TWI279398B - Novel benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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1279398 A7 B7 五、發明說明（） 本發明係有關苯衍生物，其包括含烷基和環烷基取代基 的胺官能基，該苯衍生物可特異地結合到β受體，特別是 周圍神經系統的受體，有關製備彼等化合物的方法及彼 等在醫藥組合物中的用途且特別者作爲免疫抑制劑之用 途0 (Τ受體業經藉助於數種配位子予以揭露出。首先，可提 及者爲鴉片化合物，6,7-苯幷嗎啡烷或SKF- 10,047，更特 別者爲手微化合物（ + )SKF· 10,047(W.R. Martin et al·，J· Pharmacol. Exp· Ther. 1976，197，517-532 ; B.R. Martin et al·，J. Pharmacol. Exp. Ther· 1984，231，539-544)。於彼等 化合物中，最常用者爲（+)N_晞丙基正間唑星（N-allylnormetazocin)或（ + )NANM 及（+ )戊咬星（pentazocin) 0 一種新的精神安定劑，氟喊丁苯（haloperidol)，也是σ受 體配位子，如（ + )3-(3-羥基苯基）-1-丙基哌啶及（+ )3· PPP(B.L. Largent et al.5 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987” 美國專利第4 709 094號述及胍衍生物其爲高活性配位 子，對σ受體具有特異性，且可以更特別地提及二-(0-甲 苯基）胍，或DTG。（Τ受體在腦中的解剖分佈業經在用DTG 標記彼等受體後以放射攝影術研究過，其係根據E. Weber et al.，Proc. Nat. Acad· Sci. USA 1986，83，8784-8788 進行 的，且亦用配位子（ + )SKF_10,047和（ + )3·ΡΡΡ根據B.L· Largent et al·，J. Pharmacol· Exp. Ther. USA 1986，238，739_ 748而進行。放射攝影術促成腦部ο*受體的清楚鑑定且可 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-裝-----^----訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 發明說明（ 將彼等其匕鸦片雙體’及與Phencyclidine受體區別開。σ 受體在中樞神經系統中特別豐盛且集中在腦幹，邊緣系统 及涉及調節情緒的區内1受體也存在於各種周圍組織 内。有至少兩種型σ受韙可區別開π_1受體與受體。 (+ )31^- 10,047類型的受體可選擇地結合到^」1受體，而 其它配位子例如DTG ’氟旅丁苯，或（ + )3·ΡΡΡ則對和 (Τ · 2兩種受體都顯示大親和性。 專利ΕΡ 461 986述及有式（Α)的化合物

R· Α’一CH.— 2 \ 其可選擇地結合到（Τ受體且其具有免疫抑制活性。 於此系列化合物中，有受到特別研究者爲（ζ)_[3 _(3 _氯· 4-環己基苯基）_烯丙基]瓖己基乙胺鹽酸鹽，其具有下式：

HCI 可參考，例如 Bi〇l〇gicai chemistry 1997，272(43)，27107· -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1279398 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 27115 ; Immunopharmacology and Immunotoxicology 1996, 18(2)，179-191。不過，式（A)化合物具有一特殊性質可視 爲其缺陷者。該性質係在新陳代謝中出現：亦即對稱爲 C YP 2D6的細胞色素之依賴性。 於1957年中，首次擬出遺傳差別可能導致對醫藥產品的 反應變異。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧化性代謝顯示出在個體之間與種族之間有大幅變異。 於最近1 5年内所進行的研究顯示出多基因性細胞色素 P 450 (CYP)族的官能表現上的差異爲彼等差異性的肇因。 於已在人類中鑑定出的細胞色素P450中只有少數同功異形 體（isoform)在醫藥產品的氧化性代謝中具有作用。可參考 Xenobiotica，1986，16，367-378。到目前爲止，基於臨床重 要 1生已鐘別出 CYP 1A2，CYP 2A6，CYP 2C9，CYP 2D6， CYP 2C19，CYP 2E1 與 CYP 3A4。如今，經估計 CYP 3 A4，C YP 2D6和C YP 2C9本身可促成（達可變程度的）9 0 % 醫藥產品氧化性代謝。雖然彼等同功異形體的官能表現會 受許多種環境與生理因素所調節與影響，不過遺傳因素仍 爲具有最顯著影響者，其爲多形態性在醫藥品氧化中所扮 重要角色之根本。已有某些彼等多形態性經研究過（特別是 CYP 2C19和CYP 2D6)。更特別者，已證實出CYP 2D6多 形態性在異〃奎胍（debrisoquine )的4-幾基化中具有臨床重要 性（Clin· Pharmacol. Ther· 1991，50，233-238)。CYP 2D6 的 遺傳多形態性促成多於3 0種重要醫藥品的問題性代謝及影 響高達10%的高加索族人（慢代謝者）。目前已證明這種同 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398

五、發明說明（4 :異形體可控制醫藥品例如抗心律夫常藥，卢·阻斷劑，抗 °壓'策，抗k绞痛藥，精神安定劑和抗抑營劑等之生物 轉換°除了少數例外之外’這些醫藥品係用於長期治療所 用的精神和心血管醫藥品之中。 藥物代謝動力學結果特別具定量順序：慢代謝型個體具 有高於其它者所具的未變化產品水平。這些量上的差異對 於具有小治療指數的分子具有顯著的臨床衝擊性。 遣傳學因而會對個體間觀察到的效率與副作用之差異產 生大幅影響。因此，重要者爲要測定對於一酵素的遺傳缺 乏情況是否可改變醫藥品的代謝。本發明頃發現對於π受 體，特別是周園神經系統所具J受體，的新穎良好苯衍2 物，其具有免疫抑制活性但具低代謝速率及/或在氧化程序 中少或沒有涉及C YP 2D6。 t 本發明化合物也具有抗腫瘤活性，且特別者彼等可抑 癌細胞的增殖。 再者’彼等新穎化合杨業經證明在心血管領域中具有、舌 性，更特別者可控制心律。 ' 本發明化合物也具有對細胞亡（ap〇pt〇Sis )之活性。 因此，根據其一部份，本發明係有關式（I)化合物： ------------裝-----^----訂---------線 · (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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五、發明說明（5 ) 其中： -A表選自下列之中的基： — C^C—，一CH = CH— ; —CH2—CH2— •n等於1或2 ; _χ表氫，氯或氟原子或甲基或甲氧基； -Υ表氫原子或氣或氟原子； -Ri表有一，二，三或四個曱基取代基之環己基；有 個氟或氯原子或甲氧基取代基之苯基；環庚基，第三丁 基，二環丙基甲基，雙環[3.2」]辛烷基，四氫哌喃 基’ 4 ·四氫硫哌喃基，或i •或2 ·金剛烷基或金剛烷_ 2 -醇 基，或Ri表一苯基，於此情況中，要了解者，X與γ皆爲 氫以外者； •R2表氫原子或視情況含三氟甲基取代基之（Ci_C4)烷基； _R3表（C5_C7)環燒基； 及彼等化合物與醫藥可接受酸之加成鹽，及其溶劑合物和 水合物。 ”烷基” 一詞意指直鏈或支鏈，飽和，以烴爲基之單價 基。 烷基”意指包含1至4個碳原子的烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據其另一部份，本發明係有關式（I)化合物，其中： 其中： • A表選自下列之中的基： —C = c— ^ —CH = CH— ; —CH2—CH2— -η等於1或2 ; -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 6 ------- 五、發明說明（） -X表氫’氣或氟原子或甲基或甲氧基； -Y表氫原子或氣或氟原子； _Ri表有一，二，三或四個甲基取代基之環己基；含丄或之 個氟或氣原子或甲氧基取代基之苯基；環庚基，第三丁 基’二環丙基甲基，雙環[321]辛烷基，4·四氫喊喃 基，4 -四氫硫哌喃基或丨·或2 _金剛烷基；或R丨表苯基，於 此情況中，要了解者，X與γ皆爲氫以外者； -R2表視情況含三氟甲基取代基的（c i _ C4 )烷基； -R3表（C5-C7)環燒基； 及彼等化合物與醫療可接受酸的加成鹽，及其溶劑合物與 水合物。 根據其另一部份，本發明係有關式（I. 1)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： _A表選自下列之中的基： 一C = C—，一C H = C Η — CH2— CH2· -X表氫或氯原子； -Y表氫原子或氯原子； -Ri表含一，二，三或四個甲基取代基之環己基 含一氯原 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 五、發明說明（7 子，一甲氧基或1或2個氟原子取代基之苯基；第三丁基或 1-或2-金剛烷基；或I表一苯基，於此情況中，要了解 者，X與Y兩者皆表氣原子； -R2 表（C2-C3)燒基； 及彼等化合物與醫藥可接受酸的加成鹽，及其溶劑合物和 水合物。 根據其另一部份，本發明係有關式（1)和（Ι·丨）化合物其 中A表具有（Z)構型之一CH = CH —基，及彼等化合物與醫 療可接受的加成鹽，及其溶劑合物與水合物。根據其另 一郅份，本發明係有關上面所定義的化合物其中χ表氣原 子且Υ表氳或氯原子，及彼等化合物與醫藥可接受酸的加 成鹽，及其溶劑合物與水合物。根據其另一部份，本發明 係有關上面所定義的化合物其中^^表^夂夂^四甲基環己 基或3，3-二甲基環己基或4,4-二甲基環己基，含個氟 原子取代基或在4位置上有一氯原子取代基之苯基；或卜 或2-金剛烷基；及彼等化合物與醫藥可接受酸的加成鹽， 和其溶劑合物與水合物。 下列化合物： -[(Ζ)·3_(4 -金剛貌-2_基_3_氯苯基）丙晞_2·基]環己基乙 胺； -[(Ζ)·3-(4_金剛烷-2·基苯基）丙烯_2_基]環己基乙胺； _{(Ζ)-3·[4-(4,4_二甲基環己基）-2 -氯苯基）丙烯-2-基} 環己基乙胺； -[(z ) 3 · ( 4 _金剛垸_ 1 _基-3 -氯苯基）丙烯_ 2 ·基]環己基乙 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

-裝-----^----訂---------線L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398

五、發明說明（8 ) 胺 -[(Z)_3-(4-金剛烷_2_基-3,5_二氯苯基）丙烯_2_基]環己 基乙胺； _[(Z)-3-(4 -金剛烷-2 -基-3,5_二氣苯基）丙烯_2_基]環己 基（2_甲基乙基）胺； 以及其與醫藥可接受酸的鹽，其溶劑合物與水合物構成本 發明的另一部份。 尸特別者，本發明係有關[(Ζ)_3·(4_金剛烷_2_基·3,5-二 氯苯基）丙烯-2-基]環己基乙胺，及其與醫藥可接受酸的 鹽，其溶劑合物與水合物。 本發明化合物的鹽係根據諳於此技者所熟知的技術製 備0 本發明式⑴化合物的鹽包括與無機酸或有機酸形成者以 用來分離或結晶出式⑴化合物；以及醫藥可接受的鹽。可 提及的適當酸爲：苦味酸’草酸或光學活性酸，例如酒石 酸，二苯甲酿基酒石酸，杏仁酸，或梓腦續酸，及可形成 士理可接受的鹽者，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫 =鹽，磷酸二氫鹽’順丁晞二酸鹽，反丁晞二酸鹽，2_ 秦續酸鹽或對-甲苯橫酸鹽。 於式（I)化合物的鹽中鹽酸鹽爲最特別較佳者。 ::發明化合物含有一或更多個不： 的光學異構物形成本發明的一整體部份。町匕化口 當本發明化合物呈現出立體異構性時 或Ζ-Ε型，則本發明包括此化合物的所有立體異構物'。〇 -11 本紙張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 B7 五、發明說明（9 ) 本發明包括呈純異構物形式的式（I)化合物，不過也包括 呈其異構物以任何比例所成混合物之形式。化合物（丨）係柄 習用分離技術成純異構物形式：可使用，例如，將外消旋 混合物與旋光性酸或鹼的分部再結晶，其原理係熟知者^ 或用在手徵相或非手徵相上的習用層析術技術；例如，可 以使用在矽膠上或接枝矽膠上使用混合物例如氯化溶 劑/醇洗提而分離。上述式（I)化合物也包括其所含一或多 個氫，碳或自素原子，特別者氯或氟原子被彼等的放射性 同位素，例如氚或碳-14所置換者。彼等標記化合物可用 於研究新陳代謝或藥物代謝動力學的研究中，於生化檢驗 中作爲受體配位子，於式（I)化合物分子及反應中間體中可 含有的官能基可經保護，包括永久形式或暫時形式任一 者’其中係使用能確保預期化合物的絕對合成之保護基。 保護及脱保護反應都是根據諳於此技者所熟知的技術來進 行的。”用於胺，醇，硫酚或羧酚的暫時保護基，，一語意指 例如在 Protective Groups in Organic Synthesis，Greene T.W. and Wuts· P_G.M·，ed· John Wiley and Sons，1991 與在 Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994，Georg Thieme 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Vedag中所述者。諳於此技者皆能夠選擇恰當的保護基。 式（I)化合物可包括在隨後一或多步驟中產生的其它官能基 之前體基。 本發明的一項目的也爲一種製備式化合物的方法，其 特徵在於： 1)當A爲- C^c -基時： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 五、發明說明（ 10 B7

C=CH

C=C~(CH2)n — 〆 2 (la) a) ’若n=l時，係用式〇1)苯乙決衍生物 ⑻ /、tRi X與Y皆爲對⑴所定義者；甲酸與胺⑴丽化也 ’ RAR3皆爲對（1)所定義者；進行Mannich反應；或 b)用式（la)化合物：

R

R 其，Y，11，R2與係對（I)所定義者且Z表溴，碘或 三氟y烷磺酸（〇Tf)基；與式Ri_b(〇r)2硼衍生物（2)其中 R表氫原子或烷基或芳基；在鹼和金、屬觸媒存在中進行 Suzuki 偶合； Ο或，sRi表有1，2，3或4個甲基取代基的環己基；環 庚基，4-四氫哌喃基，拉四氳硫哌喃基或金剛烷基時，用 化合物（la)中2表碘或溴原子者與Ri表的酮〇) (§>=〇 在鹼存在中進行偶合而得式（1，）中間體化合物： -13- 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐「 ---------r---裝--------訂--------·線. (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398

\ (丨，) 3 其中x，Y，n，R2與R3皆爲 性條件下將該化合物（1，）還廣、（1)所 d)或，用式（4)胺： 定義者；然後在選擇 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

H—C=c—(CH

R (4) 進

2 (IN) K----訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ri，X與Y皆爲對（I)所定義者且Z表溴或碘原子或三 氟甲基績酸基（triflate或OTf); 2 )當A表一 C H = C Η —基時，係用初生態氫或在環己烯存在 中將化合物（I)中Α表乙块基_ C^C —者予以氫化製備呈z 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -b · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398

五、發明說明（12 ) 與E異構物混合物形式的乙烯化合物（I);或在金屬觸媒/擔 體存在中進行此氫化反應製得Z形式的乙烯化合物（I);或 將A表乙块基一c^C —的化合物（I)與金屬氫化物反應製 備E形式的乙烯化合物（〇 ; 3)當 A 表-CH2-CH2-基時，對 A表 _CH = CH—或一CeC — 基的化合物（I)進行氫化反應。 本發明方法的步驟Ia係在極性溶劑例如二甲氧基乙 fe或1，4 -二氧陸圜中加熱，較佳者於8 〇 °c至9 〇 °C之間的溫 度下進行。可以使用觸媒來幫助縮合反應，例如用金屬鹽 例如氣化銅II或氣化銅丨〗〗。 於該方法的步驟lb中，較佳者係用Z表OTf的化合物（la) 與式硼衍生物（2)進行Suzuki偶合。該反應係 在驗，例如鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物，烷氧化物，磷 酸鹽或碳酸鹽，更特別者磷酸鉀或碳酸鈉之存在中進行。 邊反應係在金屬觸媒，例如銅，錫或，較佳者他觸媒，例 如四（三苯膦）鈀，視需要與_化物例如氣化鋰作爲輔-觸媒 之存在中進行。該程序係在惰性溶劑例如丨，2 _二甲氧基乙 坑或’較佳者甲苯/水溶液兩相介質及視情況用一部份醇例 如乙醇之中加熱，如於6 〇 °C至8 0 °C之間的溫度下實施。 Suzuki反應已在許多文獻中研究過，例如Synth c〇mmun. 1981，11(7)，513_519 與 J· 〇rg. Chem. 1993，58(8), 2201_ 2208。硼酸（2)1^-:8 (〇11)2係市售者或可用相應的鹵基， 較佳者溴基衍生物RiBr經由例如硼酸三甲酯在鹼例如第三 丁鋰之存在中作用而以習用方式合成。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

131279398 A7 五、發明說明（ 於步驟Ic中，較佳者係用其中z表溴原子的化合物（Ia)， 在驗例如第三丁 ϋ存在中於惰性溶劑較佳者乙醚於低溫下 進行偶合’其中較佳溫度範圍爲·8〇至_7〇。(：。（1，）變成（1) 的反應係在選擇性條件，例如，根據Tetrahedr〇n，1995, 51， 11043-11062中所述方法，經由氯三甲基矽烷和碘化鈉在乙 腈/氯化溶劑例如二氣甲烷中作用，接著用乙酸在鋅存在中 處理’或另外可用氫碘酸的作用或用四硼氫化鈉在三氟甲 烷磺酸中的作用，而進行。 於方法的步驟Id中，偶合反應係在鈀觸媒，一或多種第 二胺與選用的氣化鋰之存在中進行。較佳者爲使用Z表三 氟甲烷磺酸基的化合物（111)，且該程序係在鈀觸媒例如四 (二苯騰）把或二氣雙（三苯膦）鈀及選用的輔觸媒例如碘化 銅存在中進行。當z表三氟甲烷磺酸基時，也使用氯化 鋰。此偶合反應較佳者係在三乙胺和吡啶存在中於反應混 合物的回流點下進行。對於此類稱爲sonogashird^合的偶 合反應，可參考 J. Org. Chem· 1993, 58, 7368-7376 與 1998, 63，1109-1118 ; Syn· Lett· 1995，1115-1116 和 Synthesis, 1987, 981 。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 要製備Z形式A表一CH = CH —基的化合物（〗）時，通常係 在環己晞與金屬觸媒/擔體，例如鈀/硫酸鋇或碳酸鈣，或 Raney鎳，或較佳者Lindlar觸媒，之存在中，在對反應呈 鈍性的溶劑，例如石油醚或醇系溶劑内進行氫化反應。要 製備E形式的化合物（I)時，所用較佳金屬氫化物爲氫化二 異丁銘（DIB ALH )在惰性溶劑例如甲苯内進行。 16- 1279398 A7 B7 14 五、發明說明（ 要製備A表一CH2 —CH2一基的化免物（I)時，該氫化反應 係在醇，例如乙醇中，於觸媒例如氧化鉑，或較佳者， Pd/C之存在中進行。有關上述將烯與炔還原所用技術，可 參考 Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry”，Robert L. Augustine，1965, Marcel Dekker，Inc· New York。 製備（I)中A表乙炔基一C e c—的化合物所用通用程序係 下面程序1所述者： - 程序1

途徑A if η = 1 途徑Β if η = 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Υ V Λ R- 1途徑c

Z (IN) -17

z· (Ilia) X 途徑D 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1279398

P"―Η A7 五、發明說明（15 ) 於程序 1 中，A = —Csc—，且乂 ； γ，n，Ri , R#R3 皆爲對（I)所定義者，R表氫原子或烷基或芳基，z表溴或 碘原子或三氟甲烷磺酸根且厂於乙表溴或碘時表三氟甲烷 磺酸根，或Z，表溴或碘原子。取代基2與2，的本質對於標 _爲途徑D的偶合反應所具重要性將於下文説明之。 化合物（π)係經由在鹼性介質中處理式（IV)氣丙烯醛而 得者： (IV) /、tx ’ Υ與Ri白爲對⑴所定義者；較佳者係利用氫氧化 納在溶劑例如四氫咬喃，或較佳者u.二氧陸圜内，於溶 劑回流溫度下的作用。> 氯丙烯醛（IV)係用式（v)乙醯苯：

(V) 其中X ’ Y與Ri皆爲對所令差本 _ ()所疋義者；經由Vilsnleier錯合物 的作用而製得。其中俊用 办丨 士 1史用，例如帀售Vilsmeier錯合物，氯 18 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)a4規格（21〇 χ 公 -------------裝-----^----訂---------線_ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 1279398 A7 _B7_ 五、發明說明（16 ) 化（氯亞甲基）二甲銨；或從二取代甲醯胺與草醯氯，氧氯 化嶙或光氣組合所得Vilsmeier錯合物。該程序通常是在氯 化溶劑或醚中於-2 0 °C至4 0 °C溫度下進行。更特別者係使 用從二甲苯甲醯胺與草醯氯在溶劑例如二氣甲烷或1，2 -二 甲氧基乙貌於-1 〇 °C至1 0 °C的溫度下所得之Vilsmeier錯合 物。 對於此類型反應，可以參考例如，J· Chem. Soc· (C) 1970, 2484-2488 與 Angew. Chem. Internat· Ed. 1963，2，98-99。 乙醯苯（V )係已知者或可用已知方法例如在Gazz. Chim· Ital. 1949, 79, 453-457 #J. Am. Chem. Soc. 1947, 69，1651-1652中所述製得者。 程序2闡明製備化合物（V)所用方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1279398 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（ 程序2

R，b(〇r)2

c——ch3 II 3 0 於程序2中，X，丫與汉丨皆爲對（I)所定義者，Cy爲上承 對（Γ)所定義者’ Z表溴或碘原子或〇Tf，R表氫原子或娱 基或芳基且P表對酮官能基的保護基例如甲基。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 ______B7 ____

Q 五、發明說明（） 化合物（V)可從化合物（Va)以硼 >(匕合物RrB(OR)2(2) 依對（la)變成（I)的轉化所述作用直接製得。化合物（va)的 酮官能基也可用習用方式予以保護住，例如，經由原甲酸 三烷基酯在對應的醇中於酸例如對-甲苯磺酸存在中的作- 用。 、 依此得到化合物（Vp)，其再用酮^^在對（Ia)變成 (Γ)的轉化所述條件下反應。於酸性介質中水解脱除酮官 能的保護基而得化合物（V，）。接著在對（1，）轉化成所述 溫和條件下將該化合物（V，）還原。 - 於某些情況中，例如當Ri表4,4_二甲基環己基或4_四氫 哌喃基時，可形成式（VI)中間體化合物： jj-CH3 (VI) Ο 其中X-0或- C(CH3)2 ;其在事先保護_官能基及氫化，例 如在Pd/C存在中於甲醇中，接著將酮官能基脱保護，而得 所欲化合物（V)。 化合物（V)中X及/或Y爲氫以外者，可從化合物（V)中 X = Y = H者以諳於此技者所知方法製得。例如，當乂及/或 Y表氣原子時，經由氣態氯或路以士酸，較佳者三氯化銘 存在中’於氯化溶劑例如二氯甲燒内，較佳者在〇 t下進 行芳核的氣化反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝-----^----訂---------線I -21 -

1279398 A7 五、發明說明（ 19 化合物（Va)爲市售者或可 得。 據气於此技者所知方法製 例如，當Z表三氟甲烷磺酸 中所示製備： 時，化合物（Va)可依程序3 程序3 (VIII)

C—CH. 於程序3中，χ與γ皆爲對⑴所定義者。化合物（VIII)爲市 售者或可依習用方式製得。 根據其另一部份，本發明主體也爲式（Ia)化合物 z (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂---------d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X

R

R da) 其中X，Y，η，I與Rs皆爲對⑴所定義者且z表溴或礎 原子或OTf。彼等化合物皆爲新穎者且構成化合物（1)合成 中的關鍵中間體。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1279398 A7 B7 五、發明說明（ 20 本發明也有關製備衍生物（la)之方声，其特徵在於 當n=l時，用式（na)苯基乙块衍生物

C=CH (Ha) 其中X與Y皆舄對（I)所定義者且z表溪或破原子或〇Tf;甲 备與胺（1 ) HNR2R3進行Mannich反應； -或用式（4)胺：

R Η—CEC—(CH2)「N: (4)

R 其中R2，R3與n皆爲對（I)所定義者；與式（ina)衍生物

Y

71 (Ilia)

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X與Y皆爲對（I)所定義者；z表溴或碘原子或三氣甲 烷磺酸根且若Z表三氟甲烷磺酸根則Z’表溴或碘，否則z， 皆表三氟甲燒橫酸根，於飽觸媒，一或多種第三胺和視情 況的氯化鋰之存在中進行偶合反應。 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1279398 A7 ' —---------ηρ 21 一··丨圆丨丨·五、發明說明（） 該Mannich反應係在對（11)轉化爲（1)所述相同條件下進 行0 使用對化合物（III)與（4)的偶合所述s〇n〇gashira反應來 進行化合物（Ilia)與（4)之間的偶合。當z表三氟甲烷磺酸" 根，且Z’表溴或破原子時，該程序係在沒有氯化鋰之下實 施。另一方面，當Z表溴或碘原子且2：，表三氟甲烷磺酸根 時，該程序係在氣化鋰存在中進行。氯化鋰的使用係用來 導引該偶合反應。丙块胺（4 )(於η = 1之情況中）係以習用方 式製備，例如根據 Tetrahedron Lett. 1989，30(13)，1679-1682，用胺（1)HNR2R3與3-溴丙炔起始，在碳酸鉀於乙腈 中於50°C至8 0°C溫度下作用而得。 化合物（III)中Z = 0Tf者係以習用方式用對應的式（IX) 醇：

(ix) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X，Y與Ri皆爲對（I)所定義者，經由三氟甲J充磺酸酐 在吡啶中作用而得。 醇（IX)本身係用式（IXa)化合物： z，

X OH (IXa) -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1279398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（） 其中z”表溴或碘原子，根據先前對（Ia)轉化爲（1)或（¥&) 轉化爲（V )所述方法製得。化合物（〗x a)係市售者或可用諳 於此技者所熟知之技術製得。 化合物（IIa)係用式（IV#)丙烯製得

X 其中X與Y皆爲對（I)所定義者且2表溴或碘原子或〇Tf ;其 本身可以用式（Va)乙醯苯： γ (Va) ίΓ ο 其中X，υ與ζ皆爲對（Ι)所定義者；根據對於將（ιν)轉化 爲（II)及將（V)轉化爲（IV)所述方法製得。 本發明化合物皆已接受生化與藥物學研究過。式（1)化合 物與其醫藥可接受鹽，水合物和溶劑合物可特異地結合到 π受體，特別是周圍神經系統所具稱爲σ_2受體。 對Θ _ 1受體的親和性係在試管内（in vitr〇)對天竺鼠膜 用 3Η·⑴_3PPP作爲配位子，根據DeHaven_Hudkmsetai· ---------l·--襄--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -25- 1279398 A7 ___B7_ 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Life Science 1993, 53, 41-48予以研究。（ + )_戊唑星可特異 地結合到cr -1受體。天竺鼠腦膜片段係根據一般方法製 得。將腦膜（〇·3毫克蛋白質/毫升）於〇.5 nM[3H]_( + )•戊唑 星存在中於37 °C下溫浸150分鐘。非特異性結合係在1〇 " Μ (+ )-戊唑星存在中測定。然後將膜濾出並清洗三次。分析 濾出物以測定經特異性結合的[3 Η ]_戊唑星部份率。在這 些情況下，本發明化合物，其實施例如下，具有在〇. 1 ηΜ 與100 ηΜ之間的1C 5〇値。 本發明化合物對σ - 2受體的交互作用能力係在試管内對 大鼠脾膜使用[3H]-DTG作爲配位子，根據R. Paul et al. Journal of Neuroimmunology 1994，52，183-192 進行檢驗。 將膜製備物（1毫升）與2 nM [3H]_ DTG溫浸於2 0 °C下9 0分 鐘。非特異性結合量係在10 a M DTG或氟哌丁苯存在中估 測。滤出該膜並清洗兩次，並分析滤出物以測定經特異結 合的[3 Η ] - DTG量。本發明化合物具有1 ηΜ至500 ηΜ之-2活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ·本發明化合物也在下述免疫抑制活性檢驗中進行檢驗 D -半乳糖胺，SEB 和 LPS 係得自 Sigma Chemical Co(St • Louis，MO)。SEB 含有低於 0.00029% 内毒素（"limulus amoebocyte lysate” 試驗，Bioproduct，Walkersville，MD) 0 將彼等分子溶於磷酸鹽緩衝液中；將本發明化合物溶於含 有5%乙醇，5% Tween 80和90%水的溶液中。 所用的小鼠爲6 _至8 ·週大的雌Balb / C小鼠，係得自the Charles River 育種（France);及 8_ 週大的雌 C57BL/6 和 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 1^- __B7___ τ 24 $、發明說明（） B6D2F1 小鼠，係得自 IFFA CREDO 育種（Domaine des Oncins，BP 0109，69592 L’Arbresle Cedex，France)。 細胞介素測定••在LPS (10微克/小鼠，靜脈内）之前或口服 1小時之前用化合物或只用溶劑腹膜内注射前3 0分鐘5隻小 鼠。經由眶後或心臟穿刺採取血樣，係在LPS注射後的1小 時30分鐘進行。將樣品離心並取其血清。在分析之前將血 清貯存在 -8 0°C。藉助 ELISA 套組（Genzyme，Cambridge)測定 TNF-口 與IL · 1 0含量。此檢測係根據使用説明上所附指示進行。 毒素休克:將諸化合物經由腹膜内給到1 0隻動物體内。3 〇 分鐘後，以1 0微克/小鼠的速率靜脈内給入SEB (葡萄球菌 腸毒素B，Sigma St· Louis，MO);並給入D-半乳糖胺（2〇 毫克/小鼠，腹膜内）。 4 8小時後觀察死亡情形。 (植體對宿主）疾病:用諸化合物或只用溶劑（作爲對照） 經腹膜内注射於雌B6D2Fl(H2b X H2d)小鼠體内。4小時 後，用7·5 X 107 C57BL/6(H2b)小鼠脾單核細胞注射彼等 以起始GVH。在移植後一週將所有動物犧牲並測量（JVH所 引起的脾重量增加。 脾重 /脾重 計算下面的指數：1= - /--— 動物體重/ 動物體重 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) « 裝 K----訂---------線· 1279398 A7 B7 25 五、發明說明（）

Iexp - 1 將結果依下述表出：PS= - X 100

Icontr-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) PS:脾腫大百分比。 T細胞增殖之測量：使用Balb/C小鼠脾製備細胞懸浮液。 於用無菌蒸餾水進行的短期低張爆破過程中紅血球首先溶 裂。用事先調整到pH 6.6的培養基（RPMI 1640，含2%熱 抑活化胎牛血清，2 mM L -穀胺醯胺，1 mM丙酮酸鈉， 100 UI/毫升青黴素，100微克/毫升鏈黴素和15 mM PIPES) 洗剩餘血球（白血球）兩次。使用錐藍技術測定此製備方法 的細胞存活率總是超過9 5 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將濃度6 X 1 0 6細胞/毫升的脾細胞與試驗產物置於平底 96-洞板（Falcon，Becton Dickinson，Lincoln Park，NJ)於 2 微克/毫升SEB存在中進行培養。對於每一種試驗產物濃度 都準備四個洞。在3 7 °C細胞培養保溫箱（氣園·· 9 5 %空氣 + 5% C02)進行培育4天，然後於每一培養洞中加入2 ju Ci 氖化胸嘗（Amersham，Les Ullis，France )。4小時後，在玻璃 纖維濾紙（Filtermat A，Wallac，Turku，Finland)上使用 Skatron(Pharmacia LKB，Piscataway，NJ)收取細胞。使用恰 當的液體閃爍計數器（Betaplate，Pharmacia LKB )測量掺加 且結合在濾紙上的放射性。本發明化合物依此根據在這些 生化與行爲檢驗中觀察到的結果顯示出免疫抑制活性。 2 -本發明化合物也接受顯示彼等抑制腫瘤細胞和癌細胞增 殖的能力之試驗。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 B7 26 五、發明說明（） MDA/MB23 1細胞（激素依賴性乳房癌）增殖之測量:經由 將MDA/MB231細胞依序通到含有10%經熱抑活化的胎牛 血清，1 mM丙酮酸鈉，100 UI/毫升青黴素與100微克/毫 升鏈黴素的 DMEM 培養基（Gibco Laboratories，Grand Island， NY)而將其維持在試管内（in vitro)。 用於增殖測量時，係將濃度爲2 X 1 0 5 /毫升的細胞與試驗 產物在含有10微克/毫升牛胰島素（Sigma)和10微克/毫升 脱鐵鐵傳遞蛋白（apotransterrin)(Sigma)的 RPMI 1640 培養 基内在平底 96 -洞板（Falcon，Becton Dickinson, Lincoln Park，NJ)中培養。對於每一種試驗產物濃度皆準備好三個 洞。培育係在37°C細胞培養保溫箱（氣圍：95%空氣+ 5% C02)中進行4天。然後於每一培養洞中加入2 // Ci的氚化胸 嘗（Amersham，Les Ullis，France)。2 4 小時後，使用胰蛋白 酶-EDT A (Gibco)使細胞脱開並用 Skatron( Pharmacia LKB, Piscataway，NJ)將其回收在玻璃纖維濾紙上（Filtermat A, Wallac，Turku, Finland)。於適當的液體閃爍計數器 (Bataplate，Pharmacia LKB)内測量經掺入且結合在濾紙上 的放射性。 3 -本發明化合物也接受證明彼等在心血管領域中的用途之 檢驗。 本發明化合物的抗心律不齊效用係對經麻醉的大鼠體内 之再注入節律不齊進行檢驗。該實驗係在重250至300克的 雄Sprague Dawley大鼠上於正常血壓下實施。彼等動物係 得自IFFA CREDO育種。動物皆經保持在標準實驗室條件 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

^1 ϋ 1 I 1 一-0, I 1 1_| ϋ ϋ I 1279398 A7 B7 27 五、發明說明（） 下且飼以標準食物：A〇4(UAR)。水係自由供給。 此研究中使用的閉合與再注入技術係對應於Manning et al.所述方法（Circ· Res. 1984, 55, 545_548)和 Kane et al.(Br· J· Pharmacol. 1984, 82, 349-357)，經稍微修改者。 將動物用6 0毫克/公斤比例的戊巴比妥鈉經腹膜内給用予 以麻醉，切開氣管並通以周圍空氣（Harward呼吸器）。於頸 内靜脈中安置一導管（PE10)用以靜脈内注射試驗產物。於 動物的四肢上放置皮下注射針頭以記錄心電圖（ECG)，常 爲 D 1 l(Gould ES1000 或 Astromed 7400 多種描記器）。在實 施胸廓切開術之後，在左前下行冠狀動脈上靠近其源頭處 放置一條線來縛住動脈。線的兩端皆通過一塑膠管，其則 經放置在心臟表面上剛好在冠狀動脈上方處。經由在線端 上施加一張力5分鐘使冠狀動脈閉合，煎經由將張力鬆弛 進行再注入。動物體溫係利用同溫蓋子控制並維持在3 7 °C 〇 用於靜脈内途徑研究時，係將產物溶在75% PEG-400/蒸 餾水混合物中並在縛住動脈之前5分鐘注入。產物係以〇. 1 毫升/ 10 0克大鼠的體積注射。對照組係接受溶劑。對於口 服途徑研究，係將產物懸浮在0.6 %甲基纖維素内並經由管 餵法給到有知覺的動物體内，係在縛結冠狀動脈的12〇分 鐘餵入。產物係以1毫升/ 1 〇〇克大鼠的體積給入。對照組 係接受媒液。 於再注入期間（研究持續10分鐘），根據Lambeth慣例（the Lambeth Conventions) ( Cardiovasc. Res., 1988，22，447-455 ) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) « 裝-----^----訂-----------3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 以ECG分析下列節律不整： •心室期外收縮（VES)， -心室心跳過速（τν)，假若VT爲至少4 VESs的連續之下， •心室纖維性顫動（VF)， -及因致命心主纖維顏動或心跳停止之致死。 將彼等節律不整表爲展現出事件的動物之百分比（頻 率）。 將動物以4至1 〇隻分組。每一動物只接受一劑量的產 物。 經由靜脈内與口服兩者，該等產物都可經由減低或消除 致死率及VFs頻率而保護動物以對抗再注入節律不整。再 者’某些產物於經靜脈内給藥時可減低或消除VTs與VESs 的頻率。 CYP 2D6的涉入可經由對人類肝微粒體部份體的試管内 代謝研％予以證實。最常用的概念爲用其特異性抑制劑抑 制邊酵素·以其K i値2 0倍使用奎尼丁（ qUinidine )，K i爲活 性成分相對於酵素的抑制常數之絕對値。 有多種模型可證實在特定代謝反應中有涉及C γρ 2D6。 -可以使用含有全部人類肝同功異形體的人類肝微粒體部份 體於氧化還原輔酶（NADPH)存在中及沒有或有20倍其相對 於CYP 2D6的Ki値的奎尼丁之下溫浸。於有奎尼丁存在時 觀察到的代謝作用之減低可關聯到CYP 2D6同功異形體的 抑制’因而證明其在所研究的代謝途徑中之可能涉入。 -也可以使用從只表現一種人類細胞色素p _ 450同功異形體 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） II---------0^----l· — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線0- 1279398 A7 _____B7 _ 29 五、發明說明（） (GENTEST Corp·)的轉染細胞製備之微粒體部份體。 也可以使用在原培養物中能夠進行第I與11期（phase I and Π)代謝反應的人類肝細胞。於此情況中，係在有和無奎尼 丁 一 CYP 2D6的一種強力且特異性抑制劑—之下在2 4小時 期間動力學地實施溫浸。可參考j pharm Exp. Ther. 1996, 277, 321-332 〇 本發明化合物經特別用於下列研究中： •將該化合物與人類肝微粒體部份體和NADPH (氧化還原輔 因子）及在有或無奎尼丁之下一起溫浸。在有奎尼丁時觀察 到的代謝作用抑制程度反映出CYP 2D6有涉及在該化合物 的代謝中。這種作法可以在肝微粒體部份體上的代謝有足 夠大小時使用（亦即，大於或等於起始受質量的1〇%時）。 -當該化合物在肝微粒體上的代謝太小而不能精確地定量出 抑制作用時，或當需要給予額外確證時，就需要對原培養 物中的人類肝細胞再以動力學方式實施附加的超過2 4小時 之更深入研究。CYP 2D6在整個肝代謝作用的涉及程度即 經由可能在含有奎尼丁時觀察到的該化合物内部廓清之減 低而顯露出來。 •所得結果顯示出本發明化合物具有低代謝度及/或CYP 2D6很少涉及氧化程序中。 對於這些化合物在藥學活性劑量下沒有觀察到毒性現像 且其毒性因而與彼等作爲醫藥產品的用途相容。 本發明化合物皆爲特別有利者且可以特別有利地用爲醫 藥產品，特別是用來治療需要減低免疫活性的徵狀者，以 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « ^1 ϋ II ϋ 一 一口、I ·ϋ 11 κ ϋ mmemf I , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 30 五、發明說明（） 及與炎性病相關聯的徵狀者。於非限制性導向下，可以提 及者爲：含自體免疫性成分的徵狀，例如，風濕性關節 炎’紅斑狼瘡；由脱髓鞘引起的徵狀，例如多發性硬化 症’克隆氏症，特異反應性皮膚炎，糖尿病或移植排斥反 應，植物·對-宿主反應，器官移植病，或另外者自體免疫 性葡萄膜炎’葡萄膜視網膜炎，Behcet’s病，動脈粥樣硬 化，氣喘，纖維變性病，肺自發性纖維變性，囊腫性纖維 化，血管球性腎炎，某些脊椎關節病，風濕性脊椎炎，骨 關節炎，痛風，骨與軟骨耗損，骨質疏鬆，Paget，s病，敗 血性休克，敗血性貧血，内毒性休克，成人呼吸窘迫徵候 群’矽末沉著症，石棉末沉著症，肺結節病，潰癌性結腸 炎，肌萎縮性側索硬化，阿茲海默爾氏症，帕金森氏症， 散佈性紅斑狼瘡’血液流動性休克，絕血性病（心肌梗塞， 心肌絕血，冠狀血管痙攣，心絞痛，心官能不足，心病發 作），後-絕血性再注入發作，瘧疾，肌肉細菌感染，腦膜 炎’麻瘋’病毒感染（HIV，巨細胞病毒，疮療病毒）， AIDS -相關性機會感染，結核病，牛皮癬，特異反應性皮 膚炎和接觸性皮膚炎，惡病質和輻射相關性傷害。 本發明化合物也可以用於包括腫瘤細胞增殖的任何病學 程序之治療中。此種細胞增殖可爲激素敏感性者或激素不 敏感性者。更特定言之，可慮及彼等化合物的使用之臨床 應用包括由腫瘤細胞增殖所致徵狀，特別者膠質母細胞 瘤，神經母細胞瘤，淋巴瘤，骨髓瘤，黑瘤，白血病；結 腸和結直腸，上皮，肝，肺，乳房，卵巢，胰，膀胱或前 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^--II 訂---！!: 1279398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 31 五、發明說明（） 列腺等的癌。本發明化合物因而可以有利地用爲意欲對付 腫瘤細胞增殖的醫藥品，特別是抗腫瘤劑或抗癌劑。 彼等也可以用於心血管領域中，更特別者用來治療心率 失調症。 本發明化合物也可以非常有利地利用其神經保護活牲及 其對細胞凋亡的活性。 本發明化合物對於治療上述徵狀，及製備意欲治療該等 徵狀所用醫藥品的用途形成本發明的整體部份。 本發明的一項主體因而也爲含有本發明化合物或其醫藥 可接受鹽，溶劑合物或水合物，與適當賦形劑的醫藥組合 物0 該等賦形劑係根據醫藥形式及合意給藥方式而選擇的。 於供經口，舌下，皮下，肌肉内，靜脈内，局部，氣管 内，鼻内，透皮，直腸或服内等給藥所用的本發明醫藥組 合物中’上述式（I)活性成分，或其可能的鹽，溶劑合物或 水合物可用單位給藥形式，混合習用醫藥擔體，給動物和 人類服用以預防或治療上述疾病或徵狀。恰當的單位給藥 形式包括口服途徑形式例如錠劑，凝膠膠囊，散劑，粒劑 和口服溶液或懸浮液，舌下，頰，氣管内和鼻内給藥形 式，皮下，肌肉内或靜脈内給藥形式及直腸給藥形式。對 於局部應用，本發明化合物可用乳膏，軟膏，洗液或眼滴 劑形式使用。 爲了得到合意的預防或治療效用，活性成分的劑量可爲 0.2毫克至15毫克每公斤體重每天之間。每一劑量單位可 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1279398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 32 ' ------- 五、發明說明（） 含10毫克至300毫克，較佳者25亳克至乃毫克活性成分， 其與醫療擔體組合者。這種單位劑量可以每天1至5次给用 而達每曰劑量1 〇耄克至15〇〇亳克，較佳者25毫克至375亳 克。 在製備錠劑形式的固體組合物時，係將主活性成分混合 醫藥載藥劑（vehicle)例如明膠，澱粉，乳糖，硬脂酸鎂， 滑石，阿膠等。錠劑可用蔗糖，用纖維素衍生物，或用其 i適當的物質予以塗覆，或另外彼等可經處理使彼等具有 延長或延緩活性且使得彼等連續地釋出預定量的活性成 分0 凝膠膠囊内的製劑係經由將活性成分與稀釋劑混合後將 所得混合物倒在軟質或硬質凝膠膠囊内而製得。 呈糖漿或酏劑形式或以滴劑形式給用所用之製劑可包含 活性成分及甜味劑，較佳者無熱量甜味劑，對經基苯曱酸 曱酷和對羥基苯-甲酸丙酯作爲防腐劑，以及味道增強劑與 適當染料。 水可分散性粉末或粒劑可包含活性成分及所混合的分散 劑’濕潤劑或懸浮劑，例如聚乙烯基峨洛酮，以及甜味劑 或味道增強劑。 供直腸给藥所用時，係使用栓藥，其係用在直腸溫度下 溶化的黏合劑，例如可可豆脂或聚乙二醇，製得者。 供非經腸給藥所用時，係使用水性懸浮液，等張性食鹽 溶液或可注射的無菌溶液其含有藥學相容性分散劑及/或濕 潤劑’例如丙二醇或丁二醇。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁、)

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發明說明（ 活1*生成刀也可經羽配成 種擔體或添加劑，或另：：膠=匕視需要採用-或多 ^ ^另卜者，採用基貝例如聚合物或環糊 精（貼片，持續釋放形式）。 本發明组合物可有與上述式⑴產物或其醫療可接受鹽， 溶劑合物和水合物-起的其它活性成分，彼等可用來治療 上述苦痛或徵狀。 因此’本發明的一項主體也爲含有數種活性成分組合的 醫藥組合物，其中一者係本發明化合物。 下面的製備例與實施例係用以闡明本發明但不用來對其 限制者。熔點係根據Mier〇-K〇fler技術測量。核磁共振光 譜’除非另外提及，否則皆爲在二曱亞颯内於2〇〇 MHz下 取传’且化學偏移係以ppm表出。 下文所用的縮寫如下： s =獨線；m =多重線；d =雙重線；t =三重線；q =四重線。 化合物（I)中的苯基於下文中係依慣例编號如下：

製備例1 1-溴_4-(1，1_二甲氧基乙基）苯，化合物νρ (Vp) ： X = Y = H ； Z = Br ； P = CH3 將19.905克1_(4-溴苯基）乙酮，101.4毫升甲醇，0.22克 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^ ) C請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

1279398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34) 對-甲苯續酸水合物與19.9毫升原甲酸三甲酯的混合物置於 室溫下攪拌6小時。用1〇/〇氫氧化鉀/甲醇溶液中和該溶液 後，減壓濃縮。將所得油狀物溶於石油醚中，濾除沉澱物 並將濾液減壓蒸發。蒸餾純化出化合物IVp ;產率= 96% ; b.p. = 82°C (於〇·〇3毫巴壓力下）。 製備例2 4,4 -二甲基環己酮，化合物3.1 a) 4,4 -二甲基環己稀*-2 -酮 將1毫升濃硫酸於室溫下加到81毫升丁-3 -烯-2-酮和88 毫升2·甲基丙酸在450毫升苯的溶液中，之後將反應混合 物回流1 3小時以經由共沸夾帶脱除水分。於冷卻到室溫後 用飽和碳酸氫鈉水溶液接著用水萃洗反應混合物。將有機 相以硫酸鎂脱水再減壓蒸掉溶劑。於蒸餾後，分離出31.1 克預期化合物；b.p. = 78°C (於22毫巴壓力下）。 b) 將31.1克4,4 -二甲基環己-2-烯酮/100毫升戊烷置於一壓 熱器内於5巴壓力下在1.6克5% Pd/C存在中氫化。將反應 混合物過濾並減壓蒸掉溶劑。 製備例3 4-溴_3,5-二氣酚，化合物Ixa. 1 a)N-(3,5_二氯苯基）乙醯胺 將200毫升吡啶滴加到100克3，5 -二氯苯胺/3000毫升氯 仿中，接著加入9 0毫升乙酸酐。在室溫下攪拌反應混合物 1 2小時。減壓蒸掉溶劑並用1000毫升乙酸乙酯將所得剩餘 物再結晶；m.p. = 182°C。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----：----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1279398

發明說明（ b) N-(4 -溴- 3,5 -二氣苯基）乙醯胺 將稀釋於82毫升乙酸中的21.3毫升溴於6小時之間加到 84.86克N-(3,5_二氣苯基）乙醯胺和34克乙酸鈉在420亳升 乙酸中的溶液内。在室溫1 2小時後，在5 0 °C下加熱溶液5 小時。減壓蒸掉溶劑。用異丙醇再結晶所得剩餘物； m.p.=224〇C 〇 c) 4·溴-3,5_二氣苯胺 將202克Ν-(4·溪-3,5·二氯苯基）乙酿胺和220克氯氧化 鈉（5 0%水溶液）在670毫升乙二醇中於120 °C下攪拌5小時 且接著在室溫下攪拌12小時。加入3000毫升的水，過濾該 混合物，將有機相以硫酸鎂脱水並減壓蒸掉溶劑。用環己 燒結晶所得剩餘物；m . p . = 13 2 °C。 d) 將100克4-溴-3，5-二氣苯胺於5 °C下攪拌加到含125毫升 水和9 0毫升濃硫酸的混合物中。將230克碎冰加到反應混 合物内，接著加入2 9克亞硝酸鈉/7 0毫升水，並將反應混 合物攪拌1 5分鐘。將反應混合物快速加到包括280毫升濃 硫酸和200毫升水的混合物内，升溫到16〇 °C，並在160 °C 下擺掉反應混合物一小時。將反應混合物倒在水/碎冰混合 物上並用二氣甲烷萃取。將有機相以硫酸鎂脱水再減壓蒸 掉溶劑。所得剩餘物在矽膠管柱上用4/6(v/v)環己烷/二氣 甲烷混合物洗提以層析術純化。 4 NMR : 10.5 (s，1H); 7.0 (s，2H) 〇 製備例4 1_[4_(1-羥基·3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) Κ裝 訂---------： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 B7 五、發明說明（ 36

VM (V.1): R1 =

;、x = Υ = Η 將27·5毫升1 ·6 Μ正丁鋰/己烷溶液在-7 8 °C下滴加到1 〇克 1·溴_4-( 1，1-二曱氧基乙基）苯（化合物Vp)/i〇〇毫升四氫 呋喃溶液中。在此溫度下攪拌反應混合物2小時。於20分 鐘内加入6.92毫升3，3,5,5 -四甲基環己酮/20毫升四氫呋喃 溶液並在-7 8 °C下攪拌反應混合物一小時。於熱到室溫 後，加入140毫升飽和氣化銨水溶液。於發生沉著之後分 開液相，用乙醚萃取水相，合併有機相並以硫酸鎂脱水， 再減壓蒸掉溶劑。所得油狀物在矽膠管柱上用95/5(v/v) 環己燒/乙酸乙酯混合物洗提進行層析術純化；產率 = 88% ; m.p. = 135〇C。 以相同方式製得下列化合物： ， 1_[4_(羥基_3,3_二曱基環己基）苯基]乙酮，化合物V’.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ ϋ ·1 ϋ n 一_口， _ϋ I— I— I < 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m.p. = 99°C.

；X 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

H (ν，·4):Κ= m.p. = 88°C.

;X: 1279398 A7 B7 37 . 五、發明說明（) 1_[4-(#呈基金剛娱*""2·基）苯基]乙酮丨化合物V’.3 ...— (V.3): R1 = = 1H NMR : 7.9 (d, 2H) ； 7.6 (d, 2H); 4.8 (s, 1H); 2.6-1.4 (m, 18H). l-[4-(羥基-4,4-二甲基環己烷）苯基]乙酮，化合物V’·4

H 製備例5 1-[4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物乂 -----------裳-----^----訂--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (V.1):

Ri

X = Y = H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將38· 1亳升氣三甲基矽烷於45分鐘内加到40.45克1-[4 _ (經基_3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮（化合物V，.l)和 56.21克碘化鈉在230毫升無水乙腈中的溶液内。於添加過 程中，將溫度保持在3 5 X：與4 0 °C之間。攪拌2小時後，加 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1279398 A7 __Β7____ , 38 五、發明說明（） 入40毫升乙腈與39.4毫升乙酸。接著，於室溫攪拌下分數 份地加入29.4克細粉狀鋅。將混合物激烈攪拌回流4小時。 於冷卻到室溫後，將反應介質濾經矽藻土，然後用飽和碳 酸氫鈉溶液萃洗。將有機相減壓濃縮並將所得油狀物於矽 膠管柱上以層析術用95/5 (ν/ν)環己燒/乙酸乙酯混合物洗 提純化；產率= 68% ; m.p. = 5 4 °C。 一 以相同方式製得下列化合物： 1-[4-(3,3-二甲基環己基）苯基]乙酮，化合物¥.2 ch3 —…Η Ή NMR : 7.8 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 2.7 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H)* 1 〇 (s 3H)* 0.9 (s, 3H). , * 1_(4_金剛烷-2-基苯基）乙酮，化合物V.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例6 l-[4-(4,4 -二甲基環己_1·烯基）苯基]乙酮，化合物vi 1 a)l_[4-(l，l -二甲氧基乙基）苯基]·4,4 -二甲基環己醇 將328毫升1.6Μ 丁基鋰/環己烷溶液在-78。(：下加到117克 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

OQ 五、發明說明（） 1-溴_4-(1，1_二甲氧基乙基）苯/11〇〇毫升四氫呋喃中並在 -7 8 C下授掉反應混合物2小時。於此相同溫度下加入6 6克 4,4_二甲基環己烷/21〇亳升四氫呋喃溶液並在-781下攪 拌反應混合物一小時。添加碎冰將反應混合物水解。於發 生相沉著後分出有機相，將其以硫酸鈉脱水並減壓蒸掉溶 劑。用500毫升正己烷再結晶所得化合物；。 b)將99.32克1_[4_(1，1_二甲氧基乙基）苯基卜44-二甲基 環己醇/300毫升二氣甲烷，和151克碘化鈉，於惰性氣園 下’加到600毫升乙腈中，並將反應混合物加熱到3 〇。 加入102毫升氣三甲基矽烷，接著，在65。〇下，分數份地 添加300毫升乙腈/47毫升乙酸混合物，並在室溫下攪拌反 應混合物1 2小時。將反應混合物過濾並用二氯甲烷萃取。 所待剩餘物在碎膠管柱上用9 9 / 1 ( v / v )環己燒/乙酸乙酯混 合物以層析術純化。 製備例7 1-[4_(4,4 - 一甲基環己基）苯基]乙酮，化合物v.4 a) l_(l，l_二甲氧基乙基）-4·(4,4 -二甲基環己-丨·烯基）苯 將36.13克1-[4-(4,4-二甲基環己烯基）苯基]乙酮（化 合物\^1.1)/250耄升甲醇於〇5克對-甲苯續酸（？丁|5八）和13 毫升原甲酸三甲酯存在中置於室溫下攪拌12小時。減壓蒸 掉邵份的溶劑。加入5 0 %氫氧化鉀/甲醇溶液後，減壓蒸掉 溶劑。將所得剩餘物溶於異丙醚中並減壓蒸掉溶劑。 b) 將a)中所得化合物/250毫升曱醇於3克5% Pd/C存在中 氫化。過濾反應混合物，減壓蒸掉溶劑並將所得剩餘物溶 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I----------•裝----K----訂---------^9— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1279398 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____Β7 _ ΑΓ) 五、發明說明（） 在二氯甲燒中。將反應混合物於氧、化珍存在中攪;拌12小 時，減壓蒸掉溶劑並將所得剩餘物在碎膠管柱上用9 9 / 1 (ν / ν ) ί衣己燒/乙酸乙酉旨混合物洗提以層析術純化；m . ρ ·= 6 0 〇C 〇 製備例8 ' 1-[3·氣-4-(3,3,5,5·四甲基環己基）苯基]乙酮，化合物 V.5

將40.25克氯化鋁在〇°C，惰性氣圍下加到350毫升二氯甲 烷中，接著加入5克1-[4-(3,3,5,5-四曱基環己基）苯基] 乙酮（化合物V· 1)/二氣甲烷。在下攪摔2小時後，將 17.1毫升氯氣（d= 1.565，於-78 Ό液態測量）通入反應中。 於熱到室溫後，將水/冰混合物加到反應混合物内。用二氯 甲烷萃取所得混合物，於發生沉著後分開液相，，有機相經 硫酸鎂脱水再減壓濃縮。剩餘物在矽膠管柱上用7/3(v/v) 環己:fe /二氯甲燒混合物洗提純化；產率=7 4 % ; m . p . = 6 4 Ό。 此外也用層析術分離出下列二氯化合物： 1-[3,5_二氣_4_(3,3,5,5·四甲基環己基）苯基]乙酮，化合 物V.6 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝-----^---—訂---------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1270398 A7 B7 五、發明說明（ 41 h3c - CH, (V.6): R,

；X= 3-CI; Y = 5-CI

HX 1H NMR: 7.9 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 3.9 (m, 1H); 2.5 (sf 3H); 2.1 (m, 2H); 1 2 (m 4H)· 1.0 (s, 6H); 0.9 (s, 6H). ’ l-[3,6-二氣-4-(3,3,5,5_四甲基環己基）苯基]乙酮，化备 物V · 7 h3c - CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (V.7) ： R,

；X= 3-CI; Y = 6-CI 5 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h3c 1H NMR: 7.6 (s, 1H); 7.2 (sf 1H); 3.3 (m, 1H); 2.6 (s, 3H)； 1 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H). ’ 根據對化合物V · 5所述程序，分離出下列化合物： 1·[3-氣_4_(3,5-二甲基環己基）苯基]乙酮，化合物v.8 (V.8):

Ri

CH.

X = 3-CI Η Ή NMR: 7.9 (1Η, s); 7.8 (d, 1H); 7.4 (d, 1H); 3.1 (m 1HY o ^ 〇.9(s,3H);〇.8(s,3H). 2.5 (s,3H); 1.8-1.1 (m,8H); • 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 42 五、發明說明（） i-〇 -氣·4_第三丁基苯基）乙嗣，化貪物v·9 (ν·9): R, CH3 ；X = 3-CI;Y=H Chu H NMR： 7.8 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.4 (s, 9H). l-(3,5-二氣_4_環己基苯基）乙酮，化合物v·10 -Ό

X = 3-CI; Y == 5-CI l-[3 -氣- (4,4 -二甲基環己基）苯基]乙酮，化合物v.ll

；X = 3-CI; Y=H -----------裝-----^----訂------ ^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例9

1 - [ (3 -氣-4 -羥基）苯基]乙酮，化合物1V11. 1 (VII.1) ： x = 3-ci ; Y = H 將167克三氯化鋁於惰氣圍下加到63 5毫升2_氯_丨_曱氧 基苯/500毫升i，2-二氯乙烷中，接著滴加167克乙醯氯 /200毫升1，2-二氯乙烷。在45t下加熱反應混合物48小 -45- 本紙張尺度適用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（21〇 X 297公复 1279398 A7 ___B7__ 心 43 五、發明說明（） 時。將反應混合物倒在水/冰混合物上並用二氯甲燒萃取， 減壓蒸掉溶劑並將所得剩餘物在矽膠管柱上以層析術用 90/10(v/v)環己烷/乙酸乙酯混合物洗提純化。用環己燒 再結晶出化合物VII. 1 ; m.p. = 107O。 製備例1 0 己基乙基丙-2-块基胺，化合物（4.1) 將20晕升80%3 -溴丙块滴加到30.3毫升環己基乙胺和 29.7克碳酸部在300毫升乙腈的混合物中。在5〇下加熱 反應混合物1 2小時接著在8 0。〇加熱6小時。過濾、所得混合 物並減壓蒸掉溶劑。蒸餾純化出化合物V1。 'H NMR ： 3.3 (s, 2H); 3.0 (s9 1H); 2.5 (q? 2H); 2.4 (m? 1H); 1.8-1.1 (m，10H); 1·〇 (t，3H)。 依相同方式製備下列化合物。 環己基甲基丙-2-炔基胺，化合物4.2 環己基異丙基丙_2_块基胺，化合物4.3 製備例1 1 環己基乙基丁- 3·炔基胺，化合物（4.4) a) 丁 _3_块（4 -甲基苯基）續酸酯 將74.8克甲苯橫醢氯在go X；下加到36毫升p比淀中。將反 應混合物冷卻到15°C後，加入25克丁-3-炔 1-醇。在室溫 下攪摔反應混合物1 2小時後，在1 5 °C下加入7 0毫升的 水，用乙醚萃取所得混合物且接著用稀硫酸水溶液再用飽 和破酸氫鈉水溶液萃洗有機相。將有機相以硫酸鈉脱水並 減壓蒸掉溶劑。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 B7 五、發明說明（ H miR : 7.8 (d，2H); 7.4 (d，2H); 4 o (t，2H); 3 8 (s, 1H); 2.5 (t，2H); 2.4 (s, 3H)。 b)將57·9克a)中所得化合物，21·7克碳酸氫鈉和35·7亳升 環己基乙胺在100耄升二甲基甲醯胺中回流i 2小時。將反 應混合物倒在水中並用乙醚萃取。將有機相以硫酸鎂脱水 並減壓蒸掉溶劑。蒸餾後，分離出預期的胺；b P = 9 2 _ 9 4 °C (於13毫巴壓力下）。 製備例1 2 4 -乙醯基-2-氣苯基三氟甲烷績酸酯，化合物va；l (Va.l) ： X = 3-C1 ； Y = H ; Z = OTf 於0°C下將26.2毫升三苯甲烷磺酸酐滴加到26.7克1 - [(3 _ 氯-4·羥基）苯基]乙酮（化合物VII 3)/700毫升吡啶中。在 0 °C下授拌反應混合物3 6小時，減壓蒸掉溶劑並將剩餘物 溶在0· 1 N鹽酸/二氯甲烷中。於發生沉著後分開液相，將 有機相以硫紅鐵脱水並減壓蒸掉溶劑。所得剩餘物在砍膠 管柱上用95/5 (v/v)環己烷/乙酸乙酯混合物洗提以層析術 純化。 4 NMR : 8.2 (s，1H); 8.0 (d，1H); 7.8 (d，1H)。 以相同方式製備下列化合物： 4-乙醯基-2,6-二氣苯基三氟甲烷磺酸酯，化合物Va.2 (Va.2) ： X = 3-C1 ； Y = 6-C1 ； Z = OTf 4 NMR : 8.2 (s，2H); 2.6 (s，3H)。 4_溴-2-氯苯基三氟甲烷磺酸酯，化合物IIIa.1，用4-溴_ 2-氯酚起始。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------·裝 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 B7 45 五、發明說明（） (Ilia. 1) ： X = 3-C1 ； Υ = Η λ 4 NMR : 8·1 (s，1H); 7·7 (d，1H); 7:6 (d，1Η) 〇 製備例1 3 2-氣_4-[3-(壤己基乙胺基）丙-1-決基]苯基三氟甲燒續酸， 酯，化合物I a. 1 ' Z = OTf;X = 3-CI; Υ = Η； Ν Λ

R _Ν—CH2CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2.14克環己基乙基丙-2-炔胺（化合物VII· 1)於惰性氣 圍下加到4克4 -溴_ 3 -氯苯基三氟甲烷磺酸酯（化合物jj a ^ ) ’ 0.06克硤化銅，1 0毫升峨淀和2 0毫升三乙胺中，接著加 入0.413克觸媒二氯雙（三苯膦）鈀VI。將反應混合物回流2 小時後，置於室溫下1 2小時。過濾所得混合物並減壓蒸掉 溶劑。剩餘物在矽膠管柱上用二氣甲烷/乙醇混合物從 100/0至99/1(ν/ν)洗提層析純化。將所得化合物溶於二氯 甲燒中並過濾，再減壓蒸掉溶劑；產率=7 6 %。 · 'Η NMR ： 7.8 (s? 1H); 7.6 (d5 1H); 7.5 (d? 1H); 3.6 (s, 2H)· 2.6 (q，2H); 2.4 (m，1H); 1.9-1.1 (m，10H); 0.9 (t，3H)。 製備例14 1·[3 -氯_4·(4_氟苯基）苯基]乙酮，化合物v.12 -48-

------------^-----^----^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1279398 A7 B7 五、發明說明（ 46 (V.12)

X = 3-CI ; Y=H 將19·7克4-乙醯基-2-氣苯基三氟甲烷磺酸酯（化合物 Χ·1)，10克4 -氟苯硼酸，2克四（三苯膦）鈀，17.9克碳酸 鈉在84.5毫升水，591毫升甲苯，2〇〇毫升乙醇和5·51克氣 化麵中的混合物在6 0 C惰性氣園下授拌8小時。接著在室 溫下攪拌反應混合物1 2小時。過濾所得混合物並減恩蒸掉 濾'液中的溶劑。所得剩餘物於碎膠管柱上用9 7 / 3 ( ν / ν )環 己烷/乙酸乙酯混合物洗提以層析術純化；產率=9 4 %。 lU NMR ： 8.0 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.3 (m, 2H); 2.6 (s，3H) 〇 以相同方式製備下面表1中所列化合物V.13至v.17: (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398

1279398 A7 B7 48 五、發明說明（） 1-(2,6_二氯聯苯-4-基）乙酮，化合_V.18 (V.18):R1 =

;X = 3-CI; Y = 5-CI Ή NMR: 8.0 (s, 2H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H); 2.6 (s, 3H).1_(2,6 -二氣- 4’-氣聯苯-4-基）乙晒I，化合物V. 19 (V.19): R.

F ; X = 3-CI; Y = 5-CI 1H NMR: 8.0 (s，2H); 7.3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H).製備例153-氣-3-[3·氯_4·(3,3,5,5·四甲基環己基）苯基]丙烯醛， 化合物IV. 1 0V.1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將3.51毫升草醯氯於-5 °C至2 °C溫度下滴加到3·72毫升二 甲基甲醯胺/2 0毫升無水二氯甲烷溶液中並在室溫下擾拌 反應混合物30分鐘。然後快速加入3.92克1·氯_4_ (353,5,5-四甲基環己基）苯基]乙酮（化合物、6)/1〇毫升 -51 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398

發明說明（ 二氣甲燒溶液，其後在室溫下攪拌尽應混合物12小時。將 反應混合物倒在水/冰混合物中，加入20亳升2·84Μ乙氧化 鈉水溶液。所得混合物經用5 〇毫升碳酸氫鈉溶液與5 〇毫升 水萃洗，於發生沉著後分開液相，將有機相以硫酸鎂脱水. 並減壓蒸掉溶劑。所得油狀物於矽膠管柱上用97/3(ν/ν) 環己烷/乙酸乙酯混合物洗提層析純化。 'Η NMR ： 10.2 (d, 1H); 7.7 (s9 1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d? 1H); 6·6 (d，1H); 3.4 (m，1H); 1.5 (m, 2H); 1.3 (m，4H); 1·1 (s， 6H); 0.9 (s，6H) 〇 以相同的方式製備下面表2和3中所列化合物IV . 2至 IV.17 ： 表2 ------------裝----K----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 Ri X rp.p·; °C or 1Η NWIR IV.2 h3c^ 5- Η 10.1 (d，1H); 7.8 (m，2H); 7.4 (m, 2H); 6.9 (m, 1H); h3c〆 2.9 (m, 1H); 1.4-0.8 (18H) -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 50 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /化舍_ Ri X m.p.; °C or 1H NMR ΐν·3 H V 146 ΝΑ H IV.5 F H IV. 6 h3〇VCH3 Cl 10.0(d, 1H); 7.8(s, 1H); 7.7(d, 1H); 7.4(d, 1H); 7.0(d, 1H); 3.1 (m, 1H); 1.8-1.1 (m, 8H);1.0 (s, 3H); 0.9 (s, 3H) IVJ CH, Cl IV. 8 Cl 139 IV.9 0-1 Cl IV.10 Cl / IV.11 F Cl ' IV· 12 c,-〇- Cl -----------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -53- 者· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 五、發明說明（ 51 化合物 Ri X 'm.p.; °C or 1H NMR IV.13 h3c〇—^ \— Cl 10.1(d，1H);8.0(s，1H);7.9(d, 1H); 7.6-7.3 (m, 3H); 7.1 (m, 2H); 7.0 (d,1H); 3.8 (st 3H)、 IV.14 H3CX> Cl 10 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.0 (d, 1H); 4.8 (m, 1H); 1.7-1.1 h3c n~’ (m, 8H); 0.95 (s, 3H); 0.9 (s, 3H) 表 (請先閱讀背面之注意事項*l填寫本頁) R裝

(IV) 其中 X = CI Η 化合物

Ri

Y

m.p·; °C or 1H NMR IV.15

HX HX

5-CI 10.1 (d, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.9 (s,1H); 7.1(d, 1H); 3.9 (m, 1H); 2.1 (m, 2H); 1.3(m,4H); 1.f (s, 6H); 0.9 (s, 6H) 111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IV.16 IV.17

6-CI

5-CI -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10.0 (d, 1H); 7.8-7.4 (m, 2H); 6.6(d, 1H);3,2(m, 1H); 1.6-1.2 (m, 6H); 1.0 (s, 6H); 0.9 (s, 6H) 108 1279398 A7 B7 52 五、發明說明（）

製備例16 I 3_氟- 4_(3,3,5,5 -四甲基環己基）苯基乙決，化合物II

x = 3-CI; Y = Η 將5·3克氫氧化鈉在惰性氣圍及激烈攪拌下溶於15〇毫升 水中。加入80毫升1,4-二氧雜環己烷並將混合物加熱到回 流。快速加入15克3_氣-3-[3_氯·4_(3,3,5,5-四甲基環己 基）苯基]丙烯醛（化合物IV· 1)/130毫升ΐ，4-二氧雜環己烷 溶液並將反應混合物保持回流一小時。於冷卻到室溫後， 將反應混合物倒在大體積二氯甲烷中。於發生沉著之後分 開液相，有機相以硫酸鎂脱水並減壓蒸掉溶劑。剩餘物^ 碎膠管柱上用環己燒洗提層析純化；產率=8 〇 %。4 miR : 7.5 (S, 1H); 7.3 (m，2H); 4·2 (S，1H); 3.2 (m，1H); I. 4 (m，2H); 1.2 (m，4H); 1·〇 (s，6H); 〇·9、(s，6H)。 以相同的方式製備下面表4和5中所列化合物H 2至 II. 15 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -55 1279398 A7 _ B7 53 五、發明說明（）

X 化合物 Ri X m.p.;0Cor1HNMR 11,2 ch3 ch3 H 7.3 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 4.1 (s, 1H);2.9(m, 1H); 1.5-1.1 (m, 6H); 1.0 (s, 6H);0.9(s, 6H) 11.3 H 11.4 H c /CH3 Cl 7.4 (s, 1H);7.3(d, 1H); 7.2 (d, 1H); 4.0(s, 1H); 3.0 (m, 1H); 1.7-1.0 (m, 8H); 0.9 (s, 3H); 0.8 (s, 3H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----K----訂--- 着- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -- 化合物 Ri X m.p.;0Cor1H NMR IL5 CH, H3C-i- Αη3 Cl 7.4 (m, 3H);4.2 (s, 1H); 1.3 (s, 9H) 11.6 Cl 7.6 (s, 1H);7.4 (m, 6H); 4.3 (s, 1H) 11.7 η- Cl 7.7 (s, 1H); 7.5 (mt 3H); 7.3 (m, 3H); 4.3 (s, 1H) IL8 F Cl 7.7(s, 1H); 7.5(m,4H) ; FA=/ 7.3 (m, 1H);4；3 (s, 1H) Fv 11.9 F Cl 11.10 z、JQr Cl 78 11.11 H3co~^ — Cl V 7.6 (s, 1H); 7.4 (d, 1H); 7.3 (m, 3H); 7.0 (d, 2H); 4.3 (s, 1H); 3.8 (s, 3H) 11.12 H3yy_ Cl 7.5(s, 1H); 7.4(m, 2H); H3cA_/ 4.2(s, 1H); 2.8(m, 1H); 1.7-1.2 (m, 8H); 0.95 (s, 3H); 0.9 (s, 3H) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----^----訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 者· 1279398 A7 55 五、發明說明（） 表5

C=CH Cl (II)太中 x = ci 化合物 Ri Y m.p.;0Cor1H NMR CHa 7.6 (s, 1H); 7.5 (s, 1H); H3C7^\ 4.4 (s, 1H); 3.9 (m, 1H); 11.13 5-CI 2.0 (t, 2H);1.2 (m,4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H) ch3 u fH3 7.6 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 4.6 (s, 1H);3.2(m, 1H); 11.14 6-CI 1.5-1.1 (mt 6H); 1.0 (s, 6H);0.9(s, 6H) ch3 7.7 (s, 2H); 7.4 (m, 3H); 11,15 Qr 5-CI 、 7.2 (d，2H);A5 (s, 1H) (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 裝--------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例17 3,5 -二氟苯硼酸，化合物2.1 將91·5毫升第三丁鋰在_78。(：下加到20克丨-溴_3,5·二氟 苯/300毫升乙醚中。在-78 °C下攪拌反應混合物一小時後 加入14·2毫升硼酸三甲酯。在_7 8 下攪拌反應混合物一小 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297 1279398 Α7 Β7 56 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 時後在室溫下攪拌12小時。加入200毫升1N鹽酸水溶液。 用乙醚萃取所得混合物，再用飽和碳酸氫鈉溶液萃洗有機 相並以硫酸鎂脱水，再減壓蒸掉溶劑。將剩餘物溶於環己 燒中並過遽分離所得沉殿物。 4 NMR : 7.4 (m，3H); 7.2 (m，2H)。 製備例1 8 4 -漠-3·氯乙醯苯，化合物Va.3 (Va.3) : X = 3-C1 ; Y = H ; Z = Br 將100克4-溴乙醯苯/250毫升二氯甲烷溶液於〇 t下滴加 到133.34克氯化鋁/600毫升二氣甲燒中。在〇°c下檀拌2小 時後，將28.3毫升預冷凍（-75 °C)的氯氣在〇°c下通到介質 内。在室溫下攪拌反應混合物12小時後予以水解。於發生 沉著後分開液相，用二氯甲烷萃取水相，將有機相以硫酸 鎂脱水再減壓蒸掉溶劑。用己烷再結晶所得剩餘物；產率 =5 7 % ; m · ρ · = 8 0 〇C。 製備例19 3 -氣·3·(4 -溴-3-氯苯基）丙晞酸，化合物jvai (IVa.l) ： X = 3-C1 ; Y = H ; Z = Br 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將15.08耄升草醯氯在3 °C至6 °C之間的溫度下激烈禮拌加 到16毫升二甲基甲醯胺/200毫升二氣甲烷中。於熱到室溫 後’攪拌混合物3 0分鐘，接著添加13.4克4-溴-3 -氯乙醯 苯（化合物Va.3)/40毫升二氯甲烷溶液。在室溫下擾拌反 應混合物1 2小時後，添加18·9克乙酸鈉/5〇毫升水溶液予 以水解。在室溫下授拌3 〇分鐘後，於發生沉著後分開液 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 571279398 A7 五、發明說明（ 相’用二氣甲烷萃取水相，以硫酸竿將有機相脱水再減壓 蒸掉溶劑。用環己烷再結晶所得剩餘物；產率· m · ρ · = 13 4 〇C 〇 製備例2 0 [3-(4·溴-3·氣苯基）丙-2-炔基]環己基乙胺，)匕合物u 2 閱 讀 背 面 之 注

R (la.2): X = 3-CI;Y = H;Z = Br; Nn

R

N—CHXH, 項 I·裝 a) l-溴-2·氣-乙块基苯 在惰性氣圍下，將4 0克氫氧化鈉溶於230毫升水中，加 入120毫升1，4 ·二氧雜環己烷並將反應混合物加熱到8 〇 C。加入17.5克3_氣-3_(4-溴-3_氯苯基）丙晞酸/400毫升 1，4 -二氧雜環己烷溶液並在8〇〇c下攪拌反應混合物3〇分 鐘。將反應混合物冷卻到室溫後，加入23〇〇毫升二氯甲 燒。於發生沉著後分開液相並用水萃洗有機相再，以硫酸鎂 脱水。以該化合物溶於二氯甲烷/〖，4二氧雜環己烷混合物 中的現有形式用於下一步驟中。 ^ b) [3-(4-溴-3-氯苯基）丙_2_块基]環己基乙胺 將3 6%曱酸水溶液加到1〇·36毫升乙基環己胺/400毫升 1，2 -二曱氧基乙垸中。將此溶液加到含有〇 54克氯化銅π 二水合物的上面所得化合物之溶液中。將反應混合物回流 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） ---訂--- 者- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398

Λ發明說明（ 攪拌4小時後冷卻到室溫。過濾所得混合物，減壓蒸掉溶 劑並將所得剩餘物於矽膠管柱上用99/1(v/v)二氯甲燒/乙 醇混合物洗提以層析術純化。將所得化合物溶於乙醚中並 通入氯化氳。濾出所得沉澱物並乾燥而得鹽酸鹽形式的化 合物。 Ιϋ NMR ： 7.7 (d, 1H); 7.6 (s? 1H); 7.2 (d9 1H); 3.5 (s, 2H); 2.6 (q，2H); 2.4 (m，1H); 1.8-1.1 (m，l〇H); 0.9 (t，3H)。 製備例2 1 2_氟·4-(4,4·二甲基環己基）驗，化合物ix.i a)2-氣-4_(1·羥基_4,4_二甲基環己基）酚 將100毫升1.6 Μ正丁鋰/己烷溶液在_ 7 8 °C下加到15. i克 4-溴-2-氣酚/150毫升四氫吱喃中，並在下攪拌反應 混合物一小時。加入101克4，4 -二甲基環己酮（化合物3丄） 並在-78 C下再擾掉反應混合物3〇分後，在室溫下攪拌12 小時。用1 N鹽酸溶液水解反應混合物再用乙酸乙酯萃取。 將有機相以硫酸鎂脱水並減壓蒸掉溶劑。所得固體在矽膠 管柱上用環己烷/乙酸乙酯混合物從98/2變異到9〇/1〇 (v/ v)洗提以層析術純化。得到i i ·8克固體。 Ιϋ NMR ： 7.4 (s, 1H); 7.2 (d? 2H); 6.9 (d9 2H); 4.5 (s? 1H); 1.9-1.1 (m，8H); 0.9 (s，6H)。 b )將5 0升5 7 %氫碘酸水溶液加到丨丨8克2 _氣_ 4 丨_幾基_ 4,4-二甲基環己基）酚/2〇〇毫升乙酸中。將反應混合物回流 3小時後，減壓蒸掉溶劑。加入4〇%氫氧化鈉水溶液，碳 酸納水溶液及接著硫酸氫鈉水溶液並用乙醚萃取所得混合 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' --- ------------·4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Κ----訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12793 9$Q8911127()號專利申請案 中文說明書修正頁(91年4月） A7 B7 五、發明説明（59)補充 物。將有機相以硫酸鎂脫水後減壓蒸掉溶劑。所得化合物 於矽膠管柱上用95/5(v/v)環己烷/乙酸乙酯混合物洗提層 析純化。 lU NMR ： 9.8 (s5 1H); 7.1 (s, 1H); 7 (d5 1H); 6.9 (d5 1H)； 1.9 (m，1H); 1.6-1.2 (m，8H); 0.9 (s，6H) 以相同程序製備化合物IX . 2至IX . 4 : 4 -(金剛垸-2 -基）-3，5 -二氯紛，化合物n 2，得自化合物 IXa.l與金剛烷-2_酮。 'H NMR ： 10.1 (s? 1H); 6.8 (s, 2H); 3.4 (s, 1H)； 2.4 (s5 2H); 2.3-1.4 (m，12H) 4 -(金剛烷-2 -基）酚，化合物I χ . 3 lH NMR ： 9.1 (s, 1H); 7.1 (d5 2H); 6.7 (d, 2H)； 2.8 (s? 1H); 2.4 (s，2H); 1.9_1·4 (m，12H)。 4-(金剛燒-2 -基）-3 -鼠紛’化合物ΐχ.4 NMR : 9·8 (s，1H); 7·1 (s，1H); 7.0 (d，1H); 6.9 (d，1H); 2.8 (s，1H); 2.3 (m，2H); 1.9 (m，5H); 1·7 (m，5H); 1.5 (m， 2H) 製備例2 2 4-(四氫哌喃-4-基）酚，化合物IX.5 a)4-(3,6-二氫哌喃-4-基）酚 在12·7克4-溴酚/150毫升四氫呋喃中於下加入1〇〇毫升 1·6Μ 丁基經/己燒’接著加入8.1克4 -四氫旅喃酮。在室溫下揽 拌反應混合物1 8小時後用1Ν鹽酸水解。用乙醚萃取所得混 •___-62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1279398 Α7 Β7 60 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物數次，有機相以硫酸鎂脱水並減壓蒸掉溶劑。所得固 體在矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯混合物從9 〇 / i 〇變異到 80/20(v/v)洗提層析純化。 lH NMR ： 9.4 (s, 1H); 7.2 (d, 1H); 6.7 (d? 1H); 6.0 (t? 1H); 4.1 (d, 2H); 3.7 (t, 2H); 2.4 (U 2H) b)將5.5克4-(3，6 -二氫喊喃-4-基）g分於550毫克i〇% Pd/c 存在中於100晕升甲醇内氫化3小時。過滤該混合物並減壓 蒸掉溶劑。 !H NMR ： 9.1 (S? 1H); 7 (d, 2H); 6.6 (d? 2H); 3.9 (m9 2H); 3.4 (m，2H); 2.6 (m，1H); 1.6 (m，4H)。 以相同方式製備下列化合物： 4·(4,4-二甲基環己基）酚，化合物Ιχ 6 ^ NMR ： 9 (s? 1H); 7 (d9 2H); 6.7 (d, 2H); 2.2 (m? m); 1.6^ 1.2 (m? 8H); 0.9 (s? 6H) 製備例2 3 4_(金剛燒-2-基）-3,5_二氟紛，化合物1\.7 a) 2_(2,6-二氟-4-甲氧基苯基）金剛烷-醇 根據製備例22 a)中所述程序於一當量正丁鋰存在中得自 4·溴_3,5·二氟苯基甲基醚。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將19克上面步驟所得產物，2〇〇毫升氫碘酸和2㈧毫升 乙酸於回流溫度下攪拌整夜。於冷卻到室溫後，將反廯昆 合物倒在碎冰施騰3混合物内。於用以氫氧化㈣^ 和之後，用二氯甲燒萃取所得混合物。將有機相以硫酸鎮 脱水再減壓蒸掉溶劑。 -63-

1279398

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例24 將8.2毫升三氟甲烷續酸肝在5 °C下加到9.7克2氣4 (4,4_二甲基環己基）酚（化合物IX. 1)/6〇毫升吡咬中'，將 反應混合物置於0 °C下3 0分鐘，接著在室溫下擾掉丨2小 時。將反應混合物水解後用二氣甲烷萃取。將有機相以硫 酸鎂脱水並減壓蒸掉溶劑。將所得剩餘物溶於甲苯中再減 壓蒸掉溶劑。所得剩餘物於矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙醋 混合物從100/0變異到99/l(v/v)洗提而以層析術純化。得 到1 5克化合物。 'H NMR ： 7.7 (s, 1H); 7.5 (d? 1H); 7.4 (d9 1H); 2.5 (m9 1H); 1.6-1.2 (m，8H); 0.92 (s，3H); 0.86 (s, 3H) 根據相同程序製備化合物111.2至111.7。 4-(金剛燒-2_基）-3，5 -二氯苯基三氟甲規橫酸酯，化合物 III.2 'H NMR ： 7.7 (d? 1H); 7.6 (d, 1H); 3.6 (m? 1H); 3.0-1.0 (m9 14H) 4 -(金剛烷-2 -基）苯基三氟甲烷磺酸酯，化合物111.3 lU NMR ： 7.5 (d, 2H); 7.4 (d9 2H); 3.0 (s9 1H); 2.4 (s, 1H); 1·9 (m，5H); 1.8-1.5 (m，7H) 4·(金剛烷-2-基）-3-氣苯基三氟甲烷磺酸酯，化合物III.4 lU NMR ： 7.6-7.4 (m, 3H); 3.0 (s9 1H); 2.4 (m9 2H); 1.9 (m, 5H); 1.8-1.4 (m，7H) 4-(金剛烷-1-基）苯基三氟甲烷磺酸酯，化合物ΠΙ.5 ιΗ NMR ： 7.5 (d9 2H); 7.3 (d? 2H); 2.1 (m, 3H); 1.8 (m? 6H); -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----：----訂— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 考 621279398 A7 B7 五、發明說明（ 1.7 (m，6H) (四氫哌喃-4-基）苯基三氟甲烷磺酸酯，化合物1116 H NMR ： 7.4 (s9 4H); 3.9 (m^ 2H)； 3.4 (m? 2H); 2.8 (m? 1H); 17(m，4H) f-(4,4· 一甲基環己基）苯基三氟甲烷磺酸酯，化合物ΠI.7 H NMR : 7.4-7.3 (m，4H); 2.6 (m，1H); 1.6-1.2 (m，8H);〇·93 (s，3H); 0.90 (s，3H) 除了另外提及者之外，下面實施例的化合物皆具式（I) 其中：n=l且 -nr2r3=.

實施例1 [3_(4·金剛烷-2·基苯基）丙-2-块基]還己基乙胺鹽酸鹽 -c=c— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I I訂 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將8·6毫升36%甲醛加到112毫升環己基乙胺/1〇〇毫升 1，2 -二甲氧基乙烷中並在室溫下連續、攪掉2小時。將此溶 液加到16克2-(4 -乙炔基苯基）金剛烷（化合物π 3)和〇58 克氯化銅II二水合物在4〇〇毫升1，2_二甲氧基乙烷中的混合 物内。將反應混合物回流2小時後，減壓蒸掉溶劑。將所 得化合物溶取於乙醚中，通入氣化氫並濾出所得沉澱物再 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 _B7_ 63 五、發明說明（） 予以乾燥；m.p. = 124°C(HC1.0.5 H2p) 依相同方式製備下面所列實施例2至1 2的化合物。 實施例2 {3-[4-(3,3,5,5_四甲基環己基）苯基]丙-2-块基}環己基， 乙胺鹽酸鹽 ' ------------裝-----r ----訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CHL

CH3 m.p. = 150°C (HCI 0.1 H20) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1279398 A7 _ B7 64 五、發明說明（） 表6

y~c 三c—ch2—n—ch2—ch3 實施例 3 4 5 6

Ri

Η I Η lc—c—c c 3 H

m.p·; °C (鹽，水合物)|

99 HCI 37HCI 1 Η 56HC 1 Η 0.1 H2〇 ~148~ HGI 0.2 H2〇 ------------裝-----：----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 舞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-67- 130 HCI* 0.2 H2〇 0.96 (t，3H); 1.2-1.8 (m, 11H); 2.6 (q，2H); 3.6 (s，1H) 7.1-7.4 (m，5H); 7.6 (s, 1H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398

五、發明說明（ 實施例 Q m.p·;。0 (鹽，水合物)' To Λ Λ H3C0 —^~\j__ 172 HCI i(練)· HCI 0.7 H20 II Π501 (a) HCI m. 1HV 9 ft 1U\. 〇 / ⑻ Η NMR: 7·4 (m. (< 2H); 實施例1 2 [3_(2,6·二氯聯笨基）丙_2_块基]環己基 乙胺鹽酸鹽 (|) ： ^、 \— J 1 X = 3-CI ; Y = 5-CI ;A= -C=C- m.p. = 205°C (HCI). 實施例1 3 ------------裝-----：----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 舞 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化口物與實施例7者相同，但以不同、方式製備。 3-(2-氣-3 _氟聯笨_4•基）丙_2_炔基]環己基乙胺鹽酸鹽

(I) ： R

，X = 3-CI ；γ = Η ; Α= —c： EC- 68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1279398 A7 ______ B7__ 五、發明說明（66 ) 將3.4克2-氯-4-[3-(環己基乙胺奉）丙-1-炔基]苯基三氟 甲烷磺酸酯（化合物以·：!），1.23克3-氟苯硼酸，2.2克碳酸 鈉在10.4亳升水，〇·68克氯化鋰，75毫升甲苯，25毫升乙 醇和0.7克四（三苯膦）鈀之中於惰性氣圍下回流攪拌4小 時。過濾所得混合物，減壓蒸掉溶劑並將所得剩餘物於碎 膠管柱上，用99/1 (ν/ν)二氯甲烷/乙醇混合物洗提以層析 術純化。將所得化合物溶取於乙醚中並通入氯化氫。過濾 所得混合物並減壓蒸掉溶劑；m.p. = 130。(：（HC1 · 〇 2 H20) 〇 以相同方式製備下面實施例14和15的化合物。. 表7 ------------^-----^----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R—/ C=C—CH—Ν—CH2CH3 (I) Cl 實施例 Ri m.p·; °C (鹽，水合 14 C'\ . 155 HCI . ___________ 15 \ 139 HCI 0.3 H2〇 ---——------ -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 蠓 [279398

五、 發明說明（ 實施例1 6 [3-(4 -金剛燒-2 -基）-3 -氣苯基）丙-2-炔基]環己基乙胺鹽 酸鹽 (I) ： R,

；X = 3-CI; Y = Η ; A: -C三 EC— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 2_{2-氯-4-[3_(環己基乙胺基）丙-1_炔基]苯基}金剛烷 2-醇， 用1N氫氧化鈉/乙醚溶液處理[3-(4 -溴-3-氯苯基）丙- 2-块基]J衣己基乙胺鹽酸鹽而得驗。於-7 5 C下將3 0.5毫升 15%正丁鋰/己烷溶液加到175克[3-(4-溴-3-氯苯基）-丙-2_決基]環己基乙胺/200毫升乙醚中，並在-75°C下連續授 拌1小時30分。仍在_75 °C下，加入7·51克金剛烷-2-酮 /100毫升乙醚後，在-75Χ：下攪拌反應混合物2小時。 使反應混合物熱到室溫並繼續攪拌一小時。將反應混合 物水解並用乙醚萃取，有機相以硫酸鎂脱水後減，壓蒸掉溶 劑。將所得剩餘物置於矽膠管柱上用二氣甲烷/乙醇混合物 從100/0變異到99/1(ν/ν)洗提層析純1化。所得化合物直接 用於下一步驟中。 b) 將9.78克破化鈉加到11· 12克上面所彳專化合物在5 〇毫升乙 腈和25毫升二氯甲烷中的溶液内，接著加入6 63毫升氯三 甲基矽烷。在30°C下攪拌反應混合物2小時，接著加入25 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----^----訂--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 着丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !279398五、發明說明（68) 亳升乙腈，5.12克鋅粉和2· 99毫升q酸。在80°C下加熱反 應混合物3小時，使其冷卻到室溫，過濾，用乙醚洗並用 二氣甲烷萃取，再減壓蒸掉溶劑。所得剩餘物在矽膠管柱 上用97/3 (v/v)甲苯/乙_混合物及接著用92·:5/7·5 (v/v)環-己烷/乙酸乙酯混合物洗提進行層析術純化。將所得化合物 溶在乙醚中並經由通入氯化氫以製備鹽酸鹽，濾出所得沉 澱物並乾燥；m.p. = ll〇°C(HCl · 0·3 H20)。 實施例1 7 _ {3·[4·(4,4·二甲基環己基）-2-氣苯基]丙-2-炔基}環己基 乙胺鹽酸鹽 CH3 ；X = 2-CI ; Y = Η ; A =——C=c— CH3 將1 · 4 2克二氣雙（三苯膦基）鈀於惰性氣園下加到8.0 3克還 己基乙基丙-2-块基胺（化合物4.1)，15克[4·(4,4-二甲基 環己基）·2·氯苯基]三氟甲烷磺酸酯[化合物Ilhl]，0.19 克碘化銅，3.4克氣化鋰在200毫升三乙胺和100亳升吡啶之 中的混合物内。將反應混合物回流1 2小時。減壓蒸掉溶劑 並將所得剩餘物於矽膠管柱上用環己烷/乙酸乙酯從95/5 變異到9 0 / 1 0 ( v / v )洗提以層析術純化。將所得剩餘物溶取 於乙醚中。過濾分出鹽酸鹽並再通入氯化氫。用乙酸乙酯 再結晶所得剩餘物。 -71 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蓳） ------------Μ-----^----訂--- Γ靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 考 1279398 A7 B7_ 69 \五、發明說明（） 'H NMR ： 11 (s, 11H); 7.6-7.4 (m9 2H); 7.3 (d9 1H); 4.3 (s, 2H); 3.2 (m9 2H); 1.5 (m, 1H); 2.2-1.1 (m, 22H); 0.9 (d, 6H)。 依相同方式製備下列實施例1 8至2 8的化合物： 實施例1 8 [4-(4 -金剛燒-2 -基·2·氯苯基）丁- 3_块基]%►己基乙胺鹽阪* 鹽 (I): R, = ；X = 2-CI; Y=H; A=—C 三C— ; n = 2 Ή NMR: 7.5 (d, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.3 (d, 1H); 3.4-3.2 (m, 4H); 3.1 (m, 2H); 3.0 (s, 1H); 2.4 (s, 2H); 2.0-2.1 (m, 26H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----K----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -72- 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297 ^*7 1279398 A7 B7

70五、發明說明（） 表8 * γ —C=C—CH 厂 N—CH2CH3 ⑴、 X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例— Ri X Υ m.p·; °C or 1Η NMR (鹽，水合物） 19 J 3-CI 5-CI 7.5 (d, 1H) ;7,2 (d, 1H); 4.3 (s, 2H); 3.3 (m, 3H) 2.6-1.1 (m, 28H) HCI 20 1 Η Η 186 HCI 0.8 H2〇 21 :x>- Η Η 134 i 22 < ^ Η Η 152 , HCI 23⑻ J 3-CI 6-CI 196 HCI -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----^----訂--- 考 1279398 A7 B7 71 五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Y

1279398 A7 B7 五、發明說明（ 72 實施例2 9 * {(Z)-3_[3-氯-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙·2烯 基}環己基乙胺鹽酸鹽

(D：R

;X = 3-CI

H\ /H ；Y=H; A= C=C 將3克實施例3化合物於5 〇亳升石油醚中於惰性氣圍和大 氣壓下，在3耄升環己烯與〇 3克pd/碳酸鈣摻雜3.5%鉛 (Lindlar觸媒）存在中予以氫化。將反應混合物濾經 Celite，蒸掉溶劑並將所得剩餘物於一梦膠管柱上用9 5 5 (v/v)二氯甲烷/乙醇混合物洗提進行層析術純化。將油狀 剩餘物落在乙醚中並通入氣化氫。濾出沉澱物並減壓乾 燥。分離出實施例29化合物，產率83 % ; m.p. = 158 °C (HC1.0.1 H20) 以相同方式製備下列實施例30至54的化合物t II---------«i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 五、發明說明（ 73 表10 Η Η CH；-N——CH;—CH- (I)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 r.·裝

I 訂---

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1279398 A7 B7 74 五、發明說明（） 表1 1 Η Η

Ο) 實施例

Ri x m.p·; °C (鹽，水合物） 35

H3C CH,

3-CI

H

155 HCI ------------·έ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

3-CI

H 114 HCI 0.5 H2〇 訂--- 37 CH, I 3 h3c—c— CH,

3-CI

H 144 HCI 0.3 H2〇 奢· 38

F

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3-CI 3-CI

-77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 ___B7 75五、發明說明（） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(a)用對應的鹼起始，依下述製備反丁烯二酸鹽：將1克鹼溶於50毫升異丙醇中。也將0.26克反丁烯二酸溶 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-----^----訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奢· 1279398 A7 ----- -7______ 五、發明說明（76 ) 於5 0°C 100毫升異丙醇中。將含起始物的溶液倒在溫的反 丁烯二酸溶液中。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘後減壓 蒸掉溶劑。用乙醚洗所得晶體後用乙腈再結晶；m . p = 158 °C (反丁烯二酸鹽）。以相同方式製備順丁烯二酸鹽； m · p · = 166 °C (順 丁烯二酸鹽）。 (b〉用對應的鹼製備反丁烯二酸鹽；m · p = 1〇4(反丁烯二 酸鹽） 一 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ρί裝 ·11111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 五、發明說明（） 表12

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 X Υ N r2 m.p.; °C (鹽，水合物） 47 Η Η 1 -CH(CH3)2 (a) HCI 48 3-CI Η 1 -ch(ch3)2 HCI 075 H20 49 3-CI 5-CI 1 -CH(CH3)2 226 HCI 50 2-CI Η 1 -CH(CM3)2 162 HCI; H20 51(b) 3-CI 5-CI 1 -ch3 204 HCI 52 3-CI 5-CI 2 -ch2ch3 90 HCI; 0.2 H2〇 ⑷質量 ES+ : 392.4 (Mir) ; 251.3和1353 ^根據與實施例44相同的合成程序使，用化合物4 始物製得。 F馬疼 -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 78 五、發明說明（） 實施例5 3 ^ [(Z)-3-(2,6 -二氯聯苯-4 -基）丙烯_2_基]環己基乙胺鹽酸 鹽 (I) ： R, \ /H X = 3-CI ; Y = 6-CI ; A= C=cy m.p. = 120°C (HCI). 實施例5 4 [(Z)-4-(4 -金剛貌-2-基-3-氣苯基）丁 _3_晞基]環己基乙 胺鹽酸鹽 Η

;X · 3-CI; Y = Η ; As C^C ,Η ；π = 2 m.p. = 178°C (HCi). 根據與實施例44相同的合成程序製備下面表i3，中的化合 物： ------------裝-----^----訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奢· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 79 五、發明說明（） \ /

表13 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施 X Y Ri r2 m.p.; °C 鹽，水合物 55 3-F 5-F σ -c2h5 182 HC! 56(β) 30CH3 H j σ "C2H5 gum H0C(0)CF, 57 3-CI 5-CI j -c,h5 210 · h6i 0.2 H20 58 3-CI 6-CI J -C2H5 165 HCI -82- -裝--------訂--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（80)

實施例— X Y Ri ‘ r2 m.p.; °C 』鹽，水合物： 59 3-CI -H A -c2h5 140 、HCI 60⑼ 2-CI 6-CI j -c2h5 174 HCI 61 -H -H h3c„. σ ch3 -c2h5 142 HCI 62 2-CI -H -c2h5 208 HCI 63 3-CI 5-CI σ -H 152 HCI (a) 使用4_溴_3 甲氧基g分作爲轉始物（j· Am· Chem· Soc· 1926, 48, 3129) 〇 , (b) 使用4_溴- 2,6_二氯紛作爲起始物（j. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2125-2126)。 實施例64 ’ {(E)_3_[3 -氯-4-(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙_2-烯 基}環己基乙胺鹽酸鹽 •83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1279398 A7

將24.3毫升1M氫化二異丁基鋁（DIBALH)/甲苯溶液於惰 性氣園下滴加到4克實施例4化合物/ 4 0毫升甲苯溶液中。 在4 0 °C下授拌反應混合物1小時後倒在水/冰混合物内並加 入氫氧化鈉直到p Η等於7爲止。用二氣甲烷萃取所得混合 物，於發生沉著後分開液相，將有機相以硫酸鎂脱水並減 壓蒸掉溶劑。將剩餘物溶取於乙醚中並通入氯化氫。濾出 所得沉澱物並乾燥；m.p. = 169°C(HC1.0.2 Η20)。 根據實施例6 4所述程序製備下列實今例6 5至6 7的化合 物0 _ 實施例ό 5 {(Ε)-3·[4·(3,3,5,5-四甲基環己基）苯基]丙烯-2-基卜環 己基乙胺鹽酸鹽 , -----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

m.p = 200°C (HCI). -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398

五、發明說明（82) (I) ： R,

丨· X = Υ = Η ; A = C=rC〆 實施例6 6 * {(Ε)·3·[4-(2-金剛烷基）苯基]丙烯_2-基}環己基乙胺鹽 酸鹽 Η Η m-P. = 200°C (HCI) 實施例6 7 {(Ε)·3-[4-(2-金剛烷基）·3,5_二氯苯基]丙烯_2_基}環己 基乙胺鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (0 * =

X = 3-CI; Y=5-CI; A = C=C Η

H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m，p· = 224〇C (HCI) 實施例6 8 v {3_[3 -氣-4-(3,3,5,5-四甲基環己基^)苯基]丙基}環己基 乙胺鹽酸鹽 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1279398 A7

h3c 五、發明說明（83 ) ；X = 3-CI ; Y = Η ; A = —CHj—CHj— 將4克實施例3化合物在0.4克10% Pd/C和50毫升乙醇的 存在中氧化，過濾反應混合物，減壓蒸發濾液並將所得剩 餘物在矽膠管柱上用9 7/3( v/v)甲苯/乙醇混合物洗提純 化。將所得油狀剩餘物溶取於乙醚中並通入氯化氫。濾出 所得沉澱物並乾燥；m.p. = 154°C(HCl)。 以相同方式製備下面實施例6 9至7 8的化合物。 表14

-86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1279398 A7 B7 84 五、發明說明（）

實施例 Ri X m.p·; °C (鹽，水合物） 72 ch3 Cl 184 HCI 73 V, Cl 102 HCI 1.2 H20 74 Cl 104 HCI f~Qr 75 b~ Cl 88 HCI 0.7 H2〇 76 H 228 LLJ HCI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 7 [3_(2,6-二氯苯-4-基）丙基]環己基乙胺鹽酸鹽'

m.p. = 128°C (HCI) 實施例7 8 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1279398 A7 B7 85 五、發明說明（） {3-[4-(2-金剛烷基）-3,5·二氣苯基J丙基}環己基乙胺鹽 酸鹽

;X = 3-CI; Y = 5-CI ; A =——CH0—CH： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1279398 A8 B8 C8

第08911127〇號專利申請案 as 中文申請專利範圍修正本⑼年丨2月）g

1· 一種式（I)化合物 ;修正補充

-A—(CH2)—Νχ 其中： -Α表選自下列之中的基： -C = C- ^ -CH = CH-； —CH2—ch2 — -η等於1或2 ; -X表氫，氯或氟原子或甲氧基； -Υ表氫原子或氯或氟原子； -R〗表有一，二，三或四個甲基取代基之環己基；有1或 2個氟或氯原子或甲氧基取代基之苯基；第三丁基，二 環.丙基甲基，雙環[3.2 . 1 ]辛烷基，4 _四氫哌喃基，或 1-或2-金剛院基或金剛烷_2_醇基；或、表一苯基，於 此情況中，要了解者，X與γ皆為氫以外者； -R2表氫原子或視情況含三氟甲基取代基之（c ^ _ C 3)燒 基； _R3表環己基； 及彼等化合物與醫藥可接受酸之加成鹽，及其水合物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： -A表選自下列之中的基： 一c 三 C—，一CH = CH— ; —CH2—CH2 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

-η等於1或2 ; -X表氫，氯或氟原子或曱氧基； -Υ表氫原子或氯或氟原子； -Ri表有一’二，三或四個甲基取代基之環己基；含1或 2個氟或氯原子或甲氧基取代基之苯基；第三丁基，二 環丙基甲基’雙環[3·2·ι]辛基，4-四氫喊喃基’或卜 或2 -金剛烷基·，或R1表苯基，於此情沉中，要了解者， X與Υ皆為氫以外者； -R2表視情況含三氟甲基取代基的（Ci_C3)烷基； • R 3表環己基； 及彼等化合物與醫療可接受酸的加成鹽，及其水合物。 3·如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其具式（1· 1):

其中： -A表選自下列之中的基： -C 三 C-，一CH = CH- ; —CH2-CH2--X表氫或氯原子； -Y表氫原子或氯原子； 表含一’二，三或四個甲基取代基之環己基；含一 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21G x 297公爱） ~一 1279398 A8 Β8 C8 ----—___D8 六、申請專利範圍 氯原子’一甲氧基或1或2個氟原子取代基之苯基；第三 丁基或1-或2-金剛烷基；或1^表一苯基，於此情況中， 要了解者，X與Y兩者皆表氯原子； -R2 表（C2-C3)烷基； 及彼等化合物與醫藥可接受酸的加成鹽，及其水合物。 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a表具（Z)構型 的一CH = CH —基。 5·如申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中X表氯原子且γ 表氫或氯原子。 6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R i表3，3，5，5 -四甲基環己基或3, 3 -二甲基環己基或4,4 -二甲基環己 基’含1或2個氟原子取代基或在4位置上有一氯原子取 代基之苯基；或1 -或2 _金剛烷基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之中者： -[(Z)-3-(4 -金剛健-2 -基-3-氯苯基）丙稀*-2 -基]環己 基乙胺； -[(Z) - 3 - (4 -金剛燒-2 -基苯基）丙埽-2 -基]環己基乙 胺； -{(2)-3-[4_(4,4-二甲基環己基）-2-氯苯基）丙烯-2- 基}環己基乙胺； -[(Z)-3-(4 -金剛燒-1-基-3 -氣麥基）丙歸·_2 -基]環己 基乙胺； -[(Ζ)-3_(4 -金剛烷-2 -基·3,5-二氯苯基）丙烯-2-基] 環己基乙胺； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1279398

Λ BCD -[(Z)-3-(4 -金剛燒_2-其 q ^ ^ 土 ，5 - —氣表基）丙婦-2_基] 環己基（2_甲基乙基）胺； 以及其與醫藥可接受酸的鹽，及其水合物。 ，如申請專利範圍第7項之化合物，其為_[(z)小(4_金剛 坑-2-基·3,5·二氣苯基）丙埽基]環己基乙胺，及其與 醫藥可接受酸的鹽，及其水合物。 9. -種製備—如中請專利範圍第所述化合物之方法，其中 Α表一CsC一基，該方法的特徵在於： a)，若η叫時，係用式（π)苯乙炔衍生物： Υ

"C=CH (II) 其中Ri，X與γ皆為對（1)所定義者；甲醛與胺 (1)NHR2R3，R2*R3皆為對⑴所定義者·進行Mannich 反應；或 b)用式（la)化合物：

_ ： R C三C—(CH,)—〆 2 (la) * η 、 R 其中X ’ Y ’ η ’ 112與1^3係對（】）所定義者；且z表溴， 碘或二氟甲烷磺酸（〇Tf)基）；與式Ri-B(〇R)2硼衍生物 (2)其中Rl為對式（1)所定義者且R表氫原子或烷基或芳 1279398 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 基；在鹼和金屬觸媒存在中進行Suzuki偶合； c)或，當R〗表有一，二，三或四個甲基取代基的環己 基；4 -四氫哌喃基，或金剛烷基時，用化合物（j a)中z 表碘或溴原子者與1^表 (c/>=0 的酮（3)在鹼存在中進行偶合而得式（1，）中間體化合物：

其中X ’ Y，η，I與R3皆為對（I)所定義者；然後在 選擇性條件下將該化合物（I，）還原； d)或，用式（4)胺： Λ H—C=C—(CH：)—"⑷. R 與式（III)化合 其中η，112與113皆為對（1)所定義者 物進行偶合反應：

(in) 其中Ri，X與γ皆為對（1)所定義者且Z表溴或碘原子 或二氟甲基績酸基（triflate或OTf)。 10. —種製備如申請專利範圍第1項所述化合物之方法，其中 -5- 本紙張尺度適财S國家鄉(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐） 1279398六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 A表-C Η == C Η _基’其特徵在於其中係用初生態氫或在環 己烯存在中將化合物（I)中Α表乙炔基-c三C -者予以氫化 製備呈Z與E異構物混合物形式的乙烯化合物（〗）；或在金 屬觸媒/擔體存在中進行此氫化反應製得Z形式的乙埽化 合物（I)，或將A表乙块基-CeC -的化合物（I)與金屬礼 化物反應製備E形式的乙烯化合物（I)。 11. 一種製備如申請專利範圍第1項所述化合物之方法，其^ A表一 CH2 — CH2 —基，該方法的特徵在於對式（j)中 表一CH = CH—或—CEC_基的化合物進行氫化反應。^ 12. —種作gcr受體之配位子之醫藥組合物，其包含如申 利範圍第1或2項之化合物作為活性成分。 μ ’ 13· —種如申請專利範圍第1或2項之化合物， /、1用來製令 預期用以治療需要減低免疫活性的徵狀， 、 铈別是自體名 疫性徵狀之醫藥品。 7