UA120571C2 - Алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів - Google Patents
Алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів Download PDFInfo
- Publication number
- UA120571C2 UA120571C2 UAA201809635A UAA201809635A UA120571C2 UA 120571 C2 UA120571 C2 UA 120571C2 UA A201809635 A UAA201809635 A UA A201809635A UA A201809635 A UAA201809635 A UA A201809635A UA 120571 C2 UA120571 C2 UA 120571C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxadiazol
- dimethylcyclopropyl
- benzenesulfonamide
- cyclopropyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 title description 5
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 title 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 335
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 20
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 10
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 230
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 160
- -1 hadroxyalkyl Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 96
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 62
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 39
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 11
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 9
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 9
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 181
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 102000015296 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108040006409 acetylcholine-gated cation-selective channel activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 411
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 252
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 172
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 171
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 134
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 118
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 61
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 58
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 57
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 57
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 57
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 40
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 32
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 27
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 27
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 22
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 18
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 18
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 17
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 15
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 14
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 10
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 8
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 8
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 7
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 6
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 6
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 5
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 5
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)=C1 YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 4
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 4
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940060037 fluorine Drugs 0.000 description 4
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229950005109 idalopirdine Drugs 0.000 description 4
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(5r)-3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6h-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1S(=O)(=O)N(C)C(N)=N[C@]1(C)C1=CC(NC(=O)C=2N=CC(F)=CC=2)=CC=C1F YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950003000 verubecestat Drugs 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWHUROFMIMHWKS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1Br SWHUROFMIMHWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDJRNMVQLGESEX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothiadiazole Chemical compound ClC1=CSN=N1 HDJRNMVQLGESEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 3
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 3
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1CC1 IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSEXNZMHLUMQKR-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1.NC(=O)C1CC1 BSEXNZMHLUMQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- DDLHTBAPPGRUBI-WDEREUQCSA-N methyl (1S,3S)-3-(2-fluoro-4-sulfamoylphenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(N)(=O)=O)[C@@H]1C([C@H]1C(=O)OC)(C)C DDLHTBAPPGRUBI-WDEREUQCSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 3
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 3
- HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propan-2-yl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- KPKXCGKFHBSQOW-RYUDHWBXSA-N (1S,3S)-3-(4-bromo-2-methylphenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)[C@@H]1C([C@H]1C#N)(C)C)C KPKXCGKFHBSQOW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 2
- SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N (e)-1-diazonio-1-dimethoxyphosphorylprop-1-en-2-olate Chemical compound COP(=O)(OC)C(\[N+]#N)=C(\C)[O-] SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QECAKYKTTYQVKX-RMKNXTFCSA-N (e)-3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)\C=C\N2CC=CC2)=C1 QECAKYKTTYQVKX-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- MZJYQXPULRLGCA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichlorocyclopropane Chemical compound ClC1(Cl)CC1 MZJYQXPULRLGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNFQKKSADLVQJE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-(3-methyl-5-oxo-4h-imidazol-2-yl)urea;hydrate Chemical compound O.CN1CC(=O)N=C1NC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 UNFQKKSADLVQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,5-tetrakis(trifluoromethyl)-1h-imidazol-4-amine Chemical compound NC1=NC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)NC1(C(F)(F)F)C(F)(F)F KYWMWUUMCDZISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGBCAURJSKHDGC-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F FGBCAURJSKHDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-ene Chemical compound CCC=C(C)C JMMZCWZIJXAGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQFDKWWMPIHGBZ-UONOGXRCSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-5-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=NOC(=N1)[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1)OC VQFDKWWMPIHGBZ-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(C4=CC=CC=C4NC3=O)=O)CC2)=C1 FXZJKVODWNYPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZMLJMBUJJMWAS-QWRGUYRKSA-N 4-[(1s,3s)-3-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylcyclopropyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1(C)[C@@H](CO)[C@@H]1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NZMLJMBUJJMWAS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZBVYJBMOBLJDHW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylcyclopropyl)-3-propan-2-yl-1,2,4-thiadiazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C(C1)C1=NC(=NS1)C(C)C ZBVYJBMOBLJDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAZYPQZWWYWDX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound N1=C2C=CC(Cl)=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)N(O)CC1=NCC1CC1 CDAZYPQZWWYWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- TWUJBHBRYYTEDL-UHFFFAOYSA-N Alentemol Chemical compound OC1=CC(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 TWUJBHBRYYTEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N Perlapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 PWRPUAKXMQAFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- CJAWNVREEKUDGD-UHFFFAOYSA-N [ClH]1C(C=C1)C(=O)O Chemical compound [ClH]1C(C=C1)C(=O)O CJAWNVREEKUDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N acetophenazine Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 WNTYBHLDCKXEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000276 acetophenazine Drugs 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003148 adinazolam Drugs 0.000 description 2
- GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N adinazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CN(C)C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 GJSLOMWRLALDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229950007263 alentemol Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000880 allobarbital Drugs 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 2
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 2
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 2
- 229950001957 bentazepam Drugs 0.000 description 2
- AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N bentazepam Chemical compound C1=2C=3CCCCC=3SC=2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AIZFEOPQVZBNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001303 benzoctamine Drugs 0.000 description 2
- GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N benzoctamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 GNRXCIONJWKSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 2
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 2
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- 229950004826 capromorelin Drugs 0.000 description 2
- HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N capuride Chemical compound CCC(C)C(CC)C(=O)NC(N)=O HLSLSXBFTXUKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003152 capuride Drugs 0.000 description 2
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 2
- ITMSAWKLJVGBIT-UHFFFAOYSA-N carbocloral Chemical compound CCOC(=O)NC(O)C(Cl)(Cl)Cl ITMSAWKLJVGBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003854 carbocloral Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- ONAOIDNSINNZOA-UHFFFAOYSA-N chloral betaine Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.C[N+](C)(C)CC([O-])=O ONAOIDNSINNZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118803 chloral betaine Drugs 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 229950000551 cloperidone Drugs 0.000 description 2
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 2
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- FXFPOKGPAPEJNE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1CC1 FXFPOKGPAPEJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N dexclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)C)(O)C[C@@H]13 UPMOVJBGNREKJV-CQOQZXRMSA-N 0.000 description 2
- 229950005215 dexclamol Drugs 0.000 description 2
- ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N dichloralphenazone Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.OC(O)C(Cl)(Cl)Cl.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ATKXDQOHNICLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005422 dichloralphenazone Drugs 0.000 description 2
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 description 2
- 229950002489 fenobam Drugs 0.000 description 2
- TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N fenoldopam Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 TVURRHSHRRELCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002724 fenoldopam Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 2
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000934 ibutamoren Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 2
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 2
- SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N mecloqualone Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl SFITWQDBYUMAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007403 mecloqualone Drugs 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- KQQRKKKNCZNACB-NWDGAFQWSA-N methyl (1S,3S)-3-(4-bromo-2-methylphenyl)-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)[C@@H]1C([C@H]1C(=O)OC)(C)C)C KQQRKKKNCZNACB-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- VBDGVPGQRMGYBM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-(4-sulfamoylphenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1C(C1C1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)OC VBDGVPGQRMGYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJUVXXBPJIJET-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methylsulfanylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(SC)C=C1 HMJUVXXBPJIJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229950010642 midaflur Drugs 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N naxagolide Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@H]3OCCN(CCC)[C@@H]3CCC2=C1 JCSREICEMHWFAY-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- 229950005651 naxagolide Drugs 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 2
- MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N reclazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C=2OCC(=O)N=2)CCN=C1C1=CC=CC=C1Cl MQGIGGJUPITZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004797 reclazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229950004692 roletamide Drugs 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N spiro[2,3-dihydronaphthalene-4,3'-piperidine]-1,2',6'-trione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC11C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 WZAIVXXKOAWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OTCXYPYLPJBFCE-UHFFFAOYSA-N (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(=O)C(=[N+]=[N-])P(O)(O)=O OTCXYPYLPJBFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHNZTKFNDJQCV-IUCAKERBSA-N (1R,3R)-2,2-dichloro-3-phenylcyclopropane-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1([C@H]([C@@H]1C1=CC=CC=C1)C=O)Cl RDHNZTKFNDJQCV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- MUAWEPPMBLBREO-WDEREUQCSA-N (1S,3S)-2,2-dimethyl-3-(3-methyl-4-sulfamoylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1([C@H]([C@@H]1C1=CC(=C(C=C1)S(N)(=O)=O)C)C(=O)O)C MUAWEPPMBLBREO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- BPPWVIXNARUAKK-ZJUUUORDSA-N (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)[C@H]1C1=CC=CC=C1 BPPWVIXNARUAKK-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMGFYYVCWOJDO-UHFFFAOYSA-N (2-phenylcyclopropyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1C1=CC=CC=C1 JUMGFYYVCWOJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- HFSXFDKOXKNGIA-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(F)=C1 HFSXFDKOXKNGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N (4r,7e,9as)-7-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one Chemical compound C1([C@@H]2COC[C@@H]3CC\C(C(N32)=O)=C/C=2C=C(C(=CC=2)N2C=C(C)N=C2)OC)=CC(F)=C(F)C(F)=C1 VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N 0.000 description 1
- ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N (5r)-7,8-dimethoxy-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C1([C@H]2CN(C)CCC=3C=C(C(=CC=32)OC)OC)=CC=CC=C1 ICPHJSKVAZMKIV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N (E)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)/C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N (hydroxysulfonimidoyl)oxybenzene Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 XOIYZMDJFLKIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEDDGPDZNVLLII-UHFFFAOYSA-N 1,2-dicyclopropylethanone Chemical compound C1CC1C(=O)CC1CC1 LEDDGPDZNVLLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJJHUBBVHICSP-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole;tin Chemical compound [Sn].C1=COC=N1 HKJJHUBBVHICSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- INSIHEPGWOLTHR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-methylbutan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(=O)CN INSIHEPGWOLTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQFLRDDKIIPOFC-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(N=[N+]=[N-])=C1 MQFLRDDKIIPOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMXBAUNIRFZCP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-phenylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 LHMXBAUNIRFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQMUQZKBLIXLT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1C(C)C1C(O)=O VEQMUQZKBLIXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZDCKVZHZZHXHN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone;hydrobromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 YZDCKVZHZZHXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LVTZQIZMGGDFCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-dicyclopropylethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1CC1)C1CC1 LVTZQIZMGGDFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITAQNNGDCNFGID-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 ITAQNNGDCNFGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFENQHFNZMMITB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-sulfamoylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1C(C1C1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O)C(=O)O MFENQHFNZMMITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1 MFEIKQPHQINPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNC1 AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPZZCMKWRAVJDS-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CC1 PPZZCMKWRAVJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPJZGPLKRBIDGD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(F)=C1 WPJZGPLKRBIDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXVXWFZZYKNVJS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC(O)=C1 KXVXWFZZYKNVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYROUALKHLNOAQ-QWRGUYRKSA-N 4-[(1S,3S)-3-formyl-2,2-dimethylcyclopropyl]benzenesulfonamide Chemical compound C(=O)[C@@H]1C([C@H]1C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N)(C)C OYROUALKHLNOAQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C=O UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBPVESMGNZMSG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C=O RCBPVESMGNZMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHUUTIZYTZSSW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound BrC1=COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NIHUUTIZYTZSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBXGUHGVNUFFJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1Br YBXGUHGVNUFFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 4-cyano-n-[(2r)-2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propyl]-n-pyridin-2-ylbenzamide Chemical compound C([C@@H](C)N1CCN(CC1)C=1C=2OCCOC=2C=CC=1)N(C=1N=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NRPQELCNMADTOZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWRWEZVGVJKNMU-UHFFFAOYSA-N 5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4h-phenalen-2-ol;hydrobromide Chemical compound Br.OC1=CC(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CC=CC3=C1 FWRWEZVGVJKNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPARRGPIIUVUEI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n'-hydroxy-2-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1\C(N)=N\O KPARRGPIIUVUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIFDSUOLHAZZEY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n'-hydroxy-2-methylbenzenecarboximidamide Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(N)=NO XIFDSUOLHAZZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018282 ACys amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241001279686 Allium moly Species 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010060159 Apolipoprotein E4 Proteins 0.000 description 1
- 101100203591 Arabidopsis thaliana SOK5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219109 Citrullus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 1
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007487 Familial Cerebral Amyloid Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CVKUMNRCIJMVAR-UHFFFAOYSA-N Fenoldopam mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 CVKUMNRCIJMVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine enanthate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032849 Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940127492 Kainate Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N Ladostigil Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=C2CC[C@@H](NCC#C)C2=C1 LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001436793 Meru Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N Molindone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000224 Night Terrors Diseases 0.000 description 1
- FGAUUEQPXSHTKX-UHFFFAOYSA-N OBOC1CC1 Chemical compound OBOC1CC1 FGAUUEQPXSHTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053632 Reactive psychosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- 206010041010 Sleep terror Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Natural products C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N Triclofos Chemical compound OP(O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl YYQRGCZGSFRBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMGFNZZVWQKED-NWDGAFQWSA-N [(1R,3R)-2,2-dichloro-3-(diethoxymethyl)cyclopropyl]benzene Chemical compound ClC1([C@H]([C@@H]1C(OCC)OCC)C1=CC=CC=C1)Cl DKMGFNZZVWQKED-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- VYKDEWVAUWARRX-ZHACJKMWSA-N [(e)-3,3-diethoxyprop-1-enyl]benzene Chemical compound CCOC(OCC)\C=C\C1=CC=CC=C1 VYKDEWVAUWARRX-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N acetophenazine dimaleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C12=CC(C(=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(CCO)CC1 NUKVZKPNSKJGBK-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 229960004035 acetophenazine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001657 chlorpromazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical class CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003372 dissociative anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 229950007832 encenicline Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N eplivanserin Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1\C(=N/OCCN(C)C)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 VAIOZOCLKVMIMN-PRJWTAEASA-N 0.000 description 1
- 229950000789 eplivanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRRZZAKVIAMDY-NWDGAFQWSA-N ethyl (1S,3S)-2,2-dimethyl-3-(4-sulfamoylphenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)[C@@H]1C([C@H]1C1=CC=C(C=C1)S(N)(=O)=O)(C)C WZRRZZAKVIAMDY-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- YOOKYIPLSLPRTC-VMPITWQZSA-N ethyl (e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(Br)C=C1 YOOKYIPLSLPRTC-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGUIJLJERBBCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 SRGUIJLJERBBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USLZTNNPNXBWBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-bromo-2-methylphenyl)-2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C=C(C(=O)OCC)C#N)C USLZTNNPNXBWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960004009 fenoldopam mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960000787 fluphenazine enanthate Drugs 0.000 description 1
- 229960001258 fluphenazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229950004346 gaboxadol Drugs 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940076716 ibutamoren mesylate Drugs 0.000 description 1
- ZXBMWNGFLAZLBI-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbothialdehyde Chemical compound S=CN1C=CN=C1 ZXBMWNGFLAZLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIWNFZUWWRVGEU-UHFFFAOYSA-N isocyanomethylbenzene Chemical compound [C-]#[N+]CC1=CC=CC=C1 RIWNFZUWWRVGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950008812 ladostigil Drugs 0.000 description 1
- 229950007396 lecozotan Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000589 loxapine succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N mesoridazine besylate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003664 mesoridazine besylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BRJBXJNEVALXNT-DTWKUNHWSA-N methyl (1R,3R)-2,2-dichloro-3-phenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound ClC1([C@H]([C@@H]1C1=CC=CC=C1)C(=O)OC)Cl BRJBXJNEVALXNT-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- DBWPOLTVNOHMKK-NWDGAFQWSA-N methyl (1S,3S)-2,2-dimethyl-3-(2-methyl-4-sulfamoylphenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1([C@H]([C@@H]1C1=C(C=C(C=C1)S(N)(=O)=O)C)C(=O)OC)C DBWPOLTVNOHMKK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- ULGIOTJDPBAMSH-HWKANZROSA-N methyl (e)-3-(4-bromo-3-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(Br)C(F)=C1 ULGIOTJDPBAMSH-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 229960004684 molindone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CNC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- NNEACMQMRLNNIL-CTHHTMFSSA-N naxagolide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2[C@H]3OCCN(CCC)[C@@H]3CCC2=C1 NNEACMQMRLNNIL-CTHHTMFSSA-N 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- CBDPCXYQNVDTMW-UHFFFAOYSA-N nisobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(C(C)CC)COC(=O)NC(C)C CBDPCXYQNVDTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008643 nisobamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 description 1
- 229960001511 pergolide mesylate Drugs 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N phenacylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVXGFPPAIUELDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N phenyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=CC=C1 CTRLRINCMYICJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 238000007391 self-medication Methods 0.000 description 1
- 239000000387 serotonin 5-HT4 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 229950003877 suproclone Drugs 0.000 description 1
- IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N suproclone Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 IBAUKGNDWVSETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical group CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XWMXMWHHTIEXRE-UHFFFAOYSA-N thiadiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CN=N1 XWMXMWHHTIEXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N trans-2-Phenylcyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 229950002464 trepipam Drugs 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001147 triclofos Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229950004526 uldazepam Drugs 0.000 description 1
- DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N uldazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NOCC=C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DTMPGSXFUXZBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124648 γ-Secretase Modulator Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Даний винахід належить до сполук формули І, що корисні як модулятори 7 nAChR, композицій, що містять такі сполуки, та до застосування таких сполук для попередження, лікування та зменшення інтенсивності симптомів захворювання, зокрема розладів центральної нервової системи, таких як когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона та шизофренії, а також при L-DOPA-індукованій дискінезії та запаленні. , (I)
Description
(57) Реферат:
Даний винахід належить до сполук формули І, що корисні як модулятори «7 пАСНВ, композицій, що містять такі сполуки, та до застосування таких сполук для попередження, лікування та зменшення інтенсивності симптомів захворювання, зокрема розладів центральної нервової системи, таких як когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона та шизофренії, а також при І -ПОРА-індукованій дискінезії та запаленні.
Кз Кк й Кв ій б нм ях й: | "А « ря
Х й. ; (І)
Галузь техніки, до якої належить даний винахід
Даний винахід відноситься до сполук, що корисні в якості модуляторів ос7 пАСПВ, композицій, що містять такі сполуки, та до застосування таких сполук для попередження, лікування та зменшення інтенсивності симптомів захворювання, зокрема, розладів центральної нервової системи, таких як когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона та шизофренії.
Попередній рівень техніки даного винаходу ос7 пАСпПК являє собою швидкодіючий десенсибілізуючий ліганд-залежний іонний канал з високою проникністю для іонів Са. В мозку людини с7 пАСПЕ високо експресуються в корі та гіпокампі, областях, пов'язаних з пізнанням, див., наприклад, Вгеезе еї аЇ. У. Сотр. Меигої. (1997) 387:385-398. В нейронах ос7 пАСиИК локалізовані як в предсинаптичній, так і в післясинаптичній структурах, де активація рецептора може модулювати вивільнення нейротрансміттеру, збудження нейронів та внутрішньоклітинну сигналізацію, див., наприклад,
Егалівг еї а). У. Мешговсі. (1998) 18:1187-1195.
Когнітивні порушення широко розповсюджені при багатьох неврологічних та психіатричних захворюваннях, що включають хворобу Альцгеймера (АБ), шизофренію та хворобу Паркінсона, і дисфункція в холінергічній сигналізації сприяє когнітивним порушенням при таких захворюваннях, див., наприклад, Егапсів еї аї. У. Мешигої. Меигозигуд. Рзуспіайгу (1999) 66:137-147.
Наприклад, основною особливістю патогенезу при АЮ є втрата холінергічних нейронів базальних ядер переднього мозку, тоді як посилення холінергічної передачі шляхом інгібування ацетилхолінестерази є стандартом лікування когнітивних розладів при АЮ. Більш конкретно, у відношенні х7 пАСПЕ нещодавно було продемонстровано, що енцениклін, парціальний агоніст о7 пАСПЕ, покращує когнітивні функції при хворобі Альцгеймера, див., наприклад, Моебіиз Н еї а!., 67" Аппца! Мееїіпд. Ат. Асай. Меигої. (ААМ) 2015, АБрзі Р7.100. Дані, що свідчать про роль ос7 пАСИК в етіології шизофренії, взяті з досліджень, що демонструють зниження експресії нейрональних с7 пАСНИА в мозку пацієнтів з шизофренією, та спостереження, що хворі шизофренією багато курять, що вважається формою самолікування. Крім того, варіанти в промоторній області гена, що кодує х7 ПпАСИК, СНЕМА?7, який впливає на експресію білка «7 пАСРК, пов'язані з симптомами шизофренії, див., наприклад, ЗіпКи5 еї аЇ. МеигорпаптасоЇоду (2015) 96:274-288. Більш того, число доказів, що зростає з клінічних досліджень, показало, що активація о77 пАСПЕ агоністами може надавати благодійний вплив на когнітивні функції, див., наприклад, Кееїе еї аЇ. Меигорзуспорпагтасоіюоду (2015) 40:3053-3060 та Вепгапа еї аї.
Рпапгтасоїоду Неміємує (2015) 67:1025-1073. Отже, націлювання на сх7 пАСИК являє собою терапевтичну стратегію для лікування когнітивних порушень, пов'язаних з різними когнітивними розладами.
Хвороба Паркінсона (РО) являє собою нейродегенеративне захворювання, що характеризується порушеннями рухової функції, які прогресують, такими як тремор, брадикінезія, ригідність та порушений постуральний рефлекс. Основною патологічною ознакою, пов'язаною з цим захворюванням, є дегенерація дофамінергічних нейронів чорної речовини, що призводить до втрати дофамінергічного тонусу в полосатому тілі Ї-СОРА являє собою сучасний стандарт лікування моторних симптомів при РО. Однак тривале лікування І-БОРА у пацієнтів з РО також викликає дискінезію, побічний ефект І -ВОРА-терапії.
Нові експериментальні дані вказують на те, що активація «7 пАСИК різко зменшує дискінезію протягом декількох досліджень на тваринах, див., наприклад, 2йапд еї аї. 9.
Рпаптасої. Ехр. ТНег. (2014) 351:25-32. Крім того, число фактів, що зростає, свідчить по те, що попередній курс лікування агоністами с7 пАСИК може захищати від нейродегенерації нігростріатних нейронів, вважаючи, що активація «7 може також мати модифікуючі властивості по відношенню до хвороби, див., наприклад, 5и2икКі еї аї. У. Меигов5сі. Кев5. (2013) 91:462-471. В цілому, «7 пАСИК є привабливою метою як для усунення розвитку захворювання, так і для лікування дискінезії.
Крім його експресії в центральній нервовій системі «7 пАСиИК широко експресується в периферійних імунних клітинах, включаючи макрофаги, моноцити, дендритні клітини і В та Т- клітини, див., наприклад, Козаз-Ваїпа єї аі. 5сіепсе (2011) 334:98-101. Активація периферійних о7 пАСПЕ має вирішальне значення для інгібування вивільнення прозапальних цитокинів через холінергічний протизапальний шлях, див., наприклад, Умапу еї аїЇ. Маїшге (2003) 421:384-388.
Отже, сж7 пАСИК є потенційною мішенню при деяких запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит та атеросклероз, див., наприклад, УМ) де допде еї аї. Вгйі5п у. Рпагтасої. (2007) 151:915-929.
Протягом останніх років ос7-селективні позитивні аллостеричні модулятори (РАМ) були запропоновані в якості терапевтичного підходу до лікування когнітивних порушень при А, РО та шизофренії, а також викликаної І-ООРА дискінезії та запаленні. На відміну від агоністів «7, що активують канал незалежно від ендогенного агоністу, РАМ підвищують активність ендогенного агоністу без порушення часової та просторової цілісності нейротрансмісії. Існує два класи РАМ с7, тип І та тип ІЇ, що відрізняються в залежності від функціональних властивостей модулуювання. РАМ !/ типу (наприклад, М51738, див., наприклад, Тіттегтапп еї аї. 9.
Рпаптасої. Ехр. Тег. (2007) 323:294-307), переважно впливають на піковий струм, практично без впливу на десенситизацію рецептора, тоді як РАМ ЇЇ типу (наприклад, РМО120596, див., наприклад, Нигвбі еї аї. У. Мешйгозсі. (2005) 25:4396-4405) помітно уповільнюють десенситизацію рецептора. Крім того, РАМ с7 пАСиИК можуть мати покращену селективність у порівнянні з цільовими мішенями каналу, ймовірно за допомогою зв'язування з неконсервативними областями рецептора.
Даний винахід відноситься до нового класу сполук, що проявляють позитивну аллостеричну модуляцію «7 пАСАВ.
Сутність винаходу
Даний винахід відноситься до нових сполук формули | та їх фФармацевтично прийнятних солей. Такі сполуки можуть бути корисними або в вигляді сполук, або в вигляді їх фармацевтично прийнятних солей (при необхідності) при модуляції с7 пАСПЕ, профілактиці, лікуванні або зменшенні інтенсивності захворювання, особливо при розладах центральної нервової системи, таких як когнітивні порушення при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона та шизофренії, та/(або в якості інгредієнтів фармацевтичної композиції. В якості інгредієнтів фармацевтичної композиції ці сполуки та їх солі можуть бути основним активним терапевтичним агентом і, при необхідності, можуть бути об'єднані з іншими терапевтичними агентами, включаючи без обмеження інгібітори ацетилхолінестерази, антагоністи ММОА- рецепторів, інгібітори бета-секретази, агоністи М4 тАСНЕ або РАМ, антагоністи тоШК2 або
МАМ або РАМ, антагоністи 5-НТЄ рецепторів, антагоністи НЗ-гістамінових рецепторів, інгібітори
РОЕЯ, інгібітори РОЕ9, інгібітори НОАСб, антипсихотики, інгібітори МАО-В та леводопу.
В одному аспекті даний винахід відноситься до сполуки формули І: ве В
М Ка .. о, ВИ меч ва С тю й че: ; х сб Шрек ко ()
Зо або її фармацевтично прийнятної солі, де:
Х вибраний з ї в о в о соби, ма ПИ пн, спе ТВ нн
В х ЕЕ х !
У вибраний з від 1 до 4 замісників, кожний з яких незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, галогену та ОН, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном або
Он;
А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що заміщене від 1 до З К групами, кожна з яких незалежно вибрана з ОН, оксо, МК"НУ, СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гадроксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкокси, аміноалкіл, гадроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-
Св)алкілу, О(С:і-Сд)алкілу, 5(С1-Сд)алкілу, С-О(Сі-Сл)алкілу, (С-О)МАК"Н8, (С0-0)ОН87, (С-
Сд)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше галогеном, СЕз, ОН та оксо;
В' являє собою Н або (Сі-Сдалкіл;
В? являє собою Н або (Сі-Сдалкіл;
ВЗ являє собою Н, галоген або (Сі-Сдалкіл, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном;
В? являє собою Н, галоген або (С1-Са)алкіл, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном; або КЗ та ВК" необов'язково можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного, циклобутильного, циклопентильного або циклогексильного кільця, де зазначене кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, галогену або (С1-Са)алкілу;
В? являє собою Н або (Сі-Сдалкіл;
Ве являє собою Н або (Сі-Сдалкіл;
В' являє собою Н або (Сі-Сдалкіл;
В? являє собою Н або (С1-Са4)алкіл; та
Ве являє собою Н або (Сі-Сдалкіл.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку за даним винаходом, та способи отримання таких фармацевтичних композицій. Даний винахід додатково включає способи попередження, лікування або зменшення інтенсивності когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та шизофренією.
Інші варіанти здійснення, аспекти та відмінні ознаки даного винаходу або описані далі, або будуть очевидні з наступного опису, прикладів та доданої формули винаходу.
Докладне розкриття даного винаходу
Даний винахід включає сполуки вищезазначеної формули І! та їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули І являють собою позитивні аллостеричні модулятори сх7 пАСПВ.
ЦО яр ее МНа
С Ії й
Згідно з першим варіантом здійснення винаходу Х являє собою о, ; та інші групи є такими, як представлено в загальній формулі вище.
Згідно з другим варіантом здійснення винаходу У являє собою Н, та інші групи приведені в загальній формулі вище або є такими, як в першому варіанті здійснення.
Згідно з третім варіантом здійснення винаходу А вибрано з - Ку чх КУ ще шк вв є -- г а: ши нн и А Ши ЧИ ом: Й в мом НЯ ім т
Е іх У Б: я, -х ! р С р я Я а сет ЯК М ана Й й ве вай Ку Я чл Я щу й ще щу ня н с ШІ ше Кк -е т ш- Мо дей а п сс о о и п по о о т
Е М ще: в і іч м нний чик щі ев От ше От че
А У 4 : І: КІ Е ї і У ук ї СЯ п-- Ко т КУ т Ше шини ши Ше | з | р вв В че - т той ск а те я че ше не, к дея Фе пе, м ач з в рат їсте и и оса я 5 5ГгГ515 і. ий Й ще г й ря г Ї ра Ку Ї
МА, С В, п г пяти м ЕК о ке ох, Кй 4 ев ї х ем с плкк, М і: чн су ке їй М
Ме рат д т ЗЕ нях ТК, тм, ех дя с и в п о ом аа з, Б чї вч БУ: х р я їі СЯ кі я
НОЯ 8 ши Я Бо ем Шк ше, -в що де кожний заміщений від ї до З К групами, незалежно вибраними з (С1-Са)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-
Сдалкілу, О(Сі-Сдалкілу, 5(С1-Са)алкілу, СО(С-Сдалкілу, (С1-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу,
О(Сз-Св)циклоалкілу, СО(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше РЕ,
СІ, СЕз, ОН та оксо; та інші групи приведені в загальній формулі вище або є таким, як в першому або другому варіанті здійснення.
Згідно з четвертим варіантом здійснення винаходу Е-, НЄ та Кг незалежно являють собою Н або метил, та інші групи приведені в загальній формулі вище або є такими, як в першому, другому або третьому варіантах здійснення.
Згідно з п'ятим варіантом здійснення винаходу ЕЗ та КЕ" незалежно являють собою Н, Е або метил, та інші групи приведені в загальній формулі вище або є такими, як в варіантах здійснення з першого по четвертий.
Згідно з шостим варіантом здійснення винаходу сполука за винаходом має формулу: ов вче іч рі
АХ що
В Й т у ї Тед ї У. й : де й р шт (Ів) або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
А вибрано з щ в г - « -- зай зе ха Зоя ши ше Че МОМ, ЖК и ше ШК и ес ом В й реа сс сан ИН с с о КН Мона 7 х і хх Ї Е п х І" У и? : р В. ТІ М: в ї дк ї ях І п за ЕВ ЯЖ І : я с. я Ми Ой ДН о я ем те Ше: -к Шк
ЩІ А -е п м хай Й зрй -щоай зо 2-Х
Фунт м Ба пет Фк шт, т сн У ну х ан ишши ни шне чи шшш: й я як ри В М
М теж Ше й Ще Що г 5 й дв СІМ г зо тей оо зд що с ек, дк шт, Бе де М, р, т ет, ян М й м п са х Г; хх ве х : я НН я | | в | | я
Мк г» й Ще ня че . С В Як Н Н ря | Я ра
Я НМ М иЄ Ме ше "М - ; еВ ЩЕ ла ще що Ф ке мк хай п т м , с дет а ет х чн б шьн ни В х, й я | хх ше шо Ши
Моя Шу й - я хх шк й ; де кожний заміщений від ї до 2 К групами, незалежно вибраними з (С1-Са)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-
Са)алкілу, О(С1-Са)алкілу, 5(С1-Са)алкілу, СО(С1-Сл)алкілу, (С1-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу,
О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше РЕ,
СІ, СЕз, ОН та оксо; та
ВУЗ, ВУ, В» та КЕ є таким, як передбачено в варіантах здійснення з першого по п'ятий.
Згідно з сьомим варіантом здійснення винаходу сполука за винаходом має формулу:
вот
Ко й яко у У я я у ей є с мк о | | т
Кк Ем ей й е ре и яв з і (Ів) або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
А вибрано з - шо що ЖЕ е и о ня в: і ої и? ти та нм й "М ше : Ку - г щу
З Ши як шен, ма Шо я дять п ня ше се т ве
Ж і | м ! "м
Ше - ший Шк
ЕЕ де кожний заміщений від ї до 2 К групами, незалежно вибраними з (С1-Са)алкілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, фуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілу, Ф(С1-
Сдалкілу, З(Сі-Сл)алкілу, С-О(Сі-Сал)алкілу, (Сі-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-
Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, О-фенілу, імідазолілу, піразинілу, фуранілу, оксазолідинілу, піролідинілу та бензоксазолілу, де зазначені алкіл, феніл, оксазолідиніл, піролідиніл та бензоксазоліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше ЕК, СІ, СЕз та оксо;
В? та ЕЯУ незалежно являють собою Н або метил; та
ВЗ та В" є такими, як передбачено в варіантах здійснення з першого по п'ятий.
Згідно з восьмим варіантом здійснення винаходу сполука за винаходом має формулу: о в- з, А вчи Ще р К- Ши
СЛ ра Зони х ся т
З їх -й сю КК хх ра и ша
На У
Но (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Е вибраний з (Сі-Сл)алкілу, (Сз-Св)уциклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, фуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз,
ОСЕ», СМ, (С1-Са)алкілу, О(С1-Са)алкілу, 5(С1-Са)алкілу, С-О(С1-Слалкілу, (Сі-Слуалкінілу, (Сз-
Св)циклоалкілу, О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, О-фенілу, імідазолілу, піразинілу, фуранілу, оксазолідинілу, піролідинілу та бензоксазолілу, де зазначені алкіл, феніл, оксазолідиніл, піролідиніл та бензоксазоліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше Е, СІ, СЕз та оксо;
Ко) ВЗ та 27 незалежно являють собою Н, Е або метил; та
В» та КУ незалежно являють собою Н або метил.
Винахід також відноситься до сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, що вибрана з наступних сполук, що приведені в якості прикладу: 4-(15,35)-3-(3-(5-фтор-2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2-циклопропілетил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл)/)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,3,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-(3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл)бензолсульфонамійд; 4-Ц1Н,3А)-3-(5-(2,4-дифторфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2,4-дифторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-дифтор-3-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід;
А-К1А,28)-2-(5-феніл-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонамід;
А-(1А,28)-2-(4-феніл-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонамід;
А-(18,3В)-2,2-диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-5-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонамід;
А-(18,3В)-2,2-диметил-3-(3-фенілізоксазол-5-іл)уциклопропіл|рензолсульфонамід;
А-(18,3А)-2,2-диметил-3-(1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонамійд; 4-(18,38)-3-11-(3-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І4-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(5-метил-4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рензолсульфонамійд;
А-(18,28)-2-(4-метил-5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рензолсульфонамійд;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рензолсульфонамійд; 4-їтранс-2-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонамійд;
А-(1 А, 28)-2-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(18,3А)-3-(3З-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл)/)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(пропан-2-іл)-1,3-тіазол-2-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(2-метил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-11-(3-фторбензил)-1 Н-піразол-3-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід; 4-Ітранс-2-(2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід;
А-(1А,28)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід; 4-(18,28)-2-11-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|циклопропілубензолсульфонамійд;
А-(1А,28)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-5-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5-ілуциклопропіл|рсСензолсульфонамід; 4-(1828)-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-3-іл|циклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(трансо-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|фенілсульфамат; 4-(1А,З3А)-3-(4,5-діциклопропіл-1,3-оксазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(трансо-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|)|-2- фторбензолсульфонамід; 5-Ітранс-2,2-диметил-3-(4--«метилсульфоніл)феніл|циклопропіл)-3-феніл-1,2,4-оксадіазол; 4-Ітрансо-3-(5-циклопентилізоксазол-3-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсензолсульфонамійд; 4-1 5,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1-метил-1 Н-імідазол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-Ітрансо-2,2-дихлор-3-І(3-(З-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(трансо-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|-3- метилбензолсульфонамід; 4-Ц1 ,3А)-3-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1А,ЗА)-3-13-І(4-фтор-2-«трифторметил)фенілі)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(18,3В8)-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонамід; бо 4-(1А,ЗА)-3-13-(Б-хлор-2-(пропан-2-ілокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-
диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,25)-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід; 4-Ц1 Н,3А)-3-І3-(5-фтор-2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(18,38)-3-І3-(-2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,25)-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропілЙбензолсульфонамід; 4А-(15,35)-2,2-дифтор-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонамід; 4-Ц1 Н,3А)-3-І3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(18,38)-3-І3-(-2,6-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(18,3А)-3-ІЗ-(2-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(18,3А)-2,2-диметил-3-13-(2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(18,38)-3-І3-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-Ц15,25)-2-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід; 4-Ц18,3А)-2,2-диметил-3-|З-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-Ц1 А,3А)-3-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(18,ЗА)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,25)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонамід; 4-(15,25)-2-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(15,25)-2-І3-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід;
А-(1А,З3А)-2,2-диметил-3-13-І(5-«трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(18,3Н8)-3-І3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1А,ЗА)-3-(З-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід; 4-Ц1 Н,3А)-3-І3-(циклопропілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-Ц18,3НА)-2,2-диметил-3-|(3-(тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІйклопропіл/бензолсульфонамід; 4-Ц18,3НА)-2,2-диметил-3-|(3-(тетрагідрофуран-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-Ц1А,3НА)-2,2-диметил-3-(3-(1-фенілциклопропіл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-Ц1 Н,3А)-3-І3-(5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-Ц18,3НА)-2,2-диметил-3-|3-(спіро|3.З|гепт-2-ил)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-Ц1 В,3А)-3-І3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
БО 4А-(15,35)-3-(З-трет-бутил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- дифторциклопропіл|рензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(|1-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-б- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- дифторциклопропіл|рензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-13-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід; 60 4-(15,35)-3-13-(5-хлор-2-(пропан-2-ілокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-
диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід;
А-(К1ВА,28)-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонамід;
А-1Н,2Н)-2-13-(2-(трифторметил)феніл/д|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|рСензолсульфонамід;
А-(1А,2Н8)-2-13-І(4-фтор-2-«трифторметил)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(1А,2Н8)-2-13-(5-фтор-2-«трифторметил)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(2,6-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамійд;
А-Ц1А,28)-2-І3-(2-фтор-6-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(2,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3--2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(З-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(4-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(2-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід; 4А-(18,38)-2,2-дифтор-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|рензолсульфонамід; 4-Ц18,3А)-2,2-дифтор-3-І3-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(4-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(3-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-
Зо диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-ІЗ-(піридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(15,35)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадіазол-б-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(3З-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-(З-трет-бутил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(1828)-2-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамійд;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-І3-(2,2,2-трифторетил)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-І3-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-б- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3--2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(5-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|рсензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-б5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; бо А-(18,28)-2-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|рензолсульфонамід;
А-(1А,2Н)-2-13-(Б-(трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(1-фенілциклопропіл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід; 4-1 Н2Н)-2-І3--(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід; 4-1 Н,2Н)-2-13-І(4-«трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І3-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-ІЗ-(циклопропілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1828)-2-ІЗ--(циклопропілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(6-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(2-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|рСензолсульфонамід; 4-Ц1Н,2Н)-2-І3-(4-метил-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І3-(2-гідроксициклогексил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(|1-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-б- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-І3-(1-метилциклогексил)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-Ц18,3А)-2,2-дифтор-3-І3-(2-фторпропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-б- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід; 4-Ітрано-2-ІЗ-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-І(трансо-3-ІЗ-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- дифторциклопропілібензолсульфонамід;
Зо 4-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|--- метилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1-метилциклопропілібензолсульфонамід; 4-Ц1 Н,3А)-3-(5-(2,6-дифторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2г-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1А,ЗА)-3-15-(5-фтор-2-«трифторметил)фенілі)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід; 4-(1А,3А)-3-15-(2-фтор-6-«трифторметил)фенілі)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(18,3А)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамійд;
А-(18,3А)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонамійд; 4-Ц1 А,3А)-3-(5-(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1А,ЗА)-3-(5-циклогексил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(З-«(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(3-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(2-(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уциклопропіл|рСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2,6-дифторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-15-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)уциклопропіл|бсензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2,4-дифторфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(пропан-2-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 60 4А-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2-
диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(циклопропілметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-(5-циклогексил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(5-циклопентил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)уциклопропіл|Ірсоензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-15-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,4,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-15-(4-фтор-3-(трифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2-фтор-6-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-15-(2-фтор-5-(2-оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл)феніл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2,6-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
Ко) 4-(15,35)-3-(5-(3-циклопропілфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,3,5-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(4-етинілфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(4-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(4-(трифторметокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(3-(1,1,2,2-тетрафторетокси)феніл|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-К15,35)-3-15-11-(З-хлорфенокси)етилі|-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-15-(1-(2,5-дифторфеніл)циклобутил/д|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід; 4-К15,35)-3-15-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-З(2Н)-іл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(1,3-тіазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(4-метил-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- бо диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(1-метил-1Н-пірол-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-15-(1-(1 Н-імідазол-1-іл)етил|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-|1-(піразин-2-іл)уциклопропіл)|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(4-(трифторметил)/ухінолін-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-15-(6-(2-фторетокси)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(1,1-дифторетил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-15-І(4-(4-фторфеніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-12-(2,2,2-трифторетил)сульфаніл|-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4- оксадіазол-3-іл/уциклопропіл|рензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-ІЗ-«(трифторметил)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|рСензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(4-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(2-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(4Н-тієно|3,2-Б|пірол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-15-(1-(циклопропілкарбоніл)азетидин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2-циклопентил-1-оксооктагідроциклопента|с|пірол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-
Зо іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(спіро|2.5|окт-4-ил)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(4-гідроксициклогексил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(3-гідроксициклобутил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-8-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-(2-гідрокси-1,3-бензотіазол-б-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-Ц1 А,3А)-3-(5-(2-циклопропілетил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(5-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уциклопропіл|ІрСензолсульфонамід; 4-(18,2Н8)-2-5-П1-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-(18,28)-2-І5-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|циклопропілубензолсульфонамійд; 4-(18,38)-3-(4-(2-фторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(18,38)-3-(4-(2,4-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(18,38)-3-(4-(2,5-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-К18,ЗА)-3-(4-трет-бутил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід; бо А-(18,З3А)-3-(4-циклопропіл-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонамійд;
А-(15,25)-2-(4-феніл-1,3-оксазол-2-ілуциклопропіл|рСензолсульфонамід; 4-(15,25)-2-І4-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-ілциклопропілубензолсульфонамійд;
А-(18,З3А)-3-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонамід; 4-(18,3А)-3-(5-циклопентил-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсСензолсульфонамід; 4-(15,25)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|циклопропілубензолсульфонамійд; 4-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-дифторциклопропіл|Ірензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І4-(2-фторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамійд; 4-(15,35)-3-І4-(2,5-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І4-(2,4-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(1А,28)-2-(5-трет-бутил-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|Ірензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(5-циклопропіл-1,3-оксазол-2-ілуциклопропіл|рсСензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|Інензолсульфонамід;
А-(15,35)-3-(4-трет-бутил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсСензолсульфонамід; 4А-(15,35)-3-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсСензолсульфонамід;
А-(1А,28)-2-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-І4-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(4-(пропан-2-іл)-1,3-тіазол-2-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід;
А-(1ВА,28)-2-(4-феніл-1 Н-імідазол-2-ілуциклопропіл|рензолсульфонамід; 4-(18,3А)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-дифторциклопропіл|брензолсульфонамійд; 4-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(5-циклопентил-1,3-тіазол-2-ілуциклопропіл|бсензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід;
А-(15,35)-3-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонамід; 4-(18,35)-3-(4-циклогексил-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-дифторциклопропіл|Ірензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонамід;
Зо А-(15,25)-2-(2-феніл-1,3-оксазол-5-ілуциклопропіл|рсСензолсульфонамід;
А-(1А,28)-2-(2-феніл-1,3-оксазол-5-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(3-фенілізоксазол-5-ілуциклопропіл|рензолсульфонамійд; 4-(18,3А8)-3-11-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-П1-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілуциклопропіл|!бсензолсульфонамід; 4-К18,3А)-3-(1-циклопентил-1Н-піразол-4-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонамід;
А-(18,З3А)-3-(5-етокси-1,2,4-тіадіазол-3-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонамід; 4-(1828)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,2,4-тіадіазол-3-іл|циклопропілібензолсульфонамійд;
А-(18,28)-2-(5-циклогексил-1,2,4-тіадіазол-3-ілуциклопропіл|бсензолсульфонамід; 4-(15,35)-2,2-дифтор-3-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-3- ілІциклопропіл/бензолсульфонамід;
А-(15,35)-2,2-дифтор-3-(5-феніл-1,2,4-тіадіазол-3-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(2-циклопентил-1,3-тіазол-4-ілуциклопропіл|бсензолсульфонамід; 4-(15,35)-3-(2-циклопентил-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірензолсульфонамід; 4-(1А,ЗА)-3-(5-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонамід;
А-(18,3В8)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-3-ілуциклопропіл|рсСензолсульфонамід; 4-(18,3А)-3-І5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(1А8,З3А)-2,2-диметил-3-15-11-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонамід; 4-Ц18,3А)-2,2-диметил-3-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід;
А-(18,28)-2-(2-циклопентил-1,3-оксазол-б5-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонамід;
А-(15,25)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-5-іл)уциклопропіл|рСензолсульфонамійд; 4-Ітранс-2,2-дифтор-3-(5-феніл-1,3-оксазол-2-ілуциклопропіл|рсензолсульфонамід; 4-(д-метил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід; бо 4-Ітранс-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)спіро|(2.4Згепт-1-ил|рензолсульфонамід;
4-їтранс-2-І3-(3-фторфеніл)-1,2,4-тіадіазол-5-іл|ІцЦиИКЛоОпропіл)убензолсульфонамісд; 4-Ітранс-2,2-дихлор-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід; 4-їтранс-3-(5-(3-фторфеніл)ізоксазол-3-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід; 4-(трансо-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|-3- фторбензолсульфонамід; 4-(трансо-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|)|-2- метилбензолсульфонамід та 4-Ітранс-2,2-дихлор-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|рензолсульфонамід.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступне: (а) фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули !| та фармацевтично прийнятний носій; (Б) фармацевтичну композицію (а), що додатково містить другий терапевтичний агент, що вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як донепезил, ривастигмін та галантамін; антагоністів ММОА-рецепторів, таких як мемантин; інгібіторів бета- секретази, таких як верубецестат (мегиресевіа) та АО3293; агоністів МА тАСИЕ або РАМ; антагоністів тоШК2 або МАМ або РАМ; антагоністів 5-НТЄ, таких як ідалопірдин, КЕМТ-101, АММ- 101, АММ322, БИОММ-502 та 5УМ-120; антагоністів НЗ-гістамінових рецепторів, таких як 538093; інгібіторів РОЕ4, таких як НТО712; інгібіторів РОЕ9ЗУ, таких як ВІ40936; інгібіторів НОАСб; нейролептиків; інгібіторів | ККК2; інгібіторів МАО-В та леводопи; (с) фармацевтичну композицію (Б), де другий терапевтичний агент являє собою антипсихотик, вибраний з групи, що складається з клозапіну, оланзапіну, рісперидону, арипіпразолу, кветіапіну, галоперидолу, локсапіну, тіоридазину, моліндону, тіотиксену, флуфеназину, мезоридазину, трифлуоперазину, хлорпромазину та перфеназину; (4) фармацевтичну комбінацію, що являє собою (ї) сполуку формули І! та (її) другий терапевтичний агент, що вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як донепезил, ривастигмін та галантамін; антагоністів ММОА-рецепторів, таких як мемантин; інгібіторів бета-секретази, таких як верубецестат та А2О3293; агоністів МА тАСиК або РАМ; антагоністів тоЇШК2 або МАМ або РАМ; антагоністів 5-НТб, таких як ідалопірдин, ЕМТ- 101, АММ-101, АММЗ322, БОММ-502 та 5УМ-120; антагоністів НЗ-гістамінових рецепторів, таких як
Ко) 538093; інгібіторів РОЕ4, таких як НТО712; інгібіторів РОЕ9, таких як ВІ40936; інгібіторів НЮАСб; нейролептиків; інгібіторів | ЕКК2; інгібіторів МАО-В та леводопи, де кожну сполуку формули І та другий терапевтичний агент застосовують в кількості, що робить комбінацію ефективною для лікування когнітивних порушень, що пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та шизофренією; (є) комбінацію (4), де другий терапевтичний агент являє собою антипсихотик, вибраний з групи, що складається з клозапіну, оланзапіну, рисперидону, арипіпразолу, кветіапіну, галоперидолу, локсапіну, тіоридазину, моліндону, тіотиксену, флуфеназину, мезоридазину, трифлуоперазину, хлорпромазину та перфеназину; () застосування сполуки формули | при отриманні лікарського засобу для модулювання активності о77 ПАСНЕ у суб'єкта, що потребує цього; (4) застосування сполуки формули І при отриманні лікарського засобу для лікування когнітивних порушень, що пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та шизофренією у суб'єкта, що потребує цього; (п) спосіб лікування когнітивних порушень, що пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою
Паркінсона та шизофренією, та/"або зниження можливості виникнення або ступеню важкості симптомів когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та шизофренією, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення даному суб'єкту ефективної кількості сполуки формули Ї; () спосіб (п), де сполука формули І вводиться в комбінації з ефективною кількістю, щонайменше, одного другого терапевтичного агенту, вибраного з групи, що включає інгібітори ацетилхолінестерази, такі як донепезил, ривастигмін та галантамін; антагоністи ММОА- рецепторів, такі як мемантин; інгібітори бета-секретази, такі як верубецестат та А2О3293; агоністи МА тАСНЕ або РАМ; антагоністи тоОІШе2 або МАМ або РАМ; антагоністи 5-НТЄ, такі як ідалопірдин, ЕМТ-101, АМІМ-101, АММЗ322, 5БИММ-502 та 5УМ-120; антагоністи НЗ-гістамінового рецептора, такі як 538093; інгібітори РОЕЯ, такі як НТО712; інгібітори РОЕ9, такі як ВІ-0936; інгібітори НОАСб; нейролептики; інгібітори І ККК2; інгібітори МАО-В та леводопу; (Ї) спосіб (ї), де другий терапевтичний агент являє собою антипсихотик, вибраний з групи, що складається з клозапіну, оланзапіну, рисперидону, арипіпразолу, кветіапіну, галоперидолу, локсапіну, тіоридазину, моліндону, тіотиксену, рлуфеназину, мезоридазину, трифлуоперазину, 60 хлорпромазину та перфеназину;
(Кк) спосіб модулуювання активності сх7 пАСИК у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції (а), (Б) або (с) або комбінації (4) або (е); (І) спосіб лікування когнітивних порушень, що пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою
Паркінсона та шизофренією, та/"або зниження можливості виникнення або ступеню важкості симптомів когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та шизофренією, у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єкту фармацевтичної композиції (а), (5) або (с) або комбінації (4) або (е).
В варіантах здійснення сполук та солей, що приведені вище, слід розуміти, що кожний варіант здійснення може бути об'єднаний з одним або більше іншими варіантами здійснення в тому ступені, в якому така комбінація забезпечує стабільну сполуку або сіль та узгоджується з описом варіантів здійснення. Також слід розуміти, що варіанти здійснення композицій та способів, що приведені як (а) - (1) вище, слід розуміти як ті, що включають всі варіанти здійснення сполук та/або солей, включаючи такі варіанти здійснення, що є результатом комбінацій варіантів здійснення.
Додаткові варіанти здійснення винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації, застосування та способи, що викладені в (а) - (1) вище, де сполука за даним винаходом, яку застосовують в них, являє собою сполуку одного з варіантів здійснення, аспектів, класів, підкласів або відмінних ознак сполук, описаних вище. У всіх таких варіантах здійснення сполука необов'язково може бути використана в формі фармацевтично прийнятної солі або гідрату, якщо це необхідно.
Даний винахід також включає сполуку за даним винаходом для використання (Її) в, (ії) в якості лікарського засобу для, або (ії) при виготовленні лікарського засобу для: (а) попередження або лікування когнітивних порушень, що пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, шизофренією та І -СОРА-індукованою дискінезією, або (Б) лікування когнітивних порушень, що пов'язані з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, шизофренією та І -ПОРА-індукованою дискінезією та/або зниження можливості виникнення або ступеню важкості симптомів когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона, шизофренією та І -ВОРА-індукованою дискінезією, або (с) застосування в медицині. При таких застосуваннях сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково
Зо використані в комбінації з одним або більше терапевтичними агентами, вибраними з інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як донепезил, ривастигмін та галантамін; антагоністів ММОА- рецепторів, таких як мемантин; інгібіторів бета-секретази, такі як верубецестат та А2О3293; агоністів МА тАСПЕ або РАМ; антагоністів тОошШе2 або МАМ або РАМ; антагоністів 5-НТв6, таких як ідалопірдин, ЕМТ-101, АММ-101, АММЗ322, БОММ-502 та 5УМ-120; антагоністів НЗ-гістамінових рецепторів, таких як 538093; інгібіторів РОЕ4, таких як НТО712; інгібіторів РОЕ9У, таких як
ВІ40936; інгібіторів НОАСЄ; нейролептиків; інгібіторів | ЕКК2; інгібіторів МАО-В та леводопи;
Хімічні назви, загальні назви та хімічні структури можуть бути використані взаємозамінно для опису тієї самої структури. Якщо хімічна сполука відноситься до використання як хімічної структури, так і хімічної назви, та існує двозначність тлумачення між даними структурою та назвою, вважається, що переважає структура.
Термін «введення», що використовується в даному документі, та його варіанти (наприклад, «введення» сполуки) по відношенню до сполуки за винаходом означає надання сполуки пацієнту, що потребує лікування. Коли сполука за винаходом надається в комбінації з одним або більше іншими активними агентами (наприклад, інгібіторами холінестерази, такими як донепезил, ривастигмін та галантамін), «введення» та его варіанти, як розуміють кожне, включає одночасне та послідовне надання сполуки або солі та інших агентів.
Термін «5-ч-ленне гетероарильне кільце», що використовується тут, відноситься до стабільного ненасиченого 5-ч-ленного кільця, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з О, М та 5. 5-членне гетероарильне кільце в межах об'єму даного
БО визначення включає в себе без обмеження: фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл та триазоліл.
Термін «алкокси» відноситься до групи «алкіл-О-». Алкоксигрупи можуть бути заміщені, як зазначено.
Термін «алкіл» відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, в якій один з її атомів водню замінений на зв'язок. Алкільна група може бути прямою або розгалуженою та містити від 1 до 12 атомів вуглецю. В різних варіантах здійснення алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю |((С:-Св)алкілі, або від 1 до 4 атомів вуглецю |((Сі-Са)алкіл|, або від 1 до З атомів вуглецю ((С1-Сз)алкіл)|. Необмежувальні приклади алкільних груп включають в себе метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, ізопентил, н- 60 гексил, ізогексил та неогексил. В одному варіанті здійснення алкільна група є лінійною. Згідно з іншим варіантом здійснення алкільна група є розгалуженою.
Термін «арил» (або «арильна кільцева система») відноситься до будь-яких моно- та полікарбоциклічних кільцевих систем, в яких окремі карбоциклічні кільця в полікільцевих системах є конденсованими або приєднані один до одного через одинарний зв'язок та де щонайменше одне кільце є ароматичним. Відповідні арильні групи включають в себе феніл, інданіл, нафтил, тетрагідронафтил та біфеніл. Арильні кільцеві системи можуть включати, при необхідності, зазначення змінної, до якої прикріплений конкретний кільцевий атом. Якщо не зазначено інше, замісники до арильних кільцевих систем можуть бути приєднані до будь-якого кільцевого атома за умови, що таке приєднання призводить до утворення стабільної кільцевої системи.
Термін «композиція» призначений для включення продукту, що містить зазначені інгредієнти, а також будь-якого продукту, що є результатом сполучення зазначених інгредієнтів.
Термін «сполука» призначений для включення хімічних агентів, що описані загальною формулою І, у всіх формах. Такі хімічні агенти можуть бути присутніми в різних формах, таких як гідрати, сольвати та поліморфи.
Термін «циклоалкіл» в контексті даного документу відноситься до неароматичної моно- або мультициклічної кільцевої системи, що містить від З до 10 кільцевих атомів вуглецю. Згідно з одним варіантом здійснення циклоалкіл містить від 5 до 10 кільцевих атомів вуглецю. Згідно з іншим варіантом здійснення циклоалкіл містить від З до 7 кільцевих атомів. Згідно з іншим варіантом здійснення циклоалкіл містить від З до 6 кільцевих атомів (Сз-Св)циклоалкіл)і. Згідно з іншим варіантом здійснення циклоалкіл містить від 5 до 7 кільцевих атомів. Згідно з іншим варіантом здійснення циклоалкіл містить від 5 до 6 кільцевих атомів. Термін «циклоалкіл» також охоплює циклоалкільну групу, як визначено вище, що є конденсованою з арильним (наприклад, бензол) або гетероарильним кільцем. Необмежувальні приклади моноциклічних циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил.
Необмежувальні приклади мультициклічних циклоалкілів включають 1-декалініл, норборніл, біциклоЇ3.1.0)гексил та адамантил. Термін «3-7--ленний циклоалкіл» відноситься до циклоалкільної групи, що містить від З до 7 кільцевих атомів вуглецю. Кільцевий атом вуглецю циклоалкільної групи може бути функціоналізований як карбонільна група. Ілюстративний
Зо приклад такої циклоалкільної групи (також що називається в даному документі як «циклоалканоїльна група») включає без обмеження циклобутаноїл: /л
Термін «ефективна кількість», як застосовується тут, означає кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, що викликає біологічну або лікарську відповідь в тканині, системі, у тварини або людини, яку шукав дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист. В одному варіанті здійснення ефективна кількість є «терапевтично ефективною кількістю» для полегшення одного або більше симптомів захворювання або стану, що підлягає лікуванню. В іншому варіанті здійснення ефективна кількість є «профілактично ефективною кількістю» для зниження ступеню важкості або ймовірності виникнення одного або більше симптомів захворювання або стану. Термін також включає тут кількість активної сполуки, якої достатньо для модулювання активності х7 пАСПЕ, і, таким чином, викликати шукану відповідь (тобто, «терапевтично ефективна кількість»). Коли активну сполуку (тобто, активний інгредієнт) вводять в вигляді солі, вказівки на кількість активного інгредієнту відносяться до сполуки в формі вільної кислоти або вільної основи.
Термін «галоген» (або «гало») відноситься до атомів фтору, хлору, брому та йоду (також іменовані як фтор, хлор, бром та йод).
Термін «гетероарил» в контексті даного документу відноситься до будь-якої моноциклічної або мультициклічної кільцевої системи, що містить від 5 до 14 кільцевих атомів, де від 1 до 4 кільцевих атомів незалежно являють собою 0, н., або 5, і інші кільцеві атоми являють собою атоми вуглецю, та де, щонайменше, одне кільце є ароматичним. В одному варіанті здійснення гетероарильна група містить від 5 до 10 кільцевих атомів. В іншому варіанті здійснення гетероарильна група є моноциклічною та містить 5 або 6 кільцевих атомів. В іншому варіанті здійснення гетероарильна група є біциклічною та містить 9 або 10 кільцевих атомів.
Гетероарильна група, як правило, приєднується через кільцевий атом вуглецю, але може бути приєднана не через атом вуглецю, за умови, що в результаті утворюється стабільна сполука, та будь-який атом азоту гетероарилу може бути необов'язково окиснений до відповідного М- оксиду. Термін «гетероарил» також охоплює гетероарильну групу, як визначено вище, що конденсована з бензольним кільцем. Термін «гетероарил» також охоплює будь-яку конденсовану поліциклічну кільцеву систему, що містить щонайменше, один кільцевий гетероатом, вибраний з М, О та 5, де, щонайменше, одне кільце конденсованої поліциклічної кільцевої системи є ароматним. Наприклад, термін «9-10-ч-ленний біциклічний гетероарил» охоплює неароматичне 5-членне гетероциклічне кільце, що є конденсованим з бензольним або піридильним кільцем. Необмежувальні приклади гетероарилів включають бензімідазоліл, бензімідазолоніл, бензофураніл, бензофуразаніл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, карбазоліл, карболініл, цинолініл, фураніл, імідазоліл, індолініл, індоліл, індолазиніл, індазоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, нафтпіридиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридопіридиніл, піридазиніл, піридил, піримідил, піроліл, хіназолініл, хіноліл, хіноксалініл, тетразоліл, тетразолопіридил, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазоліл, дигідробензоімідазоліл, дигідробензофураніл, дигідробензотіофеніл, дигідробензоксазоліл, дигідроіндоліл, дигідрохінолініл, метилендіоксибензоїл та тому подібне, та всі їх ізомерні форми. Термін «гетероарил» також відноситься до частково насичених гетероарильних фрагментів, таких як, наприклад, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл та тому подібне, за умови, що вони містять, щонайменше, одне ароматичне кільце. В одному варіанті здійснення гетероарильна група являє собою 5-членний гетероарил. В іншому варіанті здійснення гетероарильна група являє собою 6б-членний гетероарил. В іншому варіанті здійснення гетероарильна група містить від 5- до б-членну гетероарильну групу, що конденсована з бензольним кільцем.
Термін «гетероцикл» або «гетероцикліл», що застосовується тут, призначений для позначення 3-10-членного неароматичного гетероциклу, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з 0, М та 5, та включає моноциклічні або біциклічні групи (конденсовані, поперечні або спіроциклічні). Додаткові приклади «гетероциклілу» включають без обмеження наступне: оксазолін, ізоксазолін, оксетаніл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, 1,4- діоксаніл, гексагідроазепініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, дигідрофураніл, дигідроіїмідазоліл, дигідроіїзооксазоліл, дигідроізотіазоліл, дигідрооксадіазоліл, дигідрооксазоліл, дигідропіразиніл, дигідропіразоліл, дигідропіридиніл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, дигідротетразоліл, дигідротіадіазоліл, дигідротіазоліл, дигідротієніл, дигідротриазоліл, тетрагідрофураніл та тетрагідротієніл та їх М-оксиди. Приєднання гетероциклільного замісника може відбуватись через атом вуглецю або через гетероатом.
Термін «гадроксіалкіл», що застосовується тут, відноситься до алкільної групи, як визначено вище, де один або більше атомів водню алкільної групи замінено групою -ОН. В одному варіанті здійснення гадроксіалкільна група має від 1 до 6 атомів вуглецю. Необмежувальні приклади гадроксіалкільних груп включають -СНгОН, -«СНаСН2гОН, -СНаСНа.СНоОН та -СНСН(ОН)СН:».
Термін «С:і-Св гадроксіалкіл» відноситься до гадроксіалкільної групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін «С:і-Са гадроксіалкіл» відноситься до гадроксіалкільної групи, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін «С1-Сз гадроксіалкіл» відноситься до гадроксіалкільної групи, що має від 1 до З атомів вуглецю.
В контексті даного документу термін «оксо» або «-О» утворює карбонільний фрагмент з атомом вуглецю, до якого він приєднаний.
Під виразом «фармацевтично прийнятний» мається на увазі, що інгредієнти фармацевтичної композиції мають бути сумісні один з одним та не шкідливі для реципієнту.
Термін «попередження», що застосовується тут по відношенню до хвороби Альцгеймера або інших неврологічних захворювань, відноситься до зменшення ймовірності прогресування захворювання.
Термін «суб'єкт» (альтернативно згадуваний тут як «пацієнт»), що застосовується тут, відноситься до тварини, переважно, ссавця, найбільш переважно, людини.
Термін «заміщений» означає, що один або більше атомів водню на зазначеному атомі замінений варіантом з зазначеної групи за умови, що нормальна валентність зазначеного атому при існуючих обставинах не буде перевищена и що в результаті заміни утворюється стабільна сполука. Якщо прямо не зазначено зворотне, заміщення зазначеним замісником можливе на будь-якому атомі, якщо така заміна хімічно допустима та призводить до утворення стабільної сполуки. Комбінації замісників та/"або змінних допустимі тільки в тому випадку, якщо такі комбінації призводять до стабільних сполук. «Стабільна» сполука являє собою сполуку, що може бути отримана та виділена, і структура та властивості якої залишаються або можуть бути бо залишені по суті незмінними протягом періоду часу, достатнього для використання цієї сполуки для цілей, описаних тут (наприклад, терапевтичне або профілактичне введення суб'єкту).
В іншому варіанті здійснення формули І Х являє собою
Її ех
Ф) В. де Е" та В? являють собою Н.
В іншому варіанті здійснення формули І М вибраний з від 1 до 4 замісників, кожний з яких незалежно вибраний з Н, (Сі-Сл)алкілу, галогену та ОН, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном або ОН.
В іншому варіанті здійснення формули І У вибраний з від 1 до 4 замісників, де 2 замісники являють собою Н, та інші замісники незалежно вибрані з (Сі-Сдалкілу, галогену та ОН, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном або ОН.
В іншому варіанті здійснення формули І У вибраний з від 1 до 4 замісників, де З замісники являють собою Н, та інші замісники являють собою (С1-Са)алкіл або галоген.
В іншому варіанті здійснення формули І У вибраний з від 1 до 4 замісників, де З замісники являють собою Н, та інші замісники вибрані з метилу або фтору.
В іншому варіанті здійснення формули І М являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення формули І А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що заміщене від 1 до З К групами, кожна з яких незалежно вибрана з алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (Сі-Св)алкілу, О(С1-Сл)алкілу, 5(С1-Са)алкілу, С-О(С1-Сл)алкілу, (Сі-
Сд)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу та фенілу, де зазначені алкіл та феніл необов'язково незалежно заміщені одним або більше галогеном, СЕз,
ОН та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з чека
М М М (о) М
Ге) Й М і) /Й ЇЙ | у;
Шк Ше м о ема
М М М М х 5 хм
НМ Й нм. й НМ ІЙ Й й
М М М М
- ж - - - че
МИ м 5 Її
Ше Ше: / М 5 р Ге) о 5 о р о (ЩІ Й (ЩІ ІЙ о Й (ЩІ -- /й
М М М (в! М
Ж АЖ КАВА
717171 /
НМ М пш-
Ше М Зк -я М кожне з яких заміщене від 1 до З К групами, незалежно вибраними з СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гадроксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково заміщені одним
Ко) або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-
Са)алкілу, О(С1-Са)алкілу, З(С1-Слалкілу, С-О(С1-Сл)алкілу, (Сі-Слуалкінілу, (Сз-Св)уциклоалкілу
О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше ЕК,
СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І або Іа А являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, вибране з чека
М М М (о) 727171 2»
Шк Ше / м о
Ж Кк
М
ІФ т х Ма М К х 5 м
НМ Й нм ий 17 р, І
М М М М
- ж - - - ке ан сі З сі х 5 » ! ); ЩО; г » г );
Шк Ше: / М 8 згас :
М Й М Й Й М ХО
» и /
НМ М
-к М З--К -є ем кожне з яких заміщене від 1ї до 2 К групами, незалежно вибраними Е ціано, алкокси, галогену, аміноалкілу, гадроксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-
Са)алкілу, О(С1-Са)алкілу, 5(С1-Са)алкілу, СО(С1-Сл)алкілу, (С1-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу,
О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше КЕ,
СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І або іа А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з йо
У р ІФ; но; 9-0 м Я / 7 о чека
У й Ма М К х 5 м нм 7 но 17 у, й
М М яса
ІФ р Ма г но; 5-Й Мов Фо, 7 5 5-90 Ж АЖ тУугугугу у; | у; 2 /
Ше Ше: Ше: нь г
ЖАКА
НМ Й | / 5 Й | ХО /
Шо М і Ше: м кожне з яких заміщене 1 К групою, вибраною з СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гадроксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілу, Ф(С1-
Сл)алкілу, 5(Сі-Сдалкілу, Сх О(Сі-Саалкілу, (Сі-Сдалкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-
Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше КЕ,
СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І або іа А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразолу, тіадіазолу, триазолу, ізоксазолу, оксазолу, оксадіазолу та тіазолу, кожний з яких заміщений від 1 до З Е групами, незалежно вибраними з СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гадроксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкокси, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-
Са)алкілу, О(С1-Са)алкілу, 5(С1-Са)алкілу, СО(С1-Сл)алкілу, (С1-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу,
О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше РЕ,
СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І або іа А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразолу, тіадіазолу, триазолу, ізоксазолу, оксазолу, оксадіазолу та тіазолу, кожне з яких заміщене від 1 до 2 К групами, незалежно вибраними з (С:і-Сдалкілу, Ф(С1-
Са)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, фуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілу, Ф(С1-
Сл)алкілу, 5(Сі-Сдалкілу, Сх О(Сі-Саалкілу, (Сі-Сдалкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-
Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, О-фенілу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, феніл, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним
Ко) або більше Е, СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І або Іа А являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, вибране з піразолу, тіадіазолу, триазолу, ізоксазолу, оксазолу, оксадіазолу та тіазолу, кожне з яких заміщене 1 К групою, вибраною з (С1-С4)алкілу, ФО(С1-Сл)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, Ффуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілу, Ф(С1-
Сл)алкілу, 5(Сі-Сдалкілу, Сх О(Сі-Саалкілу, (Сі-Сдалкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-
Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, О-фенілу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, феніл, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше Е, СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І або Іа А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразолу, тіадіазолу, триазолу, ізоксазолу, оксазолу, оксадіазолу та тіазолу, кожне з яких заміщене від 1 до 2 К групами, незалежно вибраними з (С:і-Сдалкілу, Ф(С1-
Са)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, фуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілу, Ф(С1-
Сл)алкілу, 5(Сі-Сдалкілу, Сх О(Сі-Саалкілу, (Сі-Сдалкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-
Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу та О-фенілу.
В іншому варіанті здійснення формули І або іа А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, вибране з піразолу, тіадіазолу, триазолу, ізоксазолу, оксазолу, оксадіазолу та тіазолу, кожне з яких заміщене 1 К групою, вибраною з (С1-С4)алкілу, ФО(С1-Сл)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, Ффуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілу, Ф(С1-
Сл)алкілу, 5(Сі-Сдалкілу, Сх О(Сі-Саалкілу, (Сі-Сдалкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-
Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу та О-фенілу.
В іншому варіанті здійснення формули І або Іа А являє собою 5-ч-ленне гетероарильне кільце, вибране з фуранілу, імідазолілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, оксазолілу, піразолілу, піролілу, тетразолілу, тіадіазолілу, тіазолілу, тієнілу та триазолілу.
В іншому варіанті здійснення формули І!, Їїа або ІБ, коли К групи являють собою арил, гетероарил та гетероцикліл, зазначені арил, гетероарил та гетероцикліл незалежно вибрані з фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, Ффуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу,
Зо циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р, СІ, Вг,
ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом, О(С1-Сл)алкілом, 5(С1-Саалкілом, С-О(С1-Са)алкілом, (С1-Са)алкінілом, (Сз-Св)циклоалкілом, Ф(Сз-Св)циклоалкілом, С-О(Сз-Св)циклоалкілом, арилом, гетероарилом та гетероциклілом, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше РЕ, СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І!, Їїа або ІБ, коли К групи являють собою арил, гетероарил та гетероцикліл, зазначені арил, гетероарил та гетероцикліл незалежно вибрані з фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, Ффуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р, СІ, Вг,
ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом, О(С1-Сл)алкілом, З(С1-Саалкілом, С-О(С1-Са)алкілом, (С1-Са)алкінілом, (Сз-Св)циклоалкілом, ФО(Сз-Св)циклоалкілом та С-О(Сз-Св)циклоалкілом.
В іншому варіанті здійснення формули І!, Їїа або ІБ, коли К групи являють собою арил, гетероарил та гетероцикліл, зазначені арил, гетероарил та гетероцикліл незалежно вибрані з фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, фуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше РЕ, СІ, Вг,
ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом та ФО(С1-Са)алкілом.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або Ір К групи незалежно вибрані з алкілу, циклоалкілу та фенілу, де зазначені алкіл, циклоалкіл або феніл необов'язково заміщені одним або більше Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом, О(С1-Слу)алкілом, З(С1-Са)алкілом,
С-О(С:і-Сд)алкілом, (С:1-Сд)алкінілом, (Сз-Св)циклоалкілом, О(Сз-Св)циклоалкілом, С-О(Сз-
Св)циклоалкілом, арилом, гетероарилом та гетероциклілом, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше КЕ, СІ, СЕз та оксо.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або Ір К групи незалежно вибрані з алкілу, циклоалкілу та фенілу, де зазначені алкіл, циклоалкіл або феніл необов'язково заміщені одним або більше Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом, О(С1-Слу)алкілом, З(С1-Са)алкілом,
С-О(С1-Сд)алкілом, (Сі-С4)алкінілом, (Сз-Св)циклоалкілом, О(Сз-Св)циклоалкілом та С-О(Сз- 60 Св)циклоалкілом.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або Ір К групи незалежно вибрані з алкілу, циклоалкілу та фенілу, де зазначені алкіл, циклоалкіл або феніл необов'язково заміщені одним або більше Р, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом та ФО(С1-Са)алкілом.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ К групи необов'язково заміщені одним або більше КЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом, Ф(С1-Са)алкілом, З(С1-Са)алкілом,
С-О(С1-Сд)алкілом, (Сі-С4)алкінілом, (Сз-Св)циклоалкілом, О(Сз-Св)циклоалкілом та С-О(Сз-
Св)циклоалкілом.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ К групи необов'язково заміщені одним або більше Р, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1-Са)алкілом та Ф(С1-Са)алкілом.
В іншому варіанті здійснення формули І ЕК! являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І К2 являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І, їЇа або Ір КЗ являє собою Н, галоген або (Сі-
Сл)алкіл, К" являє собою Н, галоген або (С1-Са)алкіл, або КЗ та К" необов'язково можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного, циклобутильного, циклопентильного або циклогексильного кільця.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ ЕЗ являє собою Н, Е або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ 2" являє собою Н, Е або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або Ір КЗ та К" необов'язково можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного, циклобутильного, циклопентильного або циклогексильного кільця, де зазначене кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, галогену або (Сі-Сдалкілу.
В іншому варіанті здійснення формули І, їа або ІБ КЗ та К" необов'язково можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного, циклобутильного, циклопентильного або циклогексильного кільця.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ Е» являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ ЕР» являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ В? являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ Р5 являє собою Н.
В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ Б" являє собою Н або метил.
Зо В іншому варіанті здійснення формули І, Іа або ІБ КЗ являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І Кг являє собою Н або метил.
В іншому варіанті здійснення формули І Ка являє собою Н.
В сполуках формули І атоми можуть проявляти свій природній ізотопний склад, або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені певним ізотопом, що має такий самий атомний номер, але атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічаються в природі. Даний винахід призначений для включення всіх відповідних ізотопних варіантів сполук формули І. Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій СН) та дейтерій ("Н або 0). Протій є переважним ізотопом водню, виявленим в природі.
Збагачення дейтерієм може надавати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження потреб в дозі, або може забезпечити сполуку, корисну в якості стандарту для дослідження біологічних зразків. Ізотопно-збагачені сполуки формули можуть бути отримані без зайвих експериментальних досліджень звичайними способами, добре відомими спеціалістам даної області, або способами, аналогічними тем, що описані в схемах та прикладах в даному документі з використанням відповідних ізотопно-збагачених реагентів та/або проміжних продуктів.
Якщо прямо не зазначено інше, всі діапазони, приведені тут, є охоплюючими. Наприклад, гетероарильне кільце, описане як таке, що містить «від 1 до З гетероатомів», означає, що кільце може містити 1, 2 або З гетероатоми. Також слід розуміти, що будь-який діапазон, приведений тут, включає у своєму об'ємі всі піддіапазони цього діапазону. Окислені форми гетероатомів М та 5 також включені в об'єм даного винаходу.
Спеціалісту даної області зрозуміло, що атоми вуглецю в органічних молекулах часто можуть бути замінені атомами кремнію з отриманням аналогічних стабільних сполук.
Наприклад, атоми вуглецю в алкокси, алкільних, циклоалкільних, гетероарильних, гетероциклільних та гадроксіалкільних групах часто можуть бути заміщені атомами кремнію з отриманням стабільних сполук. Всі такі сполуки підпадають під об'єм даного винаходу.
Коли будь-яка змінна (наприклад, К) зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті або в формулі І або в будь-якій іншій формулі, що зображує та описує сполуки за винаходом, її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в кожному іншому випадку. Крім того, комбінації замісників та/або змінних допустимі, тільки якщо такі комбінації 60 призводять до утворення стабільних сполук.
Деякі зі сполук за даним винаходом можуть мати асиметричні центри та можуть знаходитись у вигляді сумішей стереоізомеров або у вигляді окремих діастереомерів або енантіомерів. Все ізомерні форми цих сполук, незалежно від того, чи вони виділені або знаходяться в сумішах, входять в об'єм даного винаходу.
Деякі зі сполук за даним винаходом можуть існувати у вигляді таутомерів. Для цілей даного винаходу посилання на сполуку формули І відноситься до сполуки рег 5е, або до будь-яких її таутомерів рег зе, або до сумішей двох або більше таутомерів.
Сполуки за даним винаходом можуть мати корисність у попередженні, лікуванні або зменшенні інтенсивності симптомів хвороби Альцгеймера. Сполуки також можуть бути корисні для попередження, лікування та зменшення інтенсивності симптомів інших захворювань, опосередкованих «7 пАСПК, таких як шизофренія, розлади сну, хвороба Паркінсона, аутизм, синдром мікроделеції, запальні захворювання, больові розлади (включаючи гострий біль, запальний біль та невропатичний біль) та когнітивні розлади (включаючи легкі когнітивні порушення). Інші стани, які можна попередити, лікувати або зменшити інтенсивність симптомів сполуками за винаходом, включають легеневу гіпертензію, хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО), астму, нетримання сечі, глаукому, трисомію по 21 хромосомі (синдром Дауна), церебральну амілоїдну ангіопатію, дегенеративну деменцію, спадкову церебральну геморагію з амілоїдозом голландського типу (НСНУМА-О), хворобу Крейтцфельдта-Якоба, пріонні інфекції, боковий аміотрофічний склероз, прогресуючий над'ядерний параліч, травму голови, інсульт, панкреатит, міозит з тільцями-включеннями, інші периферійні амілоідози, діабет, захворювання нирок, злоякісну пухлину та атеросклероз.
В переважних варіантах здійснення сполуки за винаходом можуть бути корисні для попередження, лікування та зменшення інтенсивності симптомів хвороби Альцгеймера, когнітивних розладів, шизофренії, больових розладів та порушень сну. Наприклад, сполуки можуть бути корисні для попередження деменції альцгеймерівського типу, а також для лікування ранньої стадії, проміжної стадії або пізньої стадії деменції альцгеймерівського типу.
Потенціальні шизофренічні стани або розлади, для яких можуть бути корисні сполуки за винаходом, включають одне або більше з наступних станів або захворювань: шизофренію або психоз, включаючи шизофренію (параноїдальну, дезорганізовану, кататонічну або
Зо недиференційовану), шизофреноформний розлад, шизоафективний розлад, маячний розлад, короткочасний психотичний розлад, індукований психотичний розлад, психотичний розлад через загальний стан здоров'я та індукований речовиною або медикаментами (фенциклідином, кетаміном та іншими дисоціативними анестетиками, амфетаміном та іншими психостимуляторами та кокаїном) психотичний розлад, психоз, пов'язаний з афективними розладами, короткочасний реактивний психоз, шизоафективний психоз, розлади шизофренічного спектру, такі як шизоїдні або шизотипічні розлади особистості, або хвороби, пов'язані з психозом (такі як депресія, маніакально-депресивний (біполярний) розлад, хвороба
Альцгеймера та посттравматичний стресовий синдром), включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії та інших психозів; когнітивні розлади, включаючи деменцію (пов'язану з хворобою Альцгеймера, ішемією, мультиїнфарктною деменцією, травмою, судинними проблемами або інсультом, ВІЛ-інфекцією, хворобою Паркінсона, хворобою Хантінгтона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельдта-Якоба, перинатальною гіпоксією, іншими соматичними захворюваннями або зловживанням психоактивними речовинами); делірій, амнестичні розлади або вікове зниження когнітивних функцій.
Таким чином, в іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб попередження, лікування або зменшення інтенсивності симптомів шизофренії або психозу, що передбачає введення пацієнту, що потребує цього, ефективної кількості сполуки за даним винаходом. На даний час четверта переглянута редакція Діагностичного та статистичного посібника по психічним розладам (0О5М-ІМ-ТА) (2000, Атегісап РзусНіаніс Аввзосіайоп,
Умазпіпдаоп ОС) являє собою діагностичний інструмент, який включає параноїдальну, дезорганізовану, кататонічну або недиференційовану шизофренію та психотичний розлад, викликаний вживанням психоактивних речовин. Термін «шизофренія або психоз», що використовується тут, включає лікування цих психічних розладів, як описано в Ю5М-ІМ-ТВ.
Спеціаліст даної області визначить, що існують альтернативні номенклатури, нозології та системи класифікації психічних розладів, та що ці системи розвиваються з медичним та науковим прогресом. Таким чином, термін «шизофренія або психоз» призначений для включення таких розладів, які описані в інших діагностичних джерелах.
Можливі розлади або порушення сну, для яких можуть бути корисні сполуки за винаходом, включають підвищення якості сну; покращення якості сну; посилення підтримки сну; збільшення 60 значення, яке розраховується за часом, коли суб'єкт спить, поділеним на час, коли суб'єкт намагається заснути; зменшення латентності або настання сну (часу, необхідного для засинання); зменшення труднощів при засинанні; збільшення безперервності сну; зменшення кількості пробуджень під час сну; зниження числа нічних мікропробуджень; зменшення часу неспання, наступного після першого засинання; збільшення загальної кількості сну; скорочення фрагментації сну; зміна часу, частоти або тривалості періодів «швидкого сну» (КЕМ-сну); зміна часу, частоти або тривалості періодів повільного сну (тобто, стадій З або 4); збільшення кількості та процентного співвідношення сну другої стадії; стимуляцію повільного сну; підвищення дельта-активності ЕЕГ під час сну; збільшення періоду неспання в денний час; зниження денної сонливості; лікування або зниження надлишкової денної сонливості; безсоння; гіперсомнію; нарколепсію; переривчастий сон; напади апное уві сні; неможливість засинання; нічній міоклонус; переривання швидкого сну; порушення добового біоритму організму; порушення сну змінних робочих; дисомнії; нічний жах; інсомнії, пов'язані з депресією; емоційні/"афективні розлади; а також лунатизм та енурез; та розлади сну, які супроводжують старіння; вечірню сплутаність при хворобі Альцгеймера; стани, пов'язані з добовими ритмами, а також психічні та фізичні розлади, пов'язані з пересуванням через часові пояси та з гнучкими графіками роботи; стани, що викликані прийомом лікарських засобів, що викликають зменшення стадії КЕМ-сну в якості побічного ефекту; синдроми, що проявляються невідновлювальним сном та м'язовим болем, або апное уві сні, яке пов'язане з респіраторними порушеннями під час сну; та стани, що виникають в результаті погіршення якості сну.
Больові розлади, при яких можуть бути корисні сполуки за винаходом, включають нейропатичний біль (такий як постгерпетична невралгія, пошкодження нерву, «динії», наприклад, вульводинія, фантомний біль в ампутованих кінцівках, кореневі авульсії, хвороблива діабетична невропатія, хвороблива травматична мононевропатія, хвороблива поліневропатія); центральні больові синдроми (потенційно викликані практично будь-яким ураженням нервової системи на будь-якому рівні); післяопераційні больові синдроми (наприклад, постмастектомічний синдром, постторакотомічний синдром, біль культи); біль в кістках та суглобах (остеоартрит); повторюваний біль при русі; зубний біль; онкологічний біль; міофасціальний больовий синдром (м'язова травма, фіброміалгія); периопераційний біль (загальна хірургія, гінекологія); хронічний біль; дисменорею, а також біль, пов'язану зі стенокардією, та запальний біль різного походження (наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ревматична хвороба, теносиновіт та подагра); головний біль; мігрень та гістаміновий головний біль; первинну гіпералгезію; вторинну гіпералгезію; первинну алодинію; вторинну алодинію; або іншу біль, викликану центральною сенсибілізацією.
Потенційні стани або розлади, в яких присутній сильно виражений запальний компонент, при яких можуть бути корисні сполуки за винаходом, включають одне або більше з наступних станій або захворювань: діабет (системне запалення при діабеті, що характеризується збільшенням цитокинів крові, наприклад, ІЇ/-б6 та ТМЕРа, що може привести до резистентності до інсуліну); астму; артрит; кістозний фіброз; сепсис; виразковий коліт; запальне захворювання кишечника; атеросклероз; нейрозапалення, пов'язане З нейродегенеративними захворюваннями (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба
Крейтцфельдта-Якоба, лобно-скронева деменція, кортикобазальна дегенерація, хвороба Піка, прогресуючий над'ядерний параліч, травматичне пошкодження головного мозку, хвороба
Хантінгтона, боковий аміотрофічний склероз).
Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування, або попередження, або зменшення інтенсивності симптомів дискінезії та захисту від нейродегенерації в нігростриатних нейронах при хворобі Паркінсона. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути використані для зниження толерантності та/або залежності від опіоїдного лікування болю та для лікування абстинентного синдрому відміни, наприклад, алкоголю, опіоїдів та кокаїну.
Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в формі фармацевтично прийнятних солей. Термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до солі, що володіє ефективність вихідної сполуки та яка не є біологічно або іншим чином небажаною (наприклад, не є ні токсичною, ні шкідливою для реципієнта). Відповідні солі включають солі приєднання кислоти, які можуть бути отримані, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки за даним винаходом з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або бензойна кислота. Багато за сполук за винаходом містять кислотний фрагмент і в цьому випадку їх відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включать солі лужних металів (наприклад, солі натрію або калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію або магнію) та солі, утворені з відповідними органічними лігандами, такими як солі четвертинного амонію. Крім того, у випадку присутності кислотної (- бо СООН) або спиртової групи, можуть застосовуватись фармацевтично прийнятні складні ефіри для модифікації характеристик розчинності або гідролізу сполуки.
Приклади солей приєднання кислоти включають ацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, лактати, малеати, метансульфонати («мезилати»), нафталінсульфонати, нітрати, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоцианати, толуолсульфонати (також відомі як тозилати) та тому подібне. Крім того, кислоти, які звичайно вважаються відповідними для утворення фармацевтично прийнятних солей із основних фармацевтичних сполук, розглядаються, наприклад, в Р. ай еї аІ., СатіШе 5. (под ред.) НапароокК ої Рнаптасешіса! Заїїв5. Ргорепієв,
Беїесіоп апа ве. (2002) 7 пси: М/Пеу-МСН; 5. Вегде вї аї, доштаї ої Рнаптасешііса! Зсієпсев5 (1977) 66(1):1-19; Р. Сошіа, Іпіегпайопаї 9). ої Рнаптасешіісв (1986) 33:201-217; Апаегзоп евї аї, Тне
Ргасіїсе ої Медісіпа! Спетівігу (1996), Асадетіс Рге55, Мем УогК; та в Тпе Огапде ВоокК (Роса 5
Огид Аатіпівігайоп, Умахпіпоїоп, О.С., на своєму сайті).
Приклади основних солей включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічні аміні), такі як діциклогексиламін, трет-бутиламін, холін, та солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин та тому подібне. Основні азотовмісні групи можуть бути піддані кватернізації такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди (наприклад, метил, етил та бутил хлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил, діетил та дибутилсульфати), довголанцюгові галогеніди (наприклад, децил, лаурил та стеарил хлориди, броміди та йодиди), аралкілгалогеніди (наприклад, бензил та фенетилброміди) та інші.
З метою попередження, лікування або зменшення інтенсивності симптомів когнітивних порушень при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона, шизофренії, І-БОРА-індукованій дискінезії та запаленні сполуки за даним винаходом, необов'язково в формі солі, можуть бути введені будь-яким способом, який забезпечує контакт активного агенту з місцем дії агенту. Вони можуть вводиться одним або більше звичайними способами, доступними для застосування у поєднанні з лікарськими препаратами, або у вигляді окремих терапевтичних агентів, або в комбінації терапевтичних агентів. Вони можуть бути введені окремо, проте звичайно їх вводять з фармацевтичним носієм, вибраним виходячи з вибраного шляху введення та стандартної
Зо фармацевтичної практики. Сполуки за винаходом можуть бути введені, наприклад, одним або більше з наступних способів: перорально, парентерально (включаючи підшкірні ін'єкції, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, інтрастернальну ін'єкцію або способи вливання), шляхом інгаляції (наприклад, в формі спрею), або ректально, в формі стандартної дози фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки та загальноприйнятих нетоксичних фармацевтично прийнятних носіїв, ад'ювантів та середовищ, що переносять. Рідкі лікарські препарати, що підходять для перорального введення (наприклад, суспензії, сиропи, еліксири та тому подібне), можуть бути отримані відповідно до способів, відомих в даній області, та можуть бути використані будь-які звичайні середовища, такі як вода, гліколі, масла, спирти та тому подібне. Тверді лікарські препарати, придатні для перорального введення (наприклад, порошки, пілюлі, капсули та таблетки), можуть бути отримані відповідно до способів, відомих в даній області, та можуть застосовуватись такі тверді допоміжні речовини, як крохмалі, цукри, каолін, змащуючі речовини, сполучні речовини, розпушувачі та тому подібне. Парентеральні композиції можуть бути отримані відповідно з методиками, відомими в даній області, та в якості носія звичайно застосовують стерильну воду та необов'язково інші інгредієнти, такі як допоміжні речовини для розчинності. Розчини, що вводять шляхом ін'єкції, можуть бути отримані відповідно до способів, відомих в даній області, де носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або розчин, що містить суміш сольового розчину та глюкози. Подальший опис способів, що підходять для використання при отриманні фармацевтичних композицій за даним винаходом, та інгредієнтів, придатних для використання в зазначених композиціях, представлений в Кетіпдіоп'є Рпагтасешііса! Зсіепсев, 18 видання (під ред. А. К. сеппаго, Маск
Рибіїєпіпд Со., 1990).
Сполуки за даним винаходом можуть бути введені перорально в діапазоні доз від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла ссавця (наприклад, людини) в день в одноразовій дозі або в розділеній загальній дозі. Один діапазон доз складає від 0,01 до 500 мг/кг маси тіла в день перорально в одноразовій дозі або в розділеній загальній дозі. Інший діапазон доз складає від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла в день перорально в одноразовій дозі або в розділеній загальній дозі. Для перорального введення композиції можуть бути представлені в вигляді таблеток або капсул, що містять від 1.0 до 500 мг активного інгредієнту, зокрема, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 та 500 мг активного інгредієнту для симптоматичного коригування дози для 60 пацієнта, що підлягає лікуванню. Конкретна величина дози та частота дозування для будь-якого конкретного пацієнта можуть варіюватись та будуть залежати від багатьох факторів, включаючи активність конкретної застосовуваної сполуки, метаболічну стабільність та тривалість дії цієї сполуки, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, спосіб та час введення, швидкість екскреції, комбінацію лікарських засобів та ступінь тяжкості конкретного стану.
Як відмічено вище, даний винахід також відноситься до способу попередження, лікування або зменшення інтенсивності симптомів когнітивних порушень при хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона, шизофренії, І-СОРА-індукованій дискінезії та запаленні за допомогою сполуки за даним винаходом в комбінації з одним або більше терапевтичними агентами, та фармацевтичної композиції, що містить сполуку за даним винаходом та один або більше терапевтичних агентів, вибраних з групи, що складається з агентів, що запобігають хворобі
Альцгеймера, наприклад, інгібіторів бета-секретази; агоністів МІ тАСПЕ або РАМ; агоністів М4
ТтАСНК або РАМ; антагоністів тосІШКк2 або МАМ або РАМ; лігандів або активаторів АБАМ 10; інгібіторів гамма-секретази, таких як /М450139 та ТАК 070; модуляторів гамма-секретази; інгібіторів фосфорилювання тау-білка; інгібіторів транспорту гліцину; агоністів ЇХК В; конформаційних модуляторів АроЕ4; антагоністів МК2В; модуляторів андрогенних рецепторів; блокаторів утворення олігомеру АВ; агоністів 5-НТ4, таких як РЕХ-03140; антагоністів 5-НТб, таких як ЗК 742467, 505-518, ЕК-962, 51 -65.0155, 5ВА-333 та ксаліпроден; антагоністів 5-
Нтта, таких як лекозотан; інгібіторів р25/СОК5; антагоністів рецептора МК1/МКЗ; інгібіторів
СОХ-2; інгібіторів ЕЕК2; інгібіторів НМО-СоА-редуктази; МАЮ, включаючи ібупрофен; вітамін
Е; антиамілоїдних антитіл (включаючи антиамілоїдні гуманізовані моноклональні антитіла), таких як бапинейзумаб, АССО0О1, САЮ106, А2ОЗ3102, НІ2А11М1; протизапальних сполук, таких як (К)-флурбіпрофен, нітрофлурбіпрофен, МО-1251, МР-025, НТ-0712 та ЕНТ-202; агоністів
РРАВ-гамма, таких як піоглітазон та розиглітазон; антагоністів рецептора СВ-1 або зворотних агоністів рецептора СВ-1, таких як АМЕ1625; антибіотиків, таких як доксициклін та рифампін; антагоністів рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА), таких як мемантин, нерамексан та
ЕМТ101; інгібіторів холінестерази, таких як галантамін, ривастигмін, донепезил, такрин, фенсерин, ладостигил та АВТ-089; засобів, що посилюють секрецію гормону роста, таких як ібутаморен, ібутаморену мезилат та капроморелін; антагоністів гістамінових НЗ-рецепторів, таких як АВТ-834, АВТ 829, 5К 189254 та СЕР16795; агоністів або модуляторів АМРА, таких як
Зо СХ-717, М 451395, І 404187 та 5-18986; інгібіторів РОЕ ІМ, включаючи МЕМ1414, НТО712 та
АМЕЗ8112; зворотних агоністів САВАА; інгібіторів З5КЗДВ, включаючи А2О1080, БАК5БО2250 та
СЕР'16805; нейронних нікотинових агоністів; селективних агоністів МІ; інгібіторів НОАС та лігандів регулюючої афінність мікротрубочок кінази (МАКК), або інших лікарських засобів, які впливають на рецептори або ферменти, які або підвищують ефективність, безпечність, придатність, або зменшують небажані побічні дії або токсичність сполук за даним винаходом.
Приклади комбінацій сполук за даним винаходом включають комбінації з агентами для лікування шизофренії, наприклад, у поєднанні з седативними, снодійними засобами, анксиолітиками, антипсихотичними засобами, протитривожними агентами, циклопіролонами, імідазопіридинами, піразолопирімідинами, слабкими транквілізаторами, агоністами та антагоністами мелатоніну, мелатонергічними агентами, бензодіазепінами, барбітуратами, антагоністами 5-НТ2 та тому подібне, такими як: адиназолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амісульприд, амітриптилін, амобарбітал, амоксапін, арипіпразол, бентазепам, бензоктамін, бротізолам, бупропіон, буспріон, бутабарбітал, буталбітал, капурид, карбоклорал, хлоралбетаїн, хлоралгідрат, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордіазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапін, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгідрамін, доксепін, естазолам, етхлорвінол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фозазепам, глутетімід, галазепам, галоперидол, гідроксизин, іміпрамін, літій, лоразепам, лорметазепам, мапротилін, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, мідафлур, мідазолам, нефазодон, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оланзапін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, кветіапін, реклазепам, рисперидон, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроелон, темазепам, тіоридазин, тіотиксен, траказолат, транілципромаїн, тразодон, триазолум, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипрасидон, золазепам, золпідем, їх солі та їх комбінації та тому подібне, або сполуку за даним винаходом може бути введено у поєднанні з застосуванням фізичних способів, таких як фототерапія або електрична стимуляція.
В іншому варіанті здійснення сполуку за даним винаходом можна застосовувати в комбінації 60 з леводопою (з селективним інгібітором позамозкової декарбоксилази, таким як карбідопа або бенсеразид, або без такого інгібітору), антихолінергічними агентами, такими як біпериден (необов'язково в вигляді його гідрохлоридної або лактатної солі) та тригексилфенідилу (бензгексолу) гідрохлоридом, інгібіторами СОМТ, такими як ентакапон, інгібіторами МАО-В, антиоксидантами, антагоністами рецептора аденозину Аза, холінергічними агоністами, антагоністами ММОА-рецепторів, антагоністами рецепторів серотоніну та агоністами рецептора допаміну, такими як алентемол, бромкриптин, фенолдопам, лізурид, наксаголід, перголід та праміпексол. Слід розуміти, що агоніст допаміну може бути в формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад гідроброміду алентемолу, мезилату бромокриптину, мезилату фенолдопаму, наксаголіду гідрохлориду та мезилату перголіду.
В іншому варіанті здійснення сполуку за даним винаходом можна застосовувати в комбінації зі сполукою з наступних типів нейролептичних агентів нейролептиків: фенотіазину, тіоксантену, гетероциклічого дибензазепіну, бутирофенону, дифенілбутилпіперидину та індолону. Відповідні приклади фенотіазинів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин та трифлуоперазин. Відповідні приклади тіоксантенов включають хлорпротиксен та тіотиксен. Прикладом дибензазепіну є клозапін. Прикладом бутирофенону є галоперидол. Прикладом дифенілбутилпіперидину є пімозид. Прикладом індолону є моліндолон. Інші нейролептичні агенти включають локсапін, сульпірид та рисперидон. Слід розуміти, що нейролептичні агенти при використанні в комбінації зі сполуками за даним винаходом можуть бути в формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад, гідрохлориду хлорпромазину, безилату мезоридазину, гідрохлориду тіоридазину, малеату ацетофеназину, гідрохлориду флуфеназину, енантату флуфеназину, деканоату флуфеназину, гідрохлориду трифторперазину, гідрохлориду тіотиксену, деканоату галоперидолу, сукцинату локсапіну та гідрохлориду моліндону. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, галоперидол, пімозид та рисперидон звичайно застосовують в несольовій формі. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватись в комбінації з ацетофеназином, алентемолом, арипіпразолом, амісульпридом, бензогексолом, бромокриптином, біпериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапіном, діазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопою, леводопою з бензеразидом, леводопою з карбідопою, лізуридом, локсапіном, мезоридазином, моліндолоном, наксаголідом, оланзапіном, перголідом, перфеназином, пімозидом, праміпексолом, кветіапином, рисперидоном, сульпіридом, тетрабеназином, тригексифенідилом, тіоридазином, тіотиксеном, трифторперазином або зипрасидоном.
Приклади комбінацій сполук за даним винаходом включають комбінації з агентами для лікування болю, наприклад, нестероїдними протизапальними засобами, такими як аспірин, диклофенак, дуфлунізал, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, піроксикам, суліндак та толметин; інгібіторами СОХ-2, такими як целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, 406381 та 644784; агоністами СВ-2, такими як 842166 та ЗАВЗ78; антагоністами МК-1, такими як АМО517, 705498, 782443, РАС20030, 114380 та
А425619; антагоністами рецептора брадикініну ВІ, такими як 55К240612 та ММРБАА164; блокаторами та антагоністами натрієвих каналів, такими як УХ409 та 5РІВб60; інгібіторами синтази оксиду азоту (МОБ) (в тому числі інгібіторами ЇМО5 та пМО5), такими як 506010 та 274150; антагоністами сайту гліцину, що включають лакозамід; нейронними нікотиновими агоністами, такими як АВТ 894; антагоністами ММОА, такими як А20О4282; відкривачами (активаторами) калієвих каналів; антагоністами рецептора АМРА/каїнату; бокаторами кальцієвих каналів, такими як зиконотид та ММЕЮО160; модуляторами рецептора 0 САВА-А (наприклад, агоністом рецептора САВА-А); інгібіторами матриксних металопротеїназ (ММР); тромболітичними агентами; опіоїдними анальгетиками, такими як кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; інгібуючим фактором нейтрофілів (МІР); праміпексолом, ропініролом; антихолінергічними засобами; амантадином; інгібіторами моноаміноксидази В15 («МАО-В»); агоністами або антагоністами 5-НТ-рецептора; антагоністами тоіш5, такими як А209272; альфа-агоністами, такими як АСОМ ХХ/УУ; нейронними нікотиновими агоністами, такими як
АВТ894; агоністами або антагоністами ММОА-рецептора, такими як А20О4282; антагоністами
МКІ; селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну («55КІ») та/або селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну та норепінефрину («55МКІ»), такими як дулоксетин; трициклічними антидепресантними лікарськими засобами, модуляторами норепінефрину; літієм; валпроатом; габапентином; прегабаліном, ризатриптаном; золмітриптаном; наратриптаном та суматриптаном.
Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в комбінації зі сполуками, корисними для 60 покращення якості сну та попередження та лікування порушень сну та розладів сну, включаючи,
наприклад, седативні, снодійні, анксиолітичні, антипсихотичні, заспокійливі агенти, антигістаміни, бензодіазепіни, барбітурати, циклопіролони, антагоністи орексину, антагоністи альфа-1, агоністи САВА, антагоністи 5НТ-2, включаючи антагоністи 5НТ-2А та антагоністи 5-
НТ2А/2С, антагоністи гістаміну, включаючи антагоністи НЗ-гістамінового рецептора, зворотні агоністи НЗ-гістамінового рецептора, імідазопіридини, легкі транквілізатори, агоністи та антагоністи мелатоніну, мелатонергічні агенти, інші антагоністи орексину, агоністи орексину, агоністи та антагоністи прокінетицину, піразолопірімідини, антагоністи кальцієвих каналів Т- типу, тіазолопіридини та тому подібне, такі як адиназолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амітриптилін, амобарбітал, амоксапін, армодафінил, АРО-125, бентазепам, бензоктамін, бротізолам, бупропіон, бусприон, бутабарбітал, буталбітал, капроморелін, капурид, карбоклорал, хлоралбетаїн, хлоралгідрат, хлордіазепоксид, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапін, коназепам, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгідрамін, доксепін, ЕОМ-281014, еплівансерин, естазолам, есзопіклон, етхлоринол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фозазепам, габоксадол, глутетімід, галазепам, гідроксизин, ібутаморен, іміпрамін, індиплон, літій, лоразепам, лорметазепам, І М156735, мапротилін, МОЇ - 100907, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метаквалон, метиприлон, мідафлур, мідазолам, модафініл, нефазодон, МОЮ-2-73, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроклон, ТАК-375, темазепам, тіоридазин, тіагабін, траказолат, транілципромаїн, тразодон, триазолум, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопіклон, золпідем, їх солі та їх комбінації та тому подібне, або сполуку за даним винаходом можна вводити у поєднанні з застосуванням фізичних способів, таких як фототерапія або електрична стимуляція.
Сполуки за даним винаходом корисні для лікування помірної та тяжкої деменції альцгеймерівського типу окремо або в поєднанні з антагоністом рецептора ММОА, таким як мемантин, або в поєднанні з інгібітором ацетилхолінестерази (АСПЕЇ), таким як донепезил.
Зо Сполуки за даним винаходом корисні для лікування слабкої або помірної деменції альцгеймерівського типу окремо або в поєднанні з галантаміном, ривастигміном або донепезилом.
Сполуки за даним винаходом корисні для лікування деменції, що пов'язана з хворобою
Паркінсона, окремо або в поєднанні з ривастигміном.
Сполуки за даним винаходом корисні для лікування моторних флуктуацій у пацієнтів з прогресуючою хворобою Паркінсона окремо або в комбінації з карбідопою та леводопою.
При введенні в комбінованій терапії за винаходом пацієнту терапевтичні агенти в комбінації, або фармацевтична композиція, або композиції, що містять терапевтичні агенти, можуть бути введені в будь-якому порядку, наприклад, послідовно, одночасно, разом, паралельно, та тому подібне. Кількість різних активних речовин при такій комбінованій терапії може бути різною (різні величини дози) або однаковою (однаковий розмір дози). Сполука за винаходом та додатковий терапевтичний агент можуть бути присутніми в фіксованих кількостях (розмірах дози) в одиничній дозованій одиниці (наприклад, в капсулі, таблетці та інше).
Активність заявлених сполук в якості позитивних аллостеричних модуляторів (РАМ) а7
ПАСИПК може бути протестована з використанням аналізів, відомих в даній області. РАМ а7
ПАСИК, описані тут, володіють активністю в автоматизованому функціональному електрофізіологічному петч-кламп аналізі як описано в прикладах. Аналіз проводили з використанням ІопРіих НТ в конфігурації «м'/поЇе-сеїї». Див. СоЇдеп еї аі. Абзау Огид Оем.
Тесппої. (2011) 9:608-619. Сполуки оцінювали по їх здатності модулювати функцію «7 пАСсСиК людини, що стабільно експресувались в клітинній лінії НЕК як в присутності, так і за відсутності природного «7-агоністу ацетилхоліну. При виконанні серії таких вимірювань при різних концентраціях була визначена ефективна концентрація РАМ а7 пАСИК (ЕСзо). Див. 5репсег еї аІ. Аззау Огид Оем. Тесппої. (2012) 10:313-324.
Даний винахід також включає способи отримання сполук формули І. Сполуки за даним винаходом можуть бути легко отримані згідно з наступними схемами реакції та прикладами або їх модифікаціями з використанням легко доступних вихідних матеріалів, реагентів та загальноприйнятих способів синтезу. В таких реакціях також можливо застосовували варіанти, які відомі спеціалістам даної області техніки, але не згадані більш детально. Крім того, інші способи отримання сполук за винаходом будуть очевидні спеціалісту даної області техніки в бо світлі наступних реакційних схем та прикладів. Якщо не зазначено інше, все змінні є такими, як визначено вище. Наступні схемі реакцій та приклади служать тільки для ілюстрації винаходу та його практичного здійснення.
Загальні схеми
Сполуки за даним винаходом можуть бути легко отримані згідно з наступними схемами та конкретними прикладами або їх модифікаціями з використанням легко доступних вихідних матеріалів, реагентів та відомих способів синтезу. В таких реакціях також можна застосовувати варіанти, що самі по собі відомі спеціалістам даної області техніки, але не приведені більш детально. Загальні способи для отримання заявлених сполук в даному винаході можуть бути легко зрозумілі та оцінені спеціалістом даної області техніки після перегляду наступних схем.
Безліч сполук за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 1, в якій кислоту 11 піддають взаємодії з СОЇ в 1,4-діоксані і потім обробляють амідоксимом 1.2 в 1,4-діоксані при підвищеній температурі з отриманням продукту 1.3. В цьому перетворенні можуть бути використані інші зв'язуючі реагенти, такі як ЕОС та НОАЇ, та розчинники, такі як толуол. Якщо 1.3 являє собою суміш енантіомерів або діастереомерів, суміш може бути розділена за допомогою хіральної хроматографії. Альтернативно, 1.1 та 1.2 можуть бути використані в якості окремих енантіомерів або діастереомерів з отриманням 1.3, збагаченого одним енантіомером або діастереомером. Можуть також застосовуватись інші способи утворення оксадіазолу, такі як взаємодія відповідного складного ефіру кислоти 1.1 з амідоксимом 1.2 в присутності карбонату калію (або інших основ) в етанолі (або інших розчинниках) при підвищеній температурі, або шляхом взаємодії кислоти 1.1 з амідоксимом 1.2 в присутності ЕОС та НОАЇ з наступним додаванням ТЗР до реакційної суміші, або обробкою виділеної проміжної сполуки ТВАЕ в тетрагідрофурані.
СХЕМА Її
Ка хх й в 1 СЯ, 14 діоховн й х й
Ж од Ек В Ки Ме 2. 1.2, нагрів Ус шк 5
І Т В СН НО Мн, - ' -- -Я Р Я Ь ьяЯ І" ДІ Не го-я я ДЖ я жи -М х 14 12 х 43
Якще сумщи еначтюмерів або дижтеревмаерів, тоді-» крапьне розділення -» суми окремих комер
Аналогічним чином додаткові сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 2, в якій кислоту 2.1 спочатку піддають взаємодії з СОЇ в 1,4-діоксані і потім обробляють амідоксимом 1.2 в 1,4-діоксані при підвищеній температурі з отриманням продукту 2.2. Якщо 2.2 являє собою суміш енантіомерів або діастереомерів, суміш може бути розділена за допомогою
Зо хіральної хроматографії. Альтернативно, 2.1 та 1.2 можуть бути використані в якості окремих енантіомерів або діастереомерів з отриманням 2.2, збагаченого одним енантіомером або діастереомером. Потім оксадіазол 2.2 сульфонілюють обробкою чистою хлорсульфоновою кислотою (або сумішшю галогенованого розчинника та хлорсульфонової кислоти) з наступною обробкою отриманого сульфонілхлориду розчином аміаку в розчиннику (наприклад, воді, 1,4- діоксані, тетрагідрофурані, метанолі) з отриманням сульфонамідного продукту 2.3.
СХЕМА 2
Кз. В з. В ж й в 1. С, 34 дюжсан ? Ж з
У а Кн Ма 2.4.2. вагрів Уоте ас; М в ех их, вч НЕ що х й І Фе: шк Ше й (вв бо» ПО вв, КО яв див за 1.2 -ей м 7.2 4. Сіон 2. МНау 4 дежксав
Ка. А х
Мох а ки
Ї | Ве йо
НОМ. ши вя О-м о 23
Якщо суми енантімерв або дастересмерів, тоді --е хірапьне роздіпаення «з суми окремих ізомерів
Додаткові сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 3, в якій циклопропанова проміжна сполука 3.1 являє собою амідоксим. Кислоту 3.2 піддають взаємодії з
СО! в 1,4-діоксані і потім обробляють амідоксимом 3.1 та нагрівають при підвищеній температурі з отриманням продукту 3.3.
СХЕМА З п І 8 4 о в в ТОЖ, 1, дюхсан в в чле а 4 нож 2. 3.1, нагрів мі, ЕК оси ди МН - 6 6 - - ь ьь м: вен
ШО С роя па. М. , ще. Ма
От зл Он 32 я 4.3
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 4, в якій кислоту 1.1 піддають взаємодії з ацилгідразином 4.1 в присутності НАТО та МММ. Для здійснення цього перетворення можуть бути використані інші реагенти та умови зв'язування.
Отриманий гідразид потім обробляють реагентом Лавессона та нагрівають при підвищеній температурі з отриманням продукту тіадіазолу 4.2. Для цього перетворення можуть бути використані інші тіонуючі реагенти, такі як Рабію та гексаметилдісилоксан або гексаметилдисилатіан, та розчинники, такі як 1,4-діоксан. Крім того, дегідратуючі реагенти, такі як РТ5А, можуть бути використані для сприяння утворення гетероциклу після тіонування.
СХЕМА 4 з ві т йхи п Я. НАТО. МММ, ОМ5О ож де
А в 2. редтент Навессона, ТНЕ, нагрів АЖ каолін бат в
Мои в СОН м со ши ще я
Ір вес: і А тк кв щеня Х Ва й
КО і4 ва: 42
Інші сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 5, в якій кислоту 1.1 піддають взаємодії з СОЇ в 1,4-діоксані і потім обробляють ацилгідразином 5.1 при підвищеній температурі з наступною дегідратацією отриманого аміду обробкою оксихлоридом фосфору (М) при підвищеній температурі з отриманням продукту 5.2. Для здійснення цього перетворення можуть бути використані інші реагенти та умови зв'язування. Інші дегідратуючі реагенти, такі як реагент Берджеса або трифліковий ангідрид, також можуть бути використані для цього перетворення.
ЄХЕМА 5
РТ СМ З 4 дюн з. А
ВЗ ве У. 5.1, направ м І у шик В 3. РОСЬ, нагрів еВ я но ке І па я Ж
Же и і НМ. ех --шфя Я р -- на: в лох вТСОоН ма Ї І В ук
Ї М в й н Кт дя М-ю
КО чи БА 5.2
Деякі оксазоловмісні сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 6, в якій кислоту 1.1 піддають взаємодії з СО в 1,4-діоксані і потім обробляють амінокетоном 6.1 з наступною циклодегідратацією отриманого аміду обробкою сірчаною кислотою для отримання продукту 6.2. Для здійснення цього перетворення можуть бути використані інші реагенти та умови зв'язування та дегідратації.
СХЕМА в 43. СЕН, А діокевн 3 вт х ЕЕ з де Я
КК о. 2.6.1, БОМ Хо дв
А де й 3 х раль
Жито, ри м Ї ана к а щі в --К пу ля у х І 441 в 5.2 ВЕ
Крім того, інші оксазоловмісні сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 7, в якій амід 7.1 піддають взаємодії з галокетоном 7.2 в присутності трифторметансульфонату срібла при підвищеній температурі з отриманням продукту 7.3. Для здійснення цього перетворення можуть бути використані інші м'які кислоти Льюїсу, такі як діетиловий ефірат трифторного бору та галогеніди, такі як хлорид або йодид. Крім того, дегідратуючі реагенти можуть бути використані для завершення утворення оксазолу після зв'язування 7.1 та 7.2.
СХЕМА 7 : в в вк Жов чу г ме де . т ЯКА
ПИ: Я ! АБО, нагрів чи
Ми МН й ) - 6252523 Тв тео
Сиея -к е 7 | | К ї Ай
Ве Вг є ой й З дай Ще
Коти 72 7.3
Додаткові оксазоловмісні сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 8, в якій кислоту 8.1 спочатку обробляють оксалілхлоридом та ЮОМЕ з наступною реакцією отриманого хлорангідриду з ізоцианідом 8.2 в присутності 2,6-лутидину при підвищеній температурі, та отриманий оксазол обробляли трифтороцтовою кислотою для видалення трет- бутил та трет-бутилкарбаматних груп, захищаючих групи, з отриманням продукту 8.3. Для здійснення цих перетворень можуть бути використані інші основи, умови зв'язування та кислоти, такі як НОСІ.
Зо
СХЕМА й це їв ОСЬ, ОМ ва де вив 2. 8.5, 2 В-путидин, нагрів х во ме ях -ВЕ р З. ТА, ВСМ Жито ме мех с 7 есогН Ж сжтя -- 6-2 6 « (6 6 5 -ХЄ І" Т о Кс
Ішов ; НМ же 0-2
ВосМ ве я 8.2 -х ат ше о "НИ оо 8.3 В оо ва "
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 9, в якій алкін 9.1 приймає участь в ІЗ3-2| циклоприєднанні з нітрилоксидом (утворений іп 5йи обробкою 5 нітроалкану 9.2 бензолсульфонілхлоридом в присутності триетиламіну) з отриманням ізоксазолу 9.3. Для здійснення цього перетворення можуть бути використані інші попередники нітрилоксиду, такі як оксими або хлороксими, активуючі реагенти для нітроалканов, такі як
РОС», та основи, такі як піридин.
СЕМА З
: З Я я що ву де хв ст РАЗОМ, БМ Же, -х не , плеч м см в - - І" ТТ де веж
Зо Я до
Х Ві КО в.г для О-к
КО 8.3
Вл
Деякі триазоловмісні сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 10, в якій алкін 9.1 приймає участь у каталізованому міддю |З3-2| диполярному циклоприєднанні з азидом 10.1 в присутності джерела міді (І) та відповідного ліганду для отримання триазолу 10.2.
СХЕМА
З а вік о ще джеврввло Си Й, лизні ях ОКО
У г , У еВ я М ре ер Ж; нд Хе -к т дятм, о до "а я | Й кі г й шк
Х 2 М 104 ас Мері
КО 10.2 я
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 11, в якій альдегід 11.1 піддають взаємодії з гідразином 11.2 в присутності НСІ в метанолі при підвищеній температурі з наступним видаленням формамідинової захисної групи обробкою гідразингідратом з отриманням піразолу 11.3.
СихЕМмА і : З «ві ва ов 1, Неї, Мен, нагрів ви я у Хот ї Н 2. МнаМниНО чле я їй се ШИХ - чт ав
С Я о ркме ОВАИА І низ кни
Мем. ОМ. дей сна 7 яз ше "м дитя « 3.5 о 44.4
Інші сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 12, в якій тіоамід 12.1 піддають взаємодії з галокетоном 12.2 в етанолі при підвищеній температурі з отриманням продукту 12.3. Як і за схемою 7, м'які кислоти Льюїсу та інші галогеніди та розчинники можуть бути використані для здійснення цього перетворення. Крім того, можуть бути використані дегідратуючі реагенти для полегшення утворення гетероциклу після зв'язування 12.1 та 12.2.
схЕМмА 12 ве ов в х ве ОО . й А й жо в я- х мн ня Ї ЕКОН, нагрев Мт почи М у ЖІ а я І З А - 5ї-- с ве йо з--Е п єї воетв» (В ЩЕ ул 5 пш я -к та. 122 ч23 ве
Ряд сполук за даним винаходом може бути отриманий згідно зі схемою 13, в якій боронову кислоту 13.1 піддають взаємодії з гетероарилхлоридом 13.2 в каталізованих паладієм умовах з отриманням продукту 13.3. В цій реакції може бути використано безліч різних каталізаторів (в тому числі що містять інші метали, такі як нікель), ліганд, основ та розчинників. В якості альтернативи бороновій кислоті 13.1 також можуть бути використані боронатні ефіри або інші похідні боронової кислоти, а також різні варіанти заміни гетероарилхлориду 13.2, включаючи броміди, йодиди, трифлати або тозилати. Потім тіадіазол 13.3 сульфонілюють обробкою чистою хлорсульфоновою кислотою (або сумішшю галогенованого розчинника та хлорсульфонової кислоти) з наступною обробкою отриманого сульфонілхлориду розчином аміаку в розчиннику (наприклад, воді, 1,4-діоксані, тетрагідрофурані, метанолі) з отриманням сульфонамідного продукту 13.4. Якщо 13.4 являє собою суміш енантіомерів або діастереомерів, суміш може бути розділена за допомогою хіральної хроматографії. Альтернативно, 13.1, 13.2 та 13.3 можуть бути використані в якості окремих енантіомерів або діастереомерів для отримання 13.4, збагаченого одним енантіомером або діастереомером.
СХЕМА 13 4 й Ре каталізато З ;
З те і в 3 г
К я т Яягванд основа Кк но яд ач Я в, розчинних нагрів Ше ра і- - (рот ЖЖ 0ЗНШН-НШЗЮШНОЮЄЮ ше щи 134 732 35 в 1. С50АН 8. МН уУдюовсан або МНН ІВноян,
У в ри й Ме ще я
Ї Ї п.м
ОМ ди М---
КО і пи ее 134 Кк
Якщо суми: енантюмаерів або діастересмердів, тоді с» хіральна роздтання -» сумни окраввх омерів
Інші сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 14, в якій піразол 14.11 обробляють Манмоз5 і потім піддають взаємодії з алкіл (або гетероалкіл, або циклоалкіл, або гетероцикліл)у бромідом 14.2 з наступною обробкою гідразингідратом з отриманням продукту 14.3. В цьому способі можуть бути використані замінники броміду 14.2, в тому числі відповідні хлорид, йодид, мезилат, тозилат або трифлат, та інші основи, такі як ЇОА, Ман або трет-бутоксид калію.
СХЕМА 14 сх в 1. манмМОоБ во .
Ж де 2. МНаМнУ НУ Жолю
Же я Вг. - - - пи од ин Зк; ин ПН; ТУ
Ме яМеди я Мен ма х ч443 КК 0 о 144
Крім того, деякі сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 15, в якій боронатний ефір 15.1 піддають взаємодії з гетероарилбромідом 15.2 в каталізованих паладієм умовах з наступною обробкою гідразингідратом з отриманням продукту 15.3. В якості альтернативи бороновій кислоті 15.1 також можуть бути використані боронатні ефіри або інші похідні боронової кислоти, а також різні альтернативи гетероарилхлориду 15.2, включаючи броміди, йодиди, трифлати або тозилати. В цій реакції можуть бути використані різні каталізатори (включаючи інші метали, такі як нікель), ліганди, основи та розчинники.
СХЕМА 15 з 1 Ба кзталаатою Зв
З г т щі й
Е й Ве пуанд. основа В й сю М розчевник, нагрів а:
ІЙ | Во ме -0 ЩО ЇЇ Ї цЦо-к
Ма М. «Мови я. Се. Ме 7 З. МНМНиНО ном зд ке - аа тло урМме 15.2 о Кз
Деякі тіазоловмісні сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 16, в якій галокетон 16.1 піддають взаємодії з тіоамідом 16.2 в етанолі при підвищеній температурі з отриманням продукту 16.3. Подібно схемам 7 та 12, м'які кислоти Льюїсу та інші галогеніди та розчинники також можуть бути використані для здійснення цього перетворення. Крім того, можуть бути використані дегідратуючі реагенти для завершення утворення гетероциклу після зв'язування 16.1 та 16.2, та амінова основа може бути включена в зв'язуючу кислоту, утворену під час реакції. Амідиновий варіант 16.2 може бути використаний для отримання відповідного імідазолу, який потім може бути М-алкілований обробкою алкілгалогенідом в присутності основи. сСКЕМАл їв шк вік
Ж де НМ. Кк й . Ж де ле а ЧИ ня Т ЕН, вата Мед шт,
МИ ад ТМ я - ---т 2 пьш оса
Інн ке ях І ев по я ІН ви Малу х ні х ня а 18.1 тва їв3
Крім того, інші тіазоловмісні сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 17, в якій амін 17.1 піддають взаємодії з ацилхлоридом 17.2 в присутності карбонату калію, та отриманий амід обробляють реагентом Лавессона при підвищеній температурі з наступною обробкою трифтороцтовою кислотою з отриманням тіазолу 17.3. В таких перетвореннях можуть бути використані інші основи, тіонуючі реагенти та кислоти.
Коо)
схвМмА 17 53 а вок 13.47, КСОя ша : М во 2. пвагент Лзвесеона, напав о рі мм:
Ме Мем и А 8. ТРА, ВОМ й и дув
І | Т во МН; м з нк А і Бу
Всем. ти ще Г6 й а я: дя М
В Тк оо тт пр 174
Деякі корисні синтетичні проміжні сполуки, такі як амідоксим 1.2, можуть бути отримані згідно зі схемою 18, в якій нітрил 18.1 обробляють гідроксиламіном при підвищеній температурі з отриманням амідоксиму 1.2. Інші розчинники та форми гідроксиламіну (такі як гідрохлоридна сіль, якщо ця форма використовується, то підходяща основа, така як карбонат натрію, також може бути включено в реакційну суміш) можуть бути використані в цьому перетворенні.
СХЕМА 15
МНН іводно Ом
Мов - 53 3 -- й
ЕЇ Н., наче шу
Он, нагрі ня тв 8 15
Корисні синтетичні проміжні сполуки, такі як 19.3, можуть бути отримані згідно зі схемою 19.
Послідовность починається з сульфонілювання складного ефіру 19.1 обробкою чистою хлорсульфоновою кислотою (або сумішшю галогенованого розчинника та хлорсульфонової кислоти) з наступною обробкою отриманого сульфонілхлориду розчином аміаку в розчиннику (наприклад, воді, 1,4-діоксані, тетрагідрофурані, метанолі) та хіральним розділенням ізомерної суміші з отриманням енантіомерно чистого сульфонаміду 19.2. Складний ефір 19.2 потім може бути омилений обробкою гідроксидом натрію з отриманням кислоти 19.3. В цьому перетворенні можуть бути використані інші основи, такі як гідроксид літію або триметилсиланолат калію.
СКЕЕМА 19 й сл З ві ре в? як вв 7. МН а дюксан чаша Жити
Желе «В збо МНАСН (водно) Ом ав Сб Масн сив ОбьН мое ксОбОмрю СОН ВОДНІ Пояс (ОЇ ов
Кк З. Хірзльно розділення НМ. й НеМ. дей вч ря сад й 18.4 оз 18.2 йо ї84
Інший підхід до проміжних сполук, подібних 19.3, проілюстрований на схемі 20.
Послідовність починається з хірального розділення ізомерної суміші кислоти 20.1 з наступною етерифікацією отриманої енантіомерно чистої кислоти шляхом обробки тіонілхлоридом в етанолі з отриманням складного ефіру 20.2. Потім складний ефір 20.2 сульфонілюють обробкою чистою хлорсульфоновою кислотою (або сумішшю галогенованого розчинника та хлорсульфонової кислоти) з наступною обробкою отриманого сульфонілхлориду розчином аміаку в розчиннику (наприклад, воді, 1,4-діоксані, тетрагідрофурані, метанолі). Омиленням отриманого сульфонаміду потім отримують кислоту 19.3. В цій послідовності можуть бути
Зо використані інші способи етерифікації, такі як використання алкілгалогеніду та основи та інших основа для омилення.
СХЕМА 2 й - до ро в в ві ве 4 сво НИ й ві ї. Хральне розділення Х во 2. МН. 4 дюкеан ч У «Ве
Жоло ий ЗВОСЬВЮНО0 Улюк ові 209 МНН (водно) по од СОзИ ке «ЯН - - Я - ч - -яо Ї з Ї во Сов: - ( (35 ЇЇ Ї ЕЕ ( | Е І. ря З МаОон НОМ. тя за заз ото 18.4
Проміжні сполуки, такі як 8.1, можуть бути отримані згідно за схемою 21. Сульфонамід 19.2 обробляють ди-трет-бутилдикарбонатом в присутності ОМАР при підвищеній температурі з наступним омиленням отриманого біс-захищеного сульфонаміду з отриманням кислоти 8.1. В цій послідовності можуть бути використані інші стандартні умови омилення.
СХЕМА 21 в в зо
К в га Н Ме 4 в ци А 1. Босеб, ЮМАР, нагрів де ви
Г ее соБі 5 Майн | отр Би в сон з. - -ЖЖ - - - - З -- 9 2-2 з.
М чи мя ВсеоМ. «7 Ба оо 132 ще вл
Проміжні сполуки, такі як амідоксим 3.1, можуть бути отримані згідно зі схемою 22. Ця послідовність починається з кислоти 1.1, яку перетворюють в амід 7.1 шляхом зв'язування з хлоридом амонію в присутності НАТО та МММ (для цієї реакції також можуть бути використані інші зв'язуючі реагенти та основи). Потім амід 7.1 дегідратують за допомогою РОСІі»з (також можуть бути використані інші дегідратуючі реагенти) з наступною обробкою отриманого нітрилу гідроксиламіном з отриманням амідоксиму 3.1.
СМЕМА 22 во т І. РОСЬ. МеСМ во й Аве ; У Аж 2. МнеОН ні Ат пе ан і ; Е Ще т ще па ЦІ хор жосоз МИКТМММОНАТИ о бохоовосомни бат, Оз дв МН»
Ї Я К І й й Й М І М. х7 шо й вони Ж и ану 14 тА з.
Проміжні сполуки, такі як 12.1 за даним винаходом, можуть бути отримані згідно зі схемою 23, в якій амід 7.1 обробляють реагентом Лавессона з отриманням тіоаміду 12.1. Для цього перетворення можуть бути використані інші тіонуючі реагенти. Тіоамід 12.1 можна використовувати в якості проміжної сполуки в схемах за даним винаходом, які включають сполуки, аналогічні 12.1.
СХЕМА 23 в3 ві що. чо Ах | дезгавт Лавессона че А ць ун рег х о чел Ж ян Ж я 7.4 154
Проміжні сполуки, такі як алкін 9.1, можуть бути отримані згідно зі схемою 24. Складний ефір 24.1 відновлюють обробкою ТАН, та отриманий спирт окислюють шляхом обробки перйодинаном Десса-Мартіна з отриманням альдегіду 24.2. В таких перетвореннях можуть бути використані інші відновники (такі як СІВАГ) та окисні реагенти (такі як реагент Коліна, РОС або
РОС). Альдегід 24.2 потім може бути підданий взаємодії з диметилі(1-діазо-2- оксопропіл)фосфонатом в присутності карбонату калію з отриманням алкіну 9.1. В цьому перетворенні можуть бути використані інші основи.
СХЕМА Я
0 о
З ді з ві ДЛ ве ва в?
Кк ТІДН КІ ме З -Р-ОМе ех
Ж до 2. перйодинан Ж В 8 ТІ сОМе ях у
Чу ду ро Несса-Мартіна Ж -Н Ме Єстхх яку
І" Й в СОЖ ж І. Й но її о-- 065 6 | І во схе рас а що Ко а зал 54.2 вл
Проміжні сполуки, такі як 11.1, можуть бути отримані згідно зі схемою 25. Послідовність починається з обробки (метоксиметил)утрифенілфосфонію хлориду н-бутиллітієм при низькій температурі та наступної взаємодії отриманого іліду з альдегідом 25.1 з отриманням ефіру єнолу 25.2. Ефір єнола 25.2 потім може бути оброблений РОСІз в ОМЕ з отриманням альдегіду 11.1.
СХЕМА 25 в то ве де в ке
Хв Ме. оре Х де Ж ре
Он ви М сої Же шт. РОСЬ Ме Є Ах Ме
І Ії ве | -- ж « 2 2 252 Ї ) де ОМе--я- ІЇ |Ї Ї Е: Ї ме
НОМ. дитя о песни я ж и СІЮ Ще ме Моди ра
Ди дб яй с не по 25.1 о Ме: за Ге в) 4
Інші корисні проміжні сполуки, такі як 26.5, можуть бути отримані згідно зі схемою 26.
Послідовність починається з обробки сульфонаміду 26.1 ОМЕ-ОМА при підвищеній температурі з отриманням арилброміду 26.2. Арилбромід 26.2 потім піддають взаємодії з алкенілборонатом 26.3 в каталізованих паладієм умовах з отриманням стиреніл боронату 26.4. В цій реакції можуть бути використані різні каталізатори (включаючи інші метали, такі як нікель), ліганди, основи та розчинники. Потім стиреніл боронат 26.4 може бути оброблений ТМ5О в присутності ацетату паладію з наступною обробкою отриманого циклопропану трифлатною кислотою з отриманням циклопропілборонату 26.5. Інші паладієві каталізатори (а також мідні та родієві) можуть бути використані в реакції циклопропанування.
СХЕМА 26 ме,
Ме ї сю ЛЕ к Ме Ра катяліаятов, Ії о І «Ме
Же ВЕ Мем. 00 Ве МО 0 Ме якенд. Мем. 00 Жуки Вер Ме (р оемеома ОО жов мете ОД
ВОМ. дя натлів М. здох т й а і М. сяттнях ко бу а МВ ча й м С пе зе во й Обов в 28.2 78.3 1. МО,
РИГА»
Ж. трфлатна кисло к 7 ре
МЕМ. Ж у
Ї Ї ТК кім»
М. що ця а Ме ре х Ме оо 2вя Ме
Проміжні сполуки, такі як піразол 14.1, можуть бути отримані згідно зі схемою 27.
Послідовність починається з обробки кислоти 19.3 гідрохлоридом М,О-диметилгідроксиламіну з
Зб наступним взаємодіям отриманого аміду Вайнреба з метилмагнійхлоридом і потім обробкою отриманого кетону ОМЕ-ОМА з отриманням формамідину 27.1. Формамідин 27.1 потім може бути оброблений гідразином з наступною обробкою ОМЕ-ОМА з отриманням піразолу 14.1.
СХЕМА 27 ще 1. ННгОМмежменеї «ща 4
ВИ 2. Мемосі вою 5 Кн Бр я З. рме-ома, и 2. ПМЕ-ОМА, ЧИ:
Жеслея оо Н. натів ОМ босу Ме нагрів Мем. боту вт,
ДО и --- 6 6.0 Гео
НОМ дя М. дея со. М. ди яй М-кн и, жк и, й сія та. ва 2 а: і 5
Проміжні сполуки галокетону, що представляють інтерес, такі як 16.1, можуть бути отримані згідно зі схемою 28, в якій кислоту 1.1 обробляють сірчаною кислотою в присутності метанолу і потім піддають взаємодії з отриманим складним ефіром з хлорйодометаном в присутності І СА з утворенням галокетону 16.1. В цьому перетворенні можуть бути використані інші основи.
СХЕМА 25 ді й дк й | З
Мк 1. необх МеОН вує
Же, тло ох рані ке до сон -н-- н---- Ше с в тр ня ж 4.4 зе
Інші корисні проміжні сполуки, такі як 17.1, можуть бути отримані згідно зі схемою 29.
Послідовність починається з взаємодії складного ефіру 29.1 з хлориодометаном в присутності
ОА з наступною обробкою отриманого галокетону азидом натрію з отриманням азиду 29.2.
Азид 29.2 модна потім відновити шляхом обробки трифенілфосфіном в присутності РТЗА в суміші води та тетрагідрофурану з отриманням аміну 17.1. В цьому перетворенні можуть бути використані інші відновлюючі реагенти, кислоти та розчинники.
СХЕМА 29 4 ве З я гін Кк ї. ІСТЬС іа во е КІ
Кс Ж в з че Ме. х де рен, ТА М Ме, у Ной Ат
МЕЖ. р - МаРіз | МЕЖ и НК з РТЗА Ме| ЕК ит дит,
Щі зт кв соме меру мес и пи ни ї г Тв ке і ДОД зе ЛО А нюутнк Во яя о
ВООМ. сет БОЄМ. сс що. ва пр " рт я ДИ а «74 ша в по 92 й '
Додаткові сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 30, в якій амідоксим 3.1 спочатку піддають взаємодії з 1,1"-тіокарбонілдиімідазолом, а потім обробляють діетиловим ефіратом трифторного бору з утворенням відповідного тіадіазолону, який потім обробляють оксихлоридом фосфору з отриманням хлортіадіазолу 30.1. Для цих перетворень можуть бути використані інші кислоти Льюїсу та галогенуючі реагенти (такі як РСі5, тіонілхлорид та М-хлорсукцинімід). Хлортіадіазол 30.1 може бути підданий взаємодії з первинним або вторинним аміном 30.2 при кімнатній або підвищеній температурі з отриманням амінотіадіазолу
Зо 30.3. Альтернативно, хлортіадіазол 30.1 може бути підданий взаємодії зі спиртами з утворенням відповідного алкокситіадіазолу.
СХЕМА ЗО
В
В са шт: я 25 що 1. М сі їш- М вк ен жов й йо хо де 7 ок ле є Ван С: ЕЕ й в - молі Й С ВеУЬО ее й ШИ НН ШЕ и а ДИН ск, Щі ве тре - - - - --- І" Т Ва ОО не ння Г ЩІ де чо -М я І М. єн РОСЬ хх З Мі Кк що М-ві в? з Кл 30.2 і 30.5
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 31, в якій амін 17.1 піддають взаємодії з ацилхлоридом 17.2 в присутності карбонату калію, та отриманий амід обробляють оксихлоридом фосфору при підвищеній температурі з наступною обробкою трифтороцтовою кислотою з отриманням оксазолу 31.1. В таких перетвореннях можуть бути використані інші основи, дегідратуючі реагенти та кислоти.
СМЕМА ЗІ мій 417.2, КСО Ки г зе ЖК де а 2. РОСЬ, вагрів щи Я ме ме ЛюЯмеж лю ку 00 З лвА СМ о: чи я
Ї І К НОМ. сне -р
Ка. ун 0 п
ВХ 172 в з спо тт
Додаткові сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 32, яка починається з олефінування по Вітігу альдегіду 32.1 шляхом взаємодії з фосфораном 32.2 при підвищеній температурі з отриманням цинамату 32.3. Потім цинамат 32.3 піддають взаємодії з попередниками іліду 32.4 в присутності н-бутиллітію з отриманням циклопропану 32.5. Потім циклопропан 32.5 піддають взаємодії з фенілметантіолом в присутності паладієвого каталізатору (такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0)), ліганда (такого як ксантфос) та основи (такої як М,М-діїзопропілетиламін) для перетворення арилброміду у відповідний тіоефір, який потім обробляють ОСОМН, а потім гідроксидом амонію з отриманням сульфонаміду 32.6. В таких перетвореннях можуть бути використані інші паладієві каталізатори або попередники, ліганди, основи та галогенуючі реагенти (такі як сульфурилхлорид). Омиленням метилового ефіру сульфонаміду 32.6 шляхом обробки гідроксидом літію потім отримують кислоту 32.7. щ вок й 32.4, п-ВЦЕ р
Ж С СбОжмМенарво бо сам СОМ по ВО сулеотім 2. , дна чу хи НО рр Ж осли кое Вр рН СО Ме
ВІ ши Д А те НІЙ ке
ВО Вб і ВО за 32.3 32.3 334 328 1. Вин. Хагрнов,
Резірах й рСсОоми;
МНАСН (водної в вояе
А І А
Мой он дич ль
ГГ жено (2(2ШЗ2- (Й Щй "Сом
БОМ. ди ся НОМ. щи й кл Кк щи ов 32.7 ска 325
Додаткові сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 33, яка починається з захисту альдегіду 33.1 в якості ацеталя з наступною обробкою каталізатором фазового переносу (таким як ТВАВ) в суміші хлороформу та концентрованої водної сильної основи (такої як гідроксид натрію) з отриманням дихлорциклопропану 33.2. Потім дихлорциклопропан 33.2 обробляють кислотою (такою як НСЇ) для видалення ацеталю, отриманий альдегід окислюють хлоритом натрію (або іншими підходящими окисниками, такими як ТРАР) до відповідної карбонової кислоти та цю кислоту перетворюють в метиловий ефір 33.4 шляхом обробки триметилсилілдіазометаном. Ефір 33.4 потім обробляють НСІ в оцтовій кислоті для отримання кислоти 33.5.
СХЕМА 35 с, СК со с 1. СНІОЄОх Х х шток СНО 0 МВ, ЕН ко 1 щи да б г я ун е 8) - 7111717 ж їе Бе не сут -- Щ ш« 2 ЛйЙхЄ- лк ця ї Хе "СОзме
ІЙ я 2. ТВАН, Ї І фено 2. Маю» (Ш і о СНО. Ман Зої 000 ВТС ОО І жа 33.2 3. зл 1. ВСьЬН 2. ННІ НО
С ск х х цен НОденсї Ж
Ї Ї СОН ж «Ж ББКБ (Й Т сСОммМе
НА. Ко и НМ. с оця я щ се М во 33.5 а о 33.4
Додаткові сполуки за даним винаходом можуть бути отримані згідно зі схемою 34, в якій альдегід 32.1 спочатку піддають взаємодії з ціаноацетатом 34.1 в присутності піперидину та оцтової кислоти з отриманням стиренового ефіру 34.2. Потім ефір 34.2 піддають взаємодії з нітроалканом 34.3 в присутності основи при підвищеній температурі з отриманням циклопропану 34.4. Потім циклопропан 34.4 може бути омилений, декарбоксилізований та гідролізований, та приєднаний нітрил гідролізують з отриманням метилового ефіру 34.5. Потім метиловий ефір 34.5 піддають взаємодії з фенілметантіолом в присутності паладієвого каталізатору (такого як трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0)), ліганда (такого як ксантфос) та основи (такої як діізопропілетиламін) для перетворення арилброміду у відповідний тіоефір, який потім обробляють ОСОМН з наступним гідроксидом амонію з отриманням сульфонаміду 34.6. В таких перетвореннях можуть бути використані інші паладієві каталізатори або предкаталізатори, ліганди, основи та галогенуючі реагенти (такі як сульфурилхлорид).
Омиленням метилового ефіру сульфонаміду 34.6 шляхом обробки гідроксидом літію потім отримують кислоту 34.7.
СХЕМА 34 ве й піперидка з у Собі
Є ЯСНО десн Журі КОМ ко Кк х Ж КІ
І З ц сОож ні зе І" Т хе м - ОМА - З ж (й ЧТ до
М Ж МО нара 0 Бе он СМ рі нагрів Ж жк їй кон Шк ОЙ -- і ин
В: й Бг ВебоОся 324 за 42 34.3 За 1 КСО, нагрів 2 ЦО, нагрів
З НИ, МеОон
З ва З ве з ва ко Кк 3. Ве вн, Хатрвов, и ма ОН ! їх бодрсвз А и - Монте о-фМ Жим, ми одно 0- - пк БІ рода 7-2 -- ее "обоМе
НАВ | М нь НІЙ кі 2 СОМ: й | М о в поса МНаНівадно Ве в 341 ав 34.6 за
Необхідно розуміти, що сполуки та проміжні сполуки в вищеприведених реакційних схемах можуть бути використані в якості синтетичних проміжних сполук в інших схемах, які включають аналогічні проміжні продукти для отримання альтернативних сполук за даним винаходом.
В деяких випадках порядок здійснення вищезазначених реакційних схем може варіювати для полегшення перебігу реакції або для запобігання прояву небажаних продуктів реакції. Крім того, для полегшення перебігу реакції або для запобігання прояву небажаних продуктів реакції можуть бути використані різні стратегії вибору захисних груп, відомі спеціалісту в області органічного синтезу.
В деяких випадках кінцевий продукт може бути додатково модифікований, наприклад, під впливом замісників. Ці маніпуляції можуть включати без обмеження реакції відновлення, окиснення, алкілювання, ацилювання та гідролізу, які звичайно відомі спеціалістам даної області.
Наступні приклади приведені для більш зрозумілого розуміння даного винаходу. Ці приклади є лише ілюстративними та не мають тлумачитися як обмежуючі винахід будь-яким чином. В тих випадках, коли утворюється рацемічна суміш, енантіомери можуть бути розділені з використанням умов хірального розділення шляхом ЗЕС зі зверненими або нормальними фазами або після виділення конечного продукту, або в відповідному проміжному продукті з наступною обробкою окремих ізомерів окремо. Зрозуміло, що альтернативні методики можуть також бути використані в синтезі цих ключових проміжних продуктів та прикладів. При необхідності та де це доцільно можуть бути використані асиметричні методики (наприклад, хіральний каталіз, допоміжні речовини). Точний вибір реагентів, розчинників, температур та других умов реакції залежить від характеру передбачуваного продукту.
В тексті використовують наступну абревіатуру: оарро////// | ощоздається/////:/2/СС:(К4ЯЇССССССССССССССсСсС 2,2:-бісі(дифенілфосфіно)-1,1-бінафталін ово. (бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію
ВОР гексафторфосфат а дублег/////1111111111111111111111111111111111111 (діетиламіно)дсульфуру трифторид обра | одибензилідевнацетон.//7777777ссСсС аа 0 | оподвійнийдублетГ///7777777777777СсСсСС (з високим вмістом глюкози)
1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен
Р етиленгліколь-біс(В-аміноетиловий ефір)-
ЕСТА М,М,М'М'-тетраоцтова кислота екв. | оеквіваленти////77777777777771111111111111сСсСС тетраметилсечовини гексафторфосфат омід | імідазолу
ОО ЯМРО 00 | ядерниймагнтнийрезонанс.//7/:////С/:(«иИ/С/СССС:(4СС:/3:(К«ЗССС( в пентет///////111111111111111111111111111111111111111 забуферений фосфатом фізіологічний розчин
РУ 1111111 Ї опіридил/////////1111111111111111111111111111111с 41111110 квартет
2,4,6-триоксид тетраметилхлорформамідинію гексафторфосфат 9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диіл)біс(ідифенілфосфан)
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 1 що Ме о
Е
Б-Фтор-М'-гідрокси-2-метилбензолкарбоксимідамід
Б-Фтор-2-метилбензонітрил (1,01 г, 7,47 ммоль) розчиняли в етанолі (15 мл) при температурі навколишнього середовища. Додавали гідроксиламін (0,550 мл, 8,97 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 907"С. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 12 год при 9076.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 35:65 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 169,1 (М--НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 2 томи
Нам в о) оо (18,28)-2-4-Сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Стадія А: етил(18,28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину етил транс-2-фенілциклопропанкарбоксилату (700 г, 3,68 моль) в хлороформі (6 л) при 0"С додавали хлорсульфонову кислоту (2,45 л, 36,8 моль) по краплям.
Отриману в результаті суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішування продовжували протягом 2 год, потім реакційну суміш охолоджували до 0"С та реакцію зупиняли додаванням води (З л). Отриману в результаті суміш екстрагували дихлорметаном (2 х З л) та об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували і концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в 1,4-діоксані
(15 л) та додавали по краплям розчин гідроксиду амонію (3095, 2,1 л, 18,0 моль). Отриману в результаті суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища і потім розбавляли водою (10 л). Отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 5 л) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 л), висушували (сульфат натрію), фільтрували і концентрували під зниженим тиском з отриманням рацемічної зазначеної в заголовку сполуки. Енантіомери розділяли за допомогою 5ЕС з використанням колонки СпВігаїсе! О0О-Н та з елююванням сумішшю етанол:діоксид вуглецю:діетиламін - 20:80:0.2. Перший основний пік елюювання являв собою етил(15,25)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат і другий основний пік елюювання являв собою етил(1 Н.28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат, зазначену в заголовку сполуку. М: іт/72 - 270,1 (МАНІ.
Стадія В: (18,28)-2-(4-Сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
До перемішаного розчину етил(1й,2Н)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату (190 г, 0,705 моль) в тетрагідрофурані (3 л) та метанолі (600 мл) при температурі навколишнього середовища при 0"С додавали водний гідроксид натрію (2,12 М, 1,00 л, 2,12 моль) по краплям. Отриману в результаті суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 2 год і потім концентрували під зниженим тиском для видалення органічних розчинників. Отриману в результаті суміш доводили до рН - 4 шляхом додавання водної соляної кислоти (2,0 М) та екстрагували етилацетатом (2 х 2 л), і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (1 л), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали перекристалізацією з діетилового ефіру з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 2421 ІМ.ННІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА З зон «С
ТОВ; оДо) (15525)-2-(4-Сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбонова кислота
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 2, але з використанням етил(15,25)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату (описаного для проміжної сполуки
Зо 2) замість етил(1 Н.28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату отримували зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 2421 (МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 4
Ме Ме зу КОН вл с Її 21М., оо (18,38)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Стадія А: (1К,3К)-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбонова кислота
Енантіомери транс-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбонової кислоти (957 г, 5,03 моль) розділяли за допомогою 5ЕС з використанням колонки Гих-5и та з елююванням сумішшю метанол:діоксид вуглецю - 30:70. Перший основний пік елюювання являв собою (1К,3К)-2,2- диметил-З-фенілциклопропанкарбонову кислоту, зазначену в заголовку сполуку, і другий основний пік елюювання являв собою (15,35)-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбонову кислоту. М: пт/2 - 191,1 (МАНІ.
Стадія В: Етил(1К,3К)-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину (18,38)-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбонової кислоти (267 г, 1,40 моль) в етанолі (2,7 л) додавали тіонілхлорид (497 г, 4,21 моль) по краплям при 0"С.
Отриманий в результаті розчин залишали перемішуватись протягом 1 год при температурі навколишнього середовища та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в етилацетаті (2 л), промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (2 х 1,5 л) та насиченим водним хлоридом натрію (З л), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 2191 (МАНІ.
Стадія С: Етил(1К,3К)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину етил(1К,3К)-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбоксилату (245 г, 1,12 моль) в хлороформі (2,5 л) при 0"С додавали хлорсульфонову кислоту (1564 г, 13,48 моль) по краплям. Отриманий в результаті розчин залишали перемішуватись протягом 30 хв при 0"С, нагрівали до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, додавали воду (2 л) та отриманий в результаті розчин екстрагували етилацетатом (2 х З л). Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (3 л), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в 1,4-діоксані (9 л), охолоджували до 5"С та додавали розчин гідроксиду амонію (3095, 1,75 л, 13,5 моль). Отриманий в результаті розчин залишали перемішуватись протягом 30 хв при температурі навколишнього середовища, розбавляли водою (5 л) та отриманий в результаті розчин екстрагували етилацетатом (3 х З л).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (5 л), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі З елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 17:83 до 33:67 з виходом зазначеної в заголовку сполуки.
М: т/2 - 298,0 (М--НІ.
Стадія 0: (18,38)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбонова кислота
До розчину (1К,3К)-етил-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (15 г, 50,4 ммоль) в тетрагідрофурані (400 мл) та метанолі (100 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідроксид натрію (1,0 М, 150 мл, 150 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60"С та залишали перемішуватись протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С, повільно додавали соляну кислоту (1,00 М, 12,5 мл, 151 ммоль) та отриману в результаті суміш концентрували під зниженим тиском для видалення метанолу, тетрагідрофурану та невеликої кількості води. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 270,1 |МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 5
Ме Ме с
Н змов (в) оо (15535)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 4, але з використанням (15535)-2,2-диметил-3-фенілдиклопропанкарбоновой кислоти (що описана для проміжної сполуки 4) замість (1К,38)-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбонової кислоти отримували зазначену в заголовку сполуку. Ме: пт/2 - 270,2 МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 6
КЕ зон т с Ці "в й оо (15535)-2,2-Дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбонова кислота
Стадія А: етил(15,35)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До хлорсульфонової кислоти (35,5 мл, 530 ммоль) при 0"С додавали етил транс-2,2-дифтор-
З-фенілциклопропанкарбоксилат (10,0 г, 44,2 ммоль) (ОоїБбіег еї аїЇ. 9У. Рішогіпе Спет. (2004) 125:459-469) по краплям. Реакційну суміш залишали перемішуватись при 0"С протягом 30 хв, нагрівали до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш повільно додавали до суміші лід/вода, що повільно перемішували (500 мл), протягом 5 хв. Отриману в результаті суспензію потім розбавляли етилацетатом (400 мл) та залишали перемішуватись протягом 5 хв. Шари розділяли, та водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 400 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (400 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в 1,4-
діоксані (400 мл) та додавали гідроксид амонію (3095, 92 мл, 1,36 моль). Реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 год і потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:3гексани - від 0:100 до 40:60 з отриманням рацемічної зазначеної в заголовку сполуки. Рацемат розділяли за допомогою ЗЕС з використанням колонки СпПігаїРбак А0-Н з елююванням сумішшю ізопропанол':діоксид вуглецю:дієтиламін - 20:80:0.1. Перший основний пік елюювання являв собою етил(1К,3К)-2,2- дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат і другий основний пік елюювання являв собою етил(15,35)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилат, зазначений в заголовку сполуку. М: т/2 - 306,2 МАНІ.
Стадія В: (15,35)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
До розчину етил(15,35)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (500 мг, 1,64 ммоль) в ацетонітрилі (8,р,2 мл) додавали водний гідроксид літію (1,0 М, 4,9 мл, 4,9 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, та водний шар підкислювали водною НСІ (1 М). Суміш потім екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: ітп/72 - 278,1 (МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 7
КЕ ст
НМ. и вх й оо (18,38)-2,2-Дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 6, але з використанням етил(1А,38)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (описаного для проміжної сполуки б) замість етил(15,35)-2,2-дифтор-3-(4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату отримували зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 278,1 МАНІ.
Коо) ПРОМІЖНА СПОЛУКА 8
Ме Ме
М Мем он е е щи
Ме (9) ій ї в, (18,38)-3-14-((трет-Бутоксикарбоніл)(трет-бутил)сульфамоїлі|феніл)-2,2- диметилциклопропанкарбонова кислота
Стадія А: етил(1 В, 3А)-3-4-Ктрет-бутоксикарбоніл)"трет-бутил)усульфамоїл|феніл)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину етил(1А,3А)-2,2-диметил-3-(4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату (описаний для проміжної сполуки 4) (2,00 г, 6,73 ммоль) в тетрагідрофурані (24 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ди- трет-бутилдикарбонат (7,34 г, 33,6 ммоль) та ОМАР (82 мг, 0,67 ммоль). Отриману в результаті суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 18 год, потім при 50"7С протягом 7 год, потім залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища. Додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,50 г, 6,87 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись при 50"С протягом З год, потім залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища. Додавали ди-трет-бутилдикарбонат (3,00 г, 13,7 ммоль) та ОМАР (82 мг, 0,67 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись при 507 протягом З год, потім залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища.
Отриману в результаті суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 30:70 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: п/з: - 517,3 |М ї- СНОМ -- Ма).
Стадія В: (18,38)-3-4А-(трет-бутоксикарбоніл)у"трет-бутил)усульфамоїл|феніл)-2,2- диметилциклопропанкарбонова кислота
До перемішаного розчину етил(1 В, 3А)-3-4-((трет-бутоксикарбоніл)(трет- бутил)усульфамоїліфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилату (2,36 г, 5,19 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) та метанолі (15 мл) при температурі навколишнього середовища додавали водний гідроксид натрію (2,0 М, 9,47 мл, 18,9 ммоль) по краплям. Отриману в результаті суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 18 год і потім виливали в воду (50 мл). Отриману в результаті суміш доводили до рН - 4 шляхом додавання водної соляної кислоти (1,0 М) та екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з отриманням зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткової очистки. МО: т/2 - 489,2 М 4 СНІСМ -- Ма).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 9
Ме Ме
Ме «еру у ог фс ІФ) ме 09 о (15535)-3--4-Ктрет-Бутоксикарбоніл)(трет-бутил)сульфамоїл|феніл)-2,2- диметилциклопропанкарбонова кислота
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 8, але з використанням етил(15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (описаного /- для проміжної сполуки 5) замість етил(1Н,38)-2,2-диметил-3-(4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату отримували зазначену в заголовку сполуку. М5: т/2 - 489,4 М 4 СНІСМ -- Ма).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 10
Ме Ме су"
Нам в М. он оо (15535)-М'-гідрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксимідамід
Стадія А: (15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід (15535)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонову кислоту (проміжна
Зо сполука 5) (4,0 г, 14,85 ммоль) розчиняли в дихлорметані (34 мл) та диметилсульфоксиді (3,8 мл) при температурі навколишнього середовища. Послідовно додавали М-метилморфолін (3,3 мл, 30,0 ммоль), НАТИ (5,85 г, 15,39 ммоль) та хлорид амонію (1,59 г, 29,7 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 14 год при температурі навколишнього середовища.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної
ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 5:95:0,1 до 55:45:0,1 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: іт/72 - 269,1 МАНІ.
Стадія В: 4-(15,35)-3-ціано-2,2-диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід (15535)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксамід (3,23 г, 12,04 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (60 мл) при температурі навколишнього середовища. Додавали оксихлорид фосфору (2,24 мл, 24,07 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 807С та залишали перемішуватись протягом 45 хв. Реакційну суміш залишали охолоджуватись та повільно додавали насичений водний бікарбонат натрію (20 мл). Отриману в результаті суміш доводили до рН 8 шляхом додавання насиченого водного карбонату натрію (10 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (15 мл) та насиченим водним хлоридом натрію (15 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі З елююванням градієнтом суміші етилацетат:етанол:гексани - від 3:1:96 до 21:7:72 з виходом зазначеної в заголовку сполуки.
М: т/2 - 251,1 ІМ--НІ.
Стадія с. (15,35)-М'-гідрокси-2,2-диметил-3-(4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксимідамід
До перемішаного розчину 4-(15,35)-3-ціано-2,2-диметилциклопропіл|рСензолсульфонаміду (2,63 г, 10,51 ммоль) в етанолі (52 мл) додавали гідроксиламін (6,44 мл, 105 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60"С та залишали перемішуватись протягом 13 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись та концентрували під зниженим тиском. Залишок сумісно випарювали з метанолом (2х) та ацетонітрилом (4х) з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. М5: пт/: - 2841 МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 11
Ме Ме
Нам МОН оо (18,38)-М'-гідрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксимідамід
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 10, але з використанням (18,38)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (що описана для проміжної сполуки 4) замість (15,35)-2,2-диметил-3-(4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбонової кислоти отримували зазначену в заголовку сполуку.
М: т/2 - 284,1 |М -- НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 12
НОМ. й вх й оо (18,28)-2-(4-Сульфамоїлфеніл)циклопропанкарботіоамід
Стадія А: (18,28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід
До розчину (18,28)-2-(4-сульфамоїлфенілуциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 2) (3,00 г, 12,4 ммоль) в дихлорметані (37 мл) та диметилсульфоксиді (4,1 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали НАТИи (5,20 г, 13,7 ммоль), М- метилморфолін (5,5 мл, 49,7 ммоль) та хлорид амонію (2,00 г, 37,3 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 15 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:етанол':гексани -- від 0:0:100 до 67:33:0. Фракції, що
Зо містять продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском. Подальшу очистку проводили шляхом промивання твердого залишку дихлорметаном з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 241,1 ІМ-АНІ.
Стадія В: (18,28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарботіоамід
До суспензії (18,28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксаміду (1,15 г, 4,79 ммоль) в тетрагідрофурані (19 мл) при температурі навколишнього середовища додавали реагент
Лавессона (1,94 г, 4,79 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 5 год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетатетанол':гексани - від 0:0:100 до 67:33:0. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском. Подальшу очистку проводили шляхом промивання твердого залишку дихлорметаном з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 257,2 МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 13
Ме Ме ох
НЬМ. ще оо)
А-(18,35)-3-етиніл-2,2-диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід
Стадія А: 4-(1А,3А)-3-(гідроксиметил)-2,2-диметилциклопропіл|рсСензолсульфонамід
До розчину етил(1К,3К)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (описаний для проміжної сполуки 4) (3,0 г, 10,1 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) при 026 додавали 1,0 М розчин гідриду дізобутилалюмінію (1,0 М в гексані, 60,5 мл, 60,5 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год і потім додавали воду (3 мл).
Отриману в результаті суміш фільтрували через шар целіту, промивали метанолом (3 х 50 мл) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 278,1 М--Маї.
Стадія В: 4-(1А,38)-3-форміл-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонамід
До розчину 4-(1А8,38)-3-(гідроксиметил)-2,2-диметилциклопропіл|!бсензолсульфонаміду (100 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметані (3,9 мл) при 02С додавали перйодинан Десса-Мартіна (199 мг, 0,47 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 6 год. Реакційну суміш швидко охолоджували насиченим водним бікарбонатом натрію (2 мл) та насиченим водним тіосульфатом натрію (2 мл). Фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат магнію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 50:50, з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/: - 2541 |М--НІ.
Стадія С: 4-(18,35)-3-етиніл-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонамід
Диметил(1-діазо-2-оксопропілуфосфонат (53,7 мг, 0,279 ммоль) додавали до розчину 4-
І18,3А)-3-форміл-2,2-диметилциклопропіл|!бсензолсульфонаміду та карбонату калію (64,4 мг, 0,466 ммоль) в метанолі (0,35 мл) та розчин залишали перемішуватись протягом 18 год при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім розбавляли діетиловим ефіром
Зо (4 мл), промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (4 мл), висушували (сульфат магнію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 50:50, з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: пт/2 - 250,1 МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 14
Ме Ме ме" Зав он Ме (ду о
М-КДиметиламіно)метиліден|-4-(1 А,3А)-3-/1-(диметиламіно)-3-оксопроп-1-ен-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До розчину (метоксиметил)утрифенілфосфонію хлориду (5,68 г, 16, ммоль) в тетрагідрофурані (25 мл) при -787С додавали п-бутиллітій (2,5 М в тетрагідрофурані, 6,63 мл, 16,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 0"С, залишали перемішуватись протягом 30 хв і потім охолоджували до -78"С. До цього розчину додавали 4-(1НА,3НА)-3-форміл-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід (описаний для проміжної сполуки 13) (1,40 г, 5,53 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Фази розділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл), висушували (сульфат магнію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:гексани
- 25:75. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском.
Отриману в результаті тверду речовину додавали в колбу, що містить розчин (отриманий шляхом обробки розчину М,М-диметилформаміду (0,550 мл, 7,11 ммоль) в хлороформі (5 мл) при 0"С оксихлоридом фосфору (0,663 мл, 7,11 ммоль) з наступним нагріванням отриманої суміші до 40"С, потім охолодженням до 0"С| при 0"С та реакційну суміш нагрівали до 557С та залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та додавали карбонат калію (1,97 г, 14,2 ммоль) у воді (10 мл). Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та дихлорметаном (30 мл). Фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл), висушували (сульфат магнію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/7 - 378,2 ІМ'ННІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 15
Ме су
НМ. и вх й оо 2-Метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота, діастереомер 4
Стадія А: метил 2-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат, діастереомер 4
До розчину 2-метил-3-фенілциклопропанкарбонової кислоти (2,64 г, 15,0 ммоль) в дихлорметані (30 мл) та метанолі (7,5 мл) повільно додавали розчин ТМ5-діазометану в простому ефірі (2 М, 9,00 мл, 18,0 ммоль). Після завершення виділення газу реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 10 хвилин, концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 20:80. Залишок додавали по краплям до хлорсульфонової кислоти (12,0 мл, 179 ммоль) при 0"С та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш потім виливали на лід, розбавляли водою (15 мл), енергійно перемішували та водну фазу зливали з осаду. Залишок розчиняли в 1,4-діоксані (12 мл), додавали гідроксид амонію (6,00 мл, 43,1 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш фільтрували (промиваючи етилацетатом) та фільтрат концентрували під зниженим тиском.
Зо Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани -- від 5:95 до 50:50 і потім хірально розділяли за допомогою 5ЕС, спочатку з використанням колонки А5З-Н з елююванням сумішшю ізопропанол:діоксид вуглецю:діетиламін -- 12:88:0.1 і потім з використанням колонки О0-Н з елююванням сумішшю метанол:діоксид вуглецю:діеєтиламін - З30:70:0,1. Четвертий головний пік елюювання, діастереомер 4 (як це визначено шляхом аналітичної 5ЕС з застосуванням колонки А5-Н та з елююванням сумішшю ізопропанол:діоксид вуглецю:діетиламін - 20:80:0,1), являв собою зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 270,2 (МАНІ.
Стадія В: 2-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота, діастереомер 4
До розчину метил 2-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату, діастереомер 4 (121 мг, 0,449 ммоль), в тетрагідрофурані (2,80 мл) додавали водний гідроксид натрію (1 М, 1,40 мл, 1,40 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Реакційну суміш потім підкислювали до рН 1 водною НСІ (1 н., 3,0 мл, 3,0 ммоль), екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: пт/2 - 256,1 ІМ--Н|.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 16
Ме суте Ме
М. М о Ме
Меб ТЯ 8 фс оо Ме
М-КДиметиламіно)метиліден|-4-Ігтранс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уциклопропіл|рсензолсульфонамід
Стадія А: 4-бром-М-|(диметиламіно)метиліден|Ібензолсульфонамід
Перемішаний розчин 4-бромбензолсульфонаміду (5,00 г, 21,2 ммоль) в М,М- диметилформаміддиметилацеталі (113 мл) нагрівали при 1107"С протягом 18 год і потім залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища. Отриману в результаті суміш концентрували під зниженим тиском з отриманням зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/72 - 291,0 (МАНІ.
Стадія В: М-Кдиметиламіно)метиліден(|-4-КЕ)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)етенил|Ібензолсульфонамід
До перемішаного розчину 4-бром-М-(диметиламіно)метиліденІібензолсульфонаміду (6,10 г, 21,0 ммоль) в толуолі (70 мл) при температурі навколишнього середовища додавали пінаколовий ефір вінілборонової кислоти (7,11 мл, 41,9 ммоль), біс(три-трет- бутилфосфін)паладій (0) (535 мг, 1,05 ммоль) та триетиламін (6,42 мл, 46,1 ммоль). Отриману в результаті суміш нагрівали при 807"С протягом 18 год, потім виливали в воду (100 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 30:70 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: пт/2 - 365,3 МАНІ.
Стадія С: М-(диметиламіно)метиліден|-4-Ітранс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-3--'триметилсиліл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід
До перемішаного розчину М-І((диметиламіно)метиліден(|-4-КЕ)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл/уетенил|Ібензолсульфонаміду (6,00 г, 16,5 ммоль) в тетрагідрофурані (82 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали ацетат паладію (Ії) (924 мг, 4,12 ммоль) та (триметилсиліл)діазометан (2,0 М в діеєтиловому ефірі, 24,7 мл, 49,4 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 18 год, потім додавали оцтову кислоту (12 мл) та отриману в результаті суміш виливали в воду (200 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 200 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 10:90 до 60:40 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 451,3 |М--НІ.
Стадія 0: М-К(диметиламіно)метиліден|-4-Ітранс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)уциклопропіл|!бсензолсульфонамід
До перемішаного розчину М-((диметиламіно)метиліден|-4-(Ітранс-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-3-«(триметилсиліл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду (1,25 г, 2,77 ммоль) в дихлорметані (22 мл) при 0"С додавали трифторметансульфонову кислоту (0,801 мл, 9,02 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 2 год, потім виливали в насичений водний бікарбонат натрію (50 мл) та екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом метанол:дихлорметан -- від 0:100 до 4:96 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 379,3 |М--НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 17
Зо
М- ме?" Во МН
М-КДиметиламіно)метилідені|-4-К1 В,28)-2-(1Н-піразол-З3-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонамід
Стадія А: (1К,2К)-М-метокси-М-метил-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід
До суспензії (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 2) (1,9 г, 7,9 ммоль) в дихлорметані (16 мл) послідовно додавали триєтиламін (3,29 мл, 23,6 ммоль) та НАТИ (3,59 г, 9,45 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 5 хв і потім додавали М,О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (0,922 г, 9,45 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 18 год і потім розбавляли етилацетатом та промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (2 х 20 мл). Органічну фазу концентрували під зниженим тиском та залишок суспендували в дихлорметані та фільтрували. Отриману в результаті тверду речовину промивали водою з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: 5О0 т/2 - 285,1 МАНІ.
Стадія В: 4-(18,28)-2-ацетилциклопропіл|Ірноензолсульфонамід
До розчину (1К,2К)-М-метокси-М-метил-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксаміду в тетрагідрофурані (28 мл) при -157С додавали розчин хлориду метилмагнію (3,0 М, 22,7 мл, 67,9 ммоль) в тетрагідрофурані. Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до 0"С та повільно додавали насичений водний хлорид амонію (50 мл).
Отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл) та об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:етанол:гексани - від 0:0:100 до 60:20:20 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: пт/2 - 240,1 ІМ--НІ.
Стадія С. М-Кдиметиламіно)метиліден|-4-(1 А,2Н8)-2-ІЗ-(диметиламіно)проп-2- еноїл|циклопропіл)бензолсульфонамід
А-(18,28)-2-ацетилциклопропіл|!бсензолсульфонамід (0,825 г, 3,45 ммоль) суспендували в диметилацеталі М.М-диметилформаміду (9,23 мл, 69,0 ммоль) в герметичній віалі. Віалу герметично закривали та реакційну суміш нагрівали до 110"С та залишали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та розбавляли дихлорметаном. Органічну фазу промивали водою (3 х 10 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: пт/? - 350,2 МАНІ.
Стадія 0: 4-К1А8,28)-2-(1Н-піразол-З3-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід
До розчину М-Кдиметиламіно)метиліден|-4-(1 А,2Н8)-2-ІЗ-(диметиламіно)проп-2- еноїл|циклопропіл)бензолсульфонаміду (1,21 г, 3,45 ммоль) в метанолі (17 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідразин (2,17 мл, 69,0 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Отриманий в результаті залишок переносили в етилацетат (30 мл) та органічну фазу промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (2 х 20 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: пт/2 - 2641
Коо) ІМ-ННІ.
Стадія Е: М-Кдиметиламіно)метиліден|-4-(1 А, 28)-2-(1 Н-піразол-3- іл)уциклопропіл|ібсСензолсульфонамід
А-К18,28)-2-(1Н-піразол-3-іл)уциклопропіл|лензолсульфонамід (749 мг, 2,84 ммоль) суспендували в ОМЕ-ОМА (7,62 мл, 56,9 ммоль) в герметичній віалі. Віалу герметично закривали та реакційну суміш нагрівали до 110"С та залишали перемішуватись протягом 18 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та розбавляли етилацетатом. Органічну фазу промивали водою (3 х 50 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:етанол:гексани -- від 0:0:100 до 67:33:00 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 319,2 |МННІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 18
НМ. и вх й оо
А-(18,28)-2-(2-хлорацетил)циклопропіл|бсензолсульфонамід
Стадія А: метил(1 Н.28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат
До розчину (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфенілуциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 2) (2,0 г, 8,29 ммоль) в метанолі (20 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (0,044 мл, 0,83 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 60"С і залишали перемішуватись протягом 14 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та додавали дихлорметан (20 мл).
Суміш промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (20 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/2 - 255,8 ІМА-НІ.
Стадія В: 4-(1А8,28)-2-(2-хлорацетил)циклопропіл|ІрсСензолсульфонамід
До розчину метил(1 А,2Н)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (600 мг, 2,35 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) при -70"С послідовно додавали хлорйодометан (2,07 г, 11,8 ммоль) та розчин діїзопропіламіду літію (2,0 М в тетрагідрофурані/гептані/етилбензолі, 8,23 мл,
16,5 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Додавали оцтову кислоту (1,5 мл) та реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в воду (5 мл) та водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 33:67 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.86 (й, 9 - 8.4 Гц, 2 Н); 7.24 (а, у - 8.4 Гц, 2 Н); 4.83 (5, 1 Н); 4.82 (5, 1 Н); 3.74 (5, 2 Н); 2.59 (т, 1 Н); 1.98 (т, 1 Н); 1.71 (т, 1 Н); 1.38 (т, 1 Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 19 г
НМ. й вх оо)
А-(18,28)-2-етинілциклопропіл|рсензолсульфонамід
Стадія А: 4-(18,28)-2-(гідроксиметил)циклопропіл|бсензолсульфонамід
До розчину (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл/уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 2) (3,0 г, 12 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) при 02С додавали розчин борану (1,0 М в тетрагідрофурані, 24,9 мл, 24,9 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом З год. Реакційну суміш виливали в воду (50 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.76 (а, 9 - 8.0 Гц, 2 Н); 7.24 (9,9 - 8.0 Гц, 2 Н); 3.62 (да, У - 11.2, 6.0 Гу, 1 Н); 3.49 (ай, у - 11.2, 6.8 Гц, 1 Н); 1.92 (т, 1 Н); 1.45 (т, 1
Н); 1.02 (т, 2 Н).
Стадія В: 4-(18,28)-2-етинілциклопропіл|ІсСензолсульфонамід
До розчину 4-(1828)-2-(гідроксиметил)циклопропіл|рензолсульфонаміду (1,00 г, 4,40 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали хлорхромат піридинію (1,90 г, 8,80 ммоль) при 020.
Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували (сульфат натрію) та концентрували під
Зо зниженим тиском. Залишок переносили в метанол (30 мл) та послідовно обробляли карбонатом калію (2,76 г, 20,0 ммоль) та диметил(1-діазо-2-оксопропіл)фосфонатом (921 мг, 4,79 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год, потім нагрівали до 60"С та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду (30 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 50:50 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, 0300): 6 7.79 (а, У - 68.0 Гц, 2 Н); 7.26 (а, 9 - 8.0 Гц, 2 Н); 2.30 (т, 1 Н); 2.25 (5, 1 Н); 1.61 (т, 1 Н); 1.34 (т, 2 Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 20 ме. (Ме ща р ут меР ох й
Ме 0 трет-Бутил трет-бутилІ(4-41828)-2-КА)-гліцил|циклопропіл)уфеніл)усульфоніл|карбамат
Стадія А: метил(1А,2Н8)-2-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)(трет- бутил)сульфамоїл|Іфенілуциклопропанкарбоксилат
До розчину метил(1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (описаного в проміжній сполуці 18) (1,1 г, 4,3 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4-диметиламінопіридин (0,158 г, 1,29 ммоль) та ди-трет- бутилдикарбонат (10,0 мл, 43,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"С та залишали перемішуватись протягом 10 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 25:75 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в): б 7.92 (9,9 - 8.4 Гц, 2 Н); 7.16 (а, У - 8.4 Гц, 2 Н); 3.71 (5, З
Н); 2.55 (т, 1 Н); 1.94 (т, 1 Н); 1.55 (5, 1 Н); 1.49 (5, 9 Н); 1.43 (5, 9 Н); 1.35 (т, 1 Н).
Стадія В: трет-бутил трет-бутил(ї14-К1В,28)-2- (хлорацетил)циклопропіл|феніл)сульфоніл)карбамат
До розчину метил(1й,28)-2-А-Ктрет-бутоксикарбоніл)утрет- бутил)усульфамоїлІфенілуциклопропанкарбоксилату (200 мг, 0,49 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при -78"С послідовно додавали хлорйодометан (300 мг, 1,70 ммоль) та діїзопропіламід літію (2,0 М в тетрагідрофурані/гептані/"етилбензолі, 0,97 мл, 1,9 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 20 хв і потім нагрівали до -40"Сб та залишали перемішуватись протягом 10 хв. До реакційної суміші додавали водний розчин НСІ (1 М, 10 мл, 10 ммоль). Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 25:75 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГу, СОСІ»): б 7.89 (4,9 8.4 Гц, 2 Н); 7.14 (0,9 - 8.4 Гу, 2 Н); 4.19 (5,2 Н); 2.59 (т, 1 Н); 2.44 (т, 1 Н); 1.76 (т, 1 Н); 1.45 (5, 9 Н); 1.39 (5, 9 Н); 1.20 (т, 1 Н).
Стадія с: трет-бутил трет-бутилІ(4-(18,28)-2-КА)- гліцил|Іциклопропіл)уфеніл)усульфонілІкарбамат
До розчину трет-бутил трет-бутил(ї14-К1В,28)-2- (хлорацетил)циклопропілІіфеніл)сульфоніл)карбамату (1,2 г, 2,8 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) та воді (0,5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали азид натрію (0,36 г, 5,6 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 10 год і потім розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 20:80. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском. Залишок переносили в тетрагідрофуран (5 мл) та воду (0,5 мл) при температурі навколишнього середовища та
Зо послідовно обробляли трифенілфосфіном (264 мг, 1,01 ммоль) та р-толуолсульфоновою кислотою (192 мг, 1,01 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки.
М: т/2 - 821,4 (2М.-НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 21 е); 2-Аміно-1,2-діциклопропілетанон
Стадія А: 2-бром-1,2-діциклопропілетанон
До розчину 1,2-діциклопропілетанону (400 мг, 3,22 ммоль) в метанолі (3 мл) при 0"С додавали бром (0,199 мл, 3,87 ммоль) по краплям. Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 1 год. Додавали насичений водний сульфіт натрію (10 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (30 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 3.73 (а, У - 10.4 Гц, 1 Н), 2.24 (т, 1
Н), 1.55(т,1 Н), 113 (т, 2 Н), 1.02 (т, 2 Н), 0.86 (т, 2 Н), 0.48 (т, 2 Н).
Стадія В: М-(1,2-діциклопропіл-2-оксоетил)формамід
До перемішаного розчину 2-бром-1,2-діциклопропілетан-і-ону (50 мг, 0,25 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М-формілформамід натрію (47 мг, 0,49 ммоль) та карбонат калію (68 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та дихлорметаном (10 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. МО: т/7 - 168,0 (М--НІ.
Стадія С: 2-аміно-1,2-діциклопропілетанон
До перемішаного розчину М-(1,2-діциклопропіл-2-оксоетил)/формаміду (48 мг, 0,29 ммоль) в метанолі (З мл) при температурі навколишнього середовища додавали водний розчин НСІ (12 н., 0,3 мл, 3,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 30"С та залишали перемішуватись протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 140,0 ІМ--НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 22 ще: М он (1828)-М-гідрокси-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксимідамід
Стадія А: 4-(1В8,28)-2-ціаноциклопропіл|рсСензолсульфонамід (18,28)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід (описаний для проміжної сполуки 12) (1,72 г, 7,16 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (36 мл) при температурі навколишнього середовища. Додавали оксихлорид фосфору (1,33 мл, 14,3 ммоль), реакційну суміш нагрівали до 80"С та залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш повільно додавали в холодний насичений водний бікарбонат натрію (50 мл) та водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), висушували (сульфат магнію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 60:40 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/? - 223,1 МАНІ.
Стадія В: (1К,2К)-М'-гідрокси-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксимідамід
До перемішаного розчину 4-К18,228)-2-ціаноциклопропіл|ІсСензолсульфонаміду (960 мг, 4,32 ммоль) в етанолі (22 мл) додавали гідроксиламін (2,65 мл, 43,2 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 60"С та залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись та концентрували під зниженим тиском. Залишок сумісно випарювали з метанолом (2х) та ацетонітрилом (4х) з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. М: т/72 - 256,1 М--НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 23
Ме Ме сто
ИЙ но о-м
Зо 4-(трансо-2,2-Диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|фенол
Стадія А: 5-Ітранс-3-(4-бромфеніл)-2,2-диметилциклопропіл|-3-феніл-1,2,4-оксадіазол
До розчину йодиду ізопропілтрифенілфосфонію (15,3 г, 35,3 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) при -507С додавали розчин н-бутиллітію в гексані (2,5 М, 12,9 мл, 32,3 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв, потім нагрівали до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до -507"С та додавали етил(2Е)-3-(4-бромфеніл)проп-2-еноат (3,00 г, 11,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 12 год. Додавали воду (50 мл) та водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в етанолі (20 мл) та воді (4 мл) та додавали гідроксид літію (1,21 г, 50,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 507С та залишали перемішуватись протягом 4 год. Реакційну суміш потім екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Водний шар доводили до рН 1 шляхом додавання водною НОСІ (3 М, приблизно 20 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в
М,М-диметилформаміді (5 мл) та НАТИ (2,68 г, 7,06 ммоль) та додавали діїзопропілетиламін (3,70 мл, 21,2 ммоль) та М-гідроксибензолкарбоксимідамід (1,92 г, 14,1 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв, потім нагрівали до 100"С та залишали перемішуватись протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 9:91 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: пт/2 - 371,5 |МАНІ.
Стадія В: 5-їтранс-2,2-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл|циклопропіл)-З3-феніл-1,2,4-оксадіазол
До розчину 5-Ігранс-3-(4-бромфеніл)-2,2-диметилциклопропіл|-3-феніл-1,2,4-оксадіазолу (50 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і-1,3,2-діоксаборолан (51,6 мг, 0,203 ммоль), ацетат калію (39,9 мг, 0,406 ммоль) та Расіг(аррі) (9,9 мг, 0,014 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 90"С та залишали перемішуватись протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 9:91 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8.08 (да, У - 3.0,4.6 Гц, 2 Н), 7.77 (а, У - 7.6 Гц, 2 Н), 7.45-7.А48 (т, З Н), 7.25(а4,9-8.0 Гц, 2 Н), 3.05:ха4,9 -6.0 Гц, 1 Н), 2.60 (а, 9 - 6.0 Гц, 1 Н), 1.41 (5, З Н), 1.34 (5, 12
Н), 1.03 (5, З Н).
Стадія С: 4-(транс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|фенол
До розчину 5-їтранс-2,2-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл|циклопропіл)-3-феніл-1,2,4-оксадіазолу (45 мг, 0,11 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0"С додавали гідроксид натрію (25,9 мг, 0,649 ммоль) з наступним додаванням по краплям водного розчину пероксиду водню (3095, 0,066 мл, 0,65 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Додавали насичений водний розчин сульфіту натрію (10 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: т/72 - 307,1 (МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 24
Ме Ме «А люв
НМ. рф () оо
Етил(15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилат
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 4, але з використанням
Ко) (15535)-2,2-диметил-3-фенілциклопропанкарбонової кислоти замість (1Е,3К)-2,2-диметил-3- фенілциклопропанкарбонової кислоти отримували зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 298,0 |М--НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 25
Ме Ме
НМ. й вх й з5 оо
Метил транс-3-(2-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат
Стадія А: метил(2Е)-3-(4-бром-3-фторфеніл)проп-2-еноат
До перемішаного розчину 4-бром-3-фторбензальдегіду (1,00 г, 4,93 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали метил(2Е)-(тритилфосфаніліден)етаноат (2,47 г, 7,39 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С та залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та додавали воду (50 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 80 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (150 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 0:100 до 10:90 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.53-7.59 (т, 2 Н), 7.24 (й,
У -9.2 Гц, 1 Н), 7.16 (а, У - 8.4 Гц, 1 Н), 6.41 (а, У - 16.0 Гу, 1 Н), 3.79 (5, З Н).
Стадія В: М-(ФІтранс-3-(3-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2- диметилциклопропілікарбоніліокси)бензолкарбоксимідамід
До перемішаної суспензії йодиду ізопропілтрифенілфосфонію (3,50 г, 8,11 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) при -507С додавали розчин н-бутиллітію в гексані (2,5 М, 2,97 мл, 7,43 ммоль) по краплям. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв, потім нагрівали до 15"С та залишали перемішуватись протягом 4 год. Реакційну суміш потім охолоджували до -- 50"С та додавали метил(2Е)-3-(4-бром-3-фторфеніл)проп-2-еноат (700 мг, 2,70 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 157"С та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром (50 мл), додавали водний розчин пероксиду водню (1095, 30 мл) та шари розділяли. Органічний шар промивали водою (50 мл), розчином насиченого водного сульфіту натрію (50 мл) та насиченого водного хлориду натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі З елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 0:100 до 5:95 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.42-7.48 (т, 1 Н), 6.94 (да, у - 9.54, 1.76 Гц, 1 Н), 6.85 (а, У - 8.28
Гу, 1 Н), 3.74 (5,3 Н), 2.64 (а, у - 5.77 Гц, 1 Н), 1.93 (а, У) - 5.77 Гу, 1 Н), 1.37 (5, З Н), 0.94 (5, З
Н).
Стадія С. метил транс-3-(4-(бензилсульфаніл)-3-фторфеніл/|-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину М-«Чграно-3-(3-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2- диметилциклопропілікарбоніліюкси)бензолкарбоксимідаміду (150 мг, 0,498 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) додавали фенілметантіол (0,088 мл, 0,75 ммоль), діізопропілетиламін (0,174 мл, 0,996 ммоль), Раз(ара)з (45,6 мг, 0,0498 ммоль) та ксантфос (86 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш дезоксигенізували азотом, нагрівали до 1007"С та залишали перемішуватись протягом 16 год.
Реакційну суміш охолоджували, розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 5:95 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІзв): б 7.11-7.28 (т, 6 Н), 6.77-6.90 (т, 2 Н), 4.05 (5, 2 Н), 3.73 (в, З Н), 2.63 (0, У - 5.95
Гц, 1 Н), 1.92 (й, У - 5.95 Гц, 1 Н), 1.36 (5, З Н), 0.91 (5, З Н).
Зо Стадія ОЮ: метил транс-3-(2-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат
До оперемішаного розчину метил транс-3-(4-(бензилсульфаніл)-3-фторфеніл|)|-2,2- диметилциклопропанкарбоксилату (190 мг, 0,552 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) при 0"С додавали оцтову кислоту (0,05 мл), воду (0,04 мл) та 1,3-дихлор-5,5-диметилімідазолідин-2,4- діон (326 мг, 1,66 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 90 хв і потім додавали водний гідроксид амонію (14,8 М, 0,373 мл, 5,52 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішування продовжували протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розбавляли водою (20 мл) та водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 50:50 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/72 - 301,7 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.75-7.81 (т, 1 Н); 7.15-7.18 (т, 2 Н); 3.72 (5, З Н); 2.69 (й, У - 5.87 Гц, 1 Н); 2.20 (й, У - 5.87 Гу, 1 Н); 1.35 (5, З Н); 0.93 (в, З Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 26
Ме Ме
Е
ОМе
НМ. й В й оо
Метил транс-3-(2-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 25, але з використанням 4-бром-2-фторбензальдегіду замість 4-бром-3-фторбензальдегіду отримували зазначену в заголовку сполуку. М: ітп/2 - 3431 |МАНАСНІСМІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 27
Ме Ме "руту
НМ. и Зх й оо транс-2,2-Диметил-3-(3-метил-4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбонова кислота
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 25, але з використанням 4-бром-3-метилбензальдегіду замість 4-бром-3-фторбензальдегіду отримували зазначену в заголовку сполуку. М: іт/2 - 325,1 |МАНяАСНІСМІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 28
Ме Ме сут (в)
Мез
Метил транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтіо)феніл)уциклопропанкарбоксилат
Стадія А: метил 3-(4-(метилтіо)феніл)акрилат
До перемішаного розчину 4-(метилтіо)бензальдегіду (3,00 г, 19,7 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) при температурі навколишнього середовища додавали метил --2- (трифенілфосфоруніліден)ацетат (9,88 г, 29,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"7С та залишали перемішуватись протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали воду (50 мл) та водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 20:80 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 209,0 (М.-НІ.
Стадія В: метил транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтіо)феніл/уциклопропанкарбоксилат
До перемішаної суспензії йодиду ізопропілтрифенілфосфонію (9,34 г, 21,6 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) при -507С додавали н-бутиллітій в гексані (2,5 М, 7,92 мл, 19,8 ммоль) по краплям. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв, потім залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 4 год.
Реакційну суміш охолоджували до -50"С, додавали метил 3-(4-(метилтіо)феніл)акрилат (1,5 г, 7,2 ммоль) та реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 2 год. Додавали воду (20 мл) та реакційну суміш
Зо екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 60:40:0,1 до 90:10:0,1 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІв): б 7.17 (а, 9 - 7.6 Гц, 2 Н); 7.08 (а, 7 - 8.2 Гц, 2 Н); 3.72 (5, З Н); 2.64 (й, У - 5.7 Гц, 1
Н); 2.46 (5,3 Н); 1.91 (9,94 6.0 Гу, 1 Н); 1.36 (5, З Н); 0.91 (5, З Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 29
Ме Ме
Ме
Ме Ме Що хо А уте
Ме о Му в) ме? МІЙ оо
Ме о трет-Бутил трет-бутил((4-(15,35)-3-(2-хлорацетил)-2,2- диметилциклопропіл)феніл)сульфоніл)/укарбамат
Стадія А: етил(15,35)-3-(4-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(трет-бутил)сульфамоїл)феніл)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину етил(15,35)-2,2-диметил-3-(4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату (проміжна сполука 24) (2,00 г, 6,73 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ди-трет- бутилдикарбонат (14,68 г, 67,3 ммоль) та 4-(диметиламіно)піридин (0,25 г, 2,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"С та залишали перемішуватись протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 17:83 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/2 х 476,3 |М--Ма|.
Стадія В: трет-бутил трет-бутил((4-(15,35)-3-(2-хлорацетил)-2,2- диметилциклопропіл)феніл)сульфоніл)/укарбамат
До перемішаного розчину етил(15,35)-3-(4-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-М-(трет- бутил)усульфамоїл)феніл)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилату (2,5 г, 5, ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при -78"С додавали хлорйодометан (2,92 г, 16,5 ммоль) та розчин
І ОА в тетрагідрофурані/гептані/етилбензолі (2,0 М, 11 л, 22 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв, потім нагрівали до -407С та залишали перемішуватись протягом 20 хв. Додавали водний розчин НСІ (1 М, 22 мл, 22 ммоль) та суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 5:95 до 9:91 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС», співвідношення ротамерів 1:1, зірочки позначають піки ротамерів): б 7.96 (а, 9 - 8.40 Гц, 2 Н); 7.26-7.29 (т, 2 Н); 4.20 (й, У - 3.60 Гц, 1 Н); 3.88-3.99 (т, 1 Н); 2.97 (а, У - 6.0 Гц, 0.5 Н); 2.937 (й,
У - 6.0 Гц, 0.5 Н); 2.597 (а, У - 6.0 Гц, 0.5 Н); 2.46" (а, 9 - 6.0 Гц, 0.5 Н); 1.51 (5,9 Н), 1.47 (5,9 Н); 1.30 (5, 1.5 Н); 1.267 (5, 1.5 Н); 1.01 (5, 1.5 Н); 0.987 (5, 1.5 Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 30
СІ с
НоМ. в) р оо транс-2,2-Дихлор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
Стадія А: (3,3-діетоксипроп-1-ен-1-іл)бензол
До перемішаного розчину цинамальдегіду (1,00 г, 7,57 ммоль) та триетилортоформату (1,68 г, 11,4 ммоль) в етанолі (12 мл) при температурі навколишнього середовища додавали МВ5 (0,013 г, 0,076 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 1:50 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.39-7.43 (т, 2 Н); 7.29-7.31 (т, 2
Н); 7.22-7.27 (т, 1 Н); 6.68 (9, у - 16.0 Гц, 1 Н); 6.16 (ад, У - 16.0, 5.2 Гц, 1 Н); 5.03 (й, У - 5.2 Гц, 1); 3.67 (4,9 - 7.2 Гц, 2 Н); 3.53 (д, у - 7.2 Гц, 2 НУ; 1.14-1.22 (т, 6 Н).
Стадія В: (транс-2,2-дихлор-3-(діетоксиметил)циклопропіл)бензол
До перемішаного розчину (3,3-діетоксипроп-1-ен-1-іл)бензолу (17 г, 82 ммоль) в хлороформі (120 мл) при температурі навколишнього середовища додавали водний розчин гідроксиду натрію (5095, 100 мл, 1,9 моль) та хлориду М-бензил-М,М-діетилетанамінію (2,44 г, 10,7 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат екстрагували дихлорметаном (2 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі 3 елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 1:10 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, СОзО0): 6 7.25-7.33 (т, 5 Н); 4.57 (а, 9 - 7.6 Гу, 1 Н); 3.67-3.79 (т, 4 Н); 2.92 (а, У - 8.8 Гц, 1
Н); 2.35 (ад, У - 8.68, 7.2 Гц, 1 НН); 1.26, 9 - 7.2 Гц, ЗНУ; 1.15 - 7.2 Гц, З Н).
Стадія С: транс-2,2-дихлор-3-фенілциклопропанкарбальдегід
До перемішаного розчину (транс-2,2-дихлор-3-(діетоксиметил)циклопропіл)бензолу (9,00 г, 31,1 ммоль) в ацетоні (100 мл) при температурі навколишнього середовища додавали водний розчин хлористого водню (З М, 10 мл, 30 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 16 год. Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл) та об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 10:90 до 20:80 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 9.48 (й, у - 4.4 Гц, 1 Н); 7.24-7.47 (т, 5 Н); 3.55 (й, У - 8.0
Гу, 1 Н); 2.91 (а, у - 8.4 Гу, 1 Н).
Стадія 0: метил транс-2,2-дихлор-3-фенілциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину транс-2,2-дихлор-3-фенілциклопропанкарбальдегіду (4,50 г, 20,9 ммоль) в н-бутанолі (5,00 мл) при 0"С додавали 2-метилпент-2-ен (8,80 г, 105 ммоль) та розчин хлориту натрію (5,68 г, 62,8 ммоль) та дигідрофосфату натрію (10,04 г, 84 ммоль) у воді (5 мл).
Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш доводили до рН 4 та водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в метанолі (З мл) при температурі навколишнього середовища, додавали тіонілхлорид (1,61 мл, 22,1 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 10:90 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7.23-7.37 (т, 5 Н); 3.83 (5, З Н); 3.46 (а, у - 8.4
Гу, 1 Н); 2.84 (й, У - 8.4 Гу, 1 Н).
Стадія Е: метил транс-2,2-дихлор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину метил транс-2,2-дихлор-3-фенілциклопропанкарбоксилату (1,0 г, 4,1 ммоль) в хлороформі (15 мл) при 0"С додавали хлорсульфонову кислоту (5,37 мл, 82 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в воду (30 мл) та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок (1,2 г, 3,5 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (20 мл) та додавали аміак (0,24 г, 14,0 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали в воду (15 мл) та водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти
Зо висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 10:90 до 50:50 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОС»): б 7.92 (й, У - 8.4 Гц, 2 Н); 7.40 (а, У - 8.4 Гц, 2 Н); 4.90 (5,2
Н); 3.85 (5, З Н); 3.51 (а, у - 8.0 Гц, 1 Н); 2.90 (а, У - 8.4 Гц, 1 Н).
Стадія Е: транс-2,2-дихлор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
До перемішаного розчину метил трансо-2,2-дихлор-3-(4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату (200 мг, 0,62 ммоль) в оцтовій кислоті (2 мл) додавали водний розчин НСІ (3 М, 1 мл, З ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 100"С і залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, виливали в воду (5 мл) та водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.84 (а, У - 8.4 Гц, 2 Н); 7.35 (а, - 8.4 Гц, 2 Н); 3.40 (а, У - 8.4 Гц, 1 Н); 2.86 (а, У - 8.4 Гу, 1 Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 31
Ме р Гула ме" 2 "он око) (182Н)-2-А--(Диметиламіно)метиліден|ісульфамоїл)феніл)-ІМ'- гідроксициклопропанкарбоксимідамід
Стадія А: (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід
До перемішаного розчину (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 2) (1,00 г, 4,14 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,1'-карбонілдиімідазол (0,806 г, 4,97 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 35"С та залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища, потім додавали водний гідроксид амонію (14,8 М, 5,6 мл, 83 ммоль) та суміш залишали перемішуватись протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та отриману в результаті суміш доводили до рН З шляхом додавання водного розчину НСІ (1 М). Отриманий в результаті осадок відокремлювали фільтруванням, промиваючи водою, та висушували з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 241,2 (М.ННІ.
Стадія В: 4-(1А8,28)-2-ціаноциклопропіл|-М-((диметиламіно)метиліден|ібензолсульфонамід
До перемішаного розчину (18,2Н8)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксаміду (1,0 г, 4,2 ммоль) в М,М-диметилформаміді (8 мл) додавали тіонілхлорид (3,3 г, 27 ммоль) по краплям при 0"С. Отриманий в результаті розчин залишали перемішуватись протягом 1 год при 15" і потім розбавляли водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (З х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (25 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 278,1 (М--НІ.
Стадія С: (1К,2К)-2-(4--(диметиламіно)метиліден|ісульфамоїл)феніл)-ІМ'- гідроксициклопропанкарбоксимідамід
До перемішаного розчину 4-(18,28)-2-ціаноциклопропіл|)-М- (диметиламіно)метиліден|ібензолсульфонаміду (950 мг, 3,43 ммоль) в етанолі (7 мл) додавали гідрохлорид гідроксиламіну (476 мг, 6,85 ммоль) та триетиламін (1,39 г, 13,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 15 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 0:100 до 25:75 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 310,9 М--НІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 32
Ме Ме
Ме
НОМ. й х й оо
Метил транс-2,2-диметил-3-(2-метил-4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат
Стадія А: етил 3-(4-бром-2-метилфеніл)-2-ціанопроп-2-еноат
До перемішаного розчину 4-бром-2-метилбензальдегіду (500 мг, 2,51 ммоль) та етил-2- ціаноацетату (284 мг, 2,51 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали піперидин (42,8 мг, 0,502 ммоль) та оцтову кислоту (151 мг, 2,51 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1307"С та залишали
Зо перемішуватись протягом 18 год з безперервним видаленням води. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:петролейний ефір - від 0:100 до 10:90 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8.47 (5, 1 Н), 7.97-8.07 (т, 1 Н), 7.48 (рг, 2 Н), 4.40 (д, 9 - 7.04 Гу, 2 Н), 2.44 (5, З Н), 1.41 (І, У) - 7.04 Гц, З Н).
Стадія В: етил транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-1-ціано-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину етил транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-2-ціанопроп-2-еноату (100 мг, 0,340 ммоль) в етанолі (5 мл) додавали 2-нітропропан (36,3 мг, 0,408 ммоль) та карбонат калію (56,4 мг, 0,408 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 90"С протягом та залишали перемішуватись протягом б год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі 3 елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 17:83 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0) б 7.39 (5, 1 Н), 7.33 (й, 9 - 8.38 Гц, 1 Н), 7.21 (ад, У - 8.16 Гц, 1 Н), 4.34 (д4, 9 - 7.20 Гц, 2 Н), 3.07 (5, 1 Н), 2.27 (5, З Н), 1.50 (5, З Н), 1.39 (ї, у) - 7.06 Гц, З Н), 1.33 (5, З Н).
Стадія С. транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-1-ціано-2,2-диметилциклопропанкарбонова кислота
До перемішаного розчину карбонату калію (147 мг, 1,06 ммоль) у воді (1 мл) додавали розчин етил транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-1-ціано-2,2-диметилциклопропанкарбоксилату (235 мг, 0,699 ммоль) в метанолі (2 мл) та тетрагідрофурані (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотнім холодильником, залишали перемішуватись протягом 1 год і потім нагрівали до 857"С та залишали перемішуватись протягом 14 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, концентрували під зниженим тиском та залишок розбавляли водою (50 мл) і промивали етилацетатом (2 х 30 мл). Шари розділяли та водний шар доводили до рН х З шляхом додавання водного розчину НСІ (3 М) і потім екстрагували етиловим ефіром (3х50 мл). Органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та бо концентрували під зниженим тиском з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»): б 7.39 (5, 1 Н), 7.32 (а, 9 - 7.94 Гц, 1 Н), 7.20 (й, У - 8.16 Гу, 1 Н), 3.10 (5, 1 Н), 2.27 (5, З Н), 1.57 (5, З Н), 1.34 (5, З Н).
Стадія 0: транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбонітрил
До перемішаного розчину транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-1-ціано-2,2- диметилциклопропанкарбонової кислоти (210 мг, 0,68 ммоль) в ОМ5О (3 мл) при температурі навколишнього середовища додавали хлорид літію (165 мг, 3,90 ммоль), бікарбонат натрію (82 мг, 0,98 ммоль) та воду (0,070 мл, 3,9 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв, потім нагрівали до 1757"С та залишали перемішуватись протягом 5 год.
Реакційну суміш охолоджували, розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (3х50 мл) та насиченим водним хлоридом натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували і розчинник концентрували під зниженим тиском з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400
МГц, СО300): 6 7.37 (а, -1.2 Гц, 1 Н), 7.30 (а, - 1.6 Гц, 1 Н), 7.01 (4,9 8.2 Гц, 1 Н), 2.41 (а, 9 - 5.9 Гц, 1 Н), 2.30 (5, З Н), 1.95-1.99 (т, 1 Н), 1.51 (5, З Н), 0.83 (в, З Н).
Стадія Е: метил транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат
В колбу, що містить транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбонітрил (300 мг, 1,14 ммоль), додавали розчин НСІ в метанолі (4 М, 10 мл, 40,0 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 80"С і залишали перемішуватись протягом 24 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок розбавляли водою (10 мл). Водний шар доводили до рН х 8 шляхом додавання насиченого водного розчину бікарбонату натрію і потім екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 9:91 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7.32 (5, 1 Н), 7.25 (0, У - 8.22 Гц, 1
Н), 6.91 (й, У - 8.22 Гц, 1 Н), 3.75 (5, З Н), 2.51 (й, у - 5.48 Гц, 1 Н), 2.29 (5, З Н), 1.94 (а, У - 5.87
Гц, 1 Н), 1.43 (5, З Н), 0.85 (5, З Н).
Стадія Е: Метил транс-3-(4-(бензилсульфаніл)-2-метилфеніл|-транс-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину метил транс-3-(4-бром-2-метилфеніл)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилату (130 мг, 0,437 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) додавали фенілметантіол (0,077 мл, 0,66 ммоль), СІЕА (0,153 мл, 0,875 ммоль), Раз(абва)з (80 мг, 0,087 ммоль) та ксантфос (152 мг, 0,262 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1107С та залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 5:95 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.09-7.21 (т, 7 Н); 6.90-7.04 (т, 1
Н); 4.06 (5, 2 Н); 3.70 (5, З Н); 2.46 (а, У - 5.2 Гц, 1 Н); 2.21(5, З Н); 1.98 (а, У - 6.0 Гц, 1 Н); 1.37 (5,
З Н); 0.80 (5, З Н).
Стадія о: Метил трансо-2,2-диметил-3-(2-метил-4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилат
До перемішаного розчину метил транс-3-(4-(бензилтіо)-2-метилфеніл)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилату (122 мг, 0,358 ммоль) в ацетонітрилі (4 мл) при 0"С додавали оцтову кислоту (0,1 мл), воду (0,08 мл) та 1,3-дихлор-5,5-диметилімідазолідин-2,4- діон (212 мг, 1,08 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 90 хв. Додавали гідроксид амонію (14,8 М, 0,243 мл, 3,60 ммоль) та реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища і залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 50:50 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.74 (5, 1 Н), 7.69 (аа, у - 8.16, 1.88
Гц, 1 Н), 7.19 (а, У - 8.03 Гу, 1 Н), 4.75 (5,2 Н), 3.77 (5, З Н), 2.61 (й, У - 6.02 Гу, 1 Н), 2.39 (5, З
Н), 2.05 (5, 1 Н), 1.46 (5, З Н), 0.85 (5, З Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 33
КЕ й у-с
НМ. М-8 вх оо 4-(15,35)-3-(5-Хлор-1,2,4-тіадіазол-3-іл)-2,2-дифторциклопропіл|Ірсензолсульфонамід
По суті з дотриманням методик, описаних в прикладі 29, але з використанням (15,35)-2,2- дифтор-М'-гідрокси-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксимідаміду (проміжна сполука 36) замість (1К,2К)-М'-гідрокси-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксимідаміду отримували зазначену в заголовку сполуку. М: іт/72 - 352,0 (МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 34
Ме
М М . а ува пе
Ме од м () ме?" й бо
Ме ю0
А-(15,25)-2-(Хлорацетил)циклопропіл|рензолсульфонамід
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 29, але з використанням етил(15,25)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату (описаного для проміжної сполуки 2) замість етил(15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату отримували зазначену в заголовку сполуку. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.96 (а, У - 8.6 Гц, 2 Н); 7.20 (а, 9 - 8.6 Гц, 2 Н); 4.24 (5,2 Н); 2.59-2.73 (т, 1 Н); 2.47-2.55 (т, 1 Н); 1.78-1.88 (т, 1 Н); 1.50-1.53 (т, 9 Н); 1.45-1.48 (т, 10 Н).
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 35
Ме Ме щи МН» нах с й в оо) (18,38)-2,2-Диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 10, але з використанням (18,38)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 4) замість (15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти отримували зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 269,1 (МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 36
КЕ
НоМ. М. 28 он оо
Зо (15535)-2,2-Дифтор-М'-гідрокси-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксимідамід
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 10, але з використанням (15535)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоновой кислоти (проміжна сполука 4) замість (15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбонової кислоти отримували зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 292,0 (МАНІ.
ПРОМІЖНА СПОЛУКА 37
Ме Ме с
НОМ. М. ря он оо 4-(транс-3-((Гідроксиімино)метил)-транс-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
Стадія А: Етил транс-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилат
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 4, але з використанням транс-2,2-диметил-3-фенілцдиклопропанкарбоновой кислоти замість (1Е,3К)-2,2-диметил-3- фенілциклопропанкарбонової кислоти отримували зазначену в заголовку сполуку. Ме: т/72 - 298,0 |М--НІ.
Стадія В: 4-(транс-3-(гідроксиметил)-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 13, але з використанням етил транс-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксилату замість етил(1К,З)- 2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксилату отримували зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 278,1 ІМе-Ма)|.
Стадія С: 4-(транс-3-форміл-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
По суті з дотриманням методик, що описані для проміжної сполуки 13, але з використанням 4-(транс-3-(гідроксиметил)-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду замість 4-(1А,38)-3- (гідроксиметил)-2,2-диметилциклопропілЇІбсоензолсульфонаміду, отримували зазначену в заголовку сполуку. М: т/2 - 2541 МАНІ.
Стадія 0: 4-(транс-3-(гідроксиіїмино)метил)-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До перемішаного розчину 4-(транс-3-форміл-2,2-диметилциклопропіл/бензолсульфонаміду (300 мг, 1,18 ммоль) в етанолі (10 мл) при температурі навколишнього середовища додавали карбонат натрію (377 мг, 3,55 ммоль) та гідрохлорид гідроксиламіну (254 мг, 3,55 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду (30 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (60 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. М: пт/2 - 269 |МАНІ.
Зо Проміжні сполуки, що представлені в наступних таблицях, були отримані по аналогії з вищезгаданими проміжними сполуками, як описано або отримано в результаті аналогічних перетворень з модифікаціями, відомими спеціалістам даної області техніки. Необхідні вихідні матеріали, що описані тут, є комерційно доступними, відомими в літературі або легко синтезуються спеціалістом даної області техніки. В деяких шляхах використовували ефективні стратегії з захисними групами.
ТАБЛИЦЯ ПРОМ. СПОЛ.-А тв в! 2
НьМ в во в ро сполука
ТАБЛИЦЯ ПРОМ. СПОЛ.-В
Нм Кк о Проміжнаасполуїа./ | В | М5(М ЕН «А ві В, 131.4 (в) вот» в2г о 206.1 й-
МО СЕЗ ву в | 206.1 р
ЕС М с ва да 192.1 (М 4 СНІСМ я Н)
Е вх во 177.2
К т - 178.2
М
Е Е
В7 ОТ 187.1 о
Е вв оо 173.1
Е о йо 155.
Ме в'о г 156.2
ПРИКЛАД 1
Ме Ме
А ні м М -И лі
НОМ. рф о-м
ВХ Е оо 4-(15,35)-3-(3-(5-Фтор-2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл)/бензолсульфонамід
До розчину (15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 5) (150 мг, 0,558 ммоль) в 1,4-діоксані (2,8 мл) додавали 1,1-
карбонілдиімідазол (101 мг, 0,624 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 457"С та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та додавали 5-фтор-М'-гідрокси-2-метилбензімідамід (проміжна сполука 1) (104 мг, 0,617 ммоль) в 1,4-діоксані (1,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110"С, залишали перемішуватись протягом 5 год, потім залишали охолоджуватись та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 40:60 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/: - 402,2 |МААНІ. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 7.91 (а, у - 7.9 Гц, 2 Н); 7.73 (9,9 - 9.6 Гц, 1 Н); 7.41 (а,9У -8.0 Гц, 2 Н); 7.07-7.10 (т, 1 Н); 4.94 (5,2 Н); 3.07 (а, 9 - 6.0 Гц, 1 Н); 2.64 (а, У - 6.0 Гц, 1 Н); 2.60 (5, З Н); 1.06 (5, З Н).
ПРИКЛАД 2
Ме Ме що М
НЬМ. М- 2 ХВ: (); оо 4-(15,35)-3-(5-(2-Циклопропілетил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До розчину З-циклопропілпропанової кислоти (59,8 мг, 0,524 ммоль) в 1,4-діоксані (2,40 мл) додавали 1,1"-карбонілдиіїмідазол (85 мг, 0,52 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 857С та залишали перемішуватись протягом 20 хв. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та додавали (15,35)-М'-гідрокси-2,2-диметил-3-(4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксимідамід (проміжна сполука 10) (135 мг, 0,476 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 130"С, залишали перемішуватись протягом 1 год, потім залишали охолоджуватись та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 10:90:0,1 до 95:5:0,1. Фракції, що містять продукт, концентрували під зниженим тиском для видалення ацетонітрилу. Розчин, що залишився, підлужували насиченим водним бікарбонатом натрію (5 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. М: ітп/2 - 362,2 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 7.75 (а, У - 8.0 Гц, 2 Н); 7.50 (а, 9 - 8.0 Гц, 2 Н); 7.31
Зо (5,2 Н); 2.9841, 9 - 7.3 Гц, 2 Н); 2.71 (т, 2 Н); 1.64 (д, У - 7.2 Гц, 2 НУ; 1.21 (5, З Н); 0.93 (5, З Н); 0.74 (а, У - 8.5 Гц, 1 Н); 0.35-0.38 (т, 2 Н); 0.04 (а, У - 5.0 Гц, 2 Н).
ПРИКЛАД З
Ме Ме
Хо
У М р поши о «о Е Е 4-(15,35)-2,2-Диметил-3-(5-(2,3,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл)/бензолсульфонамід
До розчину 2,3,б6-трифторбензойної кислоти (73,2 мг, 0,416 ммоль) в 1,4-діоксані (1,80 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,1'-карбонілдиімідазол (75 мг, 0,46 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85"С та залишали перемішуватись протягом 20 хв.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та додавали (15535)-М'-гідрокси-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксимідамід (проміжна сполука 10) (105,1 мг, 0,371 ммоль) в 1,4-діоксані (1,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 130"С, залишали перемішуватись протягом 1,5 год, потім залишали охолоджуватись та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота -- від 15:85:0,1 до 90:10:01. Фракції, що містять продукт, концентрували під зниженим тиском. Залишок переносили в метанол (5 мл) та обробляли МР-карбонатом. Суміш залишали перемішуватись протягом 20 хв. Суміш фільтрували та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки.
М5: т/2 - 424,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв): б 7.92 (да, У - 9.4,4.8 Гц, 1 НУ; 7.77 (0,9 -
8.1 Гц,2 НН); 7.55(а,9-8.1 Гц, 2 Н); 7.48 (І, У - 9.6 Гц, 1 Н); 7.32 (5, 2 Н); 2.84-2.89 (т, 2 Н); 1.28 (5, З Н); 0.99 (в, З Н).
ПРИКЛАД 4
Е
153 у
НМ. о-М вх оо 4-(1828)-2-(3-(3-Фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл)бензолсульфонамід
До розчину (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфенілуциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 2) (1,40 г, 5,0 ммоль) в 1,4-діоксані (29 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,1-карбонілдиімідазол (1,04 г, 6,41 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85"С та залишали перемішуватись протягом 20 хв. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та додавали 3-фтор-М'-гідроксибензімідамід (1,08 г, 7,01 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 135"С та залишали перемішуватись протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 10:90:0,1 до 90:10:0,1. Фракції, що містять продукт, підлужували насиченим водним бікарбонатом натрію (5 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/72 - 360,2. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 7.85 (а, 9 - 7.7 Гц, 1 Н); 7.75 (т, З МН); 7.63(4,9 - 7.2 Гц, 1 Н); 7.48 (а, 9 - 7.7 Гц, 2 Н); 7.44-7.46 (т, 1 Н); 7.33 (5, 2 Н); 2.85-2.92 (т, 2
Н); 1.86-1.94 (т, 2 Н).
ПРИКЛАД 5
Ме Ме
Е у 2У-у /
НМ. М-М вх оо 4-Ц1 Н,3А)-3-(5-(2,4-Дифторфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До розчину (1К,3К)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 4) (103 мг, 0,383 ммоль) в диметилсульфоксиді (1,90 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали М-метилморфолін (0,084 мл, 0,77 ммоль),
Зо НАТИ (165 мг, 0,433 ммоль) та 2,4-дифторбензогідразид (82,4 мг, 0,479 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 10 хв, потім виливали в насичений водний хлорид амонію (10 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (3х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним хлоридом амонію (2х15 мл) та насиченим водним хлоридом натрію (15 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок переносили в тетрагідрофуран (1,9 мл) і потім обробляли реагентом Лавессона (557 мг, 1,38 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 65"С, залишали перемішуватись протягом 1 год і потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 15:85:0,1 до 95:5:0,1. Фракції, що містять продукт, підлужували насиченим водним бікарбонатом натрію (5 мл) та екстрагували етилацетатом (2х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: іт/2 - 422,3.
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 8.37-8.42 (т, 1 Н); 7.90 (4,9 -8.0 Гц, 2 Н); 7.42(4,9 -8.0 Гц, З Н); 7.05-7.08 (т, 1 Н); 6.97-7.01 (т, 1 Н); 4.83 (5,2 Н); 3.13 (а,9У - 6.1 Гу, 1 НМ); 2.76 (д,9У -6.1 Гу, 1
Н); 1.57 (5, З Н); 1.30 (5, З Н); 1.05 (5, З Н).
ПРИКЛАД 6
Ме Ме
А в сот:
Її й
НМ. М-М оо 4-(15,35)-3-(5-(2,4-Дифторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)убензолсульфонамід
До розчину (15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 5) (152 мг, 0,342 ммоль) в 1,4-діоксані (1,70 мл) при температурі навколишнього середовища додавали 1,1-карбонілдиімідазол (63,7 мг, 0,393 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 75"С та залишали перемішуватись протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали 2,4-дифторбензогідразид (71,8 мг, 0,417 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 130"С. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали оксихлорид фосфору (0,318 мл, 3,42 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 70"7С і залишали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, повільно виливали в холодний насичений водний бікарбонат натрію (15 мл), та суміш екстрагували етилацетатом (З3х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 45:55 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: ітп/2 - 406,3. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-46): б 8.06-8.11 (т, 1 Н); 7.90 (а, 9У - 8.1 Гц, 2 Н); 7.41 (а, у - 8.0 Гу, 2 Н); 6.99-7.07 (т, 2 Н); 4.80 (5,2
НУ; 3.01 (а, У - 6.1 Гц, 1 Н); 2.58 (а, У - 6.1 Гц, 1 Н); 1.39 (5, З Н); 1.05 (5, З Н).
ПРИКЛАД 7
КЕ
6, М Ме ц- --
Нам. в о-М Ме ку оо 4-(15,35)-2,2-Дифтор-3-І3-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-б- ілІциклопропіл)/бензолсульфонамід
До розчину /(15,35)-2,2-дифтор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 6) (50 мг, 0,18 ммоль) в 1,4-діоксані (0,90 мл) додавали 1,1-
Зо карбонілдиіїмідазол (35,1 мг, 0,216 ммоль) та суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Додавали М'-гідроксиізобутирімідамід (23,3 мг, 0,216 ммоль) однією порцією та суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв, потім нагрівали до 90"С і залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок розбавляли етилацетатом (15 мл), промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2 х 10 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:етанол:гексани - від 3:1:96 до 30:10:60 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 344,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-аб): б 7.83 (й, У -8.4Гц,2 Н); 7.67 (а, 9 - 8.3 Гц, 2 Н); 7.40 (5, 2 Н); 4.34 (да, 9 - 12.1, 8.25 Гц, 1 Н); 4.05 (да, У - 13.4, 8.06 Гц, 1 Н); 3.10 (т, 1 Н); 1.28 (й, У - 6.98 Гц, 6 Н).
ПРИКЛАД 8 -- ро оо
А-(18,28)-2-(5-Феніл-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід
Стадія А: (1К,2К)-М-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід
До суспензії (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 2) (233 мг, 0,967 ммоль) в тетрагідрофурані (4.0 мл) додавали 1,1"-карбонілдиіїмідазол (188 мг, 1,16 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Отриману в результаті суспензію потім додавали до перемішаного розчину гідроброміду 2-аміно-1-фенілетанону (230 мг, 1,06 ммоль) та триетиламіну (0,148 мл, 1,06 ммоль) в тетрагідрофурані (0,8 мл) і реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, залишок промивали дихлорметаном та водою і отриману в результаті тверду речовину висушували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/? - 359,2 МАНІ.
Стадія В: 4-(1А,28)-2-(5-феніл-1,3-оксазол-2-ілуциклопропіл|сензолсульфонамід в колбу, що містить (1К,2К)-М-(2-оксо-2-фенілетил)-2-(4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксамід (100 мг, 0,279 ммоль), додавали сірчану кислоту (концентрована, 0,297 мл, 5,58 ммоль) та отриману в результаті суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли водою (15 мл) та екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водним бікарбонатом натрію (1095, 15 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Отриману в результаті тверду речовину перекристалізовували з ацетону. М5: т/2 - 341,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 7.75 (й,
У - 7.9 Гц, 2 НУ; 7.71 (а, 9У - 8.0 Гц, 2 Н); 7.58 (5, 1 Н), 7.43-7.А7 (т, 4 Н), 7.36 1,9 - 7.25 Гц, 1 Н), 7.32 (рг 5, 2 Н), 2.70 (т, 1 Н), 2.60 (т, 1 Н), 1.80 (т, 1 Н), 1.67 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 9 ство
НМ
"В 7 оо
А-(18,28)-2-(4-Феніл-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід
До суспензії (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксаміду (описаного для проміжної сполуки 12) (100 мг, 0,416 ммоль) в етилацетаті (42 мл) додавали 2-бром-1-
Зо фенілетанон (83 мг, 0,42 ммоль) та трифторметансульфонат срібла (107 мг, 0,416 ммоль), реакційну суміш нагрівали до 50"С та залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) та фільтрували. До фільтрату додавали насичений водний хлорид натрію (15 мл) та суміш залишали перемішуватись протягом 2 год. Суміш фільтрували та фази розділяли. Органічну фазу висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:етанол':гексани -- від 3:1:96 до 45:15:40 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 341,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 8.49 (5, 1 Н), 7.73-7.76 (т, 4 Н); 7.41-7.45 (т, 4 Н), 7.29-7.34 (т, З Н), 2.66-2.70 (т, 1 Н), 2.58-2.62 (т, 1 Н), 1.75-1.79 (т, 1 Н), 1.64-1.68 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 10
Ме Ме
Кат
Нм.. й
Зх оо
А-(18,3А)-2,2-Диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-5-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонамід
Стадія А: трет-бутил трет-бутил((4-К1 8,32)-2,2-диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-б- іл/уциклопропілфенілусульфоніл)карбамат
До суспензії (18,38)-3-4А-(трет-бутоксикарбоніл)у"трет-бутил)усульфамоїл|феніл)-2,2- диметилциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 8) (150 мг, 0,352 ммоль) в дихлорметані (1,76 мл) при 0"С додавали М,М-диметилформамід (0,0328 мл, 0,423 ммоль) з наступним додаванням оксалілхлориду (0,705 мл, 1,41 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись при 0"С протягом 5 хв і потім нагрівали до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та сумісно випарювали з толуолом (2х). Отриманий в результаті залишок розбавляли толуолом (3,2 мл) і до суміші додавали (ізоціанометил)бензол (0,0383 мл, 0,352 ммоль) та 2,б-лутидин (0,0411 мл, 0,352 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 807С та залишали перемішуватись протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та розбавляли водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (2х15 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним хлоридом амонію (3х10 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 20:80 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/72 - 525,5 МАНІ.
Стадія В: 4-(1А,38)-2,2-диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-б- іл)уциклопропіл|ібсСензолсульфонамід
До орозчину трет-бутил трет-бутил(/4-(1А,3А)-2,2-диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-5- іл/уциклопропіл|фенілусульфоніл)укарбамату (125 мг, 0,238 ммоль) в дихлорметані (1,65 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,551 мл, 7,15 ммоль) і суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 40:60 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/2 - 369,3 |МААНІ. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ»): б 8.02 (й, 9 - 7.8 Гц, 2 Н), 7.84 (а, 9 - 8.2 Гц, 2 Н), 7.44-7.48 (т, З Н), 7.41 (а, 9 - 7.72 Гц, 2 Н), 6.96 (5, 1 Н), 4.78 (5, 2 Н), 2.52 (й, 9 - 5.9
Гу, 1 Н) 2.37 (9, У - 6.02 Гу, 1 Н), 1.24 (5, З Н), 1.00 (5, З Н).
ПРИКЛАД 11
Ме Ме
І
НЬМ. о-М
В о
А-(18,З3А)-2,2-Диметил-3-(3-фенілізоксазол-5-іл)уциклопропіл|ІсСензолсульфонамід
До перемішаного розчину 4-(1А,35)-3-етиніл-2,2-диметилциклопропіл|рсензолсульфонаміду (проміжна сполука 13) (9,8 мг, 0,039 ммоль), (нітрометил)бензолу (5,4 мг, 0,039 ммоль) та бензолсульфонілхлориду (13,9 мг, 0,079 ммоль) додавали триєтиламін (11,0 мкл, 0,079 ммоль)
Зо при -107С. Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували в потоці газоподібного азоту. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 25:75. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом метанол:дихлорметан - від 0:100 до 10:90 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 369,3 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГЦ,
РМ50-дв): б 7.85 (й, 9 - 7.0 Гц, 2 Н); 7.78 (й, У - 8.0 Гц, 2 Н); 7.52 (т, 5 Н); 7.32 (5, 2 Н); 6.95 (5, 1
НН; 2.78 (а, -6.0 Гц, 1 Н); 2.76 (0,9 -6.0 Гц, 1 Н); 1.20 (5, З Н); 0.96 (5, З Н).
ПРИКЛАД 12
Ме Ме
Нм с 2- 2 В М во
А-(18,3В)-2,2-Диметил-3-(1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілуциклопропіл|рсСензолсульфонамід
До розчину 4-(18,35)-3-етиніл-2,2-диметилциклопропіл|бензолсульфонаміду (проміжна сполука 13) (30 мг, 0,120 ммоль), сульфату міді (3,84 мг, 0,024 ммоль) та натрій 2-(1,2- дигідроксиетил)-4-гідрокси-5-оксо-2,5-дигідрофуран-З-оляту (4,8 мг, 0,024 ммоль) в метанолі (1,0 мл) при температурі навколишнього середовища додавали розчин азидобензолу (0,5 М в трет-бутилметиловому ефірі, 0,722 мл, 0,361 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 1 год нагрівали до 50"С та залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та етилацетатом (30 мл). Фази розділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (2х30 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 35:65:0,1 до 65:35:0,1 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/72 - 369,1
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.45 (5, 1 Н); 7.86 (т, 4 Н); 7.58 (т, 2 Н); 7.48 (т, З Н); 2.72 (а, У - 6.0 Гц, 1 Н); 2.57 (й, У - 6.0 Гц, 1 Н); 1.17 (5, З Н); 1.00 (5, З Н).
ПРИКЛАД 13
Ме Ме
Е
2 В М о 4-(18,38)-3-11-(3-Фторфеніл)-1 Н-піразол-4-іл|-2,2-диметилциклопропілу'бензолсульфонамід
Стадія А: М-(диметиламіно)метиліден|-4-(1 В,3ІА)-3-(1-(3-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До розчину М-(диметиламіно)метиліден|-4-(1А,3А)-3-/1-(диметиламіно)-3-оксопроп-1-ен-2- іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду (проміжна сполука 14) (200 мг, 0,530 ммоль) та (З-фторфеніл)гідразину (100 мг, 0,795 ммоль) в метанолі (З мл) додавали водний НС (З М, 0,530 мл, 1,59 ммоль) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нагрівали до 60"С та залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш доводили до рН 8 насиченим водним бікарбонатом натрію та розбавляли водою (20 мл) та дихлорметаном (20 мл). Фази розділяли та водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/ - 441,2 |МАНІ.
Стадія В: 4-Ц1А,3А)-3-(11-(3-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)убензолсульфонамід
До розчину М-(диметиламіно)метиліден|(|-4-(1 В,3А)-3-(1-(3З-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)/убензолсульфонаміду (200 мг, 0,454 ммоль) в метанолі (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідразину гідрат (114 мг, 2,27 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш відразу очищали за
Зо допомогою препаративної ВЕРХ З елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота -- від 40:60:0,1 до 60:40:0,1 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МО: пт/: - 386,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОбБ): б 8.18 (5, 1 Н); 7.84 (й, - 8.0 Гц, 2 Н); 7.66 (5,1 Н); 7.55(1,9 -8.0 Гц, 2 Н); 7.46 (т, 3 Н); 7.02, - 8.0 Гц, 1 Н); 2.41 (а, у) - 6.0 Гц, 1 Н); 2.34 (а, У - 6.0 Гц, 1 Н); 1.13 (5, З Н); 0.94 (5, З Н).
ПРИКЛАД 14
Е о
НМ. рф 5 / оо 4-(1828)-2-І(4-(3-Фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонамід
До розчину (1К,2К)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарботіоаміду (проміжна сполука 12) (100 мг, 0,39 ммоль) в етанолі (3,9 мл) додавали 2-бром-1-(3-фторфеніл)етанон (85 мг, 0,39 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 75"С і залишали перемішуватись протягом 2 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали насичений водний бікарбонат натрію (5 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:водастрифтороцтова кислота - від 15:85:0,1 до 95:5:0,1 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 375,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, рМ50-ав): б 8.04 (5, 1 Н); 7.80 (а, 9 - 7.9 Гц, 1 Н); 7.73-7.76 (т, 4 Н); 7.46-7.50 (т, 1 Н); 7.43 (0, У -8.0 Гц, 2 Н); 7.30 (5,2 Н); 7.15-7.19 (т, 1 Н); 2.88-2.92 (т, 1 Н); 2.70-2.73 (т, 1 Н); 1.84-1.88 (т,
1 Н); 1.73-1.76 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 15 ль -еИх
НОМ. рф 8-4
Зх оо Ме
А-(18,28)-2-(5-Метил-4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|сензолсульфонамід
До розчину (182Н8)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарботіоаміду (проміжна сполука 12) (50 мг, 0,20 ммоль) в етанолі (2,0 мл) додавали 2-бром-1-фенілпропан-1-он (30 мкл, 0,20 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 75"7С і залишали перемішуватись протягом 15 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали насичений водний бікарбонат натрію (5 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл).
Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 15:85:0,1 до 95:5:0,1. Фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували під зниженим тиском. Подальшу очистку проводили шляхом промивання твердого залишку дихлорметаном з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 371,2 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 7.73 (а, 9У - 8.0 Гц, 2 Н); 7.65 (й, 9
ЕТ Гц,2Н); 7.46 (1,9 - 7.6 Гц, 2 Н); 7.41 (й, 9 - 8.1 Гц, 2 Н); 7.34-7.37 (т, 1 Н); 7.30 (в, 1 Н); 2.15-2.78 (т, 1 Н); 2.60-2.64 (т, 1 Н); 1.75-1.79 (т, 1 Н); 1.67-1.70 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 16 -- М е
НМ. ро 85- вх оо є
А-(18,28)-2-(4-Метил-5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|сензолсульфонамід
До розчину (182Н8)-2-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарботіоаміду (проміжна сполука 12) (50 мг, 0,20 ммоль) в етанолі (2,0 мл) додавали 1-бром-1-фенілпропан-2-он (37,4 мг, 0,176 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 757"С і залишали перемішуватись протягом 22 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали насичений водний бікарбонат натрію (5 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з
Зо елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 15:85:01 до 95:5:0,1 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 371,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
РМ50-дв): б 7.73 (й, У - 8.0 Гц, 2 Н); 7.45-7.46 (т, 4 Н); 7.41 (а, 9 - 8.2 Гц, З Н); 7.38 (5, 1 Н); 7.29 (5, 2 Н); 2.76-2.80 (т, 1 Н); 2.61-2.64 (т, 1 Н); 2.38 (5, З Н); 1.76-1.80 (т, 1 Н); 1.68-1.72 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 17
Ме Ме
НМ. рф М-й оо
А-(15,35)-2,2-Диметил-3-(5-феніл-1,3-тіазол-2-ілуциклопропіл|!бсензолсульфонамід
Стадія А: (15,25)-2,2-диметил-М-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксамід
До розчину (15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 5) (100 мг, 0,371 ммоль) в дихлорметані (1,1 мл) та диметилсульфоксиді (0,12 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали НАТИ (155 мг, 0,408 ммоль), 2-аміно-1-фенілетанону гідрохлорид (67 мг, 0,39 ммоль) та М-метилморфолін (0,12 мл, 1,1 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год. Додавали насичений водний бікарбонат натрію (5 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 75:25 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 387,3 (М--НІ.
Стадія В: 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3-тіазол-2-ілуциклопропіл|рсензолсульфонамід
До розчину (15,35)-2,2-диметил-М-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксаміду (90 мг, 0,23 ммоль) в толуолі (1,9 мл) та тетрагідрофурані (0,47 мл) додавали реагент Лавессона (99 мг, 0,25 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 1007"С і залишали перемішуватись протягом 3,5 год. Додавали воду (2 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (З3х5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок спочатку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетатігексани - від 0:100 до 75:25 і потім за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 15:85:01 до 95:5:0,1 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 385,3 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГЦ,
РМ50-дв): б 8.10 (5, 1 Н); 7.77 (а, У - 8.0 Гц, 2 Н); 7.64 (а, 9 - 7.6 Гц, 2 Н); 7.53 (а,9У -8.0 Гц, 2 Н); 7.АА (У - 7.6 Гц, 2 Н); 7.35, 9 - 7.6 Гц, 1 Н); 7.32 (5,2 Н); 3.06 (й, 9У - 6.1 Гц, 1 Н); 2.92 (9,9 - 6.1 Гц, 1 Н); 1.22 (5, З Н); 0.97 (5, З Н).
ПРИКЛАД 18 5 су м
НОМ. М-й х ї оо Ме
Ме 4-їтранс-2-ІЗ-«(Пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазол-5-ілІ(иклопропіл)убензолсульфонамід, енантіомер в
Стадія А: 5-(2-фенілциклопропіл)-3-(пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазол
До розчину 5-хлор-3-ізопропіл-1,2,4-тіадіазолу (1,00 г, 6,15 ммоль) в 1,4-діоксані (22 мл) додавали (2-фенілциклопропіл)боронову кислоту (1,49 г, 9,22 ммоль) та карбонат цезію (4,01 г, 12,3 ммоль). Суміш дезоксигенували азотом та додавали аддукт Расіх(аррі)-СНесСіг (753 мг, 0,922 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100"С та залишали перемішуватись протягом 3,5
Зо год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та фільтрували через пробку целіту, прополіскуючи етилацетатом. Фільтрат концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 90:10 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 245,1 ІМ.ННІ.
Стадія В: 4-(транс-2-(З-(пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонамійд, енантіомер В
До розчину 5-(2-фенілциклопропіл)-3-(пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазолу (1,01 г, 4,13 ммоль) в метиленхлориді (8,0 мл) при 0"С додавали хлорсульфонову кислоту (4,0 мл, 60 ммоль) та суміш залишали повільно нагріватись до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1,5 год. Реакційну суміш додавали по краплям в крижану воду та органічний шар відокремлювали та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в 1,4-діоксані (8,0 мл) та охолоджували до 0"С. Повільно додавали гідроксид амонію (2,9 мл, 20,7 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Додавали воду (10 мл) і отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 100:10 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Рацемат розділяли за допомогою 5ЕС з використанням колонки
СНпігаїРак А0-Н з елююванням сумішшю етанол:діоксид вуглецю:ізопропіламін - 55:45:0,3.
Перший основний пік елюювання являв собою 4-транс-2-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазол-5- ілІциклопропіл)бензолсульфонамід, енантіомер А, і друга сполука, яку елюювали, являла собою 4-їтранс-2-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонамід, енантіомер В, зазначену в заголовку сполуку. М5: пт/2 - 324,1 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 7.74 (й, -8.0 Гц, 2 Н); 7.42 (а, 9 - 8.0 Гц, 2 Н); 7.31 (5, 2 Н); 3.16-3.22 (т, 1 Н); 3.09-3.14 (т, 1 Н); 2.71- 2.75 (т, 1 Н); 1.80-1.85 (т, 2 Н); 1.30 (а, У - 6.9 Гц, 6 Н).
ПРИКЛАД 19
Мео ще и
Ньому о-мМ о СІ
А-Ц1А,28)-2-І3-(5-Хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід
Стадія А: 3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-5-(транс-2-фенілциклопропіл)-1,2,4-оксадіазол
До розчину транс-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти (487 мг, 3,00 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали 1,1'-карбонілдиіїмідазол (535 мг, 3,30 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 45"С та залишали перемішуватись протягом 2 год. Потім додавали 5-хлор-М'-гідрокси-2- метоксибензімідамід (проміжна сполука АТ) (602 мг, 3,00 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 100"С і залишали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись і потім концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 50:50 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 327,4 МАНІ.
Стадія В: 4-Ц182Н)-2-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІциклопропіл)/бензолсульфонамід
В колбу, що містить 3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-5-(транс-2-фенілциклопропіл)-1,2,4- оксадіазол (732 мг, 2,24 ммоль), при 0"С додавали холодну хлорсульфонову кислоту (3,00 мл, 44,8 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в крижану воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували під зниженим тиском, залишок розчиняли в 1,4-діоксані (20 мл) та додавали гідроксид амонію (30905, 7,00 мл, 50,3 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год і потім концентрували під зниженим тиском. Залишок переносили в етилацетат (30 мл), промивали водою (20 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 5:95 до 100:0 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 406,2 МАНІ. Рацемат розділяли за допомогою 5ЕС з використанням колонки СпігаІРак А0-Н з елююванням сумішшю метанол:діоксид вуглецю - 50:50. Перший основний пік елюювання являв собою 4-Ц15,25)-2-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід і другий основний пік елюювання являв собою 4-(1Н,28)-2-
ІЇЗ-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід, зазначену в заголовку сполуку. М: тт/72 - 406,2 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 7.82 (а, 9 - 2.7 Гц, 1
НУ; 7.75:а,9 - 8.5 Гц, 2 Н); 7.61 (аа, У - 2.7, 9.0 Гц, 1 Н); 7.48 (а, У - 8.5 Гц, 2 Н); 7.33 (5,2 Н); 7.27 (а, у - 9.0 Гц, 1 Н); 3.89 (5, З Н), 2.91 - 2.83 (т, 2 Н); 1.91 - 1.84 (т, 2 Н).
ПРИКЛАД 20
Ме Ме "5-О
НМ. о-к бу 4-(Ц18,3А)-3-(3-Циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До розчину (1К,3К)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 4) (162 мг, 0,602 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) додавали 1,1- карбонілдиімідазол (107 мг, 0,660 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 457С та залишали перемішуватись протягом 2 год. Потім додавали М'-гідроксициклогексанкарбоксимідамід (85 мг, 0,600 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 1057С і залишали перемішуватись протягом 4 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та відразу очищали за допомогою хроматографії на силікагелі 3 елююванням градієнтом суміші етилацетат:етанол':гексани - від 3:1:96 до 36:13:51 з виходом зазначеної в заголовку сполуки.
М5: т/2 - 376,3 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав): б 7.78 (й, У - 8.3 Гц, 2 Н); 7.53 (а, У - 8.3 Гу, 2 Н); 7.34 (5,2 Н); 2.95 (а, 9 - 6.1 Гц, 1 Н); 2.90 (а, У 5 6.1 Гц, 1 Н); 2.80 - 2.74 (т, 1 Н); 1.93 (бга,
У -12 Гц, 2 Н); 1.73 (бБга, у - 13 Гц, 2 Н); 1.65 (рга, у - 9.0 Гц, 1 Н); 1.49 (бга, У - 12 Гц, 2 МН); 1.37 (бга, у - 12 Гц, 2 Н); 1.28 - 1.22 (т, 1 Н); 1.26 (5, З Н); 0.96 (в, З Н).
ПРИКЛАД 21
Ме Ме «А» Ме
ХА Те бо 4-(15,35)-2,2-Диметил-3-(5-(пропан-2-іл)-1,3-тіазол-2-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонамід
Стадія А: (15,35)-2,2-диметил-М-(З-метил-2-оксобутил)-3-(4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксамід
До розчину (15,35)-2,2-диметил-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 5) (100 мг, 0,371 ммоль) в дихлорметані (1,14 мл) та диметилсульфоксиді (124 мкл) додавали НАТИ (155 мг, 0,408 ммоль), 1-аміно-3-метилбутан-2-ону гідрохлорид (53,6 мг, 0,390 ммоль) та М-метилморфолін (122 мкл, 1,11 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 15:85:0,1 до 95:5:0,1 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/72 - 353,3 (М.-НІ.
Стадія В: 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(пропан-2-іл)-1,3-тіазол-2- ілІциклопропіл)/бензолсульфонамід
До розчину (15,35)-2,2-диметил-М-(З-метил-2-оксобутил)-3-(4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбоксаміду (95 мг, 0,27 ммоль) в толуолі (2,2 мл) та тетрагідрофурані (0,54 мл) додавали реагент Лавессона (114 мг, 0,283 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1007"Сб та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували, додавали воду (10 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:водастрифтороцтова кислота - від 15:85:0,1 до 95:5:0,1 та продукт, що містить фракції, концентрували під зниженим тиском. Залишок переносили в метанол (5 мл) та обробляли МР-карбонатом. Суміш залишали перемішуватись протягом 20 хв. Суміш фільтрували та концентрували під зниженим тиском з виходом
Зо зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 7.75 (а, 9 - 8.0
Гц, 2 Н); 7.49 (й, У - 8.0 Гц, 2 Н); 7.41 (5, 1 Н); 7.30 (5, 2 Н); 3.18 (т, 1 Н); 2.93(а4,9-6.1 Гц, 1 Н); 2.81(а4,9-6.1 Гц, 1 Н); 1.27 (а, У - 6.8 Гц, 6 Н); 1.16 (5, З Н); 0.92 (5, З Н).
ПРИКЛАД 22
Ме сто
Й
Нам. 0-М й ХУ оо 4-(2-Метил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл)бензолсульфонамід, діастереомер
А
До розчину 2-метил-3-(4-сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбонової кислоти, діастереомер 4 (проміжна сполука 15) (25 мг, 0,098 ммоль) в 1,4-діоксані (0,5 мл) додавали 1,1- карбонілдиіїмідазол (19,1 мг, 0,118 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 50"С і залишали перемішуватись протягом 2 год. Потім додавали М'-гідроксибензімідамід (14,7 мг, 0,108 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 120"С і залишали перемішуватись протягом 4 год. Реакційну суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища, концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 5:95 до 50:50 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/72 - 356,2 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, а6-ОМ50): б 7.99 (й, У - 6.4 Гц, 2 Н); 7.79 (а, У - 8.2 Гц, 2 Н); 7.63 - 7.55 (т, 5 Н); 7.35 (5,2 Н); 3.11 (да, У - 9.8, 5.2 Гц, 1
Н); 3.01 (ї, У - 5.0 Гц, 1 Н); 2.12 -2.07 (т, 1 Н)У; 1.00 (а, 9 - 6.1 Гц, З Н).
ПРИКЛАД 23 сто
НьМ. М- 2 В М оо і
Е
4-(18,28)-2-11-(3-Фторбензил)-1 Н-піразол-3-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонамід
До розчину М-Кдиметиламіно)метиліден|-4-(1 Н,28)-2-(1 Н-піразол-3- іл)уциклопропіл!ібсСензолсульфонаміду (проміжна сполука 17) (25 мг, 0,079 ммоль) в М,М- диметилформаміді (0,785 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали розчин Манмоз5 (1,0 М в тетрагідрофурані, 0,079 мл, 0,079 ммоль) в толуолі та 3- фторбензилхлорид (14 мг, 0,094 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок обробляли розчином гідразину гідрату (2895 в етанолі/воді, 1,0 мл, 8,8 ммоль) та залишали перемішуватись протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:водатрифтороцтова кислота - від 5:95:0,1 до 55:45:01 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МО: пт/2 - 372,5 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О- йв): 0 7.74 (5, 1 Н); 7.69. (а,9уУ - 8.1 Гц, 2 Н); 7.38 (т, 1 Н); 7.31 (а, - 7.9 Гц, 2 Н); 7.26 (5,2 Н); 7.11 (т, 1 Н); 7.03 (т, 2 Н); 6.12 (5,1 Н); 5.27 (5,2 Н); 2.25 (т, 2 Н); 1.45 (т, 2 Н).
ПРИКЛАД 24 5-0 х
В оо 4-Ітранс-2-(2-Феніл-1,3-оксазол-4-іл)уциклопропіл|ІсСензолсульфонамід
До розчину М-Кдиметиламіно)метиліден|-4-Ітрансо-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-ілуциклопропіл»ісензолсульфонаміду (проміжна сполука 16) (30 мг, 0,079 ммоль) в толуолі (0,79 мл) послідовно додавали 4-бром-2-фенілоксазол (31 мг, 0,12 ммоль), хлор (ди(1-адамантил)-М-бутилфосфін)-2-(2-амінобифеніл)|паладій (ІІ) (5,3 мг, 0,0079 ммоль) та водний розчин фосфату калію триосновного (1 М, 0,238 мл, 0,238 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100"С та залишали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (3 мл), фільтрували через 5РЕ картридж, що містить целіт, та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок обробляли розчином гідразину гідрату (3795 у воді/етанолі, 1,5 мл, 17,6 ммоль) та залишали перемішуватись протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, та отриманий в результаті залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 20:80:0,1 до 60:40:01 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 341,1 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50о-ав): 6 8.07 (5, 1 Н); 7.95 (5,2 Н); 7.23(а4,9 - 7.9 Гц, 2 Н); 7.53 (т, З Н); 7.37 (4,9 - 8.3 Гц, 2 Н); 7.28 (5,2 Н); 6.12 (5, 1 Н); 5.27 (5, 2 Н); 2.54 (т, 2 Н); 1.45 (т, 2 Н); 2.42 (т, 1 Н); 2.32 (т, 1 Н); 1.60 (т, 1 Н), 1.50 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 25
А-(18,28)-2-(2-Феніл-1,3-тіазол-4-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід
До розчину 4-К1В,28)-2-(2-хлорацетил)циклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду (проміжна сполука 18) (100 мг, 0,37 ммоль) в етанолі (5 мл) додавали бензолкарботіоамід (60 мг, 0,44 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 60"С і залишали перемішуватись 30 хв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та отриманий в результаті залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію -- від 10:90:0,05 до 90:10:0,05 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/2 - 357,1 (МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.90-7.92 (т, 2 Н), 7.79 (а, У - 7.60 Гц, 2 Н), 7.43-7.45 (т, З Н), 7.33 (й, у 8.68 Гу, 2 Н), 7.19 (5, 1 Н), 2.40-2.51 (т, 2 Н), 1.66-1.72 (т, 1 Н), 1.56-1.62 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 26
Е нм р еко 2 ря М оо 4-(18,28)-2-11-(3-Фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілциклопропілубензолсульфонамід
До розчину 4-К18,28)-2-етинілциклопропіл|!рсензолсульфонаміду (проміжна сполука 19) (50 мг, 0,226 ммоль) в метанолі (2 мл) при температурі навколишнього середовища послідовно додавали сульфат міді (ІІ) (7,2 мг, 0,045 ммоль), натрію 2-(1,2-дигідроксиетил)-4-гідрокси-5-оксо- 2,5-дигідрофуран-З-олат (9,0 мг, 0,045 ммоль) та 1-азидо-3-фторбензол (31 мг, 0,23 ммоль).
Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском і отриманий в результаті залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію - від 26:74:0,05 до 56:44:0,05 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: пт/7 - 359,1
ІМАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.34 (5, 1 Н); 7.83 (т, 4 Н); 7.32 (т, 4 Н); 2.47 (т, 1 Н); 2.42 (т, 1 Н); 1.69 (т, 1 Н); 1.59 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 27
Нам. у | М ря ше;
А-(18,28)-2-(2-Феніл-1,3-тіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід
Стадія А: трет-бутил трет-бутилі(4-Ц1828)-2-К2-оксо-2- фенілетил)карбамоїлІциклопропілуфеніл)сульфонілІкарбамат
До перемішаної суміші трет-бутил трет-бутилі(4-(18,28)-2-КА)- гліцил|Іциклопропілуфеніл)усульфонілІкарбамату (проміжна сполука 20) (125 мг, 0,304 ммоль) та карбонату калію (842 мг, 6,09 ммоль) в етилацетаті (5 мл) та воді (5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали бензоїлхлорид (856 мг, 6,09 ммоль) по краплям.
Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 10 хв і потім розбавляли водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали та концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 50:50 з виходом зазначеної в заголовку сполуки з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/2 - 537,1 М-а-Маї.
Стадія В: трет-бутил трет-бутил(ї14-К1 В.28)-2-(2-феніл-1,3З-тіазол-5- іл)уциклопропіл|фенілусульфоніл)/укарбамат
До перемішаного розчину трет-бутил трет-бутилі(4-(1 828)-2-К(А)-М- (фенілкарбоніл)гліцилІциклопропіл)уфеніл)сульфоніліІкарбамату (92 мг, 0,18 ммоль) в толуолі (З мл) при температурі навколишнього середовища додавали реагент Лавессона (72,3 мг, 0,179 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"С та залишали перемішуватись протягом 1 год.
Розчинник видаляли під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/72 - 513,2 (М.-НІ.
Стадія С: 4-К18,28)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонамід
До розчину трет-бутил трет-бутил(/14-(1 В28)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-5- іл)уциклопропіл|фенілусульфоніл)укарбамату (92 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметані (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (2,00 мл, 26,0 ммоль) по краплям. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та додавали насичений водний бікарбонат натрію (10 мл) та дихлорметан (5 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском.
Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію - від 10:90:0,05 до 90:10:0,05 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: пт/2 - 3571 МАНІ. "Н ЯМР (СОзО0, 400 МГц): б 7.83 (т, 4 Н); 7.61 (5, 1
Н); 7.44 (т, З Н); 7.33 (0, У - 8.4 Гц, 2 Н); 2.52 (т, 1 Н); 2.39 (т, 1 Н); 1.67 (т, 1 Н); 1.61 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 28
Нам. ро | М о
А-(18,28)-2-(2-Циклогексил-1,3-оксазол-5-іл)уциклопропіл|!бсензолсульфонамід
Стадія А: трет-бутил трет-бутилі(«4-Ц1828)-2-КА)-М- (циклогексилкарбоніл)гліцил|циклопропілуфеніл)сульфонілікарбамат
До перемішаної суміші трет-бутил трет-бутилі(4-(18,28)-2-КА)- гліцил|Іциклопропіл)уфеніл)усульфонілікарбамату (проміжна сполука 20) (300 мг, 0,73 ммоль) та карбонату калію (2,02 г, 14,6 ммоль) в етилацетаті (5 мл) та воді (5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали циклогексанкарбонілу хлорид (2,14 г, 14,6 ммоль) по краплям. Суміш залишали перемішуватись протягом 10 хв, потім розбавляли водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 50:50 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: іт/72 - 543,0 (М--Ма)|.
Стадія В: М-трет-бутил-4-К1 В,28)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5- іл)уциклопропіл|ібсСензолсульфонамід
До перемішаного розчину трет-бутил трет-бутилі(4-(1 828)-2-К(А)-М- (циклогексилкарбоніл)гліцилІциклопропіл)феніл)сульфонілІікарбамату (120 мг, 0,23 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали фосфорилхлорид (0,64 мл, 6,9 ммоль) по краплям. Суміш нагрівали до 70"С та залишали перемішуватись протягом 1 год. Додавали насичений водний бікарбонат натрію (10 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (5 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. Ме: пт/2 - 543,0 (М-ННІ.
Стадія С: 4-К18,28)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5-ілуциклопропіл|ІсСензолсульфонамід
До перемішаного розчину М-трет-бутил-4-(1 В, 28)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-б- іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду (90 мг, 0,22 ммоль) в дихлорметані (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (2,0 мл, 26,0 ммоль) по краплям.
Суміш нагрівали до 30"С та залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок розбавляли насиченим водним бікарбонатом натрію (10 мл) та дихлорметаном (5 мл). Органічний шар відокремлювали, висушували (сульфат магнію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію -- від 10:90:0,05 до 90:10:0,05 з виходом зазначеної в заголовку сполуки МО: т/2 - 347,2 МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.81 (а, у - 8.4 Гц, 2 Н), 7.33 (й, 9 - 8.4 Гц, 2 Н), 6.77 (5, 1 Н), 2.76- 2.78 (т, 1 Н), 2.33-2.39 (т, 2 Н), 2.01-2.03 (т, 2 Н), 1.80-1.83 (т, 2 Н), 1.71-1.74 (т, 1 Н), 1.49-1.58 (т, 4 Н), 1.26-1.47 (т, З Н).
ПРИКЛАД 29 ль о,
Нам. ро од ря оо 4-(1828)-2-(І5-(Піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-3-ілІциклопропілібензолсульфонамід
Стадія А: А-1А,28)-2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазол-3- іл)уциклопропіл|ібсСензолсульфонамід
До перемішаної суміші (1К,2К)-М'-гідрокси-2-(4- сульфамоїлфеніл)циклопропанкарбоксимідаміду (проміжна сполука 22) (0,83 г, 3,25 ммоль) в тетрагідрофурані (33 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ди-1нН-
імідазол-1-ілметантіон (0,869 г, 4,88 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Додавали воду (25 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (33 мл) та додавали діетиловий ефірат трифториду бора (3,29 мл, 25,9 ммоль) по краплям. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом б год. Додавали воду (25 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 5:95:0,1 до 95:5:0,1 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 298,0 МАНІ.
Стадія В: 4-(1А8,28)-2-(5-хлор-1,2,4-тіадіазол-3-іл)уциклопропіл|ІсСензолсульфонамід
До перемішаної суміші 4-1 А,28)-2-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазол-3- іл)уциклопропіл|!бсСензолсульфонаміду (157 мг, 0,528 ммоль) в ацетонітрилі (4,64 мл) при температурі навколишнього середовища додавали оксихлорид фосфору (2,00 мл, 21,5 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до 100"С та залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували та додавали по краплям в холодний насичений водний розчин бікарбонату натрію (30 мл). Отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (5 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним бікарбонатом натрію (30 мл) та насиченим водним хлоридом натрію (30 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 100:0 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/2 - 316,0 (МАНІ.
Стадія (о 4-Ц18,28)-2-(5-(піперидин- 1-іл)-1,2,4-тіадіазол-3- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід
До розчину 4-К1В,2Н8)-2-(5-хлор-1,2,4-тіадіазол-3-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду (20 мг, 0,063 ммоль) в тетрагідрофурані (0,ю2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали піперидин (31 мкл, 0,32 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш відразу очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням градієнтом суміші етилацетат:гексани - від 0:100 до 70:30 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: пт/2 - 365,2 МАНІ. "Н ЯМР (600 МГц, СОзО00): б 7.80 (4,9 -8.1 Гц, 2 Н), 7.31 (а,9У-8.2 Гц, 2 Н), 3.50 (а, 9 - 5.5 Гц, 4 Н), 3.32 (ріг 5, 1 Н), 2.56-2.59 (т, 1 Н), 2.31-2.34 (т, 1
Н), 1.74-1.78 (т, 1 Н), 1.68-1.70 (т, 5 Н), 1.48-1.51 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 30
Ме Ме сто о 2-0 Й мо о-м 4-(трансо-2,2-Диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл||ренілсульфамат
Стадія А: трет-бутил (4-Ітранс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропілфенокси)сульфоніл)карбамат
До розчину 4-(транс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропілфенолу (проміжна сполука 23) (30 мг, 0,098 ммоль) в дихлорметані (3 мл) при температурі навколишнього середовища додавали триєтиламін (0,14 мл, 0,98 ммоль) та трет- бутил(іхлорсульфоніл)укарбамат (106 мг, 0,492 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Додавали (10 мл) воду та суміш екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: пт/? - 386,1
ІМАН-СО»С(СН з)зі.
Стадія В: 4-(Ітранс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропілфенілсульфамат
До розчину трет-бутил (4-Ітранс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропілфенокси)сульфоніл)карбамату (30 мг, 0,062 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (2,00 мл, 26,0 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом З год. Додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (10 мл) та водний шар екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію - від 50:50:0,05 до 80:20:0,05 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: пт/: - 386,0 |МеАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8.06-8.08 (т, 2 Н), 7.47- 7.50 (т, З Н), 7.28-7.29 (т, 4 Н), 5.03 (рг 5, 2 Н), 3.01 (а, У - 6.0 Гц, 1 Н), 2.53(а,9У -6.4 ГЦ, 1 Н), 1.41 (5, З Н), 1.05 (5, З Н).
ПРИКЛАД 31
Ме Ме о
НьЬМ. 7 ру юде;
А-(1А,З3А)-3-(4,5-Діциклопропіл-1,3-оксазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|бсСензолсульфонамід
Стадія А: трет-бутил трет-бутилі(4-(1 А8,38)-3-(1 2-діциклопропіл-2-оксоетил)карбамоїл|-2,2- диметилциклопропілуфеніл)сульфонілікарбамат
До перемішаного розчину (18,38)-3-14-Ктрет-бутоксикарбоніл)(трет- бутил)усульфамоїліфеніл)-2,2-диметилциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 8) (50 мг, 0,117 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали
НАТИ (89 мг, 0,24 ммоль) та триетиламін (0,049 мл, 0,35 ммоль). Додавали 2-аміно-1,2- діциклопропілетанон (49 мг, 0,14 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до З0"С і залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 33:67 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Ме: т/72 - 5471 |МА-ННІ.
Стадія В: трет-бутил трет-бутил(14-К1А,3А)-3-(4,5-діциклопропіл-1,3-оксазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропілІфеніліусульфоніл)карбамат
До розчину трет-бутил трет-бутилі(4-(1А8,3А8)-3-К1,2-діциклопропіл-2-оксоетил)карбамоїл|- 2,2-диметилциклопропілуфеніл)сульфонілікарбамату (40 мг, 0,073 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали оксихлорид фосфору (0,068 мл, 0,73 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70"С та залишали перемішуватись протягом 2 год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. М: т/2 - 529,3 МАНІ.
Стадія (о 4-(18,38)-3-(4,5-діциклопропіл-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-
Зо диметилциклопропіл|Ірсоензолсульфонамід
До розчину трет-бутил трет-бутил((4-(1 А8,3НА)-3-(4,5-діциклопропілоксазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл)феніл)усульфоніл)/укарбамату (40 мг, 0,076 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (2 мл, 26,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 30"С та залишали перемішуватись протягом З год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію -- від 10:90:0,05 до 90:10:0,05 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/72 - 373,2 МАНІ. "Н
ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.83 (0,9) - 8.4 Гц, 2 Н), 7.41 (а, - 8.4 Гц, 2 Н), 2.76 (а, У - 6.4 Гц, 1
Н), 2.42 (а,7У - 6.0 Гц, 1 Н), 1.95-1.97 (т, 1 Н), 1.81-1.83 (т, 1 Н), 1.17 (5, З Н), 0.94-0.96 (т, 2 Н), 0.92 (5, з Н), 0.81-0.86 (т, 4 Н), 0.74-0.76 (т, 2 Н).
ПРИКЛАД 32
Ме Ме -6ИуХ т
НОМ. о-мМ /З ее 4-(трансо-2,2-Диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|-2- фторбензолсульфонамід, енантіомер А
Стадія А: М-(ФІтранс-3-(3-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2- диметилциклопропілікарбоніліокси)бензолкарбоксимідамід
До перемішаного розчину метил трансо-3-(2-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2-
диметилциклопропанкарбоксилату (проміжна сполука 25) (130 мг, 0,431 ммоль) в метанолі (2 мл), тетрагідрофурані (2 мл) та воді (1 мл) додавали гідроксид літію (181 мг, 4,31 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та додавали воду (30 мл). Отриману в результаті суміш доводили до рН 5 шляхом додавання водного розчину НСІ (1 М) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в М,М-диметилформаміді (З мл), додавали НАТО (160 мг, 0,421 ммоль) та діізопропілетиламін (0,201 мл, 1,15 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 10 хв. Додавали М-гідроксибензімідамід (104 мг, 0,766 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. Ме: п/з: - 406,2 (М-ННІ.
Стадія В: 4-(транс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|-2- фторбензолсульфонамід, енантіомер А
Розчин М-(ФІтранс-3-(3-фтор-4-сульфамоїлфеніл)-2,2- диметилциклопропілікарбонілуокси)бензолкарбоксимідаміду (125 мг, 0,308 ммоль) в М,М- диметилформаміді (3 мл) нагрівали до 100"С та залишали перемішуватись протягом 5 год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної
ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію - від 40:60:0,05 до 70:30:0,05 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. Рацемат розділяли за допомогою 5ЕС з використанням колонки СпігаІРак А0Б-Н з елююванням градієнтом етанол:СОг:гідроксид амонію - від 40:60:0,1 до 100:0:0,1. Перший основний пік елюювання являв собою 4-(2,2-диметил-3-(3- феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|-2-фторбензолсульфонамід, енантіомер А, зазначену в заголовку сполуку. МО: пт/: - 388,0 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8.04-8.06 (т, 2 Н), 7.86 (аррї, У -4.2 Гц, 1 Н), 7.51-7.54 (т, З Н), 7.28-7.33 (т, 2 Н), 3.10 (й, У - 5.6 Гц, 1 Н), 2.89 (0,9 - 6.4 Гц, 1 Н), 1.40 (5, З Н), 1.08 (5, З Н).
ПРИКЛАД 33
Ме Ме сто й
Ме - их п зо оо 5-(транс-2,2-Диметил-3-(4-(метилсульфоніл)феніл)циклопропіл)-3-феніл-1,2,4-оксадіазол
Стадія А: 5-(транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтіо)феніл)циклопропіл)-3-феніл-1,2,4-оксадіазол
До перемішаного розчину метил транс-2,2-диметил-3-(4- (метилтіо)феніл)уциклопропанкарбоксилату (проміжна сполука 28) (750 мг, 3,00 ммоль) в метанолі (9 мл) та воді (З мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідроксид натрію (240 мг, 5,99 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 507"С та залишали перемішуватись протягом 5 год. Реакційну суміш охолоджували, концентрували під зниженим тиском та суміш доводили до рН х З шляхом додавання водного розчину НСІ (3 М). Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл) та об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в М,М- диметилформаміді (З мл) при температурі навколишнього середовища і додавали триетиламін (0,35 мл, 2,54 ммоль), НАТО (354 мг, 0,93 ммоль) та М-гідроксибензімідамід (173 мг, 1,27 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 20 хв, нагрівали до 1007С та залишали перемішуватись протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали (10 мл) воду та водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетат:петролейний ефір - 10:90 з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 337,1 МАНІ.
Стадія В: 5-(трансо-2,2-диметил-3-(4--"метилсульфоніл)феніл)циклопропіл)-3-феніл-1,2,4- оксадіазол
До перемішаного розчину 5-(транс-2,2-диметил-3-(4-(метилтіо)феніл)циклопропіл)-3-феніл- 1,2,4-оксадіазолу (50 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметані (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали т-СРВА (8095, 51,3 мг, 0,30 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Додавали насичений водний розчин сульфіту натрію (1 мл) та насичений водний розчин карбонату калію (1 мл) і водний шар екстрагували дихлорметаном (3 х 5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію -- від 45:55:0,05 до 75:25:0,05 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 369,0 |МАНІ)|. "Н ЯМР (400 МГц,
СбОрзоОр): б 8.03-8.08 (т, 2 Н); 7.93 (й, У - 8.4 Гц, 2 Н); 7.60 (а, У - 8.2 Гц, 2 Н); 7.48-7.56 (т, З Н); 3.11-3.15 (т, 4 Н); 2.90 (9,9 - 6.2 Гу, 1 Н); 1.42 (5, З Н); 1.06 (5, З Н).
ПРИКЛАД 34
Ме Ме суто-о
НМ. М-- й ХХ о оо 4-(транс-3-(5-Циклопентилізоксазол-3-іл)-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До перемішаного розчину 4-(трансо-3-(гідроксиімино)метил)-трано-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду (проміжна сполука 37) (75 мг, 0,28 ммоль) та етинілциклопентану (52,6 мг, 0,559 ммоль) в метанолі (2,4 мл) та воді (0,6 мл) при температурі навколишнього середовища додавали |біс(трифторацетокси)йодо|бензол (240 мг, 0,56 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 47:53:0,1 до 67:33:01 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МУ: т/7 - 361,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 7.85:3а,9-8.0 Гц, 2 Н); 7.44 (40,9 -8.0 Гц, 2 Н); 6.16 (5, 1 Н); 3.19-3.28 (т, 1 Н); 2.66 (а, 9 - 6.0
Гу, 1 Н); 2.42 (а, У) - 6.4 Гц, 1 Н); 2.10 (а, У - 6.0 Гц, 2 Н); 1.67-1.84 (т, 6 Н); 1.17 (5, З Н); 0.96 (5, З
Н).
ПРИКЛАД 35
Ме Ме
Е в Зо
НМ й ХХ М оо Ме
А-Ц1 5,35)-3-(2-(3-Фторфеніл)-1-метил-1Н-імідазол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
Стадія А: трет-бутил трет-бутил((4-(15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1Н-імідазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл)феніл)сульфоніл)укарбамат
Зо До оперемішаного розчину трет-бутил трет-бутил((4-((15,35)-3-(2-хлорацетил)-2,2- диметилциклопропіл)феніл)сульфоніл)/карбамату (проміжна сполука 29) (100 мг, 0,22 ммоль) в
М,М-диметилформаміді (З мл) додавали З3-фторбензімідамід (39,2 мг, 0,28 ммоль) та ОІЕА (0,11 мл, 0,66 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 80"С та залишали перемішуватись протягом 20 хв. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. Ме: т/72 - 542,7
ІМ-ННІ.
Стадія В: 4-((15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1Н-імідазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл)/бензолсульфонамід
До перемішаного розчину трет-бутил трет-бутил((4-((15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1 Н-імідазол-
Б-іл)-2,2-диметилциклопропіл)/феніл)сульфоніл)карбамату (30 мг, 0,055 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (2 мл, 0,055 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію -- від 40:60:0,05 до 70:30:0,05 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. М: пт/й - 386,0 (МАНІ. "НН ЯМР (400 МГц,
СбОзОр): б 7.85 (а, 9 - 8.2 Гц, 2 Н); 7.67-7.69 (т, 1 Н); 7.60-7.63 (т, 1 Н); 7.42-7.49 (т, З Н); 7.07- 7.12 (т, 1 Н); 6.96 (5, 1 Н); 2.50 (а, У - 6.3 Гц, 1 Н); 2.41 (а, У - 6.3 Гц, 1 Н); 1.13 (5, З Н); 0.97 (5, З
Н).
Стадія С: трет-бутил трет-бутилі(4-(15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1-метил-1 Н-імідазол-5-іл|- 2,2-диметилциклопропіл)феніл)сульфонілІікарбамат та трет-бутил трет-бутилі(4-(15,35)-3-(2-(3- фторфеніл)-1-метил-1Н-імідазол-4-іл|-2,2-диметилциклопропіл)уфеніл)сульфонілікарбамат
До перемішаного розчину трет-бутил трет-бутил((4-((15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1 Н-імідазол-
Б-іл)-2,2-диметилциклопропіл)феніл)сульфоніл)укарбамату (30 мг, 0,055 ммоль) в М,М- диметилформаміді (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали карбонат калію (15,3 мг, 0,11 ммоль) та йодометан (11,8 мг, 0,083 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (2х10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском з виходом зазначених в заголовку сполук в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії. М: пт/2 - 556,7 МАНІ.
Стадія р: 4-(15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1-метил-1Н-імідазол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонамід
До перемішаного розчину трет-бутил трет-бутилі(4-(15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1-метил-1 Н- імідазол-5-іл|-2,2-диметилциклопропілуфеніл)усульфонілікарбамату та трет-бутил трет-бутил|(4- 20. Ц15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1-метил-1Н-імідазол-4-іл|-2,2- диметилциклопропілуфеніл)сульфонілікарбамату (30 мг, 0,054 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали трифтороцтову кислоту (2 мл, 0,055 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю метанол:ідихлорметан - 9:91, і потім за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:гідроксид амонію -- від 30:70:0,05 до 60:40:0,05 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. М: пт/2 - 400,0 (МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7.85 (а, У - 8.2 Гц, 2 Н); 7.50-7.58 (т, 1 Н); 7.43-7.49 (т, З Н); 7.39- 7.42 (т, 1 Н); 7.18-7.26 (т, 1 Н); 7.04 (5, 1 Н); 3.75 (5, З Н); 2.47 (а, У - 6.3 Гц, 1 Н); 2.38 (й, 9 - 6.7
Зо Гу, 1 Н); 1.15 (5, З Н); 0.96 (5, З Н).
ПРИКЛАД 36
СІ сі
Е
2-3
НМ о-к сх оо) 4-Ітрансо-2,2-Дихлор-3-І3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5- іл|циклопропіл)бензолсульфонамід
До перемішаного розчину транс-2,2-дихлор-3-(4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (проміжна сполука 30) (20 мг, 0,064 ммоль) в дихлорметані (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали оксалілдихлорид (16,37 мг, 0,13 ммоль) та М,М- диметилформамід (0,00050 мл, 0,00645 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в дихлорметані (2 мл) при температурі навколишнього середовища, додавали триєтиламін (0,018 мл, 0,13 ммоль) та 3-фтор-М'-гідроксибензімідамід (19,89 мг, 0,13 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 10 хв. Додавали воду (5 мл) та водний шар екстрагували етилацетатом (2х5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли в М,М- диметилформаміді (1 мл), нагрівали до 1007"С та залишали перемішуватись протягом 10 год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ З елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота -- від 43:57:01 до 73:27:0,1 з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. М5: т/72 - 427,8 |МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 7.95-7.97 (т, 2 Н); 7.81- 7.83 (т, 1 Н); 7.79-7.80 (т, 1 Н); 7.42-7.51 (т, З Н); 7.15-7.20 (т, 1 Н); 4.90 (5, 2 Н); 3.89 (й, У - 8.4
Гу, 1 Н); 3.48 (й, У - 8.4 Гу, 1 Н).
ПРИКЛАД 37 ль 8,
Нам. у вд оту 4-(1828)-2-(І5-(Піперидин-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|циклопропіл)убензолсульфонамід
Стадія А: М-І((диметиламіно)метиліден|-4-(1 Н,28)-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл)/бензолсульфонамід
Суміш (1К,2К)-2-(4--(диметиламіно)метиліден|ісульфамоїл)феніл)-М - гідроксициклопропанкарбоксимідаміду (проміжна сполука 31) (50 мг, 0,161 ммоль), 1- піперидинкарбонітрилу (11,9 мг, 0,108 ммоль) та хлориду цинку (ІІ) (22,0 мг, 0,161 ммоль) в М,М- диметилформаміді (5 мл) нагрівали до 80"С та залишали перемішуватись протягом 2 год. До отриманої в результаті суміші додавали 4-толуолсульфонову кислоту, моногідрат (30,6 мг, 0,161 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 85"С та залишали перемішуватись протягом 1 год.
Реакційну суміш охолоджували і потім розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. М: т/2 - 404,1 (М.-НІ.
Стадія В: 4-Ц1Н828)-2-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІциклопропіл)/бензолсульфонамід
До перемішаного розчину М-І((диметиламіно)метиліден|-4-(1 Н,2А8)-2-(5-(піперидин-1-іл)- 1,2,4-оксадіазол-3-ілІциклопропілібензолсульфонаміду (20 мг, 0,050 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідразину гідрат (2,5 мг, 0,050 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 30 хв, потім додавали воду (5 мл) та отриману в результаті суміш екстрагували етилацетатом (3х5 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували (сульфат натрію) та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ З елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота - від 15:85:0,1 до 95:5:0,1 та продукт, що містить фракції, концентрували під зниженим тиском з виходом зазначеної в заголовку сполуки. МО: т/7 - 349,1 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 7.81 (а, У - 8.4 Гц, 2 Н); 7.33 (й, У - 8.4 Гц, 2 Н); 3.55- 3.58 (т, 4 Н); 2.53 (т, 1 Н); 2.19 (т, 1 Н); 1.63-1.68 (т, 7 Н); 1.54 (т, 1 Н).
ПРИКЛАД 38
Ме, Ме
Ме
Су - й
НЬМ. о-М ря зо оо 4-(трансо-2,2-Диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|-3- метилбензолсульфонамід, енантіомер А
Стадія А: транс-2,2-диметил-3-(2-метил-4-сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонова кислота
До перемішаного розчину метил транс-2,2-диметил-3-(2-метил-4- сульфамоїлфеніл)циклопропану карбоксилату (проміжна сполука 32) (110 мг, 0,370 ммоль) в метанолі (2 мл), тетрагідрофурані (2 мл) та воді (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали гідроксид літію (155 мг, 4,31 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду (30 мл) та водний шар доводили до рН х 5 шляхом додавання водного розчину
НСІ (1 М). Суміш екстрагували етилацетатом (3х30 мл), об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), висушували (сульфат натрію), фільтрували та фільтрат концентрували під зниженим тиском з отриманням зазначеної в заголовку сполуки в достатньому ступені чистоти для використання на наступній стадії.
Стадія В: 4-(транс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|-3- метилбензолсульфонамід, енантіомер А
До перемішаного розчину трансо-2,2-диметил-3-(2-метил-4- сульфамоїлфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти (103 мг, 0,364 ммоль) в ММ- диметилформаміді (З мл) при температурі навколишнього середовища додавали НАТИ (138 мг, 0,364 ммоль) та ОІЕА (0,190 мл, 1,091 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 10 хв. Додавали М-гідроксибензімідамід (99 мг, 0,73 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год. Реакційну суміш потім нагрівали до 1007С та залишали перемішуватись протягом 5 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з елююванням градієнтом суміші ацетонітрил:вода:тідроксид амонію - від 30:70:0,05 до 60:40:0,05 з отриманням рацемічної зазначеної в заголовку сполуки. Рацемат розділяли за допомогою ЗЕС з використанням колонки ІС з елююванням сумішшю етанол:СОг:гідроксид амонію - від 45:55:01 до 100:0:0,1. Перший основний пік елюювання являв собою 4-Ігранс-2,2-диметил-3-(3- феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|-3-метилбензолсульфонамід, енантіомер А, зазначену в заголовку сполуку. Ме: т/: - 384,0 (М.--НІ. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОр): б 8.04-8.09 (т, 2 Н), 7.78 (5, 1 Н), 7.72 (й, У - 8.02 Гу, 1 Н), 7.50-7.56 (т, З Н), 7.39 (0, У - 8.22 Гц, 1 Н), 3.00 (а, У - 6.06 Гц, 1 Н), 2.85 (й, У - 6.26 Гц, 1 Н), 2.48 (5, З Н), 1.47 (5, З Н), 0.99 (5, З Н).
Приклади, що приведені в наступних таблицях, були отримані по аналогії з приведеними вище прикладами, як описано або отримано в результаті аналогічних перетворень з модифікаціями, відомими спеціалістам даної області техніки. Необхідні вихідні речовини, описані тут, є комерційно доступними, відомими в літературі або такими, які легко синтезуються спеціалістом даної області. В деяких шляхах застосовували ефективні стратегії використання захисних груп.
ТАБЛИЦЯ ЕХ-А хх 2 в! е пе" в
Нам. в о-К б м Ге; во (в)
ТАБЛИЦЯ ЕХ-В хх зе у-в ном. о-й о о Приклад. | Х | (щЩД( В Щщ | М5 (М ян
Ме в Ме - 336.2
Ме
Е во Ме : (З 389.1 хм ви
Е
В5 Н : (З 361.2
ХМ м
Н 5 357.3
Ме
СЕЗ в7 Ме (З 439.3 / іч ЗК
Е ва Ме -0х 384.3
Е
ШО
Ша (в,
Що в14 Ме У 428.1
Е оо Прилад.0 | Х | А КР КК. М5ІМН є) вів Ме - 419.2
Ме
Ме
В17 Е УА-ме 358.2
Ме
ТАБЛИЦЯ ЕХ-С хх ? кк «Ал 3
НМ. о-к о ро во
М5ІМН 434.2 456.2 462.1 370.1 342.2 410.3 428.2 428.2 378.2 421.2 374.2 406.2 378.2 360.2 378.1 378.1 356.2 356.2 356.2 360.2 378.2
ТАБЛИЦЯ ЕХ-О хх «Ам
НьЬМ. ро о-К о ооо Прилад. | Х | М КК(нфФ А КМ Ф (| М5ІМН
Ме рі Е - 344.2
Ме
Прилад. | Х / В РФ | М5|М я Н
ЕзС
Шо
М м
М
Ме р5 Ме - 336.1
Ме
Е
Ме (З 389.1 / их м
Ме ріо Ме -А-Є-ме 350.2
Ме
Ме рії Н - 308.2
Ме
Е р12 Н : в 361.2
М м 308.2
М р15 Ме 0 385.3
Ме р16 Н 5 357.3
Ме
СЕ р17 Ме (З 439.3 / ік
Е
Я
Е
Е
На
Е
Прилад. | Х ЇЇ Мб В щЩД г юЖ К | М5ІМ я Н
ЕзС рг2 Н з 4112
Хм
ЩІ
/
ЕзС р25 Н з 4112
Хм я Е ргв Н па; 392.2
Е
ШИ
ШИ
58 5-х и -х и рзо Ме М 439.3
ЕзС
Ме рз1 Н . вд 347.2 (в)
Що в)
ЕзС рзз Ме -- 402.0
Ме рза Ме од, 389.5
Ме р35 Е -Е зв2.1
Ме
ТАБЛИЦЯ ЕХ-Е ра р «М де з
ІТ туш ТВ
ТМ. Х - о- 00-Х ка 5 рі
СК птрано-, пацеминий е
М5 (Ман 406.2 442.2 392.3 392.2
ТАБЛИЦЯ ЕХ-Е хх "був
НМ. МАК о
Прилад. | Х | А ЇЙ / В ССС | М5 (МН
Е
Е Ме -У 406.1
Е
ЕзС гг Ме - 456.1
Е
ЕзС
ЕЗ Ме -У 456.1
Е
Ша
ШИ
У / че
ТАБЛИЦЯ ЕХ-О хх «Акт
ХА МАК о У
Прилад. | Х ГАЇ 77777 В77СИсСш М5 М я Н нс з с о С
СЕЗ сег Ме о 438.1
Е сз Ме о 388.1
ЕЗС са Ме -з) 438.1
Е с5 Ме -У 406.0
Е
ЕзС
Е зби
Е с Ме | 5 туя 422.3
Ме 29 Ме - 336.3
Ме ни СЯ сх о ИН НИЗ / очи
Прилад. | Х ГАЇ 7 в'7сИс2ш0 М5(М ян
ЕзС с17 Ме -У 456.0
Е
ТАБЛИЦЯ ЕХ-Н хх й в! Е
НОМ М-о о вк
М5 (М я Н 370.3 422.0 424.2 472.0 388.0 402.2 77
Н7 Ме Н о Н Н Е 473.3 с 406.3 410.2 424.1 394.1 395.1 454.3
ОСРСНЕ» 507.8 (М-Ма 359.9
ТАБЛИЦЯ ЕХ-Ї хх «Аж в
ХА У о
Приклад. | Х | (В г Щ г Ф Ж | М5 (М я Н у Е
ІН Ме па; 420.0
Е
Приклад. | ХХ Її 77777771 11 мМ5іМанОшО
СІ й
Е
І Ме Ї, 460.3
Е сі я
ІБ Ме ї - 475.0 оо йно 377
Ме У-к 8 І
І? Ме Ш 375.0 -
Ме и 400.2 пис с о зх ЗИ ОСНО
АМе по Ме я -43 373.2 -
Ме 11 Ме А х 388.2
У
М
Ме
СЕЗ
З Ме що 489.2
Х о
Е
І14 Ме - В; 433.2
Ух м о Приклад. | Х | щЩД ВВ ЩД г Ф | М5 (М ян о 15 Ме 378.2
Ме 6 Ме Й 358.3
Е
НМ
- 17 Ме М 454.2
Е вас в Ме 0-2 475 -
МАМ
М ще Ме У 439.1
ЕзС вс
ІгО Ме - 439.1
Ух й
ЕЗС
І21 Ме -М 439.1 -к/
НМ о 23 Ме НО, 417.2 о
І24 Ме «еко 507.3 (М-Ма)
Що
ОН
І28 Ме - 392.1
СЕЗ
Но
Приклад. | Х | (в М5 (МН
ІЗ Ме о й 441.2 о
Із2 Ме - 4434 вон
Шо май
ЕЗС
Е
ІЗ6 Н - 360.9 -М
ТАБЛИЦЯ ЕХ-У хх т, А
ОА
НМ. М
В 2 оо Кк
М5|М ан
НЕ Ме Н з) 387.1
Е
92 Ме Н у 405.1
Е
Е
Ме ч4 Ме Н -К-Ме 349.1
Ме я же 01177241
Е
7 Н із Н о 375.2
М5|М я Н ем
Е
У1о н/8 УФ, Н 375.0 м ке зе.
ТАБЛИЦЯ ЕХ-К хх м А
А чи
НМ. М ря в2
ЮК,
М5(|М я Н
Е кі Ме Н з) 387.1
Е
Кк? Ме Н -У 405.1
Е
Е
КЗ Ме Н сісуя 405.1
Ме
КА Н -А-С-Ме Н 321.2
Ме ее 151951 8-41 1.5 ее, 711011 вн
Ме
К7 Ме Н -А-С-Ме 349.1
Ме ел, 60117701
Е
Кто Ме | 5 Н -О 403.27
Ме
КІ Ме | 8 Н - 351.26
Ме
М
М5(|М я Н его я Іа 11
ПОСТИ СУС НОСИ НИ: ФНС ер зви
Е
Кго Н | 5 -О Н 374.9
ТАБЛИЦЯ ЕХ-І. в
НМ. У й В оо о Приклад. | 77777777 М5(|М я Н
Ме Ме м щЩ- її х З 369.3 чу м
І? р 341.2 но
ІЗ р 341.2
Ме Ме
І4 -оу 369.3 у о-м о Приклад. | 77777777 М5(|М я Н
Ме М е е Е
ІБ си 3871 «оо
Мед
Ме Ме
Е
І6 щ Ф 387.0 пе Де іх Б
Ме Ме
І7 - 369.1 . А АО
Бгто
Ме Ме
І8 чи р - 360.1 ха
Ме Ме
І 9 ря М 3541 чу б оУу-о
У х--Ме
Е
Ії1О «р (З) 3761
М-8 "уро зе
М-5
ЕЕ
І12 р М 4011
Мод,
М-5
ЕЕ
І1З3 Ж. М 394.1 «05
М-5 «т
І14 В 349.0 о Приклад. | 77777777 М5|М я Н
Ме Ме
КУ "т
В,
Ме Ме
І16 ХА, М 376.0 шк,
М-о
Ме Ме
І17 Ж, М 370.0 «те
М-о
Ме Ме Е
І18 пн ем 388.0 - 0-0
М-о
Ме Ме ї19 Ж, м о 402.0 чи т У-кж3
М-о
Ме Ме
І20 Ж, М 377.0 мож)
М-о чо
І21 В 333.0 чі "бю
І22 й 356.9
ТАБЛИЦЯ ЕХ-М
У
НоМ. й ох (в)
Приклад | А | Х | У | Коментардостереохімї | М5|МаЯ Н
Е Е ще
МІ о Н Н транс, рацемічний 377.2
Ме маг А Н Н Єдиний ізомер 356.2 рай я А о-м -х т, о-мМ
Е мА «є () н Н | Єдиний транс-енантіомер 376.1 /Й з-М
Сі с
М5 щ Н Н транс, рацемічний 402.0 - о-м
Ме, Ме Е
Мб «о нн транс, рацемічний 387.1
М-о
Ме, Ме
М7 І Н Е Єдиний транс-енантіомер 388.0 и о-м
Ме, Ме
М8 Є Ме Н Єдиний транс-енантіомер 384.0
Й о-м
Сі СІ
Мо в Н Н транс, рацемічний 410.0 у о-м
Корисність сполук за даним винаходом в якості позитивних аллостеричних модуляторів активності «7-никотинового ацетилхолінового рецептора може бути продемонстрована за допомогою методології, відомої в даній області. Пряму активацію а7 (агонізм) та потенціювання струмів а7, викликаних ацетилхоліном, визначали наступним чином:
АВТОМАТИЗОВАНИЙ / ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ /ЕЛЕКТРОФІЗІОЛОГІЧНИЙ / ПЕТЧ-КЛАМП (РАТСН-СІ АМР) АНАЛІЗ (АНАЛІЗ А)
Автоматизований електрофізіологічний петч-кламп аналіз проводили з використанням
ІопРіих НТ (Ріихіоп Віозсіепсе5 Іпс., зап Егапсізсо, СА) в конфігурації «м/поїе-сеїІ», сукупність фрагментів. Використовувані сполуки оцінювали на їх здатність модулювати функцію «а7 нікотинового ацетилхолінового рецептора як в присутності, так і за відсутністю природного агоністу «7 ацетилхоліну. Клітинну лінію НЕК, що стабільно експресує як КІС-3 людини, так к а7 людини (РгесіхЇї ОМ ппАСсСиК а7/КІС-3, Еигоїп5 Ріагіта, 5І. Спапев, МО) культивували в 175 см тришарових культуральних флаконах для вирощування тканин до не більше ніж 9095 конфлюентності в ростовому середовищі ОМЕМ/Е-12, доповненому 10905 інактивованої нагріванням фетальною бичачою сироваткою, 195 замінних амінокислот, 0,625 мкг/мл пуроміцину та 400 мкг/мл генетицину. Безпосередньо перед дослідженням клітини відокремлювали за допомогою першого аспіраційного ростового середовища, промиваючи фізіологічним розчином, забуференим фосфатом Дульбекко, потім до флакону додавали 10 мл аккутази (Ассціазе) (Іппомаїме СеїЇ ТесппоЇодіє5, Зап Оіедо, СА), і потім інкубували при 377 протягом 5 хвилин. Відокремлені клітини потім вилучали шляхом додавання 40 мл середовища без сироватки СНО, доповненого 25 мМ НЕРЕ5, та обережно похитували в 50 мл конічній пробірці протягом 20 хвилин перед петч-кламп аналізом. Після вилучення клітини осаджували центрифугуванням при 1000 об/хв протягом 1 хвилини в компактній настільній центрифузі; середовище відсмоктували та клітини ресуспендували у зовнішньому розчині, що реєструє (150
ММ Масі, 5 мМ КСІ, 2 мМ Сасі»г, 1 мМ Масі»г, 10 мМ НЕРЕЗ, 12 мМ декстрози) до густини 5,0 х 106 клітин/мл. Клітинну суспензію додавали в лунки для вводу клітин на патерні планшету
ІопРіих НТ, який попередньо промивали та заливали деіїонізованою НгО. Сполуки, що досліджували, послідовно розбавляли ЮМ5О і потім ресуспендували до кінцевої тестової
Зо концентрації у зовнішньому розчині, що реєструє, з або без 40 мкМ ацетилхоліну, доданого до зовнішнього розчину, що реєструє; сполуки, які тестували, потім переносили в патерн планшету
ІопРІих НТ. Внутрішній розчин, що реєструє (110 мМ Ттгі5РоОх, 28 мМ ТтгізВазе, 0,1 мМ Сасі», 2
ММ Масіг, 11 мМ ЕСТА, 4 мМ МОоАТР), додавали до вхідних лунок для внутрішнього розчину, що реєструє, на планшеті ІопРіих НТ, попередньо заповненому клітинами та сполуками, які тестували, і планшет завантажували в прилад ІопРіих НТ. Протокол виконували на ІопРіих НТ для захвату клітини, проникнення в клітину та встановлення конфігурації запису одиночної клітини (м/поЇе-сеїЇ); клітини піддавались напрузі при вихідному потенціалі -60 мВ протягом всього експерименту, всі експерименти проводились при кімнатній температурі та тиску впорскування ІопЕРіих НТ 8 фунтів на квадратний дюйм для застосування розчинів. Після встановлення конфігурації «мпоїе-сеїЇ» зовнішній розчин, що реєструє, пропускали в камери, що записують, протягом 120 секунд і потім додавали 40 мкл ацетилхоліну протягом 1 секунди та відразу промивали зовнішнім розчином, що реєструє, протягом 60 секунд. Струмінь а?7, визваний 40 мкМ ацетилхоліну, був струменевою характеристикою, відносно якої кількісно визначали вплив наступної сполуки, яку тестували, в присутності або за відсутністю 40 мкм ацетилхоліну. Потім сполуки, які тестували, оцінювали в декількох концентраціях на їх здатність індукувати або модулювати відповіді «7 за струмом; три концентрації сполуки, які тестували, оцінювали методом наростаючих доз для кожного запису. Для визначення агоністичної активності досліджуваної сполуки сполуку, яку тестували, розведену у зовнішньому розчині, що реєструє, вносили, починаючи з найнижчої концентрації сполуки, яку тестували, яку досліджували в серії концентрацій, протягом 58 секунд; перші 20 секунд 58-секундного періоду внесення сполуки співпадали з періодом збору даних, що тривав 20 секунд зі швидкістю 5.000 зразків в секунду. Для оцінки активності сполуки, яку тестували, в якості позитивного аллостеричного модулятора відразу після 58-секундного періоду введення лише сполуки, яку тестували, таку ж концентрацію сполуки, яку тестували, розведеної у зовнішньому розчині, що реєструє, який містить 40 мкМ ацетилхоліну, вводили протягом 1 секунди; таким чином, сполуку, яку тестували та природний агоніст рецептора ацетилхолін вводили сумісно і спостерігали потенціюючі впливи сполук, які тестували. 1-Секундне застосування сполуки, яку тестували, розведеної у зовнішньому розчині, який містить 40 мкМ ацетилхоліну, співпадало з розгорткою даних, що тривала 20 секунд та збиралась зі швидкістю 5.000 зразків в секунду, бо після чого зовнішній розчин, що реєструє, застосовували лише протягом 42 секунд. Після цієї
42-секундної відмивки лише зовнішнім розчином, що реєструє, наступну найвищу концентрацію досліджуваної сполуки в серії концентрацій вводили за відсутністю, а потім в присутності ацетилхоліну, як описано вище, та збирали дані, як описано раніше. Після того, як агоністичну активність досліджуваної сполуки та активність як позитивного аллостеричного модулятора визначали в трьох зростаючих концентраціях, експеримент припиняли та віднімання витоку проводили за допомогою програмного забезпечення ІопРіих НТ для аналізу даних. Амплітуди пікового струменю та площа під кривою (АС) були кількісно визначені для кожного сигналу струменю з використанням проприєтарного програмного забезпечення та результат впливу досліджуваної сполуки кількісно визначали наступним чином.
Агоністичну активність досліджуваної сполуки розраховували за формулою:
Фо Агонізм - (У/Х) х 100
Потенціюючу активність досліджуваної сполуки розраховували за формулою: до Потенціювання - ((2/Х) х 100|- 100
Х амплітуда пікового струменю (або АОС), викликаного 40 мкМ ацетилхоліну
У т амплітуда пікового струменю (або АС), викликаного досліджуваною сполукою, розчиненою у зовнішньому розчині, що реєструє 2 ж амплітуда пікового струменю (або АШС), викликаного досліджуваною сполукою, розчиненою у зовнішньому розчині, що реєструє, що містить 40 мкМ ацетилхоліну
Таким чином, досліджувані сполуки, що викликали таку саму амплітуду струменю, що і 40
МКМ лише одного ацетилхоліну, будуть демонстрували розрахований 95 агонізму 100965.
Досліджувані сполуки, що застосовували сумісно з 40 мкМ ацетилхоліну, які викликали амплітуду струменю 2х відносно струменю, викликаного 40 мкМ лише одного ацетилхоліну, будуть мати розрахований 95 потенціювання 10095, тоді як досліджувані сполуки, що застосовували сумісно з 40 мкМ ацетилхоліну, які викликали таку саму амплітуду струменю, як 40 мкМ лише одного ацетилхоліну, будуть характеризуватись як ті, що не мають потенціюючої дії.
Дані агонізму та потенціювання, визначені за амплітудою пікового струменю або площі під кривою (АС), були зображені у вигляді графіку та розраховувались з використанням 4- параметрічної логістичної апроксимації, основаної на алгоритмі Левенберга-Марквардта, де
Коо) у - А 4 (В-АМ1-Н(СЛОО))), де:
А - мінімум
В - максимум
С - ЕСвоО - кут нахилу х « концентрація досліджуваної сполуки у - 95 агонізму або 95 потенціювання
Значення активності для вибраних сполук за даним винаходом в автоматизованому функціональному електрофізіологічному петч-кламп аналізі (аналіз А) представлені в таблиці нижче:
як
Приклад Приклад шо вАсвК со7васьк ние о ЗИ пл а п п ПО ПО ВО нисли ни ЗИ пили НИЗИН
ННЯ ПОН КОНЯ поса НО ННЯ пси но ЗИ пили ши лиш пис НЕ ЛИН посли Но нс не ЗИ в 177778 нитин є ЛИН а 1778 ни ли 18 51 в троян жк іірнклал Прнелад а? пАСВК я впасвЕ постави носнн пост Но ат несли ние ЛИН пики низи пис Но писстлиш жИ тро посли низи ат посли НИ
Баш ше са ША
Нриклад Прикляд зІпАЄсвВа ч7впАСсвЕ пол НИ р ни: НИ ИН пили низ ет поко НИ ро не ниж "Активність визначали як А (ЕСвох0,1 мкМ); В (0,1 мкМ «ЕСвох0,5 мкМ); С (0,5 мкМ«еЕСвьох5
МКМ); О (5 мкМ «ЕСвох50 мкМ) і Електрофізіологія. Значення ЕС5о для вибраних сполук за даним винаходом в автоматизованому функціональному електрофізіологічному петч-кламп аналізі (аналіз А)
приведені в таблиці нижче: 7 БАСВВ ЕС нм а? ВАЖИВ ЕС (НМ) пиши
Нрнклад 7 ВАСВЬК ЕСхо (НМ Прнклад 97 ВАЄВЕ ЕС (нм
Слід розуміти, що ряд розглянутих вище та інших відмінних ознак та функцій або їх альтернативи за бажанням можуть бути об'єднані в безліч інших різних систем або застосувань.
Також, що різні непередбачені в наш час альтернативи, модифікації, зміни або удосконалення можуть бути згодом зроблені спеціалістами в даній області, що також мають бути охоплені наступною формулою винаходу.
Claims (43)
1. Сполука, що характеризується формулою І: Ж є : вч Ка І : а Я Й Ко дк не ок х Ел х т й бен - ч-- ко Е () " або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х вибраний з:
о в о в" о ще Ши чин ШИ ху У являє собою 4 замісники, кожний з яких незалежно вибраний з Н, (С1-Са)алкілу, галогену та ОН, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном або ОН; А являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що заміщене від 1 до З К групами, кожна з яких незалежно вибрана з ОН, оксо, МЕНЯ, СМ, алкокси, галогену, аміноалкілу, гадроксіалкілу, алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкокси, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1- Св)алкілу, О(С:і-Сд)алкілу, 5(С1-Сд)алкілу, С-О(Сі-Сд)алкілу, (С-О)МАК"Н8, (С0-0)ОВ87, (С2- Сл)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу і гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше галогеном, СЕз, ОН та оксо; В' являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; В? являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; ВЗ являє собою Н, галоген або (Сі-Са)алкіл, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном; В? являє собою Н, галоген або (Сі-Сд)алкіл, де зазначений алкіл необов'язково заміщений одним або більше галогеном; або КЗ та КК" необов'язково можуть бути об'єднані з утворенням циклопропільного, циклобутильного, циклопентильного або циклогексильного кільця, де зазначене кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з ОН, галогену або (С1-Са)алкілу; В? являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; Ве являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; В' являє собою Н або (Сі-Сдалкіл; В? являє собою Н або (С.і-Сдалкіл та Ве являє собою Н або (С:1-Сд)алкіл.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою о 5 3 щщН ка рн 5 дежмолек ЧЕ. КІ й І о Зо
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де У являє собою Н.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А вибрано з:
я де З ке г КІ «ий щи зе ще зай й хе е ЩІ «й Й ше ше а пд НС
З ч. ее х х й ще жк ви х зе Є КО К ке з й: ней Бе СЕ щ- ЕО во су г ЕЕ г Я Ц вия у А би Ма. й Му А за б ч Й шШш- ШИН НН: и М й є Ку вк є " о се Ж Бе Ко ех. ж» щ ях . же вх В о Ей як ден ії. У З рок х К: боже Кк те саден У Х ний х. «З бере я ше НЕ х вч я ШЕ Баш й Як «А г як. г г, е ; х і є і не сеї у ва ку я ші шу ші мя син вк ще нні з я Ка й : і ях КЗ т. Як М Ку ЩЕ И ; Ка
Б. ді ; Ма гей оно Е 7-х М Ж шу Ку З: ЗИ г ЖК. не , но іх І г ,; "КЕ а в Є шк чу ; че ж о в Кз ботує я р х ; ї х ї х. Е: га ха 1 с ще У в Ба Ж чі ва я СЯ я г я Ка жен Ей х "М, Є М, Ж з. в. о ІУ "В че ! Б зе за З є Що Кк МК у ех де як м се: кове пд, - он, ну р Хе чк 5 ши я й Ї тн | м ша и с як Кох й Ге -Е т. я Кн В: , , ї де кожний заміщений від 1ї7 до З К групами, незалежно вибраними з (С:-Са)алкілу, (Сз- Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1- Сд)алкілу, Ф(С1-Са)алкілу, 5(С1-Суалкілу, СО(С1-Сд)алкілу, (С2-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше РЕ, СІ, СЕз, ОН та оксо.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е? та 5 незалежно являють собою Н або метил.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЗ та ЕЕ" незалежно являють собою Н, Е або метил.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, що характеризується формулою: На В и й ХМ ж м ши й и Ясхеюююкнх щі и ис Ше я М І щі 0 | що | ке ша на сн са ин НИ й у не ВВ З А. ше не х. | ие -
щ с. . дав) де А вибрано з:
чай С ой че М -- ке ; Шк ч г З ет, пах сн, й Ши ра й шен м У Щ У : КАХ ! "й у. М | м р. і І у ! щу Е Ка БЕ Ка Е я ас Мб ДЯ З й Ше | Ше Шан | тер З й є Ко ЕЯ Я Ку ; чай чу о ї кі рей й о. ; і. ; щі з в: ше Не ех ден Я Мен їх: й шу, У й дент, йо ц пе и на чи аа В а их Бл! ух | р, р, ск ши ке о ке о зн нн Шо й ек, ен, ен, ти в є 8 ав Б Кк шо, те тт В ся т ший, Кк як гг г ши в, ш- М Мов Й ше й і. » я сш і-й ше У, вх шен В 5 й ше я І ше ши ж щи М й Ї же ! де і ЩА ЦІЯ М й Шо пед , Шк ; де кожний заміщений від 1 до 2 К групами, незалежно вибраними з (С:-Са)алкілу, (Сз- Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (С1- Сдуалкілу, Ф(Сі-Слу)алкілу, З(С1-Са)алкілу, С-О(Сі-Сд)алкілу, (С2-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз-Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, арилу, гетероарилу та гетероциклілу, де зазначені алкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше КЕ, СІ, СЕз, ОН та оксо; ВЗ та 27 незалежно являють собою Н, Е або метил; та В» та КУ незалежно являють собою Н або метил.
8. Сполука за п. 7 або її фармацевтично прийнятна сіль, що характеризується формулою: в й Як ВЕ З це ! : ем ОК и пи ше ав) де А вибрано з:
Бу 5 КІ З ж На щи В - а І я тк іх он ух ря ше Є а Є. ше Фон хо м | М Ії З и Е Ман й ЯМ я Ме Я ке ш- НН Ш- ИН Б КЗ х ку : о 55 "ій й с ке Й "ее Фк шен, Бош, Ко ше у бе я ше ши І шо а ще : Я : | У і Ко ї. ЗИ Кй ЕК я В я ї жк Кз а Я З я я ох у ее , ері , - Ше з ти де кожний заміщений від 1 до 2 К групами, незалежно вибраними з (С:-Са)алкілу, (Сз- Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, фуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОСЕз, СМ, (Сі-Сдалкілу, Ф(Сч- Са)алкілу, З(Сі-Слалкілу, С-О(Сі-Слалкілу, (Со-Са)алкінілу, (Сз-Св)циклоалкілу, О(Сз- Св)циклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, О-фенілу, імідазолілу, піразинілу, фуранілу, оксазолідинілу, піролідинілу та бензоксазолілу, де зазначені алкіл, феніл, оксазолідиніл, піролідиніл та бензоксазоліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше ЕК, СІ, СЕз та оксо; та ВЗ та 27 незалежно являють собою Н, Е або метил; та В» та КУ незалежно являють собою Н або метил.
9. Сполука, що характеризується формулою: КУ Же АЙ Кк де Ко ше одн М р о те | в- Ме ї ох | Ки ря В п нн и бо ий, ее Саки Си ; (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль; ЕК вибрано з (Сі-Сд)алкілу, (Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, інданілу, піперидинілу, піридинілу, фуранілу, оксазолілу, бензоксазинілу, циклопентапіролілу, тієнопіролілу, тіазолілу, імідазолілу, азетидинілу, піролілу, піразинілу, хінолінілу та бензотіазолілу, де кожний необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з РЕ, СІ, Вг, ОН, оксо, СЕз, ОС», СМ, (Сі-Сд)алкілу, ФО(С1-Са)алкілу, 5(С1-Са)алкілу, СО(С1-Сдалкілу, (С2о-Сдалкінілу, (Сз- Св)циклоалкілу, О(Сз-Св)уциклоалкілу, С-О(Сз-Св)циклоалкілу, фенілу, О-фенілу, імідазолілу, піразинілу, фуранілу, оксазолідинілу, піролідинілу та бензоксазолілу, де зазначені алкіл, феніл, оксазолідиніл, піролідиніл та бензоксазоліл необов'язково незалежно заміщені одним або більше Е, СІ, СЕз та оксо; ВЗ та Е7 незалежно являють собою Н, Е або метил; та В: та РУ незалежно являють собою Н або метил.
10. Сполука за п. 1, що вибрана з групи, яка складається з: 4-(15,35)-3-(3-(5-фтор-2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- Зо диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2-циклопропілетил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,3,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(1828)-2-(3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-Ц1 8,3 А)-3-(5-(2,4-дифторфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2,4-дифторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-2,2-дифтор-3-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(5-феніл-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; А-(1ВА,28)-2-(4-феніл-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; А-(18,3В)-2,2-диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-5-іл)уциклопропіл|Інсензолсульфонаміду; А-(18,3В)-2,2-диметил-3-(3-фенілізоксазол-5-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду;
А-(18,38)-2,2-диметил-3-(1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-(18,38)-3-11-(3-фторфеніл)-1Н-піразол-4-іл|-2,2-диметилциклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І4-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|І(циклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(5-метил-4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(4-метил-5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рензолсульфонаміду;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4-їтранс-2-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-тіадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(Ц18,3А)-3-(3З-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(пропан-2-іл)-1,3-тіазол-2-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(2-метил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл/бензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-11-(3-фторбензил)-1 Н-піразол-3-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-Ігтранс-2-(2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-4-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонаміду;
4-(18,28)-2-11-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(1А28)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-5-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(2-циклогексил-1,3-оксазол-5-ілуциклопропіл|сСензолсульфонаміду;
4-(18, 28)-2-(5-(піперидин- 1-іл)-1,2,4-тіадіазол-3-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(трансо-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропілфенілсульфамату;
Зо А-(18,38)-3-(4,5-дициклопропіл-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рСензолсульфонаміду; 4-Ітранс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|-2-фторбензолсульфонаміду; 5-Ітранс-2,2-диметил-3-(4--«метилсульфонил)феніл|циклопропіл)-3-феніл-1,2,4-оксадіазолу; 4-Ітрансо-3-(5-циклопентилізоксазол-3-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; 4-Ц15,35)-3-(2-(3-фторфеніл)-1-метил-1 Н-імідазол-4-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-їтранс-2,2-дихлор-3-(3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонаміду; 4-(18, 28)-2-(5-(піперидин- 1-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|Іциклопропілубензолсульфонаміду; 4-(трансо-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|-3- метилбензолсульфонаміду;
4-Ц1 8,3 А)-3-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(1А,3А)-3-13-І(4-фтор-2-«трифторметил)фенілі)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; А-(18,3В)-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонаміду;
4-(1А,3А)-3-13-(Б-хлор-2-(пропан-2-ілокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропілІбсСензолсульфонаміду; А-(15,25)-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-Ц1 ,3А)-3-І3-(5-фтор-2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
00 4-(1А3Н8)-3-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,25)-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-дифтор-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду; 4-Ц1 3 А)-3-І3-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1 Н,3А)-3-І3-(2,6-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1 Н,3А)-3-І3-(2-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(18,3А8)-2,2-диметил-3-13-(2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(18,38)-3-І3-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,25)-2-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропілубензолсульфонаміду; 4-Ц1А,3А)-2,2-диметил-3-|З-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1 В,3А)-3-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(18,3А)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонаміду; А-(15,25)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонаміду; 4-(15,25)-2-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(циклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(15,25)-2-І3-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонаміду; А4-(18,3А)-2,2-диметил-3-13-І5-«трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5-
іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду; 4-(18,3Н)-3-І3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(1А8,3А)-3-(З-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду;
4-Ц1 ,3А)-3-І3-(циклопропілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1А8,З3НА)-2,2-диметил-3-|(3-(тетрагідрофуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1А8,З3НА)-2,2-диметил-3-|(3-(тетрагідрофуран-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-
іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1А,З3НА)-2,2-диметил-3-(3-(1-фенілциклопропіл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1 3 А)-3-І3-(5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-Ц18,3НА)-2,2-диметил-3-|3-(спіро|3.З|гепт-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ц1 8,3А)-3-І3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(К15,35)-3-(З-трет-бутил-1,2,4-оксадіазол-б5-іл)-2,2-дифторциклопропіл|рСензолсульфонаміду;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(|1-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-б- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-дифторциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4А-(15,35)-3-13-(4-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-13-(5-хлор-2-(пропан-2-ілокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду;
А-(1А,28)-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду; А-К1А28)-2-(3-(2-«(трифторметил)фенілі|-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|!бсензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-13-І(4-фтор-2-«трифторметил)феніл/)|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(1А8,28)-2-13-(5-фтор-2-«трифторметил)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-5-
іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(2,6-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(2-фтор-6-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|ІцЦиклопропілубензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонаміду;
4- Ц1В28)-2-І3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,2Н8)-2-І3-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(циклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(18,2Н8)-2-І3-(-2,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонаміду;
бо 4- ЦІВ 28)-2-ІЗ3-(2-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонаміду;
4-(18,28)-2-І3-(З-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(4-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(2-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(18,38)-2,2-дифтор-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонаміду;
4-(18,38)-2,2-дифтор-3-І(3-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(4-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(3-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-ІЗ-(піридин-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-
іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-2,2-диметил-3-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-(3-циклобутил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(3-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|ІрСензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(3-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(З-трет-бутил-1,2,4-оксадіазол-б5-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-ІЗ-(пропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|Іциклопропіл)убензолсульфонаміду;
4-(18,2Н8)-2-І3-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропілібензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-І3-(2,2,2-трифторетил)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-І3-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-б-
іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(-2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(5-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-І3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-
Зо диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,2Н8)-2-І3-(3,3-дифторциклобутил)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду;
А-(18,28)-2-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|рензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-13-(Б-(трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; А-Ц1А,28)-2-І3-(1-фенілциклопропіл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-1 Н2Н)-2-І3--(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-13-І(4-«(трифторметил)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І3-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-ІЗ-(циклопропілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-ІЗ--(циклопропілметил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(6-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду;
БО А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(2--трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-б- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-Ц1Н2Н)-2-І3-(4-метил-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-І3-(2-гідроксициклогексил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-13-(|1-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-б- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-І3-(1-метилциклогексил)-1,2,4-оксадіазол-5- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-Ц18,3А)-2,2-дифтор-3-І3-(2-фторпропан-2-іл)-1,2,4-оксадіазол-б- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-їтранс-2-І3-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-І(трансо-3-ІЗ-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2,2-
дифторциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|---метилциклопропілібензолсульфонаміду; 4-2-І3-(2,4-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-1-метилциклопропілібензолсульфонаміду; 4-(18,38)-3-(5-(2,6-дифторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(1А,3А)-3-15-(5-фтор-2-«трифторметил)фенілі)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; 4-(1А,3А)-3-15-(2-фтор-6-«трифторметил)фенілі)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; А-(18,3В)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду;
А-(18,38)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-Ц1 А,3А)-3-(5-(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4А-(18,3А)-3-(5-циклогексил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(З-«(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(3-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(2-(трифторметил)феніл|-1,3,4-оксадіазол-2-
іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2,6-дифторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-15-(5-фтор-2-(трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду;
Ко) А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-ілуциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2,4-дифторфеніл)-1,3,4-тіадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(пропан-2-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду;
4А-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(циклопропілметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2-циклопропілпіридин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-циклогексил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду; А-(К15,35)-3-(5-циклопентил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-циклопропіл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(5-циклопентил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-15-(2-фтор-6-(трифторметил)феніл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
БО 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,4,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-15-(4-фтор-3-(трифторметокси)феніл|)|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2-фтор-6-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-15-(2-фтор-5-(2-оксо-1,3-оксазолідин-З3-іл)феніл|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-(5-(2,6-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(3-циклопропілфеніл-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,3,5-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(4-етинілфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(4-цианофеніл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(4-(трифторметокси)феніл/|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(3-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілд|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|Ібсензолсульфонаміду;
4-(18,2Н8)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2,4-дифторбензил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-К15,35)-3-15-11-(З-хлорфенокси)етилі-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-(5-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-15-(1-(2,5-дифторфеніл)циклобутил/д|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду; 4-К15,35)-3-15-(5-хлор-2-оксо-1,3-бензоксазол-З(2Н)-іл)метил/)-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2-
диметилциклопропіл|Ірензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(1,3-тіазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(4-метил-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-(5-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(1-метил-1Н-пірол-З3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-
іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-15-(1-(1 Н-імідазол-1-іл)етил|-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-|1-(піразин-2-іл)уциклопропіл)|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(4-(трифторметил)/ухінолін-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-15-(6-(2-фторетокси)піридин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-1,2,4-оксадіазол-3-
іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(1,1-дифторетил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-15-І(4-(4-фторфеніл)-1 Н-імідазол-2-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-12-(2,2,2-трифторетил)сульфанилі-1,3-оксазол-5-іл)-1,2,4- оксадіазол-3-іл/уциклопропіл|рензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-ІЗ-«(трифторметил)піридин-4-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(4-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3-
іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-15-(2-(трифторметил)піридин-3-ілІ|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(4Н-тієно|3,2-Б|пірол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-15-(1-(циклопропілкарбоніл)азетидин-3-іл|-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2-циклопентил-1-оксооктагідроциклопента|с|пірол-5-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|- 2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
А-(15,35)-3-(5-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|ІбсСензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(спіро|2.5|окт-4-ил)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(4-гідроксициклогексил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(3-гідроксициклобутил)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2-
диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(5-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-8-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-(2-гідрокси-1,3-бензотіазол-б-іл)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-Ц1 ,3А)-3-(5-(2-циклопропілетил)-1,2,4-оксадіазол-З-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(5-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-15-П1-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|бсензолсульфонаміду;
4-(18,28)-2-І5-(5-фторпіридин-3-іл)-1,2,4-оксадіазол-3-ілІциклопропілібензолсульфонаміду; 4-(18,38)-3-(4-(2-фторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,38)-3-(4-(2,4-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,38)-3-І(4-(2,5-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2-
Зо диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(18,3А)-3-(4-трет-бутил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-(18,3А)-3-(4-циклопропіл-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірензолсульфонаміду; А-(15,25)-2-(4-феніл-1,3-оксазол-2-ілуциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; 4-(15,25)-2-І4-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|циклопропілубензолсульфонаміду;
А-(18,3А)-3-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4-(18,3А)-3-(5-циклопентил-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рсензолсульфонаміду; 4-(15,25)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|циклопропілубензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-дифторциклопропіл|Ірензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-І4-(2-фторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-І4-(2,5-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-І4-(2,4-дифторфеніл)-1,3-оксазол-2-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(5-трет-бутил-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|ІрсСензолсульфонаміду;
А-(18,28)-2-(5-циклопропіл-1,3-оксазол-2-ілуциклопропіл|сСензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-(4-трет-бутил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ібрензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(4-етил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|брензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(4-феніл-1,3-тіазол-2-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонаміду;
4-(15,35)-3-І4-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-диметил-3-(4-(пропан-2-іл)-1,3-тіазол-2-іл|циклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(1А,28)-2-(4-феніл-1 Н-імідазол-2-ілуциклопропіл|рензолсульфонаміду; А-(18,3А)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-дифторциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|бсензолсульфонаміду;
А-(18,28)-2-(5-циклопентил-1,3-тіазол-2-ілуциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(5-циклопентил-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; А-(15,35)-3-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)-2,2-диметилциклопропіл|брензолсульфонаміду; 4-(18,28)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,3-тіазол-2-іл|І(иклопропіл)убензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(4-циклопентил-1,3-оксазол-2-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонаміду;
бо А-(1К,35)-3-(4-циклогексил-1,3-тіазол-2-іл)-2,2-дифторциклопропіл|рензолсульфонаміду;
А-(15,35)-2,2-диметил-3-(2-феніл-1,3-оксазол-5-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонаміду; А-(15,25)-2-(2-феніл-1,3-оксазол-5-ілуциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; А-(1ВА,28)-2-(2-феніл-1,3-оксазол-5-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-(3-фенілізоксазол-5-ілуциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4А-(1Н38)-3-(1-(З-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-а4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(15,35)-3-П1-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-диметил-3-(1-феніл-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілуциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(18,3А)-3-(1-циклопентил-1Н-піразол-4-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонаміду; А-(18,3А)-3-(5-етокси-1,2,4-тіадіазол-3-іл)-2,2-диметилциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4-(18,2Н8)-2-І5-(3-фторфеніл)-1,2,4-тіадіазол-3-ілІциклопропілібензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(5-циклогексил-1,2,4-тіадіазол-3-ілуциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4-(15,35)-2,2-дифтор-3-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-тіадіазол-3- іл|циклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(15,35)-2,2-дифтор-3-(5-феніл-1,2,4-тіадіазол-3-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(2-циклопентил-1,3-тіазол-4-ілуциклопропіл|бсензолсульфонаміду; 4А-(15,35)-3-(2-циклопентил-1,3-тіазол-4-іл)-2,2-диметилциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-(1А8,3А)-3-(5-циклогексил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)-2,2- диметилциклопропіл|Ірензолсульфонаміду; А-(18,3В)-2,2-диметил-3-(5-феніл-1,2,4-оксадіазол-3-ілуциклопропіл|бсСензолсульфонаміду; 4-Ц1 3 А)-3-(5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-З3-іл|-2,2- диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-(18,3А8)-2,2-диметил-3-15-11-(трифторметил)циклопропіл|-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уциклопропіл|рсензолсульфонаміду; 4-Ц1А,З3А)-2,2-диметил-3-(5-(піперидин-1-іл)-1,2,4-оксадіазол-3- ілІиклопропіл)бензолсульфонаміду; А-(18,28)-2-(2-циклопентил-1,3-оксазол-б5-іл)уциклопропіл|рсСензолсульфонаміду; А-(15,25)-2-(2-феніл-1,3-тіазол-5-іл)уциклопропіл|рензолсульфонаміду; Зо 4-Ітранс-2,2-дифтор-3-(5-феніл-1,3-оксазол-2-ілуциклопропіл|рсензолсульфонаміду; 4-(д-метил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|Ірсензолсульфонаміду; 4-Ітранс-2-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)спіро|(2.4Згепт-1-ил|рензолсульфонаміду; 4-їтранс-2-І3-(3-фторфеніл)-1,2,4-тіадіазол-5-іл|ІцЦиИКЛОПпропіл)убензолсульфонаміду; 4-Ітранс-2,2-дихлор-3-(3-циклопентил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уциклопропіл|рензолсульфонаміду; 4-їтранс-3-(5-(3-фторфеніл)ізоксазол-3-іл|-2,2-диметилциклопропіл)бензолсульфонаміду; 4-Ітранс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|-3-фторбензолсульфонаміду; 4-Ітранс-2,2-диметил-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|-2-метилбензолсульфонаміду та 4-Ітранс-2,2-дихлор-3-(3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілуциклопропіл|рензолсульфонаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Фармацевтична композиція, що містить (і) фармацевтично прийнятний носій та (ії) сполуку за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, що додатково містить другий терапевтичний агент, що вибраний з групи, яка складається з інгібіторів ацетилхолінестерази; антагоністів ММОА- рецепторів; антипсихотиків; інгібіторів МАО-В та леводопи.
13. Спосіб лікування пацієнта з когнітивними порушеннями, пов'язаними з хворобою Альцгеймера, хворобою Паркінсона та шизофренією, що передбачає введення пацієнту сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі у кількості, ефективній для лікування цього пацієнта.
14. Сполука, що являє собою
Ме. Ме Я А, сх се шк у х 7-5 ше о бо Й
15. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, що являє собою ме ме тік ее я М. ; я щ оту 4 На и ній но й" г оо Р
16. Фармацевтична композиція, що містить (ії) фармацевтично прийнятний носій та (ії) сполуку за п. 14.
17. Фармацевтична композиція, що містить () фармацевтично прийнятний носій та (ії) фармацевтично прийнятну сіль за п. 15.
18. Спосіб лікування пацієнта з деменцією альцгеймерівського типу від легкого до помірного ступеня вираженості, що передбачає введення пацієнту сполуки за п. 14 в кількості, ефективній для лікування цього пацієнта.
19. Сполука, що являє собою ме ме Хв ве фо т: ля ХУ Б сн й те щи ЕЕ ит й
НОМ. «7 я Мк М ковки о о "
20. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, що являє собою Ме Ме А в й -а о фено пз зни, у; -Е сг О-О
Но. дини М-М ш бо
21. Фармацевтична композиція, що містить (ії) фармацевтично прийнятний носій та (ії) сполуку за п. 19.
22. Фармацевтична композиція, що містить () фармацевтично прийнятний носій та (ії) фармацевтично прийнятну сіль за п. 20.
23. Спосіб лікування пацієнта з деменцією альцгеймерівського типу від легкого до помірного ступеня вираженості, що передбачає введення пацієнту сполуки за п. 19 в кількості, ефективній для лікування цього пацієнта.
24. Сполука, що являє собою Кк ХЕ А ме а й , М Ї і ноша К За "в км о яд Ме о
25. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, що являє собою КЕ Х - жа ме Не веє що А М Ме о
26. Фармацевтична композиція, що містить (ії) фармацевтично прийнятний носій та (ії) сполуку за п. 24.
27. Фармацевтична композиція, що містить () фармацевтично прийнятний носій та (ії) фармацевтично прийнятну сіль за п. 25.
28. Спосіб лікування пацієнта з деменцією альцгеймерівського типу від легкого до помірного ступеня вираженості, що передбачає введення пацієнту сполуки за п. 24 в кількості, ефективній для лікування цього пацієнта.
29. Сполука, що являє собою ; Е я У йо / Я є теж рудий і; ск Й т ОА МОМ дети не жені Ж ду 0 о
30. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, що являє собою К Е Кай й Її й ць й в; ск чо ШЕ МНаМ у ов щи ян 3 в: о
31. Фармацевтична композиція, що містить () фармацевтично прийнятний носій та (ії) сполуку за п. 29.
32. Фармацевтична композиція, що містить () фармацевтично прийнятний носій та (ії) фармацевтично прийнятну сіль за п. 30.
33. Спосіб лікування пацієнта з деменцією альцгеймерівського типу від легкого до помірного ступеня вираженості, що передбачає введення пацієнту сполуки за п. 29 в кількості, ефективній для лікування цього пацієнта.
34. Сполука, що являє собою Ме Ме А Ме з : г га мае рені У
І. ит,
Нам. усний ем нний й са ше
35. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, що являє собою Ме Ме ЕЕ А я вас Ех й га й зи з и -ї ; ом 3 Що я 4 ї ном. ди ОМ Мая я оо
20 .
36. Фармацевтична композиція, що містить (ї) фармацевтично прийнятний носій та (ії) сполуку за п. 34.
37. Фармацевтична композиція, що містить (| фармацевтично прийнятний носій та (ії) фармацевтично прийнятну сіль за п. 35.
38. Спосіб лікування пацієнта з деменцією альцгеймерівського типу від легкого до помірного ступеня вираженості, що передбачає введення пацієнту сполуки за п. 34 в кількості, ефективній для лікування цього пацієнта.
39. Сполука, що являє собою
Е Я Ре, они а пи ша Но ди о-н СЕ обо
40. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, що являє собою ї й ех ду С) ! | с Я жі НУ, С В оку й що
41. Фармацевтична композиція, що містить (ї) фармацевтично прийнятний носій та (ії) сполуку за п. 39.
42. Фармацевтична композиція, що містить () фармацевтично прийнятний носій та (ії) фармацевтично прийнятну сіль за п. 40.
43. Спосіб лікування пацієнта з деменцією альцгеймерівського типу від легкого до помірного ступеня вираженості, що передбачає введення пацієнту сполуки за п. 39 в кількості, ефективній для лікування цього пацієнта.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662311888P | 2016-03-22 | 2016-03-22 | |
US201662369778P | 2016-08-02 | 2016-08-02 | |
PCT/US2017/023127 WO2017165256A1 (en) | 2016-03-22 | 2017-03-20 | Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA120571C2 true UA120571C2 (uk) | 2019-12-26 |
Family
ID=58455680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201809635A UA120571C2 (uk) | 2016-03-22 | 2017-03-20 | Алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9840481B2 (uk) |
EP (2) | EP3978479A1 (uk) |
JP (1) | JP6526352B2 (uk) |
KR (1) | KR102203552B1 (uk) |
CN (1) | CN109153649B (uk) |
AR (1) | AR107928A1 (uk) |
AU (1) | AU2017237930B2 (uk) |
CA (1) | CA3018185C (uk) |
CL (1) | CL2018002697A1 (uk) |
CO (1) | CO2018009889A2 (uk) |
CR (1) | CR20180452A (uk) |
CY (1) | CY1124828T1 (uk) |
DK (1) | DK3433234T3 (uk) |
DO (1) | DOP2018000204A (uk) |
EC (1) | ECSP18078877A (uk) |
ES (1) | ES2901197T3 (uk) |
GE (1) | GEP20207149B (uk) |
HR (1) | HRP20211960T1 (uk) |
HU (1) | HUE057460T2 (uk) |
IL (1) | IL261807A (uk) |
JO (1) | JOP20170067B1 (uk) |
LT (1) | LT3433234T (uk) |
MA (1) | MA43756B1 (uk) |
MD (1) | MD3433234T2 (uk) |
MX (1) | MX2018011453A (uk) |
MY (1) | MY195948A (uk) |
PE (1) | PE20181851A1 (uk) |
PH (1) | PH12018502028A1 (uk) |
PL (1) | PL3433234T3 (uk) |
PT (1) | PT3433234T (uk) |
RS (1) | RS62704B1 (uk) |
SG (1) | SG11201808220VA (uk) |
SI (1) | SI3433234T1 (uk) |
SV (1) | SV2018005743A (uk) |
TN (1) | TN2018000322A1 (uk) |
TW (1) | TWI616438B (uk) |
UA (1) | UA120571C2 (uk) |
WO (1) | WO2017165256A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201806141B (uk) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2016247768B2 (en) | 2015-04-17 | 2019-03-07 | Corteva Agriscience Llc | Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto |
BR122020018163B8 (pt) | 2016-10-12 | 2022-09-06 | Dow Agrosciences Llc | Moléculas tendo utilidade pesticida, e intermediários, composições, processos relacionados às mesmas e sementes resistentes a pragas |
WO2018085171A1 (en) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic heteroaryl allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
WO2019000238A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5- (PYRIDIN-3-YL) OXAZOLE ALLOSTERIC MODULATORS OF M4 ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTOR |
CN111107846A (zh) | 2017-09-19 | 2020-05-05 | 默沙东公司 | 烟碱乙酰胆碱受体的杂芳基变构调节剂 |
CA3098583C (en) * | 2018-05-01 | 2023-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
HU231333B1 (hu) | 2018-07-13 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Spirokromán származékok |
HU231414B1 (hu) * | 2018-07-13 | 2023-08-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Tiadiazin származékok |
HU231478B1 (hu) | 2018-07-13 | 2024-02-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Szubsztituált (aza)indol származékok |
TW202039420A (zh) * | 2018-11-26 | 2020-11-01 | 美商富曼西公司 | 用於防治無脊椎害蟲的間二醯胺化合物 |
US20220119351A1 (en) * | 2019-05-02 | 2022-04-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
US20220396571A1 (en) * | 2019-11-05 | 2022-12-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
CN111233783B (zh) * | 2020-03-13 | 2021-11-16 | 温州大学 | 异噻唑-4-基二硫化物衍生物的合成方法 |
WO2023049058A1 (en) * | 2021-09-21 | 2023-03-30 | Merck Sharp & Dohme Llc | Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
WO2023064771A1 (en) * | 2021-10-12 | 2023-04-20 | Brown University | Glioblastoma multiforme treatments |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3487154A (en) | 1967-04-03 | 1969-12-30 | Smithkline Corp | Method of lowering blood pressure |
US3522302A (en) | 1967-05-16 | 1970-07-28 | Smithkline Corp | P-(2-aminocycloalkyl)benzenesulfonamides |
FR2508033A1 (fr) | 1981-06-23 | 1982-12-24 | Fabre Sa Pierre | Aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxylates (z), leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement d'algies diverses |
US5286736A (en) | 1990-11-22 | 1994-02-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds |
TW394761B (en) | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
FR2751645B1 (fr) | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
TW530058B (en) | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
JP2002503663A (ja) | 1998-02-17 | 2002-02-05 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | 新規のトリアゾロ(4,5−d)ピリミジン化合物 |
SE9802574D0 (sv) | 1998-07-17 | 1998-07-17 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
US6887870B1 (en) | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
JP2003523356A (ja) | 2000-01-29 | 2003-08-05 | エルジー シーアイ リミテッド | アリール−アミジンを持つXa因子阻害剤とその誘導体、及びそれらのプロドラッグ |
US6630469B2 (en) | 2000-05-09 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-HT7 receptor antagonists |
FR2810664B1 (fr) * | 2000-06-27 | 2004-12-24 | Adir | Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2002079152A1 (en) | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropylindole derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors |
EP1490043A4 (en) | 2002-03-26 | 2007-05-30 | Merck & Co Inc | SPIROCYCLIC AMIDS AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS |
PT1585739E (pt) | 2003-01-06 | 2011-05-13 | Lilly Co Eli | Arilciclopropilacetamidas substitu?das como activadores da glucocinase |
WO2006071184A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Aryl sulphonamide modulators |
EP1934237A2 (en) * | 2005-08-24 | 2008-06-25 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
JP5042839B2 (ja) | 2005-09-09 | 2012-10-03 | 有限会社ケムフィズ | 腸疾患の予防及び/又は治療のための医薬 |
ES2460897T3 (es) * | 2007-10-04 | 2014-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos |
CN101903338A (zh) | 2007-12-19 | 2010-12-01 | 安姆根有限公司 | 用作炎症调节剂的苯基乙酸衍生物 |
CA2709784A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
AU2009281243A1 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Salicylamide derivatives as nicotinic alpha 7 modulators |
EP2379525B1 (en) | 2008-12-19 | 2015-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd |
WO2010084160A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oryzon Genomics S.A. | Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use |
TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
CN103819459B (zh) | 2009-06-11 | 2017-05-17 | 艾伯维巴哈马有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2010144959A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Analogues of anti-fibrotic agents |
US8552022B2 (en) | 2009-08-13 | 2013-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US9303027B2 (en) | 2010-07-19 | 2016-04-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Kappa opioid receptor agonists |
US20120108500A1 (en) | 2010-10-07 | 2012-05-03 | Naoki Sakane | Compositions and Methods for Modulating Immunodeficiency Virus Transcription |
CA2819894A1 (en) | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
KR101925971B1 (ko) | 2011-01-28 | 2018-12-06 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
AU2012212393B2 (en) | 2011-02-02 | 2015-06-11 | Bionomics Limited | Positive allosteric modulators of the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor and uses thereof. |
LT2678327T (lt) * | 2011-02-23 | 2016-11-25 | Lupin Limited | Heteroarilo dariniai kaip nachr alpha7 moduliatoriai |
US20140213553A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
ES2606043T3 (es) | 2011-07-05 | 2017-03-17 | Lupin Limited | Derivados de biarilo como moduladores de nAChR |
UA111746C2 (uk) | 2011-07-08 | 2016-06-10 | Х. Луннбек А/С | Позитивні алостеричні модулятори нікотинового рецептора ацетилхоліну |
US8598213B2 (en) | 2011-07-08 | 2013-12-03 | H. Lundbeck A/S | Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor |
US8912202B2 (en) | 2011-08-08 | 2014-12-16 | Merck Patent Gmbh | N-(benzimimdazol-2-yl)-cyclopropane carboxamides as lysophosphatidic acid antagonists |
WO2014006120A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | H. Lundbeck A/S | New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor |
CN104884432A (zh) * | 2012-08-01 | 2015-09-02 | 默沙东公司 | α7烟碱乙酰胆碱受体调节剂及其用途-I |
CN104837811A (zh) | 2012-12-10 | 2015-08-12 | H.隆德贝克有限公司 | 烟碱乙酰胆碱受体的新的正向別构调节剂 |
CN105358174B (zh) | 2013-03-15 | 2019-03-15 | 酵活有限公司 | 具细胞毒性和抗有丝分裂的化合物以及其使用方法 |
EP2989089B1 (en) | 2013-04-24 | 2020-06-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof - iii |
TW201446243A (zh) | 2013-06-03 | 2014-12-16 | Lupin Ltd | 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑 |
US10675355B2 (en) | 2013-12-27 | 2020-06-09 | Var2 Pharmaceuticals Aps | VAR2CSA-drug conjugates |
AU2014373574B2 (en) | 2013-12-27 | 2020-07-16 | Zymeworks Bc Inc. | Sulfonamide-containing linkage systems for drug conjugates |
EP3151833A4 (en) | 2014-06-04 | 2018-01-10 | Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning | Mth1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions |
EP3152195A4 (en) | 2014-06-04 | 2017-12-13 | Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning | Mth1 inhibitors for treatment of cancer |
US9994518B2 (en) * | 2014-06-13 | 2018-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor modulators and uses thereof |
-
2017
- 2017-03-20 PL PL17714623T patent/PL3433234T3/pl unknown
- 2017-03-20 AU AU2017237930A patent/AU2017237930B2/en active Active
- 2017-03-20 RS RS20211533A patent/RS62704B1/sr unknown
- 2017-03-20 JP JP2018549170A patent/JP6526352B2/ja active Active
- 2017-03-20 ES ES17714623T patent/ES2901197T3/es active Active
- 2017-03-20 MX MX2018011453A patent/MX2018011453A/es active IP Right Grant
- 2017-03-20 SG SG11201808220VA patent/SG11201808220VA/en unknown
- 2017-03-20 PT PT177146230T patent/PT3433234T/pt unknown
- 2017-03-20 CR CR20180452A patent/CR20180452A/es unknown
- 2017-03-20 GE GEAP201714908A patent/GEP20207149B/en unknown
- 2017-03-20 MY MYPI2018001607A patent/MY195948A/en unknown
- 2017-03-20 PE PE2018001841A patent/PE20181851A1/es unknown
- 2017-03-20 KR KR1020187029892A patent/KR102203552B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-20 UA UAA201809635A patent/UA120571C2/uk unknown
- 2017-03-20 HR HRP20211960TT patent/HRP20211960T1/hr unknown
- 2017-03-20 EP EP21204099.2A patent/EP3978479A1/en not_active Withdrawn
- 2017-03-20 AR ARP170100686A patent/AR107928A1/es unknown
- 2017-03-20 DK DK17714623.0T patent/DK3433234T3/da active
- 2017-03-20 TN TNP/2018/000322A patent/TN2018000322A1/en unknown
- 2017-03-20 SI SI201730988T patent/SI3433234T1/sl unknown
- 2017-03-20 HU HUE17714623A patent/HUE057460T2/hu unknown
- 2017-03-20 JO JOP/2017/0067A patent/JOP20170067B1/ar active
- 2017-03-20 US US15/463,336 patent/US9840481B2/en active Active
- 2017-03-20 CN CN201780031228.9A patent/CN109153649B/zh active Active
- 2017-03-20 LT LTEPPCT/US2017/023127T patent/LT3433234T/lt unknown
- 2017-03-20 MA MA43756A patent/MA43756B1/fr unknown
- 2017-03-20 TW TW106109075A patent/TWI616438B/zh active
- 2017-03-20 WO PCT/US2017/023127 patent/WO2017165256A1/en active Application Filing
- 2017-03-20 CA CA3018185A patent/CA3018185C/en active Active
- 2017-03-20 MD MDE20190130T patent/MD3433234T2/ro unknown
- 2017-03-20 EP EP17714623.0A patent/EP3433234B1/en active Active
- 2017-03-20 US US16/087,382 patent/US20190337910A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-09 US US15/727,982 patent/US9926285B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-13 ZA ZA2018/06141A patent/ZA201806141B/en unknown
- 2018-09-16 IL IL261807A patent/IL261807A/en active IP Right Grant
- 2018-09-19 SV SV2018005743A patent/SV2018005743A/es unknown
- 2018-09-19 CO CONC2018/0009889A patent/CO2018009889A2/es unknown
- 2018-09-21 DO DO2018000204A patent/DOP2018000204A/es unknown
- 2018-09-21 PH PH12018502028A patent/PH12018502028A1/en unknown
- 2018-09-21 CL CL2018002697A patent/CL2018002697A1/es unknown
- 2018-10-19 EC ECSENADI201878877A patent/ECSP18078877A/es unknown
-
2021
- 2021-12-16 CY CY20211101106T patent/CY1124828T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA120571C2 (uk) | Алостеричні модулятори нікотинових ацетилхолінових рецепторів | |
AU2016226340B2 (en) | Bicyclic ketone sulfonamide compounds | |
JP7073533B2 (ja) | スピロピペリジン系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤 | |
JP2022508953A (ja) | Hbvの処置のための5員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 | |
JP7221944B2 (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体のヘテロアリールアロステリックモジュレーター | |
TW201938159A (zh) | Keap1之btb域之小分子調節劑 | |
JP6985271B2 (ja) | アルキニルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 | |
WO2014030128A1 (en) | Diazepinone derivatives useful for the treatment of fragile x syndrome, parkinsons or reflux disease | |
TWI839355B (zh) | 菸鹼乙醯膽鹼受體之螺哌啶異位調節劑 | |
EA035585B1 (ru) | Аллостерические модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов | |
BR112018069456B1 (pt) | Composto útil como modulador de a7 nAChR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sua composição farmacêutica e seu uso | |
TW202404969A (zh) | 用於治療疼痛之雜芳基化合物 | |
NZ785933A (en) | Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors |