ES2208345T3 - Derivados del benceno. - Google Patents
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- C07C2603/74—Adamantanes
Abstract
Compuestos de fórmula: en la que: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: C=-C-; -CH=CH-; CH2-CH2- n es igual a 1 ó a 2; - X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor, o un grupo metilo o metoxi; - Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o de flúor; - R1 representa un grupo ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo cicloheptilo, terc-butilo, diciclopropilmetilo, biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo o ada-mantilo 1 ó 2 o adamantan-2-ol; o R1 representa un grupo fenilo, entendiéndose que en tal caso X e Y son diferentes del hidrógeno; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (C1-C4)alquilo eventualmente sustituido por un grupo trifluoro-metilo; - R3 representa un (C5-C7) cicloalquilo; y las sales de adición de dichos compuestos con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e hidratos.
Description
Derivados del benceno.
La presente invención concierne a los derivados
del benceno que comprenden una función amina sustituida por un grupo
alquilo y un grupo cicloalquilo, y que se unen específicamente a los
receptores sigma, y particularmente 5 a los del sistema nervioso
periférico, un procedimiento para la preparación de dichos
compuestos, y su utilización en las composiciones farmacéuticas y,
más especialmente, en tanto que inmunodepresores.
Los receptores sigma han sido evidenciados con
laayuda de diversos ligandos. En primer lugar, podemos citar los
compuestos opiáceos, los 6,7-benzomorfanos o
SKF-10,047, y en particular el compuesto quiral (+)
SKF-10,047 (W.R. Martin et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B.R. Martin
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 5 231,
539-544). Entre dichos compuestos, los más
utilizados son la (+)N-alilnormetazocina o (+)NANM y la
(+)pentazocina. El haloperidol, un neuroléptico, también es un
ligando de los receptores sigma, así como el
(+)3-(3-hidroxifenil)-1-propil
piperidina o (+)3-PPP (B.L. Largent et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987).
La patente US 4,709,094 describe derivados de la
guanidina muy activos como ligandos específicos de los receptores
sigma y, en particular, podríamos citar la
di-(O-tolil)guanidina o DTG. La distribución anatómica
de los 5 receptores sigma en el cerebro ha sido estudiada por
autoradiografía, después del marcaje de dichos receptores por la DTG
según E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83,
8784-8788, así como por los ligandos
(+)SKF-10,047 y (+)3-PPP según B.L.
Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238,
739-748. El estudio por autoradiografía ha
permitido identificar claramente los receptores sigma del cerebro y
distinguirlos de los demás receptores de opiáceos, así como de los
de la penciclidina. Los receptores sigma son particularmente
abundantes en el sistema central y se concentran en el tronco
cerebral, el sistema límbico y las regiones involucradas en la
regulación de las emociones. También encontramos receptores sigma en
diferentes tejidos periféricos. Distinguimos, como mínimo, dos tipos
de receptores sigma: los receptores sigma-1 y los
receptores sigma-2. Los ligandos de tipo
(+)SKF-10,047 se fijan selectivamente sobre los
receptores sigma-1 mientras que otros ligandos, como
la DGT, el haloperidol o la (+)3-PPP presentan una
gran afinidad tanto para los receptores sigma-1 como
para los sigma-2.
La patente EP 0376850 describe compuestos de
fórmula:
que se unen selectivamente a los receptores sigma
y que poseen una actividad
inmunosupresora.
Entre dicha serie de compuestos ha sido
especialmente estudiado el clorhidrato de
[3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)
alil]ciclohexiletilamina (Z) de fórmula:
Podríamos remitirnos, por ejemplo, a Biological
Chemistry 1997, 272 (43), 27107-27115;
Immunopharmacology and Immunotoxycology 1996, 18(2),
179-191. Los compuestos de fórmula (A) poseen, sin
embargo, una propiedad específica que podría ser considerada como
un inconveniente. Se trata de una propiedad que aparece con la
metabolización: la dependencia del citocromo llamado CYP 2D6.
En 1957, por primera vez se pensó que las
diferencias hereditarias podrían ser las responsables de la
diversidad de las respuestas a los medicamentos.
El metabolismo oxidativo presenta variaciones
importantes según los individuos y las razas. Las investigaciones
llevadas a cabo en los últimos 15 años han demostrado que las
variaciones de la expresión funcional de la familia del citocromo
P450 (CYP) multigénico están en el origen de dichas diferencias.
Solamente algunas isoformas del citocromo P450 de entre las ya
caracterizadas en el hombre tienen un papel en el mecanismo
oxidativo de los medicamentos. Podemos remitirnos a Xenobiotica,
1986,16, 367-378. Hasta hoy, han sido
identificados por su importancia clínica los CYP 1A2, CYP 2A6, CYP
2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 y CYP 3A4. Hasta el momento, se
considera que los CYP 3A4, CYP2D6 y CYP 2C9 son los únicos
responsables (y en grados variables) del 90% del metabolismo de
oxidación de los medicamentos. Aunque la expresión funcional de
dichas isoformas esté regulada y se vea influida por un buen número
de factores ambientales y fisiológicos, los factores genéticos son
los que tienen una influencia más marcada, lo que destaca el
importante papel que desempeña el polimorfismo en la oxidación de
los medicamentos. Un número determinado de dichos polimorfismos ha
sido estudiado (particularmente los del CYP 2C19 y del CYP 2D6).
Más específicamente, se ha demostrado la
importancia clínica del polimorfismo del CYP 2D6 en la
4-hidroxilación de la debrisoquina (Clin. Pharmacol.
Ther. 1991, 50, 233-238). El polimorfismo
genético del CYP 2D6 es responsable del metabolismo problemático de
más de 30 medicamentos importantes y afecta hasta al 10% de la
población caucasiana (metabolizadores lentos). Actualmente se ha
demostrado que esta isoforma controla la biotransformación de
medicamentos como los antiarrítmicos, los
\beta-bloqueantes, los antihipertensores, los
antianginosos, los neurolépticos y los antidepresores. Salvo algunas
excepciones, dichos medicamentos se utilizan en medicina
psiquiátrica y cardiovascular para tratamientos de larga
duración.
Las consecuencias farmacocinéticas son, sobre
todo, de orden cuantitativo: los sujetos metabolizadores lentos
poseen un porcentaje de producto no cambiado más elevado que los
otros. Dichas diferencias cuantitativas tienen un impacto clínico
considerable en el caso de las moléculas con un margen terapéutico
reducido.
Así pues, la genética influye poderosamente en
las diferencias de eficacia y en los efectos secundarios
observados en diferentes individuos. Por lo tanto, es importante
determinar si el metabolismo de un medicamento se puede modificar
en caso de deficiencia genética de una encima.
Actualmente se han descubierto, según la presente
invención, nuevos derivados del benceno afines a los receptores
sigma, especialmente los del sistema nervioso periférico, provistos
de una actividad inmunosupresora pero con un grado de
metabolización bajo y/o una implicación inexistente o muy débil del
CYP 2D6 en el proceso de oxidación.
Los compuestos según la invención también tienen
una actividad antitumoral, y específicamente inhiben la
proliferación de las células cancerosas.
Por otro lado, estos nuevos compuestos han
revelado poseer una actividad en el ámbito cardiovascular, y
especialmente en el control del ritmo cardiaco.
Los compuestos según la invención también tienen
una actividad sobre la apoptosis.
Así, según uno de sus aspectos, la presente
invención concierne a los compuestos de fórmula:
en la
que:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes: -C\equivC-; -CH=CH-;
-CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por
un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por
un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo
cicloheptilo, terc-butilo, diciclo propilmetilo,
biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidro
piranilo, 4-tetrahidro tiopiranilo o adamantilo 1 ó
2 o adamantan-2-ol; o R1 representa
un grupo fenilo quedando entendido que, en este caso, X e Y son
diferentes del hidrógeno;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo (C1-C_{4}) alquilo eventualmente sustituido
por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un
(C5-C7)cicloalquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
Por alquilo se entiende un radical monovalente
hidrocarbonado, saturado, lineal o ramificado.
Por (C_{1}-C_{4}) alquilo se
entiende un radical alquilo que comprenda de 1 a 4 átomos de
carbono.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a los compuestos de fórmula (I) en los que:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes: -C\equivC-, -CH=CH-;
-CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno, o un átomo
de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por
un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por
un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo
cicloheptilo, terc-butilo, diciclo propilmetilo,
biciclo[3.2.1]octanilo, 4-tetrahidro
piranilo, 4-tetrahidro tiopiranilo o adamantilo 1 ó
2; o R1 representa un grupo fenilo quedando entendido que, en este
caso, X e Y son diferentes del hidrógeno;
- R_{2} representa un
(C1-C_{4})alquilo eventualmente sustituido
por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un
(C5-C7)cicloalquilo;
y las sales de adición de dicho compuestos con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a los compuestos de fórmula:
en la
que:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes: -C\equivC-, -CH=CH-;
-CH_{2}-CH_{2}-
- X representa un átomo de hidrógeno o de
cloro;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro;
- R_{1} representa un ciclohexilo
monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo sustituido por un átomo de cloro, un
grupo metoxi o uno o dos átomos de flúor; un grupo
terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; o R1 representa un grupo
fenilo quedando entendido que, en este caso, X e Y representan ambos
un átomo de cloro;
- R_{2} representa un
(C1-C_{4})alquilo;
y las sales de adición de dicho compuestos con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a los compuestos de fórmula (I) y (I.1) en los que A
representa el grupo -CH=CH- de configuración (Z) y las sales de
adición de dicho compuestos con ácidos farmacéuticamente
aceptables, así como sus disolventes e hidratos. Según otro de sus
aspectos, la invención concierne a los compuestos según se los
define más arriba en los que X representa un átomo de cloro e
Y representa un átomo de hidrógeno o de cloro y
las sales de adición de dichos compuestos con ácidos
farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
Según otro de sus aspectos, la invención
concierne a los compuestos según se los define más arriba en los
que R_{1} representa el grupo 3,3,5,5-tetrametil
ciclohexilo o 3,3-dimetil ciclohexilo o
4,4-dimetil ciclohexilo, un grupo fenilo
monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o sustituido en
posición 4 por un átomo de cloro; o un grupo adamantilo 1 ó 2; y
las sales de adición de dichos compuestos con ácidos
farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
Los compuestos siguientes:
-
[(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3-clorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-fenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-[4-(4,4-Dimetilciclohexil)-2-clorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-[4-Adamantan-l-il-3-clorofenil)propen-2-ii]
ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-[4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il]
ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-[4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il]
ciclohexil(2-metiletil)amina;
así como sus sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables, sus disolventes e hidratos, constituyen otro aspecto de
la invención.
En particular, la invención concierne al
[(Z)-3-[4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)
propen-2-il]ciclohexiletilamina,
así como a sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus
disolventes e hidratos.
Las sales de los compuestos según la invención se
preparan mediante técnicas bien conocidas por los profesionales
del oficio.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) según
la presente invención comprenden las que tienen ácidos minerales u
orgánicos que permiten una separación o una cristalización
convenientes de los compuestos de fórmula (I), así como sales
farmacéuticamente aceptables. Como ácidos apropiados podríamos
citar: el ácido pícrico, el ácido oxálico o un ácido con actividad
óptica, por ejemplo un ácido tártrico, un ácido dibenzoil tártrico,
un ácido mandélico o un ácido camforsulfónico, y aquellos que
forman sales fisiológicamente aceptables, tales como el
clorhidrato, el bromhidrato, el sulfato, el hidrógenosulfato, el
dihidrógenofosfato, el maleato, el fumarato, el
2-naftaleno sulfonato, y el paratolueno
sulfonato.
Entre las sales de los compuestos de fórmula (I),
se prefieren muy especialmente los clorhidratos.
Cuando un compuesto según la invención presenta
uno o más carbonos asimétricos, los isómeros ópticos de dicho
compuesto son parte integrante de la invención.
Cuando un compuesto según la invención presenta
una estereoisometría, por ejemplo de tipo
axial-ecuatorial o de tipo Z-E, la
invención comprende todos los estereoisómeros de dicho
compuesto.
La presente invención comprende los compuestos de
fórmula (I) bajo forma de isómeros puros, pero también bajo forma
de mezcla de isómeros en cualquier proporción. Los compuestos (I)
se aíslan bajo forma de isómeros puros mediante las técnicas
clásicas de separación: se podrán utilizar, por ejemplo,
recristalizaciones fraccionadas de una sal de racémico con un ácido
o una base con actividad óptica cuyo principio es bien conocido, o
las técnicas clásicas de cromatografías sobre fase quiral o no
quiral, por ejemplo, se podrá utilizar la separación sobre gel de
sílice o sílice con C_{18}, eluyendo con mezclas tales como los
disolventes cloro/alcohol. Los compuestos de fórmula (I)
anteriormente mencionados también comprenden aquellos en los que
uno o más átomos de hidrógeno, de carbono o de halógeno,
principalmente de cloro o de flúor, han sido reemplazados por su
isótopo radioactivo, por ejemplo, el tritio o el carbono 14. Tales
compuestos marcados son útiles para los trabajos de investigación,
de metabolismo o de farmacocinética, y en los ensayos bioquímicos
en tanto que ligandos de receptores.
Los grupos funcionales eventualmente presentes en
la molécula de los compuestos de fórmula (I) y en los
intermediarios reactivos se pueden proteger, ya sea bajo una forma
permanente ya sea bajo una forma temporal, mediante grupos
protectores que aseguran una síntesis unívoca de los compuestos
esperados. Las reacciones de protección y desprotección se efectúan
según técnicas bien conocidas por los profesionales del oficio. Por
grupo protector temporal de las aminas, alcoholes, fenoldioles o
ácidos carboxílicos se entienden los grupos protectores tales como
los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene
T.W. y Wuts P.G.M., ed. John Wiley & Sons, 1991, y en
Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thierne Verlag.
\newpage
El profesional del oficio sabrá elegir los grupos
protectores apropiados. Los compuestos de fórmula (I) pueden
comportar grupos precursores de otras funciones que se generan
ulteriormente en una o más etapas.
La presente invención también tiene como objeto
un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula
(I) que se caracteriza porque:
1) en el caso en que A representa el agrupamiento
-C\equivC-:
a) o bien, si n = 1, se efectúan una reacción de
Mannich entre el derivado fenil-acetilénico de
fórmula:
en la que R_{1}, X e Y son según se los define
para (1), y el formaldehído y la amina (I) HNR_{2}R_{3} y
R_{3} siendo según se los define para
(I);
b) o bien se efectúa un acoplamiento de Suzuki
entre el compuesto de fórmula:
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se
los define para (I) y Z representa un bromo, un yodo o el grupo
trifluorometano sulfonato (OTf) y un derivado borónico (2) de
fórmula R_{1}-B(OR)_{2} en el que
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un arilo en
presencia de una base y de un catalizador
metálico;
c) o bien, cuando R_{1} representa un grupo
ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o
tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo cicloheptilo,
4-tetrahidro piranilo, 4-tetrahidro
tiopiranilo o adamantilo, se efectúa un acoplamiento entre el
compuesto (Ia) en el que Z representa un átomo de yodo o de bromo
con la cetona (3) correspondiente a R_{1} representada por
en presencia de una base para obtener
intermediariamente el compuesto de
fórmula:
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se
los define para (I); dicho compuesto (I') siendo reducido a
continuación en condiciones
selectivas;
d) o bien se efectúa una reacción de acoplamiento
entre la amina de fórmula:
en la que n, R2 y R3 son según se los define para
(I) y el compuesto de
fórmula:
en la que R_{1}, X e Y son según se los define
para (I) y Z representa un átomo de bromo, yodo o un grupo
trifluorometil sulfonado (trifilato o
OTf);
2) en el caso en el que A representa el grupo
-CH=CH-, se efectúa una hidrogenación con el hidrógeno naciente o
en presencia de ciclohexeno del compuesto (I) en el que A
representa el grupo acetílico -C\equivC- para preparar el
compuesto etilénico (I) bajo forma de una mezcla de los isómeros Z
y E, o se efectúa dicha hidrogenación en presencia de un
catalizador metálico soportado para preparar el compuesto etilénico
(I) bajo forma Z, o incluso se hace reaccionar sobre el compuesto
(I), en el que A representa el grupo acetilénico -C\equivC-, un
hidruro metálico para preparar el compuesto etilénico (I) bajo
forma E;
3) en el caso en que A representa el grupo
-CH_{2}-CH_{2}-, se efectúa una hidrogenación
del compuesto (I) en el que A representa un grupo -CH=CH- o
-C\equivC-.
En la etapa 1a del procedimiento según la
invención, se procede en caliente, preferentemente a una
temperatura comprendida entre 80ºC y 90ºC, en un disolvente polar
como el 1,2-dimetoxietano o el
1,4-dioxano. Para facilitar la reacción de
condensación, se puede utilizar un catalizador, por ejemplo, una sal
metálica como el cloruro de cobre II o el cloruro de cobre III.
En la etapa 1b del procedimiento, el acoplamiento
de Suzuki se efectúa, preferentemente, entre un compuesto (Ia) en
el que Z representa Otf y el derivado borónico (2) de fórmula
R_{1}-B(OH)_{2}. La reacción se
efectúa en presencia de una base, como los hidróxidos, alcóxidos,
fosfatos o carbonatos alcalinos o alcalino-terrosos
y, más particularmente, el fosfato de potasio o el carbonato de
sodio. La reacción se efectúa en presencia de un catalizador
metálico, por ejemplo un catalizador de cobre, de estaño o,
preferentemente, de paladio, como el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, eventualmente con un
halogenuro de tipo cloruro de litio en el papel de cocatalizador.
Se opera en caliente, a una temperatura comprendida entre 60ºC y
80ºC, en un disolvente inerte como el tolueno o el
1,2-dimetoxietano o, preferentemente, en medio
bifásico tolueno/solución acuosa, eventualmente con una parte de
alcohol como el etanol.
El acoplamiento de Suzuki ha sido estudiado en
numerosas publicaciones, como por ejemplo, Synth. Commun. 1981,
11 (7), 513-519 y J. Org. Chem. 1993,
58 (8), 2201-2208. Los ácidos borónicos (2)
R_{1}-B(OH)_{2} son comerciales o
se los puede sintetizar de la manera clásica a partir de los
derivados halógenos correspondientes, preferentemente bromados
B_{1}Br por acción, por ejemplo, del trimetilborato en presencia
de una base como el terc-butillitio.
En la etapa 1c, el acoplamiento se efectúa,
preferentemente, sobre un compuesto (Ia) en el que Z representa un
átomo de bromo, en presencia de una base como el
n-butillitio en un disolvente inerte, preferentemente el
éter dietílico a baja temperatura, siendo la gama de temperatura
preferida de 80ºC a 70ºC. La reducción de (1') en (1) se efectúa en
condiciones selectivas, por ejemplo según el método descrito en
Tetrahedron, 1995, 51 11043-11062 por acción
del clorotrimetilsilano o del yoduro de sodio en una mezcla
acetonitrilo/disolvente clorado como el diclorometano seguido de un
tratamiento con ácido acético en presencia de zinc o incluso por
acción de ácido yodhídrico o por hidrogenación iónica por acción
del tetraborohidruro de sodio en el ácido tríflico.
En la etapa 1d del procedimiento, el acoplamiento
se efectúa en presencia de un catalizador de paladio, de una o más
aminas terciarias y, eventualmente, de cloruro de litio. Es
preferible utilizar un compuesto (III) en el que Z representa un
triflato, y se operará en presencia de un catalizador de paladio de
tipo tetrakis(trifenilfosfina)paladio o
diclorodi(trifenilfosfina)paladio, y eventualmente de
un cocatalizador como el yoduro de cobre. En el caso de que Z
represente un triflato, también se utilizará cloruro de litio. Este
acoplamiento se efectúa, preferentemente, en presencia de
trietilamina y de piridina al reflujo de la mezcla reactiva. Para
este tipo de acoplamiento, llamado acoplamiento de Sonogashira,
podremos remitirnos a J. Org. Chem, 1993, 58,
7368-7376 y 1998, 63,
1109-1118; Syn. Lett, 1995,
1115-1116 y Synthesis, 1987, 981.
Para preparar los compuestos (I) en los que A
representa el grupo -CH=CH- bajo forma Z, en general se efectúa la
hidrogenación en presencia de ciclohexeno y de un catalizador
metálico soportado, como el paladio sobre sulfato de bario o
carbonato de calcio, o níquel de Raney o, preferentemente, el
catalizador de Lindlar, en un disolvente inerte para la reacción,
como el éter de petróleo o un disolvente alcohólico. Para preparar
los compuestos (I) bajo forma E, es preferible utilizar como
hidruro metálico el hidruro de di-isobutil amonio
(DIBALH) en un disolvente inerte como el tolueno.
Para preparar los compuestos (I) en los que A
representa el grupo -CH_{2}-CH_{2}-, la
hidrogenación por lo general se realiza en un alcohol, por ejemplo
el etanol, en presencia de un catalizador como el óxido de platino
o, preferentemente, el paladio sobre carbón.
Para las técnicas de reducción de los alquenos y
los alquinos utilizados más arriba, podremos remitirnos a
"Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic
Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. Nueva
York.
El procedimiento general de preparación de los
compuestos (I) en los que A representa el grupo acetilénico
-C\equivC- se describe en el Esquema 1 a continuación:
Esquema
1
En el Esquema 1, A = -C\equivC-, y X, Y, n,
R_{1}, R_{2} y R_{3} son según se los define para (I), R
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo, Z
representa un átomo de bromo, de yodo o de triflato, y Z'
representa un triflato cuando Z representa un bromo o un yodo; si
no, Z' representa un átomo de bromo o de yodo. A continuación se
detallará la importancia de la naturaleza de los sustituyentes Z y
Z' en la reacción de acoplamiento descrita como
\hbox{Vía
D.}
El compuesto (II) se obtiene por tratamiento en
medio básico de la cloroacroleína de fórmula:
en la que X, Y y R_{1} son según se los define
para (I), preferentemente por acción del hidróxido de sodio en un
disolvente como el tetrahidrofurano o, preferentemente, el
1,4-dioxano a la temperatura de reflujo del
disolvente.
La cloroacroleína (IV) se prepara a partir de la
acetofenona de fórmula:
en la que X, Y y R_{1} son según se los define
para (1), por acción de un complejo de Vilsmeier. Se utiliza, por
ejemplo, el cloruro de (clorometileno)dimetilamonio,
complejo de Vilsmeier comercial, o un complejo de Vilsmeier
obtenido a partir de una formamida disustituída combinada con el
cloruro de oxalilo, el oxicloruro de fósforo o el fosgeno. En
general se opera en un disolvente clorado o un éter a una
temperatura comprendida entre -20ºC y 40ºC. Más en particular, se
utiliza un complejo de Vilsmeier obtenido a partir de la
dimetilformamida o del cloruro de oxalilo en un disolvente como el
diclorometano o el 1,2-dimetoxietano a temperaturas
comprendidas entre -10ºC y
10ºC.
Para este tipo de reacción, podremos remitirnos,
por ejemplo, a J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 y
Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.
Las acetofenonas (V) se conocen o se preparan
según métodos conocidos como los descritos en Gazz. Chim. Ital.
1949, 79, 453-467 y J. Am. Chem. Soc. 1947, 69,
1651-1652.
El Esquema 2 ilustra los métodos utilizados para
la preparación de los compuestos (V).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
En el Esquema 2, X, Y y R_{1} son según se los
define 1 para (I), Cy es según se lo ha definido anteriormente para
(I'), Z representa un átomo de bromo, de yodo o de OTf, R representa
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo y P representa un
grupo protector de la función cetona como un metilo.
Los compuestos (V) se pueden obtener directamente
a partir de los compuestos (Va) por acción del compuesto borónico
R_{1}-B(OR)_{2}(2) como se
describe en el paso de (Ia) a (I). También se puede proteger la
función cetona del compuesto (Va) de la manera clásica, por
ejemplo, por acción del ortoformiato de trialquilo en el alcohol
correspondiente en presencia de un ácido como el ácido
para-toluenosulfónico. Se obtiene así el compuesto (Vp), que
se hace reaccionar sobre la cetona
en las condiciones descritas para el paso de (Ia)
a (I'). Se desprotege la función cetona mediante hidrólisis en
medio ácido para obtener el compuesto (V'). Entonces, se reduce
dicho compuesto (V') en las condiciones suaves descritas para el
paso de (I') a
(I).
En algunos casos, por ejemplo, cuando R_{1}
representa el grupo 4,4-dimetilciclohexilo o
4-tetrahidropiranilo, se podrá formar
intermediariamente el compuesto de fórmula:
en la que X = O o
-C(CH_{3})_{2} que conducirá, después de
protección previa de la función cetona, y de hidrogenación, por
ejemplo en presencia de paladio sobre carbón en el metanol, seguida
de desprotección de la función cetona, al compuesto (V)
deseado.
Los compuestos (V) en los que X y/o Y sea
diferente del hidrógeno se pueden obtener a partir de los
compuestos (V) en los que X = Y = H mediante los métodos conocidos
por los profesionales del oficio. Por ejemplo, en el caso en que X
y/o Y represente a un átomo de cloro, se efectúa la cloración del
núcleo aromático por la acción del cloro gaseoso en presencia de un
átomo Lewis, preferentemente el tricloruro de aluminio, en un
disolvente clorado como el diclorometano, preferentemente a
0ºC.
Los compuestos (Va) son comerciales o se los
puede preparar según los métodos conocidos por los profesionales
del oficio.
Por ejemplo, en el caso de que Z represente un
triflato, el compuesto (Va) se puede preparar según se lo presenta
en el Esquema 3:
Esquema
3
En el Esquema 3, X e Y son según se los define
para (I). Los compuestos (VIII) son comerciales o se los prepara
de la manera clásica.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
también tiene por objeto los compuestos de fórmula (Ia):
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se
los define para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o de
OTf. Estos compuestos son nuevos y constituyen intermediarios
claves en la síntesis de los compuestos
(I).
La presente invención también concierne a un
procedimiento para la preparación de los derivados (Ia) que se
caracterizan porque:
- o bien, cuando n = 1, se efectúa una reacción
de Mannich entre el derivado fenil acetilénico de fórmula:
en la que X e Y son según se los define para (I)
y Z representa un átomo de bromo, de yodo o de OTf, el
formaldehído y la amina (I)
HNR_{2}R_{3};
- o bien se efectúa una reacción de acoplamiento
entre la amina de fórmula:
en la que R_{2}, R_{3} y n son según se los
define para (I) y el derivado de
fórmula:
en la que X e Y son según se los define para (I),
Z representa un átomo de bromo, de yodo o un triflato y Z'
representa un átomo de bromo o de yodo si Z representa un triflato;
si no, Z' representa un triflato en presencia de un catalizador de
paladio, de una o más aminas terciarias y, eventualmente, de
cloruro de
litio.
La reacción de Mannich se efectúa en las mismas
condiciones que se describen para el paso de (II) a (I).
Para el acoplamiento entre los compuestos (IIIa)
y (4) se utiliza una reacción de Sonogashira descrita para el
acoplamiento de los compuestos (III) y (4). Cuando Z representa un
triflato y Z' un átomo de bromo o de yodo, se opera en ausencia de
cloruro de litio. En cambio, cuando Z representa un átomo de bromo
o de yodo y Z' un triflato, se opera en presencia de cloruro de
litio. La utilización de cloruro de litio permite orientar la
reacción de acoplamiento.
Las propargilaminas (4) (caso en el que n = 1) se
preparan de la manera clásica, por ejemplo según Tetrah. Lett.
1989, 30(13), 1679-1682 a partir de la amina
(1) HNR_{2}R_{3} y del 3-bromopropino, por
acción del carbonato de potasio en el acetonitrilo a una
temperatura comprendida entre 50ºC y 80ºC.
Los compuestos (III) en los que Z = OTf se
obtienen de la manera clásica a partir de los alcoholes
correspondientes de fórmula:
en la que X, Y y R_{1} son según se los define
para (1), por acción del anhídrido trifluorometanosulfónico
(anhídrido tríflico) en la
piridina.
Los alcoholes (IX) mismos se obtienen a partir de
los compuestos de fórmula:
en la que Z'' representa un átomo de bromo o de
yodo según los métodos descritos precedentemente para el paso de
(Ia) a (I) o de (Va) a (V). Los compuestos (IXa) son comerciales o
se preparan según técnicas bien conocidas por los profesionales del
oficio.
El compuesto (IIa) se prepara a partir de la
cloroacroleína de fórmula:
en la que X, Y son según se los define para (I) y
Z representa un átomo de bromo, de yodo o de OTf, ella misma
obtenida a partir de la acetofenona de
fórmula:
en la que X, Y y Z son según se los ha definido
anteriormente para (IVa) según los métodos descritos para el paso
de (IV) a (II) y de (V) a
(IV).
Los compuestos según la invención han sido objeto
de estudios bioquímicos y farmacológicos. Los compuestos de
fórmula (I) así como sus sales, hidratos y disolventes
farmacéuticamente aceptables se unen específicamente a los
receptores sigma y, principalmente, a los del sistema nervioso
periférico, también llamados receptores sigma-2.
La afinidad para los receptores
sigma-1 ha sido estudiada in vitro sobre las
membranas del cerebro de cobayas utilizando la
^{3}H-(+)-3PPP como ligando según De
Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53,
41-48. La (+)- pentazocina se fija específicamente
sobre los receptores sigma-1. Se prepara, según los
métodos usuales, un fragmento de membrana de cerebro de cobaya. La
preparación con las membranas (0,3 mg de proteína/mi) se incuba
durante 150 minutos a 37ºC en presencia de 0,5 nM de
[^{3}H]-(+)-pentazocina. La unión no específica se
determina en presencia de 10 \muM de
(+)-pentazocina. A continuación, se filtran y se
enjuagan las membranas 3 veces. Se analiza la materia filtrada a fin
de determinar la fracción de [^{3}H]-pentazocina
específicamente unida. En estas condiciones, los compuestos de la
invención, de los que se dan ejemplos a continuación, poseen
Cl_{50} comprendidas entre 0,1 nM y
100 nM.
100 nM.
La capacidad de interacción de los compuestos,
según la invención, con los receptores sigma-2 ha
sido sometida a prueba in vitro sobre membranas de bazo de
ratón macho utilizando como ligando la
[^{3}H]-DTG según R. Paul et al., Journal
of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. La
preparación con la membrana (1 ml) se incuba con 2 nM de
[^{3}H]-DTG durante 90 minutos a 20ºC. La cantidad
de uniones no específicas se estima en presencia de 10 \muM de
[^{3}H]-DTG o de haloperidol. Las membranas se
filtran, se lavan dos veces y se analiza la materia filtrada a fin
de determinar la cantidad de [^{3}H]-DTG
específicamente unido. Los compuestos según la invención presentan
una actividad sigma-2 comprendida entre 1nM y 500
nM.
1 - Los compuestos según la invención también han
sido sometidos a prueba en los tests de actividad inmunosupresora
que se exponen a continuación.
La D-galactosamina, SEB y LPS
proceden de Sigma Chemical Co (St Louis, MO).
El SEB contiene menos de un 0,00029% de
endotoxina (test "limulus amoebocyte lysate"
Bioproduct, Walkersville, MD). Dichas moléculas se disuelven en una
solución tampón de sal de fosfato; los compuestos según la
invención se disuelven en una solución que contiene un 5% de
etanol, un 5% de Tween-80 y un 90% de agua.
Los ratones utilizados son ratones hembra Balb/C
de 6 a 8 semanas de edad, procedentes del criadero Charles River
(Francia) y ratones hembra C57BL/6 y B6D2F1 de 8 semanas de edad
procedentes del criadero IFFA CREDO (Domaine des Oncins, BP 0109,
69592 L'Albresle Cedex, Francia).
Determinación de las citoquinas: se
inyectan en 5 ratones los compuestos o el disolvente solo, por vía
intraperitoneal, 30 minutos antes del LPS (10 \muM/ratón por vía
intravenosa) o por vía oral 1 hora antes. Se extraen muestras de
sangre por punción retroorbital o cardiaca, 1 hora y 30 minutos
después de la inyección de LPS. Se centrifugan las muestras y se
extrae el suero. Se guarda el suero a -80ºC antes del análisis. Se
determinan los índices de TNF-\alpha y de
IL-10 con el kit ELISA (Genzyme, Cambridge). Las
pruebas se llevan a cabo con arreglo a las instrucciones que
figuran en las instrucciones de utilización.
Choque tóxico: se administran los compuestos a 10
animales por vía intraperitoneal. 30 minutos después, se les
administra el SEB (Staphylococcus enterotoxina B, Sigma St.
Louis, MO) a razón de 10 \muM/ratón por vía intravenosa y la
D-galactosamina (20 mg/ratón, por vía
intraperitoneal).
La muerte se certifica a las 48 horas.
Enfermedad GVH (Graft-Versus-Host) o
reacción de Injerto-contra-Huésped:
se inyectan los compuestos a someter a prueba o solamente el
disolvente (a efectos de control) en ratones hembra B6D2F1
(H2^{b} x H2^{d}) por vía intraperitoneal. Después de 4 horas,
se les inyectan 7,5 x 10^{7} células mononucleares de bazo de
ratón C57BL/6 (H2^{b}) para iniciar la GVH. Todos los animales
son sacrificados 8 días después del injerto y se mide el aumento
del peso de los bazos, ocasionado por la GVH.
Se ha calculado el índice siguiente:
I = \frac{\text{peso del
bazo (exp)}}{\text{peso del animal (exp)}}
\hskip0.5cm\frac{\text{peso del bazo (contr)}}{\text{peso del animal (contr)}}
Los resultados se expresan como sigue: PS =
\frac{Iexp-1}{Icontr-1} \ X 100
con PS: porcentaje de esplenomegalia.
Medición de la proliferación de células T:
Se preparan suspensiones celulares a partir de los bazos de
ratonesBalb/C. Primero, se destruyen los glóbulos rojos durante un
choque hipotónico corto efectuado con agua destilada estéril. Las
células restantes (los glóbulos blancos) se lavan dos veces con el
medio de cultivo (RPMI 1640 con un contenido del 2% de suero fetal
bovino inactivado por el calor, 2mM de L-glutamina,
1mM de piruvato de sodio, 100 Ul/ml de penicilina, 100 \mug/ml de
estreptomicina y 15 mM de PIPES) previamente ajustado a pH 6,6. La
viabilidad celular, determinada por medio de la técnica del azul
Trypan, excede siempre el 95% para este medio de preparación.
Los esplenocitos, con una concentración de 6 xc
10^{6} células/ml, se cultivan con los productos a someter a
prueba, en placas de 96 pocillos de fondo plano (Falcon, Becton
Dickinson, Lincoln Park, NJ) en presencia de 2 \mug/ml de SEB. Se
efectúan cuatro pocillos para cada concentración de productos a
someter a prueba. La incubación se realiza a 37ºC en una incubadora
para cultivos celulares (atmósfera: 95% de aire + 5% de
CO_{2})durante 4 días. Entonces se añaden a cada pocillo
del cultivo 2 \muci de timidina tritiada (Amersham, Les Ullis,
Francia). Cuatro horas más tarde, se recuperan las células sobre un
filtro de fibra de vidrio (Filtermat A, Wallac, Turku, Finlandia)
mediante un skatron (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). La
radioactividad incorporada y fijada sobre el filtro se mide en un
contador de centelleo líquido adaptado (Betaplate, Pharmacia
LKB).
Los compuestos según la invención presentan, de
acuerdo con los resultados observados a partir de dichas pruebas
bioquímicas y comportamientos, una actividad inmunosupresora.
Los compuestos según la invención también han
sido objeto de pruebas que demuestran su capacidad inhibidora de la
proliferación de células tumorales y cancerosas.
Medición de la proliferación de las células
MDA/MB231 (cáncer de mama hormonoindependiente): Las células
MDA/MB231 se conservan in vitro mediante pasos sucesivos en
el medio DMEM (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) con un
contenido del 10% de suero fetal bovino inactivado por el calor, 1mM
de piruvato de sodio, 100 Ul/ml de penicilina, 100 \mug/ml de
estreptomicina.
Para la medición de la proliferación, las
células, con una concentración de 2 x 10^{5}/ml, se cultivan con
los productos a someter a prueba en el medio RPMI 1640, con un
contenido de 10 \mug/ml de insulina bovina (Sigma) y 10 \mug/ml
de apotransferina (Sigma), en placas de 96 pocillos de fondo
plano{Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ). Se efectúan tres
pocillos para cada concentración de productos a someter a prueba.
La incubación se realiza a 37ºC en una incubadora para cultivos
celulares (atmósfera: 95% de aire + 5% de CO_{2}) durante 4 días.
Entonces se añaden a cada pocillo de cultivo 2 \muci de timidina
tritiada (Amersham, Les Ullis, Francia). Veinticuatro horas más
tarde, se despegan las células con tripsina-EDTA
(Gibco) y se las recupera sobre un filtro de fibra de vidrio
(Filtermat A, Wallac, Turku, Finlandia) mediante un skatron
(Pharmacia LKB, Piscataway, NJ). La radioactividad incorporada y
fijada sobre el filtro se mide en un contador de centelleo líquido
adaptado (Betaplate, Pharmacia LKB).
3 - Los compuestos según la invención también han
sido objeto de pruebas que demuestran su interés en el ámbito
cardiovascular.
Los efectos antiarrítmicos de los compuestos
según la invención han sido probados en las arritmias de
reperfusión con ratones anestesiados. La experimentación se ha
llevado a cabo con ratones normotensos machos, Sprangue Dawley, de
250 a 300 g de peso. Los animales proceden del criadero IFFA CREDO.
Se mantiene a los animales en condiciones de laboratorio estándar y
se los alimenta con el alimento estándar: AO4 (UAR). Se les
proporciona agua ad libitum.
La técnica de oclusión y de reperfusión utilizada
en este estudio corresponde a los métodos descritos por Manning
et al. (Circ. Res. 1984, 55, 545-548) y Kane
et al. (Br. J. Pharmacol. 1984, 82,
349-357), ligeramente modificados.
Los animales han sido anestesiados con
pentobarbital sódico a 60 mg/kg por vía intraperitoneal,
traqueotomizados y ventilados con aire ambiente (respirador
Harward). Se les ha colocado un catéter (PE10) en la vena yugular
para la inyección intravenosa de los productos a someter a prueba.
Se han colocado agujas hipodérmicas en las cuatro patas de los
animales, a fin de registrar el electrocardiograma (ECG), por lo
general DII (Gould ES1000 o sobre un polígrafo Astromed 7400). Una
vez realizada una toracotomía, se coloca un hilo sobre la arteria
coronaria descendiente anterior izquierda, cerca de su origen, para
preparar la ligadura de la arteria. Los dos extremos del hilo se
pasan a través de un tubo de plástico que se coloca sobre la
superficie del corazón, justo por encima de la arteria coronaria.
La oclusión de la arteria coronaria se ha realizado ejerciendo
tensión sobre los extremos del hilo durante 5 minutos, y la
reperfusión se ha realizado liberando la tensión. La temperatura
del animal se ha controlado y mantenido a 37ºC gracias a una manta
homeotérmica.
Para el estudio de la vía intravenosa, los
productos han sido solubilizados en una mezcla de PEG 400/agua
destilada al 75% e inyectados 5 minutos antes de realizar la
ligadura de la coronaria. Los productos han sido inyectados en un
volumen de 0,1 ml/100 g de ratón. El grupo de control ha recibido
este disolvente.
Para el estudio de la vía oral, los productos han
sido puestos en suspensión en metilcelulosa al 0,6% y se los ha
administrado al animal en vigilia mediante cebadura 120 minutos
antes de efectuar la ligadura de la coronaria. Los productos han
sido administrados en un volumen de 1 ml/100 g de ratón. El grupo de
control ha recibido este vehículo.
Las arritmias subsiguientes han sido analizadas
con el ECG durante el período de reperfusión (estudio durante 10
minutos) según las Lambeth Conventions (Cardiovasc. Res., 1988,
22, 447-455):
- extrasístoles ventriculares (ESV),
- taquicardia ventricular (TV), sabiendo que la
TV es la sucesión de cuatro ESV por lo menos,
- fibrilación ventricular (FV),
- y mortalidad por fibrilación ventricular fatal
o por parada cardiaca.
Estas arritmias se expresan en términos del
porcentaje de animales que presentan la ocurrencia
(frecuencia).
Los animales han sido repartidos en grupos de 4 a
10 animales. Cada animal ha recibido solamente una dosis del
producto.
Tanto por vía intravenosa como por vía oral, los
productos protegen al animal de las arrítmias de reperfusión,
reduciendo o suprimiendo la mortalidad y la frecuencia de la FV.
Además, determinados productos reducen y/o suprimen la frecuencia
de las TV y de las ESV cuando se los administra por vía
intravenosa.
La implicación del CYP2D6 se puede evidenciar
mediante estudios de metabolismo in vitro sobre fracciones
microsomales hepáticas humanas. El concepto más utilizado es la
inhibición de la encima por su inhibidor específico: la quinidina
utilizada a 20 veces su K_{i}-K_{i} siendo el
valor absoluto de la constante de inhibición de un principio
activo frente a una encima.
Diferentes modelos permiten evidenciar, dentro de
una reacción metabólica específica, la implicación del CYP2D6.
- Se pueden utilizar fracciones microsomales
hepáticas humanas que contienen el conjunto de las isoformas
hepáticas humanas incubadas en presencia de un
co-factor de oxidoreducción (NADPH) y con ausencia
o con presencia de quinidina a 20 veces su K_{i} frente al
CYP2D6. La disminución de la metabolización observada en presencia
de la quinidina se puede asociar a la inhibición de la isoforma
CYP2D6, con lo que se demuestra su posible implicación en la vía o
las vías metabólicas estudiadas.
- También se pueden utilizar fracciones
microsomales preparadas a partir de células transfectadas que
solamente expresan un sola isoforma de citocromo
P-450 humano (GENTEST Corp.).
- También se pueden utilizar hepatocitos humanos
en cultivo primario que son capaces de efectuar reacciones
metabólicas de fase I y II. Entonces las incubaciones se realizan
con cinética durante 24 horas con ausencia y con presencia de
quinidina, inhibidor potente y específico del CYP2D6. Podemos
remitirnos a J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277,
321-332.
Los compuestos según la invención han sido
especialmente estudiados como sigue:
- el compuesto en cuestión se incuba con
fracciones microsomales hepáticas humanas, NADPH
(co-factor de oxidoreducción) y también con
presencia o con ausencia de quinidina. El grado de inhibición de la
metabolización observado en presencia de quinidina refleja la
implicación del CYP2D6 en la metabolización de dicho compuesto.
Este enfoque se puede utilizar cuando la metabolización sobre
fracciones microsomales hepáticas es de una amplitud suficiente (es
decir, superior o igual al 10% de la cantidad de sustrato de
partida).
- En el caso en que la metabolización de dicho
compuesto sobre microsomas hepáticos sea demasiado débil para
poder cuantificar con precisión una inhibición, o cuando son
necesarias verificaciones suplementarias, se llevan a cabo, con
cinética y durante 24 horas, estudios complementarios más
concienzudos sobre hepatocitos humanos en cultivo primario.
Entonces la disminución del aclaramiento intrínseco de dicho
compuesto que se observa eventualmente en presencia de la quinidina
nos revela el grado de implicación del CYP2D6 en la metabolización
hepática global.
- Los resultados obtenidos demuestran que los
compuestos según la invención presentan un grado de metabolización
bajo y/o una débil implicación del CYP2D6 en el proceso de
oxidación.
No se ha observado ningún signo de toxicidad con
estos compuestos a dosis farmacológicamente activas y, por lo
tanto, su toxicidad es compatible con su utilización como
medicamentos.
Los compuestos de la presente invención son
particularmente interesantes y se podrán utilizar provechosamente
como medicamentos, sobre todo para el tratamiento de aquellas
enfermedades en las que es conveniente reducir la actividad
inmunológica, y también en las enfermedades relacionadas con
problemas inflamatorios. Podríamos citar, a título indicativo, y no
restrictivo: las enfermedades con componentes autoinmunitarios
como, por ejemplo, la poliartritis reumatoide, el lupus eritematoso,
las enfermedades debidas a demielinización, como la esclerosis en
placas, la enfermedad de Crohn, las dermatitis atópicas, la
diabetes o bien las reacciones de rechazo del injerto, la reacción
del injerto contra el huésped, las situaciones de trasplante de
órganos o la psoriasis, o incluso las uveitis autoinmunitarias, la
enfermedad de Behcet y determinadas espondilartropatías, la
arteriosclerosis, el asma, las enfermedades fibróticas, la fibrosis
idiopática pulmonar, la fibrosis quística, la glomerulonefritis, la
espondolitis reumatoide, la osteoartritis, la gota, la resorción
ósea y cartilaginosa, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la
uveoretinitis, los choques sépticos, la septicemia, los shocks
endotóxicos, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, la
silicosis, la asbestosis, la sarcoidosis pulmonar, la colitis
ulcerativa, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el lupus eritematoso
diseminado, los shocks hemodinámicos, las patologías isquémicas
(infarto de miocardio, isquemia miocárdica, vasoespasmo coronario,
angina de pecho, insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco), las
lesiones postisquémicas de reperfusión, la malaria, les infecciones
micobacterianas, la meningitis, la lepra, las infecciones virales
(VIH, citomegalovirus, virus del herpes), las infecciones
oportunistas relacionadas con el SIDA, la tuberculosis, la
psoriasis, la dermatosis atópica y de contacto, la caquexia, y las
lesiones relacionadas con las radicaciones.
Los compuestos según la invención también se
pueden utilizar en terapia en todos los procesos patológicos que
implican la proliferación de células tumorales. Esta proliferación
celular puede ser o bien hormonosensible o bien hormonoinsensible.
Más exactamente, las aplicaciones clínicas para las que podemos
prever la utilización de estos compuestos incluyen las enfermedades
derivadas de una proliferación de células tumorales, en particular
los glioblastomas, los neuroblastomas, los linfomas, los mielomas
y melanomas, la leucemia, los carcinomas de colon, colorectales,
epiteliales, hepáticos, pulmonares, mamarios, ováricos,
pancreáticos o incluso de la vejiga o de la próstata. Los
compuestos según la invención también podrán ser utilizados
ventajosamente como medicamentos destinados a oponerse a la
proliferación de las células tumorales, particularmente como
agentes antitumorales o agentes anticancerosos.
También se los podrá utilizar en el ámbito
cardiovascular, y especialmente en el tratamiento de las
alteraciones del ritmo cardiaco.
Los compuestos según la invención también pueden
ser muy interesantes por su actividad neuroprotectora, así como por
su actividad sobre la apoptosis.
La utilización de los compuestos según la
invención para la preparación de medicamentos destinados a tratar
las enfermedades anteriormente mencionadas es parte integrante de
la invención.
Por lo tanto, la presente invención también tiene
como objeto las composiciones farmacéuticas que contengan un
compuesto según la invención o una sal, un disolvente o un hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y los excipientes
pertinentes.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseados.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para la administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal,
transdérmica, rectal o intraocular, los principios activos de la
formula (I) antedicha, o sus sales, disolventes o hidratos posibles,
pueden ser administrados bajo formas unitarias de administración,
mezclados con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o de las enfermedades anteriormente mencionados. Las
formas unitarias de administración apropiadas comprenden las
formas por vía oral, tales como los comprimidos, cápsulas, los
polvos, los gránulos y las soluciones o suspensiones orales, las
formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal,
intranasal, las formas de administración subcutánea, intramuscular
o intravenosa, y lasa formas de administración rectal. Para la
aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la
invención en cremas, pomadas, lociones o colirios.
A fin de obtener el efecto profiláctico o
terapéutico deseado, la dosis de principio activo puede variar
entre 0,2 y 15 mg por kg de peso corporal y por día. Cada dosis
unitaria puede contener de 10 a 300 mg, preferentemente de 25 a 75
mg, de ingredientes activos en combinación con un soporte
farmacéutico. Dicha dosis unitaria se puede administrar de 1 a 5
veces al día, a fin de administrar una dosis diaria de 10 a 1.500
mg, y preferentemente de 25 a 375 mg.
Cuando se prepara una composición sólida bajo
forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal
con un vehículo farmacéutico como la gelatina, el almidón, la
lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábica o
productos análogos. Se pueden envolver los comprimidos con
sacarosa, con un derivado celulósico, o con otras substancias
apropiadas, e incluso se los puede tratar de manera que tengan una
actividad prolongada o retardada y que liberen de forma continua
una cantidad predeterminada del principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando
el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla
obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir o
para su administración en forma de gotas puede contener el
ingrediente activo junto con un edulcorante, preferentemente
acalórico, de metilparabén y de propilparabén como antiséptico, así
como un agente saporífero y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersibles en agua
pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de
dispersión o con agentes humectores, o con agentes de mantenimiento
en suspensión, como la polivinilpirrolidona, así como con
edulcorantes o correctores del sabor.
Para una administración rectal, se recurre a los
supositorios, que se preparan con aglutinantes fundentes a
temperatura rectal, por ejemplo la manteca de cacao o los
polietilenoglicoles.
Para una administración parenteral, se utilizan
las suspensiones acuosas, las soluciones salinas isotónicas o las
soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de
dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por
ejemplo, el propilenoglicol o el butilenoglicol.
El principio activo también se puede formular en
forma de microcápsulas, posiblemente con uno o más soportes o
aditivos, o bien con matrices tales como un polímero o una
ciclodextrina (parche, formas de liberación prolongada).
Las composiciones de la presente invención pueden
contener, junto con los productos de fórmula (I) antedichos o con
sus sales, disolventes e hidratos farmacéuticamente aceptables,
otros principios activos que pueden ser útiles para el tratamiento
de los trastornos o enfermedades indicados más arriba.
Así, la presente invención también tiene por
objeto las composiciones farmacéuticas que contienen varios
principios activos asociados, uno de los cuales es un compuesto
según la invención.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran
la invención, pero sin limitarla.
Los puntos de fusión han sido medidos según la
técnica Micro-köfler.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se
han efectuado en dimetilsulfóxido, excepto cuando se indique lo
contrario, a 200 MHz, y los desplazamientos químicos están
expresados en ppm. Las abreviaciones utilizadas a continuación son
las siguientes:
s = singulete; m = multiplete; d = doblete; t =
triplete; q = cuadruplete.
De forma convencional, numeraremos en
consecuencia el grupo fenilo de los compuestos (I) de la manera
siguiente:
(Vp): X = Y = H; Z = Br; P =
CH_{3}
Se agita durante 6 horas a temperatura ambiente
una mezcla de 10,905 g de
1-(4-bromofenil)etanona, 101,4 ml de metanol,
0,22 g de ácido para-toluenosulfónico hidratado y 19,9 ml de
trimetilortoformiato. Se neutraliza la solución con una solución de
hidróxido de potasio al 1% en metanol y se concentra a presión
reducida. Se retoma el aceite obtenido con el éter de petróleo, se
elimina el precipitado por filtración y se evapora el filtrado a
presión reducida. Se purifica el compuesto IVp por
destilación; rdt = 96%; T_{Eb} = 82ºC (bajo una presión de 0,03
mbar).
A 81 ml de
but-3-en-2-eno
y 88 ml de 2-metilpropio n-aldehido
en 450 ml de benceno, se le añade, a temperatura ambiente, 1 ml de
ácido sulfúrico concentrado, después se calienta la mezcla reactiva
a reflujo durante 13 horas para eliminar el agua por arrastre
azeotrópico. Recuperada la temperatura ambiente, se lava la mezcla
reactiva con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y
después con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio
y los disolventes se evaporan a presión reducida. Después de la
destilación, se aíslan 31,1 g del compuesto esperado; T_{Eb} =
78ºC (bajo una presión de 22 mbar).
b) Se hidrogenan 31,1 g de
4,4-dimetilciclohex-2-anona
en 100 ml de pentano, en autoclave, bajo una presión de 5 bar en
presencia de 1,6 g de paladio sobre carbón al 5%. La mezcla reactiva
se filtra y los disolventes se evaporan a presión reducida.
A 100 g de 3,5-diclorofenilamina
en 3.000 ml de cloroformo se le añaden, gota a gota, 200 ml de
piridina y después 90 ml de anhídrido acético. Se agita la mezcla
reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los
disolventes a presión reducida y el residuo obtenido se recristaliza
en 1.000 ml de acetato de etilo; F = 182ºC.
A 84,86 g de
N-(3,5-diclorofenil)acetamida y 34 g
de acetato de sodio en 420 ml de ácido acético se le añaden, en 6
horas, 21,3 ml de bromo diluido en 82 ml de ácido acético. Después
de 12 horas a temperatura ambiente, se caliente la mezcla reactiva
durante 5 horas a 50ºC. Se evaporan los disolventes a presión
reducida. El residuo obtenido se recristaliza en el isopropanol; F =
224ºC.
Se agitan 202 g de
n-(4-bromo-3,5-diclorofenil)acetamida
y 220 g de hidróxido de sodio (en solución acuosa al 50ºC) en 670
ml de etilenoglicol durante 5 horas a 120ºC, y después durante 12
horas a temperatura ambiente. Se añaden 3000 m 1 de agua, se filtra,
se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se cristaliza en
el ciclohexano; F = 132ºC.
d) Se añaden 100 g de
4-bromo-3,5-diclorofenilamina
bajo agitación a 5ºC a una mezcla de 125 ml de agua y 90 ml de ácido
sulfúrico concentrado. Se añaden a la mezcla reactiva 230 g de hielo
triturado, y después 29 g de nitrito de sodio en 70 ml de agua y se
deja la mezcla reactiva 15 minutos en agitación. Se añade
rápidamente la mezcla reactiva a una mezcla compuesta por 280 ml de
ácido sulfúrico concentrado y de 200 ml de agua calentada a 160ºC y
se deja la mezcla reactiva en agitación a 160ºC durante 1 hora. Se
vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de agua/hielo triturado
y se extrae al diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de
gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/diclorometano 4/6
(v/v).
^{1}H RMN: 10,5(s,1H);
7,0(s,2H).
A -78ºC, a una solución de 10 g de
1-bromo-4-(l,l-dimetoxietil)benceno
(compuesto Vp) en 100 ml de tetrahidrofurano, se le añaden,
gota a gota, 27,5 g de una solución a 1,6M en hexano de
n-butillitio. Se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a
dicha temperatura. Se le añade, en 20 minutos, una solución de 6,92
ml de 3,3,5,-tetrametilciclohexanona en 20 ml de tetrahidrofurano y
se agita la mezcla reactiva a -78ºC durante 1 hora. Después de
recuperar la temperatura ambiente, se añaden 140 ml de una solución
acuosa saturara de cloruro de amonio. Se decanta, se extrae la fase
acuosa con éter dietílico, se reúnen las fases orgánicas, se las
seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a
presión reducida. Se purifica el aceite obtenido por cromatografía
sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v); rdt = 88%; F = 135ºC.
Del mismo modo, se preparan los compuestos
siguientes:
F = 99ºC
^{1}H RMN: 7,9 (d,2H); 7,6 (d,2H); 4,8 (s, 1H);
2,6-1,4 (m, 18H).
F = 88ºC
A una solución de 40,45 g de
1-[4-(hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona
(compuesto V'.1) y de 56,21 g de yoduro de sodio en 230 ml de
acetonitrilo anhidro, se le añaden 38,1 ml de clorotrimetilsilano en
45 minutos. Durante la adición, se mantiene la temperatura entre
35ºC y 40ºC. Después de 2 horas de agitación, se añaden 40 ml de
acetonitrilo y 39,4 ml de ácido acético. A continuación, se le
añaden, por porciones, 29,4 g de zinc en polvo fino, bajo agitación
y a temperatura ambiente. Se calienta a reflujo bajo fuerte
agitación durante 4 horas y, una vez recuperada la temperatura
ambiente, se filtra sobre celita y luego se lava con una solución
acuosa saturada con bicarbonato de sodio. Se concentra la fase
orgánica a presión reducida y se purifica el aceite obtenido por
cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v); rdt = 68%; F =
54ºC.
^{1}H RMN: 7,8 (d,2H); 7,2 (d,2H); 2,7 (m,1H);
2,5 (s,3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s,
3H).
F = 75ºC.
A 117 g de
1-bromo-4-(1,1-dimetoxietil)benceno
en 1.100 ml de tetrahidrofurano, se le añaden, a -78ºC, 328 ml de
una solución 1,6M de butillitio en el ciclohexano, y se agita la
mezcla reactiva a -78ºC durante 2 horas. A esta misma temperatura,
se añaden 66 g de 4,4-dimetilciclohexano en solución
en 210 ml de tetrahidrofurano y se agita la mezcla reactiva durante
1 hora a -78ºC. Se hidroliza la mezcla reactiva mediante adición de
hielo triturado. Se decanta la fase orgánica, se la seca sobre
sulfato de sodio y se evaporan los disolventes a presión reducida.
El compuesto obtenido se recristaliza en 500 ml de
n-hexano; F = 88ºC.
b) Bajo atmósfera inerte, a 600 ml de
acetonitrilo, se añaden 99,32 g de
1-[4-(1,1-dimetoxietil)
fenil]-4,4-dimetilciclohexanol en
300 ml de diclorometano y 151 g de yoduro de sodio y se calienta la
mezcla reactiva a 30ºC. Se añaden 102 ml de cloruro de
clorotrimetilsilano y después a 65ºC, se le añade, por porciones,
una mezcla de 300 ml de acetonitrilo y de 47 ml de ácido acético, y
se agita la mezcla reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente.
La mezcla reactiva se filtra y se extrae al diclorometano. El
residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de
gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo
99/1 (v/v).
Se agitan durante 12 horas, a temperatura
ambiente, 36,13 g de
1-[4-(4,4-dimetilcicloex-1-enil)fenil]etanona
(compuesto VI.1) en 250 ml de metanol, en presencia de 0,5 g
de ácido para-toluenosulfónico (APTS) y de 13 ml de
trimetilortoformiato. Los disolventes se evaporan parcialmente a
presión reducida. Se le añade una solución de hidróxido de potasio
en metanol al 50% y después se evaporan los disolventes a presión
reducida. El residuo obtenido se retoma al éter
di-isopropílico y luego se evapora el disolvente a
presión reducida.
b) El compuesto obtenido en a) en 250 ml de
metanol se hidrogena en presencia de 3 g de paladio sobre carbón
al 5%. La mezcla reactiva se filtra, se evaporan los disolventes a
presión reducida y el residuo obtenido se retoma al diclorometano.
Se deja la mezcla reactiva en agitación durante 12 horas en
presencia de sílice, se filtra, se evaporan los disolventes a
presión reducida y se purifica el residuo obtenido por
cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla ciclohexano/acetato de etilo 99/1 (v/v); F = 60ºC.
Bajo atmósfera inerte, a 350 ml de diclorometano,
se le añaden, a 0ºC, 40,25 g de cloruro de aluminio y después 5 g
de
1-[-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona,
compuesto V.1), en solución en diclorometano. Después de 2 horas
de agitación a 0ºC, se hacen burbujear en la reacción 17,1 ml de
cloro gaseoso (d = 1.565, medido en estado líquido a -78ºC).
Después de recuperar la temperatura ambiente, se añade a la mezcla
de reacción una mezcla de agua/hielo. Se extrae al diclorometano,
se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se
concentra a presión reducida. Se purifica sobre una columna de gel
de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/diclorometano, 7/3
(v/v); rdt = 74%; F = 64ºC.
También se aíslan los compuestos diclorados
siguientes, por cromatografía:
^{1}H RMN: 7, 9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9
(m,1H); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m,2H); 1,2 (m,4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s,
6H).
^{1}H RMN: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3
(m,1H); 2,6 (s,3H); 1,5 (m,2H); 1,2 (m,4H); 1,1 (s,6H); 0,9
(s,6H).
Según el modo operativo descrito para el
compuesto V.5, se aíslan los compuestos siguientes:
^{1}H RMN: 7,9 (1H, s); 7,8 (d,1H); 7,4 (d,
1H); 3,1 (m,1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,9
(s,3H); 0,8 (s, 3H).
(V.9):R_{1}=
\hskip0.5cm---
\melm{\delm{\para}{CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}---CH_{3};
\hskip0.5cmX = 3-Cl; Y = H
^{1}H RMN: 7, 8 (s, 1H); 7,7 (d,1H); 7,5 (d,
1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
^{1}H RMN: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d,1H); 7,5 (d,1H);
2,8 (m, 1H); 2, 5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,95
(s, 3H); 0,95 (s, 3H).
(VII.1): X = 3-Cl; Y =
H
Bajo atmósfera inerte, a 63,5 ml de
2-cloro-1-metoxibenceno
en 500 ml de 1,2-dicloroetano, se le añaden 167 g de
tricloruro de aluminio y después se añaden, gota a gota, 167 g de
cloruro de acetilo en solución en 200 ml de
1,2-dicloroetano. Se calienta la mezcla reactiva a
45ºC durante 48 horas. Se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla
de agua/hielo, se extrae al diclorometano, se evaporan los
disolventes a presión reducida y se purifica el residuo obtenido por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 90/10 (v/v). Se recristaliza
el compuesto VII.1 en el ciclohexano; F = 107ºC.
A 30,3 ml de ciclohexiletilamina y 29,7 g de
carbonato de potasio en 300 ml de acetonitrilo se le añaden, gota a
gota, 20 ml de 3-bromopropino al 80%. Se calienta
la mezcla reactiva a 50ºC durante 12 horas y a 80ºC durante 6 horas.
Se filtra, se evaporan los disolventes a presión reducida. El
compuesto V.1 se purifica por destilación.
^{1}H RMN: 3,3 (s,2H); 3,0 (s,1H); 2,5 (q,2H);
2,4 (m,1H); 1,8-1,1 (m,10H); 1,0 (t,3H). De la
misma manera, se preparan los compuestos siguientes:
A 3 ml de piridina se le añaden, a 80ºC, 74,8 g
de cloruro de tosilo. Se enfría la mezcla reactiva a 15ºC y
después se le añaden 25 g de
but-3-in-1-ol.
Se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 12
horas y después se añaden, a 15ºC, 70 ml de agua, se extrae al éter
dietílico, y después se lava la fase orgánica con una solución
acuosa de ácido sulfúrico diluido y después con una solución acuosa
saturada en hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio y los disolventes se evaporan a presión
reducida.
^{1}H RMN: 7,8 (d,2H); 7,4 (d,2H); 4,0 (t,2H);
3,8 (s,1H); 2,5 (t, 2H); 2,4 (s, 3H).
b) Se calientan a reflujo, durante 12 horas, 57,9
g del compuesto obtenido en a), 21,7 g de hidrogenocarbonato de
sodio, y 35,7 ml de ciclohexiletilamina en 100 ml de
dimetilformamida. La mezcla reactiva se vierte en agua y se extrae
al éter dietílico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Después
de la destilación, se aísla la amina esperada; T_{eb} = 92 - 94ºC
(bajo una presión de 13 mbar).
(Va.1): X = 3-Cl; Y = H; Z =
OTf
A 0ºC, a 26,7 g de
1-[(3-cloro-4-hidroxi)fenil]etanona
(compuesto VII.1) en 700 ml de piridina, se le añaden, gota a
gota, 26,2 ml de anhídrido tríflico. Se agita la mezcla reactiva a
0ºC durante 36 horas, se evaporan los disolventes a presión
reducida y se retoma el residuo con una solución 0,1 N de ácido
clorhídrico en diclorometano. Se decanta, se secan las fases
orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a
presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía
sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v).
^{1}H RMN: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d,
1H).
De la misma manera, se preparan los compuestos
siguientes:
(Va.2): X = 3-Cl; Y =
6-Cl; Z =
OTf
^{1}H RMN: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H);
(IIIa.1): X = 3-Cl; Y =
H
^{1}H RMN: 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d,
1H).
Bajo atmósfera inerte, a 4 g de
4-bromo-3-clorofeniltrifluorometanosulfonato
(compuesto IIIa.1), 0,06 g de yoduro de cobre, 10 ml de
piridina y 20 ml de trietilamina, se le añaden 2,14 g de
ciclohexiletilprop-2-inilamina
(compuesto VII.1) y después 0,413 g del catalizador
diclorobis(trifenilfosfina)paladio VI. Se calienta la
mezcla reactiva a reflujo durante 2 horas y después a temperatura
ambiente durante 12 horas. Se filtra y se evaporan los disolventes
a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre
una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
diclorometano/etanol que varía de 100/0 a 99/1 (v/v). Se retoma el
compuesto obtenido con diclorometano, se filtra, y se evaporan los
disolventes a presión reducida; rdt = 76%
^{1}H RMN: 7, 8 (s, 1H); 7,6 (d,1H); 7,5
(d,1H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H);
1,9-1,1 (m, 10H); 0,9 (t, 3H).
Bajo atmósfera inerte, se agitan a 60ºC, durante
8 horas, 19,7 g de
4-acetil-2-clorofeniltrifluorometanosulfonato
(compuesto X.1), 10 g de ácido
4-fluorobencenoborónico, 2 g de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 17,9 g de carbonato
de sodio en 84,5 ml de agua, 591 ml de tolueno, 200 ml de etanol y
5,51 g de cloruro de litio. A continuación se agita la mezcla
reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtra, y se
evaporan los disolventes del filtrado a presión reducida. El
residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre columna de gel
de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo,
97/3 (v/v); rdt = 94%.
^{1}H RMN: 8,0 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7,5 (m,3H);
7,3 (m,2H); 2,6 (s, 3H).
De la misma manera, se preparan los compuestos
V.13 a V.17 presentados en la TABLA 1 a continuación:
^{1}H RMN: 8,0 (s,2H); 7,4 (m,3H); 7,2 (m,2H);
2,6 (s,3H).
^{1}H RMN: 8,0 (s,2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s,
3H).
A una temperatura comprendida entre -5 y 2ºC, a
una solución de 3,72 ml de dimetilformamida y de 20 ml de
diclorometano anhidro se le añaden, gota a gota, 3,51 ml de cloruro
de oxalilo, y después se agita la mezcla reactiva durante 30
minutos a temperatura ambiente. A continuación, se le añaden
rápidamente 3,92 g de
1-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]etanona
(compuesto V.6) en solución en 10 ml de diclorometano, y
después se agita la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante
12 horas. Se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla de
agua/hielo, y luego se añaden 20 ml de una solución acuosa de
etanoato de sodio a 2,84 M. Se lava con 50 ml de una solución de
hidrogenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se decanta, se seca la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes a presión reducida. Se purifica el aceite obtenido por
cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, 97/3 (v/v).
^{1}H RMN: 10,2 (d,1H); 7,7 (s,1H); 7,5 (d,1H);
7,3 (d,1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1
(s, 6H); 0,9 (s, 6H).
De la misma manera, se preparan los compuestos
IV.2 a IV.17 presentados en las Tablas 2 y 3 a
continuación:
Bajo atmósfera inerte y con fuerte agitación se
disuelven 5,3 g de hidróxido de sodio en 150 ml de agua. Se añaden
80 ml de 1,4-dioxano y se calienta a reflujo. Se
añaden rápidamente 15 g de
3-cloro-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)fenil]propenal
(compuesto IV.1) en solución en 130 ml de
1,4-dioxano y se mantiene la mezcla reactiva a
reflujo durante 1 hora. Después de recuperar la temperatura
ambiente, se vierte la mezcla reactiva sobre un gran volumen de
diclorometano. Se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se
purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice,
eluyendo con cicloexano; rdt = 80%.
^{1}H RMN: 7,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 4,2 (s,
1H); 3,2 (m, 1H); 1,4 (m,4H); 1,0 (s,6H); 0,9(s,6H).
De la misma manera, se preparan los compuestos
II.2 a II.15 presentados en las Tablas 4 y 5 a
continuación:
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
A -78ºC, a 20 g de
1-bromo-3,5-fluorobenceno
en 300 ml de éter dietílico se le añaden 91,5 ml de
terc-butillitio. Se agita la mezcla reactiva durante 1 hora a
- 78ºC y después se añaden 14,2 ml de trimetilborato. Se agita la
mezcla reactiva durante 1 hora a -78ºC, y después, durante 12 horas
a temperatura ambiente. Se añaden 200 ml de una solución acuosa 1N
de ácido clorhídrico. Se extrae al éter dietílico, se lava la fase
orgánica con una solución saturada en hidrógenocarbonato de sodio,
se seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes a
presión reducida. Se retoma el residuo al ciclohexano y se aísla el
precipitado obtenido por filtración.
^{1}H RMN: 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H).
(Va.3): X = 3-Cl; Y = H; Z =
Br
A 0ºC, a 133,34 g de cloruro de aluminio en 600
ml de diclorometano se les añade, gota a gota, una solución de 100
g de 4-bromoacetofenona en 250 ml de diclorometano.
Después de 2 horas de agitación a 0ºC, se hacen burbujear en el
medio, a 0ºC, 28,3 ml de cloro previamente congelado 1 (-75ºC). Se
agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se
hidroliza la mezcla reactiva. Se decanta, se extrae al
diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se
recristaliza el residuo obtenido en el hexano; rdt = 57%; F =
80ºC.
(IVa.1): X = 3-Cl; Y = H; Z =
Br
A una temperatura comprendida entre 3ºC y 6ºC, se
le añaden, bajo fuerte agitación, 15,08 ml de cloruro de oxalilo a
16 ml de dimetilformamida en 200 ml de diclorometano. Después de
recuperar la temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos y
después se le añade una solución de 13,4 g de
4-bromo-3-cloroacetofenona
(compuesto VI.3) en 40 ml de diclorometano. Se agita la
mezcla reactiva durante 12 horas a temperatura ambiente, y se
hidroliza la mezcla reactiva por adición de una solución de 18,9 g
de acetato de sodio en 50 ml de agua. Después de 30 minutos de
agitación a temperatura ambiente, se decanta, se extrae al
diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. El
residuo obtenido se recristaliza en el ciclohexano; rdt = 87%; F =
134ºC.
A atmósfera inerte, se disuelven 40 g de
hidróxido de sodio en 230 ml de agua, se le añaden 120 ml de
1,4-dioxano y se calienta la mezcla reactiva a 80ºC.
Se añaden 17,5 g de
3-cloro-3-(4-bromo-3-clorofenil)propenal
en solución en 400 ml de 1,4 dioxano y se agita la mezcla reactiva
durante 30 minutos a 80ºC. Se deja que la mezcla reactiva recupere
la temperatura ambiente y después se añaden 2.300 ml de
diclorometano. Se decanta, se lava la fase orgánica con agua y se
seca sobre sulfato de magnesio. El compuesto en solución en una
mezcla de diclorometano/1,4-dioxano se emplea tal
cual en la etapa siguiente.
Se añade una solución acuosa al 36% de
formaldehído a 10,36 ml de etilciclohexilamina en 400 ml de
1,2-dimetoxietano. Se añade dicha solución a la
solución del compuesto obtenido precedentemente en presencia de
0,54 g de cloruro de cobre II, deshidratado. Se agita la mezcla
reactiva durante 4 horas a reflujo y después se deja que la mezcla
reactiva recupere la temperatura ambiente. Se filtra, se evaporan
los disolventes a presión reducida y después se purifica el residuo
obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol, 99/1 (v/v). Se
retoma el compuesto obtenido al éter dietílico y se hace burbujear
ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado obtenido para
obtener el compuesto bajo forma de clorhidrato.
^{1}H RMN: 7,7 (d, H1), 7,6 (s, 1H); 7,2 (d,
1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (q, 2H); 2,4 (m, 1H); 1,8-1,1
(m, 10H); 0,9 (t, 3H).
A 15,1 g de
4-bromo-2-clorofenol
en 150 ml de tetrahidrofurano se le añaden, a -78ºC, 100 ml de una
solución 1,6M de n-butillitio en hexano y se agita
la mezcla reactiva durante 1 hora a -78ºC. Se añaden 10,1 g de
4,4-dimetilciclohexanona (compuesto 3.1) y se agita
de nuevo la mezcla reactiva durante 30 minutos a -78ºC y después,
durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla reactiva se
hidroliza con una solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio y los disolventes se evaporan a presión reducida. El
sólido obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de
gel de sílice, eluyendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo
que varía de 98/2 a 90/10 (v/v). Se obtienen 11,8 g de sólido.
^{1}H RMN: 7,4 (s,H1); 7,2 (d,2H); 6,9 (d,2H);
4,5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
b) A 11,8 g de
2-cloro-4-(1-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)fenol
en 200 ml de ácido acético, se les añaden 50 ml de una solución
acuosa de ácido yodhídrico al 57%. La mezcla reactiva se calienta a
reflujo durante 3 horas y los disolventes se evaporan a presión
reducida. Se purifica el compuesto obtenido por cromatografía sobre
una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v).
^{1}H RMN: 9,8 (s,H1); 7,1 (s,1H); 7 (d,1H);
6,9 (d,1H); 1,9 (m, 8H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,9 (s,
6H).
Según el mismo modo operativo, se preparan los
compuestos IX.2 a IX.4:
Obtenido a partir del compuesto IXa.l y del
adamantan-2-eno.
^{1}H RMN: 10,1 (s,H1); 6,8 (s,2H); 3,4 (2,1H);
2,4 (s,2H); 2,3-1,4 (m, 12H).
^{1}H RMN: 9,1 (s,H1); 7,1 (d,2H); 2,8 (s, 1H);
2,4 (s,2H); 1,9-1,4 (m, 12H).
^{1}H RMN: 9, 8 (s,H1); 7,1 (s, 1H); 7,0 (d,
1H); 6,9 (d.1H); 2,8 (s, 1H); 2,3 (m,2H); 1, 9 (m, 5H); 1,7 (m,
5H); 1,5 (m,2H).
A 12,7 g de 4-bromofenol en 150
ml de tetrahidrofurano, se le añaden -40ºC sobre la mezcla
reactiva 100 ml de butillitio a 1,6M en hexano y después 8,1 g de
4-tetrahidropiranona. Se deja la mezcla reactiva
durante 18 horas a temperatura ambiente, y después se hidroliza con
ácido clorhídrico 1N. Se extrae varias veces al éter dietílico, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes a presión reducida. El sólido obtenido se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de ciclohexano/acetato de etilo que varía de 90/10 a 80/20
(v/v).
^{1}H RMN: 9,4 (s,H1); 7,2 (d,1H); 6,7 (d,1H);
6,0 (t,1H); 4,1 (d,2H); 3,7 (t,2H); 2,4(t,2H).
b) 5,5 g de
4-(3,6-dihidropiran-4-il)fenol
se hidrogenan en presencia de 550 mg de paladio sobre carbón al
10% en 100 ml de metanol, durante 3 horas. Se filtra y después se
evaporan los solventes a presión reducida.
^{1}H RMN: 9,1 (s,H1); 7 (d,2H); 6,6 (d, 2H);
3,9 (m,2H); 3,4 (m,2H); 2,6 (m, 1H); 1, 6 (m, 4H).
De la misma manera se prepara el compuesto
siguiente:
^{1}H RMN: 9 (s,H1); 7 (d, 2H); 6,7 (d, 2H);
2,2 (m, 1H); 1,6 - 1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H).
Obtenido a partir del
4-bromo-3,5-difluorofenilmetiléter
en presencia de un equivalente de n-butillitio
según el modo operativo descrito en la Preparación 22 a).
b) Se agitan durante una noche a la temperatura
de reflujo 19 g de producto obtenido en la etapa precedente, 200
ml de ácido yodhídrico y 200 ml de ácido acético. Una vez
recuperada la temperatura ambiente, se vierte la mezcla reactiva
sobre una mezcla de hielo trituraro/NaHSO_{3}. Después de
neutralización mediante una solución de sosa 1N, se extrae al
diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y
después se evaporan los disolventes a presión reducida.
A 9,7 g de
2-cloro-4-(4,4-dimetilciclohexil)fenol
(compuesto IX.1) en 60 ml de piridina, se les añaden, a
5ºC, 8,2 ml de anhídrido tríflico y se deja la mezcla reactiva
durante 30 minutos a 0ºC; después se agita la mezcla reactiva a
temperatura ambiente durante 12 horas. Se hidroliza la mezcla
reactiva y después se extrae al diclorometano. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio y los disolventes se evaporan a
presión reducida. El residuo obtenido se retoma con tolueno y
después se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo
obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo que
varía de 100/0 a 99/1 (v/v). Se obtienen 15 g de compuesto.
^{1}H RMN: 7,7 (s,Hl); 7,5 (d,1H); 7,4 (d, 1H);
2,5 (m,1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s,
3H).
Según el mismo modo operativo, se preparan los
compuestos 111.2 a 111.7:
^{1}H RMN: 7,7 (d, 1H); 7,6 (d,1H); 3,6 (m,1H);
3,0-1,0 (m, 14H).
^{1}H RMN: 7,5 (d,2H); 7,4 (d,2H); 3,0 (s,1H);
2,4 (s, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,5 (m, 7H).
^{1}H RMN: 7,6-7,4 (m, 3H); 3,0
(s, 1H); 2,4 (m, 2H); 1,9 (m, 5H); 1,8-1,4 (m,
7H).
^{1}H RMN: 7,5 (d,2H); 7,3 (d,2H); 2,1 (m,3H);
1,8 (m,6H); 1,7 (m, 6H).
^{1}H RMN: 7,4 (s,4H); 3,9 (m,2H); 3,4 (m, 2H);
2,8 (m,1H); 1,7 (m,4H).
^{1}H RMN: 7,4-7,3 (m,4H); 2,6
(m,1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,93 (s, 3H); 0,90 (s,
3H).
Los compuestos de los Ejemplos a continuación
son, excepto cuando se especifique lo contrario, de fórmula (I)
con: n = 1 y -NR_{2}R_{3} =
A 11,2 ml de ciclohexiletilamina en 100 ml de
1,2-dimetoxietano se le añaden 8,6 ml de
formaldehído al 36% y se mantiene la agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añade dicha solución a una mezcla de 16
g de 2-(4-etinilfenil)adamantano
(compuesto II.3), 0,58 g de cloruro de cobre II, deshidratado
en 400 ml de 1,2-dimetoxietano. Se calienta la
mezcla reactiva a reflujo durante 2 horas y después se evaporan los
disolventes a presión reducida. Se retoma el compuesto obtenido con
éter dietílico y se hace burbujear ácido clorhídrico, y se filtra y
se seca el precipitado obtenido; F = 124ºC (HCl, 0,5 H_{2}O).
De la misma manera se preparan los compuestos de
los Ejemplos 2 a 12 presentados a continuación:
F = 150ºC (HCl, 0,1 H_{2}O)
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
F = 205ºC (HCl)
Compuesto idéntico al del Ejemplo 7, pero
preparado de otra manera.
Bajo atmósfera inerte, se agitan durante 4 horas
a reflujo 3,4 g de
2-cloro-4-[3-(ciclohexiletilamino)prop-1-inil]feniltrifluorometanosulfonato
(compuesto Ia.1), 1,23 g de ácido
3-fluorobencenoborónico 2,2 g de carbonato de sodio
en 10,4 ml de agua, 0,68 g de cloruro de litio, 75 ml de tolueno, 25
ml de etanol y 0,7 de tetra(trifenilfosfina)paladio.
Se filtra, se evaporan los disolventes a presión reducida, y se
purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de gel
de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol, 99/1
(v/v). Se retoma el compuesto obtenido con éter dietílico, y se hace
burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se evaporan los disolventes
a presión reducida; F = 130ºC (HCl, 0,2 H_{2}O).
De la misma manera, se preparan los compuestos de
los Ejemplos 14 y 15 a continuación:
Se trata el clorhidrato de la
[3-(4-bromo-3-vclorofenil)propen-2-inil]ciclohexil
etilamina con una solución 1 N de hidróxido de sodio en éter para
obtener la base. A -75ºC, a 17,5 g de
[3-(4-bromo-3-clorofenil)propen-2-inil]ciclohexil
etilamina en 200 ml de éter dietílico se le añaden 30,5 ml de una
solución de n-butillitio a 15% en hexano y se
mantiene la agitación a -75ºC durante 1 hora y 30 minutos. Siempre a
-75ºC, se añaden 7,51 g de
adamantano-2-eno a 100 ml de éter
dietílico y después se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a
-75ºC.
Se deja que la mezcla reactiva recupere la
temperatura ambiente y se mantiene la agitación durante 1 hora. Se
hidroliza la mezcla reactiva, se extrae al éter dietílico, se secan
las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de diclorometano/etanol que varía de 100/0 a 99/1 (v/v). El
compuesto obtenido se emplea directamente en la etapa siguiente.
b) A 11,12 g del compuesto obtenido
precedentemente en 50 ml de acetonitrilo y 25 ml de diclorometano,
se les añaden 9,78 g de yoduro de sodio y después 6,63 ml de
clorotrimetilsilano. Se agita la mezcla reactiva durante 2 horas a
30ºC y después se le añaden 25 ml de acetonitrilo, 5,12 g de zinc en
polvo y 2,99 ml de ácido acético. Se calienta la mezcla reactiva a
80ºC durante 3 horas, se deja que recupere la temperatura ambiente,
se filtra, se lava con éter dietílico, se extrae al diclorometano y
después se evaporan los disolventes a presión reducida. El residuo
obtenido se purifica por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/etanol 97/3 (v/v) y
después con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 92,5/7,5 (v/v).
Se retoma el compuesto obtenido con el éter dietílico, y se prepara
el clorhidratohaciendo burbujear ácido clorhídrico, y se filtra y se
seca el precipitado obtenido; F = 110ºC (HCl, 0,3 H_{2}O).
Clorhidrato de
[3-[4-(4,4-dimetilciclohexil)-2-i
clorofenil]prop-2-inil]ciclohexiletilamina
Bajo atmósfera inerte, se añaden 1,42 g de
diclorodi(trifenilfosfina)paladio a 8,03 g de
ciclohexiletilprop-2-inilamina
(compuesto 4.1), 15 g de
[4-(4,4-dimetilciclohexil)-2-clorofenil]trifluorometanosulfonato
(compuesto III.1), 0,19 g de yoduro de cobre, 3,4 g de cloruro de
litio en 200 ml de trietilamina y 100 ml de piridina. La mezcla
reactiva se calienta a reflujo durante 12 horas. Se evaporan los
disolventes a presión reducida y se purifica el residuo obtenido por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de ciclohexano/acetato de etilo que varía de 95/5 a 90/10
(v/v). Se retoma el residuo obtenido con el éter dietílico. El
clorhidrato se separa por filtración y después se hace burbujear
ácido clorhídrico. El residuo obtenido se recristaliza en acetato de
etilo.
^{1}H RMN: 11(s,11H);
7,6-7,4(m,2H); 7,3(d,1H);
4,3(s,2H); 3,2(m,2H); 1,5(m,1H);
2,2-1,1(m,22H); 0,9(d,6H).
De la misma manera, se preparan los compuestos de
los Ejemplos 18 a 28 a continuación:
^{1}H RMN: 7,5(d,11H); 7,4(s,1H);
7,3(d,1H); 3,4-3,2(m,4H); 3,1 (m,
2H); 3,0 (s, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,0-2, 1 (m,
26H).
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Bajo atmósfera inerte y a presión atmosférica, se
hidrogenan 3 g del compuesto del Ejemplo 3 en 50 ml de éter de
petróleo en presencia de 3 ml de ciclohexeno a 0,3 g de paladio
sobre carbonato de calcio envenenado con 3/5% de plomo (catalizador
de Lindlar). Se filtra sobre celita, se evaporan los disolventes y
se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna
de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/etanol,
95/5 (v/v). Se retoma el residuo oleoso obtenido con éter
dietílico y se hace burbujear ácido clorhídrico. Se filtra y se
seca el precipitado a presión reducida. El compuesto del Ejemplo 29
se aísla con un rendimiento del 83%; F = 158ºC (HCl, 0,1
H_{2}O).
De la misma manera, se preparan los compuestos de
los Ejemplos 30 a 54 presentados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{(a)} \+ \begin{minipage}[t]{130mm} a partir de la base
correspondiente, se preparan las sales de fumarato como sigue: 1 g
de base se solubiliza en 50 ml de isopropanol. También se
solubilizan 0,26 g de ácido fumárico a 50ºC en 100 ml de
isopropanol. La solución que contiene el producto de partida se
vierte sobre la solución tibia de ácido fumárico. La mezcla
reactiva se agita 15 minutos a temperatura ambiente y después se
evaporan los disolventes a presión reducida. Los cristales
obtenidos se lavan en éter etílico y después se los recristaliza en
acetonitrilo; F = 158ºC (fumarato). De la misma manera, se prepara
el maleato: F = 166ºC (maleato).\end{minipage} \cr ^{(b)} \+
a partir de la base correspondiente, se prepara el fumarato; F =
104ºC
(fumarato).\cr}
\newpage
- (a) masa ES*: 392,4 (MH*); 251,3 y 135,3
- (b) preparado según el mismo esquema de síntesis que el Ejemplo 44, utilizando como producto de partida el compuesto 4.2.
F = 120ºC (HCl).
F = 178ºC (HCl).
Los compuestos de la Tabla 13 a continuación, se
preparan según el mismo esquema de síntesis que en el Ejemplo
44:
- (a) utilizando como producto de partida el 4-bromo-3-metoxifenol (J. Am. Chem. Soc. 1926, 48, 3129).
- (b) utilizando como producto de partida el 4-bromo-2,6-diclorofenol (J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2125-2126).
Bajo atmósfera inerte, a una solución de 4 g del
compuesto del Ejemplo 4 en 40 ml de tolueno se le añaden, gota a
gota, 24,3 ml de una solución 1M de hidruro de
di-isobutilaluminio (DIBALH) en el tolueno. Se agita
la mezcla reactiva a 40ºC durante 1 hora y después se vierte la
mezcla reactiva sobre una mezcla de agua/hielo y se le añade
hidrógeno de sodio hasta obtener un pH igual a 7. Se extrae al
diclorometano, se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se retoma
el residuo con éter dietílico, y se hace burbujear ácido
clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado obtenido; F = 169ºC
(HCl, 0,2 H_{2}O).
Los compuestos de los Ejemplos 65 a 67 a
continuación se preparan según el modo operativo descrito para el
Ejemplo 64.
F = 200ºC (HCl).
F = 200ºC (HCl).
F = 224ºC (HCl).
Se hidrogenan 4 g del compuesto del Ejemplo 3 en
presencia de 0,4 g de paladio sobre carbón al 10% y de 50 ml de
etanol. Se filtra y evapora el filtrado a presión reducida y se
purifica el residuo obtenido sobre una columna de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de tolueno/etanol 97/3 (v/v). Se retoma el
residuo oleoso obtenido con éter dietílico, y se hace burbujear
ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado obtenido; F =
154ºC (HCl).
De la misma manera se preparan los compuestos de
los Ejemplos 69 a 78 presentados a continuación:
\newpage
F = 128ºC (HCl).
F = 220ºC (HCl).
Claims (15)
1. Compuestos de fórmula:
en la
que:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes: -C\equivC-; -CH=CH-;
CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por
un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por
un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo
cicloheptilo, terc-butilo, diciclopropilmetilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
4-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 ó 2 o
adamantan-2-ol; o R_{1} representa
un grupo fenilo, entendiéndose que en tal caso X e Y son diferentes
del hidrógeno;
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo (C_{1}-C_{4})alquilo eventualmente
sustituido por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un
(C_{5}-C_{7}) cicloalquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes: -C\equivC-; -CH=CH-;
CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a l o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
de flúor, o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por
un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o disustituido por
un átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi; un grupo
cicloheptilo, terc-butilo, diciclopropilmetilo,
biciclo[3.2.1]octanilo,
4-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 ó 2; o
R_{1} representa un grupo fenilo, entendiéndose que en tal caso X
e Y son diferentes del hidrógeno;
- R_{2} representa
(C_{1}-C_{4})alquilo eventualmente
sustituido por un grupo trifluorometilo;
- R_{3} representa un
(C_{5}-C_{7}) cicloalquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 de
fórmula:
en la
que:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes:-C\equivC-; -CH=CH-;
CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a l o a 2;
- X representa un átomo de hidrógeno o de
cloro;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, disustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo sustituido por un átomo de cloro, un
grupo metoxi o uno o dos átomos de flúor; un grupo
terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; o R_{1} representa un grupo
fenilo, entendiéndose que en tal caso X e Y representan ambos un
átomo de cloro;
- R_{2} representa un
(C_{2}-C_{3}) alquilo;
y las sales de adición de dichos compuestos con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus disolventes e
hidratos.
4. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en las que A representa el grupo -CH=CH- de
configuración (Z).
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en las que X representa un átomo de cloro e Y
representa un átomo de hidrógeno o de cloro.
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en los que R1 representa al grupo
3,3,5,5-tetrametilciclohexilo o
3,3-dimetilciclohexilo o
4,4-dimetilciclohexilo, un grupo fenilo
monosustituido o disustituido por un átomo de flúor o sustituido en
posición 4 por un átomo de cloro; o un grupo adamantilo 1 ó 2.
7. Compuestos según la reivindicación 1 elegidos
entre:
-
[(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3-clorofeni1)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-(4-Adamantan-2-ilfenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-[4-(4,4-Dimetilciclohexil)-2-clorofenil]propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-(4-Adamantan-l-il-3-clorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina;
-
[(Z)-3-(4-Adamantan-2-i1-3,5-diclorofenil)propen-2-il]ciclohexil(2-metiletil)amina;
así como sus sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables, sus disolventes e hidratos.
8.
[(Z)-3-(4-Adamantan-2-il-3,5-diclorofenil)propen-2-il]ciclohexiletilamina
así como sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, sus
disolventes e hidratos según la reivindicación 7.
9. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1 en la que A representa el grupo
-C\equivC- que se caracteriza porque:
a) o bien, si n = 1, se efectúa una reacción de
Mannich entre el derivado fenilacetilsalicílico de fórmula:
en la que R_{1}, X e Y son según se los define
para (I), el formaldeido y la amina (1) HNR_{2}R_{3}, R_{2} y
R_{3} siendo según se los define para
(I):
b) o bien se efectúe un acoplamiento de Suzuki
entre el compuesto de fórmula:
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se
los define para (I) y Z representa un bromo, un yodo o el grupo
trifluorometanosulfonato (OTf) y un derivado borónico (2) de fórmula
R_{1}-B(OR)_{2} en el que R_{1}
es según se lo define para (I) y R representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo o un arilo en presencia de una base y
de un catalizador
metálico;
c) o bien R_{1} representa a un grupo
ciclohexilo monosustituido, disustituido, trisustituido o
tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo cicloheptilo,
4-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo; se efectúa un
acoplamiento entre el compuesto (Ia) en el que Z representa un
átomo de yodo o de bromo con la cetona (3) correspondiente a
R_{1}, representada por
en presencia de una base para obtener
intermediariamente el compuesto de
fórmula:
en la que X, Y, n, R_{2} y R_{3} son según se
los define para (I); dicho compuesto (I') siendo a continuación
reducido en condiciones
selectivas;
d) ya sea que se efectúa una reacción de
acoplamiento entre la amina de fórmula:
en la que n, R_{2} y R_{3} son según se los
define para (1) y el compuesto de
fórmula:
en la que R1, X e Y son según se los define para
(I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o un grupo
trifluorometilsulfonato (triflato o
OTf).
10. Procedimiento para a preparación de un
compuesto según la reivindicación 1 en la que A representa al grupo
-CH=CH- que se caracteriza porque se efectúa una oxigenación
mediante el hidrógeno naciente o en presencia de ciclohexeno del
compuesto (I) en el que A representa al grupo acetilénico
-C\equivC- para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma de
una mezcla de los isómeros Z y E o se efectúa dicha hidrogenación
en presencia de un catalizador metálico soportado para preparar el
compuesto etilénico (I) bajo forma Z, o incluso se hace reaccionar
sobre el compuesto (I) en el que A representa al grupo acetilénico
-C\equivC- un hidruro metálico para preparar el compuesto
etilénico (I) bajo forma E.
11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1 en la que A representa al grupo
-CH_{2}-CH_{2}- que se caracteriza porque
se efectúa una hidrogenación del compuesto (I) en el que A
representa un grupo -CH=CH- o -C\equivC-.
12. Composición farmacéutica que contiene a
título de principio activo un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un
medicamento destinado a tratar las enfermedades en las que es
aconsejable reducir la actividad inmunológica y, en particular, las
enfermedades autoinmunológicas.
14. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un
medicamento destinado a oponerse a la proliferación de células
tumorales.
15. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un
medicamento destinado a tratar las alteraciones del ritmo
cardiaco.
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