JP2003523356A - アリール−アミジンを持つＸａ因子阻害剤とその誘導体、及びそれらのプロドラッグ - Google Patents

アリール−アミジンを持つＸａ因子阻害剤とその誘導体、及びそれらのプロドラッグ

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JP2003523356A JP2001561005A JP2001561005A JP2003523356A JP 2003523356 A JP2003523356 A JP 2003523356A JP 2001561005 A JP2001561005 A JP 2001561005A JP 2001561005 A JP2001561005 A JP 2001561005A JP 2003523356 A JP2003523356 A JP 2003523356A
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カン，ミョン−ギュン
パク，デュ−ヒ
クォン，オ−ファン
キン，ウィンス・ウィン−ギョン
ファン，グァン−ヨン
フォ，ヨン−セキ
パク，テ−ギョ
イ，テ−ヒ
ムン，クァン−ユル
パク，ゾン−ウ
チャン，ヒェ−ギョン
イ，サン−グ
イ，ソン−ファ
パク，ス−ギョン
イ，スン−ハク
パク，ヒ−ドン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）に表示されたアリール−アミジン（特に、アミジノアリール−シクロプロパン、アミジノアリールメチル−ピロール、アミジノアリール−ベンゼン、アミジノアリール−ピリジン、またはアミジノアリール−アラニン）を持つ化合物、薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物または異性体に関するものであり、これらは凝血酵素であるＸａ因子（ＦＸａ）の阻害剤である。本発明は、また、この化合物を含有した医薬組成物、血栓症疾患の治療と予防のため抗凝血剤としてこれを使用する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、一般に、血液凝固酵素つまりＸａ因子（ＦＸａ）の阻害剤である、
アリール−アミジン、特に、アミジノアリール−シクロプロパン、アミジノアリ
ールメチル−ピロール、アミジノアリール−ベンゼン、アミジノアリール−ピリ
ジン、アミジノアリール−アラニンを持つ化合物、これらの誘導体、及び／また
はプロドラッグ、これらを含有する医薬組成物、及び血栓症の治療と予防のため
抗凝血剤としてこれらを使用する方法に関するものである。
【０００２】 背景技術 血液凝固過程には、多種の複雑な酵素反応が関係していることは一般に知られ
ている。これらの反応の最終段階はプロトロンビンをトロンビンに転換させる反
応であるが、ＦＸａがこの過程に関与する。この反応により生成されたトロンビ
ンは、血小板を活性化させ、フィブリノーゲンをフィブリンに変える等の役割を
果たすが、フィブリンは重合反応によってポリマーに変わり、活性化された血液
凝固ＸＩＩＩ因子によって架橋されて不溶性凝血となる。トロンビンはまた、血
液凝固過程に関与する血液凝固Ｖ及びＶＩＩＩ因子を活性化する役割もし、血液
凝固反応をさらに促進する。トロンビンの阻害剤は効果的な抗凝血剤として作用
し、血小板活性を阻害し、フィブリン生成及び安定化を防ぐことができるので、
トロンビン活性を阻害できる新規物質を開発することによって、血液凝固を予防
して各種血栓症を治療しようと試みられてきた。
【０００３】 一方、トロンビン阻害剤を用いた臨床試験で、いくつかの阻害剤が血中にある
トロンビンを効果的に阻害したが、新しくトロンビンが生成される反応は阻害で
きず、十分な効果を示さなかった。新しく生成されるトロンビンを阻害するため
に、過剰の阻害剤を投与しなければならないので、出血といった多数の副作用が
報告された。しかしＦＸａ阻害剤は、トロンビン生成に直接的に関与するＦＸａ
の活性を妨げる。この理由により、血栓症及び関連した疾病を治療及び予防する
目的でＦＸａ阻害剤開発の試みが為されてきた。
【０００４】 これらＦＸａ阻害剤の動物実験を通じて、トロンビン阻害剤の不都合な点（例
えば、トロンビン生成阻害能の欠如、出血といった副作用等）も解決しうること
が証明された。このような見解は、非常に多くの科学的な証拠により支持された
。最も重要な例は、ダニやヒル等の吸血動物で、ＦＸａ阻害蛋白質が発見された
という事実である。数種類の動物モデル実験を通じて、このタンパク質に抗凝血
剤としての効果があることが証明された。あるいはまた、ＦＸａの活性サイトを
化学的に妨害した蛋白質（ＤＥＧＲ−Ｘａ）を使用する深部静脈血栓症（deep-v
ein thrombosis)及び犬歯動脈血栓症（canine arterial thrombosis)動物モデル
実験でも上記のようなアプローチが有効であることが知られてきた。
【０００５】 ヒトＦＸａはヒトＸ因子から活性化されるが、ヒトＸ因子は１３９個のアミノ
酸よりなる軽鎖（light-chain)が３０３個のアミノ酸よりなる重鎖（heavy-chai
n)に一つのジスルフィド結合で結合された蛋白質である。軽鎖は蛋白質発現後、
１１個のγ−カルボキシグルタミン酸と１つのβ−ヒドロキシアスパラギン酸を
持っている。重鎖は約１５％のグリコシル化アミノ酸を有し、触媒ドメインも含
む。
【０００６】 Ｘ因子からＦＸａへの活性化過程は、内因系または外因系を含む。血液凝固プ
ロセスに必要とされる物質全てが血中に含まれている場合、内因系（intrinsic
pathway)といわれる。ここに関与する物質としては、セリンプロテアーゼ型蛋白
質であるＩＸ因子とＸＩ因子、非酵素補助因子（non-enzymatic co-factor)のＶ
ＩＩＩｃ因子などがある。ＸＩ因子からＸＩａ因子への活性化から始まり、ＸＩ
ａ因子はＩＸ因子をＩＸａ因子に変換させて、生成されたＩＸａ因子はＶＩＩＩ
因子とリン脂質表面上で結合してテナーゼ複合体（tenase complex)を生成する
が、この複合体がＸ因子をＦＸａに変換する役割を果たす。組織因子が血液の外
部から持ち込まれた場合、外因系（extrinsic pathway）といわれる。ＶＩＩａ
因子−組織因子複合体がＸ因子をＦＸａに直接変換させる。このように生成され
たＦＸａはリン脂質表面上で補助因子Ｖａと結合してプロトロンビナーゼ複合体
を構成する。この複合体によりプロトロンビンがトロンビンに活性化される。
【０００７】 理論上、ＦＸａの１分子が１３８分子のトロンビンを生成する。しかし、血中
プロトロンビン濃度がＦＸａに比べて約１０倍以上高いため、トロンビンを阻害
するためには高濃度の薬剤が要求される。ＦＸａ阻害剤は生理上血栓形成に必要
な水準に血中トロンビン濃度を維持するが、トロンビン阻害剤は維持しない。従
って、前述の様に、ＦＸａ阻害剤は出血といった副作用が低減し、また安全性の
面で重要な長所を持っている。
【０００８】 このようないくつかの理由より、トロンビン阻害剤だけでなくＦＸａ阻害剤が
必要性とされている。世界中の研究機関がＦＸａ阻害剤を開発する努力を活発に
行ってきた。
【０００９】 効果的なＦＸａ阻害剤として開発されたビスアミジン系化合物は第一製薬社の
ＤＸ−９０６５ａ（EP 0540051-A1）、山之内製薬社のＹＭ−６０８２８（J. Me
d. Chem.1999, 42, 2752-2759)、バーレックス・ラボラトリーズ社のＺＫ−８０
７１９（WO 97/29067)、ＺＫ−８０７３６９（WO 97/21437）等に代表される。
上で言及したように、これらの化合物はビスアミジン系として共通的にカルボン
酸を１つ持っており、経口吸収が可能なものとして知られている。
【００１０】
【化１４】
【００１１】 モノアミジン系化合物は、デュポン・メルク（Duponte-Merck）社のＳＫ−５
４９（J. Med. Chem. 1999, 42, 2760-2773)とローヌプーランローラ（Rhone-Po
ulenc Rorer）社のＲＰＲ−１３０７３７（WO 96/40679）を含む。これらの化合
物はトロンビン、トリプシン、及びこれらの類似酵素に対する選択性に優れてお
り、ＦＸａ阻害剤としての効果は卓越しているが、経口吸収の可否はよく知られ
ていない。
【００１２】
【化１５】
【００１３】 発明の開示 上記を考慮して、本発明者らは、ＦＸａ阻害活性が良く、それゆえトリプシン
とトロンビンに対する選択性に優れた新規化合物を開発するための研究を集中的
に遂行してきた。その結果、以下の式（１）の化合物がこのような目的を効果的
に達成できることを確認し、本発明の完成に至った。
【００１４】 従って、一つの観点では、本発明は次の式（１）に表示される化合物、薬剤的
に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物またはその異性体を提供
する。
【００１５】
【化１６】
【００１６】 式中、 Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ナフタレン及びイソキノリンから
なる群から選択され、 Ｇは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、及びＣＯ
ＮＲ2からなる群から選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは炭素原子数１〜１０個
の直鎖、分枝、環状または分枝環状アルキル基であり、 Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４からなる群から選択され、
【００１７】
【化１７】
【００１８】 ここで、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 1（ｍ1＝２，３，４，５，６
，７）、ＣＯ−モルホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、及びＣ
Ｏ−ピペラジン−（Ｎ４−ＣＯＲ）からなる群から選択され、 Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ
ＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 2（ｍ2＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モルホ
リン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−
ＣＯＲ）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸エステル）、及びＣ
ＯＮＨ−（アミノ酸アミド）からなる群から選択され、 Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、及びＲからなる群から選択され； Ｒ５は、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＯＲ）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯ2Ｒ（ここで、ｍ3＝０
，１，２，３）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯＮＲ（ここで、ｍ3＝０，１，２，３）、
ＮＲＣＯＮＲ2、Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、及びＮ（ＳＯ2Ｒ）2からなる群から選択され
るか、又は次の群の一つより選択され又は次の群の一つより選択され：
【００１９】
【化１８】
【００２０】 ここで、 （ｍ4＝３，４，５）、（ｍ5＝２，３，４）、（ｍ6＝２，３，４，５）
【００２１】
【化１９】
【００２２】 ここで、 （ｍ7＝２，３，４，５）、（ｍ8＝２，３，４，５）、（ｍ3＝０，１，２，
３、ｍ8＝２，３，４，５） Ｒ６は、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、及びＣＨ2ＯＲからなる群から選択され、 Ｌｂは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2、ＮＨＣＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、及びＣＨ2ＣＯＮＨからなる群から選択され
、 Ｄは、−ＮＨ2、または−ＣＨ2ＮＨ2−を表わすか、又は次の群の一つより選
択され：
【００２３】
【化２０】
【００２４】 ここで、 Ｒ７は、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝、環状または分枝環状アルキル、
フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、 Ｌは、単純な結合であり、−（ＣＨ2）m−（ｍ＝０，１）を表わし、 Ｐは、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、
イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾ−ル、チアゾール、イソチア
ゾール、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン、ピラジン（１，４−ジ
アジン）、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフ
ェン、及びリンドールからなる群から選択され、 Ｘは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、
ＮＲ2、ＮＲ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯＮＲ2、ＳＯ2
Ｒ、ＳＯＲ、Ｎ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]2、イミダゾール、１，２−ジアゾ−ル、チアゾ
ール、イソチアゾール、ピリダジン（＝１，２−ジアジン）、ピリミジン、ピラ
ジン（＝１，４−ジアジン）、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリア
ゾール、テトラゾール、１，３，５−トリアジン、（１，２）−イミダゾリン−
２−イル、Ｎ−メチル−（１，２）−イミダゾリン−２−イル、及び−ＮＨＣ（
＝ＮＲ）Ｒからなる群から選択され、 ｎは、０、１または２の数を表わし、 Ｑは、水素を表わすか、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン
、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾ−ル、チア
ゾール、イソチアゾール、ピリダジン（＝１，２−ジアジン）、ピリミジン、及
びピラジン（＝１，４−ジアジン）からなる群から選択され、但し、Ｑが水素を
表わす場合、置換基Ｙ及びＺはＰに直接結合されることを意味し、 Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲ2、ＮＲ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]、Ｎ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]2、ＣＦ3、
ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、ＳＯＲ、イミダゾール、１，２−
ジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリダジン（＝１，２−ジアジン）
、ピリミジン、ピラジン（＝１，４−ジアジン）、１，２，３−トリアゾール、
１，２，４−トリアゾール、テトラゾール及び１，３，５−トリアジンからなる
群から選択される。
【００２５】 別の観点では、本発明は薬剤的に許容される賦形剤と共に、有効成分として上
記式（１）の化合物、薬剤的に許容されるその塩、プロドラッグ、水和物、溶媒
和物またはそれらの異性体を含有する血液凝固予防及び血栓症治療用医薬組成物
を提供する。
【００２６】 発明を実施するための最良の形態 本発明は、上記式（１）に表示される化合物、薬剤的に許容されるその塩、プ
ロドラッグ、水和物、溶媒和物または異性体に関するものである。 Ａ群（Ａ１−Ａ４）を持った本発明の化合物を次のように表わすことができる
：
【００２７】
【化２１】
【００２８】 Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４に置換された化合物の式はそれぞれ（Ａ１ａまたは
Ａ１ｂ)、（Ａ２ａまたはＡ２ｂ)、（Ａ３ａ、Ａ３ｂまたはＡ３ｃ)及び（Ａ４
ａ、Ａ４ｂまたはＡ４ｃ)である。式（１）の化合物を合成する一般的なプロセ
スを次のＡ１−Ａ４群により示す。ここでは通常の反応を除き、代表的な反応及
び重要な変換プロセスのみを説明した。ここに対応する反応は実施例に具体的に
記述されている。また合成プロセスは次のような一般的な方法に従って記述され
ている。式（１）の化合物は、多様な単位操作プロセスを通じて合成されるが、
ここでは多種の可能な経路を簡潔に表した。以下のスキームに表われるプライム
をつけた記号（例：Ｙ’)は、その官能基が目的とする官能基（例：Ｙ）に変換
できるということを意味する。プライムをつけた記号を持った官能基は、保護基
（protecting group）、並びに保護基というよりは他の所望の官能基に変換させ
ることができる基（例えば、ニトロ基（ＮＯ2)、臭素（Ｂｒ)またはヨウ素（Ｉ
））を含む。特に、ニトロ基はＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）等の前駆体とし
て考えられ、臭素（Ｂｒ)やヨウ素（Ｉ)のような官能基はカルボン酸誘導体（例
：ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＨＲ、ＣＮ等)の前駆体として考えられる。
【００２９】 上記式（１）で、次の置換基の定義を持った化合物が好ましい： Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン及びイソキノリンからなる群から選
択され、 Ｇは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、及びＯＲより構成された群から選択さ
れ；ここで、Ｒは、Ｈを表すか、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝鎖、環状ま
たは分枝鎖環状アルキル基を表わし、 Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４からなる群から選択されて：
【００３０】
【化２２】
【００３１】 ここで、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＲ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 1（ｍ1＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モル
ホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、及びＣＯ−ピペラジン−（
Ｎ４−ＣＯＲ）からなる群から選択され、 Ｒ３は、Ｒ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ 2 ）m 2（ｍ2＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モルホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピ
ペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−ＣＯＲ）、ＣＯＮＨ−（
アミノ酸）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸エステル）、及びＣＯＮＨ−（アミノ酸アミ
ド）からなる群から選択され、 Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ、及びＲからなる群から選択され、 Ｒ５は、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＯＲ）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯ2Ｒ（ここで、ｍ3＝０
，１，２，３）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯＮＲ（ここで、ｍ3＝０，１，２，３）、
ＮＲＣＯＮＲ2、Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、及びＮ（ＳＯ2Ｒ）2からなる群から選択され
るか、又は次の群の一つより選択され、
【００３２】
【化２３】
【００３３】 ここで、 （ｍ4＝３，４，５）、（ｍ5＝２，３，４）、（ｍ6＝２，３，４，５）
【００３４】
【化２４】
【００３５】 ここで、 （ｍ7＝２，３，４，５）、（ｍ8＝２，３，４，５）、（ｍ3＝０，１，２，３
、ｍ8＝２，３，４，５） Ｒ６は、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、及びＣＨ2ＯＲからなる群から選択され、 Ｌｂは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2、ＮＨＣＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、及びＣＨ2ＣＯＮＨからなる群から選択され
、 Ｄは、−ＮＨ2、または−ＣＨ2ＮＨ2を表わすか、又は次の群の一つより選択
され：
【００３６】
【化２５】
【００３７】 ここで、 Ｒ７は、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝、環状または分枝環状アルキル基
、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、 Ｌは、単純な結合であり、−（ＣＨ2）m−（ｍ＝０，１）を表わし、 Ｐは、フェニル、ピリジン、ピロール、チオフェン、チアゾール及びピリミジ
ンからなる群から選択されて、 Ｘは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、Ｏ
ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、１，２
，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、１，３，５−
トリアジン、（１，２）−イミダゾリン−２−イル、Ｎ−メチル−（１，２）−
イミダゾリン−２−イル、及び−ＮＨＣ（＝ＮＲ）Ｒからなる群から選択され、 ｎは、０、１または２の数を表わし、 Ｑは、水素を表わすか、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン
、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾール、チア
ゾール、イソチアゾール、及びピリミジンからなる群から選択され、但し、Ｑが
水素の場合、置換基Ｙ及びＺはＰに直接連結されることを意味し、 Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、イミダゾール、１
，２−ジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、１，２，３−ト
リアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール及び１，３，５−トリア
ジンからなる群から選択される。
【００３８】 上記式（１）で、次の置換基の定義を持った化合物がより望ましい： Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン及びイソキノリンからなる群から選
択され、 Ｇは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、及びＯＲからなる群から選択され；こ
こで、ＲはＨを表わすか、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝、環状または分枝
環状アルキル基を表し、 Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４からなる群から選択され：
【００３９】
【化２６】
【００４０】 ここで、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＲ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 1（ｍ1＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モル
ホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、及びＣＯ−ピペラジン−（
Ｎ４−ＣＯＲ）からなる群から選択され、 Ｒ３は、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 2（ｍ２＝２，３，４，
５，６，７）、ＣＯ−モルホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、
ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−ＣＯＲ）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸）、ＣＯＮＨ−（
アミノ酸エステル）、及びＣＯＮＨ−（アミノ酸アミド）からなる群から選択さ
れ、 Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ、及びＲからなる群から選択され、 Ｒ５は、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＯＲ）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯ2Ｒ（ここで、ｍ3＝０，
１，２，３）、ＮＲ（ＣＨ2）ｍ3ＣＯＮＲ（ここで、ｍ3＝０，１，２，３）、
ＮＲＣＯＮＲ2、Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、及びＮ（ＳＯ2Ｒ）2からなる群から選択され
るか、又は次の群の一つより選択され、
【００４１】
【化２７】
【００４２】 ここで、 （ｍ4＝３，４，５）、（ｍ5＝２，３，４）、（ｍ6＝２，３，４，５）
【００４３】
【化２８】
【００４４】 ここで、 （ｍ7＝２，３，４，５）、（ｍ8＝２，３，４，５）、（ｍ3＝０，１，２，３
、ｍ8＝２，３，４，５） Ｒ６は、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、及びＣＨ2ＯＲからなる群から選択され、 Ｌｂは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ2Ｏ
ＣＨ2、ＮＨＣＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、及びＣＨ2ＣＯＮＨからなる群から選択され
、 Ｄは、−ＮＨ2、または−ＣＨ2ＮＨ2−を表わすか、又は次の群の一つより選択
され：
【００４５】
【化２９】
【００４６】 ここで、 Ｒ７は、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝鎖、環状または分枝環状アルキル
基、フェニル及びベンジルからなる群から選択され、 Ｌは、単純な結合であり、−（ＣＨ2）m−（ｍ＝０，１）を表わし、 Ｐは、フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群から選択され、 Ｘは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、イ
ミダゾール、チアゾール、ピリミジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４
−トリアゾール、テトラゾール、（１，２）−イミダゾリン−２−イル、Ｎ−メ
チル−（１，２）−イミダゾリン−２−イル、及び−ＮＨＣ（＝ＮＲ）Ｒからな
る群から選択され、ｎは、０，１，２から選択され、 Ｑは、水素であるか、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、
オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、及びピリミジンからなる群から選択され、Ｑが水素の場
合、置換基Ｙ及びＺはＰに直接結合されることを意味し、 Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、及びイミダゾール
からなる群から選択される。
【００４７】 本発明で使われた代表的な反応は以下を含む： アミノ保護基（Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ）の脱保護、エステルまたはエー
テルの脱保護（エステルから酸に、Ｏ−ｔＢｕまたはベンジル型に保護されたア
ルコールから遊離−ＯＨ基に)、アミド保護基の脱保護（スルホンアミドのＮ−
ＰＭＢ、Ｎ−ｔＢｕ)、アルキル化（酸からエステル、スルホンアミドからＮ−
アルキルスルホンアミドに、アミドからＮ−アルキルアミドに、アミンからＮ−
アルキルアミンに、アルコールからエーテルに）、アミジン化（ａｍｉｄｉｎａ
ｔｉｏｎ）及び関連反応（ニトリルからチオアミドに、アルキルチオイミデート
からアミジンに、ニトリルからアミドキシムに)、プロドラッグ形成反応（アミ
ジンからアルコキシカルボニルアミジンにまたはアルコキシカルボニルオキシア
ミジンに、カルボン酸からエステルに、アミンからアミドにまたはカルバメート
に、アルコールからエステルに）、加水分解（エステル及びアミドから酸に、ニ
トリルからアミド、エステルまたは酸に)、芳香族ハライドまたはトリフレート
からトリアルキルスズ、ニトリル、アルコキシカルボニル及びその誘導体に、特
殊な官能基変換（カルボン酸からアルコキシカルボニルアミンに［分解］、Ｎ−
脱アルキル化［フォン・ブラウン型分解］)、水素の求電子試薬に官能基化（直
接オルト金属化、次いで求電子試薬（例えばＩ2、Ｂｒ2、Ｂ（ＯＲ）3、ＮＢＳ
、ＮＣＳ、ＮＩＳ、ＣＢｒ4、ＣＯ2）により反応停止)、誘導体化（カルボン酸
からアミド、エステルとアルコールからエステルまたはエーテルに、アミンから
アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｎ−アルキル化に)、等。 化学式Ａ１ａまたはＡ１ｂの化合物を合成する一般的なプロセスを次のスキー
ム１、２及び３に示す。 ［スキーム１］
【００４８】
【化３０】
【００４９】 化学式Ａ１ａまたはＡ１ｂの化合物は、前駆体化合物（２)から合成される。
この時、アルキル化、脱保護、アミド化、プロドラッグ形成等、上記の単位反応
が遂行され得る。化合物（２）はシクロプロパンカルボン酸（３)とアミン（４
）をカップリングさせて得られる。本発明で使われ得るアミドカップリング方法
は、カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等といったカルボジイミドを使用する方法、及びＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ
方法などのような通常のアミドカップリング方法を含む。 [スキーム２]
【００５０】
【化３１】
【００５１】 式中、Ｅは、−ＣＯ2Ｒ（ここで、Ｒはメチルまたはエチルといったアルキル
基である)。 シクロプロパンカルボン酸（３）は、エステル（５)で加水分解して得るか、
アルコール誘導体（６)を酸化して得るか、二環式化合物（７)で数段階の化学反
応を経由して得る。化合物（５）はオレフィン化合物（８)からシクロプロパン
化反応（cyclopropanation)して得ることができ、アルコール化合物（６)またア
リルアルコール（９）をシクロプロパン化反応して得る。二環式ラクトン（７）
はジアゾマロネート誘導体（１０)を分子内シクロプロパン化反応により得るこ
とができる。ここで表した中間体（８，９，１０)を合成する方法は後述した実
施例に具体的に説明される。 ［スキーム３］
【００５２】
【化３２】
【００５３】 スキーム３に示した反応は、Ｐがアリール基であり、Ｑもまたアリール基であ
るアミン化合物（４）を合成する方法である。アミノ基が保護されない場合、ア
ミノ基は保護基の形態であるＰＧ基でも表される。すなわち、化合物（４）は化
合物（１１)から脱保護して得ることができる。化合物（１１）は、化合物（１
２)と化合物（１３)または化合物（１４)と化合物（１５）をスティレ（スチレ
）カップリング（Stille coupling)や、鈴木カップリング（Suzuki coupling）
を行なって得ることができる。スティレカップリング又は鈴木カップリングは変
形された反応で行うこともでき、そのような場合も本発明に含まれる。すなわち
、本発明は、トリアルキルスズ、ボロン酸誘導体の代わりに有機金属種を使用す
るカップリング反応を含む。この際、使用できる有機金属種としては、グリニャ
ール試薬（Grignard reagent)、有機リチウム、有機亜鉛試薬、有機銅、有機水
銀化合物などが代表的であるが、これに限定されない。中間体（１２，１３，１
４，１５）は商業的に購入可能であり、あるいは直接合成される場合もある。直
接合成した場合は、次の実施例に具体的に記述されている。 化学式Ａ２ａまたはＡ２ｂの化合物を合成する一般的な方法を次のスキーム４
、５及び６に示す。 ［スキーム４］
【００５４】
【化３３】
【００５５】 上記スキーム４は、化学式Ａ２ａまたはＡ２ｂの化合物の合成を逆合成（retros
ynthetic)法で示した。化学式Ａ２ａまたはＡ２ｂの化合物は、その前駆体であ
るＡ２ａ’またはＡ２ｂ’化合物から幾つかのステップの化学反応と分離−精製
プロセスを経て合成できる。化学式Ａ２ａ’の化合物は脱離基を持った化合物（
１６)のピロール誘導体（１７)とのアルキル化反応により得られ、ピロール誘導
体（１７）は、オレフィン誘導体（１８)とＴＯＳＭＩＣ（ｐ−トルエンスルホ
ニルメチルイソシアニド)を反応させて合成できる。もう一つの方法として、上
記と類似の方法で得たピロール誘導体（１９)と化合物（１３）をカップリング
して化学式Ａ２ａ’の化合物を得ることも出来る。ピロール誘導体（１９）は、
オレフィン誘導体（２０)をＴＯＳＭＩＣと反応してピロール（構造は未図示）
を得て、化合物（１６）でアルキル化反応をさせて得る。 化学式Ａ２ｂ’の化合物もピロール化合物（２１）を脱離基（ＬＧ)を持った化
合物（２２)と反応して得ることができる。Ｌ＝ＣＨ2の化合物（２２）が大抵の
場合使われており、これらの中間体も商業的に購入でき、あるいは容易に合成さ
れる（例えば、ベンジル型アルコールのハロゲン化または対応するメチル化合物
のＮＢＳ臭素化)。ピロール中間体（２１）はオレフィンエステル（２３)（＋共
役異性体)とＴＯＳＭＩＣを反応させて合成した。 ［スキーム５］
【００５６】
【化３４】
【００５７】 上記スキーム５は、化合物（１８、２０及び２３）を合成する方法を表わした
ものである。化合物（１８Ａ，１８Ｂ，２０Ａ及び２０Ｂ）の特定の例（Ｒ３’
＝ＣＯ2Ｅｔ)をスキーム５で表わしたが、この化合物に限定されず、他の置換基
の定義を持った化合物は全て本発明で使用することができる。Ｌ＝（ＣＨ2）0の
場合、アルデヒド化合物（２４または２５）を、単にウィッティヒ反応（Wittig
reaction）を行なってオレフィン化合物（１８Ａまたは２０Ａ）を合成でき、
これらとＴＯＳＭＩＣとの反応によりピロールを得ることができる。Ｌ＝ＣＨ2
の場合、アルデヒド化合物（２４または２５）をビニルグリニャール試薬と反応
してアリルアルコール（２６または２７）を生成し、生じたアリルアルコールの
転位反応を経てアリルクロライド（２８と２９)を得る。これをパラジウム触媒
を使用してアルコキシカルボニル化反応を行なえば、オレフィン化合物（１８Ｂ
または２０Ｂ)が合成できる。あるいはまた、化合物（１８Ｂ及び２０Ｂ）は４
−ブロモクロトン酸エチルとスティレまたは鈴木型カップリング方法で合成が可
能であるが、生成物が混合物で得られ、収率も良いほうではない。このプロセス
の実施態様は、以下の実施例に記述されている。化合物（１８Ｂまたは２０Ｂ)
には共役異性体も一部取り込まれる。この共役異性体が次のピロール形成反応に
関係する。化合物（１８Ｂまたは２０Ｂ）は、ピロール形成反応中に共役異性体
に変換されてピロールを生成することが明らかになった。同様の方法で、アルデ
ヒド（３０)をビニルグリニャール試薬と反応してアリルアルコール（３１）を
得て、アリルアルコールの転位反応を経てアリルクロライド（３２)を得る。ア
リルクロライド（３２）にアルコキシカルボニル化を行いオレフィン化合物（２
３）が合成できる。オレフィン化合物にも幾つかの共役異性体が一部取り込まれ
る。 ［スキーム６］：官能基化されたベンズアミジン前駆体の特定例
【００５８】
【化３５】
【００５９】 スキーム６に表わした反応は、官能基化されたベンズアミジンを合成する一例を
表わしたものである。官能基化されたベンズアミジンがヒドロキシル化されたベ
ンズアミジンの場合、４−ヨウ化−２−メチルフェノールをＣｕＣＮで反応させ
て４−シアノ−２−メチルフェノールを合成し、合成物のＯＨ基をｔ−ブチル基
で保護し、保護生成物に臭素化を行い、目的する中間体である２−ｔ−ブトキシ
−５−シアノベンジルブロマイドを得る。中間体をピロールの窒素と反応させる
ことができる。 化学式Ａ３ａ、Ａ３ｂまたはＡ３ｃの化合物を合成する一般的な方法を次のスキ
ーム７に例示する。 ［スキーム７］
【００６０】
【化３６】
【００６１】 中間体化合物（３３）を化合物（３４，３５，３６)等とパラジウム触媒存在
下に反応させて、化合物（３７，３８，３９)等が得られる。これらの化合物を
加水分解後、アミン（４)とカップリングを行うことにより、化学式Ａ３ａ’、
Ａ３ｂ’またはＡ３ｃ’の化合物が得られる。また、化合物（３８）を加水分解
後、アミンまたはイソシアネートに転換させ、ホモログ化（homologation)によ
って酢酸誘導体に変換させ、還元によってベンジルアルコールに変換させ、ベン
ジルアルコールの還元によってベンジルアミンに変換させて所望の化合物が合成
できる。 化学式Ａ４ａ、Ａ４ｂまたはＡ４ｃの化合物を合成する一般的な方法をスキー
ム８と９に例示する。 ［スキーム８］
【００６２】
【化３７】
【００６３】 上記のスキーム８は、化学式Ａ４ａまたはＡ４ｂのアミノ酸誘導体の合成に関
するものである。脱離基を持つ化合物（１６）をアミノマロネート誘導体（４１
）とアルキル化反応を行なって化合物（４２）を得て、生成化合物を加水分解し
、加水分解化合物を脱炭酸して保護されたアミノ酸（４３）を得る。この保護ア
ミノ酸をアミン化合物（４）とカップリングして中間体（４４）を得る。Ｂｏｃ
保護されたアミン部位を変換して化合物（Ａ４ｂ’）を得る。中間体（Ａ４ａ’
とＡ４ｂ’）を変換して目的化合物（Ａ４ａとＡ４ｂ）を得る。 ［スキーム９］
【００６４】
【化３８】
【００６５】 もう一つの方法として、化合物（４３）をアミノエステル（４７）に変換させ
た後、カルボン酸（４９）とカップリングして化合物（４８）を得る。生成化合
物のエステル部位を修飾して化合物（Ａ４ｃ’）を得て、これを目的化合物（Ａ
４ｃ）に変換させる。カルボン酸（４９）は化合物（５０）を（１３）と、また
は化合物（５１）を（１５）とをカップリングしてエステル（４９Ａ）を得て、
これを加水分解して得る。
【００６６】 ニトリルをアミジン化するプロセスには次の３つ方法を使用する。 第１に；ａ)Ｈ2Ｓ、Ｅｔ3Ｎ／ピリジンとチオアミド形成、ｂ)ＣＨ3Ｉとチオ
イミデート形成、ｃ)加熱アルコール溶媒中で炭酸アンモニウムまたは酢酸アン
モニウムと反応、 第２に；古典的なピンナー（pinner)型反応、すなわち、ａ)
ＨＣｌの存在下にニトリルをエタノールと反応させてエチルイミデートヒドロク
ロライドを形成し、ｂ)加熱アルコール溶媒中で炭酸アンモニウムまたは酢酸ア
ンモニウムと反応、 第３に；ａ)ニトリルをヒドロキシルアミンと反応させて
アミドキシムを形成し、ｂ)アミドキシムのアミジンへの触媒還元である。
【００６７】 上記の３つの方法で合成されたアミジンは大部分の場合、逆相液体クロマトグ
ラフィー（アセトニトリル−水、０．１％トリフルオロ酢酸を使用)を行なって
分離精製し、凍結乾燥を経て白色の粉末状のトリフルオロ酢酸塩を得る。一部の
場合に、阻害剤分子の塩基部位数に依存してビスまたはトリストリフルオロ酢酸
塩が得られる。
【００６８】 プロドラッグを合成するプロセスを説明すれば、次の通りである。 得られたアミジンからアルコキシカルボニルクロライドとトリアルキルアミン
塩基を使用してアルコキシカルボニルアミジンを得るか、ニトリルを直接Ｏ−ア
ルキルヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンと反応してＯ−アルキルア
ミドキシムまたはアミドキシムを得て、得られたアミドキシムをアルコキシカル
ボニルクロライドと反応させてアルコキシカルボニルオキシアミジンを得る。多
くの場合にプロドラッグもＨＰＬＣを使用して分離精製し、凍結乾燥を経て白色
の固体で得る。
【００６９】 上記で説明した反応スキームは、実施例に具体的に記述されるが、合成する方
法や誘導体の数、プロドラッグの形態、塩の形態などがここに説明した詳細な記
載にのみ制限されるものではない。
【００７０】 上記式で、本発明の代表的な化合物には下記表わすような化合物が含まれる。
化合物はＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ4骨格の順序で記載する。
【００７１】 （Ａ１：シクロプロピル骨格） ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル トランス−２−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフ
ルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオ
ロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル-フェニル）−フェニル トランス−
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
ド・モノトリフルオロ酢酸塩（より極性の低い異性体から）； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル シス−２−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
モノトリフルオロ酢酸塩（より極性の高い異性体から）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチル
フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオ
ロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル［１，２］−シス，［２，３］−シス−
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
ド・モノトリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル トランス−２−（３−アミノイミノメチルフ
ェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニ
ル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（１−イミダゾリル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフ
ェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
トリフルオロ酢酸塩； ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビス
トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２）−シス−（１，３）−シス−
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−３−カルボキシ−シクロプロパン−
１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチ
ルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−クロロフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチル
フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ
酢酸塩； ４−ブロモフェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロ
プロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ５−（２−メタンスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビス
トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル−［１，３，４］−トリアゾール−１−イル）−フ
ェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１
−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−ア
ミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフル
オロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルイミダゾール−１−イル）−フェニル シス−２−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル
シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カル
ボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（４−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−カルボキシ−シクロプロパ
ン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−カルボキシ−シ
クロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；又は ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−エトキシカルボニル−シク
ロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； （Ａ２：ピロール骨格） メチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチ
ルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−メチルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミ
ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
； エチル ４−（４−ベンジルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
； エチル ４−（４−フェニルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
； エチル ４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（３−アミノイミノメチル
ベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−ベンジル−１−（４−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−ベンジル−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−（２−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−（１−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（１−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（２−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−フェノキシベン
ジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−フェノキシベン
ジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； メチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； イソプロピル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢
酸塩； ｎ−プロピル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミ
ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸
塩； ｎ−ブチル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノ
メチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩
； ｉ-ブチル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノ
メチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩
； シクロプロピルメチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−
アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフ
ルオロ酢酸塩； ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチルベン
ジル）−ピロール−３−カルボン酸・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチルベン
ジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チル−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビスト
リフルオロ酢酸塩； ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチル−６
−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボン酸・ビストリフルオロ酢酸
塩； メチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； プロピル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ２−［４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩； エチル ２−［４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩； メチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； イソプロピル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢
酸塩； エチル ２−［４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩； ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメチルベン
ジル）−ピロール−３−カルボン酸モルホリンアミド・ビストリフルオロ酢酸塩
； エチル ２−［４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（５−アミノイミノメ
チルチオフェン−２−イル−メチル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビス
トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）−ベンジル］−１−（３−
アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフ
ルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（７−アミノイミノメ
チルナフタレン−２−イル-メチル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビス
トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフル
オロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
−アミノイミノメチル−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボキ
シレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−ビフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−
ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−ビフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−
ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェ
ニル］−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシ
レート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニ
ル］−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレ
ート・トリフルオロ酢酸塩； ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル］−１
−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−ピリジル）−フェニル］−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩；
又は エチル ４−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； （Ａ３：二環式骨格） ３−アミノイミノメチルフェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルフェニル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルフェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（３−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（４−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（４−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（４−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（４−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（３−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ４−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ３−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ４−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ３−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−フェニル フェニルアセトアミド・
トリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−フェニル フェニルメチルスルホン
アミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（４−アミノイミノメ
チルフェニル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル２−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ
酢酸塩； ４−（Ｎ−メチルピリジニウム−３−イル）−フェニル ２−（３−アミノイミ
ノメチルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩； ４−（２−ピリジル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル ２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル ２−（３−
アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ
酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル-イミダゾール−１−イル）−フェニル ２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリストリ
フルオロ酢酸塩； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸
塩； ４−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル ２−（３−アミノイミ
ノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩
； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・
ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニ
ル）−６−メチル-ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩；
又は ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオ
ロ酢酸塩； （Ａ４：シアノフェニルアラニン骨格） ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−３−（３−
アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体
）； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル Ｎ−メタ
ンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−
３−（３−アミノイミノメチル−６−ヒドロキシ−フェニル）アラニンアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノカルボニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル Ｎ−メタン
スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−
３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体）； ５−（２−シアノフェニル）−ピリジン−２−イルＮ−メタンスルホニル−３−
（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（光
学活性）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−（カルボキシ−メチル）−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセ
ミ体）； （Ｓ）−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−プロパン
−２−イル ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−ベンズア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（光学活
性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）アラニンエチルアミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性
）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−ベンゾイル｝−
３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・トリフルオ
ロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−ベンゾ
イル｝−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・ト
リフルオロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）アラニン・トリフルオロ酢酸塩（光学活性）
； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢酸
塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンエチルエステル・トリフルオロ酢酸
塩（光学活性）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エタンスルホニル−３−（３−ア
ミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）
； １−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェノキシ］−２−メタンスルホ
ニルアミノ−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）プロパン・トリフルオロ
酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−（ｎ−プロパンスルホニル）−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３−
アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ
体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチルアミノカルボニル−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラ
セミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ，Ｎ−ビス−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−メタンスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢
酸塩（光学活性）； １−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニルカルボニルアミノ｝−
１−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−２−（３−アミノイミ
ンメチルフェニル）−エタン・トリフルオロ酢酸塩； Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
チルピリジン−４−イル）−アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（ラ
セミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンスルホニル−
３−（３−アミノイミノメチル-フェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢
酸塩（ラセミ体）； Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
チルピリジン−４−イル）−アラニンＮ，Ｎ−ジメチルアミド・トリフルオロ酢
酸塩； Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
チルピリジン−４−イル）−アラニンエチルエステル・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ
酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
ム）−３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−プロパノイックアミド・ト
リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタン
スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ
酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル−
３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸
塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−
Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタム）−３−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢
酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−３−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセ
ミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−プロパノイル−３−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−
Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルオキシ
カルボニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−プロパノイル−３−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
ラセミ体）； ４−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メ
タンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−４−クロロ−フェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタ
ンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・ト
リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン２−オン）
−３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−プロパノイックアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン
２−オン）−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド
・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−ブチロラクタム）−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸
塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチ
ル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）
−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−２−クロロフェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−（４，６−テトラヒドロ−
１，３−オキサジン−２−オン）］−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）
−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メ
タンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノ
イックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−４−クロロフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタン
スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタ
ンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・ト
リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタン
スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−（１，３−オキサゾリジン
２−オン）］−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
ム）−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックアミド・ト
リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
ム）−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックアミド・ト
リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−プロパノスルタム］−３−
（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ
酢酸塩（ラセミ体）；又は ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ
−メタンスルホニル−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−アラニンア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； （プロドラッグ） ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
エトキシカルボニルイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキ
サミド； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−
（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カ
ルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチルフェニル）−フェニル ２−（３−ア
ミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・
ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ
］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩
； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−（メタンスルホニル）
−Ｎ−メチル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラ
ニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［エトキシカルボニ
ルオキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド； ４−（２−メタンスルホニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル シス−２
−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−
カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロ
キシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフル
オロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロ
キシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフル
オロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル ２−（３
−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミ
ド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−（メタンスルホニル）
−Ｎ−メチル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラ
ニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビスト
リフルオロ酢酸塩； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−ア
ミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサ
ミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［ヒドロキシ
イミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル ２−（３
−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミ
ド・トリストリフルオロ酢酸塩； ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボ
キサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニン
アミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［エトキシカ
ルボニルイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ト
リフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ
］メチルフェニル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフ
ルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニン
アミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンスルホニル−
３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・ト
リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
ム）−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイッ
クアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−
Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル
）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（４−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
ノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
ド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−カルボキシ
−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−エトキシカ
ルボニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタム）−３−
（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイックアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルオキシ
カルボニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニ
ンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−プロパノイル−３−
（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン２−オン）
−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイックア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン
２−オン）−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパ
ノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−フェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタ
ンスルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラ
ニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチ
ル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メ
チルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−エトキシカルボ
ニルメチル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイ
ミノ］メチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ
体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロ
キシイミノ］メチルフェニル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド・
ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３
−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−
カルボキシ−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセ
ミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３
−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−
エトキシカルボニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−（４，６−テトラヒドロ−
１，３−オキサジン−２−オン）］−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メ
チルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メ
タンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニ
ル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）；又は ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチ
ルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）
【００７２】 本発明に係る式（１）の化合物はまた薬剤的に許容される塩を形成することがで
きる。このような薬剤的に許容される塩には、薬剤的に許容されるアニオンを含
有する非毒性の酸付加塩を形成する、下記に言及された酸によって形成された酸
付加塩が含まれる。
【００７３】 塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のような無機酸、酒
石酸、蟻酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グルコ
ン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等のような有機カルボン酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレン
スルホン酸のようなスルホン酸。
【００７４】 本発明で使われた用語を下記のように略語で説明する。 ＡｃＣＮまたはＡＮ：アセトニトリル ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホスフィ
ン酸クロライド （Ｎ−）Ｂｕ：（ノルマル−）ブチル ｎ−ＢｕＬｉ：ノルマル−ブチルリチウム Ｐｄ（ｄｂａ）2中のｄｂａ：１，３−ジベンジリデンアセトン ＤＤＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＥ：ジメトキシエタン ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド ＥＡ：酢酸エチル ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミドヒドロクロライド Ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．：当量 Ｅｔ：エチル ＥｔＯＨ：エタノール ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート Ｈｅｘ：ヘキサン ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド Ｍｅ：メチル ＭｅＯＨ：メタノール ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＭＮＮＧ：１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン Ｍｓ：メタンスルホニル ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲまたはｎｍｒ：核磁気共鳴（分光法） Ｐｈ：フェニル ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン Ｐｒ：プロピル （Ｐｒｅｐ−）ＨＰＬＣ：（予備）高速液体クロマトグラフィー Ｐｙｒ：ピリジン Ｃｕ（ＴＢＳ）2中ＴＢＳ： ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＯＳＭＩＣ：トシルメチルイソシアニド
【００７５】 本発明においてアミノ基のカップリング反応のために使われる公知のカップリ
ング剤を使用することができる。これらのカップリング剤は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド・塩酸（ＥＤＣ）、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル
）−ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（
ＤＰＰＡ）、イソブチルクロロホルメート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール
−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＨＡＴＵ）などが含まれるが、但し、これらに制限されるものでは
ない。
【００７６】 上記で言及したように本発明に係る式（１）の化合物はＦＸａ阻害剤であり、
公知の化合物に比べてトロンビンに対する選択性に優れており、経口投与可能で
ある。従って、本発明の化合物は血液凝固予防及び血栓症の治療に有用である。
【００７７】 本発明はまた、式（１）の化合物またはその薬剤的に許容される塩を有効成分
として含有する血液凝固予防及び血栓症の治療用医薬組成物を提供することを他
の目的とする。
【００７８】 本発明の化合物を臨床的な目的で投与する場合に、一回の服用又は分割した服
用で当人に投与される一日あたりの総投与量は、体重１ｋｇ当たり０．００１ｍ
ｇ〜１０ｍｇの範囲が好ましいが、特定の患者に対する特定の服用水準は使われ
る特定の化合物、体重、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、
薬剤の組み合わせ及び疾患の重症度によって変化され得る。
【００７９】 本発明の化合物は、注射用製剤及び経口用製剤で投与できる。 注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知技術によって
適切な分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を使用して製造できる。使用され得る溶媒
としては、水、リンゲル液及び等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定オイルは通
常に溶媒または懸濁媒質として使用する。モノ−、ジ−グリセリドを含む無刺激
性固定オイルもこのような目的で使用され得、またオレイン酸のような脂肪酸が
注射用製剤に使用される。
【００８０】 固体の剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤が可能で、特に
カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤として製造すること
が望ましい。固体の剤形には本発明に係る式（１）の活性化合物をスクロース、
ラクトース、澱粉などのような一つ以上の不活性希釈剤；ステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤；崩壊剤；結合剤等とを賦形剤と混合させることによって製
造できる。
【００８１】 本発明に係る式（１）の化合物の特徴の一つは、この化合物を含有する医薬組
成物を経口型製剤に剤形化して経口投与する場合にも薬効を表わすという点であ
り、上記の事実はラットを実験動物として、薬物動態学的な実験により立証され
た。つまり、、本発明の医薬組成物をラットに経口投与した場合、薬物の濃度が
血中で長い間維持することが確認された。従って、従来ののトロンビン阻害剤と
比較して、経口用製剤として効果的に使うことができ、より有用である。
【００８２】 臨床的に投与して目的とする抗凝血効果及び血栓溶解効果を得るため、本発明
に係る式（１）の活性化合物と、血栓溶解剤及び血小板活性阻害剤の中から選択
された１種以上の成分とを同時に投与できる。本発明の化合物と混合して投与で
きる血栓溶解剤としては、ｔ−ＰＡ、ウロキナーゼ（Urokinase）、ストレプト
キナーゼ（Streptokinase）等が含まれ、血小板活性阻害剤は、アスピリン、チ
クロピジン（Ticlopidin）、クロピドロゲル（Clopidrogel）、７Ｅ３単一抗体(
single antibody)等が含まれる。
【００８３】 しかし、血栓の治療及び予防のための本発明に係る化合物を含有する製剤は、
上述したものに制限されるのではなく、血栓の治療及び予防に有用な製剤は全て
含まれ得る。
【００８４】 本発明は下記実施例及び実験例によってさらに詳しく説明するが、発明の範囲
がこれらによって制限されるものではない。
【００８５】
【発明の実施の形態】
＜シクロプロピル部位＞ 実施例１：３−ビニルベンゾニトリルの合成 ３−ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）
に溶かし、ビニルトリブチルスズ（１．７５ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）及び（ＰＰ
ｈ3）4Ｐｄ（５ｍｏｌ％）で処理し、８０℃で１６時間加熱した。反応液をエー
テルで希釈し、１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、真
空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより分離して表題化合物６７０ｍ
ｇ（収率９５％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.53 (
d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 17.4, 11.0 H
z, 1H), 5.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H),
【００８６】 実施例２：エチル シス−及びトランス−２−（３−シアノフェニル）−シクロ
プロパン−１カルボキシレートの合成 ３−ビニルベンゾニトリル（１３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍ
ｌ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＡｃ）2で処理し、溶液を０℃に冷却させ、エチルジア
ゾアセテート（４５６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。０℃で２０
時間攪拌した後、溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにより分離し表題化合物を
ジアステレオマー混合物として７４ｍｇ（収率３４％）得た。
【００８７】 実施例３：３−（３−シアノフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成 ３−ブロモベンゾニトリル（９．１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）とプロパギルアルコ
ール（２．８０ｇ，５０ｍｍｏｌ）とを窒素下ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かした後
、（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（５７７ｍｇ，１ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（４７６ｍｇ，５ｍｏ
ｌ％）及びＴＥＡ（１３．９４ｍｌ，２.０当量）で処理し、１００〜１１０℃
で１２時間反応させた。濃縮後、残留物を水に溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌ
×３）で抽出した。有機層をＫＩ水溶液（１００ｍｌ×２）、１Ｎ−ＨＣｌ（１
００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
、濾過、真空濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３，
ｖ／ｖ）により分離して表題化合物を５．１５ｇ（収率６５％）得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.43
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
【００８８】 実施例４：シス−３−（３−シアノフェニル）−２−プロペン−１−オールの合
成（リンドラー（Lindlar）触媒とシス水素化反応） ３−（３−シアノフェニル）−２−プロピン−１−オール（５．１４ｇ，３２
.７ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍｌ）に溶かし、リンドラー触媒（１ｇ）とキ
ノリン一滴で処理した。、反応物をパー水素化反応器（Parr Hydrogenator）で
４５ｐｓｉの水素圧力下に４．５時間反応させて表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (
d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H),
6.00 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
【００８９】 実施例５：シス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−メタノー
ルの合成（Ｅｔ2Ｚｎとのシクロプロパン化反応） ３口丸底フラスコにエチレンジクロライド（７７ｍｌ）を入れ、−１０℃に冷
却した。ジエチル亜鉛（４．５ｍｌ，２.０当量）を加えた。ヨードクロロメタ
ン（６．４ｍｌ，４.０当量）を３回に分けて入れ、１０分経過した後、シス−
３−（３−シアノフェニル）−２−プロペン−１−オール（３．５ｇ，２２．０
ｍｍｏｌ）をエチレンジクロライド（３３ｍｌ）に溶かした溶液を１０分かけて
加えた。０℃で１．５時間反応させた後、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応
を停止させた。通常の後処理に続いて、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：１，ｖ／ｖ）により分離して表題化合物を１.４７ｇ（収
率３９％）得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.54-7.49 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.
45 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.55 (m, 1H). 1.13 (m, 1H), 0.86
(m, 1H).
【００９０】 実施例６：シス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボン
酸の合成（シャープレス酸化反応） シス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−メタノール（２８
３ｍｇ，１.６３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4：ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝２：２：３の混合溶
媒１２．３ｍｌに溶かし、ＲｕＣｌ3Ｈ2Ｏ（１７ｍｇ，５ｍｏｌ％）及びＮａＩ
Ｏ4（１．０５ｇ，３当量）で処理し、常温で１時間攪拌した。１Ｎ−ＨＣｌ（
６当量）で反応を終了させた後、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ×３）で抽出−濃縮した
。残留物をエーテルに溶かして、セルライトでろ過し（ルテニウム不純物を除去
するため）、濃縮し、表題化合物を２３１ｍｇ（収率７５.７％）得た1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.53 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz
, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.46 (m, 1H).
【００９１】 実施例７：シス，シス−２−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチル-
シクロプロパン−１−カルボン酸ラクトンの合成（分子内シクロプロパン化反応
） Ｃｕ（ＴＢＳ）2（１９ｍｇ，５ｍｏｌ％）の還流トルエン（２０ｍｌ）溶液
に、シス−３−（３−シアノフェニル）−２−プロペン−１−イルジアゾアセテ
ート（２０８ｍｇ，０.９１５ｍｍｏｌ）−トルエン溶液（２０ｍｌ）をゆっく
り加えた後、１２時間還流させた。濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（
酢酸エチル：ヘキサン＝１：３，ｖ／ｖ）で分離して表題化合物を９８ｍｇ（収
率５４％）得た1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.60 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7
.8 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.99 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.66-
2.63 (m, 2H).
【００９２】 実施例８：ボロン酸の製造 ２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−ベンゼンボロン酸の合成（J. Med. Chem-199
9, 42, 2752-2759） ｔ−ブチルアミノスルホニルベンゼン（３０ｇ，０．１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（
３５０ｍｌ）に溶かし、０℃でｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍヘキサン溶液，１
３０ｍｌ）を３０分間加えた。反応物を１０℃で３０分間攪拌した。ここに内部
温度を３５℃以下に維持しながら、トリイソプロピルボレート（３６ｇ）を加え
た。１時間攪拌後、氷浴で冷却させた後、１Ｎ ＨＣｌ（２２８ｍｌ）で処理し
て１日中攪拌した。反応物をエーテル（２００ｍｌ×３）で抽出した後、有機層
を再び１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ×３）で抽出した。６Ｎ ＨＣｌを使用して
水層のｐＨを１に酸性化した後、再びエーテル（２００ｍｌ×３）で抽出、硫酸
マグネシウムで乾燥し、白色固体状の表題化合物を１８ｇ（収率５０％）得た。 上記と同様の方法で下記ボロン酸誘導体を合成した。 ２−メチルチオ−ベンゼンボロン酸1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.26 (m, 3H), 6.
53 (br, 2H), 2.50 (s, 3H). ２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−ベンゼンボロン酸1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8
.7, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 1.18 (s, 9H). ２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチル−ベンゼンボロン酸1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (d
, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (s, 9H
).
【００９３】 実施例９：スズ化合物の製造 ２−トリブチルスズベンゾニトリルの合成 ２−ブロモベンゾニトリル（５．０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５
０ｍｌ）と無水エーテル（５ｍｌ）溶液に−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．７５
Ｍ ヘキサン溶液，９．８８ｍｌ）を５分間添加した後、５分間攪拌した。トリ
ブチルスズクロライド（９．１３ｇ）を加えて、室温で反応物を３０分間攪拌し
た。水で反応を停止した後、反応物を濃縮した。ＥＡ（４０ｍｌx３）で抽出し
、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、引き続いてフラッシュクロマトグラフィー（Ｈ
ｅｘ．：ＥＡ＝５０：１）により分離して無色オイル状の表題化合物９.８ｇ（
９０％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 1.56 (m, 6H), 1.34 (m, 6H), 1.22 (m, 6H
), 0.88 (m, 9H).
【００９４】 ３−トリブチルスズ−ベンゾニトリルの合成 ３−ブロモベンゾニトリル（９．１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０
ｍｌ）及び無水エーテル（１２ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下−１００℃（液体Ｎ2
／エーテル）でｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍ，Ｈｅｘ中，２２．７ｍｌ）をゆ
っくり添加した。５分後、トリブチルクロライド（１４．２４ｍｌ，１.０５当
量）を添加して、反応物を０℃で３０分間攪拌した。〜２５ｍｌに濃縮した後、
反応物をヘキサン（２００ｍｌ）で抽出し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、乾
燥させて（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。２％ＥＡヘキサン溶液を用いたフラッシュ
クロマトグラフィーにより分離し黄色オイルとして表題化合物１７．６７ｇ（９
０％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.71 (dd, J = 0.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7
.56 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.51 (m, 6H), 1.32 (m, 6H), 1.06
(m, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 9H). 次の有機スズ中間体を同様に製造した。 ４−トリブチルスズベンゾニトリル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.56 (s, 4H), 1.51 (m, 6H), 1.31 (m, 6H), 1.08
(m, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 9H). ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニルトリブチル酒石酸塩 ２−トリブチルスズ−ピリジン ２−ブロモピリジン（０．５７ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）、Ｍｇ（３６０ｍｇ，１
５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（０.５７ｍｌ、６.６ｍｍｏｌ）、及び
ビストリブチルスズオキサイド（３．０６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の混合物の無水
ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＮ2下に４５℃で１．５時間超音波処理した。反応停
止（水で）し、ＥＡで抽出して、乾燥濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィ
ーにより分離し表題化合物１．１ｇ（５０％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.3, 1.
9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 1.49-1.28 (m, 1
2H), 0.92-0.86 (m, 15H). 次の有機スズ中間体を同様に製造した。 ３−トリブチルスズ−ピリジン（収率９２％）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.59 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 1H), 7
.73 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 1.53 (m, 6H), 1.33 (m, 6H), 1.10 (m, 6H), 0.8
8 (t, J = 6.9 Hz, 9H). ４−トリブチルスズ−ピリジン（収率４０％）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.5 Hz,
2H), 1.40-1.30 (m, 12H), 0.95-0.86 (m, 15H).
【００９５】 実施例１０：鈴木反応（Suzuki reaction） メチル ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−ベンゾエートの合
成 ２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−ベンゼンボロン酸（２５０ｍｇ，０．９６
５ｍｍｏｌ）とメチル ４−ブロモベンゾエート（１７２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ
）の脱気ＤＭＥ（５ｍｌ）溶液と２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液（１．５ｍｌ）を窒素雰
囲気下でＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（４６ｍｇ，５ｍｏｌ％）により処理し還流させた。
１．５時間反応させた後、従来の後処理及びフラッシュクロマトグラフィーによ
り表題化合物を定量的な収率で得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.59-7.50 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s,
1H), 1.02 (s, 9H). 次のビアリール化合物を同様に製造した。 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチルチオフェニル）−アニ
リン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.42-7.18 (m, 8H), 6.54 (s, 1H), 2.35 (s, 3H),
1.52 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−フェニル）−アニリン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.14 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7
.42 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz
, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.70 (s, 1H), 0.98 (s, 9H). ２−アミノ−５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−フェニル）−ピリジン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.5
6 (br s, 2H), 3.74 (s, 1H), 1.04 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−アニリン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2
H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.
79 (br s, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−アニリン 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.14 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.
7 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.68 (s, 1H), 0.98 (s, 9H). メチル ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−ベ
ンゾエート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (s, 3H),
3.45 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.00 (s, 9H). メチル ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−
ベンゾエート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.19 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.
3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 1.02 (s, 9H).
【００９６】 実施例１１：スティレ（stille）反応 ２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−ベンゾニトリルの合成 ２−トリブチルスズベンゾニトリル（３９２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ブロモベンゼン（２７２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）
、Ａｇ2Ｏ（２３１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（５８ｍｇ，５ｍ
ｏｌ％）の混合物のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を常温で３時間の間攪拌した。反応物
をセライトで濾過して濃縮させた。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：９）により分離して表題化合物を１７５ｍｇ（収率６０％）得
た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49-7.
47 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 1.53 (s, 9H). 次の化合物を同様に製造した。 ２−アミノ−５−（２−シアノフェニル）−ピリジン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.24 (s, 1H), 7.75-7.40 (m, 5H), 6.61 (m, 1H),
4.65 (s, 2H). ３−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル）−ピリジン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.6, 1.
4 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.4
7 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 1.5
3 (s, 9H). Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メタンスルホニルフェニル）
−アニリン1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). メチル ４−（２−シアノフェニル）−ベンゾエート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7
.49 (m, 1H), 3.95 (s, 3H). Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル４−（２−シアノフェニル）−アニリン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49-7.
47 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
【００９７】 実施例１２：ビアリールカップリング後の変換（加水分解、Ｂｏｃ基及びｔ−ブ
チル基の除去） ａ）加水分解 対応するエステルの通常の加水分解によって次のカルボン酸を製造した。 ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−安息香酸1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5
.86 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）安息香酸1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.21 (1H), 8.00 (2H), 7.60-7.35 (m, 5H), 5.92 (
1H), 1.17 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−安息香酸 1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.23 (dd, J = 9.2 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7,
2.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 1.21 (s, 9H). ４−（２−シアノフェニル）−安息香酸1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz
, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.63 (m, 1H).
【００９８】 ｂ）Ｂｏｃ基の除去 ４−（２−シアノフェニル）−アニリン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル４−（２−シアノフェニル）−アニリンをＴＦＡ
／ＣＨ2Ｃｌ2で処理して上記化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (d
, J = 7.8, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47 (br s, 2H).
【００９９】 ｃ）スルホンアミド中のＮ−ｔ−ブチル基の除去 １００％トリフルオロ酢酸で、〜２０時間処理し、ｔ−ブチルアミノスルホニ
ル部位中のｔ−ブチル基を除去した。
【０１００】 単純ビアリール型ｔ−ブチルアミノスルホニル基だけでなく、同一の基を持っ
たより複雑で高度な中間体も同様に処理することができた。大部分の場合に脱保
護された化合物は特性評価せず、次の段階に直接使われた。 次の化合物を同様に製造した。 ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−安息香酸1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz
, 2H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H). ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−安息香酸1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.93 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41
(d, J = 8.3 H, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
【０１０１】 実施例１３：ビアリールカップリング後の変換（スルホンへのｍＣＰＢＡ酸化反
応、分解反応等） ａ）ｍＣＰＢＡ酸化反応 対応するスルフィドの標準的なｍＣＰＢＡ酸化反応によって次のスルホンを製
造した。 ４−［２−メタンスルホニル−（１，３，４）−トリアゾール−１−イル］−フ
ェニル シス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサ
ミド1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.54 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.
61 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.34 (m, 1H),
1.72 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メタンスルホニルフェニル）
−アニリン 公知方法によって表題化合物を製造した（ＷＯ９８−２８２８２）。
【０１０２】 ｂ）分解反応 ２−（３−シアノフェニル）−アニリン ２−（３−シアノフェニル）−安息香酸のクルチウス（Curtius）反応及び加
水分解で上記化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.77 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.63 (m
, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.84
(m, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (br, 2H).
【０１０３】 実施例１４：１−（４-アミノフェニル）−２−メチルチオ−（１，３，４）−
トリアゾールジヒドロクロライドの合成 ａ）４−アセチルアミノフェニルチオシアン酸塩の合成 ０℃で４−アセチルアミノアニリン（２０ｇ，０．１３３ｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（４００ｍｌ）溶液をＥｔ3Ｎ（４２．５ｍｌ，２．３当量）で処理した後、
ＣＳ2（９．６ｍｌ，１．２当量）を滴加した。常温で２日間攪拌した後、反応
物を０℃に再冷却し、ＣｌＣＯ2Ｅｔを滴加した。混合物を常温で４時間攪拌し
た後、濃縮した。通常の後処理に続きＴＨＦ−エーテル中で粉砕して表題化合物
２１．７ｇ（８４．３％）を得た.
【０１０４】 ｂ）１−（４−アセチルアミノフェニル）−２−メルカプト−（１，３，４）−
トリアゾールの合成 ４−アセチルアミノフェニルチオシアネート（４.９３ｇ，２５．６ｍｍｏｌ
）とホルムヒドラジド（１．６１ｇ，１．０５当量）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液
を１時間還流させた後（ＴＬＣ分析）、濃縮した。残留物に水（８０ｍｌ）とＫ
ＯＨ（２．２ｇ，１．３当量）を添加した後、９０〜１００℃で１時間加熱した
。０℃に冷却した後、混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（３５ｍｌ）でゆっくり処理した。
次いで０℃で３０分間攪拌した。固体の濾過の後に、Ｎ2下で乾燥させ、表題の
化合物５.６３ｇ（９３.６％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.2
Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
【０１０５】 ｃ）１−（４−アセチルアミノフェニル）−２−メチルチオ−（１，３，４）−
トリアゾールの合成 １−（４−アセチルアミノフェニル）−２−メルカプト−（１，３，４）−ト
リアゾール（４．６６ｇ，２０.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液をＣＨ3 Ｉ（１．３６ｍｌ，１．１当量）でゆっくり処理し、１時間攪拌した。濃縮した
後、残留物を１Ｎ−ＮａＯＨで中和した。濾過して乾燥させ、表題の化合物４．
０５ｇ（８１．６％）を得た.1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7
Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
【０１０６】 ｄ）１−（４−アミノフェニル）−２−メチルチオ−（１，３，４）−トリアゾ
ールジヒドロクロライドの合成 ２Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ）内１−（４−アセチルアミノフェニル）−２−メ
チルチオ−（１，３，４）−トリアゾール（３．６２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）の
混合物を１５時間還流した後、濃縮した。ＴＨＦ−エーテル中で残留物を粉砕し
て表題の化合物３．６６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ，９０％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.08 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 2.6
4 (s, 3H).
【０１０７】 実施例１５：１−（４−アミノフェニル）−２−メチルチオ−イミダゾールジヒ
ドロクロライドの合成 ａ）Ｎ１−（２，２−ジメチルエチル）−Ｎ３−（４−アセチルアミノフェニル
）−チオウレア及び１−（４−アミノフェニル）−２−メルカプト−イミダゾー
ルの合成 ４−アセチルアミノフェニルチオシアネート（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）と
２，２−ジメトキシエチルアミン（１．２ｍｌ，１．１当量）のＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）溶液を１時間還流した後、濃縮した（ＮＭＲ Ａ）、３Ｎ−ＨＣｌ（１２０
ｍｌ）で残留物を１．５時間還流した。濃縮した後、残留物を無水エーテルで粉
砕して所望のイミダゾール（ＮＭＲ Ｂ）２．１６ｇ（９５％）を得た。1 H-NMR of A (500 MHz, DMSO-d6)δ9.92 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.51 (m,
3H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (s, 6H),
2.02 (s, 3H).1 H-NMR of B (500 MHz, DMSO-d6)δ12.45 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2
H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
【０１０８】 ｂ）１−（４−アミノフェニル）−２−メチルチオ−イミダゾールの合成 １−（４−アミノフェニル）−２−メルカプト−イミダゾールジヒドロクロラ
イド（２．１６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液をＣＨ3Ｉ（０
．９５ｍｌ，１．２当量）でゆっくり処理した。常温で１時間攪拌した後、反応
物をＥｔ3Ｎで中和し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより分離し
表題化合物１．１７ｇ（５.７ｍｍｏｌ，６０％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz
, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H).
【０１０９】 実施例１６：ジアステレオマーシクロプロパンカルボン酸のアミンとのカップリ
ング ３−シアノベンジル シス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１
−カルボキサミド（極性の高い異性体）及び３−シアノベンジル トランス−２
−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド（極性の低い
異性体）の合成 ジアステレオマーの２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カル
ボン酸（２８４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を０℃でジイ
ソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ，４．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０７
ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４３６ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）で順次
処理した。１０分後、３−シアノベンジルアミンヒドロクロライド（２８０ｍｇ
，２．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えて混合物を常温で１５時間攪拌した。揮発物
を高真空ロータリーエバポレーターで除去し、残留物を通常の方法で後処理した
。カラムクロマトグラフィーにより、トランス化合物１７０ｍｇ（０．５０３ｍ
ｍｏｌ）とシス化合物１７０ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）を得た（全収率７０％
）。 シス異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.51-7.25 (m, 8H), 6.08 (m, 1H), 4.
41 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.38
(m, 1H). トランス異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.58-7.33 (m, 8H), 6.06 (m, 1H)
, 4.58-4.46 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.30 (m, 1H).
【０１１０】 実施例１７：４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ト
ランス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド及
び４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（
３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミドの合成 ２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ
，０．８０１ｍｍｏｌ）のエチレンジクロライド（１０ｍｌ）溶液をチオニルク
ロライド（０．５９ｍｌ，１０当量）で処理した後、３時間還流加熱して濃縮さ
せた。無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解された粗生成物酸クロライドをジイソプロピルエチ
ルアミン（０．７０ｍｌ，５当量）の存在下に４−（２−ｔ−ブチルアミノスル
ホニルフェニル）アニリン（２５６ｍｇ，１．０５当量）と反応させた。通常の
後処理に続きフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１，
ｖ／ｖ）で分離してシス生成物１６８ｍｇ（４４％）及びトランス生成物１７８
ｍｇ（４７％）を得た。 トランス異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06
(s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.39
(m, 3H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.96 (m,
1H), 1.77 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.00 (s, 9H). シス異性体：1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.15 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1
H), 7.56-7.32 (m, 10H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.54 (m,
1H), 2.19 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). 次の中間体を同様に合成した。 ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル
トランス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド
（極性の低い異性体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (d
, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (m, 3H),
7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1
.93 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.00 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル
シス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド（極
性の高い異性体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.56
(s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 3H)
, 7.24 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H),
2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−シアノフェニル）−
シクロプロパン−１−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.53-7.
34 (m, 9H), 2.57 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−シアノフ
ェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.21 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7
.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 4H), 2.
65 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). ４−［２−メチルチオ−（１，３，４）−トリアゾール−１−イル］−フェニル
シス−２−（３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.49 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.
62-7.57 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.6
5 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.40 (m, 1H).
【０１１１】 実施例１８：４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（
３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド（ＴＦＡ処理） ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（
３−シアノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド（１００ｍｇ）を
１００％ＴＦＡ（７ｍｌ）で、〜６時間処理して表題の化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59-7.
26 (m, 11H), 4.36 (br, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.
51 (m, 1H).
【０１１２】 実施例１９：アミンによるラクトン開環 ４−（２−シアノフェニル）−フェニル［１，２］−シス−［２，３］−シス−
２−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチル-シクロプロパン−１−カ
ルボキサミド ジイソプロピルアミン（６２ｍｇ，１．２５当量）の無水テトラヒドロフラン
（５ｍｌ）溶液に-７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．３１Ｍ，０．２５５Ｍｌ）を加
えて、５分間攪拌した。４−（２−シアノフェニル）−アニリン（１０５ｍｇ，
１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液をＬＤＡ溶液に加えた。
反応物にシス−２−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチル-シクロプ
ロパン−１−カルボン酸ラクトン（９８ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液をゆっくり加え、−７８℃で３０分間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）を加え、反応物を常温に温めた。飽和塩化アン
モニウム（１０ｍｌ）を加えた。通常の後処理（酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で
抽出）、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１
）により分離して表題化合物１０９ｍｇ（５６．５％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.
58 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 5H), 7.44-7.37 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.84 (m,
1H), 2.77 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). ＜ピロール部位＞
【０１１３】 実施例２０：エチル ４−（３−シアノフェニル）−２−ブテノアート及びその
３−ブテノアート異性体 無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）内Ｐｄ（ｄｂａ）2（２６７ｍｇ，３モル％）とトリ
フェニルホスフィン（２４３ｍｇ，６モル％）を窒素下に常温で５分間攪拌して
触媒溶液を作った。触媒溶液に無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させたエチル ４
−ブロモクロトネート（２．１４ｍｌ，１５.５ｍｍｏｌ）と３−シアノフェニ
ルトリブチルスズ（６．１０ｇ，１.０当量）を加えた。４８時間還流させ、反
応物を濃縮した。残留物をエーテル（６０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）に溶かし、Ｋ
Ｆ（２０ｇ）で処理し、３０分間攪拌した。生成された固体をろ過して捨て、濾
液を通常の方法で後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（２−＞４−＞６
％酢酸エチル／ヘキサン）により分離して表題化合物（２．１４０ｇ，６２％）
を混合物状態として得た。 エチル ４−（３−シアノフェニル）−２−ブテノアートの1H-NMR (500 MHz, C
DCl3)δ 7.54 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.02 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H
), 5.80 (dt, J = 15.6, 1.9 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (dd,
J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノフェニル）−３−ブテノアートの1H-NMR (500 MHz, C
DCl3)δ 7.52-7.46 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 7.8,
11.0 Hz, 1H), 5.91 (dt, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.4 Hz, 2H)
, 4.05 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 次の化合物を同様に製造した。 エチル ４−（４−シアノフェニル）−２−ブテノアート及びその３−ブテノア
ート異性体
【０１１４】 実施例２１：エチル３−（３−シアノフェニル）アクリレート ３−シアノベンズアルデヒド及びトリエチルホスホノアセテートの通常のウィ
ッティヒ（Wittig）反応により（ＮａＨ，ＴＨＦ，ＬｉＣｌ，ＲＴ）、表題化合
物を得た（＞９０％）。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.
62 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.28 (q
, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 次の化合物を同様に製造した。 エチル３−（４−シアノフェニル）アクリレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m
, 1H), 7.63 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J =
16.1 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１１５】 実施例２２：エチル ４−［３−シアノベンジル］−ピロール−３−カルボキシ
レート エチル ４−（３−シアノフェニル）−２−ブテノアートとエチル ４−（３
−シアノフェニル）−３−ブテノアートの混合物（２．１３ｇ，９．９０ｍｍｏ
ｌ）とＴＯＳＭＩＣ（２．１５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶
液を窒素下にＮａＨ（４４０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ、鉱油内６０％分散物）で処理
した。１時間常温で攪拌した後、反応物を濃縮した。通常の後処理とフラッシュ
クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物（１．８
０ｇ，６２％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.44 (br, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.34 (m, 1H),
6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.25
(t, J = 6.9 Hz, 3H). 次のピロール中間体を同様に製造した。 エチル ４−［４−シアノベンジル］−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.36 (br, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (
m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
, 4.15 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−ベンジル−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.28(br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 5H)
, 6.32 (s, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9
Hz, 3H). エチル ４−［４−メトキシカルボニルベンジル］−ピロール−３−カルボキシ
レート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.31 (br, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (
m, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
, 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−［４−ブロモフェニル］−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.62 (br, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 6.74 (pseudo t, J = 2.8, 2.3 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−［３−ブロモフェニル］−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.64 (br, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 3H), 7.49 (
m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.20 (pseudo t, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 6.77 (p
seudo t, J = 2.8, 2.3 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.
9 Hz, 3H). エチル ４−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）−ベンジル］−ピロール−
３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.24 (br, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.3
5 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 4.00 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１１６】 実施例２３：１−（４−シアノフェニル）−２−プロペン−１−オール ４−シアノベンズアルデヒド（１０．５ｇ，８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１
２０ｍｌ）溶液にＮ2下に７８℃で、ビニルマグネシウムブロマイド（１００ｍ
ｌ，１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，１．２５eq）をゆっくり加えた。添加後、反応物
を−５０℃〜−６０℃で、〜１時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）を加え
、反応物を冷却させた後、濃縮した。通常の後処理とカラムクロマトグラフィー
（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝８：１−４：１）により表題化合物（１０．２ｇ，８０％）
を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 5.96 (m, 1H), 5.37 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.27-5.22 (m, 2H). 次の化合物を同様に製造した。 １−（４−メトキシカルボニルフェニル）−２−プロペン−１−オール1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 6.01 (m, 1H), 5.36 (d. J =17.0 Hz, 1H), 5.26-5.21 (m, 2H), 3.90 (s,
3H). １−（３−シアノフェニル）−２−プロペン−１−オール
【０１１７】 実施例２４：３−（４−シアノフェニル）−１−クロロ−２−プロペン １−（４−シアノフェニル）−２−プロペン−１−オール（１０．２ｇ，６４
ｍｍｏｌ）のエチレンジクロライド（７０ｍｌ）溶液をＳＯＣｌ2（２２．８ｇ
，３.０当量）で処理した後、混合物を８５℃で２時間加熱した。濃縮した後、
通常の後処理（１０：１ ヘキサン／酢酸エチルで抽出）とフラッシュクロマト
グラフィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝１０：１）により表題化合物（１０．６ｇ，９３
％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 6.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 15.6, 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d
, J = 6.9 Hz, 2H). 次の中間体を同様に製造した。 ３−（４−メトキシカルボニルフェニル）−１−クロロ−２−プロペン1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 6.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 2H),
3.91 (s, 3H). ３−（３−シアノフェニル）−１−クロロ−２−プロペン
【０１１８】 実施例２５：エチル ４−（４−シアノフェニル）−３−ブテノアート ３−（４−シアノフェニル）−１−クロロ−２−プロペン（１０．６ｇ，６０
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１３４ｍｇ，１ｍｏｌ％）及びＫ2ＣＯ3（１４
．４ｇ，３．０当量）のＥｔＯＨ（６５ｍｌ）溶液を準備した。ＣＯ（ｇ）をこ
の溶液に３時間バブルリングした。ろ過した後（セライト）、濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝８：１）により分離し表題化合物（１
０．９ｇ，８５％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.44 (dt, J = 16.1, 6.4 Hz, 1H), 4.18 (q
, J = 6.9 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 次の中間体を同様に製造した。 エチル ４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−ブテノアート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.42 (dt, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H), 4.18 (q
, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 1.28 (t
, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノフェニル）−３−ブテノアート
【０１１９】 実施例２６：３−ブロモメチル ４−ｔ−ブチルオキシ−ベンゾニトリルの合成
ａ）３−メチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル 脱気ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ヨード−２−メチルフェノール（１０．０ｇ
，４２．７ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（４．２ｇ，１．１当量）の混合物を２時間還
流した。冷却した後、混合物をセライトを通じてろ過させ、濾液を濃縮した。酢
酸エチルで抽出後、処理して表題化合物５．６ｇ（収率９８％）の褐色固体を得
て、直ちに次の反応に使用した。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
【０１２０】 ｂ）３−メチル−４−ｔ−ブチルオキシ-ベンゾニトリル ３−メチル−４−ヒドロキシ-ベンゾニトリル（１.４４ｇ，１０．８ｍｍｏｌ
）を溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2：シクロヘキサン １：２，６０ｍｌ）に溶解した溶液を
ｔ−ブチルトリクロロイミデート（８．６５ｇ，４.０eq）（Ref.：Tetraheron
Letter, 29, 2483, 1988）で処理した。ここにＢＦ3ＯＥｔ2（２００μＬ）を加
えて一晩攪拌した。通常の後処理とフラッシュクロマトグラフィーにより０．９
６ｇの３−メチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルと０．６４ｇ（収率３１％
）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.43 (s, 1H0, 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d
, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０１２１】 ｃ）３−ブロモメチル-４−ｔ−ブチルオキシ−ベンゾニトリル ３−メチル-４−ｔ−ブチルオキシ−ベンゾニトリル（４．４４ｇ，２３．５
ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（３０ｍｇ）とＮＢＳ（４．１８ｇ，１.０eq）のＣＣｌ4 （２００ｍｌ）溶液を３時間還流した。得られたスクシニミドを濾過除去して、
濾過液を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーにより分離し２．９ｇ（４
６％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.
9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
【０１２２】 実施例２７：ピロールのＮ−アルキル化 エチル ４−ベンジル−１−（４−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキ
シレート エチル ４−ベンジル−ピロール−３−カルボキシレート（１１９ｍｇ，０．
５２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液をＮ2下に０℃、ＮａＨ（２４ｍ
ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後に、４−シアノベンジルブロマイ
ド（１１３ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をゆっくり
加えて溶液を０℃で３時間攪拌した。抽出後処理とフラッシュクロマトグラフィ
ーにより分離し１７３ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29-7.13 (m, 8H), 6.
28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s,
2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 次の化合物を同様に製造した。 エチル ４−ベンジル−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキ
シレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.59 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 8H),
6.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (
s, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノベンジル）−１−ベンジル−ピロール−３−カルボキ
シレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.47-7.43 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.13 (d,
J = 7.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.
9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−ベンジル−ピロール−３−カルボキ
シレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 6H), 7.
12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (q,
J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−１−（３−シアノベンジル）
−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (d
, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (q, J =
6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−１−（３−シアノベンジ
ル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.00 (
s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.25 (t, J
= 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノベンジル）−１−（１−ナフチルメチル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.91-7.83 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46-7.43
(m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 1
H), 5.47 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.22 (t, J = 6
.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノベンジル）−１−（２−ナフチルメチル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.84-7.80 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.43 (m,
5H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s,
2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノフェニル）−１−（１−ナフチルメチル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.93-7.88 (m, 3H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.56-7.45
(m, 5H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (s,
2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノフェニル）−１−（２−ナフチルメチル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.86-7.82 (m, 3H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.67 (s,
1H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.
73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t,
J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノベンジル）−１−（４−ビフェニルメチル）−ピロー
ル−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.58-7.55 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 5H), 7.37-7.33
(m, 3H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2
H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz,
2H), 7.47 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.28 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.19 (
q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノベンジル）−１−（４−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H),
7.19 (d, 2H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 H
z, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 4H),
6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (
s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（４−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5
.05 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz
, 3H). エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノ−６−メトキシ−ベン
ジル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.
29 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 4.97 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.24 (t, J =
6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（５−シアノチオフェン−２−メチ
ル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 4.1 Hz,
1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.
7 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 4.11 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）−ベンジル］−１−（３−
シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.78 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.3 H
z, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.56-3.33
(m, 4H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−ブロモフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63-7.60 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.37
(m, 4H), 7.19 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.20 (q,
J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 4H), 7.
40-7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.1
0 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−シアノ−６−ｔ−ブチルオキ
シ−ベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.54 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.0
0 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz,
3H).
【０１２３】 実施例２８：ピロール骨格における芳香族基の拡張 エチル ４−［４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル］
−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート エチル ４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート（１．３９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、２−ｔ−ブチルアミ
ノスルホニル−ベンゼンボロン酸（８７４ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ
ｈ3Ｐ）4（１９６ｍｇ，５ｍｏｌ％）、ｎ−Ｂｕ4ＮＢｒ（５５ｍｇ，５ｍｏｌ
％）及び２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（３．４ｍｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液を５時間
還流した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄して乾燥させ、濃縮した。油
性残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより分離し４８０ｍｇ（５２％）の
表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 5H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.3
5 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.23 (q,
J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H). 次の中間体を同様に製造した。 エチル ４−［４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチル−フェニル
）−フェニル］−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキシレー
ト1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.2
5 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.23 (q
, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H),
1.00 (s, 9H). エチル ４−［４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニ
ル）−フェニル］−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキシレ
ート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.17 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.
8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 2H
), 7.14 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H
), 5.14 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.28 (t, J = 6.
9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H). エチル ４−［４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル］
−１−（３−シアノ−６−ｔ−ブチルオキシベンジル）−ピロール−３−カルボ
キシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.
49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2
.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 1.28 (
t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H). エチル ４−（４−ビフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３
−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63-7.55 (m, 7H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45-7.40
(m, 4H), 7.33 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (q,
J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−ビフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３
−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.69 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.50-7.46 (m,
4H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s,
2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−［４−（２−ピリジル）−フェニル］−１−（３−シアノベンジル
）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7
.50 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.12
(s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１−（３−シアノベンジル
）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 1.
9 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.69-7.41 (m, 9H), 7.36 (m, 1H), 6.71(d, J = 2.
8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz,
3H).
【０１２４】 実施例２９：ピロール中間体の加水分解 ａ）ＢＢｒ3法：４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−
ピロール−３−カルボン酸の合成 エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート（１．５０ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５
ｍｌ）溶液を−１５℃で、ＢＢｒ3（１．１５ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）で処理
し、溶液をゆっくり常温まで加熱しながら３．５時間攪拌した。反応物を−７８
℃に冷却した後、水で反応を停止した。抽出後処理して１．１８ｇ（８５％）の
表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (m
, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.13 (
s, 2H).
【０１２５】 ｂ）ｎ−Ｂｕ4ＮＯＨ方法：エチル ４−（４−カルボキシベンジル）−１−（
３−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート エチル ４−（４−メトキシカルボニル-ベンジル）−１−（３−シアノベン
ジル）−ピロール−３−カルボキシレート（２．８ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３０ｍｌ）溶液をｎ−Ｂｕ4ＮＯＨ（５５〜６０％ ｉｎ Ｈ2Ｏ，４．６
６ｍｌ，１.０eq）で処理した後、７時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌで中和した後
、反応物を濃縮した。酢酸エチルで抽出後処理して２．５５ｇ（９５％）の表題
化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 5.01 (s, 2H
), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 次の化合物を方法ｂ）によって製造した。 エチル ４−（４−カルボキシフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロ
ール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 4H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1
H), 5.11 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１２６】 実施例３０：エステルとアミドの製造 ａ）エステル：イソプロピル４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベ
ンジル）−ピロール−３−カルボキシレート ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３−カ
ルボン酸（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液をＳＯ
Ｃｌ2（０．２１ｍｌ，２．９３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１時間還流した
。濃縮した後、残留物をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解させ３０分間加熱
還流した。濃縮して１１２ｍｇ（１００％）の表題化合物を得た.1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.62-7.45 (m, 4H), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.28 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.21 (d, J =
6.5 Hz, 6H). 次のエステルを同様に製造した。 ｎ−プロピル４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロ
ール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63-7.46 (m, 4H), 7.37-7.30 (m, 5H), 6.27 (s,
1H), 5.03 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). イソブチル４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロー
ル−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.47 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.03 (s,
2H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 0.92 (d, J =
6.9 Hz, 6H). シクロプロピルメチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジ
ル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz,
2H), 7.46 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 6.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (s,
2H), 4.14 (s, 2H), 3.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.52 (m, 2H)
, 0.26 (m, 2H). ｎ−ブチル４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロー
ル−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61-7.46 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.27 (s,
1H), 5.03 (s, 2H), 4.13 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.92 (t, J
= 7.3 Hz, 3H). エチル ２−［４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピ
ロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.47 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.67 (
s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
. メチル ４−（３−シアノベンジル）−１−（４−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.
37-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.3
0 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). イソプロピル４−（３−シアノベンジル）−１−（４−シアノベンジル）−ピロ
ール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.36-7.
31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.09 (m,
1H), 5.06 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 6H). エチル ２−［４−（３−シアノベンジル）−１−（４−シアノベンジル）−ピ
ロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.
19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.67 (s,
2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１−（３−シアノベンジル
）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.70 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 6
.9 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１２７】 ｂ）アミド：エチル ４−（４−メチルアミノカルボニル−ベンジル）−１−（
３−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート エチル ４−（４−カルボキシベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロ
ール−３−カルボキシレート（８０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液をＳＯＣ
ｌ2（１１８ｍｇ，５．０当量）で処理した後、１時間加熱還流した。濃縮した
後、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＮＨ2（１ｍｌ，１０当量
）で処理し、常温で２時間攪拌した。抽出後処理とフラッシュクロマトグラフィ
ーにより８３ｍｇ（８０％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.45 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 6.20 (s, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.00
(s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.99 (d, J = 5.1 Hz, 3H
), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 次のアミドを同様に製造した。 エチル ４−（４−アミノカルボニルベンジル）−１−（３−シアノベンジル）
−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 (br, 1H)
, 5.55 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 1
.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−シアノベ
ンジル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 9m, 1H), 7.34-7.
24 (m, 7H), 6.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 4.10 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
. エチル ４−（４−フェニルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−シアノベ
ンジル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.83 (br, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (
d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37-7.33 (m
, 5H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.26 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.2
8 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−ベンジルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−シアノベ
ンジル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.45 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 10H), 6.36 (br, 1H), 6.19 (d, J = 2.3 H
z, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
, 4.12 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３−カ
ルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.60-7.44 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.09 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.46 (br, 2H), 5.01 (s, 2H),
4.14 (s, 2H). メチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61-7.44 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 4H), 6.97 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.54 (br, 1H), 5.01 (s, 2H),
4.14 (s, 2H), 2.85 (d, J = 4.6 Hz, 3H). エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール
−３−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61-7.44 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.00 (s,
1H), 6.31 (s, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.34 (m, 2
H), 1.10 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ジエチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロー
ル−３−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.60-7.43 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 4H), 6.68 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3
.32 (m, 4H), 1.03 (m, 6H). ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピロール−３−カ
ルボン酸モルホリンアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.35 (m
, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 8H). エチル ２−［４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピ
ロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.59-7.43 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.11 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.17 (br, 1H), 5.00 (s, 2H),
4.19 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ２−［４−（３−シアノベンジル）−１−（４−シアノベンジル）−ピ
ロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.
35 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H),
4.12 (s, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（４−フェニルアミノカルボニルフェニル）−１−（３−シアノベ
ンジル）−ピロール−３−カルボキシレート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65-7.
63 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4
H), 7.14 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6
.9 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１２８】 ｃ）エチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノベンジル）−１−（３
−シアノベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート（カルバメート）の合成 エチル ４−（４−カルボキシベンジル）−１−（３−シアノベンジル）−ピ
ロール−３−カルボキシレートを加熱しながら、従来のクルチウス転位によって
ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミン及びベンジルアルコールと反応
させて表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 11H), 7
.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (br, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.97
(s, 2H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3
H).
【０１２９】 実施例３１：誘導体（ｔ−ブチル基の除去：Ｏ−ｔ−Ｂｕ＋Ｎ−ｔ−Ｂｕ） ａ）エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノ−６−ヒドロキシ
−ベンジル）−ピロール−３カルボキシレートの合成（Ｏ−ｔ−Ｂｕ基の除去）
ＣＨ2Ｃｌ2中のエチル ４−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノ−６−
ｔ−ブチルオキシベンジル）−ピロール−３−カルボキシレートをトリフルオロ
酢酸で処理して表題化合物（１００％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.3, 2.
3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d,
J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.9
9 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz,
3H).
【０１３０】 ｂ）スルホンアミドでのＮ−ｔ−ブチル基の除去 Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミドを１００％トリフルオロ酢酸で、〜２０時間処理
して所望の生成物を定量的に得た。 ＜ビフェニル部位＞
【０１３１】 実施例３２：メチル２−（４−シアノフェニル）−ベンゾエート ４−ブロモベンゾニトリル（４．１６ｇ，１．２当量）の無水ＴＨＦ（２５ｍ
ｌ）−無水エーテル（５ｍｌ）溶液にＮ2下に−１００℃でｎ−ＢｕＬｉ／ヘキ
サン溶液（１０．９ｍｌ，２．２Ｍ，１．０５当量）をフラスコの壁面を通じて
２分間加えた（オレンジ−黄色）。３分後に、この溶液を無水ＺｎＢｒ2（５．
１５ｇ，１．２当量，炎で新しく真空−乾燥される）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）
溶液に移した後、１５分間攪拌した（黄色っぽい透明な溶液，溶液Ａ）。一方、
Ｐｄ（ｄｂａ）2（３２９ｍｇ，３ｍｏｌ％）及びトリフェニルホスフィン（３
００ｍｇ，６ｍｏｌ％）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中でＮ2下に２０分間攪拌し
て触媒溶液を調製した。メチル２−ヨードベンゾエート（５．０ｇ，１９．１ｍ
ｍｏｌ，１当量）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を触媒溶液に加えた（溶液Ｂ）
。溶液Ｂに溶液Ａを、二芯ニードル（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉｐｐｅｄ）を利用して
加えた後、周囲温度で２時間攪拌し、最後に４０分間加熱還流させた。濃縮した
後、残留物をＥＡ−ヘキサン（１：１，２００ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ−ＨＣｌ
（１００ｍｌ×２）、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた後（Ｎａ2ＳＯ4）
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７〜８％ＥＡ／ヘキサン）により
不完全ではあるが精製された物質を収得し、ヘキサンで数回抽出した。ヘキサン
溶液を濃縮して４．１８ｇ（９２％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.93 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H
), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H
). 次の化合物を同様に製造した。 メチル２−（３−シアノフェニル）−ベンゾエート（収率=９０％）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.93 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 6
H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H).
【０１３２】 実施例３３：加水分解 ２−（４−シアノフェニル）−安息香酸の合成 メチル２−（４−シアノフェニル）−ベンゾエート（４．１６ｇ）のＴＨＦ（５
０ｍｌ）−メタノール（２５ｍｌ）溶液を１Ｎ−ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で処理し
た。５時間後に、さらに、１Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加えた後、溶液を反応
が完了するまで４５℃で加熱した。中和、濃縮及び通常の抽出後処理を遂行して
固体を収得し、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：９）で粉砕して白色粉末として３．
４９８ｇの表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.04 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.
8 Hz, 2H), 7.61 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H
), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 次の化合物を同様に製造した。 ２−（３−シアノフェニル）−安息香酸1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.05 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65-7.47 (m, 6
H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１３３】 実施例３４：２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−シクロペンテン−
１−カルボン酸エチルエステル エチル ２−オキソ-シクロペンタンカルボキシレート（２．１８ｇ，１.０当
量）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液をＮａＨ（５６０ｍｇ，１.０当量）で処理
した。２０分内に固体が形成されるが、固体は撹拌できなかった。そこで、追加
のＴＨＦ（２０ｍｌ）とＮ−フェニルトリフリックイミド（５．０ｇ）を加えた
。１.５時間後に、反応物を濃縮して残留物を通常に後処理を行った。フラッシ
ュクロマトグラフィー（５％ＥＡ／ヘキサン）により分離して透明な液体として
３．６３８ｇ（９０％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ4.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78-2.66 (m, 4H), 2.
01 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１３４】 実施例３５：２−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン
酸エチルエステル エチル ２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−シクロペンテン−１
−カルボキシレート（７４７ｍｇ，１．０当量）、４−トリブチルスズベンゾニ
トリル（１．２７ｇ，純度８０％に推定）、ＬｉＣｌ（３２９ｍｇ，３.０当量
）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（９０ｍｇ，３ｍｏｌ％）のジオキサン（８ｍｌ）溶液
をＮ2下に２４時間還流した。通常の後処理とフラッシュクロマトグラフィー（
５％ＥＡ／ヘキサン）により透明な液体状の５１５ｍｇ（８２％）の表題化合物
を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 4.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.11 (t, J =
7.4 Hz, 3H). 次の中間体を同様に製造した。 ２−（３−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸エチルエス
テル
【０１３５】 実施例３６：メチル２−（３−シアノフェニル）−ピリジン−３−カルボキシレ
ート メチル２−クロロニコチネート（１．１６ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ
（８５６ｍｇ，３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２３３ｍｇ，３ｍｏｌ％）のジ
オキサン（２０ｍｌ）溶液をＮ2下に３−トリブチルスズベンゾニトリル（２．
６４ｇ，１.０当量）で処理し、１２時間間加熱還流した。飽和ＮａＨＣＯ3（３
０ｍｌ）で希釈した後、反応物をＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させた後
、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝４：１）により
１．５１ｇ（９４％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.82 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 7
.8, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.42 (m,
1H), 3.75 (s, 3H). メチル２−クロロニコチネート[1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.49 (dd, J = 5.0,
1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz,
1H), 3.94 (s, 3H)]
【０１３６】 実施例３７：２−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン
酸 エチル ２−（４−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシ
レート（９９３ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）−メタノール（
８ｍｌ）溶液を１Ｎ−ＮａＯＨ（８ｍｌ）で処理した。一晩攪拌した後、通常の
抽出後処理を行い、ヘキサンで粉砕して黄色粉末として８１８ｍｇの表題化合物
を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz
, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). 次の化合物を同様に製造した。 ２−（３−シアノフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ12.35 (br, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.
8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.8
5 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.92 (m, 2H). ２−（３−シアノフェニル）−ピリジン−３−カルボン酸1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.80 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J =
8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 (t, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H).
【０１３７】 実施例３８：２−（３−シアノフェニル）−ベンジルアルコール ２−（３−シアノフェニル）−安息香酸（３５１ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）溶液をＳＯＣｌ2（０．４５ｍｌ）で処理した後、３時間
還流した。濃縮し、残留物を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた後、-７８℃
でＮａＢＨ4（７５ｍｇ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に加えた。反応物を常温
で加熱し、この温度で１時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌで中和させ、ＥＡで抽出し
、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、濃縮して３１４ｍｇ（９５％）の表題化合物を得
た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (pseudo t, J = 1.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.67-7
.64 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 7.8, 0.
9 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 次の化合物を同様に製造した。 ２−（４−シアノフェニル）−ベンジルアルコール1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.39 (m, 5H), 7.
26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H).
【０１３８】 実施例３９：２−（４−シアノフェニル）−ベンジルアミン ２−（４−シアノフェニル）−ベンジルアルコールをフタルイミドで光延反応
を行い、Ｎ−２−（４−シアノフェニル）−ベンジルフタルイミド[1H-NMR (500
MHz, CDCl3)δ7.81 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.35-7.30 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 4.78 (s, 2H)]を収得し、脱保護して２−
（４−シアノフェニル）−ベンジルアミンを得た。このアミンをさらに精製する
ことなく、次の段階に直ちに使用した。同様に、２−（３−シアノフェニル）−
ベンジルアミンを製造した。
【０１３９】 実施例４０：２−（４−シアノフェニル）−ベンジルクロライド ２−（４−シアノフェニル）−ベンジルアルコールをＳＯＣｌ2／ＬｉＣｌで処
理し、２−（４−シアノフェニル）−ベンジルクロライドを収得し、さらに精製
することなく、直ちに次の段階に使用した。同様に、２−（３−シアノフェニル
）−ベンジルクロライドを製造した。
【０１４０】 実施例４１：メチル２−（３−シアノフェニル）−フェニルアセテート ２−（３−シアノフェニル）−安息香酸（４００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液をＳＯＣｌ2（１ｍｌ）で処理した後、３時間加熱還流
した。濃縮された残留物をＣＨ2Ｎ2のエーテル溶液と反応させ、２−（３−シア
ノフェニル）−ベンゾイルジアゾメタンを得た。メタノール内においてこの中間
体をＴＥＡ（５ｍｌ）と安息香酸銀（６１ｍｇ，１５ｍｏｌ％）で処理した後、
常温で１時間攪拌した。セライトによる濾過と濃縮後、残留物をＥＡで溶解させ
て、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝３：１）により３３８ｍｇ（７５％）の表題化合
物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.66 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H),
7.40-7.34 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 3.63 (s, 3H). 同様に、メチル２−（４−シアノフェニル）−フェニルアセテートを製造した
。
【０１４１】 実施例４２：２−（３−シアノフェニル）−フェニル酢酸 メチル２−（３−シアノフェニル）−フェニルアセテート（上記で取得される
）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を１．０Ｎ ＮａＯＨ（２．７ｍｌ，２．０当量）で
処理した後、常温で２時間攪拌した。１．０Ｎ ＨＣｌで中和して抽出後処理し
、２９１ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.66 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H),
7.41-7.35 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H). 次の化合物を同様に製造した。 ２−（４−シアノフェニル）−フェニル酢酸1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H).
【０１４２】 実施例４３：ウレア形成（クルチウス転位、次いでアミン処理） Ｎ−｛２−（４−シアノフェニル）−フェニル｝−Ｎ’−（４−シアノフェニル
）ウレア ２−（４−シアノフェニル）−安息香酸（２２３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のベ
ンゼン（３０ｍｌ）溶液を共沸乾燥させて（Dean-Stark装置）、ベンゼン１５ｍ
ｌ部分をDean-Stark装置から排出した。常温で冷却した後、ジフェニルホスホリ
ルアジド（２２６μＬ，１．０５当量）とトリエチルアミン（１６７μＬ，１．
２当量）を加えて１時間加熱還流した。冷却された反応混合物を４−アミノベン
ゾニトリル（１４２ｍｇ，１．２当量）で処理した後、一晩加熱還流した。抽出
後処理とＣＨＣｌ3で粉砕し、２５９ｍｇ（７７％）の表題化合物を白色粉末と
して得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.84
(m, 1H), 7.70(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H). 次のウレアを同様に製造した。 Ｎ−｛２−（３−シアノフェニル）−フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル
）ウレア1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (m
, 5H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 6.65 (s, 1H). Ｎ−｛２−（３−シアノフェニル）−フェニル｝−Ｎ’−（４−シアノフェニル
）ウレア MS : 339 [M+H] Ｎ−｛２−（４−シアノフェニル）−フェニル｝−Ｎ’−（３−シアノフェニル
）ウレア1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.
95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 2H).
【０１４３】 実施例４４：４−シアノベンジル ２−（４−シアノフェニル）−ベンズアミド ２−（４−シアノフェニル）−安息香酸（２００ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）
、４−アミノメチルベンゾニトリル．ＨＣｌ（１６６ｍｇ，１，１当量）、ＥＤ
Ｃ（２３８ｍｇ，１．３当量）及びＨＯＢＴ（１５７ｍｇ，１．３当量）のＤＭ
Ｆ（５ｍｌ）溶液を０℃、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍｌ，３．０当量）で処理した
後、常温で５時間攪拌した。濃縮した後、抽出後処理とフラッシュクロマトグラ
フィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝１：１）により２６７ｍｇ（８８％）の表題化合物を
得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.64 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.58-7.46 (m, 6H), 7.
36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.43 (d,
J = 6.0 Hz, 2H). 次の化合物を同様に製造した。 ３−シアノベンジル ２−（４−シアノフェニル）−ベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.33 (m, 9H), 7.
24 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H). ３−シアノベンジル ２−（３−シアノフェニル）−ベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.67-7.59 (m, 4H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.48 (擬
似 t, J = 7.8, 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8,
1.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H). ４−シアノベンジル ２−（３−シアノフェニル）−ベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.67-7.42 (m, 9H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1
H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.81 (m, 1H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H). ３−シアノフェニル ２−（３−シアノフェニル）−フェニルアセトアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (s
, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (br s, 1
H), 3.67 (s, 2H). ４−シアノフェニル ２−（４−シアノフェニル）−フェニルアセトアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1
H), 7.13 (br s, 1H), 3.68 (s, 2H). ３−シアノフェニル ２−（４−シアノフェニル）−フェニルアセトアミド ４−シアノフェニル ２−（３−シアノフェニル）−フェニルアセトアミド ２−（４−シアノフェニル）−ベンジル ４−シアノベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.77-7.70 (m, 6H), 7.49-7.39 9m, 5H), 7.26 (m,
1H), 6.21 (br, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H). ２−（４−シアノフェニル）−ベンジル ３−シアノベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.94 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 5H), 7.27 (
m, 1H), 6.20 (br, 1H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H). ２−（３−シアノフェニル）−ベンジル ３−シアノベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d
, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61-7.54 (m,
3H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 6.21 (br, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 H
z, 2H). ２−（３−シアノフェニル）−ベンジル ４−シアノベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.49-7.3
8 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.22 (br, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
【０１４４】 実施例４５：４−シアノベンジル ２−（４−シアノフェニル）−ベンジルエー
テル ２−（４−シアノフェニル）−ベンジルアルコール（１３０ｍｇ，０．６２４
ｍｍｏｌ）と４−シアノベンジルクロライド（１００ｍｇ，１．０５当量）のＤ
ＭＦ（５ｍｌ）溶液を０℃、ＮａＨ（鉱油に６０％分散，４０ｍｇ，１．５当量
）で処理し、１時間攪拌した。濃縮した後、抽出後処理とフラッシュクロマトグ
ラフィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝５：１）により１８６ｍｇ（９２％）の表題化合物
を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.43 (s, 2H). 次のエーテルを同様に製造した。 ３−シアノベンジル ２−（４−シアノフェニル）−ベンジルエーテル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 3H), 7.
49-7.41 (m, 6H), 7.27 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H). ４−シアノベンジル ２−（３−シアノフェニル）−ベンジルエーテル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.71-7.38 9m, 11H), 7.26 (m, 1H), 4.52 (s, 2H),
4.40 (s, 2H). ３−シアノベンジル ２−（３−シアノフェニル）−ベンジルエーテル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.68-7.42 (m, 11H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4
.49 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
【０１４５】 実施例４６：４−（２−ピリジル）−フェニル ２−（３−シアノフェニル）−
シクロペンテン−１−カルボキサミド ２−（３−シアノフェニル）−シクロペンテン−１−カルボン酸（８０ｍｇ，
０．３７５ｍｍｏｌ）の１，２−エチレンジクロライド（４ｍｌ）溶液をＳＯＣ
ｌ2（０．２８ｍｌ，１０当量）で処理した後、２．５時間還流した。濃縮した
後、０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶解させた残留物をＤＩＰＥＡ（０．６５
ｍｌ，１０当量）と４−（２−ピリジル）−アニリン（５３ｍｇ，０．３１４ｍ
ｍｏｌ）で処理し、１２時間攪拌した。濃縮、抽出後処理、次いでフラッシュク
ロマトグラフィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝３：１）により５９ｍｇ（５１％）の表題
化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.64 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74-7.
63 (m, 4H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7
.07 (br s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.11 (m, 2H). 次の化合物を同様に製造した。 ４−（３−ピリジル）−フェニル ２−（３−シアノフェニル）−シクロペンテ
ン−１−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.0, 1.
4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.
42 (m, 5H), 7.33 (m, 1H), 7.13 (br s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2
.11 (m, 2H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−シア
ノフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.14 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7
.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44 (m,
2H), 7.41 (s, 4H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 3.57
(s, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.00 (s, 9H). ５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル２−（
３−シアノフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.79-7.54 (m, 6H), 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 3.78 (s, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.12 (s, 9
H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（４−シア
ノフェニル）−ベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.59 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.4
8-7.39 (m, 6H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 1.
01 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−シア
ノフェニル）−ベンズアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.13 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7
.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 4H), 7.
47-7.39 (m, 6H), 7.28 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.56 (s,
1H), 1.00 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−フェニル）−フェニル ２−（３−シ
アノフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.82 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 3
H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.42 (m, 9H
), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 1.00 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−メチルフェニル）−フェニル ２
−（３−シアノフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.83 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7
.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.
8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (s,
1H), 3.57 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.00 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−フェニル
２−（３−シアノフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8
.7, 5.5 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.
8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 4H), 7
.38 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H),
1.01 (s, 9H). ２−（３−シアノフェニル）−フェニル フェニルアセトアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.
4 Hz, 1H), 7.40-7.05 (m, 11H), 6.89 (br s, 1H), 3.63 (s, 2H).
【０１４６】 実施例４７：スルホンアミドからのＮ−ｔ−ブチル基の除去（一般的方法） ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（４−シアノフェニル
）−ベンズアミドの合成 ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（４−シ
アノフェニル）−ベンズアミドを１００％トリフルオロ酢酸、常温で一晩処理し
て定量的な収率で表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (d
, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7
.53-7.34 (m, 9H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H). 製造された全てのｔ−ブチルスルホンアミドを同様に処理して対応するスルホ
ンアミドを得た。 ＜シアノフェニルアラニン部位＞
【０１４７】 実施例４８：ジエチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロネート ジエチル ２−アミノマロネート（５ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）2
Ｏ（５．６５ｇ，２５．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）溶液をＥｔ3
Ｎ（２．４３ｇ，２４ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。常温で３時間攪拌した後
、反応物を水で２回洗浄し、乾燥させた後、濃縮して６．１６ｇ（９５％）の表
題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ5.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 4.26 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０１４８】 実施例４９：ジエチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−シアノ
フェニル）メチルマロネート 無水エタノール（３０ｍｌ）にＮａ（４４０ｍｇ）をＮ2下に周囲温度で溶解
させ、ＮａＯＥｔを製造した。０℃でＮａＯＥｔ溶液にジエチル ２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノマロネート（４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０
分後に、３−ブロモメチルベンゾニトリル（３．１３ｇ，１５．１３ｍｍｏｌ）
の無水ＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を滴加し、この溶液を０℃で２時間攪拌した。濃縮
した後、残留物をＥＡで採取し、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄した後、ブラインで洗浄
し、乾燥させて濃縮し、５．３８ｇ（９５％）の表題化合物を得た。 次の化合物を同様に製造した。 ジエチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−シアノ−６−ｔ−ブ
チルオキシ−フェニル）メチルマロネート1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.44 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7
.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.62
(s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (m, 6H). ジエチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−シアノ−ピリジン−
４−イル-メチル）マロネート
【０１４９】 実施例５０：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニ
ン ジエチル ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−シアノフェニル）
マロネート（５．３８ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）還流溶液
に１．５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を滴加した。３時間還流した後、揮発物質を
真空除去した。０℃で残留物を１Ｎ ＨＣｌで中和させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した
。有機抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、３.５ｇ（１２ｍｍｏｌ，８
７％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.
40 (m, 2H), 5.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.09 (
m, 1H), 1.41 (s, 9H). 次の化合物を同様に製造した。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノ−６−ｔ−ブトキシ−フェニル
）アラニン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（２−シアノピリジン−４−イル）アラニン
【０１５０】 実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル
）アラニンメチルエステル ６Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）とＥｔ2Ｏ（３ｍｌ）を入れたフラスコに０℃でＭ
ＮＮＧ（５８８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ加えた（ガス発生）。こ
れ以上ガスが発生しなければ、有機層をＫＯＨペレットで乾燥した。（Ｓ）−Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニン（６１０ｍｇ
，２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を入れた他のフラスコに０℃でジアゾメタ
ンを加えた。１０分後に、この溶液に酢酸をゆっくり加えて過量のジアゾメタン
を除去した。反応物をブラインで２回洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、濃縮
して表題化合物６０９ｍｇ（２ｍｍｏｌ，９５％）を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.53-7.39 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 4.55 (m, 1H),
4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.24
(t, J = 6.9 Hz, 3H).
【０１５１】 実施例５２：２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シアノフェニ
ル）−プロパン−１−オール（ラセミ体） ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シアノフェニル）−プロ
パン酸（５．０ｇ）とＮＭＭ ２．１ｍｌ（１．１０当量）の無水ＴＨＦ（５０
ｍｌ）溶液に２．３ｍｌ（１．０５当量）のｉ−ブチルクロロホルメートをＮ2
下に０℃で加えた。３０分後に、スラリーを、ガラスフィルターを経てＮａＢＨ 4 （１．３ｇ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）／ＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液
に−７８℃で加えた後、混合物全体を−７８℃で３時間攪拌した。反応物をＡｃ
ＯＨ（３．９ｍｌ）で冷却して減圧下で濃縮した。得られたスラリーを酢酸エチ
ル及び水に溶解させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、無水
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。Ｓｉゲルにより濾過し、３．６７ｇ（７７％）の２
−（t-ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シアノフェニル）−プロパン−
１−オールを得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.53-7.39 (m, 4H), 4.77 (m, 1H), 3.85 (m, 1H),
3.67 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０１５２】 実施例５３：１−（４−ヨードフェノキシ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−（３−シアノフェニル）−プロパン（ラセミ体） ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シアノフェニル）−プロ
パン−１−オール（１９２ｍｇ）、ＰＰｈ3（２０２ｍｇ）及び４−ヨードフェ
ノール（１６８ｍｇ，１．１当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にＤＥＡＤ（０．１
２ｍｌ，１．１当量）をＮ2下に０℃で加えた。６時間攪拌した後、通常の後処
理と精製によって１６５ｍｇ（４９％）の１−（４−ヨードフェノキシ）−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−シアノフェニル）−プロパンを得た
。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.65 (s, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 6.66 (d, 2H),
4.90 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 14.7, 4.6 H
z, 1H), 2.76 (dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０１５３】 実施例５４：（Ｓ）−Ｎ-｛４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）
−ベンゾイル｝−３−（３−シアノフェニル）アラニンメチルエステル （Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニン
メチルエステル（６３９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に
０℃でアセチルクロライド（１ｍｌ）をゆっくり加えた。０℃で２時間攪拌した
後、反応物を真空濃縮した。エーテルを残留物に加えて固化して（Ｓ）−３−（
３−シアノフェニル）アラニンメチルエステルヒドロクロライド（４３０ｍｇ，
１.７９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１５４】 ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−安息香酸（１９５ｍｇ，
０.７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）アラニンメチルエステ
ルヒドロクロライド（２０２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶
液に０℃でＨＯＢＴ（１２３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７４ｍｇ、
０.９１ｍｍｏｌ）及び最後にＥｔ3Ｎ（０．２９ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を加え
た。０℃で１５時間攪拌した後、高真空ロータリーエバポレーターでＤＭＦを除
去した。残留物をＥＡで採取し、水で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、ろ過
して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより２１８ｍｇ（０．４６８ｍ
ｍｏｌ，６７％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.60-7.40 (m, 8H), 7.28 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (m,
1H), 4.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.28 (m, 1H)
, 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H). 次の中間体を同様に製造した。 （Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−ベンゾ
イル］−３−（３−シアノフェニル）アラニンメチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.55 (m, 3H), 7.44 (m, 3H), 7.32 9d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H),
6.77 (1NH), 5.09 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.
2, 5.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H). （Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル］−３−（
３−シアノフェニル）アラニンエチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.63-7.44 (m, 8H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.9 Hz, 1
H), 5.08 (m, 1H), 4.45 ((br, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 14.2, 6.4
Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H). （Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル］−３−（
３−シアノフェニル）アラニンメチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.63-7.42 (m, 8H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 1
H), 5.10 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41-3.22 (m, 2H). （Ｓ）−Ｎ−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル］−３−（
３−シアノフェニル）アラニン （Ｓ）−Ｎ−［４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル］−３−（３−シアノ
フェニル）アラニンメチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 3H), 6.73 (d, J
= 6.9 Hz, 1H), 5.11(m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1
H), 3.25 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H). （Ｓ）−Ｎ−［４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニ
ル）−ベンゾイル］−３−（３−シアノフェニル）アラニンメチルエステル1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.19 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.
8 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7,
2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58
(s, 1H), 3.39 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H
), 1.04 (s, 9H).
【０１５５】 実施例５５：４−（２−アミノカルボニルフェニル）−フェニル Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニン（１９０
ｍｇ）、４−（２−アミノカルボニルフェニル）アラニン（１２７ｍｇ）及びＨ
ＡＴＵ（２９７ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液をＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ）で処
理し、１０時間攪拌した。ＤＭＦを除去した後、残留物をＥＡで採取し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過した後、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Ｈｅｘ．：ＥＡ＝１：１）により２７８ｍｇ（９５％）の表
題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.11 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.
60-7.35 (m, 10H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H),
3.09 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.31 (s, 9H). 次の中間体を同様に製造した。 ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド（
ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.41 (br, 1H), 8.18 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H),
7.56-7.40 (m, 8H), 7.14 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.15 (d
, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.30 (dd, J = 14.2, 6.4 H
z, 1H), 3.08 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.0
1 (s, 9H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−ｔ−メトキ
シカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.56-7
.40 (m, 10H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.33 (br d, 1H), 4.56 (m, 1H), 3
.70 (s, 3H), 3.69 (br, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 1.05 (s, 9H). ４−（２−シアノフェニル）フェニル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３
−シアノフェニル）アラニンアミド（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.23 (br, 1H), 7.75 (d, 1H), 7. 64-7.42 (m, 11H
), 5.07 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェニル Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−（３−シアノ−６−ｔ−ブトキシ−フェニル）アラニンアミド（ラセミ体
）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.46 (br, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7
.42 (m, 8H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.65 (d
, J = 6.9 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.09 (m, 1H
), 1.56 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
【０１５６】 実施例５６：（Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−ヒドロキシ−プロパン
−２−イル ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）ベンズア
ミド （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−ベ
ンゾイル｝−３−（３−シアノフェニル）アラニン（対応するメチルエステルの
加水分解で取得される）（１０８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホ
リン（５０μＬ，２．０当量）のＴＨＦ溶液を−４０℃でイソブチルクロロホル
メート（３１μＬ，１．０５当量）で処理し、懸濁液を３０分間攪拌した。懸濁
液をガラスフィルターを通じてＮａＢＨ4（１７ｍｇ，２．０当量）のＭｅＯＨ
（５ｍｌ）溶液に−７８℃で加えた。常温まで温めながら溶液を２時間攪拌した
。濃縮した後、残留物を通常に後処理した。フラッシュクロマトグラフィーによ
り分離し３３ｍｇ（３２％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.15 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.
0 Hz, 2H), 7.56-7.40 (m, 6H), 7.19 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1
H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H),
3.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
【０１５７】 実施例５７：４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ
−メタンスルホニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド（１６３ｍｇ，０
．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液をＴＦＡ（２．５ｍｌ）で処理し
た。常温で３時間攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物を無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶
解させ、−２０℃で冷却した。この溶液にＴＥＡ（７８μＬ，０．５６ｍｍｏｌ
）とメタンスルホニルクロライド（２６μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。
−２０℃で３０分間攪拌した後、反応物をＥＡで希釈して、水で洗浄し、乾燥さ
せて（ＭｇＳＯ4）、ろ過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより
分離し７０ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ，４３％）の表題化合物を得た。 次の化合物を同様に製造した。 １−（４−ヨードフェノキシ）−２−メタンスルホニルアミノ−３−（３−シア
ノフェニル）−プロパン（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.60-7.42 (m, 6H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.
67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). ４−（２−アミノカルボニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−シアノフェニル）アラニンアミド（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.22 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J
= 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.35 (m, 10H), 7.25 (s, 1H
), 4.28 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.68 (s, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−シ
アノフェニル）アラニンアミド（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86
(m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6
1 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 13
.8, 5.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H). ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル
Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド（ラセミ
体）1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.44 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7
.62-7.43 (m, 8H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.
04 (s, 9H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−
３−（３−シアノ−６−ｔ−ブトキシ−フェニル）アラニンアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.31 (br, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7
.42 (m, 8H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.90 (d
, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.15 (m, 2H
), 1.55 (s, 9H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル
）−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.44 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7
.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 6H),7.46-7.41 (m, 2
H), 3.49 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 3.34-3.23 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 13.
7, 7.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
【０１５８】 実施例５８：４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド（７０ｍｇ，０．１１９
ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍｌ）で処理し、常温で２０時間攪拌した。濃縮して６
３ｍｇの表題化合物を得た。 ｔ−ブチルアミノスルホニル基でｔ−ブチルを類似の処理で除去した。
【０１５９】 実施例５９：４−ヨードフェニル（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（
３−シアノフェニル）アラニンアミド Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニン（８９０
ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニリン（８３１ｍｇ，１．１当量）及
びＨＡＴＵ（１．７０ｇ，１．３当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃、ＴＥ
Ａ（１．４５ｍｌ，３．０当量）で処理し、常温で２４時間攪拌した。ＤＭＦを
除去した後、通常の後処理とフラッシュクロマトグラフィーにより１．０７ｇ（
７５％）の表題化合物を白色粉末として得た。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.28 (br, 1H), 7.61-7.19 (m, 8H), 5.14 (br, 1H)
, 4.47 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.8, 8.3
Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). 次の化合物を同様に製造した。 ５−ブロモ−ピリジン−２−イル（Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（
３−シアノフェニル）アラニンアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.77 (br, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (
d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 4H), 5
.34 (br, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J
= 14.2, 8.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). ４−ヨードフェニル（Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−シアノフェニル
）アラニンアミド1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.22 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78
(s, 1H), 7.71-7.38 (m, 7H), 4.23 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.5 Hz, 1
H), 2.91 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H).
【０１６０】 実施例６０：Ｎ−（４−ブロモベンゾイル）−３−（３−シアノフェニル）アラ
ニンメチルエステル ３−（３−シアノフェニル）アラニンメチルエステル（４８９ｍｇ，２．３９
ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（５２８ｍｇ，１．１当量）、ＥＤＣ（５９３
ｍｇ，１．３当量）及びＨＯＢＴ（４１９ｍｇ，１．３当量）のＤＭＦ溶液を０
℃、ＴＥＡ（１．０ｍｌ，３．０当量）で処理し、得られた溶液を常温で２４時
間攪拌した。通常の後処理とフラッシュクロマトグラフィーによって８３５ｍｇ
（９０％）の表題化合物を白色粉末として得た。
【０１６１】 実施例６１：４−（２−ピリジル）−フェニル（Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−
３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド ４−ヨードフェニル（Ｓ）−Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−シアノフェニ
ル）アラニンアミド（２３４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２
９ｍｇ，５ｍｏｌ％）、ＬｉＣｌ（６４ｍｇ，３．０当量）及びＣｕＢｒ（１４
ｍｇ，０．２当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液をＮ2下に常温で２−トリブチ
ルスズピリジン（２０３ｍｇ，１．１当量）でゆっくり処理し、得られた混合物
を１日還流させた。通常の後処理とフラッシュクロマトグラフィーによって１１
８ｍｇ（５８％）のオイル状の表題化合物を得た。 次の中間体を同様に製造した。 ４−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）フェニル
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）アラニンアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.31 (br, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H),
7.56-7.51 (m, 5H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.2, 2
.8 Hz, 1H), 5.08 (br, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.31 (dd, J = 14.
2, 6.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.2, 7.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.01 (s,
9H). ４−（２−シアノフェニル）フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−３−（３−シ
アノフェニル）アラニンアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.11 (br, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (
m, 1H), 7.59-7.48 (m, 8H), 7.43 (m, 2H), 5.30 (br, 1H),4.54 (m, 1H), 3.7
1 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.13 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）フェニル Ｎ−エタンスルホニル−３−（３−シア
ノフェニル）アラニンアミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.
43 (m, 11H), 5.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.11
(m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 1.23 (m, 3H). 最終アミド化及びプロドラッグ形成 ＜シクロプロピル骨格＞
【０１６２】 実施例６２ａ：シクロプロピル骨格（Ｈ2Ｓ方法） ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル トランス−２−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフ
ルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−１） ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル トランス−２−（３−シ
アノフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド（１２８ｍｇ，０．３４
４ｍｍｏｌ）を飽和Ｈ2Ｓ／ピリジン−ＴＥＡ（３：１）（５ｍｌ）に溶解させ
て、溶液を常温で１２時間攪拌した。濃縮した後、残留物を０.５Ｎ−ＨＣｌ（
１０ｍｌ）で処理し、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥し、ろ過した後、濃
縮した。粗生成物中間体をアセトニトリル（７ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル
（０.５ｍｌ×３）で処理し、３時間還流した後、真空濃縮した。粗生成物メチ
ルチオイミデート塩をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解させ、酢酸アンモニウム（１０
６ｍｇ，４当量、加熱しながら新しく乾燥させる）で処理した後、１２時間還流
させた。濃縮した後、反応物を分離して予備ＨＰＬＣ（逆相）（アセトニトリル
／水で０．１％トリフルオロ酢酸）で精製した。収集された画分を大部分のアセ
トニトリルが除去されるまで濃縮した後、凍結乾燥して８９ｍｇ（４７％）の表
題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.37 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.
02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 8H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H
), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), ~2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H),
1.57 (m, 2H). 次の阻害剤を同様に製造した。 ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオ
ロ酢酸塩（化合物Ａ１−２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 7.
99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64-7.43 (m, 7H), 7.24 (m, 3H), 7
.19 (s, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル トランス−
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
ド・モノトリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−３、極性の低い異性体から）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.34 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 7.
89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66-7.55 (m, 6H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.11 (s, 1
H), 7.07 (s, 2H), ~2.50 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.59 (m, 2H
). ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル シス−２−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
モノトリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−４、極性の高い異性体から）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.26 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 7.
87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d,
J = 6.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7
.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 2.65 (
m, 1H), 2.35 (m + s, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチル
フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ１−５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.42 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 7.
90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.64-7.43 (m, 9H), 2.66 (m, 1
H), 2.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオ
ロ酢酸塩（化合物Ａ１−６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.38 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 8.
05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.49-7.46
(m, 3H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H
), 2.66 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), ４−（２−シアノフェニル）−フェニル［１，２］−シス，［２，３］−シス−
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
ド・モノトリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.49 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.89 (s, 2H), 7.
92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 5H), 7.56-7.48
(m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.91 (m
, 1H). ３−アミノイミノメチルベンジル トランス−２−（３−アミノイミノメチルフ
ェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化
合物Ａ１−８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.28 (br, 8H), 8.6 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72
(s, 1H), 7.63-7.55 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
4.19 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.31 (m, 1H). ３−アミノイミノメチルベンジル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニ
ル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物
Ａ１−９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.32 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.15 (br s, 4H),
8.75 (m, 1H), 7.70-7.49 (m, 8H), 4.47-4.33 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.04 (
m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.40 (m, 1H). ４−（１−イミダゾリル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフ
ェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化
合物Ａ１−１０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.59 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.
21 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 4H), 7.61
(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1
H), 1.74 (m, 1H), 1.44 (m, 1H). ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミドト
リフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−１１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.32 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.
04 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.
58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43
(m, 1H). ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビス
トリフルオロ酢酸塩；（化合物Ａ１−１２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.85 (s, 1H), 9.30 (s, 3H), 8.90 (s, 2H), 8.
23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 (s,
1H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz
, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２）−シス−（１，３）−シス−
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−３−カルボキシ−シクロプロパン−
１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；（化合物Ａ１−１３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.64 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.89 (s, 2H), 7.
92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.64-7.47 (m, 8H), 2.97 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.61 (m, 1H). ４−（２−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチ
ルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合
物Ａ１−１４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.35 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.
73 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.52-7.34 (m, 7H), 7.28-7.24 (m, 2H), 2.6
5 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). ４−（２−クロロフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチル
フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物
Ａ１−１５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.36 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.
74 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.2
8 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42 (m
, 1H). ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢
酸塩（化合物Ａ１−１６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.36 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 7.
79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.55 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 3
H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.
35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H). ４−ブロモフェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロ
プロパン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−１７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.33(s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 7.7
1 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 2.65 (m
, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). ５−（２−メタンスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビス
トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−１８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.92 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.
26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1
.77 (m, 1H), 1.46 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニル−［１，３、４］−トリアゾール−１−イル）−フ
ェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１
−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−１９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.54 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 8.
75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 4H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7
.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43
(m, 1H). ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−ア
ミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフル
オロ酢酸塩（化合物Ａ１−２０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.34 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 7.
86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 3
H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (q, J = 4.6
Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.35 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニルイミダゾール−１−イル）−フェニル シス−２−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−２１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.49 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.
72 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (m, 1H), 7
.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.76
(m, 1H), 1.44 (m, 1H). ４−（２−シアノ-チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩（化合物Ａ１−２２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.47 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.
09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 6H), 7.49-7.45 (m, 2
H), 2.67 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H). ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル-チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カル
ボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−２３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.32 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 7.
72 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.49-7.41 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 2.66 (m,
1H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). ４−（４−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩（化合物Ａ１−２４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.38 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.91 (s, 2H), 7.
79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H0, 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 5H), 2.66 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m
, 1H), 1.43 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノイ
ミノメチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−カルボキシ-シクロプロパ
ン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ１−２５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.60 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 8.90 (s, 2H), 7.
91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7
.58-7.46 (m, 7H), 3.08 (m, 1H), 2.83 (m, 2H). ＜ピロール骨格＞
【０１６３】 実施例６２ｂ：ピロール骨格（Ｈ2Ｓ方法） エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１） エチル ４−（４−シアノベンジル）−１−ベンジル−ピロール−３−カルボ
キシレート（１１５ｍｇ，０．３３４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｓ飽和ピリジン：ＴＥＡ
＝４：１（５ｍｌ）溶液を常温で１０時間攪拌した後、濃縮した。残留物をＥＡ
で採取し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、濃縮した
。アセトニトリル（１０ｍｌ）中の粗生成物チオアミドをＣＨ3Ｉ（０.５ｍｌ）
で処理し、１時間還流した後、濃縮した。粗生成物メチルチオイミデート塩をＥ
ｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させて、無水ＮＨ4ＯＡｃ（７７ｍｇ，３当量）で処
理した後、１時間間還流させた。濃縮した後、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｍｉ
ｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８，２３２ｎｍ，１５ｍｌ／ｍｉｎ，０．１％を含有した
Ｈ2Ｏで３５％ＡｃＣＮ）で精製して、凍結乾燥させ、１０８ｍｇ（６８％）の
表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.21 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H
), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz. 2H), 6.71 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.18 (t,
J = 7.3 Hz, 3H). MS : 362 [M + H] 次の阻害剤を同様に製造した。 メチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.26 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.5
9 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.22 (d, J
= 7.3 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.63 (s, 3H). MS : 348 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7
.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7
.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.09 (s,
2H), 4.09 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS : 362 [M + H] エチル ４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合
物Ａ２−４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.25(s, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 H
z, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.30
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H
), 4.03 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 420 [M + H] エチル ４−（４−アミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチ
ルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物
Ａ２−５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.33 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 7.85 (br s, 1H),
7.75-7.71 (m, 4H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.25 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H
), 4.00 (s, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 405 [M + H] エチル ４−（４−メチルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミ
ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H)
, 7.62-7.54 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99
(s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 419 [M + H] エチル ４−（４−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ２−７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H)
, 7.62-7.54 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99
(s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 433 [M + H] エチル ４−（４−ベンジルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ２−８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.33 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 8.93 (t, J = 6.0
Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 7H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17
(s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H
), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 495 [M + H] エチル ４−（４−フェニルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ２−９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.14 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.30 (s, 2H), 7.
84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77-7.72 (m, 4H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.35-7.30
(m, 4H), 7.08 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 4.04 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 481 [M + H] エチル ４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（３−アミノイミノメチル
ベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ
２−１０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.81 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.04 (br s, 2H),
7.73 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J =
2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.56 (d
, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H),
2.00 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 419 [M + H] エチル ４−ベンジル−１−（４−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１１）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d
, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.17 (
q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−ベンジル−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−
３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１２）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.72-7.53 (m, 4H), 7.44 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.2
3-7.10 (m, 5H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.
9 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−（２−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１３
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.27 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 8.19 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H
), 7.78 (m, 1H), 7.71-7.52 (m, 6H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J
= 2.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9
Hz, 3H). MS: 398 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−（１−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１４
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.27 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 7.94-7.90 (m, 4H)
, 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25
(d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.19 (t, J
= 6.9 Hz, 3H). MS: 398 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（１−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１５
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.24 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.9
7 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65-7.46 (m, 8H), 7.24 (d, J = 6.9
Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2
H), 4.06 (s, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS: 412 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（２−ナフチルメチル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１６
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.25 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 7.38
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2
H), 4.07 (s, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS: 412 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−フェノキシベン
ジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−
１７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.25 (br s, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6
.3 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m,
3H), 6.91 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H)
, 4.06 (s, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 454 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−フェノキシベン
ジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−
１８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.25 (s, 4H), 9.04 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.6
0 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.39 (pseudo t, J = 7.8, 8.3 H
z, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m
, 4H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H),
4.07 (s, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS: 454 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−ビフェニルメチ
ル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−１
９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.18 (br s, 4H), 7.68-7.45 (m, 11H), 7.38-7.3
2 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s
, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS: 438 [M + H] メチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレーート・ビストリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ２−２０）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.74-7.55 (m, 6H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.
43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (s,
2H), 3.66 (s, 3H). MS: 390 [M + H] エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−２１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.9
2 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.61 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.4 Hz
, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: 404 [M + H] イソプロピル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミ
ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレーート・ビストリフルオロ酢
酸塩（化合物Ａ２−２２）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.76-7.68 (m, 4H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.47 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.2
3 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS: 418 [M + H] Ｎ−プロピル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミ
ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸
塩（化合物Ａ２−２３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 9.1
3 (s, 2H), 7.77-7.56 (m, 7H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.
20 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.88 (
m, 3H). MS: 418 [M + H] Ｎ−ブチル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノ
メチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ２−２４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 9.0
0 (s, 2H), 7.76-7.69 (m, 4H), 7.63 -7.57 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2
H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6
.5 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: 432 [M + H] ｉ−ブチル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノ
メチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ２−２５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (br, 2H), 9.19 (s, 4H), 9.00 (br, 2H), 7
.76-7.69 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.77 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1
.88 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6H). MS: 432 [M + H] シクロプロピルメチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−
アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフ
ルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−２６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (br, 2H), 9.19 (br, 4H), 9.00 (br, 2H),
7.77-7.69 (m, 4H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.80 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H),
1.08 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.25 (m, 2H). MS: 430 [M + H] ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチルベン
ジル）−ピロール−３−カルボン酸・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−２
７） MS: 376 [M + H] ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチルベン
ジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２
−２８） MS: 375 [M + H] エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チル−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビスト
リフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−２９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.20-8.80 (br m, 8H), 7.72-7.66 (m, 4H), 7.45
-7.38 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.0
8 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: 420 [M + H] ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチル−６
−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボン酸・ビストリフルオロ酢酸
塩（化合物Ａ２−３０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.18 (br, 1H), 9.18 (s, 2H), 9.09 (s, 4H), 8
.92 (s, 2H), 7.70 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.0
2 (s, 2H), 4.05 (s, 2H). MS : 392 [M + H] メチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化
合物Ａ２−３１）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.79 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.44-
7.37 (m, 4H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (
s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.73 (s, 3H). MS : 390 [M + H] エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化
合物Ａ２−３２）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.79-7.64 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.28 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3
.22 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS : 404 [M + H] プロピル４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化
合物Ａ２−３３）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.74-7.53 (m, 6H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.
30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.17 (s,
2H), 3.15 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS : 417 [M + H] エチル ２−［４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−３４）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.78 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.4
2 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (s,
1H), 5.25 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz,
3H). MS : 462 [M + H] エチル ２−［４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−３５）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.55 (m, 6H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17 (
m, 4H), 3.94 (s, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 461 [M + H] メチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−３６）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.
40 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). MS : 390 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−３７）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.78 (m, 3H), 7.61-7.40 (m, 5H), 6.64 (d, J = 2
.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 404 [M + H] イソプロピル４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミ
ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸
塩（化合物Ａ２−３８）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.
48 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.19
(d, J = 6.4 Hz, 6H). MS : 418 [M + H] エチル ２−［４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−３９）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (m
, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.94
(s, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS : 460 [M + H] ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメチルベン
ジル）−ピロール−３−カルボン酸モルホリンアミド・ビストリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ２−４０）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.
40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.98 (
s, 2H), 3.51-3.45 (m, 8H). MS : 445 [M + H] エチル ２−［４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート・ビス
トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−４１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.26 (br, 4H), 9.00 (br, 4H), 7.77 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.68 9s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 4H), 6.74 (s,
1H), 5.24 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H),
1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 462 [M + H] エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−４２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.29 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.21 (s, 2H), 9.1
7 (s, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.2
3 (s, 2H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz,
3H). MS : 404 [M + H] エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−４３）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.77-7.45 (m, 9H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H),
4.15 (m, 4H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 404 [M + H] エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（５-アミノイミノメ
チルチオフェン−２−イル−メチル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビス
トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−４４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.19 (br s, 4H), 8.95 (br s, 4H), 7.89 (d, J
= 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
5.46 (s, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 1.18 (t, J = 6.9
Hz, 3H). MS : 410 [M + H] エチル ４−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）−ベンジル］−１−（３−
アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフ
ルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−４５）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.75-7.71 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.56 (m,
2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.
3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s
, 2H), 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 430 [M + H] エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（７−アミノイミノメ
チルナフタレン−２−イル−メチル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビス
トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−４６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.43 (s, 2H), 9.33 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.1
2 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7
.61 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.35 (s
, 2H), 4.11-4.08 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS : 454 [M + H] エチル ４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル
）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−４７
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.33 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.7
5-7.70 (m, 2H) 7.68 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.3
7 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 426 [M + H] エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフル
オロ酢酸塩（化合物Ａ２−４８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H) 7.65-7.55 (m, 3H), 7.47 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J
= 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 503 [M + H] エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩（化合物Ａ２−４９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.04 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H
), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35-
7.32 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.
05 (t, J = 6.9 Hz, 3H). エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
−アミノイミノメチル−６−ヒドロキシ-ベンジル）−ピロール−３−カルボキ
シレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−５０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.15 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.74 (s, 2H), 8.
04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68-7.55 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.
03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t,
J = 6.9 Hz, 3H). MS : 519 [M + H] エチル ４−（３−ビフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−
ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−５１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.7
6-7.61 (m, 7H), 7.52-7.35 (m, 6H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H
), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 424 [M + H] エチル ４−（４−ビフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−
ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−５２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.7
6-7.72 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J
= 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz
, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 424 [M + H] エチル ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ-フェニル）−フェ
ニル］−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシ
レート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−５３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.09 (dd, J = 8.7
, 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H)
, 7.65-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38 (
d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.13
(q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 521 [M + H] エチル ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−メチル-フェニル）−フェニ
ル］−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレ
ート・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ２−５４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63
(m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz,
2H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS : 517 [M + H] ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−メチル-フェニル）−フェニル］−１
−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール・トリフルオロ酢酸塩（化合
物Ａ２−５５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.32 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.39 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.94 (
m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). MS : 445 [M + H]
【０１６４】 実施例６２ｃ：ピロール骨格（ピンナー（Pinner）方法） エチル ４−［４−（２−ピリジル）−フェニル］−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−５６） エチル ４−［４−（２−ピリジル）−フェニル］−１−（３−シアノベンジ
ル）−ピロール−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の飽
和エタノールＨＣｌ（８ｍｌ）溶液をセプタム栓（septum stopper）で密封し、
常温で４８時間攪拌して濃縮した。残留物をエタノールに溶解させ、無水炭酸ア
ンモニウム（４２２ｍｇ，１０当量）で処理し、常温で２４時間攪拌した。ＲＰ
−ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥させ、１４２ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た
。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.36 (s, 2H), 9.13 (br, 2H), 8.68 (d, J = 4.2
Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3
H), 7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2
.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz,
3H). 次の阻害剤を同様に製造した。 エチル ４−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１−（３−アミノイミノメ
チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ２−５７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.36 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.6
7 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78-7.58 (m, 9H), 7.
22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.21 (t,
J = 6.9 Hz, 3H). ＜二環式骨格＞
【０１６５】 実施例６２ｄ：二環式骨格（Ｈ2Ｓ方法） ３−アミノイミノメチルフェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１） ３−シアノフェニル ２−（３−シアノフェニル）−フェニルアセトアミド（
１４６ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｓ飽和／ピリジン：ＴＥＡ＝４：１（
１０ｍｌ）溶液を常温で１０時間攪拌した。濃縮した後、残留物をＥＡで採取し
、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた後（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。アセト
ニトリル（１５ｍｌ）中の粗生成物チオアミドをＣＨ3Ｉ（１．１ｍｌ，２０当
量）で処理し、１時間還流した後、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に
溶解させ、無水ＮＨ4ＯＡｃ（１６６ｍｇ，２．５当量）で処理し、１時間還流
した後、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８，
２３２ｎｍ，１５ｍｌ／ｍｉｎ，０．１％ ＴＦＡを含有したＨ2Ｏ中に１０％
ないし２５％のＡｃＣＮ）で精製して凍結乾燥させ、８１ｍｇ（３１％）の表題
化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.48 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.28 (s, 2H), 9.
25 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (pseudo t, J
= 9.2, 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H),
7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 3.70 (s, 2H). 次の阻害剤を同様に製造した。 ４−アミノイミノメチルフェニル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.59 (s, 1H), 9.33 (br s, 2H), 9.17 (br s, 3
H), 8.97 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79-7.74 (Abq, J = 8.7 H
z, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz
, 1H), 3.71 (s, 2H). MS : 372 [m + H] ４−アミノイミノメチルフェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.52 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 9.
16 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 6H), 7.66 (t, J =
7.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 3.72 (s, 2H). MS : 372 [m + H] ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.36 (s, 2H), 9.31 (s, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.0
8 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.73-7.57 (m, 7H), 7.48 (m, 2H), 7.
34 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H). MS : 359 [m + H] ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.36 (br s, 2H), 9.28 (br s, 2H), 9.17 (br s,
2H), 9.07 (br s, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H
), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.4
7 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.52 (s, 2H). ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.36 (s, 4H), 9.29 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 7.8
6-7.84 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51-7.46 (m,
4H), 7.42 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50 (s, 2H). ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.36 (s, 2H), 9.34 (s, 2H), 9.29 (s, 2H), 9.2
6 (s, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.68-7.
56 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.50 (s, 2H). MS : 359 [m + H] Ｎ−（３−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（４−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−８
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (s, 2H), 9.33 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 9.1
5 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (s
, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H). MS : 373 [m + H] Ｎ−（４−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（４−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−９
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.57 (s, 1H0, 9.35 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 9.1
1 (s, 2H), 8.88 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (d
, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7
.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H0, 7.43 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H). MS : 373 [m + H] Ｎ−（４−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１
０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.63 (s, 1H), 9.35 (s, 4H), 9.11 (s, 2H), 9.0
1 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.68 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8
.8 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H). Ｎ−（３−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１
１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.42 (s, 1H), 9.37 (s, 4H), 9.27 (s, 2H), 9.2
0 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7
.8 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.49 (pseudo t, J = 7.8, 8.3 Hz, 1H), 7.4
3-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (pseudo t, J = 7.8, 7.3 H
z, 1H). MS : 373 [M + H] ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (br s, 2H), 9.31 (br s, 2H), 9.12 (br s,
2H), 9.10 (br s, 2H), 9.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H
), 7.68 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 4H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2
H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H). MS : 372 [m + H] ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.34 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.1
4 (s, 2H), 9.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 5H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.40 (d, J
= 6.0 Hz, 2H). MS : 372 [m + H] ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.36 (s, 2H), 9.26 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 9.0
7 (s, 2H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65-7.51 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2
H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H). MS : 372 [m + H] ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.35 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 9.27 (s, 2H), 9.2
2 (s, 2H), 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.68 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 7H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 (d,
J = 6.0 Hz, 2H). MS : 372 [m + H] ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ４−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.49 (s, 2H), 9.43 (s, 4H), 9.39 (s, 2H), 9.2
8 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94-7.90 (m, 4H), 7.71
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.29
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H). MS : 372 [m + H] ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ３−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.43 (s, 2H), 9.40 (s, 2H), 9.38 (s, 2H), 9.3
7 (s, 2H), 9.19 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.4
4-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H)
. MS : 372 [m + H] ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ４−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.43 (s, 2H), 9.42 (s, 2H), 9.38 (s, 2H), 9.3
7 (s, 2H), 9.24 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91-7.81
(m, 5H), 7.70 (pseudo t, J = 7.4, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
, 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H). MS : 372 [m + H] ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ３−アミノイミノメチル
ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−１９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.51 (s, 2H), 9.47 (s, 2H), 9.41 (s, 2H), 9.3
9 (s, 2H), 9.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz,
1H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.5
2 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H). MS : 372 [m + H] ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−フェニル フェニルアセトアミドト
リフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−２０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.55 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.22 (s, 2H), 7.8
1 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (pseudo t, J = 7.8, 8.3 Hz, 1H
), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 2
H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H). MS : 330 [m + H] ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−フェニル フェニルメチルスルホン
アミドトリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−２１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.31 (s, 2H), 9.18 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 7.8
9 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.45-7.03 (m, 9H), 4.
22 (s, 2H). MS : 366 [m + H] ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（４−アミノイミノメ
チルフェニル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−２２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.63 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.
02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.51 (m, 9H), 7.3
3 (d, J = 8.7 Hz. 2H), 7.29 (m, 2H). MS : 471 [m + H] ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−２３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.48 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 8.
02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 9
H), 7.32-7.27 (m, 5H). MS : 471 [m + H] ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ３−２４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.00 (s, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.
02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 5H), 2.92 (m, 4H), 2.
06 (m, 2H). MS : 461 [m + H] ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル２−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ
酢酸塩（化合物Ａ３−２５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.41 (s, 1H), 9.33 (s, 2H0, 9.07 (s, 2H), 8.
26 (d, J = 2.3 Hz, 1H0, 8.05 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.70-7.56 (m, 4
H), 7.39 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.03 (m, 2H). MS : 462 [m + H] ４−（Ｎ−メチルピリジウム−３−イル）−フェニル ２−（３−アミノイミノ
メチルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ３−２６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.17 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.
23 (s, 2H), 8.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (m,
1H), 7.85-7.68 (m, 7H), 7.54 (m, 1H), 4.39 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.05
(m, 2H). MS : 383 [m + H] ４−（２−ピリジル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−２７
）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.05 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.
64 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.79 (s,
1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 2.05
(m, 2H). MS : 397 [m + H] ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物
Ａ３−２８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.65 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.
84 (m, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.
70 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 5H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7
.25 (s, 2H). MS : 472 [m + H] ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ-フェニル）−フェニル ２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオ
ロ酢酸塩（化合物Ａ３−２９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.67 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.
84 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H),
7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.15 (m, 1H). MS : 490 [m + H] ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル ２−（３−
アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ
酢酸塩（化合物Ａ３−３０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.63 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 8.
84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.
69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (m,
3H), 7.14 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). MS : 486 [m + H] ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニ
ル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−
３１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.81 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 9.11 (s, 2H), 8.
85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 2
H), 7.71-7.54 (m, 8H), ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
チルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（化
合物Ａ３−３２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.74 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.
85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78-7.61 (m, 6H), 7.39-7.36
(m, 3H), 2.83 (s, 3H). ４−（２−メタンスルホニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル ２−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミドトリストリフ
ルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−３３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.84 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.98 (br s, 2H),
8.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82
(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (
s, 1H). 3.38 (s, 3H). ４−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル ２−（３−アミノイミ
ノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩
（化合物Ａ３−３４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.81 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.
85 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H
), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 6H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H)
. ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル-チオフェン−３−イル）−フェニル
２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・
ビストリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ３−３５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.69 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.
84 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1
H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.52 (m, 8H
), 6.89 (s, 1H), 2.47 (s, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニ
ル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩（
化合物Ａ３−３６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.70 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 8.
10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H, 7.
71-7.65 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3
H). ＜シアノフェニルアラニン骨格＞
【０１６６】 実施例６２ｅ：シアノフェニルアラニン骨格（Ｈ2Ｓ方法） ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−３−（３−
アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩；（ラセミ
体、化合物Ａ４−１） ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−３−（３
−シアノフェニル）アラニンアミド（６１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の飽和Ｈ2
Ｓ飽和／ピリジン：TＥＡ＝４：１（３ｍｌ）溶液を常温で１０時間攪拌した。
濃縮した後、残留物をＥＡで採取し、０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた後
（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗生成物チオアミドをアセトニトリル（５ｍｌ）に
溶解させて、ＣＨ3Ｉ（０．１８ｍｌ，２０当量）で処理した後、１時間還流さ
せた。濃縮した後、残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させて、無水ＮＨ4ＯＡ
ｃ（３３ｍｇ，３当量）で処理し、１時間還流させた後、濃縮した。粗生成物を
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８，２３２ｎｍ，１５ｍｌ／ｍｉｎ
，０．１％ＴＦＡを含有したＨ2Ｏ中に２０％乃至４０％のＡｃＣＮ）で精製し
て、凍結乾燥して４９ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ 10.27 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7
.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.54 (m, 12H), 4.48 (m, 1H), 3.50 (s, 3H),
3.16 (m, 1H), 2.98 (m, 1H). 次の化合物を同様に製造した。 ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ-フェニル）−フェニル Ｎ−メタ
ンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩（ラセミ体、化合物Ａ４−２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.23 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.
08 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.
69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.4
3 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 4.34 (m
, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99 9m, 1H), 2.69 (s, 3H). MS : 534 [m + H] ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−
３−（３−アミノイミノメチル−６−ヒドロキシ−フェニル）アラニンアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体、化合物Ａ４−３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.83 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.
78 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 5H), 7
.36-7.29 (m, 4H), 7.18 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz,1H), 4.49 (m, 1H), 3
.50 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.90 (m, 3H). MS : 512 [M + H] ４−（２−アミノカルボニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
ラセミ体、化合物Ａ４−４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.21 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 7.
82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 3
H), 7.48-7.34 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.8, 6
.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H). MS : 480 [M + H] ４−（２−シアノフェニル）フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体、化
合物Ａ４−５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.32 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.95 (s, 2H), 7.
94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.7
1-7.65 (m, 4H), 7.61-7.55 (m, 5H), 4.34 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.3, 6.0
Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.3, 8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). MS : 462 [M + H] ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
ラセミ体、化合物Ａ４−６）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.51 (m, 8H), 7.
38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.
28 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.84 (s, 3H). ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル-フェニル）−フェニル Ｎ−メタン
スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体、化合物Ａ４−７）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.
57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d,
J = 6.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.16 (m, 1H)
, 2.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−
３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体、化合物Ａ４−８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.17 (s, 1H), 9.20 (br, 4H), 8.03 (d, J = 7.
8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 9H), 7.3
4 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.49 (s,
3H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H). ５−（２−シアノフェニル）−ピリジン−２−イル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
光学活性、化合物Ａ４−９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.89 (s, 1H), 9.30 (s, 12H), 9.05 (s, 2H), 8
.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.
3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 3H), 7.74-7.55 (m, 5H
), 4.48 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.60 (s, 1H). MS : 463 [M + H] ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（３
−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ
体、化合物Ａ４−１０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.40 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.08 (s, 2H), 7.
94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.6
2-7.54 (m, 8H), 4.15 (m, 1H), 3.72 (br, 2H), 3.21 (m, 1H). （Ｓ）−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−ヒドロキシ-プロパン
−２−イル ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−ベンズア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性、化合物Ａ４−１１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.28 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.30 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74
(s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (
m, 4H), 7.37 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.53
(m, 2H), 3.08 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1
H). MS : 471 [M + H] （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）アラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩（光学活性
、化合物Ａ４−１２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.31 (s, 2H), 9.23 (s, 2H), 9.07 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H
), 7.72-7.61 (m, 6H), 7.54 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (m,
1H), 3.21 (m, 1H). MS : 427 [M + H] （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（３−アミノ
イミノメチルフェニル）アラニンエチルアミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性
、化合物Ａ４−１３） MS : 440[m + H] ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（３−アミ
ノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性、化
合物Ａ４−１４） MS : 426[m + H] （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−ベンゾイル｝−
３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステルトリフルオロ
酢酸塩（光学活性、化合物Ａ４−１５） MS : 499[m + H] （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−ベンゾ
イル｝−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステルトリ
フルオロ酢酸塩（光学活性、化合物Ａ４−１６）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD) 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.67 (m
, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.13 (s, 1H
), 4.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.43 (s, 3H). （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）アラニントリフルオロ酢酸塩（光学活性、化
合物Ａ４−１７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.26 (br, 4H), 8.75 (br, 2H), 8.05 (d, J = 7.
8 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.
54 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), ~3.30
(1H, 溶媒ピーク下に埋められる), 3.20 (m, 1H). （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩
（光学活性、化合物Ａ４−１８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.29 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.97 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3
H), 4.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.21 (m, 1H). （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンエチルエステルトリフルオロ酢酸塩
（光学活性、化合物Ａ４−１９）1 H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.68-7.
61 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 7.3
Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz. 2H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (m,
1H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エタンスルホニル−３−（３−ア
ミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体、
化合物Ａ４−２０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.31 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 7.
94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.61-7.55
(m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.04 (m
, 3H). １−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェノキシ］−２−メタンスルホ
ニルアミノ−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）プロパントリフルオロ酢
酸塩（ラセミ体、化合物Ａ４−２１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.29 (br, 2H), 8.94 (br, 2H), 8.02 (d, J = 7.
8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.62-7.52 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1
H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.11 (m,
1H), 2.90 (m, 1H) 2.62 (s, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−（Ｎ−プロパンスルホニル）−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体、化合物Ａ４−２２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.32 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 7.
94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.71-7.66 (m, 4H), 7.62-7.55
(m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13
.3, 9.2 Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.81 (t, J =
7.3 Hz, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３−
アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ
体、化合物Ａ４−２３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.28 (s, 1H), 9.17 (br s, 4H), 7.94 (d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H),
7.65-7.54 (m, 7H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H
), 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチルアミノカルボニル−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラ
セミ体、化合物Ａ４−２４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.27 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.05 (s, 2H), 7.
93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.64-7.51 (m, 7
H), 6.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.
10 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 3.00-2.93 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3
H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ，Ｎ−ビス-メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体、化合物Ａ４−２５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.22 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 9.10 (s, 2H), 8.
10 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 6H), 7.41 (m,
3H), 5.44 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.85 (s, 3H
). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体、化合物Ａ４−２６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.34 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.
09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79-7.59 (m, 8H), 7.36 (m, 3H), 4.87 (m, 1H), 3
.34 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
（ラセミ体、化合物Ａ４−２７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.31 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.13 (s, 2H), 8.
10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.88-7.56 (m, 8H), 7.38 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 3
.16 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体、化合物Ａ４−２８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.26 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.
02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 6H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), ~3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H)
, 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−メタンスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸
塩（光学活性、化合物Ａ４−２９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.30 (s, 2H), 9.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.95
(s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.64 (m, 7H), 7.55 (m, 1H), 7.49
(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3
H), ~3.32 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.90 (s, 3H). １−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニルカルボニルアミノ｝−
１−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−２−（３−アミノイミ
ノメチルフェニル）−エタントリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ４−３０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.98
(br, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.7
8 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.
31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), ~3.4 (
m, 1H, buried under solvent peaks), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−３１）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.21 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.
07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.59-7.54
(m, 3H), 7.37-7.32 (m, 3H), 4.78 (m, 1H), 3.65-3.30 (m, 3H, 溶媒ピーク下
に埋められる), 3.14 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.13 (t, J = 6.
9 Hz. 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンスルホニル−
３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸
塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−３２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 7.
92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,78-7.75 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.59-7.51
(m, 5H), 4.79 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 3H, 溶媒ピーク下に埋められる), 3.15
(dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz. 3H). Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
チルピリジン−４−イル）−アラニンＮ，Ｎ−ジメチルアミド・トリフルオロ酢
酸塩（化合物Ａ４−３３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.31 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.97 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 5H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
7.67-7.61 (m, 5H), 7.53 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 2H), 3.05
(s, 3H), 2.85 (s, 3H). Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
チルピリジン−４−イル）−アラニンエチルエステルトリフルオロ酢酸塩（化合
物Ａ４−３４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ9.30 (s, 2H), 9.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99
(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.73-7.61 (
m, 6H), 7.55 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.31-3.19 (m, 2H), 1.1
8 (m, 3H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−３５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.17 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.02 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H0, 7.68-7.49 (m, 7H
), 7.32-7.26 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 3.64~ 3.33 (m, 3H, 溶媒ピーク下に埋
められる), 3.13 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢
酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−３６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ10.20 (s, 1H), 9.30 (s,
2H), 9.11 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.53 (m, 11H), 5.02 &
4.91 (two br s, 1H), 4,05 & 3.96 (two br s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 6.9
Hz, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.10 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 1.15-0.99 (m
, 6H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
ム）−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリ
フルオロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−３７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.21 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.
08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.59-7.55
(m, 3H), 7.37-7.32 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55-3.10 (m, 5
H), 2.82 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタン
スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−３８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.30 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.
08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.42 (s, 1H0, 7.38-7.32 (m, 5H), 7.27-7.19 (m,
3H), 4.90 (m, 1H), 4.85-4.69 (ABq, J = 17.0 Hz, 2H), ~3.4 (m, 1H, 溶媒ピ
ーク下に埋められる), 3.25 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.83
(s, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢
酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−３９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ10.23 & 10.17 (two s, 1H
), 9.30 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.40 (m, 1
1H), 5.14 & 5.04 (two m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), ~3.40 (m, 1H, buried un
der solvent peaks), 3.11 (m, 1H), 2.88 & 2.82 (two s, 3H), 1.13-1.01 (m,
3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル-Ｎ−メタンスルホニル−
３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸
塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−４０）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.39 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 7.
94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 3H), 7.67 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 5H), 4.87 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.02 (s,
3H), 2.78 (s, 3H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−
Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンア
ミド・トリフルオロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−４１） ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタム）−３−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢
酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−４２）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.24 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 7.
93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.60-7.51
(m, 5H), 4.57 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.6~3.3 (m, 2H, buried under solven
t peaks), 3.22-3.11 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.19 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−３−（３
−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩；（ラ
セミ体、化合物Ａ４−４３）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ10.17 & 10.07 (two s, 1H
), 9.28 (s, 2H), 8.96 (s, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.81-7.52 (m, 11H), 5.45 &
4.89 (two m, 1H), ~3.40 (m, 1H, 溶媒ピーク下に埋められる), 3.07 (m, 1H),
3.00 & 2.84 (two s, 3H), 1.96 & 1.73 (two s, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−プロパノイル−３−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（ラセミ体、化合物Ａ４−４４）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ10.15 & 10.06 (s, 1H), 9
.27 (s, 2H), 8.93 (s, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.80-7.52 (m, 11H), 5.48 & 4.95
(two m, 1H), ~3.40 (m, 1H, 溶媒ピーク下に埋められる), 3.07 (m, 1H), 2.9
7 & 2.86 (two s, 3H), 2.26 (m, 2H), 0.90 & 0.79 (two t, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルオキシ
カルボニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
フルオロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−４５）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ10.18 & 10.00 (s, 1H), 9
.28 (s, 2H), 9.13 & 9.04 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.53 (m
, 11H), 5.02 & 4.77 (two br s, 2H), ~3.50 (m, 3H, 溶媒ピーク下に埋められ
る), 3.11 (dd, J = 13.3, 8.3 Hz, 1H), 1.28-0.98 (m, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−プロパノイル−３−
（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
（ラセミ体、化合物Ａ４−４６）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ10.26 & 10.01 (s, 1H), 9
.28 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78-7.50 (m, 11H),
5.23 & 4.84 (two m, H), ~3.40 (m, 3H, 溶媒ピーク下に埋められる), 3.04 (
m, 1H), 2.55-1.91 (m, 2H), 1.05-0.82 (m, 6H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン２−オン）
−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフル
オロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−４７）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.40 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 7.
94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.6
2-7.54 (m, 5H), 4.87 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.85 (m, 1H),
3.74 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.16 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン
２−オン）−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド
・トリフルオロ酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−４８）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.35 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.
09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.57 (m, 8H), 7.39-7.35 (m, 3H), 4.86 (m, 1
H), 4.34 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.33 (m, 1H)
, 3.17 (m, 1H), 2.82 (s, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−プロパノスルタム］−３−
（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ
酢酸塩；（ラセミ体、化合物Ａ４−４９）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.
78-7.51 (m, 11H), 6.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.64 (m, 1H),
3.78 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 3H), 2.30 (m, 1H
), 2.17 (m, 1H). ＜プロドラッグ形成＞
【０１６７】 実施例６３：４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オ
キサゾリジン２−オン）−３−（３−アミノ-［ヒドロキシイミノ］メチルフェ
ニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体） 内１４１ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）の４−（２−メタンスルホニルフェニル
）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン２−オン）−３−（３−シアノフェニ
ル）−プロパノイックアミドを混合溶媒（ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ＝４：１）５ｍｌに
溶解させた溶液にＮａ2ＣＯ3（５２ｍｇ，１．７当量）及びＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ
（８０ｍｇ，４．０当量）を加えた。２時間還流した後、反応混合物を真空濃縮
して予備−ＨＰＬＣにより分離した。反応物を凍結乾燥させ、ＴＦＡ塩（６６ｍ
ｇ，３６％）として白色固体を得た。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.0 (br, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.80 (br, 2H),
8.08 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.64 (m
, 4H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 4.33 (m, 1H),
4.17 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2
.82 (s, 3H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
エトキシカルボニルイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキ
サミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.33-7.28
(m, 4H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H +s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.
89 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.29 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3
Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 2.75
(s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.34 (m, 1H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
トリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.0 (br, 1H), 10.30 (s, 1H), ~8.9 (br, 1H),
7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.49-7.42 (m,
4H), 7.26-7.21 (m, 5H), 2.64 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.42
(m, 1H). ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−
（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カ
ルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.09 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.97 (br, 2H
), 8.04 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H
), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.29 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (dd,
J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m,
1H). ４−（２−アミノスルホニル−５−メチルフェニル）−フェニル ２−（３−ア
ミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・
ビストリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.68 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.83 (dd, J =
4.6, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d
, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.62 (dd
, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.2
1 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ
］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩
;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.82 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.84 (dd, J =
5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96-7.
93 (m, 2H), 7.80-7.55 (m, 10H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［エトキシカルボニ
ルオキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド1 H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.73 (dd, J = 4.6, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8
.02 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7
.74-7.70 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 8H), 5.12 (s, 2H), 4.27 (q
, J = 6.9 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ４−（２−メタンスルホニル-イミダゾール−１−イル）−フェニル シス−２
−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−
カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.12 (br s, 1H), 11.50 (s, 1H), 9.20 (br s,
2H), 7.61 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.26 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1
.44 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロ
キシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフル
オロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.75 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (m, 1
H), 7.78-7.61 (m, 7H), 7.39-7.35 (m, 3H), 2.84 (s, 3H). ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビスト
リフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.21(br s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.11 (br s, 1
H), 8.84 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.
96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.57 (m, 9H), 7.3
3 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 2.40 (d, J = 5.1 Hz, 3H). ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−ア
ミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサ
ミド・トリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.10 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.02 (br s,
2H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.32 (m, 9H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1
H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 4H),
1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 1H). ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボ
キサミド・ビストリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.20 (br, 1H), 10.87 (s, 1H), 9.12 (br, 2H),
8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J =
8.7 Hz, 1H), 7.68-7.45 (m, 7H), 7.40 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz,
1H), 2.68 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニン
アミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.05 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.75 (br, 2H),
8.07 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76-7.50 (m, 8H), 7.37-7.33 (m, 3H), 4
.79 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)
, 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［エトキシカ
ルボニルイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ト
リフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.43 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76
-7.73 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 6H), 7.48-7.43 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 2.66
(m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz,
3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ
］メチルフェニル）−６−メチル-ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフ
ルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.2 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.14 (br s, 1
H), 8.02 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 4H), 7.61-7.
53 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
ルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニン
アミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.05 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.90 (br, 1H
), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 7H), 7.33
-7.27 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 3.61-3.36 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 13.8, 6.9
Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンスルホニル−
３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・ト
リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ10.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77
(m, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 7H), 4.78 (m, 1H), 3.62-3.10
(m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.12 (t, J = 6.9 Hz, 3H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ11.0 (br, 1H), 10.21 & 1
0.14 (two s, 1H), 8.90 (br, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m,
3H), 7.63-7.52 (m, 8H), 5.01 & 4.88 (two s, 1H), 4.05-3.05 (m, 6H), 1.1
9-0.98 (m, 6H). ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
ム）−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイッ
クアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.05 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.80 (br, 2H),
8.08 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.62-7
.50 (m, 5H), 7.38-7.33 (m, 3H), 4.56 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), ~3.45 (m, 1H
, buried under solvent peaks), 3.30 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 1H), 3.22-3.0
8 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.16 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル
−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ11.08 (br, 1H), 10.25 &
10.19 (two s, 1H), 8.80 (br, 2H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m
, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 7H), 5.12 & 5.02 (two m, 1H), 3.99 &
3.89 (two m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 & 2.82 (two s, 3H), 1
.13-1.03 (m, 3H). ４−（４−シアノ-チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
ノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
ド・トリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.02 (br, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.80 (br, 2H),
8.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57-
7.42 (m, 7H), 2.64 (m, 1H)S, 2.34 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１−２−シス）−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１−３−トランス）−３−カルボキシ
-シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.05 (br, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.80 (br, 2H),
7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.46 (m, 9H)
, 3.06 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 2H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１−２−シス）−２−（３−アミノ［
ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１−３−トランス）−３−エトキシカ
ルボニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩;1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.17 (br, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.85 (br, 2H),
7.90 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.46 (
m, 9H), 4.19 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.27 (m,
3H) ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタム）−３−
（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイックアミド・
トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.18 (br, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.97 (br, 2H),
7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.68-7.52 (m,10H), 4.56 (m, 1H)
, 3.76 (m, 1H), ~3.4 (m, 1H, 溶媒ピーク下に埋められる), 3.31 (dd, J = 14
.2, 7.8 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.18 (m, 1H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルオキシ
カルボニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニ
ンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ11.20 (br, 1H), 10.19 &
10.04 (two s, 1H), 8.77 (br, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.49 (m
, 11H), 5.02 & 4.77 (two br s, 2H), 3.80-3.28 (m, 3H, 溶媒ピーク下に埋め
られる), 3.09 (dd, J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 1.19-0.97 (m, 9H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−プロパノイル−３−
（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) [回転異性体の混合物]δ11.10 (br, 1H), 10.23 &
10.01 (two s, 1H), 8.87 (br, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78-7.48 (m
, 11H), 5.22 & 4.82 (two m, 1H), ~3.4 (m, 3H, 溶媒ピーク下に埋められる),
3.02 (m, 1H), 2.55 & 2.35 & 1.91 (three m, 2H), 1.08-0.84 (m, 9H). ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン２−オン）
−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイックア
ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.05 (br, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.80 (br, 2H),
7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 4H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H),
7.62-7.53 (m, 6H), 4.86 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.86 (m, 1H
), 3.73 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.15 (m, 1H).
【０１６８】 実験例１．ＦＸａ阻害剤の生物学的活性分析 本発明に係る式（１）の化合物のＦＸａ阻害効果は、解離定数Ｋｉの値により
測定される。この値は、文献（参照:Methods in Enzymology V.80 p341-361; Bi
ochemistry 27 p2144-2151, 1988）に記載された方法に基づいて決定される。 Ｋｉ＝［Ｅ］［Ｉ］／［ＥＩ］ ［Ｅ］：阻害剤と結合していない酵素の濃度 ［Ｉ］：酵素と結合していない阻害剤の濃度 ［ＥＩ］：酵素と阻害剤との複合体の濃度
【０１６９】 解離係数Ｋｉは、酵素とＦＸａ阻害剤化合物の解離の程度を表わすものなので
、解離係数値が小さいほど酵素に対する阻害剤の結合能が高いことを意味する。
このように、高い結合能が高い阻害活性を示すものとして評価され得る。この解
離係数は、ＦＸａを、ＦＸａの作用を受けて加水分解される基質と反応させて、
発色性を生じさせ、その発色性の程度を分光法によって時間の関数として測定す
ることによって求められる。
【０１７０】 本発明で使用される発色物質はクロモザイムＸ（Chromozyme X: Nle-Gly-Arg-
4-NA）である。、クロモザイムＸはＦＸａにより加水分解されて、黄色のパラ−
ニトロアニリン（ｐ−ＮＡ）を生成する。従って、生成されるパラ−ニトロアニ
リンの量を時間による吸光度の変化で測定することによって、本発明に係る化合
物のＦＸａ阻害活性が測定できる。すなわち、吸光度の変化から酵素の活性を測
定でき、この変化はＦＸａ阻害剤の酵素活性阻害能と直接に関連し得る。
【０１７１】 本発明に係る化合物のトロンビンに対比したＦＸａ阻害選択性を調べるために
、上記ＦＸａ阻害活性を測定する方法と同様に実施して、トロンビンに対する式
（１）化合物の阻害効果をＫｉ値で測定し、トロンビン／ＦＸａの比率を求める
。このとき、トロンビンに対する実験方法は、ＦＸａと同一にするものの、但し
、基質としてはクロモザイムＴＨ（Chromozyme TH: Tosyl-Gly-Pro-Arg-4-ニト
ロアニリドアセテート）を用いる。
【０１７２】 また、本発明に係る化合物のトリプシンに対比したＦＸａ阻害選択性を調べる
ために、上記ＦＸａ阻害活性を測定する方法と同様に実施して、トリプシンに対
する式（１）化合物の阻害効果をＫｉ値で測定した後、トリプシン／ＦＸａの比
率を求める。この時、トリプシンに対する実験方法は、ＦＸａと同一にするもの
の、但し、基質としては、Ｎ−ベンゾイル−バリン−グリシン−アルギニンパラ
−ニトロアニリドヒドロクロライド（N-benzoyl-Val-Gly-Arg-p-nitro anilide
hydrochloride）を用いる。
【０１７３】 １．ＦＸａの製造 ａ）材料と方法 クエン酸血漿は、地方赤十字血液センター（大韓民国、大田）から購入し、ＦＸ
ａ分離−精製に用いる試薬は全て試薬グレードの試薬を使用した。 ｂ）ＦＸａの分離−精製 ＦＸａの分離−精製：Ｘ因子の分離−精製には、通常知られた方法を使用した
（S. Paul Bajaj and Jens J. Birktoft: Methods in Enzymology, Vol 222, 10
0-107）。この方法を、ＩＸ因子を分離−精製するのに適用した。若干の修正を
加えてＸ因子を分離−精製する方法として使用した。得られたＸ因子をＲｕｓｓ
ｅｌ'ｓ ｖｉｐｅｒ ｖｅｎｏｍ（１／４ ｗ／ｖ）−２０ｍＭ トリス−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ＝７．５）−１５０ｍＭ Ｎａｃｌ−１０ｍＭ ＣａＣｌ2溶液で、
３７℃で３０分間穏やかに振りながら、活性化（activation）させ、１Ｍ ＥＧ
ＴＡで反応を終結させ、最終濃度が１．２．５ｍＭとなるようにした。ｐ−アミ
ノベンズアミジン−セファローズクロマトグラフィー方法で活性化ＦＸａを分離
−精製した。分離−精製されたＦＸａは、８０％硫酸アンモニウム−０．１％
ＢＳＡ懸濁液状態で、７０℃で保管した。
【０１７４】 ２．ＦＸａ阻害試験 ａ）材料 ＦＸａ試験（アッセイ）に必要な色素生産性基質（chromogenic substrate）
であるクロモザイムＸ（chromozyme X: Nle-Gly-Arg-4-NA）は、ベーリンガー・
マンハイム（Boehringer Mannheim）から購入して使用した。基質を１０ｍＭ
ＤＤＷ溶液にした。この溶液の使用時に１５０ｍＭ ＮａＣｌ−１００ｍＭ ト
リス−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．８）−０．１％ ＰＥＧ ８０００溶液で希釈し、０
．２５ｍＭとなるようにした。
【０１７５】 ｂ）ＦＸａ阻害剤の阻害活性 本発明に係る化合物のＦＸａ活性に対する阻害能力を以下のように測定した。 ９６−ウェルプレートのウェルに１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ ８
０００（ポリエチレングリコール、分子量約８，０００）を含む０．１Ｍ トリ
ス緩衝溶液（ｐＨ７．８）を９０μＬずつ入れる。クロモザイムＸをジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）に０．２５ｍＭとなるよう溶解した後、上記緩衝溶液で
０．１ｍＭとなるよう希釈し、基質溶液を作成した。このように作成した０.２
５ｍＭ基質溶液 ７０μＬを各ウェルに加えた。本発明に係る阻害剤化合物をジ
メチルスルホキシドサイドで１０ｍＭとなるように溶解し、上記緩衝溶液で０.
１ｍＭ、０.０１ｍＭ、０.００１ｍＭとなるようそれぞれ希釈し、阻害剤溶液を
製造した。この阻害剤溶液を０〜２０μＬ採った後、トリス緩衝溶液で総体積が
２０μＬとなるように補って各ウェルに加えた。
【０１７６】 室温で反応溶液が入っているウェルに、それぞれ上記トリス緩衝溶液に８０ｎ
Ｍとなるよう溶解したＦＸａ ２０μＬを加え、酵素加水分解反応を始めた。酵
素を加えた後２分間に生成されるパラ−ニトロアニリドの量を３８１ｎｍでの吸
光度の変化についてモニターし、反応時間対吸光度の連続スペクトルを描いた（
Spectra-Max 340 Spectrophotometer, Molecular Device Co., USA）。多様な種
類の阻害剤濃度に対し、上の実験を繰り返し、一連のスペクトルを得た。
【０１７７】 各スペクトルで、反応時間１０分以内の勾配から初速度Ｖｉを求めた。阻害剤
濃度対初期速度の逆数（１／Ｖｉ）のグラフを作成した。グラフ上の点に対応す
る１次式を算出した後、その式のｘ切片から酵素反応式を使用してＫｉが算出で
きる。この算出に使われたＫｍ値は０．4μＭで、一定酵素濃度で基質の濃度を
変化させることによって求めたものである。
【０１７８】 ３．血液凝固に及ぼす影響 本発明に係る血液凝固に及ぼす影響は次のような実験方法によって測定した。 ａ）ａＰＴＴの測定 動物やヒトから採血をした後、３．８％クエン酸ナトリウム溶液で希釈（１：
１０）して血漿を分離した。血漿4５μＬに本発明に係る化合物溶液５μＬとＰ
ｌａｔｅｌｉｎ ＬＳ（オルガノンテクニカ（Organon Teknika））５０μＬを
入れた後、３７℃で５分間反応させた。２５ｍＭ ＣａＣｌ2 ５０μＬを血漿
に添加して血漿凝固時間を測った。血漿凝固時間は３4０ｎｍでの吸光度が０．
１となる時点とする。
【０１７９】 ｂ）ＰＴの測定 血漿4５μＬに本発明に係る化合物溶液５μＬを入れた後、３７℃で３分間反
応させて、Ｓｉｍｐｌａｓｔｉｎ（Organon Teknika）１００μＬを血漿に添加
して血漿凝固時間を測った。血漿凝固時間は３4０ｎｍでの吸光度が０．１とな
る時点とする。
【０１８０】 ｃ）動物モデル 血栓形成に対する阻害能力を動物モデルで測定した。雄性シロネズミ（Spragu
e Dawley）を、ＬＧ化学技術研究院実験動物室で温度２０−２２℃、１２時間間
隔の明暗条件で市販標準飼料を使用して成育した。体重２５０−３００ｇのこの
ネズミを実験群当たり３−４匹使用した。
【０１８１】 まず、ラット体重Ｋｇ当り１．３ｇのウレタン（urethane）を腹腔注射して麻
酔した。実施例の化合物を左側大腿静脈（left femoral vein）を通じて連続注
入しながら、ラット腹部を切開して下大静脈（inferior vena cava）を露出させ
た後、左側腎静脈の下部位で血管を周囲組織と分離した。パラフィルムを（２５
×８ｍＭ）血管に軽く覆いかぶせた後、内臓を腹腔内へ戻して止血鉗子で腹腔切
開部を臨時的に封じておいた。実施例の化合物を連続注入して１５分後に、パラ
フィルムを巻き、３５％ ＦｅＣｌｅ3溶液を浸したろ紙（直径６ｍｍ）をパラ
フィルムで巻いた血管上に静かに載置した。その後、再びパラフィルムで血管と
濾紙とを巻いた。実施例の化合物を引き続いて注入しながら、濾紙をあてて１５
分後に分離した。さらに４５分間、実施例の化合物を連続注入した後、下大静脈
を摘出して生成された血栓を採って、重さを測定した。
【０１８２】 ４．経口投与時の吸収効果 本発明に係る化合物の経口投与時の吸収効果は、次のような実験モデルによっ
て血中薬物濃度を測定することによって決定した。雄性ラットとイヌをそれぞれ
１８時間絶食させた後、実験した。適当な溶解助剤を使用して実施例の化合物の
１％（１０ｍｇ／ｍｌ）溶液を調製した後、経口投与した。一定の時間間隔に従
って血液を採取した後、メチレンクロライドで液相抽出し、再び逆抽出し、高速
クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）で血中薬物濃度を測定した。
【０１８３】 ５．トロンビンとトリプシンに対する選択性ａ）トロンビンに対する選択性 下記説明のように、本発明に係る化合物のトロンビン活性に対する阻害能力を
測定した。
【０１８４】 １．５ｍｌキュベットに、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＰＥＧ ８００
０（ポリエチレングリコール、分子量約８，０００）を含む０．１Ｍ トリス
緩衝溶液（ｐＨ７．８）を１１６０μＬずつ入れる。クロモザイムＸを０．２５
ｍＭとなるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にで溶解させ、上記緩衝溶液
で０．１ｍＭとなるよう希釈し基質溶液を製造した。このように製造した０．１
ｍＭ基質溶液 ２２５μＬをキュベットに加えた。本発明に係る阻害剤化合物を
ジメチルスルホキシドで１０ｍＭとなるように溶解させ、上記緩衝溶液で希釈さ
せ、それぞれ０．１ｍＭ、０．０１ｍＭ、０．００１ｍＭとし阻害剤溶液を製造
した。阻害剤溶液を０〜２０μＬの量採って、トリス緩衝液を溶液の全体積が２
０μＬとなるよう補ってキュベットに加えた。
【０１８５】 室温で反応溶液が入っているキュベットに、上記トリス緩衝溶液で０．１ｍｇ
／ｍｌとなるよう溶解させたヒトトロンビン（human thrombin）１５μＬを加え
て酵素加水分解反応を始めた。酵素を加えた後２分間で生成されるパラ−ニトロ
アニリドの量を３８１ｎｍでの吸光度の変化でモニターし、反応時間対吸光度の
連続スペクトルを作成した。多様な種類の阻害剤濃度に対し、上の実験を繰り返
し、一連のスペクトルを得た。
【０１８６】 各スペクトルで反応時間初期３０秒以内の勾配から初期速度Ｖｉを求めた。阻
害剤濃度対初速度の逆数（１／Ｖｉ）グラフを作成した。グラフ上の点に対応す
る１次式を得た。その式のｘ切片から酵素反応式を使用してＫｉが算出できる。
この算出に使われたＫｍ値は５．２μＭであり、一定酵素濃度で基質の濃度を変
化させることによって求めたものである。
【０１８７】 速度定数Ｋsは、上記Ｋｉを求めるため使用したものと同じ溶液を同じ濃度で
使用したが、実験方法が次のように異なる。 すなわち、１．５ｍｌ容量キュベットに緩衝溶液を１１６０μＬ入れて、ここ
に０．１ｍｇ／ｍｌトロンビン（human thrombin）溶液１５μＬ及び阻害剤溶液
１００μＬを入れ、室温で１５分間保持した後、基質溶液 ２２５μＬを上記溶
液に加え、時間の変化にともなう吸光度の変化を２分間モニターした。得られた
連続スペクトルから直線を表わす部分の勾配を測定してＶｓで表わした。この実
験を様々な阻害剤濃度で繰り返し、Ｖｓを得て、阻害阻害剤濃度に対する１／Ｖ
ｓのグラフを作成した。グラフ上の点に対応する１次式を得た後、そのｘ切片か
ら酵素反応式を利用してＫｓ値を決定した。
【０１８８】 ｂ）トリプシンに対する選択性 本発明に係る化合物の阻害活性も上記ＦＸａの場合に関する説明同様に実施し
て測定した。
【０１８９】 基質としては、Ｎ−ベンゾイル−バリン−グリシン−アルギニン−パラ−ニト
ロアニリドヒドロクロライド（N-benzoyl-Val-Gly-Arg-p-nitroanilide hydro
chloride）の２０μＭ溶液を使用した。０〜１２０μＭ範囲内で様々な濃度の阻
害剤溶液を使用した。また、トリプシンは０.１N HClに溶解させ、上記トリス
緩衝溶液で４５μｇ／ｍｌとなるよう補った。４０μＬのトリプシン溶液を使用
した。残りの手順及び材料の使用量（例えば、０．２ｍＬの総反応溶液量）等は
、トロンビンについての実験と同じであった。Ｋｉ計算に使われたＫｍ値も同様
の方法で決めたが、その値は２０．２μＭであった。
【０１９０】 以上説明した方法によって、ＦＸａとトロンビン、トリプシンに対する本発明
に係る阻害剤の各酵素活性能力をＫｉ値で表わし、またＦＸａに対する選択性は
トロンビン／ＦＸａ、トリプシン／ＦＸａで表わした。その結果は下記表１に表
わした。
【０１９１】
【表１】
【０１９２】
【０１９３】
【０１９４】
【０１９５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/198 Ａ６１Ｋ 31/198 ４Ｃ０６９ 31/216 31/216 ４Ｃ０８６ 31/27 31/27 ４Ｃ２０６ 31/277 31/277 ４Ｈ００６ 31/381 31/381 31/40 31/40 31/41 31/41 31/417 31/417 31/4178 31/4178 31/4196 31/4196 31/421 31/421 31/426 31/426 31/44 31/44 31/4418 31/4418 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/4725 31/4725 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 Ｃ０７Ｃ 271/20 Ｃ０７Ｃ 271/20 275/40 275/40 311/13 311/13 311/19 311/19 311/29 311/29 311/44 311/44 317/40 317/40 Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 207/34 207/34 213/78 213/78 213/81 213/81 233/64 １０１ 233/64 １０１ 249/12 ５０９ 249/12 ５０９ 263/38 263/38 275/02 275/02 277/56 277/56 333/38 333/38 401/10 401/10 403/10 403/10 409/06 409/06 409/12 409/12 417/06 417/06 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (31)優先権主張番号 ２０００／７４８７ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (31)優先権主張番号 ２０００／７４８９ (32)優先日 平成12年２月17日(2000．2．17) (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クォン，オ−ファン 大韓民国 305−390 デジョン，ユソン− グ，ジェンミン−ドン，エキスポ・アパー ト 405−703 (72)発明者 キン，ウィンス・ウィン−ギョン 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン，エルジー・サテック ８−506 (72)発明者 ファン，グァン−ヨン 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン，エルジー・サテック ９−403 (72)発明者 フォ，ヨン−セキ 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン，エルジー・サテック ２−106 (72)発明者 パク，テ−ギョ 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン 381−42，エルジ ー・アパート ８−302 (72)発明者 イ，テ−ヒ 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン 381−42，エルジ ー・アパート ７−505 (72)発明者 ムン，クァン−ユル 大韓民国 302−120 デジョン，ソ−グ， デュンサン−ドン，サンメリ・アパート 103−304 (72)発明者 パク，ゾン−ウ 大韓民国 142−090 ソウル，カンブッ グ，ウイ−ドン 28−６ (72)発明者 チャン，ヒェ−ギョン 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン 381−42，エルジ ー・アパート ８−204 (72)発明者 イ，サン−グ 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン 381−42，エルジ ー・アパート ８−108 (72)発明者 イ，ソン−ファ 大韓民国 305−390 デジョン，ユソン− グ，ジェンミン−ドン，エキスポ・アパー ト 406−905 (72)発明者 パク，ス−ギョン 大韓民国 305−340 デジョン，ユソン− グ，ドリョン−ドン，エルジー・キスクサ ３−523 (72)発明者 イ，スン−ハク 大韓民国 305−503 デジョン，ユソン− グ，ソンガン−ドン 10−３，ソンガンマ ウル・アパート 205−601 (72)発明者 パク，ヒ−ドン 大韓民国 302−122 デジョン，ソ−グ， デュンサン−ドン，ヒャンチョン・アパー ト 109−805 Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C033 AA04 AA10 AA12 AA17 AA20 AD06 AD07 AD16 AD17 AD20 4C055 AA01 BA02 BA56 CA01 CA02 CA08 CA21 CB02 CB15 DA01 DA06 DA28 DA34 DB02 DB04 DB11 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA01 BB08 BC08 4C063 AA01 BB02 BB06 BB09 CC25 CC61 CC92 DD04 DD11 DD15 EE01 4C069 AC05 AC06 BA08 BB08 BB54 BD03 4C086 AA02 AA03 BC02 BC05 BC17 BC38 BC60 BC69 BC73 BC79 BC82 GA04 GA07 GA08 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA54 4C206 AA02 AA03 HA10 HA11 HA26 JA13 JA19 KA01 MA02 MA05 MA12 MA13 MA14 NA14 ZA36 ZA54 4H006 AA01 AB23 RA06 RB34

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（１）に表示される化合物、薬剤的に許容されるその塩、
    プロドラッグ、水和物、溶媒和物またはそれらの異性体： 【化１】 式中、 Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ナフタレン及びイソキノリンから
    なる群から選択され、 Ｇは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、及びＣＯ
    ＮＲ2からなる群から選択され、ここで、Ｒは、Ｈまたは炭素原子数１〜１０個
    の直鎖、分枝、環状または分枝環状アルキル基であり、 Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４からなる群から選択され、 【化２】 ここで、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2 ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 1（ｍ1＝２，３，４，５，６
    ，７）、ＣＯ−モルホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、及びＣ
    Ｏ−ピペラジン−（Ｎ４−ＣＯＲ）からなる群から選択され、 Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、Ｃ
    ＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 2（ｍ2＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モルホ
    リン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−
    ＣＯＲ）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸エステル）、及びＣ
    ＯＮＨ−（アミノ酸アミド）からなる群から選択され、 Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、及びＲからなる群から選択され； Ｒ５は、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＯＲ）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯ2Ｒ（ここで、ｍ3＝０
    ，１，２，３）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯＮＲ（ここで、ｍ3＝０，１，２，３）、
    ＮＲＣＯＮＲ2、Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、及びＮ（ＳＯ2Ｒ）2からなる群から選択され
    るか、又は次の群の一つより選択され： 【化３】 ここで、 （ｍ4＝３，４，５）、（ｍ5＝２，３，４）、（ｍ6＝２，３，４，５） 【化４】 ここで、 （ｍ7＝２，３，４，５）、（ｍ8＝２，３，４，５）、（ｍ3＝０，１，２，
    ３、ｍ8＝２，３，４，５） Ｒ６は、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、及びＣＨ2ＯＲからなる群から選択され、 Ｌｂは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ2Ｏ
    ＣＨ2、ＮＨＣＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、及びＣＨ2ＣＯＮＨからなる群から選択され
    、 Ｄは、−ＮＨ2、または−ＣＨ2ＮＨ2−を表わすか、又は次の群の一つより選
    択され： 【化５】 ここで、 Ｒ７は、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝、環状または分枝環状アルキル基
    、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、 Ｌは、単純な結合であり、−（ＣＨ2）m−（ｍ＝０，１）を表わし、 Ｐは、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、
    イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾ−ル、チアゾール、イソチア
    ゾール、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン、ピラジン（１，４−ジ
    アジン）、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフ
    ェン、及びリンドールからなる群から選択され、 Ｘは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、
    ＮＲ2、ＮＲ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯＮＲ2、ＳＯ2
    Ｒ、ＳＯＲ、Ｎ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]2、イミダゾール、１，２−ジアゾ−ル、チアゾ
    ール、イソチアゾール、ピリダジン（＝１，２−ジアジン）、ピリミジン、ピラ
    ジン（＝１，４−ジアジン）、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリア
    ゾール、テトラゾール、１，３，５−トリアジン、（１，２）−イミダゾリン−
    ２−イル、Ｎ−メチル−（１，２）−イミダゾリン−２−イル、及び−ＮＨＣ（
    ＝ＮＲ）Ｒからなる群から選択され、 ｎは、０、１または２の数を表わし、 Ｑは、水素を表わすか、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン
    、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾ−ル、チア
    ゾール、イソチアゾール、ピリダジン（＝１，２−ジアジン）、ピリミジン、及
    びピラジン（＝１，４−ジアジン）からなる群から選択され、但し、Ｑが水素を
    表わす場合、置換基Ｙ及びＺはＰに直接結合されることを意味し、 Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ
    、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＮＲ2、ＮＲ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]、Ｎ[（Ｃ＝Ｏ）Ｒ]2、ＣＦ3 、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、ＳＯＲ、イミダゾール、１，２
    −ジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリダジン（＝１，２−ジアジン
    ）、ピリミジン、ピラジン（＝１，４−ジアジン）、１，２，３−トリアゾール
    、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール及び１，３，５−トリアジンからな
    る群から選択される。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物であって、 Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン及びイソキノリンからなる群から選
    択され、 Ｇは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、及びＯＲより構成された群から選択さ
    れ；ここで、Ｒは、Ｈを表すか、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝、環状また
    は分枝環状アルキル基を表わし、 Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４からなる群から選択されて： 【化６】 ここで、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＲ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
    ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 1（ｍ1＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モル
    ホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、及びＣＯ−ピペラジン−（
    Ｎ４−ＣＯＲ）からなる群から選択され、 Ｒ３は、Ｒ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ 2 ）m 2（ｍ2＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モルホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピ
    ペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−ＣＯＲ）、ＣＯＮＨ−（
    アミノ酸）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸エステル）、及びＣＯＮＨ−（アミノ酸アミ
    ド）からなる群から選択され、 Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ、及びＲよりなる群から選択され、 Ｒ５は、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＯＲ）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯ2Ｒ（ここで、ｍ3＝０
    ，１，２，３）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯＮＲ（ここで、ｍ3＝０，１，２，３）、
    ＮＲＣＯＮＲ2、Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、及びＮ（ＳＯ2Ｒ）2からなる群から選択され
    るか、又は次の群の一つより選択され、 【化７】 ここで、 （ｍ4＝３，４，５）、（ｍ5＝２，３，４）、（ｍ6＝２，３，４，５） 【化８】 ここで、 （ｍ7＝２，３，４，５）、（ｍ8＝２，３，４，５）、（ｍ3＝０，１，２，３
    、ｍ8＝２，３，４，５） Ｒ６は、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、及びＣＨ2ＯＲからなる群から選択され、 Ｌｂは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ2Ｏ
    ＣＨ2、ＮＨＣＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、及びＣＨ2ＣＯＮＨからなる群から選択され
    、 Ｄは、−ＮＨ2、または−ＣＨ2ＮＨ2を表わすか、又は次の群の一つより選択
    され： 【化９】 ここで、 Ｒ７は、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝鎖、環状または分枝環状アルキル
    基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、 Ｌは、単純な結合であり、−（ＣＨ2）m−（ｍ＝０，１）を表わし、 Ｐは、フェニル、ピリジン、ピロール、チオフェン、チアゾール及びピリミジ
    ンからなる群から選択されて、 Ｘは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、Ｏ
    ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、イミダゾール、チアゾール、ピリミジン、１，２
    ，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、１，３，５−
    トリアジン、（１，２）−イミダゾリン−２−イル、Ｎ−メチル−（１，２）−
    イミダゾリン−２−イル、及び−ＮＨＣ（＝ＮＲ）Ｒからなる群から選択され、 ｎは、０、１または２の数を表わし、 Ｑは、水素を表わすか、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン
    、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾール、チア
    ゾール、イソチアゾール、及びピリミジンからなる群から選択され、但し、Ｑが
    水素の場合、置換基Ｙ及びＺはＰに直接結合されることを意味し、 Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
    ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、イミダゾール、１
    ，２−ジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリミジン、１，２，３−ト
    リアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール及び１，３，５−トリア
    ジンからなる群から選択される、 上記化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２記載の化合物であって； Ａｒは、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン及びイソキノリンからなる群から選
    択され、 Ｇは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、及びＯＲからなる群から選択され；こ
    こで、ＲはＨを表わすか、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝、環状または分枝
    環状アルキル基を表し、 Ａは、次のＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４からなる群から選択され： 【化１０】 ここで、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にＲ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＨ2ＯＣＯＲ、ＣＯ2Ｒ、
    ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 1（ｍ1＝２，３，４，５，６，７）、ＣＯ−モル
    ホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、及びＣＯ−ピペラジン−（
    Ｎ４−ＣＯＲ）からなる群から選択され、 Ｒ３は、Ｒ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＯＮ（ＣＨ2）m 2（ｍ２＝２，３，４，
    ５，６，７）、ＣＯ−モルホリン（Ｎ−）、ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−Ｒ）、
    ＣＯ−ピペラジン−（Ｎ４−ＣＯＲ）、ＣＯＮＨ−（アミノ酸）、ＣＯＮＨ−（
    アミノ酸エステル）、及びＣＯＮＨ−（アミノ酸アミド）からなる群から選択さ
    れ、 Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ、及びＲからなる群から選択され、 Ｒ５は、ＮＲ2、ＮＲ（ＣＯＲ）、ＮＲ（ＣＨ2）m 3ＣＯ2Ｒ（ここで、ｍ3＝０
    ，１，２，３）、ＮＲ（ＣＨ2）ｍ3ＣＯＮＲ（ここで、ｍ3＝０，１，２，３）
    、ＮＲＣＯＮＲ2、Ｎ（Ｒ）ＳＯ2Ｒ、及びＮ（ＳＯ2Ｒ）2からなる群から選択さ
    れるか、又は次の群の一つより選択され、 【化１１】 ここで、 （ｍ4＝３，４，５）、（ｍ5＝２，３，４）、（ｍ6＝２，３，４，５） 【化１２】 ここで、 （ｍ7＝２，３，４，５）、（ｍ8＝２，３，４，５）、（ｍ3＝０，１，２，３
    、ｍ8＝２，３，４，５） Ｒ６は、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、及びＣＨ2ＯＲからなる群から選択され、 Ｌｂは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ2、ＣＨ2ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ2Ｏ
    ＣＨ2、ＮＨＣＯＣＨ2、ＮＨＣＯ、及びＣＨ2ＣＯＮＨからなる群から選択され
    、 Ｄは、−ＮＨ2、または−ＣＨ2ＮＨ2を表わすか、又は次の群の一つより選択
    され： 【化１３】 ここで、 Ｒ７は、炭素原子数１〜１０個の直鎖、分枝、環状または分枝環状アルキル基
    、フェニル基及びベンジル基からなる群から選択され、 Ｌは、単純な結合であり、−（ＣＨ2）m−（ｍ＝０，１）を表わし、 Ｐは、フェニル、ピリジン、及びピリミジンからなる群から選択され、 Ｘは、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、イ
    ミダゾール、チアゾール、ピリミジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４
    −トリアゾール、テトラゾール、（１，２）−イミダゾリン−２−イル、Ｎ−メ
    チル−（１，２）−イミダゾリン−２−イル、及び−ＮＨＣ（＝ＮＲ）Ｒからな
    る群から選択され、ｎは、０，１，２から選択され、 Ｑは、水素であるか、フェニル、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、
    オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、１，２−ジアゾール、チアゾ
    ール、イソチアゾール、及びピリミジンからなる群から選択され、Ｑが水素の場
    合、置換基Ｙ及びＺはＰに直接結合されることを意味し、 Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＲ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ、ＣＯ2Ｒ
    、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ2、ＳＯ2Ｒ、及びイミダゾー
    ルからなる群から選択される、 上記化合物。
  4. 【請求項４】 下記化合物からなる群から選択された請求項３に記載の化合物：
    ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル トランス−２−（３−アミ
    ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフ
    ルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイ
    ミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル-フェニル）−フェニル トランス−
    ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
    ド・モノトリフルオロ酢酸塩（より極性の低い異性体から）； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル シス−２−
    （３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
    モノトリフルオロ酢酸塩（より極性の高い異性体から）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチル
    フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイ
    ミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・モノトリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル［１，２］−シス，［２，３］−シス−
    ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
    ド・モノトリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル トランス−２−（３−アミノイミノメチルフ
    ェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニ
    ル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（１−イミダゾリイル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチル
    フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−
    （３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
    トリフルオロ酢酸塩； ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
    −アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２）−シス−（１，３）−シス−
    ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−３−カルボキシ−シクロプロパン−
    １−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチ
    ルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−クロロフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノイミノメチル
    フェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ
    イミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ
    酢酸塩； ４−ブロモフェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロ
    プロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ５−（２−メタンスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
    −アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル−［１，３，４］−トリアゾール−１−イル）−フ
    ェニル シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１
    −カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−ア
    ミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフル
    オロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルイミダゾール−１−イル）−フェニル シス−２−
    （３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
    ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
    ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−
    （３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
    トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル
    シス−２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カル
    ボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（４−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
    ノイミノメチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノイ
    ミノメチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−カルボキシ−シクロプロパ
    ン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３
    −アミノイミノメチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−カルボキシ−シ
    クロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノイ
    ミノメチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−エトキシカルボニル−シク
    ロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； メチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
    ３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
    ３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−ベンジル−ピロール−
    ３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチ
    ルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−メチルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイミ
    ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−ジメチルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
    ； エチル ４−（４−ベンジルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
    ； エチル ４−（４−フェニルアミノカルボニルベンジル）−１−（３−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
    ； エチル ４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（３−アミノイミノメチル
    ベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−ベンジル−１−（４−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−
    ３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−ベンジル−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−
    ３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−（２−ナフチルメチル
    ）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−（１−ナフチルメチル
    ）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（１−ナフチルメチル
    ）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（２−ナフチルメチル
    ）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−フェノキシベン
    ジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−フェノキシベン
    ジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−ビフェニルメチ
    ル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； メチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； イソプロピル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢
    酸塩； ｎ−プロピル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢
    酸塩； ｎ−ブチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミ
    ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸
    塩； ｉ-ブチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミ
    ノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸
    塩； シクロプロピルメチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−
    アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフ
    ルオロ酢酸塩； ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチルベン
    ジル）−ピロール−３−カルボン酸・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチルベン
    ジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
    チル−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビスト
    リフルオロ酢酸塩； ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメチル−６
    −ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボン酸・ビストリフルオロ酢酸
    塩； メチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； プロピル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノ
    メチルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ２−［４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； エチル ２−［４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； メチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； イソプロピル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢
    酸塩； エチル ２−［４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルアミノ］−アセテート・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメチルベン
    ジル）−ピロール−３−カルボン酸モルホリンアミド・ビストリフルオロ酢酸塩
    ； エチル ２−［４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイ
    ミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボニルオキシ］−アセテート・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（４−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−アミノイミノメチルベンジル）−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（５−アミノイミノメ
    チルチオフェン−２−イル−メチル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）−ベンジル］−１−（３−
    アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフ
    ルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−アミノイミノメチルベンジル）−１−（７−アミノイミノメ
    チルナフタレン−２−イル-メチル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビス
    トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−ブロモフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル
    ）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
    −アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・トリフル
    オロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
    −アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキサミド・トリフルオ
    ロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル］−１−（３
    −アミノイミノメチル−６−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロール−３−カルボキ
    シレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（３−ビフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−
    ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−（４−ビフェニル）−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−
    ピロール−３−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェ
    ニル］−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシ
    レート・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニ
    ル］−１−（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレ
    ート・トリフルオロ酢酸塩； ４−［４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル］−１
    −（３−アミノイミノメチルベンジル）−ピロール・トリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（２−ピリジル）−フェニル］−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； エチル ４−［４−（３−ピリジル）−フェニル］−１−（３−アミノイミノメ
    チルベンジル）−ピロール−３−カルボキシレート・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルフェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
    フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルフェニル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
    フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルフェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
    フェニルアセトアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンジルエーテル・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（３−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（４−アミノイミノメ
    チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（４−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（４−アミノイミノメ
    チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（４−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（３−アミノイミノメ
    チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； Ｎ−（３−アミノイミノメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（３−アミノイミノメ
    チルフェニル）−フェニル］ウレア・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ３−アミノイミノメチルベンジル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ４−アミノイミノメチル
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（４−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ３−アミノイミノメチル
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ４−アミノイミノメチル
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ベンジル ３−アミノイミノメチル
    ベンズアミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−フェニル フェニルアセトアミド・
    トリフルオロ酢酸塩； ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−フェニル フェニルメチルスルホン
    アミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（４−アミノイミノメ
    チルフェニル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
    チルフェニル）−ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
    チルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル ２−（３−アミ
    ノイミノメチルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（Ｎ−メチルピリジニウム−３−イル）−フェニル ２−（３−アミノイミ
    ノメチルフェニル）−シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
    塩； ４−（２−ピリジル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−
    シクロペンテン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
    チルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル ２−（３
    −アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル ２−（３−
    アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ
    酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニ
    ル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
    チルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル-イミダゾール−１−イル）−フェニル ２−（３
    −アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・トリストリ
    フルオロ酢酸塩； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイ
    ミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸
    塩； ４−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル ２−（３−アミノイミ
    ノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩
    ； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・
    ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメチルフェニ
    ル）−６−メチル-ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノイミノメ
    チルフェニル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−３−（３−
    アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体
    ）； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル Ｎ−メタ
    ンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリ
    フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−
    ３−（３−アミノイミノメチル−６−ヒドロキシ−フェニル）アラニンアミド・
    トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノカルボニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
    −（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
    ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミ
    ノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
    −（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
    ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−フェニル Ｎ−メタン
    スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メトキシカルボニル−
    ３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
    （ラセミ体）； ５−（２−シアノフェニル）−ピリジン−２−イル Ｎ−メタンスルホニル−３
    −（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
    光学活性）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−（カルボキシメチル）−３−（３
    −アミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ
    体）； （Ｓ）−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−１−ヒドロキシ−プロパン
    −２−イル ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−ベンズア
    ミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（３−アミノ
    イミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（光学活
    性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（３−アミノ
    イミノメチルフェニル）アラニンエチルアミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性
    ）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（Ｓ）−Ｎ−アセチル−３−（３−アミ
    ノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−シアノ−５−フルオロ−フェニル）−ベンゾイル｝−
    ３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・トリフルオ
    ロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニル−５−メチル−フェニル）−ベンゾ
    イル｝−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・ト
    リフルオロ酢酸塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
    ３−アミノイミノメチルフェニル）アラニン・トリフルオロ酢酸塩（光学活性）
    ； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
    ３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢酸
    塩（光学活性）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
    ３−アミノイミノメチルフェニル）アラニンエチルエステル・トリフルオロ酢酸
    塩（光学活性）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エタンスルホニル−３−（３−ア
    ミノイミノメチルフェニル）アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）
    ； １−［４−（２−アミノスルホニルフェニル）フェノキシ］−２−メタンスルホ
    ニルアミノ−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）プロパン・トリフルオロ
    酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−（ｎ−プロパンスルホニル）−３
    −（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
    （ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エトキシカルボニル−３−（３−
    アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ
    体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチルアミノカルボニル−３−（
    ３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラ
    セミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ，Ｎ−ビス−メタンスルホニル−３
    −（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
    （ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
    ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メタンスルホニル−３
    −（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩
    （ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
    ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； （Ｓ）−Ｎ−｛４−（２−メタンスルホニルフェニル）−ベンゾイル｝−３−（
    ３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢
    酸塩（光学活性）； １−｛４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニルカルボニルアミノ｝−
    １−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）−２−（３−アミノイミ
    ンメチルフェニル）−エタン・トリフルオロ酢酸塩； Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
    チルピリジン−４−イル）−アラニンメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（ラ
    セミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
    ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンスルホニル−
    ３−（３−アミノイミノメチル-フェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢
    酸塩（ラセミ体）； Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
    チルピリジン−４−イル）−アラニンＮ，Ｎ−ジメチルアミド・トリフルオロ酢
    酸塩； Ｎ−｛４−（２−シアノフェニル）−ベンゾイル｝−３−（２−アミノイミノメ
    チルピリジン−４−イル）−アラニンエチルエステル・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
    ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニル
    −３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ
    酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
    ム）−３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−プロパノイックアミド・ト
    リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタン
    スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
    フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル
    −３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ
    酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル−
    ３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸
    塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−
    Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンア
    ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタム）−３−
    （３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢
    酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−アセチル−３−（３
    −アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセ
    ミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−プロパノイル−３−
    （３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
    ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−
    Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンア
    ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルオキシ
    カルボニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
    フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−プロパノイル−３−
    （３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（
    ラセミ体）； ４−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メ
    タンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・
    トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−４−クロロ−フェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタ
    ンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・ト
    リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン２−オン）
    −３−（３−アミノイミノメチル−フェニル）−プロパノイックアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン
    ２−オン）−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド
    ・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−ブチロラクタム）−３−（
    ３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸
    塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチ
    ル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）
    −プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−２−クロロフェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタンス
    ルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−（４，６−テトラヒドロ−
    １，３−オキサジン−２−オン）］−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）
    −プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メ
    タンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−プロパノ
    イックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−４−クロロフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタン
    スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
    フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−５−フルオロフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタ
    ンスルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・ト
    リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタン
    スルホニル−３−（３−アミノイミノメチルフェニル）−アラニンアミド・トリ
    フルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−（１，３−オキサゾリジン
    ２−オン）］−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックア
    ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
    ム）−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックアミド・ト
    リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
    ム）−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックアミド・ト
    リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−プロパノスルタム］−３−
    （１−アミノイソキノリン−７−イル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ
    酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ
    −メタンスルホニル−３−（１−アミノイソキノリン−７−イル）−アラニンア
    ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
    エトキシカルボニルイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキ
    サミド； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
    ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［
    ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・
    トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−フルオロフェニル）−フェニル シス−２−
    （３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カ
    ルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニル−５−メチルフェニル）−フェニル ２−（３−ア
    ミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・
    ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ
    ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩
    ； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−（メタンスルホニル）
    −Ｎ−メチル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラ
    ニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［エトキシカルボニ
    ルオキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド； ４−（２−メタンスルホニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル シス−２
    −（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−
    カルボキサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロ
    キシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフル
    オロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロ
    キシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフル
    オロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル−５−フルオロ−フェニル）−フェニル ２−（３
    −アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミ
    ド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−（メタンスルホニル）
    −Ｎ−メチル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラ
    ニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［
    ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミド・ビスト
    リフルオロ酢酸塩； ４−（２−メチルアミノスルホニルフェニル）−フェニル シス−２−（３−ア
    ミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサ
    ミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［ヒドロキシ
    イミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオ
    ロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル ２−（３
    −アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−ピリジン−３−カルボキサミ
    ド・トリストリフルオロ酢酸塩； ５−（２−アミノスルホニルフェニル）−ピリジン−２−イル シス−２−（３
    −アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボ
    キサミド・ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
    ルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニン
    アミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル シス−２−（３−アミノ［エトキシカ
    ルボニルイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミド・ト
    リフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ
    ］メチルフェニル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド・ビストリフ
    ルオロ酢酸塩； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンス
    ルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニン
    アミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−メタンスルホニル−
    ３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・ト
    リフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−エトキシカルボニル
    −３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・
    トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタ
    ム）−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイッ
    クアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−エトキシカルボニル
    −３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・
    トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−アミノスルホニルフェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−
    Ｎ−メタンスルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル
    ）−アラニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（４−シアノ−チオフェン−３−イル）−フェニル シス−２−（３−アミ
    ノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−シクロプロパン−１−カルボキサミ
    ド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノ［
    ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−カルボキシ
    −シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３−アミノ［
    ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−エトキシカ
    ルボニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−プロパノスルタム）−３−
    （３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイックアミド・
    トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルオキシ
    カルボニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニ
    ンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル Ｎ−エチル−Ｎ−プロパノイル−３−
    （３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラニンアミド・トリフ
    ルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン２−オン）
    −３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパノイックア
    ミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−オキサゾリジン
    ２−オン）−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−プロパ
    ノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノ−フェニル）−２−クロロ−フェニル Ｎ−メチル−Ｎ−メタ
    ンスルホニル−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−アラ
    ニンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチ
    ル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メ
    チルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−エトキシカルボ
    ニルメチル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイ
    ミノ］メチルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ
    体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル ２−（３−アミノ［ヒドロ
    キシイミノ］メチルフェニル）−６−メチル−ピリジン−３−カルボキサミド・
    ビストリフルオロ酢酸塩； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３
    −アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−
    カルボキシ−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセ
    ミ体）； ４−（２−メタンスルホニルフェニル）−フェニル（１，２−シス）−２−（３
    −アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニル）−（１，３−トランス）−３−
    エトキシカルボニル−シクロプロパン−１−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
    塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−［Ｎ−（４，６−テトラヒドロ−
    １，３−オキサジン−２−オン）］−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メ
    チルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）； ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メ
    タンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチルフェニ
    ル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）；及び ４−（２−シアノフェニル）−フェニル ２−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル
    −Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−３−（３−アミノ［ヒドロキシイミノ］メチ
    ルフェニル）−プロパノイックアミド・トリフルオロ酢酸塩（ラセミ体）。
  5. 【請求項５】 薬剤的に許容される賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物、薬
    剤的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、溶媒和物またはそれらの異性体を
    有効成分として含有する血液凝固予防及び血栓症治療用医薬組成物。
JP2001561005A 2000-01-29 2001-01-04 アリール−アミジンを持つＸａ因子阻害剤とその誘導体、及びそれらのプロドラッグ Pending JP2003523356A (ja)

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