HU228683B1 - Benzene derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Benzene derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
HU228683B1
HU228683B1 HU0201953A HUP0201953A HU228683B1 HU 228683 B1 HU228683 B1 HU 228683B1 HU 0201953 A HU0201953 A HU 0201953A HU P0201953 A HUP0201953 A HU P0201953A HU 228683 B1 HU228683 B1 HU 228683B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
hydrogen
chlorine
Prior art date
Application number
HU0201953A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Boigegrain
Bernard Bourrie
Martine Bourrie
Pierre Casellas
Jean Marc Herbert
Pierre Lair
Dino Nisato
Raymond Paul
Jean Claude Vernieres
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP0201953A2 publication Critical patent/HUP0201953A2/hu
Publication of HUP0201953A3 publication Critical patent/HUP0201953A3/hu
Publication of HU228683B1 publication Critical patent/HU228683B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Description

A találmány benzol-származékokra, amelyek alkil- és cikíoaíkilcsoporttai 'helyettesített aminoesoporttál helyettesítettek, amely csoport specifikusan szigma-reoeptorokhoz, különösen. a perifériás idegrendszer szigma-recept-zraihoz kötődik, ezeknek a vegyüieteknek az előállítására alkalmas eljárásra és a vegyületek gyógyászati készítményekben, közelebbről ímmunszuppresszánéként való alkalmazására vonatkozik.
A stigma-receptorokat több ligandum segítségével mutatták ki. Először az opiát vegyüieteket, a 6,7-benzomorfanokat vagy as SKF-10, Ol? jele vegyületet, különösen a kirélis ( +; -FKF-lö , 017 jelű vegyületet említ jük fka E. Martin et al. , J. PherxnacG'i . kap. Ther., 197, 517-532 {1916;; B. E. Martin et al., J. Eharmacol, .Exp. iker., 23í, 539-544 (1984;]. Ezen vegyületek közül a leggyakrabban alkalmazott a (v}-N~allíinormstazocln vagy Mg-NANM és a < +) -pentazocin. Egy neu.ro lépt ikus szer. a hsloperidol is szigma-reoeptor liganöum, valamint a {-5-)-3-(3hídroaífenil)-1-propllpiperldin és a (e)-3EPr ís [B. L. Largent et al. , Eroc. öZat. Acad. Ser. JSA, 81, 4983-4987 (1984)·}.
A 4 709 094 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, guanidín-származékokat ismertetnek, amelyek nagyon aktivak mint ssígs-a-recepfcorokra specifikus lígandnmok, és közelebbről a di(o-tolil)guanidínt vagy DTG-t említhetjük. A szigmareceptorok anatómiai eloszlását az agyban autoradíográfiás úton vizsgálták azután, hogy ezeket a receptorokat E. Weben és munkatársai szerint iProc. hát. Arad. Scl. JSA, 83, 8784-8788 (1988)] DTG-vel, illetve G. L, Eargent és munkatársai szerint kJ. Aharmaool. kap. Ther. USA, 238, 739-748 (1986}] (a}-3?PP~vel jelezték. Az autorsdiográfíás vizsgálat lehetővé tette az agyban a szigma-receptorok azonosítását egészen világosan és megkülönböztetve a többi opíátreoeptortői, valamint a fencikildin receptoroktól. A szigma~reeeptorok különösen bőségesen találhatók a központi idegrendszerben és az agytörzsben, a limfoikus rendszerben és azokban a régiókban, amelyek az érzelmek szabályozásában vesznek részt, Szigma-receptorok különféle perifériás szövetekben is előfordulnak, A ssigma-reeeptoroknak legalább két típusát különböztetik meg: a szigma-1 receptorokat és a stigma-2 receptorokat. A (e}-SKF-10,047 típusú iígandumok szelektíven a szigma-1 receptorokhoz kötődnek, míg más ligandumok, például a DTG, a haíoperidoi vagy a (+)~3-PP?; nagy affinitást mutatnak mind a stigma-í, minő a szigma-2 receptorral szemben.
Az SP 461 986 számú európai szabadalmi leírásban (A) általános képietü vegyületeket ismertetnek, amelyek szelektíven kötődnek a szigma-receptorokhoz, és amelyek ímmunszuppresszáné hatásúak .
A vegyületek ezen csoportjából a (2)·-(3-(3-klór-4c i k 1 ohexi 1 fen i 1) al X i 1 ] c iki ohex i 1 - e t i 1 - amin -hi dr oki or i do t, az a z az (Aí) képietü vegyületet tanulmányozták közelebbről, itt a Sioiogícal Chemístry, 272(4 3), 27107-27115 (1997) és az J/msunopíiarznacoIogy and lOTunotctfícoíogy, 18(2) 179-181 (1996) irodalmi helyekre utalhatunk. Az (A) általános képietü vegyületek azonban olyan speciális tulajdonsággal rendelkeznek, amely hátránynak tekinthető. Ez a tulajdonság, amely a metabolizácíő során mutatkozik meg, a CYP 2Dő--ként ismert cítorzómtól való függés.
1957-ben első alkalommal számoltak azzal, hogy az öröklödésí különbségek felelősek lehetnek a -gyógyászati termékekre adott válaszokban megfigyelhető eltérésekért, áz oxidatív métábólIzmus nagy változatosságot mutat egyedek és fajok között, áz utóbbi 15 évben végzett kutatások szerint a múltágén cibokrom P450 (CY?) család funkcionális expresszálasában mutatkozó eltérés okozza ezeket a különbségeket, Az emberben eddig már jellemzett P4SÖ eitokróm izotermák közül csak néhány játszik szerepet a gyógyászati termékek oxidatív métából izmusában [áenobiotí ca, 16, 367375 (1986)], A mar napig a Ci? ÍA2 , a CYP 2A6, a CY? 2C9, a CYP 2D6, a CYP 20.3, a CY? 2E1 és a CYP 3A4 izoformát azonosították klinikai fontosságuk alapján. Jelenleg úgy gondolják, hogy a CY? 3A4, a Ci? 2Ώ6 és a CY? 2C9 felelős (és eltérő mértékben) a gyógyászati termékek oxidatív metanolizmusának 90 %-áért, Noha ezeknek az izotermáknak a funkcionális expressziója szabályozott, és számos környezeti és fiziológiai tényező befolyásolja, a genetikai tényezők hatása a iegkifejezettebb, ami alátámasztja, hogy a polimorfizmus fontos szerepet játszik a gyógyászati termékek oxidációjában. Szék közül a. polimorfizmusok közül többet már tanulmányoztak {különösen a CYF 2C19 és a CYP 2DS poiimorfizmusait). Közelebbről a CYP 2DS polimorfizmusának a klinikai fontosságát a debrizokin 4 -'hidroxi le zés ében mutatták ki (Ciin. Phermacol. Thgr., 50, 233-238 (1.3915 j. A CYP 2DS genetikai polimorfizmusa felelős több mint 30 fontos gyógyászati termék problematikus métábólizmusáért, és ez a kaukázusi populáció egészen 10 %-át érinti {lassú metablizálók). Most megmutattuk, hogy es az izoterma ellenőrzi a. gyógyászati termékek biotranszformációját, például az aritmiaellen.es szerekét, a βhlokkolókét, a vérnyomáscsökkentő szerekét, az antianginás szerekét, a neu.ro.lept ikus szerekét és a depresszióéi lenes szerekét. Néhány kivételtől eltekintve ezeket a gyógyászati termékeket a pszichiátriában, és a .kardíovaszkuláris gyógyszerezéshen használják hosszantartó kezelésre.
A farmakokinetikai következmények különösen kvantitatív jellegűek; a lassan métából!sálé sgyedeknál magasabb a változatlan termék szintje, mint másoknál. Ezeknek a kvantitatív különbségeknek figyelemreméltó klinikai hatása van azon molekulák esetében, amelyeknek kicsi a terápiás indexük.
A genetika tehát nagy mértékben befolyásolja a hatékonyságban és a mellékhatásokban mutatkozó· különbségeket az egyedek között. Ily módon fontos annak meghatározása, hogy a gyógyászati termékek métából izmusa módosítható-e egy enzim genetikai hiányossága esetében.
A jelen találmány szerint kiváló új benzol-származékokat találtunk a szigma-receptorok, .különösen a perifériás idegrendszerben levő receptorok számára., amely vegyüíetek immunszuppresszáns hatásúak, de kis sebességgel métábólizálódnak és/vagy az oxidatív folyamatban a CYP 2 Dó kevéssé vagy egyáltalán nem. vesz részt.
A találmány szerinti vegyüíetek daganatellenes hatással is rendelkeznek, és különösen a rákos sejtek proliterációját gátolják.
Λ Φ 4
X »«♦
Emellett ezek az új vegyületek hatásosnak bizonyultak a kardiovaszkuláris területen, közelebbről a szívverés szabályzásában is.
A találmány szerinti vegyületek hatással vannak az spoptó-zisra ís.
Ily módon a jelen találmány egyik megvalósítási módjának megfelelően (I) általános képletű vegyülőtökre, a vegyületek győgyászatiiag elfogadható savakkal alkotott addiciós sóira, valamint ezolvátjaira és hidrátjaira vonatkozik, a képletben
- A jelentése -GsC~.. -CH-CR- vagy -Ctk-CK?- csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- X jelentése hidrogén-, klór- vagy flnoratom vagy metil- vagy metoxicsoport;
- y jelentése hidrogén- vagy klór- vagy fluoratom;
- lé jelentése ciklohexi lesöpört, amely metilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenilcsoport, amely fluor- vagy kiórátómmal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; cikloheptiI-, tere-butil-, ciciklopropilmetil-, biciklo[3,2,1]oktasd1~, 4-tefcrahídropiranil-, 4tetrahídrotiopíranil- vagy 1- vagy 2~sdamantil~ vagy adaraantán2~oleeoport; vagy Rj. jelentése fenilcsoport, ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
- r2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkílesöpört, amely adott esetben trifInormetílosoporttal helyettesített;
- r3. jelentése 5-7 szénatomos cikloalkíl csoport.
Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-alapú egyvegyertékű csoport,
Az 1--4 szénatomos alkilcsoport” olyan alkilcsoportot jelent, amely 1-4 szénatomot tartalmas.
A találmány egy másik megvalósítási módjának megfelelően olyan íl} általános képletű vegyületskre, a vegyületek gyógyászati lag elfogadható savakkal alkotott addiciós sóira, valamint szolvátjaira és hidrátjaira vonatkozik, ahol a képletben
- A jelentése -C®C-, -CH-CK- vagy -CHs-CH^- csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluor abost vagy met.il- vagy metoxicsoport;
- Y jelentése hidrogén- vagy klór- vagy fluoratom;
- Ry jelentése ciklofoexílcsoport , amely metí lesöpört tál egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenilesöpört, amely fluor- vagy ki óra tómmal. vagy metoxicsoporttál egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; cikloheptil-, tere-foutil-, dieiklopropilmetil-, foicíklo[3.2.Ijoktanil-, 4-tetrahidrop-iraníl-, 4tetrahidro-tiopirani 1- vagy 1- vagy 2-adamantilcsoporf; vagy R? jelentése fenilesöpört, azonban ebben az esetben X és Y jelentése- hidrogénatomtól eltérő;
- R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben trifiuormetilosoporttal helyettesített;
-- r3 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkí.lesöpört.
A találmány -egy további megvalósítási módjával összhangban íj.l) általános képletü vegyületekre# a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóira, valamint szolvátjaira és hidrátjaíra vonatkozik, a képletben
- A jelentése -OsC-, -CH-CH- vagy -CH2-CK2- csoport;
- X jelentése hidrogén- vagy klóratóm;
- Y jelentése- hidrogén- vagy klór atom?
- R.i jelentése ciklohexi'i csoport. amely met élcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; f eni lesöpört , amely klérstommal, metoxicsoporctal vagy egy vagy két fluoratommal helyettesített; tere-feutil- vagy 1- vagy 2-adam.antilcsoport; vagy R? jelentése feni 1 csoport, ebben az esetben azonban X és Y jelentése egyaránt klóratóm;
- R2 jelentése 2-3- szénatomos alkilcsoport.
A találmány egy még további megvalósítási módja szerint olyan (1) és (1.1) általános képleté vegyületekre, a vegyületek győgyászatiiag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóira, valamint szolvátjaira és hidrátjaíra vonatkozik, amelyekben A jelentése X-konfIgurációjú -CH-CH- csoport. A találmány egy másik megvalósítási módjának megfelelően olyan fentebb meghatározott vegyületekre, a vegyületek győgyászatiiag elfogadható savakkal * ψ-χφ* ·* < 7 ♦♦ /:.·%:·» ϊ »»· ·“ alkotott sóira, valamint szolvát jaira. és hidrátjaira vonatkozik, amelyekben X jelentése klóratóm és ¥ jelentése hidrogén- vagy kióratóm.
A találmány a továbbiakban olyan fentebb meghatározott vegyületekre, a vegyületek gyógyászati lag. elfogadható savakkal alkotott- .sóira, valamint ssolvát jaira és hidrát faira, vonatkozik, amelyekben Εχ jelentése 3,3,5,5-tetrametilciklohexil- vagy 3,3dimetiiciklohexil- vagy 4,-4-dimetilcikIohexilcs-oport, fenti-csoport, amely flnoratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített vagy a 4-helyzetben klóratommal helyettesített? vagy 1vagy 2-adamantílesepert.
A következő vegyületek:
- {(2)-3-(4- (edamantán--2-il ) -3 -klórfeni! ’·propén-2-i 1} c i k 1 ο hex i 1 - e t i. 1 - a.m in:
- {(2) -3-Í4-(adamantán-2-il)feni!]propén-2-il5-eiklehexil-etilamin;
- { (Z) -3 - (4- (4,l-dimetilciklohexíl) -2-ki6rfen.il j propén-2-11}cikiohexi1-e 111-amίn;
- {(2; •••3-{4-(adamantán~i-il)-3~k.lórfeníl]propén-2-il}“ ciklohexi1-etil-amin;
- í(2 ; -3-(4-(adamantán-2-11}-3,ó-diklórfenti]propén-2-11}c i k 1 ohexi 1. - e t ί 1 - am i n;
- { (2} -3- {4- (a-damantán-2-ii) -3,5-diklórfenil 1 propén-2-11} ciklohexil-(2-metíietii)-amin;
a vegyületek gyögyászatilag elfogadható savakkal, alkotott sói, valamint szolvátjai és hidrátjai a találmány egy további, megvalósítási módját képezik.
A találmány különösen- ((2)--3--[4-(adamantán-2-iI}-3,5diklorf-enil]propán-.2-il}-ciklohexil-etil-amínra., a vegyület gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sóira, valamint szóivátjaira és hidrátjaira vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek sóit a szakember által jól ismert módszerekkel állítjuk ele.
A találmány szerinti (I) általános képlete vegyületek sói azokat a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat jelenti, amelyek az (11 általános képietü vegyület elválasztását vagy
X' * **0 megfelelő· kristályosítását .lehetővé teszik, valamint szokat, amelyek gyögyászatliag elfogadható sók. A megfelelő savakra példaként a píkrinsavat, az oxálsavat vagy egy optikailag aktív savat, például a borkösavat, a díbenzoílborkősavat, a .mandulasavat vagy a kámforazulfonsavat említhetjük, és azokat, amelyek fiziológiásán ei fogadható sókat képeznek, ilyen, só például a hidroklorid, a hidrobromid, a szulfát, a hidrogén-szulfát, a.
dihídrogén-fosztát, a maleát, a tamarát, a 2~naftalinszalfonát vagy a para-toluolszulfonát. Az Π) általános képlete vegyületek sói közül a hidrokioridok a legelőnyösebbek.
Amikor egy találmány szerinti vegyüiet egy vagy több aszimmetriáé szénatomot tartalmaz, a vegyületnek az optikai izomerjeí szinten a találmány körébe tartoznak. Amikor egy találmány szerinti vegyüiet sztereóizomériát mutat, például axiálísekvatoriáiis típusút vagy 2-S típusút, a találmány ezen vegyüiet minden szteroizomeróét magában foglalja.
A találmány kiterjed, az (Γ) általános képletü vegyületek tiszta izomer formáira, de az izomerek bármilyen arányú keveréke is a találmány körébe tartozik. Az (1) általános képletü vegyületeket tiszta izomerek formájában hagyományos elválasztási technikákkal különítjük el: például a raoém elegy optikailag aktív savval vagy bázissal alkotott sójának frakeíonált átkristályosífásával, ennek az elve jól ismert, vagy hagyományos kromatográfiás módszerekkel királls vagy nemkiráiís adszorbensen;
például szilikagélen vagy Cüx-ojtott szilikagélen végezhetünk elválasztást, és eluálószerként elegyeket, például klórozott oldószerek és alkohol elegyet használhatjuk, A fenti tI: általános képietű vegyületek körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot, szén- vagy halogénatomot, különösen klóratomot vagy fluoratomot az atomok radioaktív izotópjaival, például trációmmal vagy szén-14-gyel helyettesítünk.
Az ilyen jelzett vegyületek a metaooiizmus kutatásában vagy farmakokínetikaí és biokémiai vizsgálatokban receptor
1i gönciemként has ználhatók.
Az (1> általános képletü vegyületek molekulájában és a reak ciö közbenső termékeiben jelen levő funkciós csoportok végiegesen vagy átmenetileg olyan védő csopor tokkal. lehetnek védettek, amelyek a várt vegyületek egyértelmű szintézisét biztosítják. A védőcsoport-bevezetési és -eltávolítás! reakciókat a szakember által jól ismert módszerekkel végezzük. Az “aminek, alkoholok, fenoltiolok vagy karbonsavak átmeneti védőcsoportja!S olyan védő csoportokat jelent, mint amll.yen.ekst Greene T. W. és Wuts P. G, M. leírt a. 'Protective Groups In Organic Synthesís” című könyvében (eö. John Wiley and Sons, 1991; és Kocienski P. ü, a Pro tett Ing Groupsa í.Georg Thieme Ver lag, 1994) című könyvében...
A szakember meg tudja választani a megfelelő védőcsoportokát, Az (Σ) általános képietű vegyületek más funkciós csoportok prekarzor csoportjait, is tartalmazhatják, amely funkciós csoportokat. később alakítjuk ki egy vagy több lépésben.
A találmány tárgya az \1) általános, képietű vegyületek elő állítására alkalmas eljárás is, amelyre jellemző, hogy
1) amikor A jelentése -CO- csoport:
a) és n - i, Mannich-reakciót végzünk a (ΙΪ) általános képietű fenilacetilén-származékkal, a képletben R1( X és Y jelentés az (X) általános képletre meghatározott, formaldehiddel és a KNR2.R3 (1} általános képietű aminnai, a képletben R2- és R? jelentése az (1) általános képletre meghatározott;
b? vagy Suzuki kapcsolást végzünk az (la) általános képlett vegyüiettei, a képletben X, k, n, R2 és R3 jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése brőmatom, jódatóm vagy trifluormetánszulfonátcsoport (OTf), és egy Ri~3(ÖR)2 (2) általános képietű bőr-származékkal, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport, bázis és egy fémkataiizátor jelenlétében;
e) vagy, amikor Rí jelentése metilesoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített ciklohexi lesöpört; ciklohept.il-, 4-tetrahidropiran.il-, 4tetrahidrotiopiranil- vagy adamantilesöpört, egy (la) általános képietű vegyületet, amelyben 2 jelentése jód- vagy brőmatom, és egy (3) általános képietű ketont, amely Ri-nek felel meg, bázis jelenlétében kapcsolunk, így Cl’} általános képietű közbenső vegyületet kapunk, a képletben X, y, n, R3 és R3 jelentése az (1) általános képletre meghatározott; az (Σ’) általános képletü vegyűletet ezután szelektív körülmények között redukáljuk;
d) vagy egy (4) általános képletü amint, a képletben n, R2 és ?.3 jelentése az (X) általános képletre meghatározott, és egy (III) általános képletü vegyületet kapcsolunk, a képletben X és Y jelentése az (I) általános képletre meghatározott, és z jelentése bróm- vagy jódatom vagy trífluormetilszulfonát (triflát vagy OT.f) csoport?
2; amikor A jelentése ~CH~'CH- csoport, egy olyan (I) általa nos képletü vegyületet, amelyben A jelentése --CAC- képletü aceti 1 éne söpört, naszcensz hidrogénnel vagy ciklo-hexén jelenlétében hidrogénezünk, így (I) általános képletü er:lenes vegyületet állítunk elő I- és E-izomerek keveréke formájában, vagy est a hídrogénezést hordozóra felvitt fémkatalizátor jelenlétében valósítjuk meg I-formában levő (Id általános képietű etilénes vegyü··· let előállítására, vagy más esetben egy olyan (l) általános képlett vegyületet, amelyben A jelentése -üec- képietű acetiláncsöpört, fém-hi.driddel reagálhatunk. E-formában levő (I; általános képletü vegyület előállítására;
3í amikor A jelentése -CH^-Clb- csoport, sgy olyan (1} általános képletü vegyületet hidrogénezünk, amelyben A jelentése CH~CH~ vagy -CssC- csoport,
A találmány szerinti eljárás la) lépését melegítés közben, előnyösen 80 ’C és 90 ’C közötti hőmérsékleten, poláris oldószerben, például 1,2-dimetoxietanban vagy 1,4-dioxánban végezzük. Katalizátort, például, réz(II;-kioridot vagy réz (III}kioridot használhatunk a kondenzációs reakció elősegítésére.
Az eljárás lb? lépésében a Suzuki kapcsolás során előnyösen egy (Is; általános képletü vegyületet, amelyben I jelentése OTf csoport, és egy íb~S(Oüj:> (2; általános képletü bőr-származékot .reagálhatunk. A reakciót bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hídroxidok, -aikoxidok, -foszfátok vagy -karbonátok, különösen kálium-foszfát vagy nátrium-karbonát jelenlétében végezzük, A reakcióhoz fémkatalízátort, például réz-, ón- vagy előnyösen pailádíumkatalisátort, például tetrakísz(trifeníl£öszfin;psiladiumot használunk adott esetben egy haloganid, például lítiura-klorid társkatalizátor jelenlétében. Az eljárás során a komponenseket melegítjük, előnyösen 60 ÖC és 30 ’C közötti hőmérsékleten, közömbös oldó-sserben, például toiuciban vagy i,2-dimetoxü.etánban, vegy előnyösen egy toluolos./' vizes oldat kétfázisú közegében, adott esetben egy rész alkohollal, például etanollaX együtt.
A Suzuki-kapcsolas tanulmányozásáról számos közleményben számoltak be, így például a Synth. Commun., jLX (?), 513-519 (1981) és a u. öry. Ches., 68(8), 2201-2208 (1993) irodalmi helyeken. Az Rí-BíOHH (2) általános képletü bórsavak a kereskedelemben kaphatók vagy a megfelelő halogén-, előnyösen bróraszármazékokból, például RiBr általános képlett vegyülétből trimetil-bcráttal bázis, például tere-butid-Üt iám jelenlétében kényelmesen előállíthatók,
Az 1c) lépésben a kapcsolást előnyösen olyan (la) általános képleté vegyülettsl végezzük, amelyben 2 jelentése brómatom, bázis, például n-butil-lítium jelenlétében, közömbös oldószerben, előnyösen diaLil-éterhsen, alacsony, előnyösen -80 ’C és -78 cC közötti hőmérsékleten. Az (ls) általános képletü vegyület (1) általános képletü vegyületté történő redukcióját szelektív körülmények között, például a Tshrahedrom, 51, 11043-11062 (1995) Irodalmi helyen leírt eljárással, klőriri.metiiszilán és .nátriumjodid reagáltatásával acetcnitril és klórozott oldószer, például dikiórmetán elegyében, végezzük, majd a terméket ecetsavval cink jelenlétében kezeljük, vagy más esetben, hidrogén-jodíddai vagy nátrium-hidrido-boráttai trífluormezá.nszuifonsavban ionosán hidrogénezzük ,
Az eljárás Id) lépésében a kapcsolást palládiumkatalizátor, egy vagy több tercier amin és adott esetben lítium-kiorid jelenlétében valósítjuk meg. Előnyösen olyan (III) általános képletü vegyületet használunk, amelyben Z jelentése trifiátcsoport, és az eljárást palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenllf őszéin.) palládium vagy dikiórbiszítrifenilfoszfinipalládium, és adott esetben társkatalisátor, például réz-jodid jelenlétében végezzük. Araikor 8 jelentése trifiátcsoport, 11tlum-klorídct is alkalmazunk, Ezt a ϊ
kapcsolást előnyösen, trí etil-amin és piridin jelenlétében és a reakcióeiegy forráspontjának hőmérsékletén valósítjuk meg. '11 yentípusú kapcsolást, amely Sonogashíra-kapcsolásként ismert, a J. Org, Chem, 56, 7368-737·$ {1993) és a. Ot Org. Chem, 63, 110911X8 (19985; valamint a Syn, Leót,, 1115-1116 (1995) és a Synthesis, 981 (1987 5 irodalmi helyeken, ismertetnek.
Az olyan (Ii általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése I formában levő -CH~CH- csoport, a hid.rogénesést általában ci.kiohexén és egy hordozóra felvitt f érákat alizátor, például bárium-szulfátra vagy kalcium-karbonátra felvitt palládium vagy Raney-nikkei, vagy előnyösen Lindlar katalizátor jelenlétében, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például petroléterben vagy alkoholos oldószerben végezzük.. Az olyan (I) általános: képletű vegyületek előállítására, amelyer Etormájnak, előnyösen fém-hidrídet, így például diizcbutiialumínium-hidridet (DIBALH5 használunk közömbös oldószerben, például toluölban.
A helyén csoportot tartalmazó (15 általános képletö vegyületek előállítására a hidrogénezést általában alkoholban, például etanolban, katalizátor, például platína-oxid, vagy előnyösen szénhordozős palládiumkatalizátor jelenlétében. végezzük ,
Az árkének és alkinek redukálására használható módszerekkel kapcsolatban a Catalytlc Hydrogenatlon. Technlqu.es and Applications in Organlc Cheaistry* című könyvre utalhatunk (Róbert L., Augustine, 1965, Marcsi Decker, Inc, New- York).
A helyén ~OC~ képletű acetiiéncsoportct tartalmazó (1; általános képletű vegyuletek előállítására alkalmas általános eljárást az 1. reakcíövázlatcn írunk le.
Az 1. reakcióvázlaton A jelentése ~C®C~ csoport, és X, Y, n Rí., «2 és R3 jelentése az (15 általános képletre meghatározott, R jelentése hidrogénatom vagy aikil- vagy arilcsoport, 2 jelentése brőm- vagy jódatom vagy triflátcsoport, és 2‘ jelentése triflátcsoport, amikor 2 jelentése brőm- vagy jódatom, egyébként 2* jelentése bróm- vagy jódatom, A 2 és 2’ helyettesítők termé13 «*' «
*** szétének fontosságát a D) útnak nevezett kapcsolási reakcióban a következőkben részletezzük.
A (XI> általános képletű vegyületet a (J.V> általános képletű kiörskroleidből kapjuk, ahol a képletben X, Y és 8-, jelentése az (1) általános képletre meghatározott, nácikat közeggel, előnyösen nátrium-hidroxiddal oldószerben, például tetrahiörofuránban, vagy előnyösen 1,4-dioxánban as oldószer forráspontján végzett kezeléssel.
A (IV) általános képletű klórakroleint az (V; általános képleté scetofenonböl állítjuk erő, a képletben X, Y és P.x jelentése az (I) általános képletre meghatározott., Vllsmeier komplex segítségével.. Használhatunk például (klórmetiién) dimetilai'nmón.í'umkloridot; ami egy kereskedelemben kapható Ví Isme.tér komplex, vagy egy diszubsztítuált formamíöbó.1 és oxaíil-kloridból, fosz.£or-oxiklorídbói vagy foázgénhől kapott Vllsmeier komplexet. Az eljárást általában klórozott oldószerben vagy éterben -20 °C és 40 eC közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Különösen egy óimétiiiormamídból ás oxaíil-kloridból kapott Vllsmeier komplexet alkalmasunk oldószerben, például diklórmetánban vagy 1.2dimetoxietánben -IQ ':C és 10 *C közötti hőmérsékleten.
Az ilyen típusú reakcióval kapcsolatban például a. Ji Chem. ő'oc. (Cj , 2484-2488 (1970) és az A.ngem, Chem. Internet, Só., 2, 98-98 (1963) irodalmi helyekre utalhatunk.
Az (V) általános képletű acetofenonok ismertek vagy ismert módszerekkel. például a Gazz. Chím. ital,, 79, 453-457 (1949) és a Ji Am. Chem. Hoc., 69, 1651-1652 (1947) irodalmi helyen leírt eljárásokkal előáll!thatók.
A 2. reakcióváz laton az (V) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszerek láthatók,
A 2. reakcióvázlaton a képletekben X, Y és jelentése az •CD általános képletre meghatározott, Cy jelentése az (Τ’) általános képletre meghatározott, 2 jelentése bróm- vagy jódatom. vagy OTi csoport, R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arílesoport, és P jelentése a ketoncsoport védésére alkalmas csoport, például metilcsoport.
» »♦«* X » « *: y :*’» ♦„» .ί» : — ~ ”
Az (V) általános képletű vegyületeket az -(Va> általános képletű vegyeletekből Ri-BfORH (2) általános képletű bórvegyülettel közvetlenül megkaphatjuk &z (la) általános képletű vegyöletek (I> általános képlete vegyületekké történő átalakításánál leírt módon. Az (Ve) általános képletű vegyület ketoncsoportját hagyományos módon, például egy trialkíi-ortoforniáttal a megfelelő alkoholban, sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében is megvédhetjük*
Az így kapott (Vp) általános képletű vegyüietet a -(3) általános képletű ketonnal reagáltakjuk az (la) általános képletű vegyület (Τ') általános képletű veqyületté történő átalakításánál leírt körülmények között* A ketonesoportről a védőcsoport-ot savas közegben végzett hidrolízissel eltávolítjuk, így (V‘) általános képletű vegyüietet kapunk. Az (V!) általános képletű vegyüietet ezután enyhe, például az (I'í általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyüietté történd átalakítására leírt körülmények kozott redukáljuk*
Bizonyos esetekben, például amikor Rí jelentése 4,4— disetiiciklohexil- vagy 4-tetrahidropiranilesöpört, (Vr) általános képletű közbenső termék képződhet, ahol a képletben X jelentése oxigénatom vagy -GfCHi)? csoport, amelyből a ketoncsoport megvédése, majd például szénhordozős paliádíumkatalízátor jelenlétében metanolban végzett hidrogénezée, végül a védőcsoport eltávolítása után a kívánt (V) általános képletű vegyüietet kapjak .
Az olyan. (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben X és/vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, a szakemberek által ismert eljárásokkal olyan íkl általános képletű vegyüietekboi kaphatjuk, amelyekben X és Y jelentése egyaránt hidrogénatom. Amikor X és/vagy Y jelentése klóratom, az aromás mag klónozását gázalakű klórral Lewis-sav, előnyösen alumínium-triklorid jelenlétében, klórozott oldószerben, például diklórmetáhban és előnyösen Q °C-on végezzük.
Az (Ve) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatok vagy a szakember által ismert eljárásokkal előállíthatok.
Λ »««♦ ♦«·*♦ * * ♦ ' * * : ♦ 4 9 *
Ariikor 2 jelentése például triflátcsoport, az (Va) általános képletű vegyüietet a. 3. reakcióvá aratón látható módon kaphatjuk.
A 3. reakcióvázlaton X és '/ jelentése az (I) általános képletre meghatározott.. A (VIII) általános képletű vegyületek a. keres kedelemben kaphatók vagy hagyományos módon, előállíthatok.
Egy másik vonatkozásnak megfelelően a találmány tárgyát képezik az (la.) általános képletű vegyületek is, ahol a képletben X, Y, n, í?2 és rg jelentése az (I) általános képletre· meghatározott, és Z jelentése bróm- vagy jődatom vagy OTf csoport. Szék a vegyületek újak és az (1) általános képletű vegyületek szintézisének. kulcsfontosságú közbenső termékei.
A találmány (la) általános képletű származékok előállítási eljárására is vonatkozik, amelyre jellemző, hogy
- amikor η - 1, a (11a) általános képletű fenilacetllénszármazékot, ahol a képletben X és Y jelentése az (I) általános képletre meghatározott, és 3 jelentése brő.m- vagy jódé tóm vagy OTf csoport, formaldehiddel és a KNinR;; (1> általános képletű amínnal Manói c.h-reakcióba visszük;
- vagy egy R) általános képletű amint, ahol. a képletben R?, R?„ és n jelentése az (I; általános képletre meghatározott, egy (Illa) általános képletű vegyülettel, a képletben X és Y jelentése az (I) általános képletre meghatározott, 2 jelentése brómvagy jődatom vagy triflapcsoport, és 2’ jelentése bróm- vagy j óda tóm, ha 2 jelentése trif látcsoport., egyébként 2’ jelentése triflátcsoport, egy palládiumkatalizátor, egy vagy több tercier amin és adott esetben lí tinm-kiorid.'jelenlétében kapcsolunk.
A Mannich-reakciót ugyanolyan körülmények között végezzük, mint amelyeket a (II) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való átalakítására leírtunk.
A (Illa) és a (4) általános képletű vegyületek kapcsolására a Sonogashira-reakciőt alkalmazzuk, amelyet a (Hl) általános képletű vegyületek és a (4.) általános képletű vegyületek kapcsolására leírtunk. .Amikor 2 jelentése trif látcsoport és 2' jelentése bróm- vagy jődatom, az eljárást lítium-klorid távollétében végezzük. Más esetben, amikor 2 jelentése bróm- vagy jódabőm, és Z’ jelentése triflátcsoport, az eljárást lítium-klorid jelenlét-
.16' ében valósítjuk meg. A lítium-klorid alkalmazása lehetővé teszi, a kapcsolási reakció irányítását.
A (4) általános képlstű propargíl-aminokat (amikor η - 1) hagyományos módon, például a Tetrahedron Lett., 30<13}, 1.67916S2 (13S9) irodalmi helyen leírt eljárással., a 109¾¾ <!)· általános képletű aminból és 3-brőmpropinből kálium-karbonáttál acetonitriiben, 50 ’C és Sö ’C közötti hőmérsékleten állítjuk ele.
Az olyan <ni) általános képletö vegyöleteket, amelyekben Z jelentése triflátcsoport, hagyományos módon a megfelelő (IX> általános képletű alkoholból, a képletben X, ¥ és ψη jelentése az (I) általános képletre meghatározott, t r i fluosastánszu I fonsavanhidri dde1 pi ridínben kapj uk.
A. (IX) általános képletű alkoholokat a (IXa) általános képletű vegyül etekből állítjuk elő, a képletben Z’s jelentése brénvagy jódatom, mégpedig a korábban az (la) Cl) vagy az (Va)~e (V) átalakításokra leírt módszerekkel. A (IXa) általános képletö vegyüietek a kereskedelemben kaphatók vagy a szakemberek által jól ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (lla) általános képletű. vegyüietet (IVa) általános képletű kiórakroleínből kapjuk, ahol a képletben X és ¥ jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és Z jelentése 'orom- vagy jódatom vagy triflátcsoport, a (IVa) általános képletű vegyüietet pedig az íVa) általános képletö. aeetofenonból, a képletben X, Y és 2 jelentése a (IVa) általános képletre meghatározott., a korábban a (IV) -é (Hl és az (V) -··> (IV) átalakításokra leírt módon állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyöleteket biokémiai és farmakológia! vizsgálatoknak vetettük alá. Az (1) általános képletű vegyüietek és a vegyüietek gyógyászatilag elfogadható sói, hidrát ja 1 és szolvátjaí specifikusan a szigma-receptorokhoz, különösen a perifériás idegrendszer szigma-receptoraíhoz körödnek, amelyek sz.igma.~2 receptorokként ís ismertek.
A szigma-í receptorokhoz való affinitást in vitro tengerimalacagyhól származó membránokon vizsgáltuk ~H--(-;-)-3PPP~t használva iigandnmként, De Raven-Hudkins és munkatársai módszerének megfe17
Φ élőén (Life Science, 53, 41-48 {1993} ] . A {+} -pentazoein specifikusan « szigma~l receptorokhoz kötődik. Tengerimal.ao agyból membránfragmentumot állítunk elő a szokásos módszerekkel, A membrán-preparátumot {0.3 xag £ ehérj e/ml) ISO percig 37 °C~on 0,5 ntí (’hí - (e)-pent-azocín jelenlétében. inkubáijuk. A nemspeoifikus kötődést 10 uM (e}-pentazoein jelenlétében határozzuk, meg. A membránokat ezután szűrjük ás három alkalommal utánaöblrtjük. A kiszűrt anyagot a specifikusan kötődött [4H]-pentazoein frakció meghatározás ára. analizáljuk. Ilyen, körülmények között a találmány szerinti vegyületeknek, amelyekre a későbbiekben adunk példát, az iCso értéke 0,1 nM és iuö nfi közötti.
A találmány szerinti vegyüietek szigma-2 receptorokkal való kölcsönható sának mértékét in vifcro patkánylép-meuű>ráo.okou vizsgáltuk f/K]-DTG ligandum alkalmazásával R. Paul és munkatársai által, a Journal of Nsuroimmunology, 52, 183-192 (1994) irodalmi helyen leírt módon. A membrán-preparátumot {1 mi) 2 nM fJH]~DTGvei 90 percig 20 °C-on inkufcáljuk. A nemspeoifikusan kötődött mennyiséget lö gM DTG vagy haloperidol jelenlétében becsüljük. A membránokat szőrjük és két alkalommal mossuk, és a kiszűrt anyagot vizsgáljuk a specifikusan kötődött PH]-DTG mennyiségének megha tározására. A találmány szer inti vegyüietek szigma-2 receptorral szembeni aktivitása 1 nM és 500 nM közötti..
- .A találmány szerinti vegyületeket ixmunsssuppresssáns hatásvizsgálatoknak, is alávetettük az alábbiak szerint.
D-Glaktozamínt, .SBB-et és LRS-t a Sigma Chemical Co. ÜSt. Lcuis, ÍO}. cégtől kaptunk. A SEB kevesebb, mint 0,00029 % endotoxint tartalmas {1imulus amoeboeyte lysaoe'’ teszt, Bioproöuct, Walkersvilié, MD). Ezek a molekulák foszfáttal puffereit só-oldatban; a találmány szerinti vegyüietek 5% etanolt, 5% Tween 80-at és 90 % vizet tartalmazó oldatban vannak oldva..
A vizsgálathoz használt egerek 6-8-hetes nőstény Salb/C ege rek, amelyeket a Charles kiver törzstenyászetbői (Francéi, és 8hetes nőstény C57S.L./6 és B6D2F1 egerek voltak, amelyeket az 1FFA CREDO törzstenyászetbői {Domaíne des Gncins, BP 0109, 6.9592 L'Arbresle Cedex, Francé) kaptunk.
♦***
Ci tükln.~megha.tá.roxás: 5 egérbe vegyületet vagy oldószert önmagában injektálunk intraperitoneáilsan 30 perccel vagy orálisan 1 órával az LPS: (10 ug/egér) intravénás beadása előtt.. Vérmintákat, veszünk retroorbitális vagy szívpunkclóval az LPS injektálását követő 1 óra 30 perc eltelte után. A mintákat centrifugáljuk, és a szérumot elválasztjuk. A szérumot az analízis előtt -Sö °C-on tároljuk,' A TNF- és az ir-10 tartalmat. SLISA kit (Genzyme, Cambridge) segítségével határozzuk meg. A teszteket a használati utasításban foglaltaknak megfelelőn végezzük.
Toxin sokk; a vegyületeket iistraperitoneálisan 10 állatnak adjuk be. 30 perccel később SEB~et (Staphyiococcus enterotoxin S,
Sigma St. L-ouis, MO) adunk be lö no/egér mennyiségben intravénásán és D-galaktozaraint 20 mg/egér mennyiségben ίntrapsr1toneá11 san.
A halál bekövetkezését 4 8 órával később figyeljük meg,
GVH (Gráft-Versus-Hostί betegség: a vizsgálandó vegyületeket vagy az oldószert önmagában (kontrollként) nőstény B6D2F1 (h2b x H2;b egerekbe injektáljuk intraperitoneáilsan. 4 órával később az állatokba 7,5 x lö' C57.SL/6 (H2!h egérléobői származó mononukleáris sejteket injektálunk a GVH kiváltására, A transzplantáció után egy héttel az összes állatot leöljük, és a lépük tömegének a GVH által okozott növekedését mérjük,
A következő indexet számitjük:
a léc tömege a lép tömege az állat tömege az állat tömege
Az eredményeket a kővetkezőképpen fejezzük ki;
j-k.Í.sé.rleti í
PS ----x 10 ö, r kontroli ~ *· ahol PS a splenomegália (lépnagyofohodás) százalékát jelenti.
A l-sejt proliferáclójának mérése; Ealb/C egerek lápjából sejtszuszpenzlót készítünk. A vörosvérsejfékét először egy rövid hipotöniás sokk során iizáljuk, amelyet steril desztillált vízzel valósítunk meg. A megmaradó sejteket (a fehér vérsejteket) kát alkalommal tenyésztő közeggel (RPHI 1640 tapközeg, amely 21
2.9
hővel ixiaktivál t löt ál is mar ha szérumot, 2 mM L-gint amint., i mM nátrium-píruvátot, 100 U/ml penicillint, 100 pg/ml sztreptomicínt és 15 mM PlPES-fc tartalmat) mossuk, amelynek pH-ját előzőleg 6,6~ra állítottuk. A sejt életképessége a trípankék technikával meghatározva mindig, meghaladja a 95 %-ot ezzel a preparálás! módszerrel.
A splenocitékat δ x 10° scjt/ml koncentrációban a vizsgálandó termékkel együtt tenyésztjük laposfenekű 96 mélyedéses lemezeken (Falcon, Becton Dickinson, Lincoln Park, fkL) 2 ug/ml SEB jelenlétében. A tesztvegvület mindén koncentrációját négyszeres ismétlésben vizsgáljuk. Az inkákéiást 37 °C-on egy sejttenyészet inkubátorban végezzük (atmoszféra: 95 % levegő e 5 % Cto) 4 napon át, kanté.:': cizöegyok tenyésztő mélyedésbe 2 gCi tríciált timidint (teershaa, Les üliis, Franca) adunk. Légy órává 2. később a sejteket egy üvegszálas szűrön íFiléermat A, Wailac, Torkú, Fínland) elkülönítjük egy skatron (Pharmacia LKB, Piscataway,
KJ) segítségéve 1. A beépült és a szűrőhöz kötött radioaktivitást egy alkalmas folyadék-szcintillációs számlálóval (Setaplate, Pharmacia LKB) mérjük.
A találmány szerinti vegyületek ezen biokémiai és viselkedési tesztek során megfigyelt eredmériyek tanúsága szerint immunszuppresezáns hatást mutatnak.
~ A találmány szerinti vegyuleteket olyan vizsgálatoknak is alávetettük, amelyek megmutatják, hogy a vegyületek rendelkeznek-e fcumorsejtek és rákos sejtek prolit«rációját gátló hatással .
MPA z'HB2 3 2 (nem-ho rmon függő ma i i rá k) sej tek pro! f eráclóö ának mérése: Az MDA,· ’ . sejteket in vitro egymást követő passzázsokkal tartjuk fenn D24EM tápközegben (Gibco Laboratories, Gr and isiand, ΝΎ), amely iu % hővel inaktívált főtális marhaszérumot, mM nátrium-pirovatot, 100 ü/ml peniciiilint és 100 pg/ml sztreptomicint tartalmaz.
A proliferáciő méréséhez a sejteket 2 x 103/ml koncentrációban a vizsgálandó termékekkel 10 yg/ml marha inzulint (Sigma) és 10 gg/rnl apotranszferrint (.Sigma) tartalmazó RPKI 2.640 tápközegben iaposfenekű 96 mélyedétes lemezekben (Falcon, Beetón ρ
Dickinson, Lincoln Park, N'J) tenyésztjük. A tesztvegyületefc minden koncentrációj<t háromszoros ismétlésben vizsgáljuk. Az ínkubálást 37 °c-on sej .ttenyészet inkubátorban (atmoszféra: 95 % levegő + 5 % GOj 4 napon át végezzük. Ezután mindegyik mélyedésbe 2 pCi trióiéit timidint (Amersham, Les Bilis., Francé) mérünk, 24 érával később a sejteket tripszin-EDTA íGibco) segítségével leválasztjuk, és üvegszálas szűrős (Fiitermát A, Wullan, Turku, Finiand) egy skatron (Pharmacia L.KS, Piscataway, EJ) segítségével összegyűjtjük. A beépült és a szűrőhöz kötődő radioaktivitást alkalmas folyadék-szcintillációs számlálóban. (Betsplate, Pharmacia LKB) mérjük.
- A találmány sserintx vegyületeket olyan teszteknek is alávetettük, amelyek a vegyüietek kardiovaeekuláris területen való használhatóságát mutatják meg,
A találmány szerinti vegyüietek arifcmiaeilenes hatásait érzéstelenített patkányokban vérvisszaőmlesztés okozta aritmián vizsgáltuk. A kísérletet normális vérnyomású, hím Sprague Pawley patkányokon végeztük, amelyek testtömege 250-3öö g volt. Ezeket az állatokat az IFFA CREDO törzstenyészetböl kaptuk. Az állatokat a szokásos laboratóriumi körülmények között és standard tápon, Aö4-on (BAR) tartottuk, vizet tetszés szerint fogyaszthattak, Ebben a vizsgálatban az elzárást és a vérvisszaömlesztést a Kaxming és· munkatársai [Circ. Rés,, 55, 545-548 {1984)3, valamint Kané és munkatársai [Sr. »7. Pharmacol., 82, 349-357 (1984)1 által leírt módszer kissé módosított változatával végeztük.
Az állatokat 60 mg/kg intraperitoneá.lisan beadott pe n. t o b a r b i t á 1 - oá t r i u mm a 1 érzéstelenítettük, és 1 é g o s öme t s z é s után környezeti levegővel (Harwsrd lélegeztető) lélegeztettük. Egy PS10 katétert helyeztünk a juguláris vénába a vizsgálandó termékek intravénás injektálása céljából. Injekciós tűket helyeztünk az állat négy lábába az elektrokardiogram (SCG), általában DI1 Gould ESIOOO típusú készüléken vagy Astromed 7400 típusú poligráfon való felvételéhez. A légcsőmetszés elvégzése után a bal hátsó leszálló ssivkossorűv-erőérre a kezdetéhez közel egy szálat helyeztünk a verőér elkötésére. & szál két végét egy müanysgcsövön húztuk át,, amit azután a szív felületére helyez♦♦*·* ·«♦'
X* ΦΦΦ*
Ζ .ί.
ΦΦΦ φ * φ* tünk pontosan, a .szívkoszorúverőér fölött, A szi^/koszorúverőeret a szál végeire 5 percen át kifejtett feszítéssel elzártuk, majd a feszítés felengedésével a vervisszaömlesztést megindítottuk,.
Az állat hőmérsékletét ellenőriztük és egy homeotermális takaró segítségével 37 ’C-οώ tartottuk..
Az intravénásán történő adagolás vizsgálatához a termékeket ?5% PEG-4ÖÖ és desztillált víz ©legyében oldottuk, és a verőér elkötése előtt 5 perccel injektáltuk. A. terméket 0,1 ml/ÍQü g patkány testtömeg mennyiségben injektáltuk sz állatba.. A kontroll csoport ezt az oldószert kapta. Az orálisan törtető adagolás vizsgálatára a terméket 0,5 %-os metilcellulőz-oldatban szuszpendáltuk, és az éber állatnak szonda segítségével adtuk be a szivkoszorűveröér elkötése előtt 120 perccel. A termékeket 1 m.1/100 g patkány testtömeg mennyiségben adagoltuk, A kontrollcsoport ezt a vivöanyagot kapta.
A kővetkező aritmiákai analizáltuk SCG segítségévei a vérvisszaömlesziési periódus alatt {a vizsgálat 10 percig tartott) a Lambeth-féle konvenciónak megfelelően [Cardiovasc', Pes,, 22, 447-455 (1988) ) :
·· ventrikuláris extraszisztolék (VÉS),
- ventrikuláris tachikardia (VT) , ahol a VT legalább négy egymást követő VÉS,
- ventrikuláris fíbriliácíő (VF) ,
- és a fatális ventrikuláris tibrilláeío vagy a szív leállása által okozott mortalitás.
Ezeket as aritmiákat as eseményt mutató állatok %-ában fejeztük ki (gyakoriság).
Az .állatokat 4-10 állatból álló csoportokra osztottuk. Mind egyik állat csak egy termékdősist kapott, Mind intravénásán, mind orálisan adagolva a termékek megvédik az állatot a vérvisz.szaömlesztés okozta arítmiákksl szemben, csökkentik vagy megszüntetik a mortalitást és a VF-ek gyakoriságát, Emellett bizonyos termékek intravénás adagolást követően csökkentik és/vagy megszüntetik a VT-k és a VES-ek gyakoriságát.
A OTP 2D6~nak a métából!zmusban való részvéteiét humán májból készült mikroszomáiís frakciókon végzett in vif.ro métábóliz«ί*» .** X ♦ * * * „ *
Φ X 4 * * * « ««« XX '♦'♦ kius-vizsgálatokkal mutathatjuk meg. A leggyakrabban alkalmazott módszer az enzim gátlása annak specifikus gátlójával, kin!dinnel, amelyet a X,. értéke 20~szorosának megfelelő- mennyiségben alkalmaztunk; a Ki érték egy hatóanyag gátlás! állandójának abszolút értéke egy adott enzimre vonatkozóan.
Különféle modellekkel lehet szemléltetni egy specifikus anyagcsere-i^eakcióban a CYP 2S6 részvételét.
- Humán májból készült mikroszomális frakciókat alkalmazhatunk, amelyek az összes humán máj-izoformát tartalmazzák, ezeket oxidoredukciős kofáktor (NADPHj jelenlétében és kínidin távoliét ében. vagy a kinidin CYP 2D6-ra vonatkozó- X;. értéke húszszorosának jelenlétében inkubáíjuk. A metabolizáció kinidin jelenlétében megfigyelt csökkenése a CYP 2D6 izoterma gátlásával függhet össze, igy annak a vizsgáit anyagcsere útiak)bán való lehetséges részvételét bizonyítja.
- Használhatunk olyan transzfektált sejtekből (GSKTEST Corp.) készült mikro-szomális frakciókat is, amelyek a- humán citokróm ?450-nek csak egyetlen izoformáját expresszálják,
- Humán hepatooítákat szintén használhatunk primer tenyészetben, amelyek képesek megvalósítani az I és II fázis anyagcserereakcióit. Ebben az esetben az inkubálást kinetikusán. 24 órán át végezzük kinidin jelenlétében és távollétében, amely anyag a CYP 2-D-6 egy erőteljes és specifikus gátlója. Ezzel kapcsolatban a o. Pha.rzn Sxp. Th-ert, 277, 321-3-32 (1596) irodalmi helyre utalhatunk .
A találmány szerinti vegyületeket közelebbről a következőképpen vizsgáltuk;
- A vegyületet humán májból készült mikroszomális frakciókkal és KADPK-val (oxidoredukciős kotaktorral)valamint kinidin jelenlétében vagy távollétében inkubáltuk. A metabolizáció gátlásának, kínidin jelenlétében megfigyelt mértéke tükrözi az adott vegyi!let metabolizációjában a CYK 2Dó részvételét. Ezt a megközelítést használhat juk, amikor a májból készült, mikroszomális frakciókon a métából izmus megfelelő amplitúdójú (azaz a kiindulási szubsztrát-mennyiség 10 %-ának megfelelő vagy nagyobb).
φ φφ φ*** φ * φ** * φ X Φ * '«·
- Amikor az adott, vegyület metabiiizáeiőja a máj-míkroszomákon tűi kicsi ahhoz, hogy a gátlást mennyiségileg pontosan, meghatározzuk, vagy amikor további bizonyítások szükségesek, további részletes vizsgálatokat végzünk humán hepatocítákon primer tenyészetben, kinetikusán, 24 érán át. A teljes májmetabolizáciőban a CYP 2DS részvéteiének mértékét az adott vegyüiet inherens kiválasztódásának csökkenése mutatja meg, lehetőleg kinidin jelenlétében megfigyelve,
- A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyüieteknek kis mértékű a metabolizációja és/vagy az oxidációs folyamatban kis mértékű a CYP 2Ώ6 részvétele.
Ezeknél a vegyületeknél a farmakoiőgíaiiag hatásos dózisokban toxicitást nem figyeltünk meg, így a vegyületek toxlcitása kompatibilis a gyógyszer-termékként való alkalmazásukkal.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösek és előnyösen használhatók gyógyhatású termékekként különösen olyan állapotok kezelésére, amelyekben az immunológiai aktivitás csökkentése: kívánatos, és gyulladásos rendellenességekkel társuló állapotok kezelésére is. áem-korlátozö példaként a következőket említhetjük: autoimmun komponenseket tartalmazó állapotok, így például reumasze.ru izületi gyulladás, lupus eryfhematosns, demieiiniráció által okozott állapotok, például solerosis multiplex, Crohn-féle betegség, atopiás dermatítis, diabétesz vagy transzplantétűm kilökődést reakciók, gráft-versus-bost reakció, szervátültetési állapotok vagy más esetben autoimmun uveitis, uveoretínitis, Boncét-betegség, ateroszklerózis, asztma, fíbrőzisos betegségek, pulmonális ídiopatíás fibrézis, cisstás fibrőzis, glomerulenephrítís, bizonyos spondyrarthropatiák, reumaszerö spondyl.it.is, csonti sülé ti gyulladás, köszvény, csont- és porcreszorpoió, csontritkulás, Paget-betegség, szepszises sokk, septicaemia, endotoxin sokk, felnőtt légzési nehézség szindróma, szilikózis, azbesstózis, pulmonális sareoidosis, fekélyes vastagbélgyuiadás, ízomsorvadásos laterális szklerózis,
Alzheimer-betegség, Parkinson-betegság, szétszóródott lupus erythematosus, hemodínémiás sokk, iszkémíás patológiák (szívinfarktus, ssivízom-iszkémia, szivkoszorúérgörcs, angina pecforis.
χ χ»»« *»** *♦ **·*♦
Λ 0* * * * * ♦ χ ****** ♦ ·*·* ™ 0 0 *0X0* »»« 0 «00 0 0 χ* szívelégtelenség, szívroham}, posztiszkémiás vérvisszaörd.esztéses rohamok, malária, mikobakteriális fertőzések, agyhártyagyulladás, lepra, vírusos fertőzések (Hív, eítomegalovírns, herpeszvirus}, AlDS-szei összefüggő opportunista fertőzések, tuberkulózis, pszoríázis, atopiás dermatitis és kontakt dermatitis, cachexia és sugárzás által okozott károsodás .
A találmány szerinti vegyületek olyan terápiában is használhatók bármilyen patológiai folyamatban, amely folyamat a tumorsajtek proliterációját idézi elő. Ez a sejtproliteráció hormonra érzékeny vagy hormonra nem-érzékeny lehet. Közelebbről azok a klinikai felhasználások, amelyek esetében ezeknek a vegyűleteknek az. alkalmazását mérlegeljük, a tumor sej tek pro!iterációja következtében kialakult állapotok, közelebbről glioblastornák, neuroblastomák, lymphomák, myelomák, melanómák, leukémia, vastagbél-karcinómák és vastag- és végbél-, epiteiíáiis, máj-, tüdő-, emlő-, petefészek-, hasnyálmirigy-, vese- vagy prosztatakaróinőmák. A találmány szerinti vegyületek így előnyösen használhatók olyan gyógyászati termékként, amely a tumorsej tok proliferácíójával száll szembe, különösen daganatellenes vagy rákellenes szerként.
A vegyületek kardiovászkul.áris területen, közelebbről a szívverés rendellenességeinek kezelésére is használhatók, A találmány szerinti vegyületek nagyon előnyösek lehetnek idegvédő tulajdonságaik, valamint az apoptézisra gyakorolt hatásuk miatt í s.
A találmány szerinti vegyületeknek a fentebb említett állapotok kezelésére, valamint a fentebb említett állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazása ís a találmány részét képezi.
A jelen találmány ily módon gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet vagy a vegyület gyögyászatliag elfogadható sóját, szolvátját vagy hídratjét alkalmas segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
Az említett segédanyagokat a gyógyszeralaktól és az adagolás kívánt módjától függően választjuk.
♦·**··♦ «> * ·> ΛΦ*
Az orális, szublinguálís. szubkután, intramuszkuláris, intravénás, tepikái is, íntratracheálís, íntranazális, transzdermális, rektális vagy intraokuláris adagolásra .alkalmas találmány szerinti -gyógyászati készítményekben az (1) általános képletö hatóanyagot vagy lehetséges sóját, szolvátját vagy hidrátját egység adagolási formákban, hagyományos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve adagolhatjuk az állatoknak és az embereknek a fenti rendellenességek, vagy állapotok megelőzésére vagy kezelésére. Az alkalmas adagolási egység forrnák orális adagolás esetén a tabletták, a gélkapsznlák, a porok, a szemcsék és az orális oldatok vagy szuszpenziók, a szublinguálís, búkkális, íntratraoheálís és intranazálís adagolási formák, a szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolási formák és a rektális adagolási formák lehetnek. Topíkáíis alkalmazásra a találmány szerinti vegyületeket krémekbe, kenő-csőkbe, tejekbe vagy szemc s eppekbe f og la Íjuk.
A kívánt, megelőző vagy terápiás hatás elérésére a hatóanyag dózis 0,2 mg é-s 15 mg/kg testtömeg/nap közötti, lehet.
minden egységdőzís 10 mg és 300 mg, előnyösen 15 mg és 75 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat gyógyszerészeti hordozóval kombinálva. Hzt az egységdózist napi 1-5 alkalorma1 adhatjuk be, ami lö mg és 1500 mg, előnyösen 25 mg és 375 mg közötti napi dózist jelent.
Amikor egy szilárd készítményt tabletta tormában állítunk elő, a fő hatóanyagot győgyászatiiag elfogadható vivőanyaggal, igy zselatinnal, keményítővel, laktózz-al, magnézium-sztearáttal, taXkumma.1, arabmézgával vagy .hasonlóval keverjük. A tablettákat szacharózzal, cellulóz-származékkal vagy más megfelelő anyaggal bevonhatjuk, vagy más esetben oly módon kezeljük, hogy nyújtott vagy késleltetett hatóanyag-leadást biztosítsunk, és hogy ezek a készítmények a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét adják le folyamatosan.
A gélkapszuls készítményeket úgy állítjuk elő, hegy a hatóanyagot egy hígítóanyaggal keverjük, és a keveréket lágy vagy kemény gélkapszulákba töltjük.
fc»** •fc fc * *
A szirup vagy slíxir formák vagy a cseppek formájában adagolandó alakok a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalória-mentes édesltósterrei mstiIparabénnel és propiIparabénnel mint antiszeptikummai, valamint ísf-okozóval és alkalmas- festékkel keverve tartalmazzák.
A vízben díszpergálhato porok vagy szemcsék a hatóanyagot diszpergáiészerekkel, nedvesítőszerekkei vagy szuszpendálőszerekkel, így polívinilpírrolidonnal, valamint édesítőszerekkel vagy ízfokozökkal együtt foglalhatják magukban.
Rektális adagolásra kúpokat használunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén megolvadó kötőanyagokkal, így kakaővajjal vagy polietílénglikolokksl állítunk eiö.
Patentéráiis adagolásra vizes szuszpenzickat, ízotöníás sóoldatokat vagy injektálható steril oldatokat alkalmazunk, amelyek gyógyászatiiag kompatibilis díszoergálö- és/vagy nedvesítesz ereket, például prop-i léngli költ vagy butiiéngiikolt foglalnak magukban.
A hatóanyagból míkrokapszulákat is készíthetünk, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal, vagy más esetben mátrixokkal, például egy polimerrel vagy cikiodextrinnei (tapasz, nyújtott hatóanyag-leadású formák),
A találmány szerinti készítmények a fenti (1) általános kép letö vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaík és hídratjeik mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a fentebb említett panaszok vagy állapotok kezelésére használhatók.
ily módon a találmány több hatóanyag kombinációját tartalma ző gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek közül egy hatóanyag egy találmány szerinti vegyület.
A következő Előállítások és Példák a találmányt szemléltetik, azonban nem korlátozzák. Az olvadáspontokat Micro-Kofier módszerrel határoztuk meg.
A magmágneses rezonancia spektrumokat dimetí1-szulfovidban vettük fel, amennyiben mást nem említünk, 200 hIRz-en, és a kémiai eltolódásokat ppm-hen adjuk meg. A következő rövidítéseket « ΦΦ* «φ « *
♦. « *φφ φ · »♦» * ♦*«
Φ X φ Φ Φ» Φ* alkalmazzuk: s ~ színgulett? m - multiplett; d - dublett? t. » triplett; q ~ kvartett.
Az (I) általános képletű vegyűletekben a fenilcsoport szénatomjait hagyományosan, az (XA) általános képleten látható mádon számozzuk.
1. előállítás i-Brőm~<4~(Ijrl-dimetoxietiX) benzol, (Vp) általános képletű vagyaiét: X - ¥ « H; 2 - Br; P ~ CH3
19,905 g 1 ·· (4,-brőmfenil) etanon, 101,4 ml metanol, C-,2'2 g ptoluolszulfonsav-bidrát és 19,9 ml trímetiΊ-ortoformiét elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten· keverjük. Ezután az oldatot 1 %-os metanolom kálium-hidrozid-olöattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson 'bepároljuk, A visszamaradó olaját petroléterben felvesszük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a -szűrietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott tvp) általános képletű vegyüietet dessti nációval tisztítjuk: hozam - 9S %; fp. ~ 82 °C (0,003 mbar nyomóson),
2. előállítás
4,4 -Pimetilclklohexanon, 3.1 vegyüíet
a) 4,4-Dínetilcíkloh.ex-2-enon ml bút-3-én-2-on és 88 ml 2-metil.propi.onaldehíd 450 ml benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1 ml tömény kénsavat adunk, majd a reakcióéi egyet 1.3 órán át ví sszafolyatás közben forraljuk, ezalatt a képződött vizet azeotróposan eltávolítjuk. A reakeioelegyet ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és telített vizes nátrium-hidrogén--karbonát-oldattál, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk. Desztiliáció után
31,1 g várt vegyüietet különítünk el; fp. - 7 8· C (2.2 mbar- nyomáson) ,
b) 31.1 g 4,4-díx«etílcik.lohex.-2-enont 100 ml pentánban autoklávbán 1,6 g 5 %-os szénberdozós palládíumkatalizátor jelenlétében és 5 bar nyomáson hidrogénezünk. A rsakeíőelegyet ezután szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk.
3. előállítás
4-Brőm-3f5-diklórfenol, iXa.í. vegyüíet
a) Μ-(3,5-Dlklőrfenil)acetamíd
100 g 3,5~díkiőrf eusl-amir; és 3000 ml kloroform elegyéhez 200 ml píridint csepegtetünk, majd 90 ml ecstsavanhidridet adunk. A reakeióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson lepárol j'u'k, és a maradékot 1000 ml etíl-acetátból átkristályosítjuk, így 132 °C-on olvadó terméket kapunk.
b; N- (4-Króm-3,5-diklórf eni.I) acetamíd
84,86 g N- (3 , 5·· diklör f eni! ) acetamíd, 34 g nátrium-acecát és 420 ml ecetsav elegyéhez szobahőmérsékleten, 6 óra alatt 21,3 ml bróm 52 ml ecetsawal készült oldatát adagoljuk. 12 óra eltelte után a reakeióelegyet 5 órán át 50 °C-on melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson répáróljuk, A maradékot izopropanolból átkrístályosítjuk, így 224 °c-on olvadó vegyületet kapunk.
c) 4-Br6m~3,5-diklórfenil-amin
202 g N- (i-bróm-3,5-diklőrfenil)acetamíd, 220 g nátriumhidroxidból készült 50 %-os vizes oldat és 670 ml etilénglikol elegyét 5 órán át 120 °C-nn, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 3000 el visel adunk hozzá, az elegyet .szűrjük, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot ciklohexánből kristályosítjuk, így 132 GC-on olvadó terméket kapunk.
d) 125 ml víz és 90 ml. tömény kénsav el egy éhez 5 oC-on és keverés közben 100 g 4-bróm-3 . 5-diklófenil -amint adunk.. A reakcióelegybe 230 g tört jeget keverünk, majd 2.9 g nátríum-nitrit 70 ml viszel készült oldatát adjak, és a képződött elegyet 15 percig keverjük. Ezután gyorsan. 280 ml tömény kénsav és 200 ml víz 160 °0~os élegyéhez adjuk, és a reakeióelegyet 1 órán át 160 cücn keverjük. Ezt követően viz és tört jég elegyére öntjük és diklórmetánnal extraháljnk.. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéi oszlopon ciklohexán és árkiőrmetán 4:6 térfogatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk,
ÓKéMS: 10,5 ís, 1HH 7,0 (s, 2H). .
4. előállítás
1- [4- (l-Hidroni-3, 3, 5, 5-fcetranstilciklohexil) fenil] ©tanon, V’J
CV’.i): Rí - 3 f 3 ,.5,5-derramet.íiciklohexílesöpört; X - Y - H g l~brőm~4~í1,í-dimetoxietíl)benzol CVp vegyület) 100 ml tetrahiörofnránnal készült és -78 <:C-ra hűtött oldatéhoz 27,5 ml 1,6 mőlos hexános n-butli-iítium-oldatót csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen s 'hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 6,92 ml 3,.3,5,5-fcetrámetilciklohexanon 20 mi tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 20 perc alatt, és a képződött reakcióeíegyet 1 órán. át -78 Ic-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és 140 ml telített vizes amroóníum-klorld-oldattal elegyítjük. A. fázisokat hagyjuk elkülönülni. majd elválasztjuk, és a vizes fázist diétái-éterrel extraháljak, A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lépároljuk,. A. visszamaradó olajat szilikagél oszlopon ciklohexán. és etil-acetát 99:5 t ér foga taré nyű elegyével eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 88 %-os hozammal 135 °C~on olvadó terméket kapunk.
A következő vegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő;
1- [4- (Biöroxi-3,3~dxmefczlciklöhexxl) fenil] ©tanon, V‘ ,2 vegyület {V*.2) í Rí ~ 3,3-dímetiloiklohexllcsoport; X ~ Y ~ H op. = 99 -°C
1- [4-(Hidroasiadamantán-S-xl) fenil] stasos, V’,3 vegyület (V* .3): Rí - aő.am.antán-2-i lesöpört; X - Y - H •‘H-NMR: 7,9 (d, 2H) ; 7,6 (d, ΞΗ) ; 4,8 is, IHí ; 2,6-1,4 (m,· 18H) . i-[4-(RxdroKi-á^á-dimefciloiklohesfixl)fenil]©tanon, V' „4 vegyület
Rj - 4,4-dim.etí iciklohexí lesöpört; X. - Y ~ R op, 88 -C
5. előállítás
1-14-(3,3,5,5-TefcrametíIciklohexí1) fenil] etaaoa, V. 1 vegyület (Vií) ; Rt ~ 3,3,5h5~tetrsmetiicikiohexilcsoport; X ~ Y - H
40,45 g Í-I4~ihidroxi-3,3,5,5tetrametí loíklohexíl; fenil ] etanon (V’.í vegyület.) és 56,21 g nátrium-jodúd 23ö mi vízmentes aoetonitrillel készült oldatához 45 perc: alatt 38,1 ml klór Prímet ilszxlánt adunk. Az adagolás
Αφ * * * ♦* « *»* ϊ Φ * * **» * ♦** ·*
9 *
V 9 99 alatt az elegy hőmérsékletét 35 ’G és 40 ° között tartjuk, 2 őrás keverés után. 4ö ml acetonitrllt és 39,4 ml ecetsavat, majd. részletekben, keverés közben, 29,4 g tinómat porított, cinket adunk az elegyhez szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután élénk keverés és viaszaiolyatás közben 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük., telisen át szűrjük, és a szürletet telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó olajat szilikagél oszlopon cikiohexán és etíl-acetát 35:5 térfogatéranyú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 68 %-os hozammal 54 -C-on olvadó terméket kapunk.
A következő vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk slő: 1-(4-(3,3,-Pimetílcikloheníi)fenil)etanon, ¥.2 vegyület (V,2): Fu - 3,3-dímetilciklohexilcsoport; X - Y - H 1-m.c 7,8 (d, 2H5 : 7,2 (d, 25); 2,7 (m, IH) ; 2,5 (a, 3H5 ; 1,81,1 (st, 8HJ; 1/0 (s, 35} ; 0,9 (s, 3H} .
X-[4-(Adamantán-2-íl) fenil]etanon, V<3 vegyület (V,3): 7.3. - a.damantán-2-ilcsoport; X - Y - H op, - 75 °C.
6, előállítás
1- [4~ (4,4-DimefcilcikXohex-X-eniX) f enil le tanon, ¥1« X vegyület
a) 1-(4-(1,1-DlmefcoxietiI}fenil]-4,4-dimetilcíklohexanol
117 g l'-bróm-4-(1,1-dimetoxíetil)benzol 1100 ml tetrahidrofuránnal készült és -73 °C~ra hűtött oldatához 328 mi 1,6 mólos ciklohexános buti1-lítlum-oldatot adunk, és az elegyet 2 órán át -78 ’C-on keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 6S g 4 ., 4-dimetí Iciklohexán 210 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át -78 °C-on keverjük. Est követően tört jég hozzáadásával hidrolizáljuk. A fázisok elkülönülése után a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson 1©pároljuk, A visszamaradó vegyüietet 500 ml n-hexánból átkristályosítjük; op, - 88 ~C,
b) 99,32 g 1-(4-(1,l-áimetoxietil)fenil]-4,4dimetilci.klohexan.olt 300 mi dikiőrmetánnai készült, oldat formájában, majd 151 g nátrium-jodidot adunk 600 ml acetonifcrílhez
X# * * * β β -♦'*«· *** « * * * «X* * »** **' »♦* közömbös atmoszféra alatt, és a reakcíőeíegyet 30 °C~r& melegítjük. Ezután 102 ml kiőrtrimetílszilánt, és 65 °C~on, részletekben 300 ml aoetonítríl és 4? ml ecetsav elegyét adjuk hozzá, és a reakcíőeíegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, A szűrletet diklőrmetánnal extraháljuk. A kapott maradékot sziliksgél oszlopon eiklohexán és etil-aeetát 90 ;1 térEogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
. előállítás
1£4-(4,4-Dimetíleiklohexil}fenil)stason, V»4 vegyület
a) 1~(I,1-Dimetoxietí1;-4-(4,i-dimetilciklohex-l-ení1)benzol
36,13 g I- í4- 14,4 -dimetilciklohex-1-en.il) fenil bet anon (Vi . 1 vegyület), 250 ml metanol, 0,5 g ρ-toluolszulfonsav ÍPTSA) és 13 mi trimet i 1 -ortoformiát el egyé t 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószer egy részét csökkentett nyomáson lepároljuk. A xsaradékhoz 50 %-os metanolos káiium-hiőronid-oldatot adunk, és ezt követően az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot diizopropí1-éterben felvesszük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepáróljuk, bj Az a) lépésben kapott vegyületet 250 ml metanolban 3 g 5 %-os szénhordozös palládíumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután az reakcíőeíegyet szűrjük, a szűrletböi az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot diklérmebánban felvesszük. Az oldatot szilícium-dioxid jelenlétében 12 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szíiikagél oszlopon eiklohexán és etilaeetát 99;1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 60 °C~on olvadó terméket kapunk.
8. előállítás í- £3-Klór-4-(313y 5 f5~1etrame&iXcikiohexi1)feni1J et&soa, V.5 vegyület (V.5) : Ri. - 3,3,5, S-ietrametílciklohexiJesoport, X ~ 3-ül; ¥ - H 3 50 ml dikiórmetárihoz közömbös atmoszféra alatt 0 °C-on
40,25 g aiuminium-kloridot, majd diklórmetánban oldott 5 g 1-Γ4(3,3,5,5-tetrametiloíkiohexil>feni 1)etanont. (V,1 vegyület) adunk, A reakolöelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 17,1 mi klórgást (d = 1,565, -73 °Ü-on folyékony állapotban mérve) bubo)2 rékoitatunk bele. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és víz/jég elegyet adunk hozzá, A képződött elegyet díkiérmetánnal extraháljuk, a fázisokat elkülönülésük után. elválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot szilikagéi oszlopon, cíkíohexán és dikiórmetán 7:3 tér fogatarányú elegyével -elválva kromatográfiásan tisztítjuk, így 74 %-os hozammal 64 °ü-on olvadd terméket kapunk,
A következő dikior-vegyületeket szintén kromatográfiásan, kü lőnitjük el;
Ι™[3,5-Diklór-i~(3,3,5,ű-tefcrametilciklohenil)fenil]©tanon, V.6 vegyület (7.8): R;. - 3,3,5, 5-tetrametileíklohexílesöpört; X - 3-Cl; Y - 5 ül
7,9 ís, IKÓ? 7,8 is, ÍH) ; 3,3 (m, 1H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,1 ím, 2H); 1,2 im, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 is, 6H) ,
1-[3, S-DíkXór~4“(3,3,5,S-tetrametilcíklohexil)fenil]etanon, 7,7 vegyület (V.7): Rj ~ 3,3,5,5-tetrametilciklohexilcsoport; X - 3-Ci; Y - 8 Cl bb-NbR; 7,6 (s, ÍH); 7,2 is, ÍH) ; 3,3 (m, 1H); 2,6 is, 3H3; 1,5 (m, 2b); 1,2 (m, 4H) ; 1,1 (s, 6K) ? 0,9 (s, 8K),
Az 7.5 vegyűletre leirt eljárást követve a következő vegyületeket különítjük el:
X~ (3~ (Klox-4- (3,3-dimet.ilcíklohexil) fenil] ©tanon, V. 8 vegyület (7.3); R, - 3,3-dimetilciklohexílesöpört; X ~ 3~ÜI; Y - H 7(-773: 7,9 (1, s); 7,3 id, 1b); 7,4 id, la) ; 3,1 (m, ÍH); 2,5 (s, 3H) ; 1,3-1,1 ím, 8b; ; 0,9 (s, 3 b); 0,8 ís, 3H) .
1-[3~KXór~4~(tere-bűtől)fenil]«tanon, V.9 vegyület i'V.S): Kg ™ here-botélcsoport ? X ~ 3-C1; Y - B ^b-HMK: 7,8 is, lü); 7,7 (d, ÍH); 7,5 id, 1b); 2,5 (s, 3 b); 1,4 is, 9H) .
1-(3, S-DikXór-4-eXklohexiXfenil)etanon, V.XÖ vegyület Í7.1Ö): Rs ~ cíkiohexíicsoport; X - 3-C1; Y - 5-C1 Ι™ (3“XXor~ (é, 4-d.imetilcíklohexil) fenil]©tanon, 7 11 vegyület •iV.Xl!·: Rs ~ 4,4~dimetilciklohexiiosoport; X ~ 3--C1; Y - H « * XH-NKR: 7,9 .s, In) ; 7,8 (ά, 1H); 7,5 (d, IH); 2,8 (m, 1H) ? 2,5 (s, 3H) : 1,8-1,1 (m, 8'H) ; -0,95 ís, 3H5 ; 0,8 ÍS, 3H)
9, előállítás
Χ- í3-Xlór-4-hidroxifeni!)etaaoa, VXX,X vegyűlet (VII.1}; X - 3-Cl.;. Y - H
63,5 ml 2-klór-l-metoxibenzoi 500 ml 1,z-dikiéretánnal készült oldatához közömbös atmoszféra alatt 167 g alumíníumtriklcridot adunk, maja 167 g acetii-kloríd 200 ml .1,2díklóretánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4.8 órán át 45 °C--on melegítjük. Ezután víz és jég ©legyébe öntjük és- diklőrmetánnai extraháljuk. A szerves fázisból az oldószert csökkentett nyomáson 1epároljuk, és a visszamaradó anyagot sziiikagél oszlopon cíkiohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú. elegyével eluálva. kromatográfiásan tisztítjuk. A VII, 1 vegyületet cikiohexánbói átkristályosítjuk; op. - 107 -C.
10, előállítás
Ciklohexil-etil-íprop-2-inil)-amin, 4.1 vegyűlet
30,3 mi oiklohexil-etil-amin, 29,7 g kálium-karbonát és 300 ml acetonitrí 1 ©legyéhez 20 ml 80 %-os 3-brőmpropint csepegtetünk, A reakcióelegyet 12 órán át 50 °C-on és 6 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután szúrjuk, és a szűriétből az oldószert csökkentett nyomáson .1 ©pároljuk. Az V.l. vegyületet desztinációval tisztítjuk.
ü-bHR: 3,3 ís, 2H; ; 3,0 (sf 1H;: 2,5 (q, 2H5; 2,4 (m, Inig 1,81,1 10H) ; 1,0 (t, 3H;.
A következő vegyüieteket ugyanilyen módon állítjuk elő:
Ciklohexii-metil-íprop-2-inil>-amin, 4.2 vagyaiét
Ciklohexil-izöpcopí1~íprop-2~ioil)-amin, 4.3 vegyűlet
11, előállítás
Ciklohexil~et.il” (bút~3~iníl)-amin, 4,4 vegyűlet
a) But-3-in-<4-metilfenil5szuifonát ml pirldínhez 80 -ü-on 74,8 g tozil-kloridőt adunk. Az elegyet ezután 15 *C~rs hütjük, és 25 g but-3-in~l-o.lt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 őrá:', át keverjük, majd 15 ’C-on 70 mi vízzel hígítjuk. A képződött elegyet dletíléterrel extraháltak, a szerves fázist híg vizes kénsav-oldattai, « «·» majd telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk, Ezután az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk.
7,8 id, 2H) ; 7,4 <d, 2H); 4,0 it, 2n); 3,8 £s, IH) ; 2,5 it, 2.H) ; 2,4 is, 3H) .
b; 57,3 g a) lépésben kapott vegyület, 21,7 g nátrium-hidrogénkarbonát, 35,7 pj. ciklohexil-etil-amin és 100 ml dimetílformamid elegyet 12 árán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízbe Öntjük és dietil-éterrel extrabáljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Desztilláoióvai a. vart amint különítjük el; fp. ~ 32-94 0 C (13 mbar nyomáson) ,
12, előállítás (4-Acstil-2-kl0rfen.il) -trif luormetánszulfonát, Va.l vegyület iVa.I): X = 3-Cl; Y - Η; Z - OTi
26,7 g 1-(3-klór-4-hidrox.ifenil) etanon (VII,1 vegyület) és 700 ml pirídin elegyéhez 0 °C-on 26,2 ml trifluormetánszulfonsavanhidridet csepegtetünk. A reakciőelegyet 0 °C-on 36 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson. lepároljuk, A maradékot 0,1 n sósav és diklőrmetán elegyében felvesszük. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton. szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson 1epérőljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-ecetét 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásait tisztítjuk.
ÜDbMR: 8,2 is, 1HÍ ; 8,0 íd, lő) ; 7,8 íd, IH) .
A kővetkező vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk, elő.
(4-Acetíl-2, δ-diklórf enil) -trif luormetánszulfonát, Va,2 vegyület ÍVa.2): X 3-Cl; Y ~ 6-Ci; S ~ OTf
Έ-®?,.: 8,2 (S, 2H) ; 2,5 is, 3b) .
(4~Bróm.“2“klórfenil)-trifXuormetánszulfonát, XIXa..l vegyület 4br óm™ 2 - klór fenolból kiindulva.
(Illa.1>: X - 3-Cl; Y = H :K~XMA: 8.1 is, IX) 7,7 (d, IH) : 7,6 (d, ÍH) .
13. előállítás <2~Klőr~4~[3-ícikloneKÍl-otil-aminoJprop-l-iniljfenil)triOuormefcánszuXfonát, ía«l vegyület íla.l) : 2 = OTf; X = 3-Cl; Y - H; « cikloh-3Xil~et.ilam ί η o c s -opo r t g (4-br'óm-3-klórt enilí -trifiuormetánszniíonát (Illa.l ve gyület), 0,06 g réz-jogid, lö mi pirídin és 20 ml trietil-amín ©legyéhez közömbös atmoszféra alatt 2,14 g ciklohexíl-etílíprop-2-inil) -amint (Vll.l vegyület}- és 0,413 g diklórbisz {trí fenilf oszf In) palládium íVl)- katalizátort adunk. A reakciós legyet 2 órán át visszafolyat-ás közben forraljuk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten hagyjak állni. Ezután szűrjük, és a szűrietből az oldószert csökkentett nyomáson lepáróljuk. A visszamaradó anyagot sziiikagéi oszlopon diklórroetán és etanol 100:0-től 99:1-ig változó térfogatarányú elegyével elválva krcxnatográílásan tisztítjuk. Az elkülönített vegyületet dikiőrmetánban felvesszük, az ©legyet szűrjük, és a szűrletbői az oldószert csökkentett nyomáson iepároijuk; hozam: 76 % :'K-NMR: 7,8 fS, 1H>; 7,6 (d, 1H) ; 7,5 (d, 1H); 3,6 ís, 2H); 2,6 (q, 2E); 2,4 r, 1E); 1,3-1.1 ín, 10H;; 0,3 (t, 3K} .
14. előállítás
1-[3-Klór-4~{4~fluorfenil)fenil]etanon, V.12 vegyület {V.1.2): Ei - 4-fluorf eni lesöpört; X - 3-C1; 2 - H
19,7 g (4-acetil-2-klórf©níl5 -trifluorxnetánszulfonát íx.l vegyület), 10 g 4 -fiuorfeniibórsav, 2 g tetrakrsz{trifenilfoszfín)palládium, 17,3 g nátrinm-karbonét, 34,5 ml víz, 591 ml toluol, 2Q0 ml etanol és 5,51 g lítiumklorid ©legyét közömbös atmoszféra alatt 8 órán át 60 °C--on keverjük. Ezután a keverést szobahőmérsékleten még 12 órán át folytatjuk. A képződött ©legyet szűrjük, és a szűrletbői az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szílikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 97:3 térrogatarányú elegyével elválva kromatográfiásan, tisztítjuk; hozam - 94 % E-EER: 8,0 ís, 1H> ; 7,3 íd, ÍH); 7,5 <m, 38-),- 7,3 ím, 2Hb 2,6 (s ,· 3H),
Az V.13 - V.17 vegyületeket, amelyeket az 1. táblázatban adunk meg, ugyanilyen módon állítjuk elő:
6 » * venyületel
1-(2, S~DikIórfox£©nxX~4~iX)etanon, V.18 vegyslefc (V,1SH ~ fenilcsoport? X = 3-Cl; Y = 5-01
-RRR; 8,0 {s, 2H) ; 7,4 (it, x ('rt'i W) * f\ í > j l-(2, S~Sxklór~4 ’ ~f Xuorbí5enil~4~il) stanca, V. IS vegyület
19} x R· ,UOJ
Oi-RMR χχ lesöpört 3 (m, 4H)
3--G1; Y ~ 5-Cl
15. előállítás
XV»1 vegyület íiV.i;·: Ri = 3,3,5,· 5-tetrametíiciklohexilcsoport; X -· 3-Cl; Ύ ~ u 3,72 mi dimetilformamid 20 mi vízmentes dikiőrmetánnal készüli oldatához ~5 °C és 2 eC közötti hőmérsékleten 3,51 ml oxalii-klorídot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután gyorsan 3,92 g l-[3-kl6r-4~ (3,3,5,5-teframetiloiklohexil) fenil] etanon (V.,6 vegyület) 10 ml diklcrmetánnai készült oldatát adjuk hozzá, és az «legyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően víz és jég ©legyére öntjük, majd 20 ml 2,34 mólos vizes nátrium-etoxid-oldatot adunk hozzá, A képződött elegyet 50 ml nátrium-hidrogénkarbonat-oldattál és 50 ml vízzel mossuk, a fázisokat elkülönülés után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat szilíkagél oszlopon ciklohexén és etilacetát 97:3 térfogatarányú ©legyével eíuálva kromatográfiásan tisztítjuk,
di-HMR: 10,2 Cd, 1Ή) ; 7,7 (s, IH)? 7,5 íd, IH); 7,3 íd. IH); 6,6
(d, IH); 3,4 (m, IH); 1,5 (a, 2H); 1,3 (m, 4Ή) ; 1,1 is, SH) ; ü, 9
ÍS, OH),
A 2. táblázatban látható 17.2 - IV ,17 vegyületeket ugyan-
ilyet módon állítjuk sió.
2. táblásat
(iVA) általános képletü vegyüietek
(Vegyül© (fc mp.; °C vagy 71 M4R
CH; ÜSC-^L^ h^V ch2 H 10.I (d, IK); 7,3 (m, 2K); 7.4 Cm, 2H·; 6.9 (m, IH) ; 2.9 ím, IH); 1.4-0.8 Í18H)
u FY / i K 146
«««X ♦«<-« í* ♦ * » * # ♦ * J> » * * ♦ χ ♦ '♦ «
ΧΧΦ « ΦΧ« «« ΧΦ
,π/,4 ο- η
IV. 5 F \ // ντ~ Η
Η-°νΕ· 10.0(d, IH) ; 7,8 (s, IH);
ΓΙ’. 6 V/.......... Cl 7.7(d, ÍR); 7,4(d. IH) ; 7<ö(d,
IH); 3,1 Cm, IH) ? 1.8-1. 1 (m,
8H); 1,0 (s, 3H) ? 0,9 is, 3H)
CH, ί °
17. 7 Η’ετ Cl
F_/r~v
17. 8 Vzr/ Cl 139
ί 17. .9 Cl
F
Ιΐ',Λ 13 F......../ : Cl
ί F
17. 11 / 1 Cl
0,-^fV-
IV. 12 S=Á Cl
H^CO...........¢, - 10.led, IH); 8.0(s, ÍRJ; 7,9
IV, 13 s=/ Cl (d, IH);
7.6-7.3 (m, 3H); 7.1 (m. 2H) ;
7.0
(d, IH); 3.8 («, 3H?
φ- χ ΦΦ * « φΧΧ φ ♦ * X ♦ * * « ** φ ΦΦφ φφ Κ«
n3C /-\
?x /
JF. 14 H?C V-~~' Cl
10 id, 1B); 7.9 { s, iHs ; 7 .8
cd. IH); 7.5 d, IH? ; 7 . 0 ód,
PH) ; 4.8 (m, 1.K); 1.7-1 ,1 07
8H) ; Ö.9S (S, 3H) ; 0,9 ís, 3H
3, táblázat (Σ ν Β) ά i t a 1 ános képi e f u_ p· e g y ú X & t e k
Vegyület i Ki y o.p.; °C vagy CH
ΩΗ r *3
K3C-^J 10.1 d: IH); 8. 0 (s,
JF. 25 \ / h3c-V CH. 5-Cl IH ) ; 7.9 is, IH) ; 1K); 7,1 id,
3.9 í ír , IH;; 2.1 im, '
2H) : )
1.3 im, 4B); 1.1 { 3 < í
OH) ;
0,9 is, OH)
CHS H,C—/ .. -y 10.0 (ö. IH >
ΐ 2 VI16 / V W” H3c- ch3 x.. 1 7.8-7.4 6.0 id, IH) ; ím, 2H) PH) 3.2 (m,
1.0-1.2 {in, 6H)
\ 1.0 is, OH); 0.9 ís,
OH)
1
.ΠΛ.17 \=/ 5~C1 108
*Φ*Κ *»*'> ΦΦ Φ*Φ*
Φ Φ * * Φ * φ Λ *ΦΦ ΦΦ« >
X Φ Φ « > Φ <
1δ. előállítás
3~Klór™4“ <3,3,5~5~tefcrametilciklohexs.X) teniletln, XX,1 vegyület (11,13 : Rí - 3,3.,5.,5-tetrametílciklohexilesöpört; X ~ 3-Cl; Y ~ H
5,3 g náfcrium-hidroxid.ot közömbös atíaoszféra alatt és élénk keverés közben 15C< mi vízben oldunk. Az oldathoz 30 ml 1,4··· dioxánt adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. Szukán 130 ml 1,4-díoxánban oldott 15 g 3-klór--3- [3~klór-4- (3 /3,5,5tetrametileiklohexil;fentijpropenáit adunk hozzá gyorsan, és az elegyek 1 órán át vieszafolyatás közben forraljak. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és nagy térfogat diklörmstánba öntjük. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson .lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon ciklobexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk; hozam - 80 %.
Üi-NMR: 7,5 is, IH); 7,3 (u, 2H); 4,2 (s, ÍH); 3,2 (m, ÍH); 1,4 (m, 2H) ; 1,2 (m, 4H) ; 1,0 (s, ŐH; ; 0,3 is, SHi,
A 4. és 5. táblázatban látható II.2 - 11.15 vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
4. táblázat (HA) általános képietü vegyüietek
Vegyület X o.p. ; °C vagy iH
SH, ep-ő...... / \...... 7.3 iá, 2H) ; 7,2 (d, 2H; ; j
..... OS 4.1 (s, IH) ; 2.9 (ti. ÍH! ;
1.5 1.1 (m. SH}
1 . 0 (S, 6Ή) ? 0.9 is. sh;
f Ύ
rr\ < A A
syh’ 7,4 is, IH) ; 7.3 (ö. 1H3 ; :
II. 4 \......./ Cl 7.2 id, 1.H) ; 4.0 (s, IH) ; I
3.0 <m, IH) /
χ* κ««·» «.«. ««.«<« * » ♦ * « ««« ««« * « « X « «
φφ>Χ «χχ,φ y* 4 4 4 4 » * * 4 4 ♦ 4· -»♦·*: *44 X * 4 4 X 4 4 X
X4 4 »** 4# *4
5, táblázat
17. előállítás
3,5~Dxfluorfenilbórsav# 2.1 vegyület g 1-bróm-3,5-dxfluorbenzo-l és 300 ml. dietil-éter elegyéhez -78 °c-on 91,5 .ml terc-butil-lítium-oldatot adunk. A reakciós legyet 1 órán át -78 °C-on keverjük, majd 1.4,2 ml trimetílborátot adunk hozzá. A keverést még 1 órán át -78 °O~on, majd 12 órán át -szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyhes 200 ml 1 n sósavat adunk, A képződött elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson 1-epáro.ljuk. A maradékot ciklohexánban felvesszük, és a csapadékot szűréssel elkülönítjük.
♦·*
7,4. (m, 3K) ; 7,2 Cm, 2H) ,
18. előállítás
4-Brőm-3-klőracetofenon, Ve. 3 vegyület
S7a.3}: X - 3-Cl; Y - Η; Z = Br
133,34 g alumínium-klorid és 600 ml diklórmetán elegyéhez 0 °C-on 100 g 4-brőmacecotencn 2Sö mi di ki érmet ánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át 0 °C~on keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 28,3 ml -75 Λό-οη elöfagyasztott kiért buborékoltatank bele. A reakeiőelegyet 12 érán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hidroiizáljuk, A fázisokat elkülönülésük arán elválasztjuk, a vizes fázist diklörmetánnal extraháljuk. a szerves fázisokat magnézium-szulfáton, száritjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot hexánból át.kristályosát juk.? hozam - 57 °C? op. 80 °C.
19. előállítás
3-Xlór~3~ {4~bróm~3~klóx£enxl)pr©pe3aál, XVa. 1 vegyület
CiVailí : X - 3-Cl; ¥ - H; S - Br
IS ml dimet llf orinamio és 20Q mi dl ki örmetán elegyéhez 3 ”C és S i közötti hőmérsékleten élénk keverés közben 15,08 ml oxalil-kloridot adunk, Szobahőmérsékletre való melegítés után az elegyet 30 percig keverjük, majd 13,4 g 4~forőm~3~klóraceto£enon (Ya.3 vegyület) 40 mi diklörmetánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióeleoyet 1.2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 18,9 g nátrium-ecetét 50 mi viszel készült oldatával hidrolizáljuk. Az elegyet 80 percig szobahőmérsékleten keverjük, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk,- a vizes fázist dikiérmetannal extraháljuk, a szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot eiklohexánbol átkrístályosítjuk; hozam - 87 é? op. = 134 <;C
20. előállítás [3-(á-Bróm-O-klórieníl)prop-2-iníÍlcíklohexlX-etll-amín, Xa«2 vegyület (la.2); X ~ 3-Cl? Y ~ Κ; Z = Br? -M2Rj = cikiohexil-etí1aminoesoport
a) l~Brom~ 2-kiér-4-etinilfoenzol ♦ ΦΧ» «»»♦ 0 0 00JÍ0 g nátrium-hidroxidot közömbös· -atmoszféra alatt 230 ml vízben oldunk, és az oldatot 120 ml 1,4-dioxán hozzáadása után 80 “C-ra melegítjük, Ezt követően 17,5 g 3-klór-3~(4-bróm-3klórteni1)propánéi 400 .ml 1,4-dioxánnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 80 °'C~cn 30 percig keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 2300 ml diklórmetánnal hígítjuk. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfáton száritjük. A vegyületet diklőrmetán/i,4-díoxán. elegyben oldva a jelenlegi formájában használjuk fel a következő lépésben.
b} (3 -{4-3róm-3 -k1örfenί1)prop-2-ini i]cik1ohexi1-e t i1-amin
10,36 ml étii-eíklohexil-amin és 400 ml 1,2-dimetoxiétén elegyéhez 36 %-os· vizes formaldehid-oldatot adunk. A képződött oldatot az előző lépésben kapott oldathoz adjuk 0,30 g réz(II)kl-orid-díhidrát jelenlétében. A reakciőelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hálni. Ezután szűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a. visszamaradó anyagot szilikagéi oszlopon diklórmétán és etanol 99:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott vegyületet. dietii-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így a vegyületet hidroklorid formájában kapjuk.
•H-KMR: 7,7 <d, lök; 7,6 (s, 1H{; 7,2 (d, 1H) ; 3,5 !s, 2H) ; 2;6 (q, 2H; ; 2,4 ún, 1KÍ; 1,8-1,1 (m, 10H) ; 0,9 ít, 3H) .
21. előállítás
2-Klór-4-H,4-dimetiloiklohexil)fenol, XX.1 vegyüiet
a) 2-E1ŐX-4- ί 1-hidroxi-4,4-dimetiloik.lohex.il) fenol
15,1. g 4-forőm-2-klórfenol .1.50 ml tefrahídrofuránnal készült és -78 ’C-ra hűtött oldatához 100 mi 1,0 mólos hexáno.s n~butIliit ium-olda tót adunk, és a reakcióelegyet -78 °C-os 1 órán át keverjük. Ezután 10,1 g 4,4~dímetíiciklohexanont {3.1 vegyületet) adunk hozzá, és a keverést -78 ^C-on további 30 percig, majd szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 1 n sósavval hidrolizáljuk és eti.l-acetáttal extrahál. juk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd sz oldószert
X- ΦΦΦ* «Φ ΦΦ«Φ φφ * * φ * fc X ΧΦΦ ΦΦ* Φ
V Φ Φ * » Φ φ
ΦΜΦ Φ Φ*Χ ΦΦ Φ* csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot szüikagél oszlopon ciklohexán és etil-eceté.fc 98:2-től 90:10-ig változó térfcgatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan. tisztítjuk, így 11,8 g szilárd anyagot kapunk.
Ü-kbR: 7,4 (s, W; 7,2 íd, 28j ; 6,9 íd, 2H) ; 4,5 ís, IH) ; 1,91,1 Cm, 8H) ; 0,9 (s, 6H) .
b) 11,8 g 2-klőr-4~ {I -hidroxi ~4., 4-dímetíieiklohexil) fenol és 200 mi ecetsav elegyéhez 50 mi 57 %-os vizes hidrogén-jodid-oidatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk, A maradékot diefc.il-éterben felvesszük és nátrium-hidroxid-oXá&ttal, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vizes nátrium-hidrogénszültát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnózíum-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepáróljuk. A visszamaradó anyagot süiikagéi oszlopon ciklohexán és etilacet.át 95:5 térfogatarányn el©gyével eluálva kromatográfiásan tiszti tjük.
:H-hhR: 9,8 ís, IH); 7,1 ís, 1K); 7 (d, iH); 6,9 íd, ÍR}; 1,9 ím, IH) ; 1,6-1,2 ím, SH} ; 0,9 ís, baj .
A IX.2 - IX.4 vegyuisfeket ugyanezzel az eljárással áliitjul· elé.
4-<Ademantán-2-il)-3,S-di'klórfessol, XX.2 vegyület, amelyet XXa.l képletü vegyületböi és adamantán-2-onboi kapunk.
dí-hh-m 10,1 ís, IH; ; 6,8 (s, 2Hj ; 3,4 (s, IH) ; 2,4 is, 2hJ ; 2,81,4 ím, 12H}.
4-(Adomántán-2-il}fenol , IX. 3 vegyület
Ü-kbx: 9,1 ís, IH) 7,1 (d, 2H) ; 6,7 íd, 2Bj - 2,8 (s, In? ; 2,4 ís, 2hí; 1,9-1,4 ím, 12H).
4- (Adamaatán-S-ll) -3-klórter.ol, XX. 4 vegyület
Ü-bhR: 9,8 ís, 1ΗΓ; 7,1 ís, IH) ; 7,0 íd, ÍKÜ 6,9 íd, IH) : 2,8 ÍS, ÍR); 2,3 ím, 2H) ; 1,9 (m, SH) ; 1,7 ím, 6H)j 1,5 (m, 2H) .
22, előállítás
4~CTetrahidröpirán~4~iX)£ea<xL<r XX. S vegyület
a) 4- {3,6-I>ihidropirán~4~il} fenol
12,7 g 4-brőm.fen.ol és 150 ml tetrahidrofurán elegyéhez
-40 °C-on 180 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot és 8,1 g
J
Λ A φ-χ
4-tetrahidropíranont adunk. A reakciöelegyet 13 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 n sósavval hidrolizáljuk. A képződött elegyet több alkalommal dléti 1-éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium.···.szulfáton szárítjuk, és sz oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 3Ö:lö-töI 8ö:2ö-ig változó férfogatarányú elagyéval elválva kromatográfiásan tisztítjuk.
3,4 ís, IH); 7,2 íd, 1K) ; 6,7 íd, IH; ; 6,0 ít, IH) ; 4,1 íd, 2H); 3,7 (t, ,2H>; 2,4 ít, 2H) .
ó; 5,5 g 4- (3,5-di..hidropirán-4-íl) fenolt 550 mg 10 %-os szénkordozős palládiumkafalizátor jelenlétében 100 mi metanolban 3 órán át hidrogénezünk. Az elegyet ezt követően szűrjük, és a soűrletből ez oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
•ö-HHH; 9,1 ís, IH); 7 íd, 2H) ; 6,6 íd, 2Hs ; 3,9 (m, 2H) ; 3,4 (m, 2H)? 2,6 Cm, IH); 1,6 <m, 4ü) .
A következő vegyűletet ugyanilyen módon állítjuk elő;
- (4,4 -Diiaefeilciklohexxl) f enol, IX .6 vegyület (s, IH) 7 íd, 2H) ; 6,7 (d, 2H; ; 2,2 ím, 2H) ; 1,6-1,2 Cm, 8H); 0,9 is, 6H>
23, eroalrrias
4-íAdamanfcán~2~ll}-3,5-difluorfenol, IX.7 vegyület
a) 2-í2,6-Difluor-4-metoxifenl1)-adamantán-z-oi
4~Brém~3, 5--ditluor£enil~mstii---éterbői kapjuk egy ekvivalens n-butíl-lítium jelenlétében a 22a) előállításban leírt eljárással .
b) .13 g fenti lépésben kapott termék, 200 ml hidrogén-jodidoldat és 200 ml eoetsav elegyét egy éjszakán át keverés és vissszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük és tört jég és nátrium-hidrogén-szuif it. elagyéba öntjük, l n nátrium-hidroxíd-oldattál végzett semlegesítés után a képződött alegyet diki őrmetánnal extránáljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lapároljuk 24, előállítás
Φ* φφφφ φφ φφφφ * * » φ * «*φ φφ* fc * * φ φ * φφ* ΦΦ; φφ
E2-Klőr~4-(4,4-dijuefcilciklo5iexii)fenil}~trlfiuormetánezulfonát, XXI.1 vegyület
9,7 g 2-klór-4- (4,4-dimetílcÍklobexil5 f enol (IX. 1 vegyület) és 60 ral piridin. elegyéhez 5 °C~on 8,2 ml telfluormetánssulfonsavanliidridet adunk, és a reakeióelegyet 0 °C-on 30 percig állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután hi.droiizál juk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson letároljuk. A visszamaradó anyagot toluolbán felvesszük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepáróljuk. A maradékot szilikagéi oszlopon, ciklohexán ás etil-acetát 100;0től 99:. 1-ig változó térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 15 g vegyületet kapunk,
ÚI-XXR: 7,7 (Sí IH; ; 7,5 (d, IH) ; 7,4 .d. 1H> ; 2,5 (m, IH? ; 1,61,2' Cm, 8H); 0,92 (s, 3H) ; 0,86 (s, 3.H) .
A ΙΙΙ,ζ - III.7 vegyüieteket ugyanezzel az eljárással állít juk elő.
[4-(Adsnantán-2-11)-3,S-ő-iklórfenilj-trifluormetánszulfonát,
X X1.2 vegyűlet di-NXE; 7,7 (d, IH) ; 7,6 (d, IX) ; 3,6 (n, 1X5; 3,0-1,0 (m, 14B) . [4-(Adamantán-2-il)fauil]-trifluormetáuszulfonáfp XXX „3 vegyület Úi-NXE: 7,5 (ö, 2H) ? 7,4 Cd, 2X5 ; 3,0 (s, 1X5 ; 2,4 (s, 2X5; 1,9 Cm, 5H5 ; 1,8-1,5 (m, 7X5, [4~ CAdamantán~2~il)-3-kIórfenil}-trifluormetánszulfőnét, XXX.4 vegyület ;H-XXE: 7,6-7,4 (m, 3X5; 3,0 (s, IX); 2,4 (m, 2.H) ; 1,9 !>, 5X5 ; 1,8-1,4 (m, 7H), [4-(Adamantán-l-il)feni!)-trifXuormetánszulfonát, XIX.5 vegyület LH-NME; 7,5 Cd, 2X5; 7,3 (d, 2X5; 2,1 (ra, 3X5; 1,8 (m, 6X5; 1,7 (m, 6X5 .
[4-(Tetrahidropirán-4-il>fenil]-trifiuormetánszuXfonát, XXI, 6 vegyület :ÍH-XXE; 7,4 is, 4X5; 3,9 (o, 2X5; 3,4 (m, 2X5; 2,8 Cm, 1H5 ? 1,7 Cm, 4X5 .
[4- (4,4-Dim.etiIciklohexíl) fenil] -trifluormetáneznXfonát, XXX. 7 vegyület *
’-H-SHR: 7,4-7,3 (m, 4H) ; 2,6 (m, 1H) ; 1,6-1,2 fm, 8H) ; 0,93 (s,
3H) ; 0,90 (s, 3H) .
A következő példák szerinti vegyületek, amennyiben másképpen nem utalunk rá, (1) általános képietü vegyületek, amelyekben n -1 és ~NR;?b - oiklohexii-etil-aminocsoport.
X» példa (3- [4- (Adamantán-Ü-il} fenil)prop-2~iniX} ~cikiohexíl~etíl~-amin~ hidroklorid (1): R: - adamantán-2-ilesöpört; X - E - H; A - -üsü- csoport
11,2 ml oikiohezí1-efcil-amin és 100 ml 1,2-dimetoxietan elegyéhez 8,6 ml 3 6 %-os formaldehid-oldatot adunk, és az eíegyet 2 érán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt az oldatot 16 g 2-(4-et Írd. 1 f eni I} adamantán (11.3 vegyület!, 0,58 g réz(11)-kioriddihídrát és 400 ml 1,2-dimetaxistán elegyéhez adjuk. A reakcióeíegyet 2 órán át visszásoiyatas közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, A visszamaradó vegyületet diefc.il-éterben felvesszük, az oldaton hidrogér-kloridot buborékol tatunk át, és a képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk; op, = 124 A (Hül O,5 H2O) .
(3-(4-(3,3,5, S-TefcraasetilcikloheKxX)fenil}prop-2ínxl>cikiokénál-etil-amin-bidroklorid (1) R, - 3,3,5, S~netrametilciklohenílcsoport; X Y - H; A -OsC- csoport
Op. 150 QC (Hül-0,1 ΪΑΟ) .
6. táblázat (IS) általános képiétü vegyületek
i*
HCl
0.1 H;;O
2.6 íq, 2H); 3.6 (s, iH; 7,1-7.4 (m, SH;;
7.6 (s, 1K)
(a) 7,4 (m. 2K) ; 7,3 (d, IH) ? 3,6 (s, 2H) ; 3,4 íja, IH);
2,8 (m, IH); 2,6 (q, OH;? 1,3-0,9 (m, 27H).
[3- (2,, g~DikXórbi£©nil~á-il)pr©p~2-inill-ciklohexii-etil-aminhidroklórid (I) ; lö - fenilcsoport; X ~ 3-Cl; Y - 5-C1; A. - ~OC~ csoport;
Op. - 205 *C (HC.1.) .
13. példa
A vegyület azonos a 7. példa szerinti vegyülettel, azonban eltérő eodon állítjuk elő.
3- (2-Xlór~3 * fluörbifeníl~4-il)prop-2»iniXj -ciklohescil-etilamin- h idr oki or i d (I) ; Ri ~ 3-fluorfenilesoport? X - 3-Cl.; Y - H; A - -C^C- csoport
3,4 g {2~klőr~4- (.3-(ciki ohaxil-ebi 1-amino) prop-1inil]fenil}-trifluormetánszalfonát (la.l vegyület), 1,23 g 3fluorfenilbőrsav, 2,2 g nátrium-karbonát, 10,4 ml víz, 0,68 g lítium-klcrid, 75 ml toluoi, 25 ml etanol és 0,7 g tötrakiso (trifenilfoszfinípalládium elegyét közömbös atmoszféra alatt keverés és visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk. A képződött elegyet szűrjük., a szűrletbűi az oldószereket leporoljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon diklőrmetán és etanol 99:1 térfogataranyu «legyével elválva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott vegyületet dietíl-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-kioridot baborékoltatunk át. A képződött szegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett, nyomáson leporoljuk; op, 130 °C (HCl-0,2 H2O) ,
A 14. és 15. példa szerinti vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
7. táblázat (IC) általános képletű végyu1etek
Példa o.p, ? °C (só, hidrát)
14 ci )”V- 155 HC1
•Ο
Μ* » *
Χ*«*
X « « * ♦
XX
λ példa {3- [4-(Adamantán-S-xl)-3-klórfenil]prop-2-Inxl}-ciklohexil-efcilamxn-hidroklorxd (1} ; ίο - adamantán-2-ilcsoport; X - 3'-Cl; Y - H; A ~ —OaC- csoport.
a) 2- í 2 ~K1 ór-4 - (3 - (ciklohexi'l-etil-amíno) prop-linil] £ en.il) adamant.án-2-ol [ 3 - i 4-Br0m-3-kl6rfen.il} propen-2-ínii} ~ciklo.hexi 1-etí.l-amínhidrok.loridot dietil-éterben 1 n nátrium-hídroxid-oidattal kezelünk a bázis felszabadítására. 17,5 g [3-(4-brőm-3klórfenil}propán-2-inil] ciklohexil-etil-emín és 200 ml dietiléter ©legyéhez -75 °C:-on 30,5 ml 15 %-os hexános u-butii-lítíumold.af.ofc adunk. Az el egyet -75 ^c-on 1,5· órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 7,51 g adamantán-2.-on 100 ml dietiléterrel készült oldatát, adjuk hozzá, és a keverést -7 5 °C-on még 2 órán át folytatjuk.
Ezt követően a rsakoiöelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre me legedni és további .1 órát. át keverjük, majd. hiörolizáljuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon diklórmetán és etanol iööxO-tő-1 99:1-ig változó térfogat arányú el egyé vei elválva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott vegyületet közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
b) 11,12 g a) lépésben kapott vegyület, 50 ml acetohitrii és 25 ml diklórmetán el egy éhez 9,78 g nátrium-joöidot. majd 6,63 ml klórfcrimetiiszílánt adunk. A reakcíóelegyet 2 órán át 30 °C-on keverjük, majd 25 ml acetonítrilt, 5,12 g cinkport és 2,99 ml ecetsavaí adunk hozzá. Ezután 3 órán át 80 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, szűrjük, a kiszűrt anyaί* χΧΦΦ *»*«
ΦΧΧ* got dietii-éterrel. utánaxmossuk, és a szűr le tét diklőrmetánnal. extraháljuk. Az extr aktionokból az oldószert csökkentett nyomáson leparoljuk... A visszamaradó anyagot szilikagel oszlopon toluol és etanol 37:3 térfogatarányú elegyével, majd ciklohexán és etilacetát 92,5:7.5 térfogatarányú elegyévei eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott vegyületet dietil-éterben felvesszük, és az oldatba hidrogen-kloridot buborékoltatunk a hidrogénklorid-só' előállítására. A képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk? op. - llű °C (HCl-5,3 HjO) .
{3- [4- {4,4-DixaefciXciklohexil}-2~klor£enil]prop~2~iniX} ciklobexil-éti1-amiu-hidroklorid (I): .Ft - 4,4-dimetiicíklohexilesöpört; X = 2-Cl; Y - H; A -CsC- csoport
8,53 g ciklohexi l-etíl-{prop-2-inilj-amin (4,2. vegyület), 1 g [1-(4,4-dimetiioiklohezi'í)-2-klórfenü)- trifluormetánszulfonát (111,1 vegyület), 0,19 g réz-jodid, 3,4 g lítium-klorid, 250 mi trietíl-amín és 100 ml píridin elegyéhez közömbös atmoszféra alatt 1,42 g diklórhisz(trifenílfoszfín)-palládiumot adunk, és a reakeióelegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a. viszszamaradó anyagot szílikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 95:5-00). 90:lö-ig változó térfog a t arányú eiegvével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott maradékot diet11-éterben felvesszük, és as oldatba hídrogén.-kloridot buborékol tatunk, A kivált hidrokloridot szűréssel elválasztjuk, majd éti1-aoetétből é t kr i .s t á 1 y o s í t j uk „ b;~RMR; 11 Ís, UH); 7,6-7,4 ÍV, 22; 7,3 (d, IH) ; 4,3 ÍS, 2H) ? 3,2 (m, 2H) ? 1,5 (m, IH) ; 2,2-1.,1 (a, 22«).? 0,9 <d, ÖH) .
A 18-28. példák szerinti vegyületeket ugyanilyen módon élűt juk elő.
18, példa {4- [4- {Adamantán-2-il5 -2-klórfenii]but-3-inil)-ciklohexil-etilamin-hidroklorid (X) : Rí - adamantán.-2-ilesoporC, X - 2-Cl; Y - H? A - -C^C- csoport; íi ~ .2 * »·♦·»·*· ^Ή-ΗΜΕ: 7,5 (d, IH); 7,4 (s, IH) ; 7,3 (d, IH) ? 3,4-3/2 ím, 4H) ; 3,1 (η, 2H); 3,0 (s, 1E) ; 2,4 {s, 2K); 2,0-2,1 (m, 26HA
8» táblását (ID).....általános képletű vegyületek
Példa Ηχ o.p.; ÖC vagy NMk (só, hidrát)
X Y
19 / 1 7.5 íd, IH) ; 7.2 íd,
i ^*·*· jZ 3-Cl 5-Cl IH· ;
4.3 ís, 2H) ; 3.3 A, 3.H)
2.6-1.1 A 28H)
HCl
Ráy·' 186
H H HCl
0.8 H/0
í 2 2 H,C H,C V'''A Aj y— H H 134
í .-\ Ö — vJ H H 152 HCl
23 U! Aj 3-Cl 6-Cl 196
Oíí*·*’ Xjy HCl
2 4 3-F 5-F 132
-fez HCl
25 3 -Cl 5-Cl 210
HCl
Λ** ««♦« sa; a Ί”. példában leírt eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként 4-bróm-3·-metoxi fenolt használunk (d. Am, Chem. doc., 48, 3129 (1926)1
9. táblázat (IS)_ általános képletű vegyüietek
Példa X ¥ Só hí ®s.
2 6 H H KCI 10.3 (s, IH) ; 7,4 (m, 4H); 4.3
is, 2H);
3.8 (m, IH); 2.4 (s, 2H! ;
2.1-1,1 (m. 3 OH; 1
d' / di Cl H KCI 1Ö.4 (ε, 1H1 ; 7.6 (d, IH); 7.5 |
is, 1.2} ; 7,4 id. 1K) ; 4.. 4 (s , s
2H; ; 3.8 (m. IH) ; 3,4 1.H) ;
2,9 is, IH); 2,4 is, 2H; ? 2,1-
.1,2 (m, 28H)
2 3 3- •Cl Cl KCI 10.3 is, in.) ; 7 .6 (S, 2H)? 4.3
is, 2K) ; 3.5 -1.0 irso 32K)
29. példa { (£}-3~ [3-Xlór-á- (3,3, S,5“tetrametiloíklohexil)tenil]propéxr-2“ il}~ciklohexil~etil-amin-hidroklorid
(.11 : P? ~ 3,3 , .5,5— tetramet iloíkiohexilcsoport,* X - 3-Cl; Y - H; A - (a) képletű csoport g 3, példa szerinti vegyüietet 50 ml petroiéterben közöm bős atmoszféra alatt és környezeti nyomáson 43 ml ciklohexén és
3,5 % ólommal mérgezett, kalcium-karbonátra felvitt palládiumbatálísátor (Lindlar katalizátor) jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet oelifcen át szűrjük, az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon diklőrmetán és etanol 95:5 térfoga.tarányu * » ♦
ί ♦·«· elegyével eluálva kromatográfiásan, tisztítjuk. Az olajos maradékot. dietil-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-kloridot buborékoítatunk át. A képződött csapadékot kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. A 29. példa szerinti vegyületet 33 %-os hozammal különítjük el; op, - 153 CC (HCI >0,1 H^O? .
A. 30-54, példák szerinti vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk eiő:
lö. táblázat (IF) általános képleté vegyületek
Példa IC o.p.; «C (só, hidrát)
CH,
A ;
/ \
3 ö \ )— 17 0
h:A ' HCI
CK3
A
31 132
HCI
32 A'V 138
Ka HCI
0,3 H;0
H,C /-\
33 K V 152
H,CZ \-/
34 <y : i. Ő 2
V / DC1
11. táblázat (IC) általános képletű vegyületek
Példa X y o.p.j °C (só, hidrát)
35 haA C- 3-Cl H 155 |
.........7 HCI |
6 *» # ψ «φφ φ*« « φ * *
Φ φιΧχ « *·* ****
* ♦ β * * «*- ·*».
♦**» * * β, ·♦. « *
XsX k<* V* íH
195
Hül <ή; a megfelelő bázisból kiindulva a fumarátsdkat a következőképpen állítjuk elő:
g bázist 50 ml izopropanolban, és 0,26 g fumár savat 50 °C~ on. 100 ml Izopropanolban oldunk. A kiindulási anyagot tartalmazó oldatot a meleg furaársav-olöatba Öntjük. A reakcl ős -legyet. 15 nercig szobahőmérsékleten kever jük, majd az -oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott kristályokat dietí1-éterrel mossuk, majd aoetonitriiből átkristályosítjuk; op. - 158 °C (tumorát) . A msi.eátot ugyanilyen módon állít juk elő, op. ~ 166 CC (mai©át) .
,:fc! a fumaráto-t a megfelelő- bázisból állatjuk elő; op. - 104 °C (romárát).
12. táblázat (IK)_általános képletű vegyületek
Példa X Y R;< O.p.í °c (sói hidrát)
47 H ü 1 -CH (CHb ; (a)
Hűl
4 8 3~C1 ( H 1 -CHíüHjr; H'€l
0.7 5 öC
49 3-Cl. 5-Cl a 226
HC1
59 2-ül H 1 -CH (Cl-C ? 2 162
Hül ; HSO
5Iíbi 3-Ül S--C1 a -Cib 204
Hűl
52 3-Cl 5-Cl o »·- -CH2CH3 90
HCl ; 8.2 HSO
X * * ♦ * * φ * »«♦ #»» * ♦ W * Φ X * ♦
X φφ <♦ ίΛ; tömegspektrum ESŐ: 332,4 (MH+1 ? 251,3 és 135,3 !fc5 a 44. példában leírt eljárással állítjuk elő, kiindulási anyagként 4.2 vegyületet használunk.
53. példa £<Z) -3~{2,6~Diklórfei£enil~4~xX}pr©pén~2~ill-cikXohexIl-etilasain-hldroklorld (I); Fn ~ leni 1 csoport; X - 3~C1; Y ~ 6-üX; A - (a) képletű csoport op- ~ 120 °C (Hül),
54. példa { (Z) ~4~ [4~ {Adaznantán-2-11) -3-klórf e»xl| but~3~iull) -eíklöheniletil~amdn~hidroklorid (1) : Rí ·- adamantán-z-ílesöpört; X = 3-ül; Y - H; A - (a) képlett csoport; n ~ 2 op, = 178 °C (HCl).
A 13. táblázatban látható vegyületeket a 44. példa szerinti szintézissel állítjuk elő.
13. táblásat (IJ) általatos kép le tu vegyületek
Példa X Y r2 o.p.; °C só, hidrát
55 3-F 5-F 1 X -üüt 182
HÜl
k': 3 - H j ÓZ X ~C;;K3 gum
OÜüj HÜÜ(G0CF3
57 3-ül 5- j á ^OH ••óbb 210
Ül Hül
0.2 H2O
φφφ.
Φ*Φ φ ΦΦΦ φφ <♦
58 3-Cl 6- Cl Ja CsHj 165 KCl (
59 ί \ • ,V o -CH-
3-Cl -K i -Cdh 140
HC1
60{&5
-S _ .'-V 1 6- ~C?.HS 174
Cl KCl
HA.·. /
Sz [
-K -K -Cdb 142
1
ch3 KCl
62 .-P S
2-Cl -K z-t zz -C2K=: 208
KCl
] 63 ............
3-Cl 5- - H 152
I Cl KCl
Kiindulási anyagként 4-bróm-3-metoxifenolt használunk, [ül Am.. Chem, Soo. 48, 3123 (1.926} j χ 1} ~ c i klohexí1 -etil- amin ~ hí droklor i d íz): R: ~ 3 ( 3,5, 5-tetrametilcikiohexilcsoport; X - 3-01; Y - K; A - (b) képletü csoport g 4. példa szerinti vegyület 40 ml toluollal készült oldatához közömbös atmoszféra alatt 24,3 ml 1 mólos toluolos diirobutílaluiv-íniuin-hídrid-oldatot CDIBALR) -csepegtetünk. A reekció-elegyefe 1 érán át 40 °C-on keverjük, majd jég és víz ©legyébe öntjük és natríum-hidroxiddal pH 7-re semlegesítjük. A képződött elegyet diklérmekánnal extraháljuk, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, A visszamaradó anyagot dietil-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-kioridot buborékoltatunk át. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk; op, - 169 °'C (KCl'ö,2 .
A 65-67. példák szerinti vegyületeket a 64. példában leírt eljárással állítjuk elé.
65, példa { (S) -3- (4 - <3 , 3 f 5# S-létrámé tiIcíklohaxil) zeni 1] propán-2-íi;- c1kiohexi1~et i 1-aminhidroklorid (X) χ R; - 3,3,5,5 -tetrametilcíklohexilosoport; 2 - Y - H; A - (fo) képietü csoport Op. - 200 °C élül: ,
66« példa £ (S)-3~[4-(2-Adamantil)feni!}propán-2-11}-ciklohexil-etil-aminhidroklorid (1) ; Fo - adamantán-2-iicsoport; X = Y - R- A - (fo) képietü csoport
Op. - 200 °C (Hűli.
67. példa.
{ (B)-3-[4-(2-Adamantil)-3#5-dikÍór£anil]propén-2~il}-ciklohexiletil-amin-hidroklorid (lj : Ri - adamantán-2-ilcsoport, X - 3-Cl; Y - o-Ci; A - (b) képié tű csoport Op. 224 -0 ÍHCi).
£3-[S-BXór-é-<3,3í5,S-tetrmsetilciklohexiX)fen.il]propil>~ ciklohexi1-etil~amin-feldrokXorid (1): Ri - 3,3,5,5-tetraiaetilciklohexílcsoport, X ~ 3-Cl; Y -· H? A - -CH2-CK2- csoport g 3. példa szerinti vegyületet 0,4 g 10 %-os szénhordozös palládiumratálízátor jelenlétében 50 ml etanolban hidrogénezünk.
A reakcióeíegyet szórjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon toluol és etanol .97:3 térfogatarányú elegyével eiuálva kromatográfiásan tisztítjuk. Az olajos maradékot díetil-eterben oldjuk, és az oldaton hidrogén-kloridot buborékodtatunk át, A képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk; op. - 154 °C (HCI).
A 69-78. példák szerinti vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
14. táblázat _(1K; általános képletű vegyületek
Példa Rt X ο.ρ.í °t (só, hidrát >
HjC·^ R
69 ____/ 17 c
b»s vv HCi
....... 0,2 Hl j
k 182
7 0 ΐ / H HCI
0.6 Hyc
/ 1, F- //' \\ t/ el 129
HCi
*7 'y CH. y..i_ Cl 184
( λ- HCi i
Ci. í
73 s // \ \ Cl 102 HCI
1.2 h2o
F F.......< (> Cl 104 HCI :
* *
77, példa [3- <2 fS~DikX6r£enil-4-il)propi1}-clklohexíI~efcíl~&min~ hidroklorid (I) : Rj. ~ fénilcsoport; X ~ 3-Cl? Y = 6-C1; A ~ ~CH;---CIú~ cső Op, = 128 °C fHCi),
7S. példa <3- [4- {2~Adamas.til} ~3 , S-diklőrfenxl]propii}-cxklohexxl-etxlamin-hidroklorid fi): Rí - .adamantán-2--i lesöpört; X ~ 3-C1; Y ~ 5-C1 - CH; - C H2 ~ CSopor t;
Op. - 220 A (HC1}.

Claims (15)

« 00«0 XX00 00 Λ 9 Λ « 0 V 0 0 0 00 0«» « * * 0 0X0« *00 * «00 00 «« .Szabadalmi igénypontok;
1. íl) általános képlett vegyületek, a képletben
- A jelentése -C^C-, -CH-CH- vagy -CH2-CH2- csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom. vagy metil- vagy metoxiesoport;
- Y jelentése hidrogén- vagy klór- vagy fluoratom?
- Rj jelentése ciklohexilcsoport, amely metilcsopcrttal egyszere sea, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; feniiosoport, amely fluor- vagy klóratómmal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; cikloheptil-, terc-butil-, dieiklopropilmetil--, biciklo[3.2.1}oktan.il-, 4-tetrahidropiranil-, 4tetrahidroti.opi.ran.il- vagy I- vagy 2-adamantíl- vagy adamantán2-élcsoport? vagy r^ jelentése feni 1csöpört, ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
- r2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport., amely adott, esetben trifluormetilesoporttal helyettesített;·
- F.-j jelentése 5-7 szénatomos oikloalkilosoport;
és ezeknek a vegyületeknek gyógyás zat.ílag elfogadható savakkal alkotott addiciós sói, valamint szolvátjai és hidrátjaí.
- {(2) -3~ (4-(adamanlán-2-iI) -3 , 5-dlk.lörf eníl ípropén-2-il) cikiohexil-etll-amín;
- { (S) -3 - [4-íaáamantán-2-íi)-3,5-dxkXórfenillpropén-2-il}ciklohexil-(2~metzletiX)-amin;
valamint a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sói, szolvátiái és hidrátjal.
- ((2)-3-(4-(4,4 -dimetilcik! ohex.il) -2-klór £ eni 1 Jpropén-2 -1.1} ciklohexil-éti 1-amin;
- { ÍS) -3-(4-taöamantán-i-Ii.)-3-kiőrfeniljpropén~2~iI}~ ci ki ohex 11 .-· e fc ί 1 - amin.;
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben
- A jelentése -Osc-, -CH=CH- vagy -CK?-CH2- csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom. vagy metil- vagy metoxiesoport;
- Y jelentése hidrogén- vagy klór- vagy fluoratom;
- Rj, jelentése ciklohexilcsoport, amely metilosoporttal egyszere sen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen 'helyettesített? feniiosoport, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; •cikloheptil.-, terc-butil-, dieiklopropilmetil-, biciklo[3.2.1] oktan.il-, é-tetx'ahidropiranil-, 4tetrahidrotiopiraníl- vagy 1- vagy 2-adamanti lesöpört; vagy R<
ΦΦΧΦ νχ«Φ: Φ V
Φ * ♦
ΦΦΦ «τφ.φ Φ
Λ φ Φ. ♦ *
Χ*« Φ« ** jelentése fenilcsoport, azonban ebben az esetben X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
- R2 jelentése 1-4 ssénatomos alkilcsoport, amely adott esetben t ri £1uorm®tί1csopor11a1 heIve t fcesí tétt;
- r3 jelentése 5-7 szénatomos eikloalkilesoport;
és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciős sói, valamint szolvátjaí és hidrátjaí.
3. Az X. vagy 2. igénypont szerinti (1.1; általános képletü vegyületek, a képletben
- A jelentése ~OC--, -CH~CH- vagy -üib-Ciy- csoport;
- X jelentése hidrogén- vagy klóratom;
- Y jelentése hidrogén- vagv klóratom;
- Rt jelentése cíklohexilcsoport, amely metilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; f ení lesöpört., amely klóratommal, metoxi csoporttal vagy egy vagy két flnoratommai helyettesi tett; terc-botil- vagy 1- vagy 2-adamantilosoport; vagy Tg jelentése fenilcsoport, ebben az esetben azonban X és Y jelentése egyaránt klóratom;
- R? jelentése 2-3 szénatomos alkilcsoport;
és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addíciós sói, valamint szolvátjaí és hidrátjai.
4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol A jelentése (8) konfigurációjú -CH-CH- csoport.
5, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol X jelentése klóra tora és Y jelentése hidrogén-- vagy klóra, zom.
6, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Rí jelentése 3,3,5,5-tetrametílciklohexíl- vagy 3,3dirastilciklohexil- vagy 4, i-dimeiilcikiohexílesopo.rt, fenílcsoport, amely flucratommal egyszeresen vagy kétszeresen vagy 4helyzetben kiőratommal helyettesített; vagy 1- vagy 2a damantilosoport.
X*
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a
- {ÍS) -3-[4-íadamantán-2-il)~3~klőrfenilípröpén-2~il} cl k X ohex IX - e t. i 1. ~ ami n;
- { ÍZ) -3- (4- (adamantán-2-il) feníl)propén~2--il}••••ciklohexil-etilamin ;
8. A 7. igénypont szerinti {(Z;-3 -(4-(adamantán~2~il)-3,5öikiórfeníX)propén-2-il}-ciklohexil-etil-amin, valamint a vegyület gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sói, szolvátjai és híórátjaí.
9. Eljárás az 1, igénypont szerinti, A helyén -OC- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, aszal jellemezve, hogy
a) amikor· η - 1, Hatnioh-reakciót végzünk a íll) általános képletű fenilacetilén-származékkal, a képletben Id, X és Y jelentése az ír) általános képletre meghatározott, formaldehiddel és a HNR2H3 <l) általános képletű aminnal, a képletben R2 és Ej jelentése az ír) általános képletre meghatározott;
b) vagy Suzuki-kapcsolást végzünk az (la) általános képletű vegyülettel, a képletben X, Y, n, R2 és R3 jelentése az íl) általános képletre meghatározott, és :Z· jelentése brőmatom, jődatom vagy trifiuormetánszulfonátcsoport (OTf), és egy Rx-3(0R)2. í2) általános képletű bér-származékkal, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport, bázis és egy fémkatalízátor jelenlétében;
*· νϊ
X «««» ** ♦ X * V X * * « #*« « * * X « * X * ♦ *♦ * ««« ♦ » 99
ο) vagy, amikor R2 jelentése metilesoporbtai egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített ciklohexilcsoport; cikioheptíl-, 4-betrahidropiran.il-, 4tetrahidrot íopiranil-” vagy aáamantélcsoport, egy (la) általános képietü vegyületet, amelyben 2 jelentése jód- vagy brómatom, és egy Rj-nek megfelelő (3) általános képleté ketont bázis jelenlétében kapcsolónk, így (!'} általános képietü közbenső vegyületet kapnak, a képletben X, Yj n, Fb és Bt jelentése az (I) általános képletre meghatározott; az n‘) általános képietü vegyületet ezután szelektív körülmények között redukáljuk;
d) vagy egy (4) általános képietü amint, a képletben n, Rj és ,r3 jelentése az íl) általános képletre meghatározott, és egy (i11} általános képietü vegyületet kapcsolunk, a képletben Rr, X és Y jelentése az (Σ) általános képletre meghatározott, és Z jelentése bróm- vagy jódatom vagy trizíuormetilszulfonát (tririát vagy OTf) csoport, lö.
Eljárás az 1, igénypont szerinti, A helyén -CR~CH- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (!) általános képietü vegyületet, amelyben A jelentése -Caü- acetíiéncsoport, naszoensz hidrogénnel vagy clklohexén jelenlétében hidrogénezünk 2- és E-ízomerek keveréke formájában levő etilénkötést tartalmazó (I) általános képietü vegyületek előállítására, vagy ezt a hidrogénezést hordozóra felvitt fémkatalizátor jelenlétében végezzük 2-formában. levő etilénkötést tartalmazó (!) általános képietü vegyületek előállítására, vagy egy A helyén ~C^C~ acetílenoscportct tartalmazó (I; általános képietü vegyületet fém-hidriddel reagáltatunk S-formában leró etllénkötést tartalmazó (!) általános képietü vegyületek előállítására ,
11. Eljárás A helyén -ÜH2-ÜH2- csoportot tartalmazó 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (!) általános képietü vegyületet, amelyben A jelentése -CH-ÜÜ- vagy -C^C- csoport, hidrogénezünk.
12. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmas.
13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására, amely olyan állapotok, amelyekben az immunológiai aktivitás csökkentése kívánatos, közelebbről autoimmun állapotok kezelésére alkalmas.
14. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása gyógyászati, készítmény előállítására, amely tömörségiek prolii©rációjának leküzdésére alkalmas.
15. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüiet alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására, amely szívverés! rendellenességek kezelésére alkalmas.
HU0201953A 1999-06-11 2000-06-08 Benzene derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same HU228683B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9907396A FR2794742B1 (fr) 1999-06-11 1999-06-11 Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/001575 WO2000076953A1 (fr) 1999-06-11 2000-06-08 Derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201953A2 HUP0201953A2 (hu) 2002-12-28
HUP0201953A3 HUP0201953A3 (en) 2006-03-28
HU228683B1 true HU228683B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=9546664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201953A HU228683B1 (en) 1999-06-11 2000-06-08 Benzene derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6482986B1 (hu)
EP (1) EP1192122B1 (hu)
JP (1) JP4711579B2 (hu)
KR (1) KR100668581B1 (hu)
CN (1) CN1210250C (hu)
AR (1) AR033793A1 (hu)
AT (1) ATE252542T1 (hu)
AU (1) AU768420B2 (hu)
BR (1) BR0011738A (hu)
CA (1) CA2374631C (hu)
CO (1) CO5180554A1 (hu)
CZ (1) CZ299659B6 (hu)
DE (1) DE60006113T2 (hu)
DK (1) DK1192122T3 (hu)
ES (1) ES2208345T3 (hu)
FR (1) FR2794742B1 (hu)
HK (1) HK1042891B (hu)
HU (1) HU228683B1 (hu)
IL (1) IL146545A0 (hu)
MX (1) MXPA01012783A (hu)
NO (1) NO327778B1 (hu)
NZ (1) NZ515529A (hu)
PL (1) PL196491B1 (hu)
PT (1) PT1192122E (hu)
RS (1) RS49998B (hu)
RU (1) RU2248964C2 (hu)
SI (1) SI1192122T1 (hu)
SK (1) SK286390B6 (hu)
TW (1) TWI279398B (hu)
UA (1) UA71959C2 (hu)
UY (1) UY26199A1 (hu)
WO (1) WO2000076953A1 (hu)
ZA (1) ZA200109486B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
GB2410947B (en) * 2004-02-11 2008-09-17 Cambridge Lab Ltd Pharmaceutical compounds
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP1634598A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of piperazine derivatives and analogues for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and/or treatment of disorders of food ingestion
US8039122B2 (en) 2005-03-28 2011-10-18 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Anthracene derivative, material for light emitting element, light emitting element, light emitting device, and electronic device
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
GB0514501D0 (en) * 2005-07-14 2005-08-24 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
GB0516168D0 (en) * 2005-08-05 2005-09-14 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
US7731377B2 (en) * 2006-03-21 2010-06-08 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Backlight device and display device
CN101506163B (zh) * 2006-08-30 2012-05-02 株式会社半导体能源研究所 合成蒽衍生物的方法和蒽衍生物、发光元件、发光装置、电子装置
GR1005865B (el) * 2007-01-17 2008-04-07 Anavex Life Sciences Corp. Νεοι συνδετες των σιγμα υποδοχεων με αντι-αποπτωτικες και/η προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων βιοχημικων μηχανισμων, με νευρο-προστατευτικη, αντικαρκινικη, αντι-μεταστατικη και αντι- αντι-(χρονιο)φλεγμονικη δραση.
US7723722B2 (en) 2007-03-23 2010-05-25 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Organic compound, anthracene derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device using anthracene derivative
FR2915994B1 (fr) * 2007-05-11 2009-07-03 Galderma Res & Dev Procede de synthese de l'acide (z)-3-[2-butoxy-3'-(3-heptyl-1-methyl-ureido)-biphenyl-4-yl] -2-methoxy-acrylique.
US20080286445A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Composition, and method of fabricating light-emitting element
GB0810857D0 (en) * 2008-06-13 2008-07-23 Cambridge Lab Ireland Ltd Pharmaceutical compounds
CN102089282A (zh) * 2008-07-08 2011-06-08 株式会社半导体能源研究所 咔唑衍生物、发光元件用材料、发光元件以及发光装置
GB2462611A (en) * 2008-08-12 2010-02-17 Cambridge Lab Pharmaceutical composition comprising tetrabenazine
US20110053866A1 (en) * 2008-08-12 2011-03-03 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
GB2463451A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab 3, 11b cis-dihydrotetrabenazine compounds for use in the treatment of dementia
GB2463452A (en) * 2008-09-08 2010-03-17 Cambridge Lab Desmethyl derivatives of tetrabenazine and pharmaceutical compositions thereof
GB2463283A (en) * 2008-09-08 2010-03-10 Cambridge Lab 3,11b-cis-dihydrotetrabenazine for use in treating asthma
EP2330097B1 (en) * 2008-09-19 2013-01-23 Semiconductor Energy Laboratory Co, Ltd. Carbazole derivative and method for producing the same
WO2010059711A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Sigma-1 receptor ligands and methods of use
GR1006794B (el) 2009-02-26 2010-06-04 Αλεξανδρος Βαμβακιδης Προσδετες των σιγμα υποδοχεων, αντι-αποπτωτικες και προ-αποπτωτικες ιδιοτητες επι των κυτταρικων μηχανισμων, και με πρωτοτυπη κυτταρο-προστατευτικη αλλα και αντικαρκινικη δραση
KR102225715B1 (ko) * 2013-07-09 2021-03-09 토소가부시키가이샤 아다만틸기를 가진 환상 아진 화합물, 제조 방법, 및 상기 화합물을 구성 성분으로서 함유하는 유기 전계발광소자
KR20170101128A (ko) 2016-02-26 2017-09-05 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 유기 화합물, 발광 소자, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치
MA45793A (fr) 2016-07-27 2021-03-24 Univ Case Western Reserve Composés et procédés de stimulation de la myélinisation
WO2019126759A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Convelo Therapeutics, Inc. Compounds and methods of promoting myelination
WO2019126702A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Case Western Reserve University Compounds for promoting myelination
AU2022332910A1 (en) * 2021-08-23 2024-03-07 Concordia University, Inc. Synthesis and evaluation of novel (4-hydroxyphenyl) substituted carbocycles as potent and selective estrogen receptor beta agonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
FR2641276B1 (fr) * 1988-12-30 1991-07-12 Sanofi Sa Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ZA909902B (en) * 1989-12-21 1991-10-30 Himont Inc Graft copolymers of polyolefins and a method of producing same
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
FR2663328B1 (fr) 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
US5449639A (en) 1994-10-24 1995-09-12 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Ltd. Disposable metal anti-reflection coating process used together with metal dry/wet etch
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200109486B (en) 2002-11-18
FR2794742B1 (fr) 2005-06-03
AR033793A1 (es) 2004-01-07
NZ515529A (en) 2004-01-30
CA2374631C (en) 2010-10-19
WO2000076953A1 (fr) 2000-12-21
EP1192122A1 (fr) 2002-04-03
CN1355782A (zh) 2002-06-26
ATE252542T1 (de) 2003-11-15
US6482986B1 (en) 2002-11-19
CZ299659B6 (cs) 2008-10-08
DK1192122T3 (da) 2004-03-01
CA2374631A1 (en) 2000-12-21
HK1042891B (zh) 2004-04-08
JP4711579B2 (ja) 2011-06-29
RU2248964C2 (ru) 2005-03-27
HK1042891A1 (en) 2002-08-30
SK286390B6 (sk) 2008-09-05
UA71959C2 (en) 2005-01-17
AU5539600A (en) 2001-01-02
NO327778B1 (no) 2009-09-21
PL196491B1 (pl) 2008-01-31
ES2208345T3 (es) 2004-06-16
RS49998B (sr) 2008-09-29
PT1192122E (pt) 2004-03-31
NO20016038D0 (no) 2001-12-10
YU87101A (sh) 2004-07-15
KR100668581B1 (ko) 2007-01-17
SI1192122T1 (en) 2004-04-30
FR2794742A1 (fr) 2000-12-15
CZ20014443A3 (cs) 2002-05-15
DE60006113D1 (de) 2003-11-27
PL352742A1 (en) 2003-09-08
AU768420B2 (en) 2003-12-11
BR0011738A (pt) 2002-03-05
CN1210250C (zh) 2005-07-13
CO5180554A1 (es) 2002-07-30
UY26199A1 (es) 2001-01-31
JP2003502306A (ja) 2003-01-21
HUP0201953A2 (hu) 2002-12-28
DE60006113T2 (de) 2004-07-15
IL146545A0 (en) 2002-07-25
SK18062001A3 (sk) 2002-05-09
KR20020009632A (ko) 2002-02-01
HUP0201953A3 (en) 2006-03-28
TWI279398B (en) 2007-04-21
NO20016038L (no) 2002-02-11
EP1192122B1 (fr) 2003-10-22
MXPA01012783A (es) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228683B1 (en) Benzene derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP2620422B2 (ja) ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物
TWI410420B (zh) 苄基哌啶化合物
KR100760446B1 (ko) 항정신병약 시클릭 ｎ-아르알킬 아민
WO1996022276A1 (fr) Derives d&#39;ethylamine et medicaments
WO2011050499A1 (zh) 盐酸西那卡塞的合成方法
PL203413B1 (pl) N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie
JP2010070452A (ja) 新規トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体とその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees