KR20020009632A - 벤젠 유도체, 그 제조 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

벤젠 유도체, 그 제조 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A, X, Y, n, R1, R2및 R3가 제1항에 청구된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 시그마 수용체, 특히 말초 신경계의 시그마 수용체에 특이적으로 결합한다.
<화학식 I>

Description

벤젠 유도체, 그 제조 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물{Benzene Derivatives, Process For Their Preparation And Pharmaceutical Compositions Containing Them}
시그마 수용체는 여러 종류의 리간드에 의해 밝혀졌다. 먼저, 아편제 화합물인 6,7-벤조모르판 또는 SKF-10,047, 보다 구체적으로 키랄 화합물 (+) SKF-10,047(W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544)을 언급할 수 있다. 이들 화합물 중에서, 가장 흔히 사용되는 것들은 (+) N-알릴노르메타조신 또는 (+) NANM 및 (+) 펜타조신이다. 신경이완제 할로페리돌도 (+) 3-(3-히드록시페닐)-1-프로필피페리딘 및 (+) 3-PPP와 같이 시그마 수용체 리간드이다(B.L.Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987).
USP 제4,709,094호는 시그마 수용체에 특이적인 리간드로서 높은 활성이 있는 구아니딘 유도체를 기술하고 있고, 보다 구체적으로 디-(O-톨릴)구아니딘 또는 DTG를 언급할 수 있다. 시그마 수용체를 문헌[E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788]에 따라 DTG로 표지하고, 또한 문헌[B. L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748]에 따라 리간드 (+) SKF-10,047 및 (+) 3-PPP로 표지한 후, 뇌에서의 시그마 수용체의 해부학적 분포를 자동 방사선 사진법으로 연구하였다. 자동 방사선 사진법 연구는 뇌의 시그마 수용체를 분명하게 확인할 수 있게 하였고, 또한 이 수용체를 펜시클리딘 수용체는 물론 다른 아편제 수용체와 구별할 수 있게 했다. 시그마 수용체는 중추 신경계에 특히 풍부하며, 대뇌 동맥, 대뇌 번연계 및 감정 조절에 관여하는 부위에 집중되어 있다. 또한 시그마 수용체는 다양한 말초 조직에서 발견된다. 두 종류 이상의 시그마 수용체가 구분된다: 시그마-1 수용체 및 시그마-2 수용체. (+) SKF-10,047형의 리간드가 시그마-1 수용체에 선택적으로 결합하는 반면, DTG, 할로페리돌 또는 (+) 3-PPP와 같은 다른 리간드는 시그마-1 및 시그마-2 수용체 모두에 대해 강한 친화도를 나타낸다.
EP 제461,986호는 시그마 수용체에 선택적으로 결합하고 면역억제 활성을 가진 하기 화학식의 화합물을 기술한다:
이 계열의 화합물 중에서, 특별히 하기 화학식의 (Z)-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드를 연구하였다:
예를 들어, 다음 문헌[Biologicals Chemistry 1997, 272 (43), 27107-27115; Immunopharmacology and Immunotoxicology 1996, 18(2), 179-191]을 참조할 수 있다. 그러나, 화학식 (A)의 화합물은 결점으로 여겨질 수 있는 특이한 성질을 가진다. 이는 대사과정 중 나타나는 성질로, CYP 2D6로 알려진 시토크롬에 대한 의존성이다.
1957년에 최초로 유전적인 차이점이 의약품에 대한 상이한 반응의 원인일 수 있다는 것이 조사되었다. 산화적 대사과정은 개인간 및 인종간에 상당한 변화가 있음을 보인다. 최근 15년 동안 수행된 연구는 다유전자 시토크롬 P450(CYP) 패밀리(family)의 기능적 발현에서의 변화가 이들 상이함의 원인이라는 것을 보여준다. 사람에게서 이미 특성 분석이 이루어진 것들 중 극소수의 동형(isoform) 시토크롬 P450 만이 의약품의 산화적 대사과정에서 역할을 한다. 문헌[Xenobiotica, 1986, 16, 367-378]을 참조할 수 있다. 현재까지, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 및 CYP 3A4가 그 임상적 중요성에 기초하여 확인되었다. 현재, CYP 3A4, CYP 2D6 및 CYP 2C9이 단독으로(또한 다양한 정도로) 의약품의 산화적 대사과정의 90%을 담당하는 것으로 추정된다. 이들 동형의 기능적 발현이 다수의 환경적 및 생리적 인자에 의해 영향을 받지만, 유전적 인자가 가장 크게 영향을 미치며, 이는 의약품의 산화에서 다형의 중요한 역할을 강조한다. 이들 다형 중 일부가 연구되었다(특히, CYP 2C19 및 CYP 2D6). 보다 구체적으로, 디브리소퀸의 4-히드록시화에서의 CYP 2D6의 다형의 임상적 중요성이 입증되었다(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). CYP 2D6의 유전적 다현은 30개 이상의 중요한 의약품의 문제가 있는 대사 과정에 관여하며, 10% 이하의 백인 (Caucasian) 개체군(대사가 느리게 일어나는 집단)에 영향을 미친다. 이 동형은 항부정맥제, β-차단제, 항고혈압제, 항협심증제, 신경이완제 및 항우울제와 같은 의약품의 생체내변환을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 소수의 예외를 제외하곤, 이들 의약품은 장기 치료용의 정신질환 및 심혈관 질환 약품에서 사용된다.
약물동태학적인 중요성은 특히 정량적 순서이다. 느린 대사활성의 개인은 다른 사람들에 비해 높은 수준의 변화지 않은 의약품을 갖는다. 이들 정량적 차이는 작은 치료 지수를 가지는 분자에 대해 상당한 임상적 영향을 갖는다.
따라서 유전학은 개인간에 관찰되는 효능에서의 차이 및 부작용의 차이에 큰 영향을 끼친다. 따라서, 효소가 유전적으로 결여된 경우에, 의약품의 대사과정이 변형될 수 있는지 여부를 측정하는 것이 중요하다.
본 발명은 시그마 수용체, 특히 말초 신경계의 시그마 수용체에 결합하는 벤젠 유도체 (알킬기 및 시클로알킬기로 치환된 아민 관능기를 포함함), 이들 화합물의 제조 방법 및 이들의 제약학적 조성물에서의 용도, 보다 구체적으로 면역 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
시그마 수용체, 특히 말초 신경계의 시그마 수용체에 대한 신규의 좋은 벤젠 유도체가 본 발명에 따라 발견되었으며, 이는 면역억제 활성을 갖지만, 낮은 대사율을 가지고(또는) 산화 과정에 CYP 2D6가 거의 또는 전혀 관여하지 않는다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 항종양 활성을 가지며, 특히 이들은 암 세포의 증식을 억제한다.
더욱이, 이들 신규 화합물은 심혈관계에서 활성을 가지며, 보다 구체적으로는 심박동수 조절에서 활성을 가진 것으로 나타났다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 아포토시스에 대해 활성을 가진다.
따라서, 그 일면에서, 본 발명은 다음 화학식 (I)의 화합물 및, 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 안 부가염 및 그 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
(식에서,
A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-로부터 선택된 기를 나타내고,
n이 1 또는 2이고,
X가 수소, 염소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내고,
Y가 수소 원자 또는 염소 또는 플루오르 원자를 나타내고,
R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; 시클로헵틸, tert-부틸, 디시클로프로필메틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐 또는 1- 또는 2-아다만틸 또는 아다만탄-2-올기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 페닐기를 나타내고,
R2가 수소 원자 또는 트리플루오로메틸기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R3가 (C5-C7)시클로알킬을 나타낸다.)
"알킬"이란 용어는 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화된 탄화수소에 기초한 일가 라디칼을 의미한다.
"(C1-C4)알킬"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따른 일면에 따라, 본 발명은
A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
n이 1 또는 2이고,
X가 수소, 염소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내고,
Y가 수소 원자 또는 염소 또는 플루오르 원자를 나타내고,
R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기, 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; 시클로헵틸, tert-부틸, 디시클로프로필메틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1이 페닐기를 나타내고,
-R2가 트리플루오로메틸기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
-R3가 (C5-C7)시클로알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염 및 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
또다른 일면에 따라, 본 발명은 하기 화학식(I.1)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
(식에서,
A가 -C≡C-, -CH=CH-; -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
X가 수소 또는 염소 원자를 나타내고,
Y가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 염소 원자, 메톡시기 또는 한 개 또는 두 개의 플루오르 원자로 치환된 페닐기; tert-부틸 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 모두 염소 원자를 나타내는 경우 R1은 페닐기를 나타내고,
R2는 (C2-C3)알킬기를 나타낸다.)
다른 일면에 따라, 본 발명은 A가 (Z) 배열의 -CH=CH-기를 나타내는 화학식 (I) 및 (I.1)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 또다른 일면에 따라, 본 발명은 X가 염소 원자를 나타내고, Y가 수소 또는 염소 원자를 나타내는 상기에서 정의된 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
다른 일면에 따라, 본 발명은 R1이 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실 또는 3,3-디메틸시클로헥실 또는 4,4-디메틸시클로헥실기, 플루오르 원자에 의해 일치환 또는 이치환되거나 또는 4번 위치에서 염소 원자로 치환된 페닐기, 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내는 상기에서 정의된 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
하기 화합물들 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 용매화물 및 수화물이 본 발명의 다른 일면을 구성한다:
[(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3-클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민;
[(Z)-3-(4-아다만탄-2-일페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민;
{(Z)-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-클로로페닐]프로펜-2-일}시클로헥실에틸아민;
[(Z)-3-(4-아다만탄-1-일-3-클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민;
[(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3,5-디클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민;
[(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3,5-디클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실(2-메틸에틸)아민.
특히, 본 발명은 [(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3,5-디클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 그 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 염은 당업계의 숙련된 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 기술에 따라 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염은 화학식 (I)의 화합물의 분리 또는 적합한 결정화를 허용하는 무기산 또는 유기산의 염, 아울러 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 산으로는 피크르산, 옥살산 또는 광학적 활성이 있는 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 캄포르술폰산, 및 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 디히드로겐 포스페이트, 말레이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트와 같은 생리학적으로 허용되는 염을 형성하는 것들을 언급할 수 있다. 히드로클로라이드가 화학식 (I)의 화합물의 염 중에서 가장 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 때, 이 화합물의 광학 이성질체는 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다. 본 발명에 따른 화합물이 입체이성질체, 예를 들어 축-수평 방향 유형 또는 Z-E형의 입체이성질 현상을 나타낼 때, 본 발명은 이 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명은 순수한 이성질체 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 또한 모든 비율의 이성질체 혼합물 형태의 화학식 (I)의 화합물도 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 통상의 분리 기술에 의해 순수한 이성질체 형태로 단리된다. 예를 들어, 그 원리가 잘 알려져 있는 광학적으로 활성이 있는 산 또는 염기를 가진 라세미 혼합물의 염의 분별 재결정화, 또는 키랄 상(phase) 또는 비키랄 상을 이용한 통상의 크로마토그래피 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 염소화된 용매/알콜과 같은 혼합물로 용리하는 실리카 겔 또는 C18-그래프트 실리카 겔에서의 분리를 사용할 수 있다. 또한 화학식 (I)의 상기 화합물은 하나 이상의 수소, 탄소 또는 할로겐 원자, 특히 염소 또는 플루오르 원자가 그의 방사성 동위 원소, 예를 들어 삼중 수소 또는 탄소-14로 치환된 화합물을 포함한다. 이 같이 표지된 화합물은 대사과정 또는 약물동태학의 연구, 생화학 시험에서 수용체 리간드로서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 분자 및 반응 중간체 중에 존재할 수 있는 관능기는 예상 화합물의 명확한 합성을 보증하는 보호기로 영구적인 형태로 또는 일시적인 형태로 보호될 수 있다. 보호 및 탈보호 반응은 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 기술에 따라 수행된다. "아민, 알콜, 페놀티올 또는 카르복실산에 대한 일시적 보호기"란 표현은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. and Wuts P. G. M., ed. John Wiley and Sons, 1991; 및 Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.]에 기술된 것과 같은 보호기를 의미한다. 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자는 적절한 보호기를선택할 수 있을 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 후속 단계에 의해 생성되는 다른 관능기의 전구체기를 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 주제는 다음과 같은 특징을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
1) A가 -C≡C-기를 나타낼 때,
a) n=1이라면, 하기 화학식 II의 페닐아세틸렌 유도체, 포름알데히드 및 아민 (1) HNR2R3(R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같음) 사이에 만니히(Mannich) 반응을 수행하거나, 또는
(식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
b) 염기 및 금속 촉매 하에서, 하기 화학식 Ia의 화합물과 화학식 R1-B(OR)2의 붕소 유도체(R은 수소 원자 또는 알킬 또는 아릴기를 나타냄) 사이에 수즈키(Suzuki) 커플링을 수행하거나, 또는
(식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄술포네이트(OTf)기를 나타낸다.)
c) R1이 메틸기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 시클로헵틸기; 4-테트라히드로피라닐기; 4-테트라히드로티오피라닐기 또는 아다만틸기를 나타낼 때, 염기 존재 하에서 화학식 (Ia)(여기서, Z는 요오드 또는 브롬 원자를 나타냄)의 화합물과로 나타내어지는 R1에 상응하는 케톤 (3) 사이에 커플링을 수행하여 하기 화학식 (I')의 중간체 화합물을 제공하고, 이어서 상기 화학식 (I')의 화합물을 선택적 조건 하에서 환원시키거나, 또는
(식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에 대해 정의된 것과 같다.)
d) 하기 화학식 (4)의 아민과 하기 화학식 (III)의 화합물 사이에 커플링 반응을 수행하고,
(식에서, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
(식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플루오로메틸술포네이트(트리플레이트 또는 OTf)기를 나타낸다.)
2) A가 -CH=CH-기를 나타낼 때, 발생기 수소를 이용하거나 또는 시클로헥산 존재 하에 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 및 E 이성질체의 혼합물 형태로 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 지지체 상의 금속 촉매 존재 하에 A가 아세틸렌기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 형태의 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 별법으로 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 금속 수소화물과 반응시켜서 E 형태의 에틸렌 화학식 (I)의 화합물을 제조하고,
3) A가 -CH2-CH2-기를 나타낼 때, A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (1a)는 가열, 바람직하게는 80℃ 내지 90℃의 온도로 가열 하에, 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 극성 용매 중에서 수행한다. 축합 반응을 용이하게 하기 위해, 예를 들어 염화 제1 구리 (II) 또는 염화 제2 구리 (III)와 같은 금속염이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (1b)에서, 수즈키 커플링은 바람직하게는 Z가 OTf를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물과 화학식 R1-B(OH)2의 붕소 유도체 (2) 간에 수행한다. 반응은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알콕시드, 인산염 또는 탄산염, 보다 특별히 인산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 염기 존재 중에 일어난다. 반응은 금속 촉매, 예를 들어 구리, 주석 또는 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매와 임의로는 조촉매로 작용하는 염화 리튬과 같은 할로겐화물 존재 하에 수행한다. 본 방법은 가열, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃의 온도로 가열 하에 톨루엔 또는 1,2-디메톡스에탄과 같은 불활성 용매 중에서, 또는 바람직하게는 톨루엔/수용액 이상(二相) 매질 중에서 임의로는 에탄올과 같은 알콜을 조금 가하여 수행한다.
수즈키 커플링은 다수의 공개된 문헌, 예를 들어 문헌[Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 및 J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208]에서 연구되었다. 붕산 (2) R1-B(OH)2는 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 tert-부틸리튬과 같은 염기 존재 중에, 예를 들어 트리메틸 보레이트의 작용에 의해 상응하는 할로겐, 바람직하게는 브롬 유도체 R1Br로부터 통상적으로 합성된다.
단계 (1c)에서, 커플링은 낮은 온도, 바람직하게는 -80℃ 내지 -70℃에서, 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 중에서, n-부틸리튬과 같은 염기 존재 중에서 Z가 브롬 원자를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 수행한다. 화학물 (I')의 화합물 (I)로의 환원은 선택적 조건 하에서, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron,1995, 51, 11043-11062]에 기재된 방법에 따른 선택적 조건 하에서, 아세토니트릴/디클로로메탄과 같은 염소화 용매의 혼합물 중에서 클로트리메틸실란 및 요오드나트륨의 작용 후 아연 존재중의 아세트산 처리에 의해, 또는 별법으로는 요오드화수소산의 작용에 의해 또는 트리플산 중의 소듐 테트라보로하이드라이드의 작용에 의한 이온성 수소화 반응에 의해 수행한다.
본 발명 방법의 단계 (1d)에서, 커플링은 팔라듐 촉매, 하나 이상의 삼차 아민 및 임의로는 염화 리튬 존재 중에 수행한다. 바람직하게는 Z가 트리플레이트를 나타내는 화합물 (III)이 사용되며, 이 방법은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 및 임의로는 요오드화 구리와 같은 조촉매 존재 중에 수행한다. Z가 트리플레이트를 나타낼 때, 또한 염화 리튬이 사용된다. 이 커플링은 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 트리에틸아민 및 피리딘 존재 중에 수행한다. 소노가시라(Sonogashira) 커플링으로 알려진 이러한 유형의 커플링에 대해서는 문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 and 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 및 Synthesis, 1987, 981]을 참조할 수 있다.
A가 Z 형태의 -CH=CH-기를 나타내는 화합물 (I)을 제조하기 위해, 수소화 반응은 일반적으로 시클로헥센 및 황산 바륨 또는 탄산 칼슘 상의 팔라듐과 같은 지지체 상의 금속 촉매 또는 라니(Raney) 니켈, 또는 바람직하게는 린드라르(Lindlar) 촉매 존재 중에서, 석유 에테르 또는 알콜성 용매와 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. E 형태의 화합물 (I)을 제조하기 위해, 바람직하게 사용되는 금속 수소화물은 톨루엔과 같은 불활성 용매 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBALH)이다.
A가 -CH2-CH2-기를 나타내는 화합물 (I)을 제조하기 위해, 수소화 반응은 일반적으로 알콜, 예를 들어 에탄올 중에서, 산화 백금 또는 바람직하게는 목탄 상의 팔라듐과 같은 촉매 존재 중에서 수행한다.
상기에서 사용된 알켄 및 알킬을 환원시키기 위한 기술로, 문헌 ["Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York]을 참조할 수 있다.
A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화합물 (I)의 일반적인 제조 방법은 하기 반응식 1에 기술되어 있다.
반응식 1에서, A는 -C≡C-이고, X, Y, n, R1, R2및 R3는 (I)에서 정의된 것과 같고, R은 수소 원자 또는 알킬 또는 아릴기를 나타내고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타내고, Z'는 Z가 브롬 또는 요오드를 나타낼 때 트리플레이트를 나타내고, 그렇지 않으면 Z'는 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 경로 D로 표시된 커플링 반응에서 치환기 Z 및 Z' 특성의 중요성이 하기에서 자세히기술될 것이다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 클로로아크롤레인을 염기성 매질 중에서의 처리에 의해, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 바람직하게는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 용매의 환류 온도에서 수산화나트륨의 작용에 의해 획득한다.
(식에서, X, Y 및 R1은 (I)에서 정의된 것과 같다.)
클로로아크롤레인 (IV)는 화학식 (V)의 아세토페논으로부터 빌스메이어 (Vilsmeier) 착물의 작용에 의해 제조된다.
(식에서, X, Y 및 R1은 (I)에서 정의된 것과 같다.)
예를 들어, 시판되는 빌스메이어 착물인 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드, 또는 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인 또는 포스겐과 결합된 이치환된 포름아미드로부터 얻은 빌스메이어 착물을 사용한다. 반응은 일반적으로 염소화된 용매또는 에테르 중에서 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. -10℃ 내지 10℃의 온도에서 디클로로메탄 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드로부터 얻은 빌스메이어 착물이 보다 바람직하게 사용된다.
이 유형의 반응에 대해서는, 예를 들어 문헌[J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 및 Agnew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99]을 참조할 수 있다.
아세토페논 (V)은 공지되어 있거나, 또는 문헌 [Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 and J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652]에 기술되어 있는 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 2는 화합물 (V)를 제조하기 위해 사용된 방법을 예시한다.
반응식 2에서, X, Y 및 R1은 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Cy는 화학실 (I')에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타내고, R은 수소 원자 또는 알킬 또는 아릴기를 나타내고, P는 메틸과 같은 케톤 관능기에 대한 보호기를 나타낸다.
화합물 (V)는 화합물 (Ia)로부터 화합물 (I)로의 전환에 대해 기술된 것과 같이 붕소 화합물 R1-B(OR)2(2) 작용에 의해 화합물 (Va)로부터 직접 얻을 수 있다. 또한 화합물 (Va)의 케톤 관능기는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 파라톨루엔술폰산과 같은 산 존재 중의 상응하는 알콜 중에서 트리알킬 오르토포르메이트의 작용에 의해 보호될 수 있다.
따라서, 이와 같이 하여 얻어진 화합물 (Vp)는 화합물 (Ia)로부터 화합물 (I')로의 전환에 대해 기술된 조건 하에서 케톤과 반응시킨다. 산성 매질 중에서의 가수분해에 의해 케톤 관능기를 탈보호하여 화합물 (V')을 생성한다. 이후 상기 화합물 (V')를 화합물 (I')로부터 화합물 (I)로의 전환에서 기술된 온화한 조건 하에서 환원시킨다.
어떤 경우, 예를 들어 R1이 4,4-디메틸시클로헥실 또는 4-테트라히드로피라닐기를 나타낼 때, 화학식 (VI)의 중간체 화합물이 생성될 수 있고, 이 중간체 화합물은 케톤 관능기를 먼저 보호하고 수소화 반응 (예를 들어, 메탄올 중에서 목탄 상의 팔라듐 존재 중에) 후 케톤 관능기를 탈보호한 후, 목적하는 화합물 (V)를 생성한다.
(식에서, X=O 또는 -C(CH3)2)
X 및(또는) Y가 수소가 아닌 화합물 (V)은 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 알려진 방법에 의해 X =Y=수소인 화합물 (V)로부터 획득할 수 있다. 예를 들어, X 및(또는) Y가 염소 원자를 나타낼 때, 방향족 핵의 염소화는 루이스 산, 바람직하게는 알루미늄 트리클로라이드 존재 중에 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 중에서, 바람직하게는 0℃에서 기체 염소의 작용에 의해 일어난다.
화합물 (Va)은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, Z가 트리플레이트를 나타낼 때, 화합물 (Va)는 반응식 3에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다.
반응식 3에서, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다. 화합물 (VIII)은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 다른 일면에 따라, 본 발명의 주제는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
<화학식 Ia>
(식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타낸다.)
이들 화합물은 신규하고, 화합물 (I)의 합성에서 중요한 중간체를 구성한다.
또한, 본 발명은
n=1일 때, 화학식 (IIa)의 페닐아세틸렌 유도체, 포름알데히드 및 아민 (1) HNR2R3사이에서 만니히 반응을 수행하거나, 또는
(식에서, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타낸다.)
팔라듐 촉매, 하나 이상의 삼차 아민 및 임의로는 염화 리튬 존재 중에 화학식 (4)의 아민과 화학식 (IIIa)의 유도체 사이에 커플링 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 유도체 (Ia)의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 4>
(식에서, R2, R3및 n은 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
(식에서, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타내고, Z'는 Z가 트리플레이트를 나타내면 브롬 또는 요오드 원자를 나타내거나, 그렇지 않으면 Z'는 트리플레이트를 나타낸다.)
만니히 반응은 화합물 (II)에서 화합물 (I)로의 전환에 대해 기술된 것과 동일한 조건 하에서 수행한다.
화합물 (III) 및 (4)의 커플링에 대해 기술된 소노가시라 반응이 화합물 (IIIa)와 (4) 사이의 커플링에 이용될 수 있다. Z가 트리플레이트를 나타내고, Z'가 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 때, 반응은 염화 리튬없이 수행된다. 반면, Z가 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, Z'가 트리플레이트를 나타낼 때, 반응은 염화 리튬 존재 중에 수행된다. 염화 리튬의 사용은 커플링 반응의 조정을 가능하게 한다.
프로파르길아민 (4) (n=1일 때)는 통상의 방법, 예를 들어 문헌[Tetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682]에 따라 아민 (1) HNR2R3및 3-브로모프로핀으로부터 출발하여 50℃ 내지 80℃의 온도에서 아세토니트릴 중에서 탄산 칼륨의 작용에 의해 제조할 수 있다.
Z=OTf인 화합물 (III)는 화합물 (IX)의 상응하는 알콜로부터 피리딘 중의 무수 트리플루오로메탄술폰산의 작용에 의해 통상적으로 얻을 수 있다.
(식에서, X, Y 및 R1은 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
알콜 (IX)은 화합물 (Ia)에서 화합물 (I)로의 전환 또는 화합물 (Va)에서 화합물 (V)로의 전환에 대해 앞서 기술된 방법에 따라 화학식 (IXa)의 화합물로부터 획득된다.
(식에서, Z''는 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.)
화합물 (IXa)는 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 기술에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (IIa)는 화합물 (IV)에서 화합물 (II)로의 전환 및 화합물 (V)에서 화합물 (IV)로의 전환에 대해 기술된 방법에 따라 화학식 (IVa)의 클로로아크롤레인 (화합물 (IVa)는 화학식 (Va)의 아세트페논으로부터 얻음)으로부터 얻는다.
(식에서, X, Y 및 Z는 (I)에서 정의한 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타낸다.)
(식에서, X 및 Y는 (IVa)에 대해 기술된 것과 같다.)
본 발명에 따른 화합물은 생화학적 및 약리학적 연구를 거쳤다. 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물은 시그마 수용체, 특히 시그마-2 수용체로도 알려진 말초 신경계의 시그마 수용체에 선택적으로 결합한다.
시그마-1 수용체에 대한 친화도를 문헌[De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41-48]의 방법에 따라3H-(+)-3PP를 리간드로 사용하여 기니아 피그 뇌 막에 대한 시험관내 연구를 하였다. (+)-펜타조신은 시그마-1 수용체에 특이적으로 결합한다. 기니아 피그 뇌막 단편을 통상의 방법에 따라 준비하였다. 막 준비물(0.3mg 단백질/ml)을 0.5nM [3H]-(+)-펜타조신 존재 중에 150분 동안 37℃에서 배양하였다. 10μM (+)-펜타조신 존재 하에서 비특이적 결합을 측정하였다. 이후 막을 여과시키고 3회 세척하였다. 특이적으로 결합된 [3H]-펜타조신 분획을 측정하기 위해 여과된 물질을 분석하였다. 이들 조건 하에서, 본 발명의 화합물(이에 대한 실시예는 후술함)은 0.1nM 내지 100 nM의 IC50을 가진다.
본 발명에 따른 화합물이 시그마-2 수용체와 상호작용할 수 있는 능력을 문헌[R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192]의 방법에 따라 [3H]-DTG를 리간드로 사용하여 쥐 비장막에 대해 시험관내 시험하였다. 막 준비물 (1ml)을 2nM [3H]-DTG 90분 동안 20℃에서 배양하였다. 비특이적 결합의 양을 10μM DTG 또는 할로페리돌 존재 중에서 개산하였다. 막을 여과시키고 2회 세척하고, [3H]-DTG에 특이적으로 결합된 양을 측정하기 위해 여과된 물질을 분석하였다. 본 발명에 따른 화합물은 1nM 내지 500nM의 시그마-2 활성을 가진다.
1-본 발명에 따른 화합물을 또한 하기 면역억제 활성 시험에서 시험하였다.
시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)사(미주리주 세인트루이스 소재)로부터 D-갈락토사민, SEB 및 LPS를 구입하였다. SEB는 0.00029% 미만의 내독소(메릴랜드주 월커스빌 소재 바이오프라덕트사의 "리물루스 아메바양세포 용해물 (limulus amoebocyte lysate; LAL)"시험)를 함유한다. 이들 분자를 인산염 완충 용액 중에 용해시켰다. 본 발명에 따른 화합물을 5% 에탄올, 5% Tween 80 및 90%물 중에 용해시켰다.
사용된 마우스는 찰스 리버 육종주(Charles River breeding stock; 프랑스 소재)로부터 구입한 6 내지 8주령의 암컷 Balb/C 마우스 및 IFFA CREDO 육종주 (Domaine des Oncins, BP 0109, 69592 L'Arbresle Cedex, France)로부터 구입한 8주령의 암컷 C57BL/6 및 B6D2F1이었다.
사이토카인 측정 : 5 마리 마우스에 화합물 또는 용매 단독을 LPS(10㎍/마우스, 정맥내 주사) 주사하기 30분 전에 복강내 주사하거나 또는 1시간 전에 경구 투여하였다. 혈액 샘플을 LPS 주사 1시간 30분 후 안와후방(眼窩後方)으로 또는 심장 천자(穿刺)법으로 채취하였다. 샘플을 원심분리하고 혈청을 얻었다. 분석 전에 혈청을 -80℃에서 보관하였다. TNF-α및 IL-10 함량을 ELISA 키트(젠자임(Genzyme)사, 캠브릿지)로 측정하였다. 사용 지침에 표시된 지시에 따라 시험을 수행하였다.
독소 쇼크 : 10마리 동물에 화합물을 복강내로 투여하였다. 30분 후, SEB(미주리주 세인트루이스 소재 시그마사의 포도상구균 내독소 B)를 10㎍/마우스의 양으로 정맥내 투여하고, D-갈락토사민을 투여하였다(20mg/마우스로 복강내 투여).
48시간 후 사망함이 관찰되었다.
GVH(이식편대숙주(移植片對宿主) 질환: 시험 화합물 또는 용매 단독(대조군)을 암컷 B6D2F1 (H2b×H2d) 마우스에 복강내 주사하였다. 4시간 후, GVH를 일으키기 위해 7.5 ×107C57BL6(H2b) 마우스 비장 단핵 세포를 마우스에 주사하였다.이식 1주일 후 모든 동물을 희생시켰으며, GVH에 의해 그 비장 무게가 증가하였음이 관찰되었다.
하기 수학식 1로 지수를 계산한다.
결과는 다음 수학식 2로 표시된다.
PS: 비종(脾腫) 백분율
T 세포 증식의 측정: 세포 현탁액을 Balb/C 마우스 비장을 사용하여 준비하였다. 멸균된 증류수로 행한 짧은 시간의 저장성 쇼크 동안에 적혈구를 먼저 용해시켰다. 미리 pH 6.6으로 조정된 배지(2% 가열 비활성화된 우태아 혈청, 2mM L-글루타민, 1mM 피루브산 나트륨, 100 UI/ml의 페니실린, 100㎍/ml의 스트렙토마이신 및 15mM PIPES를 함유한 RPMI 1640)로 잔류 세포(백혈구)를 2회 세척하였다. 세포 생육성을 트립판 블루 기술을 사용하여 측정하였으며, 이 준비 방법은 언제나 95%를 넘는 생육율을 보였다.
6 ×106세포/ml 농도의 비장 세포를 시험 생성물과 함께 평평 바닥 96-웰 플레이트(뉴저지주 링컨 파크 벡톤 딕슨 소재 팔콘(Falcon)사)에서 2㎍/ml의 SEB 존재 중에 배양하였다. 시험 생성물 각각의 농도에 대해 4개의 웰을 준비하였다. 4일 동안 37℃ 세포 배양기(분위기: 95% 공기 + 5% CO2)에서 배양하였다. 이후, 2μCi의 삼중수소 표지된 티미딘(프랑스 레 울리 소재 에메샴(Amersham)사)를 각각의 배양 웰에 첨가하였다. 4시간 후, 세포를 유리 섬유 필터(핀랜드 투르쿠 월락 소재 필터맷 에이(Filtermat A)사)로 스캐트론(뉴저지주 피스카타웨이 소재 파마시아(Pharmacia) LKB)를 사용하여 회수하였다. 필터에 혼입되고 결합된 방사능을 적합한 액체 섬광 계수기(파마시아 LKB의 베타플레이트(Betaplate))로 측정하였다.
이와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 이러한 생화학적 및 행동학적 시험 중에 측정된 결과에 일치하는 면역 억제 활성을 보였다.
2 - 본 발명에 따른 화합물은 또한 종양 세포 및 암 세포의 증식을 억제하는 능력을 보이는 시험을 거쳤다.
MDA/MB231 세포의 증식 측정(호르몬 비의존 유방암) : MDA/MB231 세포를 10% 가열 비활성화된 우태아 혈청, 1mM 피루브산 나트륨, 100UI/ml 페니실린 및 100㎍/ml의 스트렙토마이신을 함유한 DMEM 배지(뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재 기브코 래버러토리즈(Gibco Laboratories)) 중에서 시험관내 연속 계대 배양하여 유지하였다.
증식 측정을 위해, 2 ×105/ml 농도의 세포를 시험 생성물과 함께 평평 바닥 96-웰 플레이트 (뉴저지주 링컨 파크 벡튼 디킨슨 소재 팔콘사)에서 10 ㎍/ml 소 인슐린 (시그마) 및 10㎍/ml 아포트랜스페린(시그마)을 함유한 RPMI 배지 중에서 배양하였다. 3개의 웰을 시험 생성물 각각의 농도에 대해 준비하였다. 4일 동안 37℃ 세포 배양기(분위기: 95% 공기 + 5% CO2)에서 배양하였다. 이후, 2μCi의 삼중수소 표지된 티미딘(프랑스 레 울리 소재 에메샴사)를 각각의 배양 웰에 첨가하였다. 24시간 후, 세포를 트립신-EDTA(기브코사)를 사용하여 떼어내고, 유리 섬유 필터(핀랜드 투르쿠 월락 소재 필터맷 에이)로 스캐트론(뉴저지주 피스카타웨이 소재 파마시아 LKB)를 사용하여 회수하였다. 필터에 혼입되고 결합된 방사능을 적합한 액체 섬광 계수기(파마시아 LKB의 베타플레이트)로 측정하였다.
3 - 본 발명의 화합물은 또한 심혈관 영역에서 그 효용성을 입증하는 시험을 거쳤다.
본 발명에 따른 화합물의 항부정맥 효능을 마취시킨 랫에서의 재주사수혈(再注射輸血) 부정맥에서 시험하였다. 시험은 체중 250 내지 300g의 정상 혈압의 수컷 스프레그 다우리(Sprague Dawley) 랫으로 수행하였다. 이들 동물은 IFFA CREDO 육종주로부터 구입하였다. 이들 동물을 표준 실험 조건하에서 유지하고, 표준 사료 (AO4(UAR))를 먹였다: 물은 임의로 공급하였다. 이 연구에서 사용된 폐색 및 재주사수혈 기술은 만닝(Manning) 등(Circ. Res. 1984, 55, 545-548) 및 칸(Kane) 등(Br. J. Pharmacol. 1984, 82, 349-357)에 의해 기술된 방법을 약간 변형한 것에 해당한다.
동물을 60mg/kg의 양으로 펜토바르비탈 소듐을 복강내로 투여하여 마취시키고, 기관절개하고 주변 공기로 환기 (하워드(Harward) 호흡기)하였다. 시험 생성물의 정맥내 주사를 위해 카테터 (PE10)를 경정맥 안에 넣었다. 심전도(心電圖)(ECG), 일반적으로 DII(Gould ES1000 또는 Astromed 7400 폴리그래프)를 기록하기 위해 피하주사침을 동물의 네 다리 위에 놓았다. 개흉술을 행한 후, 동맥을 결찰하기 위해 실을 좌측 전방 하행 관상 동맥 위, 그의 기점 근처에 놓았다. 실의 두 끝은 관상 동맥 바로 위, 심장 표면에 놓인 플라스틱 튜브를 통과한다. 관상 동맥은 실 끝에 장력을 가하여 5분 동안 폐색하였으며, 장력을 이완하여 재주사수혈을 수행하였다. 동물의 온도를 조절하고 항온 커버를 이용하여 37℃로 유지하였다.
정맥내 경로 연구를 위해, 생성물을 75% PEG-400/증류수 혼합물 중에 용해시키고, 동맥을 결찰하기 5분 전에 주사하였다. 생성물을 0.1ml/100g 랫의 부피로 주사하였다. 대조군은 용매를 주사하였다. 경구 경로 연구를 위해, 생성물을 0.6% 메틸셀룰로오즈에 현탁시키고, 관상 동맥을 결찰시키기 120분 전에, 의식있는 동물에 섭식시켜 투여하였다. 생성물을 1ml/100g 랫의 부피로 투여하였다. 대조구는 비히클을 투여하였다.
하기 부정맥을 램베스 협약(Lambeth Conventions) (Cardiovasc. Res., 1988, 22, 447-455)에 따라 ECG에 의해 재주사수혈 기간(10분간 연구 진행) 중에 분석하였다.
-심실성 기외수축(期外收縮)(VES),
-심실성 빈맥(頻脈)(TV)(VT가 4개 이상의 VES의 연속일 경우)
-심실세동(心室細動), 및
-치명적인 심실세동 또는 심정지에 의한 사망률
이들 부정맥은 사건을 나타내는 동물들의 백분율(빈도)로 표현된다.
이들 동물을 4 내지 10 마리의 동물로 이루어진 군으로 나누었다. 각각의 동물은 단 1회의 생성물 투여를 받았다. 정맥내 및 경구 투여 모든에서, 생성물은 사망률 및 VF 빈도를 감소시키거나 또는 제거하여 재주사수혈 부정맥으로부터 동물을 보호한다. 아울러, 정맥내로 투여되었을 때, 특정 생성물은 VT 및 VES 빈도를 감소 및(또는) 제거한다.
CYP 2D6의 관여는 사람 간 미소체 분획에 대한 시험관내 대사연구에 의해 입증될 수 있다. 가장 흔히 사용되는 개념은 특이적 억제제에 의한 효소의 억제이다. 퀴니딘이 그 Ki값(Ki는 효소에 대한 활성 성분의 억제 상수의 절대값)의 20배로 사용되었다.
다양한 모델로 특정 대사 반응에서의 CYP 2D6의 관여를 입증할 수 있다.
산화환원 보조인자 (NADPH)의 존재 중 및 CYP 2D6에 대한 Ki값의 20배의 퀴니딘의 부재 또는 존재 중에서 배양된 모든 사람 간 동형을 함유하는 사람 간 미소체 분획을 사용하는 것이 가능하다. 퀴니딘 존재 중에 관측된 대사의 감소는 CYP 2D6 동형 억제와 관련있을 것이며, 따라서 연구된 대사 경로(들)에 그것이 관여할 가능성이 있음을 입증한다.
사람 시토크롬 P-450 (진테스트 코포레이션 (GENTEST Corp.))의 한 가지 동형만을 발현하는 트랜스펙션된 세포로부터 준비된 미소체 분획도 또한 사용할 수있다.
I기 및 II기 대사 반응을 수행할 수 있는 일차 배양물 중의 사람 간세포를 사용할 수 있다. 이 경우, 배양은 퀴니딘 (강력하고 특이적인 CYP 2D6 억제제) 존재 및 부재 중에 24시간에 걸쳐 동력학적으로 수행된다.
문헌 [J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332]를 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 구체적으로 다음과 같이 연구되었다:
- 상기 화합물을 퀴니딘 부재 또는 존재 하에 물론 사람 간 미소체 분획 및 NADPH (산화환원 보조인자)와 함께 배양하였다. 퀴니딘 존재 중에 관측된 대사 억제 정도는 상기 화합물의 대사에 CYP 2D6이 관여한다는 것을 반영한다. 이 접근은 간 미소체 분획의 대사가 충분한 크기(즉, 시작 물질 양의 10% 이상)로 일어날 때 사용될 수 있다.
- 간 미소체에서의 상기 화합물의 대사가 너무 작아서 정확하게 억제를 정량할 수 없을 때, 또는 추가 검증이 요구될 때, 일차 배양물 중의 사람 간세포에 대한 추가의 보다 심층적인 연구가 24시간에 걸쳐 동력학적으로 행해진다. 이후, 전체 간 대사에서 CYP 2D6의 관여 정도가 상기 화합물의 구유 제거율(intrinsic clearance) 감소 (아마도 퀴니딘 존재 중에 관측될 것임)로 밝혀졌다.
- 얻은 결과는 본 발명에 따른 화합물이 낮은 대사율을 가지고 및(또는) 산화 과정에 CYP 2D6의 관여가 거의 없다는 것을 보여준다.
이들 화합물의 약리학적 활성 투여량에서는 어떠한 독성의 징후도 나타나지 않았으며, 따라서 이들의 독성은 이들 물질이 의약품으로서 사용하기에 적합한 정도이다.
본 발명의 화합물은 특별히 유익하고, 특히 면역 활성을 감소시키는 것이 바람직한 질환 및 염증 질환과 관련된 질환 치료를 위한 의약품으로서 유익하게 사용될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 자기 면역 성분이 있는 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 홍반성 루푸스, 신경탈수초에 의해 유발된 질환, 예를 들어 다발성 경화증, 크론병, 아토피 피부염, 당뇨병 또는 이식 거부 반응, 이식편대숙주반응, 장기 이식 질환, 또는 달리 자가면역 포도막염, 포도막 망막염, 베셋병, 죽상경화증, 천식, 섬유성 질환, 폐 특발성 섬유증, 낭성 섬유증, 사구체신염, 특정 척추관절병증, 류마티스양척추염, 골관절염, 통풍, 뼈 및 연골 흡수, 골다공증, 파겟 병, 폐혈성 쇼크, 폐혈증, 내독성 쇼크, 성인성 호흡곤란증후군, 규폐증, 석면증, 폐형 사르코이드증, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 파종성 홍반성 루푸스, 헤모다이나믹 쇼크, 허혈성 병리(심근 경색증, 심근 허혈, 관상 혈관경련, 협심증, 심부전증, 심장 발작), 후허혈성 재주사수혈 발작, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 수막염, 나병, 바이러스 감염(HIV, 사이토메갈로바이러스, 헤르페스바이러스), AIDS 관련 기회성 감염, 결핵, 건선, 아토피 피부염 및 접촉 피부염, 악액질(惡液質) 및 방사선관련 손상을 언급할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 종양 세포의 증식을 수반하는 어떤 종류의 병리적 과정의 치료에도 사용될 수 있다. 이 세포 증식은 호르몬 감수성 또는 호르몬 비감수성일 수 있다. 보다 구체적으로, 이들 화합물의 사용이 예상되는 임상적 응용은 종양 세포의 증식에 의해 발생한 질환, 특히 교모세포종, 신경모세포종,림프종, 골수종, 흑색종, 백혈병, 결장암 및 직장결장암, 상피암, 간암, 폐암, 유방암, 난소암, 췌장암, 방광암 또는 전립선암을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 종양 세포의 증식에 대항할 목적의 의약품으로서, 특히 항종양제 또는 항암제로서 유익하게 사용될 수 있다. 또한 이들은 심혈관 분야, 보다 구체적으로는 심박동수 질환 치료용으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 아포토시스에 대한 활성과 아울러 신경보호 활성에 있어서도 매우 유리하다.
본 발명에 따른 상기에서 언급된 질환을 치료하기 위한 화합물의 용도 및 상기 질환을 치료하기 위한 의약품 제조 용도는 본 발명의 중요 부분을 형성한다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그 염, 용매화물 또는 수화물 및 적합한 부형제를 함유하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제약 형태 및 바람직한 투여 방식에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 기관지내, 비강내, 경피, 직장 또는 안내(眼內) 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물로, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 가능한 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 단위 투여 형태로 통상의 제약학적 지지체와 혼합되어 상기 병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태는 정제, 겔 캡슐, 산제, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여 형태, 설하, 협측(頰側), 기관지내 및 비강내 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다. 국부 적용을 위해서, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고, 로션 또는 점안약으로 사용될 수 있다.
목적하는 예방 또는 치료 효과를 얻기 위해, 활성 성분의 투여량은 하루 0.2mg 내지 15mg/체중(kg)의 범위일 수 있다.
각각의 단위 투여 형태는 10mg 내지 300mg. 바람직하게는 25mg 내지 75mg의 활성 성분을 제약학적 지지체와 혼합하여 함유한다. 이 단위 투여 형태는 10mg 내지 1,500mg, 바람직하게는 25mg 내지 375mg의 일일 투여량을 투여하기 위해, 하루 1 내지 5회 투여될 수 있다.
정제 형태의 고형 조성물을 제조할 때는, 주 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무 또는 기타 제약학적 부형제와 혼합한다. 정제는 과당, 셀룰로오즈 유도체 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 별법으로 정제는 연장 또는 지연된 활성을 가지고 또한 예정ㄷ량의 활성 성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
겔 캡슐 중의 제제는 희석제와 활성 성분을 혼합하고, 얻은 혼합물을 연질 또는 경질 겔 갭슐 내에 부어서 얻는다. 시럽 또는 엘릭시르 형태 또는 점적제 형태로 투여하기 위한 제제는 활성 성분을 향미 증진제 및 적합한 염료는 물론 감미료, 바람직하게는 무칼로리 감미료, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤 방부제와 함께 함유할 수 있다.
수분산성 산제 또는 과립은 활성 성분을 감미료 또는 향미 증진제와 아울러 분산제, 습윤제 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제와 혼합하여 함유할 수 있다.
직장 투여를 위해, 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 제조된 좌제를 사용한다.
비경구 투여를 위해, 약리학적으로 적합한 분산제 및(또는) 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 주사할 수 있는 멸균된 용액을 사용한다.
또한 활성 성분은 마이크로캡슐, 임의로는 하나 이상의 지지체 또는 첨가제를 가지는 마이크로캡슐 형태로, 또는 별법으로는 폴리머 또는 시클로덱스트린과 같은 매트릭스를 이용하여 (패치, 서방성 형태) 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물과 함께, 상기에서 나타낸 징후 또는 질환 치료에 사용될 수 있는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 화합물이 활성 성분 중의 하나인 여러 개의 활성 성분을 혼합한 제약학적 조성물이다,
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다. 융점은 마이크로-코플러(Micro-Koefler) 기술에 따라 측정하였다.
달리 언급되지 않았다면, 핵 자기 공명 스펙트럼은 디메틸 술폭시드 중에서 200MHz에서 얻었으며, 화학 이동은 ppm으로 표시하였다.
하기에서 사용된 약어는 다음과 같다:
s=단일선; m=다중선; d=이중선; t=삼중선; q=사중선
화학식 (I)의 화합물 중의 페닐기는 다음과 같이 통상적으로 넘버링된다.
제조 1
1-브로모-4-(1,1-디메톡시에틸)벤젠, 화합물 Vp
(Vp): X=Y=H; Z=Br; P=CH3
19.905g의 1-(4-브로모페닐)에타논, 101.4ml의 에탄올, 0.22g의 파라톨루엔술폰산 수화물 및 19.9ml의 트리메틸 오르토포르메이트의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 메탄올 중의 1% 수산화칼륨 용액으로 중화시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 오일을 석유 에테르 중에 희석시키고, 침전물을 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 화합물 IVp를 증류하여 정제하였다 ; 수득률=96%; b.p. = 82℃(0.03mbar의 압력에서).
제조 2
4,4-디메틸시클로헥사논, 화합물 3.1
a) 4,4-디메틸시클로헥스-2-에논
1ml의 진한 황산을 실온에서 450ml의 벤젠 중의 81ml의 부트-3-엔-2-온 및 88ml의 2-메틸프로피온알데하이드에 첨가한 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켜 공비 반출에 의해 물을 제거하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 증류 후, 31.1g의 예상 화합물을 단리하였다; b.p.=78℃(압력 22mbar에서).
b) 100ml 펜탄 중의 31.1g의 4,4-디메틸시클로헥스-2-에논을 가압멸균기 중에서 1.6g의 5% 목탄 상 팔라듐 존재 중에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다.
제조 3
4-브로모-3,5-디클로로페놀, 화합물 IXa.1
a) N-(3,5-디클로로페닐)아세트아미드
200ml의 피리딘을 3,000ml의 클로로포름 중의 100g의 3,5-디클로로페닐아민에 적가하고, 이어서 90ml의 무수 아세트산을 첨가하였따. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 1,000ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정화했다; m.p.=182℃.
b)N-(4-브로모-3,5-디클로로페닐)아세트아미드
82ml 아세트산 중의 21.3ml의 희석된 브롬을 6시간에 걸쳐 420ml의 아세트산 중의 84.86g의 N-(3,5-디클로로페닐)아세트아미드 및 34g의 아세트산 나트륨에 첨가하였다. 실온에서 12시간 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류시켰다. 얻은 잔여물을 이소프로판올로부터 재결정화했다; m.p.=224℃.
c)4-브로모-3,5-디클로로페닐아민
670ml의 에틸렌 글리콜 중의 202g의 N-(4-브로모-3,5-디클로로페닐)아세트아미드 및 220g의 수산화나트륨 (50% 수용액으로)을 120℃에서 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 3,000ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 여과시키고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔류물을 시클로헥산으로부터 결정화했다; m.p.=132℃.
d) 100g의 4-브로모-3,5-디클로로페닐아민을 교반하면서 5℃에서 125ml의 물 및 90ml의 진한 황산 혼합물 중에 첨가하였다. 230g의 분쇄된 얼음을 반응 혼합물 중에 첨가하고, 70ml의 물 중의 29g의 아질산 나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 160℃로 가열된 280ml의 진한 황산 및 200ml의 물로 이루어진 혼합물 중에 재빨리 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/분쇄된 얼음 혼합물 위에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 4/6 (v/v) 시클로헥산/디클로로메탄 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
제조 4
1-[4-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄, 화합물 V'.1
헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 27.5ml을 100ml의 테트라히드로푸란 중의 10g의 1-브로모-4-(1,1-디메톡시에틸)벤젠 (화합물 Vp) 용액 중에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 20ml의 테트라히드로푸란 중의 6.92ml의 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 용액을 20분간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 140ml의 포화 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하였다. 침강이 일어난 후, 상을 분리하고, 수상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 오일을 95/5(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다; 수득률=88%; m.p.=135℃.
하기 화합물들을 같은 방식으로 제조하였다:
1-[4-(히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)페닐]에탄, 화합물 V'.2
1-[4-(히드록시아다만탄-2-일)페닐]에탄, 화합물 V'.3
1-[4-(히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)페닐]에탄, 화합물 V'.4
m.p.=88℃
제조 5
1-[4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄, 화합물 V.1
38.1ml의 클로로메틸실란을 45분간에 걸쳐 230ml의 무수 아세토니트릴 중의 40.45g의 1-[4-(히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄 (화합물 V'.1) 및 56.21g의 요오드화나트륨 용액 중에 첨가하였다. 첨가 중, 온도를 35℃ 내지 40℃에서 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후, 40ml의 아세토니트릴 및 39.4ml의 아세트산을 첨가하였다. 그 다음, 29.4g의 미세 분말 아연을 실온에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 셀리트(Celite)를 통해 여과키고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 감압하에서 농축시키고, 얻은 오일을 95/5(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다; 수득량=68%; m.p.=54℃.
1-[4-(3,3-디메틸시클로헥실)페닐]에탄온, 화합물 V.2
1-(4-아다만탄-2-일페닐)에탄온, 화합물 V.3
m.p=75℃
제조 6
1-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]에탄온, 화합물 VI.1
a) 1-[4-(1,1-디메톡시에틸)페닐]-4,4-디메틸시클로헥사놀
시클로헥산 중의 328ml의 1.6M 부틸리륨 용액을 -78℃에서 1,100ml의 테트라히드로푸란 중의 117g의 1-브로모-4-(1,1-디메톡시에틸)벤젠 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 210ml의 테트라히드로푸란 중에 용해된 66g의 4,4-디메틸시클로헥사논을 같은 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음을 첨가하여 반응 혼합물을 가수분해하였다. 상 침강이 일어난 후, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 화합물을 500ml의 n-헥산으로부터 재결정화했다; m.p.=88℃.
b) 300ml의 디클로로메탄 중의 99.32g의 1-[4-(1,1-디메톡시에틸)페닐]-4,4-디메틸시클로헥사놀, 및 151g의 요오드화나트륨을 비활성 대기 하에서 600ml의 아세토니트릴 중에 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃로 가열하였다. 102ml의 클로로트리메틸실란 클로라이드를 첨가하고, 이어서 65℃에서 300ml의 아세토니트릴 및 47ml의 아세트산의 혼합물을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻은 잔여물을 99/1(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
제조 7
1-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]에탄온, 화합물 V.4
a) 1-(1,1-디메톡시에틸)-4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)벤젠
250ml의 메탄올 중의 36.13g의 1-[4-(4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)페닐]에탄온 (화합물 VI.1)을 0.5g의 파라-톨루엔술폰산(PTSA) 및 13ml의 트리메틸-오르토-포르메이트 존재 중에 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 일부 증발시켰다. 메탄올 중의 50% 수산화칼륨 용액을 첨가하고, 이후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 디이소프로필 에테르 중에 흡수시키고, 이후 용매를 감압하에서 증발시켰다.
b) 250ml의 메탄올 중의 a)에서 얻은 화합물을 3g의 5% 목탄 상 팔라듐 존재 중에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고,얻은 잔여물을 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 실리카 존재 중에 12시간 동안 교반하고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 99/1(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다; m.p.=60℃.
제조 8
1-[3-(클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄온, 화합물 V.5
40.25g의 알루미늄 클로라이드를 비활성 대기 하 0℃에서 350ml의 디클로로메탄 중에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 중에 용해된 5g의 1-[4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄 (화합물 V.1)에 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 17.1ml의 염소 기체(d=1.565, -78℃의 액체 상태에서 측정됨)을 반응물 중으로 비등시켰다. 실온으로 가온한 후, 물/얼음 혼합물을 반응 혼합물 중으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 7/3 (v/v) 시클로헥산/디클로로메탄 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 으로 정제하였다; m.p.=64℃.
또한 디클로로 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다.
1-[3,5-디클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄온,화합물V.6
1-[3,6-디클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄온, 화합물 V.7
1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸시클로헥실)페닐]에탄온, 화합물 V.8
1-(3-클로로-4-tert-부틸페닐)에탄, 화합물 V.9
1-(3,5-클로로-4-시클로헥실페닐)에탄온, 화합물 V.10
1-[3-클로로-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐]에탄온, 화합물 V.11
제조 9
1-[(3-클로로-4-히드록시)페닐]에탄온, 화합물 VII. 1
(VII.1): X=3-Cl; Y=H.
167g의 알루미늄 트리클로라이드를 비활성 대기 하에서 500ml의 1,2-디클로로에탄 중의 63.5ml의 2-클로로-1-메톡시벤젠에 첨가하고, 이어서 200ml의 1,2-디클로로에탄 중에 용해된 아세틸 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물 위에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 90/10(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 VII.1을 시클로헥산으로부터 재결정화했다; m.p.=107℃.
제조 10
시클로헥실에틸프-이닐아민, 화합물 (4.1)
20ml의 80% 3-브로모프로핀을 300ml의 아세토니트릴 중의 30.3ml의 시클로헥실에틸아민 및 29.7g의 탄산 칼륨 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 가열하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 화합물 V.1을 증류하여 정제하였다.
하기 화합물을 같은 방법으로 제조하였다:
시클로헥실메틸프로프-2-이닐아민,화합물 4.2
시클로헥실이소프로필프로프-2-이닐아민,화합물 4.3
제조 11
시클로헥실에틸부트-3-이닐아민, 화합물 (4,4)
a) 부트-3-이네(4-메틸페닐) 술포네이트
74.8g의 토실 클로라이드를 80℃에서 36ml의 피리딘에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 이후 25g의 부트-3-인-1-올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 70ml의 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기상을 묽은 황산 수용액으로 세척한 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 포화시켰다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
b) 100ml의 디메틸포름아미드 중의 a)에서 얻은 57.9g의 화합물, 21.7g의 탄산수소나트륨 및 35.7ml의 시클로헥실에틸아민을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 증류 후, 예상된 아민을 단리하였다; b.p.=92-94℃(압력 13mbar에서)
제조 12
4-아세틸-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Va.1
(Va.1): X=3-Cl; Y=H; Z=OTf
26.2ml의 트리플릭 무수물을 0℃에서 700ml의 피리딘 중의 26.7g의 1-[(3-클로로-4-히드록시)페닐]에탄온 (화합물 VII.1)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 36시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 중의 0.1N 염산 용액 중에 흡수시켰다. 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
하기 화합물을 같은 방식으로 제조하였다:
4-아세틸-2,6-디클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Va.2
(Va.2) : X=3-Cl; Y=6-Cl; Z=OTf
1H NMR:8.2 (s, 2H); 2.6(s, 3H)
4-브로모-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 IIIa.1
4-브로모-2-클로로페놀(IIIa.1)로 시작: X=3-Cl; Y=H
1H NMR:8.1(s, 1H); 7.7(d, 1H); 7.6 (d, 1H).
제조 13
2-클로로-4-[3-(시클로헥실에틸아민)프로프-1-이닐]페닐 트리플루오로메탄 술포네이트, 화합물 Ia.1
2.14g의 시클로헥실에틸프로프-2-이닐아민 (화합물 VII.1)을 비활성 대기 하에서, 4g의 4-브로모-3-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 IIIa.1), 0.06g의 요오드화 구리, 10ml의 피리딘 및 20ml의 트리에틸아민에 첨가하고, 이어서 0.413g의 촉매 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 VI을 첨가하였다, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 12시간 동안 실온에 방치하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 100/0에서 99/1(v/v)로 변화하는 디클로로메탄/에탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 화합물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다; 수득률=76%
제조 14
1-[3-클로로-4-(4-플루오로페닐)페닐]에탄, 화합물 V.12
84.5ml의 물 중의 19.7g의 4-아세틸-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 X.1), 10g의 4-플루오로벤젠붕산, 2g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 17.9g의 탄산나트륨, 591ml의 톨루엔, 200ml의 에탄올 및 5.51g의 리튬 클로라이드를 비활성 기체 하에서 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 감압하에서 용매를 여과물로부터 증류시켰다. 얻은 잔여물을 97/3 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다;수득률=94%.
하기 표 1에 나타낸 화합물 V.13 내지 V.17을 같은 방식으로 제조하였다.
<표 1>
1-(2,6-디클로로비페닐-4-일)에탄온, 화합물 V.18
1-(2,6-디클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)에탄온, 화합물 V.19
제조 15
3-클로로-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로페날, 화합물 IV.1
3.51ml의 옥살릴 클로라이드를 -5℃ 내지 2℃의 온도에서 3.72ml의 디메틸포름아미드 및 20ml의 무수 디클로로메탄 용액 중에 적가하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 10ml의 디클로로메탄 중에 용해된 3.92g의 1-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄온 (화합물 V.6)을 재빨리 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물 중에 부은 후, 20ml의 2.84M 소듐 에톡시드 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50ml의 탄산수소나트륨 용액 및 50ml의 물로 세척하고, 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 오일을 97/3 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
표 2에 나타낸 화합물 IV.2 내지 IV.17을 같은 방식으로 제조하였다.
<표 2>
<표 3>
제조 16
3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐에틴, 화합물 II.1
비활성 대기 하에서, 5.3g의 수산화나트륨을 격렬하게 교반하면서 150ml의 물 중에 용해시켰다. 80ml의 1,4-디옥산을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 130ml의 1,4-디옥산 중에 용해된 15g의 3-클로로-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로페날 (화합물 IV.1)을 재빨리 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 큰 부피의 디클로로메탄 중으로 부었다. 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 시클로헥산으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다; 수득률=80%.
1H NMR: 7.5 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 4.2 (s, 1H); 3.2 (m, 1H); 1.4 (m, 2H); 1.2 (m, 4H); 1.0 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).
표 4 및 5에 나타낸 화합물 II.2 내지 II.15을 같은 방식으로 제조하였다:
<표 4>
<표 5>
제조 17
3,5-디플루오로벤젠붕산, 화합물 2.1
91.5ml의 tert-부틸리튬을 -78℃에서 300ml의 디에틸 에테르 중 20g의 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 14.2ml의 트리메틸 보레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 200ml의 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중에 흡수시키고, 얻은 침전물을 여과하여 단리하였다.
제조 18
4-브로모-3-클로로아세토페논, 화합물 Va.3
(Va.3); X=3-Cl; Y=H; Z=Br
250ml의 디클로로메탄 중의 100g의 4-브로모아세토페논 용액을 0℃에서 600ml의 디클로로메탄 중의 133.34g의 알루미늄 클로라이드에 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 28.3ml의 프리프로젠(-75℃) 염소를 0℃에서 매질 중으로 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 가수분해하였다. 침강이 일어난 후, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을헥산으로부터 재결정화하였다; 수득량=57%; m.p.=80℃.
제조 19
3-클로로-3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로페날, 화합물 IVa.1
(IVa.1): X=3-Cl; Y=H; Z=Br
15.08ml의 옥살릴 클로라이드를 3℃ 내지 6℃ 온도에서 격렬하게 교반하면서 200ml의 디클로로메탄 중의 16ml의 디메틸포름아미드에 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 40ml의 디클로로메탄 중의 13.4g의 4-브로모-3-클로로아세토페논(화합물 Va.3) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 50ml 물 중의 18.9g의 아세트산 나트륨 용액을 첨가하여 가수분해하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 시클로헥산으로부터 재결정화했다; 수득량=87%; m.p.=134℃.
제조 20
[3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로프-2-이닐]시클로에틸아민, 화합물 Ia.2.
a) 1-브로모-2-클로로-4-에티닐벤젠
비활성 대기 하에서, 40g의 수산화나트륨을 230ml 물 중에 용해시키고,120ml의 1,4-디옥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 400ml 1,4-디옥산 중에 용해된 17.5g의 3-클로로-3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로페날을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 2,300ml의 디클로메탄을 첨가하였다. 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄/1,4-디옥산 중에 용해된 화합물을 다음 단계에서 그 형태로 사용하였다.
b)[3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로프-2-이닐]시클로헥실에틸아민
36%의 포름알데히드 수용액을 400ml 1,2-디메톡시에탄 중 10.36ml의 에틸시클로헥실아민 중에 첨가하였다. 0.54g의 염화 구리 II 이수화물 존재 중에 상기에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 얻은 잔여물을 99/1 (v/v) 디클로로메탄/에탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 혼합물을 디에틸 에테르 중에 흡수하고, 염화 수소를 이 중에서 비등시켰다. 얻은 침전물을 여과시키고 건조시켜서 히드로클로라이드 형태의 화합물을 얻었다.
제조 21
2-클로로-4-(4,4-디메틸시클로헥실)페놀, 화합물 IX.1
a) 2-클로로-4-(1-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)페놀
헥산 중 100ml 1.6M n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 150ml 테트라히드로푸란 중의 15.1g의 4-브로모-2-클로로페놀에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10.1g의 4,4-디메틸시클로헥사논 (화합물 3.1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 고형물을 98/2에서 90/10(v/v)로 변화하는 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 11.8g의 고형물을 얻었다.
b) 50l의 57% 염산 수용액을 200ml의 아세트산 중 11.8g의 2-클로로-4-(1-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)페놀에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액 및 이어서 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 화합물을 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
화합물 IX.2 내지 IX.4을 같은 방법으로 제조하였다:
4-(아다만탄-2-일)-3,5-디클로로페놀, 화합물 IX.2
화합물 IXa.1 및 아다만탄-2-온으로부터 얻었다
4-(아다만탄-2-일)페놀, 화합물 IX.3
4-(아다만탄-2-일)-3-클로로페놀, 화합물 IX.4
제조 22
4-(테트라히드로피란-4-일)페놀, 화합물 IX.5
a) 4-(3,6-디히드로피란-4-일)페놀
-40℃에서 150ml의 테트라히드로푸란 중의 12.7g의 4-브로모페놀에 첨가하였다. 같은 온도에서, 헥산 중 100ml 1.6M 부틸리튬을 반응 혼합물에 첨가한 후, 8.1g의 4-테트라히드로피라논을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1N 염산으로 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 수차례 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 고형물을 90/10에서 80/20으로 변화하는 시클로헥산.에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다.
b)5.5g의 4-(3,6-디히드로피란-4-일)페놀을 100ml 메탄올 중 10% 목탄 상 팔라듐 550mg 존재 중에 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
하기 화합물을 같은 방식으로 제조하였다.
4-(4,4-디메틸시클로헥실)페놀, 화합물 IX.6
제조 23
4-(아다만탄-2-일)-3,5-디플루오로페놀, 화합물 IX.7
a) 2-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)아다만탄-2-올
제조 22 a)에 기술된 방법에 따라 1 당량의 n-부틸리튬 존재 중의 4-브로모-3,5-디플루오로페닐 메틸 에테르로부터 얻었다.
b) 상기 단계에서 얻은 19g의 생성물, 200ml의 염산 및 200ml의 아세트산을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/ NaHSO3 혼합물 중에 부었다. 1N 수산화나트륨 용액으로 중화한 후, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨후, 용매를 감압하에서 건조시켰다.
제조 24
2-클로로-4-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 III.1
8.2ml의 트리플릭 무수물을 60ml의 피리딘 중 9.7g의 2-클로로-4-(4,4-디메틸시클로헥실)페놀 (화합물 IX.1)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 방치한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가수분해한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 톨루엔 중에 흡수시키고, 이후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 100/0에서 99/1로 변화하는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 15g의 화합물을 얻었다.
화합물 III.2 내지 III.7를 같은 방법에 따라 제조하다.
4-(아다만탄-2-일)-3,5-디클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 III.2
4-(아다만탄-2-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 III.3
4-(아다만탄-2-일)-3-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 III.4
4-(아다만탄-1-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 화합물 III.5
4-(테트라히드로피란-4-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 화합물 III.6
4-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 화합물 III.7
하기 실시예의 화합물은, 달리 언급하지 않았다면, 화학식 (I)의 화합물이다.
실시예 1
[3-(4-아다만탄-2-일페닐)프로프-2-이닐]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
8.6ml의 36% 포름알데히드를 100ml의 1,2-디메톡시에탄 중의 11.2ml의 시클로헥실에틸아민에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이 용액을 400ml 1,2-디메톡시에탄 중 16g 2-(4-에티닐페닐)아다만탄 (화합물 II.3) 및 0.58g의 염화 구리 II의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 화합물을 디에틸 에테르 중에 흡수하고, 염화 수소를 이 중에서 비등시키고, 얻은 침전물을 여과해내고, 건조시켰다; m.p.=124℃(HCl·0.5H20).
하기에 나타낸 실시예 2 내지 12의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다.
실시예 2
{3-[4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로프-2-이닐}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
<표 6>
실시예 12
[3-(2,6-디클로로비페닐-4-일)프로프-2-이닐]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드.
실시예 13
실시예 7의 화합물과 동일하나, 다른 방법으로 제조되었다.
3-(2-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일)프로프-2-이닐]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드.
10.4ml 물 중 3.4g 2-클로로-4-[3-(시클로헥실에틸아미노)프로프-1-이닐]페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 Ia.1), 1.23g의 3-플루오로벤젠붕산, 2.2g의 탄산나트륨, 0.68g의 리튬 클로라이드, 75ml의 톨루엔, 25ml의 에탄올 및 0.7g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 교반하고, 비활성 대기하에서 4시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 99/1(v/v) 디클로로메탄/에탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 화합물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고, 이 중에서 염화 수소를 비등시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다; m.p.=130℃(HCl·0.2H20)
실시예 14 및 15의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다.
실시예 16
[3-(4-아다만탄-2-일-3-클로로페닐)프로프-2-이닐]시클로헥실에틸아민 히드로-클로라이드
a)2-{2-클로로-4-[3-(시클로헥실에틸아민)프로프-1-이닐]페닐}아다만탄-2-올,
[3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로펜-2-이닐]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드를 에테르 중의 1N 수산화나트륨 용액으로 처리하여 염기를 얻었다. 헥산 중의 15% n-부틸리튬 용액 30.5ml을 -75℃에서 200ml의 디에틸 에테르 중의 17.5g [3-(4-브로모-3-클로로페닐)-프로펜-2-이닐]시클로헥실에틸아민에 첨가하고, 75℃에서 1시간 30분 동안 교반을 계속하였다. -75℃에서 100ml 디에틸 에테르 중의 7.51g 아다만탄-2-온을 첨가한 후, 반응 혼합물을 -75℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 가수분해시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 100/0에서 99/1(v/v)로 변화하는 디클로로메탄/에탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b)9.78g의 요오드화나트륨을 50ml의 아세토니트릴 및 25ml의 디클로로메탄 중의 상기에서 얻은 11.12g 화합물에 첨가하고, 6.63g의 클로로메틸실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 25ml의 아세토니트릴, 5.12g의 아연 파우더 및 2.99ml의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고 디클로로메탄으로 추출한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 97/3 (v/v) 톨루엔/에탄올 혼합물로 용리하고, 이어서 92.5/7.5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 혼합물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고, 염화 수소를 이를 통해 비등시켜 히드로클로라이드를 제조하고, 얻은 침전물을 여과시키고 건조시켰다; m.p.=110℃(HCl·0.3 H20).
실시예 17
{3-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-클로로페닐]-프로프-2-이닐}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
1.42g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 비활성 대기하에서 200ml의 트리에틸아민 및 100ml의 피리딘 중의 8.03g 시클로헥실에틸프로프-2-이닐아민 (화합물 4.1), 15g [4-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-클로로페닐]트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 III.1), 0.19g의 요오드화 구리, 3.4g의 리튬 클로라이드에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 95/5에서 90/10(v/v)로 변화하는 시클로헥산/에틸아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수시켰다. 히드로클로라이드르 여과하여 분리하고, 이후 염화 수소를 이 중에서 비등시켰다. 얻은 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다.
하기 실시예 18 내지 28의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다:
실시예 18
[4-(4-아다만탄-2-일-2-클로로페닐)부트-3-이닐]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
<표 8>
(a)실시예 17과 동일한 합성 반응식에 따라, 4-브로모-3-메톡시페놀을 출발 물질로 사용하여 제조하였다 (J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129)
<표 9>
실시예 29
{(Z)-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로펜-2-일}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
50ml의 석유 에테르 중의 3g 실시예 3의 화합물을 비활성 대기 및 대기압 하에서, 3ml의 시클로헥산 및 3.5% 납(린드라르(Lindlar) 촉매)가 들어 있는 0.3g의 목탄 상 팔라듐 존재 하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고, 용매를 증발시키고, 얻은 잔여물을 95/5 (v/v) 디클로로메탄/에탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 오일 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수키시고, 염화 수소를 이 중에서 비등시켰다. 침전물을 여과시키고, 감압하에서 건조시켰다. 실시예 29의 화합물을 83%의 수득률로 단리하였다; m.p.=158℃(HCl·0.1H2O).
하기에 나타낸 실시예 30 내지 54의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다:
<표 10>
<표 11>
(a)상응하는 염기로 출발하여, 푸마레이트염을 다음과 같이 제조하였다:
또한 50ml의 이소프로판올 중의 1g 염기, 0.26g 푸마르산을 또한 50℃에서 100ml 이소프로판올 중에 용해시켰다. 출발 물질을 함유한 용액을 따뜻한 푸마르산 용액 중에 부었다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 결정을 에틸 에테르로 세척한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화하였다; m.p.=158℃(푸마레이트). 말레이트를 같은 방식으로 제조하였다; m.p.=166℃(말레이트)
(b)푸마레이트를 상응하는 염기로부터 제조하였다; m.p.=104℃(푸마레이트).
<표 12>
(a)질량 ES+; 392.4(MH+); 251.3 및 135.3
(b)실시예 44와 동일한 합성 반응식에 따라, 화합물 4.2를 출발 물질로 사용하여 제조하였다.
실시예 53
[(Z)-3-(2,6-디클로로비페닐-4-일)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드.
실시예 54
[(Z)-4-(4-아다만탄-2-일-3-클로로페닐)부트-3-이닐]시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
하기 표 13의 화합물을 실시예 44의 합성 방법과 동일한 합성 방법에 따라 제조하였다.
<표 13>
(a) 4-브로모-3-메톡시페놀을 출발 물질로 사용하였다(J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129)
(b) 4-브로모-2,6-디클롤로페놀을 출발 물질로 사용하였다(J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2125-2126)
실시예 64
{(E)-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)프로펜-2-일}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
톨루엔 중의 24.3ml의 1M 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIABALH)를 비활성 대기 하에서 40ml의 톨루엔 중의 4g의 실시예 4의 화합물 용액 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물/얼음 혼합물 중으로 붓고, pH 7이 될 때까지 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고, 염화 수소를 이 중에서 비등시켰다. 얻은 침전물을 여과해 내고, 건조시켰다; m.p.=169℃(HCl·0.2 H2O).
하기 실시예 65 내지 67의 화합물을 실시예 64에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 65
{(E)-3-[4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로펜-2-일}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
실시예 66
{(E)-3-[4-(2-아다만틸)페닐]프로펜-2-일}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
실시예 67
{(E)-3-[4-(2-아다만틸)-3,5-디클로로페닐]프로펜-2-일}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드.
실시예 68
{3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]시클로헥실에틸아민히드로클로라이드.
4g의 실시예 3의 화합물을 0.4g의 10% 목탄 상 팔라듐 및 50ml의 에탄올 존재 중에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 97/3(v/v) 톨루엔/에탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상 칼럼에서 정제하였다. 얻은 오일 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고, 염화 수소를 이 중에서 비등시켰다. 얻은 침전물을 여과시키고, 건조시켰다; m.p.=154℃(HCl)
하기 실시예 69 내지 78의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다:
<표 14>
실시예 77
[3-(2,6-디클로로페닐-4-일)프로필}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드
실시예 78
{-3-[4-아다만틸-3,5-디클로로페닐]프로필}시클로헥실에틸아민 히드로클로라이드

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 I>
    (식에서,
    A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-로부터 선택된 기를 나타내고,
    n이 1 또는 2이고,
    X가 수소, 염소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내고,
    Y가 수소 원자 또는 염소 또는 플루오르 원자를 나타내고,
    -R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; 시클로헵틸, tert-부틸, 디시클로프로필메틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐 또는 1- 또는 2-아다만틸 또는 아다만탄-2-올기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 페닐기를 나타내고,
    R2가 수소 원자 또는 트리플루오로메틸기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬기를나타내고,
    R3가 (C5-C7)시클로알킬을 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
    n이 1 또는 2이고,
    X가 수소, 염소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내고,
    Y가 수소 원자 또는 염소 또는 플루오르 원자를 나타내고,
    R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기, 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; 시클로헵틸, tert-부틸, 디시클로프로필메틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 페닐기를 나타내고,
    R2가 트리플루오로메틸기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R3가 (C5-C7)시클로알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(I.1)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 I.1>
    (식에서,
    A는 -C≡C-, -CH=CH-; -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
    X는 수소 또는 염소 원자를 나타내고,
    Y는 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
    R1은 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 염소 원자, 메톡시기 또는 한 개 또는 두 개의 플루오르 원자로 치환된 페닐기; tert-부틸 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 모두 염소 원자를 나타내는 경우, R1은 페닐기를 나타내고,
    R2는 (C2-C3)알킬기를 나타낸다.)
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 (Z) 배열의 -CH=CH-기를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 염소 원자를 나타내고, Y가수소 또는 염소 원자를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실 또는 3,3-디메틸시클로헥실 또는 4,4-디메틸시클로헥실기, 플루오르 원자에 의해 일치환 또는 이치환되거나 또는 4번 위치에서 염소 원자로 치환된 페닐기, 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    [(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3-클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민;
    [(Z)-3-(4-아다만탄-2-일페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민;
    {(Z)-3-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-클로로페닐]프로펜-2-일}시클로헥실에틸아민;
    [(Z)-3-(4-아다만탄-1-일-3-클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민;
    [(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3,5-디클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민; 및
    [(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3,5-디클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실(2-메틸에틸)아민;
    으로부터 선택된 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염,용매화물 및 수화물.
  8. 제7항에 있어서, [(Z)-3-(4-아다만탄-2-일-3,5-디클로로페닐)프로펜-2-일]시클로헥실에틸아민 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
  9. a) n=1이라면, 하기 화학식 (II)의 페닐아세틸렌 유도체, 포름알데히드 및 아민 (1) HNR2R3(R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같음) 사이에 만니히(Mannich) 반응을 수행하거나, 또는
    <화학식 II>
    (식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
    b) 염기 및 금속 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 Ia의 화합물과 화학식 R1-B(OR)2의 붕소 유도체(2)(R은 수소 원자 또는 알킬 또는 아릴기를 나타냄) 사이에 수즈키(Suzuki) 커플링을 수행하거나, 또는
    <화학식 Ia>
    (식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄술포네이트(OTf)기를 나타낸다.)
    c) R1이 메틸기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 시클로헵틸기; 4-테트라히드로피라닐기; 4-테트라히드로티오피라닐기 또는 아다만틸기를 나타낼 때, 염기 존재 하에서 화학식 (Ia) (여기서, Z는 요오드 또는 브롬 원자를 나타냄)의 화합물과로 나타내어지는 R1에 상응하는 케톤 (3) 사이에 커플링을 수행하여 하기 화학식 (I')의 중간체 화합물을 제공하고, 이어서 이 화학식 (I')의 화합물을 선택적 조건 하에서 환원시키거나, 또는
    <화학식 I'>
    (식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에 대해 정의된 것과 같다.)
    d) 하기 화학식 (4)의 아민과 하기 화학식 (III) 화합물 사이에 커플링 반응을 수행하는,
    <화학식 4>
    (식에서, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
    <화학식 III>
    (식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플루오로메틸술포네이트(트리플레이트 또는 OTf)기를 나타낸다.)
    것을 특징으로 하는 A가 -C≡C-기인 제1항의 화합물의 제조 방법.
  10. 발생기 수소를 이용하거나 또는 시클로헥센 존재 하에 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 및 E 이성질체의 혼합물 형태로 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 지지체 상의 금속 촉매 존재 하에 A가 아세틸렌기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 형태의 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 별법으로 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 금속 수소화물과 반응시켜서 E 형태의 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 A가 -CH=CH-기인 제1항의 화합물의 제조 방법.
  11. A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 수소화를 수행하는 것을 특징으로 하는 A가 -CH2-CH2-기를 나타내는 제1항의 화합물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 함유하는 제약학적 조성물.
  13. 면역학적 활성을 감소시키는 것이 바람직한 질환, 특히 자기면역 질환 치료용 의약품 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 종양 세포 증식 대항용 의약품 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 심박동수 장애 치료용 의약품 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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