PL196491B1 - Pochodne benzenu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzenu - Google Patents

Pochodne benzenu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzenu

Info

Publication number
PL196491B1
PL196491B1 PL352742A PL35274200A PL196491B1 PL 196491 B1 PL196491 B1 PL 196491B1 PL 352742 A PL352742 A PL 352742A PL 35274200 A PL35274200 A PL 35274200A PL 196491 B1 PL196491 B1 PL 196491B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
general formula
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
PL352742A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352742A1 (pl
Inventor
Robert Boigegrain
Bernard Bourrie
Martine Bourrie
Pierre Casellas
Jean Marc Herbert
Pierre Lair
Dino Nisato
Raymond Paul
Jean Claude Vernieres
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL352742A1 publication Critical patent/PL352742A1/pl
Publication of PL196491B1 publication Critical patent/PL196491B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I) w którym A oznacza grup e wybran a spo sród -C =C-, -CH=CH- i -CH 2 -CH 2 -; n oznacza 1 lub 2; X oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru albo metyl lub metoksyl; Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru; R 1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomem fluoru lub atomem chloru albo metoksy- lem, cykloheptyl, tert-butyl, dicyklopropylometyl, bicyklo[3.2.1]oktanyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahy- drotiopiranyl, 1- lub 2-adamantyl lub ugrupowanie adamantan-2-olu; albo R 1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku X i Y maj a znaczenie inne ni z atom wodoru; R 2 oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 4 )alkil ewentualnie podstawiony trifluorometylem; R 3 oznacza (C 5 -C 7 )cykloalkil; oraz sole addycyjne tych zwi azków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak równie z ich hydraty. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196491 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 352742 (13) (22) Data zgłoszenia: 08.06.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
08.06.2000, PCT/FR00/01575 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
21.12.2000, WO00/76953 PCT Gazette nr 51/00 (51) Int.Cl.
C07C 211/35 (2006.01) C07D 309/04 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01)
Pochodne benzenu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzenu
(73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS,Paryż,FR
(30) Pierwszeństwo: (72) Twórca(y) wynalazku:
11.06.1999,FR,9907396 Robert Boigegrain,Assas,FR Bernard Bourrie,Saint Gely du Fesc,FR Martine Bourrie,Saint Gely du Fesc,FR Pierre Casellas,Montpellier,FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Jean Marc Herbert,Tournefeuille,FR
08.09.2003 BUP 18/03 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Pierre Lair,Goyrans,FR Dino Nisato,Saint Georges d'Orques,FR Raymond Paul,Saint Gely du Fesc,FR Jean Claude Vernieres,Muret,FR
31.01.2008 WUP 01/08 (74) Pełnomocnik: Zofia Sulima, Sulima Grabowska Sierzputowska, Biuro Patentów i Znaków Towarowych, sp.j.
(57)
1. Pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I)
w którym
A oznacza grupę wybraną spośród ^C-, -CH=CH- i -CH2-CH2-; n oznacza 1 lub 2;
X oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru albo metyl lub metoksyl;
Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru;
R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomem fluoru lub atomem chloru albo metoksylem, cykloheptyl, tert-butyl, dicyklopropylometyl, bicyklo[3.2.1]oktanyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahydrotiopiranyl, 1- lub 2-adamantyl lub ugrupowanie adamantan-2-olu; albo R1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku X i Y mają znaczenie inne niż atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)alkil ewentualnie podstawiony trifluorometylem;
R3 oznacza (C5-C7)cykloalkil;
oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak również ich hydraty.
PL 196 491 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzenu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzenu. Pochodne benzenu według wynalazku wiążą się specyficznie z receptorami σ, a zwłaszcza z receptorami znajdującymi się w obwodowym układzie nerwowym.
Receptory σ odkryto za pomocą kilku ligandów. Po pierwsze, można wspomnieć o związkach opiatowych, 6,7-benzomorfanach lub SKF-10047, a zwłaszcza o związku chiralnym (+) SKF-10047 (W. R. Martin i. inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). Spośród tych związków, do najpowszechniej stosowanych należą (+) N-allilonormetazocyna lub (+) NANM i (+) pentazocyna. Środek neuroleptyczny, haloperidol, jest również ligandem receptora σ, podobnie jak (+) 3-(3-hydroksyfenylo)-1-propylopiperydyna i (+) 3-PPP (B. L. Largent i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81 4983-4987).
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4709094 opisano pochodne guanidyny, które są wysoce aktywne jako specyficzne ligandy receptorów σ, a zwłaszcza można wspomnieć o di-(O-tolilo)guanidynie lub DTG. Anatomiczne rozmieszczenie receptorów σ w mózgu badano metodą autoradiografii, po oznakowaniu tych receptorów z użyciem DTG zgodnie z E. Weber i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788, jak również ligandami (+) SKF-10047 i (+) 3-PPP według B. L. Largent i inni, J. Pharmacol. Exp . Ther . USA 1986, 238, 739-748. Badania autoradiograficzne umożliwiają dokładną identyfikację receptorów σ w mózgu, jak również odróżnienie ich od innych receptorów opiatowych, a także od receptorów fencyklidyny. Receptory σ występują obficie zwłaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym i są skupione w pniu mózgowym, układzie limbicznym i obszarach odpowiedzialnych za kierowanie emocjami. Receptory σ znaleziono również w różnych tkankach obwodowych. Wyróżniono co najmniej dwa rodzaje receptorów σ: receptory σ-1 i receptory σ-2. Ligandy typu (+) SKF-10047 wiążą się selektywnie z receptorami σ-1, podczas gdy inne ligandy, takie jak DTG, haloperidol lub (+) 3-PPP wykazują wysokie powinowactwo zarówno do receptorów σ-1, jak i σ-2.
W opisie patentowym EP 461986 opisano zwią zki o wzorze
które wiążą się selektywnie z receptorami σ i wykazują działanie immunosupresyjne.
Spośród tej grupy związków, zbadano zwłaszcza chlorowodorek (Z)-[3-(3-chloro-4-cykloheksylofenylo)allilo]cykloheksyloetyloaminy o wzorze
Źródłami literaturowymi, które można przytoczyć, są np. Biological Chemistry 1997, 272 (43), 27107-27115; Immunopharmacology and Immunotoxicology 1996, 18(2), 179-191. Jednak związki o wzorze (A) mają specyficzne właściwoś ci, które można uważa ć za wady. Właściwością, którą ujawnia się w procesie metabolicznym, jest zależność od cytochromu znanego jako CYP 2D6.
W 1957 r. po raz pierwszy stwierdzono, że różnice dziedziczne mogą być odpowiedzialne za różnice w reakcji na leki. Metabolizm oksydacyjny wykazuje znaczne zróżnicowanie pomiędzy osobnikami i rasami. Badania prowadzone w ostatnich 15 latach wykazały, że przyczyną tych różnic jest zmienność w czynnościowej ekspresji rodziny multigenowego cytochromu P450 (CYP). Jedynie kilka izoform cytochromu P450 spośród tych scharakteryzowanych dotychczas u człowieka odgrywa rolę w metabolizmie oksydacyjnym leków. Jako ź ródło literaturowe można przytoczyć Xenobiotica, 1986, 16, 367-378. Dotychczas zidentyfikowano CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP
PL 196 491 B1
2E1 i CYP 3E4 na podstawie ich znaczenia klinicznego. Obecnie ocenia się, że CYP 3A4, CYP 2D6 i CYP 2C9 są same odpowiedzialne (i w róż nym stopniu) w 90% za metabolizm oksydacyjny leków. Chociaż ekspresja czynnościowa tych izoform jest regulowana i znajduje się pod wpływem znacznej liczby czynników środowiskowych i fizjologicznych, czynniki genetyczne mają najbardziej zdecydowany wpływ, który podkreśla istotną rolę odgrywaną przez polimorfizm w utlenianiu leków. Zbadano pewną liczbę tych polimorfizmów (zwłaszcza w CYP 2C19 i CYP 2D6). W szczególności wykazano znaczenie kliniczne polimorfizmu CYP 2D6 w 4-hydroksylowaniu debryzokwiny (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). Genetyczny polimorfizm CYP 2D6 jest odpowiedzialny za problematyczny metabolizm więcej niż 30 ważnych leków i dotyczy aż do 10% populacji rasy kaukaskiej (określanej jako słabi metaboliści). Obecnie wykazano, że ta izoforma kontroluje biotransformację leków, takich jak środki przeciwarytmiczne, β-blokery, środki przeciw nadciśnieniu, środki przeciwdusznicowe, środki neuroleptyczne i środki przeciwdepresyjne. Z wyjątkiem kilku, leki te są stosowane w terapii psychiatrycznej i sercowo-naczyniowej do długotrwałego leczenia.
Farmakokinetyczne skutki są zwłaszcza rodzaju ilościowego: osobniki słabo metabolizujące wykazują poziom niezmienionego leku, który jest wyższy niż u innych osobników. Te różnice ilościowe mają znaczny wpływ kliniczny w przypadku cząsteczek o niskim wskaźniku terapeutycznym.
Zatem genetyka w znacznym stopniu wpływa na różnice w skuteczności i działaniach ubocznych obserwowane u różnych osobników. Tak więc istotne jest określenie czy metabolizm leku może być czy nie zmodyfikowany w przypadku genetycznego braku enzymu.
Obecnie zgodnie z wynalazkiem odkryto nowe doskonałe pochodne benzenu dla receptorów σ, a zwłaszcza tych w obwodowym układzie nerwowym, które wykazują działanie immunosupresyjne, ale przy niskim stopniu metabolizowania i/lub niewielkim udziale, albo bez udziału CYP 2D6 w procesie utleniania.
Tak więc wynalazek dotyczy pochodnych benzenu o ogólnym wzorze (I)
w którym
A oznacza grupę wybraną spośród
-ΟΞΟ-, -CH=CH- i -CH2-CH2-; n oznacza 1 lub 2;
X oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru albo metyl lub metoksyl;
Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru;
R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomem fluoru lub atomem chloru albo metoksylem, cykloheptyl, tert-butyl, dicyklopropylometyl, bicyklo[3.2.1]oktanyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahydrotiopiranyl, 1- lub 2-adamantyl lub ugrupowanie adamantan-2-olu; albo R1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku X i Y mają znaczenie inne niż atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)alkil ewentualnie podstawiony trifluorometylem;
R3 oznacza (C5-C7)cykloalkil;
oraz soli addycyjnych tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak również ich hydratów.
Określenie „alkil oznacza liniową lub rozgałęzioną, nasyconą, jednowartościową grupę pochodzącą od węglowodoru.
Określenie „(C1-C4)alkil oznacza grupę alkilową zawierającą 1-4 atomy węgla.
Korzystne są pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I), w którym
A oznacza grupę wybraną spośród
-CEC-, -CH=CH- i -CH2-CH2-; n oznacza 1 lub 2;
X oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru albo metyl lub metoksyl;
Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru;
PL 196 491 B1
R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomem fluoru lub atomem chloru albo metoksylem, cykloheptyl, tert-butyl, dicyklopropylometyl, bicyklo[3.2.1]oktanyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahydrotiopiranyl lub 1- lub 2-adamantyl; albo R1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku X i Y mają znaczenie inne niż atom wodoru;
R2 oznacza (C1-C4)alkil ewentualnie podstawiony trifluorometylem;
R3 oznacza (C5-C7)cykloalkil;
oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, a także ich hydraty.
Korzystniejsze są pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I.1)
w którym
A oznacza grup ę wybraną spoś ród
-0=0-, -0H=0H- i -CH2-CH2-;
X oznacza atom wodoru lub atom chloru;
Y oznacza atom wodoru lub atom chloru;
R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, fenyl podstawiony atomem chloru, metoksylem albo jednym lub dwoma atomami fluoru, tertbutyl lub 1- lub 2-adamantyl; albo R1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku obydwa X i Y oznaczają atom chloru;
R2 oznacza (02-03)alkil;
oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, a także ich hydraty.
Korzystne są pochodne benzenu o ogólnych wzorach (I) i (I.1), w których A oznacza grupę -0H=0H- o konfiguracji (Z), oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, a także ich hydraty.
Ponadto korzystne są pochodne benzenu o ogólnych wzorach (I) i (I.1), w których X oznacza atom chloru, a Y oznacza atom wodoru lub atom chloru, oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, a także ich hydraty.
Ponadto korzystne są pochodne benzenu o ogólnych wzorach (I) i (I.1), w których R1 oznacza 3,3,5,5-tetrametylocykloheksyl, 3,3-dimetylocykloheksyl, 4,4-dimetylocykloheksyl, fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomami fluoru lub podstawiony w pozycji 4 atomem chloru; lub 1- lub 2-adamantyl, oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, a także ich hydraty.
Szczególnie korzystnymi konkretnymi pochodnymi benzenu według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej hydrat chlorowodorku [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3-chlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy; chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy; chlorowodorek {(Z)-3-[4-(4,4-dimetylocykloheksylo)-2-chlorofenylo]propen-2-ylo}cykloheksyloetyloaminy;
chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3,5-dichlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy i chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3,5-dichlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksylo(2-metyloetylo)aminy.
Pośród powyżej wymienionych konkretnych związków szczególnie korzystny jest chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3,5-di-chlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych benzenu o ogólnym wzorze (I), polegającego na tym, że
1) gdy A oznacza grupę -0ξ0a) gdy n = 1, prowadzi się reakcję Mannicha pomiędzy pochodną fenyloacetylenową o ogólnym wzorze (II)
PL 196 491 B1
w którym R1, X i Y mają znaczenie podane dla wzoru (I), formaldehydem i aminą o wzorze HNR2R3 (1), gdzie R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I);
b) albo prowadzi się sprzęganie metodą Suzuki związku o ogólnym wzorze (Ia)
w którym X, Y, n, R2 i R3 maj ą znaczenie podane dla wzoru (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie trifluorometanosulfonianu (OTf), z pochodną boru o wzorze R1-B(OR)2 (2), w którym R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, w obecności zasady i katalizatora metalicznego;
c) albo, gdy R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, cykloheptyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahydrotiopiranyl lub adamantyl, prowadzi się sprzęganie związku o ogólnym wzorze (la), w którym Z oznacza atom jodu lub atom bromu, z ketonem odpowiadającym grupie Rn o wzorze (c^>=o (3), w obecności zasady, z wytworzeniem związku pośredniego o ogólnym wzorze (I')
w którym X, Y, n, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), po czym związek o ogólnym wzorze (I') poddaje się redukcji w warunkach selektywnych;
d) albo prowadzi się reakcję sprzęgania aminy o ogólnym wzorze (4)
H-C^C-(CH2)-N r3 1 >
w którym n, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), ze związkiem o ogólnym wzorze (III)
w którym R1, X i Y mają znaczenie podane dla wzoru (I), a Z oznacza atom bromu lub atom jodu albo ugrupowanie trifluorometanosulfonianu (triflanu lub OTf);
2) gdy A oznacza grupę -CH=CH-, prowadzi się reakcję uwodorniania związku o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę acetylenową -Chc, z użyciem wodoru in statu nascendi albo w obecności cykloheksenu, z wytworzeniem związku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci mieszaniny izomerów Z i E, względnie prowadzi się tę reakcję uwodorniania w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, z wytworzeniem związku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci Z, albo alternatywnie związek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę acetylenową -ChC-, poddaje się reakcji z wodorkiem metalu, z wytworzeniem związku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci E;
PL 196 491 B1
3) gdy A oznacza grupę -CH2-CH2-, prowadzi się uwodornianie związku o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę -CH=CH- lub -ChC-.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz ewentualnie odpowiednie zaróbki, którego cechą jest to, że jako tę substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną benzenu o ogólnym wzorze (I).
Pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazują także działanie przeciwnowotworowe, a zwłaszcza hamują proliferację komórek rakowych.
Ponadto okazało się, te nowe pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I) wykazują aktywność w układzie sercowo-naczyniowym, a zwłaszcza w regulacji częstości akcji serca.
Pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I) według wynalazku wykazują również aktywność w apoptozie.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I), do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanów, w których pożądane jest zmniejszenie aktywności immunologicznej, a zwłaszcza stanów autoimmunizacyjnych.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania proliferacji komórek nowotworowych.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania określonej powyżej pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburzeń częstości akcji serca.
Sole związków według wynalazku wytwarza się sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Sole związków o wzorze (I) według wynalazku obejmują sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, które umożliwiają oddzielanie lub odpowiednią krystalizację związków o wzorze (I), jak również sole farmaceutycznie dopuszczalne. Odpowiednimi kwasami są: kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwasy optycznie czynne, np. kwas winowy, kwas dibenzoilowinowy, kwas migdałowy lub kwas kamforosulfonowy, jak również kwasy tworzące fizjologicznie dopuszczalne sole, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, maleinian, fumaran, 2-naftaleno-sulfonian lub p-toluenosulfonian. Spośród soli związków o wzorze (I) najkorzystniejsze są chlorowodorki. Gdy związek według wynalazku zawiera jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, izomery optyczne takiego związku stanowią integralną część wynalazku.
Gdy związek według wynalazku wykazuje stereoizomerię, np. typu aksjalno-ekwatorialnego lub Z-E, zakres wynalazku obejmuje wszystkie stereoizomery takiego związku.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I) w postaci czystych izomerów, a także w postaci mieszaniny izomerów w dowolnej proporcji. Związki o wzorze (I) wyodrębnia się w postaci czystych izomerów znanymi sposobami rozdzielania: można stosować np. rekrystalizację frakcjonowaną soli mieszaniny racemicznej z optycznie czynnym kwasem lub zasadą, której podstawy są dobrze znane, albo znane sposoby chromatograficzne z użyciem fazy chiralnej lub niechiralnej; np. można prowadzić rozdział na żelu krzemionkowym lub żelu krzemionkowym szczepionym C18, z elucją takimi mieszaninami jak chlorowane rozpuszczalniki/alkohol. Powyższe związki o wzorze (I) obejmują również te związki, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru, węgla lub chlorowca, zwłaszcza atomów chloru lub fluoru, wymieniono na ich izotopy radioaktywne, np. tryt lub węgiel-14. Tak znakowane związki są użyteczne w badaniach metabolizmu lub farmakokinetyki, w testach biochemicznych jako ligandy receptorów.
Grupy funkcyjne, które mogą być obecne w cząsteczkach związków o wzorze (I) i w związkach pośrednich, mogą być zabezpieczone, w sposób trwały lub tymczasowo, grupami zabepieczającymi, które zapewniają jednoznaczny kierunek syntezy oczekiwanych związków. Reakcje zabezpieczania i odbezpieczania prowadzi się sposobami dobrze znanymi fachowcom. Określenie „tymczasowa grupa zabezpieczająca dla amin, alkoholi, fenolotioli lub kwasów karboksylowych oznacza grupy zabezpieczające, takie jak te opisane w Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. i Wuts P.G.M., wyd. John Wiley and Sons, 1991 i w Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Fachowiec będzie mógł wybrać właściwe grupy zabezpieczające. Związki o wzorze (I) mogą zawierać grupy prekursorowe dla innych grup funkcyjnych, które następnie wytwarza się w jednym lub większej liczbie etapów.
Zgodnie z etapem 1a określonego powyżej sposobu według wynalazku prowadzi się z ogrzewaniem, korzystnie w temperaturze 80-90°C, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dimetoksyetan lub 1,4-dioksan. W celu ułatwienia przebiegu reakcji sprzęgania można ją prowadzić w obecności katalizatora, np. soli metalu, takiej jak chlorek miedzi (II) lub chlorek miedzi (III).
PL 196 491 B1
W etapie 1b sposobu według wynalazku sprzęganie metodą Suzuki korzystnie prowadzi się poddając reakcji związek o wzorze (Ia), w którym Z oznacza OTf, z pochodną boru o wzorze R1-B(OH)2 (2). Reakcję prowadzi się w obecności zasady, takiej jak wodorotlenki, alkoholany, fosforany lub węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza fosforanu potasu lub węglanu sodu. Reakcję prowadzi się w obecności katalizatora metalicznego, np. miedzi, cyny, albo korzystnie katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad, ewentualnie z halogenkiem, takim jak chlorek litu, działającym jako kokatalizator. Reakcję prowadzi się z ogrzewaniem, w temperaturze 60-80°Ο, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub 1,2-dimetoksyetan, albo korzystnie w układzie dwufazowym toluen/roztwór wodny, ewentualnie z dodatkiem alkoholu, takiego jak etanol.
Sprzęganie metodą Suzuki opisano w wielu publikacjach, takich jak np. Synth. Commun. 1981, 11(7), 513-519 i J. Org. Chem. 1993, 58(8), 2201-2208. Kwasy boronowe R1-B(OH)2 (2) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć znanymi sposobami z odpowiednich chlorowcopochodnych, korzystnie bromopochodnych R1Br, działając np. boranem trimetylu w obecności zasady, takiej jak t-butylolit.
W etapie 1c sposobu według wynalazku korzystnie prowadzi się sprzęganie związku o wzorze (la), w którym Z oznacza atom bromu, w obecności zasady, takiej jak n-butylolit, w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze dietylowym, w niskiej temperaturze, przy czym korzystnie temperatura wynosi od -80 do -70°Ο.
Redukcję związku o wzorze (I') do związku o wzorze (I) prowadzi się w warunkach selektywnych, np. zgodnie ze sposobem opisanym w Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062, działając chlorotrimetylosilanem i jodkiem sodu w mieszaninie acetonitrylu/rozpuszczalnika chlorowanego, takiego jak dichlorometan, a następnie działając kwasem octowym w obecności cynku, albo działając kwasem jodowodorowym, względnie drogą jonowego uwodorniania pod działaniem tetraborowodorku sodu w kwasie trifluorometanosulfonowym.
W etapie Id sposobu według wynalazku sprzęganie prowadzi się w obecności katalizatora palladowego, jednej lub większej liczby trzeciorzędowych amin i ewentualnie chlorku litu. Korzystnie stosuje się związek o wzorze (III), w którym Z oznacza trifluorometanosulfonyl, a reakcję prowadzi się w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)pallad lub dichlorobis(trifenylofosfina)pallad i ewentualnie kokatalizatora, takiego jak jodek miedzi. Gdy Z oznacza trifluorometanosulfonyl, można również stosować chlorek litu.
Sprzęganie to korzystnie prowadzi się w obecności trietyloaminy i pirydyny w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Dla tego typu sprzęgania znanego jako sprzęganie Sonogashiry, jako źródło literaturowe można wymienić J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 i 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116, oraz Synthesis, 1987, 981.
W celu wytworzenia związków o wzorze (I), w którym A oznacza grupę -CH=CH- w postaci Z, reakcję uwodorniania zazwyczaj prowadzi się w obecności cykloheksenu i katalizatora metalicznego na nośniku, takiego jak pallad na siarczanie baru lub węglanie wapnia, albo nikiel Raneya, albo korzystnie katalizator Lindlara, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak eter naftowy lub rozpuszczalnik alkoholowy.
W celu wytworzenia związków o wzorze (I) w postaci E stosuje się wodorek metalu, korzystnie wodorek diizobutyloglinu (DIBALH) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak toluen.
W celu wytworzenia związków o wzorze (I), w którym A oznacza grupę -CH2-CH2-, reakcję uwodorniania zazwyczaj prowadzi się w alkoholu, np. etanolu, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny albo korzystnie pallad na węglu drzewnym.
Jako źródła literaturowe dotyczące stosowanych powyżej metod redukcji alkenów i alkinów można podać „Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry , Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York.
Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym A oznacza grupę acetylenową -ChC-, przedstawiono na poniższym schemacie 1.
PL 196 491 B1
Na schemacie 1, A= -C=C-, a X, Y, n, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, Z oznacza atom bromu lub jodu albo trifluorometanosulfonyl, a Z' oznacza trifluorometanosulfonyl gdy Z oznacza atom bromu lub jodu, albo Z' oznacza atom bromu lub jodu. Znaczenie charakteru podstawników Z i Z' w reakcji sprzęgania oznaczonej jako droga D szczegółowo opisano poniżej.
Związek o wzorze (II) otrzymuje się działając w środowisku zasadowym na chloroakroleinę o wzorze (IV)
w którym X, Y i R1 mają znaczenie podane dla (I), korzystnie wodorotlenkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub korzystnie 1,4-dioksan, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Chloroakroleinę o wzorze (IV) wytwarza się z acetofenonu o wzorze (V)
PL 196 491 B1
w którym X, Y i R1 maj ą znaczenie podane dla wzoru (I), dział ając kompleksem Vilsmeiera. Stosuje się np. chlorek (chlorometyleno) dimetylamoniowy, dostępny w handlu kompleks Vilsmeiera lub kompleks Vilsmeiera otrzymany z połączenia dipodstawionego formamidu z chlorkiem oksalilu, tlenochlorkiem fosforu lub fosgenem. Reakcję zwykle prowadzi się w chlorowanym rozpuszczalniku lub w eterze, w temperaturze od -20 do 40°0. W szczególnoś ci stosuje się kompleks Vilsmeiera otrzymany z dimetyloformamidu i chlorku oksalilu, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub 1,2-dimetoksyetan, w temperaturze od -10 do 10°0.
Dla tego typu reakcji jako źródła literaturowe można podać np. J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488, i Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.
Pochodne acetofenonu (V) są znane albo można je wytworzyć zgodnie ze sposobami takimi jak te opisane w Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 i J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652.
Schemat 2 ilustruje sposób stosowany w celu wytworzenia związków o wzorze (V).
PL 196 491 B1
Na schemacie 2, X, Y i R1 mają znaczenie podane dla wzoru (I), 0y ma znaczenie podane wyżej dla wzoru (I'), Z oznacza atom bromu lub jodu albo OTf, R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, a P oznacza grupę zabezpieczającą dla grupy ketonowej, taką jak metyl.
Związki o wzorze (V) można wytworzyć bezpośrednio ze związków o wzorze (Va) działając związkiem boru R1-B(OR)2 (2), jak opisano w przypadku przeprowadzania związku o wzorze (la) w związek o wzorze (I). Grupę ketonową w związku o wzorze (Va) można również zabezpieczać w znany sposób np. działając ortomrówczanem trialkilu w odpowiednim alkoholu, w obecności kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.
Tak otrzymany związek o wzorze (Vp) poddaje się reakcji z ketonem o wzorze ©>=ο w warunkach opisanych dla przeprowadzania związku o wzorze (la) w związek o wzorze (I'). Grupę ketonową odbezpiecza się przez hydrolizę w środowisku kwaśnym i otrzymuje się związek o wzorze (V'). Ten związek o wzorze (V') następnie poddaje się redukcji w łagodnych warunkach, opisanych dla przeprowadzania związku o wzorze (I') w związek o wzorze (I).
W niektórych przypadkach, np. gdy R1 oznacza 4,4-dimetylocykloheksyl lub 4-tetrahydropiranyl, można wytworzyć związek pośredni o wzorze (VI)
c-ch3 (VI) ο w którym X = O lub -0(0H3)2, z którego otrzymuje się pożądany związek o wzorze (V), po uprzednim zabezpieczeniu grupy ketonowej i uwodornieniu np. w obecności palladu na węglu drzewnym w metanolu, a następnie odbezpieczeniu grupy ketonowej.
Związki o wzorze (V), w którym X i/lub Y mają znaczenie inne niż atomy wodoru, można wytworzyć ze związków o wzorze (V), w którym X = Y = H, sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo, gdy X i/lub Y oznacza atom chloru, chlorowanie związków aromatycznych prowadzi się działając gazowym chlorem w obecności kwasu Lewisa, korzystnie trichlorku glinu, w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, korzystnie w temperaturze 0°0.
Związki (Va) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom.
Przykładowo, gdy Z oznacza trifluorometanosulfonyl, związek (Va) można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie 3.
Na schemacie 3, X i Y mają znaczenie podane dla (I). Związki (VIII) są dostępne w handlu albo wytwarza się je w zwykły sposób.
w którym X, Y, n, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), a Z oznacza atom bromu lub jodu albo OTf, są nowe i stanowią kluczowe związki pośrednie w syntezie związków o wzorze (I).
Powyższe związki o wzorze (la) wytwarza się zgodnie ze sposobem polegającym na tym, że
PL 196 491 B1
- gdy n = 1, prowadzi się reakcję Mannicha pochodnej fenyloacetylenowej o wzorze (IIa)
w którym X i Y mają znaczenie podane dla (I), a Z oznacza atom bromu lub jodu albo OTf, z formaldehydem i aminą HNR2R3 (1);
- albo prowadzi się reakcję sprzęgania aminy o wzorze (4)
w którym R2, R3 i n mają znaczenie podane dla wzoru (I) z pochodną o wzorze (IIla)
w którym X i Y mają znaczenie podane dla wzoru (I), Z oznacza atom bromu lub jodu albo trifluorometanosulfonyl, a Z' oznacza atom bromu lub jodu, gdy Z oznacza trifluorometanosulfonyl, a w innym przypadku Z' oznacza trifluorometanosulfonyl, w obecności katalizatora palladowego, jednej lub większej liczby trzeciorzędowych amin i ewentualnie chlorku litu.
Reakcję Mannicha prowadzi się w takich samych warunkach jak te opisane dla przeprowadzania związku o wzorze (II) w związek o wzorze (I).
Reakcję Sonogashiry opisaną dla sprzęgania związków o wzorach (III) i (4) stosuje się do sprzęgania związków o wzorach (IIla) z (4). Gdy Z oznacza trifluorometanosulfonyl, a Z' oznacza atom bromu lub jodu, reakcję prowadzi się bez użycia chlorku litu. Natomiast, gdy Z oznacza atom bromu lub jodu, a Z' oznacza trifluorometanosulfonyl, reakcję prowadzi się w obecności chlorku litu. Użycie chlorku litu umożliwia kierowanie reakcją sprzęgania.
Propargiloaminy o wzorze (4) (w przypadku gdy n oznacza 1) wytwarza się w znany sposób, np. zgodnie z Tetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682, z użyciem wyjściowej aminy HNR2R3 (1) i 3-bromopropynu, przez podziałanie węglanem potasu w acetonitrylu, w temperaturze 50-80°C.
Związki o wzorze (III), w którym Z = OTf, można wytworzyć w znany sposób z odpowiednich alkoholi o wzorze (IX)
w którym X, Y i R1 mają znaczenie podane dla wzoru (I), działając bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym w pirydynie.
Alkohole o wzorze (IX), jako takie wytwarza się ze związków o wzorze (IXa)
PL 196 491 B1 w którym Z oznacza atom bromu lub jodu, zgodnie ze sposobami opisanymi uprzednio w przypadku przemiany związku o wzorze (la) w związek o wzorze (I) albo związku o wzorze (Va) w związek o wzorze (V). Związki o wzorze (IXa) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Związek o wzorze (IIa) wytwarza się z chloroakroleiny o wzorze (IVa)
w którym X i Y mają znaczenie podane dla wzoru (I), a Z oznacza atom bromu lub jodu albo OTf, który z kolei otrzymuje się z acetofenonu o wzorze (Va)
w którym X, Y i Z mają wyż ej podane znaczenie podane dla wzoru (IVa), zgodnie ze sposobami opisanymi w przypadku przemiany związku o wzorze (IV) w związek o wzorze (II) i związku o wzorze (V) w związek o wzorze (IV).
Związki według wynalazku poddano badaniom biochemicznym i farmakologicznym. Związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i hydraty wiążą się w sposób specyficzny z receptorami σ, a zwłaszcza z tymi w obwodowym układzie nerwowym, znanymi również jako receptory σ-2.
Powinowactwo do receptorów σ-1 badano in vitro na błonach mózgowych świnek morskich z użyciem 3H-(+)-3PPP jako ligandów, według De Haven-Hudkinsa i innych, Life Science 1993, 53, 41-48. (+)-Pentazocyna wiąże się specyficznie z receptorami σ-1. Fragmenty błony mózgowej świnki morskiej przygotowano zwykłymi sposobami. Preparat błony (0,3 mg białka/ml) inkubowano przez 150 minut w temperaturze 37°C, w obecności 0,5 nM [3H]-(+)-pentazocyny. Powinowactwo niespecyficzne określano w obecności 10 μM (+)-pentazocyny. Błony następnie sączono i przemywano 3 razy. Odsączony materiał analizowano dla oznaczenia frakcji [3H]-pentazocyny związanej specyficznie. W tych warunkach związki według wynalazku, których przykłady podano poniżej, charakteryzują się wartościami IC50 od 0,1 nM do 100 nM.
Zdolność związków według wynalazku do oddziaływania z receptorami σ-2 badano in vitro na błonach śledziony szczura z użyciem [3H]-DTG jako ligandów, według R. Paula i innych, Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Preparat błony (1 ml) inkubowano z 2 nM [3H]-DTG przez 90 minut w temperaturze 20°C. Stopień niespecyficznego wiązania oceniano w obecności 10 μM DTG lub haloperidolu. Błony odsączono, dwukrotnie przemyto i odsączony materiał analizowano dla określenia ilości związanej specyficznie [3H]-DTG. Związki według wynalazku wykazują aktywność wobec σ-2 od 1 nM do 500 nM.
- Związki według wynalazku badano również w przedstawionych poniżej testach aktywności immunosupresyjnej.
D-Galaktozaminę, SEB i LPS otrzymano z Sigma Chemical Co (St Louis, MO). Preparat SEB zawierał mniej niż 0,00029% endotoksyny (badanie z „lizatem amebocytów skrzypłocza Bioproduct, Walkersville, MD). Cząsteczki te rozpuszczono w roztworze buforu z soli fosforanowej; związki według wynalazku rozpuszczono w roztworze zawierającym 5% etanolu, 5% Tween 80 i 90% wody.
Jako myszy stosowano 6-8-tygodniowe samice myszy Balb/C otrzymane z hodowli Charles River (Francja) i 8-tygodniowe samice myszy C57BL/6 i B6D2F1 otrzymane z hodowli IFFA CREDO (Domaine des Oncins, BP 0109, 69592 L'Arbresle Cedex, Francja).
Oznaczanie cytokiny: 5 myszom wstrzyknięto śródotrzewnowo związki lub sam rozpuszczalnik, 30 minut przed LPS (10 μg/mysz dożylnie) lub podano doustnie 1 godzinę wcześniej. Próbki krwi pobrano przez nakłucie tyłu oczodołu lub serca, w 1 godzinę i 30 minut po wstrzyknięciu LPS. Próbki
PL 196 491 B1 odwirowano i surowicę krwi oddzielono. Surowicę krwi przechowywano przed analizą w temperaturze -80°C. Zawartość TNF i IL-10 określono za pomocą zestawu ELISA (Genzyme, Cambridge). Próby prowadzono zgodnie z zaleceniami podanymi w instrukcji obsługi.
Wstrząs toksyczny: związki podano śródotrzewnowo 10 zwierzętom. W 30 minut później podano dożylnie SEB (enterotoksyna B gronkowca, Sigma St. Louis, MO) w dawce 10 μg/mysz i podano D-galaktozaminę (20 mg/mysz, śródotrzewnowo).
Śmierć stwierdzono w 48 godzin później.
Reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi (GVH): badane związki lub sam rozpuszczalnik (kontrola) wstrzyknięto śródotrzewnowo samicom B6D2F1 (H2b x H2d) myszy. W 4 godziny później myszom wstrzyknięto 7,5 x 107 C57BL/6 (H2b) jednojądrzaste komórki śledziony myszy dla wywołania GVH. Wszystkie zwierzęta uśmiercono w tydzień po przeszczepieniu i zmierzono zwiększenie masy ich śledziony spowodowane przez GVH.
Obliczono następujący współczynnik:
I= masa śledziony / masa śledziony masa ciała zwierzęcia masa ciała zwierzęcia
Wyniki wyrażono następująco:
PS = Ieksp 1 xioo Ikontr - 1 gdzie PS: procentowe powiększenie śledziony.
Pomiary proliferacji komórek T: Zawiesinę komórek przygotowano z użyciem śledziony myszy Balb/C. Krwinki czerwone najpierw zlizowano drogą krótkiego wstrząsu hipotonicznego pod działaniem jałowej wody destylowanej. Pozostałe komórki (krwinki białe) dwukrotnie przemyto pożywką hodowlaną (RPMI 1640 zawierającą 2% inaktywowanej cieplnie płodowej surowicy cielęcej, 2 mM L-glutaminę, 1 mM pirogronian sodu, 100 Ul/ml penicyliny, 100 μg/ml streptomycyny i 15 mM PIPES), uprzednio doprowadzoną do pH 6,6. Żywotność komórek przy tym sposobie preparowania, określana z zastosowaniem metody z błękitem trypanowym, zawsze przewyższała 95%.
Limfocyty śledziony w stężeniu 6x106 komórek/ml hodowano z badanymi związkami na 96-studzienkowych płytkach z płaskim dnem (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) w obecności 2 μg/ml SEB. Dla każdego stężenia badanych związków przygotowano 4 studzienki. Inkubację prowadzono w temperaturze 37°C w inkubatorze do hodowli komórkowych (atmosfera: 95% powietrza + 5% CO2) przez 4 dni. Następnie do każdej studzienki z hodowlą dodano 2 μΟi trytowanej tymidyny (Amersham, Les Ullis, Francja). W 4 godziny później komórki zebrano na filtrze z włókna szklanego (Filtermat A, Wallac, Turku, Finlandia) za pomocą zbieracza komórek Skatron (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). Radioaktywność przyłączoną i związaną na filtrze mierzono z użyciem odpowiedniego cieczowego licznika scyntylacyjnego (Betaplate, Pharmacia LKB).
Na podstawie wyników tych badań biochemicznych i testów zachowania stwierdzono, że związki według wynalazku wykazywały działanie immunosupresyjne.
- Związki według wynalazku poddano również badaniom wykazującym ich zdolność do hamowania proliferacji komórek nowotworowych i komórek rakowych.
Pomiary proliferacji komórek MDA/MB231 (hormononiezależny rak sutka): Komórki MDA/MB231 utrzymywano in vitro przez kolejne pasażowanie w pożywce DMEM (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) zawierającej 10% inaktywowanej cieplnie płodowej surowicy cielęcej, 1 mM pirogronianu sodu, 100 Ul/ml penicyliny i 100 μg/ml streptomycyny.
Do pomiarów proliferacji komórki w stężeniu 2 x 105/ml hodowano z badanymi związkami w pożywce RPMI 1640 zawierającej 10 μg/ml insuliny bydlęcej (Sigma) i 10 μg/ml apotransferyny (Sigma), w 96-studzienkowych płytkach z płaskim dnem (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). Dla każdego stężenia badanych związków przygotowano 3 studzienki. Inkubację prowadzono w temperaturze 37°C w inkubatorze do hodowli komórkowych (atmosfera: 95% powietrza + 5% CO2) przez 4 dni. Następnie do każdej studzienki z hodowlą dodano 2 μΟi trytowanej tymidyny (Amersham, Les Ullis, Francja). W 24 godzin później komórki oderwano z użyciem trypsyny-EDTA (Gibco) i zebrano na filtrze z włókna szklanego (Filtermat A, Wallac, Turku, Finlandia) za pomocą przyrządu skatron (Phar14
PL 196 491 B1 macia LKB, Piscataway, NJ). Radioaktywność przyłączoną i związaną na filtrze mierzono z użyciem odpowiedniego cieczowego licznika scyntylacyjnego (Betaplate, Pharmacia LKB).
- Związki według wynalazku poddano również badaniom wykazującym ich działanie w układzie sercowo-naczyniowym.
Działanie przeciwarytmiczne związków według wynalazku badano przez wywoływanie arytmii wskutek reinfuzji u znieczulonych szczurów. Próbę prowadzono na samcach szczurów Sprague Dawley hodowanych w zwykłych warunkach, o wadze 250 - 300 g. Zwierzęta otrzymano z hodowli IFFA CREDO. Zwierzęta trzymano w zwykłych warunkach laboratoryjnych i karmiono zwykłą karmą: AO4 (UAR). Woda była dostępna bez ograniczeń. Metody okluzji i reinfuzji stosowane w tej próbie odpowiadały metodom opisanym przez Manninga i innych (Circ. Res. 1984, 55, 545-548) oraz Kane i innych (Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357), z niewielkimi zmianami.
Zwierzęta znieczulano pentobarbitalem sodu w ilości 60 mg/kg śródotrzewnowo, wykonano tracheotomię i wentylowano powietrzem z otoczenia (respirator Harwarda). W żyle szyjnej umieszczono cewnik (PE10) dla dożylnego podawania badanych związków. Igły podskórne umieszczono w czterech łapach zwierzęcia w celu zapisywania elektrokardiogramu (ECG), zwykle DII (Gould ES1000 lub na poligrafie Astromed 7400). Po wykonaniu torakotomii, w lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej, blisko jej początku umieszczono nić, dla podwiązania naczynia. Obydwa końce nici przewleczono przez rurkę z tworzywa sztucznego, którą umieszczono na powierzchni serca, tuż koło tętnicy wieńcowej. Tętnicę wieńcową zamknięto na 5 minut przez zaciśnięcie obydwu końców nici, a reinfuzję prowadzono przez zwolnienie zacisku. Temperaturę zwierząt badano i utrzymywano na poziomie 37°C za pomocą przykrycia homeotermicznego.
W przypadku badań z podawaniem dożylnym, związki rozpuszczano w 75% PEG-400 w wodzie destylowanej i wstrzykiwano 5 minut przed podwiązaniem naczynia. Związki wstrzykiwano w ilości 0,1 ml/100 g masy ciała szczura. Grupie kontrolnej podawano rozpuszczalnik. W przypadku badań z podawaniem doustnym, związki przeprowadzono w stan zawiesiny w 0,6% metylocelulozie i podawano przytomnym zwierzętom przez zgłębnik, 120 minut przed podwiązaniem naczynia wieńcowego. Związki podawano w ilości 1 ml/100 g masy ciała szczura. Grupie kontrolnej podawano zaróbkę.
Następujące arytmie analizowano metodą ECG w okresie reinfuzji (próba trwała 10 minut), zgodnie z Konwencjami Lambetha (Cardiovasc. Res., 1988, 22, 447-455):
- skurcz dodatkowy komorowy (VES),
- częstoskurcz komorowy (TV), przy założeniu, że VT występuje, po co najmniej czterech VES,
- migotanie komór (VF),
- i umieralność w wyniku śmiertelnego migotania komór lub zatrzymania akcji serca.
Arytmie te wyrażano, jako procent zwierząt, u których wystąpiło zdarzenie (częstość).
Zwierzęta podzielono na grupy składające się z 4 - 10 zwierząt. Każde zwierzę otrzymywało tylko jedną dawkę związku. Związki podawane zarówno dożylnie, jak i doustnie zabezpieczały zwierzę przed powrotem arytmii przez zmniejszanie lub eliminowanie umieralności i częstości VF. Ponadto pewne związki zmniejszały i/lub eliminowały częstość VT i VES, gdy były podawane dożylnie.
Udział CYP 2D6 można wykazać drogą badań in vitro metabolizmu na frakcjach ludzkich mikrosomów wątrobowych. Najczęściej stosowaną metodą jest hamowanie enzymu przez jego specyficzny inhibitor: chinidynę stosowaną w ilości 20 krotnej jej wartości Ki, przy czym Ki oznacza bezwzględną wartość stałej hamowania dla czynnika aktywnego w odniesieniu do enzymu.
Możliwe jest stosowanie różnych modeli do wykazania roli CYP 2D6 w specyficznej reakcji metabolicznej.
- Możliwe jest użycie frakcji ludzkich mikrosomów wątrobowych, które zawierają wszystkie ludzkie wątrobowe izoformy, inkubowanych w obecności kofaktora oksydoredukcji (NADPH) i pod nieobecność lub w obecności chinidyny w ilości 20 krotnej jej wartości Ki w odniesieniu do CYP 2D6. Osłabienie metabolizmu obserwowane w obecności chinidyny może być związane z hamowaniem izoformy CYP 2D6, co potwierdza jej możliwy udział w badanych drogach/drodze metabolizmu.
- Można stosować również frakcje mikrosomów wyodrębnione z transfekowanych komórek, które eksprymują tylko jedną izoformę ludzkiego cytochromu P-450 (GENTEST Corp.).
- Można stosować również ludzkie hepatocyty w pierwotnej hodowli, które są zdolne do prowadzenia I i II fazy reakcji metabolicznych. W tym przypadku inkubacje prowadzi się kinetycznie przez 24 godziny w obecności lub bez chinidyny, silnego i specyficznego inhibitora CYP 2D6.
Źródłem literaturowym, które można przytoczyć, jest J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332.
Związki według wynalazku w szczególności badano następująco.
PL 196 491 B1
- Związek inkubowano z frakcjami ludzkich mikrosomów wątrobowych i NADPH (kofaktor oksydoredukcji), jak również w obecności lub bez chinidyny. Stopień hamowania metabolizmu obserwowany w obecności chinidyny odzwierciedla udział CYP 2D6 w metabolizmie danego związku. Takie podejście może być stosowane, gdy metabolizm w frakcjach mikrosomów wątrobowych jest na dostatecznym poziomie (to jest 10% ilości wyjściowego substratu lub powyżej).
- Gdy metabolizm wspomnianego związku w mikrosomach wątrobowych jest zbyt mały by dokładnie określić ilościowo stopień hamowania, względnie gdy jest niezbędna dodatkowa weryfikacja, dodatkowo w pogłębionych badaniach ludzkich hepatocytów pierwotną hodowlę prowadzi się kinetycznie w ciągu 24 godzin. Stopień udziału CYP 2D6 w ogólnym metabolizmie wątrobowym objawia się wtedy przez obniżenie wewnętrznego klirensu tego związku, możliwego do zaobserwowania w obecności chinidyny.
- Otrzymane wyniki wskazują, że związki według wynalazku charakteryzują się niskim stopniem metabolizmu i/lub małym wpływem CYP 2D6 w procesie oksydacji.
Nie stwierdzono objawów toksyczności tych związków w farmakologicznie czynnych dawkach, a zatem ich toksyczność jest na poziomie odpowiednim do ich stosowania jako leków.
Związki według wynalazku są szczególnie korzystne i można je z powodzeniem stosować jako leki, zwłaszcza do leczenia stanów, w których pożądane jest zmniejszenie aktywności immunologicznej, jak również stanów związanych z zaburzeniami zapalnymi. Jako nieograniczające wskazania można wymienić: stany ze składnikami autoimmunizacyjnymi, takie jak np. reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty, stany powodowane przez demielinację, np. stwardnienie rozsiane, choroba Crohna, atopowe zapalenie skóry, cukrzyca lub reakcje odrzucenia przeszczepu, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, stany związane z przeszczepem narządu lub alternatywnie autoimmunizacyjne zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie błony naczyniowej i siatkówki, choroba Behęeta, miażdżyca tętnic, astma, choroby zwłóknieniowe, samoistne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, zapalenie kłębuszków nerkowych, pewne choroby zapalne stawów kręgosłupa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, dna, resorpcja kości i chrząstek, osteoporoza, choroba Pageta, wstrząs septyczny, posocznica, wstrząs endotoksyczny, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, krzemica, pylica azbestowa, sarkoidoza płucna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, liszaj rumieniowaty rozsiany, wstrząs hemodynamiczny, patologie związane z niedokrwieniem (zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, skurcz naczyń wieńcowych, dusznica bolesna, niewydolność serca, atak serca), ataki reinfuzyjne po niedokrwieniu, malaria, infekcje prątkami, zapalenie opon, trąd, infekcje wirusowe (HIV, wirusem cytomegalii, wirusem opryszczki), oportunistyczne infekcje związane z AIDS, gruźlica, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry i kontaktowe zapalenie skóry, charłactwo i uszkodzenia spowodowane promieniowaniem.
Związki według wynalazku można również stosować w leczeniu dowolnych procesów patologicznych z proliferacją komórek nowotworowych. Taka proliferacja komórek może być hormono-zależna lub hormono-niezależna. W szczególności do wskazań klinicznych, w przypadku których można rozważać stosowanie tych związków, należą stany wynikające z proliferacji komórek nowotworowych, w szczególności glejaki, nerwiaki niedojrzałe, chłoniaki, szpiczaki, czerniaki, białaczka, raki okrężnicy i jelita grubego, nabłonka, wątroby, płuc, sutka, jajnika, trzustki, pęcherza lub prostaty.
Związki według wynalazku można zatem korzystnie stosować jako leki przeznaczone do zwalczania proliferacji komórek nowotworowych, w szczególności jako środki przeciwnowotworowe lub środki przeciwrakowe.
Można je również stosować w przypadku chorób sercowo-naczyniowych, a zwłaszcza do leczenia zaburzeń częstości akcji serca.
Związki według wynalazku mogą być również bardzo korzystne ze względu na ich działanie neuroochronne, jak również ze względu na ich działanie na apoptozę.
Jak podano powyżej, wynalazek dotyczy także środków farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, lub hydrat i odpowiednie zaróbki.
Zaróbki stosowane w środkach farmaceutycznych dobiera się odpowiednio do farmaceutycznej postaci i żądanego sposobu podawania.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, miejscowego, dotchawiczego, donosowego, przezskórnego, doodbytniczego lub podawania do oka, substancje czynne o powyższym wzorze (I) lub ich możliwe sole lub hydraty można podawać w jednostkowej postaci dawkowanej, w mieszaninie ze
PL 196 491 B1 zwykłymi nośnikami farmaceutycznymi, zwierzętom i ludziom, profilaktycznie lub w celu leczenia powyższych chorób lub stanów. Odpowiednimi jednostkowymi postaciami dawkowanymi są postacie do podawania doustnego, takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, postacie do podawania podjęzykowego, podpoliczkowego, dotchawiczego i donosowego, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego lub dożylnego oraz postacie do podawania doodbytniczego.
W przypadku stosowania miejscowego, związki według wynalazku można stosować w postaci kremów, maści, lotonów lub kropli do oczu.
W celu osiągnięcia żądanego działania profilaktycznego lub leczniczego, dawki substancji czynnej mogą wynosić 0,2 -15 mg na kg masy ciała na dzień.
Każda dawka jednostkowa może zawierać 10 - 300 mg, korzystnie 25 - 75 mg substancji czynnej w mieszaninie z farmaceutycznym nośnikiem. Taką dawkę jednostkową można podawać 1-5 razy dziennie, tak aby podać dzienną dawkę 10 - 1500 mg, korzystnie 25 - 375 mg.
W przypadku wytwarzania stałych środków w postaci tabletek, główną substancję czynną miesza się z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, taką jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska i tym podobne. Tabletki można powlekać sacharozą, pochodnymi celulozy lub innymi odpowiednimi substancjami, względnie można je poddać obróbce dla otrzymania tabletek o przedłużonym lub opóźnianym uwalnianiu, albo o ciągłym uwalnianiu określonej ilości substancji czynnej.
Preparat w postaci kapsułek żelatynowych wytwarza się przez zmieszanie substancji czynnej z rozcieńczalnikiem i umieszczenie tak otrzymanej mieszaniny w miękkich lub twardych kapsułkach żelatynowych.
Środek w postaci syropu lub eliksiru, albo przeznaczony do stosowania w postaci kropel, może zawierać substancję czynną wraz z środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparabenem lub propyloparabenem stosowanym jako środek antyseptyczny, a także substancją polepszającą walory smakowo-zapachowe i odpowiednim środkiem barwiącym.
Proszki i granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi, zwilżającymi lub suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również wraz ze środkami słodzącymi i środkami polepszającymi walory smakowo-zapachowe.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, sformułowane wraz ze substancjami wiążącymi, topiącymi się w temperaturze odbytnicy, np. masłem kakaowym lub glikolami polietylenowymi.
Do podawania pozajelitowego stosuje się zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające farmakologicznie zgodne środki dyspergujące i/lub zwilżające, np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek, ewentualnie wraz z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków, albo wraz z matrycą polimerową lub cyklodekstryną (plastry przezskórne, postacie o przedłużonym uwalnianiu).
Środki farmaceutyczne według wynalazku, oprócz powyższego związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i hydratów, mogą zawierać inne substancje czynne, które mogą być użyteczne w leczeniu wyżej wymienionych dolegliwości lub stanów.
Wynalazek ilustrują poniższe przepisy i przykłady nieograniczające jego zakresu. Temperaturę topnienia mierzono metodą Micro-kofler.
Widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego rejestrowano w dimetylosulfotlenku, o ile nie zaznaczono inaczej, przy 200 MHz, a przesunięcia chemiczne wyrażono w ppm.
Poniżej stosowano następujące skróty: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = triplet; q = kwartet.
Pozycje w grupie fenylowej w związkach (I) umownie numerowano jak podano w poniższym wzorze:
Y
R
P r z e p i s 1
1-Bromo-4-(1,1-dimetoksyetylo)benzen, związek Vp (Vp): X = Y = H; Z = Br; P = CH3
X
PL 196 491 B1
Mieszaninę 19,905 g 1-(4-bromofenylo)etanonu, 101,4 ml metanolu, 0,22 g hydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 19,9 ml ortomrówczanu trimetylu mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zobojętniono 1% roztworem wodorotlenku potasu w metanolu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej roztworzono w eterze naftowym, wytrącony osad odsączono, a przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek IVp oczyszczono drogą destylacji; wydajność = 96%; t. w. = 82°0 (pod ciśnieniem 0,03 hPa).
P r z e p i s 2
4,4-Dimetylocykloheksanon, związek 3.1
a) 4,4-Dimetylocykloheks-2-enon
Do 81 ml but-3-en-2-onu i 88 ml aldehydu 2-metylopropionowego w 450 ml benzenu dodano 1 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 13 godzin dla usunięcia wody drogą destylacji azeotropowej. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po destylacji otrzymano 31,1 g żądanego związku; t.w. = 78°0 (pod ciśnieniem 22 hPa).
b) 4,4-Dimetylocykloheks-2-enon (31,1 g) w 100 ml pentanu poddano uwodornianiu w autoklawie pod ciśnieniem 0,5 MPa w obecności 1,6 g 5% palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
P r z e p i s 3
4-Bromo-3,5-dichlorofenol, związek IXa.1
a) N-(3,5-Dichlorofenylo)acetamid
Do 100 g 3,5-dichlorofenyloaminy w 3000 ml chloroformu wkroplono 200 ml pirydyny, a następnie dodano 90 ml bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość poddano rekrystalizacji z 1000 ml octanu etylu; t.t. = 182°0.
b) N-(4-Bromo-3,5-dichlorofenylo)acetamid
Do 84,86 g N-(3,5-dichlorofenylo)acetamidu i 34 g octanu sodu w 420 ml kwasu octowego dodano w ciągu 6 godzin roztworu 21,3 ml bromu w 82 ml kwasu octowego. Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5 godzin w 50°0. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano rekrystalizacji z izopropanolu; t.t. = 224°0.
c) 4-Bromo-3,5-dichlorofenyloamina
Mieszaninę 202 g N-(4-Bromo-3,5-dichlorofenylo)acetamidu i 220 g wodorotlenku sodu (w postaci 50% roztworu wodnego) w 670 ml glikolu etylenowego mieszano przez 5 godzin w 120°0, a następnie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano 3000 ml wody, mieszaninę przesączono, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano krystalizacji z cykloheksanu; t.t. = 132°0.
d) Do mieszaniny 125 ml wody i 90 ml stężonego kwasu siarkowego dodano w trakcie mieszania w 5°0 100 g 4-bromo-3,5-dichlorofenyloaminy. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 230 g pokruszonego lodu, a następnie 29 g azotynu sodu w 70 ml wody i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną szybko dodano do mieszaniny 280 ml stężonego kwasu siarkowego i 200 ml wody, ogrzanej do 160°0, i mieszaninę reakcyjną mieszano w 160°0 przez 1 godzinę . Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z pokruszonym lodem i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 4/6 (objętościowo) cykloheksan/dichlorometan.
1H NMR: 10,5 (s, 1H); 7,0 (s, 2H).
P r z e p i s 4
1-[4-(1-Hydroksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V'. 1
PL 196 491 B1
Do roztworu 10 g 1-bromo-4-(1,1-dimetoksyetylo)benzenu (związek Vp) w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze -78°C 27,5 ml 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w tej temperaturze. Następnie dodano roztworu 6,92 ml 3,3,5,5-tetrametylocykloheksanonu w 20 ml tetrahydrofuranu w ciągu 20 minut i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodano 140 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Fazy rozdzielono po odstaniu, fazę wodną wyekstrahowano eterem dietylowym, fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5 (objętościowo) cykloheksanu/octanu etylu; wydajność = 88%; t. t. = 135°C.
W taki sam sposób wytworzono nastę pują ce zwią zki.
1-[4-(Hydroksy-3,3-dimetylocykloheksylo) fenylo]etanon, związek V'. 2
t.t. = 99°C.
1-[4-(Hydroksyadamantan-2-ylo)fenylo]etanon, związek V'.3
1H NMR: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s, 1H); 2,6-1,4 (m, 18H).
1-[4-(Hydroksy-4,4-dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V'.4
t.t. = 88°C.
P r z e p i s 5
1-[4-(3,3,5,5-Tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V.1
Do roztworu 40,45 g 1-[4-(hydroksy-3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanonu (związek V'.1)
56,21 g jodku sodu w 230 ml bezwodnego acetonitrylu dodano w ciągu 45 minut 38,1 ml chlorotrimetylosilanu. W czasie dodawania utrzymywano temperaturę 35-40°C. Po mieszaniu przez godziny dodano 40 ml acetonitrylu i 39,4 ml kwasu octowego. Następnie w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej dodano porcjami 29,4 g cynku w postaci subtelnego proszku. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w trakcie intensywnego mieszania przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, a następnie przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany olej oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu; wydajność = 68%; t.t. = 54°C.
W taki sam sposób otrzymano następujące związki. 1-[4-(3,3-Dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V.2
PL 196 491 B1
1H NMR: 7,8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H). 1-(4-Adamantan-2-ylofenylo)etanon, związek V.3
t.t. = 75°C.
P r z e p i s 6
1-[4-(4,4-Dimetylocykloheks-1-enylo)fenylo]etanon, związek VI.1
a) 1-[4-(1,1-Dimetoksyetylo)fenylo]-4,4-dimetylocykloheksanol
Do 117 g 1-bromo-4-(1,1-dimetoksyetylo)benzenu w 1100 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze -78°C 328 ml 1,6 M roztworu butylolitu w cykloheksanie i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 2 godziny. W tej samej temperaturze dodano roztworu 66 g 4,4-dimetylo-cykloheksanu w 210 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie przez dodanie pokruszonego lodu. Fazę organiczną oddzielono po odstaniu się faz, wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany związek poddano rekrystalizacji z 500 ml n-heksanu; t.t. = 88°C.
b) Do 600 ml acetonitrylu dodano 99,32 g 1-[4-(1,1-dimetoksyetylo)fenylo]-4,4-dimetylocykloheksanolu w 300 ml dichlorometanu i 151 g jodku sodu, w obojętnej atmosferze i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 30°C. Dodano 102 ml chlorku chlorotrimetylosilanu, a następnie w temperaturze 65°C dodano porcjami mieszaninę 300 ml acetonitrylu i 47 ml kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono i wyekstrahowano dichlorometanem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 99/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu.
P r z e p i s 7
1-[4-(4,4-Dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V.4
a) 1-(1,1-Dimetoksyetylo)-4-(4,4-dimetylocykloheks-1-enylo)benzen
Porcję 36,13 g 1-[4-(4,4-dimetylocykloheks-1-enylo)fenylo]etanonu (związek VI.1) w 250 ml metanolu mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej w obecności 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego (PTSA) i 13 ml ortomrówczanu trimetylu. Rozpuszczalniki częściowo odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 50% roztworu wodorotlenku potasu w metanolu, a następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość roztworzono w eterze diizopropylowym, a następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
b) Związek otrzymany w etapie a) w 250 ml metanolu poddano uwodornianiu w obecności 3 g 5% palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjną przesączono, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość roztworzono w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w obecności krzemionki, po czym przesączono, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 99/1 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu; t.t. = 60°C.
P r z e p i s 8
1-[3-Chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V.5
PL 196 491 B1
Do 350 ml dichlorometanu dodano 40,25 g chlorku glinu w 0°0, w obojętnej atmosferze, a następnie dodano roztworu 5 g 1-[4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanonu (związek V.1) w dichlorometanie. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 0°0 przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono pęcherzykami 17,1 ml gazowego chloru (d = 1,565, odmierzonego w stanie ciekłym, w temperaturze -78°0). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaniny wody z lodem. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, fazy rozdzielono po odstaniu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 7/3 (objętościowo) cykloheksan/dichlorometan; wydajność = 74%; t.t. = 64°0.
Metodą chromatografii wyodrębniono również następujące dichloro-związki.
1-[3,5-Dichloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V.6
1H NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,5(s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
1-[3,6-Dichloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V.7
1H NMR: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H). Zgodnie ze sposobem opisanym dla związku V.5, otrzymano następujące związki. 1-[3-0hloro-4-(3,3-dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V. 8
1H NMR: 7,9 (1H, s); 7,8 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 3H).
1-(3-0hloro-4-t-butylofenylo)etanon, związek V.9 ęą (V.9): Rj= — C-CH3 ;X = 3-C1;Y = H ćą 1H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H). (3,5-0hloro-4-cykloheksylofenylo)etanon, związek V.10
1-[3-0hloro-(4,4-dimetylocykloheksylo)fenylo]etanon, związek V.11
PL 196 491 B1
1H NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,8 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H)
P r z e p i s 9
1-[(3-Chloro-4-hydroksy)fenylo]etanon, związek VII. 1 (VII.1): X = 3-Cl; Y = H.
Do 63,5 ml 2-chloro-1-metoksybenzenu w 500 ml 1,2-dichloroetanu w obojętnej atmosferze dodano 167 g trichlorku glinu, a następnie wkroplono roztwór 167 g chlorku acetylu w 200 ml 1,2-dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem i wyekstrahowano dichlorometanem, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 90/10 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu. Związek VII.1 poddano rekrystalizacji z cykloheksanu; t. t. = 107°C.
P r z e p i s 10
Cykloheksyloetyloprop-2-ynyloamina, związek (4.1)
Do 30,3 ml cykloheksyloetyloaminy i 29,7 g węglanu potasu w 300 ml acetonitrylu wkroplono 20 ml 80% 3-bromopropynu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 12 godzin i w temperaturze 80°C przez 6 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek V.1 oczyszczono drogą destylacji.
1H NMR: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 10H); 1,0 (t, 3H).
W taki sam sposób otrzymano następujące związki: cykloheksylometyloprop-2-ynyloaminę, związek 4.2 cykloheksyloizopropyloprop-2-ynyloaminę, związek 4.3 P r z e p i s 11
Cykloheksyloetylobut-3-ynyloamina, związek (4.4)
a) (4-Metylofenylo)sulfonian but-3-ynu
Do 36 ml pirydyny dodano 74,8 g chlorku tosylu w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 15°C i następnie dodano 25 g but-3-yn-1-olu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i następnie dodano 70 ml wody w temperaturze 15°C, otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym, a fazę organiczną przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem kwasu siarkowego, a następnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR: 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 4,0 (t, 2H); 3,8 (s, 1H); 2,5 (t, 2H); 2,4 (s, 3H)
b) Mieszaninę 57,9 g związku wytworzonego w etapie a), 21,7 g wodorowęglanu sodu i 35,7 ml cykloheksyloetyloaminy w 100 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po destylacji wyodrębniono żądaną aminę; t.w. = 92-94°C (pod ciśnieniem 13 hPa).
P r z e p i s 12
Trifluorometanosulfonian 4-acetylo-2-chlorofenylu, związek Va.1 (Va.1): X = 3-Cl; Y = H; Z = OTf
Do 26,7 g 1-[(3-chloro-4-hydroksy)fenylo]etanonu (związek VII.1) w 700 ml pirydyny wkroplono w temperaturze 0°C 26,2 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 36 godzin, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w 0,1 N roztworze kwasu chlorowodorowego w dichlorometanie. Fazy rozdzielono po odstaniu, fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu.
1H NMR: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H).
W taki sam sposób otrzymano następujące związki. Trifluorometanosulfonian 4-acetylo-2,6-dichlorofenylu, związek Va.2 (Va.2): X = 3-Cl; Y = 6-Cl; Z = OTf 1H NMR: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H).
PL 196 491 B1
Trifluorometanosulfonian 4-bromo-2-chlorofenylu, związek IIIa.1, wychodząc z 4-bromo-2-chlorofenolu.
(IIIa.1): X= 3-Cl; Y = H 1H NMR: 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H).
P r z e p i s 13
Trifluorometanosulfonian 2-chloro-4-[3-(cykloheksyloetyloamino)prop-1-ynylo]fenylu, związek la.1
Do 4 g trifluorometanosulfonianu 4-bromo-3-chlorofenylu (związek IIIa.1), 0,06 g jodku miedzi, 10 ml pirydyny i 20 ml trietyloaminy dodano 2,14 g cykloheksyloetyloprop-2-ynyloaminy (związek VII.1), w oboję tnej atmosferze, a nastę pnie dodano 0,413 g katalizatora, dichlorobis(trifenylofosfina)palladu(VI). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie pozostawiono w temperaturze pokojowej na 12 godzin. Otrzymaną mieszaninę przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaninami dichlorometan/etanol o stężeniu od 100/0 do 99/1 (objętościowo). Otrzymany związek roztworzono w dichlorometanie, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem; wydajność = 76% 1H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,9-1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
P r z e p i s 14
1-[3-Chloro-4-(4-fluorofenylo)fenylo]etanon, związek V.12
Mieszaninę 19,7 g trifluorometanosulfonianu 4-acetylo-2-chlorofenylu (związek X.1), 10 g kwasu 4-fluorobenzenoboronowego, 2 g tetrakis(trifenylofosfina)palladu, 17,9 g węglanu sodu w 84,5 ml wody, 591 ml toluenu, 200 ml etanolu i 5,51 g chlorku litu mieszano w atmosferze obojętnej, w temperaturze 60°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę przesączono i rozpuszczalniki odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 97/3 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu; wydajność = 94%.
1H NMR: 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,3 (m, 2H); 2, 6 (s, 3H).
W taki sam sposób wytworzono zwią zki V.13 do V.17 podane w poniż szej tabeli 1.
R.-^J-C-CH, (V)
Cl
Związek Rł !hNMR
V.13 F 8,1 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,2 (m, 3H); 2,6 (s, 3H)
PL 196 491 B1 cd. tabeli 1
Związek R1 IR NMR
V.14 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 2,6 (s, 3H)
V.15 F 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,47,1 (m, 3H) 2,6 (s, 3H)
V,16 “O 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (m, 5H); 2,6 (S,3H)
V.17 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,6 (s, 3H)
1-(2,6-Dichlorobifenyl-4-ilo)etanon, związek V.18
1H NMR: 8,0 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H). 1-(2,6-Dichloro-4'-fluorobifenyl-4-ilo)etanon, związek (V.19)
1H NMR: 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H).
P r z e p i s 15
3-Chloro-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propenal, związek IV.1
Do roztworu 3,72 ml dimetyloformamidu i 20 ml bezwodnego dichlorometanu w temperaturze od -5 do 2°C wkroplono 3,51 ml chlorku oksalilu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Z kolei szybko dodano roztwór 3,92 g 1-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]etanonu (związku V.6) w 10 ml dichlorometanu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem, a następnie dodano 20 ml 2,84 M wodnego roztworu etanolanu sodu. Otrzymaną mieszaninę przemyto 50 ml roztworu wodorowęglanu sodu i 50 ml wody, fazy rozdzielono po odstaniu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 97/3 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu.
1H NMR: 10,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
PL 196 491 B1
W taki sam sposób wytworzono związki IV.2 do IV.17 podane w poniższych tabelach 2 i 3. T a b e l a 2 ο
Cl c-Η \ t c=c
Η (IV) , w którym Y = H
Związek *1 X T.t. (°C) lub !h NMR
IV.2 CH, T H3C-^\ ch3 H 10,1 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,4 (m, 2H); 6,9 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,40,8 (18H)
IV.3 T H 146
IY4 O- H
IV. 5 b~ H
IV. 6 CH3 CI 10,0 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,7(d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H)
IV.7 ąc-ę- CH, Cl
IV.8 -T Cl 139
TV.9 b- Cl
IV. 10 F Cl
PL 196 491 B1 cd tabeli 2
Związek Ri X T.t (°C) lub 1H NMR
IV. 11 F yj/ F Cl
IV. 12 Cl-^ 2- Cl
IV. 13 ąco— Cl 10,1 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,6-7,3 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,0 (d, IH); 3,8 (s, 3H)
IV. 14 n,cy—\ HjC'/>-f Cl 10 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, IH); 7,5 (d, IH); 7,0 (d, 1H); 4,8 (m, 1H); 1,7-1,1 (m, 8H); 0,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H)
T a b e l a 3 ox ci c-h \ z c=c (IV) , w którym X = Cl
Cl
Związek Ri Y T.t. (°C)lub 'łlNMR
IV 15 CEL ąC—Α-χ ^cA-7 cą 5-C1 10,1 (d, IH); 8,0 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H)
IV. 16 cą, ącA”7 cą 6-C1 10,0 (d, 1H); 7,8-7,4 (m, 2H); 6,6 (d, 1H); 3,2 (m, IH); 1,6-1,2 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H)
IV. 17 o 5-C1 108
PL 196 491 B1
P r z e p i s 16
3-Chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenyloetyn, związek II.1
W 150 ml wody w atmosferze oboję tnej i w trakcie intensywnego mieszania rozpuszczono 5,3 g wodorotlenku sodu. Następnie dodano 80 ml 1,4-dioksanu i mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Z kolei szybko dodano roztworu 15 g 3-chloro-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propenalu (związku IV.1) w 130 ml 1,4-dioksanu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do dużej ilości dichlorometanu. Fazy rozdzielono po odstaniu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją cykloheksanem; wydajność = 80%.
1H NMR: 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 4,2 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 1,4 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
W taki sam sposób wytworzono związki II.2 do II.15 podane w poniż szych tabelach 4 i 5.
T a b e l a 4
X
Związek Ri X T.t. (°C) lub iHNMR
Π.2 CH, ΗΛΪ> nr-Λ CH, H 7,3 (d, 2H); 7,2 (d, 211); 4,1 (s, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,5-1,1 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H)
U.3 0 H
Π.4 CŁL •·τ> Ci 7.4 (a, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,0 (s, 1H); 3,0 (m, 1H), 1,7-1,0 (m, 8H); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 3H)
II. 5 CH, H,C—C™ CH, Cl 7,4 (m, 3H); 4,2 (s, 1H); 1,3 (s, 9H)
Π,ό Cl 7,6 (s, 1H); 7,4 (m, ÓH), 4,3 (s, 1H)
PL 196 491 B1 cd. tabeli 4
Związek Ri X T.t. (°C) lub iHNMR
Π.7 tr Cl 7,7 (s, 1H); 7,5 (m, 3H), 7,3 (m, 3H); 4,3 (s, 1H)
II. 8 Cl 7,7 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 4,3 (s, 1H)
II.9 F F Cl
Π.10 fi \ ci-^ 2— Cl 78
II. 11 κ,εο— Cl 7,6 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,0 (d,2H); 4,3 (s, 1H); 3,8 (s, 3H)
Π.12 :x> Cl 7,5 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 4,2 (s, 1H); 2,8 (m, 1H); 1,7-1,2 (m, 8H); 0,95 (s, 3H); 0,9 (s, 3H)
T a b e l a 5 ,-A.
R, /—C=CH (Π) ; w którym X = Cl
Cl
Związek Ri Y T.t. (°C) lub łHNMR
11.13 CH3 cą 5-C1 7,6 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 4,4 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 1,2 (m, 4ą; l,l(s,6H), 0,9(s, 6H)
II. 14 cą ącĄ-7 cą 6-C1 7,6 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 4,6 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 1,5-1,1 (m, 6H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H)
11.15 o 5-C1 7,7 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (d, 2H); 4,5 (s, 1H)
PL 196 491 B1
P r z e p i s 17
Kwas 3,5-difluorobenzenoboronowy, związek 2.1
Do 20 g 1-bromo-3,5-difluorobenzenu w 300 ml eteru dietylowego w temperaturze -78°C dodano 91,5 ml t-butylolitu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, a następnie dodano 14,2 ml boranu trimetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, a następnie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano 200 ml 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym, fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w cykloheksanie i powstał y osad odsą czono.
1H NMR: 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H).
P r z e p i s 18
4-Bromo-3-chloroacetofenon, związek Va.3 (Va.3); X = 3-Cl; Y = H; Z = Br
Do 133,34 g chlorku glinu w 600 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C wkroplono roztwór 100 g 4-bromoacetofenonu w 250 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 0°C, przez mieszaninę w temperaturze 0°C przepuszczono pęcherzykami 28,3 ml uprzednio ochłodzonego (-75°C) chloru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, a następnie poddano hydrolizie. Fazy rozdzielono po odstaniu, fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddano rekrystalizacji z heksanu; wydajność = 57%; t.t. = 80°C.
P r z e p i s 19
3-Chloro-3-(4-bromo-3-chlorofenylo)propenal, związek IVa.1 (IVa.1): X = 3-Cl; Y - H; Z = Br
Do 16 ml dimetyloformamidu w 200 ml dichlorometanu w trakcie intensywnego mieszania w temperaturze 3 - 6°C dodano 15,08 ml chlorku oksalilu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano roztworu 13,4 g 4-bromo-3-chloroacetofenonu (związku Va.3) w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie poddano hydrolizie przez dodanie roztworu 18,9 g octanu sodu w 50 ml wody. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej fazy rozdzielono po odstaniu, fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Otrzymaną pozostał o ść poddano rekrystalizacji z cykloheksanu; wydajność = 87%; t.t. = 134°C.
P r z e p i s 20
[3-(4-Bromo-3-chlorofenylo)prop-2-ynylo]cykloheksyloetyloamina, związek la.2
a) 1-Bromo-2-chloro-4-etynylobenzen
Do roztworu 40 g wodorotlenku sodu w 230 ml wody, w obojętnej atmosferze, dodano 120 ml 1,4-dioksanu i mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C. Następnie dodano roztworu 17,5 g 3-chloro-3-(4-bromo-3-chlorofenylo)propenalu w 400 ml 1,4-dioksanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, po czym dodano 2300 ml dichlorometanu. Fazy rozdzielono po odstaniu, fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Związek w postaci otrzymanego roztworu w mieszaninie dichlorometanu/1,4-dioksanu zastosowano w następnym etapie.
b) [3-(4-Bromo-3-chlorofenylo)prop-2-ynylo]cykloheksyloetyloamina
Do 10,36 ml etylocykloheksyloaminy w 400 ml 1,2-dimetoksyetanu dodano 36% wodnego roztworu formaldehydu. Roztwór ten dodano do roztworu związku otrzymanego w powyższym etapie w obecności 0,54 g dihydratu chlorku miedzi II. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie pozostawiono do ochłodzenia do
PL 196 491 B1 temperatury pokojowej. Otrzymaną mieszaninę przesączono, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość następnie oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 99/1 (objętościowo) dichlorometan/etanol. Otrzymany związek roztworzono w eterze dietylowym i przez mieszaninę przepuszczono pęcherzykami chlorowodór. Powstały osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek w postaci chlorowodorku.
1H NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8-1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
P r z e p i s 21
2-Chloro-4-(4,4-dimetylocykloheksylo)fenol, związek IX.1
a) 2-Chloro-4-(1-hydroksy-4,4-dimetylocykloheksylo)fenol
Do 15,1 g 4-bromo-2-chlorofenolu w 150 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze -78°C 100 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Następnie dodano 10,1 g 4,4-dimetylocykloheksanonu (związku 3.1) i mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez kolejne 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie z użyciem 1N roztworu kwasu chlorowodorowego i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaninami cykloheksan/octan etylu o stężeniu od 98/2 do 90/10 (objętościowo). Otrzymano 11,8 g substancji stałej.
1H NMR: 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H)
b) Do 11,8 g 2-chloro-4-(1-hydroksy-4,4-dimetylocykloheksylo)fenolu w 200 ml kwasu octowego dodano 50 ml 57% wodnego roztworu kwasu jodowodorowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, wodnego roztworu węglanu sodu, a następnie wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu i otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany związek oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu.
1H NMR: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H)
W taki sam sposób wytworzono związki IX.2 do IX.4.
4-(Adamantan-2-ylo)-3,5-dichlorofenol, związek IX.2 wytworzono ze związku IXa.1 i adamantan-2-onu 1H NMR: 10,1 (s, 1H); 6,8 (s, 2H); 3,4 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,3-1,4 (m, 12H)
4-(Adamantan-2-ylo)fenol, związek IX.3 1H NMR: 9,1 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,8 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9-1,4 (m, 12H)
4-(Adamantan-2-ylo)-3-chlorofenol, związek IX.4 1H NMR: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 2,8 (s, 1H); 2,3 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,7 (m, 5H); 1,5 (m, 2H)
P r z e p i s 22
4-(Tetrahydropiran-4-ylo)fenol, związek IX.5
a) 4-(3,6-Dihydropiran-4-ylo)fenol
Do 12,7 g 4-bromofenolu w 150 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze -40°C roztworu 100 ml 1,6 M butylolitu w heksanie, a następnie 8,1 g 4-tetrahydropiranonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie poddano hydrolizie z użyciem 1N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną mieszaninę kilkakrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaninami cykloheksan/octan etylu o stężeniu od 90/10 do 80/20 (objętościowo).
1H NMR: 9,4 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,0 (t, 1H); 4,1 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 2,4 (t, 2H)
b) 4-(3,6-Dihydropiran-4-ylo)fenol (5,5 g) uwodorniano w obecności 550 mg 10% palladu na węglu drzewnym w 100 ml metanolu, przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono, a następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR: 9,1 (s, 1H); 7 (d, 2H); 6,6 (d, 2H); 3,9 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,6 (m, 1H); 1,6 (m, 4H)
W taki sam sposób wytworzono następujący związek.
PL 196 491 B1
4-(4,4-Dimetylocykloheksylo)fenol, związek IX.6 1H NMR: 9 (s, 1H); 7 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 2,2 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H)
P r z e p i s 23
4-(Adamantan-2-ylo)-3,5-difuorofenol, związek IX.7
a) 2-(2,6-Difluoro-4-metoksyfenylo)adamantan-2-ol
Związek ten otrzymano z eteru 4-bromo-3,5-difluorofenylowometylowego w obecności 1 równoważnika n-butylolitu, zgodnie ze sposobem opisanym w przepisie 22 a).
b) Mieszaninę 19 g produktu otrzymanego w powyższym etapie, 200 ml kwasu jodowodorowego i 200 ml kwasu octowego mieszano przez noc w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny pokruszonego lodu/NaHSO3. Po zobojętnieniu 1N roztworem wodorotlenku sodu otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
P r z e p i s 24
Trifluorometanosulfonian 2-chloro-4-(4,4-dimetylocykloheksylo) fenylu, związek III.1
Do 9,7 g 2-chloro-4-(4,4-dimetylocykloheksylo)fenolu (związku IX.1) w 60 ml pirydyny dodano w temperaturze 5°C 8,2 ml bezwodnika trifluorometanosulfonowego i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze 0°C na 30 minut, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość roztworzono w toluenie, a następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaninami cykloheksan/octan etylu o stężeniu od 100/0 do 99/1 (objętościowych). Otrzymano 15 g związku.
1H NMR: 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 2,5 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H).
W taki sam sposób wytworzono związki III.2 do III.7.
Trifluorometanosulfonian 4-(adamantan-2-ylo)-3,5-dichlorofenylu, związek III.2 1H NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,0-1,0 (m, 14H)
Trifluorometanosulfonian 4-(adamantan-2-ylo)fenylu, związek III.3 1H NMR: 7,5 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,5 (m, 7H)
Trifluorometanosulfonian 4-(adamantan-2-ylo)-3-chlorofenylu, związek III.4 1H NMR: 7,6-7,4 (m, 3H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,4 (m, 7H)
Trifluorometanosulfonian 4-(adamantan-1-ylo)fenylu, związek III.5 1H NMR: 7,5 (d, 2H); 7,3 (d, 2H); 2,1 (m, 3H); 1,8 (m, 6H); 1,7 (m, 6H)
Trifluorometanosulfonian 4-(tetrahydropiran-4-ylo)fenylu, związek III.6 1H NMR: 7,4 (s, 4H); 3,9 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 1,7 (m, 4H)
Trifluorometanosulfonian 4-(4,4-dimetylocykloheksylo)fenylu, związek III.7 1H NMR: 7,4-7,3 (m, 4H); 2,6 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,93 (s, 3H); 0,90 (s, 3H)
Związki przedstawione w poniższych przykładach, o ile nie zaznaczono inaczej, są związkami o wzorze (I), w którym:
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek [3-(4-adamantan-2-ylofenylo)prop-2-ynylo]cykloheksyloetyloaminy
Do 11,2 ml cykloheksyloetyloaminy w 100 ml 1,2-dimetoksyetanu dodano 8,6 ml 36% formaldehydu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór ten dodano do
PL 196 491 B1 mieszaniny 16 g 2-(4-etynylofenylo)adamantanu (związku II.3) i 0,58 g dihydratu chlorku miedzi (II) w 400 ml 1,2-dimetoksyetanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany związek roztworzono w eterze dietylowym, po czym przez mieszaninę przepuszczono pęcherzykami chlorowodór, a powstały osad odsączono i wysuszono; t.t. = 124°C (HClO,5 H2O).
W taki sam sposób wytworzono związki z przykładów 2-12 podanych poniżej
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek {3-[4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]prop-2-ynylo}cykloheksyloetyloaminy
T a b e l a 6
Cl
Przykład Ri T.t. (°C) (sól, hydrat)
3 CH, CH. 99 HC1
4 CH, “'ct> 137 HC1
5 9¾ HgC— C — CH3 156 HC1 0,1 h2o
6 148 HC1 0,2 H2O
7 F tk 130 HC1 0,2 H2O
PL 196 491 B1
0hlorowodorek [3-(2,6-dichlorobifenyl-4-ilo)prop-2-ynylo]cykloheksyloetyloaminy
t. t. = 205°0 (H0l).
P r z y k ł a d 13
Związek identyczny ze związkiem z przykładu 7, ale wytworzony innym sposobem. 0hlorowodorek 3-(2-chloro-3'-fluorobifenyl-4-ilo)prop-2-ynylo]cykloheksyloetyloaminy
Mieszaninę 3,4 g trifluorometanosulfonianu 2-chloro-4-[3-(cykloheksyloetyloamino)prop-1-ynylo]fenylu (związku la.1), 1,23 g kwasu 3-fluorobenzenoboronowego, 2,2 g węglanu sodu w 10,4 ml wody, 0,68 g chlorku litu, 75 ml toluenu, 25 ml etanolu i 0,7 g tetrakis(trifenylofosfina)palladu mieszano w obojętnej atmosferze, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę przesączono, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 99/1 (objętościowo) dichlorometan/etanol.
Otrzymany związek roztworzono w eterze dietylowym i przez mieszaninę przepuszczono pęcherzykami chlorowodór. Otrzymaną mieszaninę przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem; t.t. = 130°C (HClO,2 H2O).
W taki sam sposób wytworzono związki z poniższych przykładów 14 i 15.
PL 196 491 B1
T a b e l a 7
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek [3-(4-adamantan-2-ylo-3-chlorofenylo)-prop-2-ynylo]cykloheksyloetyloaminy
a) 2-{2-Chloro-4-[3-(cykloheksyloetyloamino)prop-1-ynylo]fenylo}adamantan-2-ol
Chlorowodorek [3-(4-bromo-3-chlorofenylo)propen-2-ynylo]cykloheksyloetyloaminy poddano działaniu 1N roztworu wodorotlenku sodu w eterze i otrzymano zasadę. Do 17,5 g [3-(4-bromo-3-chlorofenylo)propen-2-ynylo]cykloheksyloetyloaminy w 200 ml eteru dietylowego dodano 30,5 ml 15% roztworu n-butylolitu w heksanie, w temperaturze -75°C i mieszanie kontynuowano w temperaturze -75°C przez 1 godzinę 30 minut. W dalszym ciągu w temperaturze -75°C dodano 7,51 g amandatan-2-onu w 100 ml eteru dietylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze -75°C.
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie i wyekstrahowano eterem dietylowym, fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaninami dichlorometan/etanol o stężeniu od 100/0 do 99/1 (objętościowo). Otrzymany związek zastosowano bezpośrednio w następnym etapie.
b) Do 11,12 g związku otrzymanego w powyższym etapie w 50 ml acetonitrylu i 25 ml dichlorometanu dodano 9,78 g jodku sodu, a następnie dodano 6,63 ml chlorotrimetylosilanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 30°C przez 2 godziny, a następnie dodano 25 ml acetonitrylu, 5,12 g pyłu cynkowego i 2,99 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny, po czym pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, przesączono, przemyto eterem dietylowym i wyekstrahowano dichlorometanem, a następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 97/3 (objętościowo) toluen/etanol, a następnie mieszaniną 92,5/7,5 (objętościowo) cykloheksan/octan etylu. Otrzymany związek roztworzono w eterze dietylowym i przeprowadzono w chlorowodorek drogą przepuszczania przez mieszaninę pęcherzykami chlorowodoru, a powstały osad odsączono i wysuszono; t.t. = 110°C (HCl-0,3 H2O).
PL 196 491 B1
P r z y k ł a d 17
Chlorowodorek {3-[4-(4,4-dimetylocykloheksylo)-2-chlorofenylo]prop-2-ynylo}cykloheksyloetyloaminy
Do 8,03 g cykloheksyloetyloprop-2-ynyloaminy (związku 4.1), 15 g [4-(4,4-dimetylocykloheksylo)-2-chlorofenylo]trifluorometanosulfonianu (związku III.1), 0,19 g jodku miedzi i 3,4 g chlorku litu w 200 ml trietyloaminy i 100 ml pirydyny w oboj ę tnej atmosferze dodano 1,42 g dichlorobis(trifenylofosfina)palladu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaninami cykloheksan/octan etylu o stężeniu od 95/5 do 90/10 (objętościowo). Otrzymaną pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Chlorowodorek oddzielono przez odsączenie, po przepuszczaniu pęcherzykami chlorowodoru przez roztwór. Otrzymaną pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu.
1H NMR: 11 (s, 11H); 7,6-7,4 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,2 (m, 2H); 1,5 (m, 1H); 2,2-1,1 (m, 22H); 0,9 (d, 6H).
W taki sam sposób wytworzono zwią zki z poniż szych przykł adów 18-28.
P r z y k ł a d 18
Chlorowodorek [4-(4-adamantan-2-ylo-2-chlorofenylo)but-3-ynylo]cykloheksyloetyloaminy
1H NMR: 7,5 (d 2,0-2,1 (m, 26H).
1H); 7,4 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 3,4-3,2 (m, 4H); 3,1 (m, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H);
T a b e l a 8
Przykład R1 X Y T.t. (°C)lub IhNMR. (sól, hydrat)
19 U 3-C1 5-Cl 7,5 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,3 (m, 3H), 2,6-1,1 (m, 28H) HCl
20 Tr H H 186 HCl 0,8 H2O
21 H H 134
PL 196 491 B1 cd. tabeli 8
Przykład Ri X Y T.t. (°C) lub iHNMR (sól, hydrat)
22 o- H H 152 HCl
23<a) u 3-C1 6-C1 196 HCl
24 & 3-F 5-F 132 HCl
25 ja- 3-C1 5-Cl 210 HCl
(a) wytworzony zgodnie z tą samą drogą syntezy jak w przykładzie 17, z użyciem 4-bromo-3-metoksyfenolu jako związku wyjściowego (J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129;
T a b e l a 9
Przykład X Y Sól Ir NMR.
26 H H HCl 10,3 (s, 1H); 7,4 (m, 4H); 4,3 (s, 2H); 3,8 (m, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,1-1,1 (m, 30H)
27 2-C1 H HCl 10,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 4,4 (s, 2H); 3,8 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 2,9 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,1-1,2 (m, 28H)
28 3-Cl Cl HCl 10,3 (s, 1H); 7,6 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 3,5-1,0 (m, 32H)
PL 196 491 B1
P r z y k ł a d 29
Chlorowodorek {(Z)-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propen-2-ylo}cyklohe-
Związek z przykładu 3 (3 g) w 50 ml eteru naftowego poddano uwodornianiu w obojętnej atmosferze, pod ciśnieniem atmosferycznym, w obecności 3 ml cykloheksenu i 0,3 g palladu na węglanie wapnia zatrutego dodatkiem 3,5% ołowiu (katalizator Lindlara). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, rozpuszczalniki odparowano, a otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 95/5 (objętościowo) dichlorometan/etanol. Otrzymaną oleistą pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i przez mieszaninę przepuszczono pęcherzykami chlorowodór. Powstały osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek z przykładu 29 wyodrębniono z wydajnością 83%; t.t. = 158°C (HCl-0,1 H2O).
W taki sam sposób wytworzono związki z poniższych przykładów 30-54:
T a b e l a 10
Przykład Ri T.t. (°C) (sól, hydrat)
30 ΠΤ T Lflj “V ch3 170 HC1
31 T 182 HC1
32 IV 138 HC1 0,3 H2O
33 152
34 o 162 HC1
PL 196 491 B1
T a b e l a 11
Przykład R1 X Y T.t. (°C) (sól, hydrat)
35 cą 3-C1 H 155 HC1 .
36 u 3-C1 H 114 HC1 0,5 H2O -
37 9¾ ąc—c— cą 3-C1 H 144 HC1 0,3 H2O
38 F—— 3-C1 H 105 HC1 1,1 H2O
39 F 3-0 H 108 HC1 0,6 H2O
40 F F 3-C1 H 138 HC1
41 “O- 3-C1 H 160 HC1
42 ąco—— 3-C1 H 70 HC1 0,7H2O
43 Cl 3-C1 H 102 HC1 0,4 H2O
PL 196 491 B1 cd. tabeli 11
Przykład R1 X Y T.t. (°C) (sól, hydrat)
44(a) ja 3-C1 5-CI 188 HC1
45(b) 3-Cl H 161 HCI
46 2-C1 H 195 HCI
(a) Z użyciem odpowiedniej wyjściowej zasady wytworzono fumaran w sposób następujący.
W 50 ml izopropanolu rozpuszczono 1 g zasady. Rozpuszczono również 0,26 g kwasu fumarowego w 100 ml izopropanolu w temperaturze 50°C. Roztwór zawierający związek wyjściowy wlano do ciepłego roztworu kwasu fumarowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, a następnie rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane kryształy przemyto eterem etylowym, a następnie poddano rekrystalizacji z acetonitrylu; t.t. 158°C (fumaran). W taki sam sposób wytworzono maleinian: t.t. = 166°C (maleinian) (b) Fumaran wytworzono z odpowiedniej zasady; t.t. = 104°C (fumaran)
T a b e l a 12
Przykład X Y n r2 T.t. (°C) (sól, hydrat)
47 H H 1 -CH(CH3)2 (a) HCI
48 3-C1 H 1 -CH(CH3)2 HCI 0,75 H20
49 3-C1 5-C1 1 -CH(CH3)2 226 HCI
50 2-Ć1 H 1 -CH(CH3)2 162 HCI; h2o
5ΐΦ) 3-C1 5-C1 1 -ch3 204 HCI
52 3-C1 5-C1 2 -ch2ch3 90 HCI; 0,2 H20
PL 196 491 B1 (a) widmo masowe ES+: 392,4 (MH+); 251,3 i 135,3 (b) wytworzony zgodnie z tą samą drogą syntezy jak w przykładzie 44, z użyciem związku 4.2 jako związku wyjściowego.
P r z y k ł a d 53
Chlorowodorek [(Z)-3-(2,6-dichlorobifenyl-4-ilo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy rz=r\ Ηχ Η (I): Rj= —;X = 3-C1; Y = 6-C1; Α= =
t.t. = 120°C (HCl)
P r z y k ł a d 54
Chlorowodorek [(Z)-4-(4-adamantan-2-ylo-3-chlorofenylo)but-3-ynylo]cykloheksyloetyloaminy
t.t. = 178°C (HCl).
Zgodnie z tą samą drogą syntezy jak w przykładzie 44 wytworzono związki z poniższej tabeli 13.
T a b e l a 13
Przykład X Y Ri r2 T.t. (°C) (sól, hydrat)
55 3-F 5-F & -C2H5 182 HC1
5ó(a) 3-OCH3 H & -c2h5 żywica HOC(O)CF3
57 3-C1 5-Cl jo™ -c2h5 210 HCi 0,2 H2O
58 3-Cl 6-C1 ja -C2H5 165 HCI
PL 196 491 B1 cd. tabeli 13
Przykład X Y R1 r2 T.t. (°C) (sól, hydrat)
59 3Ό -H -C2H5 140 HCL
6θΦ) 2-C1 6-C1 T C2hs 174 HCi
61 -H CH, -c2h5 142 HCi
62 2-0 -H T -c2h5 208 HCI
63 3-Cl 5-C1 -H 152 HCI
(a) z uż yciem 4-bromo-3-metoksyfenolu jako zwią zku wyjś ciowego (J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129) (b) z użyciem 4-bromo-2,6-dichlorofenolu jako związku wyjściowego (J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2125-2126)
P r z y k ł a d 64
Chlorowodorek {(E)-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propen-2-ylo}cykloheksyloetyloaminy
Do roztworu 4 g związku z przykładu 4 w 40 ml toluenu w obojętnej atmosferze wkroplono 24,3 ml 1M roztworu wodorku diizobutyloglinowego (DIBALH) w toluenie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 1 godzinę, po czym wlano ją do mieszaniny wody z lodem i dodano wodorotlenku sodu aż do osiągnięcia pH 7.
Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem, fazy rozdzielono po odstaniu, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i przepuszczono przez mieszaninę pęcherzykami chlorowodór.
Powstały osad odsączono i wysuszono; t.t. = 169°C (HCl-0,2 H2O).
PL 196 491 B1
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 64 wytworzono związki z przykładów 65 - 67.
P r z y k ł a d 65
Chlorowodorek {(E)-3-[4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propen-2-ylo}cykloheksyloetyloaminy
t.t. = 200°C (HCl).
P r z y k ł a d 66
Chlorowodorek {(E)-3-[4-(2-adamantylo)fenylo]propen-2-ylo}cykloheksyloetyloaminy
t.t. = 200°C (HCl).
P r z y k ł a d 67
Chlorowodorek {(E)-3-[4-(2-adamantylo)-3,5-dichlorofenylo]propen-2-ylo}cykloheksyloetyloaminy
t.t. = 224°C (HCl).
P r z y k ł a d 68
Chlorowodorek {3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetrametylocykloheksylo)fenylo]propylo}cykloheksyloetyloaminy
Związek z przykładu 3 (4 g) poddano uwodornianiu w obecności 0,4 g 10% palladu na węglu drzewnym i 50 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, z elucją mieszaniną 97/3 (objętościowo) toluen/etanol. Otrzymaną oleistą pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i przez mieszaninę przepuszczono pęcherzykami chlorowodór. Powstały osad odsączono i wysuszono; t.t. = 154°C (HCl).
W taki sam sposób wytworzono zwią zki z poniż szych przykł adów 69 - 78.
PL 196 491 B1
T a b e l a 14
X
Przykład Ri X T.t, (°C) (sól, hydrat)
69 CH, Η3ϋΑ~^ CHj H 170 HCl 0,2 H2O
70 H 182 HCl 0,6 H2O
71 Cl 129 HCl
72 CHj ’ct> Cl 184 HCl
73 Cl Cl 102 HCl 1,2 H2O
74 F Cl 104 HCl
75 F Cl 88 HCl 0,7 H2O
76 TT H 228 HCl
PL 196 491 B1
P r z y k ł a d 77
Chlorowodorek [3-(2,6-dichlorofenyl-4-ilo)propylo]cykloheksyloetyloaminy (I): Rj
;X = 3-C1; Y = 6-C1; A= -CH2-CH2
t.t. = 128°C (HCl).
P r z y k ł a d 78
Chlorowodorek {3-[4-(2-adamantylo)-3,5-dichlorofenylo]propylo}cykloheksyloetyloaminy (I): Rj =
;X = 3-C1; Y = 5-C1; A= — Cą-CH—

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzenu o ogólnym wzorze (I) Y
    R
    A-(CH2)-N
    R3 (I) w którym
    A oznacza grupę wybraną spośród -ChC-, -CH=CH- i -CH2-CH2-; n oznacza 1 lub 2;
    X oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru albo metyl lub metoksyl;
    Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru;
    R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomem fluoru lub atomem chloru albo metoksylem, cykloheptyl, tert-butyl, dicyklopropylometyl, bicyklo[3.2.1]oktanyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahydrotiopiranyl, 1- lub 2-adamantyl lub ugrupowanie adamantan-2-olu; albo R1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku X i Y mają znaczenie inne niż atom wodoru;
    R2 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)alkil ewentualnie podstawiony trifluorometylem;
    R3 oznacza (C5-C7)cykloalkil;
    oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak również ich hydraty.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których
    A oznacza grupę wybraną spośród -ChC-, -CH=CH- i -CH2-CH2-; n oznacza 1 lub 2;
    X oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru albo metyl lub metoksyl;
    Y oznacza atom wodoru, atom chloru lub atom fluoru;
    R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem; fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomem fluoru lub atomem chloru albo metoksylem; cykloheptyl, tert-butyl, dicyklopropylometyl, bicyklo[3.2.1]oktanyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahydrotiopiranyl, 1- lub 2-adamantyl; albo R1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku X i Y mają znaczenie inne niż atom wodoru;
    R2 oznacza (C1-C4) alkil ewentualnie podstawiony trifluorometylem;
    R3 oznacza (C5-C7)cykloalkil;
    oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak również ich hydraty.
    PL 196 491 B1
  3. 3. Związki według zastrz. 2, o wzorze (I.1) w którym
    A oznacza grupę wybraną spośród -ChC-, -CH=CH- i -CH2-CH2-;
    X oznacza atom wodoru lub atom chloru;
    Y oznacza atom wodoru lub atom chloru;
    R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, fenyl podstawiony atomem chloru, metoksylem albo jednym lub dwoma atomami fluoru, tert-butyl lub 1- lub 2-adamantyl; albo R1 oznacza fenyl, przy czym w tym przypadku X i Y oznaczają atomy chloru;
    R2 oznacza (C2-C3)alkil;
    oraz sole addycyjne tych związków z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, jak również ich hydraty.
  4. 4. Związki według zastrz. 1 albo 3, w których A oznacza grupę -CH=CH- o konfiguracji (Z).
  5. 5. Związki według zastrz. 1 albo 3, w których X oznacza atom chloru, a Y oznacza atom wodoru lub atom chloru.
  6. 6. Związki według zastrz. 1 albo 3, w których R1 oznacza 3,3,5,5-tetrametylocykloheksyl, 3,3-dimetylocykloheksyl, 4,4-dimetylocykloheksyl, fenyl monopodstawiony lub dipodstawiony atomem fluoru albo podstawiony w pozycji 4 atomem chloru, lub 1- lub 2-adamantyl.
  7. 7. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej hydrat chlorowodorku [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3-chlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy;
    chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy; chlorowodorek {(Z)-3-[4-(4,4-dimetylocykloheksylo)-2-chlorofenylo]propen-2-ylo}cykloheksyloetyloaminy;
    chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3,5-dichlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy; chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3,5-dichlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksylo(2-metyloetylo)aminy.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, który stanowi chlorowodorek [(Z)-3-(4-adamantan-2-ylo-3,5-dichlorofenylo)propen-2-ylo]cykloheksyloetyloaminy.
  9. 9. Sposób wytwarzania pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę ChC-, a R1, R2, R3, X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) gdy n = 1, prowadzi się reakcję Mannicha pomiędzy pochodną fenyloacetylenową o ogólnym wzorze (II) w którym R1, X i Y mają znaczenie podane dla wzoru (I), formaldehydem i aminą o wzorze HNR2R3 (1), gdzie R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I);
    b) albo prowadzi się sprzęganie metodą Suzuki związku o ogólnym wzorze (la)
    PL 196 491 B1 w którym X, Y, n, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie trifluorometanosulfonianu (OTf), z pochodną boru o wzorze R1-B(OR)2 (2), w którym R oznacza atom wodoru, alkil lub aryl, w obecności zasady i katalizatora metalicznego;
    c) albo, gdy R1 oznacza cykloheksyl monopodstawiony, dipodstawiony, tripodstawiony lub tetrapodstawiony metylem, cykloheptyl, 4-tetrahydropiranyl, 4-tetrahydrotiopiranyl lub adamantyl, prowadzi się sprzęganie związku o ogólnym wzorze (laLw którym Z oznacza atom jodu lub atom bromu, z ketonem odpowiadającym grupie Rn o wzorze (3), w obecności zasady, z wytworzeniem związku pośredniego o ogólnym wzorze (I') w którym X, Y, n, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), po czym ten związek o ogólnym wzorze (I') poddaje się redukcji w warunkach selektywnych;
    d) albo prowadzi się reakcję sprzęgania aminy o ogólnym wzorze (4)
    H-C^C-(CH2)-N r3 1 >
    w którym n, R2 i R3 mają znaczenie podane dla wzoru (I), ze związkiem o ogólnym wzorze (III) w którym R1, X i Y mają znaczenie podane dla wzoru (I), a Z oznacza atom bromu, atom jodu lub ugrupowanie trifluorometanosulfonianu (triflanu lub OTf).
  10. 10. Sposób wytwarzania pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę
    123
    -CH=CH-, a R1, R2, R3, X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję uwodorniania związku o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę acetylenową -ChC-, prowadzi się z użyciem wodoru in statu nascendi albo w obecności cykloheksenu, z wytworzeniem związku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci mieszaniny izomerów Z i E, względnie tę reakcję uwodorniania prowadzi się w obecności katalizatora metalicznego na nośniku, z wytworzeniem związku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci Z, albo alternatywnie związek o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę acetylenową -ChC-, poddaje się reakcji z wodorkiem metalu, z wytworzeniem związku etylenowego o ogólnym wzorze (I) w postaci E.
  11. 11. Sposób wytwarzania pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę -CH2-CH2-, a R1, R2, R3 X, Y i n mają znaczenie podane w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję uwodornienia związku o ogólnym wzorze (I), w którym A oznacza grupę -CH=CH- lub -ChC-.
  12. 12. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz ewentualnie odpowiednie zaróbki, znamienny tym, że jako tę substancję czynną zawiera pochodną benzenu o ogólnym wzorze (I) określoną w zastrz. 1-8.
  13. 13. Zastosowanie pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I) określonej w zastrz. 1-8, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanów, w których pożądane jest zmniejszenie aktywności immunologicznej, a zwłaszcza stanów autoimmunizacyjnych.
  14. 14. Zastosowanie pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I) określonej w zastrz. 1-8, do wytwarzania leku przeznaczonego do zwalczania proliferacji komórek nowotworowych.
  15. 15. Zastosowanie pochodnej benzenu o ogólnym wzorze (I) określonej w zastrz. 1-8, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zaburzeń częstości akcji serca.
PL352742A 1999-06-11 2000-06-08 Pochodne benzenu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzenu PL196491B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9907396A FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 1999-06-11 Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/001575 WO2000076953A1 (fr) 1999-06-11 2000-06-08 Derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352742A1 PL352742A1 (pl) 2003-09-08
PL196491B1 true PL196491B1 (pl) 2008-01-31

Family

ID=9546664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352742A PL196491B1 (pl) 1999-06-11 2000-06-08 Pochodne benzenu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzenu

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6482986B1 (pl)
EP (1) EP1192122B1 (pl)
JP (1) JP4711579B2 (pl)
KR (1) KR100668581B1 (pl)
CN (1) CN1210250C (pl)
AR (1) AR033793A1 (pl)
AT (1) ATE252542T1 (pl)
AU (1) AU768420B2 (pl)
BR (1) BR0011738A (pl)
CA (1) CA2374631C (pl)
CO (1) CO5180554A1 (pl)
CZ (1) CZ299659B6 (pl)
DE (1) DE60006113T2 (pl)
DK (1) DK1192122T3 (pl)
ES (1) ES2208345T3 (pl)
FR (1) FR2794742B1 (pl)
HK (1) HK1042891B (pl)
HU (1) HU228683B1 (pl)
IL (1) IL146545A0 (pl)
MX (1) MXPA01012783A (pl)
NO (1) NO327778B1 (pl)
NZ (1) NZ515529A (pl)
PL (1) PL196491B1 (pl)
PT (1) PT1192122E (pl)
RS (1) RS49998B (pl)
RU (1) RU2248964C2 (pl)
SI (1) SI1192122T1 (pl)
SK (1) SK286390B6 (pl)
TW (1) TWI279398B (pl)
UA (1) UA71959C2 (pl)
UY (1) UY26199A1 (pl)
WO (1) WO2000076953A1 (pl)
ZA (1) ZA200109486B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1634598A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of piperazine derivatives and analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
CN101184732B (zh) 2005-03-28 2012-05-16 株式会社半导体能源研究所 蒽衍生物、发光元件用材料、发光元件、发光装置和电子器件
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
GB0514501D0 (en) * 2005-07-14 2005-08-24 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
GB0516168D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
US7731377B2 (en) * 2006-03-21 2010-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Backlight device and display device
CN101506163B (zh) * 2006-08-30 2012-05-02 株式会社半导体能源研究所 合成蒽衍生物的方法和蒽衍生物、发光元件、发光装置、电子装置
GR1005865B (el) * 2007-01-17 2008-04-07 Anavex Life Sciences Corp. Νεοι συνδετες των σιγμα υποδοχεων με αντι-αποπτωτικες και/η προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων βιοχημικων μηχανισμων, με νευρο-προστατευτικη, αντικαρκινικη, αντι-μεταστατικη και αντι- αντι-(χρονιο)φλεγμονικη δραση.
US7723722B2 (en) 2007-03-23 2010-05-25 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Organic compound, anthracene derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device using anthracene derivative
FR2915994B1 (fr) * 2007-05-11 2009-07-03 Galderma Res & Dev Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique.
US20080286445A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Composition, and method of fabricating light-emitting element
GB0810857D0 (en) * 2008-06-13 2008-07-23 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
CN102089282A (zh) * 2008-07-08 2011-06-08 株式会社半导体能源研究所 咔唑衍生物、发光元件用材料、发光元件以及发光装置
US20110053866A1 (en) * 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2462611A (en) * 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
GB2463452A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
GB2463451A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
GB2463283A (en) * 2008-09-08 2010-03-10 Cambridge Lab 3,11b-cis-dihydrotetrabenazine for use in treating asthma
EP2166001B1 (en) * 2008-09-19 2011-07-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Carbazole Derivative and Method for Producing the Same
WO2010059711A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
GR1006794B (el) 2009-02-26 2010-06-04 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Προσδετες των σιγμα υποδοχεων, αντι-αποπτωτικες και προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων μηχανισμων, και με πρωτοτυπη κυτταρο-προστατευτικη αλλα και αντικαρκινικη δραση
KR102225715B1 (ko) * 2013-07-09 2021-03-09 토소가부시키가이샤 아다만틸기를 가진 환상 아진 화합물, 제조 방법, 및 상기 화합물을 구성 성분으로서 함유하는 유기 전계발광소자
KR20170101128A (ko) 2016-02-26 2017-09-05 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 유기 화합물, 발광 소자, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치
WO2018022904A2 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Case Western Reserve University Compounds and methods of promoting myelination
US10918610B2 (en) 2017-12-22 2021-02-16 Case Western Reserve University Compounds and methods of promoting myelination
WO2019126759A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Convelo Therapeutics, Inc. Compounds and methods of promoting myelination
EP4392487A1 (en) * 2021-08-23 2024-07-03 Marquette University Synthesis and evaluation of novel (4-hydroxyphenyl) substituted carbocycles as potent and selective estrogen receptor beta agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ZA909902B (en) * 1989-12-21 1991-10-30 Himont Inc Graft copolymers of polyolefins and a method of producing same
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU676993B2 (en) * 1991-06-27 1997-04-10 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5449639A (en) 1994-10-24 1995-09-12 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Ltd. Disposable metal anti-reflection coating process used together with metal dry/wet etch
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales

Also Published As

Publication number Publication date
ATE252542T1 (de) 2003-11-15
FR2794742A1 (fr) 2000-12-15
RS49998B (sr) 2008-09-29
KR20020009632A (ko) 2002-02-01
MXPA01012783A (es) 2002-09-18
SI1192122T1 (en) 2004-04-30
CZ20014443A3 (cs) 2002-05-15
NO327778B1 (no) 2009-09-21
CN1210250C (zh) 2005-07-13
US6482986B1 (en) 2002-11-19
CZ299659B6 (cs) 2008-10-08
PL352742A1 (pl) 2003-09-08
HK1042891B (zh) 2004-04-08
CN1355782A (zh) 2002-06-26
DK1192122T3 (da) 2004-03-01
IL146545A0 (en) 2002-07-25
HK1042891A1 (en) 2002-08-30
DE60006113D1 (de) 2003-11-27
ES2208345T3 (es) 2004-06-16
AR033793A1 (es) 2004-01-07
CA2374631C (en) 2010-10-19
EP1192122B1 (fr) 2003-10-22
CA2374631A1 (en) 2000-12-21
NO20016038L (no) 2002-02-11
NZ515529A (en) 2004-01-30
NO20016038D0 (no) 2001-12-10
JP2003502306A (ja) 2003-01-21
YU87101A (sh) 2004-07-15
AU5539600A (en) 2001-01-02
SK18062001A3 (sk) 2002-05-09
HU228683B1 (en) 2013-05-28
PT1192122E (pt) 2004-03-31
SK286390B6 (sk) 2008-09-05
JP4711579B2 (ja) 2011-06-29
CO5180554A1 (es) 2002-07-30
EP1192122A1 (fr) 2002-04-03
HUP0201953A2 (hu) 2002-12-28
UY26199A1 (es) 2001-01-31
UA71959C2 (en) 2005-01-17
RU2248964C2 (ru) 2005-03-27
FR2794742B1 (fr) 2005-06-03
BR0011738A (pt) 2002-03-05
TWI279398B (en) 2007-04-21
AU768420B2 (en) 2003-12-11
HUP0201953A3 (en) 2006-03-28
DE60006113T2 (de) 2004-07-15
WO2000076953A1 (fr) 2000-12-21
KR100668581B1 (ko) 2007-01-17
ZA200109486B (en) 2002-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196491B1 (pl) Pochodne benzenu, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzenu
JP4931309B2 (ja) 抗精神病薬の環式ｎ−アラルキルアミン
PL203413B1 (pl) N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140608