 2 g te- trakis(trifenylofosfina)palladu, 17,9 g w eglanu sodu w 84,5 ml wody, 591 ml toluenu, 200 ml etanolu i 5,51 g chlorku litu. Mieszanin e reakcyjn a mieszano nast epnie przez 12 godzin w temperaturze poko- jowej. Po przes aczeniu rozpuszczalniki odparowano z przes aczu pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzymana pozosta lo sc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 97/3 (obj./obj.) jako eluenta; wydajnosc = 94%. 1 H NMR: 8,0 (1H, s); 7,9 (1H, d); 7,5 (3H, m); 7,3 (2H, m); 2,6 (3H, s). W taki sam sposób wytworzono zwi azki V.11 do V.15 przedstawione w nast epuj acej tabeli 1:PL 203 413 B1 20 T a b e l a 1 1-(2,6-Dichlorobifenyl-4-ilo)etanon, zwi azek V.16 1 H NMR: 8,0 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H). 1-(2,6-Dichloro-4'-fluorobifenyl-4-ilo)etanon, zwiazek V.17 1 H NMR: 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H). Przepis 10 3-Chloro-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propenal, zwi azek IV.1 W temperaturze od -5°C do 2°C do roztworu 3,72 ml dimetyloformamidu i 20 ml bezwodnego dichlorometanu wkroplono 3,51 ml chlorku oksalilu, a nast epnie ca losc mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano szybko 3,92 g 1-[3-chloro-4-(3,3,5,5- -tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanonu (zwi azek V.6) w roztworze 10 ml dichlorometanu i mieszani- n e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszanin e reakcyjn a wlano na- st epnie do mieszaniny wody/lodu, dodano 20 ml 2,84 M wodnego roztworu etanolanu sodu, przemytoPL 203 413 B1 21 50 ml roztworu wodorow eglanu sodu i 50 ml wody i zdekantowano. Faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzymany olej oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cyklo- heksanu/octanu etylu 97/3 (obj./obj.) jako eluenta. 1 H NMR: 10,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). W taki sam sposób wytworzono zwi azki IV.2 do IV.18 przedstawione w nast epuj acych tabelach 2 i 3: T a b e l a 2PL 203 413 B1 22 cd. tabeli 2 T a b e l a 3PL 203 413 B1 23 Przepis 11 3-Chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenyloetyn, zwi azek ll.1. W oboj etnej atmosferze i w trakcie intensywnego mieszania rozpuszczono 5,3 g wodorotlenku sodu w 150 ml wody. Nast epnie dodano 80 ml 1,4-dioksanu i mieszanin e ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano szybko 15 g 3-chloro-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocyklo- heksylo)fenylo]propenalu (zwi azek IV. 1) rozpuszczonego w 130 ml 1,4-dioksanu i mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzin e. Po och lodzeniu do temperatury pokojowej mieszanin e reakcyjn a wlano do du zej obj eto sci dichlorometanu. Po zdekantowaniu faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta lo sc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zy- ciem cykloheksanu jako eluenta; wydajno sc = 80%. 1 H NMR: 7,5 (1H, s); 7,3 (2H, m); 4,2 (1H, s); 3,2 (1H, m); 1,4 (2H, m); 1,2 (4H, m); 1,0 (6H, s); 0,9 (6H, s). W taki sam sposób wytworzono zwi azki ll.2 do ll.16 przedstawione w nast epuj acych tabelach 4 i 5: T a b e l a 4PL 203 413 B1 24 T a b e l a 5 Przepis 12 Kwas 3,5-difluorobenzenoboronowy, zwi azek ll.1 W temperaturze -78°C do 20 g 1-bromo-3,5-fluorobenzenu w 300 ml eteru dietylowego dodano 91,5 ml tert-butylolitu. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzin e i doda- no 14,2 ml boranu trimetylu. Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 1 godzin e w temperaturze -78°C, a nast epnie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej i dodano 200 ml 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanin e wyekstrahowano eterem dietylowym i faz e organiczn a przemyto na- syconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpusz- czalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc roztworzono w cykloheksanie i wy- tr acony osad ods aczono. 1 H NMR: 7,4 (3H, m); 7,2 (2H, m). Przepis 13 4-Bromo-3-chloroacetofenon, zwi azek Va.3 (Va.3); X = 3-Cl; Y = H; Z = Br W temperaturze 0°C do 133,34 g chlorku glinu w 600 ml dichlorometanu, wkroplono roztwór 100 g 4-bromoacetofenonu w 250 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 0°C przez te medium przepuszczano p echerzykami 28,3 ml chloru uprzednio ozi ebionego do (-75°C). Nast epnie mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i poddano j a hydrolizie. Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu dichlorometanem fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzyman a pozo- stalo sc poddano rekrystalizacji z heksanu; wydajno sc = 57%; t.t = 80°C. Przepis 14 3-Chloro-3-(4-bromo-3-chlorofenylo)propenal, zwi azek IVa.1 (lVa.1):X = 3-Cl; Y = H; Z = BrPL 203 413 B1 25 W trakcie intensywnego mieszania w temperaturze 3 - 6°C dodano 15,08 ml chlorku oksalilu do 16 ml dimetyloformamidu w 200 ml dichlorometanu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszani- n e reakcyjn a mieszano przez 30 minut, a nast epnie dodano roztworu 13,4 g 4-bromo-3-chloro- acetofenonu (zwi azek Va.3) w 40 ml dichlorometanu. Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, a nast epnie poddano hydrolizie przez dodanie roztworu 18,9 g octanu sodu w 50 ml wody. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej mieszanin e reakcyjn a zde- kantowano, wyekstrahowano dichlorometanem i fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magne- zu, a rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzyman a pozosta losc poddano rekrystalizacji z cykloheksanu; wydajno sc = 87%; t.t = 134°C. Przepis 15 1-[3-(4-Bromo-3-chlorofenylo)prop-2-ynylo]azepan, zwi azek la.7 a) 1-Bromo-2-chloro-4-etynylobenzen, zwi azek Ila.1 W oboj etnej atmosferze rozpuszczono 6,9 g wodorotlenku sodu w 220 ml wody, a potem doda- no 100 ml 1,4-dioksanu i mieszanin e ogrzano do temperatury 75°C. Nast epnie dodano 16 g 3-chloro- -3-(4-bromo-3-chlorofenylo)propenalu (zwi azek IVa.1) rozpuszczonego w 400 ml 1,4-dioksanu i mie- szanin e reakcyjn a mieszano przez 30 minut w temperaturze 85°C. Mieszanin e reakcyjn a pozostawio- no do osi agni ecia temperatury pokojowej, a nast epnie dodano 1300 ml dichlorometanu. Po zdekanto- waniu faz e organiczn a przemyto wod a, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odpa- rowano. Otrzymany zwi azek zastosowano bezpo srednio w nast epnym etapie. b) 1-[3-(4-Bromo-3-chlorofenylo)prop-2-ynylo]azepan, zwi azek la.7 Do 2,53 ml 36% wodnego roztworu formaldehydu dodano 2,46 ml heksametylenoiminy w 40 ml 1,2-dimetoksyetanu. Do tego roztworu dodano 4,28 g zwi azku otrzymanego w poprzednim etapie w obecno sci 0,17 g uwodnionego chlorku miedzi(II) w 120 ml 1,2-dimetoksyetanu. Mieszanin e reak- cyjn a mieszano przez 1 godzin e w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, rozpuszczal- niki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem, a nast epnie otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem zmiennej ilo sci mieszaniny cy- kloheksanu/octanu etylu od 90/10 do 80/20 (obj./obj.) jako eluenta; wydajnosc = 82%. 1 H NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H). Przepis 16 2-{2-Chloro-4-[3-(1-azepanylo)prop-1-ynylo]fenylo}adamantan-2-ol, zwi azek I'.1 W temperaturze -78°C do 3,1 g 1-[3-(4-bromo-3-chlorofenylo)prop-2-ynylo]azepanu (zwi azek la.7) w 50 ml eteru dietylowego dodano 5,6 ml 15% roztworu n-butylolitu w heksanie i ca lo sc mieszano w temperaturze -75°C przez 1 godzin e. W temperaturze -78°C dodano jeszcze 1,38 g adamantan-2-onu w 25 ml eteru dietylowego, a nast epnie mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 1 godzin e w temperaturze -78°C. Mieszanin e reakcyjn a pozostawiono do osi agni ecia temperatury pokojowej i dodano mieszaniny wody/lodu. Po zdekantowaniu i wyekstrahowaniu eterem dietylowym, fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzyman a pozosta lo sc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cyklo- heksanu/octanu etylu 85/15 (obj./obj.) jako eluenta; wydajno sc = 73%; t.t = 95°C. Przepis 17 4,4-Dimetylocykloheksanon, zwi azek 3.1 a) 4,4-Dimetylocykloheks-2-enonPL 203 413 B1 26 Do 81 ml but-3-en-2-onu i 88 ml 2-metylopropionoaldehydu w 450 ml benzenu dodano w tem- peraturze pokojowej 1 ml st ezonego kwasu siarkowego, a nast epnie mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 13 godzin w celu usuni ecia wody drog a destylacji azeotropowej. Po och lodzeniu do temperatury pokojowej mieszanin e reakcyjn a przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorow eglanu sodu, a nast epnie wod a. Faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Po destylacji wyodr ebniono 31,1 g zwi azku tytu lowego; t. wrz. = 78°C (pod ci snieniem 22 hPa). b) W autoklawie pod ci snieniem 0,5 MPa uwodorniano 31,1 g 4,4-dimetylocykloheks-2-enonu w 100 ml pentanu w obecno sci 1,6 g 5% palladu na w eglu. Mieszanin e reakcyjn a przes aczono i roz- puszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Przepis 18 2-Chloro-4-(4,4-dimetylocykloheksylo)fenol, zwi azek IX.1 a) 2-Chloro-4-(1-hydroksy-4,4-dimetylocykloheksylo)fenol Do 15,1 g 4-bromo-2-chlorofenolu w 150 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze -78°C 100 ml 1,6M roztworu butylolitu w heksanie i mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 1 godzin e w temperaturze -78°C. Po dodaniu 10,1 g 4,4-dimetylocykloheksanonu (zwi azek 3.1) mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, a nast epnie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanin e reakcyjn a poddano hydrolizie z u zyciem 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano octa- nem etylu. Faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzyman a substancj e sta la oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem zmiennej ilo sci mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu od 98/2 do 90/10 (obj./obj.) jako eluenta. Otrzymano 11,8 g substancji sta lej. 1 H NMR: 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H). b) Do 11,8 g 2-chloro-4-(1-hydroksy-4,4-dimetylocykloheksylo)fenolu w 200 ml kwasu octowego do- dano 50 ml 57% wodnego roztworu kwasu jodowodorowego. Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w tempera- turze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a nast epnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Dodano 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, wodnego roztworu w eglanu sodu, a nast epnie wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu i wyekstrahowano eterem dietylo- wym. Faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniej- szonym ci snieniem. Otrzymany zwi azek oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemion- kowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 95/5 (obj./obj.) jako eluenta. 1 H NMR: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H). Przepis 19 Trifluorometanosulfonian 2-chloro-4-(4,4-dimetylocykloheksylo)fenylu, zwi azek lll.1 Do 9,7 g 2-chloro-4-(4,4-dimetylocykloheksylo)fenolu (zwi azek IX.1) w 60 ml pirydyny dodano w temperaturze 5°C 8,2 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego i mieszanin e reakcyjn a pozostawiono w temperaturze 0°C przez 30 minut, a nast epnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszanin e reakcyjn a poddano hydrolizie, a nast epnie wyekstrahowano dichlorome- tanem. Faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Otrzyman a pozosta losc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem zmiennej ilo sci mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu od 100/0 do 99/1 (obj./obj.) jako eluenta. Otrzymano 15 g tytu lowego zwi azku. 1 H NMR: 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 2,5 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H). P r z y k l a d 1 Chlorowodorek 1-{3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]prop-2-ynylo}azepanuPL 203 413 B1 27 W oboj etnej atmosferze do 2,57 g 3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenyloetyny (zwi azek ll.1) w 20 ml 1,2-dimetoksyetanu (DME) dodano 0,08 g dihydratu chlorku miedzi (II). Nast ep- nie szybko dodano roztworu 1,19 ml formaldehydu i 1,162 ml heksametylenoiminy w 10 ml DME. Mie- szanin e reakcyjn a ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzin e. Po och lodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Pozostalo sc roztworzono w eterze dietylowym i w trakcie intensywnego mieszania przepuszczano p echerzykami gazowy chlorowodór. Wytr acony osad ods aczono. Osad wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, a nast epnie poddano rekrystalizacji z toluenu; wydajnosc = 75%; t.t = 187°C (HCl). W taki sam sposób otrzymano zwi azki z przyk ladów 2 do 16, które przedstawiono w nast epuj a- cych tabelach 6 i 7: T a b e l a 6PL 203 413 B1 28 cd. tabeli 6 T a b e l a 7PL 203 413 B1 29 P r z y k l a d 17 Chlorowodorek 1-[3-(4-adamantan-2-ylo-3-chlorofenylo)-prop-2-ynylo]azepanu W oboj etnej atmosferze do 3,68 g 2-{2-chloro-4-[3-(1-azepanylo)prop-1-ynylo]fenylo}ada- mantan-2-olu (zwi azek I'.1) w 20 ml acetonitrylu i 10 ml dichlorometanu dodano 3,46 g jodku sodu, a nast epnie 2,35 ml chlorotrimetylosilanu. Mieszanin e reakcyjn a mieszano przez 2 godziny w tempe- raturze 30°C, a nast epnie dodano 1,06 ml kwasu octowego, 10 ml acetonitrylu i 1,81 g sproszkowa- nego cynku. Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny, a potem pozo- stawiono do osi agni ecia temperatury pokojowej, przes aczono i przemyto eterem dietylowym. Fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snie- niem. Otrzyman a pozosta losc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 87,5/12,5 (obj./obj.) jako eluenta; t.t = 218°C (HCl). P r z y k l a d 18 Chlorowodorek 1-[3-(2-chloro-3',5'-difluorobifenyl-4-ilo)prop-2-ynylo]azepanu W oboj etnej atmosferze i w temperaturze 80°C mieszano przez 12 godzin 9,5 g trifluorometa- nosulfonianu 4-[3-(1-azepanylo)prop-1-ynylo]-2-chlorofenylu (zwi azek la.1), 5 g kwasu 3,5-difluoro- benzenoboronowego (zwi azek 2.1), 31 ml 2M wodnego roztworu w eglanu sodu, 2,1 g chlorku litu, 300 ml toluenu, 100 ml etanolu i 0,7 g tetrakis(trifenylofosfina)palladu. Po odparowaniu rozpuszczalni- ków pod zmniejszonym ci snieniem otrzyman a pozosta losc oczyszczono drog a chromatografii kolum- nowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny toluen/etanol 99/1 (obj./obj.) jako eluenta. Otrzymany zwi azek roztworzono w eterze dietylowym i przepuszczano p echerzykami chlorowodór. Wytr acony osad ods aczono i poddano rekrystalizacji z toluenu; t.t = 196°C (HCl). W taki sam sposób otrzymano zwi azki z przyk ladów 19 do 32 przedstawione poni zej:PL 203 413 B1 30 T a b e l a 8PL 203 413 B1 31 (a) 1 H NMR: 7,7-7,3 (m,7H); 3,6 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 1,6 (m, 8H) (b) 1 H NMR: 7,6-6,8 (m,7H); 3,5 (d, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H) (c) 1 H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,6-7,5 (m, 4H); 4,3 (s, 2H); 3,4-3,3 (m, 4H); 1,9 (m, 4H); 1,6 (m, 4H) (d) 1 H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,6-7,1 (m, 5H); 4,3 (s, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (m, 4H) P r z y k l a d 31 Chlorowodorek 1-{3-[4-(3,5-difluorofenylo)-3-chlorofenylo]prop-2-ynylo}azokanu t.t = 182°C (HCl; 0,1 H 2 O). P r z y k l a d 32 Chlorowodorek {3-[4-(3,5-difluorofenylo)-3-chlorofenylo]prop-2-ynylo}piperydyny t.t = 220°C (HCl). P r z y k l a d 33 Chlorowodorek {3-[4-(4,4-dimetylocykloheksylo)-3-chlorofenylo]prop-2-ynylo}azepanu W oboj etnej atmosferze 0,76 g dichlorobis(trifenylofosfina)palladu dodano do 3,6 g 1-prop-2- -ynyloazepanu (zwi azek 4.1), 8 g trifluorometanosulfonianu 4-(4,4-dimetylocykloheksylo)-3-chloro- fenylu (zwi azek lll.1), 0,103 g jodku miedzi, 1,83 g chlorku litu w 200 ml trietyloaminy i 100 ml pirydyny. Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Nast epnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem i otrzyman a pozo- stalo sc oczyszczono drog a chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny cykloheksanu/octanu etylu 95/5 (obj./obj.) jako eluenta. Otrzyman a pozosta losc roztworzono w eterze dietylowym i po przepuszczaniu p echerzykami chlorowodoru otrzymano chlorowodorek. Otrzyman a pozosta losc przes aczono i poddano rekrystalizacji z toluenem. P r z y k l a d 34 Chlorowodorek 1-{(Z)-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propen-2-ylo}azepanuPL 203 413 B1 32 W oboj etnej atmosferze i pod ci snieniem atmosferycznym uwodorniono 2,28 g zwi azku z przy- k ladu 1 w 40 ml eteru naftowego w obecno sci 2,3 ml cykloheksenu i 0,23 g palladu na w eglanie wap- nia, zatrutego 3,5% o lowiu (katalizator Lindlara). Po przes aczeniu przez celit otrzyman a oleist a pozo- stalo sc roztworzono w eterze dietylowym i przepuszczano p echerzykami chlorowodór. Wytr acony osad ods aczono i wysuszono pod zmniejszonym ci snieniem; t.t = 190°C (HCl). W taki sam sposób otrzymano zwi azki z przyk ladów 35 do 64 przedstawione poni zej: T a b e l a 9PL 203 413 B1 33 cd. tabeli 9PL 203 413 B1 34 cd. tabeli 9PL 203 413 B1 35 P r z y k l a d 63 Chlorowodorek 1-{(Z)-3-[3-chloro-4-(3,5-difluorofenylo)fenylo]propen-2-ylo}azokanu t.t. = 176ºC (HCl) P r z y k l a d 64 Chlorowodorek 1-{(Z)-3-[3-chloro-4-(3,5-difluorofenylo)fenylo]propen-2-ylo}piperydyny. t.t. = 142ºC (HCl) P r z y k l a d 65 Chlorowodorek 1-{(E)-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propen-2-ylo}azepanu. W oboj etnej atmosferze do roztworu 3 g zwi azku z przyk ladu 1 w 25 ml toluenu, wkroplono 19,5 ml 1M roztworu wodorku diizobutyloglinu (DIBALH) w toluenie. Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze 40°C przez 1 godzin e, a nast epnie wlano j a do mieszaniny wody/lodu, wyekstrahowa- no dichlorometanem, zdekantowano i faz e organiczn a wysuszono nad siarczanem magnezu, a roz- puszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc roztworzono w eterze dietylo- wym i przepuszczano p echerzykami chlorowodór. Wytr acony osad ods aczono i wysuszono; wydaj- nosc = 74%; t.t = 205°C (HCl).PL 203 413 B1 36 W taki sam sposób otrzymano zwi azki z przyk ladów 66 do 69 przedstawione w nast epuj acej ta- beli 10: T a b e l a 10 P r z y k l a d 70 Chlorowodorek 1-{3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propylo}azepanu:PL 203 413 B1 37 Poddano uwodornianiu 3,6 g zwi azku z przyk ladu 1 w obecno sci 0,36 g 10% palladu na w eglu i 50 ml etanolu. Mieszanin e reakcyjn a przes aczono i przes acz odparowano pod zmniejszonym ci snie- niem. Otrzyman a oleist a pozosta lo sc roztworzono w eterze dietylowym i przepuszczano p echerzykami chlorowodór. Wytr acony osad ods aczono i wysuszono; wydajno sc = 59%; t.t = 215°C (HCl). W taki sam sposób otrzymano zwi azki z przyk ladów 71 do 85 przedstawione w nast epuj acej tabeli 11: T a b e l a 11PL 203 413 B1 38 cd. tabeli 11 PL PL PL

Claims (14)

1. Zastrze zenia patentowe 1. N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki o ogólnym wzorze (I): w którym: A oznacza -C =C-, -CH=CH- lub -CH 2 -CH 2 -; X oznacza atom wodoru, atom chloru, atom fluoru lub metyl; Y oznacza atom wodoru lub atom chloru; R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi; fenyl podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru, C 1 -C 3 -alkoksyl i trifluorometyl; tert-butyl lub 2-adamantyl; wzgl ednie R 1 oznacza fenyl, a wówczas X lub Y maj a znaczenie inne ni z atom wodoru; albo R 1 oznacza cykloheksyl, a wówczas X i Y maj a zna- czenie inne ni z atom wodoru; a R 2 i R 3 razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, oznaczaj a 5- do 8-cz lonowy pier- scie n aminowy; oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwaty i hydraty.

2. Zwi azki wed lug zastrz. 1, w których: A oznacza -C =C-, -CH=CH- lub -CH 2 -CH 2 -; X oznacza atom wodoru, atom chloru lub metyl; Y oznacza atom wodoru lub atom chloru; R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi; fenyl podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru, metoksyl i trifluorometyl; tert-butyl lub 2-adamantyl; wzgl ednie R 1 oznacza fenyl, a wówczas X lub Y maja znaczenie inne ni z atom wodoru; albo R 1 oznacza cykloheksyl, a wówczas X i Y maj a znaczenie inne ni z atom wodoru; aPL 203 413 B1 39 R 2 i R 3 wraz z atomem azotu, do którego s a przy laczone, oznaczaj a 6- do 8-cz lonowy pier scie n aminowy; oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwaty i hydraty.

3. Zwi azki wed lug zastrz. 1 albo 2 o ogólnym wzorze: w którym A oznacza -C =C-, -CH=CH- lub -CH 2 -CH 2 -; X oznacza atom wodoru lub atom chloru; Y oznacza atom wodoru lub atom chloru; R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi; fenyl podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru i metoksyl; tert-butyl lub 2-adamantyl; wzgl ednie R 1 oznacza cykloheksyl lub fenyl, a wówczas X i Y maja znaczenie inne ni z atom wodoru; oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich solwaty i hydraty.

4. Zwi azki wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, w których A oznacza grup e -CH=CH-, zw laszcza w konfiguracji (Z).

5. Zwi azki wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w których X oznacza atom chloru, a Y ozna- cza atom wodoru.

6. Zwi azki wed lug zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, w których R 1 oznacza fenyl podsta- wiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom fluoru, atom chloru i metoksyl, oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak rów- nie z ich solwaty i hydraty.

7. Zwi azki wed lug zastrz. 1, które stanowi a 1-[(Z)-3-(2-chloro-3'-fluorobifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan; 1-[(Z)-3-(2-chloro-3',5'-difluorobifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan; 1-[(Z)-3-(2-chloro-3'-metoksybifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan; jak równie z ich sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, ich solwaty i hydraty.

8. Zwi azek wed lug zastrz 7, który stanowi 1-[(Z)-3-(2-chloro-3'-metoksybifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]azepan, jak równie z jego sole z farma- ceutycznie dopuszczalnymi kwasami oraz ich solwaty i hydraty.

9. Sposób wytwarzania zwi azków okre slonych w zastrz. 1, w których A oznacza grup e -C =C-, znamienny tym, ze: a) pochodn a fenyloacetylenow a o wzorze (II): w którym R 1 , X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), formaldehyd i amin e (1) HNR 2 R 3 , gdzie R 2 i R 3 maj a znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), poddaje si e reakcji Mannicha; alboPL 203 413 B1 40 b) prowadzi si e reakcj e sprz egania Suzuki zwi azku o wzorze (la): w którym X, Y, R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie trifluorometanosulfonianu (OTf), z boropochodn a (2) o wzorze R 1 -B(OR) 2 , w którym R 1 ma takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, w obecno sci zasady i katalizatora typu metalu; albo c) gdy R 1 oznacza cykloheksyl podstawiony dwoma lub czterema grupami metylowymi albo 2-adamantyl, sprz ega si e zwi azek o wzorze (la), w którym Z oznacza atom jodu lub atom bromu, z ketonem (3) odpowiadaj acym R 1 , o wzorze , w obecno sci zasady, z wytworzeniem zwi azku po sredniego o wzorze (I’): w którym X, Y, R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I); po czym ten zwi azek o wzorze (I') poddaje si e redukcji w warunkach selektywnych; albo d) sprz ega si e amin e o wzorze (4): w którym R 2 i R 3 maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), ze zwi azkiem o wzorze (III): w którym R 1 , X i Y maj a takie znaczenie jak w ogólnym wzorze (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie trifluorometylosulfonianu (triflanu lub OTf).

10. Sposób wytwarzania zwi azku okre slonego w zastrz. 1, w którym A oznacza grup e -CH=CH-, znamienny tym, ze zwi azek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e acetylenow a -C =C-, uwodornia si e wodorem in statu nascendi lub w obecno sci cykloheksenu, z wytworzeniem zwi azku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci mieszaniny izomerów Z i E, albo to uwodornienie prowa- dzi si e w obecno sci katalizatora typu metalu na no sniku, z wytworzeniem zwi azku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci izomera Z, wzgl ednie zwi azek o ogólnym wzorze (I), w którym A ozna- cza grup e acetylenow a -C =C-, poddaje si e reakcji z wodorkiem metalu z wytworzeniem zwi azku ety- lenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci izomeru E.

11. Sposób wytwarzania zwi azku okre slonego w zastrz. 1, w którym A oznacza grup e -CH 2 -CH 2 -, znamienny tym, ze uwodornia si e zwi azek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grup e -CH=CH- lub grup e -C =C-.

12. Srodek farmaceutyczny zawieraj acy substancj e czynn a oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienny tym, ze jako substancj e czynn a zawiera zwi azek okre slony w zastrz. 1 - 8.

13. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1 - 8 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburze n psychotycznych.

14. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1 - 8 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia objawów pozytywnych i negatywnych schizofrenii. Departament Wydawnictw UP RP Cena 7,38 z l (w tym 23% VAT) PL PL PL