JP6526352B2 - ニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリック調節剤 - Google Patents

ニコチン性アセチルコリン受容体のアロステリック調節剤 Download PDF

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Description

本開示は、α７ｎＡＣｈＲの調節剤として有用な化合物、そのような化合物を含む組成物、及び疾患、特にアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症における認知機能障害などの中枢神経系の障害を予防、治療又は改善するためのそのような化合物の使用に関するものである。
α７ｎＡＣｈＲは、Ｃａ２＋に対する高透過率を有する急速脱感作リガンド依存性イオンチャンネルである。ヒト脳において、α７ｎＡＣｈＲは、認知関連の領域である大脳皮質及び海馬で高度に発現され、例えば、Ｂｒｅｅｓｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． （１９９７） ３８７：３８５−３９８を参照する。ニューロンにおいて、α７ｎＡＣｈＲは、シナプス前及びシナプス後の両方の構造に局在化しており、その受容体の活性化は、神経伝達物質放出、神経細胞の興奮性、及び細胞内シグナル伝達を調節することができ、Ｆｒａｚｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （１９９８） １８：１１８７−１１９５を参照する。
認識機能障害は、多くの神経疾患及び精神疾患、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、及びパーキンソン病、並びにこれらの疾患の認知機能障害に対するコリン作動性シグナル伝達寄与における機能不全において一般的であり、例えばＦｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （１９９９） ６６：１３７−１４７を参照する。例えば、ＡＤにおける病因の主たる特徴は、前脳基底部核におけるコリン作動性ニューロンの喪失であるが、アセチルコリンエステラーゼの阻害を介したコリン作動性伝達増加がＡＤの認知的症状に対する標準治療である。α７ｎＡＣｈＲにより特化すると、α７ｎＡＣｈＲの部分作動薬であるエンセニクリンがアルツハイマー病における認知を改善することが最近示されており、例えば、Ｍｏｅｂｉｕｓ Ｈ ｅｔ ａｌ, ６７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｎｅｕｒｏｌ． （ＡＡＮ） ２０１５, Ａｂｓｔ Ｐ７．１００を参照する。統合失調症の病因でα７ｎＡＣｈＲを示唆する証拠が、統合失調症患者の脳での神経細胞α７ｎＡＣｈＲの発現低下を示す試験、並びに統合失調症患者が、自己治療の１形態と考えられている喫煙頻度が高いという知見からもたらされている。さらに、α７ｎＡＣｈＲタンパク質の発現に影響するα７ｎＡＣｈＲをコードする遺伝子のプロモーター領域における変異体であるＣＨＲＮＡ７が、統合失調症の症状に関連しており、例えば、Ｓｉｎｋｕｓ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１５） ９６：２７４−２８８を参照する。さらに、臨床試験からの累積証拠が、α７ｎＡＣｈＲを作動薬で活性化することが、認知に対して有益な効果を有し得ることを示しており、例えばＫｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１５） ４０：３０５３−３０６０及びＢｅｒｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２０１５） ６７：１０２５−１０７３を参照する。従って、α７ｎＡＣｈＲを標的とすることは、各種認知障害に関連する認知機能障害の治療のための治療戦略を代表するものである。
パーキンソン病（ＰＤ）は、運動機能における進行性欠陥、例えば振戦、運動緩徐、強直及び姿勢反射障害を特徴とする神経変性疾患である。その疾患関連の病理所見は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性であり、それによって、線条体におけるドーパミン作用の喪失が生じる。Ｌ−ＤＯＰＡは、ＰＤにおける運動症状の現行の標準治療である。しかしながら、ＰＤ患者でのＬ−ＤＯＰＡによる慢性治療も、Ｌ−ＤＯＰＡ療法の副作用である運動障害を誘発する。新たな系統の証拠が、α７ｎＡＣｈＲの活性化によって、いくつかの動物モデルで運動障害が急性的に緩和されることを示しており、例えばＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． （２０１４） ３５１：２５−３２を参照する。さらに、蓄積された証拠から、α７ｎＡＣｈＲ作動薬による前処置が、黒質線条体ニューロンでの神経変性に対する保護を提供し得ることが明らかになっており、それはα７活性化が疾患修飾特性も有し得ることを示唆しており、例えばＳｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ． （２０１３） ９１：４６２−４７１を参照する。全体的に見て、α７ｎＡＣｈＲは、疾患進行の改善及び運動障害の管理の両方についての魅力的な標的である。
中枢神経系での発現に加えて、α７ｎＡＣｈＲは、マクロファージ、単球、樹状細胞、並びにＢ細胞及びＴ細胞などの末梢免疫細胞で広く発現され、例えばＲｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１１） ３３４：９８−１０１を参照する。末梢α７ｎＡＣｈＲの活性化が、コリン作動性抗炎症経路を介した炎症性サイトカイン類の放出を阻害するのに必須であり、例えばＷａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ （２００３） ４２１：３８４−３８８を参照する。従って、α７ｎＡＣｈＲは、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化などのいくつかの炎症疾患の標的となり得るものであり、例えばＷＪ ｄｅ Ｊｏｎｇｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００７）１５１：９１５−９２９を参照する。
Ｂｒｅｅｓｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． （１９９７） ３８７：３８５−３９８． Ｆｒａｚｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （１９９８） １８：１１８７−１１９５． Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ （１９９９） ６６：１３７−１４７． Ｍｏｅｂｉｕｓ Ｈ ｅｔ ａｌ, ６７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ． Ａｍ． Ａｃａｄ． Ｎｅｕｒｏｌ． （ＡＡＮ） ２０１５, Ａｂｓｔ Ｐ７．１００． Ｓｉｎｋｕｓ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１５） ９６：２７４−２８８． Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （２０１５） ４０：３０５３−３０６０． Ｂｅｒｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２０１５） ６７：１０２５−１０７３． Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． （２０１４） ３５１：２５−３２． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｒｅｓ． （２０１３） ９１：４６２−４７１． Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ （２０１１） ３３４：９８−１０１． Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ （２００３） ４２１：３８４−３８８． ＷＪ ｄｅ Ｊｏｎｇｅ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２００７）１５１：９１５−９２９．
近年、α７選択的ポジティブアロステリック調節剤（ＰＡＭ）が、ＡＤ、ＰＤ及び統合失調症での認知機能障害、並びにＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症を治療するための治療アプローチとして提案されている。内因性作動薬とは無関係にチャンネルを活性化するα７作動薬とは対照的に、ＰＡＭは、神経伝達の時間的および空間的完全性を乱すことなく、内因性作動薬の効力を高める。二種類のα７ＰＡＭ、Ｉ型およびＩＩ型があり、それらは調節の機能特性に基づいて異なっている。Ｉ型ＰＡＭ（例えば、ＮＳ１７３８、例えば、Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． （２００７） ３２３：２９４−３０７を参照する。）は主として、受容体脱感作にはほとんど効果なく、ピーク電流に影響するが、ＩＩ型ＰＡＭ（例えば、ＰＮＵ１２０５９６、例えばＨｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （２００５） ２５：４３９６−４４０５を参照する。）は、受容体の脱感作を顕著に遅延させる。さらに、α７ｎＡＣｈＲ ＰＡＭは、恐らくは受容体の非保存領域への結合を介して、関連するチャンネル標的に対して改善された選択性を有し得る。
本発明は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節を示す新たな種類の化合物に関するものである。
本開示は、新規な式Ｉの化合物及びそれの薬学的に許容される塩に関するものである。これらの化合物は、α７ｎＡＣｈＲの調節、疾患、特にはアルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症における認知機能障害などの中枢神経系の障害の予防、治療若しくは改善において化合物又はそれの薬学的に許容される塩（適切な場合）として、及び／又は医薬組成物成分として有用であり得る。医薬組成物成分として、これらの化合物及びそれらの塩は、主たる活性治療剤であることができ、適切な場合、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、β−セクレターゼ阻害剤、Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ、５−ＨＴ６拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＨＤＡＣ６阻害剤、抗精神病薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、及びレボドパなど（これらに限定されるものではない）の他の治療剤と組み合わせることができる。
１態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
Figure 0006526352
式中、
Ｘは、
Figure 0006526352
から選択され、
Ｙは、１〜４個の置換基から選択され、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン及びＯＨから選択され、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲン又はＯＨで置換されていても良く；
Ａは、それぞれ独立にＯＨ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜３個のＲ基で置換された５員ヘテロアリール環であり、ここで、前記アルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は独立にＯＨ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ＲａはＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及びそのような医薬組成物の製造方法も含む。本発明はさらに、アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害を予防、治療又は改善する方法を含む。
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、下記の説明、実施例及び添付の特許請求の範囲に記載されているか、それらから明らかになろう。
本発明は、上記の式Ｉの化合物及びそれの薬学的に許容される塩を含む。式Ｉの化合物は、α７ｎＡＣｈＲのポジティブアロステリック調節剤である。
本発明の第１の実施形態において、Ｘは
Figure 0006526352
であり；他の基は上記一般式で提供の通りである。
本発明の第２の実施形態において、ＹはＨであり、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１の実施形態で提供の通りである。
本発明の第３の実施形態において、Ａは、
Figure 0006526352
から選択され、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１〜３個のＲ基で置換されており、ここで、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１若しくは第２の実施形態で提供の通りである。
本発明の第４の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、及びＲａは独立にＨ又はメチルであり、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１、第２若しくは第３の実施形態で提供の通りである。
本発明の第５の実施形態において、Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであり、他の基は上記一般式で提供の通りであるか、第１〜第４の実施形態で提供の通りである。
本発明の第６の実施形態において、本発明の化合物は、下記式を有するか、それの薬学的に許容される塩である。
Figure 0006526352
式中、
Ａは、
Figure 0006526352
から選択され、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１〜２個のＲ基で置換されており、ここで、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は第１〜第５の実施形態で提供の通りである。
本発明の第７の実施形態において、本発明の化合物は、下記式を有するか、それの薬学的に許容される塩である。
Figure 0006526352
式中、
Ａは、
Figure 0006526352
から選択され、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択される１〜２個のＲ基で置換されており、ここで、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、イミダゾリル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾオキサゾリルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、フェニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾオキサゾリルは独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３及びＲ４は、第１〜第５の実施形態で提供の通りである。
本発明の第８の実施形態において、本発明の化合物は、下記式を有するか、それの薬学的に許容される塩である。
Figure 0006526352
式中、
Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択され、ここで、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、イミダゾリル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾオキサゾリルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、フェニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾオキサゾリルは独立に１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良く；
Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はメチルである。
本発明はまた、下記の例示的化合物：
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シクロプロピルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼン−スルホンアミド；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛トランス−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−メチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニルスルファメート；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，５−ジシクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−｛トランス−２，２−ジメチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロプロピル｝−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
４−［トランス−３−（５−シクロペンチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛トランス−２，２−ジクロロ−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（ピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−［３−（２−フルオロプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛トランス−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛トランス−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−メチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−エチニルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［１−（ピラジン−２−イル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）キノリン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−｛２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（シクロプロピルカルボニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−シクロペンチル−１−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（スピロ［２．５］オクタ−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２−シクロプロピルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［４−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−エトキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロヘキシル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２，２−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−メチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）スピロ［２．４］ヘプタ−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛トランス−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２，２−ジクロロ−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛トランス−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；及び
４−［トランス−２，２−ジクロロ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
から選択される化合物又はそれの薬学的に許容される塩に関するものでもある。
本発明の他の実施形態は、次のものを含む。
（ａ）式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）前記第２の治療剤がクロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式Ｉの化合物及び（ｉｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤である医薬組み合わせであって、式Ｉの化合物及び第２の治療剤をそれぞれ、アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害を治療する上で有効な組み合わせとする量で用いられる医薬組み合わせ。
（ｅ）前記第２の治療剤がクロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｄ）の組み合わせ。
（ｆ）処置を必要とする対象者におけるα７ｎＡＣｈＲ活性を調節するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用。
（ｇ）処置を必要とする対象者でのアルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症関連の認知機能障害を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用。
（ｈ）アルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害を治療する、及び／又は処置を必要とする対象者でのアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害の症状の可能性若しくは重度を低下させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物を当該対象者に投与することを含む方法。
（ｉ）式Ｉの化合物を、有効量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン、及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット、及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２、及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される少なくとも一つの第２の治療剤と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法。
（ｊ）前記第２の治療剤がクロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、及びペルフェナジンからなる群から選択される抗精神病薬である、（ｉ）の方法。
（ｋ）処置を必要とする対象者でのα７ｎＡＣｈＲ活性の調節方法であって、当該対象者に対して、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む方法。
（ｌ）アルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症関連の認知機能障害を治療し、及び／又は処置を必要とする対象者でのアルツハイマー病、パーキンソン病及び統合失調症関連の認知機能障害の症状の可能性若しくは重度を低下させる方法であって、当該対象者に対して、（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む方法。
上記で提供の化合物及び塩の実施形態において、理解すべき点として、各実施形態は、１以上の他の実施形態と組み合わせることができ、そのような組み合わせが安定な化合物若しくは塩を提供し、実施形態の説明と一致するような程度に組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の（ａ）〜（ｌ）として提供された組成物及び方法の実施形態が、実施形態の組み合わせからの結果としてのそのような実施形態などの、化合物及び／又は塩の全ての実施形態を含むものと理解される。
本発明の別の実施形態は、上記（ａ）〜（ｌ）に記載の医薬組成物、組み合わせ、使用及び方法であって、そこで使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、分類、下位分類若しくは特徴的なもののうちの一つの化合物であるものを含む。これらの実施形態の全てにおいて、当該化合物は、適宜に、薬学的に許容される塩若しくは水和物の形態で用いられても良い。
本発明はまた、（ａ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害関連の認知機能障害を予防若しくは治療するための、又は（ｂ）アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害関連の認知機能障害を治療するための、及び／又はアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、及びＬ−ＤＯＰＡ誘発運動障害関連の認知機能障害の可能性若しくは症状の重度を低下させるための、又は（ｃ）医療分野で使用するための、（ｉ）医薬での、（ｉｉ）医薬としての、若しくは（ｉｉｉ）医薬製造での使用のための本発明の化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン及びガランタミン；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチン；β−セクレターゼ阻害剤、例えばベルベセスタット及びＡＺＤ３２９３；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばイダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、ＡＶＮ−１０１、ＡＶＮ３２２、ＳＵＶＮ−５０２及びＳＹＮ−１２０；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＳ３８０９３；ＰＤＥ４阻害剤、例えばＨＴ０７１２；ＰＤＥ９阻害剤、例えばＢＩ４０９３６；ＨＤＡＣ６阻害剤；抗精神病薬；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＭＡＯ−Ｂ阻害剤；及びレボドパから選択される１以上の第２の治療剤と組み合わせて使用しても良い。
化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を説明するのに互換的に用いることができる。ある化合物が化学構造及び化学名の両方を用いて言及され、その構造と名称の間に曖昧さが存在する場合、構造が優勢であると理解される。
本明細書で使用される場合、本発明の化合物に関連しての「投与」という用語及びそれの変形形態（例えば、化合物を「投与すること」）は、処置を必要とする個体に対して当該化合物を提供することを意味する。本発明の化合物が１種以上の他の活性剤（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン、及びガランタミン）と組み合わせて提供されるとき、「投与」及びその変形形態はそれぞれ、当該化合物もしくはそれの塩と他の作用剤を同時に又は順次で提供することを含むものと理解される。
本明細書で使用される場合、「５員ヘテロアリール環」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む安定な不飽和５員環を指す。本定義の範囲に含まれる５員ヘテロアリール環には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ」基を指す。アルコキシ基は、指示されたように置換されていても良い。
「アルキル」という用語は、水素原子のうちの一つが結合で置き換わっている脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖若しくは分岐であることができ、１〜１２個の炭素原子を含むことができる。異なる実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］又は１〜４個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］又は１〜３個の炭素原子［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、アルキル基は直鎖である。別の実施形態において、アルキル基は分岐である。
「アリール」（又は「アリール環系」）という用語は、多環系における個々の炭素環が縮合しているか単結合を介して互いに結合しており、少なくとも１個の環が芳香環である単環式及び多環式炭素環系を指す。好適なアリール基には、フェニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びビフェニルなどがある。アリール環系には、適切な場合、特定の環原子が結合している可変要素の指示が含まれていても良い。別段の断りがない限り、アリール環系に対する置換基は、いずれの環原子に結合していても良いが、但し、そのような結合は安定な環系の形成に至るものである。
「組成物」という用語は、特定の成分を含む製造物、ならびに特定の成分を組み合わせることで得られる製造物を包含するものである。
「化合物」という用語は、全ての形態での一般式Ｉによって記載された化学剤を包含するものである。そのような化学剤は、水和物、溶媒和物及び多形体などの異なる形態で存在していることができる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式又は多環式環系を指す。１実施形態において、シクロアルキルは、５〜１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、３〜７個の環原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の環原子を含む［（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル］。別の実施形態において、シクロアルキルは、５〜７個の環原子を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは、５〜６個の環原子を含む。「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロアリール環に縮合している上記で定義のシクロアルキル基も含む。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。多環式シクロアルキルの例には、１−デカリニル、ノルボニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル及びアダマンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「３〜７員シクロアルキル」という用語は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのようなシクロアルキル基（本明細書においては、「シクロアルカノイル」基とも称される）の例示的な例には、シクロブタノイルなどがあるが、それに限定されるものではない。
Figure 0006526352
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は臨床関係者が探求している組織、系、動物若しくはヒトでの生理的応答若しくは医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。１実施形態において、有効量は、処置される疾患若しくは状態の１以上の症状の改善のための「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、疾患若しくは状態の１以上の症状の重度若しくは可能性を低下させるための「予防上有効量」である。その用語は、本明細書において、α７ｎＡＣｈＲ活性を調節することで、追求されている応答を誘発するのに十分な活性化合物の量も含む（即ち、「治療上有効量」）。活性化合物（即ち、有効成分）を塩として投与する場合、有効成分についての言及は、その化合物の遊離酸若しくは遊離塩基についてのものである。
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（別の呼称では、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードと称される。）の原子を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４環原子を含む単環式若しくは多環式環系であって、環原子のうちの１〜４個が独立にＯ、Ｎ若しくはＳであり、残りの環原子が炭素原子であり、少なくとも１個の環が芳香族であるものを指す。１実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式であり、５個若しくは６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式であり、９個若しくは１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は通常、環原子を介して結合しているが、非炭素原子を介して結合していても良く、但し、それによって安定な化合物となるものであり、ヘテロアリールのいずれの窒素原子も酸化されて、相当するＮ−オキサイドとなっていても良い。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記で定義のヘテロアリール基も包含する。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を含む縮合多環式環系であって、その縮合多環式環系のうちの少なくとも１個の環が芳香族であるものも包含する。例えば、「９〜１０員の二環式ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環若しくはピリジル環に縮合している非芳香族５員複素環を包含する。ヘテロアリールの例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゾリルなど、及びこれらの全ての異性体型などがあるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分飽和ヘテロアリール部分も指し、但し、それらは少なくとも１個の芳香環を含む。１実施形態において、ヘテロアリール基は５員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合した５〜６員ヘテロアリール基を含む。
本明細書で使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の非芳香族複素環を意味するものであり、単環式若しくは二環式の基（縮合、架橋又はスピロ環状）を含む。「複素環」のさらなる例には、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介して行われ得る。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの１以上が−ＯＨ基によって置き換わっている、上記で定義のアルキル基を指す。１実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などがあるが、これらに限定されるものではない。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」又は「＝Ｏ」という用語は、それが結合している炭素原子とともにカルボニル部分を形成している。
「薬学的に許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合しているべきであり、投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味する。
アルツハイマー病又は他の神経疾患に関して本明細書で使用される場合の「予防する」という用語は、疾患進行の可能性を低下させることを指す。
本明細書で使用される場合、「対象者」（或いは、「患者」とも称される）という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「置換された」という用語は、指定の原子上の１以上の水素が、その指定の基から選択されたもので置き換わっていることを意味するが、但し、既存の環境下でのその指定された原子の通常の価数を超えるものではなく、その置換によって安定な化合物が生じるものである。逆の意味が明瞭に記載されていない限り、挙げられた置換基による置換基は、そのような置換が化学的に許容され、安定な化合物を与えるのであれば、あらゆる原子上で可能である。置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的若しくは予防的投与）のための当該化合物の使用を可能とするだけの期間にわたり実質的に未変化のままであるか、実質的に未変化のままとなるようにすることができる化合物である。
式Ｉの別の実施形態において、Ｘは
Figure 0006526352
であり、
Ｒ１及びＲ２はＨである。
式Ｉの別の実施形態において、Ｙは、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、及びＯＨから選択される１〜４個の置換基から選択され、前記アルキルは１以上のハロゲン又はＯＨで置換されていても良い。
式Ｉの別の実施形態において、Ｙは、１〜４個の置換基から選択され、その場合に２個の置換基はＨであり、他の置換基は独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、及びＯＨから選択され、前記アルキルは１以上のハロゲン又はＯＨで置換されていても良い。
式Ｉの別の実施形態において、Ｙは、１〜４個の置換基から選択され、その場合に、３個の置換基はＨであり、他の置換基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はハロゲンである。
式Ｉの別の実施形態において、Ｙは、１〜４個の置換基から選択され、その場合に、３個の置換基はＨであり、他の置換基は、メチル又はフッ素から選択される。
式Ｉの別の実施形態において、ＹはＨである。
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、それぞれ独立にアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜３個のＲ基で置換されている５員ヘテロアリール環であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル及びフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アルキル及びフェニルは独立に、１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉの別の実施形態において、Ａは、
Figure 0006526352
から選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、独立にＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜３個のＲ基で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、
Figure 0006526352
から選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、独立にシアノ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜２個のＲ基で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、
Figure 0006526352
から選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１個のＲ基で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、ピラゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、及びチアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、独立にＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から選択される１〜３個のＲ基によって置換されており、前記アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、ピラゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、及びチアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択される１〜２個のＲ基によって置換されており、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール及び複素環は独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、ピラゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、及びチアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択される１個のＲ基によって置換されており、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、前記アルキル、フェニル、ヘテロアリール及び複素環は独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、ピラゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、及びチアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択される１〜２個のＲ基によって置換されており、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、及びＯ−フェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、ピラゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、及びチアゾールから選択される５員ヘテロアリール環であり、それらはそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択される１個のＲ基によって置換されており、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル及びＯ−フェニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
式Ｉ又はＩａの別の実施形態において、Ａは、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、及びトリアゾリルから選択される５員ヘテロアリール環である。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基がアリール、ヘテロアリール及び複素環である場合、前記アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環で置換されていても良く、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基がアリール、ヘテロアリール及び複素環である場合、前記アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及びＣ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルによって置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基がアリール、ヘテロアリール及び複素環である場合、前記アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基は独立に、アルキル、シクロアルキル及びフェニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルは１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環で置換されていても良く、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に１以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基は独立に、アルキル、シクロアルキル及びフェニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルは１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及びＣ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基は独立に、アルキル、シクロアルキル及びフェニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキル又はフェニルは１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基は、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、及びＣ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ基は、１以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていても良い。
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＨ又はメチルである。
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２はＨ又はメチルである。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ３はＨ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、又はＲ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｆ又はメチルである。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ４はＨ、Ｆ又はメチルである。式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良く、前記環は、独立にＯＨ、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成していても良い。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ５はＨ又はメチルである。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ５はＨである。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ６はＨ又はメチルである。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ６はＨである。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ７はＨ又はメチルである。
式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの別の実施形態において、Ｒ８はＨ又はメチルである。
式Ｉの別の実施形態において、ＲａはＨ又はメチルである。
式Ｉの別の実施形態において、ＲａはＨである。
式Ｉの化合物において、原子がそれの天然同位体存在比を示す場合があるか、その原子のうちの１以上が同じ原子番号を有するが、天然において支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての好適な同位体型を含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ又はＤ）などがある。プロチウムは、天然に認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することで、イン・ビボ半減期の増加又は必要投与量の削減などの治療上の利点が得られたり、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物が提供されることが可能となる。同位体豊富化された式Ｉに含まれる化合物は、当業者に公知の従来の技術により、又は適切な同位体豊富化された試薬及び／又は中間体を用いて本明細書中の図式及び実施例に記載されている方法と類似の方法によって、不要な実験を行うことなく製造することができる。
反対のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は両端を含むものである。例えば、「１〜３個のヘテロ原子」を含むと記載されているヘテロアリール環は、その環が１、２、又は３個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。やはり理解すべき点として、本明細書で引用のあらゆる範囲が、それの範囲内に、その範囲内の部分的範囲全てを包含するものである。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化された形態も、本発明の範囲に包含される。
多くの場合で、有機分子中の炭素原子がケイ素原子によって置き換わっていることで、類縁の安定な化合物を与え得ることは、当業者には明らかである。例えば、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、及びヒドロキシアルキル基における炭素原子は、多くの場合、ケイ素原子によって置き換わっていることで、安定な化合物を提供し得る。そのような化合物は全て、本発明の範囲に包含されるものである。
いずれかの可変要素（例えば、Ｒ）が、いずれかの構成要素又は式Ｉ又は本発明の化合物を描き説明するいずれか他の式に複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、あらゆる他の場合でのそれの定義から独立である。やはり、置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
本発明の化合物のある種のものは、不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーと存在していることができる。単離されたものか混合物でのものかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物のある種のものは、互変異体として存在し得る。本発明に関して、式Ｉの化合物についての言及は、その化合物自体、又はそれの互変異体自体のいずれか、又は２以上の互変異体の混合物についての言及である。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防、治療又は改善において有用性を有し得る。当該化合物は、α７ｎＡＣｈＲが介在する他の疾患、例えば統合失調症、睡眠障害、パーキンソン病、自閉症、微小欠失症候群、炎症疾患、疼痛性障害（急性疼痛、炎症性痛覚及び神経障害痛など）及び認知障害（軽度認知機能障害など）を予防、治療又は改善する上でも有用であり得る。本発明の化合物によって予防、治療又は改善し得る他の状態には、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、腎臓疾患、がん及びアテローム性動脈硬化症などがある。
好ましい実施態様において、本発明の化合物はアルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛障害及び睡眠障害の予防、治療若しくは改善において有用である。例えば、その化合物は、アルツハイマー型認知症を予防、並びにアルツハイマー型の早期、中期又は後期認知症の治療において有用となり得る。
本発明の化合物が有用となり得る可能性がある統合失調症状態又は障害には、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型）、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神異常、全身状態並びに物質誘発性及び薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の覚醒剤並びにコカイン）精神異常による精神異常、情動障害関連の精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、分裂性又は統合失調症性人格障害などの「統合失調症圏障害」、又は統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性の両方の症状を含む精神病関連の病気（大鬱病、躁鬱病（双極性障害）、アルツハイマー病及び心的外傷後ストレス症候群など）などの統合失調症及び精神病；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題若しくは卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身状態又は薬物乱用に関連）などの認知障害；譫妄、健忘障害又は加齢関連の認識衰退という状態又は疾患のうちの１以上などがある。
従って、別の具体的な実施形態において本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する統合失調症又は精神病の予防、治療若しくは改善方法を提供する。現在、精神障害診断統計マニュアル再版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）の第４版の（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）には、妄想性、解体型、緊張型又は未分化型の統合失調症及び物質誘発精神異常を含む診断手段が提供されている。本明細書で使用される場合、「統合失調症及び精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の精神障害の治療を含むものである。精神障害についての別の命名法、疾病分類及び分類システムがあること、そしてそれらのシステムが医学及び科学の発達に伴って進化することは、当業者には明らかであろう。従って、「統合失調症又は精神病」という用語は、他の診断情報源に記載されている同様の障害を包含するものである。
本発明の化合物が有用となり可能性がある睡眠状態又は睡眠障害には、睡眠の質の強化；睡眠の質の向上；睡眠維持の延長；対象者が眠っている時間を対象者が眠ろうと試みた時間で割って計算される値の上昇；睡眠の待ち時間又は開始（寝入るのにかかる時間）の短縮；寝入り困難の減少；睡眠連続性の増加；睡眠中に覚醒する回数の減少；夜間覚醒の減少；就寝開始から覚醒状態で過ごす時間の短縮；全睡眠量の増加；睡眠の断片化の減少；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、回数又は長さの変更；徐波（すなわち、段階３又は４）睡眠期間のタイミング、頻度又は長さの変更；ステージ２睡眠の量及びパーセントの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性の強化；昼間敏活性の向上；昼間傾眠の低下；過度の昼間眠気の治療又は抑制；不眠；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；覚醒；夜間ミオクロヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ぼけ；交替勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜鷹症；抑鬱、情緒障害／気分障害並びに夢遊病及び夜尿症に関連する不眠、そして老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時兆候；日周期リズムに関連する状態、並びに時間帯を通過する旅行及び交替勤務スケジュールに関連する精神的及び肉体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠を減少させる薬物に帰因する状態；体力回復のない睡眠及び筋肉痛により発現される症候群、又は睡眠中の呼吸異常に関連する睡眠時無呼吸；及び睡眠の質の低下により生ずる状態などがある。
本発明の化合物が有用となり得る疼痛障害には、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ジニア」（例：外陰部痛）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷単神経障害、有痛性多発性神経障害など）；中枢痛症候群（実質的に神経系のあらゆるレベルでのあらゆる病変によって生じる可能性がある）；術後痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨及び関節痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、がん痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）；術中痛（一般手術、婦人科手術）、慢性痛、月経困難症、並びに狭心症関連の疼痛及び異なる起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風）、頭痛、片頭痛及び群発頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、或いは中枢感作によって生じる他の疼痛などがある。
本発明の化合物が有用であり得る強い炎症成分を有する状態又は障害で可能性のあるものには、次の状態又は障害：糖尿病（インシュリン耐性を生じさせ得るＩＬ−６及びＴＮＦαなどの血中サイトカイン類の増加を特徴とする糖尿病における全身炎症）；喘息；関節炎；嚢胞性線維症；敗血症；潰瘍性大腸炎；炎症性大腸炎；アテローム性動脈硬化；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上まひ、外傷性脳損傷、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）関連の神経炎症のうちの１以上などがある。
本発明の化合物は、運動障害を治療若しくは予防若しくは改善し、そしてパーキンソン病における黒質線条体ニューロンでの神経変性に対して保護を行うのに用いることもできる。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性及び／又は依存性を低下させたり、例えばアルコール、オピオイド類及びコカインの禁断症候群を治療するのに用いることができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的又は他の点で望ましくないものではない（例えば、その被投与者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。好適な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の多くが酸性部分を有しており、その場合、それの好適な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び第四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成される塩などがあり得る。さらに、酸基（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを用いて、その化合物の溶解度又は加水分解特性を変えることができる。
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシレート」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとも称される）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ． Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （編者） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで）に記載されている。
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）及びその他などの薬剤で四級化することができる。
アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動障害、及び炎症における認知機能障害を予防、治療又は改善するために、塩の形態であっても良い本発明の化合物は、活性薬剤をその薬剤の作用部位と接触させる手段によって投与することができる。それらは、個々の治療剤として又は治療剤の組み合わせで、医薬品との併用に使用可能な１以上の従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、代表的には選択される投与経路及び標準的な医薬上の実務に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は例えば、有効量の当該化合物並びに従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び媒体を含む単位用量の医薬組成物の形態で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内の注射又は注入法など）、吸入（噴霧剤形態など）又は直腸投与のうちの１以上によって投与することができる。経口投与に好適な液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール類、オイル類、アルコール類などの通常の媒体のいずれかを用いることができる。経口投与に好適な固体製剤（例えば、粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤）は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、デンプン類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って製造することができ、代表的には担体としての無菌水及び適宜に溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射用溶液は当業界で公知の技術に従って製造することができ、担体には生理食塩水溶液、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液などがある。本発明の医薬組成物の製造での使用に好適な方法並びに前記組成物での使用に好適な成分についてのさらなる説明は、文献にある（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄ． Ａ． Ｒ． Ｇｅｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０）。
本発明の化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物（例えば、ヒト）体重）／日の用量範囲で、単回投与又は分割投与にて経口投与することができる。ある用量範囲は、経口投与で単回投与又は分割投与にて０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の用量範囲は、経口投与で単回投与又は分割投与にて０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合、処置を受ける患者に対する用量の症候的調節のために１．０〜５００ｍｇの有効成分、特には１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇの有効成分を含む錠剤又はカプセルの形態で組成物を提供することができる。特定の患者についての具体的な用量レベル及び投与回数は変動し得るものであり、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態及び時刻、排泄速度、併用薬剤、及び特定の状態の重度などの各種要素によって決まるものである。
上記のように、本発明は、１以上の治療剤と組み合わせた本発明の化合物並びに本発明の化合物及び抗アルツハイマー病薬、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；Ｍ１ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；Ｍ４ｍＡＣｈＲ作動薬又はＰＡＭ；ｍＧｌｕＲ２拮抗薬又はＮＡＭ又はＰＡＭ；ＡＤＡＭ１０リガンド又は活性化剤；γ−セクレターゼ阻害剤、例えばＬＹ４５０１３９及びＴＡＫ０７０；γ−セクレターゼ調節剤；τ−リン酸化阻害剤；グリシン輸送阻害剤；ＬＸＲβ作動薬；ＡｐｏＥ４コンフォメーション調節剤；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；アンドロゲン受容体調節剤；Αβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴ４作動薬、例えばＰＲＸ−０３１４０；５−ＨＴ６拮抗薬、例えばＧＳＫ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３及びキサリプロデン；５−ＨＴ１ａ拮抗薬、例えばレコゾタン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体など）、例えばバピネオズマブ、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２及びＥＨＴ−２０２；ＰＰＡＲγ作動薬、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＣＢ−１受容体拮抗薬又はＣＢ−１受容体逆作動薬、例えばＡＶＥ１６２５；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマンチン、ネラメキサン及びＥＶＴ１０１；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスティグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギル及びＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進因子、例えばイブタモレン、イブタモレン・メシレート及びカプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）；ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ８２９、ＧＳＫ１８９２５４及びＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡ作動薬又はＡＭＰＡ調節剤、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７及びＳ−１８９８６；ＰＤＥＩＶ阻害剤、例えばＭＥＭ１４１４、ＨＴ０７１２及びＡＶＥ８１１２；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ＧＳＫ３阻害剤、例えばＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０及びＣＥＰ１６８０５；神経細胞ニコチン作動薬；選択的Ｍ１作動薬；ＨＤＡＣ阻害剤；及び微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；又は本発明の化合物の効力、安全性、簡便性を高めるか、本発明の化合物の望ましくない副作用若しくは毒性を低減させる、受容体若しくは酵素に影響する他の薬剤からなる群から選択される１以上の治療剤を含む医薬組成物を用いる、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発運動障害及び炎症での認知機能障害の予防、治療若しくは改善方法に関するものでもある。
本発明の化合物の組み合わせの例には、統合失調症の治療のための薬剤との組み合わせ、例えば鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２拮抗薬など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロエロン（ｓｕｐｒｏｅｌｏｎｅ）、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびこれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどとの組み合わせなどがあり、或いは本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパ又はベンセラジドなどとともに、又はそれと組み合わせずに）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（適宜に、それの塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポンなど、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動性作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬及びドーパミン受容体作動薬、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミぺキソールと併用することができる。ドーパミン作動薬が、医薬として許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、ナキサゴリド塩酸塩及びメシル酸ペルゴリドの形態であり得ることは明らかであろう。
別の実施形態において、本発明の化合物は、神経弛緩薬の、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスからの化合物と併用することができる。フェノチアジンの好適な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンなどがある。。チオキサンテンの好適な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンなどがある。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬には、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンなどがある。本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、神経弛緩薬は、医薬として許容される塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、ベシル酸メソリダジン、チオリダジン塩酸塩、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン塩酸塩、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、チオチキセン塩酸塩、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及びモリンドン塩酸塩などであり得ることは明らかであろう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。従って、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｉｐｒｉｄｅ）、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、フリヘキシフェニジル（ｆｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｉｄｙｌ）、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン又はジプラシドンと併用することができる。
本発明の化合物の組み合わせの例には、疼痛治療のための薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症剤、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ズフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１及び６４４７８４；ＣＢ−２作動薬、例えば８４２１６６及びＳＡＢ３７８；ＶＲ−１拮抗薬、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０及びＡ４２５６１９；ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬、例えばＳＳＲ２４０６１２及びＮＶＰＳＡＡ１６４；ナトリウムチャンネル遮断薬及び拮抗薬、例えばＶＸ４０９及びＳＰＩ８６０；一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤（ｉＮＯＳ及びｎＮＯＳ阻害剤など）、例えばＳＤ６０１０及び２７４１５０；グリシン部位拮抗薬、例えばラコサミド；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばＡＺＤ４２８２；カリウム・チャンネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばジコノタイド及びＮＭＥＤ１６０；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯ調節剤（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；血栓溶解剤；オピオイド系鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害剤；５−ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬；ｍＧｌｕ５拮抗薬、例えばＡＺＤ９２７２；α作動薬、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹ；神経細胞ニコチン作動薬、例えばＡＢＴ８９４；ＮＭＤＡ受容体作動薬又は拮抗薬、例えばＡＺＤ４２８２；ＮＫＩ拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、例えばデュロキセチン；三環系抗鬱剤、ノルエピネフリン調節剤；リチウム；バルプロ酸塩；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタン及びスマトリプタンとの組み合わせなどがある。
本発明の化合物は、睡眠の質を高め、及び睡眠障害および睡眠の乱れを予防及び治療する上で有用な化合物、例えば鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩、シクロピロロン類、オレキシン拮抗薬、α−１拮抗薬、ＧＡＢＡ作動薬、５−ＨＴ２拮抗薬、例えば５−ＨＴ２Ａ拮抗薬及び５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、例えばヒスタミンＨ３拮抗薬、ヒスタミンＨ３逆作動薬、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニン作動薬および拮抗薬、メラトニン作動薬、他のオレキシン拮抗薬、オレキシン作動薬、プロキネチシン作動薬及び拮抗薬、ピラゾロピリミジン類、Ｔ型カルシウムチャンネル拮抗薬、トリアゾロピリジン類など、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、コナゼパム（ｃｏｎａｚｅｐａｍ）、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インディプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデムおよびこれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどとの組み合わせで投与することができ、或いは本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
本発明の化合物は、単独で、又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばメマンチンと組み合わせて、若しくはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）、例えばドネペジルと組み合わせて、中等度ないし重度のアルツハイマー型認知症の治療に有用である。
本発明の化合物は、単独で、又はガランタミン、リバスティグミン若しくはドネペジルのいずれかと組み合わせて、軽度ないし中等度のアルツハイマー型認知症の治療に有用である。
本発明の化合物は、単独で又はリバスティグミンと組み合わせて、パーキンソン病関連の認知症の治療に有用である。
本発明の化合物は、単独で又はカルビドパ及びレボドパと組み合わせて、進行したパーキンソン病患者における運動変動の治療に有用である。
患者に対して本発明の組み合わせ療法薬を投与する場合、その組み合わせ又は治療剤を含む医薬組成物若しくは組成物における治療剤は、いかなる順序で投与しても良く、例えば順次、同時、一体、同時期などで投与することができる。そのような併用療法における各種活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）又は同じ量（同じ投与量）であることができる。本発明の化合物及び別の治療剤は、単一の投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）中、固定量（投与量）で存在していることができる。
本発明の化合物のα７ｎＡＣｈＲポジティブアロステリック調節剤（ＰＡＭ）活性は、当業界で公知のアッセイを用いて調べることができる。本明細書に記載のα７ｎＡＣｈＲ ＰＡＭ類は、実施例で記載の自動パッチクランプ電気生理機能アッセイにおいて活性を有する。そのアッセイは、全細胞群パッチ形態でのＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴを用いて行った。Ｇｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ． Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． （２０１１）９：６０８−６１９を参照する。天然α７作動薬アセチルコリンの存在下及び非存在下の両方でＨＥＫ細胞系で安定に発現されるヒトα７ｎＡＣｈＲの機能を調節する能力について、化合物のアッセイを行った。各種濃度で一連のそのような測定を行うことで、α７ｎＡＣｈＲ ＰＡＭ類の有効濃度（ＥＣ５０）を求めた。Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ． Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｔｅｃｈｎｏｌ． （２０１２）１０：３１３−３２４を参照する。
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用い、下記の反応図式及び実施例、又はそれらの変形型に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者に公知であるが、あまり詳細に言及されていない変形形態を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式及び実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかとなろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素が上記で定義の通りである。下記の反応図式及び実施例は、本発明及びそれの実施を説明するためのみに役立つものである。
一般図式
本発明の化合物は、容易に利用可能な原料、試薬及び従来の合成手順を用いて、下記の図式及び具体的実施例、又はそれらの改変型に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者に公知であるが、あまり詳細に言及されていない変形形態を用いることも可能である。本発明で特許請求の化合物の一般的製造手順は、下記の図式を見ることで当業者は容易に理解及び認識することができる。
多くの本発明の化合物を図式１に従って製造することができ、その場合、酸１．１を１，４−ジオキサン中にてＣＤＩと反応させ、次に高温で１，４−ジオキサン中のアミドオキシム１．２で処理して、生成物１．３を得る。他のカップリング試薬、例えばＥＤＣ及びＨＯＡｔ、及び溶媒、例えばトルエンを、この変換で用いることができる。１．３がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物である場合、その混合物は、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる。或いは、１．１及び１．２を単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして用いて、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー豊富の１．３を得ることができる。高温でエタノール（又は他の溶媒）中の炭酸カリウム（又は他の塩基）の存在下に酸１．１の相当するエステルをアミドオキシム１．２と反応させる、ＥＤＣ及びＨＯＡｔの存在下に酸１．１をアミドオキシム１．２と反応させ、次に反応混合物にＴ３Ｐを加えるか、単離された中間体をテトラヒドロフラン中、ＴＢＡＦで処理するなど、オキサジアゾールを形成する他の方法も用いることができる。
図式１
Figure 0006526352
同様にして、別の本発明の化合を図式２に従って製造することができ、その場合に、最初に、酸２．１を１，４−ジオキサン中でＣＤＩと反応させ、次に１，４−ジオキサン中、高温でアミドオキシム１．２によって処理して、生成物２．２を得る。２．２がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物である場合、その混合物は、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる。或いは、２．１及び１．２を単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして用いて、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー豊富の２．２を得ることができる。次に、オキサジアゾール２．２を、無希釈のクロロスルホン酸（又は、ハロゲン化溶媒及びクロロスルホン酸の混合物）で処理することでスルホニル化し、次に、得られたスルホニルクロライドを、アンモニアの溶媒（例えば、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール）中溶液で処理して、スルホンアミド生成物２．３を得る。
図式２
Figure 0006526352
さらなる本発明の化合物を、図式３に従って製造することができ、式中、シクロプロパン中間体３．１はアミドオキシムである。酸３．２を１，４−ジオキサン中でＣＤＩと反応させ、次にアミドオキシム３．１で処理し、昇温させて高温として、生成物３．３を得る。
図式３
Figure 0006526352
さらに、本発明の化合物を、図式４に従って製造することができ、酸１．１を、ＨＡＴＵ及びＮＭＭの存在下にアシルヒドラジン４．１と反応させる。他のカップリング試薬及び条件を用いて、この変換を行うことができる。次に、得られたヒドラジドをローソン試薬で処理し、昇温させて高温として、チアジアゾール生成物４．２を得る。他の硫化試薬、例えばＰ４Ｓ１０及びヘキサメチルジシロキサン又はヘキサメチルジシラチアン、及び溶媒、例えば１，４−ジオキサンを、この変換に用いることができる。さらに、脱水試薬、例えばＰＴＳＡを用いて、硫化後に複素環の形成を促進することができる。
図式４
Figure 0006526352
他の本発明の化合物を、図式５に従って製造することができ、酸１．１を１，４−ジオキサン中でＣＤＩと反応させ、次に高温でアシルヒドラジン５．１で処理し、次に得られたアミドを高温でオキシ塩化リン（Ｖ）で処理することで脱水することによって、生成物５．２を得る。他のカップリング試薬及び条件を用いて、この変換を行うことができる。他の脱水試薬、例えばバージェス試薬又は無水トリフ酸を用いて、この変換を行うこともできる。
図式５
Figure 0006526352
ある種の本発明のオキサゾール含有化合物を、図式６に従って製造することができ、酸１．１を１，４−ジオキサン中でＣＤＩと反応させ、次にアミノケトン６．１で処理し、次に、得られたアミドを硫酸による処理によって脱水環化することで、生成物６．２を得る。他のカップリング及び脱水試薬及び条件を用いて、この変換を行うことができる。
図式６
Figure 0006526352
さらに、他の本発明のオキサゾール含有化合物を、図式７に従って製造することができ、アミド７．１を高温でトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下にハロケトン７．２と反応させて、生成物７．３を得る。他の柔らかいルイス酸、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート及びハライド、例えばクロライド又はヨージドを用いて、この変換を行うことができる。さらに、脱水試薬を用いて、７．１及び７．２のカップリング後にオキサゾールの形成を完了させることができる。
図式７
Figure 0006526352
別の本発明のオキサゾール含有化合物を図式８に従って製造することができ、最初に、酸８．１をオキサリルクロライド及びＤＭＦで処理し、次に、得られた酸塩化物を、高温で２，６−ルチジンの存在下にイソシアネート８．２と反応させ、得られたオキサゾールをトリフルオロ酢酸で処理することで、ｔｅｒｔ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルカーバメート基保護基を除去して、生成物８．３を得ることができる。他の塩基、カップリング条件及び酸、例えばＨＣｌを用いて、これらの変換を行うことができる。
図式８
Figure 0006526352
さらに、本発明の化合物を、図式９に従って製造することができ、アルキン９．１についてニトリルオキサイドとの［３＋２］シクロ付加（トリエチルアミンの存在下にニトロアルカン９．２をベンゼンスルホニルクロライドで処理することでイン・サイツで生成）を行って、イソオキサゾール９．３を得る。他のニトリルオキサイド前駆体、例えばオキシム又はクロロオキシム、ニトロアルカン類の活性化試薬、例えばＰＯＣｌ３、及び塩基、例えばピリジンを用いて、この変換を行うことができる。
図式９
Figure 0006526352
ある種の本発明のトリアゾール含有化合物を図式１０に従って製造することができ、アルキン９．１について、銅（Ｉ）源及び適切な配位子の存在下にアジド１０．１との銅触媒［３＋２］双極性環状付加を行って、トリアゾール１０．２を得る。
図式１０
Figure 0006526352
さらに、本発明の化合物を、図式１１に従って製造することができ、アルデヒド１１．１を、高温でＨＣｌ／メタノールの存在下にヒドラジン１１．２と反応させ、次にヒドラジン水和物による処理によってホルムアミジン保護基を除去することで、ピラゾール１１．３を得る。
図式１１
Figure 0006526352
さらなる本発明の化合物を、図式１２に従って製造することができ、チオアミド１２．１を、高温でエタノール中、ハロケトン１２．２と反応させることで生成物１２．３を得る。図式７と同様に、柔らかいルイス酸及び他のハライド及び溶媒を用いて、同様にこの変換を行うことができる。さらに、脱水試薬を用いて、１２．１及び１２．２のカップリング後に複素環の形成を促進することができる。
図式１２
Figure 0006526352
多くの本発明の化合物を、図式１３に従って製造することができ、ボロン酸１３．１を、パラジウム触媒条件下にヘテロアリールクロライド１３．２と反応させて、生成物１３．３を得る。各種の異なる触媒（ニッケルなどの他の金属を含むものを含む）、配位子、塩基及び溶媒を、この反応で用いることができる。ボロン酸エステル又は他のボロン酸誘導体も、ボロン酸１３．１の代替物として、並びにヘテロアリールクロライド１３．２に対する各種代替物として用いることができ、例えばブロミド、ヨージド、トリフレート若しくはトシレートなどがある。次に、チアジアゾール１３．３を未希釈クロロスルホン酸（又はハロゲン化溶媒及びクロロスルホン酸の混合物）で処理することでスルホニル化し、次に得られたスルホニルクロライドをアンモニアの溶媒（例えば、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール）中溶液で処理することで、スルホンアミド生成物１３．４を得る。１３．４がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物である場合、その混合物をキラルクロマトグラフィーによって分離することができる。或いは、１３．１、１３．２、及び１３．３を、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして用いて、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー豊富の１３．４を得ることができる。
図式１３
Figure 0006526352
他の本発明の化合物を図式１４に従って製造することができ、ピラゾール１４．１をＮａＨＭＤＳで処理し、次にアルキル（又はヘテロアルキル又はシクロアルキル又は複素環）ブロミド１４．２と反応させ、次にヒドラジン水和物で処理して、生成物１４．３を得る。ブロミド１４．２に対する代替物、例えば相当するクロライド、ヨージド、メシレート、トシレート又はトリフレートをこの手順で用いることができ、他の塩基、例えばＬＤＡ、ＮａＨ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドも、この変換で用いることができる。
図式１４
Figure 0006526352
さらに、ある種の本発明の化合物を図式１５に従って製造することができ、ボロン酸エステル１５．１を、パラジウム触媒条件下にヘテロアリールブロミド１５．２と反応させ、次にヒドラジン水和物で処理して、生成物１５．３を得る。ボロネートエステル又は他のボロン酸誘導体も、ボロン酸１５．１に対する代替物として、並びにヘテロアリールクロライド１５．２に対する各種代替物として用いることができ、ブロミド、ヨージド、トリフレート又はトシレートなどがある。各種の異なる触媒（ニッケルなどの他の金属など）、配位子、塩基及び溶媒を、この反応で用いることができる。
図式１５
Figure 0006526352
ある種の本発明のチアゾール含有化合物を図式１６に従って製造することができ、ハロケトン１６．１を高温でエタノール中、チオアミド１６．２と反応させて、生成物１６．３を得る。図式７及び１２と同様、柔らかいルイス酸及び他のハライド及び溶媒を用いて、同様にこの変換を行うことができる。さらに、脱水試薬を用いて、１６．１及び１６．２のカップリング後に複素環の形成を完了させることができ、アミン塩基を含ませることで、反応時に生成する酸を分離することができる。１６．２のアミジン体を用いて、相当するイミダゾールを得ることができ、それを次に、塩基の存在下にアルキルハライドで処理することでＮ−アルキル化することができると考えられる。
図式１６
Figure 0006526352
さらに、他の本発明のチアゾール含有化合物を、図式１７に従って製造することができ、アミン１７．１を炭酸カリウムの存在下にアシルクロライド１７．２と反応させて、得られたアミドを高温でローソン試薬で処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理して、チアゾール１７．３を得る。他の塩基、硫化試薬及び酸を、これらの変換で用いることができる。
図式１７
Figure 0006526352
アミドオキシム１．２のようないくつかの有用な合成中間体を図式１８に従って製造することができ、ニトリル１８．１を高温でヒドロキシルアミンによって処理して、アミドオキシム１．２を得る。他の溶媒及びヒドロキシルアミンの形態（塩酸塩など；この形態を用いる場合、炭酸ナトリウムなどの好適な塩基も反応混合物に含めることができる。）を、この変換で用いることができる。
図式１８
Figure 0006526352
１９．３のような有用な合成中間体を、図式１９に従って製造することができる。手順は、無希釈のクロロスルホン酸（又はハロゲン化溶媒及びクロロスルホン酸の混合物）での処理によるエステル１９．１のスルホニル化で始まり、次に、得られたスルホニルクロライドをアンモニアの溶媒（例えば、水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール）中溶液で処理し、異性体混合物をキラル分割することで、エナンチオマー的に純粋なスルホンアミド１９．２を得る。次に、エステル１９．２を、水酸化ナトリウムによる処理によってケン化して、酸１９．３を得ることができる。水酸化リチウム又はカリウムトリメチルシラノレートなどの他の塩基を、この変換で用いることができる。
図式１９
Figure 0006526352
１９．３のような中間体への別のアプローチを図式２０に描いている。その手順は、酸２０．１の異性体混合物のキラル分割で開始し、次に得られたエナンチオマー的に純粋な酸を塩化チオニル／エタノールで処理することでエステル化して、エステル２０．２を得る。次に、エステル２０．２を、無希釈クロロスルホン酸（又はハロゲン化溶媒及びクロロスルホン酸の混合物）で処理することでスルホニル化し、次に、得られたスルホニルクロライドを、アンモニアの溶媒（例えば水、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール）中溶液で処理する。次に、得られたスルホンアミドをケン化することで、酸１９．３を得る。アルキルハライド及び塩基、及びケン化用の他の塩基の使用などの他のエステル化方法を、この手順で用いることができる。
図式２０
Figure 0006526352
８．１のような中間体を図式２１に従って製造することができる。スルホンアミド１９．２を、高温でＤＭＡＰの存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理し、次に、得られたビス保護スルホンアミドをケン化することで、酸８．１を得る。他の標準ケン化条件を、この手順で用いることができる。
図式２１
Figure 0006526352
アミドオキシム３．１のような中間体を、図式２２に従って製造することができる。この手順を酸１．１で開始し、それを、ＨＡＴＵ及びＮＭＭ（他のカップリング試薬及び塩基も、この反応に用いることができる。）の存在下に塩化アンモニウムとカップリングさせることでアミド７．１に変換する。次に、アミド７．１をＰＯＣｌ３で脱水し（他の脱水試薬を用いることもできる。）、次に、得られたニトリルをヒドロキシルアミンで処理することで、アミドオキシム３．１を得る。
図式２２
Figure 0006526352
本発明における１２．１のような中間体を、図式２３に従って製造することができ、アミド７．１をローソン試薬で処理して、チオアミド１２．１を得る。他の硫化試薬を、この変換に用いることができる。チオアミド１２．１を、１２．１と同様の化合物が関与する本発明での図式における中間体として用いることができる。
図式２３
Figure 0006526352
アルキン９．１のような中間体を図式２４に従って製造することができる。エステル２４．１をＬＡＨによる処理によって還元し、得られたアルコールをデス・マーチンペルヨージナンで処理することで酸化して、アルデヒド２４．２を得る。他の還元剤（例えばＤＩＢＡＬ）及び酸化試薬（例えば、コリンズ試薬、ＰＣＣ、又はＰＤＣ）を、これらの変換で用いることができる。次に、アルデヒド２４．２を、炭酸カリウムの存在下にジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートと反応させて、アルキン９．１を得ることができる。他の塩基を、この変換で用いることができる。
図式２４
Figure 0006526352
１１．１のような中間体を、図式２５に従って製造することができる。その手順では、最初に、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドを低温でｎ−ブチルリチウムによって処理し、次に、得られたイリドをアルデヒド２５．１と反応させて、エノールエーテル２５．２を得る。次に、エノールエーテル２５．２をＰＯＣｌ３／ＤＭＦで処理して、アルデヒド１１．１を得ることができる。
図式２５
Figure 0006526352
２６．５のような他の有用な中間体を、図式２６に従って製造することができる。その手順では、最初に、スルホンアミド２６．１を高温でＤＭＦ−ＤＭＡで処理して、アリールブロミド２６．２を得る。次に、アリールブロミド２６．２を、パラジウム触媒条件下にボロン酸アルケニル２６．３と反応させて、ボロン酸スチレニル２６．４を得る。各種の異なる触媒（ニッケルなどの他の金属など）、配位子、塩基及び溶媒を、この反応で用いることができる。次に、ボロン酸スチレニル２６．４を酢酸パラジウムの存在下にＴＭＳＤで処理し、次に、得られたシクロプロパンをトリフ酸で処理することで、ボロン酸シクロプロピル２６．５を得ることができる。他のパラジウム（並びに銅及びロジウム）触媒を、シクロプロパン化反応で用いることができる。
図式２６
Figure 0006526352
ピラゾール１４．１のような中間体を、図式２７に従って製造することができる。その手順では、最初に、酸１９．３をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、次に得られたワインレブアミドをメチルマグネシウムクロライドと反応させ、次に、得られたケトンをＤＭＦ−ＤＭＡで処理して、ホルムアミジン２７．１を得る。次に、ホルムアミジン２７．１をヒドラジンで処理し、次にＤＭＦ−ＤＭＡで処理して、ピラゾール１４．１を得ることができる。
図式２７
Figure 0006526352
１６．１のような対象のハロケトン中間体を、図式２８に従って製造することができ、酸１．１を、メタノールの存在下に硫酸で処理し、次に得られたエステルを、ＬＤＡの存在下にクロロヨードメタンと反応させて、ハロケトン１６．１を得る。他の塩基を、この変換で用いることができる。
図式２８
Figure 0006526352
１７．１のような他の有用な中間体を、図式２９に従って製造することができる。その手順では、最初にＬＤＡの存在下にエステル２９．１をクロロヨードメタンと反応させ、次に得られたハロケトンをアジ化ナトリウムで処理して、アジド２９．２を得る。次に、アジド２９．２を、水及びテトラヒドロフランの混合物中、ＰＴＳＡの存在下にトリフェニルホスフィンで処理して、アミン１７．１を得ることができる。他の還元試薬、酸及び溶媒を、この変換で用いることができる。
図式２９
Figure 0006526352
追加の本発明における化合物を、図式３０に従って製造することができ、最初にアミドオキシム３．１を１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、次に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラートで処理して、相当するチアジアゾロンを形成し、次にそれを、オキシ塩化リンで処理して、クロロチアジアゾール３０．１を得る。他のルイス酸及びハロゲン化試薬（例えば、ＰＣｌ５、塩化チオニル、及びＮ−クロロコハク酸イミド）を、これらの変換に用いることができる。クロロチアジアゾール３０．１を、環境温度または高温で１級若しくは２級アミン３０．２と反応させて、アミノチアジアゾール３０．３を得ることができる。或いは、クロロチアジアゾール３０．１をアルコールと反応させて、相当するアルコキシチアジアゾールを得ることができる。
図式３０
Figure 0006526352
さらに、本発明における化合物を、図式３１に従って製造することができ、アミン１７．１を炭酸カリウムの存在下にアシルクロライド１７．２と反応させて、得られたアミドを高温でオキシ塩化リンで処理し、次にトリフルオロ酢酸で処理して、オキサゾール３１．１を得る。他の塩基、脱水試薬及び酸を、これらの変換に用いることができる。
図式３１
Figure 0006526352
追加の本発明における化合物を、図式３２に従って製造することができ、そこでは最初に、高温でのホスホラン３２．２との反応によるアルデヒド３２．１のウィティッヒオレフィン化を行って、シンナメート３２．３を得る。次に、シンナメート３２．３を、ｎ−ブチルリチウムの存在下にイリド前駆体３２．４と反応させて、シクロプロパン３２．５を得る。次に、シクロプロパン３２．５を、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、配位子（例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にフェニルメタンチオールと反応させて、アリールブロミドを相当するチオエーテルに変換し、次にそれをＤＣＤＭＨで処理し、次に水酸化アンモニウムで処理して、スルホンアミド３２．６を得る。他のパラジウム触媒又はプレ触媒、配位子、塩基及びハロゲン化試薬（例えば、塩化スルフリル）を、これらの変換で用いることができる。次に、水酸化リチウムによる処理によってスルホンアミド３２．６のメチルエステルをケン化することで、酸３２．７を得る。
図式３２
Figure 0006526352
さらなる本発明における化合物を図式３３に従って製造することができ、そこでは最初に、アルデヒド３３．１をアセタールとして保護し、次にクロロホルム及び濃強塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム）の混合物中、相間移動触媒（例えば、ＴＢＡＢ）で処理して、ジクロロシクロプロパン３３．２を得る。次に、ジクロロシクロプロパン３３．２を酸（例えば、ＨＣｌ）で処理してアセタールを除去し、得られたアルデヒドを亜塩素酸ナトリウム（又は他の好適な酸化剤、例えばＴＰＡＰ）で酸化して相当するカルボン酸を得て、その酸を、トリメチルシリルジアゾメタンで処理することでメチルエステル３３．４に変換する。次に、エステル３３．４をＨＣｌ／酢酸で処理して、酸３３．５を得る。
図式３３
Figure 0006526352
さらなる本発明における化合物を、図式３４に従って製造することができ、最初にアルデヒド３２．１を、ピペリジン及び酢酸の存在下にシアノ酢酸エステル３４．１と反応させて、スチレニルエステル３４．２を得る。次に、エステル３４．２を高温で塩基の存在下にニトロアルカン３４．３と反応させて、シクロプロパン３４．４を得る。次に、シクロプロパン３４．４をケン化し、脱炭酸させ、包埋したニトリルを加水分解して、メチルエステル３４．５を得ることができる。次に、メチルエステル３４．５を、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、配位子（例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、及び塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にフェニルメタンチオールと反応させて、アリールブロミドを相当するチオエーテルに変換し、次にそれをＤＣＤＭＨで処理し、次に水酸化アンモニウムで処理して、スルホンアミド３４．６を得る。他のパラジウム触媒又はプレ触媒、配位子、塩基及びハロゲン化試薬（例えば、塩化スルフリル）を、これらの変換で用いることができる。水酸化リチウムによる処理によってスルホンアミド３４．６のメチルエステルをケン化することで、酸３４．７を得る。
図式３４
Figure 0006526352
前記の反応図式における化合物及び中間体は、同様の中間体が関与する他の図式における合成中間体として用いて、別の本発明の化合物を製造することができることは明らかである。
場合により、前記反応図式を行う順序を変えることで、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。さらに、有機合成の当業者であれば習熟している各種保護基戦略を用いて、その反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。
場合により、例えば置換基を操作することで、最終生成物をさらに修飾することができる。これらの操作には、当業者には一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
以下の実施例は、本発明についての理解をより深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであって、いかなる形でも本発明を制限するものと解釈すべきではない。ラセミ混合物が得られる場合、そのエナンチオマーは、最終生成物の単離後、又は好適な中間体の時点でＳＦＣ逆相若しくは順相キラル分割条件を用いて分離し、その後に単一の異性体を個別に処理することができる。これらの重要な中間体及び実施例の合成で代替の方法を用いることも可能であることは明らかである。可能且つ適切である場合、不斉法（例えば、キラル触媒作用、補助剤）を用いることができる。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の正確な選択は、所期の生成物の性質によって決まる。
本説明を通じて、下記の略称を用いている。
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
中間体１
Figure 0006526352
５−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド
５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（１．０１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を環境温度でエタノール（１５ｍＬ）に溶かした。ヒドロキシルアミン（０．５５０ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて９０℃とした。反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から３５：６５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６９．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体２
Figure 0006526352
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
エチルトランス−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（７００ｇ、３．６８ｍｏｌ）のクロロホルム（６リットル）中溶液を攪拌しながら、それに０℃でクロロスルホン酸（２．４５リットル、３６．８ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を昇温させて環境温度とし、攪拌を２時間続け、反応混合物を冷却して０℃とし、水（３リットル）を加えることで反応停止した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し（３リットルで２回）、合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（１５リットル）に溶かし、水酸化アンモニウム溶液（３０％、２．１リットル、１８．０ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で３０分間攪拌し、水（１０リットル）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（５リットルで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、ラセミ体の標題化合物を得た。エナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムを用い、エタノール：二酸化炭素：ジエチルアミン−２０：８０：０．２で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであり、第２の主要溶出ピークは、標題化合物のエチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１９０ｇ、０．７０５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３リットル）及びメタノール（６００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、０℃で、水酸化ナトリウム水溶液（２．１２Ｍ、１．００リットル、２．１２ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた混合物を、塩酸水溶液（２．０Ｍ）を加えることでｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し（２リットルで２回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３
Figure 0006526352
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
本質的に、中間体２に記載の手順に従い、但し、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１５′，２５−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体２に記載）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体４
Figure 0006526352
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸
トランス−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（９５７ｇ、５．０３ｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｌｕｘ−５ｕカラムを用い、メタノール：二酸化炭素−３０：７０で溶離を行うＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、標題化合物である（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸であり、第２の主要溶出ピークは、（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９１．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２６７ｇ、１．４０ｍｏｌ）のエタノール（２．７リットル）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で塩化チオニル（４９７ｇ、４．２１ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を環境温度で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２リットル）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．５リットルで２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（２４５ｇ、１．１２ｍｏｌ）のクロロホルム（２．５リットル）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、クロロスルホン酸（１５６４ｇ、１３．４８ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、水（２リットル）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３リットルで２回）。有機抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（９リットル）に溶かし、冷却して５℃とし、水酸化アンモニウム溶液（３０％、１．７５リットル、１３．５ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を環境温度で３０分間攪拌し、水（５リットル）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（３リットルで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５リットル）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１７：８３から３３：６７の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｄ：（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，３Ｒ）−エチル２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中溶液に環境温度で、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて６０℃とし、２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、塩酸（１．００Ｍ、１２．５ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を減圧下に濃縮して、メタノール、テトラヒドロフラン、及び少量の水を除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体５
Figure 0006526352
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
本質的に、中間体４に記載の手順に従い、ただし、（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸に代えて（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（中間体４で記載）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体６
Figure 0006526352
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
クロロスルホン酸（３５．５ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）に０℃で、エチルトランス−２，２−ジフルオロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）（Ｄｏｌｂｉｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． （２００４） １２５：４５９−４６９）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した。反応混合物を、ゆっくり攪拌した氷／水（５００ｍＬ）に５分間かけてゆっくり加えた。得られた懸濁液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（４００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（３０％、９２ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２．５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から４０：６０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ体の標題化合物を得た。そのラセミ体を、イソプロパノール：二酸化炭素：ジエチルアミン−２０：８０：０．１で溶離を行うＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークはエチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであり、第２の主要溶出ピークは標題化合物であるエチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート、（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．２ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体７
Figure 0006526352
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
本質的に、中間体６に記載の手順に従い、ただし、エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体６に記載）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体８
Figure 0006526352
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：エチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体４で記載）（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．３４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で１８時間、５０℃で７時間攪拌し、放冷して環境温度とした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、放冷して環境温度とした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、放冷して環境温度とした。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から３０：７０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｎａ］。
段階Ｂ：（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（２．３６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、９．４７ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を環境温度で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ）に投入した。得られた混合物を、塩酸水溶液（１．０Ｍ）を加えることでｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｎａ］。
中間体９
Figure 0006526352
（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
本質的に、中間体８に記載の手順に従い、ただし、エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体５で記載）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｎａ］。
中間体１０
Figure 0006526352
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
段階Ａ：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体５）（４．０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を、環境温度でジクロロメタン（３４ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３．８ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．８５ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（１．５９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を環境温度で１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−５：９５：０．１から５５：４５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（３．２３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）を、環境温度でアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶かした。オキシ塩化リン（２．２４ｍＬ、２４．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて８０℃とし、４５分間攪拌した。反応混合物を放冷し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることでｐＨ８に調節し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−３：１：９６から２１：７：７２の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（２．６３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（５２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにヒドロキシルアミン（６．４４ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて６０℃とし、１３時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（２回）及びアセトニトリル（４回）と共留去して、次の段階で用いるのに十分な純度で標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１１
Figure 0006526352
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
本質的に、中間体１０に記載の手順に従い、ただし、（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸に代えて（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４で記載）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１２
Figure 0006526352
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボチオアミド
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体２）（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（４．１ｍＬ）中溶液に環境温度で、ＨＡＴＵ（５．２０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５．５ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（２．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−０：０：１００から６７：３３：０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。固体残留物をジクロロメタンによって洗浄することでさらなる精製を行って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボチオアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．１５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）中懸濁液に環境温度で、ローソン試薬（１．９４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−０：０：１００から６７：３３：０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。固体残留物をジクロロメタンによって洗浄することでさらなる精製を行って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１３
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチニル−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体４で記載）（３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、１．０Ｍの水素化アルミニウムジイソブチル溶液（１．０Ｍヘキサン溶液、６０．５ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄し（５０ｍＬで３回）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｎａ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）中溶液に０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（１９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で反応停止した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から５０：５０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチニル−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（５３．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド及び炭酸カリウム（６４．４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３５ｍＬ）中溶液に加え、溶液を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（４ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から５０：５０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１４
Figure 0006526352
Ｎ−［ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（５．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍテトラヒドロフラン中溶液、６．６３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて０℃とし、３０分間攪拌し、次に冷却して−７８℃とした。４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１３で記載）（１．４０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、３０分間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン−２５：７５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。得られた固体を、溶液［Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５５０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中溶液を０℃で、オキシ塩化リン（０．６６３ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）によって処理し、次に、得られた混合物を昇温させて４０℃とし、次にそれを０℃に冷却し戻すことで製造］の入ったフラスコに０℃で加え、反応混合物を昇温させて５５℃とし、３０分間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１５
Figure 0006526352
２−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、ジアステレオマー４
段階Ａ：メチル２−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート、ジアステレオマー４
２−メチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸（２．６４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びメタノール（７．５ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタンのエーテル中溶液（２Ｍ、９．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。気体発生が止んだ後、反応混合物を１０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から２０：８０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。残留物をクロロスルホン酸（１２．０ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）に０℃で滴下し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を昇温させて環境温度とし、３０分間攪拌した。次に、反応混合物を氷に投入し、水（１５ｍＬ）で希釈し、高撹拌し、水相を傾斜法で除去した。残った残留物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウムを加え（６．００ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し（酢酸エチルで洗浄）、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−５：９５から５０：５０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、最初にイソプロパノール：二酸化炭素：ジエチルアミン−１２：８８：０．１で溶離を行うＡＳ−Ｈカラムを用い、次にメタノール：二酸化炭素：ジエチルアミン−３０：７０：０．１で溶離を行うＯＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによってキラル分割した。第４の主要溶出ピーク、ジアステレオマー４（イソプロパノール：二酸化炭素：ジエチルアミン−２０：８０：０．１で溶離を行うＡＳ−Ｈカラムを用いる分析ＳＦＣによって決定）が標題化合物であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：２−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、ジアステレオマー４
メチル２−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート、ジアステレオマー４、（１２１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）でｐＨ１の酸性とし、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１６
Figure 0006526352
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：４−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら１１０℃で１８時間加熱し、放冷して環境温度とした。得られた混合物を減圧下に濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度で標題化合物を提供する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［（Ｅ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド（６．１０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ビニルボロン酸ピナコールエステル（７．１１ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．４２ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱し、次に水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から３０：７０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリメチルシリル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［（Ｒ）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エテニル］ベンゼンスルホンアミド（６．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９２４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍジエチルエーテル中溶液、２４．７ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を環境温度で１８時間攪拌し、酢酸（１２ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（２００ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−１０：９０から６０：４０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｄ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリメチルシリル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸（０．８０１ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン−０：１００から４：９６の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．３［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１７
Figure 0006526352
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体２）（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．５９ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を５分間攪拌し、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９２２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに懸濁させ、濾過した。得られた固体を水で洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミドのテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中溶液に−１５℃で、メチルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン中溶液（３．０Ｍ、２２．７ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−０：０：１００から６０：２０：２０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アセチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（０．８２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、封管中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．２３ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。バイアルを密閉し、反応混合物を昇温させて１１０℃とし、１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し（１０ｍＬで３回）、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｄ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エンオイル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（１．２１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）中溶液に環境温度で、ヒドラジン（２．１７ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２０ｍＬで２回）、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４Ａ［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｅ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（７４９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中でＤＭＦ−ＤＭＡ（７．６２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）に懸濁させた。バイアルを密閉し、反応混合物を昇温させて１１０℃とし、１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−０：０：１００から６７：３３：０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１８
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロアセチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体２）（２．０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、濃硫酸（０．０４４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて６０℃とし、１４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．８［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロアセチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（６００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に−７０℃で、クロロヨードメタン（２．０７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びリチウムジイソプロピルアミドの溶液（２．０Ｍテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中溶液、８．２３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を１時間攪拌した。酢酸（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、１時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に投入し、水相を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−３３：６７で溶離を行う分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．８３（ｓ、１Ｈ）；４．８２（ｓ、１Ｈ）；３．７４（ｓ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；１．３８（ｍ、１Ｈ）。
中間体１９
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体２）（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ボランの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、２４．９ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、３時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．４９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）；１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）；１．０２（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でクロロクロム酸ピリジニウム（１．９０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（３０ｍＬ）に取り、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（９２１ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の順で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、昇温させて６０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５０：５０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｓ、１Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）；１．３４（ｍ、２Ｈ）。
中間体２０
Figure 0006526352
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−グリシル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート
段階Ａ：メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート
メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体１８で記載）（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に環境温度で、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．０ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて７０℃とし、１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−２５：７５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；１．９４（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．３５（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（クロロアセチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメート
メチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝シクロプロパンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で、クロロヨードメタン（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中溶液、０．９７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、次に昇温させて−４０℃とし、１０分間攪拌した。反応混合物に、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル：石油エーテル−２５：７５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．１９（ｓ、２Ｈ）；２．５９（ｍ、１Ｈ）；２．４４（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．２０（ｍ、１Ｈ）。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−グリシル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（クロロアセチル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメート（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中溶液に環境温度で、アジ化ナトリウム（０．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−２０：８０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、環境温度でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に取り、トリフェニルホスフィン（２６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１９２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の順で処理した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２１．４［２Ｍ＋Ｈ］。
中間体２１
Figure 0006526352
２−アミノ−１，２−ジシクロプロピルエタノン
段階Ａ：２−ブロモ−１，２−ジシクロプロピルエタノン
１，２−ジシクロプロピルエタノン（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に０℃で、臭素（０．１９９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて環境温度とし、１時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．４８（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−（１，２−ジシクロプロピル−２−オキソエチル）ホルムアミド
２−ブロモ−１，２−ジシクロプロピルエタン−１−オン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ナトリウムＮ−ホルミルホルムアミド（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて８０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：２−アミノ−１，２−ジシクロプロピルエタノン
Ｎ−（１，２−ジシクロプロピル−２−オキソエチル）ホルムアミド（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、０．３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて３０℃とし、１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体２２
Figure 0006526352
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
段階Ａ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体１２で記載）（１．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、環境温度でアセトニトリル（３６ｍＬ）に溶かした。オキシ塩化リン（１．３３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて８０℃とし、３０分間攪拌した。反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）にゆっくり加え、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から６０：４０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（９６０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにヒドロキシルアミン（２．６５ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて６０℃とし、１時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール（２回）及びアセトニトリル（４回）と共留去して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体２３
Figure 0006526352
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェノール
段階Ａ：５−［トランス−３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（１５．３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に−５０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、１２．９ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却して−５０℃とし、エチル（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エノエート（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（１．２１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて５０℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。水層を、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、約２０ｍＬ）を加えることでｐＨ１に調節し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２．６８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（３．７０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、及びＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１．９２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で３０分間攪拌し、昇温させて１００℃とし、５時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−９：９１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．５［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：５−｛トランス−２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
５−［トランス−３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に環境温度で、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、酢酸ｌカリウム（３９．９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて９０℃とし、１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−９：９１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェノール
５−｛トランス−２，２−ジメチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に０℃で、水酸化ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、次に過酸化水素水（３０％、０．０６６ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体２４
Figure 0006526352
エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
本質的に、中間体４に記載の手順に従い、ただし、（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸に代えて（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体２５
Figure 0006526352
メチルトランス−３−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
段階Ａ：メチル（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパ−２−エノエート
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにメチル（２Ｅ）−（トリチルホスファニリデン）エタノエート（２．４７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて８０℃とし、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−０：１００から１０：９０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−（｛［トランス−３−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝オキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（３．５０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、それに−５０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、２．９７ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、昇温させて１５℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を冷却して−５０℃とし、メチル（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）プロパ−２−エノエート（７００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１５℃とし、２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、過酸化水素水（１０％、３０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−０：１００から５：９５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．５４、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：メチルトランス−３−［４−（ベンジルスルファニル）−３−フルオロフェニル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
Ｎ−（｛［トランス−３−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝オキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１５０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにフェニルメタンチオール（０．０８８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．６ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱酸素し、昇温させて１００℃とし、１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５：９５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１１−７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．７７−６．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：メチルトランス−３−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
メチルトランス−３−［４−（ベンジルスルファニル）−３−フルオロフェニル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（１９０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、酢酸（０．０５ｍＬ）、水（０．０４ｍＬ）、及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３２６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間攪拌し、水酸化アンモニウム水溶液（１４．８Ｍ、０．３７３ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、攪拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５０：５０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．７［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５−７．８１（ｍ、１Ｈ）；７．１５−７．１８（ｍ、２Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；２．６９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）；２．２０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、３Ｈ）；０．９３（ｓ、３Ｈ）。
中間体２６
Figure 0006526352
メチルトランス−３−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
本質的に、中間体２５に記載の手順に従い、ただし、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］。
中間体２７
Figure 0006526352
トランス−２，２−ジメチル−３−（３−メチル−４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
本質的に、中間体２５に記載の手順に従い、ただし、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドに代えて４−ブロモ−３−メチルベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．１［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］。
中間体２８
Figure 0006526352
メチルトランス−２，２−ジメチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
段階Ａ：メチル３−（４−（メチルチオ）フェニル）アクリレート
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、メチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９．８８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて７０℃とし、１２時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水（５０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−２０：８０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：メチルトランス−２，２−ジメチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（９．３４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液を攪拌し、それに−５０℃で、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（２．５Ｍ、７．９２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、昇温させて環境温度とし、４時間攪拌した。反応混合物を冷却して−５０℃とし、メチル３−（４−（メチルチオ）フェニル）アクリレート（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−６０：４０：０．１から９０：１０：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｓ、３Ｈ）；１．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）；０．９１（ｓ、３Ｈ）。
中間体２９
Figure 0006526352
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル）スルホニル）カーバメート
段階Ａ：エチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体２４）（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．６８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて７０℃とし、１２時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１７：８３で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｎａ］。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル）スルホニル）カーバメート
エチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに−７８℃で、クロロヨードメタン（２．９２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＬＤＡのテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中溶液（２．０Ｍ、１１Ｌ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、昇温させて−４０℃とし、２０分間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５：９５から９：９１の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、１：１回転異性体比、星印は回転異性体ピークを指す。）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）；Ｉ．２６−１．２９（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｄ、Ｊ＝３．６０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８８−３．９９（ｍ、１Ｈ）；２．９７＊（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．９３＊（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．５９＊（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；２．４６＊（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、０．５Ｈ）；１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．３０＊（ｓ、１．５Ｈ）；１．２６＊（ｓ、１．５Ｈ）；１．０１＊（ｓ、１．５Ｈ）；０．９８＊（ｓ、１．５Ｈ）。
中間体３０
Figure 0006526352
トランス−２，２−ジクロロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：（３，３−ジエトキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン
桂皮アルデヒド（１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１．６８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ＮＢＳ（０．０１３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル：石油エーテル−１：５０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）；７．２９−７．３１（ｍ、２Ｈ）；７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．１６（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．０３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．６７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．５３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；１．１４−１．２２（ｍ、６Ｈ）。
段階Ｂ：（トランス−２，２−ジクロロ−３−（ジエトキシメチル）シクロプロピル）ベンゼン
（３，３−ジエトキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼン（１７ｇ、８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１００ｍＬ、１．９ｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウムクロライド（２．４４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１：１０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−７．３３（ｍ、５Ｈ）；４．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６７−３．７９（ｍ、４Ｈ）；２．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．１５（Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｃ：トランス−２，２−ジクロロ−３−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒド
（トランス−２，２−ジクロロ−３−（ジエトキシメチル）シクロプロピル）ベンゼン（９．００ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、塩化水素水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１０：９０から２０：８０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４−７．４７（ｍ、５Ｈ）；３．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｄ：メチルトランス−２，２−ジクロロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート
トランス−２，２−ジクロロ−３−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒド（４．５０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５．００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、２−メチルペンタ−２−エン（８．８０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（５．６８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１０．０４ｇ、８４ｍｍｏｌ）の水溶液（水５ｍＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１時間攪拌した。反応混合物をｐＨ４に調節し、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を環境温度でメタノール（３ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（１．６１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１０：９０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３−７．３７（ｍ、５Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｅ：メチルトランス−２，２−ジクロロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
メチルトランス−２，２−ジクロロ−３−フェニルシクロプロパンカルボキシレート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、クロロスルホン酸（５．３７ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に投入し、水相をジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、アンモニア（０．２４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、３０分間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に投入し、水相を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１０：９０から５０：５０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；４．９０（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；３．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｆ：トランス−２，２−ジクロロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
メチルトランス−２，２−ジクロロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＨＣｌ水溶液（３Ｍ、１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１００℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（５ｍＬ）に投入し、水相を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体３１
Figure 0006526352
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］スルファモイル｝フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体２）（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．８０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて３５℃とし、１時間攪拌した。反応混合物を放冷して環境温度とし、水酸化アンモニウム水溶液（１４．８Ｍ、５．６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることで、得られた混合物をｐＨ３に調節した。得られた沈殿を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で塩化チオニル（３．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１５℃で１時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］スルファモイル｝フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロプロピル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］ベンゼンスルホンアミド（９５０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにヒドロキシルアミン塩酸塩（４７６ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−０：１００から２５：７５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．９［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３２
Figure 0006526352
メチルトランス−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
段階Ａ：エチル３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−シアノプロパ−２−エノエート
４−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びエチル２−シアノアセテート（２８４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにピペリジン（４２．８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１３０℃とし、水を連続除去しながら１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−０：１００から１０：９０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ、２Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：エチルトランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
エチルトランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−シアノプロパ−２−エノエート（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに２−ニトロプロパン（３６．３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６．４ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて９０℃とし、６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル：石油エーテル−１７：８３で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにエチルトランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（２３５ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を昇温させて還流させ、１時間攪拌し、昇温させて８５℃とし、１４時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬで２回）。層を分離し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）を加えることで水層をｐＨ約３に調節し、エチルエーテルで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニトリル
トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−シアノ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、塩化リチウム（１６５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及び水（０．０７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次に昇温させて１７５℃とし、５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水（５０ｍＬで３回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ：メチルトランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
トランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＨＣｌ／メタノール溶液（４Ｍ、１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて８０℃とし、２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることで水層をｐＨ約８に調節し、次に酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−９：９１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｆ：メチルトランス−３−［４−（ベンジルスルファニル）−２−メチルフェニル］−トランス−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート
メチルトランス−３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにフェニルメタンチオール（０．０７７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５３ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１５２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１１０℃とし、１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５：９５で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０９−７．２１（ｍ、７Ｈ）；６．９０−７．０４（ｍ、１Ｈ）；４．０６（ｓ、２Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；２．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）；１．９８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、３Ｈ）；０．８０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｇ：メチルトランス−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
メチルトランス−３−（４−（ベンジルチオ）−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（１２２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、酢酸（０．１ｍＬ）、水（０．０８ｍＬ）及び１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（１４．８Ｍ、０．２４３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５０：５０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）。
中間体３３
Figure 0006526352
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−１，２−チアジアゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
本質的に、実施例２９に記載の手順に従い、ただし、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミドに代えて（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド（中間体３６）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３４
Figure 0006526352
４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（クロロアセチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
本質的に、中間体２９に記載の手順に従い、ただし、エチル（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体２で記載）を用いて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．２４（ｓ、２Ｈ）；２．５９−２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．４７−２．５５（ｍ、１Ｈ）；１．７８−１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．５３（ｍ、９Ｈ）；１．４５−１．４８（ｍ、１０Ｈ）。
中間体３５
Figure 0006526352
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
本質的に、中間体１０に記載の手順に従い、ただし、（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸に代えて（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．１［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３６
Figure 0006526352
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド
本質的に、中間体１０に記載の手順に従い、ただし、（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸に代えて（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４）を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３７
Figure 0006526352
４−（トランス−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−トランス−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：エチルトランス−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
本質的に、中間体４に記載の手順に従い、ただし、（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸に代えてトランス−２，２−ジメチル−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−（トランス−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
本質的に、中間体１３に記載の手順に従い、ただし、エチル（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートに代えてエチルトランス−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｎａ］。
段階Ｃ：４−（トランス−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
本質的に、中間体１３に記載の手順に従い、ただし、４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミドに代えて４−（トランス−３−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｄ：４−（トランス−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
４−（トランス−３−ホルミル−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、炭酸ナトリウム（３７７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２５４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］。
下記の表にある中間体を、当業者に公知の修正を加えての同様の変換の結果として記載若しくは製造されるように、上記の中間体と同様にして製造した。必要な原料は、本明細書に記載されているか、市販されているか、文献で公知であるか、当業者によって容易に合成される。一部の経路では、直接保護基戦略を用いた。
表ＩＮＴ−Ａ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＩＮＴ−Ｂ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
（実施例１）
Figure 0006526352
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体５）（１５０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて４５℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミドアミド（中間体１）（１０４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１１０℃とし、５時間攪拌し、冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から４０：６０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．７３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．０７−７．１０（ｍ、１Ｈ）；４．９４（ｓ、２Ｈ）；３．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．６４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．６０（ｓ、３Ｈ）；１．０６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２）
Figure 0006526352
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シクロプロピルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼン−スルホンアミド
３−シクロプロピルプロパン酸（５９．８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．４０ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて８５℃とし、２０分間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパン−カルボキシイミドアミド（中間体１０）（１３５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１３０℃とし、１時間攪拌し、冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１０：９０：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮して、アセトニトリルを除去した。残った溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｓ、２Ｈ）；２．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；２．７１（ｍ、２Ｈ）；１．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；０．９３（ｓ、３Ｈ）；０．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；０．３５−０．３８（ｍ、２Ｈ）；０．０４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例３）
Figure 0006526352
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
２，３，６−トリフルオロ安息香酸（７３．２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．８０ｍＬ）中溶液に環境温度で、１，１′−カルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて８５℃とし、２０分間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド（中間体１０）（１０５．１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１３０℃とし、１．５時間攪拌し、冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９０：１０：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール（５ｍＬ）に取り、ＭＰ−カーボネートで処理した。混合物を２０分間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５７．９２（ｑｄ、Ｊ＝９．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｓ、２Ｈ）；２．８４−２．８９（ｍ、２Ｈ）；１．２８（ｓ、３Ｈ）；０．９９（ｓ、３Ｈ）。
（実施例４）
Figure 0006526352
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体２）（１．４０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）中溶液に環境温度で、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて８５℃とし、２０分間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、３−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシベンズイミドアミド（１．０８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１３５℃とし、１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１０：９０：０．１から９０：１０：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｍ、３Ｈ）；７．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．３３（ｓ、２Ｈ）；２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）；１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
（実施例５）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４）（１０３ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．９０ｍＬ）中溶液に環境温度で、Ｎ−メチルモルホリン（０．０８４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、及び２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（８２．４ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬで２回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）に取り、次にローソン試薬（５５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて６５℃とし、１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７−８．４２（ｍ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）；７．０５−７．０８（ｍ、１Ｈ）；６．９７−７．０１（ｍ、１Ｈ）；４．８３（ｓ、２Ｈ）；３．１３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．７６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．５７（ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体５）（１５２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．７０ｍＬ）中溶液に環境温度で、１，１−カルボニルジイミダゾール（６３．７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて７５℃とし、２０分間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（７１．８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１３０℃とした。反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、オキシ塩化リン（０．３１８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて７０℃とし、１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）にゆっくり投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から４５：５５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６−８．１１（ｍ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９−７．０７（ｍ、２Ｈ）；４．８０（ｓ、２Ｈ）；３．０１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．５８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例７）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体６）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．９０ｍＬ）中溶液に１，１′−カルボニルジイミダゾール（３５．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で２時間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（２３．３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を３０分間攪拌し、昇温させて９０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１０ｍＬで２回）、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−３：１：９６から３０：１０：６０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．４０（ｓ、２Ｈ）；４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．２５Ｈｚ、１Ｈ）；４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．０６Ｈｚ、１Ｈ）；３．１０（ｍ、１Ｈ）；１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９８Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例８）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体２）（２３３ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中懸濁液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。２−アミノ−１−フェニルエタノン臭化水素酸塩（２３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、得られた懸濁液を加え、反応混合物を環境温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水で洗浄し、得られた固体を減圧下に乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、硫酸（濃、０．２９７ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液（１０％、１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。得られた固体をアセトンから再結晶した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例９）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体１２で記載）（１００ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４．２ｍＬ）中懸濁液に、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（１０７ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて５０℃とし、１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。その濾液に、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を濾過し、相を分離した。有機相を脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−３：１：９６から４５：１５：４０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７６（ｍ、４Ｈ）；７．４１−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、３Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．６８（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１０）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメート
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体８）（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７６ｍＬ）中懸濁液に０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３２８ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）と次にオキサリルクロライド（０．７０５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、昇温させて環境温度とし、４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した（２回）。得られた残留物をトルエン（３．２ｍＬ）で希釈し、混合物に、（イソシアノメチル）ベンゼン（０．０３８３ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（０．０４１１ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて８０℃とし、２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し（１０ｍＬで３回）、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から２０：８０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメート（１２５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５５１ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環境温度で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から４０：６０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）２．３７（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１１）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチニル−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１３）（９．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（ニトロメチル）ベンゼン（５．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びベンゼンスルホニルクロライド（１３．９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−１０℃でトリエチルアミン（１１．０μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１６時間攪拌した。反応混合物を窒素ガス気流下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から２５：７５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン−０：１００から１０：９０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．５２（ｍ、５Ｈ）；７．３２（ｓ、２Ｈ）；６．９５（ｓ、１Ｈ）；２．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．７６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；０．９６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−エチニル−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１３）（３０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、硫酸第二銅（３．８４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びナトリウム２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−オレート（４．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に環境温度で、アジドベンゼンの溶液（０．５Ｍｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中溶液、０．７２２ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で１時間攪拌し、昇温させて５０℃とし、１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−３５：６５：０．１から６５：３５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４５（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｍ、４Ｈ）；７．５８（ｍ、２Ｈ）；７．４８（ｍ、３Ｈ）；２．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．５７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．１７（ｓ、３Ｈ）；１．００（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１３）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（中間体１４）（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジン（１００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、０．５３０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応混合物を昇温させて６０℃とし、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節し、水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に環境温度で、ヒドラジン水和物（１１４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−４０：６０：０．１から６０：４０：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．６６（ｓ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｍ、３Ｈ）；７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．１３（ｓ、３Ｈ）；０．９４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１４）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボチオアミド（中間体１２）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（３．９ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて７５℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｓ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３−７．７６（ｍ、４Ｈ）；７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０（ｓ、２Ｈ）；７．１５−７．１９（ｍ、１Ｈ）；２．８８−２．９２（ｍ、１Ｈ）；２．７０−２．７３（ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．７３−１．７６（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１５）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボチオアミド（中間体１２）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（３０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて７５℃とし、１５時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。固体残留物をジクロロメタンで洗浄することで、さらなる精製を行って、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；７．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）；７．３０（ｓ、１Ｈ）；２．７５−２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．６０−２．６４（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．６７−１．７０（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１６）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボチオアミド（中間体１２）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−１−フェニルプロパン−２−オン（３７．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて７５℃とし、２２時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４５−７．４６（ｍ、４Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）；７．３８（ｓ、１Ｈ）；７．２９（ｓ、２Ｈ）；２．７６−２．８０（ｍ、１Ｈ）；２．６１−２．６４（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）；１．７６−１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１７）
Figure 0006526352
４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：（１Ｓ，２Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体５）（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（０．１２ｍＬ）中溶液に環境温度で、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をその順で加え、反応混合物を２時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から７５：２５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．３［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．４７ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１００℃とし、３．５時間攪拌した。水（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。最初に、残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から７５：２５の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次にアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；７．３５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｓ、２Ｈ）；３．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．９２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；０．９７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１８）
Figure 0006526352
４−｛トランス−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＢ
段階Ａ：５−（２−フェニルシクロプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール
５−クロロ−３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール（１．００ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）中溶液に、（２−フェニルシクロプロピル）ボロン酸（１．４９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．０１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱炭素し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７５３ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１００℃とし、３．５時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、セライト層で濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から９０：１０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−｛トランス−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＢ
５−（２−フェニルシクロプロピル）−３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール（１．０１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．０ｍＬ）中溶液に０℃で、クロロスルホン酸（４．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を徐々に昇温させて環境温度とし、１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水に滴下し、有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残留物を１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水酸化アンモニウム（２．９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を環境温度で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から１００：１０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。そのラセミ体を、エタノール：二酸化炭素：イソプロピルアミン−５５：４５：０．３で溶離を行うＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは４−｛トランス−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＡでらい、第２の溶出化合物は、標題化合物である４−｛トランス−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＢであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３１（ｓ、２Ｈ）；３．１６−３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．０９−３．１４（ｍ、１Ｈ）；２．７１−２．７５（ｍ、１Ｈ）；１．８０−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．３０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例１９）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール
トランス−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（４８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（５３５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて４５℃とし、２時間攪拌した。５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミドアミド（中間体Ａ１）（６０２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１００℃とし、１８時間攪拌した。反応混合物を放冷し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から５０：５０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．４［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（トランス−２−フェニルシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール（７３２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに０℃で、冷クロロスルホン酸（３．００ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて環境温度とし、１時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（３０％、７．００ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、水（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−５：９５から１００：０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］。そのラセミ体を、メタノール：二酸化炭素−５０：５０で溶離を行うＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミドであり、第２の主要溶出ピークは標題化合物である４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミドであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｓ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ、２Ｈ）；１．９１−１．８４（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２０）
Figure 0006526352
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体４）（１６２ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１０７ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて４５℃とし、２時間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシイミドアミド（８５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１０５℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、酢酸エチル：エタノール：ヘキサン−３：１：９６から３６：１３：５１の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．３４（ｓ、２Ｈ）；２．９５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．９０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．８０−２．７４（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）；１．７３（ｂｒｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６５（ｂｒｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．４９（ｂｒｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）；１．３７（ｂｒｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）；１．２８−１．２２（ｍ、１Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；０．９６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２１）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−２−オキソブチル）−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体５）（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１４ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１２４μＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、１−アミノ−３−メチルブタン−２−オン塩酸塩（５３．６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１２２μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．３［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−２−オキソブチル）−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５４ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（１１４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１００℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有分画を減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に取り、ＭＰ−カーボネートで処理した。混合物を２０分間攪拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．３０（ｓ、２Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；２．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；２．８１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；０．９２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２２）
Figure 0006526352
４−（２−メチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド、ジアステレオマー４
２−メチル−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、ジアステレオマー４（中間体１５）（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１９．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて５０℃とし、２時間攪拌した。Ｎ′−ヒドロキシベンズイミドアミド（１４．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて１２０℃とし、４時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−５：９５から５０：５０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．６３−７．５５（ｍ、５Ｈ）；７．３５（ｓ、２Ｈ）；３．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．０１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．１２−２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．００（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例２３）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１７）（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７８５ｍＬ）中溶液に環境温度で、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍテトラヒドロフラン中溶液、０．０７９ｍＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液及び３−フルオロベンジルクロライド（１４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をヒドラジン水和物の溶液（２８％エタノール／水中溶液、１．０ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−５：９５：０．１から５５：４５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．５［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．３８（ｍ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．２６（ｓ、２Ｈ）；７．１１（ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｍ、２Ｈ）；６．１２（ｓ、１Ｈ）；５．２７（ｓ、２Ｈ）；２．２５（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２４）
Figure 0006526352
４−［トランス−２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−［トランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１６）（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７９ｍＬ）中溶液に、４−ブロモ−２−フェニルオキサゾール（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．３ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム水溶液（１Ｍ、０．２３８ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を昇温させて１００℃とし、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、セライトを含むＳＰＥカートリッジで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ヒドラジン水和物の溶液（３７％水／エタノール中溶液、１．５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−２０：８０：０．１から６０：４０：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｓ、２Ｈ）；７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；７．５３（ｍ、３Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．２８（ｓ、２Ｈ）；６．１２（ｓ、１Ｈ）；５．２７（ｓ、２Ｈ）；２．５４（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｍ、２Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；２．３２（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２５）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−クロロアセチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１８）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、ベンゼンカルボチオアミド（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて６０℃とし、３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−１０：９０：０．０５から９０：１０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２６）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチニルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（中間体１９）（５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に環境温度で、硫酸銅（ＩＩ）（７．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−オレート（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及び１−アジド−３−フルオロベンゼン（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−２６：７４：０．０５から５６：４４：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｍ、４Ｈ）；７．３２（ｍ、４Ｈ）；２．４７（ｍ、１Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．６９（ｍ、１Ｈ）；１．５９（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２７）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバモイル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−グリシル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート（中間体２０）（１２５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８４２ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに環境温度で、ベンゾイルクロライド（８５６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈した。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５０：５０で溶離を行う分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得て、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｎａ］。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−Ｎ−（フェニルカルボニル）グリシル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ローソン試薬（７２．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて７０℃とし、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメート（９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に環境温度で、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−１０：９０：０．０５から９０：１０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．８３（ｍ、４Ｈ）；７．６１（ｓ、１Ｈ）；７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．５２（ｍ、１Ｈ）；２．３９（ｍ、１Ｈ）；１．６７（ｍ、１Ｈ）；１．６１（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２８）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）グリシル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−グリシル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート（中間体２０）（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに環境温度で、シクロヘキサンカルボニルクロライド（２．１４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１０分間攪拌し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−５０：５０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．０［Ｍ＋Ｎａ］。
段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）グリシル］シクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ホスホリルクロライド（０．６４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて７０℃とし、１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて３０℃とし、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−１０：９０：０．０５から９０：１０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、２．７６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．２６−１．４７（ｍ、３Ｈ）。
（実施例２９）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシイミドアミド（中間体２２）（０．８３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに環境温度で、ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンチオン（０．８６９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。水（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶かし、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（３．２９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を６時間攪拌した。水（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−５：９５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１５７ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．６４ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、それに環境温度で、オキシ塩化リン（２．００ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて１００℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に滴下した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで５回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から１００：０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中溶液に環境温度で、ピペリジン（３１μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル：ヘキサン−０：１００から７０：３０の勾配を用いて溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．５１（ｍ、１Ｈ）。
（実施例３０）
Figure 0006526352
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニルスルファメート
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェノキシ｝スルホニル）カーバメート
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェノール（中間体２３）（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に環境温度で、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロスルホニル）カーバメート（１０６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３］。
段階Ｂ：４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニルスルファメート
ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］フェノキシ｝スルホニル）カーバメート（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に環境温度で、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−５０：５０：０．０５から８０：２０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３１）
Figure 0006526352
４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，５−ジシクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（１，２−ジシクロプロピル−２−オキソエチル）カルバモイル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝フェニル）スルホニル｝カーバメート
（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］フェニル｝−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（中間体８）（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノ−１，２−ジシクロプロピルエタノン（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて３０℃とし、３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−３３：６７で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，５−ジシクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］フェニル｝スルホニル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（１，２−ジシクロプロピル−２−オキソエチル）カルバモイル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に環境温度で、オキシ塩化リン（０．０６８ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて７０℃とし、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｃ：４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，５−ジシクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，５−ジシクロプロピルオキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル）スルホニル）カーバメート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に環境温度で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて３０℃とし、３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−１０：９０：０．０５から９０：１０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．９４−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）、０．８１−０．８６（ｍ、４Ｈ）、０．７４−０．７６（ｍ、２Ｈ）。
（実施例３２）
Figure 0006526352
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＡ
段階Ａ：Ｎ−（｛［トランス−３−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝オキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド
メチルトランス−３−（２−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（中間体２５）（１３０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに水酸化リチウム（１８１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることで、得られた混合物をｐＨ５に調節し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（１０４ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＡ
Ｎ−（｛［トランス−３−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝オキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド（１２５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を昇温させて１００℃とし、５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−４０：６０：０．０５から７０：３０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。そのラセミ体を、エタノール：ＣＯ２：水酸化アンモニウム−４０：６０：０．１から１００：０：０．１の勾配を用いて溶離を行うＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラムを用いるＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、標題化合物である４−［２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＡであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８６（見かけのｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３）
Figure 0006526352
５−｛トランス−２，２−ジメチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロプロピル｝−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
段階Ａ：５−（トランス−２，２−ジメチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロプロピル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
メチルトランス−２，２−ジメチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体２８）（７５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて５０℃とし、５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）を加えることで混合物をｐＨ約３に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に環境温度で溶かし、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシベンズイミドアミド（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、昇温させて１００℃とし、３時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水（１０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル−１０：９０で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：５−（トランス−２，２−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロプロピル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（トランス−２，２−ジメチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）シクロプロピル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ｍ−ＣＰＢＡ（８０％、５１．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び飽和炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−４５：５５：０．０５から７５：２５：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３−８．０８（ｍ、２Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）；３．１１−３．１５（ｍ、４Ｈ）；２．９０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．４２（ｓ、３Ｈ）；１．０６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３４）
Figure 0006526352
４−（トランス−３−（５−シクロペンチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
４−（トランス−３−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−トランス−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（中間体３７）（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びエチニルシクロペンタン（５２．６ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−４７：５３：０．１から６７：３３：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；６．１６（ｓ、１Ｈ）；３．１９−３．２８（ｍ、１Ｈ）；２．６６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．６７−１．８４（ｍ、６Ｈ）；１．１７（ｓ、３Ｈ）；０．９６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３５）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル）スルホニル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル）スルホニル）カーバメート（中間体２９）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに３−フルオロベンズイミドアミド（３９．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて８０℃とし、２０分間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．７［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル）スルホニル）カーバメート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−４０：６０：０．０５から７０：３０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．６７−７．６９（ｍ、１Ｈ）；７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．４２−７．４９（ｍ、３Ｈ）；７．０７−７．１２（ｍ、１Ｈ）；６．９６（ｓ、１Ｈ）；２．５０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．１３（ｓ、３Ｈ）；０．９７（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート及びｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）フェニル）スルホニル）カーバメート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、炭酸カリウム（１５．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１１．８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、次の段階で用いるのに十分な純度での標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６．７［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｄ：４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート及びｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝フェニル）スルホニル］カーバメート（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、メタノール：ジクロロメタン−９：９１で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次に、アセトニトリル：水：水酸化アンモニウム−３０：７０：０．０５から６０：４０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０−７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．４３−７．４９（ｍ、３Ｈ）；７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．１８−７．２６（ｍ、１Ｈ）；７．０４（ｓ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；２．４７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）；１．１５（ｓ、３Ｈ）；０．９６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３６）
Figure 0006526352
４−｛トランス−２，２−ジクロロ−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
トランス−２，２−ジクロロ−３−（４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（中間体３０）（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、オキサリルジクロライド（１６．３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０００５０ｍＬ、０．００６４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、環境温度でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（１９．８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かし、昇温させて１００℃とし、１０時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−４３：５７：０．１から７３：２７：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．８［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５−７．９７（ｍ、２Ｈ）；７．８１−７．８３（ｍ、１Ｈ）；７．７９−７．８０（ｍ、１Ｈ）；７．４２−７．５１（ｍ、３Ｈ）；７．１５−７．２０（ｍ、１Ｈ）；４．９０（ｓ、２Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例３７）
Figure 0006526352
４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［（ジメチルアミノ）メチリデン］スルファモイル｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（中間体３１）（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１−ピペリジンカルボニトリル（１１．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及び塩化亜鉛（ＩＩ）（２２．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を昇温させて８０℃とし、２時間攪拌した。得られた混合物に、４−トルエンスルホン酸・１水和物（３０．６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて８５℃とし、１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
段階Ｂ：４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ヒドラジン水和物（２．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸−１５：８５：０．１から９５：５：０．１の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．５５−３．５８（ｍ、４Ｈ）；２．５３（ｍ、１Ｈ）；２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．６８（ｍ、７Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）。
（実施例３８）
Figure 0006526352
４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＡ
段階Ａ：トランス−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
メチルトランス−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（中間体３２）（１１０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、水酸化リチウム（１５５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を加えることで、水層をｐＨ約５に調節した。
混合物を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、次の段階での使用に十分な純度で標題化合物を得た。
段階Ｂ：４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＡ
トランス−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１０３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに環境温度で、ＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１９０ｍＬ、１．０９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を昇温させて１００℃とし、５時間攪拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、アセトニトリル：水：水酸化アンモニア−３０：７０：０．０５から６０：４０：０．０５の勾配を用いて溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ体の標題化合物を得た。そのラセミ体を、エタノール：ＣＯ２：水酸化アンモニウム−４５：５５：０．１から１００：０：０．１で溶離を行うＩＣカラムを用いるＳＦＣによって分割した。第１の主要溶出ピークは、標題化合物である４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、エナンチオマーＡであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。
下記の表にある実施例を、当業者に公知の修正を加えての同様の変換の結果として記載若しくは製造されるように、上記の実施例と同様にして製造した。必要な原料は、本明細書に記載されているか、市販されているか、文献で公知であるか、当業者によって容易に合成される。一部の経路では、直接保護基戦略を用いた。
表ＥＸ−Ａ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｂ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｃ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｄ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｅ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｆ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｇ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｈ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｉ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｊ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｋ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｌ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
表ＥＸ−Ｍ
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性のポジティブアロステリック調節剤としての本発明による化合物の有用性を、当業界で公知の方法によって示すことができる。α７の直接活性化（作動作用）、及びアセチルコリン誘発α７電流の増強を、次のようにして求めた。
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）
自動パッチクランプ電気生理学試験を、全細胞、群パッチ形態でＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴ（Ｆｌｕｘｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ）を用いて行った。試験化合物について、天然α７作動薬アセチルコリン存在下及び非存在下の両方でのα７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能を調節する能力を評価した。ヒトＲＩＣ−３及びヒトα７の両方を安定に発現するＨＥＫ細胞系（ＰｒｅｃｉＳＩＯＮ ｈｎＡＣｈＲ α７／ＲＩＣ−３， Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐｈａｒｍａ， Ｓｔ． Ｃｈａｒｌｅｓ， ＭＯ）を、１７５ｃｍ２三層組織培養フラスコで、１０％加熱失活ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、０．６２５μｇ／ｍＬピューロマイシン、及び４００μｇ／ｍＬジェネテシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２増殖培地中で９０％以下の密集度まで培養した。アッセイ直前に、最初に増殖培地を吸引し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で洗い、次にフラスコにＡｃｃｕｔａｓｅ （Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）１０ｍＬを加え、そして３７℃で５分間インキュベートすることで、細胞を分離した。分離した細胞を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＣＨＯ血清非含有培地４０ｍＬを加えることで回収し、５０ｍＬ円錐管中で優しく揺らしてから、２０分間後にパッチクランプアッセイを行った。回収後、小型卓上型遠心機で１０００ｒｐｍで１分間遠心することで細胞をペレット化し；回収培地を吸引し、細胞を、外部記録溶液（１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１２ｍＭブドウ糖）に密度５．０×１０６細胞／ｍＬまで再懸濁した。予め洗浄し、脱イオンＨ２ＯでプライミングしておいたＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴ群パッチプレート上の細胞導入ウェルに細胞懸濁液を加えた。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、外部記録溶液に４０μＭアセチルコリンを加えて又は加えずに、外部記録溶液に最終試験濃度まで再懸濁させ；次に、試験化合物をＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴ群パッチプレートに移した。内部記録溶液（１１０ｍＭ ＴｒｉｓＰＯ４、２８ｍＭ ＴｒｉｓＢａｓｅ、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１ｍＭ ＥＧＴＡ、４ｍＭ ＭｇＡＴＰ）を、細胞及び試験化合物を負荷しておいたＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴパッチプレート上の内部記録溶液導入ウェルに加え、プレートをＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴ装置に負荷した。プロトコールをＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴで行って、細胞を捕捉し、細胞に分け（ｂｒｅａｋ ｉｎｔｏ）、全細胞記録形態を確立し；実験期間にわたり、細胞を、保持電位−６０ｍＶで電圧固定し、全ての実験を室温で実施し、ＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴ注入圧は溶液付与で約５５ｈＰａ（８ｐｓｉ）であった。全細胞形態の確立時に、外部記録溶液を１２０秒間にわたり記録チャンバに潅流させ、次に４０μＭアセチルコリンを１秒間付与し、直ちに外部記録溶液で６０秒間洗い落とした。４０μＭアセチルコリン誘発α７電流を、４０μＭアセチルコリンの存在下若しくは非存在下での引き続いての試験化合物効果を定量する基準となる電流応答とした。次に、試験化合物について、複数濃度で、α７電流応答を誘発又は調節する能力を評価し；試験化合物の３種類の濃度を、記録当たりの用量を上昇させる手法で評価した。試験化合物作動薬活性を評価するため、外部記録溶液で希釈した試験化合物を、調べる試験化合物の最低濃度から出発して一連の濃度で５８秒間付与し；５８秒のうちの最初の２０秒間、化合物付与期間はデータ収集掃引（期間２０秒間）と同時とし、５，０００サンプル／秒の速度で収集した。試験化合物ポジティブアロステリック調節剤活性を評価するため、５８秒間の試験化合物のみ付与期間の直後に、４０μＭアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈した同じ濃度の試験化合物を１秒間付与し；そのようにして、試験化合物及び天然受容体作動薬アセチルコリを同時付与し、試験化合物の増強効果を観察した。４０μＭアセチルコリンを含む外部溶液で希釈した試験化合物の前記１秒間の付与はデータ収集掃引（期間２０秒間）と同時に行い、５，０００サンプル／秒の速度で収集し、その後、外部記録溶液のみを４２秒間付与した。この４２秒間の外部記録溶液のみによる洗浄の後、一連の濃度での試験化合物の次の最大濃度を、前述のようにアセチルコリンの非存在下、次に存在下に付与し、前述のようにデータを収集した。試験化合物作動薬及びポジティブアロステリック調節剤活性を、濃度を３段階で上昇させながら評価した後、実験を終了し、ＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴデータ解析ソフトウェアを用いてリーク減算を行った。ピーク電流振幅及び曲線下面積（ＡＵＣ）の両方を自社ソフトウェアを用いて各電流掃引について定量し、試験化合物効果を下記のように定量した。
試験化合物作動薬活性を、次のように計算した。
％作動作用＝（Ｙ／Ｘ）×１００
試験化合物増強物質活性を、次のように計算した。
％強化＝［（Ｚ／Ｘ）×１００］−１００
Ｘ＝４０μＭアセチルコリンによって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
Ｙ＝外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
Ｚ＝４０μＭアセチルコリンを含む外部記録溶液で希釈された試験化合物によって誘発されるピーク電流振幅（又はＡＵＣ）
従って、４０μＭアセチルコリン単独の場合と同じ電流振幅を誘発した試験化合物は、１００％の計算％作動作用を示すと考えられる。４０μＭアセチルコリン単独から誘発される電流の２倍の電流振幅を誘発した４０μＭアセチルコリンと同時付与した試験化合物は、計算％増強１００％を示すと考えられ、それに対して４０μＭアセチルコリン単独と同じ電流振幅を誘発した４０μＭアセチルコリンと同時付与の試験化合物は全く増強を示さないと特徴付けされると考えられる。
ピーク電流振幅又は曲線下面積（ＡＵＣ）によって誘導される作動薬及び増強データをグラフ化し、レーベンバーグ−マーカートアルゴリズムに基づく４パラメータロジスティック適合を用いて適合させた。その場合に、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）ＡＤ）））である。
Ａ＝最小値
Ｂ＝最大値
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝傾き
ｘ＝試験化合物濃度
ｙ＝％作動作用又は％増強
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）での本発明の特定化合物の効力データを、下記の表に示している。
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
＊Ａ（ＥＣ５０≦０．１μＭ）；Ｂ（０．１μＭ＜ＥＣ５０≦０．５μＭ）；Ｃ（０．５μＭ＜ＥＣ５０≦５μＭ）；Ｄ（５μＭ＜ＥＣ５０≦５０μＭ）と定義される効力
自動パッチクランプ電気生理学機能アッセイ（アッセイＡ）での本発明の特定化合物の電気生理学ＥＣ５０値を、下記の表に示している。
Figure 0006526352
Figure 0006526352
Figure 0006526352
各種の上記及び他の特徴及び機能、又はそれらの代替形態を、望ましくは組み合わせて、多くの他の異なるシステム又は使用とすることが可能であることは明らかである。さらに、各種の現在予想も予期もされていない代替形態、修正形態、変形形態又は改善形態を、後に、当業者が作ることが可能であり、それも、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。

Claims (43)

  1. 下記式Ｉを有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0006526352
    ［式中、
    Ｘは、
    Figure 0006526352
    から選択され、
    Ｙは、４個の置換基であり、それぞれ独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン及
    びＯＨから選択され、前記アルキルは１以上のハロゲン又はＯＨで置換されていても良く
    ；
    Ａは、それぞれ独立にＯＨ、オキソ、ＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、アルコキシ、ハロゲン、アミ
    ノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、及び複素環から選択される１〜３個のＲ基で置換された５員ヘテロアリール環であり
    、ここで、前記アルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ
    、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（
    Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ
    ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
    及び複素環から選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキ
    ル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ及び
    オキソで置換されていても良く；
    Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ２はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１
    以上のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記アルキルは１
    以上のハロゲンで置換されていても良く；
    又は、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
    又はシクロヘキシル環を形成していても良く、ここで、前記環は独立にＯＨ、ハロゲン又
    は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ５はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒａ は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。］
  2. Ｘが
    Figure 0006526352
    である、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  3. ＹがＨである、請求項２に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  4. Ａが、
    Figure 0006526352
    から選択され、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１〜３個のＲ基で置換
    されており、ここで、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３
    、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ
    ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換され
    ていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に１
    以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良い、請求項３に記載の化
    合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ５及びＲ６が独立にＨ又はメチルである、請求項４に記載の化合物又は該化合物の薬
    学的に許容される塩。
  6. Ｒ３及びＲ４が独立にＨ、Ｆ又はメチルである、請求項５に記載の化合物又は該化合物
    の薬学的に許容される塩。
  7. 下記式を有する、請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0006526352
    ［式中、
    Ａは、
    Figure 0006526352
    から選択され、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１〜２個のＲ基で置換
    されており、ここで、それらはそれぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３
    、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ
    ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環から選択される１以上の置換基で置換され
    ていても良く、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環は独立に１
    以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ及びオキソで置換されていても良く；
    Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであり；
    Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はメチルである。］
  8. 下記式を有する、請求項７に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0006526352
    ［式中、
    Ａは、
    Figure 0006526352
    から選択され、それらはそれぞれ、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シク
    ロアルキル、フェニル、インダニル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリ
    ル、ベンゾオキサジニル、シクロペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルか
    ら選択される１〜２個のＲ基で置換されており、ここで、それらはそれぞれ、独立にＦ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ
    １−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ
    ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキ
    ル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル、イミダゾリル、ピ
    ラジニル、フラニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾオキサゾリルから選
    択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アルキル、フェニル、オ
    キサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾオキサゾリルは独立に、１以上のＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ３及びオキソで置換されていても良く；
    Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであり；
    Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はメチルである。］
  9. 下記式を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
    Figure 0006526352
    ［式中、
    Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、インダニ
    ル、ピペリジニル、ピリジニル、フラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シクロ
    ペンタールピロリル、チエノピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、アゼチジニル、ピロ
    リル、ピラジニル、キノリニル及びベンゾチアゾリルから選択され、ここで、それらはそ
    れぞれ、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４
    ）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ３−
    Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｏ−フェニル
    、イミダゾリル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾ
    オキサゾリルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ここで、前記アル
    キル、フェニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、及びベンゾオキサゾリルは独立に１
    以上のＦ、Ｃｌ、ＣＦ３及びオキソで置換されていても良く；
    Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであり；
    Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ又はメチルである。］
  10. ４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）−ベンゼンスル
    ホンアミド；
    ４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−シクロプロピルエチル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼン−スルホンアミ
    ド；
    ４−（（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−（２，３，６−トリフルオロフ
    ェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル）シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チ
    アジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
    ；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オ
    キサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−［３−（プロパン−２−イル）−１
    ，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シク
    ロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シク
    ロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾー
    ル−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５
    −イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−
    トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４
    −イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−
    ２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−
    イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−
    イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３−チアゾール
    −２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛トランス−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−
    ５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−イル）−１，
    ３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−メチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
    シクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３
    −イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）シクロプロ
    ピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）シクロ
    プロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−ト
    リアゾール−４−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロ
    プロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシル−１，３−オキサゾール−５−イル
    ）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−チアジア
    ゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）シクロプロピル］フェニルスルファメート；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４，５−ジシクロプロピル−１，３−オキサゾール−２
    −イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）シクロプロピル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    ５−｛トランス−２，２−ジメチル−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シク
    ロプロピル｝−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−［トランス−３−（５−シクロペンチルイソオキサゾール−３−イル）−２，２−
    ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［２−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛トランス−２，２−ジクロロ−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）シクロプロピル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル
    ］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）
    フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロ
    ピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［２−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスル
    ホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホン
    アミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
    −イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホン
    アミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（テトラヒドロフラン−３−イ
    ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンア
    ミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（テトラヒドロフラン−２−イ
    ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンア
    ミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（１−フェニルシクロプロピル
    ）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
    ン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロ
    プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［３−（スピロ［３．３］ヘプタ−２
    −イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール
    −５−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）
    シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼ
    ンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル
    ］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛３−［５−クロロ−２−（プロパン−２−イルオキシ）
    フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロ
    ピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２
    ，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホン
    アミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホン
    アミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキ
    サジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−［３−（プロパン−２−イル）−１
    ，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（ピリジン−２−イル）−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（プロパン−２−イル）−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホン
    アミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
    −イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール
    −５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（２，２，２−トリフルオロエ
    チル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホン
    アミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（２−メチルピリジン−３−イ
    ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンア
    ミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［５−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホン
    アミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
    ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，
    ２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル
    ］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［６−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［２−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）
    −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
    ；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，２，４−
    オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンア
    ミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛３−［１−（トリフルオロメチル）
    シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝シクロプロピル］ベンゼ
    ンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［３−（１−メチルシクロヘキシル）
    −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
    ；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−［３−（２−フルオロプロパン−２
    −イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−｛トランス−２−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛トランス−３−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロシクロプロピル｝ベンゼンスルホンア
    ミド；
    ４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル］−２−メチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛２−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−
    ５−イル］−１−メチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オ
    キサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル
    ］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル
    ］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジ
    アゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−
    トリアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，
    ３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンス
    ルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２
    −イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３，４−オキサ
    ジアゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［３−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスル
    ホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジ
    アゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［２−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスル
    ホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オ
    キサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル
    ］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，３，４−チアジ
    アゾール−２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−チ
    アジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
    ；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（プロパン−２−イル）−１，
    ３，４−オキサジアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３，４−オキサジアゾール−
    ２−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジ
    アゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１，
    ３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンス
    ルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロヘキシル−１，３，４−チアジアゾール−２
    −イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２
    −イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２
    −イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−１，３，４−チアジアゾール−２
    −イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル
    ］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（２，４，６−トリフルオロフ
    ェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フ
    ェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピ
    ル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，２，
    ４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［２−フルオロ−５−（２−オキソ−１，３−オキ
    サゾリジン−３−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，
    ２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−シクロプロピルフェニル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（２，３，５−トリフルオロフ
    ェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−エチニルフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−シアノフェニル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ
    ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンス
    ルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［３−（１，１，２，２−テト
    ラフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプ
    ロピル］ベンゼンスルホンアミド；；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（３−クロロフェノキシ）エチル］−１，２
    ，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスル
    ホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
    ン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロ
    プロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチ
    ル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］
    ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキ
    サゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−
    ２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（１，３−チアゾール−４−イ
    ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンア
    ミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（４−メチル−１，３−オキサ
    ゾール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベン
    ゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−
    イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル
    ｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１
    ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼン
    スルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール
    −３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンス
    ルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］
    −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベン
    ゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［１−（ピラジン−２−イル）
    シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼ
    ンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）
    キノリン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イ
    ル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロピル］
    ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（テトラヒドロフラン−２−イ
    ルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスル
    ホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジフルオロエチル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
    ；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシク
    ロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（５−｛２−［（２，２，２−トリフ
    ルオロエチル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝−１，２，４−オキ
    サジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［３−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［４−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［２−（トリフルオロメチル）
    ピリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］
    ピロール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベ
    ンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛５−［１−（シクロプロピルカルボニル）アゼチジン−
    ３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２，２−ジメチルシクロプロ
    ピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−シクロペンチル−１−オキソオクタヒドロシ
    クロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−
    ２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（スピロ［２．５］オクタ−４
    −イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホ
    ンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（２，２，２−トリフルオロ−
    １−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝
    ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，２，４−
    オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンア
    ミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミ
    ド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［５−（３−オキソ−３，４−ジヒド
    ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
    −イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−６
    −イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピ
    ル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（２−シクロプロピルエチル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド
    ；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−
    １，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール
    −２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサ
    ゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサ
    ゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イ
    ル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）シク
    ロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−
    ２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）
    −２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−
    ２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール
    −２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサ
    ゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサ
    ゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イ
    ル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）シクロ
    プロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−オキサゾール−２−イ
    ル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，
    ２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）シクロ
    プロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［４−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−
    ２−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−［４−（プロパン−２−イル）−１，
    ３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）シクロ
    プロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）
    シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シクロペンチル−１，３−チアゾール−２−イル）
    −２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−
    ２−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−２−イル
    ）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−２−イル）
    −２，２−ジフルオロシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（２−フェニル−１，３−オキサゾー
    ル−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シク
    ロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）シク
    ロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５
    −イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−ト
    リアゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−ト
    リアゾール−４−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−
    トリアゾール−４−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
    ２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−エトキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
    ）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジア
    ゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロヘキシル−１，２，４−チアジアゾール−３
    −イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−［５−（ピペリジン−１−イル）−
    １，２，４−チアジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−２，２−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）
    シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（２−シクロペンチル−１，３−チアゾール−４−イル）
    −２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（５−フェニル−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル］−２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−｛５−［１−（トリフルオロメチル）
    シクロプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝シクロプロピル］ベンゼ
    ンスルホンアミド；
    ４−｛（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−［５−（ピペリジン−１−イル）−１
    ，２，４−オキサジアゾール−３−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−シクロペンチル−１，３−オキサゾール−５−イル
    ）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）シクロ
    プロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２，２−ジフルオロ−３−（５−フェニル−１，３−オキサゾール−
    ２−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−メチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
    シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ス
    ピロ［２．４］ヘプタ−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛トランス−２−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール
    −５−イル］シクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２，２−ジクロロ−３−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛トランス−３−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］
    −２，２−ジメチルシクロプロピル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）シクロプロピル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−［トランス−２，２−ジメチル−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）シクロプロピル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；及び
    ４−［トランス−２，２−ジクロロ−３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩
    。
  11. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項１に記載の化合物又は該化合物の薬
    学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  12. アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；抗精神病薬；ＭＡＯ−Ｂ
    阻害剤；及びレボドパからなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項１１
    に記載の医薬組成物。
  13. アルツハイマー病、パーキンソン病、及び統合失調症に関連する認知機能障害を有する
    患者を治療するための医薬組成物であって、その患者を治療する上で有効な量で、請求項
    １に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  14. Figure 0006526352
    である化合物。
  15. Figure 0006526352
    である化合物の薬学的に許容される塩。
  16. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項１４に記載の化合物を含む医薬組成
    物。
  17. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項１５に記載の薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  18. 軽度ないし中程度のアルツハイマー型認知症の患者を治療するための医薬組成物であっ
    て、その患者を治療する上で有効な量で、請求項１４に記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. Figure 0006526352
    である化合物。
  20. Figure 0006526352
    である化合物の薬学的に許容される塩。
  21. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項１９に記載の化合物を含む医薬組成
    物。
  22. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項２０に記載の薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  23. 軽度ないし中程度のアルツハイマー型認知症の患者を治療するための医薬組成物であっ
    て、その患者を治療する上で有効な量で、請求項１９に記載の化合物を含む医薬組成物。
  24. Figure 0006526352
    である化合物。
  25. Figure 0006526352
    である化合物の薬学的に許容される塩。
  26. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項２４に記載の化合物を含む医薬組成
    物。
  27. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項２５に記載の薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  28. 軽度ないし中程度のアルツハイマー型認知症の患者を治療するための医薬組成物であっ
    て、その患者を治療する上で有効な量で、請求項２４に記載の化合物を含む医薬組成物。
  29. Figure 0006526352
    である化合物。
  30. Figure 0006526352
    である化合物の薬学的に許容される塩。
  31. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項２９に記載の化合物を含む医薬組成
    物。
  32. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項３０に記載の薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  33. 軽度ないし中程度のアルツハイマー型認知症の患者を治療するための医薬組成物であっ
    て、その患者を治療する上で有効な量で、請求項２９に記載の化合物を含む医薬組成物。
  34. Figure 0006526352
    である化合物。
  35. Figure 0006526352
    である化合物の薬学的に許容される塩。
  36. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項３４に記載の化合物を含む医薬組成
    物。
  37. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項３５に記載の薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  38. 軽度ないし中程度のアルツハイマー型認知症の患者を治療するための医薬組成物であっ
    て、その患者を治療する上で有効な量で、請求項３４に記載の化合物を含む医薬組成物。
  39. Figure 0006526352
    である化合物。
  40. Figure 0006526352
    である化合物の薬学的に許容される塩。
  41. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項３９に記載の化合物を含む医薬組成
    物。
  42. （ｉ）薬学的に許容される担体及び（ｉｉ）請求項４０に記載の薬学的に許容される塩
    を含む医薬組成物。
  43. 軽度ないし中程度のアルツハイマー型認知症の患者を治療するための医薬組成物であっ
    て、その患者を治療する上で有効な量で、請求項３９に記載の化合物を含む医薬組成物。
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